经皮肤使用激素的含有雌二醇的贴片
专利汇可以提供经皮肤使用激素的含有雌二醇的贴片专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种包含活性物质的贴片，它用以控制释放雌二醇或其医药上可接受衍 生物 ，单独或与助孕素复合至人类或动物的 皮肤 ，该贴片由背垫层，连接其上适合结合活性物质的释放且利用压敏黏合剂制造的包含活性物质的贮存物，及可脱离的保护层所组成，其特征在于该压敏黏合剂包含羊毛蜡或其成分和 氧 化锌。，下面是经皮肤使用激素的含有雌二醇的贴片专利的具体信息内容。
1、一种包含活性物质的贴片，该贴片用以控制雌二醇或其医 药上可接受的衍生物，单独或与助孕素复合释放至人类或动物的 皮肤，该贴片由背垫层，连接其上适合组合的活性物质的释放且 利用压敏粘合剂制造的包含活性物质的贮存物，以及可脱离的保 护层组成，其特征在于该利用压敏粘合剂制造的贮存物包含占贮 存物总重量1-30％重量比的羊毛蜡或其成分和占贮存物总重量 1-30％的氧化锌，且该贮存物包含至少一种雌二醇或其医药上可接 受的衍生物，或者包含以摩尔比1∶1至1∶10复合的至少一种雌二 醇或其医药上可接受的衍生物和至少一种助孕素，以及所说的活 性物质的量为占贮存物总重量的1-20％重量比。
2、根据权利要求1的包含活性物质的贴片，其特征在于该贮 存物包含所说的活性物质的量为占贮存物总重量的1.5-15％重量 比。
3、根据权利要求1至2任一项的包含活性物质的贴片，其特 征在于该压敏粘合剂包含浓度为1-50％重量比的增粘树脂。
4、根据权利要求1至2任一项的包含活性物质的贴片，其特 征在于该贮存物包含至少一种成分选自防老剂类、抗氧剂类以及 吸收增强剂类。
5、根据权利要求1至2任一项的包含活性物质的贴片，其特 征在于该压敏粘合剂是压敏溶液粘合剂、压敏分散液粘合剂或压 敏热熔粘合剂。
6、根据权利要求1至2任一项的包含活性物质的贴片，其特 征在于该背垫层对于贮存物的成分是不可渗透的。
7、根据权利要求1至2任一项的包含活性物质的贴片，其特 征在于该贮存物由多层组成且提供附加的包含活性物质的压敏粘 合剂层。
8、根据权利要求7的包含活性物质的贴片，其特征在于控制 释放活性物质的膜设置在贮存物和压敏粘合剂层之间。
9、根据权利要求1至2任一项的包含活性物质的贴片，其特 征在于该贮存物被提供环绕压敏粘合剂边缘。
10、根据权利要求1至2任一项的包含活性物质的贴片，其特 征在于该包含活性物质的贴片的厚度的范围在0.03至0.6毫米之 间。
11、根据权利要求1所述的包含活性物质的贴片，用于化妆品。
12、根据权利要求1所述的包含活性物质的贴片，用于制备人 类或兽医治疗目的的医药。
技术领域
本发明涉及一种包含活性物质的贴片，该贴片用以控制雌二 醇或其医药上可接受的衍生物，单独或与助孕素复合释放至人类 或动物的皮肤。
包含雌激素和/或助孕素的贴片已众所周知。然而，它们确有 缺点，因为贴片含有乙醇或在使用期间活性物质再结晶的潜在危 险。
从DE-OS 32 05 258及EP 0 285 563中已知在一种贴片的配方 中同时使用雌二醇和乙醇。然而，制造这种贴片是非常复杂的， 以及这种贴片使用后不太舒适，因为它们缺乏柔韧性。
EP 0 285 563描述一种雌激素与助孕素复合使用的经皮肤治 疗系统。其中贮存物包含活性物质配方和可选择的一种膜，以及 乙醇用作经由皮肤吸收的增强剂。由于活性物质释放主要由膜控 制，这种经皮肤治疗系统根本上不同于本发明的活性物质贴片。 由此文献所描述的贴片，粘合剂的功能只是固定贴片于皮肤上。 控制活性物质的释放非其主要任务，而只是一种可能多余的副作 用。这种贴片为所谓的“袋状贴片(pouch patch)”，因其活性物 质配方存在于一个袋状物内，由一种不能渗透的背垫层以及具有 粘合层的膜所构成。由于其复杂结构的缘故，制造这种贴片需要 高费用，因为各个成分必须分别制备，然后在后续的方法步骤中， 结合以形成一贴片。
EP 0 275 716描述一种经皮肤的双层系统与本发明的单层系 统相比，该系统同时使用一种或多种雌激素，该雌激素溶解或微 分散于聚合物层中。于此，压敏层除了包含活性化合物外，还包 含会促进经皮肤吸收的物质。该聚合物及压敏层可由聚丙烯酸酯 类、硅氧烷类或聚异丁烯类组成。
EP 0328 806描述一种无膜的经皮肤治疗系统，其基质由聚丙 烯酸酯粘合剂、溶剂、渗透增强剂、雌激素及其衍生物以及其组 合而组成。
WO 87/07138描述一种雌二醇贴片，该贴片包括背垫层、包 含活性物质的基质、以及压敏粘合剂，该粘合剂被可除去的保护 层覆盖。该基质及压敏粘合剂的生产系根据所应用技术的观点在 需要很高费用的方法步骤中进行，即经过均质化、脱气、涂覆、 干燥以及分成个别的碎片。在一具体实施方案中，该背垫层必须 用压敏粘合剂均匀地涂覆，即意指后续的方法步骤。各个部分的 结合在分别的方法步骤中进行。因此贴片的整体生产包括高费用 且复杂。
从US 4 624 665中，已知包含在贮存物中的微包覆形式的活 性物质的系统。此贮存物被包埋在背垫层及膜之间。此系统的外 边缘提供一种压敏粘合剂。该系统的结构和生产是非常复杂，因 为活性物质必须被微包覆以均相分布，然后，在后续方法步骤中， 必须被包埋于背垫层及膜之间。除此之外，此系统必须提供一种 粘合边缘以及涂覆一层保护层。
此外，从EP 0 186 019中已知活性物质贴片，其中向橡胶/粘 合树脂物质中加入水可溶胀聚合物，以及从该贴片中可释放出雌 二醇。然而，从这些活性物质贴片中释放出来的雌二醇太少且不 能符合治疗的需求。
在DE-OS 20 06 696中，描述一种贴片或是一种粘合性绷带， 它具有全身性的作用以及其中避孕物质被掺入粘合成分或是粘合 薄膜中。此种粘合薄膜可以是一种丙烯酸酯。
因此本发明的目的是避免上述的缺点提供一种稳定的，即无 再结晶，包含有雌激素和/或助孕素的贴片，该贴片具有足够的活 性物质释放，该释放不受贮存而改变。
令人惊讶地，可由包含雌激素和/或助孕素的压敏粘合剂来达 到此目的，该粘合剂包含羊毛蜡或其成分和氧化锌。
因此通过根据主要的权利要求的包含活性物质的贴片可达到 上述的目的。该附属权利要求涉及本发明特别优选具体实施方案。
本发明的贴片用以控制雌二醇或其医药上可接受的衍生物， 单独或与助孕素复合释放至人类或动物的皮肤，该贴片由背垫层、 连接其上适合组合的活性物质的释放且利用压敏粘合剂制造的包 含活性物质的贮存物、以及可脱离的保护层组成，其中该压敏粘 合剂包含占贮存物总重量1-30％重量比的羊毛蜡或其成分和占贮 存物总重量1-30％的氧化锌，且该贮存物包含至少一种雌二醇或 其医药上可接受的衍生物，或者包含以摩尔比1∶1至1∶10复合的 至少一种雌二醇或其医药上可接受的衍生物和至少一种助孕素， 以及所说的活性物质的量为占贮存物总重量的1-20％重量比。
本发明的贴片的贮存物包含所说的活性物质的量优选为占贮 存物总重量的1.5-15％重量比。
该贮存物由多层组成且提供附加的包含活性物质的压敏粘合 剂层。
本发明的贴片的压敏粘合剂包含浓度为1-50％重量比的增粘 树脂。该压敏粘合剂是压敏溶液粘合剂、压敏分散液粘合剂或压 敏热熔粘合剂。
本发明的贴片的背垫层对于贮存物的成分是不可渗透的，控 制释放活性物质的膜设置在贮存物和压敏粘合剂层之间，且贮存 物被提供环绕压敏粘合剂边缘。
羊毛蜡被认为是一种医药原料且被描述于如药典中。羊毛蜡 被使用是因为它对活性物质的释放能力，皮肤对其有良好的忍受 度以及其对水分的吸收能力。
氧化锌亦在药典中有描述。氧化锌是作为一种温和的消毒剂 及消炎剂，此外其呈弱碱性作用。
根据本发明的活性物质贴片可用于化妆品，及用于人类或兽 医治疗目的的医药。
具有足够活性物质释放的含无再结晶雌激素和/或助孕素的 贴片包括其贮存物中的雌二醇及其医药上可接受的衍生物，单独 或与助孕素复合，其浓度为相对于其贮存物成分总量的1至20％ (重量)，实际上雌激素和助孕素的摩尔比为1∶1至1∶10。
该含雌二醇的贮存物可包含至少一种成分选自防老剂类、增 塑剂类、抗氧剂类以及吸收增强剂类。适宜的增塑剂类为本领域 内熟练技术人员所熟知的，且已在例如DE 37 43 946中叙述。该 含雌二醇贮存物通常包含高达5％(重量)的增塑剂类。
此外，该贮存物包含浓度高达1％(重量)的防老剂类。这些 为本领域内熟练技术人员所熟知的，且已在例如DE 37 43 946中 叙述。
不可渗透的背垫层以及可脱离的保护层物质亦为本领域内熟 练技术人员所熟知。
含雌二醇贮存物可以由溶液、分散液以及熔化物制造。
如果贮存物对皮肤不具有足够的固有粘着性，它可提供附加 的无活性物质的压敏粘合剂或提供环绕压敏粘合剂边缘。以这种 方式可确保在整个使用期间经皮肤贴片持续粘着在皮肤上。
一种特别优选的含雌二醇经皮肤贴片的结构是一种基质系 统，其中，已知此种基质始终控制活性物质释放且依据Higuchi 的Vt定律。然而，这并不表示膜系统对于特殊情况没有优点。在 膜系统中，控制释放活性物质的膜位于贮存物与压敏粘合层之间。
经皮肤贴片的厚度取决于治疗上的需要而且可相应地调整。 通常，其范围是从0.03至0.6毫米。
本发明将通过下列具体实施例来加以说明。
实施例1：
将97.86克的Durotak 387-2287溶液(50.2克的固态物质)、 4.0克的羊毛蜡、21.56克的乙醇和10.78克的乙酸乙酯在室温 下搅拌均质化2-3个小时，随后加入2.0克雌二醇半水合物及7.0 克炔诺酮醋酸酯并搅拌大约1小时。然后加入16.8克氧化锌并搅 拌30分钟。
将生成的含活性物质的粘合物质涂覆在可脱离的保护层 (Hostaphan RN 100，有一面涂覆硅氧烷，利用Hoechst Diafoil) 以致使含活性物质贮存物每单位面积的重量大约80克/米2的生成 物。这种贮存物上层压不可渗透背垫层(聚酯薄膜，厚度是19微 米)。随后冲压出16厘米2的活性物质贴片。
实施例2和3：
按照实施例1的制备方法进行制备，但是原料的数量如表1 中所规定(制备配方)。
为了测量人类皮肤的渗透性，皮肤被钳制变成法郎兹细胞 (Franz cell)。一种具有1.539厘米2表面的含雌激素和/或助孕素 的贴片被粘附于皮肤上，且于37℃下测量活性物质的释放(受体 介质：0.9％氯化钠溶液加上0.1％叠氮化钠)。
检测再结晶现象在逆光中进行。
其结果列于表2。
表1：组成物(以克计量) 实施例 Durotak 387-2287 固态物质 羊毛蜡 氧化锌 雌二醇 半水合物 炔诺酮醋酸酯 2 3 50.2 50.2 5.6 2.4 15.2 18.4 2.0 2.0 7.0 7.0
表2：分析结果 实施例 活性物质含量 微克/16厘米2 Es NeA 人类皮肤渗透性 微克/16厘米2 (24-48小时) Es NeA 再结晶 1 2 3 3.200 3.200 3.200 11.200 11.200 11.200 56 49 48 90 76 79 无 无 无 比较产品 Evorel Conti 3.200 11.200 33 46 值得注意
Es：雌二醇半水合物
NeA：炔诺酮醋酸酯
如表所示，根据本发明的贴片与比较产品相比较，渗透入人 类皮肤的含量得到明显的提高。同时可以确定的是按照本发明的 实施例没有再结晶现象发生。
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