药用试剂
阅读：543发布：2023-01-22
专利汇可以提供药用试剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及化学和药物工业，特别地，涉及关节内和皮内溶液剂和凝胶剂形式的医学产品和药物，可以施用于整形外科、创伤学、关节学、 风 湿病学(Reumatology)和Vertebrology作为保护软骨和恢复滑液腔中液体平衡的 试剂 以及用于 皮肤 病学、医学整容和整形外科以延迟皮肤衰老。药用试剂，包含下述组分比例的透明质酸、 琥珀酸 钠、琥珀酸、 氯化钠 、无菌 水 ，以g/l计：透明质酸0.5-60.0；琥珀酸钠1.0-40.0；琥珀酸0.001-10.0；氯化钠1.0-10.0；无菌水至一升。实施恢复关节腔内滑液平衡的复合方法，其是经由透明质酸的取代作用和软骨内代谢过程的活化和有效的软骨保护实现的。上述现象决定了该药用试剂在 治疗 运动器官中的高临床功效。获得了在细胞再生，恢复了皮肤的恢复 力 和弹性，改善面部 色调 、色泽和纹理，消除衰老和疲劳的症状方面的高功效。，下面是药用试剂专利的具体信息内容。
药用试剂
技术领域
[0001] 本发明涉及化学和药物工业，特别地，涉及关节内和皮内溶液剂和凝胶剂形式的医学产品和药物，可以施用于整形外科、创伤学、关节学、风湿病学(Reumatology)和Vertebrology作为保护软骨和恢复滑液腔中液体平衡的试剂以及用于皮肤病学、医学整容和整形外科以延迟皮肤衰老。
背景技术
[0002] 已知一种制剂Ial-SystemTM1,8％，由Fidia Company(Italy)生产，用于修复和预TM防皮肤衰老。上述制剂只包含一种活性物质-非动物来源的透明质酸。IAL-System 的每个包装包括预填充的一次性注射器，包含1.1ml.的活性溶液，不需要稀释液，即时可用。该药物采用细针皮内给药。该制剂注册在Ukraine-Registration Certificate No.7551/2008。
[0003] 上述预填充注射器制剂的缺点是制剂中只存在一种活性物质-透明质酸。后者是一种有效润湿剂，刺激其内源性合成，不能对皮肤衰老(由于缺乏代谢、滋氧和抗氧化效应)的发病机理施加多因素影响。换句话说，上述组分仅仅影响皮肤衰老发病机理的一个环节，即，补充水平衡。
[0004] 称为“Phyto-omolazhivayuschiye”(植物再生剂，Phyto-rejuvenating)的制剂具有一般的强壮、刺激和滋氧效果[Certifications RU 2236859C2，A61K35/78，2004]。上述制剂配制为口服片剂，包含琥珀酸0.0025-0.01g/片。
[0005] 所述制品具有如下讨论的一些缺点。
[0006] 片剂的制剂产品形式，在皮肤上的作用是间接的，效价低。片剂是口服给药的，其决定了活性物质的生物利用度基本上低于注射制剂，因为该制剂经历了胃肠道。作用部位(真皮层、成纤维细胞和无定形物质)可以被最多极低量(甚至一点也没有)的琥珀酸穿透。
[0007] 所述制剂被归类为食品添加剂，而不是药物或医学产品，然而还另外证实了其对皮肤较弱的间接影响。
[0008] 所述制剂包含过多数量的组分(总共14种)，其中一些是高度致敏的(谷粉、姜根、肉豆蔻)，能够引起严重的过敏反应。
[0009] 包含琥珀酸钠的静脉内制剂《Reamberin》也是已知的。该输注制剂配制成输注小瓶200和400ml/瓶，用作各种病因的急性中毒的抗缺氧药和解毒剂。Reamberin是一种平衡的等渗解毒输注溶液，包含N-(1-脱氧-D-glucytol-1-il)-N-甲基铵琥珀酸钠(1.5％)、氯化钠(0.6％)、氯化钾(0.03％)、氯化镁(0.012％)和无菌水[使用说明可以在http://www.lib-med.ru/？article＝4823中找到；Reamberin是一种新的输注治疗剂，应用于危急护理。使用指南-参见St.Petersburg Medical Academy of Post-graduate Education；http://critical.ru/consult/pages/reamberin.htm]。
[0010] Reamberin仅仅经由静脉内输注应用。缺少intra-articular and皮内给药选择(因为该药物只能静脉内使用)可能是一个缺点。
[0011] Suplasin是一种在影响运动器官的病症中使用的试剂，应当看作与本发明最接近。每1ml的Suplasin溶液包含10.3的透明质酸钠(其相当于10.0mg的透明质酸)和赋形剂；氯化钠、磷酸钠二水合物、磷酸二钠十二水合物、无菌水[by“Bionich Teo”for the Pharmaceutical Company“Vocate S.A.”，Ireland/Greece，http://mozdocs.kiev.ua/likiview.php？id＝2582]。
[0012] 每个包装的Suplasin包含一次性注射器，预填充制剂(0.7或2.0ml)，不需要稀释，即时可用。采用针关节内注射给药该制剂。该药物注册在Ukraine-Registration Certificate No.UA/2523/01/01中。
[0013] 上述药物的缺点是预填充的注射器仅仅包含一种活性组分-透明质酸。后者充当植入物提供取代作用，其有助于影响关节的腔内滑液平衡的恢复，但不能刺激软骨代谢，也不能对各种关节疾病(关节病、损伤等)的致病环节发挥全面的影响作用。仅仅包含透明质酸作为单一活性物质的制剂对于活化针对其内环境稳定的生理学载体的软骨代谢过程没有潜在作用(没有观察到强的软骨保护)。此外，上述制剂专门用于运动病症。
发明内容
[0014] 本发明的目标是制备一种通过定量和定性地改变皮肤组分的组成来恢复关节腔的滑液平衡和保护软骨以及延迟皮肤衰老的更有效药物。
[0015] 根据本发明，可以通过包含以g/l计的下述组成的透明质酸、氯化钠、无菌水、琥珀酸钠、琥珀酸的药用试剂解决所提出的问题：
[0016]
[0017] 所述药剂可用于恢复关节腔中的滑液平衡和保护软骨。
[0018] 所述药剂可用于延迟皮肤衰老过程。
[0019] 经由试验确定制剂组分的定量比例在所述值范围内。据估计活性成分含量减少不能给该制剂提供合适的医学性质，而含量增加易于导致不良反应(例如，伪变态反应)。
[0020] 由于存在透明质酸(透明质酸钠)、琥珀酸钠和琥珀酸，应用的的药用试剂具有不同的作用机制。
[0021] 透明质酸(透明质酸钠)是一种由D-葡糖醛酸和N-乙酰基-葡糖胺二糖化合物组成的糖胺聚糖。相对于干混合物估计，其包含不少于95.0％，但不超过105.0％的透明质酸钠。透明质酸提供充当植入物的代替作用，并且赋予滑液最优的物理和化学性质，对细胞间物质发挥正向影响，继而恢复关节内滑液平衡。从生理学而言，透明质酸提供水平衡的恢复。
[0023] 琥珀酸对代谢产生刺激作用，刺激细胞呼吸，通过促进ATP生成充当有效的高能物质，且对细胞具有滋氧和抗氧作用。[Reamberin-一种在危急护理医学指南中使用的新输注治疗剂。-St.Petersburg Medical Academy of Post-graduate Education；
[0024] http://critical.ru/consult/pages/reamberin.htm]
[0025] 琥珀酸钠和琥珀酸提供活化软骨内代谢过程，因此确保有效地保护软骨，其决定了在治疗运动病症中的高临床功效。琥珀酸钠和琥珀酸对软骨的细胞-软骨细胞起作用，软骨细胞是自然维持主要生理学过程的关键要素。软骨细胞自身能够形成关节的“构建物质”。琥珀酸钠使关节组织和许多生理学因子的细胞内组织代谢正常化。通过对软骨细胞作用，可以以自然方式获得受影响关节内的平衡恢复。琥珀酸钠和琥珀酸提供有效的滋氧和抗氧效应，有效地清除自由基，通过增加细胞呼吸、转运离子、蛋白质合成而改善组织代谢，且强力地刺激能量生成(ATP)，其决定了在细胞再生、恢复皮肤的弹性和恢复力、色调、色泽、面部纹理、消除衰老和疲劳症状方面的高效率。
具体实施方式
[0026] 通过如下实施例阐述本发明。
[0027] 实施例1
[0028] 药物组成
[0029]
[0030] 实施例2
[0031] 药物组成
[0032]
[0033] 实施例3
[0034] 药物组成
[0035]
[0036]
[0037] 用下列方法制备药物。
[0038] 使用下述组分作为原料：
[0039] -透明质酸(透明质酸钠)(Pharm.Eur.4，01/2002：1472，P.1915)；
[0040] -琥珀酸(P.1228USP 28)；
[0041] -氯化钠(State Pharmacopeia of Ukraine：2004，附录1，P.422)；
[0042] -无菌水(State Pharmacopeia of Ukraine：2004，附录1，P.307).[0043] 给储库装入合适量的氯化钠、琥珀酸钠、琥珀酸，将其用无菌水稀释至需要量，并充分混合。将计算量的透明质酸加入到得到的溶液中；将其搅拌2小时，直到得到均匀物质。
[0045] 当证实该溶液符合上述标准，将其倾倒入容量为1.0、1.5、2.25或2.5ml的注射器和容量为6、8、10或15ml的玻璃小瓶中。用橡胶塞子密封注射器。用橡皮塞密封小瓶，并另外用铝箔罩密封。在高压灭菌器中，在105-121℃(压力1.1kPa)下，将装有溶液/凝胶的预填充注射器和小瓶灭菌15-60min。检查含有该制剂的无菌注射器和小瓶的机械咬合，标记并包装。为了获得质量检验，按照所有参数的技术规格对制剂进行质量控制。在发给质量检验证书后，将最终产品转移到库房，由此将其分配给零售商。
[0046] 获得的复合物化合物的溶液剂(凝胶剂)是一种透明的无色液体(凝胶剂)。在灭菌条件下，以及在长期储存下，经由加速老化方法检查该溶液(凝胶剂)的稳定性。在灭菌前后和加速老化期间，进行溶液的透明度和脱色的控制，以及活性物质含量的控制。据估计在灭菌和随后贮存2年之后，所述药物的药用性质保持不变。
[0047] 为了确定提议用于延迟皮肤衰老过程的药物的功效，进行动物的临床前试验研究。在急性和慢性实验条件下，测试毒性和安全性。进行的试验证实了该药物事实上是无害的，而没有证实对动物细胞形态的任何过敏性反应和消极作用。
[0048] 经由皮内注射到兔子背部皮肤给药各种浓度组成的减慢皮肤衰老过程的药用试剂。每组(活性组和对照组)六只动物。监测注射部位发红和体积维持10天，之后，分别在第2天、6天、8天、10天、14天和21天将动物处以安乐死(每天处死各组中一只动物)，然后进行生物相容性的组织学研究。
[0049] 试验性研究(形态学和组织化学)证实了所述试剂最优化细胞功能和恢复皮肤生理特性的能力。与只包含透明质酸的对照制剂相比，各种浓度组成的减慢皮肤衰老过程的药用试剂被证实具有较长的组织内保留时间，对真皮结构、胶原和弹性蛋白形成具有基本上满意的影响，体积维持也更强。初期的差异特别显著(初始体积的71％vs.第一天和第二天分别的23％和21％)。在组织样品的显微镜检查中没有检测到实验动物的不良反应。形态学研究证实不存在不良反应、持续的炎症、组织变性或坏死。与只包含透明质酸的制剂相比，在给药所述试剂时，中介巨噬细胞(intermediary macrophages)的吞噬作用更一致，其可能是由于存在较长的间隙。
[0050] 使用如下技术，皮内给药减慢皮肤衰老过程的药用试剂。
[0051] 丘疹(popular)技术：以显微注射给药该制剂，直到形成彼此相隔0.5-1cm的直径为1-2mm的小丘疹。将针插入2-3mm深的真皮的上三之一，倾斜向上。
[0052] 使用线性技术增强面部轮廓和填充面部皱纹。将针以与皮肤平行，全部长度插入皮内。以退行性方式进行制剂的注射，同时抽出针。
[0053] 为了评价所述药用试剂在治疗运动病症中的功效，对患者进行临床研究和实验室研究。在患有骨关节病的患者中施用该药物的近期和远期结果的评价是基于下述标准进行的。应用现有的10级标准评价预处理、处理期间和处理后疼痛综合征的强度。考虑疼痛强度的整体表达(休息和警醒(alert)时的变化，触诊时的“开始”疼痛，关节内活动范围)。监测患者的水肿、挛缩和畸形、肌肉紧张。通常对所有患者进行关节的放射显影；需要时，进行MRI和关节镜检查。
[0054] 向患有临床I-III度的主关节骨关节病得患者经由关节内注射给药相应成分可变浓度的所述药用试剂。患者的年龄为28岁至66岁。
[0055] 作为在参与患者中进行的临床研究和实验室研究的结果，发现该试剂的耐受性良好。没有发现全身状况的退化；一般临床、实验室和仪器研究的结果也是阳性的。在第一次关节内注射之后2-3天中，患者认为在休息和身体活动下受影响关节中的疼痛缓解。
[0056] 在第二次注射之后，在开始治疗后8-10天，在患者中观察到更显著的功效。疼痛综合征的强度显著下降，伴有行走模式正常，以及受影响的下肢的静态和动态功能得到改善。在跟踪患者期间，更好的正向效应持续了6个月。
[0057] 发现，在受临床I-II度的下肢关节影响的骨关节病患者中发现了实质性更显著的正向效果。后者表现出在第二次注射后整体疼痛综合征平均减少了1.6±1.4个点，在6个月内减少了1.9±1.7个点，这明显地优于接受只包含透明质酸的制剂的对照组.除了疼痛缓解，所述处理促进了肌肉营养学的恢复，增加了受影响关节的运动距离，患者能够恢复主动的生活方式。在临床监督期间，作为给药试验制剂的结果，没有检测到临床不良反应和实验室指数下降。
[0058] 临床研究和实验室研究的数据显示该药用试剂是患有主关节骨关节病的患者良好耐受的，没有引起阴性不良反应和血清参数的变化。在患有临床I、II和III度的骨关节病的患者中，两次关节内注射该试剂提供了明显的疼痛综合征得缓解、下肢静态和动态功能的恢复以及促进身体活动性的恢复。
[0059] 施用药物的成分对运动疾病的发病机理发挥了靶向影响，并提供了实质性缓解疼痛、恢复了静态和动态功能和恢复了身体活动性。所述组分的协同作用产生了一系列生理效应，引起软骨物理特性的改善和滑液平衡的恢复。
[0060] 所述药物组分对皮肤衰老发病机理的主要环节起靶向影响，有效地改善了皮肤代谢，恢复了其恢复力、弹性、色泽和纹理，并提供提升效应(lifting effect)。前述组分的协同作用产生复杂的生理效应，引起恢复固有的皮肤生理学。
[0061] 所述药物仅仅在所述组分含量和定量比例范围内发挥其性质。所述制剂作为关节内给药溶液剂在应用和贮存期间保持其主要成分的特定活性和稳定性，以及所需特性水
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