一般来说，药物可以制成多种制剂，因此可以有不同的给药途径和方 法。给药途径和方法影响药物代谢，进而影响疗效。
目前大多数药物以片剂和胶囊的形式口服给药。然而由于药物在胃肠 中的降解和肝脏的首过效应，许多口服药物在达到作用部位之前已经大部 分或全部失效，如许多多肽与蛋白质药物口服无效。另外患者的用药适应 性也是一个问题，大部分口服给药在治疗期间需要以一定的间隔服药(例 如：1次/4～6小时)，给患者带来不便。
另外一种常见的给药方式是能够使药物穿透生物屏障(如皮肤、粘膜、 血管障壁)的注射给药，包括皮下注射和静脉输入。这种方法虽然有效， 但是打针通常给患者带来额外的疼痛，在注射点容易造成皮肤局部损伤、 出血，增加疾病传染的危险，因为伤口是一个感染点。注射技术也要求由 受过训练的人操作，因此不适合需要长期和控制连续给药的患者。
一类新型的给药技术是透皮给药，可以避免上述缺点。透皮给药是指 在皮肤表面给药，使药物以接近恒定速度通过皮肤各层，经毛细血管吸收 进入体循环产生全身或局部治疗作用的剂型，该类制剂通常称为透皮贴剂。 在原理上透皮给药与皮下注射或静脉输入给药是同一种投药方法。透皮给 药应用于治疗皮肤局部或全身疾病，比其他剂型具有更加安全、稳定和病 人适应性好的优点。其中被动透皮给药技术是以单纯的浓度梯度为驱动力 使药物扩散透过皮肤进入血流产生药效。扩散速率取决于药物分子的大小 和亲水性以及穿过角质层的浓度梯度。药物透过皮肤最主要的屏障是皮肤 的角质层，由于皮肤对大多数药物的渗透性很低，通过被动扩散能够有效 地穿过皮肤达到药效的药物很少。因此寻找促进药物透皮吸收办法是开发 透皮给药系统技术的关键问题之一。
迄今为止人们广泛研究了各种促进药物透皮转运的物理和化学方法， 包括各种透皮促进剂，借助能量辅助给药即主动透皮给药的超声导入法、 离子电渗透技术、电穿孔法和加热技术等。这些技术虽然能够不同程度地 改进给药速率，但不能适用于所有形式的药物。
另外一类通过机械地穿透或破坏皮肤角质层产生通路改善药物给药速 率的器件被开发。
Harvey Kravitz在US Pat.3136314中公开了一种用高分子材料制作 的微小凸起的器件，使其能在皮肤上产生小孔来改进疫苗释放效率的方法。 Godshall等在US.Pat.No.5879326&PCT WO 96/37256，公开了一种在单晶 硅上制作包含有许多具有直侧壁的微凸起透皮药物释放器件。当微凸起刺 入皮肤直到停止然后被移走时，在皮肤上留下了小切口。Lee等在U.S.Pat. No.5250023中公开了一种透皮药物释放器件，包含许多直径在50～400微 米，长度在200～2000微米的皮肤针(skin needle)，针的材质可以是不 锈钢，用于改进蛋白质或核酸的透皮释放。Prausnitz等在US Pat.No 6503231公开了一种利用MEMS技术在单晶硅材料上制作圆锥形多孔微针的 方法，该器件用于改进药物的透皮释放效率。该方法具体是利用光刻技术 在单晶硅表面形成图案，然后利用深离子反应蚀刻技术形成圆锥形微针如 图1，但是该方法制作的微针太尖，在使用过程中有约5％的折断率。
上述器件都具有极大的使用价值，为了更好地满足药物释放对器件的 要求，即产生更小的创伤或切口，以更大的效率传递药物，使药物的管理 和使用更容易，开发具有生物相容性的微针及改进微针的制造方法是非常 有用的。
皮肤由表皮(50～100微米厚)、真皮(大约1～2毫米厚)和皮下组织 组成。表皮包括角质层(大约10～25微米)和活性表皮，角质层是透皮吸 收的主要屏障部位。真皮位于表皮下方，内有血管、淋巴管、神经、感觉 末梢器、汗腺等。毛细血管系统存在于真皮上部，所以药物渗透到达真皮 就会很快地被吸收。因此微针扎入皮肤的深度最好在30～100微米高度， 因为微针表面需要固定一层药物，因此本申请的微针高度为50～400μm。 微针穿透皮肤角质层，允许药物以治疗的速率进入体内或从体内采样，而 且对组织产生最小的创伤或无创伤、无痛、无刺激。

本发明的目的之一是克服上述文献报道的微针的弱点，提供一种能够 加速药物特别是生物大分子药物透过皮肤屏障的器件。
本发明的目的之二是提供一种能够加速物质特别是临床治疗诊断中使 用的固态或液态物质包括试剂和溶剂等透过皮肤屏障的器件。
本发明的目的之三是设计制作一种基于单晶硅的、高强度实心微针阵 列，此种实心微针阵列能够无痛刺破皮肤，帮助药物通过皮肤渗透入体内 达到治疗效果。
本发明的目的之四是提供一种在实心微针的侧面开有侧槽。
本发明的目的之五是提供一种在实心微针的背面制作一个至多个储药 池，以实现增加给药量。
本发明的目的之六是提供一种具有良好机械性能(不易折断)的微型 实心硅针阵列芯片的生产方法，提高微型实心硅针使用安全性。
本发明的目的之七是提供一种生产复杂微型实心硅针阵列芯片结构的 方法，提高微型实心硅针使用性能和功效。
本发明的目的之八是提供微型实心硅针阵列芯片在透皮药物释放方面 的用途，特别是加大给药量、控制给药时间和减少病患者的痛苦。
本发明的目的之九是提供微型实心硅针阵列芯片在快速无痛诊断方面 的用途。
本发明以MEMS(Microelectromechanical systems)技术为基础，通过光 刻、湿蚀刻和等离子体干蚀刻等步骤得到微型实心硅针芯片。
本发明结合双面对准光刻技术，硅片正面制作实心微针，在硅片的背 面可进一步制作一个至多个储药池，并且储药池与实心微针一面相连通， 以增加给药量。
本发明的微型实心硅针阵列芯片的构成是由与硅片一体成型的实心硅 针，在硅片上排成阵列形式；所述的微型实心硅针的针杆上进一步开有侧 槽，侧槽为1个或1个以上，一般为1～4个。微型实心硅针尖部直径10nm～ 10μm，针尖越细，制作难度越大，微针尖部直径超过10微米时就很难穿透 皮肤。针的底部直径为20～300μm，微型实心硅针的形状可以是圆锥形、金 字塔形或多角锥形，或者针尖是圆锥形或多角锥形，针杆是圆柱形或多边 柱形，圆锥形或多角锥形的角度为30～120度；微针高度为50～400μm。
所述的微型实心硅针阵列芯片上进一步开有一个或一个以上储药池； 所述的储药池位于微型实心硅针阵列芯片的一面，而另一面是微型实心硅 针，并且储药池与微型实心硅针一面相连通。
本发明提出的实心微针制造方法可以用于直接制作单晶硅实心微针， 以及以其为模具制作金属或高分子材料的微针。
本发明提出的微型实心硅针阵列芯片的制备方法，包括实心微针、侧 槽和储药池的制作。微加工过程被用于制造实心微针，包括光刻和蚀刻技 术，如湿化学蚀刻、干刻、光刻胶去除、硅的热氧化、电镀或非电镀，薄 膜沉积如真空蒸镀、溅射、化学蒸镀沉积、电子束沉积、电镀等。
本发明的带有储药池的微型实心硅针阵列芯片的制备方法包括以下步 骤：
(1)基片清洗
双面抛光的单晶硅<100>晶片，硅基片厚度为350～750微米。经标准 清洗液RCA1(水∶氨水∶双氧水的摩尔比为5∶1∶1)和RCA2(水∶盐酸∶双 氧水的摩尔比为5∶1∶1)清洗后，用去离子水清洗干净并脱水干燥。
(2)硅体保护膜
净化后的硅基片经800～1100℃高温热氧化，在硅基片的两面分别生长 一层二氧化硅膜，根据需要可进一步用真空镀膜法或溅射法在一面的二氧 化硅膜表面沉积一层300～1500的铬、镍或铝等金属膜。
(3)储药池的光刻
用旋转涂膜法在一面的二氧化硅膜或金属膜上涂上一层均匀的1～10 微米厚的光刻胶，在60～130度预烘1～20分钟，再用带有孔径为200～3000 微米的方形孔或其它设计图案的掩膜板(半导体标准工艺中使用石英玻璃， 上面镀有铬膜，掩膜材质是通用的)遮住涂有光刻胶的硅基片进行曝光1～ 100秒(曝光处为图案)，然后显影并在60～150度烘干1～60分钟，形成 所需图案。
(4)二氧化硅和/或金属膜的去除
a.二氧化硅膜表面沉积有金属膜：
经步骤(3)光刻形成图案后，先用浓度为15～50wt％的盐酸、硫酸、 硝酸或它们的任意混合酸溶液对曝光处进行蚀刻金属膜，再用氟化氨和氢 氟酸的混合液(6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氢氟酸)湿法蚀刻 未受金属膜保护处的二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻未受金 属膜保护处的二氧化硅，或用离子束对曝光处进行刻蚀金属膜和二氧化硅 形成需要的图案；
或
b.二氧化硅膜表面未沉积金属膜：
经步骤(3)光刻形成图案后，直接用氟化氨和氢氟酸的混合液(6重 量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氢氟酸)对曝光处进行湿法蚀刻二氧化 硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷对曝光处进行干法蚀刻二氧化硅，或用离子 束对曝光处进行刻蚀二氧化硅形成需要的图案；
(5)硅基片体蚀刻(湿法腐蚀)
待步骤(4)二氧化硅蚀刻完后，用干净的去离子水彻底清洗硅基晶片， 再以浓度为20wt％～45wt％的氢氧化钾或氢氧化四甲铵(TMAH)，在温度为 40～90度下对蚀刻完二氧化硅处的硅基片进行蚀刻，待蚀刻深度在150～ 700微米后停止蚀刻，使硅基片最薄处留有50～400微米的单晶硅作为储药 池基底；
(6)反面光刻
将经步骤(5)处理后的硅基片用去离子水作洁净处理后，将带有储药 池的硅基片放于一个同样大小并带有2～10微米厚光刻胶经短时间软烘干 的光胶硅片上，或者将带有储药池的硅基片用导热胶粘合到另一片硅片上， 且是带有储药池的一面与光胶硅片相对，将二片硅晶片对齐后，轻压并在 温度为60～150度下平烤烘干三十分钟以上，检验有一定的键(黏)合强 度后，再用旋转涂胶法将带有储药池硅片的反面涂上一层均匀的正性光刻 胶，将一个带有图案设计的(图案可为排列成阵列形式的实心圆、方形、 三角、菱形或长方形等图案)掩膜置于上述涂有光刻胶的硅基片上进行曝 光(曝光处为图案)显影；
(7)二氧化硅蚀刻
用氟化氨：氢氟酸的混合液(BOE溶液，6重量份40wt％氟化氨和1重量 份49wt％氢氟酸)湿法蚀刻，或用三氟甲烷或四氟甲烷反应性离子蚀刻，或 用离子束去除步骤(6)曝光处的二氧化硅后，不去除光刻胶，就用MEMS标 准工艺的深反应性离子蚀刻法(Deep Reactive Ion Etch：DRIE)对蚀刻完 二氧化硅处的硅基片进行蚀刻。深反应性离子蚀刻时先铺一层厚度为0.5～ 10微米厚的光刻胶作为非蚀刻处硅基片的保护膜，或先铺一层厚度为0.5～ 2微米二氧化硅，再铺一层1～2微米厚的光刻胶作为非蚀刻处硅基片的保 护膜，当蚀刻深度较大时，也可进一步用铝、镍或铬等金属膜先加于非蚀 处的硅基片上，再铺一层1～2微米厚的光刻胶作为非蚀刻处硅基片的保护 膜，以便提高保护膜寿命。
(8)DRIE(Bosch工艺)
用Bosch工艺蚀刻取得锥顶及实心微针针体后，再继续蚀刻硅基片至 与储药池相通为止。再改用SF6反应离子蚀刻对硅基片的锥顶作深蚀刻加 工，直至去掉二氧化硅保护膜形成实心微针尖锥针头。实心微针的长度由 刻蚀深度而定，一般为50～400微米。
(9)分离基底
用丙酮在轻度超声振荡的帮助下分离临时键合的二块基底，并用大量 去离子水，清洗带有储药池和实心微针阵列的硅片基底，得到带有储药池 的微型实心硅针阵列芯片。
本发明的不带有储药池的微型实心硅针阵列芯片的制备方法包括以下 步骤：
(1)基片清洗
单面或双面抛光的单晶硅<100>晶片，硅基片厚度为350～750微米。 经标准清洗液RCA1(水∶氨水∶双氧水的摩尔比为5∶1∶1)和RCA2(水∶盐 酸∶双氧水的摩尔比为5∶1∶1)清洗后，用去离子水清洗干净并脱水干燥。
(2)硅体保护膜
净化后的硅基片经800～1100℃高温热氧化，在硅基片的一面(抛光的 单晶硅晶片一面)或两面生长一层二氧化硅膜，根据需要可进一步用真空 镀膜法或溅射法在一面的二氧化硅膜表面沉积一层300～1500的铬、镍或 铝等金属膜。
(3)光刻
用旋转涂膜法在硅基片上一面的二氧化硅膜或金属膜上涂上一层均匀 的1～10微米厚的光刻胶，在60～130度预烘1～20分钟，并将一个带有 图案设计的(图案可为排列成阵列形式的实心圆、方形、三角、菱形或长 方形等)掩膜板遮住涂有光刻胶的硅基片上进行曝光1～100秒(曝光处为 图案)，然后显影并在60～150度烘干1～60分钟，形成所需图案。
(4)二氧化硅和/或金属膜的去除
a.二氧化硅膜表面沉积有金属膜：
经步骤(3)光刻形成图案后，先用浓度为15～50wt％的盐酸、硫酸、 硝酸或它们的任意混合酸溶液对曝光处进行蚀刻金属膜，再用氟化氨和氢 氟酸的混合液(6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氢氟酸)湿法蚀刻 未受金属膜保护处的二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷干法蚀刻未受金 属膜保护处的二氧化硅，或用离子束对曝光处进行刻蚀金属膜和二氧化硅 形成需要的图案；
或
b.二氧化硅膜表面未沉积金属膜：
经步骤(3)光刻形成图案后，直接用氟化氨和氢氟酸的混合液(BOE 溶液，6重量份40wt％氟化氨和1重量份49wt％氢氟酸)对曝光处进行湿法 蚀刻二氧化硅，或用三氟甲烷或四氟甲烷对曝光处进行干法蚀刻二氧化硅， 或用离子束对曝光处进行刻蚀二氧化硅形成需要的图案；
(5)DRIE(Deep Reaction Ion Etch或Bosch工艺)
待步骤(4)二氧化硅刻蚀完后，再用Bosch工艺蚀刻取得锥顶及实心微 针针体后，再改用SF6反应离子蚀刻对硅基片的锥顶作深蚀刻加工，直至 去掉保护膜，形成实心微针尖锥针头，并得到不带有储药池的微型实心硅 针阵列芯片。或者在用Bosch工艺蚀刻取得锥顶及实心微针针体后，将硅 基片经高温热氧化再形成一层二氧化硅膜，然后用BOE溶液腐蚀掉二氧化 硅膜，得到实心微针(顶部为尖锥形，针体为圆柱形)，并得到微型实心硅 针阵列芯片。实心微针的长度由刻蚀深度而定，一般为50～400微米。
本发明的微型硅针的针杆可进一步开有侧槽，其侧槽的形状由掩膜板 的设计图案决定，由于在制备实心微针时所使用的图案的外边缘带有凹结 构，在用Bosch工艺刻蚀针体的同时形成侧槽。一般开有1个或1个以上 的侧槽。
在制备带有储药池的实心微针时，其工艺步骤也可先刻蚀实心微针， 然后高温氧化形成二氧化硅保护层，再腐蚀储药池。
所述的光刻胶是半导体工艺常用光刻胶，根据需要选用不同的光刻胶， 如Shipley 1818，每微米厚的光刻胶抗ICP刻蚀约为50微米深。
本发明的方法可制备出单独实心微针，也可形成实心微针阵列。
实心微针头部较尖以便能穿透表皮组织，但不会引起大量出血及触及 神经末梢。除了尖锥的针头外，本发明的实心微针针体优选为圆柱形以增 强微针的机械强度；圆柱针体为单晶硅片。在带有实心微针的微针阵列的 硅片反面用MEMS体加工法形成储药池，储药池通过微型流体通道与微针阵 列硅片的实心微针一面相连通。
储药池中的药物(液体、凝胶或固体)经微型流体通道到达实心微针 表面，由微针和皮肤间的间隙经毛细管效应加速扩散进入体内。凝胶或固 体药物是由一种或一种以上生物载体加药物组成，被涂在实心微针表面和 药池中，当实心微针扎入皮肤时，体液经毛细管效应扩散至药物中使药物 溶解。为了更有利于药物快速扩散入体内，我们在圆柱实心针体的侧面还 进一步开有1～4个或以上的侧槽，侧槽的形状由制备实心微针时的带有实 心圆形、方形、三角形、菱形、长方形等不同组合图案的掩膜决定。侧槽 可进一步加大针体与人体皮肤的接触面积，提高药液经由微针/人体皮肤组 织界面渗透入人体的速度。实验证明，一般不能透过皮肤的牛血清蛋白在 微针扎孔后的皮肤上两小时内可达到＞500微克/平方厘米的量，渗透系数达 到10-3厘米/小时，也就是说，几乎不能透皮的牛血清蛋白在微针扎孔后的 皮肤上渗透性比能透皮的小分子在未经微针扎孔处理的皮肤还要高1000 倍。
本发明为保证双面蚀刻的顺利进行，带储药池的实心微针芯片使用了 光刻胶或导热胶临时键合的方法，临时键合方法可被分离并无损于所制作 的实心微针和储药池；本发明的实心微针芯片的实心微针和储药池经微流 体通道相连，可用于透皮给药系统以提高药物透皮吸收的速率。本发明的 实心微针芯片可有多个实心微针阵列和多个储药池以提高透皮给药的效 率，并适用于不兼容的多种药物同时透皮给药。实心微针的高度设计为能 穿透表皮，特别是角质层，所以本发明的实心微针特别适用于通常不能透 皮的生物大分子药物的透皮控制释药，生物大分子药物包括基因工程药物、 核酸、多肽、蛋白质、多糖、疫苗等；本发明的实心微针还适用于生物活 性药物的透皮控制释药。实心微针表面经药物处理后，进一步提高了其生 物兼容性，减少了对皮肤的刺激。所述的储药池表面可用等离子体表面处 理以调控其药物亲和力和兼容性。本发明所制成的实心微针，用可控性干 法蚀刻或湿法蚀刻以调节最佳针尖形状，提高针体机械强度。所述的干法 蚀刻包括Bosch工艺和SF6反应离子蚀刻脱膜工艺过程。所述的湿法蚀刻 包括KOH和TMAH对<100>硅晶片作取向控制的精确加工。本发明的实心微 针芯片和集成于芯片的储药池既可用于无痛、微侵入给药系统，也可用于 微侵入无痛诊断系统和采样系统，以及与生物医药传感器并用可用于诊断 疾病。
本发明克服了背景技术文献中所报道的实心微针制作中的弱点，提出 了一种新型实心微针制作方法。本发明提供了不同形状的实心微针制作方 法，增加了微针机械强度，扩大了使用范围和功能。此外实心微针与微药 池整合于同一个芯片上，进一步缩小了体积，提高了实心微针芯片的效能。
本发明工艺简单，实心微针耐用性好，特别适用于生物大分子药物的 透皮药物释放。
下面结合实施例和附图对本发明的技术方案作进一步描述，但并非对 本发明的技术方案作限定。

图1 US Pat.No 6503231的微针扫描电镜图；
图2a-h.本发明实心微针的一种制作过程示意图；
图3.本发明方法制作的一种实心微针扫描电镜图，(a)为微针阵列，(b) 微针放大图；
图4.本发明含有储药池的实心微针的侧面示意图；
图5a-m.本发明含有储药池的实心微针的一种制作过程示意图；
图6.本发明生物大分子透皮渗透曲线图。
附图标记
■皮肤扎孔后将微针移走
●皮肤扎孔后微针付在皮肤上
▲没有扎孔皮肤对照实验

实施例1：锥形微型硅针的制作
基本工艺流程：单面抛光单晶硅<100>晶片→生长一层SiO2→沉积金属 膜→涂胶→光刻得到实心微针图案→反应性离子蚀刻(RIE)除去未受光 刻胶保护的金属膜和SiO2部分→各向异性深反应性离子蚀刻(DRIE)得到 微圆柱阵列→湿蚀刻得到实心微针。
单面抛光的单晶硅<100>型，500微米厚为原材料。单晶硅首先用含有 5份去离子水，一份30wt％双氧水和一份30wt％氨水的清洗液在接近80度的 条件下清洗干净，然后在150度干燥10分钟。约1微米厚的二氧化硅层经 过900～1100℃高温热氧化在单晶硅<100>型两面分别生长形成(图2a)； 再用真空镀膜法在一面的二氧化硅膜表面沉积一层近500的铝膜(图2b)； 用旋转涂膜法在铝膜上涂上一层均匀的1～2微米厚的Shipley 1818光刻 胶，在90度预烘(软烘)5分钟，将一张在4平方毫米的单元内形成20× 20阵列、直径为80微米、间距为200微米的实心圆的掩膜(半导体标准工 艺中使用石英玻璃，上面镀有铬膜，掩膜材质是通用的)遮住带有光刻胶 的单晶硅<100>型基片进行曝光4秒，然后显影并在120度烘干30分钟左 右；利用离子蚀刻(RIE)技术对曝光处进行蚀刻铝膜，再进一步蚀刻未受金 属膜保护处的二氧化硅，(图2c、图2d和图2e)；待二氧化硅蚀刻完后， 利用深反应性离子蚀刻(DRIE)方法，对蚀刻完二氧化硅处的单晶硅<100> 型基片进行深蚀刻，待蚀刻深度在150微米(图2f)后停止蚀刻，得到圆 柱。去除圆柱表面的光刻胶、铝膜和二氧化硅(图2g)，再将圆柱放在40～ 80度的KOH溶液中蚀刻30～70分钟得到尖锥形微针(图2h)，如图3所示， 实心微针尖部直径大约1微米，底部直径大约30微米，高度大约50微米。 实施例2：钉子型微型实心硅针的制作
单面抛光的单晶硅<100>型，500微米厚为原材料。单晶硅首先用含有5 份去离子水，一份30wt％双氧水和一份30wt％氨水的清洗液在接近80度的 条件下清洗干净，然后在150度干燥10分钟。约1.5微米厚的二氧化硅层 经过900～1100℃高温热氧化在单晶硅<100>型表面生长形成；用旋转涂膜 法在二氧化硅膜上涂上一层均匀的1～2微米厚的Shipley 1818光刻胶， 在90度预烘(软烘)5分钟，将一张在1平方厘米的单元内形成80×80 阵列、直径为100微米、间距为200微米的实心圆的掩膜(半导体标准工 艺中使用石英玻璃，上面镀有铬膜，掩膜材质是通用的)遮住带有光刻胶 的单晶硅<100>型基片进行曝光4秒，然后显影并在120度烘干30分钟左 右；利用离子蚀刻(RIE)技术对曝光处进行蚀刻二氧化硅膜，保留残留的光 刻胶，用深反应性离子干刻(DRIE)对硅基进行蚀刻。取得锥顶后，再转用 光滑处理的Bosch继续蚀刻硅基片至深度在120微米后停止蚀刻，将该硅 基片在1100度进行氧化，在硅表面形成一层大约1微米厚的二氧化硅膜， 再将硅基片放在25度的BOE溶液中蚀刻8～10分钟得到如同钉子形状的微 针(顶部为尖锥形、针体为圆柱形的)，如图4所设计的针形(不带储药池)。 实施例3：锥形微型硅针的制作
基本工艺流程：双面抛光单晶硅<100>晶片→生长一层SiO2→沉积金属 膜→涂胶→光刻得到实心微针图案→盐酸溶液及氟化氨和氢氟酸的混合液 除去未受光刻胶保护的金属膜和SiO2部分→各向异性深反应性离子蚀刻 (DRIE)得到微圆柱阵列→湿蚀刻得到实心微针。
双面抛光的单晶硅<100>型，500微米厚为原材料。单晶硅首先用含有 5份去离子水，一份30wt％双氧水和一份30wt％氨水的清洗液在接近80度的 条件下清洗干净，然后在120度干燥10分钟。约1微米厚的二氧化硅层经 过800～1000℃高温热氧化在单晶硅<100>型两面分别生长形成(图2a)； 再用真空镀膜法在一面的二氧化硅膜表面沉积一层近500的铝膜(图2b)；
用旋转涂膜法在铝膜上涂上一层均匀的2～3微米厚的Shipley 1818 光刻胶，在120度预烘(软烘)15分钟，将一张在4平方毫米的单元内形 成20×20阵列、直径为100微米、间距为200微米的实心圆的掩膜(半 导体标准工艺中使用石英玻璃，上面镀有铬膜，掩膜材质是通用的)遮住 带有光刻胶的单晶硅<100>型基片进行曝光20秒，然后显影并在110度烘 干60分钟左右，形成所需图案；先用浓度为15～50wt％的盐酸溶液对曝光 处进行蚀刻铝膜，再用氟化氨和氢氟酸的混合液(6重量份40wt％氟化氨和 1重量份49wt％氢氟酸)湿法蚀刻未受铝膜保护处的二氧化硅(图2c、图 2d和图2e)；待二氧化硅蚀刻完后，再用Bosch工艺对蚀刻完二氧化硅处 的单晶硅<100>型基片进行深蚀刻，待蚀刻深度在150微米(图2f)后停止 蚀刻，得到圆柱。再将圆柱放在40～80度的KOH溶液中蚀刻30～70分钟 得到尖锥形微针，如图3所示。
实施例4：带有储药池的微型实心硅针的制作
图4是带有储药池的微型实心硅针的设计图，制作的基本工艺流程为： 双面抛光单晶硅<100>晶片→生长一层SiO2→镀金属膜→涂胶→光刻得到 储药池图案→反应性离子蚀刻(RIE)除去未受光刻胶保护的SiO2部分→湿 蚀刻得到储药池→反面涂胶→光刻得到实心微针图案→反应性离子蚀刻 (RIE)除去未受光刻胶保护的SiO2部分→深反应性离子蚀刻(DRIE)得到 实心微针阵列。
双面抛光的单晶硅<100>型，500微米厚为原材料。单晶硅首先用清洗 液在接近80度的条件下清洗干净，然后在150度干燥约10分钟。约1微 米厚的二氧化硅层在单晶硅的两面经过高温热氧化形成(图5a)；用真空镀 膜法在一面的二氧化硅表面沉积一层1500铬膜(图5b)；用旋转涂膜法在 铬膜上涂上一层均匀的2微米厚的Shipley 1818光刻胶，在90度预烘10 分钟左右，再用一个单元为4平方毫米范围内形成3×3个0.9mm×0.9mm 的正方形(图5c)图案的掩膜(半导体标准工艺中使用石英玻璃，上面镀 有铬膜，掩膜材质是通用的)遮住涂有光刻胶的硅基片进行曝光8秒，然 后显影并在120度烘干30分钟；再利用离子蚀刻(RIE)技术去除没有被光 刻胶保护的铬膜和二氧化硅部分(图5d)；去除残留的光刻胶(图5e)，用 干净的去离子水彻底清洗硅基晶片，再以20～40％的氢氧化钾在温度40～ 80度蚀刻硅基，待蚀刻深度在350微米后停止蚀刻，使硅基最薄处留有150 微米的单晶硅作为储药池基底(图5f)；将残留的铬膜和二氧化硅蚀刻完后， 用去离子水作洁净处理，将带有储药池的硅片放于一个同样大小并带有3～ 7微米厚光刻胶的经短时间软烘干的光胶硅片，将二片硅晶片用手工对齐 后，轻压并在120度平烤烘干三十分钟以上，检验有一定的键合强度后(图 5g)；再用旋转涂胶法将带有储药池硅片的反面涂上一层均匀的shipley 1818光刻胶(图5h)；并将一带有直径为50～300微米的圆形阵列的掩膜 置于上述涂有光刻胶的硅基片上进行曝光显影(图5i)；利用离子束蚀刻 (RIE)技术去除没有被光刻胶保护的二氧化硅部分(图5j)，保留残留的光 刻胶，用深反应性离子干刻(DRIE)对硅基进行蚀刻。取得锥顶后，再转用 光滑处理的Bosch继续蚀刻硅基片至与储药池相通为止(图5k)；再改用 SF6反应离子蚀刻对硅基片作蚀刻加工，直至去掉二氧化硅保护膜(图51)， 再用丙酮在轻度超声振荡的帮助下分离临时键合的二块基底，并用大量去 离子水清洗带有储药池和微针阵列的硅片基底(图5m)，形成带有储药池的 微型实心硅针阵列芯片。
实施例5：带有侧槽的微型实心硅针的制作
条件及方法步骤同实施例2，只是将制备实心微针时所用的掩膜换成外 边缘带有凹结构的实心圆形图案掩膜，这样在用Bosch工艺刻蚀针体的同 时形成带有侧槽及储药池的微型实心硅针。
实施例6：带有侧槽及储药池的微型实心硅针的制作
双面抛光的单晶硅<100>型，500微米厚为原材料。单晶硅首先用清洗 液在接近80度的条件下清洗干净，然后在150度干燥约10分钟。约2微 米厚的二氧化硅层在单晶硅的两面经过高温热氧化形成；用旋转涂膜法在 二氧化硅膜上涂上一层均匀的2微米厚的shipley 1818光刻胶，在90度 预烘10分钟左右，再用一个单元为8平方毫米范围内形成12×12个1mm ×1mm的正方形图案的掩膜(半导体标准工艺中使用石英玻璃，上面镀有铬 膜，掩膜材质是通用的)遮住涂有光刻胶的硅基片进行曝光10秒，然后显 影并在110度烘干40分钟；再利用离子蚀刻(RIE)技术去除没有被光刻胶 保护的二氧化硅部分；去除残留的光刻胶，用干净的去离子水彻底清洗硅 基晶片，再以20～40％的氢氧化钾在温度40～80度蚀刻硅基，待蚀刻深度 在350微米后停止蚀刻，使硅基最薄处留有150微米的单晶硅作为储药池 基底；将残留的二氧化硅蚀刻完后，用去离子水作洁净处理，将带有储药 池的硅片放于一个同样大小并带有3～7微米厚导热胶的硅片上，将二片硅 晶片用手工对齐后，轻压并在100度平烤烘干三十分钟以上，检验有一定 的键合强度后；再用旋转涂胶法将带有储药池硅片的反面涂上一层均匀的 shipley 1400光刻胶；并将一带有直径为50～300微米的圆形含有一个凹 形缺口的阵列掩膜置于上述涂有光刻胶的硅基片上进行曝光显影；利用离 子束蚀刻(RIE)技术去除没有被光刻胶保护的二氧化硅部分，保留残留的光 刻胶，用深反应性离子干刻(DRIE)对硅基进行蚀刻。取得锥顶后，再转用 光滑处理的Bosch继续蚀刻硅基片至与储药池相通为止；再改用SF6反应 离子蚀刻对硅基片作蚀刻加工，直至取掉二氧化硅保护膜，再用丙酮在轻 度超声振荡的帮助下分离临时键合的二块基底，并用大量去离子水清洗带 有储药池和实心微针阵列的硅片基底，形成带有侧槽的微型实心硅针阵列 芯片。
实施例6：牛血清蛋白体外透皮释放研究
取无毛小鼠，经处理剥离皮肤，去除皮下组织和脂肪，用去离子水反 复洗净后浸于生理盐水中，4℃保存备用。
取小鼠皮一张，角质层向上置于扩散池口，用上述任意实施例制备出 的实心微针放在其上，用手轻按微针使其在皮肤上扎出微孔，但不穿透皮 肤，皮肤角质层面向药物供给室，真皮层面向药物接受室，在接受室中加 满预先加热至37℃的磷酸盐缓冲液(pH7.4)，供给室内加入2mL牛血清蛋 白的饱和磷酸盐缓冲溶液，并用封口膜密封取样口，放在37℃的恒温水浴 槽中。在持续搅拌下，于一定时间间隔分别取出0.2mL接受介质测定牛血 清蛋白浓度，并立即补充等体积的磷酸盐缓冲液，以供给室不加牛血清蛋 白的磷酸盐缓冲液为对照，其余同上述实验。同时进行无微孔的小鼠皮和 微针扎出微孔后不带微针的小鼠皮渗透实验。实验结果如图6所示，当皮 肤没有微针扎孔时，牛血清蛋白几乎不能透过皮肤，而当微针扎孔后，在 两小时药物的渗透量达到＞500微克/平方厘米，渗透系数达到10-3厘米/ 小时，与小分子无微针扎孔相比，渗透性提高1000倍以上。