二硫化物屏蔽的前体药物组合物和方法
专利汇可以提供二硫化物屏蔽的前体药物组合物和方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及二硫化物屏蔽的前体药物化合物、组合物和通过还原剂(例如，谷胱甘肽) 生物 激活的方法。基于这种二硫化物的化合物、组合物和方法，例如，可以用于提供用作 治疗 的新的前体药物。本发明的前体药物化合物、组合物和方法的特征为结构性限制的二硫化 磷酸 三酯部分，用于屏蔽负电荷。结构性限制的二硫化磷酸三酯部分还可以充当骨架，附着于辅助分子上，例如，靶向部分、免疫抑制部分、溶解性增强部分，等等。，下面是二硫化物屏蔽的前体药物组合物和方法专利的具体信息内容。
1. 式I的化合物∶
(式I)，
其中，
P(V)LG是五价磷离去基团；
W是∶
，
1
R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
4
R是S或O，并且与P(V)LG共价连接；和
2 3 5 6 7 8 1
每个R、R、R、R、R和R 独立地是卤素或上述R 。
2. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG包括核酸。
1 4
3. 权利要求1的化合物，其中，根据R和R ，W是消旋的。
1 4
4. 权利要求1的化合物，其中，W的R和R 是式Wt所示的反式形式：
(式Wt)。
1 4
5. 权利要求1的化合物，其中，W的R和R 是式Wc所示的顺式形式：
(式Wc)。
6. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG是∶
，
其中，
9 10
每个R和R 独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，
其中，每个Z独立地是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，每个Q独立地是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；和
11
R 是S或O。
7. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG是∶
，
其中，
9
R是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
10
R 是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，且Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
11
R 是S或O；
12
R 是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个
15
卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
13
R 是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
8. 权利要求1的化合物，其中，P(V)LG是∶
，
其中，
R9是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，
其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，和Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
R10是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R11是S或O；
R12是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
R15是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或叠氮化物；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
9. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是0至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
每个R 独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被
15
一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
13
R 是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
每个R 独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分；其中，封端试剂选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；其中，L是连接基，T是固体载体；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridonone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
10. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是1至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
每个R 独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被
15
一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
每个R 独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；
17
R 是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或选自下列的封端部分：一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs和X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
11. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中
n是1至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
9'
R 是OH、SH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
每个R 独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被
15
一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
每个R 独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
T是固体载体；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
12. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
9
R是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
10
R 是OH、SH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，或Z-Q，其中，每个Z独立地是O、S、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，每个Q独立地是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
11
R 是S或O；
12
R 是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
13
R 是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
13. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
每个R9独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
R11是S或O；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R14是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；和
R16是H、OH或叠氮化物；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
14. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是0至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
15. 具有下式的权利要求1的化合物∶
，
其中，
n是1至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
R 是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个
15
卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分；
17
R 是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基，或选自下列的封端部分：一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs和X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
16. 权利要求6-15的任一项的化合物，其中，W包括∶
，
其中，R1如权利要求1所定义。
17. 权利要求6-15的任一项的化合物，其中，W包括∶
，
其中，L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物。
18. 权利要求6-15的任一项的化合物，其中，W包括∶
。
19. 式II的化合物∶
(式II),
其中，
W是∶
，
1
R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
4
R是与P共价连接的S或O；
2 3 5 6 7 8 1
每个R、R、R、R、R和R 独立地是卤素或上述R ；
9
每个R单独地是C1-6烷基。
1 4
20. 权利要求19的化合物，其中，根据R和R ，W是外消旋的。
1 4
21. 权利要求19的化合物，其中，W的R和R 是式Wt所示的反式形式：
(式Wt)。
22. 权利要求19的化合物，其中，W的R1和R4是式Wc所示的顺式形式：
(式Wc)。
23. 具有下式的权利要求19的化合物∶
。
24. 具有下式的权利要求19的化合物∶
。
25. 具有下式的权利要求19的化合物∶
，
其中，
1
R是C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；和
X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的。
26. 具有下式的权利要求19的化合物∶
。
27. 式III的化合物∶
(式III)，
其中，
W是∶
，
1
R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
4
R是与P共价连接的S或O；
2 3 5 6 7 8 1
每个R、R、R、R、R和R 独立地是卤素或上述R ；
9
每个R单独地是C1-6烷基；
12
R 是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个
15
卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
13
R 是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的
O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
1 4
28. 权利要求27的化合物，其中，根据R和R ，W是外消旋的。
1 4
29. 权利要求27的化合物，其中，W的R和R 是式Wt所示的反式形式：
(式 Wt)。
1 4
30. 权利要求27的化合物，其中，W的R和R 是式Wc所示的顺式形式：
(式 Wc)。
31. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
32. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
33. 具有下式的权利要求27的化合物∶
，
17
其中，R 是H、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它腺苷保护基。
34. 具有下式的权利要求27的化合物∶
，
其中，R17是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基，苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
35. 具有下式的权利要求27的化合物∶
，
17
其中，R 是H、苯甲酰基或任何其它胞苷保护基。
36. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
37. 具有下式的权利要求27的化合物∶
。
38. 式IV的化合物∶
(式IV)，
其中，
W是∶
，
R1是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；
L是任选存在的连接基；和
Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
R4是与P共价连接的S或O；
每个R2、R3、R5、R6、R7和R8独立地是卤素或上述R1；
每个R9单独地是C1-6烷基；
R12是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
R13是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-，和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
1 4
39. 权利要求38的化合物，其中，根据R和R ，W是外消旋的。
1 4
40. 权利要求38的化合物，其中，W的R和R 是式Wt所示的反式形式：
(式Wt)。
1 4
41. 权利要求27的化合物，其中，W的R和R 是式Wc所示的顺式形式：
(式Wc)。
42. 具有下式的权利要求38的化合物∶
。
43. 具有下式的权利要求38的化合物∶
。
44. 具有下式的权利要求38的化合物∶
，
17
其中，R 是H、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它腺苷保护基。
45. 具有下式的权利要求38的化合物∶
，
17
其中，R 是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
46. 具有下式的权利要求38的化合物∶
，
其中，R17是H、苯甲酰基或任何其它胞苷保护基。
47. 具有下式的权利要求39的化合物∶
。
48. 具有下式的权利要求38的化合物∶
。
49. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个N-乙酰半乳糖胺部分。
50. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个叶酸部分。
51. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个肽部分。
52. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个甾体部分。
53. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括一个或多个维生素或辅因子部分。
54.权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，n是1和100之间的整数。
55. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，n是1和100之间的整数。
56. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
57. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
58. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
，
其中，X是-O-、-S-、-CR1R2-或-NR1-，其中，R1和R2各自独立地选自氢和C1-C6烷基；
n是1、2、3或4。
59. 权利要求1-48的任一项的化合物，当Y存在时，其中，Y包括∶
。
60. 前述权利要求的任一项的化合物，其中，L是含有烷基、羰基、酰胺、磷酸基、磷酸酯、氨基磷酸酯、硫代磷酸酯、二硫化物、或聚亚烷基二醇连接基的连接基。
61. 含有任何一个前述权利要求的化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物的组合物。
62. 组合物，其包含任何一个前述权利要求的化合物或组合物，以及药用载体或稀释剂。
63. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗需要这种药物的患者。
64. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物用于治疗有此需要的患者的用途。
65. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物用于治疗有此需要的患者的病毒感染的用途。
66. 按照权利要求65的用途，其中，病毒感染是HCV、HBV、HPV、HSV或HIV感染。
67. 治疗有效量的任何一个前述权利要求中的至少一种化合物或其药用盐、溶剂化物、酯或前体药物或组合物，在需要其的患者中治疗癌症的用途。
68. 按照权利要求67的用途，其中，癌症是：胆道癌、膀胱癌、转移细胞癌、尿道恶性肿瘤、骨肉瘤、脑癌、胶质瘤、星形细胞瘤、乳腺癌、化生性恶性肿瘤、宫颈癌、宫颈部鳞状细胞癌、直肠癌、结肠直肠恶性肿瘤、结肠癌、遗传性的非息肉病性结肠直肠癌、结肠直肠恶性腺瘤、胃肠基质肿瘤(GISTs)、子宫内膜癌、内膜肉瘤、食道癌、食道鳞状细胞癌、食道恶性腺瘤、眼睛黑素瘤、葡萄膜黑素瘤、胆囊恶性肿瘤、胆囊恶性腺瘤、肾细胞恶性肿瘤、明细胞肾细胞癌、转移细胞癌、尿道癌、肾胚细胞瘤、血癌、急性淋巴性白血病癌(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞癌(CLL)、慢性骨髓癌(CML)、慢性髓单核细胞癌(CMML)、肝癌、肝恶性肿瘤、肝瘤、肝细胞癌、胆管细胞癌、肝胚细胞瘤、肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、间皮瘤、B细胞淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、弥漫性的大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、非霍杰金氏淋巴瘤、前体T-成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、周围T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌(NPC)、神经母细胞瘤、口咽癌、口腔鳞状细胞癌、卵巢恶性肿瘤、胰腺癌、胰腺导管恶性腺瘤、假乳头瘤、腺泡细胞癌、前列腺癌、前列腺恶性腺瘤、皮肤癌、黑素瘤、恶性黑色素瘤、皮肤黑素瘤、小肠恶性肿瘤、胃癌、胃恶性肿瘤、胃肠基质肿瘤(GIST)、子宫癌或子宫肉瘤。
二硫化物屏蔽的前体药物组合物和方法
在本申请中，使用下列术语和定义。
6,335,434、6,235,886、6,153,737、5,214,136 和 5,138,045 中。 参 见 Manoharan, ANTISENSE & NUCLEIC ACID DRUG DEVELOPMENT 12:103-128(2002)。本发明的前体药物分子，可以与本文所描述的或另外本领域已知的任何共价连接的配体一起配制，或与它们一起给予。
(式I)，
其中，
P(V)LG是五价磷离去基团；
W是∶
，
1
R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
4 2 3 5 6 7 8
R是S或O，并且与P(V)LG共价连接；每个R 、R、R、R、R和R 独立地是卤素或上述
1
R。
其中，
9 10
每个R和R 独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基、OBn、NHBn或Z-Q，其中，每个Z独立地是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，每个Q独立地是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；和
11
R 是S或O。
其中，
9
R是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
10
R 是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，OBn、NHBn或Z-Q，其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
11
R 是S或O；
12
R 是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个
15
卤素基团取代的C1-6烯基或-OR ；
13
R 是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮(piridone)、吡啶酮(piridinone)、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
9
R是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，OBn、NHBn或Z-Q，其中，Z是O、S、N、NH、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，Q是芳基、可以是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
10
R 是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
R 是S或O；
12
R 是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个
15
卤素基团取代的C1-6烯基或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或叠氮化物；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
n是0至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
每个R 独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被
15
一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
13
R 是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
每个R 独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-或任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基（abasic）核苷酸、一个或多个反向（inverted）核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T，其中，L是连接基，T是固体载体；且
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
n是1至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
每个R 独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被
15
一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
每个R 独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T，其中，L是连接基，T是固体载体；
17
R 是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基、封端部分，例如，一个或多个脱碱基核苷酸、反向核苷酸、PNA或LNA、或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
n是1至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
9'
R 是OH、SH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
每个R 独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被
15
一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
每个R 独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基，被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；T是固体载体；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
9
R是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
10
R 是OH、SH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，或Z-Q，其中，每个Z独立地是O、S、C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，和每个Q独立地是天然存在的或化学上改性的任何核苷酸、非核苷酸或多核苷酸；
11
R 是S或O；
12
R 是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
13
R 是H、-OH-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；和
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基、或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
9
每个R独立地是OH、SH、C(O)H、S(O)H、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
10
每个R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
R 是S或O；
12
R 是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；和
16
R 是H、OH或叠氮化物；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基、或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
n是0至大约10,000的整数；
每个W1独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W1是式I的W；
每个R9和R10独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
每个R11独立地是S或O；
每个R12独立地是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR15；
R13是H、-OH、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR15；
每个R14独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
每个R15独立地是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
R16是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、L-Y-X和O-Y-T；和
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，
n是1至大约10,000的整数；
1 1
每个W独立地是OH、SH、C1-6烷基、氰乙基或按照式I的W，至少一个W 是式I的W；
9 10
每个R和R 独立地是O、S、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基；
11
每个R 独立地是S或O；
12
R 是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个
15
卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
14
每个R 独立地是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
16
R 是H、OH或封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs、X-L-Y和O-Y-T；其中，L是连接基，T是固体载体；
17
R 是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基、封端部分；其中，封端部分选自一个或多个脱碱基核苷酸、一个或多个反向核苷酸、一个或多个PNAs、一个或多个LNAs，和X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；和T是固体载体；且
每个B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基，或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
1
其中，R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的。
其中，L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物。
其中，
W是∶
;
1
R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
4
R是与P共价连接的S或O；
2 3 5 6 7 8 1
每个R、R、R、R、R和R 独立地是卤素或上述R ；和
9
每个R独立地是C1-6烷基。
其中，
R1是C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的。
其中，
W是∶
，
1
R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
4
R是与P共价连接的S或O；
2 3 5 6 7 8 1
每个R、R、R、R、R和R 独立地是卤素或上述R ；
12
R 是H、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个
15
卤素基团取代的C1-6烯基，或-OR ；
13
R 是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的
O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯，或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，R 是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
其中，
W是∶
，
1
R是H、OH、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基或X-L-Y；
其中，X是O、S、NH、C(O)、S(O)、C1-6烷基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷基，C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烯基、C1-6炔基、被一个或多个羟基取代的C1-6炔基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6炔基、C1-6烷氧基、被一个或多个羟基取代的C1-6烷氧基、被一个或多个卤素基团取代的C1-6烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、-NHC1-6烷基、芳基C1-6烷基、杂芳基C1-6烷基、杂环基C1-6烷基、胍基、C1-6烷基C(O)O-、芳基C(O)O-、杂环基C(O)O-、O-炔丙基、S-炔丙基、O-烯丙基、S-烯丙基；L是任选存在的连接基；Y是靶向试剂、配体和/或聚合物，其是任选存在的；
4
R是与P共价连接的S或O；
2 3 5 6 7 8 1
每个R、R、R、R、R和R 独立地是卤素或上述R ；
9
每个R各自地是C1-6烷基；
12
R 是O、S、C1-6烷基、CH2、取代的C1-6烷基、NH或取代的N；
13
R 是H、-O-三苯甲基、取代的O-三苯甲基、-O-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的
O-pixyl(9-苯基呫吨基)、S-pixyl(9-苯基呫吨基)、取代的S-pixyl(9-苯基呫吨基)、卤素、C1-6烷氧基、C1-6烯基、被一个或多个羟基取代的C1-6烯基、被一个或多个卤素基团取代
15
的C1-6烯基、磷酸基、磷酸二酯或-OR ；
14
R 是O、S、CH2、S=O、CHF或CF2；
15
R 是H、三异丙基甲硅烷基OCH2-、叔丁基二甲基甲硅烷基OCH2-、三乙基甲硅烷基OCH2-、三甲基甲硅烷基乙基OCH2-、三异丙基甲硅烷基-、叔丁基二甲基甲硅烷基-、三甲基甲硅烷基乙基-、三乙基甲硅烷基-、任选取代的三甲基甲硅烷基-和任选取代的三甲基甲硅烷基OCH2-；
B独立地是H、嘧啶碱基、嘌呤碱基、杂环碱基、腺嘌呤、鸟嘌呤、脲嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶、肌苷、黄嘌呤、次黄嘌呤、异胞嘧啶、异鸟嘌呤、2-氨基腺苷、5-甲基胞嘧啶、2,6-二氨基嘌呤、苯基、萘基、3-硝基吡咯、5-硝基吲哚、水粉蕈素、吡啶酮、吡啶酮、二氟甲苯基或有或者没有合适保护基的任何其它天然存在的或非天然存在的碱基。
其中，R17是H、乙酰基、苯甲酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它腺苷保护基。
17
其中，R 是H、异丁酰基、异丙基苯氧基乙酰基、苯氧基乙酰基(PAC)或任何其它鸟苷保护基。
17
其中，R 是H、苯甲酰基或任何其它胞苷保护基。
其中，n是1和100之间的整数。
其中，n是1和100之间的整数。
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
其中，每个R7独立地含有乙酰基，每个n独立地是1至20的整数。
1 2 1 1 2
其中，X是-O-、-S-、-CRR-或-NR-，其中，R和R 各自独立地选自氢和C1-C6烷基；n是1、2、3或4。
可以通过单一或分开剂量完成给药。在一些实施方案中，通过快速浓注方式静脉内或腹膜内给予药物组合物(参见，例如，美国专利5,286,634)。
91(3), 852-862; Filion 和 Phillips, 1997, Biochim. Biophys. Acta., 1329(2),
345-356; Ma和Wei, 1996, Leuk. Res., 20(11/12), 925-930; 以及Bongartz等人，
1994, Nucleic Acids Research, 22(22), 4681-8。
单独或与其它合适组分联用的本发明的化合物，可以制成气雾制剂(即，可以使它们“雾化”)，通过吸入方式给予(例如，鼻内或气管内给予)(参见，Brigham等人，Am. J. Sci., 298:278(1989))。可以把气雾制剂放入加压的可接受的发射剂中，例如，二氯二氟甲烷、丙烷、氮气，等等。
1-2的方式无关的方式进行的。例如，Petersen(WO 2010039543 A2, 2010, Traversa Therapeutics)所描述的寡核苷酸的S-酰基-2-硫基乙基(SATE)前体药物，通过酯酶介导的三酯物，例如，反应路线1的1-5的水解，能够产生不稳定的中间体1-2。
使用反应路线3a所描述的合成路线中的任何一个合成路线，制备关键中间体亚磷酰胺
3-3。使商购的5'-二甲氧基三苯甲基-2'-O-甲基-尿苷(3-1)与二(二异丙基氨基)氯膦反应，产生中间体3-2，不用分离，不用加入助剂催化剂，与O-炔丙基二硫苏糖醇(3-5)反应。或者，可以使3-5与二(二异丙基氨基)氯膦反应，得到中间体3-6，不用分离，使其再与核苷3-1反应，产生亚磷酰胺3-3。用硅胶柱色谱纯化该化合物，这种色谱通常用于纯化含有氰乙基的标准亚磷酰胺，并且显示出类似的物理化学特性，包括稳定性。在反应路线3a中，在相转移条件下，由商购的外消旋的二硫苏糖醇和溴丙炔，制备O-取代的二硫苏糖醇
3-5。用合适的烷基化剂(例如，卤化物或磺酸酯)进行类似的相转移O-烷基化，可用于达到其它取代的苏糖醇(DTT)或赤藓醇(DTE)。
6-2的快速排出和340nm UV活性产物的形成，这与二聚物6-1所获得的结果相同(HPLC/MS，UV)。
5-乙硫基1H-四唑)的存在下，与合适保护的亚磷酰胺偶合，使链延长。合成循环的第三个步骤是，使用氧化剂，例如，叔丁基过氧化氢或碘/吡啶，将磷氧化。最后，第四个步骤是，使用合适的试剂，例如，乙酸酐，将任何仍然未偶合的5'-羟基封端。重复这种合成循环；改变亚磷酰胺的性质，直到制备出目标链长和组合物为止。
在Varian Unity 600、500或400光谱仪上记录NMR光谱。
向配备有冷凝器和顶部搅拌器的250 mL三颈烧瓶中加入5N KOH(100ml，500mmol)，而后加入80ml的2-甲基四氢呋喃，(4S/R,5R/S)-1,2-二噻烷-4-醇(10g，65.7mmol)和四丁基硫酸氢铵(4.46g，13.14mmol)。通过注射泵，在12小时期间，向用力搅拌的该混合物中加入溴丙炔(9.38g，79mmol)的2-甲基四氢呋喃(20ml)溶液。在环境温度下，继续搅拌12小时。分离有机层，并将水溶液用乙酸乙酯(3 x 100mL)提取。将合并的有机提取物用水(1 x 100ml)、盐水(1 x 100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，真空除去溶剂，得到
10.4g粗品，将粗品用柱色谱进一步纯化(硅胶，220g，甲醇-二氯甲烷∶0%至5%甲醇)，
1
得到纯产物无色固体。H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:4.27(d, J=2.3 Hz, 2H), 3.42(ddd, J=11.9, 8.5, 3.7Hz, 1H), 3.23(dd, J=13.6, 3.6Hz, 1H), 3.07(bd, J=13.0Hz, 1H),
2.88(dd, J=13.0, 10.3Hz, 1H), 2.80(dd, J=13.5, 10.2Hz, 1H), 2.73(t, J=2.5Hz,
13
1H)。 C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:81.5(br), 80.3, 75.1, 73.4(br), 57.2, 40.6(br),
37.6(br)。
使用类似于中间体1所描述的方法，由dithioerhythritol(二硫赤藓糖醇)二硫
1
化物和溴丙炔制备该化合物。H NMR(600 MHz, DMSO-D6)δ:(bs, 1H), 4.25(s, 2H),
3.7(bm, 3H), 3.37(t, J=2.40Hz, 1H), 3.13(m, 1H), 2.96(dd, J=13.2, 8.1Hz, 1H).
13
. C NMR(600 MHz, DMSO-D6)δ:81.23, 77.64, 75.92(br), 70.43(br), 65.48(br),
56.33(br.)。
1
硫化物和苯磺酸2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙基4-甲基酯制备该化合物。H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:3.92(s, 1H),3.79(ddd, J=11.3, 6.0, 2.7Hz, 1H),3.60(m,
2H),3.54(m, 8H),3.45(m, 2H),3.28(s, 3H),3.17(dd, J=8.5,4.8Hz, 1H),3.05(dd, J=13.3,3.6Hz,1H),2.87(dd, J=13.3,10.4Hz, 1H), 2.77(dd, J=13.3, 10.3Hz, 1H)。
13
C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:83.5, 73.5, 71.8, 70.35, 70.33, 70.30, 70.25, 58.2,
69.3, 40.8, 37.9。
56.9mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液用1-乙基-3-[3-二甲基氨基丙基]碳二亚胺盐酸盐(21.80g，114mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4.63g，37.89mmol)处理，并在环境温度下继续搅拌24小时。将该反应混合物用二氯甲烷(500mL)稀释，用水(3 x 200mL)、盐水(1 x 200mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。滤出干燥剂，并真空除去溶剂。用柱色谱纯化残余物(硅胶，
1
330g，甲醇-二氯甲烷∶0%至10%的甲醇)，得到纯产物。H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:
8.13(bs, 1H), 7.67(d, J=8.1Hz, 1H), 7.42(d, J=7.7Hz, 2H), 7.32(m, 6H), 7.25(t, J=7.3Hz, 1H), 6.90(d,(J=8.0Hz, 1H), 5.90(d, J=4.7Hz, 1H), 5.40(d, J=8.1Hz,
1H), 5.29(t, J=5.4Hz, 1H), 4.17(m, 1H), 4.10(t, J=5.1Hz, 1H), 3.77(s, 6),
3.39(s, 3H), 2.98(s, 3H), 2.75(t, J=6.2Hz, 2H), 2.55(t, J=6.5Hz, 2H), 2.12(s,
13
3H)。 C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:207.10, 172.24, 163.46, 159.01, 150.77,148.37,
144.93,140.30,135.71,135.58,130.33,130.30,128.25,128.24,127.29,117.66,113.46,113.44,102.35,87.53, 87.04,81.65, 81.37, 70.53, 62.48,58.52, 55.20, 38.62, -
37.64, 29.15,27.89,26.49。LCMS:C36H38N2O10的计算值：658.3，实测值：657.2[M-H] (负)。
将5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-2'-O-甲基-3'-O-(4-氧代戊酰基)尿
苷(中间体4，2.11g，3.20mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用1-十二硫醇(1g，4.94mmol)和三氯乙酸(1.7g，0.32mmol)处理，并在环境温度下搅拌1小时。将该反应混合物用30g固体碳酸氢钠中和，并用无水硫酸钠干燥。滤出固体，并将溶剂真空浓缩至大约10mL。将
1
其装到硅胶柱上(80g，甲醇-二氯甲烷∶0%至20%的甲醇)，得到纯产物。H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:9.6(s, 1H), 8.6(bs, 1H), 7.9(d, J=8.1Hz, 1H), 7.40(t, J=7.3Hz,
1H), 5.92(d, J=5.9Hz, 1H), 5,69(d, J=8.2Hz, 1H), 5.25(dd, J=5.1, 3.8Hz, 1H),
4.11(dd, J=6.0, 2.3Hz, 1H), 4.06(t, J=5.6Hz, 1H), 3.76(dd, 12.3, 2.5Hz, 1H),
3.69(dd, J=12.4, 2.6Hz, 1H), 3.30(s, 3H), 2.78(t, J=6.2Hz, 2H), 2.58(t,
13
J=6.5Hz, 2H), 2.15(s, 3H)。 C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:229.78, 207.33, 163.63,
172.38, 163.63, 151.04, 140.83, 117.69, 115.29, 102.57, 87.19, 83.46, 81.63,
71.03, 61.20, 58.38, 37.71, 29.15, 27.94。LCMS: C15H20N2O8的计算值：356.1，实测值：
-
355.0[M-H](负)。
将5'-O-[二(4-甲氧基苯基)(苯基)甲基]-3'-O-[(二丙-2-基氨基){[(4S/R,5S/
R)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷基(phosphanyl)]-2'-O-甲基尿苷(1.21g，1.387mmol)和2'-O-甲基-3'-O-(4-氧代戊酰基)尿苷(中间体5，0.535g，
1.50mmol)的混合物与甲苯(3 x 150mL)共同蒸馏，并溶于乙腈(20ml)中。将该溶液冷却至0℃，并用5-乙基硫基四唑(195mg，1.50mmol)处理。移开冷却装置，并将该反应混合物在环境温度下搅拌90分钟，而后，HPLC分析证实起始原料消失，并且形成P(III)二聚物中间体。(加入)叔丁基过氧化氢溶液(5.5M，在癸烷中，50μl，2.55mmol)，并继续搅拌3小时，而后HPLC分析证实完成氧化。将反应混合物倒在100mL 10%硫代硫酸钠中，并用二氯甲烷(3 x 150mL)提取。将合并的有机提取物再用水(1 x 150mL)和盐水(1 x 150mL)反洗涤，干燥(无水硫酸钠)，真空除去溶剂，得到目标产物的四个异构体的混合物。利用与质谱控制的制备HPLC(Waters XBridge C18，5mm，30 x 250mm，50 ml/min，流动相：A=水w/3mM甲酸铵，B=MeCN，梯度：30%至70%乙腈，26分钟)，获得单一异构体。
2.0Hz, 1H), 5.34(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 5.20(t, J=5.35Hz, 1H), 4.97(dd, J=11.6, 5.5Hz, 1H), 4.30(m, 5H), 4.22(bs, 2H), 4.09(t, J=4.8Hz, 1H), 3.99(t, J=5.6Hz, 1H), 3.76(s, 6H), 3.59(m, 1H), 3.47(s, 3H), 3.42(dd, J=11.4, 2.5Hz,
1H), 3.37(dd, J=11.3, 4.0Hz, 1H), 3.31(m, 4H), 3.26(dd, J=13.5, 3.6Hz, 1H),
2.94(dd, J=13.0, 10.4Hz, 1H), 2.83(dd, J=13.6, 10.0Hz, 1H), 2.74(t, J=6.3Hz,
13
2H), 2.56(t, J=6.6Hz, 2H), 2.14(s, 3H), 2.10(s, 3H)。 C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:206.90, 172.20, 162.97, 162.93, 159.06, 150.64, 150.57, 144.81, 140.28,
140.21, 135.59, 135.51, 130.35, 130.31, 128.29, 128.36, 127.35, 113.48,
113.46, 102.82, 102.28, 87.73, 87.46, 87.07, 81.78, 81.73, 81.62, 80.89,
80.59, 80.54, 79.79, 75.85, 73.99, 70.37, 67.50, 67.31, 62.35, 58.50, 58.39,
57.23, 55.19, 37.86, 29.11, 27.88。LCMS: C53H59N4O19PS2的计算值：1150.3，实测值：
+
1174.10[M+Na]。
1H), 6.88(dd, J=8.9, 1.4Hz, 4H), 5.95(d, J=.4.9Hz, 1H), 5.84(d, J=5.5Hz, 1H),
5.63(dd, J=8.1, 2.1Hz, 1H), 5.32(dd, J=8.1, 1.9Hz, 1H), 5.20(t, J=5.4Hz, 1H),
4.3(m, 5H), 4.20(bs, 2H), 4.07(t, 4.9Hz, 1H), 4.02(t, J=5.6Hz, 1H),3.76(bs,
6H), 3.62(m, 1H), 3.40(m, 5H), 3.30(m, 5H),3.05(bt, J=11.5Hz, 1H),2.82(dd, J=13.6, 9.8Hz, 1H), 2.74(bt, 6.2Hz, 2H),2.56(bt, J=6.6Hz, 2H),2.14(s, 3H),
13
2.00(s, 3H)。 C NMR(600 MHz, CD3CN)δ:206.90, 172.22, 162.95, 159.04, 150.62,
144.84, 140.40, 140.16, 135.61, 135.51, 130.38, 130.34, 128.30, 128.25,
127.32, 113.47, 113.45, 102.79, 102.35, 88.00, 87.12, 86.89, 81.94, 81.89,
81.54, 80.80, 80.49, 80.44, 79.83, 75.72, 74.68, 70.34, 67.15, 62.37, 58.49,
58.46, 57.35, 55.19, 37.66, 29.11, 27.88。LCMS: C53H59N4O19PS2的计算值：1150.3，实+
测值：1174.20[M+Na]。
氨基)磷基]-2'-O-甲基尿苷(2.74g，3.60 mmol)和(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-醇(中间体1，0.685g，3.60 mmol)的混合物与甲苯(3 x 200ml)共同蒸发，并溶于乙腈(20ml)中。加入固体乙硫基四唑(0.47g，3.60 mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌1小时。加入叔丁基过氧化氢溶液(800μl，4.40 mmol，5.5M，在癸烷中)，并继续搅拌3小时。将反应混合物倒在100mL 10%硫代硫酸钠中，并用二氯甲烷(3 x 100mL)提取。将合并的有机提取物再用水(1 x 100mL)和盐水(1 x 100mL)反洗涤，干燥(无水硫酸钠)，真空除去溶剂，得到目标产物的四个异构体的混合物。LCMS: C41H44N3O12PS2的计算值：
+ 31
865.21，实测值：888.1[M + Na]。P NMR(600 MHz, CD3CN)δ: -2.47,-2.66,-2.70,-3.06。
将在乙腈(10ml)和二甲基甲酰胺(10ml)的混合物中的5'-O-[二(4-甲氧基苯基)
(苯基)甲基]-3'-O-[(2-氰基乙氧基){[(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷酰基]-2'-O-甲基尿苷(化合物2，3.00g，3.46 mmol)和3-叠氮基-7-羟基-2H-色烯-2-酮(0.704g，3.46 mmol)溶液用氮气流脱气。加入固体硫酸铜(II)一水合物(1.23g，6.93 mmol)，而后加入抗环血酸(1.373g，6.93 mmol)，并在环境温度下继续搅拌3小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，蒸干(浴温保持低于30℃)。将残余物在水(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)之间歧化。用额外的二氯甲烷(3 x 150mL)洗涤水相。将合并的有机提取物用水(1 x 100ml)、盐水(1 x 100ml)洗涤，干燥(无水硫酸钠)。滤出干燥剂，真空除去溶剂，得到目标产物的四个异构体的混合物。LCMS: + 31
C50H49N6O15PS2的计算值：1068.24，实测值：1091.2[M + Na] 。 P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:-1.98,-2.36,-2.72,-3.09。
S)-5-{[1-(7-羟基-2-氧代-2H-色烯-3-基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲氧基}-1,2-二噻烷-4-基]氧基}磷酰基]-2'-O-甲基尿苷(化合物3，450mg，0.421 mmol)的乙腈(10ml)和水(1 mL)溶液用三正丁基膦(125µl，0.505 mmol)处理。HPLC分析证明，在30分钟以内，完成二聚物释放。通过与质谱直接连接的制备HPLC纯化该反应混合物(Waters XBridge C18，5mm，30 x 250mm，50 ml/min，流动相：A=水w/3mM甲酸铵，B=MeCN，梯度：30%至70%乙腈，26分钟)，得到目标产物。它的1H-、13C-、HSQC和HMBC光谱分析证明，存在四氢噻吩
1
环。H NMR(600 MHz, CD3CN)δ:10.93(bs, 1H), 8.59(s, 2H), 7.73(d, J=8.5Hz, 1H),
6.90(d, J=8.6Hz, 1H), 6.84(s, 1H), 4.78(d, J=12.1Hz, 1H), 4.69(d, J=12.2Hz,
1H), 4.19(dd, J=7.1, 3.6Hz, 1H), 3.46(m, 1H), 3.07(dd, J=10.3, 6.6Hz, 1H),
3.00(dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 2.96(dd, J=11.3, 4.4Hz, 1H), 2.71(t, J=9.6Hz,
13
1H), 2.57(d, J=8.2Hz, 1H, 可交换的)。C NMR(600 MHz, CD3CN)δ: 162.47, 156.32,
154.64, 143.99, 136.34, 130.94, 125.00, 119.30, 114.28, 110.31, 102.15,
82.59, 62.16, 44.01, 36.09, 32.67。LCMS: C16H15N3O4S2的计算值：377.05，实测值：
+
378.10[M + H]。
将该反应混合物额外搅拌16小时，而后，真空除去溶剂，并将残余物用柱色谱纯化(硅胶，
120g，乙酸乙酯-己烷∶45%)，得到纯产物无色粘性液体。LCMS: C43H51N3O10PS2的计算值：
31
879.3，实测值：880.4。 P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:150.70, 149.87。
将(4S/R,5R/S)-5-(丙-2-炔-1-基氧基)-1,2-二噻烷-4-醇(中间体1，5.00g，
26.3mmol)的溶液冷却至0℃，并加入N,N-二异丙胺(10.19g，79mmol)，而后加入二(二异丙基氨基)氯化膦(7.71g，28.9mmol)和1-甲基咪唑(1.08g，13.14mmol)。除去冷却装置，并在环境温度下继续搅拌90分钟。此后，完成形成二-二异丙基氨基P(III)中间体的反应，并加入5'-O-二甲氧基三苯甲基-2'-脱氧-2'-氟尿苷。在环境温度下继续搅拌另外
16小时，而后，真空除去溶剂。用柱色谱纯化油状残余物(硅胶，220g，乙酸乙酯-己烷∶0至30%)，得到纯产物无色粘性液体。LCMS: C43H51FN3O9PS2的计算值：867.28，实测值：868.3。
31
P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:151.46, 150.81, 150.61, 150.57。
31
制备该化合物。LCMS: C44H54N3O10PS2的计算值∶879.30，实测值：880.3。 P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:151.96, 151.20。
31
制备该化合物。 P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:150.08,149.46。
31
备该化合物。 P NMR(600 MHz, CD3CN)δ:150.81, 150.68, 149.98, 149.93。
氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基尿苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基胞苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基胞苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
氧-2'-O-三异丙基硅氧基甲基胞苷和(4S/R,5R/S)-5-{2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙氧基}-1,2-二噻烷-4-醇，制备该化合物。
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