用于疼痛性医学病症的治疗组合
阅读：830发布：2021-11-16
专利汇可以提供用于疼痛性医学病症的治疗组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且一种 治疗 组合包括第一活性剂，和与其结合的第二活性剂以提供与单独的第一活性剂相比，对与医学病症相关的或由其引起的 疼痛 的强化治疗，所述第一活性剂包括如本文定义的化合物(示例性地为拉科酰胺)，或其药学可接受的盐的。所述组合可以单一剂型或独立剂型提供，并且示例性上可用于治疗关节炎和/或与其相关的疼痛。，下面是用于疼痛性医学病症的治疗组合专利的具体信息内容。
1.一种治疗组合，其包括第一活性剂或其药学可接受的盐；和有效与第一活性剂组合的第二活性剂，所述第一活性剂包括式(I)化合物
其中：
R为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，且R是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
R1为氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、或低级环烷基低级烷基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自独立地未取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
Z为O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；
Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、或低级烷基杂环基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代，只要当Y为卤素时，Z为化学键，或
Z-Y一起为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、N+R5R6R7、
或
R′6为氢、低级烷基、低级链烯基、或低级炔基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、或低级炔基，且各自独立地未被取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
R7为R6、COOR8或COR8，且是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
R8为氢、低级烷基或芳基低级烷基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
n为1-4；且
a为1-3；
以提供与单独的式I化合物相比，对与医学病症相关的或由其引起的疼痛的强化治疗；所述第二活性剂包括一种或多种非式(I)化合物的药物。
2.权利要求1的组合，其中，在存在于第一活性剂中的式(I)化合物中，R2和R3的一个或两个为独立选自下述的杂环：呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、吖丙啶、氧杂环丁基、氮杂环丁烷基，并且当N存在于杂环中时，其N-氧化物；所述杂环独立地未取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代。
3.权利要求1的组合，其中第一活性剂包括式(III)化合物
其中：
R4为一个或多个独立选自下述的取代基：氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基氨基、芳基、季铵盐、卤代烷基、芳基链烷酰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基巯基和二硫化物；
R3选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、N-烷氧基-N-烷基氨基和N-烷氧基氨基；且
R1为烷基；
或其药学可接受的盐。
4.权利要求3的组合，其中，在式(III)化合物或其盐中：
R4为一个或多个独立选自氢和卤素的取代基；
R3选自低级烷氧基-低级烷基、芳基、N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基、和N-低级烷氧基氨基；且
R1为低级烷基。
5.权利要求4的组合，其中，在式(III)化合物或其盐中，R3为低级烷氧基-低级烷基。
6.权利要求3的组合，其中，在式(III)化合物或其盐中：
R4为氢；
R3为甲氧基甲基；且
R1是甲基。
7.权利要求3的组合，其中所述第一活性剂包括选自下述的化合物：
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺；
(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-乙氧基丙酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苯甲酰胺；
O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苯甲酰胺；
N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苯甲酰胺；
D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺；和
D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺。
8.权利要求3-7中任一项的组合，其中所述式(III)化合物基本上为对映异构体纯。
9.权利要求3的组合，其中所述第一活性剂包含拉科酰胺。
10.权利要求9的组合，包括一定量的拉科酰胺以提供约100至约6000mg/天的剂量。
11.权利要求9的组合，包括一定量的拉科酰胺以提供约200至约1000mg/天的剂量。
12.权利要求9的组合，包括一定量的拉科酰胺以提供约300至约600mg/天的剂量。
13.前述权利要求中任一项的组合，其中所述第二活性剂包含一种或多种独立地选自止痛剂，抗惊厥剂，抗抑郁病药和NMDA受体拮抗剂的药物。
14.权利要求13的组合，其中所述第二活性剂包含一种或多种止痛剂，所述止痛剂选自醋氨酚、阿芬他尼、烯丙罗定、安那度、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左旋吩纳西吗泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗非、纳布啡、纳洛芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普罗米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵、萘普生、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，和其药学可接受的盐。
15.权利要求13或14的组合，其中所述第二活性剂包含一种或多种抗惊厥剂，选自乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、氨格鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺(decimemide)、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、对氟苯乙砜、磷苯妥英、加巴喷丁、加奈索酮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、美芬妥因、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、咪达唑仑、那可比妥、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲巴比妥、苯妥英、phenethylate、普瑞巴林、普里米酮、普罗加比、瑞马西胺、卢非酰胺、琥氯苯磺胺、舒噻嗪、他仑帕奈、四氢萘妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、喜保宁、唑尼沙胺，和其药学可接受的盐。
16.权利要求13-15中任一项的组合，其中所述第二活性剂包含一种或多种抗抑郁药，选自阿地唑仑、阿屈非尼、阿米庚酸、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、贝氟沙通、安非他酮、布他西丁、布替林、卡罗沙酮、西酞普兰、氯米帕明、可替宁、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、二甲沙生、地奥沙屈、度硫平、多塞平、度洛西汀、依托哌酮、非莫西汀、芬咖明、芬戊二醇、三氟丙嗪、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、米帕明、米帕明N-氧化物、吲达品、茚氯嗪、伊普吲哚、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、左法哌酯、洛非帕明、马普替林、美地沙明、美利曲辛、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、苯哒吗啉、米氮平、吗氯贝胺、萘法唑酮、奈福泮、尼阿拉米、诺米芬新、去甲替林、诺昔替林、奥他莫辛、奥匹哌醇、奥沙氟生、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、苯乙肼、吡贝拉林、苯噻啶、普罗林坦、丙吡西平、普罗替林、吡啶琥醇、奎纽帕明、瑞波西汀、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舍曲林、舒必利、坦度螺酮、硫西新、托扎啉酮、替安乃亭、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪、齐美定，和其药学可接受的盐。
17.权利要求13-16中任一项的组合，其中所述第二活性剂包含一种或多种NMDA受体拮抗剂，选自金刚烷胺、D-AP5、阿替加奈、CPP、地塞比诺、右甲吗喃、右旋丙氧吩、5，7-二氯犬尿喹啉酸(5，7-dichlorokynurenic acid)、加维斯替奈、ifendopril、氯胺酮、凯托米酮、利可替奈、LY-235959、美金刚、美沙酮、MK-801、苯环己哌啶、瑞马西胺、塞福太、替来他明，和其药学可接受的盐。
18.前述权利要求中任一项的组合，其中所述第二活性剂包括一种或多种独立地选自加巴喷丁、度洛西汀、吗啡、萘普生和美金刚(memantin)的药物。
19.权利要求18的组合，其中所述第二活性剂包含一种或多种独立地选自度洛西汀、吗啡、萘普生和美金刚(memantin)的药物。
20.前述权利要求中任一项的组合，其中所述医学病症伴随非炎性疼痛或以非炎性疼痛作为其症状。
21.前述权利要求中任一项的组合，其中所述与医学病症相关的疼痛包括非炎性疼痛。
22.前述权利要求中任一项的组合，其中所述医学病症为关节炎病症和/或与其相关的疼痛。
23.权利要求22的组合，其中所述关节炎病症包括骨关节炎。
24.权利要求22或23的组合，其中所述第一活性剂和第二活性剂以有效治疗关节炎病症和/或与其相关的疼痛的绝对和相对量存在。
25.权利要求22-24中任一项的组合，其中所述第一活性剂和第二活性剂以有效治疗与关节炎病症相关的或由其引起的疼痛的炎性和非炎性成分的绝对和相对量存在。
26.权利要求22-25中任一项的组合，其中所述第一和第二活性剂以有效治疗与关节炎病症相关的非炎性疼痛的绝对和相对量存在。
27.权利要求22-26中任一项的组合，其中所述第一活性剂和第二活性剂以有效治疗非炎性骨关节炎疼痛的绝对和相对量存在。
28.权利要求22-25中任一项的组合，其中所述第一和第二活性剂以有效治疗关节炎病症相关的炎性疼痛的绝对和相对量存在。
29.权利要求22-25和28中任一项的组合，其中所述第一活性剂和第二活性剂以有效治疗炎性骨关节炎疼痛的绝对和相对量存在。
30.权利要求27或29的组合，其中所述骨关节炎疼痛与软骨退化、结构骨更换和/或骨关节炎重建区域的血管形成相关。
31.权利要求22-30中任一项的组合，其中所述关节炎病症包括一个或多个选自下述的病症：原发性骨关节炎、继发性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、传染性关节炎、强直性脊柱炎、神经源性关节病、多关节痛，和与干燥综合征、Behcet′s综合征、Reiter′s综合征、全身性红斑狼疮、风湿热、痛风、假性痛风、莱姆病、结节病和溃疡性结肠炎相关的关节炎。
32.权利要求22-31中任一项的组合，其中所述关节炎病症包括类风湿性关节炎或幼年型类风湿性关节炎。
33.权利要求1-19中任一项的组合，其中所述医学病症是痛性糖尿病神经病中的疼痛。
34.权利要求33的组合，其中所述痛性糖尿病神经病为糖尿病性末梢感觉多发性神经病。
35.权利要求33或34的组合，其中所述第一和第二活性剂组合，该组合有效治疗疼痛的一个方面，所述疼痛选自平均日疼痛、总疼痛、目前疼痛强度、干扰睡眠的疼痛、受试者感知的干扰日常活动的疼痛、患者对疼痛变化的整体印象、疼痛变化的临床整体印象、受试者感知的不同神经性疼痛性质、生活质量和无痛天数的比例。
36.权利要求33-35的任一项的组合，其中所述痛性糖尿病神经病与I型糖尿病或II型糖尿病相关。
37.前述权利要求中任一项的组合，其中所述第二活性剂以与所述第一活性剂组合的有效量存在，所述量提供与单独的第一活性剂相比对疼痛的强化治疗。
38.权利要求1-19中任一项的组合，其中所述医学病症或与其相关的疼痛选自急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相关或酒精中毒导致的神经性疼痛、痛觉异常、关节炎病、背痛、癌症相关的神经性疼痛、中枢神经性疼痛、慢性头痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周围神经损伤引起的慢性疼痛、糖尿病相关或糖尿病诱导的神经性疼痛、糖尿病性末梢感觉神经病、糖尿病性末梢感觉多发性神经病、糖尿病性疼痛、纤维肌痛、头痛、痛敏、感觉过敏、痛敏、偏头痛、肌痛、肌筋膜疼痛综合征、神经痛、神经瘤、非炎性骨关节炎疼痛、非神经性关节炎疼痛、神经性疼痛、与化学疗法或放射性疗法相关或由化学疗法或放射性疗法引起的疼痛；与外伤性神经损伤或神经压迫或由脑或脊髓引起的创伤相关的疼痛，与外伤性神经损伤或压迫、或大脑或脊髓创伤相关的疼痛，或由神经创伤或压迫、或大脑或脊髓创伤诱导的疼痛、痛性糖尿病神经病、周围神经性疼痛、持久性临床疼痛、幻肢疼痛、类风湿性关节炎痛、继发性炎性骨关节炎痛、三叉神经痛、血管性头痛及其组合。
39.前述权利要求中任一项的组合，其中所述第一活性剂和所述第二活性剂以独立的剂型提供，通过相同或不同的途径同时或不同时施用。
40.前述权利要求中任一项的组合，其中至少所述第一活性剂以适合于口服施用或肠胃外施用的剂型提供。
41.前述权利要求中任一项的组合，其中所述第一活性剂以适合口服施用的剂型提供，每天1至3个剂量。
42.前述权利要求中任一项的组合，其中所述第二活性剂是口服生物可利用的并以适合口服施用的剂型提供。
43.一种药物剂型，包含权利要求1-19所述的组合和至少一种药学可接受的赋形剂。
44.权利要求43的剂型，其中所述第一活性剂包含拉科酰胺。
45.权利要求43或44的剂型，其适合于口服或肠胃外施用。
46.治疗受试者中疼痛性医学病症和/或与其相关的疼痛的方法，所述方法包括给受试者施用如在权利要求1-19中任一项定义的治疗组合。
47.权利要求46的方法，其中所述疼痛性医学病症或/和与其相关的疼痛选自如在权利要求20-38中任一项定义的所述病症。
48.权利要求46的方法，其中所述医学病症或与其相关的疼痛选自急性炎性痛、急性疼痛、酒精中毒相关或酒精中毒导致的神经性疼痛、痛觉异常、关节炎病、背痛、癌症相关的神经性疼痛、中枢神经性疼痛、慢性头痛、慢性炎性痛、慢性疼痛、由于周围神经损伤引起的慢性疼痛、糖尿病相关或糖尿病诱导的神经性疼痛、糖尿病性末梢感觉神经病、糖尿病性末梢感觉多发性神经病、糖尿病性疼痛、纤维肌痛、头痛、痛敏、感觉过敏、痛敏、偏头痛、肌痛、肌筋膜疼痛综合征、神经痛、神经瘤、非炎性骨关节炎疼痛、非神经性关节炎疼痛、神经性疼痛、与化学疗法或放射性疗法相关或由化学疗法或放射性疗法引起的疼痛；与外伤性神经损伤或神经压迫或由脑或脊髓引起的创伤相关的疼痛，与外伤性神经损伤或压迫、或大脑或脊髓创伤相关的疼痛，或由神经创伤或压迫、或大脑或脊髓创伤诱导的疼痛、痛性糖尿病神经病、周围神经性疼痛、持久性临床疼痛、幻肢疼痛、类风湿性关节炎痛、继发性炎性骨关节炎痛、三叉神经痛、血管性头痛、及其组合。
49.权利要求46-48中任一项的方法，其中在所述组合中，所述第一活性剂包含拉科酰胺。
50.权利要求46-49中任一项的方法，其中根据这样一个方案施用所述拉科酰胺，其中增加日剂量直至达到在进一步治疗中维持的预定日剂量。
51.权利要求46-50中任一项的方法，其中所述拉科酰胺口服施用。
52.权利要求46-51中任一项的方法，其中所述拉科酰胺以提供有效日剂量的量施用，所述有效日剂量提供拉科酰胺的血药浓度为约0.1至约15μg/ml(最小值)和约5至约18.5μg/ml(最大值)，计算为多个被治疗受试者的平均值。
53.如在权利要求1-19中任一项定义的组合用于制备与单独的式(I)化合物相比，对与医学病症相关的或由其引起的疼痛的强化预防、缓解和/或治疗的药物的用途；所述第二活性剂包含一种或多种非式(I)化合物的药物。
54.权利要求53的用途，其中所述医学病症选自如在权利要求20-38中任一项定义的病症。
55.权利要求54或55的用途，其中在所述组合中，所述第一活性剂包含拉科酰胺。
用于疼痛性医学病症的治疗组合
[0001] 发明领域
[0002] 本发明涉及治疗组合和使用所述组合治疗医学病症的方法，尤其是包括存在疼痛的关节炎病症的病症。
[0003] 发明背景
[0004] 到2020年时，估计有六千万美国人患有关节炎。关节炎是导致超过七百万美国人身体残疾(广泛定义为在走路或爬楼梯时需要帮助)和日常行动受限制的主要原因，并且这个数预期到2020年时将增至一千一百六十万。参见，http://www.arthritis.org/resources/ActionPlanInterior.pdf。
[0005] 治疗关节炎及其并发症是非常昂贵的。1997年美国关节炎和其他风湿病症的总费用是八百六十亿美元。1997年美国关节炎和其他风湿病症的直接医疗费用是五百一十一亿美元。1997年关节炎和其他风湿病症的间接费用(由于工资的损失)是三百五十一亿美元。参见，http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/mm5318a3.htm。
[0006] 类风湿性关节炎是一种慢性疾病，其主要特征在于关节的衬里(lining)或滑膜的发炎。其能导致长期的关节损伤，引起慢性疼痛、功能丧失和残疾。类风湿性关节炎感染了约1％的美国人口或两百一十万美国人。
[0007] 类风湿性关节炎有三个发展阶段。第一阶段包括滑膜衬里的肿胀，其引起关节周围的疼痛、发热(warmth)、僵硬、发红和肿胀。第二阶段包括细胞的快速分离和生长，或引起滑膜增厚的关节翳。在第三阶段，发炎细胞释放可以消化骨头和软骨的酶，通常引起所涉及的关节变形和轴线丧失、更加疼痛和不能移动。
[0008] 因为类风湿性关节炎是全身性疾病，它还能影响体内的其他器官。类风湿性关节炎的早期诊断和治疗对于持续高产的生活方式是很关键的。研究表明类风湿性关节炎的早期积极治疗能限制关节损伤，从而相应地减少不能移动、工作能力的减低、较高的医疗费用和潜在手术。参见，http://www.arthritis.org/conditions/DiseaseCenter/RA/ra_overview.asp.
[0009] 骨关节炎是一种获得性肌肉骨骼障碍，认为其在起源上是非炎性，当软骨退变的速率超过再生速率时发生，引起软骨侵蚀、软骨下骨增厚和关节损伤。随着软骨变薄，其表面的完整性丧失，形成裂缝并且该软骨倾向于更容易被关节运动侵蚀。随着新软骨的形成，其倾向于更坚韧并更不能承受机械应力。随时间，可能会暴露较不可能经受机械应力的底层骨，引起微断裂。局部骨坏死可能在骨表面下发生，产生可能进一步削弱软骨的骨支持的囊肿。
[0010] 随着骨关节炎发展，其最后能影响关节周围的结构。可能发生局部炎症例如滑膜炎，例如以应答在软骨退变过程中释放的炎症介质。关节囊倾向于变厚，并且关节中营养物的进入和代谢废物的离开受到限制。最后，随着骨关节炎的发展，关节周围的肌肉废物变得明显，并且关节的使用更不频繁或不适。由于软骨是非神经中枢的(aneural)，因此认为骨关节炎疼痛不是由于自身的软骨退变而是由于对周围结构(包括骨)的影响所引起。
[0011] 根据疾病预防控制中心(CDC)，骨关节炎是最常见的关节炎疾病，其影响两千一百万美国人。参见，http://www.cdc.gov/arthritis/data_statistics/arthritis_related_statistics.htm#2.
[0012] 骨关节炎的患病率随着年龄增加，且年龄是最大的风险因子。由Brandt(2001)Principles of Internal Medicine，第15版(Braunwald等人，编辑)，New York：McGraw-Hill，pp.1987-1994报道的调查发现仅有2％的小于45岁的妇女具有骨关节炎的放射性影像。然而在45至64岁的妇女中，患病率是30％，对于65岁或更老的那些妇女的患病率为68％。其他风险因子包括超体重、遗传学、雌激素缺乏、关节的重复使用和外伤。
[0013] 典型的骨关节炎患者是中年或老年人并抱怨膝盖、臀、手或脊椎的疼痛。手的远端和近端的指间关节是最常见的骨关节炎位置，但也是最不可能表现出症状的位置。臀和膝盖是在X射线上显示被感染的第二和第三常见的关节，其中膝盖疼痛最可能表现出症状。
[0014] 疼痛是骨关节炎极为重要的症状。骨关节炎痛具有炎性成分和非炎性成分之一或两者。抗炎药例如NSAID(非甾体抗炎药)和环氧合酶-2抑制剂可用于治疗或处理炎性成分，而阿片和其他止痛剂可用于治疗或处理非炎性成分。然而，所述药物治疗并非总是有效的，且具有不能被所有患者很好耐受的副作用。
[0015] 非炎性痛通常特征在于不存在肿胀或发热、不存在发炎或全身性特点、和最小限度的晨僵或没有晨僵。
[0016] 非炎性骨关节炎痛可归因于尤其在老年人中久坐的生活习惯、抑郁和睡眠问题。疼痛通常表征为随动作而加强的深疼痛的感觉。其通常为间歇性的并通常为温和的，但可变为持续性和严重的。通常在感染的关节中注意到咿轧音。
[0018] 用于治疗CNS障碍的相关肽公开于美国专利No.5,773,475。
[0019] 国际专利公开No.WO 02/074784(通过引用方式整体并入本文)涉及具有镇痛性质的肽化合物在治疗不同类型和症状的急性和慢性疼痛，特别是非神经性疼痛，例如风湿性关节痛或继发性炎性关节炎痛的用途。
[0020] 国际专利公开No.WO02/074297涉及使用下式化合物治疗与周围神经源性疼痛有关的痛觉异常：
[0021]
[0022] 其中Ar是未取代或被至少一个卤素取代基取代的苯基；R3是C1-3烷氧基；且R1是甲基。
[0023] 拉科酰胺(lacosamide)，也称为SPM927或harkoseride，是上式的一种化合物，其作用模式尚未完全明白(Bialer等人(2002)Epilepsy Res.51：31-71)。在上述引用的专利和出版物中公开的拉科酰胺和其他肽化合物的作用模式与常见的抗癫痫药不同。这些化合物没有以类似于其他已知的抗癫痫药的方式影响离子通道。例如，γ-氨基丁酸(GABA)诱导的电流得到加强，但没有观测到与任何已知的GABA亚型的直接相互作用。谷氨酸盐诱导的电流被削弱但所述化合物没有与任何已知谷氨酸受体亚型直接相互作用。
[0024] 仍需要改进的治疗，其能治疗医学病症例如症状为疼痛特别是非炎性疼痛的关节炎。
[0025] 发明概述
[0026] 现在提供一种治疗组合，其包括第一活性剂或其药学可接受的盐；和有效与第一活性剂组合的第二活性剂，所述第一活性剂包含式(I)化合物
[0027]
[0028] 其中：
[0029] R为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，且R是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
[0030] R1为氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、或低级环烷基低级烷基，且可以是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
[0031] R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自独立地未取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
[0032] Z为O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；
[0033] Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、或低级烷基杂环基，且可以是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代，只要当Y为卤素时，Z为化学键，或
[0034] Z-Y一起为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、N+R5R6R7、或
[0035] R′6为氢，低级烷基、低级链烯基、或低级炔基，且可以是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0036] R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、或低级炔基，且各自独立地未取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0037] R7为R6、COOR8或COR8，且可以是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0038] R8为氢、低级烷基或芳基低级烷基，且可以是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0039] n为1-4；且
[0040] a为1-3；
[0041] (a)以提供与单独的第一活性剂相比，对与医学病症相关的或由其引起的疼痛强化治疗；和/或(b)治疗医学病症的其它症状或潜在原因；所述第二活性剂包含一种或多种非式(I)化合物的药物。
[0042] 在一个实施方式中，医学病症是其中存在非炎性疼痛的一种病症。医学病症例如可以是关节炎病症。
[0043] 可以分别提供第一活性剂和第二活性剂或以单一剂型提供。因此，在一个实施方式中，提供了一种包括如上定义的第一活性剂和第二活性剂的药物剂型。
[0044] 进一步提供治疗受试者中的疼痛性医学病症和/或与其相关疼痛的方法，所述方法包括给受试者施用如上所述的治疗组合。
[0045] 还进一步提供治疗受试者中的关节炎病症和/或与其相关疼痛的方法，所述方法包括给受试者施用如上所述的治疗组合，其中第二活性剂包含一种或多种抗关节炎药。
[0046] 根据上述实施方式中的任一个，示例性的式(I)化合物为拉科酰胺，(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺。
[0047] 其他实施方式，包括上述总结的实施方式的具体方面，通过下面的详细描述将会更明白。
[0049] 在图1-4中，“SPM927”指拉科酰胺。
[0050] 图1是实施例1的研究结果的图示，显示拉科酰胺在3、10和30mg/kg下对TNF诱导的肌压力痛敏的影响。
[0051] 图2是实施例1的研究结果的图示，显示与普瑞巴林、加巴喷丁和安乃近(metamizol(dipyrone))相比，拉科酰胺在3、10和30mg/kg下对TNF诱导的肌压力痛觉过敏的最大可能影响(MPE)。
[0052] 图3是实施例1的研究结果的图示，显示拉科酰胺在3、10和30mg/kg下对TNF诱导肌肉疼痛后的二头肌握力的影响。
[0053] 图4是实施例1的研究结果的图示，显示与普瑞巴林、加巴喷丁和安乃近相比，拉科酰胺在3，10和30mg/kg下对TNF诱导肌肉疼痛后的二头肌握力的最大可能影响(MPE)。
[0054] 图5A-C是实施例2的研究结果的图示，显示拉科酰胺和吗啡分别在研究第3、7和14天对碘乙酸钠(monosodium iodoacetate)诱导的可触知的痛觉异常(tactile allodynia)的影响。
[0055] 图6A-C是实施例2的研究结果的图示，显示双氯芬酸分别在研究第3、7和14天对碘乙酸钠诱导的可触知的痛觉异常的影响。
[0056] 图7A-C是实施例2的研究结果的图示，显示拉科酰胺和吗啡分别在研究第3、7和14天对碘乙酸钠诱导的机械性痛敏的影响。
[0057] 图8A-C是实施例2的研究结果的图示，显示双氯芬酸分别在研究第3、7和14天对碘乙酸钠诱导的机械性痛敏的影响。
[0058] 发明详述
[0059] 提供治疗组合，药物剂型和使用这些组合和剂型来治疗关节炎病和/或与其相关的疼痛的方法。
[0060] 术语“治疗组合”指当一起或分别给受试者施用时，能给所述受试者带来治疗效果的多个试剂。所述施用被称为“联合治疗”、“综合治疗”、“辅助治疗”或“添加治疗”。例如，一个试剂可以加强或增强另一试剂的治疗效果，或降低另一试剂的不利副作用，或一个或多个试剂可以在比单独使用时更低的剂量实现有效施用，或可以提供比在单独使用时更好的治疗效果，或可以补充处理疾病或病症的不同方面、症状或致病因素。
[0061] 本文中的“医学病症”可以是疾病、障碍或综合征，通常为已经临床诊断的疾病、障碍或综合征。本发明提出的医学病症伴随着疼痛，或以疼痛作为其症状，并在本文被称为“疼痛性医学病症”。疼痛在性质上可以是炎性疼痛或非炎性疼痛，或可以既可以是炎性疼痛又可以是非炎性疼痛。例如很多关节炎病症既有炎性疼痛成分又有非炎性疼痛成分。
[0062] 本治疗组合和方法可用于的医学病症和/或疼痛类型的非限制性实例包括下面直接列出的那些，承认所列出的许多医学病症和疼痛类型是相互重叠的：
[0063] ·急性炎性疼痛；
[0064] ·急性疼痛；
[0065] ·酒精中毒相关或酒精中毒导致的神经性疼痛；
[0066] ·痛觉异常(独立发生或作为另一病症的症状发生)；
[0067] ·关节炎病症；
[0068] ·背痛；
[0069] ·癌症相关的神经性疼痛，例如，由相邻神经、脑或脊髓的肿瘤生长引起的疼痛性压迫；
[0070] ·中枢神经性疼痛；
[0071] ·慢性头痛；
[0072] ·慢性炎性疼痛；
[0073] ·慢性疼痛；
[0074] ·由于周围神经损伤而引起的慢性疼痛；
[0075] ·糖尿病相关或糖尿病诱导的神经性疼痛；
[0076] ·糖尿病性疼痛；
[0077] ·糖尿病性末梢感觉神经病；
[0078] ·糖尿病性末梢感觉多发性神经病；
[0080] ·头痛；
[0081] ·痛敏(独立发生或作为另一病症的一个症状发生)；
[0082] ·感觉过敏；
[0083] ·痛敏；
[0084] ·偏头痛，包括典型偏头痛和普遍偏头痛；
[0085] ·肌痛；
[0086] ·肌筋膜疼痛综合征；
[0087] ·神经痛；
[0088] ·神经瘤；
[0089] ·非炎性肌肉骨骼疼痛；
[0090] ·非炎性骨关节炎疼痛；
[0091] ·非神经性关节炎疼痛；
[0092] ·神经性疼痛；
[0093] ·与化学疗法或放射疗法相关的疼痛或由化学疗法或放射疗法诱导的疼痛；
[0094] ·与外伤性神经损伤或压迫、或大脑或脊髓创伤相关的疼痛，或由外伤性神经损伤或压迫、或大脑或脊髓创伤诱导的疼痛；
[0095] ·痛性糖尿病神经病；
[0096] ·周围神经性疼痛；
[0097] ·持久性临床疼痛；
[0098] ·幻肢疼痛；
[0099] ·类风湿性关节炎痛；
[0100] ·继发性炎性骨关节炎疼痛；
[0101] ·三叉神经痛；和
[0102] ·血管性头痛.
[0103] 本文中的“关节炎病症”是指肌肉骨骼障碍，通常伴随着受试者的一个或多个关节的疼痛，且包括与病症相关或继发于病症的关节炎，所述病症不一定为原发性关节炎。最重要的关节炎病症为骨关节炎，其在器官中是特发性或原发性的，或继发于其他病症；和类风湿性关节炎，包括幼年型类风湿性关节炎。本文中包括的为“关节炎病症”的其他障碍包括但不限于银屑病关节炎、传染性关节炎、强直性脊柱炎，神经源性关节病和多关节痛。关节炎继发于其的病症包括但不限于干燥综合征(s syndrome)、Behcet’s综合征、Reiter’s综合征，全身性红斑狼疮，风湿热、痛风、假性痛风、莱姆病、结节病和溃疡性结肠炎。
[0104] 与关节炎例如骨关节炎相关的疼痛可以是炎性疼痛或非炎性疼痛或两者兼有。非炎性骨关节炎疼痛是非炎性肌肉骨骼疼痛的一种具体类型，其通常由骨关节炎-相关的形态变化的作用所引起，例如软骨退化、感觉神经元上的骨更换和骨重建的血管形成。其在本文中与炎性骨关节炎疼痛不同，炎性骨关节炎疼痛通常由在软骨和骨头中发生的病理过程之后的滑膜炎症引起，所述软骨和骨头涉及组织损害和与典型免疫系统应答相关的巨噬细胞浸润(导致水肿)。
[0106] 除非上下文中另外提出，本文中的术语“治疗(treat)、“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”包括预防性或防预性的使用组合，例如在处于预后的风险或患有预后的受试者中使用如本文所定义的第一活性剂和第二活性剂的组合，所述预后包括以非炎性疼痛作为其症状的医学病症，例如，关节炎病症如骨关节炎，以及在已经经历的所述病症的受试者中使用所述组合，作为缓解、减轻、降低所述病症或与其相关的疼痛或其潜在原因的强度的治疗，或消除所述病症或与其相关的疼痛或其潜在原因的治疗。
[0108] 术语＂协同作用＂、＂协同效应＂、＂强化预防＂、＂强化缓解＂或＂强化治疗＂指与单独的化合物的加合效果相比，两个或多个化合物的组合具有更强的治疗效果。例如，如本文所述的治疗组合可能在预防、缓解或/和治疗与如本文所述的医学病症相关或由其引起的疼痛上具有协同效应。
[0109] 如果在预防、缓解或/和治疗如本文所述的医学病症或与如本文所述的医学病症相关或由其引起的疼痛时施用，如本文所述的治疗组合还可能在降低副作用或/和毒性方面具有协同效应。
[0110] 本发明的治疗组合包括包含如上所述的式(I)化合物或其药学可接受的盐的第一活性剂。在第一活性剂中可以任选地存在多个所述化合物或其盐。除非另有说明，在描述式(I)中和本说明书的其他地方所使用的术语定义如下。
[0112] 术语“低级烷基”指含1至6个碳原子，特别是1至3个碳原子的直链或支链的烷基取代基。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等，及其异构体。
[0113] 术语“链烯基”，单独或与其他术语组合，指含有一个或多个双键，且典型含有2至约20个碳原子，更典型地含有2至约8个碳原子，和甚至更典型地含有2至约6个碳原子的直链或支链烃取代基。当不对称时，链烯基可以为顺式或反式构象。
[0114] 术语“低级链烯基”指含有2至6个碳原子的直链或支链、Z型或E型的烯基取代基。实例包括乙烯基、丙烯基、1-丁烯基、异丁烯基、2-丁烯基、1-戊烯基、(Z)-2-戊烯基、(E)-2-戊烯基、(Z)-4-甲基-2-戊烯基、(E)-4-甲基-2-戊烯基、戊二烯，例如1，3或2，4-戊二烯等。
[0115] 术语“炔基”，单独或与其他术语组合，指含有一个或多个三键，并典型地为2至约20个碳原子，更典型地为2至约8个碳原子，和甚至更典型地为2至约6个碳原子的直链或支链烃取代基。
[0116] 术语“低级炔基”指含2-6个碳原子的直链或支链炔基。其包括基团例如，乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、1-戊炔、2-戊炔、3-甲基-1-戊炔、3-戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔等。
[0117] 术语“环烷基，”单独或与其他术语组合，指含有3至约18个环碳原子的完全或部分饱和的脂环族烃基。环烷基可以是单环或多环。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基、环辛烯基、环庚烯基、萘烷基、茚烷基(hydroindanyl)、茚满基、葑基、蒎烯基、金刚基等。环烷基包括顺式或反式。环烷基可以是未取代的或被如下所述的吸电子或/和供电子基团单或多取代。此外，所述取代基可以在桥连二环体系的内型-或外型位置。“低级环烷基”具有3至6个碳原子。
[0118] 术语“烷氧基”单独或与其他术语组合，指烷基醚，即-O-烷基取代基。
[0119] 术语“低级烷氧基”指含有1至6个碳原子，特别是1至3个碳原子的直链或支链烷氧基取代基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等。
[0120] 术语“芳基”，单独或与其他术语组合，指含有约6至约18个环碳原子的芳香基团，并包括多核芳香基。芳基可以是单环或多环，且任选为稠合的。本文中所使用的多核芳香基包括含有约10至约18个环碳原子的双环和三环稠合芳香环体系。芳基包括苯基、多核芳香基(例如，奈基、蒽基、菲基、甘菊环基等)，和基团例如二茂铁基。芳基可以是未取代的或被如下所述的吸电子和/或供电子基团单或多取代。
[0121] “芳基低级烷基”例如包括，苄基、苯乙基、苯丙基、苯异丙基、苯丁基、二苯甲基、1，1-二苯乙基、1，2-二苯乙基等。
[0122] 术语“单取代胺基”，单独或与其他术语组合，指胺基取代基，其中氢基中的一个被非-氢取代基取代。术语“二取代胺基”，单独或与其他术语组合，指胺基取代基，其中氢原子中的两个被相同或不同的非-氢取代基取代。
[0123] 术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”包括氟、氯、溴和碘。
[0124] 术语“烷氧羰基”指-CO-O-烷基，其中烷基可以是如上定义的低级烷基。
[0125] 前缀“卤素”表示与前缀相连的取代基被一个或多个独立选自卤素的基团取代。例如，卤代烷基指其中至少一个氢基被一个卤素基团取代的烷基取代基。卤代烷基取代基的实例包括氯代甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1，1-三氟乙基等。进一步说明，“卤代烷氧基”指其中至少一个氢基被卤素基团取代的烷氧基取代基。卤代烷氧基取代基的实例包括氯代甲氧基、1-溴代乙氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基(也称为“全氟甲氧基”)、1，1，1，-三氟乙氧基等。应该承认如果取代基被超过一个卤素基团取代，除非另有说明，这些卤素基团可以是相同或不同的。
[0126] 术语“酰基”包括含有1至约20个碳原子，优选1至6个碳原子的直链或支链的链烷酰基。酰基例如包括，甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基及其异构体，和己酰基及其异构体。
[0127] 术语“吸电子”和“供电子”分别指如果氢在分子中的相同位置，取代基相对于氢的吸电子或供电子能力。这些术语对于本领域技术人员来说是很好理解的并例如在March(1985)，Advanced OrganicChemistry，New York：John Wiley & Sons，at pp.16-18中讨论，其公开的内容通过引入并入本文。吸电子基包括卤素(包括氟、氯、溴和碘)、硝基、羧基、低级链烯基、低级炔基、甲酰基、羧基胺基、芳基、季铵盐，卤代烷基(例如三氟甲基)、芳香低级链烷酰基、烷氧羰基等。供电子基团包括羟基、低级烷氧基(包括甲氧基、乙氧基等)、低级烷基(包括甲基、乙基等)、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、芳氧基(例如苯氧基)、巯基、低级烷硫基、低级烷基巯基、二硫化物(低级烷基二硫基)等。本领域的普通技术人员将理解前述取代基的一些在不同的化学环境下可以被认为是供电子或吸电子的。此外，本发明预期包括选自上述基团的任意组合。
[0128] 术语“杂环基”指含有一个或多个硫、氮和/或氧环原子的环取代基。杂环基包括杂芳香基和饱和和部分饱和的杂环基。杂环基可以是单环、双环、三环或多环，且可以是稠合环。它们典型地包含至多18个环原子，包括至多17个环碳原子，和总共包含至多约25碳原子，但优选为5-至6-元环。杂环基还包括所谓苯并杂环。代表性杂环基包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、吖丙啶、氧杂环丁基和氧杂环丁烷基、以及含氮杂环N-氧化物，例如吡啶基、吡嗪基和嘧啶基等的N-氧化物。杂环基可以是未取代的或被吸电子和/或供电子基团单或多取代的。
[0129] 在一个实施方式中，杂环基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、甲基吡咯基、吗啉基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基，特别是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、咪唑基、嘧啶基和哒嗪基，更特别的是呋喃基和吡啶基。
[0130] 在另一个实施方式中，杂环基选自任选被至少一个低级烷基取代(优选为具有1-3个碳原子的低级烷基，例如甲基)呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基和噻唑基，特别是呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噁唑基和噻唑基、更特别的是呋喃基、吡啶基、嘧啶基和噁唑基。
[0131] 示例性地，在式(I)化合物中，n为1，但二肽(n＝2)、三肽(n＝3)和四肽(n＝4)在本文中也认为是有用的。
[0132] 在式(I)化合物中，R示例性的为芳基低级烷基，特别是苄基，其中其苯环是为被取代的或被一种或多种供电子基团和/或吸电子例如卤素(例如氟)取代。
[0133] 在式(I)化合物中，R1优选为氢或低级烷基，特别是甲基。
[0134] 特别适合的吸电子和/或供电子取代基为卤素、硝基、链烷酰基、甲酰基、芳基链烷酰基、芳酰基、羧基、烷氧羰基、甲酰氨基、氰基、磺酰基、亚砜、杂环基、胍基、季铵盐、低级链烯基、低级炔基、锍盐、羟基、低级烷氧基、低级烷基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基、氨基低级烷基、巯基、巯基烷基、烷硫基和烷基二硫基。术语“硫化物”包括巯基、巯基烷基和烷硫基，而术语“二硫化物”包括烷硫基。优选的吸电子和/或供电子基团为卤素和低级烷氧基，尤其是氟和甲氧基。这些优选的取代基可以在任一个或多个本文定义的基团R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R′6、R7或R8中存在。
[0135] 代表R2和/或R3的Z-Y包括羟基、烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、芳氧基(例如苯氧基)、硫代烷氧基(例如硫代甲氧基和硫代乙氧基)、硫代芳氧基(例如硫代苯氧基)、氨基、烷基氨基(例如甲基氨基和乙基氨基)、芳基氨基(例如苯胺基)、低级二烷基氨基(例如二甲基氨基)、三烷基铵盐、肼基、烷基肼基和芳基肼基(例如N-甲基肼基和N-苯基肼基)、烷氧羰基肼基、芳氧羰基肼基(aralkoxycarbonyl hydrazino)、芳氧基羰基肼基、羟氨基(例如N-羟氨基(-NHOH))、低级烷氧基氨基(NHOR18其中R18是低级烷基、例如，甲基)、N-低级烷基羟氨基(N(R18)OH其中R18是低级烷基)、N-低级烷基-O-低级烷基羟氨基(N(R18)OR19其中R18和R19独立地为低级烷基)、和O-羟氨基(-O-NH2))、烷基酰氨基(例如乙酰氨基)、三氟乙酰氨基和杂环基氨基(例如吡唑基氨基)。
[0136] 代表R2和/或R3的优选杂环基为下式的单环5-或6-元杂环基部分
[0137]
[0138] 包括其未饱和、部分和完全饱和的形式，其中n为0或1；R50为氢或吸电子或供电子基团；A，E，L，J和G独立地为CH，或选自N、O和S的杂原子；但当n为0，G为CH，或选自N、O和S的杂原子；条件是A，E，L，J和G的至多两个为杂原子。
[0139] 如果n为0，上述单环杂环是5-元环，而如果n为1，该环为6-元环。
[0140] 如果在上文中所述的环包含氮环原子，那么所述N-氧化物形式也预期包括在本发明的范围内。
[0141] 当R2或R3包括上式的杂环基，其可以通过环碳原子与主链键连。当n为0，R2或R3还可以通过氮环原子与主链键连。
[0142] R2和R3的其他优选部分为氢、芳基(例如，苯基)、芳烷基(例如，苄基)和烷基。所述部分可以是未取代的或被吸电子和/或供电子基团单取代或多取代。在各种实施方式中，R2和R3独立地为氢；未被取代或被一个或多个吸电子和/或供电子基团例如低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)取代的低级烷基、N-羟氨基、N-低级烷基羟氨基、N-低级烷基-O-低级烷基、或烷基羟氨基。
[0143] 在一些实施方式中，R2和R3之一为氢。
[0144] 在一个实施方式中，在式(I)中，n为1且R2和R3之一为氢。在这个实施方式中，示例性地，R2为氢且R3为低级烷基或Z-Y，其中Z为O、NR4或PR4，且Y为氢或低级烷基；或Z-Y为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、或
[0145] 在另一个实施方式中，n为1，R2为氢，且R3是未取代的或被吸电子基团或供电子基团取代的低级烷基、NR4OR5或ONR4R7。
[0146] 在另一个实施方式中，
[0147] n为1；
[0148] R为芳基低级烷基，其中芳基是未取代的或被一个吸电子基团取代，例如芳基可以为未取代或被卤素取代的苯基；
[0149] R1为低级烷基；
[0150] R2为氢；且
[0151] R3为未被取代或被羟基取代的低级烷基、低级烷氧基、NR4OR5或ONR4R7，其中R4、R5和R7独立地为氢或低级烷基。
[0152] 在另一个实施方式中，R2为氢且R3为氢、未被取代或被至少一个吸电子或供电子取代的烷基、或Z-Y。在这个实施方式中，R3示例性的为氢、未被取代或被一个供电子基团例如低级烷氧基(更特别的是甲氧基或乙氧基)、或NR4OR5或ONR4R7取代的烷基例如甲基，其中R4、R5和R7独立地为氢或低级烷基。
[0153] 在另一个实施方式中R2和R3独立地为氢、低级烷基或Z-Y；Z为O、NR4或PR4；Y为氢或低级烷基；或Z-Y为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、
[0154] 优选R为芳基低级烷基。对于R，最优选的芳基为苯基。最优选的R基团为苄基。芳基为未取代的或被吸电子基团或供电子基团取代。如果在R中芳环是被取代的，最优选的是被吸电子基团取代，R最优选的吸电子基团为卤素，尤其是氟。
[0155] 优选的R1为低级烷基，尤其是甲基。
[0156] 在一个实施方式中，R为芳基低级烷基，例如苄基，且R1为低级烷基，例如甲基。
[0157] 进一步优选的化合物为式(I)化合物，其中
[0158] n为1；
[0159] R为芳基或芳基低级烷基、例如苄基，其中芳基为未取代的或被吸电子基团或供电子基团取代；
[0160] R1为低级烷基；
[0161] R2为氢；且
[0162] R3为氢、低级烷基，尤其是被吸电子基团或供电子基团取代的甲基，或Z-Y。
[0163] 在该实施方式中，更优选的是R3为氢、可以被供电子基团例如低级烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)取代的低级烷基，尤其是甲基、NR4OR5或ONR4R7，其中这些基团如上文所定义。
[0164] 在一方面，所述化合物由式(II)表示：
[0165]
[0166] 或其药学可接受的盐，其中
[0167] Ar为芳基，尤其是苯基，其是未取代的或被至少一个卤素取代；
[0168] R1为低级烷基，尤其是C1-3烷基，例如甲基；且
[0169] R3为氢或低级烷基，其为未取代的或被至少一个吸电子基团或至少一个供电子基团取代，或为Z-Y；例如R3为-CH2-Q，其中Q为低级烷氧基，尤其是C1-3烷氧基，例如甲氧基。
[0170] 在另一方面，式(I)化合物，其中
[0171] n为1；
[0172] R是未取代或取代的苄基，尤其是卤素取代的苄基；
[0173] R1为低级烷基、尤其是C1-3烷基，例如甲基；
[0174] R2为氢；且
[0175] R3如本文所广泛定义的。
[0176] 在另一方面，所述化合物由式(III)表示
[0177]
[0178] 或其药学可接受的盐，其中
[0179] R4为独立选自下述的一个或多个取代基：氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵盐、卤代烷基、芳基链烷酰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基巯基和二硫化物；
[0180] R3选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、N-烷氧基-N-烷基氨基和N-烷氧基氨基；且
[0181] R1为烷基。
[0182] 在式(III)化合物中烷基、烷氧基、链烯基和炔基为具有不超过6个碳原子、更典型地不超过3个碳原子的低级烷基、烷氧基、链烯基和炔基。
[0183] 在一个具体方面，在式(III)化合物中R4取代基独立地选自氢和卤素，更具体地为氟取代基。
[0184] 在一个具体方面，在式(III)化合物中R3为烷氧基烷基、苯基、N-烷氧基-N-烷基氨基或N-烷氧基氨基。
[0185] 在一个具体方面，在式(III)化合物中R1为C1-3烷基。
[0186] 在一个更具体的方面，不超过一个R4取代基为氟且所有其他取代基为氢；R3选自甲氧基甲基、苯基、N-甲氧基-N-甲基氨基和N-甲氧基氨基；且R1为甲基。
[0187] 应当理解R1、R2、R3和R基团和n值的组合和排列，即使所述组合和排列没有在本文明确描述，也预期包括在本发明的范围内。此外，本发明还包括这样的治疗组合，所述治疗组合包括具有描述R1、R2、R3和R及其各种组合的马库什基团的每一个的一个或多个要素的化合物。因此，例如，本发明预期R1和R可以独立地为一个或多个上文所列的取代基与R2和R3取代基的任一个的组合，独立地对应n个
[0188]
[0189] 式(I)化合物的亚基的每一个。
[0190] 本文中有用的化合物可以含有一个或多个非对称碳且可以旋光活性的形式存在。每个非对称碳周围的构型可以是D或L构型。每一个手性碳原子周围的构型在Cahn-Prelog-Ingold系统中可以描述为R或S。每个非对称碳的所有的各种构型，包括各种对映异构体和非对映异构体以及对映异构体、非对映异构体或两者的混合物，包括但不限于外消旋混合物，预期包括在本发明中。
[0191] 更具体他地，在式(I)化合物中，其中R2和R3不同，在R2和R3所连接的碳原子处存在非对称性。如本文所使用的，术语“构型”通常指R2和R3所连接的碳原子周围的构型，虽然分子中可能存在其他手性中心。因此，除非在上下文中另有要求，当指具体构型例如D或L，应当理解为指在R2和R3所连接的碳原子处的D-或L-立体异构体。然而，在化合物中存在的其他手性中心的所有可能的对映异构体和非对映异构体(如果存在的话)也包括在本文中。
[0192] 在本文中有用的化合物可以包括如上定义的L-或D-立体异构体，或其任何的混合物，包括但不限于外消旋混合物。D-立体异构体通常是优选的。在拉科酰胺中，D-立体异构体对应于根据R，S术语命名的R-对映异构体。
[0193] 在一个实施方式中，所述化合物，例如拉科酰胺基本上为对映异构体纯。如本文所使用的术语“基本上对映异构体纯”指至少88％、优选至少90％、更优选至少95％、96％、97％、98％或99％对映异构体纯。
[0194] 在本发明组合中可以采用的示例性化合物包括：
[0195] (R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(拉科酰胺)；
[0196] (R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-乙氧基丙酰胺；
[0197] O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苯甲酰胺；
[0198] O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苯甲酰胺；
[0199] N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苯甲酰胺；
[0200] D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺；和
[0201] D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨基乙酸苯甲酰胺。
[0202] 根据取代基，本发明的某些化合物可以形成盐。例如，式(I)、(II)和(III)的化合物可以与各种酸，包括药学可接受的无机和有机酸形成盐。所述盐可以具有增强的水溶解性且在制备这些药学组合物中特别有用，所述药学组合物在水溶性增加是有利的情况下使用。
[0203] 药学可接受的盐是那些具有治疗功效且没有不可接受的毒性。可以使用无机酸的盐，例如盐酸、氢碘酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐，及有机酸的盐，例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹果酸、苯甲酸、高氯酸、乙醇酸、葡萄糖酸、琥珀酸、芳基磺酸(例如，对甲苯磺酸、苯磺酸)、磷酸和丙二酸等的盐。
[0204] 本文中有用的化合物可以通过已知的合成方法制备，例如如在上述引用的美国专利No.5,378,729和No.5,773,475中所描述的，其各自通过引入方式并入本文。
[0205] 本文所述的化合物以治疗有效量使用。医师可以确定化合物的合适剂量，其可以根据所选的具体化合物、施用途径和方法、和各个患者的年龄及其他特征而变化。医师可以小剂量例如基本上低于该化合物的最佳剂量开始治疗，并通过小的增量来增加剂量直至获得在这种情况下的最佳效果。当口服施用所述组合物时，可能需要更大量的所述化合物来产生与肠胃外给予较小量所产生的相同治疗效果。
[0206] 在一个具体方面，所述化合物例如拉科酰胺，以约1mg-约10mg/kg体重/天的量施用。典型地用下述量的所述化合物例如拉科酰胺治疗患者：至少约50mg/天的剂量，例如至少100mg/天，至少约200mg/天，至少约300mg/天或至少约400mg/天的剂量。通常，合适的剂量不大于约6g/天，例如不大于约1g/天或不大于约600mg/天。然而，在一些情况下，可能需要更高或更低的剂量。
[0207] 在另一方面，增加日剂量直至达到在进一步治疗中维持的预定日剂量。
[0208] 在另一方面，每天施用几个独立的剂量。例如，可以施用不超过3个剂量/天，或不超过2个剂量/天。然而，通常最方便的是不超过单个剂量/天。
[0209] 本文表示的剂量为每天的剂量，例如以mg/天，不应理解为需要以每天一次的频率施用，例如，300mg/天的剂量可以100mg一天三次来给予，或每两天600mg来给予。
[0210] 在另一方面，施用这样量的所述化合物例如拉科酰胺，所述量导致所述化合物的血药浓度为约0.1-约15μg/ml(最小值)和约5-约18.5μg/ml(最大值)，计算为多个被治疗受试者的平均值。
[0211] 式(I)、(II)或(III)的化合物，例如拉科酰胺，可以以任何方便和有效的方式施用，例如通过口服、静脉内、腹膜内、肌肉内、鞘内、皮下或或透黏膜(例如，脸颊)途径。口服或静脉施用通常是优选的。
[0212] 对于口服施用，所述化合物通常以口服递送药物组合物的一个成分施用，所述组合物进一步包括包括惰性稀释剂或可吸收的食用载体，或其可以掺入受试者的食物中。在口服递送药物组合物中，所述化合物可以与一种或多种赋形剂一起混合，并以片剂、锭剂、丸剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、糯米纸等形式施用。所述组合物典型地包含至少约1wt％、更典型地约5wt％-约80wt％的所述化合物，例如拉科酰胺。在组合物中的所述化合物的量为在施用组合物后可以方便提供的上面所述的合适剂量。示例性地，用于口服递送的式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)的药物组合物包含约10mg-约6g，例如约50-约1000mg，或约100-约600mg的所述化合物。
[0213] 在具体的实施方式中，所述组合物被包括在硬壳或软壳(例如，明胶)胶囊中，或为压制片剂或模制片剂的形式。所述组合物示例性地包括作为赋形剂的一种或多种稀释剂例如乳糖或磷酸二钙(在胶囊中可以存在液体载体)；粘合剂例如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；崩解剂例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸等；润滑剂例如硬脂酸镁；和甜味剂例如蔗糖或糖精和/或调味剂例如薄荷油、鹿蹄草油，或如果需要可以加入樱桃调味剂。
[0214] 各种其他的赋形剂可以作为包衣存在或以其他方式修饰组合物的外形。例如，片剂、丸剂或胶囊可以用虫胶、糖或两者包衣。糖浆或酏剂可以含有所述活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的尼泊金甲酯或尼泊金丙酯、染料和调味剂例如樱桃或桔子味的调味剂。可以将所述活性化合物掺入到缓释制剂中。例如，预期缓释剂型，其中所述化合物与离子交换树脂连接，所述树脂任选地能被扩散阻挡层包衣以修饰树脂的释放性质。
[0215] 适合于注射使用的药物组合物包括无菌水溶液(当所述化合物为水溶性时)、分散剂和用于即刻制备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉剂。在这些情况下，可注射组合物必须是无菌的且必须具有足够的流动性以易于注射。所述组合在制备和储存条件下必须是稳定的且必须通常在抗微生物例如细菌和真菌的污染作用下保存。所述载体可以是溶剂或分散介质，包含例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其合适的混合物，和植物油。例如通过使用包衣例如卵磷脂，通过在分散剂中维持所需的颗粒大小，并通过使用表面活性剂来维持合适的流动性。可以通过各种抗菌剂和抗真菌剂来抑制微生物作用，例如，尼泊金酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在许多情况下，将优选包括张力剂，例如糖或氯化钠，以提供基本上等压的注射液体。可以通过在组合物中使用延长吸收的试剂例如单硬脂酸铝或明胶来实现注射组合物的延长吸收。
[0216] 无菌注射溶液可以通过将需要量的活性化合物掺入到根据需要含有其他各种上述成分的合适溶剂中来制备，接下来无菌过滤。通常，通过将无菌活性化合物掺入无菌载体中来制备分散剂，所述无菌载体含有分散介质和其他赋形剂成分例如上述提到的那些。用于制备无菌注射溶液的无菌粉剂可以通过真空干燥或冷冻干燥先前无菌过滤的溶液或分散液来制备。
[0217] 除上述的第一活性剂外，本发明的治疗组合包括有效与其组合的第二活性剂以(a)提供与单独第一活性剂相比，对与医学病症相关的或由其引起的疼痛的强化治疗；和/或(b)治疗其他症状或所述医学病症的潜在原因；所述第二活性剂包含一种或多种非式(I)化合物的药物。
[0218] 在一个实施方式中，除式(I)化合物外，第二活性剂包含抗-关节炎药，且所述组合可用于治疗关节炎病症和/或与其相关的疼痛。多于一个抗-关节炎药可以任选地存在于所述第二活性剂中。
[0219] “抗-关节炎药”指在治疗(包括预防)如本文定义的关节炎病症的任何方面、症状(例如，疼痛或炎症)和/或潜在原因中有效的药物。
[0220] 例如，包括在第二活性剂中或作为第二活性剂的抗-关节炎药对治疗疼痛，即镇痛，是有效的。合适的止痛剂包括阿片和非-阿片止痛剂以及某些抗炎药(直接参见下文)。包括式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和阿片或非-阿片止痛剂的组合可用于伴随疼痛，尤其当所述疼痛具有如骨关节炎的非炎性成分时的任何关节炎病症。
[0221] 备选地或另外，包括在第二活性剂中或作为第二活性剂的抗-关节炎药对于治疗炎症和/或与其相关的疼痛可以是有效的。合适的抗-炎药包括类固醇和非类固醇抗炎药。非类固醇抗炎药(NSAID)包括传统的NSAID和环氧合酶-2(COX-2)选择性抑制剂。包括式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和抗-炎药的组合可用于伴随炎性疼痛或当炎性和非炎性类疼痛都存在的任何关节炎病症。
[0222] 在第二活性剂中有用的阿片和非-阿片止痛剂的非限制性实例包括：醋氨酚、阿芬太尼、烯丙罗定、安那度、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、安乃近(metanlizol)、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左旋吩纳西吗泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、纳洛芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普罗米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，其药学可接受的盐及其组合。
[0223] 在第二活性剂中有用的类固醇抗炎药的非限制性实例包括：阿氯米松、安西奈德、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、可的松、去氢睾酮、去氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸酯、双氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、卤贝他索、氢化可的松、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松环戊烷丙酸酯、氢化可的松半琥珀酸酯、氢化可的松-21-赖氨酸酯、氢化可的松琥珀酸钠、异氟泼尼龙、异氟泼尼龙乙酸酯、甲泼尼龙、甲泼尼龙乙酸酯、甲泼尼龙琥珀酸钠、甲泼尼龙磺庚酯、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙乙酸酯、泼尼松龙半琥珀酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙戊酸-乙酸酯、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德，其药学可接受的盐及其组合。
[0224] 在第二活性剂中有用的NSAID的非限制性实例包括：水杨酸衍生物(例如水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟苯水杨酸、偶氮水杨酸、双水杨酯和水杨酸偶氮磺胺吡啶)、吲哚和茚乙酸(例如消炎痛、依托度酸和舒林酸)、芬那酸类(例如依托芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸和托灭酸)、杂芳基乙酸(例如阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸(fenchlofenac)、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、oxipinac、硫平酸、托美汀、齐多美辛和佐美酸)、芳基乙酸和丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、噻布洛芬、噻洛芬酸和硫噁洛芬)、烯醇酸(例如昔康衍生物安吡昔康、辛诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康、以及吡唑啉酮衍生物氨基比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、羟基保泰松和苯基保泰松)、烷酮(例如萘丁美酮)、尼美舒利、普罗喹宗、MX-1094、利克飞龙、和其药学可接受的盐及其组合。
[0225] 在第二活性剂中有用的COX-2选择性抑制剂的非限制性实例包括：塞来昔布、德拉昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、依托昔布、罗美昔布、PAC-10549、西米考昔、GW-406381、LAS-34475、CS-502，其药学可接受的盐及其组合。
[0226] 备选地或另外，第二活性剂可示例性的包括缓解疾病的骨关节炎药(DMOAD)。在第二活性剂中有用的DMOAD的非限制性实例包括：甲氨蝶呤、双醋瑞因、葡萄糖胺、硫酸软骨素、阿那白滞素(anakinra)、MMP抑制剂、强力霉素、二甲胺四环素、米索前列醇、质子泵抑制剂、非乙酰化水杨酸盐、他莫昔芬、泼尼松、甲泼尼龙、多硫酸化糖胺聚糖、降钙素、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、特立帕肽、VX-765、pralnacasan、SB-462795、CPA-926、ONO-4817、S-3536、PG-530742、CP-544439，其药学可接受的盐及其组合。
[0227] 备选地或另外，第二活性剂可示例性的包括缓解疾病的抗风湿药(DMARD)。在第二活性剂中有用的DMARD的非限制性实例包括：依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、IL-1受体拮抗剂、糖皮质激素例如泼尼松和甲基泼尼松龙、青霉胺、硫酸羟氯喹、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特、环孢霉素、金诺芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、硫代苹果酸金钠、甲氨蝶呤、环磷酰胺、二甲胺四环素、水杨酸偶氮磺胺吡啶、abatacept、利妥昔单抗、布西拉明、氯喹、羟氯喹、氯苯扎利、米索前列醇，其药学可接受的盐及其组合。
[0228] 备选地或另外，第二活性剂可示例性的包括上面没有提到的缓解症状的抗关节炎药。在第二活性剂中有用的所述药物的非限制性实例包括：ADL-100116、AD-827、HOE-140、DA-5018，其药学可接受的盐及其组合。
[0229] 多个抗-关节炎药可以与式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)组合施用或在辅助治疗中施用。在一个实施方式中，可以在组合或辅助治疗中包括两种或多种所述试剂，所述试剂选自下述类的两个或多个：
[0230] (i)阿片和非-阿片止痛剂；
[0231] (ii)类固醇抗炎药；
[0232] (iii)NSAID和COX-2选择性抑制剂；
[0233] (iv)DMOAD；和
[0234] (v)DMARD。
[0235] 在一个具体的实施方式中，与式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)组合施用或辅助治疗施用的两个或多个试剂选自上述试剂，其中试剂中至少一个是DMOAD或DMARD。
[0236] 在一个实施方式中，所述治疗组合的施用可用于治疗关节炎病症和与其相关的疼痛。示例性地，式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)可用于治疗与关节炎病症相关的疼痛，更具体地非炎性疼痛，并且至少一种抗-关节炎药物，例如上面所列的那些，可与式(I)、(II)或(III)的化合物组合以治疗引起或导致所述关节炎病症的潜在形成的原因，或用于治疗其他症状，例如所述关节炎病症的炎性疼痛。
[0237] 在另一个实施方式中，第二活性剂以与第一活性剂组合的有效量存在，以提供与单独的第一活性剂相比，对疼痛，更具体的非炎性疼痛的强化治疗。与第一活性剂组合提供所述强化治疗的任何药物均可用做第二活性剂或可包括在第二活性剂中，例如阿片或非-阿片止痛剂、抗惊厥剂、抗抑郁药和/或NMDA受体拮抗剂。
[0238] 在上下文中“疼痛的强化治疗”指组合在至少一个下述方面比单独的第一活性剂优越：
[0239] (a)更大的降低了疼痛的强度和/或持续时间；
[0240] (b)与在单一疗法中使用的典型有效剂量相比使第一活性剂或第二活性剂或两者的剂量降低；
[0241] (c)降低了不利副作用；和/或
[0242] (d)改善了治疗比例。
[0243] 不要求第一活性剂与第二活性剂的相互作用超过其加合，但在一些情况下所述组合提供的疼痛强度和/或持续时间的降低比基于在相同剂量下各个试剂单独的效果所预期的要大得多。
[0244] 根据本发明的实施方式，第二活性剂可以包含一种或多种止痛剂，例如选自上面所列的那些。在一个示例性的实施例中，第二活性剂包含吗啡或其药学可接受的盐。
[0245] 备选地或另外，第二活性剂可以包括一种或多种抗惊厥剂，例如选自乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺(decimemide)、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、对氟苯乙砜、磷苯妥英、加巴喷丁、加奈索酮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、美芬妥因、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、咪达唑仑、那可比妥、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲巴比妥、苯妥英、phenethylate、普瑞巴林、普里米酮、普罗加比、瑞马西胺、卢非酰胺、琥氯苯磺胺、舒噻嗪、他仑帕奈、四氢萘妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、喜保宁、唑尼沙胺，其药学可接受的盐及其组合。
[0246] 在一个更具体的实施方案中，第二活性剂包括一种或多种抗惊厥剂，所述抗惊厥剂选自卡马西平、苯妥英、加巴喷丁、普瑞巴林、拉莫三嗪、左乙拉西坦和其药学可接受的盐。在一个实例性实施例中，第二活性剂包括加巴喷丁。
[0247] 备选地或另外，第二活性剂包括一种或多种抗抑郁病药，包括但不限于双环、三环和四环抗抑郁病药、酰肼、肼、苯基噁唑烷酮和吡咯烷酮。抗抑郁病药例如可以选自阿地唑仑、阿屈非尼、阿米庚酸、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、贝氟沙通、安非他酮、布他西丁、布替林、卡罗沙酮、西酞普兰、氯米帕明、可替宁、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、二甲沙生、地奥沙屈、度硫平、多塞平、度洛西汀、依托哌酮、非莫西汀、芬咖明、芬戊二醇、三氟丙嗪、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、米帕明、米帕明N-氧化物、吲达品、茚氯嗪、伊普吲哚、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、左法哌酯、洛非帕明、马普替林、美地沙明、美利曲辛、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、苯哒吗啉、米氮平、吗氯贝胺、萘法唑酮、奈福泮、尼阿拉米、诺米芬新、去甲替林、诺昔替林、奥他莫辛、奥匹哌醇、奥沙氟生、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、苯乙肼、吡贝拉林、苯噻啶、普罗林坦、丙吡西平、普罗替林、吡啶琥醇、奎纽帕明、瑞波西汀、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舍曲林、舒必利、坦度螺酮、硫西新、托扎啉酮、替安乃亭、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪、齐美定，其药学可接受的盐及其组合。在一个实施例，第二活性剂包括度洛西汀。
[0248] 备选地或另外，第二活性剂可以包括一种或多种NMDA受体拮抗剂，例如选自金刚烷胺、D-AP5、阿替加奈、CPP、地塞比诺、右美沙芬、右旋丙氧吩、5，7-二氯犬尿喹啉酸(5，7-dichlorokynurenicacid)、加维斯替奈、ifendopril、氯胺酮、凯托米酮、利可替奈、LY-235959、美金刚、美沙酮、MK-801、苯环己哌啶、瑞马西胺、塞福太、替来他明，其药学可接受的盐及其组合。在一个示例性的实施例中，第二活性剂包括美金刚。
[0249] 在另一个实施方式中，第二活性剂包括一种或多种药物，所述药物独立地选自GABA类似物、噻吩丙烷衍生物、吗啡类似物和阿片、NSAID的2-芳基丙酸(profen)家族和金刚烷胺(1-氨基金刚烷)衍生物。
[0250] GABA类似物的一个实例是加巴喷丁。噻吩丙烷衍生物的一个实例为度洛西汀。阿片的一个实例是吗啡。NSAID的2-芳基丙酸家族的一个成员是萘普生。金刚烷胺的一个衍生物为美金刚。
[0251] 在另一个实施方式中，第二活性剂包括一种或多种药物，所述药物独立地选自加巴喷丁、度洛西汀、吗啡、萘普生和美金刚。
[0252] 在另一个实施方式中，第二活性剂包括一种或多种药物，所述药物独立地选自度洛西汀、吗啡、萘普生和美金刚。
[0253] 在另一个实施方式中，在本发明的组合中，第一活性剂包括拉科酰胺。
[0254] 在另一个实施方式中，在本发明的组合中，第一活性剂包括拉科酰胺，且第二活性剂包括加巴喷丁。
[0255] 在另一个实施方式中，在本发明的组合中，第一活性剂包括拉科酰胺，且第二活性剂包括度洛西汀。
[0256] 在另一个实施方式中，在本发明的组合中，第一活性剂包括拉科酰胺，且第二活性剂包括吗啡。
[0257] 在另一个实施方式中，在本发明的组合中，第一活性剂包括拉科酰胺，且第二活性剂包括萘普生。
[0258] 在另一个实施方式中，在本发明的组合中，第一活性剂包括拉科酰胺，且第二活性剂包括美金刚。
[0259] 在本发明的一个实施方式中，本发明的组合提供对与医学病症相关或由其引起的疼痛的强化治疗，其中所述医学病症伴随非炎性疼痛或以非炎性疼痛作为其症状。
[0260] 在本发明的一个实施方式中，本发明的组合提供对疼痛的强化治疗，其中与所述医学病症相关的疼痛包括非炎性痛。
[0261] 在本发明的一个实施方式中，本发明的组合提供对与医学病症相关或由其引起的疼痛的强化治疗，其中所述医学病症是关节炎病症和/或与其相关的疼痛。所述关节炎病症，可以包括骨关节炎。在该实施方式中，所述组合中的第一活性剂和第二活性剂可以有效治疗关节炎病症和/或与其相关的疼痛的绝对和相对量存在。在所述组合中，第一活性剂和第二活性剂以有效治疗与关节炎病症相关的或由其引起的疼痛的炎性和非炎性成分的绝对和相对量存在。
[0262] 在所述组合中的第一和第二活性剂以有效治疗与关节炎病症相关的非炎性疼痛的绝对和相对量存在。第一活性剂和第二活性剂以有效治疗非炎性骨关节炎痛的绝对和相对量存在。
[0263] 在所述组合中，第一和第二活性剂以有效治疗与关节炎病症相关的炎性疼痛的绝对和相对量存在。第一活性剂和第二活性剂以有效治疗炎性骨关节炎疼痛的绝对和相对量存在。
[0264] 骨关节炎痛可能与软骨退化、结构性骨更换、和/或骨关节炎重建区域的血管形成相关。
[0265] 所述关节炎病症可以包括一种或多种选自下述的病症：原发性骨关节炎、继发性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、传染性关节炎、强直性脊柱炎、神经源性关节病、多关节痛、和与干燥综合征、Behcet’s综合征、Reiter’s综合征、全身性红斑狼疮、风湿热、痛风、假性痛风、莱姆病、结节病和溃疡性结肠炎相关的关节炎。
[0266] 所述关节炎病症可以包括类风湿性关节炎或幼年型类风湿性关节炎。
[0267] 在本发明的另一个实施方式中，本发明的组合提供对与医学病症相关或由其引起的疼痛的强化治疗，其中所述医学病症是指痛性糖尿病神经病中的疼痛。所述痛性糖尿病神经病可以是糖尿病性末梢感觉多发性神经病。在所述组合中，第一和第二活性剂可以有效治疗选自下述疼痛的一个方面：平均日疼痛、总疼痛、目前疼痛强度、干扰睡眠的疼痛、受试者感知的干扰日常活动的疼痛、患者对疼痛变化的整体印象、疼痛变化的临床整体印象、受试者感知的不同神经性疼痛性质、生活质量和无痛天数的比例。
[0268] 在本发明中，痛性糖尿病神经病可能与I型糖尿病或II型糖尿病有关。所述痛性糖尿病神经病可能还与II型糖尿病有关。
[0269] 在本发明的另一个实施方式中，本发明的组合提供对与医学病症相关或由其引起的疼痛的强化治疗，其中所述医学病症或与其相关的疼痛选自急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相关或酒精中毒导致的神经性疼痛、痛觉异常、关节炎病、背痛、癌症相关的神经性疼痛、中枢神经性疼痛、慢性头痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周围神经损伤引起的慢性疼痛、糖尿病相关或糖尿病诱导的神经性疼痛、糖尿病性末梢感觉神经病、糖尿病性末梢感觉多发性神经病、糖尿病性疼痛、纤维肌痛、头痛、痛敏、感觉过敏、痛敏、偏头痛、肌痛、肌筋膜疼痛综合征、神经痛、神经瘤、非炎性骨关节炎疼痛、非神经性关节炎疼痛、神经性疼痛、与化学疗法或放射性疗法相关或由化学疗法或放射性疗法引起的疼痛；与外伤性神经损伤或神经压迫或由脑或脊髓引起的创伤相关的疼痛，与外伤性神经损伤或压迫、或大脑或脊髓创伤相关的疼痛，或由神经创伤或压迫、或大脑或脊髓创伤诱导的疼痛、痛性糖尿病神经病、周围神经性疼痛、持久性临床疼痛、幻肢疼痛、类风湿性关节炎痛、继发性炎性骨关节炎痛、三叉神经痛、血管性头痛及其组合。
[0270] 第二活性剂可以与第一活性剂组合的有效量存在，以提供与单独的第一活性剂相比对疼痛的强化治疗。
[0271] 本发明的另一方面是治疗受试者中疼痛性医学病症和/或与其相关的疼痛的方法，所述方法包括给受试者施用本发明的治疗组合。在本发明的方法中，所述疼痛性医学病症或/和与其相关的疼痛选自本文所描述的病症。
[0272] 在所述方法的一个实施方式中，所述医学病症或与其相关的疼痛选自：急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相关或酒精中毒导致的神经性疼痛、痛觉异常、关节炎病、背痛、癌症相关的神经性疼痛、中枢神经性疼痛、慢性头痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周围神经损伤引起的慢性疼痛、糖尿病相关或糖尿病诱导的神经性疼痛、糖尿病性末梢感觉神经病、糖尿病性末梢感觉多发性神经病、糖尿病性疼痛、纤维肌痛、头痛、痛敏、感觉过敏、痛敏、偏头痛、肌痛、肌筋膜疼痛综合征、神经痛、神经瘤、非炎性骨关节炎疼痛、非神经性关节炎疼痛、神经性疼痛、与化学疗法或放射性疗法相关或由化学疗法或放射性疗法引起的疼痛、与外伤性神经损伤或神经压迫或由脑或脊髓引起的创伤相关的疼痛，与外伤性神经损伤或压迫、或大脑或脊髓创伤相关的疼痛，或由神经创伤或压迫、或大脑或脊髓创伤诱导的疼痛、痛性糖尿病神经病、周围神经性疼痛、持久性临床疼痛、幻肢疼痛、类风湿性关节炎痛、继发性炎性骨关节炎痛、三叉神经痛、血管性头痛及其组合。
[0273] 在另一个实施方式中，本发明方法在所述组合中采用的第一活性剂包含拉科酰胺。
[0274] 本发明的另一方面是本文所定义的组合在制备与单独的式(I)化合物相比，强化预防、缓解和/或治疗与医学病症相关或由其引起的疼痛的药物的用途；所述第二活性剂包含一种或多种非式(I)化合物的药物。
[0275] 在本发明用途的一个实施方式中，所述疼痛性医学病症或/和与其相关的疼痛选自本文所描述的病症。
[0276] 在本发明用途的另一个实施方式中，在所述组合中，第一活性剂包含拉科酰胺。
[0277] 合适的方案，包括在第二活性剂中使用或作为第二活性剂的具体药物的施用剂量和途径，其可以根据与这些药相关的即刻可用的参考资源来确定，例如Physicians’Desk Reference(PDR)，60th edition，Montvale，NJ：Thomson(2006)和各种为本领域技术人员所知的网络资源。当在第二活性剂中使用的药物或作为第二活性剂的药物与式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)组合施用或在辅助治疗中施用，可以全剂量施用，但医师可以选择施用低于所述药物的全剂量(至少在最初时)。
[0278] 第一活性剂和第二活性剂可以在一个药物制剂(单一剂型)中提供以同时施用于受试者，或以在两个或多个独立的制剂(分开剂型)中提供以同时或不同时施用于受试者，例如，连续和/或相同或不同次数。两个独立的制剂可以适合于相同途径或不同途径施用的形式提供。
[0279] 分开的剂型任选可以为共同包装的，例如在单一的容器中或在一个单一外包装的多个容器中，或共同存在于分开的包装中(“共同呈递”)。作为共同包装或共同呈递的一个实例的试剂盒，预期在第一容器中包括式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)，在第二容器中包括如本文所述的第二活性剂。在另一个实施例中，式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和第二活性剂独立包装并互相独立销售，但根据本发明用途，为共同销售或共同促进的。所述分开剂型还可分开地或独立地向受试者呈递，并根据本发明使用。
[0280] 根据相同或不同的剂型，例如，快速释放剂型、控释剂型或长效剂型(depot form)，式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)和第二活性剂可以相同或不同的进度施用，例如以每日、每周或每月为基础。
[0281] 在一个实施方式中，所述治疗组合的施用可用于治疗非炎性骨关节炎疼痛。具体的，当非炎性骨关节炎疼痛与软骨退变、结构性骨质异常、和/或骨重建区域的血管形成相关时，所述施用是有用的。骨骼持续经历重建进程。所述重建是指这样一个过程，其中老的骨头被新的骨头所取代以维持最大的骨密度。在重建过程中，由于毛细血管增殖，血管形成发生，并在病症例如骨关节炎中增加。
[0282] 在一个实施方式中，所述治疗组合的施用抑制疼痛传播。抑制疼痛传播，通常为式(I)、(II)或(III)的化合物(例如拉科酰胺)的贡献性作用，可以伴随着阻止脊髓神经元对神经递质，例如由伤害感受器释放的谷氨酸盐应答。
[0283] 实施例
[0284] 实施例1
[0285] 本实施例描述了证明拉科酰胺在抑制机械性痛敏(如通过测量对肌肉压力的缩足反射阈值)和机械性痛觉异常(如通过测量大鼠中TNF诱导的肌肉骨骼疼痛中出现的二头肌握力)的镇痛效力研究。本实施例中使用的模型可适用于在纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征、背痛或骨关节炎出现的肌肉骨骼疼痛。出于比较目的，在本研究中包括非-阿片止痛剂安乃近(metamizol)和抗惊厥剂普瑞巴林和加巴喷丁。
[0286] 动物，诱导肌肉疼痛
[0287] 使用体重为250g至300g的成年雄性Sprague Dawley大鼠(供应商：Charles River，Sulzfeld，德国)。群养动物(每笼三只)并维持在控制温度为(21-22℃)和可逆的明暗周期(12h/12h)以及食物和水随时可获得的的房间中。所有的实验都获得巴伐利亚州动物实验委员会(Bavarian State animal experimentation committee)的批准并遵守其规章进行。
[0288] 从美国明尼苏达州的明尼阿波利斯R&D Systems获得重组大鼠肿瘤坏死因子α(本文称为TNF)。在0.9％NaCl中稀释TNF并以50μl中1μg的浓度使用。在短期氟烷麻醉中用30g针头在两侧进入腓肠肌或肱二头肌进行注射。在注射之前对所有大鼠进行行为测试，记录在三天测试期间的基线值。
[0289] 行为示值读数：肌压力(Randall-Selitto)
[0290] 用痛觉测量器(Ugo Basile，Comerio，Italy)测量对肌压力的机械性缩足反射阈值。允许大鼠慢慢爬到软保护套中以帮助大鼠放松。安置后肢以使逐渐增加的压力施加到腓肠肌上(最大250g)。记录引起回缩所需的压力。计算每个后肢的三次试验的平均值(刺激间隔>30秒)。进一步分析仅包括受显著的TNF影响的动物。
[0291] 在下午两点时将TNF注射到大鼠的腓肠肌中。18小时后，测试大鼠在施用测试药物之前和之后的压力痛敏。在施用药物后30至60分钟测试大鼠的压力痛敏。
[0292] 行为示值读数：握力
[0293] 用数字化握力计(DFIS series，Chatillon，Greensboro，NC，U.S.A.)测试前肢的握力。安置大鼠以使其用前肢抓住架子并轻轻的拉大鼠以记录握力。计算三次测试的平均值。分别计算TNF处理对每只动物的影响，进一步分析仅包括受显著的TNF影响的动物。
[0294] 在上午8点时将TNF注射到大鼠的肱二头肌中。6个小时后，用数字化握力计测试前肢的握力。施用测试药物，并在30至60分钟后再次测试握力。
[0295] 施用方案
[0296] 用3、10或30mg/kg拉科酰胺，2mg/kg安乃近，30或100mg/kg普瑞巴林，100mg/kg加巴喷丁，或NaCl载体，i.p.(腹膜内)治疗大鼠(最初10只/组)。腹膜内注射的体积为0.5ml。进行初步研究以证实将1μgTNF i.m.(肌肉内)注射到腓肠肌内足以诱导压力痛敏。
[0297] 分别在表1和2中总结在腓肠肌和肱二头肌中注射TNF的各组和治疗。
[0298] 表1：在腓肠肌中注射TNF
[0299]
[0300] 表2：肱二头肌中注射TNF
[0301]
[0302] 数据显示和统计
[0303] 在图中显示的数据表示平均值和平均值的标准误差(SEM)。用ANOVA(方差分析)和Tukey事后分析来比较治疗前和治疗后的数据。用单因素ANOVA和Dunnett’s事后分析来比较治疗组间的平均值。计算所有治疗类型的最大可能影响(MPE)。
[0304] 结果：肌压痛敏
[0305] 仅包括在TNF注射后缩足反射阈值显著降低的大鼠。在约13％的大鼠中，TNF没有影响。图1显示对压力的缩足反射阈值的绝对值。
[0306] 采用30mg/kg拉科酰胺和2mg/kg安乃近时可以看到肌肉机械性痛敏的完全逆转。
[0307] 对于30和100mg/kg普瑞巴林，和100mg/kg加巴喷丁，也可以看到显肌肉机械性痛敏的显著逆转。
[0308] 载体的MPE与10和30mg/kg拉科酰胺、30和100mg/kg普瑞巴林、100mg/kg加巴喷丁、和2mg/kg的安乃近的MPE显著不同(图2)。载体没有影响。
[0309] 结果：二头肌握力
[0310] 仅包括在TNF注射后握力显著降低的大鼠。在约13％的大鼠中，TNF没有影响。图3显示握力的绝对值。
[0311] 采用10和30mg/kg拉科酰胺可以看到TNF-诱导的握力降低的显著逆转。对于100mg/kg普瑞巴林、100mg/kg加巴喷丁和2mg/kg安乃近也可以看到显著的逆转。
[0312] 载体的MPE与10和30mg/kg拉科酰胺、100mg/kg普瑞巴林、100mg/kg加巴喷丁、和2mg/kg安乃近的MPE显著不同(图4)。载体没有影响。
[0313] 讨论
[0314] 在爪压力测试中，拉科酰胺剂量依赖性地改善由TNF注射诱导的肌肉痛敏，在30mg/kg时达到完全逆转。与抗惊厥剂普瑞巴林和加巴喷丁相比，拉科酰胺对肌肉疼痛具有更强的效果。普瑞巴林和加巴喷丁都不能导致肌肉痛敏的完全逆转。在表示机械性痛觉异常的握力测试中，拉科酰胺在10mg/kg时逆转了TNF对肌肉的影响。拉科酰胺比普瑞巴林和加巴喷丁更有效，其在100mg/kg时改善握力。
[0315] 总之，拉科酰胺在降低由TNF注射到肌肉而诱导的肌肉痛敏和机械性痛觉异常中是有效的。因此，推定拉科酰胺(示例性的式(I)、(II)和(III)的化合物)在治疗，特别在全身性治疗非炎性肌肉骨骼疼痛(例如发生在纤维肌痛、肌筋膜疼痛综合征、背痛或骨关节炎中的肌肉痛敏和痛觉异常)的具体表现中具有治疗功效。
[0316] 实施例2
[0317] 本实施例描述了证实拉科酰胺在碘醋酸盐大鼠模型中具有镇痛作用的研究。用于本实施例的所述模型可适用于非炎性骨关节炎疼痛。为了比较，在所述研究中包括阿片止痛剂吗啡和NSAID双氯芬酸。对于骨关节炎而言，最具表征的大鼠模型之一是在关节(例如，膝关节)中注射代谢抑制剂碘乙酸钠，其抑制软骨细胞中甘油醛-3-磷酸脱氢酶的活性，导致糖酵解的破坏并最终导致细胞死亡(Guzman等人(2003)Toxicol.Pathol.31(6)：619-624；Kalbhen(1987)J.Rheumatol.14(Spec.No.)：130-131)。软骨细胞的逐步损失导致关节软骨的组织学和形态学改变，非常类似于在人骨关节炎患者中看到的那些。
[0318] 动物
[0319] 使用在实验开始时体重为170-200g的雄性Wistar大鼠(Janview，France)。群养动物(每笼三只)并维持在控制温度为(21-22°C)和可逆的明暗周期(12h/12h)以及食物和水随时可获得的房间中。
[0320] 诱导骨关节炎
[0321] 通过穿过右膝的膝盖骨内韧带关节内注射3mg的碘乙酸钠(MIA)(Sigma)50μl来诱导骨关节炎。向对照大鼠注射等体积的盐水。在碘乙酸盐注射后直至5天，在该模型中观察到滑膜关节基本发炎。监测动物的一般健康。没有看到痛苦的迹象。
[0322] 组织学
[0323] 碘乙酸盐处理后，在3、7和14天各自处死四只动物用于组织学研究。收获膝盖并在10％的福尔马林中固定过夜，随后用10％甲酸脱钙持续72个小时，然后包埋在石蜡中。每隔250μm制备10μm厚的切片。进行苏木精/曙红染色以评估关节和周围组织中的炎症浸润程度，并进行藏红O-快绿染色(Saflanin-O fast green)染色以测量软骨的退化。
[0324] 评价化合物对伤害感受的影响
[0325] 在第一轮实验中，碘乙酸盐处理的大鼠被随机分成6个实验组(每组12只动物)所述实验组在疼痛评估当天(碘乙酸盐处理后第3、7和14天)接受下述治疗(p.o.＝peros；s.c.＝皮下)：
[0326] p.o.注射盐水(载体)；
[0327] p.o.注射3mg/kg拉科酰胺；
[0328] p.o.注射10mg/kg拉科酰胺；
[0329] p.o.注射30mg/kg拉科酰胺；
[0330] s.c.注射3mg/kg吗啡。
[0331] 由相同的科学家在相同的条件下，大约在相同的时间在独立的实验中测试双氯芬酸(30mg/kg，s.c.)。在疼痛评估前45分钟，非碘酸盐处理的对照组(对照)接受p.o.注射盐水。在执行行为测试前60分钟注射拉科酰胺、双氯芬酸和吗啡。在不知情的情况下检测每组。
[0332] 评价可触知的痛觉异常和机械性痛敏
[0333] 为了测试可触知的痛觉异常，将大鼠放置在金属网板上。通过金属网板插入von Frey纤维(Bioseb，France)进行疼痛测试并将vonFrey纤维应用于后爪趾面。试验由不同von Frey纤维(以约1Hz的频率)的若干应用组成。从纤维10g至100g应用von Frey纤维。动物一离开其后爪，就停止测试并记录纤维号以表示缩足反射阈值。
[0334] 为了测试机械性痛敏，用Randall-Selitto爪压仪(Randall-Selitto paw pressure device)(Bioseb，France)定量疼痛弯曲反射，其将线性增加的机械力施用到大鼠后爪的背部。定义缩足反射阈值为在大鼠缩回其爪时的力。截止压力设定为250g。
[0335] 药物和试剂
[0336] 将拉科酰胺(Schwarz BioSciences GmbH)和吗啡磺酸盐(Francopia，France)溶于盐水中。碘乙酸钠和双氯芬酸购自Sigma(France)。以1ml/kg的体积进行药物施用。
[0337] 数据分析和统计
[0338] 使用ANOVA比较每个独立时间点的各组的行为数据，然后进行事后分析(Dunnett’s test)。
[0339] 结果
[0340] 在关节内注射碘乙酸盐后第3、7和14天评估关节病理学。在第3天，存在基本初期炎症应答。所述炎症的特征在于滑膜扩张，其很有可能是由蛋白质水肿液和浸润性巨噬细胞、嗜中性粒细胞、浆细胞和淋巴细胞的纤维蛋白所引起。软骨仍然是完整的。到第7天，在滑膜和周围组织内的炎症已经大大减退。在第14天发现蛋白聚糖损失贯穿软骨深处。滑膜看起来正常并不含炎性细胞。
[0341] 在第3、7和14天，评估与对照大鼠相比，碘乙酸盐处理过的大鼠的可触知痛觉异常(由von Frey纤维测试)。用拉科酰胺(30mg/kg)和吗啡(3mg/kg)治疗改善了在第3天(图5A)和第7天(图5B)的碘乙酸盐处理过的大鼠的可触知痛觉异常，但对第14天(图5C)的碘乙酸盐处理过的大鼠没有改善，且更低剂量的拉科酰胺显示了这种改善的趋势。双氯芬酸(30mg/kg)对第3天(图6A)，第7天(图6B)或第14天(图6C)可触知痛觉异常没有影响。
[0342] 如与对照/载体处理动物相比，在碘乙酸盐/载体处理大鼠中压力缩足反射阈值的降低所证实的，存在显著的机械性痛敏。与第3天的碘乙酸盐/载体处理的动物(图7A，8A)相比，用3mg/kg拉科酰胺，3mg/kg吗啡和30mg/kg双氯芬酸的每一种治疗的碘乙酸盐处理大鼠都诱导压力缩足反射阈值增加。在第7天，测试在所有剂量下的拉科酰胺(3，10and30mg/kg)、吗啡和双氯芬酸，每一个均降低机械性痛敏(图7B，8B)。除了用10mg/kg拉科酰胺治疗的组没有显示统计学上的显著影响外，在碘乙酸盐处理后的第14天看到类似的结果(图7C，8C)。有趣的是，在碘乙酸盐处理的动物中，机械性痛敏从第3天显示出来并持续至少14天，与之相比，可触知痛觉异常在炎症发展早期阶段更为明显，反映了在碘乙酸盐处理后14天内痛觉基于不同分子机制持续发展。
[0343] 所述结果显示拉科酰胺在炎症后期抑制机械性痛敏，表明拉科酰胺治疗非炎性骨关节炎疼痛的有效性。
[0344] 实施例3
[0345] 本实施例描述了证实单独拉科酰胺和与加巴喷丁的组合在大鼠福尔马林爪测试中(晚期)的效力的研究，如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)Psychopharmacology 104：35-44所描述的，其检测了止痛活性。
[0346] 材料和方法
[0347] 向大鼠的左后爪足底内注射5％福尔马林(50μl)。该处理诱导对照动物中受感染爪的可分辨的缩腿和舔爪应答。在注射福尔马林后20分钟开始，数15分钟内的缩腿次数。还记录受感染的爪的舔爪时间。
[0348] 分组研究在实验开始时体重为100-130g的雄性Rj：Wistar(Han)大鼠，10只/组。在不知情的情况下进行测试。
[0349] 在注射福尔马林前腹膜内施用拉科酰胺(20mg/kg)、加巴喷丁(50和100mg/kg)、拉科酰胺(20mg/kg)和加巴喷丁(50和100mg/kg)的组合和载体。
[0350] 结果
[0351] 测试结果显示于表3(缩腿次数)和4(舔爪时间)。
[0352] 表3.拉科酰胺、加巴喷丁及其组合对缩腿次数的影响
[0353]
[0354] 表4.拉科酰胺、加巴喷丁及其组合对舔爪时间的影响
[0355]
[0356]
[0357] NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001
[0358] (a)：与载体对照比较
[0359] (b)：与单独的合适剂量的拉科酰胺相比
[0360] (c)：与单独的合适剂量的加巴喷丁相比
[0361] #：漏测值(1/10)
[0362] 与载体对照相比，单独的20mg/kg拉科酰胺倾向于降低33％的缩腿次数。与载体对照相比，其还倾向于降低34％的舔爪时间(p＝0.0962)。
[0363] 与载体对照相比，单独的50和100mg/kg加巴喷丁分别整体上但非显著性地降低24％和31％的缩腿次数。加巴喷丁剂量依赖性地降低28％(50mg/kg)和60％(100mg/kg)舔爪时间，在100mg/kg时显著(p<0.05)。
[0364] 与载体对照相比，拉科酰胺(20mg/kg)与加巴喷丁(50和100mg/kg)的组合分别明显地和剂量依赖性地降低64％和76％的缩腿次数(p<0.01)。所述组合分别明显地和剂量依赖性地降低74％(p<0.01)和82％(p<0.001)的舔爪时间。拉科酰胺与加巴喷丁的组合对缩腿次数和舔爪时间的影响比单独的拉科酰胺的影响要显著得多(p<0.05或p<0.01)。
[0365] 实施例4
[0366] 本实施例描述了证实单独拉科酰胺和与吗啡的组合在大鼠福尔马林爪测试中(晚期)的影响的研究，其如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)(同上)所描述的。
[0367] 材料和方法
[0368] 测试方法类似于实施例3的那些。在注射福尔马林10min前腹膜内施用拉科酰胺(10和20mg/kg)、吗啡(2和4mg/kg)、拉科酰胺(10和20mg/kg)与吗啡(2和4mg/kg)的组合和载体。
[0369] 结果
[0370] 测试结果显示于表5(缩腿次数)和6(舔爪时间)。
[0371] 表5.拉科酰胺、吗啡及其组合对缩腿次数的影响
[0372]
[0373] 表6.拉科酰胺、吗啡及其组合对舔爪时间的影响
[0374]
[0375] NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001
[0376] (a)：与载体对照比较
[0377] (b)：与单独的合适剂量的拉科酰胺比较
[0378] (c)：与单独的合适剂量的吗啡比较
[0379] 与载体对照相比，单独的10和20mg/kg拉科酰胺没有明显影响缩腿次数(分别增加22％和降低35％)，虽然在20mg/kg时的降低倾向于接近统计学显著(p＝0.0961)。拉科酰胺剂量依赖性地降低舔爪时间，在10mg/kg时降低28％(p<0.05)和在20mg/kg时降低56％(p<0.001)。
[0380] 与载体对照相比，单独的2和4mg/kg吗啡剂量依赖性地降低缩腿次数和舔爪时间。然而，这些影响没有达到统计学显著。
[0381] 与载体对照相比，10mg/kg拉科酰胺与4mg/kg吗啡组合明显降低86％的缩腿次数(p<0.001)和48％的舔爪时间(p<0.01)，但10mg/kg拉科酰胺与2mg/kg吗啡的组合没有明显影响。10mg/kg拉科酰胺与4mg/kg的吗啡的组合对缩腿次数的影响比单独的相同剂量的拉科酰胺的影响显著(p<0.001)，但对舔爪时间没有显著影响。
[0382] 与载体对照相比，拉科酰胺(20mg/kg)与吗啡(2和4mg/kg)的组合分别明显地和剂量依赖性地降低70％(p<0.01)和87％(p<0.001)的缩腿次数。所述组合分别明显地和剂量依赖性地降低69％和94％的舔爪时间(p<0.001)。拉科酰胺(20mg/kg)与吗啡的组合对缩腿次数和舔爪时间的影响比单独的相同剂量的拉科酰胺的影响显著(p<0.05或p<0.01)，除了与2mg/kg剂量吗啡组合时的舔爪时间外。
[0383] 实施例5
[0384] 本实施例描述了证实单独拉科酰胺和与抗抑郁药度洛西汀的组合在大鼠福尔马林爪测试中(晚期)的效力的研究，其如Wheeler-Aceto& Cowan(1991)(同上)所描述的。
[0385] 材料和方法
[0386] 测试方法类似于实施例3的那些。在注射福尔马林前10分钟腹膜内施用拉科酰胺(10mg/kg)、度洛西汀(8mg/kg)、拉科酰胺(10mg/kg)与度洛西汀(8mg/kg)的组合和载体。
[0387] 结果
[0388] 测试结果显示于表7(缩腿次数)和8(舔爪时间).
[0389] 表7.拉科酰胺、度洛西汀及其组合对缩腿次数的影响
[0390]
[0391] 表8.拉科酰胺、度洛西汀及其组合对舔爪时间的影响
[0392]
[0393] NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001
[0394] (a)：与载体对照相比
[0395] (b)：与单独的合适剂量的拉科酰胺相比
[0396] (c)：与单独的合适剂量的度洛西汀相比
[0397] 单独的10mg/kg拉科酰胺没有显著影响，虽然其趋向于降低舔爪时间(降低30％，p＝0.0538)。
[0398] 单独的8mg/kg度洛西汀没有明显影响。
[0399] 与载体对照相比，10mg/kg拉科酰胺与8mg/kg度洛西汀的组合显著降低了31％的缩腿次数(p<0.05)。所述组合降低63％的舔爪时间(p<0.001)。拉科酰胺与度洛西汀的组合对缩腿次数和舔爪时间的影响比单独的拉科酰胺的影响更显著(p<0.05至p<0.01)。
[0400] 实施例6
[0401] 本实施例描述了证实单独拉科酰胺和与NMDA受体拮抗剂美金刚的组合在大鼠福尔马林爪测试中(晚期)的影响的研究，其如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)(同上)所描述的。
[0402] 材料和方法
[0403] 测试方法类似于实施例3的那些。在注射福尔马林前10分钟i.p.施用拉科酰胺(10和20mg/kg)、美金刚(4和8mg/kg)、拉科酰胺(10和20mg/kg)与美金刚(4和8mg/kg)的组合和载体.
[0404] 结果
[0405] 测试结果显示于表9(缩腿次数)和10(舔爪时间).
[0406] 表9.拉科酰胺、美金刚及其组合对缩腿次数的影响
[0407]
[0408] 表10.拉科酰胺、美金刚及其组合对舔爪时间的影响
[0409]
[0410]
[0411] NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001
[0412] (a)：与载体对照相比
[0413] (b)：与单独的合适剂量的拉科酰胺相比
[0414] (c)：与单独的合适剂量的美金刚相比
[0415] #：漏测值(1/10)
[0416] 与载体对照相比，单独10和20mg/kg拉科酰胺分别剂量依赖性地降低31％和48％的缩腿次数，在20mg/kg时显著(p<0.05)。在20mg/kg时拉科酰胺明显降低舔爪时间(52％降低，p<0.01)，但在10mg/kg时没有明显影响。
[0417] 与载体对照相比，单独的4和8mg/kg美金刚没有明显地影响缩腿次数。美金刚剂量依赖性地增加舔爪时间(增加25％，p＝0.0537和增加35％，p<0.05)。
[0418] 与载体对照相比，拉科酰胺(10mg/kg)与美金刚(4和8mg/kg)的组合分别剂量依赖性地降低36％和50％的缩腿次数(p<0.05)。所述组合在美金刚为8mg/kg时显著降低舔爪时间(降低35％，p<0.05)，但在美金刚为4mg/kg时没有显著降低。拉科酰胺与美金刚的组合对缩腿次数和舔爪时间的影响没有与单独的拉科酰胺不同。
[0419] 与载体对照相比，拉科酰胺(20mg/kg)与美金刚(4和8mg/kg)的组合分别明显降低74％和64％的缩腿次数(p<0.001)。所述组合明显降低舔爪时间，虽然以与美金刚的剂量呈负相关的方式(分别降低69％，p<0.001和降低49％，p<0.05)。拉科酰胺与4mg/kg的美金刚的组合对缩腿次数的影响比单独的拉科酰胺的影响显著得多(p<0.05)。
[0420] 实施例7
[0421] 本实施例描述了证实单独拉科酰胺和与萘普生的组合在大鼠福尔马林爪测试中(晚期)的影响的研究，其如Wheeler-Aceto & Cowan(1991)(同上)所描述的。
[0422] 材料和方法
[0423] 测试方法类似于实施例3的那些。在注射福尔马林前10分钟腹膜内施用拉科酰胺(10和20mg/kg)、萘普生(8和16mg/kg)、拉科酰胺(10和20mg/kg)与美金刚(8和16mg/kg)和载体。包括作为比较治疗的吗啡(8mg/kg)。
[0424] 结果
[0425] 测试结果显示于表11(缩腿次数)和12(舔爪时间).
[0426] 表11.拉科酰胺、萘普生及其组合对缩腿次数的影响
[0427]
[0428] 表12.拉科酰胺、萘普生及其组合对舔爪时间的影响
[0429]
[0430]
[0431] NS＝不显著；*＝p<0.05；**＝p<0.01；***＝p<0.001
[0432] (a)：与载体对照相比
[0433] (b)：与单独的合适剂量的拉科酰胺相比
[0434] (c)：与单独的合适剂量的萘普生相比
[0435] #：漏测值(1/10)
[0436] 与载体对照相比，单独的10和20mg/kg拉科酰胺没有明显地影响缩腿次数。拉科酰胺在20mg/kg时显著降低了59％的舔爪时间(p<0.001)，但在10mg/kg没有明显影响。
[0437] 与载体对照相比，单独的8和16mg/kg萘普生没有明显地影响缩腿次数或舔爪时间。
[0438] 与载体对照相比，拉科酰胺(10mg/kg)与萘普生(8和16mg/kg)的组合没有明显地影响缩腿次数。拉科酰胺(10mg/kg)与萘普生(16mg/kg)的组合显著降低了38％的舔爪时间，但拉科酰胺(10mg/kg)与萘普生(8mg/kg)的组合对舔爪时间没有显著影响(p<0.05)。拉科酰胺(10mg/kg)与萘普生的组合对缩腿次数和舔爪时间的影响与单独的拉科酰胺相比没有不同。
[0439] 与载体对照相比，拉科酰胺(20mg/kg)与萘普生(8和16mg/kg)组合没有明显地影响缩腿次数。拉科酰胺(20mg/kg)与萘普生(16mg/kg)的组合显著降低了53％的舔爪时间，但拉科酰胺(20mg/kg)与萘普生(8mg/kg)的组合对舔爪时间没有影响(p<0.01)。拉科酰胺(20mg/kg)与萘普生的组合对缩腿次数和舔爪时间的影响与单独的拉科酰胺相比没有不同。
[0440] 与载体对照比较(p<0.001)，在相同的实验条件下单独以8mg/kg施用吗啡，消除缩腿和舔爪时间。
[0441] 总之，实施例3至7证实了在拉科酰胺和选自加巴喷丁、度洛西汀、吗啡、萘普生和美金刚的化合物之间有协同效应
[0442] 所有的专利和出版物通过引入方式整体并入本申请。
[0443] 词语“包括”(comprise)、“包括(comprises)”以及“包括(comprising)”应理解为包含在内的而不是排他的。
[0444] 本发明的主题为下述实施方式：
[0445] 第1项一种治疗组合，其包括第一活性剂或其药学可接受的盐；和有效与第一活性剂组合的第二活性剂，所述第一活性剂包含式(I)化合物
[0446]
[0447] 其中：
[0448] R为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳基低级烷基、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基或低级环烷基低级烷基，且R是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
[0449] R1为氢或低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、杂环低级烷基、低级烷基杂环基、杂环基、低级环烷基、或低级环烷基低级烷基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
[0450] R2和R3独立地为氢、低级烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基低级烷基、芳基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、低级烷基杂环基、低级环烷基、低级环烷基低级烷基、或Z-Y，其中R2和R3各自独立地未取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代；
[0451] Z为O、S、S(O)a、NR4、NR′6、PR4或化学键；
[0452] Y为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、低级炔基、卤素、杂环基、杂环基低级烷基、或低级烷基杂环基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代，只要当Y为卤素时，Z为化学键，或
[0453] Z-Y一起为NR4NR5R7、NR4OR5、ONR4R7、OPR4R5、PR4OR5、SNR4R7、NR4SR7、SPR4R5、PR4SR7、NR4PR5R6、PR4NR5R7、N+R5R6R7、或
[0454] R′6为氢、低级烷基、低级链烯基、或低级炔基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0455] R4、R5和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳基低级烷基、低级链烯基、或低级炔基，且各自独立地未取代或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0456] R7为R6、COOR8或COR8，且是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0457] R8为氢、低级烷基或芳基低级烷基，且是未取代的或被至少一个吸电子基团或/和至少一个供电子基团取代；
[0458] n为1-4；且
[0459] a为1-3；
[0460] 以(a)提供与单独的式(I)化合物剂相比，对与医学病症相关的或由其引起的疼痛的强化治疗；和/或(b)治疗医学病症的其它症状或潜在原因；所述第二活性剂包含一种或多种非式(I)化合物的药物。
[0461] 第2项第1项的组合，其中，在存在于第一活性剂中的式(I)化合物中，R2和R3的一个或两个为独立选自下述的杂环：呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、甲基吡咯基、咪唑基、吲哚基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、异噁唑基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基、喹啉基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吗啉基、苯并噁唑基、四氢呋喃基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、二氢吲哚基、吡唑烷基(pyrazolindinyl)、咪唑啉基、咪唑烷基(imidazolindinyl)、吡咯烷基、呋咱基、N-甲基吲哚基、甲基呋喃基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶基、环氧基、吖丙啶、氧杂环丁基、氧杂环丁烷基，当N存在于杂环中时，其N-氧化物；所述杂环独立地未取代或被至少一个吸电子基团和/或至少一个供电子基团取代。
[0462] 第3项第1项的组合，其中第一活性剂包括式(III)化合物
[0463]
[0464] 或其药学可接受的盐，其中
[0465] R4为独立选自下述的一个或多个取代基：氢、卤素、烷基、链烯基、炔基、硝基、羧基、甲酰基、羧基酰氨基、芳基、季铵盐、卤代烷基、芳基链烷酰基、羟基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、芳氧基、巯基、烷硫基、烷基巯基和二硫化物；
[0466] R3选自氢、烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、N-烷氧基-N-烷基氨基和N-烷氧基氨基；且
[0467] R1为烷基。
[0468] 第4项第3项的组合，其中，在式(III)化合物或其盐中：
[0469] R4为独立选自氢和卤素的一个或多个取代基；
[0470] R3选自低级烷氧基-低级烷基、芳基、N-低级烷氧基-N-低级烷基氨基、和N-低级烷氧基氨基；且
[0471] R1为低级烷基。
[0472] 第5项第4项的组合，其中，在式(III)化合物或其盐中，R3为低级烷氧基-低级烷基。
[0473] 第6项第3项的组合，其中，在式(III)化合物或其盐中：
[0474] R4为氢；
[0475] R3为甲氧基甲基；且
[0476] R1是甲基。
[0477] 第7项第3项的组合，其中第一活性剂包括选自下述的化合物：
[0478] (R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺；
[0479] (R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-乙氧基丙酰胺；
[0480] O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-间-氟苯甲酰胺；
[0481] O-甲基-N-乙酰基-D-丝氨酸-对-氟苯甲酰胺；
[0482] N-乙酰基-D-苯基甘氨酸苯甲酰胺；
[0483] D-1，2-(N，O-二甲基羟氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺；和
[0484] D-1，2-(O-甲基羟氨基)-2-乙酰氨乙酸苯甲酰胺。
[0485] 第8项第3项的组合，其中所述式(III)化合物基本上为对映异构体纯。
[0486] 第9项第3项的组合，其中第一活性剂包括拉科酰胺.
[0487] 第10项第9项的组合，包括一定量的拉科酰胺，所述量提供约100至约6000mg/天的剂量。
[0488] 第11项第9项的组合，包括一定量的拉科酰胺，所述量提供约200至约1000mg/天的剂量。
[0489] 第12项第9项的组合，包括一定量的拉科酰胺，所述量提供约300至约600mg/天的剂量。
[0490] 第13项第1项的组合，其中所述医学病症伴随有非炎性疼痛或以非炎性疼痛作为其症状。
[0491] 第14项第1项的组合，其中所述医学病症为关节炎病症。
[0492] 第15项第14项的组合，其中第二活性剂包括一个或多个抗关节炎药。
[0493] 第16项第15项的组合，其中所述的一个或多个抗关节炎药独立地选自阿片和非-阿片止痛剂、类固醇和非-类固醇抗炎药、DMOAD和DMARD。
[0494] 第17项第15项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种止痛剂，所述止痛药选自醋氨酚、阿芬他尼、烯丙罗定、安那度、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左旋吩纳西吗泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、纳洛芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普罗米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，和其药学可接受的盐。
[0495] 第18项第15项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种类固醇抗炎药，所述类固醇抗炎药选自阿氯米松、安西奈德、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、氯倍他索、丙酸氯倍他索、氯可托龙、可的松、去氢睾酮、去氧皮质酮、地索奈德、去羟米松、地塞米松、地塞米松-21-异烟酸酯、双氟拉松、醋酸氟轻松、氟轻松、氟米龙、氟氢缩松、氟替卡松、哈西奈德、卤贝他索、氢化可的松、氢化可的松乙酸酯、氢化可的松环戊烷丙酸酯、氢化可的松半琥珀酸酯、氢化可的松-21-赖氨酸酯、氢化可的松琥珀酸钠、异氟泼尼龙、异氟泼尼龙乙酸酯、甲泼尼龙、甲泼尼龙乙酸酯、甲泼尼龙琥珀酸钠、磺庚甲泼尼龙、莫米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙乙酸酯、泼尼松龙半琥珀酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙戊酸-乙酸酯、泼尼松、曲安西龙、曲安奈德，和其药学可接受的盐。
[0496] 第19项第15项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种非-类固醇抗炎药，所述非-类固醇抗炎药选自水杨酸、乙酰水杨酸、水杨酸甲酯、二氟苯水杨酸、偶氮水杨酸、双水杨酸酯、水杨酸偶氮磺胺吡啶、消炎痛、依托度酸、舒林酸、依托芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、氟芬那酸、尼氟酸、托灭酸、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸(fenchlofenac)、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、酮咯酸、oxipinac、硫平酸、托美汀、齐多美辛、佐美酸、阿明洛芬、苯噁洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奥沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、噻布洛芬、噻洛芬酸、硫噁洛芬、安吡昔康、辛诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、美洛昔康、吡罗昔康、舒多昔康、替诺昔康、氨基比林、安替比林、阿扎丙宗、安乃近、羟基保泰松、苯基保泰松、萘丁美酮、尼美舒利、普罗喹宗、MX-1094、利克飞龙，和其药学可接受的盐。
[0497] 第20项第15项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种COX-2选择性抑制剂，所述选择性抑制剂选自塞来昔布、德拉昔布、伐地昔布、帕瑞昔布、罗非昔布、依托昔布、罗美昔布、PAC-10549、西米考昔、GW-406381、LAS-34475、CS-502，和其药学可接受的盐。
[0498] 第21项第15项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种DMOAD，所述DMOAD选自甲氨蝶呤、双醋瑞因、葡萄糖胺、硫酸软骨素、阿那白滞素、MMP抑制剂、强力霉素、二甲胺四环素、米索前列醇、质子泵抑制剂、非乙酰化水杨酸盐、他莫昔芬、泼尼松、甲泼尼龙、多硫酸化糖胺聚糖、降钙素、阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸、特立帕肽、VX-765、pralnacasan、SB-462795、CPA-926、ONO-4817、S-3536、PG-530742、CP-544439，和其药学可接受的盐。
[0499] 第22项第15项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种DMARD，所述DMARD选自依那西普、阿达木单抗、英夫利昔单抗、IL-1受体拮抗剂、泼尼松、甲泼尼龙、青霉胺、硫酸羟氯喹、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、来氟米特、环孢霉素、金诺芬、金硫葡萄糖、硫唑嘌呤、硫代苹果酸金钠、甲氨蝶呤、环磷酰胺、二甲胺四环素、水杨酸偶氮磺胺吡啶、abatacept、利妥昔单抗、布西拉明、氯喹、羟氯喹、氯苯扎利、米索前列醇，和其药学可接受的盐。
[0500] 第23项第14项的组合，其中第一活性剂和第二活性剂以有效治疗关节炎病症和/或与其相关的疼痛的绝对和相对量存在。
[0501] 第24项第14项的组合，其中第二活性剂包括有效治疗发生于关节炎病症中的炎症的量的抗炎药。
[0502] 第25项第14项的组合，其中第一活性剂和第二活性剂以有效治疗与关节炎病症相关的或由其引起的疼痛的炎性和非炎性成分的绝对和相对量存在。
[0503] 第26项第1项的组合，其中第二活性剂以与第一活性剂组合的有效量存在，所述量提供与单独的所述第一活性剂相比对疼痛的强化治疗。
[0504] 第27项第26项的组合，其中所述强化治疗为非炎性痛的强化治疗。
[0505] 第28项第26项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种独立地选自止痛剂、抗惊厥剂、抗抑郁病药和NMDA受体拮抗剂的药物。
[0506] 第29项第26项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种止痛剂，所述止痛剂选自醋氨酚、阿芬他尼、烯丙罗定、安那度、阿尼利定、苄吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、环佐辛、地索吗啡、右吗拉胺、右旋丙氧吩、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡(diamorphone)、双氢可待因、双氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左洛啡烷、左啡诺、左旋吩纳西吗泛、洛芬太尼、哌替啶、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、纳洛芬、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非那佐辛、非诺啡烷、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、普罗米多、丙哌利定、丙吡兰、右丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马朵、NO-萘普生、NCX-701、ALGRX-4975，和其药学可接受的盐。
[0507] 第30项第26项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种抗惊厥剂，所述抗惊厥剂选自：乙酰苯丁酰脲、阿布妥因、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺(decimemide)、地沙双酮、二甲双酮、去氧苯妥英、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非氨酯、对氟苯乙砜、磷苯妥英、加巴喷丁、加奈索酮、拉莫三嗪、左乙拉西坦、劳拉西泮、美芬妥因、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、咪达唑仑、那可比妥、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯二乙巴比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲巴比妥、苯妥英、phenethylate、普瑞巴林、普里米酮、普罗加比、瑞马西胺、卢非酰胺、琥氯苯磺胺、舒噻嗪、他仑帕奈、四氢萘妥英、噻加宾、托吡酯、三甲双酮、丙戊酸、丙戊酰胺、喜保宁、唑尼沙胺，和其药学可接受的盐。
[0508] 第31项第26项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种抗抑郁病药，所述抗抑郁病药选自阿地唑仑、阿屈非尼、阿米庚酸、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、贝氟沙通、安非他酮、布他西丁、布替林、卡罗沙酮、西酞普兰、氯米帕明、可替宁、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、二甲沙生、地奥沙屈、度硫平、多塞平、度洛西汀、依托哌酮、非莫西汀、芬咖明、芬戊二醇、三氟丙嗪、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、米帕明、米帕明N-氧化物、吲达品、茚氯嗪、伊普吲哚、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、左法哌酯、洛非帕明、马普替林、美地沙明、美利曲辛、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、苯哒吗啉、米氮平、吗氯贝胺、萘法唑酮、奈福泮、尼阿拉米、诺米芬新、去甲替林、诺昔替林、奥他莫辛、奥匹哌醇、奥沙氟生、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、苯乙肼、吡贝拉林、苯噻啶、普罗林坦、丙吡西平、普罗替林、吡啶琥醇、奎纽帕明、瑞波西汀、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舍曲林、舒必利、坦度螺酮、硫西新、托扎啉酮、替安乃亭、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、曲唑酮、曲米帕明、色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪、齐美定，和其药学可接受的盐。
[0509] 第32项第26项的组合，其中第二活性剂包括一种或多种NMDA受体拮抗剂，所述NMDA受体拮抗剂选自金刚烷胺、D-AP5、阿替加奈、CPP、地塞比诺、右甲吗喃、右旋丙氧吩、5，7-二氯犬尿喹啉酸(5，7-dichlorokynurenic acid)、加维斯替奈、ifendopril、氯胺酮、凯托米酮、利可替奈、LY-235959、美金刚、美沙酮、MK-801、苯环己哌啶、瑞马西胺、塞福太、替来他明，和其药学可接受的盐。
[0510] 第33项第1项的组合，其中第一活性剂和第二活性剂以独立的剂型提供，通过相同或不同的途径同时或不同时施用。
[0511] 第34项第1项的组合，其中至少第一活性剂以适合于口服施用或肠胃外施用的剂型提供。
[0512] 第35项第34项的组合，其中其中第一活性剂以适合口服施用的剂型提供，每天1至3个剂量。
[0513] 第36项第34项的组合，其中第二活性剂是口服生物可利用的并以适合口服施用的剂型提供。
[0514] 第37项一种药物剂型，其包括第1项的组合和至少一种药学可接受的赋形剂。
[0515] 第38项第37项的剂型，其中第一活性剂包括拉科酰胺。
[0516] 第39项第37项的剂型，其适合于口服施用或肠胃外施用。
[0517] 第40项治疗受试者中疼痛性医学病症和/或与其相关的疼痛的方法，所述方法包括给受试者施用第1项的治疗组合。
[0518] 第41项第40项的方法，其中所述医学病症或与其相关的疼痛选自急性炎性疼痛、急性疼痛、酒精中毒相关或酒精中毒导致的神经性疼痛、痛觉异常、关节炎病、背痛、癌症相关的神经性疼痛、中枢神经性疼痛、慢性头痛、慢性炎性疼痛、慢性疼痛、由于周围神经损伤引起的慢性疼痛、糖尿病相关或糖尿病诱导的神经性疼痛、糖尿病性末梢感觉神经病、糖尿病性末梢感觉多发性神经病、糖尿病性疼痛、纤维肌痛、头痛、痛敏、感觉过敏、痛敏、偏头痛、肌痛、肌筋膜疼痛综合征、神经痛、神经瘤、非炎性骨关节炎疼痛、非神经性关节炎疼痛、神经性疼痛、与化学疗法或放射性疗法相关或由化学疗法或放射性疗法引起的疼痛；与外伤性神经损伤或神经压迫或由脑或脊髓引起的创伤相关的疼痛，与外伤性神经损伤或压迫、或大脑或脊髓创伤相关的疼痛，或由神经创伤或压迫、或大脑或脊髓创伤诱导的疼痛、痛性糖尿病神经病、周围神经性疼痛、持久性临床疼痛、幻肢疼痛、类风湿性关节炎痛、继发性炎性骨关节炎痛、三叉神经痛、血管性头痛、及其组合。
[0519] 第项42第40项的方法，其中所述与医学病症相关的疼痛包括非炎性痛。
[0520] 第43项治疗受试者中关节炎病症和/或与其相关的疼痛的方法，所述方法包括给受试者施用第15项的治疗组合。
[0521] 第44项第43项的方法，其中治疗所述关节炎病症和与其相关的疼痛。
[0522] 第45项第43项的方法，其中在所述组合中，所述第一活性剂包含拉科酰胺。
[0523] 第46项第45项的方法，其中根据这样一个方案施用所述拉科酰胺，其中增加日剂量直至达到在进一步治疗中维持的预定日剂量。
[0524] 第47项第45项的方法，其中所述拉科酰胺口服施用。
[0525] 第48项第47项的方法，其中所述拉科酰胺以提供有效日剂量的量施用，所述有效日剂量提供拉科酰胺的血药浓度为约0.1至约15μg/ml(最小值)和约5至约18.5μg/ml(最大值)，计算为多个被治疗受试者的平均值。
[0526] 第49项第43项的方法，其中所述关节炎病症，包括一种或多种选自下述的病症：原发性骨关节炎、继发性骨关节炎、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、银屑病关节炎、传染性关节炎、强直性脊柱炎、神经源性关节病、多关节痛，以及与干燥综合征、Behcet’s综合征、Reiter’s综合征、全身性红斑狼疮、风湿热、痛风、假性痛风、莱姆病、结节病和溃疡性结肠炎相关的关节炎。
[0527] 第项50第43项的方法，其中所述关节炎病症，包括骨关节炎。
[0528] 第项51第43项的方法，其中所述关节炎病症，包括类风湿性关节炎或幼年型类风湿性关节炎。
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