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尿苷核苷衍生物、组合物及使用方法

阅读：314发布：2021-10-01

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权利要求

1.一种药物组合物，其包含式I的化合物或其盐，以及可接受的载体、助剂或介质，其中：
A为3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂
7
原子，其中所述芳族环或非芳族环独立且任选地被一个或多个R取代；
5 5 5 5 5
X选自：-H、-C(O)R、-C(O)OR及-P(O)(OR )2，优选-H、-C(O)R或-C(O)OR ；
4
Y为键或独立且任选地被一个或多个R取代的(C1-C5)脂族基团；
5 5
Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R)及＝NOR；
1 5 7
R选自：-H、卤素、-OR 、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R 取代的(C1-C6)脂族基团；
2 3 5 5 5 6 5 5 6 5
R及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR、-OC(O)R、-OC(O)NRR及-OC(O)OR ；
4 5 5
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、1,2-亚甲基二氧
5 5 5 5 5 5 5
基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝
5 5 5 5 5 5 5 5
NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)
5
(H)(OR)；
5
R在每次出现时独立地选自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)环烷基-或-环烯
基-、[(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)杂环基-、(C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)杂芳基-，及(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；
5
其中结合在同一原子上的两个R基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且
5 7
其中各R基团独立且任选地被一个或多个R 取代；
6 5 5 5 5 5
R选自：-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2及-S(O)2R；
7 8 8
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、氧代、硫代、
8 8 8 8 8 8
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C
8 8 8 8 8 8 8
(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；
8
R在每次出现时独立地选自：H-及(C1-C6)脂族基-，
其中，当Y为任选地被低级烷基取代的C1脂族基团时，A不是：
(i)未被取代的苯基；或
(ii)被卤基或低级烷基取代的苯基。
2.权利要求1的药物组合物，其中X为-H。
2 3 5 5 5 6
3.权利要求1或2的药物组合物，其中R 及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR
5
及-OC(O)R。
4.权利要求1至3中任一项的药物组合物，其中A为具有至多5个独立地选自N、O及
7
S的杂原子的(C5-C10)芳族环，其中所述芳族环独立且任选地被一个或多个R取代。
7
5.权利要求4的药物组合物，其中A含有至少一个N，且当A被取代时，R 不为氧代取代基。
6.权利要求4的药物组合物，其中A为任选被取代的5或6元芳族环，其具有至多2个选自N、O及S的杂原子。
7.权利要求4的药物组合物，其中A为任选被取代的双环芳族环，其具有至多4个选自N、O及S的杂原子。
8.权利要求1、2、3或6中任一项的药物组合物，其中A为任选被取代的杂芳基。
9.权利要求1、2、3或6中任一项的药物组合物，其中A为任选被取代的单环杂芳基。
10.权利要求9的药物组合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
11.权利要求10的药物组合物，其中A含有至少一个N。
12.权利要求1～7任一项的药物组合物，其中A为任选被取代的双环杂芳基。
13.权利要求12的药物组合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
14.权利要求13的药物组合物，其中A含有至少一个N。
15.权利要求6的药物组合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
16.权利要求7或12～14中任一项的药物组合物，其中A选自以下基团：
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
17.权利要求14的药物组合物，其中A选自以下基团：
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
18.权利要求4～14中任一项的药物组合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
19.权利要求18的药物组合物，其中A为
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
5
20.权利要求1及3～19中任一项的药物组合物，其中X为-H或-C(O)R 。
1
21.权利要求1～20中任一项的药物组合物，其中R 为-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
1
22.权利要求21的药物组合物，其中R 为-H。
23.权利要求1～22中任一项的药物组合物，其中Z为＝O或＝S。
24.权利要求23的药物组合物，其中Z为＝O。
25.权利要求1～24中任一项的药物组合物，其中W为＝O或＝S。
26.权利要求25的药物组合物，其中W为＝O。
4
27.权利要求1～26中任一项的药物组合物，其中Y为任选地被一个或多个R 取代的C1脂族基团。
28.权利要求27的药物组合物，其中Y为-CH2-。
29.权利要求27的药物组合物，其中当Y为任选地被低级烷基，诸如C1-C7烷基取代的C1脂族基团时，A不是：
(i)未被取代的苯基；
(ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基；
30.权利要求1～26中任一项的药物组合物，其中Y为任选地被一个或多个R4取代的C2脂族基团。
31.权利要求30的药物组合物，其中Y为-CH2-C(R4)2-。
32.权利要求31的药物组合物，其中Y为-CH2-CH2-。
33.权利要求31的药物组合物，其中R4在每次出现时独立地选自卤素。
34.权利要求33的药物组合物，其中R4在两次出现时皆为-F。
35.权利要求31的药物组合物，其中R4在每次出现时独立地为(C1-C3)脂族基团。
36.权利要求35的药物组合物，其中R4在两次出现时皆为-CH3。
37.权利要求1～36中任一项的药物组合物，其中R2为-OR5。
38.权利要求37的药物组合物，其中R2为-OH。
39.权利要求1～38中任一项的药物组合物，其中R3为-OR5。
40.权利要求39的药物组合物，其中R3为-OH。
41.一种药物组合物，其包含式I-B的化合物或其盐，以及可接受的载体、助剂或介质，其中：
A选自：苯基；萘基；5至10元杂芳基，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；
以及3至10元非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；
其中A任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基组成的组；
Y为任选地被卤素取代的(C1-C6)亚烷基；且
1
R为-H、卤素或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)脂族基团；
其中，当Y为任选地被低级烷基取代的C1亚烷基时，A不是：
(i)未被取代的苯基；或
(ii)被卤基或低级烷基取代的苯基。
7
42.权利要求41的药物组合物，其中A含有至少一个N，且当A被取代时，R 不为氧代取代基。
43.权利要求41的药物组合物，其中A为任选被取代的杂芳基。
44.权利要求41的药物组合物，其中A为任选被取代的单环杂芳基。
45.权利要求44的药物组合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
46.权利要求45的药物组合物，其中A含有至少一个N。
47.权利要求41的药物组合物，其中A为任选被取代的双环杂芳基。
48.权利要求47的药物组合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
49.权利要求48的药物组合物，其中A含有至少一个N。
50.权利要求1或41的药物组合物，其中所述化合物为：
51.一种药物组合物，其包含式II的化合物或其盐，以及可接受的载体、助剂或介质，其中：
A选自：苯基；萘基；5至10元杂芳基，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；
以及3至10元非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子；
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代；
X选自：-H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，优选-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；
Y1为被至少一个氧代基取代且进一步独立且任选地被一个或多个R4取代的(C1-C5)脂族基团；
Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R5)及＝NOR5；
R1选自：-H、卤素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R4取代的(C1-C6)脂族基团；
R2及R3各独立地选自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；
R4在每次出现时独立地选自：卤素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、氧代、硫代、
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO3R5、-C(O)R5、-C(O)C(O)R5、-C(O)CH2C(O)R5、-C(S)R5、-C(S)OR5、-C(O)OR5、-C(O)C(O)OR5、-C(O)C(O)N(R5)2、-OC(O)R5、-C(O)N(R5)2、-OC(O)N(R5)2、-C(S)N(R5)2、-(CH2)0-2NHC(O)R5、-N(R5)N(R5)COR5、-N(R5)N(R5)C(O)OR5、-N(R5)N(R5)CON(R5)2、-N(R5)SO2R5、-N(R5)SO2N(R5)2、-N(R5)C(O)OR5、-N(R5)C(O)R5、-N(R5)C(S)R5、-N(R5)C(O)N(R5)2、-N(R5)C(S)N(R5)2、-N(COR5)COR5、-N(OR5)R5、-C( ＝ NH)N(R5)2、-C(O)N(OR5)R5、-C( ＝ NOR5)R5、-OP(O)(OR5)2、-P(O)(R5)2、-P(O)(OR5)2或-P(O)(H)(OR5)；
R5在每次出现时独立地选自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)环烷基-或-环烯基-、[(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)杂环基-、(C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)杂芳基-，及(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；
其中结合在同一原子上的两个R5基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且
其中各R5基团独立且任选地被一个或多个R7取代；
R6选自：-R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；
R7在每次出现时独立地选自：卤素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、氧代、硫代、
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R8)2、-SR8、-SOR8、-SO2R8、-SO2N(R8)2、-SO3R8、-C(O)R8、-C(O)C(O)R8、-C(O)CH2C(O)R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-C(O)OR8、-C(O)C(O)OR8、-C(O)C(O)N(R8)2、-OC(O)R8、-C(O)N(R8)2、-OC(O)N(R8)2、-C(S)N(R8)2、-(CH2)0-2NHC(O)R8、-N(R8)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；
8
R在每次出现时独立地选自：H-及(C1-C6)脂族基-；
1 1 1
其中，当Y为-CH2-C(O)-且Y的羰基直接连接于A时，或当Y 为-C(O)-时，A不是：
(i)未被取代的苯基；或
(ii)被卤基或低级烷基取代的苯基。
52.权利要求51的药物组合物，其中X为-H。
2 3 5 5 5 6
53.权利要求51或52的药物组合物，其中R 及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR
5
及-OC(O)R。
54.权利要求51～53中任一项的药物组合物，其中A为任选被取代的单环杂芳基。
55.权利要求54的药物组合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
56.权利要求55的药物组合物，其中A含有至少一个N。
57.权利要求51～53中任一项的药物组合物，其中A为任选被取代的双环杂芳基。
58.权利要求57的药物组合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
59.权利要求58的药物组合物，其中A含有至少一个N。
60.权利要求51～53中任一项的药物组合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
61.权利要求51～53中任一项的药物组合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
62.权利要求51的药物组合物，其中A选自以下基团：
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
63.权利要求62的药物组合物，其中A为
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
64.权利要求51及53～63中任一项的药物组合物，其中X为-H或-C(O)R5。
65.权利要求51～64中任一项的药物组合物，其中R1为-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
66.权利要求65的药物组合物，其中R1为-H。
67.权利要求51～66中任一项的药物组合物，其中Z为＝O或＝S。
68.权利要求67的药物组合物，其中Z为＝O。
69.权利要求51～68中任一项的药物组合物，其中W为＝O或＝S。
70.权利要求69的药物组合物，其中W为＝O。
71.权利要求51～70中任一项的药物组合物，其中Y1为被氧代基取代的C1脂族基团。
72.权利要求51～70中任一项的药物组合物，其中Y1为被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R4取代的C2脂族基团。
73.权利要求72的药物组合物，其中Y1为-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-。
1
74.权利要求73的药物组合物，其中Y 为-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。
1 4
75.权利要求73的药物组合物，其中Y 中的R 在每次出现时独立地选自卤素。
4
76.权利要求75的药物组合物，其中R 在两次出现时皆为-F。
1 4
77.权利要求73的药物组合物，其中Y 中的R 在每次出现时独立地为(C1-C3)脂族基团。
4
78.权利要求77的药物组合物，其中R 在两次出现时皆为-CH3。
2 5
79.权利要求51～78中任一项的药物组合物，其中R 为-OR 。
2
80.权利要求79的药物组合物，其中R 为-OH。
3 5
81.权利要求51～80中任一项的药物组合物，其中R 为-OR 。
3
82.权利要求81的药物组合物，其中R 为-OH。
83.权利要求1或41的药物组合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
84.一种式I的化合物，
或其盐，其中：
A为3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂
7
原子，其中所述芳族环或非芳族环独立且任选地被一个或多个R取代；
5 5 5 5 5
X选自：-H、-C(O)R、-C(O)OR及-P(O)(OR )2，优选-H、-C(O)R或-C(O)OR ；
4
Y为键或独立且任选地被一个或多个R取代的(C1-C5)脂族基团；
5 5
Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R)及＝NOR；
1 5 7
R选自：-H、卤素、-OR 、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R 取代的(C1-C6)脂族基团；
2 3 5 5 5 6 5 5 6 5
R及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR、-OC(O)R、-OC(O)NRR及-OC(O)OR ；
4 5 5
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、1,2-亚甲基二氧
5 5 5 5 5 5 5
基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝
5 5 5 5 5 5 5 5
NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)
5
(H)(OR)；
5
R在每次出现时独立地选自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)环烷基-或-环烯
基-、[(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)杂环基-、(C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)杂芳基-，及(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；
5
其中结合在同一原子上的两个R基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且
5 7
其中各R基团独立且任选地被一个或多个R 取代；
6 5 5 5 5 5
R选自：-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2及-S(O)2R；
7 8 8
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、氧代、硫代、
8 8 8 8 8 8
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C
8 8 8 8 8 8 8
(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；
8
R在每次出现时独立地选自：H-及(C1-C6)脂族基-，
其中当Y为任选地被低级烷基取代的C1脂族基团时，A不是：
(i)未被取代的苯基；或
(ii)被卤基或低级烷基取代的苯基。
85.权利要求84的化合物，其中X为-H。
2 3 5 5 5 6
86.权利要求84或85的化合物，其中R 及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR及-OC(O)
5
R。
87.权利要求84～86中任一项的化合物，其中A为具有至多5个独立地选自N、O及S
7
的杂原子的(C5-C10)芳族环，其中所述芳族环独立且任选地被一个或多个R取代。
88.权利要求87的化合物，其中A为任选被取代的5或6元芳族环，其具有至多2个选自N、O及S的杂原子。
89.权利要求87的化合物，其中A为任选被取代的双环芳族环，其具有至多4个选自N、O及S的杂原子。
7
90.权利要求84～86中任一项的化合物，其中A含有至少一个N，且当A被取代时，R不为氧代取代基。
91.权利要求84～86中任一项的化合物，其中A为任选被取代的杂芳基。
92.权利要求84～86中任一项的化合物，其中A为任选被取代的单环杂芳基。
93.权利要求92的化合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
94.权利要求93的化合物，其中A含有至少一个N。
95.权利要求84～86中任一项的化合物，其中A为任选被取代的双环杂芳基。
96.权利要求95的化合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
97.权利要求96的化合物，其中A含有至少一个N。
98.权利要求88的化合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
99.权利要求89或95～97中任一项的化合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
100.权利要求99的化合物，其中A选自以下基团：
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
101.权利要求87的化合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
102.权利要求101的化合物，其中A为
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
5
103.权利要求84或86～102中任一项的化合物，其中X为-H或-C(O)R 。
1
104.权利要求84～103中任一项的化合物，其中R 为-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
1
105.权利要求104的化合物，其中R 为-H。
106.权利要求84～105中任一项的化合物，其中Z为＝O或＝S。
107.权利要求106的化合物，其中Z为＝O。
108.权利要求84～107中任一项的化合物，其中W为＝O或＝S。
109.权利要求108的化合物，其中W为＝O。
4
110.权利要求84～109中任一项的化合物，其中Y为任选地被一个或多个R 取代的C1脂族基团。
111.权利要求110的化合物，其中Y为-CH2-。
4
112.权利要求84～109中任一项的化合物，其中Y为任选地被一个或多个R 取代的C2脂族基团。
4
113.权利要求112的化合物，其中Y为-CH2-C(R)2-。
114.权利要求113的化合物，其中Y为-CH2-CH2-。
4
115.权利要求113的化合物，其中R 在每次出现时独立地选自卤素。
4
116.权利要求115的化合物，其中R 在两次出现时皆为-F。
4
117.权利要求113的化合物，其中R 在每次出现时独立地为(C1-C3)脂族基团。
4
118.权利要求117的化合物，其中R 在两次出现时皆为-CH3。
2 5
119.权利要求84～118中任一项的化合物，其中R 为-OR 。
2
120.权利要求119的化合物，其中R 为-OH。
3 5
121.权利要求84～120中任一项的化合物，其中R 为-OR 。
3
122.权利要求121的化合物，其中R 为-OH。
123.权利要求84的化合物，其中所述化合物具有式I-A的结构：
或其盐，其中：
A为3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂
7
原子，其中所述芳族环或非芳族环独立且任选地被一个或多个R取代；
5 5 5 5 5
X选自：-H、-C(O)R、-C(O)OR及-P(O)(OR )2，优选X为-H、-C(O)R或-C(O)OR ；
4
Y为键或独立且任选地被一个或多个R取代的(C1-C5)脂族基团；
5 5
Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R)及＝NOR；
1 5 7
R选自：-H、卤素、-OR 、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R 取代的(C1-C6)脂族基团；
2 3 5 5 5 6 5 5 6 5 2
R及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR、-OC(O)R、-OC(O)NRR及-OC(O)OR ；优选，R
3 5 5 5 6 5
及R各独立地选自-OR 、-SR、-NRR及-OC(O)R ；
4 5 5
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、1,2-亚甲基二氧
5 5 5 5 5 5 5
基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝
5 5 5 5 5 5 5 5
NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)
5
(H)(OR)；
5
R在每次出现时独立地选自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)环烷基-或-环烯
基-、[(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)杂环基-、(C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)杂芳基-，及(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；
5
其中结合在同一原子上的两个R基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且
5 7
其中各R基团独立且任选地被一个或多个R 取代；
6 5 5 5 5 5
R选自：-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2及-S(O)2R；
7 8 8
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、氧代、硫代、
8 8 8 8 8 8
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C
8 8 8 8 8 8 8
(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；
8
R在每次出现时独立地选自：H-及(C1-C6)脂族基-；
其限制条件为A不是
124.权利要求123的化合物，其中A含有至少一个N，且当A被取代时，R7不为氧代取代基。
125.权利要求123或124的化合物，其中A为任选被取代的杂芳基。
126.权利要求123的化合物，其中A为任选被取代的单环杂芳基。
127.权利要求126的化合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
128.权利要求127的化合物，其中A含有至少一个N。
129.权利要求123或124的化合物，其中A为任选被取代的双环杂芳基。
130.权利要求129的化合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
131.权利要求130的化合物，其中A含有至少一个N。
132.一种式I-B的化合物，
或其盐，其中：
A选自：苯基；萘基；5至10元杂芳基，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；
以及3至10元非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；
其中A任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基组成的组；
Y为任选地被卤素取代的(C1-C6)亚烷基；且
R1为-H、卤素或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)脂族基团，
其中当Y为任选地被低级烷基取代的C1亚烷基时，A不是：
(i)未被取代的苯基；或
(ii)被卤基或低级烷基取代的苯基。
133.权利要求132的化合物，其中A含有至少一个N，且当A被取代时，R7不为氧代取代基。
134.权利要求132或133的化合物，其中A为任选被取代的杂芳基。
135.权利要求132的化合物，其中A为任选被取代的单环杂芳基。
136.权利要求135的化合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
137.权利要求136的化合物，其中A含有至少一个N。
138.权利要求132或133的化合物，其中A为任选被取代的双环杂芳基。
139.权利要求138的化合物，其中A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。
140.权利要求139的化合物，其中A含有至少一个N。
141.一种式II的化合物，
或其盐，其中：
A选自：苯基；萘基；5至10元杂芳基，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；
以及3至10元非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子；
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代；
5 5 5 5 5
X选自：-H、-C(O)R、-C(O)OR及-P(O)(OR )2，优选-H、-C(O)R或-C(O)OR ；
1 4
Y为被至少一个氧代基取代且进一步独立且任选地被一个或多个R 取代的(C1-C5)脂族基团；
5 5
Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R)及＝NOR；
1 5 4
R选自：-H、卤素、-OR 、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R 取代的(C1-C6)脂族基团；
2 3 5 5 5 6 5 5 6 5
R及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR、-OC(O)R、-OC(O)NRR及-OC(O)OR ；
4 5 5
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、氧代、硫代、
5 5 5 5 5 5
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C
5 5 5 5 5 5 5
(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
5 5 5 5 5 5 5
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
5 5 5
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；
5
R在每次出现时独立地选自：H-、(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)环烷基-或-环烯
基-、[(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、(C6-C10)芳基-、(C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、(C3-C10)杂环基-、(C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、(C5-C10)杂芳基-，及(C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；
5
其中结合在同一原子上的两个R基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且
5 7
其中各R基团独立且任选地被一个或多个R 取代；
6 5 5 5 5 5
R选自：-R 、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)N(R)2及-S(O)2R；
7 8 8
R在每次出现时独立地选自：卤素、-OR 、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、氧代、硫代、
8 8 8 8 8 8
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C
8 8 8 8 8 8 8
(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；
8
R在每次出现时独立地选自：H-及(C1-C6)脂族基-；
1 1 1
其中当Y为-CH2-C(O)-且Y的羰基直接连接于A时，或当Y 为-C(O)-时，A不是：
(i)未被取代的苯基；或
(ii)被卤基或低级烷基取代的苯基。
142.权利要求141的化合物，其中X为-H。
2 3 5 5 5 6
143.权利要求141或142的化合物，其中R 及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR
5
及-OC(O)R。
144.权利要求141～143中任一项的化合物，其中A选自以下基团：
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
145.权利要求141～143中任一项的化合物，其中A选自以下基团：
7
其中A任选地进一步被一个或多个R取代。
146.权利要求141或142的化合物，其中A选自以下基团：
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
147.权利要求146的化合物，其中A为
其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。
148.权利要求141或143～147中任一项的化合物，其中X为-H或-C(O)R5。
149.权利要求141～148中任一项的化合物，其中R1为-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。
150.权利要求149的化合物，其中R1为-H。
151.权利要求141～150中任一项的化合物，其中Z为＝O或＝S。
152.权利要求151的化合物，其中Z为＝O。
153.权利要求141～152中任一项的化合物，其中W为＝O或＝S。
154.权利要求153的化合物，其中W为＝O。
155.权利要求141～154中任一项的化合物，其中Y1为被氧代基取代的C1脂族基团。
156.权利要求141～154中任一项的化合物，其中Y1为被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R4取代的C2脂族基团。
157.权利要求156的化合物，其中Y1为-C(O)-C(R4)2-或-C(R4)2-C(O)-。
158.权利要求157的化合物，其中Y1为-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。
159.权利要求157的化合物，其中Y1中的R4在每次出现时独立地选自卤素。
160.权利要求159的化合物，其中R4在两次出现时皆为-F。
161.权利要求157的化合物，其中Y1中的R4在每次出现时独立地为(C1-C3)脂族基团。
162.权利要求161的化合物，其中R4在两次出现时皆为-CH3。
163.权利要求141～162中任一项的化合物，其中R2为-OR5。
164.权利要求163的化合物，其中R2为-OH。
165.权利要求141～164中任一项的化合物，其中R3为-OR5。
166.权利要求165的化合物，其中R3为-OH。
167.权利要求84的化合物，其中所述化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
168.一种药物组合物，其包含权利要求84～167中任一项的化合物及可接受的载体、助剂或介质。
169.一种治疗有需要的患者的炎性病况的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
170.权利要求169的方法，其中所述炎性病况选自以下任一病况：自体免疫病况、类风湿性病况、炎性皮肤病况、炎性肠病况、炎性关节病况、眼睛炎性病况、肺的炎性病况、肾脏的炎性病况、由过敏性反应引起的炎性病况或由感染因子引起的炎性病况。
171.权利要求169或170的方法，其中所述炎性病况完全或部分地由升高的白介素含量介导。
172.权利要求169～171中任一项的方法，其中所述炎性病况不是神经病况或神经退化性病况。
173.权利要求169～172中任一项的方法，其中所述方法包括降低一种或多种白介素的含量。
174.一种降低患有炎性病况的患者的血浆中的细胞因子水平的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
175.权利要求169或174的方法，其中所述炎性病况为以下病况中一种或多种：自体免疫病况、肺的炎性病况、关节的炎性病况、结缔组织的炎性病况、肠的炎性病况、肾脏的炎性病况、肝脏的炎性病况、皮肤的炎性病况、血管系统的炎性病况、心脏的炎性病况、由IgE抗体介导的炎症、或过敏性反应。
176.权利要求169或174的方法，其中所述炎性病况为子宫内膜异位。
177.权利要求175的方法，其中所述炎性病况为自体免疫疾病。
178.权利要求169～174中任一项的方法，其中所述炎性病况为类风湿性关节炎、牛皮癣、克罗恩氏病、炎性肠病、溃疡性结肠炎或青少年类风湿性关节炎。
179.权利要求175的方法，其中所述炎性关节病况为类风湿性关节炎或牛皮癣性关节炎。
180.权利要求169～174中任一项的方法，其中所述炎性病况为动脉粥样硬化。
181.权利要求169～180中任一项的方法，其中所述炎性病况为特征在于IL-4、IL-10或IL-12中一种或多种的血浆水平增加的病况。
182.权利要求181的方法，其中所述炎性病况为特征在于IL-12的血浆水平增加的病况。
183.权利要求169～182中任一项的方法，其中所述方法包括降低以下细胞因子中一种或多种的血浆水平：IL-4、IL-10或IL-12。
184.权利要求181～183中任一项的方法，其中所述炎性病况为类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、牛皮癣、多发性硬化症、动脉粥样硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病或肠易激综合征。
185.权利要求169～184中任一项的方法，其中所述炎性病况为特征在于IL-7、
IL-13、IL-17、TNF-α、MIP-1a或MIP-1b的血浆水平增加的病况。
186.权利要求185的方法，其中所述方法包括降低以下细胞因子中一种或多种的血浆水平：IL-7、IL-13、IL-17、TNF-α、MIP-1a或MIP-1b。
187.权利要求176的方法，其中所述病况的特征在于腹腔中一种或多种促炎性细胞因子的水平增加。
188.一种降低患有炎性病况的患者的血浆中IL-4、IL-10或IL-12中一种或多种的水平的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
189.一种降低患有炎性病况的患者的血浆中IL-4、IL-10、IL-12、IL-7、IL-13、IL-17、TNF-α、MIP-1a或MIP-1b中一种或多种的水平的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
190.权利要求188或189的方法，其中所述炎性病况不是阿尔茨海默病，及/或所述患者不是需要治疗阿尔茨海默病的患者。
191.权利要求188或189的方法，其中所述方法包括降低IL-12的水平。
192.权利要求188或189的方法，其中所述方法包括降低IL-4、IL-10及IL-12的水平。
193.权利要求188～192中任一项的方法，其中所述炎性病况为类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、动脉粥样硬化、多发性硬化症、炎性肠综合征、克罗恩氏病及溃疡性结肠炎。
194.权利要求169～193中任一项的方法，其中所述方法不会引起全身免疫抑制。
195.一种治疗有需要的患者的青光眼的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
196.一种降低有需要的患者的眼内压的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
197.一种治疗有需要的患者的子宫内膜异位的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
198.一种降低患有子宫内膜异位的患者的腹腔中促炎性细胞因子的方法，其包括向该患者给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
199.一种治疗有需要的患者的神经退化性病症的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
200.权利要求199的方法，其中所述神经退化性病症选自阿尔茨海默病、帕金森病、轻度认知缺损(MCI)、亨廷顿舞蹈病、多发性硬化症及脑血管意外。
201.一种治疗有需要的患者的创伤性脑损伤的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
202.一种治疗有需要的患者的疼痛的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求84～
167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
203.权利要求202的方法，其中所述疼痛选自肌肉骨骼疼痛、纤维肌痛、肌筋膜疼痛、月经期间疼痛、骨关节炎期间疼痛、类风湿性关节炎期间疼痛、胃肠炎症期间疼痛、心肌炎症期间疼痛、多发性硬化症期间疼痛、神经炎期间疼痛、AIDS期间疼痛、化学疗法期间疼痛、肿瘤疼痛、头痛、CPS、中枢性疼痛、神经病性痛、三叉神经痛、带状疱疹、残肢痛、幻肢痛、颞颌关节病症、神经损伤、偏头痛、疱疹后神经痛、由于损伤而遭受的神经病性痛、截肢感染、代谢紊乱或神经系统退化性疾病、与糖尿病相关的神经病性痛、假感觉、甲状腺功能低下、尿毒症、维生素缺乏或酒精中毒、损伤后急性疼痛、手术后疼痛、急性痛风期间疼痛或来自手术的疼痛。
204.一种治疗有需要的患者的唐氏综合征(DS)的方法，其包括给予治疗有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
205.权利要求169～204中任一项的方法，其中所述化合物通过选自以下的途径给予：
经表面、经肺、经内表面、皮内、静脉内、皮下、鼻内、经表皮、经眼、经口、室内及鞘内。
206.权利要求198～201或204中任一项的方法，其中治疗包括提供选自以下一种或多种的有益效应：改良认知功能、预防或延迟认知衰退、改良记忆及/或学习、降低淀粉状蛋白斑负载、增加突触可塑性、改良海马长时程增强或提高β淀粉状蛋白清除。
207.一种改良有需要的患者的认知功能的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括向该患者给予有效量的权利要求1～83中任一项的药物组合物，或权利要求84～167中任一项的化合物。
208.一种改良有需要的患者的认知功能的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括向该患者给予药物组合物以提供有效改良该患者的认知功能的量的权利要求84～167中任一项的化合物。
209.一种降低或延迟有需要的患者的认知受损的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括向该患者给予有效量的权利要求1～83中任一项的药物组合物，或权利要求84～167中任一项的化合物。
210.一种降低或延迟有需要的患者的认知受损的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括向该患者给予药物组合物以提供有效降低或延迟该患者的认知受损的量的权利要求84～167中任一项的化合物。
211.一种改良有需要的患者的海马长时程增强的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括向该患者给予有效量的权利要求1～83中任一项的药物组合物，或权利要求84～167中任一项的化合物。
212.一种改良有需要的患者的海马长时程增强的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括向该患者给予药物组合物以提供有效改良该患者的海马长时程增强的量的权利要求84～167中任一项的化合物。
213.一种提高有需要的患者的β淀粉状蛋白清除速率的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括给予有效量的权利要求1～83中任一项的药物组合物，或权利要求84～167中任一项的化合物。
214.一种提高有需要的患者的β淀粉状蛋白清除速率的方法，其中所述有需要的患者患有阿尔茨海默病，该方法包括向该患者给予药物组合物以提供有效提高该患者的β淀粉状蛋白清除速率的量的权利要求84～167中任一项的化合物。
215.一种提高有需要的患者的β淀粉状蛋白清除速率的方法，其中所述有需要的患者患有创伤性脑损伤，该方法包括给予有效量的权利要求1～83中任一项的药物组合物，或权利要求84～167中任一项的化合物。
216.一种提高有需要的患者的β淀粉状蛋白清除速率的方法，其中所述有需要的患者患有创伤性脑损伤，该方法包括向该患者给予药物组合物以提供有效提高该患者的β淀粉状蛋白清除速率的量的权利要求84～167中任一项的化合物。
217.一种提高有需要的患者的β淀粉状蛋白清除速率的方法，其中所述有需要的患者患有唐氏综合征，该方法包括给予有效量的权利要求1～83中任一项的药物组合物，或权利要求84～167中任一项的化合物。
218.一种提高有需要的患者的β淀粉状蛋白清除速率的方法，其中所述有需要的患者患有唐氏综合征，该方法包括向该患者给予药物组合物以提供有效提高该患者的β淀粉状蛋白清除速率的量的权利要求84～167中任一项的化合物。
219.一种降低有需要的患者的眼内压的方法，其包括向该患者给予有效量的权利要求
84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物，其中所述有需要的患者患有青光眼或高眼压。
220.一种降低有需要的患者的眼内压的方法，其中所述有需要的患者患有青光眼或高眼压，该方法包括向该患者给予药物组合物以提供有效降低该患者的眼内压的量的权利要求84～167中任一项的化合物。
221.一种治疗有需要的患者的帕金森病的方法，其包括向该患者给予有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
222.一种提高有需要的患者的α突触核蛋白清除或降低其累积的方法，其包括向该患者给予有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物，其中所述有需要的患者患有帕金森病或Lewy小体病。
223.一种激动细胞中P2Y6受体的方法，其包括使该细胞与权利要求84～167中任一项的化合物或权利要求1～83中任一项的药物组合物接触。
224.一种治疗有需要的患者的阿尔茨海默病的方法，其包括向该患者给予有效量的权利要求84～167中任一项的化合物，或权利要求1～83中任一项的药物组合物。
225.权利要求169～222或224中任一项的方法，其中所述组合物用于经口给予，且给予包含经口递送该组合物。

说明书全文

尿苷核苷衍生物、组合物及使用方法

[0001] 相关申请

[0002] 本申请主张2013年3月13日提交的美国临时专利申请61/780,219及2013年9月27日提交的美国临时专利申请61/883,604的权益及优先权。前述申请各自以其全文引用的方式并入本申请中。
发明领域

[0003] 本发明涉及用于治疗神经元病症，包括神经退化性病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病)及创伤性CNS损伤、疼痛、唐氏综合征(DS)、青光眼及炎性病况的化合物、组合物及方法。

[0004] 发明背景

[0005] P2Y受体为G蛋白偶合受体(GPCR)，其通过天然存在的细胞外核苷酸，包括例如腺嘌呤及嘧啶核苷酸选择性地活化。存在两簇P2Y受体：Gq偶合P2Y1样受体，包括P2Y1,2,4,6,11亚型；以及Gi偶合P2Y12样受体，包括P2Y12,13,14亚型。在可由嘧啶核苷酸活化的四种P2Y受体(亦即P2Y2,4,6,14亚型)中，P2Y2及P2Y4亚型由三磷酸尿苷(UTP)活化，P2Y6受体由二磷酸尿苷(UDP)活化，且P2Y14由UDP或UDP-葡萄糖活化。

[0006] P2Y6受体已牵涉于多种病症中，包括例如神经退化、骨质疏松症、骨骼肌中的缺血效应及糖尿病。已报导，P2Y6受体激动剂抵消由星形细胞瘤细胞中的肿瘤坏死因子α诱导的细胞凋亡且在缺血性后腿骨骼肌模型中诱导保护作用。亦报导P2Y6受体在由其内源性激动剂UDP活化时在微神经胶质细胞中的吞噬作用中起作用。见，例如，Malmsjo等人BMC Pharmacol.2003,3,4；Balasubramanian 等人 Biochem.Pharmacol.2010,79,1317-1332；Kim 等人 Cell.Mol.Neurobiol.2003,23,401-418；Mamedova 等人 Pharmacol.
Res.2008,58,232-239；Korcok等人J.Biol.Chem.2005,58,232-239；以及Koizumi等人Nature,2007,446,1091-1095。这些报导建议，P2Y6受体配位体在P2Y6受体相关病况的新治疗的搜寻中受到关注。

[0007] 因此，需要P2Y6受体活性的新型配体，诸如激动剂，所述配体适用于用以治疗由该受体介导的病症的治疗性制剂，所述病症包括神经退化、创伤性脑损伤及疼痛。

[0008] 发明概述

[0009] 本发明通过提供式I及II的化合物以及其药学上可接受的盐解决了上述需要：

[0010]

[0011] 其中变量如本申请中定义。在某些实施方案中，这些化合物能够直接地或间接地调节P2Y6受体活性，亦即，这些化合物为P2Y6受体调节性化合物。在某些实施方案中，如本文所述的化合物为P2Y6受体激动剂，其直接地或间接地活化P2Y6受体。式I(包括式I-A及式I-B)及II的化合物可用于治疗如本申请中所述的病况。

[0012] 本发明亦提供包含本申请中所述的化合物的组合物。本发明亦包括本申请中公开的化合物在制造用于治疗一种或多种本申请中所述的病况的药剂的用途。

[0013] 在本发明的另一方面，提供使用本发明的激动剂来研究P2Y6受体活性的方法，所述激动剂包括本申请中公开的所有结构式的化合物、本申请中公开的所有具体化合物及所有其前药及盐。举例而言，培养中的细胞可与一种或多种本文所提供的化合物接触，且可评估其对于P2Y6受体活性的影响以及细胞功能。所述研究适用于评估本发明的激动剂作为评估P2Y6受体活性及其对于不同细胞类型的细胞及生物化学影响的体外研究工具的用途。

[0014] 在本发明的另一方面，提供通过使用一种或多种本申请中所述的化合物或其前药及/或盐来调节P2Y6受体活性的方法。举例而言，本发明提供通过向有需要的患者给予治疗有效量的一种或多种本申请中所述的化合物或其前药及/或盐来调节患者的P2Y6受体活性的方法。类似地，本发明提供通过向有需要的患者给予药物组合物中治疗有效量的一种或多种本申请中所述的化合物或其前药及/或盐来调节患者的P2Y6受体活性的方法。

[0015] 在本发明的另一方面，提供使用本申请中所述的化合物来治疗有需要或处于风险中的患者的神经元病症，包括神经退化性病症(例如，阿尔茨海默病、帕金森病)及创伤性CNS损伤、疼痛、唐氏综合征(DS)、青光眼及炎性病况的方法。

[0016] 在另一方面，本发明提供通过向有需要或处于风险中的患者给予P2Y6受体激动剂来降低斑块负荷、改良认知功能、降低或延迟认知受损、改良或恢复记忆、增强突触可塑性或改良海马长时程增强的方法。亦提供提高β 淀粉状蛋白清除的方法。有需要的患者包括患有阿尔茨海默病的患者(包括疑似患有阿尔茨海默病的患者)。有需要的另外患者为患有唐氏综合征的患者，且使用P2Y6受体激动剂或P2Y6受体调节化合物的给予，通过例如改良认知功能、降低认知受损、改良或恢复记忆、改良海马长时程增强、增强突触可塑性或提高β淀粉状蛋白清除来治疗唐氏综合征。其他有需要的患者为患有帕金森病的患者。本申请中公开了示范性P2Y6受体激动剂。

[0017] 在另一方面，本发明提供通过向有需要的患者给予P2Y6受体激动剂而在患者体内清除或以其他方式降低细胞外α-突触核蛋白、降低α-突触核蛋白的细胞内累积及/或减少或预防Lewy小体形成的方法。在某些实施方案中，有需要的患者为患有帕金森病的患者，且本发明化合物的给予可提供通过例如改良或预防与帕金森病相关的其他运动受损及/或改良或预防记忆受损及神经退化的其他症状来治疗帕金森病的方法。不受理论束缚，细胞外α-突触核蛋白的吞噬作用可由P2Y6受体激动剂促进，降低α-突触核蛋白的细胞外及细胞内累积以及Lewy小体形成及引起的神经退化。

[0018] 在另一方面，本发明提供通过向有需要的患者给予有效量的一种或多种本申请中公开的化合物、盐或前药来治疗青光眼的方法。在某些实施方案中，有效量的一种或多种化合物、盐或前药的给予可降低有需要的患者的眼内压。

[0019] 在另一方面，本发明提供治疗有需要的患者的炎性病况的方法，其包括通过向患者给予有效量的一种或多种本发明化合物、盐或前药。在某些实施方案中，本发明提供降低患者，诸如患有炎性病况的患者的血浆中一种或多种细胞因子的血浆浓度的方法。本申请中描述合适的细胞因子。在任一情形下，本发明提供可治疗的炎性病况的多个实例(例如，有需要的患者患有本申请中所述的炎性病况)。在某些实施方案中，向患者给予有效量的本发明化合物、盐或前药。在某些实施方案中，所述炎性病况不是阿尔茨海默病，及/或所治疗的患者并未患有及/或未诊断出患有及/或并未疑似患有阿尔茨海默病。

[0020] 在某些实施方案中，本发明提供通过给予本发明化合物、盐或前药来治疗炎性病况的方法，该炎性病况的特征完全或部分地在于升高的IL-12及/或增强的IL-12活性。本申请中描述示范性情形。类似地，本发明提供治疗炎性病况的方法，该炎性病况的特征完全或部分地在于IL-4、IL-10或IL-12中一种或多种的含量升高。亦提供降低血浆中任何这些细胞因子中一种或多种的血浆浓度的方法。

[0021] 在某些实施方案中，本发明提供治疗以下病症中一种或多种的方法：类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肠易激综合征或多发性硬化症。

[0022] 在某些实施方案中，本发明提供诸如在处于发展任何本申请中所述的病况的风险中的患者中治疗该病况的方法，该方法通过在一种或多种症状发作之前及/或在达到典型地起始标准护理治疗时所处的衰退水平之前开始治疗来进行。在所述预防性实施方案中，本发明在某些实施方案中预期，治疗会延迟症状的发作及/或延迟进一步衰退及/或降低症状的严重程度。

[0023] 本发明涵盖任何本申请中所述的方面及/或实施方案的组合。举例而言，任何本申请中所述的化合物，诸如任何本申请中所述的P2Y6调节化合物(例如调节P2Y6受体活性的化合物)均可用于治疗任何本申请中所述的病况，诸如通过向有需要的患者给予有效量。类似地，任何本申请中所述的化合物均可以组合物，诸如药物组合物形式提供，且任何该类药物组合物均可用于治疗任何本申请中所述的病况。

[0024] 附图简要说明

[0025] 图1显示活PSAPP小鼠中的桶状皮质中经methoxyX04标记的淀粉状蛋白斑的双光子显微法影像：(A)第1天的影像；(B)图1A中的白框中的影像部分的放大视图，其中血浆经若丹明葡聚糖标记；(C)图1A中的白框中的影像部分的放大视图，其中箭头指示致密核心斑块；(D)同一成像区域在第4天的影像，在注射UDP之后；(E)图1D中的白框中的影像部分的放大视图，其中血浆经若丹明葡聚糖标记；以及(F)图1D中的白框中的影像部分的放大视图，其中箭头指示致密核心斑块。

[0026] 图2显示在用UDP或人工脑脊髓液(ACSF)处理后PSAPP小鼠中的桶状皮质中斑块数目、斑块负载及个体斑块的横截面尺寸的定量分析：(A)斑块数目的定量分析；(B)斑块负载的定量分析；(C)斑块的横截面尺寸的定量分析；(D)UDP处理会降低斑块负载，如斑块负载的第4天/第1天比率的显著降低所显示；以及(E)UDP处理会减少斑块数目，如斑块负载的第4天/第1天比率的显著降低所显示。

[0027] 图3显示在用UDP处理后PSAPP小鼠的皮质及海马中的斑块负载的死后免疫组织化学分析。β淀粉状蛋白肽特异性抗体β1-40及β1-42用于免疫组织化学分析：(A)在第1天使用β1-40进行免疫组织化学分析；(B)在第4天使用β1-40进行免疫组织化学分析，在用UDP处理后；(C)在第1天使用β1-42进行免疫组织化学分析；以及(D)在第4天使用β1-42进行免疫组织化学分析，在用UDP处理后。

[0028] 图4显示在用UDP或ACSF处理后PSAPP小鼠的皮质及海马中的斑块负载的定量(％)。β淀粉状蛋白肽特异性抗体β1-40及β1-42用于定量。(A)使用β1-40染色，
在皮质中的斑块负载(％)；(B)使用β1-40染色，在海马中的斑块负载(％)；(C)使用
β1-42染色，在皮质中的斑块负载(％)；(D)使用β1-42染色，在海马中的斑块负载(％)；
(E)UDP处理会降低用ELISA检测到的可溶性Aβ40含量；以及(F)UDP处理会降低用ELISA检测到的可溶性Aβ42含量。

[0029] 图5显示在腹膜内(i.p.)注射3-苯甲酰甲基-UDP并持续连续2、4及6天之后，PSAPP小鼠的皮质及海马中的斑块负载的死后免疫组织化学分析。β淀粉状蛋白特异性抗体β1-40用于分析中。(A)无3-苯甲酰甲基-UDP处理，使用β1-40进行免疫组织化学分析；(B)在腹膜内注射3-苯甲酰甲基-UDP并持续连续2天之后，使用β1-40进行免疫组
织化学分析；(C)在腹膜内注射3-苯甲酰甲基-UDP并持续连续4天之后，使用β1-40进
行免疫组织化学分析；以及(D)在腹膜内注射3-苯甲酰甲基-UDP并持续连续6天之后，使用β1-40进行免疫组织化学分析。

[0030] 图6显示在用3-苯甲酰甲基-UDP或介质对照物处理连续2、4及6天以及6天+2周之后，PSAPP小鼠的皮质(Cx)及海马(Hp)中的斑块负载的定量(％)。用于脑室内(icv)及腹膜内(ip)给予化合物的介质对照物分别为ACSF及生理盐水。β淀粉状蛋白肽特异性抗体β1-40用于定量。(A)使用β1-40染色，在皮质中的斑块负载(％)；(B)使用β1-40染色，在海马中的斑块负载(％)；(C)在每天用三种剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理达一周之后，在海马中的Aβ40斑块负载(％)；(D)在每天用三种剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理达一周之后，在海马中的Aβ42斑块负载(％)；(E)在每天用三种剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理达一周之后，在皮质中的Aβ40斑块负载(％)；
以及(F)在每天用三种剂量的3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理达一周之后，在皮质中的Aβ42斑块负载(％)。

[0031] 图7显示在用ACSF或UDP处理之后在恐惧制约研究中PASPP小鼠的僵直行为(僵直％)：(A)在用ACSF及UDP处理后5分钟，PASPP小鼠的僵直行为(僵直％)；(B)用
ACSF或UDP处理的PSAPP小鼠的总僵直百分比的分析；以及(C)使用情境恐惧制约测试，用ACSF(白条)处理的PSAPP小鼠显示与年龄匹配野生型(直线条)相比显著较短的僵直
时间，表明PS1/APP中的记忆缺失；在测试之前UDP处理3天与ACSF处理相比显著改良僵直行为(黑条)。

[0032] 图8显示PSAPP小鼠中的海马长时程增强(LTP)，记录为场兴奋性突触后电位(fEPSP)％，使用高频刺激(HFS)，在100Hz下100个脉冲，四次20秒时间间隔：(A)
在老龄PSAPP小鼠(PSAPP+/+)中的海马CA1区内的谢弗(schaffer)侧突触处减弱的
LTP(fEPSP％)，如与同胎动物(PSAPP-/-)相比；(B)在用UDP或ACSF处理后在PSAPP小
鼠中增加的LTP(fEPSP％)；(C)在PSAPP小鼠中的最后15分钟增强的分析，呈fEPSP斜率(％)。

[0033] 图9显示在用3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)处理之后在恐惧制约研究中PASPP小鼠的僵直行为(呈僵直％)。(A)在用生理盐水介质对照物或用3-苯甲酰甲
基-UDP(PSB0474)以两种不同剂量(亦即1μg/ml及1mg/ml)处理后5分钟，对照同胎动
物(PSAPP-/-)及PASPP小鼠的僵直行为(僵直％)；(B)PSAPP小鼠的总僵直百分比的分
析；以及(C)使用情境恐惧制约测试，用ACSF(白条)处理的PSAPP小鼠显示与年龄匹配野生型(直线条)相比显著较短的僵直时间，表明PS1/APP中的记忆缺失；如与介质处理(白条)相比，用1μg/kg 3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)(灰条)处理一周可补救记忆缺失。

[0034] 图10显示使用本发明化合物，P2Y6受体的剂量响应活化，其中通过用荧光Ca2+指2+
示剂fluo-4测量受体诱导的Ca 变化来测试化合物的P2Y6受体活化：(A)使用化合物6的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(B)使用化合物3的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(C)使用化合物4的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(D)使用化合物1的二磷酸酯衍生物的钠盐，剂量响应活化；(E)使用化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(F)使用化合物32的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(G)使用化合物33的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(H)使用化合物34的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(I)使用化合物35的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；(J)使用化合物36的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化；以及(K)使用化合物37的二磷酸酯衍生物的钠盐，P2Y6受体的剂量响应活化。

[0035] 图11显示在用介质对照物或化合物5的二磷酸酯衍生物处理之后在恐惧制约研究中PASPP小鼠的僵直行为(僵直％)：使用情境恐惧制约测试，用介质对照物(黑条)处理的PSAPP小鼠显示与年龄匹配野生型(白条)相比显著较短的僵直时间，表明PSAPP中的记忆缺失；与对照处理相比，在测试之前给予化合物5的二磷酸酯衍生物显著改良僵直行为(直线条)，指示化合物5的二磷酸酯衍生物恢复记忆。

[0036] 图12显示在用化合物5的二磷酸酯衍生物或介质对照物处理后PSAPP小鼠的皮质(Cx)及海马(Hp)中的斑块负载。(A)在用化合物5的二磷酸酯衍生物或介质对照物处
理后皮质中的Aβ斑块负载(％)；(B)在用化合物5的二磷酸酯衍生物或介质对照物处理后海马中的Aβ斑块负载(％)；以及(C)在用化合物5的二磷酸酯衍生物或介质对照物处理后PSAPP小鼠的皮质及海马中的Aβ42斑块负载的死后免疫组织化学分析。β淀粉状蛋白特异性抗体β1-42用于分析中。

[0037] 图13显示在用核苷化合物5处理后PSAPP小鼠的皮质中的斑块负载的定量(％)。β淀粉状蛋白肽特异性抗体β1-40及β1-42用于定量。(A)使用β1-40染色，皮质中的斑块负载(％)；(B)使用β1-42染色，皮质中的斑块负载(％)。

[0038] 图14概述用介质或化合物5的二磷酸酯衍生物(1μg/kg)处理7天(i.p.)的野生型及PSAPP小鼠中的血浆细胞因子水平(pg/ml)。血浆细胞因子水平以pg/ml测量。该图的x轴显示所检查的各种细胞因子且y轴表示浓度。对于沿x轴所显示的各细胞因子，该图提供了四个条，指示自左至右各处理组的结果：未处理的野生型动物、经化合物5二磷酸酯衍生物处理的野生型动物、未处理的PSAPP动物及经化合物5二磷酸酯衍生物处理的PSAPP动物。

[0039] 图15概述恐惧制约分析的结果。PSAPP小鼠每天经介质或化合物5(10μg/kg；图中以“化合物”表示)处理，持续100天。化合物或介质经腹膜内(i.p.)给予。小鼠随后在恐惧制约任务中评估记忆形成。

[0040] 图16概述结果，说明在用化合物5处理100天后斑块负荷降低。

[0041] 图17概述每天用介质或化合物5(10μg/kg)处理持续100天的PSAPP小鼠中的血浆细胞因子水平(pg/ml)。化合物或介质经腹膜内(i.p.)给予。血浆细胞因子水平的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。对于所检查的各细胞因子，显示经介质处理或经化合物处理的动物的血浆水平，如x轴上所表示。呈现以下细胞因子的数据：IL-4、IL-9、IL-5、IL-10、IL-6、IL-12及IL-7。对于IL-12，分析仅p40亚基(p40)的含量，以及杂二聚细胞因子(p70)的含量。

[0042] 图18概述用介质或化合物5(10μg/kg)处理100天的PSAPP小鼠中的血浆细胞因子水平(pg/ml)。化合物或介质经腹膜内(i.p.)给予。血浆细胞因子水平的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。对于所检查的各细胞因子，显示经介质处理或经化合物处理的动物的血浆水平，如x轴上所表示。呈现以下细胞因子的数据：嗜酸性粒细胞趋化因子、IL-1α、G-CSF、IL-1β、GM-CSF、IL-2、IFN-r、IL-3。

[0043] 图19概述用介质或化合物5(10μg/kg)处理100天的PSAPP小鼠中的血浆细胞因子水平(pg/ml)。化合物或介质经腹膜内(i.p.)给予。血浆细胞因子水平的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。对于所检查的各细胞因子，显示经介质处理或经化合物处理的动物的血浆水平，如x轴上所表示。呈现以下细胞因子的数据：IL-13、KC、IL-15、LIF、IL-17、LIX、IP-10及MCP-1。

[0044] 图20概述用介质或化合物5(10μg/kg)处理100天的PSAPP小鼠中的血浆细胞因子水平(pg/ml)。化合物或介质经腹膜内(i.p.)给予。血浆细胞因子水平的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。对于所检查的各细胞因子，显示经介质处理或经化合物处理的动物的血浆水平，如x轴上所表示。呈现以下细胞因子的数据：M-CSF、MIP2、MIG、RANTES、MIP-1a及MIP-1b及TNF。

[0045] 图21概述用介质或化合物5(10μg/kg)处理100天的PSAPP小鼠中的血浆细胞因子水平(pg/ml)，其中处理在约3月龄时开始。化合物或介质经腹膜内(i.p.)给予。血浆细胞因子水平的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。对于所检查的各细胞因子，显示经介质处理或经化合物处理的动物的血浆水平，如x轴上所表示。呈现以下细胞因子的数据：
IL-12、IL-13、IL-17、IL-10、MIP-1a、MIP-1b、IL-2及IL-4。*指示p<0.05；**指示p<0.01。

[0046] 图22概述作为与图21中相同的研究的一部分获得的额外数据，其中PSAPP小鼠用介质或化合物5处理100天，其中处理在约3月龄时开始。评估皮质(图22A)或海马(图22B)中的斑块负载。亦在恐惧制约记忆测试中评估小鼠(图22C)。在图22A中，***
指示p<0.01。在图22B及22C中，*指示p<0.02。

[0047] 图23概述用介质或化合物5(10μg/kg)处理7天的PSAPP小鼠中的血浆细胞因子水平(pg/ml)，其中在这些PSAPP小鼠中的症状发作之后，在约6月龄时开始处理。化合物或介质经腹膜内(i.p.)给予。血浆细胞因子水平的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表
示。对于所检查的各细胞因子，显示经介质处理或经化合物处理的动物的血浆水平，如x轴上所表示。呈现以下细胞因子的数据：IL-12、IL-13、IL-17、IL-10、MIP-1a及TNFα。*指示p<0.05；**指示p<0.005；***指示p<0.0005。

[0048] 图24概述作为与图23中相同的研究的一部分获得的额外数据，其中PSAPP小鼠用介质或化合物5(10μg/kg)处理7天，其中在这些PSAPP小鼠中的症状发作之后，在约6月龄时开始处理。评估皮质(图24A，上部图)及海马(图24A，下部图)中的斑块负载。除斑块负载以外，亦评估斑块尺寸(图24B)。*指示p<0.05。

[0049] 图25概述评估体外经介质或P2Y6拮抗剂MRS 2578(CAS编号711019-86-2)处理的人类THP-1细胞的细胞因子释放的数据。分泌至培养基中的细胞因子的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。对于所检查的各细胞因子，显示经介质或MRS 2578处理之后释放至培养基中的细胞因子水平，如x轴上所表示。描绘以下细胞因子的结果：CX3C族趋化因子(图25A)、PDGF-BB(图25B)及IL-7(图25C)。相对于用介质对照物处理，用MRS 2578处
理增加人类THP-1细胞中此三种细胞因子中的每一者的释放。通过在处理之后测量细胞培养物上清液中细胞因子的浓度来分析增加的释放。*指示p<0.05；**指示p<0.02；***指示p<0.002。

[0050] 图26概述评估自体外经介质、化合物5、P2Y6拮抗剂MRS 2578或化合物5及MRS2578处理的人类THP-1细胞释放的细胞因子(IL-7)浓度的数据。分泌至培养基中的细胞因子的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。用MRS 2578处理增加人类THP-1细胞的IL-7释放。用化合物5处理降低人类THP-1细胞的IL-7释放，且此效应通过与MRS 2578共处
理来消除。*指示p<0.05。

[0051] 发明详细描述

[0052] A.定义

[0053] 除非本申请中另外定义，否则本申请中所用的科技术语应具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。一般而言，本申请中所述的与化学、细胞及组织培养、分子生物学、细胞及癌症生物学、神经生物学、神经化学、病毒学、免疫学、微生物学、药理学、遗传学以及蛋白质及核酸化学联合使用的命名法及所述学科的技术为本领域中所熟知且通常使用者。

[0054] 除非另有说明，否则本发明的方法及技术一般根据本领域中熟知的常规方法且如本说明书中所引用且论述的各种一般及更特定参考文献中所述来执行。见，例如，“Principles of Neural Science”,McGraw-Hill Medical,New York,N.Y.(2000)；
Motulsky,“Intuitive Biostatistics”,Oxford University Press,Inc.(1995)；Lodish等人,“Molecular Cell Biology,第4版”,W.H.Freeman&Co.,New York(2000)；Griffiths等人,“Introduction to Genetic Analysis,第7版”,W.H.Freeman&Co.,N.Y.(1999)；以及Gilbert等人,“Developmental Biology,第6版”,Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA(2000)。

[0055] 本申请中所用的化学术语根据本领域中的常规用法使用，如“The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms”,Parker S. 编 ,McGraw-Hill,San Francisco,C.A.(1985)所例示。

[0056] 所有以上参考文献以及本申请所提及的任何其他出版物、专利及公开专利申请均特定地以引用的方式并入本申请中。在相抵触的情形下，将以本说明书为准，包括其特定定义。

[0057] 术语“试剂”在本申请中用以表示化合物(诸如有机或无机化合物、化合物混合物)、生物大分子(诸如核酸；抗体，包括其部分以及人类化、嵌合及人类抗体及单株抗体；蛋白质或其部分，例如肽、脂质、碳水化合物)或自生物材料制得的提取物(诸如细菌、植物、真菌或动物(尤其哺乳动物)细胞或组织)。试剂包括例如结构已知的试剂，及结构未知的试剂。所述试剂的P2Y6受体调节活性(诸如直接或间接激动剂活性)可使其适合作为本发明方法及组合物中的“治疗剂”。

[0058] “患者”、“受试者”或“个体”可互换使用且是指人类或非人类动物。这些术语包括哺乳动物，诸如人类、灵长类动物、家畜动物(包括牛、猪等)、伴侣动物(例如犬科动物、猫科动物等)及啮齿动物(例如小鼠及大鼠)。

[0059] “治疗”病况或患者是指采取步骤来获得有益或所需结果，包括临床结果。有益或所需临床结果包括(但不限于)缓解、改善或减缓与神经元病症，包括神经退化及创伤性脑损伤以及疼痛有关的一种或多种症状的进展。在某些实施方案中，治疗可为预防性的。本申请中描述示范性有益临床结果。

[0060] 物质、化合物或试剂“给予”患者可使用本领域普通技术人员已知的多种方法之一来进行。举例而言，化合物或试剂可静脉内、经动脉、皮内、肌肉内、腹膜内、皮下、经眼、舌下、经口(通过摄入)、鼻内(通过吸入)、脊椎内、脑内及经皮(通过吸附，例如经由皮肤导管)给予。化合物或试剂亦可适当地通过可再装料或可生物降解的聚合物装置或其他装置(例如贴片及泵)或提供化合物或试剂的延长、缓慢或控制释放的制剂引入。给予亦可进行例如一次、数次及/或历经一或多段延长时期。在一些方面，给予包括直接给予，包括自给予；以及间接给予，包括对药物开具处方的行为。举例而言，如本申请中所使用，指导患者自己给予药物或由另一人帮助服用药物的医生及/或对患者开具药物处方的医生将药物给予患者。

[0061] 向患者给予物质、化合物或试剂的适当方法亦将取决于例如患者年龄、患者在给予时为活动的或不活动的、患者在给予时是否认知受损、受损程度以及化合物或试剂的化学及生物特性(例如溶解性、消化性、生物可用性、稳定性及毒性)。在一些实施方案中，化合物或试剂经口给予，例如通过摄入给予患者。在一些实施方案中，经口给予的化合物或试剂是在延长释放或缓慢释放制剂中，或使用针对该缓慢或延长释放的装置给予。

[0062] 药物或试剂的“治疗有效量”或“治疗有效剂量”为药物或试剂被给予患者时将具有预期治疗效应的量。完全治疗效应不必要通过给予一个剂量而出现，且可仅在给予一系列剂量之后出现。因此，治疗有效量可分一次或多次给药来给予。患者所需的精确有效量将取决于例如患者体格、健康状况及年龄、所治疗病况的认知受损或其他症状的性质及程度(诸如神经退化(诸如阿尔茨海默病)、疼痛及创伤性脑损伤)、所选用于给予的治疗剂或治疗剂组合及给予模式。熟练工人可容易地通过常规实验确定用于既定情形的有效量。

[0063] 如本申请中所使用之“配体”是指能够特异性结合于另一分子，诸如P2Y6受体的任何分子。术语“配体”包括激动剂及拮抗剂。“激动剂”意指当直接或间接与生物活性分子(例如酶或受体)相互作用时引起其生物活性增加的试剂。“拮抗剂”意指当直接或间接与生物活性分子(例如酶或受体)相互作用时引起其生物活性降低的试剂。在某些实施方案中，本发明化合物直接或间接调节P2Y6受体活性。在某些实施方案中，所述化合物拮抗P2Y6受体活性，例如直接地，例如通过直接与P2Y6受体相互作用，或间接地，例如经由与P2Y6受体相互作用的代谢物。在某些实施方案中，本发明化合物(诸如式I(包括式I-A及式I-B化合物)及II的化合物及其药学上可接受的盐及前药，以及本申请中公开的具体化合物)直接或间接用作P2Y6受体激动剂或P2Y6受体调节化合物，且可用于任何本申请中公开的体外及/或体内方法中。在某些实施方案中，本申请中公开的化合物自身为P2Y6受体调节化合物，且本发明涵盖这些化合物以及其盐及/或前药作为本发明的激动剂。本申请中所述的其他化合物、盐及前药本身不具活性，但体内转化为作为活性P2Y6受体调节化合物的化合物。本发明涵盖，本发明的所有所述化合物、盐或前药无论本身具活性或体内转化为活性化合物，均可用于治疗任何本申请中所述的病况。

[0064] 如本申请中所使用的术语“脂族基”意指直链或分支链烷基、烯基或炔基。应了解，烯基或炔基实施方案在脂族链中需要至少两个碳原子。脂族基团典型地含有1(或2)至12个碳，诸如1(或2)至4个碳。

[0065] 如本申请中所使用的术语“芳基”意指单环或双环碳环芳族环系统。苯基为单环芳族环系统的实例。双环芳族环系统包括其中两个环均为芳族的系统，例如萘基；以及其中两个环中仅一者为芳族的系统，例如萘满。

[0066] 如本申请中所使用的术语“杂环”意指单环或双环非芳族环系统，各环中具有呈化学稳定排列的1至3个选自O、N、NH、S、SO或SO2的杂原子或杂原子基团。在“杂环基”的双环非芳族环系统实施方案中，一个或两个环可含有所述杂原子或杂原子基团。在另一杂环系统实施方案中，非芳族杂环可任选地稠合至芳族碳环。

[0067] 杂环的实例包括3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-N-吗啉基、3-N-吗啉基、4-N-吗啉基、2-硫(N-吗啉基)、3-硫(N-吗啉基)、4-硫(N-吗啉基)、1-吡咯烷基、2-吡咯烷
基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、
3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、
3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、
4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫杂环戊烷、苯并二噻烷(benzodithiane)及1,3-二氢-咪唑-2-酮。

[0068] 如本申请中所使用的术语“杂芳基”意指单环或双环芳族环系统，各环中具有呈化学稳定排列的1至3个选自O、N、NH或S的杂原子或杂原子基团。在“杂芳基”的该类双环芳族环系统实施方案中，两个环可均为芳族；且一个或两个环可含有所述杂原子或杂原子基团。

[0069] 杂芳基环的实例包括2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异唑基、4-异唑基、5-异唑基、2- 唑基、4- 唑基、
5- 唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、
4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基及5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5- 二唑基、1,2,4- 二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)及异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。

[0070] 术语“环烷基或环烯基”是指非芳族单环或稠合或桥接双环碳环系统。环烯基环具有一个或多个不饱和单元。示范性环烷基或环烯基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、降冰片烷基、金刚烷基及十氢萘基。

[0071] 如本申请中所使用，碳原子标号可具有所指示的整数及任何介入整数。举例而言，(C1-C4)烷基中的碳原子数目为1、2、3或4。应了解，这些标号是指适当基团中的原子总数。举例而言，在(C3-C10)杂环基中，碳原子及杂原子之总数为3(如在氮丙啶中)、4、5、6(如在吗啉中)、7、8、9或10。

[0072] “药学上可接受的盐”或“盐”在本申请中用于指本发明的试剂或化合物，其为化合物的治疗上有效、无毒的碱及酸式盐。呈游离碱形式存在的化合物的酸加成盐形式可通过用适当酸处理该游离碱形式来获得，该酸诸如无机酸，例如氢卤酸，诸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其类似物；或有机酸，诸如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸及其类似物。见，例如，WO 01/062726。

[0073] 含有酸性质子的化合物可通过用适当有机及无机碱处理而转化为其治疗上有效、无毒的碱加成盐形式，例如金属或胺盐。适当碱式盐形式包括例如铵盐；碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及其类似物；与有机碱的盐，例如N-甲基-D-葡糖胺；海巴明(hydrabamine)盐；以及与氨基酸(诸如精氨酸、赖氨酸及其类似物)的盐。相反地，所述盐形式可通过用适当碱或酸处理而转化为游离形式。化合物及其盐可呈溶剂合物形式，其包括在本发明之范畴内。所述溶剂合物包括例如水合物、醇化物及其类似物。见，例如，WO01/062726。

[0074] 多种适用于本发明方法及组合物的化合物的结构中具有至少一个立体生成中心。此立体生成中心可呈R或S组态存在，该R及S计数法与Pure Appl.Chem.(1976),45,11-30中所述的规则一致来使用。本发明亦涉及所述化合物的所有立体异构体形式，诸如对映异构体及非对映异构体形式，或其混合物(包括所有可能的立体异构体混合物)。见，例如，WO 01/062726。

[0075] 此外，某些含有烯基的化合物可呈Z(一起(zusammen))或E(相反(entgegen))异构体存在。在各情形下，本发明包括混合物及分离的单独异构体。哌啶基或氮杂环庚烷基环上的多个取代基亦可关于哌啶基或氮杂环庚烷基环的平面彼此呈顺式或反式关系存在。一些化合物亦可以互变异构体形式存在。所述形式尽管未在本申请中所述各式中明确指示，但意欲包括在本发明范畴内。关于本发明方法及组合物，提及一种或多种化合物意欲涵盖其可能的异构体形式中的每一种形式的化合物及其混合物，除非特定地提及特定异构体形式。见，例如，WO 01/062726。

[0076] “前药”或“药学上可接受的前药”是指给予之后在宿主中代谢，例如水解或氧化以形成本发明化合物(例如式I或II的化合物)的化合物。前药的典型实例包括在活性化合物的官能部分上具有生物学不稳定或可裂解(保护)基团的化合物。前药包括可氧化、还原、胺化、去胺化、羟基化、去羟基化、水解、脱水、烷基化、去烷基化、酰化、去酰化、磷酸化或去磷酸化以产生活性化合物的化合物。使用酯或氨基磷酸酯作为生物学不稳定或可裂解(保护)基团的前药的实例揭示于美国专利6,875,751、7,585,851及7,964,580中，所述专利的揭示内容以引用的方式并入本申请中。本发明的前药代谢产生式I或II的化合物，其为P2Y6受体的激动剂或调节剂。

[0077] 本发明进一步提供包含一种或多种本发明化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。本发明的化合物或药物组合物可体外或体内使用。

[0078] B.尿苷核苷衍生物及组合物

[0079] 本发明提供式I的化合物：

[0080]

[0081] 或其前药或盐，其中：

[0082] A为3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的7
杂原子，其中所述芳族环或非芳族环独立且任选地被一个或多个R取代；

[0083] X选自：

[0084] -H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，优选X为-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；

[0085] Y为键或独立且任选地被一个或多个R4取代的(C1-C5)脂族基团；

[0086] Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R5)及＝NOR5；

[0087] R1选自：

[0088] -H、卤素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R7取代的(C1-C6)脂族基团；

[0089] R2及R3各独立地选自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；优2 3 5 5 5 6 5
选，R及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR及-OC(O)R ；

[0090] R4在每次出现时独立地选自：

[0091] 卤素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；

[0092] R5在每次出现时独立地选自：

[0093] H-、

[0094] (C1-C12)脂族基-、

[0095] (C3-C10)环烷基-或-环烯基-、

[0096] [(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、

[0097] (C6-C10)芳基-、

[0098] (C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、

[0099] (C3-C10)杂环基-、

[0100] (C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、

[0101] (C5-C10)杂芳基-，及

[0102] (C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；

[0103] 其中结合在同一原子上的两个R5基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且

[0104] 其中各R5基团独立且任选地被一个或多个R7取代；

[0105] R6选自：

[0106] -R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；

[0107] R7在每次出现时独立地选自：

[0108] 卤素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、氧代、硫代、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚8 8 8 8 8 8 8 8
乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)N(R )2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R )
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)
8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)
8
(OR)；

[0109] R8在每次出现时独立地选自：

[0110] H-及(C1-C6)脂族基-。

[0111] 在式I的化合物的一些实施方案中，R4在每次出现时独立地选自：

[0112] 卤素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5、-SO2N(R5)2、-SO35 5 5 5 5 5 5 5
R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
5 5 5 5 5 5 5
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
5 5 5
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )。

[0113] 在某些实施方案中，R7在每次出现时独立地选自卤8 8
素、-OR、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R、硫代、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R
8 8 8 8 8 8 8 8 8
)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)
8 8 8 8 8 8 8
R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)
8 8 8 8 8 8 8
R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；

[0114] R8在每次出现时独立地选自H-及(C1-C6)脂族基-。

[0115] 在一些实施方案中，R7在每次出现时独立地选自-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、8 8 8 8 8
硫代、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R
8 8 8 8 8 8 8 8
、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；

[0116] R8在每次出现时独立地选自H-及(C1-C6)脂族基-。

[0117] 根据某些实施方案，本发明提供式I的化合物，其中Y为任选地被一个或多个R4取代的C1脂族基团。例如，Y为-CH2-。

[0118] 在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基团时，A不是：(i)未被取代的苯基；或(ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如
C1-C7烷基)取代的苯基。

[0119] 在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基团时，A不是：

[0120] (i)未被取代的苯基；

[0121] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基；或

[0122] (iii)

[0123] 在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基团时，A不是：

[0124] (i)未被取代的苯基；

[0125] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基；

[0126] (iii) 或

[0127] (iv)

[0128] 在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基团时，A不是：

[0129] (i)未被取代的苯基；(ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基；

[0130] (iii) (iv) 或(v) 且

[0131] 当Y为时，A不是

[0132] 根据某些实施方案，本发明提供如本申请中所述的式I、I-A或I-B化合物，其中Y4
为任选地被一个或多个R取代的C1脂族基团或C1亚烷基。例如，Y为-CH2-。在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基或C1亚烷基(例
如-CH2-)时，A不是：

[0133] (i)未被取代的苯基；

[0134] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基。

[0135] 在一些实施方案中，上文关于式I所概述的前提条件或排除内容为式I-A或I-B的实施方案。换言之，在某些实施方案中，本发明提供式I-A或I-B化合物，其经受上文关于式I所陈述的否定条件中的任意一种或多种。

[0136] 关于式I、I-A、I-B或II，应理解，根据上下文需要，术语“环”当用于变量A时可以用于指“环系统”。

[0137] 在式I的化合物的一些实施方案中，Y为键或独立且任选地被一个或多个R4取4
代的(C2-C5)脂族基团。在一些实施方案中，Y为任选地被一个或多个R取代的C2脂
4
族基团。在一些实施方案中，Y为-CH2-C(R)2-，诸如-CH2-CH2-。在其它实施方案中，Y
4 4 4 4
为-CH2-C(R)2-，其中各R独立地选自卤素。在一些实施方案中，Y为-CH2-C(R)2-，其中R
4 4
在两次出现时皆为-F。在另一实施方案中，Y为-CH2-C(R)2-，其中R在每次出现时均独
4 4
立地为(C1-C3)脂族基团。在又一实施方案中，Y为-CH2-C(R)2-，其中R在两次出现时皆为-CH3。

[0138] 在一些实施方案中，盐为式I的化合物的药学上可接受的盐，诸如钠盐。在一些实施方案中，盐为式I-A或I-B化合物的药学上可接受的盐，诸如钠盐。

[0139] 在式I的化合物的某些实施方案中，A为具有至多5个独立地选自N、O及S的杂7
原子的(C5-C10)芳族环，其中所述芳族环独立且任选地被一个或多个R取代。在一些实施方案中，A为任选被取代的5或6元芳族环，其具有至多2个选自N、O及S的杂原子。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环，其具有至多4个选自N、O及S的杂原子。

[0140] 在一些实施方案中，A为双环杂芳基，诸如至少含有N的双环杂芳基(例如，含有至少一个杂原子N，诸如含有1至3个杂原子或含有至多4个杂原子，其中至少一个杂原子为N)。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环(例如芳族环系统)，其含有至少7
一个N。在一些实施方案中，A含有至少一个N，且当A被取代时，R不为氧代取代基。在一些实施方案中，A为任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，A为任选被取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，A含有至少一个N。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环杂芳基，诸如含有至少一个N的双环杂芳基(例如，含有至少一个杂原子N，诸如含有1至3个杂原子或含有至多4个杂原子，其中至少一个杂原子为N)。

[0141] 在一些实施方案中，A可为任选被取代的5或6元芳族基团，其选自：

[0142]

[0143] 及其中A任选地进一步被一个7 4
或多个R取代。在这些实施方案的一些中，Y为键或独立且任选地被一个或多个R 取代的
4
(C2-C5)脂族基团。在这些实施方案的一些中，Y为独立且任选地被一个或多个R取代的C2脂族基团。在某些实施方案中，A不是苯基。

[0144] 在式I的一些实施方案中，A为任选被取代的9或10元双环芳族环，其具有至多4个选自N、O及S的杂原子。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环，其含有两个稠合6元芳族环，其中所述任选被取代的双环芳族环可含有至多4个氮原子。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环，其含有稠合至一个5元芳族环的一个6元芳族环，其中所述任选被取代的双环芳族环可含有至多4个选自N、O及S的杂原子。这些实施方案为环系统的实例。举例而言，A可为双环芳族基团，其选自：

[0145]

[0146] 及

[0147] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。在一些实施方案中，A为芳族基团，其选自：

[0148]

[0149] 及7

[0150] 其中A任选地进一步被一个或多个R取代。在这些实施方案的一些中，Y为键或4
独立且任选地被一个或多个独立地选择的R取代的(C2-C5)脂族基团。在这些实施方案
4
的一些中，Y为独立且任选地被一个或多个独立地选择的R取代的C2脂族基团。

[0151] 在某些实施方案中，A是双环芳族环(例如，双环杂芳基)，其选自：

[0152]

[0153] 及7

[0154] 其中A任选地进一步被一个或多个R取代。在某些实施方案中，A为双环芳族基团(例如，环系统)(例如，双环杂芳基)，其选自：

[0155]

[0156] 及

[0157] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。

[0158] 在某些实施方案中，A选自：

[0159] 及其中A7
任选地进一步被一个或多个R取代。

[0160] 在某些实施方案中，A选自：

[0161] 及

[0162] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。

[0163] 在某些实施方案中，A选自：

[0164] 及

[0165] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。

[0166] 在一些实施方案中，A选自：

[0167] 任选地进一步被一个或多个R7取代。

[0168] 在一些实施方案中，A为任选地进一步被一个或多7
个R取代。
7

[0169] 在某些实施方案中，A为任选地进一步被一个或多个R取代。在某些7 8
实施方案中，A为任选地进一步被一个或多个R取代，其中R 不为甲基。
7

[0170] 在另一实施方案中，A为任选地被一个或多个R取代。在A的以上实施7
方案的一些中，R在每次出现时独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。

[0171] 在某些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中X为-H、-C(O)R5或-C(O)OR5。在一些实施方案中，X为-H。在其它实施方案中，X为前药部分，其在生理条件下裂解以提
5
供其中X为H的化合物。在一些实施方案中，X为-P(O)(OR)2。在一些实施方案中，X为前
5
药部分，其在生理条件下裂解以提供其中X为-P(O)(OR)2(诸如PO3H2)的化合物或其盐。

[0172] 在一些实施方案中，本发明亦提供式I的化合物，其中R1为-H、溴、碘、甲基、乙基1
或-CF3。在一些实施方案中，R为-H。

[0173] 根据某些实施方案，本发明提供式I的化合物，其中Z为＝O或＝S。在一些实施方案中，Z为＝O。

[0174] 在一些实施方案中，本发明化合物中的W为＝O或＝S。在一些实施方案中，W为＝O。

[0175] 在一些实施方案中，本发明提供式I的化合物，其中R2及R3各独立地为-OR5。在2 3
一些实施方案中，R为-OH。在另一实施方案中，R 为-OH。

[0176] 本发明亦提供如上所述的A、X、Y、Z、W、R1、R2及R3的各种组合。这些组合又可与上述其他变量的任何或所有值组合。举例而言，在一些实施方案中，Y为任选地被一个或多4 5 5
个R取代的C1或C2脂族基团且X为-H、-C(O)R 或-C(O)OR 2。在另一实施方案中，Y为任
4 5 5
选地被一个或多个R取代的C1或C2脂族基团；X为-H、-C(O)R 或-C(O)OR ；且Z为＝O。
4
在另一实施方案中，Y为任选地被一个或多个R取代的C1或C2脂族基团；X为-H、-C(O)
5 5 4
R或-C(O)OR 2；Z为＝O；且W为＝O。在又一实施方案中，Y为任选地被一个或多个R 取
5 5 1
代的C1或C2脂族基团；X为-H、-C(O)R或-C(O)OR ；Z为＝O；W为＝O；且R 选自-H、溴、
1 4
碘、甲基、乙基及-CF3，例如R为-H。在又一实施方案中，Y为任选地被一个或多个R 取代
5 5 1
的C1或C2脂族基团；X为-H、-C(O)R或-C(O)OR ；Z为＝O；W为＝O；且R 选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；且A选自以下基团：

[0177] 及其中A任选地进一7
步被一个或多个R取代，例如A为任选被取代的
4 5
在又一实施方案中，Y为任选地被一个或多个R取代的C1或C2脂族基团；X为-H、-C(O)R
5 1
或-C(O)OR-；Z为＝O；W为＝O；且R选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A选自以下基团：

[0178] 及其7 2 3 5 2 3
中A任选地进一步被一个或多个R取代；且R 及R 各独立地为-OR ，例如R及R 各独立
7
地为-OH。在以上实施方案的一些中，A为任选地进一步被一个或多个R取
7
代。在以上实施方案的一些中，A为任选地进一步被一个或多个R取代，其中
8 4
R不为甲基。在另一实施方案中，Y为任选地被一个或多个R 取代的C1或C2脂族基团；X
5 5 1
为-H、-C(O)R或-C(O)OR ；Z为＝O；W为＝O；且R 选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；且A选自以下基团：

[0179] 及其中A任选地进一步被7
一个或多个R取代，例如A为任选被取代的在又一实施方案
中，Y为任选地被一个或多个R4取代的C1或C2脂族基团；X为-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z为＝O；W为＝O；且R1选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A选自以下基团：

[0180] 及其中A任选地进一步被一7
个或多个R取代；

[0181] 且R2及R3各独立地为-OR5，例如R2及R3各独立地为-OH。在以上实施方案的一些中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基团时，A不是：

[0182] (i)未被取代的苯基；

[0183] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基；

[0184] (iii) 或

[0185] (iv)

[0186] 在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基团时，A不是：

[0187] (i)未被取代的苯基；(ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基；

[0188] (iii) (iv) 或(v) 且

[0189] 当Y为时，A不是

[0190] 在以上实施方案的一些中，Y为独立且任选地被一个或多个独立地选择的4 7
R取代的C2脂族基团。在以上实施方案的一些中，R 在每次出现时独立地选自卤
素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。

[0191] 本发明亦提供式I-A化合物：

[0192]

[0193] 或其盐，其中：

[0194] A为3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的7
杂原子，其中所述芳族环或非芳族环独立且任选地被一个或多个R取代；

[0195] X选自：5 5 5 5 5

[0196] -H、-C(O)R、-C(O)OR及-P(O)(OR )2，优选X为-H、-C(O)R或-C(O)OR ；4

[0197] Y为键或独立且任选地被一个或多个R取代的(C1-C5)脂族基团；5 5

[0198] Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R)及＝NOR；1

[0199] R选自：5 7

[0200] -H、卤素、-OR、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R 取代的(C1-C6)脂族基团；

[0201] R2及R3各独立地选自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；优2 3 5 5 5 6 5
选，R及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR及-OC(O)R ；

[0202] R4在每次出现时独立地选自：

[0203] 卤素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；

[0204] R5在每次出现时独立地选自：

[0205] H-、

[0206] (C1-C12)脂族基-、

[0207] (C3-C10)环烷基-或-环烯基-、

[0208] [(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、

[0209] (C6-C10)芳基-、

[0210] (C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、

[0211] (C3-C10)杂环基-、

[0212] (C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、

[0213] (C5-C10)杂芳基-，及

[0214] (C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；

[0215] 其中结合在同一原子的两个R5基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且

[0216] 其中各R5基团独立且任选地被一个或多个R7取代；

[0217] R6选自：

[0218] -R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；

[0219] R7在每次出现时独立地选自：

[0220] 卤素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、氧代、硫代、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚8 8 8 8 8 8 8 8
乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)N(R )2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R )
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)
8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)
8
(OR)；

[0221] R8在每次出现时独立地选自：

[0222] H-及(C1-C6)脂族基-；

[0223] 其限制条件为A不是1 8

[0224] 在某些实施方案中，本发明提供式I-A化合物，其中变量A、X、Y、Z、W及R-R中一个或多个的定义如上文关于式I所述的实施方案所定义，包括任何其组合，以及关于式I所提供的限制条件。4

[0225] 根据某些实施方案，本发明提供式I-A化合物，其中Y为任选地被一个或多个R取代的C1脂族基团。例如，Y为-CH2-。在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1脂族基团时，A不是：

[0226] (i)未被取代的苯基；或

[0227] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基。

[0228] 本发明亦提供式I-B化合物：

[0229]

[0230] 或其盐，其中：

[0231] A选自：

[0232] 苯基；

[0233] 萘基；

[0234] 5至10元杂芳基，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；以及

[0235] 3至10元非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；

[0236] 其中A任选地进一步被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由卤素、羟基、(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基组成的组；

[0237] Y为任选地被卤素取代的(C1-C6)亚烷基；且

[0238] R1为-H、卤素或任选地被一个或多个卤素取代的(C1-C6)脂族基团。

[0239] 在某些实施方案中，A为5至10元杂芳基，其具有至多3个独立地选自N、O及S的杂原子。在某些其它实施方案中，A不是在某些其它实施方案中，R1为氢或甲基。在某些其它实施方案中，本发明提供式I-B化合物，其中Y为任选地被卤素取代的(C1-C5)亚烷基。

[0240] 根据某些实施方案，本发明提供式I-B化合物，其中Y为任选地被一个或多个R4取代的C1亚烷基(例如Y为-CH2-)。在一些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的C1亚烷基时，A不是：

[0241] (i)未被取代的苯基；或

[0242] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基。

[0243] 在某些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基取代的C1脂族基团时，A不是：

[0244] (i)未被取代的苯基；

[0245] (ii)被卤基或低级烷基取代的苯基；或

[0246] (iii)

[0247] 在某些实施方案中，当Y为任选地被低级烷基取代的C1脂族基团时，A不是：

[0248] (i)未被取代的苯基；

[0249] (ii)被卤基或低级烷基取代的苯基；

[0250] (iii) (iv) 或(v)

[0251] 且

[0252] 当Y为时，A不是

[0253] 在式I-A及I-B的一些实施方案中，A为任选被取代的9或10元双环芳族环，其具有至多4个选自N、O及S的杂原子。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环，其含有两个稠合6元芳族环，其中所述任选被取代的双环芳族环可含有至多4个氮原子。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环，其含有稠合至一个5元芳族环的一个6元芳族环，其中所述任选被取代的双环芳族环可含有至多4个选自N、O及S的杂原子。在某些7
实施方案中，A为任选地进一步被一个或多个R取代。在某些实施方案中，A为
任选地进一步被一个或多个R7取代。在某些其它实施方案中，A为
在某些其它实施方案中，A不是在一些实施方案中，A含有至少一个N，且当A被
7
取代时，R不为氧代取代基。在一些实施方案中，A为任选被取代的杂芳基。在一些实施方案中，A为任选被取代的单环杂芳基。在一些实施方案中，A含有1至3个选自N、O或S的杂原子。在一些实施方案中，A含有至少一个N。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环杂芳基。在一些实施方案中，A含有至少一个N。

[0254] 本发明亦提供式II的化合物：

[0255]

[0256] 或其前药或盐，其中：

[0257] A选自：

[0258] 苯基；

[0259] 萘基；

[0260] 5至10元杂芳基，其具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子；以及

[0261] 3至10元非芳族环，其具有至多5个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子；

[0262] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代；

[0263] X选自：

[0264] -H、-C(O)R5、-C(O)OR5及-P(O)(OR5)2，优选X为-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；

[0265] Y1为被至少一个氧代基取代且进一步独立且任选地被一个或多个R4取代的(C1-C5)脂族基团；

[0266] Z及W各独立地选自＝O、＝S、＝N(R5)及＝NOR5；

[0267] R1选自：

[0268] -H、卤素、-OR5、-CN、-CF3、-OCF3及任选地被一个或多个R4取代的(C1-C6)脂族基-；

[0269] R2及R3各独立地选自-OR5、-SR5、-NR5R6、-OC(O)R5、-OC(O)NR5R6及-OC(O)OR5；优2 3 5 5 5 6 5
选，R及R 各独立地选自-OR 、-SR、-NRR及-OC(O)R ；

[0270] R4在每次出现时独立地选自：

[0271] 卤素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、氧代、硫代、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚5 5 5 5 5 5 5 5
乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)
5 5 5 5 5 5 5
CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)2、-OC(O)N(R )2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R )
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)
5 5 5 5 5 5 5 5
N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)
5
(OR)；

[0272] R5在每次出现时独立地选自：

[0273] H-、

[0274] (C1-C12)脂族基-、

[0275] (C3-C10)环烷基-或-环烯基-、

[0276] [(C3-C10)环烷基或-环烯基]-(C1-C12)脂族基-、

[0277] (C6-C10)芳基-、

[0278] (C6-C10)芳基-(C1-C12)脂族基-、

[0279] (C3-C10)杂环基-、

[0280] (C6-C10)杂环基-(C1-C12)脂族基-、

[0281] (C5-C10)杂芳基-，及

[0282] (C5-C10)杂芳基-(C1-C12)脂族基-；

[0283] 其中结合在同一原子上的两个R5基团任选地形成3至10元芳族环或非芳族环，其具有至多3个独立地选自N、O、S、SO或SO2的杂原子，其中所述的环任选地稠合至(C6-C10)芳基、(C5-C10)杂芳基、(C3-C10)环烷基或(C3-C10)杂环基；且

[0284] 其中各R5基团独立且任选地被一个或多个R7取代；

[0285] R6选自：

[0286] -R5、-C(O)R5、-C(O)OR5、-C(O)N(R5)2及-S(O)2R5；

[0287] R7在每次出现时独立地选自：

[0288] 卤素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、氧代、硫代、1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚8 8 8 8 8 8 8 8
乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)N(R )2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)COR、-N(R)N(R )
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C(＝NH)
8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)
8
(OR)；

[0289] R8在每次出现时独立地选自：

[0290] H-及(C1-C6)脂族基-。

[0291] 在式II的化合物的一些实施方案中，R4在每次出现时独立地选自：

[0292] 卤素、-OR5、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R5、氧代、硫代、-N(R5)2、-SR5、-SOR5、-SO2R5 5 5 5 5 5 5 5
、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)
5 5 5 5 5 5
OR 、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)N(R)2、-OC(O)R 、-C(O)N(R )2、-OC(O)N(R)2、-C(S)
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
N(R )2、-(CH2)0-2NHC(O)R 、-N(R )N(R )COR 、-N(R )N(R )C(O)OR 、-N(R )N(R )
5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5
CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)
5 5 5 5 5 5 5 5 5
C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)
5 5 5 5 5 5 5
R、-C(＝NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )。

[0293] 在一些实施方案中，R7独立地选自卤素、-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、硫代、8 8 8 8 8 8
1,2-亚甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C
8 8 8 8 8 8 8
(O)R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
C(O)N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；

[0294] R8在每次出现时独立地选自H-及(C1-C6)脂族基-。

[0295] 在一些实施方案中，R7独立地选自-OR8、-NO2、-CN、-CF3、-OCF3、-R8、硫代、1,2-亚8 8 8 8 8 8
甲基二氧基、1,2-亚乙基二氧基、-N(R)2、-SR、-SOR、-SO2R、-SO2N(R)2、-SO3R、-C(O)
8 8 8 8 8 8 8
R、-C(O)C(O)R、-C(O)CH2C(O)R、-C(S)R、-C(S)OR、-C(O)OR、-C(O)C(O)OR、-C(O)C(O)
8 8 8 8 8 8 8 8
N(R)2、-OC(O)R、-C(O)N(R)2、-OC(O)N(R)2、-C(S)N(R)2、-(CH2)0-2NHC(O)R、-N(R)N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(R)N(R)C(O)OR、-N(R)N(R)CON(R)2、-N(R)SO2R、-N(R)SO2N(R)2、-N(R)
8 8 8 8 8 8 8 8 8 8
C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(S)R、-N(R)C(O)N(R)2、-N(R)C(S)N(R)2、-N(COR)
8 8 8 8 8 8 8 8 8
COR、-N(OR)R、-C( ＝ NH)N(R)2、-C(O)N(OR)R、-C( ＝ NOR)R、-OP(O)(OR)2、-P(O)
8 8 8
(R)2、-P(O)(OR)2或-P(O)(H)(OR )；

[0296] R8在每次出现时独立地选自H-及(C1-C6)脂族基-。

[0297] 根据某些实施方案，本发明亦提供式II的化合物，其中Y1为被氧代基取代的1
C1脂族基团。在一些实施方案中，Y为被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多
4 1 4 4
个R取代的C2脂族基团。在另一实施方案中，Y 为-C(O)-C(R )2-或-C(R)2-C(O)-，例
1 4 4
如-C(O)-CH2-或-CH2-C(O)-。在又一实施方案中，Y为-C(O)-C(R )2-或-C(R)2-C(O)-，
4 1 4 4 4
其中各R独立地选自卤素。举例而言，Y 为-C(O)-C(R )2-或-C(R)2-C(O)-，其中R在两
1 4 4 4
次出现时皆为-F。在又一实施方案中，Y为-C(O)-C(R )2-或-C(R)2-C(O)-，其中各R独
1 4 4 4
立地为(C1-C3)脂族基团。举例而言，Y为-C(O)-C(R )2-或-C(R)2-C(O)-，其中R在两
1 1
次出现时皆为-CH3。在以上实施方案的一些中，当Y为-CH2-C(O)-，其中Y的羰基直接连接于A时，A不是：

[0298] (i)未被取代的苯基；或

[0299] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基；

[0300] 在一些实施方案中，盐为式II的化合物的药学上可接受的盐，诸如钠盐。

[0301] 在式II的化合物的某些实施方案中，A为苯基；萘基；或具有至多5个独立地选自7
N、O及S的杂原子的5至10元杂芳基，其中A任选地被一个或多个R取代。举例而言，A
选自以下基团：

[0302]

[0303] 其中A任选地被一个或多个R7取代。在某些实施方案中，A不是苯基。

[0304] 在式II的化合物的某些实施方案中，A为具有至多5个独立地选自N、O及S的杂4
原子的(C5-C10)芳族环，其中所述芳族环独立且任选地被一个或多个R取代。在一些实施方案中，A为任选被取代的5或6元芳族环，其具有至多2个选自N、O及S的杂原子。举例而言，A为芳族基团，其选自：

[0305]

[0306] 及其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。在这些实施方案的一些中，Y1为被至少一个氧代基取代且进一步独立且任选地被一个或多个独立地选择的R4取代的C1脂族基或C3-C5脂族基团；

[0307] 在式II的一些实施方案中，A为任选被取代的9或10元双环芳族环，其具有至多4个选自N、O及S的杂原子。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环，其含有两个稠合6元芳族环，其中所述任选被取代的双环芳族环可含有至多4个氮原子。在一些实施方案中，A为任选被取代的双环芳族环，其含有稠合至一个5元芳族环的一个6元芳族环，其中所述任选被取代的双环芳族环可含有至多4个选自N、O及S的杂原子。举例而言，A可为双环芳族基团，其选自：

[0308]

[0309] 及

[0310] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。

[0311] 在式II的化合物的一些实施方案中，A选自以下基团：

[0312]

[0313] 其中A任选地被一个或多个R7取代。

[0314] 在所述实施方案中，A为以下基团之一：

[0315]7 1

[0316] 其中A任选地进一步被一个或多个R取代。在这些实施方案的一些中，Y 为被至4
少一个氧代基取代且进一步独立且任选地被一个或多个独立地选择的R取代的C1脂族基或C3-C5脂族基团。

[0317] 在一些实施方案中，A为双环芳族基团，其选自：

[0318]

[0319] 及

[0320] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。

[0321] 在一些实施方案中，A选自：

[0322] 及其中A任选地进一步7
被一个或多个R取代。

[0323] 在一些实施方案中，A选自：

[0324] 及其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。

[0325] 在一些实施方案中，A为

[0326] 其中A任选地进一步被一个或多7
个R取代。

[0327] 在一些实施方案中，A为7

[0328] 其中A任选地进一步被一个或多个R取代。7

[0329] 在一些实施方案中，A为任选地进一步被一个或多个R取代。在一些7 8
实施方案中，A为任选地进一步被一个或多个R取代，其中R 不为甲基。

[0330] 在又一实施方案中，A为任选地被一个或多个R7取代。在A的以上实施4
方案的一些中，R在每次出现时独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。

[0331] 在一些实施方案中，Y1为被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R4取代的C2脂族基团，且A选自：

[0332] 苯基；

[0333] 萘基；以及

[0334] 具有至多5个独立地选自N、O及S的杂原子的6元单环或9至10元双环杂芳基，1
其中所述双环杂芳基具有直接连接于Y之6元芳基或杂芳基环；

[0335] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。在一些所述实施方案中，Y1为经一个氧代取代的C2脂族基团，且A选自：

[0336]

[0337] 及

[0338] 其中A任选地进一步被一个或多个R7取代。在以上实施方案的一些中，当Y11
为-CH2-C(O)-，其中Y的羰基直接连接于A时，A不是：

[0339] (i)未被取代的苯基；或

[0340] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基。

[0341] 根据某些实施方案，本发明提供式II的化合物，其中X为-H、-C(O)R5或-C(O)OR5。在一些实施方案中，X为-H。在其它实施方案中，X为前药部分，其在生理条件下裂解以提
5
供其中X为H的化合物。在一些实施方案中，X为-P(O)(OR)2。在一些实施方案中，X为前
5
药部分，其在生理条件下裂解以提供其中X为-P(O)(OR)2(诸如PO3H2)的化合物或其盐。

[0342] 在式II的化合物的一些实施方案中，R1为-H、溴、碘、甲基、乙基或-CF3。在一些1
实施方案中，R为-H。

[0343] 根据某些实施方案，本发明亦提供式II的化合物，其中Z为＝O或＝S。在一些实施方案中，Z为＝O。

[0344] 在式II的化合物的一些实施方案中，W为＝O或＝S。在一些实施方案中，W为＝O。

[0345] 在式II的化合物的一些实施方案中，R2及R3各独立地为-OR5。在一些实施方案2 3
中，R为-OH。在另一实施方案中，R 为-OH。

[0346] 本发明亦包括如上所述的A、X、Y1、Z、W、R1、R2及R3的各种组合。这些组合又可与1
上述其他变量的任何或所有值组合。举例而言，在一些实施方案中，Y为被氧代基取代的
4
C1脂族基团或被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R取代的C2脂族基团，
5 5 1
且X为-H、-C(O)R或-C(O)OR 。在另一实施方案中，Y为被氧代基取代的C1脂族基团或
4
被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R取代的C2脂族基团；X为-H、-C(O)
5 5 1
R或-C(O)OR ；且Z为＝O。在另一实施方案中，Y 为被氧代基取代的C1脂族基团或被
4 5
至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R取代的C2脂族基团；X为-H、-C(O)R
5 1
或-C(O)OR；Z为＝O；且W为＝O。在又一实施方案中，Y 为被氧代基取代的C1脂族基团或
4 5
被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R取代的C2脂族基团；X为-H、-C(O)R
5 1 1
或-C(O)OR；Z为＝O；W为＝O；且R 选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3，例如R为-H。在
1
又一实施方案中，Y为被氧代基取代的C1脂族基团或被至少一个氧代基取代且任选进一步
4 5 5
被一个或多个R取代的C2脂族基团；X为-H、-C(O)R 或-C(O)OR ；Z为＝O；W为＝O；且
1
R选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；且A选自以下基团：

[0347] 及其中A任选地进一步被一个7
或多个R取代，例如A为任选地进一步被取代的
1
在又一实施方案中，Y为被氧代基取代的C1脂族基团或被至少一个氧代基取代且任选进一
4 5 5
步被一个或多个R取代的C2脂族基团；X为-H、-C(O)R 或-C(O)OR ；Z为＝O；W为＝O；
1
且R选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A选自以下基团：

[0348] 及其中A任选地进一步被7
一个或多个R取代；

[0349] 且R2及R3各独立地为-OR5，例如R2及R3各独立地为-OH。在以上实施方案的一4
些中，A为任选地进一步被一个或多个R取代。在以上实施方案的一些中，A为
4 8 1
任选地进一步被一个或多个R取代，其中R 不为甲基。在又一实施方案中，Y
为被氧代基取代的C1脂族基团或被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R4取代的C2脂族基团；X为-H、-C(O)R5或-C(O)OR5；Z为＝O；W为＝O；且R1选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；且A选自以下基团：

[0350] 及其中A任选地进一步被一个或多个R71
取代，例如A为任选地进一步被取代的在又一实施方案中，Y
4
为被氧代基取代的C1脂族基团或被至少一个氧代基取代且任选进一步被一个或多个R取
5 5 1
代的C2脂族基团；X为-H、-C(O)R或-C(O)OR ；Z为＝O；W为＝O；且R 选自-H、溴、碘、甲基、乙基及-CF3；A选自以下基团：
7

[0351] 及其中A任选地进一步被一个或多个R取代；

[0352] 且R2及R3各独立地为-OR5，例如R2及R3各独立地为-OH。在以上实施方案的一些中，R7在每次出现时独立地选自卤素、-CF3、-OCF3、-C1-C4脂族基(例如-C1-C4烷基)及-O(C1-C4脂族基)(例如-O(C1-C4烷基))。在以上实施方案的一些中，当Y1
为-CH2-C(O)-，其中Y1的羰基直接连接于A时，A不是：

[0353] (i)未被取代的苯基；或

[0354] (ii)被卤基(例如F-及Cl-)或低级烷基(例如C1-C7烷基)取代的苯基。

[0355] 本发明的特定化合物的实例包括：

[0356]

[0357]

[0358]

[0359] 及

[0360]

[0361] 或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该药学上可接受的盐为钠盐。

[0362] 本发明的特定化合物的实例包括：

[0363]

[0364]

[0365]及

[0366]

[0367] 或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，该药学上可接受的盐为钠盐。

[0368] 在某些实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体及式I(包括式I-A及式I-B)或式II的化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。在其它实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体及化合物1-45中任一者或其药学上可接受的盐形式的药物组合物。在某些实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体及以下化合物或其药学上可接受的盐形式的药物组合物：

[0369]

[0370] 在另一实施方案中，本发明提供呈分离形式的本申请中所述化合物，亦即分离的化合物。示范性实施方案为分离的式I(包括式I-A及式I-B)化合物、分离的式II的化合物或呈分离形式的化合物1-45中任一者。术语“分离”是指物质自其原始环境移出(例如，若物质为天然存在的，则为天然环境，或若物质为体外或离体合成的，则为合成混合物)。分离的化合物可需要为实质上纯的，诸如具有以重量计至少约80％、85％、90％、95％或99％的纯度。

[0371] 应理解，本发明的化合物(例如化合物1-45)，包括其药学上可接受的盐，以及包含至少一种本发明的化合物(例如化合物1-45)的药物组合物可以用于下述方法中的每种方法。

[0372] C.一般合成方法

[0373] 本发明化合物一般可通过本领域普通技术人员已知的方法来制备。以下流程1说明本发明化合物的一般合成途径。对于具有普通技术的有机化学工作者显而易见的其他等效流程可替代地用于合成分子的各种部分，如以下一般流程所举例说明。

[0374] 流程1

[0375]

[0376] 在另一实施方案中，本发明提供包含药学上可接受的载体及本申请中所述的化合物(诸如式I或II的化合物)的药物组合物。

[0377] 本发明涵盖，前述方面及实施方案中任何一种或多种(包括所有先前各式的化合物以及其盐及前药)可彼此组合及/或与下文所提供的任何实施方案或特征组合。

[0378] D.示范性用途

[0379] 1.神经元疾病/病症

[0380] 在某些方面，如本申请中所述的化合物及组合物可用于治疗患有P2Y6受体相关病况或可通过激动P2Y6受体活性来改善的病况(诸如神经退化性疾病)及中枢神经系统(CNS)、脊髓或周边神经系统(PNS)的创伤性或机械损伤的患者。任何本发明化合物及组合物(包括药物组合物)均可体外或体内使用，包括本申请中所述的体内或体外方法中的任何一种或多种。举例而言，任何本发明化合物及组合物均可体外或体内使用，例如以调节P2Y6受体活性及/或治疗本申请中所述的疾病或病况中的任何一种或多种。此外，任何本发明化合物及组合物均可体外或体内使用，例如以调节P2Y6受体活性及/或抑制诸如血浆中或自细胞分泌的促炎性细胞因子的释放及/或降低促炎性细胞因子的升高的含量及/或降低促炎性细胞因子的含量。本发明涵盖，任何本发明化合物(包括其盐)均可用于任何本申请中所述的体外或体内方法，诸如以治疗本申请中所述的疾病或病况中的任何一种或多种。类似地，任何本发明化合物均可体外使用，诸如以调节P2Y6受体活性。此外，任何本发明化合物均可配制为包含化合物及一种或多种可接受的载体及/或赋形剂的药物组合物。
组合物(诸如药物组合物)可用于任何本申请中所述的体外或体内方法，诸如以治疗本申请中所述的疾病或病况中的任何一种或多种。

[0381] 因此，本发明涵盖通过给予本发明化合物来治疗(降低病况的频率或严重程度或在其他方面缓解病况的一种或多种症状)有需要的患者(例如，患有任何本申请中所述的病况，包括任何本申请中所述的神经退化性或神经元病况的患者)的方法。许多这些病况以及本申请中所述的其他病况的特征在于认知受损程度及/或认知功能的一些降低或损失。认知功能及认知受损如本领域中所理解来使用。举例而言，认知功能一般是指一个人意识到、感知或理解想法之心理历程。认知功能涉及感知、思考、学习、推理、记忆、意识及判断能力的所有方面。认知受损一般是指涉及有关思考过程的问题的病况或症状。其本身可在一种或多种症状中显现，指示认知功能降低，诸如较高推理技能之受损或降低、健忘、记忆受损、无学习能力、注意力不集中、智力下降及心理功能的其他降低。

[0382] 神经退化性疾病典型地涉及人脑的质量及体积降低，其可归因于脑细胞萎缩及/或死亡，这些情况比可归因于变老的健康人类中明显得多。神经退化性疾病可在长期正常脑功能后归因于特定脑区域的进行性退化(例如神经细胞功能障碍及死亡)而逐渐发展。或者，神经退化性疾病可具有快速发作，诸如与创伤或毒素有关的疾病。脑退化的实际发作可比临床表现提前数年。神经退化性疾病的实例包括(但不限于)阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)、亨廷顿舞蹈病(HD)、肌萎缩性侧索硬化(ALS；葛雷克氏(Lou Gehrig's)病)、扩散性Lewy小体疾病、舞蹈病-刺红细胞增多症、原发性侧索硬化、眼病(眼神经炎)、化学疗法诱发的神经病(例如由于长春新碱、紫杉醇、硼替佐米)、糖尿病诱发的神经病及弗里德赖希(Friedreich's)共济失调。本发明的P2Y6受体调节化合物可用于治疗这些病症及如下所述的其他病症。

[0383] AD为引起记忆丧失、异常行为、人格改变及思考能力衰退的CNS病症。这些丧失有关于特定类型的脑细胞的死亡及所述细胞之间的连接及其支撑网络(例如神经胶质细胞)断裂。最早症状包括近期记忆丧失、错误判断及人格改变。不受理论束缚，脑中的这些改变及与认知受损有关的症状，包括记忆及学习受损，完全或部分地由β淀粉状蛋白累积及所产生的淀粉状蛋白斑沉积引起。PD为引起不受控身体活动、僵化、震颤及运动困难的CNS病症，且与产生多巴胺的脑区域中脑细胞死亡有关。ALS(运动神经元疾病)为攻击运动神经元、连接脑至骨骼肌的CNS组分的CNS病症。

[0384] HD为另一种神经退化性疾病，其引起不受控活动、智力丧失及情绪困扰。泰-萨二氏(Tay-Sachs)病及山多夫(Sandhoff)病为糖脂储存疾病，其中β-氨基己糖苷酶的GM2神经节苷脂及相关糖脂受质累积于神经系统中且引起急性神经退化。

[0385] 熟知细胞凋亡在免疫系统中的AIDS发病机制中起作用。然而，HIV-1亦诱发神经疾病，该疾病可用本发明的P2Y6受体调节化合物治疗。

[0386] 神经元缺失亦为朊病毒疾病的显著特征，诸如人类的库贾氏(Creutzfeldt-Jakob)病、牛风的BSE(疯牛病)、绵羊及山羊的痒病及猫的猫科海绵状脑病(FSE)。如本申请中所述的P2Y6受体调节化合物可适用于治疗或预防归因于这些朊病毒疾病的神经元缺失。

[0387] 在另一实施方案中，如本申请中所述的化合物可用于治疗或预防涉及轴突病的任何疾病或病症。末梢型轴突病为一类周边神经病，其由周边神经系统(PNS)神经元的一些代谢或毒性紊乱引起。其为神经对代谢或毒性紊乱的最常见反应，且因而可由诸如糖尿病的代谢疾病、肾衰竭，诸如营养不良及酒精中毒的缺乏综合征或毒素或药物的效应引起。末梢型轴突病患者通常呈现对称性手套-袜套式感觉-运动紊乱。深腱反射及自主神经系统(ANS)功能亦在受影响区域中丧失或减弱。

[0388] 糖尿病性神经病为与糖尿病有关的神经病症。可与糖尿病性神经病有关的相对常见病况包括第三脑神经麻痹；单神经病；多发性单神经炎；糖尿病性肌萎缩；痛性多发性神经病；自主神经病；以及胸腹神经病。

[0389] 周边神经病为周边神经系统的神经受损的医学术语，其可由神经疾病或由全身性疾病的副作用引起。周边神经病的主要原因包括癫痫发作、营养缺乏及HIV，不过糖尿病为最可能原因。

[0390] 在一示范性实施方案中，如本申请中所述的P2Y6受体调节化合物可用于治疗或预防多发性硬化症(MS)，包括复发性MS及单症状性MS；以及其他髓鞘脱失病况，诸如慢性炎性髓鞘脱失多发性神经病(CIDP)或与其相关的症状。

[0391] 在又一实施方案中，本发明化合物可用于治疗神经创伤，包括由疾病所致的创伤、损伤(包括手术介入)或环境创伤(例如神经毒素、酒精中毒等)。在某些实施方案中，本发明化合物可用于治疗创伤性脑损伤，诸如以改良患有创伤性脑损伤的患者的认知功能。不受理论束缚，通常在创伤性脑损伤后观察到β淀粉状蛋白增加。本发明提供适用于提高患者中的β淀粉状蛋白清除或以其他方式降低β淀粉状蛋白及/或斑块负荷的方法。

[0392] 本发明化合物亦可适用于预防、治疗及缓解各种PNS病症的症状。术语“周边神经病”涵盖多种病症，其中脑及脊髓外部的神经，即周边神经已受损。周边神经病亦可称为周边神经炎，或若多个神经涉及在内，则可使用术语多发性神经病或多发性神经炎。

[0393] 可用如本申请中所述的P2Y6受体调节化合物治疗的PNS疾病包括：糖尿病、麻疯、恰克-马利-杜斯氏病、格－巴二氏综合征及臂丛神经病(颈及第一胸神经根、神经干、脊髓及臂丛的周边神经组分的疾病)。

[0394] 在另一实施方案中，本发明化合物可用于治疗或预防多谷氨酰胺疾病。示范性多谷氨酰胺疾病包括脊髓延髓型肌萎缩(肯尼迪(Kennedy)病)、亨廷顿舞蹈病(HD)、齿状核红核苍白球Lewy小体萎缩(霍河(Haw River)综合征)、1型脊髓小脑失调、2型脊髓小脑失调、3型脊髓小脑失调(马查多-约瑟夫(Machado-Joseph)疾病)、6型脊髓小脑失调、7型脊髓小脑失调及17型脊髓小脑失调。

[0395] 在某些实施方案中，本发明提供一种治疗中枢神经系统细胞以预防响应于细胞中血流量降低的损坏的方法。典型地，可预防的损坏的严重程度将在很大部分上取决于细胞中的血流量降低程度及降低的持续时间。在一些实施方案中，可预防细胞凋亡或坏死性细胞死亡。在又一实施方案中，可预防缺血介导性损坏，诸如细胞毒性水肿或中枢神经系统组织缺氧。在每一实施方案中，中枢神经系统细胞可为脊髓细胞或脑细胞。

[0396] 另一方面涵盖向患者给予如本申请中所述的化合物以治疗中枢神经系统缺血病况。多种中枢神经系统缺血病况可通过本申请中所述的化合物治疗。

[0397] 在一些实施方案中，缺血病况为中风，其导致任何类型的缺血性中枢神经系统损坏，诸如细胞凋亡或坏死性细胞死亡、细胞毒性水肿或中枢神经系统组织缺氧。中风可影响任何脑区域或由通常已知引起中风发生的任何病源学引起。在此实施方案的另一可替代方案中，中风为脑干中风。在此实施方案的另一可替代方案中，中风为小脑中风。在又一实施方案中，中风为栓塞性中风。在又一可替代方案中，中风可为出血性中风。在又一实施方案中，中风为血栓性中风。

[0398] 在又一方面，可给予本发明化合物以降低中枢神经系统缺血性病况后缺血核心的梗塞尺寸。此外，亦可有利地给予本发明化合物以降低中枢神经系统缺血性病况后缺血半影区及过渡区的尺寸。

[0399] 在一些实施方案中，组合药物方案可包括用于治疗或预防神经退化性病症或与这些病况相关的继发性病况的药物或化合物。因此，组合药物方案可包括一种或多种如本申请中所述的化合物及一种或多种抗神经退化剂。

[0400] 在一特定实施方案中，本发明提供通过向有需要的患者给予本发明化合物来进行降低斑块负荷、改良认知功能、降低或延迟认知受损或改良海马长时程增强中一种或多种的方法。这些方法亦可用于提高β淀粉状蛋白清除、增加突触可塑性或改良或恢复记忆中一种或多种。前述为示范性有益结果，其将有助于缓解(例如治疗)与认知受损有关的病况的一种或多种症状。示范性病况包括AD、创伤性脑损伤及唐氏综合征，以及其他神经及神经退化性疾病。此外，本发明涵盖缓解与认知受损之较轻微形式(诸如年龄相关痴呆、轻度认知缺损)有关的病况及情况的症状，及甚至改良记忆及认知功能，记忆及认知功能甚至在相对健康患者中作为正常老化过程的一部分典型地衰退。示范性所述激动剂描述于本申请中，且本发明涵盖任何所述化合物均可用于治疗任何本申请中所述的病况。无论使用本申请中所述的激动剂之一或使用另一激动剂，本发明涵盖该激动剂可配制于药学上可接受的载体中且通过任何合适的给予途径给予。当有需要的患者患有阿尔茨海默病时，这些方法有别有用。本领域普通技术人员应了解，阿尔茨海默病的确定性诊断较为困难且可需要死后检查。因此，在此情形下且在本发明情形下，患有阿尔茨海默病系用于指患者已经诊断患有阿尔茨海默病或由医生怀疑患有阿尔茨海默病。然而，当有需要的患者患有与认知受损有关的任何其他病况时，这些方法亦特别有用，例如其中受损伴有β淀粉状蛋白增加、β淀粉状蛋白清除速率降低及/或淀粉状蛋白斑沉积增加的病况。

[0401] 认知功能及认知受损可容易地使用本领域中熟知的试验来评估。这些测试中的效能可随时间加以比较以确定经治疗的患者是否改良，或相对于所述患者的先前衰退速率或相比于平均衰退速率的进一步衰退是否已停止或减慢。动物研究中所用的示范性测试提供于例如Animal Models of Cognitive Impairment,Levin ED,Buccafusco JJ编辑.Boca Raton(FL):CRC Press；2006中。用于评估人类患者的认知功能(包括记忆及学习)测试为本领域中所熟知的且定期地用于评估及监测患有或疑似患有诸如AD的认知病症的患者。甚至在健康患者中，认知功能的这些及其他标准测试亦可容易地用于评估随时间的有益影响。

[0402] 本发明化合物亦适用于治疗帕金森病。举例而言，本发明化合物可用于改良帕金森病的症状性运动受损。此外，本发明化合物适用于治疗帕金森病的症状性记忆受损。不受理论束缚，认为微神经胶质吞噬作用受损为帕金森病中α突触核蛋白累积及Lewy小体形成(及引起的神经退化)的潜在作用机制。本发明化合物可用于提高有需要的患者中的清除或以其他方式降低细胞外α-突触核蛋白，降低细胞内α-突触核蛋白累积及/或降低或预防Lewy小体形成。在某些实施方案中，本发明化合物增强吞噬作用，诸如微神经胶质吞噬作用。

[0403] 本发明化合物，包括盐及前药，可在帕金森病的动物模型中测试。示范性模型包括过表现α-突触核蛋白、表现α-突触核蛋白的人类突变体形式的小鼠，表现LRKK2突变的小鼠，以及经MTTP治疗的小鼠。关于这些动物模型的额外信息容易自JacksonLaboratories(亦见网站research.jax.org/grs/parkinsons.html)以及在揭示这些验证模型的用途的众多出版物中获得。

[0404] 2.唐氏综合征

[0405] 本发明化合物亦可适用于预防、治疗及缓解唐氏综合征(DS)的症状。唐氏综合征(DS)为遗传病况，其特征在于第21对染色体三体性。DS以Dr.John Langdon Down命名，Dr.John Langdon Down为1866年首次描述DS特征的英国医生。直至1959年，Jerome Leieune及Patricia Jacobs独立地首次确定第21对染色体三体性的原因。

[0406] 近年来，阿尔茨海默病(AD)与DS之间的关系变得明显。具体而言，过多β淀粉状蛋白斑及淀粉状蛋白血管病的产生出现于DS及阿尔茨海默病(AD)中(Delabar等人(1987)「Beta amyloid gene triplication in Alzheimer's disease and karyotypically normal Down Syndrome.Science 235:1390-1392)。不受理论束缚，假定AD及唐氏综合征的特征在于β淀粉状蛋白斑及认知受损，降低斑块负荷及/或提高β淀粉状蛋白清除的方法及组合物适用于治疗AD及唐氏综合征(例如，提供有益效应及/或减少AD或唐氏综
合征的一种或多种症状)。示范性有益效应包括(但不限于)改良认知功能、降低认知受损、降低斑块负荷、提高β淀粉状蛋白清除、改良记忆及其类似效应。

[0407] 3.疼痛

[0408] 在某些方面，如本申请中所述的化合物可用于治疗患有疼痛的患者。疼痛为一种复杂生理过程，其涉及多种感觉及神经机制。欲根据本发明使用的化合物适合于给予至患者以用于治疗(包括预防及/或缓解)慢性及/或急性疼痛，尤其非炎性肌肉骨骼疼痛，诸如背部疼痛、纤维肌痛及肌筋膜疼痛，更特定用于降低相关的肌肉痛觉过敏或肌肉异常疼痛。可由本发明化合物、组合物及方法治疗的疼痛类型的非限制性实例包括慢性病况，诸如肌肉骨骼疼痛，包括纤维肌痛、肌筋膜疼痛、背部疼痛、月经期间疼痛、骨关节炎期间疼痛、类风湿性关节炎期间疼痛、胃肠炎症期间疼痛、心肌炎症期间疼痛、多发性硬化症期间疼痛、神经炎期间疼痛、AIDS期间疼痛、化学疗法期间疼痛、肿瘤疼痛、头痛、CPS(慢性疼痛综合征)、中枢性疼痛、神经痛(诸如三叉神经痛)、带状疱疹、残肢痛、幻肢痛、颞颌关节病症、神经损伤、偏头痛、疱疹后神经痛、由于损伤而遭受的神经病性痛、截肢感染、代谢紊乱或神经系统退化性疾病、与糖尿病相关的神经病性痛、假感觉、甲状腺功能低下、尿毒症、维生素缺乏或酒精中毒；以及急性疼痛，诸如损伤后疼痛、手术后疼痛、急性痛风期间疼痛或手术(诸如正颚手术)期间疼痛。

[0409] 急性疼痛典型地为指示潜在或急性损伤的生理信号。慢性疼痛可为体因性的(器官)或心因性的。慢性疼痛经常伴有或随后有生理症状，诸如疲乏或睡眠紊乱。急性疼痛可用如本申请中所述的化合物治疗。

[0410] 体因性疼痛可具有感受伤害的炎症或神经病起源。感受伤害性疼痛有关于典型地通过组织的物理或化学损伤来活化躯体或内脏疼痛敏感性神经纤维。炎性疼痛由发炎引起，例如活组织对包括损伤、感染或刺激的任何刺激物的炎症反应。神经痛由神经系统的功能障碍引起。相信神经痛由周边神经系统、中枢神经系统(CNS)或两者中的异常躯体感觉机制维持。根据本发明的一方面，体因性疼痛可通过如本申请中所述的化合物治疗。

[0411] 非炎性肌肉骨骼疼痛为一种特定形式的慢性疼痛，其一般不源于特定结构或发炎原因且一般似乎不像典型免疫系统反应中所发生的那样由组织损坏及巨噬细胞浸润(导致水肿)诱发。尽管相信非炎性肌肉骨骼疼痛源于周边及/或中枢敏化，但原因目前未充分了解。其通常与身体或精神应激、缺乏适当或宁静睡眠或暴露于寒冷或湿气有关。亦相信非炎性肌肉骨骼疼痛与全身性病症，诸如病毒或其他感染有关，或由其促成。非炎性肌肉骨骼疼痛的实例包括颈部及肩部疼痛及痉挛、下背部疼痛及疼痛性胸部或大腿肌肉，其可通过本发明化合物治疗。非炎性肌肉骨骼疼痛可为全身的或局部的。

[0412] 根据本发明的另一方面，如本申请中所述的化合物可给予至患者以治疗纤维肌痛综合征(FMS)及肌筋膜疼痛综合征(MPS)。FMS及MPS为特征分别为纤维肌痛及肌筋膜疼痛的医学病况，其为两种类型的非炎性肌肉骨骼疼痛。FMS为一种与生活质量严重受损有关的复杂综合征且可引起实质财务成本。纤维肌痛为一种全身性过程，其典型地引起身体特定区域中的压痛点(外观正常组织中的局部压痛区域)且经常与不良睡眠模式及/或有压力的环境有关。纤维肌痛的诊断典型地基于广泛疼痛的病史(例如两侧、上体及下体及/或脊椎疼痛)及在施加压力至多个(有时更精确地定义为18个中的至少11个)特定肌肉
压痛位点时过量压痛感的存在。FMS典型地为一种慢性综合征，其引起支撑且移动骨骼及关节的组织内的疼痛及僵硬。肌筋膜疼痛综合征(MPS)为一种慢性非退化性、非炎性肌肉骨骼病况，其通常与咀嚼肌中的痉挛或疼痛有关。肌肉或其精密结缔组织覆盖物(筋膜)内的不同区域变得异常增厚或拉紧。当肌筋膜组织变紧且失去其弹性时，神经传递质在脑与身体之间传送且接收讯息的能力受到破坏。当施加坚定指尖压力时，肌肉的特定个别区域可压痛；这些区域系称为压痛或激痛点。MPS症状包括在不同于激痛点的区域中肌肉僵硬及疼痛及尖锐闪痛或发麻及麻木。不适可引起睡眠紊乱、疲劳及抑郁。最常见激痛点在颌(颞下颌)区域、颈部、背部或臀部中。肌筋膜疼痛不同于纤维肌痛：MPS及FMS为两种各别实体，各具有其自身的病理学，但共有肌肉作为常见疼痛路径。肌筋膜疼痛典型地为一种更加局部或区域性(沿肌肉及周围筋膜组织)疼痛过程，其通常用激痛点压痛有关。肌筋膜疼痛可通过多种方法(有时组合)，包括伸展、超声波、在伸展时冰喷雾、运动及麻醉剂注射来治疗。

[0413] 另一非炎性肌肉骨骼疼痛病况为背部疼痛，特别是下背部疼痛，其亦可用本发明化合物治疗。此病况亦可通过向有需要的患者给予本发明化合物来治疗。背部疼痛为一种常见肌肉骨骼症状，其可为急性或慢性的。其可由多种影响腰脊柱的疾病及病症引起。下背部疼痛常伴有坐骨神经痛，坐骨神经痛为涉及坐骨神经的疼痛且在下背部、臀部及大腿后部感觉到。

[0414] 4.青光眼及眼内压

[0415] 在另一方面，本发明提供治疗有需要的患者的青光眼的方法。本发明化合物，诸如任何本申请中所述的化合物，可用于治疗青光眼。举例而言，本发明化合物可用于降低眼内压(IOP)，诸如在大多数青光眼情形中观察到的增高的眼内压。亦提供治疗有需要的患者的眼压过高的方法。不受理论束缚，本发明化合物可用于降低IOP，藉此治疗眼压过高。对于任何前述，本发明涵盖向有需要的患者给予有效量的P2Y6受体激动剂，诸如任何本申请中所述的激动剂，以降低眼内压，诸如增高的眼内压，及/或以治疗青光眼(例如，改良或停止或减慢该病况的一种或多种症状的进展)。

[0416] 青光眼是指一组眼病况，其导致视神经受到损坏。此神经携带来自眼睛的视觉信息至脑。在大多数情形下，视神经受到损坏是由于增高的眼中压力，亦称为眼内压(IOP)。随时间，升高的眼内压及视神经损坏导致视场丧失，且可导致失明。眼压过高是眼内压高于不存在视神经损坏或视场丧失的情形下的正常眼内压。目前，眼科学家一般将正常眼内压定义为10mmHg及21mmHg，且高于21mmHg的眼内压被视为眼压过高或升高的眼内压。眼压过高被视为发展青光眼的显著风险因素，且因此，患有眼压过高的患者应密切监测青光眼。

[0417] 青光眼在美国为失明之第二大常见原因。神经损坏涉及特征模式中视网膜神经节细胞的丧失。青光眼的多种不同亚型可均视为一类视神经病。升高的眼内压(高于21mmHg或2.8kPa)为青光眼的最重要且唯一可调节的风险因素。然而，一些患者可患有高眼压达数年且从未发展损坏，而其他患者可在相对低压下发展神经损坏。未治疗的青光眼可导致永久视神经损坏及所引起的视场丧失，其随时间可进展至失明。

[0418] 两种主要类型的青光眼为开角型及闭角型，其中每一者的显著特征均为升高的眼内压。开角型及闭角型青光眼亦包括以下变体：(i)继发性青光眼；(ii)色素性青光眼；(iii)假性剥脱性青光眼；(iv)创伤性青光眼；(v)新生血管性青光眼；以及(vi)虹膜角膜内皮综合征(ICE)。

[0419] 开角型青光眼为青光眼的最常见形式，占所有青光眼情形的至少90％。开角型青光眼亦称为原发性或慢性青光眼且一般具有以下特征：(i)由排导槽缓慢堵塞，从而引起增高的眼内压所致；(ii)在虹膜与角膜之间具有宽开角；以及(iii)发展缓慢且为终身病况。闭角型青光眼为不太常见的青光眼形式，亦称为急性青光眼或窄角型青光眼。不同于开角型青光眼，闭角型青光眼为虹膜与角膜之间角闭合的结果，且闭角型青光眼一般具有以下特征：(i)由受到阻塞之排导槽，从而引起眼内压突然升高所致；(ii)在虹膜与角膜之间具有闭合或窄角；(iii)发展极快；以及(iv)需要引起即刻医学注意。

[0420] 本发明涵盖治疗开角型及/或闭角型青光眼的方法，包括治疗开角型及/或闭角型青光眼的变体的方法。在某些实施方案中，向患有开角型及/或闭角型青光眼的患者给予本发明化合物会降低眼内压，藉此治疗患者的青光眼。在某些实施方案中，降低的眼内压会减慢或停止视神经受到进一步损坏(例如，预防视神经受到进一步损坏的发生)。在某些实施方案中，降低的眼内压会减慢或停止视觉或视场的进一步损失或损坏。此外，本发明涵盖通过给予有效量的本发明化合物来治疗有需要的患者的视神经病的方法。

[0421] 除开角型及闭角型青光眼以外，一种额外罕见类型的青光眼为先天性青光眼。在某些实施方案中，本发明涵盖治疗有需要的患者的先天性青光眼的方法。此类青光眼出现在出生前期眼睛之排导槽发育不当或不完全的婴儿中。

[0422] 第四类型的青光眼称为继发性青光眼。继发性青光眼作为创伤、全身性疾病的后果出现，或作为某些药物(例如皮质类固醇)的副作用出现。在某些实施方案中，本发明涵盖治疗有需要的患者的继发性青光眼的方法。可引起或恶化青光眼的全身性疾病包括高血压及糖尿病。

[0423] 另外，尽管大多数青光眼的特征在于升高的眼内压，由此导致视神经损坏，但存在称为低眼压性或正常眼压性青光眼的青光眼情形。在这些情形下，视神经受到损坏，不过事实上，眼压并未极高。在某些实施方案中，本发明涵盖治疗低眼压性或正常眼压性青光眼的方法。在某些实施方案中，使用本发明方法治疗的青光眼的特征在于升高的眼内压及/或眼压过高(例如，该青光眼不为低眼压性或正常眼压性青光眼)。

[0424] 除升高的眼内压(其导致视神经损坏)以外，各种类型的青光眼的特征在于特定症状。本发明涵盖，给予本发明化合物可用于缓解青光眼的一种或多种症状，包括缓解本申请中所述的青光眼的任何特定类型的一种或多种症状。

[0425] 在开角型青光眼中，实际上很少有明显症状。患者具有升高的眼内压，或至少具有升高的眼内压时期。然而，眼内压缓慢地损坏视神经，且因此，视觉损失缓慢且未典型地伴有疼痛。实际上，可注意到的视觉损失为相对晚期且严重疾病的症状，其典型地表现为周边视觉的缓慢损失，导致管状视。最终，开角型青光眼可导致失明。

[0426] 在闭角型青光眼中，患者确实经历以下症状的一种或多种，且这些症状可变来变去或稳定地变得更糟。示范性症状包括突然、严重疼痛(典型地仅在一只眼中)、降低或浑浊视觉(亦称为“雾蒙蒙”视觉)、恶心、呕吐、光线周围彩虹状光晕、红眼及眼睛肿胀感觉。

[0427] 在先天性青光眼中，当儿童为数月大时，通常注意到症状。示范性症状包括以下的一种或多种：眼睛前方朦胧、一只或两只眼放大、红眼、光敏感及过多流泪。

[0428] 目前存在数种试验用于测量眼内压、检测升高的眼内压及诊断青光眼。在某些实施方案中，这些测试中一种或多种用于在用本发明化合物起始治疗之前诊断青光眼及/或眼内压过高。可单独或组合使用的示范性测试包括眼压测量法、前房角镜检查、视神经成像、狭缝灯检查、视网膜检查、视觉灵敏度测量及视场测量。这些测试亦可用于在起始治疗后监测患者。举例而言，这些测试可用于确定治疗是否已减慢或停止疾病进展，是否已降低升高的眼内压(例如，恢复的正常眼内压)及患者的视觉是否已改良或停止进一步退化。

[0429] 此外，本发明提供降低有需要的患者中升高的眼内压的方法。合适患者包括如上文详细论述，患有青光眼的患者(任何本申请中所述的青光眼形式)或患有眼压过高的患者。降低这些患者(诸如人类患者)中的眼内压，诸如升高的眼内压(诸如通过给予有效量的本发明化合物，包括任何本申请中所述化合物)有助于改善该病况的一种或多种症状，有助于减慢或停止视神经及视觉损坏，且甚至可允许患者病况改良，尤其在尚未发生显著损坏的情形下。假定眼压过高中的升高的眼内压为发展青光眼的主要风险因素，降低所述患者中的升高之IOP可有助于降低患者发展青光眼的风险。

[0430] 本发明化合物，包括盐及前药，可在青光眼及眼压过高的动物模型中测试。示范性模型为本领域中已知的且例如描述于Bouhenni等人,Journal of Biomedicine andBiotechnology,2012卷,Article ID692609,11页,doi:10.1155/2012/692609中。

[0431] 本发明的激动剂可使用本申请中所述的任何合适给予途径，包括经口、静脉内或局部给予眼睛(例如滴眼液、注射至眼中或置入药物洗脱装置)来给予。

[0432] 在其它实施方案中，本发明提供降低有需要的患者的眼内压(例如，降低升高的眼内压)的方法，其中有需要的患者患有非青光眼的病况或除青光眼以外亦患有病况。可治疗的由于升高的IOP而引起或恶化的示范性病况包括：里-埃二氏(Reese-Ellsworth)综合征、眼水肿及眼部带状疱疹。

[0433] 5.炎性病况

[0434] 在另一方面，如本申请中所述的化合物、其盐及/或前药、及组合物可用于治疗患有P2Y6受体相关病况或可通过调节(例如激动)P2Y6受体活性而改善的病况(诸如炎性病况)的患者。因此，本发明提供治疗有需要的患者中的炎性病况的方法。本发明化合物，诸如任何本申请中所述的化合物或盐或前药，可用于治疗炎性病况。如本申请中所使用，炎性病况为特征完全或部分地在于患者的炎症或炎性反应的疾病或病况。典型地，炎性疾病或病况的一种或多种症状由不适当、误调节或过度活性的炎症性反应引起或恶化。炎性疾病或病况可为慢性或急性的。在某些实施方案中，炎性疾病或病况为自体免疫病症。在某些实施方案中，本发明化合物用于在患有炎性病况的患者中减少炎症，降低一种或多种炎性细胞因子的表达，及/或降低过度活性的炎症性反应。因此，本发明提供在有需要的患者中减少炎症的方法，降低一种或多种炎性细胞因子的表达的方法，及/或降低过度活性的炎症性反应的方法。

[0435] 可使用本发明化合物治疗的炎性病况可例如基于受影响的初生组织、该病况的潜在作用机制或误调节或过度活性的免疫系统部分来表征。本申请中提供炎性病况的实例，以及疾病及病况的种类。本发明涵盖一般治疗(诸如通过减少炎症、降低一种或多种炎性细胞因子的表达及/或降低过度活性的炎症性反应)炎性病况的方法，以及治疗病况的任何种类或任何本申请中所述的特定病况的方法。

[0436] 在某些实施方案中，可治疗的炎性病况的实例包括肺、关节、结缔组织、眼、鼻、肠、肾、肝、皮肤、中枢神经系统、内脏系统、心脏或脂肪组织的炎症。在某些实施方案中，可治疗的炎性病况包括归因于白细胞或其他免疫效应细胞浸润至受影响组织中的炎症。在某些实施方案中，可治疗的炎性病况包括通过IgE抗体介导的炎症。可通过本发明治疗的炎性病况的其他相关实例包括由感染剂，包括(但不限于)病毒、细菌、真菌及寄生虫引起的炎症。在某些实施方案中，治疗的炎性病况为过敏性反应。在某些实施方案中，所述炎性病况为自体免疫疾病。本发明涵盖一些炎性病况涉及多个组织的炎症。此外，本发明涵盖一些炎性病况可属于多个种类。举例而言，病况可描述且归类为自体免疫病况，及/或其亦可基于受影响的初生组织来描述且归类(例如炎性皮肤或关节病况)。在某些实施方案中，可根据本申请中所述方法治疗的炎性病况属于超过一种病况种类。

[0437] 炎性肺病况包括哮喘、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺部发炎、肺纤维化及囊肿性纤维化(其可另外或替代地涉及胃肠道或其他组织)。在某些实施方案中，肺部发炎为过敏原诱发的肺部发炎。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物、盐或前药来治疗有需要的患者(例如患有炎性肺病况的患者)的炎性肺病况的方法。在某些实施方案中，治疗炎性肺病况包含降低患者中的肺发炎，降低患者中炎性细胞因子的误调节，及/或降低患者中炎性肺病况的一种或多种症状。举例而言，可通过减少炎症或炎性反应而局部地或全身性改良的炎症性肺病况的症状包括(但不限于)：氧饱和(治疗后具有改良的氧饱和的患者)、呼吸容易性(患者在呼吸时更为容易且用力呼吸者减少)、对外部氧的依赖(依赖于外部氧供应的患者减少)及对吸入器或喷雾器的依赖(依赖于其他药物的患者减少)。患者的改良(例如症状减少)可直接地通过分析肺中的炎症或疤痕形成或通过评估肺液中的细胞因子表现来测量。改良亦可通过评估患者活动程度改良、行走距离及速度及对于氧供应的依赖降低来分析。

[0438] 炎性关节病况包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎及其他关节炎病况。在某些实施方案中，炎性关节病况为类风湿性关节炎或牛皮癣性关节炎。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物、盐及/或前药来治疗有需要的患者的炎性关节病况(诸如治疗任何前述病况)的方法。在某些实施方案中，治疗炎性关节病况包含降低患者中关节的炎症、降低患者血浆中一种或多种细胞因子(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)的循环含量、降低患者中炎性细胞因子的误调节及/或降低患者中炎性关节病况的一种或多种症状。举例而言，可通过减少炎症或炎性反应而局部地及/或全身性改良的炎症性关节病况的症状包括(但不限于)：一个或多个关节肿胀、一个或多个关节中的压痛及/或疼痛、一个或多个关节的降低的活动性及/或使用、进行日常任务的能力受损(例如进行日常任务，包括自理任务的能力改良)及对于行走辅助设备的依赖(患者对助行器、棍或轮椅的依赖降低)。患者的改良(例如症状减少)可直接地通过分析关节中的炎症或通过评估关节液中的细胞因子表现来测量。改良亦可通过评估患者活动程度及生活质量措施的改良、行走距离及速度、活动范围、活动性及对于活动辅助物的依赖降低来分析。在某些实施方案中，炎性关节病况亦为自体免疫病况，且本发明涵盖治疗该病况。

[0439] 炎性眼病况包括葡萄膜炎(包括虹膜炎)、结膜炎、巩膜炎及干燥性角膜结膜炎。在某些实施方案中，本发明涵盖治疗有需要的患者的炎性眼病况，包括通过全身性或局部地给予本发明化合物、盐及/或前药至眼睛，诸如经由滴眼液。

[0440] 炎性肠病况包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎性肠病、炎性肠综合征及远端直肠炎。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物、盐及/或前药来治疗有需要的患者的炎性肠病况的方法。在某些实施方案中，治疗炎性肠病况包含降低患者中胃肠道的炎症、降低患者中炎性细胞因子的误调节、降低患者血浆中一种或多种细胞因子(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)的循环含量、及/或降低患者中炎性肠病况的一种或多种症状。举例而言，可通过减少炎症或炎性反应而局部地及/或全身性改良的炎症性肠病况的症状包括(但不限于)：腹泻、便秘、腹胀(blotting)、疼痛、胃肠气积、大便带血、重量减轻(治疗使重量稳定及/或预防进一步重量减轻；需要时，治疗有助于促进改良的营养及重量增加)、吸收障碍及营养不良。患者的改良(例如症状减少)可直接地通过分析胃肠道中的炎症或通过评估患者血浆中的细胞因子表现或细胞因子水平来测量。改良亦可通过评估任何前述症状的改良，评估患者生活质量及症状减少的自报，评估患者重量及营养状态来分析。在某些实施方案中，所治疗的炎症性肠病况亦为自体免疫病况，诸如溃疡性结肠炎。

[0441] 炎性皮肤病况包括与细胞增殖有关的病况，诸如牛皮癣、湿疹及皮炎(例如湿疹性皮炎、异位性及脂溢性皮炎、过敏性或刺激性接触性皮炎、裂纹性湿疹、光敏性皮炎、光毒性皮炎、植物光化性皮炎、辐射性皮炎及郁滞性皮炎)。其他炎性皮肤病况包括(但不限于)由创伤、灼伤所致的溃疡及腐蚀、大疱性病症或皮肤或黏膜缺血、数种形式的鱼鳞癣、大疱性表皮松懈、肥厚性疤痕、瘢痕瘤、本身老化、光老化的皮肤改变、通过机械剪切皮肤所致的摩擦水泡及由表面使用皮质类固醇所引起的皮肤萎缩。额外炎性皮肤病况包括黏膜发炎，诸如唇炎、鼻刺激、黏膜炎及阴唇阴道炎。其他炎性皮肤病况包括痤疮、红斑痤疮、疔疮、痈、天疱疮、蜂窝组织炎、格罗弗氏(Grover's)病、化脓性汗腺炎及扁平苔藓。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物、盐及/或前药来治疗有需要的患者的炎性皮肤病况的方法。在某些实施方案中，治疗炎性皮肤病况包含降低患者中的皮肤发炎、降低患者中炎性细胞因子的误调节、降低患者血浆中一种或多种细胞因子(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)的循环含量、及/或降低患者中炎性皮肤病况的一种或多种症状。举例而言，可通过减少炎症或炎性反应而局部地及/或全身性改良的炎症性皮肤病况的症状包括(但不限于)：皮肤肿胀、发红、瘙痒、剥落、起泡、出血、接触敏感及对光或日晒敏感。患者的改良(例如症状减少)可直接地通过分析发炎或通过评估患者中的细胞因子表现来测量。
改良亦可通过评估任何前述症状的改良，或通过评估患者生活质量及症状减少的自报来分析。在某些实施方案中，炎性皮肤病况亦为自体免疫病况，诸如牛皮癣。本发明提供治疗炎性皮肤病况的方法。

[0442] 内分泌系统的炎性病况包括(但不限于)自体免疫甲状腺炎(桥本氏病)、I型糖尿病、与II型糖尿病有关的肝脏及脂肪组织发炎、及肾上腺皮质的急性及慢性发炎。心血管系统的炎性病况包括(但不限于)冠状动脉梗塞损坏、周边血管疾病、心肌炎、血管炎、狭窄的血管再生、动脉粥样硬化及与II型糖尿病有关的血管疾病。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物、盐及/或前药来治疗有需要的患者的炎性内分泌病况或心血管病况的方法。在某些实施方案中，治疗炎性内分泌病况或心血管病况包含降低患者中的炎症、降低患者中炎性细胞因子的误调节、降低患者血浆中一种或多种细胞因子(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)的循环含量、及/或降低患者中炎性内分泌病况或
心血管病况的一种或多种症状。如上文所注，内分泌病症影响多种器官，且因此，所述病症的症状视受影响的组织而变。举例而言，可通过减少炎症或炎性反应而局部地及/或全身性改良的炎症性心血管病况的症状包括(但不限于)：胸部疼痛、不规则心律、绞痛、呼吸急促、眩晕、降低的活动程度及疲劳。患者的改良(例如症状减少)可直接地通过分析发炎或通过评估患者中的细胞因子表现来测量。改良亦可通过评估任何前述症状的改良，评估患者生活质量及症状减少的自报，及评估活动程度的改良来分析。

[0443] 肾脏的炎性病况包括(但不限于)丝球体肾炎、间质肾炎、狼疮肾炎、韦格纳氏病继发的肾炎、急性肾炎继发的疲劳、古巴士德氏(Goodpasture's)综合征、阻塞后综合征及肾小管缺血。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物来治疗有需要的患者的炎性肾脏病况的方法。在某些实施方案中，治疗炎性肾脏病况包含降低患者中肾脏的炎症、降低患者中炎性细胞因子的误调节、降低患者血浆中一种或多种细胞因子(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)的循环含量、及/或降低患者中炎性肾脏病况的一种或多种症状。举例而言，可通过减少炎症或炎性反应而局部地及/或全身性改良的炎症性肾脏病况的症状包括(但不限于)：增加或降低之排尿频率、难以排尿、尿中异常蛋白质含量、盐含量误调节、尿中带血、肾衰竭及对于透析的依赖(治疗用于降低或消除对于透析的依赖)。患者的改良(例如症状减少)可直接地通过分析发炎或通过评估患者中的细胞因子表现来测量。改良亦可通过评估任何前述症状的改良，评估患者生活质量及症状减少的自报，或评估降低的对于透析的依赖(或当患者需要透析时增加诊断与发作之间的时间段)来分析。改良亦可通过诊断与进展至末期肾病(ESRD)之间的时间段增加及/或肾脏移植的需要延迟或消除来分析。在某些实施方案中，肾脏的炎性病况亦为自体免疫病况，且本发明提供治疗该类病况的方法。

[0444] 肝脏的炎性病况包括(但不限于)肝炎(源于病毒感染、自体免疫反应、药物治疗、毒素、环境因素或作为原发性病症的继发性后果)、肥胖、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化及原发性硬化性胆管炎。脂肪组织的炎症性疾病包括(但不限于)肥胖。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物来治疗有需要的患者的炎性肝脏病况的方法。在某些实施方案中，治疗炎性肝脏病况包含降低患者中肝脏的炎症、降低患者中炎性细胞因子的误调节、降低患者血浆中一种或多种细胞因子(例如IL-4、IL-10及/或IL-12)的循环含量、及/或降低患者中炎性肝脏病况的一种或多种症状。举例而言，可通过减少炎症或炎性反应而局部地及/或全身性改良的炎症性肝脏病况的症状包括(但不限于)：黄疸、腹部肿胀、尿赤、大便颜色变白、血便、疲劳、恶心及食欲缺乏。患者的改良(例如症状减少)可直接地通过分析发炎或通过评估患者中的细胞因子表现来测量。改良亦可通过评估任何前述症状的改良，评估患者生活质量及症状减少的自报来分析。改良亦可通过肝脏移植的需要延迟或消除来分析。

[0445] 中枢神经系统的炎性病况包括(但不限于)多发性硬化症及神经退化性疾病，诸如阿尔茨海默病、帕金森病或与HIV感染有关的痴呆。在某些实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的炎性病况的方法，其限制条件为患者未患有阿尔茨海默病或帕金森病及/或未因阿尔茨海默病或帕金森病而被治疗。在某些实施方案中，本发明提供治疗有需要的患者的炎性病况的方法，其限制条件为患者未患有中枢神经系统炎性病况及/或特征为炎性组分的神经元或神经退化性病况，及/或未因中枢神经系统炎性病况及/或特征为炎性组分的神经元或神经退化性病况而被治疗。在某些实施方案中，欲由本发明方法治疗的炎性病况不是中枢神经系统炎性病况。在某些实施方案中，欲由本发明方法治疗的炎性病况不是周边神经系统炎性病况。

[0446] 在某些实施方案中，所述炎性病况为自体免疫疾病。示范性自体免疫疾病包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣(包括斑块状牛皮癣)、牛皮癣性关节炎、僵直性脊椎炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、狼疮、秃发、自体免疫胰脏炎、乳糜泻、白塞氏病、库欣(Cushing)综合征及格雷弗氏(Grave's)病。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物、盐及/或前药来治疗有需要的患者的自体免疫疾病的方法。

[0447] 在某些实施方案中，所述炎性病况为类风湿性病症。示范性类风湿性病症包括(但不限于)类风湿性关节炎、青少年关节炎、滑囊炎、脊椎炎、痛风、硬皮病、史迪尔氏病及血管炎。我们注意到某些种类中病况重迭。举例而言，类风湿性关节炎为炎性类风湿性病症、炎性关节病症及自体免疫病症。在某些实施方案中，本发明提供通过给予有效量的本发明化合物、盐或前药来治疗有需要的患者的类风湿性病症的方法。

[0448] 其他炎性病况包括牙周疾病、慢性发炎中的组织坏死、内毒素休克、平滑肌增殖病症、缺血性再灌注损伤后的组织损坏及移植手术后的组织排斥。

[0449] 在某些实施方案中，本发明化合物及/或组合物不用于治疗阿尔茨海默病或帕金森病。在某些实施方案中，本发明化合物及/或组合物不用于治疗经诊断患有或疑似患有阿尔茨海默病或帕金森病的患者。在某些实施方案中，本发明化合物及/或组合物不用于治疗神经或神经退化性疾病或病症。在某些实施方案中，本发明化合物及/或组合物不用于治疗炎性疼痛。在某些实施方案中，本发明化合物及/或组合物不用于治疗疼痛。在任何前述的某些实施方案中，术语“不用于治疗”意指化合物不用于治疗所述病况及/或不以治疗所述病况的目的而被使用。换言之，在某些实施方案中，所治疗的炎性病况不是阿尔茨海默病或不为帕金森病，或不为神经退化性疾病(换言之，为非神经退化性、炎性病况)。类似地，在某些实施方案中，需要治疗炎性病况(包括任何本申请中所述的炎症性病症)的患者不为经诊断患有或疑似患有阿尔茨海默病及/或帕金森病的患者。在某些实施方案中，需要治疗炎性病况(包括任何本申请中所述的炎症性病症)的患者不是因神经病况或神经退化性病况而被治疗的患者。

[0450] 本发明进一步提供治疗或预防患者中与手术后伤口愈合有关的炎症的方法。

[0451] 应注意，上文所引述的炎性病况及病况种类意欲为示范性的而非穷举的。本领域普通技术人员应认识到，额外的炎性疾病(例如归因于损伤、感染、伤害、遗传性病症或患者生理的环境毒物或微扰物的全身性或局部免疫失衡或功能障碍)可由本发明方法治疗。

[0452] 炎性病况可通过受影响的初生组织分类。如此分类的炎性病况的说明性实例提供于上文。本发明涵盖通过向有需要的患者给予有效量的本发明化合物、盐及/或前药来治疗炎性病况的任何所述种类。此外，炎性病况可进一步基于病况的潜在作用机制来分类。举例而言，炎性病况可分类为自体免疫，分类为慢性对急性，基于病况中过度活化或上调的免疫系统部分，或基于病况中误调节的细胞因子或细胞因子种类。在某些实施方案中，所述炎性病况为过敏性反应或由IgE抗体介导的其他炎性反应。在某些实施方案中，所述炎性病况由炎性细胞因子，诸如白介素(IL)或肿瘤坏死因子α(TNF)的误调节来介导。

[0453] 适合用本发明化合物、盐或前药治疗的炎性病况亦可基于在患有该病况的患者中(例如，在患者的组织或体液(例如血液、血清或血浆)中)升高及/或完全或部分地介导该病况的症状的一种或多种细胞因子来分类。在某些实施方案中，适合治疗的炎性病况为如下病况，其特征完全或部分地在于一种或多种以下细胞因子的含量升高(例如在血浆中及/或在出现症状的组织中含量升高)：IL-4、IL-10及/或IL-12。应注意，额外细胞因子亦可升高。然而，在某些实施方案中，所述炎性病况的特征在于至少IL-4、IL-10及/或IL-12的浓度升高，诸如血浆浓度升高。在某些实施方案中的特征可在于IL-4、IL-10及/或IL-12的含量升高的示范性病况包括(但不限于)类风湿性关节炎、牛皮癣(包括斑块状牛皮癣)、牛皮癣性关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩氏病、肠易激综合征、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、关节自体免疫发炎及免疫介导的炎症病症。本发明涵盖如下方法，其中需要治疗任何前述病况或特征在于IL-4、IL-10及/或IL-12的含量升高的任何病况的患者可通过给予有效量的本发明化合物(例如化合物、盐或前药)来治疗。在某些实施方案中，所治疗的病况不是阿尔茨海默病，及/或有需要的患者并未患有及/或未治疗及/或未诊断出患有及/或并未疑似患有阿尔茨海默病。在某些实施方案中，所治疗的病况不是帕金森病，及/或有需要的患者并未治疗及/或未诊断出患有及/或并未疑似患有帕金森病。在某些实施方案中，病况的特征在于至少IL-12的含量升高，且本发明提供降低患有任何前述病况或完全或部分地通过IL-12误调节介导的另一病况的患者的IL-12含量(诸如在血浆中)的方法。在本发明中，提及患有特定病况、例如炎性病况的患者中(例如，在患者的组织或体液样品中)一种或多种细胞因子(例如IL-12)的含量或浓度增高(升高)是指相对于
未患有该病况的患者，在患有该病况的患者中该细胞因子的含量或浓度增高(升高)。

[0454] 在某些实施方案中，给予本发明化合物、盐或前药以降低有需要的患者(例如患有炎性病况的患者)中一种或多种细胞因子的含量。在某些实施方案中，细胞因子的含量在经治疗患者的血浆中降低。可降低，诸如在有需要的患者中降低的示范性细胞因子包括(但不限于)IL-15、IL-1b、IL-2、IL-7、IL-9、IL-10、IL-17、MIG及MIP1a。可降低，诸如在经治疗患者的血浆中降低的其他示范性细胞因子包括(但不限于)IL-3、IL-4、IL-10、IL-12、IFN-r、IL-5、IL-6、IL-13及MIP1b。在某些实施方案中，至少一种、至少两种、至少三种、至少四种、至少五种、至少六种、至少七种、至少八种、至少九种细胞因子在治疗后降低。在某些实施方案中，至少IL-4、IL-10及/或IL-12在经治疗患者中，诸如在经治疗患者的血浆中降低。换言之，在某些实施方案中，本发明提供降低有需要的患者中IL-4、IL-10及/或IL-12中一种或多种的含量，诸如降低患者血浆中细胞因子水平的方法。在某些实施方案中，至少IL-4、IL-10及IL-12在经治疗患者中降低，且本发明提供降低有需要的患者中IL-4、IL-10及IL-12的水平的方法。在某些实施方案中，至少IL-12在经治疗患者中降低。
在任何前述中，本发明涵盖一种或多种(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10种或超过10种)额外细胞因子亦可在治疗后降低。本发明涵盖在某些实施方案中，给予本发明化合物、盐或前药可引起患者血浆中一种特定细胞因子或一种或多种细胞因子的含量相对于一种或多种治疗之前的含量在统计学上显著降低。然而，本发明亦涵盖所述细胞因子或其他细胞因子的含量尽管在一种或多种治疗后降低，但可降低较低程度(例如，平均含量可降低，即使总改变在统计学上不显著)。如给予化合物所常见，预期影响(例如某些细胞因子的血浆水平降低)可需要在一段时期内进行多种治疗。因此，本发明涵盖血浆中细胞因子水平的降低或任何其他影响可在单一治疗后或在多种治疗后观察到。

[0455] 不受理论束缚，血浆中循环细胞因子的降低可通过对巨噬细胞及单核细胞的作用来介导，藉此指示用本发明化合物、盐或前药治疗多种炎性病况的可应用性。在某些实施方案中，所述炎性病况完全或部分地由升高的白介素介导。

[0456] 不受理论束缚，一般抑制免疫系统可导致不需要的副作用。因此，在某些实施方案中，向患者给予本发明化合物、盐或前药以治疗炎性病况会降低一种或多种细胞因子的含量，但一般不会降低所有细胞因子的含量。此，在某些实施方案中，给予本发明化合物、盐或前药不会引起全身免疫抑制。举例而言，在某些实施方案中，在给予本发明化合物、盐或前药之后，尽管一种或多种细胞因子的含量降低，但以下一种或多种的含量未改变，实质上未改变，或甚至略微增加：M-CSF、GM-CSF、G-CSF、MCP-1、IP-10、MIG、嗜酸性粒细胞趋化因子、MIP-2或LIX。在某些实施方案中，向患者给予本发明化合物、盐或前药不会引起机会感染风险相对患有相同病况但未如此治疗的患者的机会感染风险在统计学上显著增加。在某些实施方案中，向患者给予本发明化合物、盐或前药不会引起嗜中性白细胞减少症。

[0457] 在某些实施方案中，所治疗的病况包含类风湿性关节炎。在某些实施方案中，患者具有升高的IL-12含量，诸如在血浆中及/或在滑膜组织中升高的含量。类风湿性关节炎为自体免疫疾病且为慢性、全身性炎性病症。类风湿性关节炎主要影响关节，尤其滑膜关节，但其亦可影响其他组织及器官，包括肺、心包及巩膜。该病况可为失能且疼痛的，且疾病无法适当管理的患者可具有显著活动丧失及日常功能的实质性受损。类风湿性关节炎的多种动物模型存在且可用于例如优化治疗方案。这些模型包括胶原蛋白诱发的关节炎模型、胶原蛋白-抗体诱发的关节炎模型、酵母聚糖诱发的关节炎模型及甲基化BSA模型。此外，经遗传操作的转基因小鼠细胞系存在且提供合适模型。关于众多模型的评论，参见Asquith等人,2009,European Journal of Immunology 39(8):2040-4。

[0458] 在某些实施方案中，所治疗的病况包含牛皮癣，诸如斑块。在某些实施方案中，所治疗的病况包含牛皮癣性关节炎。存在五类牛皮癣：斑块状、滴状、反转型、脓疱性及红皮症型。最常见形式，即斑块状牛皮癣，通常可见在表皮上出现之鳞状色斑的红色及白色色调。在某些实施方案中，本申请中所治疗的病况为斑块状牛皮癣。牛皮癣亦可引起关节发炎，其称为牛皮癣性关节炎。约10-30％的牛皮癣患者亦患有牛皮癣性关节炎。在某些实施方案中，本发明提供治疗牛皮癣性关节炎的方法。在某些实施方案中，需要治疗牛皮癣(诸如斑块状牛皮癣)或牛皮癣性关节炎的患者具有升高的IL-12含量。牛皮癣的动物模型为可获得的且可用于例如优化治疗方案。见，例如，Conrad,2006,Current Rheumatology Report
8(5):342-347。

[0459] 在某些实施方案中，所治疗的病况包含动脉粥样硬化。动脉粥样硬化为如下病况，其中动脉壁由于脂肪物质(诸如胆固醇及甘油三酯)累积而变厚。其影响动脉血管且涉及慢性炎性反应，诸如在动脉壁中。动物模型为可获得的且可用于例如优化治疗方案。见，例如，Getz,2012,Arterioscler Thromb Vasc Biol.32(5):1104-15。

[0460] 在某些实施方案中，所治疗的病况为炎性肠病，诸如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎。克罗恩氏病为一类炎性肠病，其可影响胃肠道的任何部分(例如，嘴至肛门)，导致多样性GI症状。约50％的情形影响回肠及大肠。主要症状包括腹部疼痛、腹泻、呕吐及/或重量减轻。此外，患者可经历其他组织及器官中的症状及并发症，诸如贫血、皮疹、关节炎、眼睛发炎及疲劳。在一些情形下，不受控疾病可导致阻塞、瘘或脓肿。溃疡性结肠炎影响结肠且特征在于溃疡或开放性溃疡。活动性疾病的主要症状包括混有血液及/或黏液的不断腹泻。腹泻之频率及严重程度随疾病的严重程度而变，且胃肠道出血可引起贫血。与克罗恩氏病相似，非GI症状亦可存在。严重溃疡性结肠炎可引起穿孔且可为致命的。可获得众多动物模型以例如研究炎性肠病及/或优化治疗。见，例如，Mizoguchi,2012,Prog Mol Biol Transl Sci.105:263-320。

[0461] 在某些实施方案中，所治疗的病况包含肠易激综合征。肠易激综合征一般涉及造成蠕动的神经敏化。结果，由这些神经控制的肌肉回应于轻度刺激，诸如某些食物或应力而痉挛。症状包括疼痛、腹泻及/或便秘。

[0462] 在某些实施方案中，所治疗的病况，例如所治疗的炎性病况是子宫内膜异位。例如，患者，举例来说具有或疑似具有子宫内膜异位的雌性患者本发明的化合物、盐或前药治疗。子宫内膜异位是妇科病况，其中子宫(内膜)的内衬的细胞出现并且在子宫腔外茂盛，最常在衬在腹腔内侧的膜(腹膜)上。子宫内膜异位的症状是疼痛，尤其是盆腔疼痛，以及不育。疼痛经常随着月经循环恶化。子宫内膜异位通常见于生殖年份，并且估计在大约6-10％的妇女中存在。现行的治疗主要是疼痛管理、激素治疗和手术。

[0463] 除了不育外，子宫内膜异位的另一个主要症状是复发性骨盆痛。该疼痛可以从轻微到严重痉挛或穿刺性疼痛变化，其发生在骨盆的两侧，在下背部和直肠部位，甚至在腿以下。妇女感觉的疼痛的量与子宫内膜异位的程度或阶段(1至4)的相关性差，一些妇女尽管具有深度子宫内膜异位或有疤痕的子宫内膜异位但具有很小或没有疼痛，而其他妇女即使仅具有很小面积的子宫内膜异位却具有严重的疼痛。因此，疼痛是所述病况的程度的不良指标。疼痛的症状包括：月经困难(月经期间疼痛性痉挛)；慢性骨盆痛；性交困难(性交疼痛)；以及排尿困难(频繁排尿并且有时排尿疼痛)。

[0464] 子宫内膜异位损伤可以出血和肿胀。这可以触发炎性反应和疼痛二者。但是，所述病况的病理生理学是多因素的，并且该病理生理学的方面广泛地包括潜在的素因性因素、炎症、代谢变化、异位子宫内膜的形成和发生疼痛。黏附可能形成，由此引起疼痛和另外的并发症，例如器官异位。最近，显示在具有子宫内膜异位的患者的腹腔巨噬细胞的上清液中存在升高水平的IL-10、IL-12(p70)、MIP1a、MIP1b和TNFα。另外，已报道具有子宫内膜异位的患者具有升高的IL-10血清水平。这些发现强调了子宫内膜异位的炎性组分。

[0465] 在某些实施方案中，本发明化合物、盐或前药用于治疗子宫内膜异位，例如用于减轻有子宫内膜异位有关的炎症。在某些实施方案中，本发明化合物、盐或前药用于降低具有子宫内膜异位的患者中升高的IL-10、IL-12(p70)、MIP1a、MIP1b和TNFα的水平，例如用于减小腹腔和/或血浆，例如循环血浆中促炎细胞因子的浓度。

[0466] 在某些实施方案中，本发明提供通过给予本发明化合物、盐或前药来降低促炎性细胞因子的浓度(例如，降低升高的浓度；降低升高的含量)，诸如降低血浆中的水平的方法。在某些实施方案中，促炎性细胞因子选自以下一种或多种：IL-4、IL-12(p70)、MIPa、MIPb、TNFα、IL-7、IL-13、IL-17或IL-10。在某些实施方案中，该方法在体外或体内进行。在某些实施方案中，该方法在患有患有炎性病况或免疫介导的病症，诸如本申请中所述的疾病及病况中的任何一种或多种的患者(例如人类或非人类动物)中进行。

[0467] 在某些实施方案中，本发明化合物、盐及前药局部给予例如以降低炎性皮肤病症中的炎症。在某些实施方案中，本发明化合物、盐及/或前药局部给予，例如注射至患有类风湿性关节炎的患者的炎症关节周围之空间中。在某些实施方案中，本发明化合物、盐及前药全身性给予，诸如经口或经静脉内。其仅为示范性的。适当给予途径可基于所治疗的特定适应症及患者的病况来选择，且众多示范性给予途径描述于本申请中且为本领域中已知的。在某些实施方案中，本发明化合物、盐或前药经口给予(例如为经口生物可用的)。

[0468] 在某些实施方案中，任何本申请中所述的方法均包含提供包含本发明化合物或盐的组合物(例如药物组合物)或提供本发明化合物，该组合物用可接受的载体及/或赋形剂配制，及向有需要的患者或患者递送或以其他方式给予彼组合物或化合物。在某些实施方案中，该组合物用于经口递送至患者或患者，且向有需要的患者或患者给予包含向该患者或患者经口给予彼组合物。

[0469] 本发明涵盖使用本发明化合物、盐或前药来治疗前述疾病或病况(包括疾病或病况的种类)中的任何一种或多种的方法。类似地，本发明涵盖使用本发明组合物，诸如药物组合物(例如包含本发明化合物、盐或前药的药物组合物)来治疗前述疾病或病况(包括疾病或病况的种类)中的任何一种或多种的方法。本发明涵盖使用任何本发明化合物或组合物(例如药物组合物)来治疗前述疾病或病况中的任何一种或多种(例如治疗需要治疗前述疾病或病况中的任何一种或多种的患者或患者)的方法。在某些实施方案中，本发明涵盖治疗需要治疗前述疾病及病况中的任何一种或多种的患者或患者(例如患有或疑似患有特定疾病或病况的患者)的方法，该患者或受治疗者并未患有及/或未诊断出患有及/或并未疑似患有前述疾病及病况中的另外一种或多种。

[0470] E.组合物及给予模式

[0471] 应了解，用于本发明组合物及方法中的化合物及试剂在周边给予时优选应容易地穿透血脑屏障。然而，无法穿透血脑屏障的化合物仍可有效地直接给予至中枢神经系统，例如通过心室内途径。

[0472] 在本发明的一些实施方案中，本发明化合物用药学上可接受的载体配制。在其它实施方案中，未使用载体。举例而言，如本申请中所述的化合物可单独或作为药物组合物(治疗组合物；药物组合物)的组分给予。该化合物可经配制以任何便利方式给予以用于人类医学。任何本发明化合物或其盐或前药均可以组合物，诸如药物组合物，诸如具有任何本申请中所述特征的组合物形式提供。任何该类本发明化合物或本发明组合物均可用于任何本申请中所述的体外或体内方法中。

[0473] 可用于这些组合物中的药学上可接受的载体包括(但不限于)离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(诸如人类血清白蛋白)、缓冲物质(诸如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电介质(诸如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。

[0474] 在一些实施方案中，本发明的治疗方法包括局部、全身性或局部给予化合物的组合物。举例而言，本发明化合物的治疗组合物可经配制用于通过例如注射(例如经静脉内、皮下或肌肉内)、吸入或吹入(经由口或鼻)或经口、经颊、舌下、经皮、经鼻或肠胃外给予来给予。本申请中所述化合物的组合物可经配制作为植入物或装置的一部分，或经配制用于缓慢或延长释放。当肠胃外给予时，用于本发明的化合物的治疗组合物优选呈无热原、生理学上可接受的形式。技术及制剂一般可见于Remington's Pharmaceutical Sciences,Meade Publishing Co.,Easton,PA。

[0475] 在某些实施方案中，适合于肠胃外给予的药物组合物可包含本发明化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等张水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂或可在使用之前即刻于无菌可注射溶液或分散液中复原的无菌粉末组合，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使得制剂与预期接受者的血液等张的溶质或悬浮剂或增稠剂。可用于本发明的药物组合物中的合适水性及非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其类似物)及其合适混合物、植物油(诸如橄榄油)及可注射的有机酯(诸如油酸乙酯)。适当流动性可例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，通过在分散液的情形下维持所需粒径及通过使用界面活性剂来维持。

[0476] 包含本发明化合物的组合物亦可含有助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂及分散剂。微生物作用的预防可通过包括各种抗细菌剂及抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其类似物来确保。其亦可需要在组合物中包括等张剂，诸如糖、氯化钠及其类似物。此外，可注射的药物形式的延长吸收可通过包括延迟吸收的试剂，诸如单硬脂酸铝及明胶来实现。

[0477] 在本发明的某些实施方案中，包含本发明化合物的组合物可例如以胶囊、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料，通常为蔗糖及阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒形式，或作为水性或非水性液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为片剂(使用惰性基质，诸如明胶及甘油，或蔗糖及阿拉伯胶)及其类似物经口给予，各含有预定量的本发明化合物作为活性成分。在一些实施方案中，本发明化合物具有良好的口服利用度，例如至少约50％、至少约60％或甚至至少约70％的口服利用度。

[0478] 在用于经口给予的固体剂型(胶囊、片剂、丸剂、糖衣药丸、散剂、颗粒及其类似剂型)中，一种或多种包含本发明化合物的组合物可与一种或多种药学上可接受的载体，诸如柠檬酸钠或磷酸二钙，及/或以下任一者混合：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及/或硅酸；(2)黏合剂，诸如羧甲基纤维素、褐藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、褐藻酸、特定硅酸盐及碳酸钠；(5)溶解延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如四级铵化合物；(7)润湿剂，诸如鲸蜡醇及单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土及膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；以及(10)着色剂。在胶囊、片剂及丸剂的情形下，药物组合物亦可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物亦可用作软及硬填充明胶胶囊中的填充剂，所述胶囊使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇及其类似物的赋形剂。

[0479] 用于经口给予的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除本发明化合物以外，所述液体剂型亦可含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸酯以及其混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物亦可包括助剂，诸如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂及防腐剂。

[0480] 除活性化合物以外，悬浮液亦可含有悬浮剂，诸如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇及脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂及黄蓍胶以及其混合物。

[0481] 本领域普通技术人员，诸如医生，容易能够确定本发明化合物的所需量以使用本发明组合物及方法来治疗患者。应了解，给药方案将针对患者考虑到例如各种因素来确定，所述因素修饰本发明化合物的作用、疾病的严重程度或阶段、给予途径及患者所独有的特征(诸如年龄、重量、体格及认知受损程度)。

[0482] 本领域中熟知，针对体表面积的归一化为在物种之间的外推剂量的适当方法。为了由用于治疗大鼠的年龄依赖性认知受损的剂量计算人类等效剂量(HED)，可采用式HED(mg/kg)＝大鼠剂量(mg/kg)x0.16(参见Estimating the Safe Starting Dose in
Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,2002年12月,Center for Biologics Evaluation and Research)。举例而言，使用所述方程式，大鼠中10mg/kg的剂量等效于人类中的1.6mg/kg。此转化基于更通用的式HED＝动物剂量(mg/kg)x(动
0.33
物重量(kg)/人类重量(kg)) 。类似地，计算HED可由用于治疗小鼠的剂量计算，可采用式HED(mg/kg)＝小鼠剂量(mg/kg)x 0.08(参见Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers,2002年12月,Center for Biologics Evaluation and Research)。

[0483] 在本发明的某些实施方案中，本发明化合物或组合物的剂量在每天0.00001与100mg/kg之间(假定70kg的典型人类患者，其在每天0.0007与7000mg之间)。本申请中
所述化合物的给予的所需持续时间可由本领域普通技术人员通过常规实验来确定。举例而言，可给予本发明化合物持续1-4周、1-3个月、3-6个月、6-12个月、1-2年或更长的时期，直至患者有生之年。举例而言，涵盖在此时期内每天给予所述化合物。

[0484] 除本发明化合物以外，本发明组合物及方法亦可包括其他治疗上有用的药剂。这些其他治疗上有用的药剂可以根据本发明方法在单一制剂中、与本发明化合物同时或依序给予。

[0485] 本领域普通技术人员应了解，本申请中所述的组合物及方法可经调整及改变使其适合于所从事的应用，且本申请中所述的组合物及方法可用于其他合适应用中，且所述其他添加及修饰将不脱离其范畴。例如，本发明化合物亦适用作激动P2Y6受体活性的药剂，且可体外或体内使用以研究正常及异常P2Y6受体功能。在某些实施方案中，本发明化合物直接或间接地用于激动P2Y6受体活性，且可用于任何本申请中公开的体外及/或体内方法中。在某些实施方案中，本申请中公开的化合物自身为P2Y6受体调节化合物，且本发明涵盖这些化合物以及其盐及/或前药作为本发明的激动剂。本申请中所述的其他化合物、盐及前药本身不具活性，但体内转化为作为活性P2Y6受体调节化合物的化合物。本发明涵盖，本发明的所有所述化合物、盐或前药无论本身具活性或体内转化为活性化合物，均可用于治疗任何本申请中所述的病况。

[0486] 由以下实验详情将会更好地理解本发明。然而，本领域技术人员将会轻易了解，所论述的特定方法及结果仅仅是本发明的举例说明，本发明更充分地描述在下文实施方案中。实施例

[0487] 实施例1

[0488] 化合物6的制备

[0489] 以下流程2提供制备化合物6的一般合成途径。

[0490] 流程2

[0491]

[0492] 步骤1：合成化合物47

[0493] 向化合物46(3.0g，8.11mmol)于DMF(90mL)中的溶液中添加 Y01(3.0g，16.22mmol)及K2CO3(4.47g，16.22mmol)，所得混合物在70℃下搅拌1小时。在冷却后，混合物用250mL水稀释，用乙酸乙酯(EA)(250mL×3)萃取，有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩，生成粗产物。粗产物在柱(用PE/EA＝3:1洗脱)上纯化，生成3.61g呈无色油状物的47，收率：94％。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.32-7.27(m,4H),7.25-7.18(m,1H),5.98(d,J＝4.0Hz,1H),5.81(d,J＝8.1Hz,1H),5.34(d,J＝2.4Hz,2H),4.35(s,3H),4.13(m,2H),3.01-2.84(m,2H),2.14(dd,J＝12.1,4.2Hz,9H),1.26(t,J＝7.1Hz,1H)。

[0494] 步骤2：合成化合物6

[0495] 将3.61g 47溶解于150mL 5N NH3/甲醇中，接着在室温下搅拌12小时。在反应结束后，在真空下除去甲醇，生成粗产物。粗产物自EA再结晶，生成1.94g呈白色固体状的6，收率：73％。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.95(d,J＝8.1Hz,1H),7.37-7.11(m,5H),5.77(m,
2H),5.42(d,J＝ 5.4Hz,1H),5.12(m,1H),4.06-3.88(m,4H),3.84(m,1H),3.64(m,1H),3.5
3(m,1H),2.80(t,J＝9.0Hz,2H)。

[0496] 实施例2

[0497] 化合物3的制备

[0498] 以下流程3提供制备化合物3的一般合成途径。

[0499] 流程3

[0500]

[0501] 步骤1：合成化合物49

[0502] 化合物49由化合物46根据如实施例1的步骤1中所述的相同程序制备。由1
3.0g化合物46获得了2.98g化合物49，收率：79.7％。H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝ 4.7Hz,1H),7.58(m,1H),7.43(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),6.01(d,J ＝
4.8Hz,1H),5.85(d,J＝ 8.2Hz,1H),5.36-5.26(m,2H),5.20(s,2H),4.31(s,3H),2.05(t,J＝10.5Hz,9H)。

[0503] 步骤2：合成化合物50

[0504] 化合物3由化合物49根据如实施例1的步骤2中所述的相同程序制备。由1
2.98g化合物49获得1.79g化合物3，收率：82.7％。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.42(d,J
＝3.5Hz,1H),8.03(d,J＝8.1Hz,1H),7.76-7.67(m,1H),7.26-7.18(m,2H),5.81(dd,J＝
14.9,6.5Hz,2H),5.44(d,J＝ 5.7Hz,1H),5.23-5.01(m,4H),4.03(m,1H),3.96(m,1H),3.8
4(m,1H),3.70-3.59(m,1H),3.53(m,1H)。

[0505] 实施例3

[0506] 化合物4的制备

[0507] 以下流程4提供制备化合物4的一般合成途径。

[0508] 流程4

[0509]

[0510] 步骤1：合成化合物51

[0511] 经 30 分钟向化合物 46(1.061g，1.87mmol)、Y03(930mg，5.73mmol) 及PPh3(1.501g，5.73mmol)于25mL THF中的溶液中逐滴添加DIAD(1.159g，5.73mmol)于5mL THF中的溶液，所得混合物在50℃下搅拌3小时。在反应结束后，除去THF，生成粗产物。粗产物在柱(用EA洗脱)上纯化，生成1.37g呈油状物的化合物51，收率：88.8％。

[0512] 步骤2：合成化合物4

[0513] 化合物4由化合物51根据如实施例1的步骤2中所述的相同程序制备。由1.37g化合物51获得0.8g化合物4，收率：77.4％。1H NMR(300MHz,DMSO)
δ7.99(d,J＝ 8.1Hz,1H),7.73(d,J ＝8.2Hz,1H),7.55(d,J ＝ 8.5Hz,1H),7.36(t,J ＝
7.7Hz,1H),7.09(t,J ＝ 7.5Hz,1H),5.87-5.76(m,2H),5.38(d,J ＝ 5.7Hz,1H),5.30(d,J＝ 4.0Hz,2H),5.12-5.06(m,1H),4.01(t,J ＝ 5.2Hz,1H),3.94(s,4H),3.84(d,J ＝
3.6Hz,1H),3.68-3.46(m,2H)。

[0514] 实施例4

[0515] 化合物1的制备

[0516] 以下流程5提供制备化合物1的一般合成途径。

[0517] 流程5

[0518]

[0519] 步骤1：合成化合物53

[0520] 化合物53由化合物46根据如实施例1的步骤1中所述的相同程序制备。由1.14g化合物46获得化合物53的粗产物。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤中。

[0521] 步骤2：合成化合物1

[0522] 化合物1由化合物53根据如实施例1的步骤2中所述的相同程序制备。由1.14g1
化合物53获得700mg化合物1，收率：59.2％。H NMR(300MHz,DMSO)δ7.99(d,J＝9.0Hz,1H),7.46-7.52(m,5H),5.72-5.82(m,2H),5.07-5.10(m,1H),4.45-4.55(m,2H),3.92-4.0
0(m,2H),3.86(s,1H),3.54-3.64(m,2H),3.30-3.32(m,1H)。

[0523] 实施例5

[0524] 化合物5的制备

[0525] 以下流程5提供制备化合物5的一般合成途径。

[0526] 流程5

[0527]

[0528] 步骤1：合成化合物55

[0529] 化合物55由化合物46根据如实施例1的步骤1中所述的相同程序制备。由1
3.0g化合物46获得4.2g化合物55，收率：100％。H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝
8.0Hz,1H),7.53(dd,J ＝ 3.7,1.6Hz,2H),7.45(d,J ＝ 8.2Hz,1H),7.30(m,1H),6.04(d,J＝4.7Hz,1H),5.89(d,J ＝8.2Hz,1H),5.50(d,J ＝1.7Hz,2H),5.33(m,2H),4.34(d,J ＝
4.3Hz,3H),2.10(d,J＝6.6Hz,6H),2.04(s,3H)。

[0530] 步骤2：合成化合物5

[0531] 化合物5由化合物55根据如实施例1的步骤2中所述的相同程序制备。由1
4.2g化合物55获得2.36g化合物5，收率：75.6％。H NMR(300MHz,DMSO)δ8.06(d,J＝
8.2Hz,2H),7.86(d,J ＝ 8.0Hz,2H),7.76-7.61(m,4H),7.39(t,J ＝ 7.4Hz,2H),5.89(d,J＝7.9Hz,2H),5.80(m,2H),5.38-5.42(m,3H),5.16(m,1H),3.85-4.04(m,2H),3.50-3.66(m,2H)。

[0532] 化合物32-37根据与用于制备化合物5的程序(参见上文流程5)类似的合成程序来制备。这些钠盐的表征概述于下表1中。

[0533] 表1：化合物32-37的表征：

[0534]

[0535]

[0536]

[0537] 实施例6

[0538] 体外及体内研究的材料及方法

[0539] 活化P2Y6受体2+ 2+

[0540] 通过用荧光Ca 指示剂fluo-4测量受体诱发的Ca 改变，针对P2Y6受体的活化来测试合成配体。将表达P2Y2、P2Y4或P2Y6受体的1321N1人类星形细胞瘤细胞系接种于24孔板中。接种后两天，进行荧光测量且测定细胞对连续配体稀释的反应。P2Y6受体介导的
2+
Ca 荧光改变通过用来自ACSF对照组的值减去在配体给予后3个时间点的荧光改变的归一化累加值来测定。荧光强度的改变对应于GraphPad中的配体浓度绘制曲线。各配体的剂量响应曲线及EC50使用非线性曲线拟合及S型剂量响应分析来估算。化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐展现12nM的EC50。通过比较化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐在三种表达
2+
P2Y2、P2Y4或P2Y6受体的1321N1人类星形细胞瘤细胞系中的Ca 迁移效应，证实其选择性地活化P2Y6受体。化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐仅在应用于表达P2Y6受体的细胞时在升
2+
高Ca 水平下有效，在表达P2Y2或P2Y4受体的细胞中无效。通过添加P2Y6拮抗剂MRS2578，
2+
减弱了化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐在表达P2Y6受体的细胞中升高Ca 信号的能力。

[0541] PSAPP小鼠

[0542] 杂合突变型(K670N/M671L)APP(50％C57B6，50％SJL)转基因小鼠与杂合突变型(A246E)PS-1(50％C57B6，50％SJL)转基因小鼠杂交，生成杂合PSAPP转基因小鼠(亦称为PS-1/APP或PSAPP+/+小鼠)，其是指杂合PS-1A246E转基因及APP K670N/M671L转基因的动物。非转基因对照动物为在PSAPP转基因动物的繁殖中生成的同胎动物(亦称为
PSAPP_-/-小鼠)。小鼠基因型由聚合酶链反应(PCR)测定。6-7月龄的雄性及雌性小鼠
用于以下实验中。所有动物实验均根据塔夫茨大学动物护理及使用委员会(Tufts Animal Care and Use Committee)且根据国家法规及规则来进行。

[0543] 双光子体内成像研究

[0544] 在此研究中，使用异氟烷使PSAPP小鼠麻醉，且使用薄颅骨制备物将表面损坏降至最低。用methoxyX04标记来目测淀粉状蛋白斑，且用若丹明葡聚糖标记血浆以促进同一成像区域的再定位。使用双光子系统(Prairie Technologies)用850nm下的激发来获得堆积影像。通过外部光电倍增管(525/70；DLCP 575；607/45nm)来检测发射。

[0545] 立体定位注射

[0546] 使动物麻醉且固定在立体定位框中。对于每次注射，在作为介质的人工脑脊髓液(ACSF)中的1μl 10mM UDP或其他合适化合物使用以下坐标经脑室内注射：AP 0.2mm，ML1mm及DV 2.2mm。

[0547] 组织学及免疫组织化学

[0548] 小鼠穿心灌注4％三聚甲醛，且收集40μm冠状切片。切片依序用0.3％H2O2培育10分钟，用阻断溶液培育2小时，在4℃下用含有初次抗体(兔抗β1-42；兔抗β1-40，来自Chemicon International；以及大鼠抗CD45)的阻断溶液培育48小时，且在室温下用含有生物素标记抗体或荧光标记抗体的阻断溶液培育2小时。在明视野显微镜或共焦显微镜中目测切片，且使用MetaMorph 软件获得光学密度。

[0549] 恐惧制约试验

[0550] 第一天，动物在恐惧制约装置中以提示及轻度足部电击的双配对范例(30-s声学制约的刺激，80dB；2-s电击刺激，0.5mA)训练总共7分钟。为了评估情境恐惧学习，动物在训练后24小时返回训练情境，且对僵直行为计分持续5分钟。僵直行为通过MotorMonitor(Hamilton Kinder)监测且每5秒计分。

[0551] 电生理学及长时程增强(LTP)记录

[0552] 由6月龄PSAPP小鼠制备海马切片(350μm厚)。每10秒获得基线反应且相继测量输入-输出(I/O)曲线、成对脉冲修饰及LTP。刺激强度设定于如下程度，其产生所得最大值的30％的值。LTP通过高频刺激(HFS，在100Hz下100个脉冲，四次)或通过θ突发
刺激(TBS，在5Hz下10次突发，以15秒时间间隔重复10次)来诱发。

[0553] 实施例7

[0554] 剂量依赖性活化P2Y6受体

[0555] 通过用荧光Ca2+指示剂fluo-4测量受体诱发的Ca2+改变，针对P2Y6受体的活化来测试合成配体，且结果显示于图10(A)-(K)中。将表达P2Y2、P2Y4或P2Y6受体的1321N1人类星形细胞瘤细胞系接种于24孔板中。接种后两天，进行荧光测量且测定细胞对连续配体2+
稀释的反应。P2Y6受体介导的Ca 荧光改变通过用来自ACSF对照组的值减去在配体给予后3个时间点的荧光改变的归一化累加值来测定。荧光强度的改变对应于GraphPad中的配体浓度绘制曲线。各配体的剂量响应曲线及EC50使用非线性曲线拟合及S型剂量响应分析来估算。化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐展现12nM的EC50。通过比较化合物5的二
磷酸酯衍生物的钠盐在三种表达P2Y2、P2Y4或P2Y6受体的1321N1人类星形细胞瘤细胞系中
2+
的Ca 迁移效应，证实其选择性地活化P2Y6受体。化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐仅在
2+
应用于表达P2Y6受体的细胞时在升高Ca 含量下有效，在表达P2Y2或P2Y4受体的细胞中无效。通过添加P2Y6受体拮抗剂MRS2578，减弱了化合物5的二磷酸酯衍生物的钠盐在表达
2+
P2Y6受体的细胞中升高Ca 信号的能力。这些实验证实，化合物5的二磷酸酯衍生物为P2Y6受体激动剂。

[0556] 实施例8

[0557] 急性UDP给予降低PSAPP小鼠中的斑块负荷

[0558] 为了评估UDP对斑块负荷的效应，使用双光子显微法来评价活PSAPP小鼠中桶状皮质中的淀粉状蛋白斑。通过全身性给予的methoxy-X04使淀粉状蛋白斑染色。成像前一天，对PSAPP小鼠注射methoxyX04以标记淀粉状蛋白斑。成像当天，为了促进同一成像区域的再定位，用若丹明葡聚糖标记血浆。由相同起点及终点获得影像以确保相同影像体积。

[0559] 结果以含有45个平面的荧光堆积的最大强度投射来显示。经methoxyX04标记的淀粉状蛋白斑及血管病在第1天的代表性影像显示于图1(A)-(C)中。成像后即刻，动物经脑室内(i.c.v.)注射ACSF或UDP且使其恢复。在第4天，动物经受在第1天研究的相同区域的第二成像时期且结果显示于图1(D)-(F)中。类似的血管病模式(由空心箭头显示)指示相同成像区域。

[0560] 总之，在给予UDP后第4天观察到降低的斑块占有区域。在具有较高放大倍数的影像(图1(C)及(F))中，相同致密性的核心斑块(如箭头所显示)可能基于其形态及相对于血管的位置来鉴别。观察到，致密核心斑块具有更强烈methoxyX04标记，但与第1天的相同斑块的尺寸相比，具有降低的斑块尺寸(如箭头所显示)。这表明，急性UDP处理减小了活体物中的斑块尺寸。此效应进一步通过定量斑块数目、斑块负载及个体斑块的横截面尺寸进行了评估。参见图2(A)-(E)。定量分析显示如双光子显微法所分析，急性UDP处理引起桶状皮质中斑块数目的12.6％降低(P<0.01)及斑块负载的17.2％降低(P<0.01)。在第二成像时期中检测的个别经鉴别的斑块显示UDP处理后横截面积降低了18.2％(P<0.01)。

[0561] 在重复成像后，将脑固定且经受用β淀粉状蛋白特异性抗体β1-40及β1-42进行的死后免疫组织化学分析以评估皮质及海马中的斑块负载(通过斑块的免疫染色占据的面积)。参见图3(A)-(D)。通过用β1-40抗体染色所评价，UDP处理分别引起皮质及海马中斑块负载的60％(p<0.05)及62％(p<0.01)降低。用β1-42抗体染色的定量分别显示皮质及海马中斑块负载的48％(P<0.01)及47％(P<0.05)降低。参见图4(A)-(F)。体
内成像及事后染色均显示PSAPP小鼠的脑中斑块负荷降低，与急性给予UDP(例如，P2Y6受体激动剂)后在经测试的动物中斑块负载降低一致。

[0562] 实施例9

[0563] 活化P2Y6受体降低了PSAPP小鼠中的斑块负荷

[0564] 3-苯甲酰甲基-UDP(亦称为PSB0474)为一种有效且具选择性的P2Y6受体激动剂(EC50＝70nM，>500倍选择性)。在此研究中，体内使用3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)来活化P2Y6受体。亦评估了此活化可对斑块负荷造成的效应。

[0565] PSB0474经由腹膜内注射全身性给予至PSAPP小鼠，持续连续2、4及6天。在一组中，在评估之前且在给予连续6天之后，处理暂停两周(6+2周组)。脑接着固定且通过用β淀粉状蛋白特异性抗体β1-40及β1-42免疫染色来评估斑块负载。图5(A)-(D)中显示根据前述注射期接受PSB0474注射的动物的皮质及海马中斑块负载的代表性影像。定量数据显示，给予PSB0474并持续连续4及6天显著降低皮质及海马中β1-40的免疫反
应性(图6(A)及6(B))。然而，当在连续6天处理之后PSB0474给予停止2周时(表示为
6+2周组)，β1-40染色回跳，不过至低于作为介质对照组用生理盐水处理的小鼠中所观察的程度。图6A及6B分别描述在用3-苯甲酰甲基-UDP处理并持续连续2、4或6天之后
PSAPP小鼠中皮质及海马中的斑块负载(％)降低，如通过用β1-40抗体染色所分析。图
6C-6F描绘在给予不同剂量的PSB0474后获得的数据。重要的是注意到，PSB0474剂量的
1000x增加不会引起对动物的有害作用，表明P2Y6受体激动剂具有宽治疗窗。然而，使用较高剂量1mg/kg时，我们确实观察到对功效终点的较小效应，假定因为所增强的受体占据引起P2Y6受体的一些去敏化/内在化。此结果显示，P2Y6受体的活化显著减弱了PSAPP小鼠中皮质及海马两者中的斑块负载。

[0566] 实施例10

[0567] 急性UDP给予改良了PSAPP小鼠中的认知功能及海马LTP

[0568] 已经报告β淀粉状蛋白肽对突触传递有毒，且淀粉状蛋白的累积与AD动物模型及AD患者中的认知受损均有关。另外，淀粉状蛋白的累积在与认知受损有关的其他病况，诸如唐氏综合征中观察到。因此，进一步在PSAPP小鼠中研究所观察到的斑块负荷降低是否亦将引起AD患者中典型地观察到的认知及记忆缺失的逆转，诸如认知受损、记忆受损及长时程增强(LTP)缺失。

[0569] 在此研究中，与恐惧制约联合的学习范例用作PSAPP小鼠的快速认知分析。此研究允许我们在单一训练日内探测认知功能，24小时后进行关于情境及提示性恐惧学习的试验。情境恐惧学习依赖于已作为认知衰退位置牵涉在AD中的脑区域：海马。进行针对恐惧制约的CS-US双配对，24小时后，进行关于情境及提示性恐惧学习的试验。先前研究已报告，在针对恐惧制约的制约刺激双配对后，PSAPP动物看似具有选择性海马依赖性联想学习受损。

[0570] 在此研究中，发现用ACSF处理的PSAPP小鼠在5分钟测试时间期间显示低僵直行为(图7(A))，类似于先前研究中所报告的程度(Dineley等人2002)。在UDP处理后，
PSAPP小鼠在最初4分钟期间但不在最后1分钟期间展现增加的僵直行为。总僵直百分比的分析(图7(B)及7(C))显示，用急性UDP处理的PSAPP小鼠相比于用ACSF处理的动物
(18％±3％)展现显著较高的僵直行为(49％±5％)。此数据表明，急性UDP处理可补救
PSAPP小鼠中情境恐惧学习的缺失。

[0571] 在恐惧制约测试中，小鼠若具有应用令其厌恶的电击(24小时前递送)的记忆，则展现僵直行为。当置于适当环境中时，小鼠“僵直”且不探索其环境，因为其预料额外电击的递送。因此，其展现僵直的较大百分比时间显示其先前经历的更强记忆且因此显示改良的记忆。这代表在未处理小鼠中观察到的认知受损的降低。

[0572] 累积的证据已显示，天然地自阿尔茨海默病患者的脑分泌或分离的淀粉状蛋白肽损害突触可塑性，尤其海马长时程增强(Walsh等人,2002)。因此，我们进一步在PASPP小鼠中进行LTP记录且研究P2Y6受体介导的斑块清除是否影响突触可塑性。在此研究中，LTP在具有高频刺激(HFS，在100Hz下100个脉冲，以20秒时间间隔进行四次)的老年PSAPP小鼠中的海马CA1区域中成功诱发。首先，观察到如与同胎动物相比，在PSAPP小鼠中，在CA1区域中的谢弗侧突触处的LTP受到抑制(图8(A))。此结果证实关于Aβ突触毒性的
先前报告。急性UDP处理逆转了PSAPP小鼠中的LTP缺失，且与注射ACSF的小鼠相比，LTP显著增加(图8(B))。最后15min增强的分析显示，在经UDP处理的PSAPP小鼠中的场兴奋性突触后电位(fEPSP)增加，其与PSAPP同胎动物中的水平相当(图8(C))。这些资料支持以下结论：P2Y6受体的活化可补救PSAPP小鼠中的LTP缺乏，这与P2Y6受体介导的认知改良一致。

[0573] 实施例11

[0574] 通过长期注射PSB0474活化P2Y6受体改良了PSAPP小鼠的认知功能

[0575] 类似于急性UDP处理，长期注射P2Y6受体激动剂3-苯甲酰甲基-UDP(PSB0474)增加了PSAPP小鼠在情境测试中的总僵直百分比(图9(A)-(C))。在此研究中，PSB0474以两种不同剂量给予，两种剂量均显示改良PSAPP小鼠中的认知功能的有益效应。

[0576] 实施例12

[0577] 用化合物5的二磷酸酯衍生物活化P2Y6受体改良了PSAPP小鼠

[0578] 的认知功能且降低了PSAPP小鼠中的斑块负荷

[0579] 在此研究中，化合物5的二磷酸酯衍生物每天以两种不同剂量，亦即1μg/kg或1mg/kg化合物5的二磷酸酯衍生物(于1％DMSO/PBS中)经腹膜内注射至6至7月龄PSAPP
及WT小鼠中，持续连续7天。与急性UDP或PSB0474处理后观察到的结果一致，用化合物
5的二磷酸酯衍生物处理增加了PSAPP小鼠在情境测试中的总僵直百分比(图11)。图11
显示在用介质对照物或化合物5的二磷酸酯衍生物处理之后在恐惧制约研究中PASPP小鼠的僵直行为(僵直％)。图11描绘使用情境恐惧制约测试用经介质对照物处理的PSAPP小鼠进行实验的结果(图中心的黑条)。这些小鼠显示与年龄匹配野生型动物(白条)相比
显著降低了僵直百分比；显示PSAPP小鼠中的记忆缺失及认知受损。与对照处理相比，在测试之前给予化合物5的二磷酸酯衍生物显著改良了僵直行为(图右侧的阴影条)。实际上，显示认知功能及记忆的此行为恢复至与野生型动物中所观察到的程度等效的程度。此结果与以下结论一致：化合物5的二磷酸酯衍生物诸如通过改良记忆及/或学习改良了这些小鼠中的认知功能(降低的认知缺失)。

[0580] 亦发现用化合物5的二磷酸酯衍生物处理降低了PSAPP小鼠的皮质及海马中的斑块负荷(图12(A)-(C))。图12显示如使用β淀粉状蛋白特异性抗体β1-42所分析，在用化合物5的二磷酸酯衍生物或介质对照物处理后PSAPP小鼠的皮质(Cx)及海马(Hp)中
的斑块负载。图12A描绘与介质对照物相比，在用化合物5的二磷酸酯衍生物处理后，皮质中的Aβ斑块负载的实质性降低(％)。图12B描绘与介质对照物相比，在用化合物5的二磷酸酯衍生物处理后，海马中的Aβ斑块负载的实质性降低(％)。图12C显示在用化合物
5的二磷酸酯衍生物或介质对照物处理后PSAPP小鼠的皮质及海马中的斑块负载的死后免疫组织化学分析。β淀粉状蛋白特异性抗体β1-42用于分析中。

[0581] 为了生成显示斑块负载的这些图，将小鼠处死，切下脑切片且使用针对Aβ42的抗体来揭示Aβ斑块。以数字方式获得影像且应用算式以对影像设定临限值，使得斑块自背景分离。该算式接着计算由斑块占据之视野的面积百分比。

[0582] 实施例13

[0583] 核苷化合物5降低PS1/APP小鼠中的斑块负荷

[0584] 在此研究中，检查了核苷化合物5的全身性给予对降低PS1/APP小鼠中的斑块负荷的效应。

[0585] 动物组：

[0586]动物组化合物剂量 I.P.注射时间框
1)PS1/APP+/+(26周，n＝7) A组 10μg/kg化合物5 每天一次，持续7天
2)PS1/APP+/+(26周，n＝8) B组介质每天一次，持续7天

[0587] 收集脑样品以用免疫染色进行Aβ分析。在用磷酸盐缓冲液及4％三聚甲醛进行穿心灌注后，收集脑样品。使用切片机收集浮动脑切片(40微米)。根据先前确立的方案进行Aβ40及Aβ42的免疫染色。用明视野显微法收集具有DAB染色的影像，且用ImageJ Macro分析。在GraphPad Prism 6.0中进行所有数据分析及统计学。

[0588] 结果显示于图13(A)及13(B)中，其中可见用所述核苷进行i.p.处理显著降低了Aβ40及Aβ42斑块负荷，以及在7天处理之后的剩余斑块的尺寸分布。所有研究均对处理状况盲法进行。

[0589] 除如上所述在啮齿动物模型中测试以外，亦可在人类神经退化性疾病的犬科模型，诸如具有阿尔茨海默病的犬科对应物的狗中测试本发明化合物。此外，在啮齿动物及第二个物种(诸如犬)中进行针对本发明化合物的安全性、耐受性及药物动力学(PK)概况的ADME(吸收、分布、代谢及排泄)及毒性(ADMET)研究。举例而言，老龄比格犬(beagle)模型可自InterVivo(参见全球信息网intervivo.com/aged-dog/ad上的网站)获得。其他模型已在文献中诸如由Insua等人,Neurobiol Aging,2010,31(4):625-635(2008年6月
24日电子出版,doi:10.1016/j.neurobiolaging.2008.05.014)报告。

[0590] 实施例14

[0591] 化合物5的口服生物利用度

[0592] 核苷化合物5的口服生物利用度的平均值为72.2％。在人类全血中，化合物5具有982分钟的半衰期。

[0593] 实施例15

[0594] 给予化合物5的二磷酸酯衍生物降低了PSAPP小鼠

[0595] 血浆中的循环细胞因子的水平

[0596] 在野生型及PS1/APP小鼠(阿尔茨海默病小鼠模型)的小鼠血浆中分析了炎性细胞因子，且分析了化合物5的二磷酸酯衍生物的腹膜内递送对循环细胞因子的影响。将每天7次腹膜内注射1μg/kg化合物5的二磷酸酯衍生物递送至小鼠。最后一次注射后24小时，收集血浆。野生型、年龄匹配同胎动物及PSAPP小鼠(>6月龄)用介质(磷酸盐缓冲生理盐水)或含有化合物的介质处理。与野生型小鼠相比，PSAPP小鼠表现出更大含量的数种细胞因子(其中细胞因子水平以pg/ml测量。尤其是，与WT介质对照组相比，IL-9、IL-15及MIG升高。用化合物处理降低了PSAPP小鼠中数种细胞因子的含量，包括Il-1β、IL-2、IL-7、IL-9、IL-10、IL-15、MIG及MIP1α。另外，处理降低了野生型动物中某些细胞因子的含量(例如IL-2及IL-10)，这支持以下结论：更一般而言，激动P2Y6受体活性直接地或间接地影响炎性细胞因子(例如，不是具体在阿尔茨海默病模型中)。参见图14。

[0597] 实施例16

[0598] 向症状发生前PSAPP小鼠给予化合物5降低了β淀粉状蛋白累积且降低了受损

[0599] 在此研究中，当小鼠在症状发生前时，开始处理PSAPP小鼠。具体而言，当小鼠约为3月龄时，开始处理。每天腹膜内注射10μg/kg化合物5或介质来处理PSAPP小鼠，持续100天。在处理后，小鼠在恐惧制约任务中评估记忆形成。随后，亦评估小鼠中的斑块负荷。
实施例16及17中提供的数据是针对19只经介质处理的小鼠及22只经化合物处理的小
鼠。针对经介质处理的组提供的数据为那些小鼠的平均值，且误差条描绘标准误差(SEM)。
类似地，针对经化合物处理的组提供的数据为那些小鼠的平均值，且误差条描绘SEM。

[0600] 用化合物5处理预防了情境恐惧记忆的受损。换言之，处理降低了以其他方式发展且在PSAPP小鼠中观察到的记忆缺失。通过在恐惧诱发性电击后24小时小鼠“僵直”的时间百分比分析记忆。僵直愈强，先前电击的记忆愈深刻。如图15中所描述，与经介质处理的小鼠相比，经化合物5处理的小鼠显示此僵直时间的统计学显著增加。

[0601] 此外，经化合物5处理的小鼠具有降低的斑块负荷。这反映经化合物5处理的小鼠相对经介质处理的小鼠，β淀粉状蛋白累积降低。见图16。在图15及16中，化合物5沿x轴显示为“化合物”。

[0602] 实施例17

[0603] 给予化合物5降低了PSAPP小鼠血浆中细胞因子的水平

[0604] 作为实施例16中所述的研究的一部分，亦评估了经介质或化合物5处理的小鼠的血浆中众多细胞因子的含量。如实施例16中所述，当小鼠约为3月龄时，开始处理。每天注射10μg/kg化合物5或介质来处理PSAPP小鼠，持续100天。在处理及恐惧制约任务实验之后，取血浆以用于经介质处理对经化合物处理的PSAPP小鼠中循环细胞因子水平的多重细胞因子分析。使用多重系统分析细胞因子水平，在该多重系统中珠粒经所测试的各分析物的特异性捕捉抗体标记。各珠粒组偶合于特异性捕捉抗体且与偶合于不同捕捉抗体的珠粒相区分。因此，可评估且区分各分析物的含量。这些结果概述于图17-20中，且各分析物的含量以pg/ml显示。在图17-20中，化合物5沿x轴显示为“化合物”。

[0605] 简言之，相比于经介质对照物处理的小鼠，在用化合物5处理100天之后，观察到IL-4、IL-10及IL-12(亦称为IL-12(p70))的血浆水平的统计学显著降低。参见图17。对于IL-12，所观察到的降低代表功能IL-12(杂二聚细胞因子)的实际降低，且不仅仅代表多种细胞因子所共有的P40亚基的降低。具体而言，检查单独p40亚基(描绘为IL-12(p40)；使用测量p40亚基的捕捉抗体)的数据不反映用化合物5处理后的改变，而IL-12(p70)数据显示用化合物5处理后的统计学显著降低(参见图17)。与降低IL-12的作用机制无关，这些结果显示其不仅仅经由所有共有p40亚基的细胞因子的通用机制。在整个本申请中，我们提及IL-12细胞因子水平降低，其中IL-12细胞因子可与“IL-12”或“IL-12(p70)”互换。

[0606] 此外，也降低了诸如IFN-r、IL-1β、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-9、IL-13、IL-17、LIF、MIP-1α及MIP-1β等众多其他细胞因子的平均血浆水平。然而，给予所述化合物不会引起总体免疫抑制，因为数种细胞因子的含量在经处理的小鼠中未改变。举例而言，观察到M-CSF、MIP-2、嗜酸性粒细胞趋化因子、GM-CSF、G-CSF、LIX、MCP-1、IL-1α及IP-10的含量不改变或实质上不改变。

[0607] 实施例18

[0608] 给予化合物5降低了PSAPP小鼠中的β淀粉状蛋白，防止了记忆缺失且降低了促炎性细胞因子的含量

[0609] 在此研究中，当小鼠在症状发生前时，开始处理PSAPP小鼠。具体而言，当小鼠约为3月龄时，开始处理。每天腹膜内注射10μg/kg化合物5或介质来处理PSAPP小鼠，持续100天。在处理后，针对以下项目分析小鼠：循环促炎性细胞因子的浓度；β淀粉状蛋白负载(例如斑块负荷)；以及针对记忆形成的恐惧制约任务中的记忆。实施例18中提供的数据系针对18只经介质处理的小鼠及20只经化合物处理的小鼠。针对经介质处理的组提供的数据为那些小鼠的平均值，且误差条描绘标准误差(SEM)。类似地，针对经化合物处理的组提供的数据为那些小鼠的平均值，且误差条描绘SEM。首先在恐惧制约任务实验中评估小鼠。随后，取血浆以用于血浆中细胞因子的循环含量的多重细胞因子分析。最后，在小鼠的皮质及海马中分析了斑块负荷。

[0610] 如图21中所描绘，在用化合物5处理100天之后，观察到以下细胞因子的血浆水平的统计学显著降低：IL-12(亦称为IL-12(p70))、IL-13、IL-17、IL-10、IL-4、MIP-1a、MIP-1b及IL-2。参见图21。如上文所解释，对于IL-12，所观察到的降低代表功能IL-12(杂二聚细胞因子)的实际降低，且不仅仅代表多种细胞因子所共有的P40亚基的降低。对于所检查的各细胞因子，血浆水平(例如血浆浓度)以pg/ml测量且经化合物5处理的小鼠中所观察到的含量与经介质对照物处理的小鼠中所观察到的含量相比。

[0611] 如图22(C)中所描绘，用化合物5处理可预防情境恐惧记忆受损。换言之，处理可降低以其他方式发展且在PSAPP小鼠中观察到的记忆缺失。由在恐惧诱发之电击后24小时小鼠“僵直”的时间百分比分析记忆。僵直愈强，先前电击的记忆愈深刻。如图22(C)中所描述，与经介质处理的小鼠相比，经化合物5处理的小鼠显示此僵直时间的统计学显著增加。

[0612] 此外，经化合物5处理的小鼠具有降低的斑块负荷。这反映经化合物5处理的小鼠相对经介质处理的小鼠，β淀粉状蛋白累积降低(参见图22(A)及22(B))。β淀粉状蛋白累积在经化合物5处理的小鼠的皮质及海马中均降低。分别参见图22(A)及22(B)。在图21中，星号对应于以下p值：*p<0.05；**p<0.01。在图22中，星号对应于以下p值：对于22A，***p<0.01；对于22B及C，*p<0.02。

[0613] 实施例19

[0614] PSAPP小鼠中用化合物5处理7天逆转了的β淀粉状蛋白累积且降低了促炎性细胞因子的含量

[0615] 在此研究中，在小鼠已经有症状后，开始处理PSAPP小鼠。具体而言，当小鼠约为6月龄时，开始处理。每天腹膜内注射10μg/kg化合物5或介质来处理PSAPP小鼠，持续
7天。在处理后，针对以下项目分析小鼠：循环促炎性细胞因子的浓度；β淀粉状蛋白负载(例如斑块负荷)；以及斑块尺寸。实施例19中提供的数据是针对7只经介质处理的小鼠及7只经化合物处理的小鼠。针对经介质处理的组提供的数据为那些小鼠的平均值，且误差条描绘标准误差(SEM)。类似地，针对经化合物处理的组提供的数据为那些小鼠的平均值，且误差条描绘SEM。取血浆以用于血浆中细胞因子的循环含量的多重细胞因子分析。随后，分析小鼠的皮质(使用Aβ40)及海马(使用Aβ42)中的斑块负荷，且亦分析斑块尺寸。

[0616] 如图23中所描绘，在用化合物5处理7天之后，观察到以下细胞因子的血浆水平的统计学显著降低：IL-12(亦称为IL-12(p70))、IL-13、IL-17、IL-10、MIP-1a、MIP-1b及TNFα。参见图23。对于所检查的各细胞因子，血浆水平(例如血浆浓度)以pg/ml测量且将经化合物5处理的小鼠中所观察到的含量与经介质对照物处理的小鼠中所观察到的含量相比。

[0617] 如图24(A)及24(B)中所描绘，经化合物5处理的小鼠具有降低的斑块负荷。这反映相对于经介质处理的小鼠，经化合物5处理的小鼠中的β淀粉状蛋白累积降低(参见图24(A))。β淀粉状蛋白累积在经化合物5处理的小鼠的皮质(图24(A)的上图)及海马(图24(A)的下图)中均降低。此外，在经化合物5处理的小鼠中观察到斑块尺寸减小
(参见图24(B))。在图23中，星号对应于以下p值：*p<0.05；**p<0.005；***p<0.0005。在图24中，星号对应于以下p值：*p<0.05。

[0618] 实施例20

[0619] P2Y6调节性化合物介导人类THP-1细胞中的细胞因子释放

[0620] THP-1细胞为源自单核细胞的人类细胞系，体外经介质、P2Y6受体拮抗剂MRS 25785
或化合物5单独或组合处理。THP-1细胞于培养基中以4x 10个细胞/孔的密度接种于24
孔板中24小时。其后，介质、化合物5或MRS 2578(单独或组合)添加至培养物中持续24小时。随后，抽吸培养基且使其经受多重细胞因子分析。数据以平均值+/-sem呈递。参见图25及26。MRS 2578的分子量为约472且亦使用CAS编号711019-86-2来描述。

[0621] 如图25中所概述，用P2Y6受体拮抗剂MRS 2578处理人类THP-1细胞增加了某些细胞因子自细胞释放，如通过培养基中所观察到的特定细胞因子浓度的增加所测量，与此受体内源性施加的抗炎效应一致。评估了众多细胞因子，且CX3C族趋化因子、PDGF-BB及IL-7的数据显示于图25中。处理后在培养基中所观察到的这些细胞因子的浓度沿y轴以pg/ml显示。在图25中，星号对应于以下p值：*p<0.05；**p<0.02；***p<0.002。

[0622] 此外，对人类THP-1细胞的研究显示调节P2Y6受体活性的效应为交互的。具体而言，用化合物5(10nM)处理培养物中的细胞可降低细胞因子释放。这与向小鼠给予化合物5后观察到的对血浆细胞因子浓度的抑制效应一致。此抑制效应通过在化合物5及P2Y6受体拮抗剂MRS 2578中共培育细胞来阻断。图26概述其中检查人类THP-1细胞的IL-7释
放的实验的结果。

[0623] 有趣的是，用于此实验中的化合物5的浓度10nM与产生13nM Cmax的化合物5的有效剂量(10ug/kg)充分一致。

[0624] 图26概述了评估自体外经介质、化合物5、P2Y6拮抗剂MRS 2578或化合物5及MRS2578处理的人类THP-1细胞释放的细胞因子(IL-7)浓度的数据。分泌至培养基中的细胞因子的浓度以pg/ml测量，如y轴上所表示。用MRS 2578处理增加了人类THP-1细胞的
IL-7释放。用化合物5处理降低了人类THP-1细胞中的IL-7释放，且通过与MRS2578共处理消除了此效应。在图26中，星号对应于以下p值：*p<0.05。

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