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一种21位为NMDA酯的糖皮质激素

阅读：72发布：2023-01-24

专利汇可以提供一种21位为NMDA酯的糖皮质激素专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种21位为NMDA酯的糖皮质激素，式(I)化合物，其中R2＝H，-COR2，R2为六个碳以内的烷基或呋喃基，R3＝H或甲基，R4＝H或卤素，R5＝H，卤素或甲基，1，2位虚线代表单键或双键。，下面是一种21位为NMDA酯的糖皮质激素专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种新型的式（）化合物，
（）
其中
R2= H，-COR2，R2为六个碳以内的烷基或呋喃基，
R3= H或甲基,
R4=H或卤素,
R5=H，卤素或甲基,
1,2位虚线代表单键或双键。
2.如权利要求1所述的式（）化合物，其特征在于
其中
R2= H，-COR2，R2为三个碳以内的烷基或2-呋喃基，
R3= H或甲基,
R4=H或F,
R5=H、F或甲基,
1,2位虚线代表单键或双键。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于
其中
R2= H，-COR2，R2为甲基或2-呋喃基，
R3= H,
R4=H或F,
R5=H或甲基,
1,2位虚线代表单键或双键。
4.如权利要求1所述的式（）化合物，其特征在于
其中
R2= H，-COR2，R2为甲基，
R3= H,
R4=H或F,
R5=H或甲基,
1,2位虚线代表双键。
5.如权利要求1所述的式（）化合物为
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16β-甲基
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-17-醋酸酯-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯-6α-甲基
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16α-甲基
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-17-(2-呋喃)-甲酸酯 -21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯-9-氯-16α-甲基
孕甾-4-烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯孕甾-4-烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-17-丁酸酯-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯。
6.如权利要求1所述式（）化合物为：
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16β-甲基
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-17-醋酸酯-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯-6α-甲基
孕甾-1,4-双烯-3,20-双酮-11β,17,21-三羟基-21-（N-甲基）-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16α-甲基。
7.如权利要求1-6任一项所述的式（）化合物在制备人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。
8.如权利要求1-6任一项所述的式（）化合物在制备治疗人或哺乳动物皮肤疾病药物中的应用。
9.如权利要求1-6任一项所述的式（）化合物在制备治疗气道炎症药物中的应用。
10.如权利要求1-6任一项所述的式（）化合物在制备治疗眼部炎症药物中的应用。
11.如权利要求1-6任一项所述的式（）化合物及在制备治疗炎症性肠病药物中的应用。
12.如权利要求1-6任一项所述的式（）化合物在制备治疗自体免疫性疾病药物中的应用。
13.一种药物组合物，其特征是是含有作为活性成分的如权利要求1-6任一项所述的式（）化合物中的任意一种或几种和一种或几种可药用的辅料。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征是药用辅料是适用于制备口服制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、喷雾剂、干粉吸入剂的药用辅料。
15.如权利要求1-6任一项所述的化合物的合成方法，其特征在于将式（Ⅱ）化合物溶解到醋酸中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐，必要时可以加入催化剂，搅拌进行酯化反应，反应毕，用有机碱中和pH值到中性用常规的分离方法得到式（）化合物

（Ⅱ） N-甲基-D-天冬氨酸酐（）。
16.如权利要求1-6任一项所述的化合物的合成方法，其特征在于将式（Ⅱ）化合物溶解到碱性有机试剂中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐，必要时可以加入催化剂，搅拌进行酯化反应，反应毕，用醋酸中和至pH中性，用常规的分离方法得到式（）化合物

（Ⅱ） N-甲基-D-天冬氨酸酐（）。
17.如权利要求15所述的化合物的合成方法，其特征在于常规的分离方法为硅胶柱色谱分离或重结晶的方法。
18.如权利要求16所述的化合物的合成方法，其特征在于常规的分离方法为硅胶柱色谱分离或重结晶的方法。

说明书全文

一种21位为NMDA酯的糖皮质激素

技术领域：

[0001] 本发明涉及一种新型糖皮质激素及其合成方法以及在制备治疗有关疾病的药物中的应用。背景技术：

[0002] 糖皮质激素具有抗炎性质是众所周知的，且被广泛用于炎症性紊乱或炎症性疾病如哮喘、鼻炎、湿疹等的治疗，起到缓解症状的作用，在这些疾病的治疗中，往往需要长期用药，所以也会造成全身的各种不良反应，常见的不良反应例如骨质疏松及椎骨压迫性骨折等。

[0003] 糖皮质激素性骨质疏松症((glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)是临床上常见的一种继发性骨质疏松症，多见于长期应用糖皮质激素(glucocorticoids，GC)治疗的患者。其诱发骨质疏松症的机理在于，通过抑制成骨性谱系细胞的分化、加速成骨细胞的凋亡抑制骨形成14]；同时，通过上调RANKL(receptor activator of NFκB ligand)及下调OPG(osteopontegerin)的表达，促进破骨性谱系细胞的分化，增加骨吸收；此外，糖皮质激素尚可通过直接抑制肠钙吸收、促进尿钙排泄等因素，造成骨钙不足，从而加剧继发性骨质疏松的状态。临床研究证实，长期大剂量持续使用糖皮质激素可使患者髓部和脊椎骨折的风险分别增加7倍和17倍。GlOP已经成为严重影响长期使用糖皮质激素的患者生活质量的一种常见性骨病。

[0004] L谷氨酸是中枢神经系统内重要的兴奋性神经递质。中枢神经系统内谷氨酸受体可以分为代谢型受体和离子型受体。N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体是离子型谷氨酸受体中的一种。其特点是开放后大量钙离子内流，研究发现发现成骨细胞和破骨细胞上也有NMDA受体的存在。发明内容：

[0005] 为了降低糖皮质激素造成骨质疏松症，发明人通过不断的研究，将N-甲基-D-天冬氨酸与糖皮质激素结合形成新型的式(Ⅰ)化合物，缓解了糖皮质激素造成的骨质疏松症，非常适用于全身作用和长时间使用。

[0006] 本发明提供了一种新型的式(Ⅰ)化合物，

[0007]

[0008] 其中

[0009] R2＝H，-COR2，R2为六个碳以内的烷基或呋喃基，

[0010] R3＝H或甲基，

[0011] R4＝H或卤素，

[0012] R5＝H，卤素或甲基，

[0013] 1，2位虚线代表单键或双键。

[0014] 优选

[0015] R2＝H，-COR2，R2为三个碳以内的烷基或2-呋喃基，

[0016] R3＝H或甲基，

[0017] R4＝H或F，

[0018] R5＝H、F或甲基，

[0019] 1，2位虚线代表单键或双键。

[0020] 更优选

[0021] R2＝H，-COR2，R2为甲基或2-呋喃基，

[0022] R3＝H，

[0023] R4＝H或F，

[0024] R5＝H或甲基，

[0025] 1，2位虚线代表单键或双键。

[0026] 进一步优选

[0027] R2＝H，-COR2，R2为甲基，

[0028] R3＝H，

[0029] R4＝H或F，

[0030] R5＝H或甲基，

[0031] 1，2位虚线代表双键

[0032] 更进一步优选式(Ⅰ)化合物为

[0033] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0034] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16β-甲基

[0035] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-醋酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0036] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-6α-甲基

[0037] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16α-甲基

[0038] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-(2-呋喃)-甲酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9-氯-16α-甲基

[0039] 孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯[0040] 孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-丁酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0041] 最优选式(Ⅰ)化合物为：

[0042] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0043] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16β-甲基

[0044] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-醋酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0045] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-6α-甲基

[0046] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16α-甲基

[0047] 本发明还公开了式(Ⅰ)化合物的一种合成方法：

[0048]

[0049] 合成方法1：

[0050] 将式(Ⅱ)化合物溶解到醋酸中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐，必要时可以加入催化剂，搅拌进行酯化反应，反应毕，用有机碱中和pH值到中性用常规的分离方法如用硅胶柱色谱分离或重结晶的方法得到式(Ⅰ)化合物。所述的式(Ⅱ)化合物与醋酸的重量体积比为1g式(Ⅱ)化合物用5～20ml醋酸，所述的催化剂为对甲苯磺酸、4-二甲氨基吡啶(DMAP)等酯化反应催化剂。

[0051] 合成方法2：

[0052] 将式(Ⅱ)化合物溶解到碱性有机试剂中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐，必要时可以加入催化剂，搅拌进行酯化反应，反应毕，用醋酸中和至pH中性，用常规的分离方法如用硅胶柱色谱分离或重结晶的方法得到式(Ⅰ)化合物。所述的式(Ⅱ)化合物与碱性有机试剂的重量体积比为1g式(Ⅱ)化合物用5～20ml碱性有机试剂，所述的催化剂为对甲苯磺酸、(DMAP)等酯化反应催化剂，碱性试剂优选三乙胺和/或吡啶，所述的式(Ⅱ)化合物与N-甲基-D-天冬氨酸酐的摩尔比为1∶1.2～2倍。

[0053] 其中N-甲基-D-天冬氨酸酐可以按照N-甲酰-L-天冬氨酸酐的制法得到，例如可以按照冷一欣等人报道(N-甲酰-L-天冬氨酸酐的合成，精细化工，2001，1，50)的方法进行，由于N-甲基-D-天冬氨酸酐的合成不需要甲酰化，所以合成中不需要加入甲酸。

[0054] 本发明还公开了所述的式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳动物药物中的应用。

[0055] 本发明还公开了所述式(Ⅰ)化合物及其生理学上可接受的溶剂化物在制备治疗人或哺乳动物抗炎或抗过敏药物中的应用。特别优选在制备治疗人或哺乳动物皮肤疾病如湿疹、牛皮癣、过敏性皮炎、神经性皮炎、瘙痒和超敏性反应；气道炎症如支气管哮喘、变应性鼻炎、慢性阻塞性肺病、间质性肺炎、肺纤维化；眼部炎症如结膜炎；炎症性肠病如溃疡性结肠炎或节段性回肠炎；及自体免疫性疾病如风湿性关节炎、类风湿性关节炎、红斑狼疮、天疱疮等疾病的药物中的应用。本发明所述的“治疗”可以延伸为疾病的预防和诊断。

[0056] 本发明公开的式(Ⅰ)化合物在治疗人或哺乳动物疾病药物中的剂量为0.2μg-50mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。作为治疗人的疾病时，人的体重一般按照50kg计算，所以本发明中所述人用剂量可以按照实际体重计算，也可以按照上述剂量×50计算。

[0057] 本发明还公开了一种药物组合物，其特征是含有作为活性成分的式(Ⅰ)所述的任意一种或几种的化合物和一种或几种可药用的辅料。所述的药用辅料可以是适用于制备口服制剂、注射制剂、透皮吸收制剂、喷雾剂、干粉吸入剂的药用辅料。

[0058] 本发明所公开的以式(Ⅰ)化合物为活性成分的药物组合物包括但不仅限于适用于口服给药、注射给药、口腔给药、舌下给药、胃肠外给药、局部或直肠给药的药物组合物，优选为全身给药的药物组合物，特别优选口服给药、注射给药。

[0059] 口服给药的制剂常见有片剂、胶囊剂、口服液制剂、混悬剂、水剂等等通过胃肠道吸收的制剂，注射给药制剂常见有针剂、输液剂等通过肌肉、静脉吸收的制剂。

[0060] 所述的局部给药的药物组合物包括但不仅限于吸入剂如气雾剂、粉雾剂、喷雾剂；鼻用制剂如鼻用喷雾剂、滴鼻剂、外用制剂包括如软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、泡沫剂、贴剂、散剂；口腔给药制剂如可咀嚼或可吮吸的片剂或丸剂、口腔粘贴片；局部腔道制剂如栓剂、阴道栓剂、保留灌肠剂；眼用制剂如滴眼剂；以及脂质体或微胶囊制剂。优选为吸入剂、鼻用制剂和外用制剂。

[0061] 所述的以式(Ⅰ)化合物为活性成分的药物组合物在治疗人或哺乳动物疾病时剂量以式(Ⅱ)化合物计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天。所述的药物组合物在治疗人或哺乳动物过敏性、炎症性疾病的剂量以式(Ⅱ)化合物计为0.2μg-5mg/kg/天，优选1μg-2mg/kg/天，所述的药物组合物在使用时采用每天1次或更多的给药方式，优选每天1～3次，也可以采用多天用药一次的给药方式，给药剂量是单天的叠加。

[0062] 当所述的所述以式(Ⅰ)化合物为活性成分的药物组合物制成口服或注射剂时，所述可药用辅料为常规口服或注射剂的药用辅料，具体种类和相关制法可以参见相关的教科书或文献。

[0063] 当所述的所述以式(Ⅰ)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂时，所述可药用辅料为抛射剂和一种或几种低挥发性组分。

[0064] 所述的抛射剂可以包括但不仅限于氟氯烷烃、碳氢化合物、氟烃类、压缩气体、醚类中的一种或几种，包括1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1.2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，三氯一氟甲烷(CCl3F)，二氯二氟甲烷(CCl2F2)，二氯四氟乙烷(CClF2-CClF2)，丙烷(C3H8、)，异丁烷(iso-C4H10)，正丁烷(n-C4H10)，二氧化碳，氮气，优选为氟烃类化合物中的一种或几种。特别优选为HFA134a和HFA227中的一种或其组合。

[0065] 所述的低挥发性组分可以包括但不仅限于，溶剂、潜溶剂、助悬剂、稳定剂、矫味剂、防腐剂中的一种或几种。并也可应用于非吸入的气雾剂或喷雾剂。

[0066] 所述的适合的潜溶剂可以是但不仅限于乙醇或油酸，优选的使用乙醇，适合的溶剂为甘油，丙二醇或聚乙二醇，优选的使用甘油。溶剂和潜溶剂在此处亦可统称为稀释剂。

[0067] 所述低挥发组分还可以是但不仅限于以下组分，包括其他醇和二醇、例如链烷醇，如癸醇(癸基醇)、山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇，包括植物油、有机酸如包括十二烷酸和十四烷酸及硬脂酸等饱和羧酸；包括山梨酸，特别是油酸等不饱和羧酸。公知的应用于气雾剂、喷雾剂的稳定剂、助悬剂、矫味剂的如：糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐；抗氧化剂如丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；聚合物如聚乙烯醇、聚乙烯醋酸酯、聚乙烯吡咯烷酮；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

[0068] 应当理解，因为公知的原因，如活性成分在吸入装置中的潴留，患者吸入的每种活性成分的量可以不同于计量的量。因此活性成分之间的施用比例可不同于计量的比例。优选的施用的比例是在所述的指明的计量比例内。

[0069] 本发明所述的以式(Ⅰ)化合物为活性成分的药物组合物制成作为吸入剂的气雾剂，所述的粉雾剂由干燥粉末组成，得到干燥粉末的方法为以公知的粉碎方法如机械粉碎或喷雾干燥的方式对本发明的活性成分和药用辅料进行粉碎，优选为中间直径小于10μm的微粒化的干燥粉末，粉末物质的，更优选的中间直径为从0.1至5μm。作为一种替换，细碎的活性成分可以与一个或多个可药用的非活性成分，如添加剂，稀释剂或载体等形成指定的混合物形式。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。利用喷雾干燥法达到平均粒径时载体中加入非离子表面活性剂以增加流动性，优选的非离子表面活性剂为泊洛沙姆。活性成分：泊洛沙姆重量比为1∶(0.01～5)。本发明中使用的成分可以通过本领域技术人员已知的方法得到这些优选的形式。

[0070] 所述的以式(Ⅰ)化合物为活性成分的药物组合物制成鼻用制剂时，所述可药用辅料可以包括但不仅限于pH调节剂、载体、渗透压调节剂，粘度调节剂、、助悬剂、抗氧化剂、表面活性剂、稳定剂、抑菌防腐剂等所有适用于局部经鼻给药的药用辅料中的一种或几种。

[0071] 所述的载体可以包括但不仅限于水、丙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、液体石蜡、植物油、凡士林、羊毛脂、交联聚丙烯酸树脂中的一种或几种。当所述药物组合物制成凝胶剂时，所述的载体含有水和交联丙烯酸树脂，所使用的交联聚丙烯酸树脂优选为卡波姆树脂，特别优选为卡波姆934，用量为药物组合物重量的0.1％～
1％，优选0.2％至0.5％。水的用量为药物组合物重量的90％至99％。

[0072] 所述的pH调节剂可以举出但不仅限于磷酸及其盐、硼酸及其盐、枸橼酸及其盐、醋酸及其盐、酒石酸及其盐、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨基丁三醇等。

[0073] 所述的助悬剂可以包括但不仅限于、糖精、抗坏血酸、环己氨磺酸、氨基酸或阿斯巴甜；烷烃如十二烷和十八烷；萜烯如薄荷醇、桉油精、柠檬烯；糖如乳糖、葡萄糖、蔗糖；多糖如乙基纤维素、右旋糖酐中的一种或几种。

[0074] 所述的抗氧化剂可以包括但不仅限于丁基化羟基甲苯、焦亚硫酸钠，丁基化羟基苯甲醚；胺如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺；甾类如胆固醇、胆固醇酯。

[0075] 所述的渗透压调节剂以包括但不仅限于渗透压调节剂可以举出但不仅限于甘油、丙二醇、氯化钠、氯化钾、山梨糖醇、甘露醇一种或几种等。

[0076] 所述粘度调节剂可以举出但不仅限于聚乙烯基醇、羧乙烯聚合物、聚乙烯基吡咯烷酮的一种或几种，如前所述的交联聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、也可作为粘度调节剂。

[0077] 所述稳定剂可包括但不仅限于乙二胺四乙酸及其碱金属盐类，优选乙二胺四乙酸二钠。

[0078] 所述的表面活性剂可以举出但不仅限于吐温-80，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，聚乙二醇-硬脂酸酯，聚乙二醇4000，卵磷脂，蔗糖酯，聚氧乙烯烷基醚，聚氧硬脂酸盐，聚氧乙烯、聚氧丙烯二醇及其类似物中的一种或几种。

[0079] 所述的抑菌防腐剂可以包括但不仅限于、苯扎氯铵、苄索氯铵、山梨酸、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯(尼泊金甲酯)、羟基苯甲酸乙酯(尼泊金乙酯)对羟基苯甲酸丙酯(尼泊金丙酯)、氯代丁醇中的一种或几种。

[0080] 所述可药用的辅料中的丙二醇、甘油还可以用其他醇类代替，可用的醇类可以包括但不仅限于其他醇类和二醇类，例如链烷醇、如癸醇(癸基醇)、包括山梨糖醇、甘露糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇的糖醇、glycofural(四氢呋喃基甲醇)和一缩二丙二醇。

[0081] 所述的以式(Ⅰ)化合物为活性成分的药物组合物制成外用制剂时，优选制成乳膏剂，所述可药用辅料包括但不仅限于用于保藏所述药物组合物的抗氧化剂，pH缓冲剂，保湿剂，油相成分，抗菌防腐剂，还有余量的水。

[0082] 所述的油相成分包括油相成分中的固体、稠度调节剂、乳化剂中的一种或几种。

[0083] 所述油相成分中的固体包括但不仅限于硬脂酸、石蜡、蜂蜡、高级醇的一种或几种，所述的高级醇为16～22个碳原子的一元醇，优选十六醇和/或十八醇，所述的稠度调节剂包括但不仅限于凡士林、液体石蜡、植物油中的一种或几种，优选凡士林和/或液状石蜡，所述的乳化剂，包括但不仅限于皂类乳化剂、聚氧乙烯醚的衍生物，所述的高级醇在乳膏中也同时起到表面活性剂的作用。

[0084] 以上所述药物组合物的组成不仅限于本发明技术方案所述，还包括任何可以用于上述制剂的药用辅料的组成，所述药用辅料的组成可以参考《药剂学》(第五版，崔福德，人民卫生出版社；2003年出版)中所公开的方案。

[0085] 与现有技术中的糖皮质激素相比，本发明提供的新的式(Ⅰ)化合物，在全身使用时产生了意想不到的效果，与类似的化合物比较，疗效并没有降低，但是全身使用或长时间使用造成的骨质疏松症的情况有了明显改善，在长期或全身性使用上具有更好的效果。具体实施方式：

[0086] 本发明中的柱色谱分离方法：

[0087] 色谱柱的长度最少70cm，内部装填254-硅胶，并将需要分离的有机物全溶于最少量的氯仿∶甲醇＝1∶1中，用最少量254-硅胶将该溶液吸收后置于层析柱内硅胶的上部，使用流动相洗脱，层析柱下用若干个10ml试管接经过柱层析得到的溶液，控制流速为10ml/3min，将每个试管的溶液用HPLC进行分析，将保留时间相同的试管溶液合并并进行重结晶，得到相应的产物。洗脱流动相采用氯仿∶甲醇＝1∶3(体积比)的混合溶媒。

[0088] 确定目标化合物的方法：将不同的产物分别精制后进行元素分析和13C-NMR分析，以确定化合物的化学结构

[0089] 分析仪器：HP 1084B液相色谱仪，HP 79850BLC终端和UV检测器

[0090] 柱材料：Hypersil C18，5μm，150×4.6mm

[0091] 检测波长：242nm

[0092] 流动相：甲醇∶水＝5.5∶4.5

[0093] 柱温：45℃

[0094] 流速：约1.2ml/分

[0095] 实施例1孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0096]

[0097] 将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基0.01M溶解到60ml醋酸中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.012M，搅拌进行酯化反应，反应毕，用硅胶柱色谱分离方法得到标题化合物0.0067M。

[0098] 元素分析：C，63.20；H，7.14；N，2.60；O，27.06

[0099] 实施例2孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16β-甲基

[0100]

[0101] 将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-9α-氟-16β-甲基0.01M溶解到100ml吡啶中，在0度下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.011M和0.05g的对甲苯磺酸，搅拌进行酯化反应，反应毕，用醋酸中和至pH中性，用硅胶柱色谱分离的方法得到标题化合物0.0058M。

[0102] 元素分析：C，62.02；H，7.01；F，3.67；N，2.72；O，24.58

[0103] 实施例 3孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21- 三羟基 -17-醋酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0104]

[0105] 将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-醋酸酯0.01M溶解到40ml醋酸中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.012M，搅拌进行酯化反应，反应毕，用硅胶柱色谱分离方法得到标题化合物0.0048M。

[0106] 元素分析：C，63.09；H，7.06；N，2.67；O，27.18

[0107] 实施例4孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-6α-甲基

[0108]

[0109] 将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-6α-甲基0.01M溶解到100ml醋酸中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.013M，搅拌进行酯化反应，反应毕，用硅胶柱色谱分离方法得到标题化合物0.0071M。

[0110] 元素分析：C，64.58；H，7.51；N，2.84；O，25.07

[0111] 实施例5孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16α-甲基

[0112]

[0113] 将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-9α-氟-16α-甲基0.01M溶解到130ml醋酸中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.013，搅拌进行酯化反应，反应毕，用硅胶柱色谱分离方法得到标题化合物0.0051M。

[0114] 元素分析：C，62.04；H，6.90；F，3.61；N，2.66；O，24.79

[0115] 实施例6孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-(2-呋喃)-甲酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9-氯-16α-甲基

[0116]

[0117] 将孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-(2-呋喃)-甲酸酯-9-氯-16α-甲基0.01M溶解到100ml醋酸中，在室温下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.015M，搅拌进行酯化反应，反应毕，用硅胶柱色谱分离方法得到标题化合物0.0056M。

[0118] 元素分析：C，60.90；H，6.10；Cl，5.57；N，2.25；O，25.18

[0119] 实施例7孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0120]

[0121] 将孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基0.01M溶解到100ml吡啶中，在5度下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.012M和0.05g的对甲苯磺酸，搅拌进行酯化反应，反应毕，用醋酸中和至pH中性，用硅胶柱色谱分离的方法得到标题化合物0.0064M。

[0122] 元素分析：C，63.40；H，7.52；N，2.88；O，26.20

[0123] 实施例8孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-丁酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯

[0124]

[0125] 将孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-丁酸酯0.01M溶解到60ml吡啶中，在20度下，加入N-甲基-D-天冬氨酸酐0.015M和0.05g的对甲苯磺酸，搅拌进行酯化反应，反应毕，用醋酸中和至pH中性，用硅胶柱色谱分离的方法得到标题化合物0.0057M。

[0126] 元素分析：C，64.04；H，7.68；N，2.45；O，25.83

[0127] 制剂实施例1

[0128] 活性成分

[0129] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯100.0g

[0130] 辅料：

[0131] 预胶化淀粉 100g

[0132] 微晶纤维素 130g

[0133] 乳糖 200g

[0134] 羧甲淀粉钠 4g

[0135] 微粉硅胶 5g

[0136] 硬脂酸镁 3g

[0137] 聚维酮水溶液适量

[0138] 共制成 1000片

[0139] 按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

[0140] 制剂实施例2

[0141] 活性成分：

[0142] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16β-甲基5.0g

[0143] 辅料：

[0144] 微晶纤维素 130g

[0145] 乳糖 200g

[0146] 硬脂酸镁 3g

[0147] 共制成 1000粒

[0148] 将活性成分、微晶纤维素、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。

[0149] 制剂实施例3

[0150] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-醋酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯100.0g

[0151] 辅料：

[0152] 预胶化淀粉 100g

[0153] 微晶纤维素 130g

[0154] 乳糖 200g

[0155] 羧甲淀粉钠 4g

[0156] 微粉硅胶 5g

[0157] 硬脂酸镁 3g

[0158] 聚维酮水溶液适量

[0159] 共制成 1000片

[0160] 按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

[0161] 制剂实施例4

[0162] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-6α-甲基40.0g

[0163] 辅料：

[0164] 预胶化淀粉 100g

[0165] 微晶纤维素 130g

[0166] 乳糖 200g

[0167] 羧甲淀粉钠 4g

[0168] 微粉硅胶 5g

[0169] 硬脂酸镁 3g

[0170] 聚维酮水溶液适量

[0171] 共制成 1000片

[0172] 按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

[0173] 制剂实施例5

[0174] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9α-氟-16α-甲基5.0g

[0175] 辅料：

[0176] 乳糖 100g

[0177] 硬脂酸镁 3g

[0178] 共制成 1000粒

[0179] 将活性成分、乳糖分别过80目筛，混合均匀后，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀后装入适宜胶囊中即得。

[0180] 制剂实施例6

[0181] 孕甾-1，4-双烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-(2-呋喃)-甲酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯-9-氯-16α-甲基 10.0g

[0182] 辅料：

[0183] 预胶化淀粉 100g

[0184] 微晶纤维素 130g

[0185] 乳糖 200g

[0186] 羧甲淀粉钠 4g

[0187] 微粉硅胶 5g

[0188] 硬脂酸镁 3g

[0189] 聚维酮水溶液适量

[0190] 共制成 1000片

[0191] 按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

[0192] 制剂实施例7

[0193] 孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯200.0g

[0194] 辅料：

[0195] 预胶化淀粉 100g

[0196] 微晶纤维素 80g

[0197] 乳糖 180g

[0198] 羧甲淀粉钠 4g

[0199] 微粉硅胶 5g

[0200] 硬脂酸镁 3g

[0201] 聚维酮水溶液适量

[0202] 共制成 1000片

[0203] 按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

[0204] 制剂实施例8

[0205] 孕甾-4-烯-3，20-双酮-11β，17，21-三羟基-17-丁酸酯-21-(N-甲基)-D-天冬氨酸酯50.0g

[0206] 辅料：

[0207] 预胶化淀粉 100g

[0208] 微晶纤维素 130g

[0209] 乳糖 200g

[0210] 羧甲淀粉钠 4g

[0211] 微粉硅胶 5g

[0212] 硬脂酸镁 3g

[0213] 聚维酮水溶液适量

[0214] 共制成 1000片

[0215] 按照处方量称取活性成分、预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖，分别过60-100目筛，混合均匀后，加入聚维酮水溶液适量制软材，20目筛制颗粒，干燥，整粒，加入，硬脂酸镁，羧甲淀粉钠，微粉硅胶，混合均匀后采用适合冲模压制成片剂。

[0216] 药理实施例1

[0217] 实验动物：3.5月龄Sprague-Dawley雌性大鼠，无生育及哺乳史，平均体重(246g±114)，随机分为实验组、空白组和对照组，每组各10只，实验组口服实施例1-8的标题化合物、，对照组口服实施例1-8的标题化合物对应的式(Ⅱ)化合物(即实施例中制备标题化合物所用的孕甾化合物)，口服剂量均以对应的式(Ⅱ)化合物的量计，空白组不服药物，服用时间为10周。相关分组情况如下

[0218]组名口服药物剂量(mg/kg/天)
实验组1-1 实施例1的标题化合物 1
实验组1-2 实施例1的标题化合物 3
实验组2-1 实施例2的标题化合物 0.3
实验组2-2 实施例2的标题化合物 1
实验组3 实施例3的标题化合物 2
实验组4 实施例4的标题化合物 2
实验组5 实施例5的标题化合物 1
实验组6 实施例6的标题化合物 1
实验组7 实施例7的标题化合物 2
实验组8 实施例8的标题化合物 2
对照组1-1 实施例1中制备标题化合物所用的孕甾化合物 1
对照组1-2 实施例1中制备标题化合物所用的孕甾化合物 3
对照组2-1 实施例2中制备标题化合物所用的孕甾化合物 0.3
对照组2-2 实施例2中制备标题化合物所用的孕甾化合物 1
对照组3 实施例3中制备标题化合物所用的孕甾化合物 2
对照组4 实施例4中制备标题化合物所用的孕甾化合物 2
对照组5 实施例5中制备标题化合物所用的孕甾化合物 1
对照组6 实施例6中制备标题化合物所用的孕甾化合物 1
对照组7 实施例7中制备标题化合物所用的孕甾化合物 2
对照组8 实施例8中制备标题化合物所用的孕甾化合物 2
空白组无 0

[0219] 实验方法：

[0220] 标准大鼠分笼饲养，环境温度为25℃，12小时昼夜照明节律，按照上表中的剂量给动物口服药物，以普通标准大鼠饲料喂养，平均进食量为20g/只/天，自由饮水。连续服药10周后，所有大鼠以3％戊巴比妥钠麻醉、称重及行全身活体骨密度扫描后，经腹主动脉放血处死；经肩关节离断，取双侧前肢，生理盐水纱布包裹，-20℃冰箱冻存备用，。

[0221] 所有大鼠处死前行全身骨密度测量。左侧尺骨室温下解冻后行骨密度测量。

[0222] 仪器：美国HologicQDR-4000A型扇形束双能X线吸收仪，年测量变异系数为0.52％；测量方式选择小动物扫描方式，扫描参数如下：电压140/100kVp，电流2.5mA，扫描长度5.8cm，宽度5.0cm，扫描间距0.31mmx0.31mm，速度4.8s/cm。

[0223] 实验结果：

[0224]

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