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使用间α抑制蛋白治疗病的方法

阅读:77发布:2021-03-26

专利汇可以提供使用间α抑制蛋白治疗病的方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 的特征在于用于 治疗 或 预防 有需要的受试者的 肺 病包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺炎的方法,该方法涉及向该受试者施用间α抑制蛋白(IαIp),包括例如间α 抑制剂 (IαI)和/或前α抑制剂(PαI)。,下面是使用间α抑制蛋白治疗病的方法专利的具体信息内容。

1.一种治疗有需要的受试者中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或炎或者降低有需要的受试者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或肺炎的可能性的方法,该方法包括向该受试者施用间α抑制蛋白(IαIp)。
2.如权利要求1所述的方法,其中该IαIp包含IαI、PαI、重链、轻链或其组合。
3.如权利要求2所述的方法,其中该IαIp包含IαI PαI、和/或双库尼茨抑制剂
4.如权利要求2所述的方法,其中该重链选自下组,该组由以下组成:H1、H2、H3、H4和H5。
5.如权利要求2所述的方法,其中该轻链是双库尼茨抑制剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法,其中该ARDS或该肺炎是由细菌引起的感染导致的。
7.如权利要求6所述的方法,其中该细菌是抗生素抗性细菌。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法,其中该方法相对于未治疗的受试者延长该受试者中发展败血症或器官衰竭之前的治疗期。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中该方法包括治疗一种或多种ARDS症状,包含由动脉分压/吸入氧分数(PaO2/FiO2)或呼气末正压(PEEP)所测定的轻度、中度或重度低氧血症,双侧混浊,呼吸衰竭,呼吸短促,呼吸困难,咳嗽,发烧,心率加快,低血压,精神错乱,极度疲倦,呼吸急促,器官衰竭,胸痛,指甲或嘴唇发蓝,一种或多种炎症标志物平的变化,或需要机械通气
10.如权利要求9所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物选自下组,该组由以下组成:TNF-α、IL-6、C5a、DAMP、ERK、NF-κB、IL-10和丝酸蛋白酶。
11.如权利要求9或10所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物水平的变化是升高。
12.如权利要求9或10所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物水平的变化是降低。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法,其中该受试者具有一种或多种ARDS症状,包含呼吸短促、咳嗽、发热、心率加快、低血压、呼吸急促、胸痛、指甲发蓝、或嘴唇发蓝。
14.如权利要求1至13中任一项所述的方法,其中该ARDS包含急性呼吸衰竭(ARF)。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法,其中该ARDS由败血症、肺炎、通气诱发的肺炎、创伤、脑损伤、输血、巴贝虫病、肺挫伤、肺移植、胃内容物吸入、药物滥用、药物过量、烧伤、胰腺炎、近乎溺死、吸入化学烟雾、或施用复苏液引起。
16.如权利要求15所述的方法,其中该化学烟雾选自下组,该组由以下组成:烟、光气、氯气、丙烯、氨、环氧乙烷、甲醛、氯化氢、氟化氢硫化氢、甲基溴、叠氮化钠、二氧化硫、镉烟、汞烟、芥子气、羰基镍、氮氧化物、臭氧。
17.如权利要求15所述的方法,其中该ARDS由败血症引起。
18.如权利要求17所述的方法,其中该败血症是感染性败血症或无菌性败血症。
19.如权利要求15所述的方法,其中该复苏液包含胶体溶液
20.如权利要求19所述的方法,其中该胶体溶液包含羟乙基淀粉溶液。
21.如权利要求20所述的方法,其中该胶体溶液包含白蛋白
22.如权利要求15所述的方法,其中该创伤是酸中毒。
23.如权利要求1至8中任一项所述的方法,其中该方法包括治疗一种或多种肺炎症状,包含包括在CRB-65测试、CURB-65测试或肺炎严重程度指数(PSI)中的症状,咳嗽,发热,寒战,呼吸短促,喘息,胸痛,头痛,出汗过多,皮肤湿冷,食欲不振,精不足,疲劳,精神错乱,肌肉疼痛,肌肉无力或炎症。
24.如权利要求1至8和23中任一项所述的方法,其中该受试者患有一种或多种肺炎症状,包含咳嗽、发热、寒战、呼吸短促、喘息、胸痛、头痛、出汗过多、皮肤湿冷、食欲不振、精力不足、疲劳、精神错乱、肌肉疼痛、肌肉无力或炎症。
25.如权利要求1至8、23和24中任一项所述的方法,其中该肺炎包含医院获得性肺炎(HAP)、医疗机构相关性肺炎(HCAP)、疗养院获得性肺炎(NHAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)、或社区获得性肺炎(CAP)。
26.如权利要求25所述的方法,其中该CAP是重症CAP
(sCAP)。
27.如权利要求1至8和23至26中任一项所述的方法,其中该肺炎由肺组织感染引起。
28.如权利要求27所述的方法,其中该感染是细菌感染、病毒感染真菌感染、寄生虫感染、或由另一类型的生物引起的感染。
29.如权利要求28所述的方法,其中该细菌感染是由以下引起的:肠杆菌科物种
(spp.)、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、百日咳杆菌、卡拉莫拉菌、贝氏柯克斯体、肺炎衣原体、军团菌属物种、或肺炎支原体。
30.如权利要求29所述的方法,其中该金黄色葡萄球菌是甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)。
31.如权利要求29所述的方法,其中该军团菌属物种是嗜肺军团杆菌。
32.如权利要求28所述的方法,其中该病毒感染是由以下引起的:流感病毒、副流感病毒、猪源性流感、呼吸道合胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、变性肺病毒、严重急性呼吸综合征病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、麻疹病毒、疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、天花病毒、登革热病毒、鼻病毒、博卡病毒或中东呼吸综合征病毒。
33.如权利要求32所述的方法,其中该流感病毒是甲型流感病毒或乙型流感病毒。
34.如权利要求28所述的方法,其中该真菌感染是由以下引起的:荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、波萨达斯球孢子菌、耶氏肺孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、新型隐球菌、格特隐球菌、巴西副球孢子菌、念珠菌属物种、曲霉属物种、或毛霉属物种。
35.如权利要求9-13、23和24中任一项所述的方法,其中这些症状在肺损害后2至72小时内开始出现。
36.如权利要求35所述的方法,其中该肺损害是以下或是由以下引起的:败血症、肺炎、通气诱发的肺炎、创伤、脑损伤、输血、巴贝虫病、肺挫伤、肺移植、胃内容物吸入、药物滥用、药物过量、烧伤、胰腺炎、近乎溺死、吸入化学烟雾、肺移植、创伤后复苏期间使用大量液体、或肺组织感染。
37.如权利要求36所述的方法,其中该肺损害是败血症或由败血症引起。
38.如权利要求37所述的方法,其中该败血症是感染性败血症或无菌性败血症。
39.如权利要求36所述的方法,其中该化学烟雾选自下组,该组由以下组成:烟、光气、丙烯醛、氨、环氧乙烷、甲醛、氯化氢、氟化氢、硫化氢、甲基溴、叠氮化钠、二氧化硫、镉烟、汞烟、芥子气、羰基镍、氮氧化物、臭氧或氯气。
40.如权利要求1至39中任一项所述的方法,其中该方法包括减少炎症和/或促进肺组织中的修复。
41.如权利要求1至40中任一项所述的方法,其中该方法包括减少肺组织中的液体。
42.如权利要求41所述的方法,其中该肺组织是肺泡肺组织。
43.如权利要求1至42中任一项所述的方法,其中该方法包括在该受试者的败血症发展之前向该受试者施用IαIp。
44.如权利要求1至43中任一项所述的方法,其中该方法包括在该受试者发生器官衰竭之前向该受试者施用IαIp。
45.如权利要求1至44中任一项所述的方法,其中该方法包括在施用该IαIp之前测量源自该受试者的生物样品中的IαIp水平。
46.如权利要求45所述的方法,其中该方法包括测量IαI、PαI、重链、轻链或其组合的水平。
47.如权利要求46所述的方法,其中该方法包括测量IαI和/或PαI的水平。
48.如权利要求1-47中任一项所述的方法,其中该方法包括测量源自该受试者的生物样品中组蛋白或组蛋白/IαI/PαI复合物的水平。
49.如权利要求1至48中任一项所述的方法,其中相对于健康受试者该受试者表现出降低水平的IαI和/或PαI。
50.如权利要求1-49中任一项所述的方法,其中相对于健康受试者该受试者表现出升高水平的组蛋白。
51.如权利要求1-50中任一项所述的方法,其中相对于未治疗的受试者该受试者表现出升高水平的组蛋白/IαI/PαI复合物。
52.如权利要求1至51中任一项所述的方法,其中该方法包括使该受试者的肺组织中的IαI和/或PαI水平恢复至或超过健康受试者的水平。
53.如权利要求49、50或52所述的方法,其中健康受试者的IαI和/或PαI水平为约
300mg/L至约1000mg/L的循环IαI和/或PαI。
54.如权利要求1至53中任一项所述的方法,其中该方法包括施用足以恢复或超过该受试者肺组织中的IαIp水平的单剂量或多剂量的IαIp。
55.如权利要求54所述的方法,其中该单剂量包含约1mg/kg至约50mg/kg。
56.如权利要求1至55中任一项所述的方法,其中该方法进一步包括测量源自该受试者的生物样品中与该ARDS或该肺炎相关的一种或多种生物标志物的水平。
57.如权利要求56所述的方法,其中该一种或多种生物标志物包含组蛋白、组蛋白/PαI复合物、组蛋白/IαI复合物、组蛋白/IαI/PαI复合物、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1、IL-1ra、IL1B、IL-8、MCP-1、MIP-2、CRP、PCT、细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物/KC、UTI、补体成分、或其片段
58.如权利要求57所述的方法,其中该补体成分选自下组,该组由以下组成:C1、C2、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1和MASP-
2。
59.如权利要求45、48或56-58中任一项所述的方法,其中该源自该受试者的生物样品是血液样品、尿液样品、痰液样品或细支气管灌洗液样品。
60.如权利要求59所述的方法,其中该血液样品是全血、血清、血浆或其组合。
61.如权利要求1至60中任一项所述的方法,其中该方法进一步包括对该ARDS或该肺炎进行再次治疗。
62.如权利要求61所述的方法,其中该再次治疗包含抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、支气管扩张剂、血管加压剂、镇静剂或机械通气中的一种或多种。
63.如权利要求1至62中任一项所述的方法,其中该方法进一步包括施用补体活化抑制剂。
64.如权利要求1至63中任一项所述的方法,其中该方法包括中和组蛋白和细胞外组蛋白。
65.如权利要求1至64中任一项所述的方法,其中该IαIp的施用抑制一种或多种补体成分的活化。
66.如权利要求65所述的方法,其中该补体成分包含C1、C2、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1、MASP-2或其片段。
67.如权利要求1至66中任一项所述的方法,其中该IαIp的施用降低了该受试者的死亡可能性或减少了住院时间。
68.如权利要求1至67中任一项所述的方法,其中该方法包括施用包含IαI和/或PαI的组合物。
69.如权利要求68所述的方法,其中该组合物包含剂量为约1mg/kg至约50mg/kg的IαI和/或PαI。
70.如权利要求69所述的方法,其中该组合物包含剂量为约5mg/kg至约15mg/kg的IαI和/或PαI蛋白。
71.如权利要求68至70中任一项所述的方法,其中将该组合物每1、2、3、4、5、6、8、12或
24小时,每1、2、3、4、5或6天,或者每1、2、3或4周向该受试者施用一次或多次。
72.如权利要求68至71中任一项所述的方法,其中该组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
73.如权利要求68至72中任一项所述的方法,其中将该组合物配制成固体。
74.如权利要求68至73中任一项所述的方法,其中将该组合物配制成液体。
75.如权利要求68至74中任一项所述的方法,其中该组合物被配制用于吸入、吹入、雾化、或注射,或者被配制用于经口、直肠、局部或腹膜内施用。
76.如权利要求75所述的方法,其中该注射是静脉内注射。
77.如权利要求68至76中任一项所述的方法,其中该组合物的半衰期大于1、1.5、2、
2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5或10小时。
78.如权利要求68至77中任一项所述的方法,其中该组合物进一步包含抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管加压剂、镇静剂或支气管扩张剂。
79.如权利要求78所述的方法,其中该抗生素剂包含阿莫西林、青霉素、强力霉素、克拉霉素、苄青霉素、阿奇霉素、达托霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、庆大霉素、大环内酯类药物、头孢菌素类药物、阿奇霉素、环丙沙星、头孢呋辛、阿莫西林-克拉维酸、红霉素、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶、一水强力霉素、头孢吡肟、氨苄西林、头孢泊肟、头孢曲松、头孢唑啉、琥乙红霉素、美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、红霉素硬脂酸酯、葡萄糖头孢吡肟、盐酸强力霉素、氨苄西林-舒巴坦、头孢他啶、吉米沙星、硫酸庆大霉素、乳糖酸红霉素、亚胺培南-西司他丁、头孢西丁、头孢托仑匹酯、厄他培南、强力霉素-过氧化苯甲酰、氨苄西林-舒巴坦、美罗培南、头孢呋辛、头孢替坦或哌拉西林-他唑巴坦。
80.如权利要求78所述的方法,其中该抗病毒剂包含扎那米韦、奥司他韦、帕米韦、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦。
81.如权利要求78所述的方法,其中该抗真菌剂包含两性霉素、卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、氟康唑或氟胞嘧啶。
82.如权利要求78所述的方法,其中该抗寄生虫剂包含硝唑尼特、美拉胂醇、依氟氨酸、甲硝唑、替硝唑、米替福新、甲苯咪唑、双羟酸噻嘧啶、噻苯达唑、乙胺嗪、伊维菌素、阿苯达唑、吡喹或利福平。
83.如权利要求78所述的方法,其中该抗炎剂包含皮质类固醇、他汀、类固醇、非类固醇抗炎药或糖皮质激素
84.如权利要求78所述的方法,其中该支气管扩张剂包含β2激动剂、黄嘌呤、异丙托铵、氧托铵、毒蕈受体拮抗剂、异丙托铵、氧托铵、茶碱、可可碱、咖啡因、舒喘灵、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、奥西那林、特布他林、沙美特罗或福莫特罗。
85.如权利要求78所述的方法,其中该血管加压剂包含肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、麻黄碱或屈昔多巴。
86.如权利要求78所述的方法,其中该镇静剂包含异丙酚、得普利麻、吗啡、芬太尼、咪达唑仑、劳拉西泮、盐酸右美托咪定制剂、硫酸吗啡注射剂、右美托咪定、或阿芬太尼。
87.如权利要求1至86中任一项所述的方法,其中该组合物进一步包含补体活化抑制剂。
88.如权利要求87所述的方法,其中该组合物抑制一种或多种补体成分的活化。
89.如权利要求88所述的方法,其中该补体成分包含C1、C2、C3、C4、C5或其片段。
90.如权利要求1至89中任一项所述的方法,其中该受试者是哺乳动物
91.如权利要求90所述的方法,其中该哺乳动物是人。
92.如权利要求91所述的方法,其中该人是婴幼儿、儿童或成人。
93.如权利要求90所述的方法,其中该哺乳动物是、狗、猫、兔或猪。
94.如权利要求1至93中任一项所述的方法,其中该受试者患有该ARDS或该肺炎。
95.如权利要求1至94中任一项所述的方法,其中该受试者未入院就医。
96.如权利要求1至94中任一项所述的方法,其中该受试者入院就医。
97.如权利要求96所述的方法,其中该受试者在重症监护病房。
98.如权利要求1至97中任一项所述的方法,其中该受试者需要呼吸机辅助呼吸。
99.如权利要求98所述的方法,其中该呼吸机辅助呼吸是机械呼吸机辅助呼吸。
100.如权利要求99所述的方法,其中该机械呼吸机辅助呼吸是有创机械呼吸机辅助呼吸。
101.如权利要求99所述的方法,其中该机械呼吸机辅助呼吸是无创机械呼吸机辅助呼吸。
102.如权利要求99所述的方法,其中该机械呼吸机辅助呼吸是定压型或定容型。
103.如权利要求1至102中任一项所述的方法,其中该受试者具有一个或多个器官衰竭。
104.如权利要求103所述的方法,其中该受试者具有两个或更多个器官衰竭。
105.如权利要求104所述的方法,其中该受试者具有肝、肾、肠、心或脑衰竭。
106.如权利要求103至105中任一项所述的方法,其中该受试者具有呼吸衰竭。
107.如权利要求1至106中任一项所述的方法,其中使用以下中的一种或多种将该受试者鉴定为需要治疗:胸部成像、动脉血气水平、氧分压(PaO2)水平、二氧化分压(PaCO2)水平、血液pH值、病原体特异性试验或痰液评估。
108.如权利要求107所述的方法,其中该胸部成像是胸部X射线
109.如权利要求1至108中任一项所述的方法,其中该受试者被鉴定为具有轻度、中度或重度低氧血症,如通过PaO2/FiO2或呼气末正压(PEEP)所测定的。
110.如权利要求1至109中任一项所述的方法,其中该受试者被鉴定为具有与水肿一致的双侧混浊。
111.如权利要求1至110中任一项所述的方法,其中该受试者被鉴定为具有精神错乱、血尿素氮等于或超过20mg/dL、呼吸速率等于或大于30次/分钟、收缩压小于90mm Hg、舒张压等于或小于60mm Hg,或者该受试者是65岁或以上。
112.如权利要求1至111中任一项所述的方法,其中该受试者被鉴定为居住于疗养院;
患有肿瘤病;具有肝脏、心脏、脑血管或肾脏疾病史;处于精神状态改变的状态;呼吸频率大于或等于30次/分钟;收缩压高于90mmHg,体温高于35℃或者高于或等于40℃;脉搏大于或等于125/min;动脉pH值小于7.35;血尿素氮大于或等于30ng/dL,钠水平大于130mmol/L;葡萄糖水平大于或等于250mg/dl或者大于13.8mmol/L);血细胞比容值小于30%;氧分压小于
60mm Hg;或X射线上显示存在胸腔积液。
113.如权利要求1至112中任一项所述的方法,其中该IαIp的施用降低了对炎症介质如细胞因子、趋化因子、补体或组蛋白的生理反应。
114.如权利要求1至113中任一项所述的方法,其中该受试者已进行肺移植。
115.如权利要求1至114中任一项所述的方法,其中该受试者计划进行肺移植。
116.如权利要求1至115中任一项所述的方法,其中该方法包括在肺损害后至少10、15、
20、30、60或120分钟向该受试者施用IαIp。
117.如权利要求116所述的方法,其中该肺损害是由于放射治疗、化疗或暴露于高海拔、游泳或潜水而发生的。
118.如权利要求1至115中任一项所述的方法,其中该方法包括在肺损害之前至少10、
15、20、30、60或120分钟向该受试者施用IαIp。
119.如权利要求118所述的方法,其中该肺损害是由于手术而发生的。
120.如权利要求3或者6至119中任一项所述的方法,其中将该IαIp以生理比例施用。
121.如权利要求3或者6至120中任一项所述的方法,其中该IαIp纯度为约80%至约
100%。
122.如权利要求1所述的方法,其中该方法相对于未治疗的受试者延长该受试者中发展败血症或器官衰竭之前的治疗期。
123.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括治疗一种或多种ARDS症状,包含由动脉氧分压/吸入氧分数(PaO2/FiO2)或呼气末正压(PEEP)所测定的轻度、中度或重度低氧血症,双侧混浊,呼吸衰竭,呼吸短促,呼吸困难,咳嗽,发烧,心率加快,低血压,精神错乱,极度疲倦,呼吸急促,器官衰竭,胸痛,指甲或嘴唇发蓝,一种或多种炎症标志物水平的变化,或需要机械通气。
124.如权利要求123所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物选自下组,该组由以下组成:TNF-α、IL-6、C5a、DAMP、ERK、NF-κB、IL-10和丝氨酸蛋白酶。
125.如权利要求123所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物水平的变化是升高。
126.如权利要求124所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物水平的变化是升高。
127.如权利要求123所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物水平的变化是降低。
128.如权利要求124所述的方法,其中该一种或多种炎症标志物水平的变化是降低。
129.如权利要求1所述的方法,其中该受试者具有一种或多种ARDS症状,包含呼吸短促、咳嗽、发热、心率加快、低血压、呼吸急促、胸痛、指甲发蓝、或嘴唇发蓝。
130.如权利要求1所述的方法,其中该ARDS包含急性呼吸衰竭(ARF)。
131.如权利要求1所述的方法,其中该ARDS由败血症、肺炎、通气诱发的肺炎、创伤、脑损伤、输血、巴贝虫病、肺挫伤、肺移植、胃内容物吸入、药物滥用、药物过量、烧伤、胰腺炎、近乎溺死、吸入化学烟雾、或施用复苏液引起。
132.如权利要求131所述的方法,其中该化学烟雾选自下组,该组由以下组成:烟、光气、氯气、丙烯醛、氨、环氧乙烷、甲醛、氯化氢、氟化氢、硫化氢、甲基溴、叠氮化钠、二氧化硫、镉烟、汞烟、芥子气、羰基镍、氮氧化物、臭氧。
133.如权利要求131所述的方法,其中该ARDS由败血症引起。
134.如权利要求133所述的方法,其中该败血症是感染性败血症或无菌性败血症。
135.如权利要求131所述的方法,其中该复苏液包含胶体溶液。
136.如权利要求135所述的方法,其中该胶体溶液包含羟乙基淀粉溶液。
137.如权利要求136所述的方法,其中该胶体溶液包含白蛋白。
138.如权利要求131所述的方法,其中该创伤是酸中毒。
139.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括治疗一种或多种肺炎症状,包含包括在CRB-65测试、CURB-65测试或肺炎严重程度指数(PSI)中的症状,咳嗽,发热,寒战,呼吸短促,喘息,胸痛,头痛,出汗过多,皮肤湿冷,食欲不振,精力不足,疲劳,精神错乱,肌肉疼痛,肌肉无力或炎症。
140.如权利要求1所述的方法,其中该受试者患有一种或多种肺炎症状,包含咳嗽、发热、寒战、呼吸短促、喘息、胸痛、头痛、出汗过多、皮肤湿冷、食欲不振、精力不足、疲劳、精神错乱、肌肉疼痛、肌肉无力或炎症。
141.如权利要求1所述的方法,其中该肺炎包含医院获得性肺炎(HAP)、医疗机构相关性肺炎(HCAP)、疗养院获得性肺炎(NHAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)、或社区获得性肺炎(CAP)。
142.如权利要求141所述的方法,其中该CAP是重症CAP(sCAP)。
143.如权利要求1所述的方法,其中该肺炎由肺组织感染引起。
144.如权利要求143所述的方法,其中该感染是细菌感染、病毒感染、真菌感染、寄生虫感染、或由另一种类型的微生物引起的感染。
145.如权利要求144所述的方法,其中该细菌感染是由以下引起的:肠杆菌科物种(spp.)、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、炭疽杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、百日咳杆菌、卡拉莫拉菌、贝氏柯克斯体、肺炎衣原体、军团菌属物种、或肺炎支原体。
146.如权利要求145所述的方法,其中该金黄色葡萄球菌是甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)。
147.如权利要求145所述的方法,其中该军团菌属物种是嗜肺军团杆菌。
148.如权利要求144所述的方法,其中该病毒感染是由以下引起的:流感病毒、副流感病毒、猪源性流感、呼吸道合胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、变性肺病毒、严重急性呼吸综合征病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、天花病毒、登革热病毒、鼻病毒、博卡病毒或中东呼吸综合征病毒。
149.如权利要求148所述的方法,其中该流感病毒是甲型流感病毒或乙型流感病毒。
150.如权利要求144所述的方法,其中该真菌感染是由以下引起的:荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、波萨达斯球孢子菌、耶氏肺孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、新型隐球菌、格特隐球菌、巴西副球孢子菌、念珠菌属物种、曲霉属物种、或毛霉属物种。
151.如权利要求9所述的方法,其中该症状在肺损害后2至72小时内开始出现。
152.如权利要求151所述的方法,其中该肺损害是以下或是由以下引起的:败血症、肺炎、通气诱发的肺炎、创伤、脑损伤、输血、巴贝虫病、肺挫伤、肺移植、胃内容物吸入、药物滥用、药物过量、烧伤、胰腺炎、近乎溺死、吸入化学烟雾、肺移植、创伤后复苏期间使用大量液体、或肺组织感染。
153.如权利要求152所述的方法,其中该肺损害是败血症或由败血症引起。
154.如权利要求153所述的方法,其中该败血症是感染性败血症或无菌性败血症。
155.如权利要求152所述的方法,其中该化学烟雾选自下组,该组由以下组成:烟、光气、丙烯醛、氨、环氧乙烷、甲醛、氯化氢、氟化氢、硫化氢、甲基溴、叠氮化钠、二氧化硫、镉烟、汞烟、芥子气、羰基镍、氮氧化物、臭氧或氯气。
156.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括减少炎症和/或促进肺组织中的修复。
157.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括减少肺组织中的液体。
158.如权利要求157所述的方法,其中该肺组织是肺泡肺组织。
159.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括在该受试者发展败血症之前向该受试者施用IαIp。
160.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括在该受试者发生器官衰竭之前向该受试者施用IαIp。
161.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括在施用该IαIp之前测量源自该受试者的生物样品中的IαIp水平。
162.如权利要求161所述的方法,其中该方法包括测量IαI、PαI、重链、轻链或其组合的水平。
163.如权利要求162所述的方法,其中该方法包括测量IαI和/或PαI的水平。
164.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括测量源自该受试者的生物样品中组蛋白或组蛋白/IαI/PαI复合物的水平。
165.如权利要求1所述的方法,其中相对于健康受试者该受试者表现出降低水平的IαI和/或PαI。
166.如权利要求1所述的方法,其中相对于健康受试者该受试者表现出升高水平的组蛋白。
167.如权利要求1所述的方法,其中相对于未治疗的受试者该受试者表现出升高水平的组蛋白/IαI/PαI复合物。
168.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括使该受试者的肺组织中的IαI和/或PαI水平恢复至或超过健康受试者的水平。
169.如权利要求165所述的方法,其中健康受试者的IαI和/或PαI水平为约300mg/L至约1000mg/L的循环IαI和/或PαI。
170.如权利要求166所述的方法,其中健康受试者的IαI和/或PαI水平为约300mg/L至约1000mg/L的循环IαI和/或PαI。
171.如权利要求168所述的方法,其中健康受试者的IαI和/或PαI水平为约300mg/L至约1000mg/L的循环IαI和/或PαI。
172.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括施用足以恢复或超过该受试者肺组织中的IαIp水平的单剂量或多剂量的IαIp。
173.如权利要求172所述的方法,其中该单剂量包含约1mg/kg至约50mg/kg。
174.如权利要求1所述的方法,其中该方法进一步包括测量源自该受试者的生物样品中与该ARDS或该肺炎相关的一种或多种生物标志物的水平。
175.如权利要求174所述的方法,其中该一种或多种生物标志物包含组蛋白、组蛋白/PαI复合物、组蛋白/IαI复合物、组蛋白/IαI/PαI复合物、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1、IL-1ra、IL1B、IL-8、MCP-1、MIP-2、CRP、PCT、细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物/KC、UTI、补体成分、或其片段。
176.如权利要求175所述的方法,其中该补体成分选自下组,该组由以下组成:C1、C2、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1和MASP-2。
177.如权利要求161所述的方法,其中该源自该受试者的生物样品是血液样品、尿液样品、痰液样品或细支气管灌洗液样品。
178.如权利要求164所述的方法,其中该源自该受试者的生物样品是血液样品、尿液样品、痰液样品或细支气管灌洗液样品。
179.如权利要求174所述的方法,其中该源自该受试者的生物样品是血液样品、尿液样品、痰液样品或细支气管灌洗液样品。
180.如权利要求177所述的方法,其中该血液样品是全血、血清、血浆或其组合。
181.如权利要求178所述的方法,其中该血液样品是全血、血清、血浆或其组合。
182.如权利要求179所述的方法,其中该血液样品是全血、血清、血浆或其组合。
183.如权利要求1所述的方法,其中该方法进一步包括对该ARDS或该肺炎进行再次治疗。
184.如权利要求183所述的方法,其中该再次治疗包含抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、支气管扩张剂、血管加压剂、镇静剂或机械通气中的一种或多种。
185.如权利要求1所述的方法,其中该方法进一步包括施用补体活化抑制剂。
186.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括中和组蛋白和细胞外组蛋白。
187.如权利要求1所述的方法,其中该IαIp的施用抑制一种或多种补体成分的活化。
188.如权利要求187所述的方法,其中该补体成分包含C1、C2、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1、MASP-2或其片段。
189.如权利要求1所述的方法,其中该IαIp的施用降低了该受试者的死亡可能性或减少了住院时间。
190.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括施用包含IαI和/或PαI的组合物。
191.如权利要求190所述的方法,其中该组合物包含剂量为约1mg/kg至约50mg/kg的IαI和/或PαI。
192.如权利要求191所述的方法,其中该组合物包含剂量为约5mg/kg至约15mg/kg的IαI和/或PαI蛋白。
193.如权利要求190所述的方法,其中将该组合物每1、2、3、4、5、6、8、12或24小时,每1、
2、3、4、5或6天,或者每1、2、3或4周向该受试者施用一次或多次。
194.如权利要求190所述的方法,其中该组合物进一步包含药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
195.如权利要求190所述的方法,其中将该组合物配制成固体。
196.如权利要求190所述的方法,其中将该组合物配制成液体。
197.如权利要求190所述的方法,其中该组合物被配制成用于吸入、吹入、雾化、或注射,或者被配制成用于经口、直肠、局部或腹膜内施用。
198.如权利要求197所述的方法,其中该注射是静脉内注射。
199.如权利要求190所述的方法,其中该组合物的半衰期大于1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、
4.5、5、7.5或10小时。
200.如权利要求190所述的方法,其中该组合物进一步包含抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管加压剂、镇静剂或支气管扩张剂。
201.如权利要求200所述的方法,其中该抗生素剂包含阿莫西林、青霉素、强力霉素、克拉霉素、苄青霉素、阿奇霉素、达托霉素、利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、庆大霉素、大环内酯类药物、头孢菌素类药物、阿奇霉素、环丙沙星、头孢呋辛、阿莫西林-克拉维酸钾、红霉素、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶、一水强力霉素、头孢吡肟、氨苄西林、头孢泊肟、头孢曲松、头孢唑啉、琥乙红霉素、美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、红霉素硬脂酸酯、葡萄糖头孢吡肟、盐酸强力霉素、氨苄西林-舒巴坦、头孢他啶、吉米沙星、硫酸庆大霉素、乳糖酸红霉素、亚胺培南-西司他丁、头孢西丁、头孢托仑匹酯、厄他培南、强力霉素-过氧化苯甲酰、氨苄西林-舒巴坦、美罗培南、头孢呋辛、头孢替坦或哌拉西林-他唑巴坦。
202.如权利要求200所述的方法,其中该抗病毒剂包含扎那米韦、奥司他韦、帕米韦、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦。
203.如权利要求200所述的方法,其中该抗真菌剂包含两性霉素、卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、氟康唑或氟胞嘧啶。
204.如权利要求200所述的方法,其中该抗寄生虫剂包含硝唑尼特、美拉胂醇、依氟鸟氨酸、甲硝唑、替硝唑、米替福新、甲苯咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯达唑、乙胺嗪、伊维菌素、阿苯达唑、吡喹酮或利福平。
205.如权利要求200所述的方法,其中该抗炎剂包含皮质类固醇、他汀、类固醇、非类固醇抗炎药或糖皮质激素。
206.如权利要求200所述的方法,其中该支气管扩张剂包含β2激动剂、黄嘌呤、异丙托铵、氧托铵、毒蕈碱受体拮抗剂、异丙托铵、氧托铵、茶碱、可可碱、咖啡因、舒喘灵、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、奥西那林、特布他林、沙美特罗或福莫特罗。
207.如权利要求200所述的方法,其中该血管加压剂包含肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、麻黄碱或屈昔多巴。
208.如权利要求200所述的方法,其中该镇静剂包含异丙酚、得普利麻、吗啡、芬太尼、咪达唑仑、劳拉西泮、盐酸右美托咪定制剂、硫酸吗啡注射剂、右美托咪定、或阿芬太尼。
209.如权利要求1所述的方法,其中该组合物进一步包含补体活化抑制剂。
210.如权利要求209所述的方法,其中该组合物抑制一种或多种补体成分的活化。
211.如权利要求210所述的方法,其中该补体成分包含C1、C2、C3、C4、C5或其片段。
212.如权利要求1所述的方法,其中该受试者是哺乳动物。
213.如权利要求212所述的方法,其中该哺乳动物是人。
214.如权利要求213所述的方法,其中该人是婴幼儿、儿童或成人。
215.如权利要求212所述的方法,其中该哺乳动物是马、狗、猫、兔或猪。
216.如权利要求1所述的方法,其中该受试者患有该ARDS或该肺炎。
217.如权利要求1所述的方法,其中该受试者未入院就医。
218.如权利要求1所述的方法,其中该受试者入院就医。
219.如权利要求218所述的方法,其中该受试者在重症监护病房。
220.如权利要求1所述的方法,其中该受试者需要呼吸机辅助呼吸。
221.如权利要求220所述的方法,其中该呼吸机辅助呼吸是机械呼吸机辅助呼吸。
222.如权利要求221所述的方法,其中该机械呼吸机辅助呼吸是有创机械呼吸机辅助呼吸。
223.如权利要求221所述的方法,其中该机械呼吸机辅助呼吸是无创机械呼吸机辅助呼吸。
224.如权利要求221所述的方法,其中该机械呼吸机辅助呼吸是定压型或定容型。
225.如权利要求1所述的方法,其中该受试者具有一个或多个器官衰竭。
226.如权利要求225所述的方法,其中该受试者具有两个或更多个器官衰竭。
227.如权利要求226所述的方法,其中该受试者具有肝、肾、肠、心或脑衰竭。
228.如权利要求225所述的方法,其中该受试者具有呼吸衰竭。
229.如权利要求1所述的方法,其中使用以下中的一种或多种将该受试者鉴定为需要治疗:胸部成像、动脉血气水平、氧分压(PaO2)水平、二氧化碳分压(PaCO2)水平、血液pH值、病原体特异性试验或痰液评估。
230.如权利要求229所述的方法,其中该胸部成像是胸部X射线。
231.如权利要求1所述的方法,其中该受试者被鉴定为具有轻度、中度或重度低氧血症,如通过PaO2/FiO2或呼气末正压(PEEP)所测定的。
232.如权利要求1所述的方法,其中该受试者被鉴定为具有与水肿一致的双侧混浊。
233.如权利要求1所述的方法,其中该受试者被鉴定为具有精神错乱、血尿素氮等于或超过20mg/dL、呼吸速率等于或大于30次/分钟、收缩压小于90mm Hg、舒张压等于或小于
60mm Hg,或者该受试者是65岁或以上。
234.如权利要求1所述的方法,其中该受试者被鉴定为居住于疗养院;患有肿瘤病;具有肝脏、心脏、脑血管或肾脏疾病史;处于精神状态改变的状态;呼吸频率大于或等于30次/分钟;收缩压高于90mmHg,体温高于35℃或者高于或等于40℃;脉搏大于或等于125/min;动脉pH值小于7.35;血尿素氮大于或等于30ng/dL,钠水平大于130mmol/L;葡萄糖水平大于或等于250mg/dl或者大于13.8mmol/L);血细胞比容值小于30%;氧分压小于60mm Hg;或X射线上显示存在胸腔积液。
235.如权利要求1所述的方法,其中该IαIp的施用降低了对炎症介质如细胞因子、趋化因子、补体或组蛋白的生理反应。
236.如权利要求1所述的方法,其中该受试者已进行肺移植。
237.如权利要求1所述的方法,其中该受试者计划进行肺移植。
238.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括在肺损害后至少10、15、20、30、60或120分钟向该受试者施用IαIp。
239.如权利要求238所述的方法,其中该肺损害是由于放射治疗、化疗或暴露于高海拔、游泳或潜水而发生的。
240.如权利要求1所述的方法,其中该方法包括在肺损害之前至少10、15、20、30、60或
120分钟向该受试者施用IαIp。
241.如权利要求240所述的方法,其中该肺损害是由于手术而发生的。
242.如权利要求3所述的方法,其中将该IαIp以生理比例施用。
243.如权利要求3所述的方法,其中该IαIp纯度为约80%至约100%。
244.如权利要求242所述的方法,其中该IαIp纯度为约80%至约100%。

说明书全文

使用间α抑制蛋白治疗病的方法

技术领域

[0001] 本发明涉及急性肺病的治疗,所述急性肺病包括急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺炎。

背景技术

[0002] 急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是一种致命疾病,其特征在于急性肺损伤导致肺肿和呼吸衰竭。经历过创伤、出血、重症肺炎、流行性感冒和/或败血症的患者有发生ARDS的险。尽管危重症监护管理取得了重大进展,但ARDS的死亡率仍然超过40%。据估计,美国每年有超过10万人死于ARDS的并发症。
[0003] 肺炎是一种常见但危重的疾病,其特征在于肺部炎症,其通常由肺部感染引起。报告的肺炎病例超过4.5亿,并且估计每年有400万人死于肺炎。儿童、老年人和慢性病患者的肺炎尤为严重。肺炎可以根据发病场所进一步分类,如社区获得性或医院获得性肺炎。美国每年社区获得性肺炎约为130万例。
[0004] 与ARDS和肺炎相关的肺部炎症过程是疾病进展及其不良后果的主要原因。目前针对ARDS和肺炎的疗法集中于治疗损伤或疾病的原因,如通过施用抗生素用于感染,并且疗法还集中于治疗疾病相关症状,如积液和相关的肺泡中运输减少。
[0005] 本领域需要改进的用于治疗急性肺病如ARDS和肺炎、用于治疗相关的炎症过程、以及用于改善肺中的组织修复过程的方法。

发明内容

[0006] 本发明的特征在于通过向受试者施用间α抑制蛋白(IαIp),例如IαI和/或PαI,用于治疗和预防有需要的受试者的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和肺炎的方法。
[0007] 在第一方面,本发明的特征在于一种治疗有需要的受试者中的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或肺炎或者降低有需要的受试者发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或肺炎的可能性的方法,该方法包括向该受试者施用间α抑制蛋白(IαIp)。
[0008] 在本发明第一方面的几个实施例中,IαIp包括IαI、PαI、重链、轻链或其组合。在一些实施例中,IαIp包括IαI、PαI和/或双库尼茨抑制剂(bikunin)。在一些实施例中,IαIp包括IαI和/或PαI。在一些实施例中,IαIp包括IαI和PαI。在一些实施例中,重链选自下组,该组由以下组成:H1、H2、H3、H4和H5。在一些实施例中,轻链是双库尼茨抑制剂。
[0009] 在本发明第一方面的几个实施例中,ARDS或肺炎是由细菌引起的感染导致的。在一些实施例中,细菌是抗生素抗性细菌。
[0010] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法相对于未治疗的受试者延长该受试者中败血症或器官衰竭发展之前的治疗期。
[0011] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括治疗一种或多种ARDS症状,包括由动脉氧分压/吸入氧分数(PaO2/FiO2)或呼气末正压(PEEP)所测定的轻度、中度或重度低氧血症,双侧混浊,呼吸衰竭,呼吸短促,呼吸困难,咳嗽,发烧,心率加快,低血压,精神错乱,极度疲倦,呼吸急促,器官衰竭,胸痛,指甲或嘴唇发蓝,一种或多种炎症标志物水平的变化,或需要机械通气。在一些实施例中,该一种或多种炎症标志物选自下组,该组由以下组成:TNF-α、IL-6、C5a、DAMP、ERK、NF-κB、IL-10、和丝酸蛋白酶、及其组合。在一些实施例中,该一种或多种炎症标志物水平的变化是升高,例如相对于健康受试者。在其他实施例中,该一种或多种炎症标志物水平的变化是降低,例如相对于健康受试者。
[0012] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者具有一种或多种ARDS症状,包括呼吸短促、咳嗽、发热、心率加快、低血压、呼吸急促、胸痛、指甲发蓝、或嘴唇发蓝。
[0013] 在本发明第一方面的几个实施例中,该ARDS是急性呼吸衰竭(ARF)。
[0014] 在本发明第一方面的几个实施例中,该ARDS由败血症、肺炎、通气诱发的肺炎、创伤、脑损伤、输血、巴贝虫病、肺挫伤、肺移植、胃内容物吸入、药物滥用、药物过量、烧伤、胰腺炎、近乎溺死、吸入化学烟雾、或施用复苏液引起。在一些实施例中,该化学烟雾选自下组,该组由以下组成:烟、光气、氯气、丙烯、氨、环氧乙烷、甲醛、氯化氢、氟化氢硫化氢、甲基溴、叠氮化钠、二氧化硫、镉烟、汞烟、芥子气、羰基镍、氮氧化物、臭氧。在一些实施例中,该ARDS由败血症引起。在一些实施例中,该败血症是感染性败血症或无菌性败血症。在一些实施例中,该复苏液包括胶体溶液。在一些实施例中,该胶体溶液包括羟乙基淀粉溶液。在一些实施例中,该胶体溶液包括白蛋白。在一些实施例中,该创伤是酸中毒。
[0015] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括治疗一种或多种肺炎症状,包括在CRB-65测试、CURB-65测试或肺炎严重程度指数(PSI)中的症状,咳嗽,发热,寒战,呼吸短促,喘息,胸痛,头痛,出汗过多,皮肤湿冷,食欲不振,精不足,疲劳,精神错乱,肌肉疼痛,或肌肉无力。
[0016] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者患有一种或多种肺炎症状,包括咳嗽、发热、寒战、呼吸短促、喘息、胸痛、头痛、出汗过多、皮肤湿冷、食欲不振、精力不足、疲劳、精神错乱、肌肉疼痛、肌肉无力或炎症。
[0017] 在本发明第一方面的几个实施例中,该肺炎是医院获得性肺炎(HAP)、医疗机构相关性肺炎(HCAP)、疗养院获得性肺炎(NHAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)、或社区获得性肺炎(CAP)。在一些实施例中,该CAP是重症CAP(sCAP)。
[0018] 在本发明第一方面的几个实施例中,该肺炎由肺组织感染引起。在一些实施例中,该感染是细菌感染、病毒感染真菌感染、寄生虫感染、或由另一种类型的生物引起的感染。在一些实施例中,该细菌感染是由以下引起的:肠杆菌科物种(Enterobacteriaceae spp.)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、克雷伯氏肺炎菌(Klebsiella pneumoniae)、大肠杆菌(Klebsiella pneumoniae)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、百日咳杆菌(Bordetellapertussis)、卡拉莫拉菌(Moraxella  catarrhalis)、贝氏柯克斯体(Coxiella  burnetii)、肺炎衣原体(Chlamydophilapneumoniae)、军团菌属物种(Legionella spp.)、或肺炎支原体
(Mycoplasmapneumoniae)。在一些实施例中,该金黄色葡萄球菌是甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)。在一些实施例中,该军团菌属物种是嗜肺军团杆菌。在一些实施例中,该病毒感染是由以下引起的:流感病毒、副流感病毒、猪源性流感、呼吸道合胞病毒、人副流感病毒、腺病毒、变性肺病毒、严重急性呼吸综合征病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、天花病毒、登革热病毒、鼻病毒、博卡病毒或中东呼吸综合征病毒。在一些实施例中,该流感病毒是甲型流感病毒或乙型流感病毒。在一些实施例中,该真菌感染是由以下引起的:荚膜组织胞浆菌(Histoplasma capsulatum)、粗球孢子菌(Coccidioides immitis)、波萨达斯球孢子菌(Coccidioides posadasii)、耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)、皮炎芽生菌(Blastomyces dermatitidis)、申克孢子丝菌(Sporothrixschenckii)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、格特隐球菌(Cryptococcus gattii)、巴西副球孢子菌(Paracoccidioides brasiliensis)、念珠菌属物种(Candida spp.)、曲霉属物种(Aspergillus spp.)、或毛霉属物种(Mucor spp.)。
[0019] 在本发明第一方面的几个实施例中,该症状(例如该ARDS或该肺炎的症状)在肺损害后2至72小时内开始出现。在一些实施例中,该肺损害是以下或是由以下引起的:败血症、肺炎、通气诱发的肺炎、创伤、脑损伤、输血、巴贝虫病、肺挫伤、肺移植、胃内容物吸入、药物滥用、药物过量、烧伤、胰腺炎、近乎溺死、吸入化学烟雾、肺移植、创伤后复苏期间使用大量液体、或肺组织感染。在一些实施例中,该肺损害是败血症或由败血症引起。在一些实施例中,该败血症是感染性败血症或无菌性败血症。在一些实施例中,该化学烟雾选自下组,该组由以下组成:烟、光气、丙烯醛、氨、环氧乙烷、甲醛、氯化氢、氟化氢、硫化氢、甲基溴、叠氮化钠、二氧化硫、镉烟、汞烟、芥子气、羰基镍、氮氧化物、臭氧或氯气。
[0020] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括减少炎症和/或促进肺组织中的修复。
[0021] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括减少肺组织中的液体。在一些实施例中,该肺组织是肺泡肺组织。
[0022] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括在该受试者的败血症发展之前向该受试者施用IαIp。
[0023] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括在该受试者发生器官衰竭之前向该受试者施用IαIp。
[0024] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括在施用该IαIp之前测量源自该受试者的生物样品中的IαIp水平。在一些实施例中,该方法包括测量IαI、PαI、重链(例如H1、H2、H3、H4、H5、或其组合)、轻链或其组合的水平。在一些实施例中,该方法包括测量IαI、PαI、和/或双库尼茨抑制剂的水平。在一些实施例中,该方法包括测量IαI和/或PαI的水平。在一些实施例中,该方法包括测量IαI和PαI的水平。
[0025] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括测量源自该受试者的生物样品中组蛋白或组蛋白/IαI/PαI复合物的水平。
[0026] 在本发明第一方面的几个实施例中,相对于健康受试者该受试者表现出降低水平的IαI和/或PαI。在一些实施例中,健康受试者的IαI和/或PαI水平为约300mg/L至约1000mg/L的循环IαI和/或PαI。
[0027] 在本发明第一方面的几个实施例中,相对于健康受试者该受试者表现出升高水平的组蛋白。
[0028] 在本发明第一方面的几个实施例中,相对于未治疗的受试者该受试者表现出升高水平的组蛋白/IαI/PαI复合物。
[0029] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括使该受试者的肺组织中的IαI和/或PαI水平恢复至或超过健康受试者的水平。在一些实施例中,健康受试者的IαI和/或PαI水平为约300mg/L至约1000mg/L的循环IαI和/或PαI。
[0030] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括施用足以恢复或超过该受试者肺组织中的IαIp水平的单剂量或多剂量的IαIp。在一些实施例中,该单剂量包括约1mg/kg至约50mg/kg。
[0031] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法进一步包括测量源自该受试者的生物样品中与该ARDS或该肺炎相关的一种或多种生物标志物的水平。
[0032] 在本发明第一方面的几个实施例中,该一种或多种生物标志物包含组蛋白、组蛋白/PαI复合物、组蛋白/IαI复合物、组蛋白/IαI/PαI复合物、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1、IL-1ra、IL1B、IL-8、MCP-1、MIP-2、CRP、PCT、细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物/KC、UTI、补体成分、或其片段。在一些实施例中,该补体成分选自下组,该组由以下组成:C1、C2、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1和MASP-
2。
[0033] 在本发明第一方面的几个实施例中,该源自该受试者的生物样品是血液样品、尿液样品、痰液样品或细支气管灌洗液样品。在一些实施例中,该血液样品是全血、血清、血浆或其组合。
[0034] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法进一步包括对该ARDS或该肺炎进行再次治疗。在一些实施例中,该再次治疗包括抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、支气管扩张剂、血管加压剂、镇静剂或机械通气中的一种或多种。
[0035] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法进一步包括施用补体活化抑制剂。
[0036] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括中和组蛋白和细胞外组蛋白。
[0037] 在本发明第一方面的几个实施例中,该IαIp的施用抑制一种或多种补体成分的活化。在一些实施例中,该补体成分包括C1、C2、C3、C3a、C3b、C4、C4b、C5、C5a、C5b、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1、MASP-2或其片段。
[0038] 在本发明第一方面的几个实施例中,该IαIp的施用降低了该受试者的死亡可能性或减少了住院时间。
[0039] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括施用如下组合物,该组合物包括IαIp(例如IαI和/或PαI)。在一些实施例中,该方法包括施用如下组合物,该组合物包括IαI和/或PαI。在一些实施例中,该方法包括施用如下组合物,该组合物包括IαI和PαI。在一些实施例中,该组合物包括剂量为约1mg/kg至约50mg/kg的IαI和/或PαI。在一些实施例中,该组合物包括剂量为约5mg/kg至约15mg/kg的IαI和/或PαI。在一些实施例中,将该组合物每1、2、3、4、5、6、8、12或24小时,每1、2、3、4、5或6天,或者每1、2、3或4周向该受试者施用一次或多次。在一些实施例中,该组合物进一步包括药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。在一些实施例中,将该组合物配制成固体。在一些实施例中,将该组合物配制成液体。在一些实施例中,该组合物被配制用于吸入、吹入、雾化、或注射,或者被配制用于经口、直肠、局部或腹膜内施用。在一些实施例中,该注射是静脉内注射。在一些实施例中,该组合物的半衰期大于1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5或10小时。在一些实施例中,该组合物进一步包含抗生素、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、血管加压剂、镇静剂或支气管扩张剂。在一些实施例中,该抗生素剂包括阿莫西林、青霉素、强力霉素、克拉霉素、苄青霉素、阿奇霉素、达托霉素,利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、庆大霉素、大环内酯类药物、头孢菌素类药物、阿奇霉素、环丙沙星、头孢呋辛、阿莫西林-克拉维酸、红霉素、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶、一水强力霉素、头孢吡肟、氨苄西林、头孢泊肟、头孢曲松、头孢唑啉、琥乙红霉素、美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、红霉素硬脂酸酯、葡萄糖头孢吡肟(cefepime in dextrose)、盐酸强力霉素、氨苄西林-舒巴坦、头孢他啶、吉米沙星、硫酸庆大霉素、乳糖酸红霉素、亚胺培南-西司他丁、头孢西丁、头孢托仑匹酯、厄他培南、强力霉素-过氧化苯甲酰、氨苄西林-舒巴坦、美罗培南、头孢呋辛、头孢替坦或哌拉西林-他唑巴坦。在一些实施例中,该抗病毒剂包括扎那米韦、奥司他韦、帕米韦(permivir)、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸或西多福韦。在一些实施例中,该抗真菌剂包括两性霉素、卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、氟康唑或氟胞嘧啶。在一些实施例中,该抗寄生虫剂包括硝唑尼特、美拉胂醇、依氟氨酸、甲硝唑、替硝唑、米替福新、甲苯咪唑、双羟酸噻嘧啶、噻苯达唑、乙胺嗪、伊维菌素、阿苯达唑、吡喹或利福平。在一些实施例中,该抗炎剂包括皮质类固醇、他汀、类固醇、非类固醇抗炎药或糖皮质激素。在一些实施例中,该支气管扩张剂包括β2激动剂、黄嘌呤、异丙托铵、氧托铵、毒蕈受体拮抗剂、异丙托铵、氧托铵、茶碱、可可碱、咖啡因、舒喘灵、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、奥西那林、特布他林、沙美特罗或福莫特罗。在一些实施例中,该血管加压剂包括肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、麻黄碱或屈昔多巴。在一些实施例中,该镇静剂包括异丙酚、得普利麻、吗啡、芬太尼、咪达唑仑、劳拉西泮、盐酸右美托咪定制剂、硫酸吗啡注射剂、右美托咪定、或阿芬太尼。在一些实施例中,该组合物进一步包括补体活化抑制剂。在一些实施例中,该组合物抑制一种或多种补体成分的活化。在一些实施例中,该补体成分包括C1、C2、C3、C4、C5或其片段。
[0040] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者是哺乳动物。在一些实施例中,该哺乳动物是人。在一些实施例中,该人是婴幼儿、儿童或成人。特别地,该受试者是儿童或者是65岁或以上的成年人。在一些实施例中,该哺乳动物是、狗、猫、兔或猪。在一些实施例中,该受试者患有该ARDS或该肺炎。
[0041] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者未入院就医。在其他实施例中,该受试者入院就医。在一些实施例中,该受试者在重症监护病房。
[0042] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者需要呼吸机辅助呼吸。在一些实施例中,该呼吸机辅助呼吸是机械呼吸机辅助呼吸。在一些实施例中,该机械呼吸机辅助呼吸是有创机械呼吸机辅助呼吸。在一些实施例中,该机械呼吸机辅助呼吸是无创机械呼吸机辅助呼吸。在一些实施例中,该机械呼吸机辅助呼吸是定压型或定容型。
[0043] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者具有一个或多个器官衰竭。在一些实施例中,该受试者具有两个或更多个器官衰竭。在一些实施例中,该受试者具有肝、肾、肠、心或脑衰竭。在一些实施例中,该受试者具有呼吸衰竭。
[0044] 在本发明第一方面的几个实施例中,使用以下中的一种或多种将该受试者鉴定为需要治疗:胸部成像、动脉血气水平、氧分压(PaO2)水平、二氧化分压(PaCO2)水平、血液pH值、病原体特异性试验或痰液评估。在一些实施例中,该胸部成像是胸部X射线
[0045] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者被鉴定为具有轻度、中度或重度低氧血症,如通过PaO2/FiO2或呼气末正压(PEEP)所测定的。
[0046] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者被鉴定为具有与水肿一致的双侧混浊。
[0047] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者被鉴定为具有精神错乱、血尿素氮等于或超过20mg/dL、呼吸速率等于或大于30次/分钟、收缩压小于90mm Hg、舒张压等于或小于60mm Hg,或者该受试者是65岁或以上。
[0048] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者被鉴定为居住于疗养院;患有肿瘤病;具有肝脏、心脏、脑血管或肾脏疾病史;处于精神状态改变的状态;呼吸频率大于或等于30次/分钟;收缩压高于90mmHg,体温高于35℃或者高于或等于40℃;脉搏大于或等于125/min;动脉pH值小于7.35;血尿素氮大于或等于30ng/dL,钠水平大于130mmol/L;葡萄糖水平大于或等于250mg/dl或者大于13.8mmol/L);血细胞比容值小于30%;氧分压小于60mm Hg;
或X射线上显示存在胸腔积液。
[0049] 在本发明第一方面的几个实施例中,该IαIp的施用降低了对炎症介质如细胞因子、趋化因子、补体或组蛋白的生理反应。
[0050] 在本发明第一方面的几个实施例中,该受试者已进行肺移植。在一些实施例中,该受试者计划进行肺移植。
[0051] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括在肺损害后至少10、15、20、30、60或120分钟向该受试者施用IαIp(例如,IαI和/或PαI)。在一些实施例中,该肺损害是由于放射治疗、化疗或暴露于高海拔、游泳或潜水而发生的。
[0052] 在本发明第一方面的几个实施例中,该方法包括在肺损害之前至少10、15、20、30、60或120分钟向该受试者施用IαIp(例如,IαI和/或PαI)。在一些实施例中,该肺损害是由于手术而发生的。
[0053] 在本发明第一方面的几个实施例中,将该IαIp(例如,IαI和/或PαI)以生理比例施用。
[0054] 在本发明第一方面的几个实施例中,该IαIp(例如,IαI和/或PαI)的纯度为约80%至约100%(例如纯度为约80%、约81%、约82%、约83%、约84%、约85%、约86%、约87%、约88%、约89%、约90%、约91%、约92%、约93%、约94%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或约100%)。
[0055] 定义
[0056] 如本文所用,术语“急性呼吸窘迫综合征”或“ARDS”是指以肺部广泛炎症为特征的急性形式的肺损伤,其可包括例如弥散性肺泡损伤、表面活性物质功能障碍、先天免疫反应、和/或异常凝固。在没有心源性肺水肿证据的情况下,ARDS通常还具有双侧肺浸润和严重低氧血症的特征。对于诊断ARDS所必须的低氧血症的严重程度可以通过患者动脉血中氧分压(PaO2)与吸入空气中氧分数(FiO2)的比值(PaO2/FiO2)来定义。ARDS的定义取决于临床症状发作时间与肺损伤的关系、放射学改变、水肿起源、和症状的严重程度(其基于设置为5cm H2O的持续气道正压(CPAP)时的PaO2/FiO2比值的测量)。2012年ARDS柏林定义根据PaO2/FiO2确定的低氧血症程度将ARDS分为三类:轻度ARDS(PaO2/FiO2200-300mm Hg)、中度ARDS(PaO2/FiO2100-200mm Hg)、和重度ARDS(PaO2/FiO2≤100mm Hg)(参见例如The ARDS Definition Task Force[ARDS定义工作组],JAMA[美国医学会杂志]307(23):2526-2533,
2012)。关于ARDS的美欧共识会议(The American-European Consensus Conference on ARDS,AECC)根据PaO2/FiO2比值小于200mm Hg对ARDS进行分类,而急性肺损伤(ALI)不如ARDS严重,其特征为PaO2/FiO2小于300mm Hg(Bernard等人,Am.J.Respir.Crit.Care Med.[美国呼吸与重症监护医学杂志]143(3Pt 1):818-824,1994)。应理解,术语“ARDS”涵盖本领域已知的针对ARDS的任何合适的临床定义,包括2012柏林定义或1994AECC定义。
[0057] 如本文所用,术语“急性呼吸衰竭”是指液体在肺气囊中积聚,从而减少氧气向血流中释放(低氧血症)和CO2去除(高碳酸血症)并导致受试者出现缺氧状态的一种病症。缺氧状态会减少向器官的氧输送,这可能导致器官衰竭。未能从血液中去除CO2会导致呼吸性酸中毒,其特征在于血液pH值升高。
[0058] 如本文所用,术语“社区获得性肺炎”或“CAP”是指患者在医院或长期护理机构外获得的肺炎。虽然CAP可以发生在任何年龄的患者中,但CAP通常被认为是主要影响老年人的疾病,其发病率在约70岁以上急剧上升。在年龄超过65岁的患者中,与年轻患者相比,CAP可能与更严重的疾病和更少的典型症状(如发热和胸痛)相关。CAP相关死亡率在住院的大约前5天内最高。
[0059] 如本文所用,术语“补体激活”是指补体成分的活化,这些补体成分彼此反应以诱导一系列有助于对抗感染的炎症反应。补体系统通过触发的酶级联激活。
[0060] 如本文所用,术语“补体成分”是指典型途径,凝集素途径,和替代补体途径中的补体系统蛋白,包括但不限于C1、C2、C3(例如C3a和C3b)、C4(例如C4b)、C5(例如C5a和C5b)、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、甘露聚糖结合凝集素相关的丝氨酸蛋白酶1(MASP-1)和MASP-2及其片段。
[0061] 术语“医疗机构相关性肺炎”或“HCAP”是指肺炎,包括在感染后约90天内住院就医的患者,其入住疗养院或长期护理机构(在本文中称为“疗养院获得性肺炎”或“NHAP”),或者在肺炎发作的约30天内接受肠外抗菌疗法、化疗或伤口护理的患者。NHAP目前是HCAP的最大子群。NHAP与相对较高的死亡率相关,这可能部分是由于患者通常年龄较大、合并症较多、并且功能障碍比典型的CAP患者更严重。
[0062] 如本文所用,术语“医院获得性肺炎”是指患者出现在医疗机构(如医院)时感染的肺炎。医院获得性肺炎可由患者感染,例如,在入院后至少约48-72小时。
[0063] 如本文所用,术语“间α抑制蛋白”或“IαIp”是指结构相关的丝氨酸蛋白酶抑制剂家族中的大的多组分糖蛋白。已显示IαIp在抑制一系列蛋白酶方面是重要的,这些蛋白酶包括中性粒细胞弹性蛋白酶、纤溶酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、粒酶K、前蛋白转化酶、弗林蛋白酶、组织蛋白酶G和顶体蛋白。在人血浆中,发现IαIp浓度(400-800mg/L)相对较高。与其他抑制剂分子不同,该抑制剂家族通常包括通过硫酸软骨素链共价连接的多肽链(轻链和重链)的组合。IαIp的重链(H1、H2和H3)也称为透明质酸(HA)结合蛋白。在人血浆中发现的IαIp的主要形式是间α抑制剂(IαI),其含有两条重链(H1和H2)和一条轻链(L),以及前α抑制剂(PαI),其包含一条重链(H3)和一条轻链(L)。另一种IαIp是轻链(也称为具有两个Kunitz结构域的双库尼茨抑制剂(bi-kunitz抑制剂)),已知其广泛抑制血浆丝氨酸蛋白酶。另一种IαIp是重链相关分子H4,其在血液中循环而不与双库尼茨抑制剂连接。又另一种IαIp是重链相关分子H5。存在于血浆级分中的IαI和PαI具有约60kDa至约280kDa的表观分子量。
[0064] 如本文所用,术语“肺炎”是指肺中的炎症状态,其是由细菌、病毒、真菌或其他微生物如寄生虫(例如原生动物寄生虫)引起的感染所导致的。肺炎通常通过临床评估、痰液培养和/或血液培养,借助胸部X射线进行诊断。在患有肺炎的患者中,气囊充满液体(例如,脓液)并且可能变成固体。感染和相关的炎症可能影响两侧肺、一侧肺或仅肺的某些肺叶。术语“肺炎”涵盖本领域已知的任何合适的肺炎临床定义或分类,例如CRB-65标准、CURB-65标准(参见,例如,Lim等人,Thorax[胸]58(5):377-382,2003)或肺炎严重程度指数(PSI)(参见,例如,Fine等人.,N.Engl.J.Med.[新英格兰医学杂志]336(4):243-250,1997)。这些标准也描述于Wente等人,Respiratory Medicine[呼吸医学]109:157-169,2015中,将其通过引用以其全文结合在此。术语肺炎包括任何合适类型的肺炎,包括但不限于医院获得性肺炎(HAP)、医疗机构相关性肺炎(HCAP)、疗养院获得性肺炎(NHAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)、和社区获得性肺炎(CAP)(包括重症CAP(sCAP))。
[0065] 如本文所用,短语“减少肺组织中的液体”是指使用例如如抽吸、施用治疗剂(例如,利尿剂或心脏药物)或手术等方法来减少肺部多量的液体,来减少肺中的液体体积。减少可以是相对于参考或对照治疗(例如,安慰剂或参考治疗剂)。减少还可以是相对于治疗开始前或治疗后的一个时间点的受试者中的液体体积。
[0066] 如本文所用,短语“降低发展的可能性”是指对如下患者的预防性治疗:对易感特定疾病、综合征或病症(例如,本文所述的病症,如急性肺病(例如,ARDS或肺炎))或以其他方式具有该特定疾病、综合征或病症(例如,本文所述的病症,如急性肺病(例如,ARDS或肺炎))风险的患者;或者具有增加其当前严重程度的疾病、综合征或病症风险的患者,例如有进展为重症社区获得性肺炎(sCAP)风险的CAP患者。
[0067] 如本文所用,术语“呼吸衰竭”是指由呼吸系统的气体交换不充分引起的病症,在该呼吸系统中不充分的氧气从肺部进入血液并排除CO2。
[0068] 如本文所用,术语“败血症”是指对感染的全身反应(在本文中称为“感染性败血症”)或对急性组织损伤和先天免疫活化相关的非感染性过程的全身反应(在本文中可互换地称为“无菌性炎症”或“无菌性败血症”),其可导致组织损伤、器官衰竭和死亡。感染性败血症可由细菌、病毒、真菌或其他微生物如寄生虫(例如原生动物寄生虫)引起的感染导致。出血性休克、多发伤、胰腺炎、移植排斥、自身免疫疾病或缺血/再灌注后可发生无菌性败血症,并且与已知感染的存在无关。
[0069] 如本文所用,术语“重症社区获得性肺炎”或“sCAP”是指一种CAP,其中患者需要进入重症监护病房。在某些情况下,患有sCAP的患者可能具有感染性休克和/或急性呼吸衰竭,这可能需要插管和机械通气。
[0070] 如本文所用,术语“受试者”是指哺乳动物,包括但不限于人或非人哺乳动物,如灵长类动物、、马、猪、羊、猫或犬。该受试者可以是患者。
[0071] 如本文所用,术语“治疗”是指减轻或改善与其相关的病症和/或症状。应理解的是,尽管不能排除,治疗障碍或病症并不要求完全地消除该障碍或与其相关的症状。
[0072] 如本文所用,术语“呼吸机辅助呼吸”是指通过辅助患者肺中的O2和CO2交换的机器的辅助而进行的非自发呼吸。
[0073] 术语“呼吸机相关肺炎”或“VAP”是指在进行呼吸机辅助呼吸的受试者中发生的肺炎。

具体实施方式

[0074] 本发明的特征在于治疗患有ARDS和/或肺炎或具有ARDS和/或肺炎风险的受试者的方法,以及通过向受试者施用间α抑制蛋白(IαIp),例如IαI和/或PαI,来降低有需要的受试者的疾病(例如,ARDS和/或肺炎)进展的可能性的方法。
[0075] 患者人群
[0076] 本发明提供了治疗患有ARDS、肺炎或其症状的受试者的方法。本发明还提供了例如,由于倾向或预期的损害,如身体创伤或暴露于感染物,降低易感或易发展ARDS或肺炎的受试者发展ARDS或肺炎的可能性的方法。
[0077] 适合使用本发明方法治疗的受试者是那些被鉴定为患有ARDS或肺炎的受试者。这些受试者可进一步诊断为患有ARDS或肺炎的亚类。患有ARDS的受试者可能具有例如急性呼吸衰竭(ARF)。患有肺炎的受试者可能患有例如医院获得性肺炎(HAP)、医疗机构相关性肺炎(HCAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)、疗养院相关性肺炎(NHAP)、或社区获得性肺炎(CAP)(如重症社区获得性肺炎(sCAP))。
[0078] 受试者可能患有ARDS或肺炎的临床、特异性或非特异性症状或体征。ARDS临床症状的非限制性实例包括以下中的一种或多种:存在呼吸困难;呼吸过速;低氧血症;呼吸衰竭;展示出动脉氧分压与吸入氧分数的比值(PaO2/FiO2)约为300mm Hg或更低(例如,约300mm Hg、约250mm Hg、约225mm Hg、约200mm Hg、约175mm Hg、约150mm Hg、约125mm Hg、约
100mm Hg、约75mm Hg、或约50mm Hg);胸部正面X线片上存在单侧或双侧浸润;测量的肺动脉楔压水平为18mm Hg或更低,或没有左心房高血压的临床证据。ARDS症状的其他非限制性实例包括呼吸短促(例如,严重的呼吸短促)、咳嗽、发热、心率加快、呼吸急促、胸痛(例如吸气期间的胸痛)和指甲或嘴唇发蓝。
[0079] 医学专业人员可以通过使用CRB-65标准、CURB-65标准和/或肺炎严重程度指数(PSI)中包括的参数评估该受试者来诊断临床肺炎以确定该受试者是否适合使用本发明的方法进行治疗。这些标准描述于例如Welte等人,Respiratory Medicine[呼吸道医学]109:157-169,2015;参见,例如,表2。
[0080] CRB-65标准中评估的参数包括以下中的一项或多项:精神错乱、呼吸速率、收缩压、舒张压和年龄。以下各临床因素出现一次,该受试者得一分:精神错乱(定义为心理测试简分数(AMTS)为8或更低)、呼吸速率等于或大于30次/分钟、收缩压小于90mm Hg或者舒张压等于或小于60mm Hg、以及年龄65岁或以上。根据受试者在CRB-65标准上的得分(即1至4),医生可以确定肺炎的严重程度,得分为1为最不严重形式的肺炎,以及得分为4为最严重形式的肺炎。
[0081] CURB-65标准中评估的参数包括以下中的一项或多项:精神错乱、血尿素氮水平、呼吸速率、收缩压、舒张压和年龄。以下各临床因素出现一次,该受试者得一分:精神错乱(定义为心理测试简分数(AMTS)为8或更低)、血尿素氮大于7mmol/l、呼吸速率等于或大于30次/分钟、收缩压小于90mm Hg或者舒张压等于或小于60mm Hg、以及年龄65岁或以上。根据受试者在CURB-65标准上的得分(即1至5),医生可以确定肺炎的严重程度,得分为1为最不严重形式的肺炎,以及得分为5为最严重形式的肺炎。
[0082] PSI因子也可用于诊断肺炎并确定其严重程度。PSI指数包括总共20个参数(3个人口统计学参数、5个共患病症、5个体检结果和7个实验室或成像变量)。PSI因子的任何组合均可用于诊断肺炎和/或确定其严重性。增加肺炎严重程度的PSI因子的非限制性实例包括居住于疗养院、年龄5岁以下、患有肿瘤疾病、有疾病史(例如肝病、充血性心力衰竭、脑血管疾病或肾病)、精神状态改变、和实验室检查结果(例如,呼吸速率大于或等于30次/分钟、收缩压高于90mmHg、体温高于35℃或者大于或等于40℃、脉博大于或等于125/min、动脉pH值小于7.35、血尿素氮大于或等于30ng/dL、钠水平大于130mmol/L、葡萄糖水平大于或等于250mg/dl(US)或者大于13.8mmol/升(SI)、血细胞比容值小于30%、氧分压小于60mm Hg、以及X射线上显示存在胸腔积液中的一种或多种)。可以根据本领域已知的方法对用于确定肺炎严重程度的因子进行衡量和评分。
[0083] 医学专业人员可以使用由美国胸科学会(ATS)开发的严重性标准来诊断sCAP。增加社区获得性肺炎严重程度的ATS因子的非限制性实例是呼吸速率高于30次/分钟、PaO2/FiO2等于或高于250mmHg、多叶浸润、精神错乱和/或定向障碍、尿毒症(例如,BUN水平大于9
或等于20mg/dL)、白细胞减少症(例如,WBC计数小于4X 10 个细胞/L)、血小板减少症(例如,血小板计数小于100X 109个细胞)、低体温症(例如,核心温度低于36℃)、低血压、接受有创机械通气、或需要血管加压剂。
[0084] 除了存在如先前疾病史和实验室发现等病症之外,基于一种或多种其他症状的存在,受试者可被诊断为患有肺炎。肺炎的此类其他症状的非限制性实例包括咳嗽、发热、寒战、呼吸短促、喘息、胸痛(当该受试者深呼吸时,或当该受试者咳嗽时,胸部刺痛会加重)、头痛、出汗过多、皮肤湿冷、食欲不振、精力不足(例如疲劳)、精神错乱、肌肉疼痛或肌肉无力中的一种或多种。
[0085] 除了上述诊断工具和症状之外,还可以使用各种临床诊断工具来诊断受试者的ARDS和肺炎。这种临床诊断工具的非限制性实例包括胸部X射线、动脉血气水平、二氧化碳分压(PaCO2)水平、血液pH、痰液评估、支气管镜检和本领域已知的其他工具中的一种或多种。
[0086] 导致受试者发展ARDS或肺炎的潜在生理原因可能是感染(例如,细菌感染、病毒感染、真菌感染或其他类型的微生物感染(例如,寄生虫,如原生动物寄生虫))。存在可以感染受试者的许多不同类型的细菌、病毒、真菌和/或其他微生物(例如寄生虫)。确定引起与ARDS或肺炎相关的感染的微生物的类型(例如,使用病原体特异性测试)可以是有用的,因为适合于该受试者的一种或多种治疗的类型,例如,治疗剂(例如,抗生素剂)的类型可以相应地确定。
[0087] 可导致引发、加剧ARDS或肺炎,或者因ARDS或肺炎发生的细菌感染的细菌的非限制性实例包括,例如,肠杆菌科物种(spp.)、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌(例如甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA))、炭疽杆菌、流感嗜血杆菌、克雷伯氏肺炎菌、大肠杆菌、绿脓假单胞菌、百日咳杆菌、卡拉莫拉菌、贝氏柯克斯体、肺炎衣原体、肺炎支原体、军团菌属物种、嗜肺性军团杆菌、革兰氏阴性细菌、革兰氏阳性细菌、和本领域已知的其他细菌。心脏病、脑血管疾病、年龄超过65岁、疗养院居住已被证明是肠杆菌科感染的独立危险因素。引起感染的细菌可能对常见抗生素敏感或可能具有抗生素抗性。在一些情况下,相对不常见的病原体如革兰氏阴性细菌和MRSA可能对一线经验性抗生素治疗具有抗性。
[0088] 抗生素抗性细菌的非限制性实例包括艰难梭状芽胞杆菌(Clostridium difficile)、碳青霉烯抗性肠杆菌、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)、多药抗性不动杆菌(Acinetobacter)、抗药性弯曲杆菌(Campylobacter)、氟康唑抗性念珠菌、超广谱长肠杆菌、万古霉素抗性肠球菌(Enterococcus)、多药抗性绿脓假单胞菌、抗药性非伤寒沙氏菌(Salmonella)、抗药性伤寒沙门氏菌血清型(Salmonella serotype typhi)、抗药性志贺氏杆菌(Shigella)、甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌(MRSA)、抗药性肺炎链球菌
(Streptococcuspneumoniae)、抗药性结核菌(Tuberculosis)、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、红霉素抗性A群链球菌(Group A Streptococcus)、和氯林肯霉素抗性B群链球菌(Group B Streptococcus)。
[0089] 可导致引发、加剧ARDS或肺炎,或者因ARDS或肺炎发生的病毒感染的病毒的非限制性实例包括,例如,甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、猪源流感、呼吸道合胞病毒、人副流感病毒,腺病毒、变性肺病毒、严重急性呼吸综合征病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、麻疹病毒、风疹病毒、巨细胞病毒(CMV)、天花病毒、登革热病毒、鼻病毒、博卡病毒、中东呼吸综合征病毒以及本领域已知的其他病毒。确定引起与ARDS或肺炎相关的感染的病毒的种类(例如,使用病原体特异性测试)可能是重要的,因为适合于该受试者的治疗(例如,抗病毒剂)的类型可以相应地确定。病毒性肺炎引起的死亡率可能与细菌性肺炎相关的死亡率相近。
[0090] 可导致引发、加剧ARDS或肺炎,或者因ARDS或肺炎发生的真菌感染的真菌的非限制性实例包括念珠菌属物种(例如白色念珠菌(Candida albicans))、曲霉属物种(Aspergillus spp.)、毛霉属物种(Mucor spp.)、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、波萨达斯球孢子菌、耶氏肺孢子菌、皮炎芽生菌、申克孢子丝菌、新型隐球菌、格特隐球菌、巴西副球孢子菌、曲霉属物种(Aspergillus species)、毛霉属物种(Mucorspecies)和本领域已知的其他真菌。确定引起与ARDS或肺炎相关的感染的真菌的种类(例如,使用病原体特异性测试)可能是重要的,因为适合于该受试者的治疗的类型(例如,抗真菌剂的类型)可以相应地确定。
[0091] 尚未发展ARDS或肺炎,但由于预期的损害(例如,创伤或暴露于感染物)而可能易感ARDS或肺炎的受试者也适合于使用本发明方法的治疗。此类受试者的非限制性实例是经历过肺移植或计划进行肺移植的那些受试者。
[0092] 特别地,根据本文描述的方法治疗的受试者是哺乳动物,如人(例如,婴幼儿、儿童或成年人)。该受试者也可以是非人哺乳动物,如马、狗、猫、兔或猪。
[0093] 如果该受试者处于窘迫中,他们可能入院就医(例如,在重症监护病房)。或者,该受试者可以是稳定的,并且因此可以在门诊或其家中治疗。
[0094] 该受试者可能具有不足以维持生命的自主呼吸。这类受试者可能需要人工通气以辅助或替代自主呼吸。这可能涉及使用机械呼吸机进行治疗。机械呼吸机可以以两种不同的模式操作。第一种模式是正压通气,其中空气被推入该受试者的气管中。第二种模式是负压通气,其中空气被吸入肺部。以第一种模式或第二种模式操作的机械通气机可用于本发明的上下文中。该机械呼吸机辅助呼吸可以是定压型或定容型。根据下述治疗方法,在用IαIp(例如,IαI和/或PαI)治疗该受试者之前或之后,可以使用机械呼吸机进行治疗。
[0095] 如果该受试者未接受治疗或治疗无效,ARDS或肺炎可导致器官衰竭和败血症。败血症可以是感染性败血症或无菌性败血症。无菌性败血症也可导致ARDS和器官衰竭。非传染性刺激包括机械创伤、缺血、毒素、矿物质、晶体、化学物质,并且抗原可引发炎症,导致无菌性败血症。器官衰竭涉及器官功能障碍,其程度为,如果没有外部临床干预,就无法维持正常的体内平衡。例如,器官衰竭可能涉及肝衰竭、肾衰竭、肠衰竭、心衰竭或脑衰竭。该受试者可能具有呼吸衰竭。根据本文描述的方法,可以通过施用IαIp(例如,IαI和/或PαI)和/或包括IαIp(例如,IαI和/或PαI)的组合物来治疗患有发展器官衰竭或败血症(例如,感染性败血症或无菌性败血症)的ARDS或肺炎的受试者。
[0096] 另外,适合于使用本发明方法治疗的受试者包括患有发展ARDS或肺炎的急性肺损伤或损害的受试者。此类损害或损伤的非限制性实例包括败血症(包括感染性败血症和无菌性败血症)、全身炎症反应综合征(SIRS)、肺炎、通气诱发的肺炎、创伤、输血、巴贝虫病、肺挫伤、胃内容物吸入、药物滥用、药物过量、烧伤、胰腺炎、近乎溺死、吸入化学药剂(例如,化学烟雾,例如选自下组的化学烟雾,该组由以下组成:烟、光气、丙烯醛、氨、环氧乙烷、甲醛、氯化氢、氟化氢、硫化氢、甲基溴、叠氮化钠、二氧化硫、镉烟、汞烟、芥子气、羰基镍、氮氧化物、臭氧和氯气)、肺移植、创伤后复苏期间施用大量液体、肺组织感染、手术、放射治疗、化疗、暴露于高海拔、游泳或潜水。在某些情况下,败血症是感染性败血症。在其他情况下,败血症是无菌性败血症。
[0097] 在上文中鉴定为具有急性肺损伤或损害,如ARDS或肺炎,或可能发展急性肺损伤或损害的每个受试者,以及随后发展其他病症(如败血症(例如,感染性败血症或无菌性败血症))的那些受试者可以通过本发明的方法治疗。
[0098] 治疗方法
[0099] 本发明的方法涉及向患有ARDS或肺炎的受试者、可能发展ARDS或肺炎的受试者、具有与ARDS相关的无菌性败血症的受试者、或具有与ARDS或肺炎相关的败血症(例如,感染性败血症或无菌性败血症)的受试者施用间α抑制蛋白(IαIp)(例如,间α抑制剂(IαI)和/或前α抑制剂(PαI))或含有IαIp(例如,IαI和/或PαI)的组合物。IαIp可以施用于患有或可能发展急性呼吸衰竭(ARF)的受试者。ARDS可以包括2012年柏林定义或1994年AECC定义。肺炎可包括医院获得性肺炎(HAP)、医疗机构相关性肺炎(HCAP)、疗养院获得性肺炎(NHAP)、呼吸机相关肺炎(VAP)和社区获得性肺炎(CAP),如重症社区获得性肺炎(sCAP)。可以使用本文所述的临床和症状标准或本领域已知的其他方法鉴定需要治疗的受试者。
[0100] 本发明的方法可以延长在发生败血症(包括感染性败血症或无菌性败血症)、SIRS或器官衰竭之前受试者可以接受治疗的时间,从而延长该受试者的寿命和/或该受试者的治疗窗口;例如,延长若干分钟(例如,30至60分钟或更长时间)、若干小时(例如,1、2、3、4、5、10、15、20或24小时或更长时间)、若干天(例如,1、2、3、4、5、6或7天或更长时间)、或若干周(例如,1、2、3或4周或更多周)。该方法可以减少该受试者的住院时间(例如,减少1%、
5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多)。例如,患者可以比未用IαIp治疗的患者早1-10小时、1-7天或1-2周出院。在某些情况下,相对于具有相同病症而未经治疗的受试者,该方法可以降低该受试者死亡的可能性(例如,降低1%、
5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、99%或更多)。
[0101] 该方法可以包括预测对使用IαIp(例如,IαI和/或PαI)的治疗的响应,其包括测定从受试者获得的样品以检测IαIp的水平。可以使用任何合适的方法来确定IαIp的水平,例如,酶联免疫吸附测定(ELISA)、蛋白质印迹或质谱法。与健康受试者相比,需要治疗的受试者可被鉴定为具有降低水平的IαIp(例如,IαI和/或PαI)。测量IαIp的水平使得能够鉴定可能有利地响应IαIp(例如,IαI和/或PαI)和/或其组合物的施用的受试者。
[0102] 治疗和降低发展ARDS和/或肺炎的可能性的方法可以包括将受试者的肺组织中的IαIp(例如,IαI和/或PαI)水平恢复至对应于健康受试者的水平。健康受试者可以是不具有ARDS(例如,ARF)或肺炎(例如,CAP(例如sCAP)、HAP、HCAP、VAP或NHAP)的受试者。施用于受试者的IαIp(例如,IαI和/或PαI)的剂量可足以将IαIp(例如,IαI和/或PαI)的水平恢复至健康受试者的水平。该方法还可以包括将IαIp(例如,IαI和/或PαI)施用至超过健康受试者的水平。在一些情况下,健康受试者的IαI或PαI水平为约500mg/L至约1200mg/L(例如,约500mg/L、约600mg/L、约700mg/L、约800mg/L、约900mg/L、约1000mg/L、约1100mg/L、或约
1200mg/L)的循环IαI和/或PαI。
[0103] 通过检测与ARDS和/或肺炎相关的一种或多种生物标志物的水平,还可以将受试者鉴定为患有ARDS或肺炎或需要治疗ARDS和/或肺炎。例如,该方法可以包括测量选自以下的一种或多种生物标志物的水平:IαIp(例如,IαI和/或PαI)、组蛋白(例如,细胞外组蛋白)、组蛋白/PαI、组蛋白/IαI、组蛋白/IαI/PαI复合物、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1、IL-1ra、IL1B、IL-8、MCP-1、MIP-2、C反应蛋白(CRP)、降素原(PCT)、细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物/KC、UTI、补体成分(例如,C1、C2、C3(例如C3a和C3b)、C4(例如C4b)、C5(例如,C5a和C5b)、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1和MASP-2、或其片段)。该方法可以包括测量这些生物标志物中的一种或多种的蛋白质水平或核酸水平。
[0104] 例如,相对于ARDS,选自以下的一种或多种生物标志物的水平可以相对于参考水平改变(例如,增加或减少):IαIp(例如,IαI和/或PαI)、组蛋白(例如,细胞外组蛋白)、组蛋白/PαI、组蛋白/IαI、组蛋白/IαI/PαI复合物、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1、IL-1ra、IL1B、IL-2、IL-4、IL-8、IL-15、MCP-1、MIP-2、CRP、PCT、细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物/KC、UTI、补体成分(例如,C1、C2、C3(例如C3a和C3b)、C4(例如C4b)、C5(例如,C5a和C5b)、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1和MASP-2、或其片段)。与ARDS相关的生物标志物的适当水平是本领域已知的。可以指示ARDS的存在和/或严重性的与ARDS相关的示例性非限制性生物标志物水平由Tzouvelekis等人,Respir.Res.[呼吸系统研究]6(1):62,2005提供,将其通过引用以其全文结合在此。
[0105] 例如,与ARDS相关的TNF-α水平可以是约400pg/ml或更高。与ARDS相关的IL-1B水平可以是约400pg/ml或更高。与ARDS相关的IL-2水平可以是约200pg/ml或更高。在其他情况下,与ARDS相关的IL-2水平可以是约173pg/ml或更高(参见,例如,Agouridakis等人,Eur.J.Clin.Invest.[欧洲临床研究杂志]32(11):862-7,2002)。与ARDS相关的IL-4水平可以是约200pg/ml或更高。与ARDS相关的IL-6水平可以是约400pg/ml或更高。与ARDS相关的IL-8水平可以是约400pg/ml或更高。与ARDS相关的IL-15水平可以是约250pg/ml或更高。可以在任何合适的生物样品中测量ARDS的生物标志物的水平,该生物样品为例如血液(例如,全血、血浆或血清)、支气管灌洗液(BALF)、痰液、尿液、脑脊髓液(CSF)、组织活检等。任何前述水平可以是血浆水平。
[0106] 相对于肺炎,选自以下的一种或多种生物标志物的水平可以相对于参考水平改变(例如,增加或减少):IαIp(例如,IαI和/或PαI)、组蛋白(例如,细胞外组蛋白)、组蛋白/PαI、组蛋白/IαI、组蛋白/IαI/PαI复合物、TNF-α、IL-6、IL-10、IL-1、IL-1ra、IL1B、IL-8、MCP-1、MIP-2、CRP、降钙素原(PCT)、细胞因子诱导的中性粒细胞化学引诱物/KC、UTI、补体成分(例如,C1、C2、C3(例如C3a和C3b)、C4(例如C4b)、C5(例如,C5a和C5b)、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1和MASP-2、或其片段)。与肺炎相关的生物标志物的适当水平是本领域已知的。可以指示肺炎的存在和/或严重性的与肺炎(例如CAP或sCAP)相关的示例性非限制性生物标志物水平由Seligman等人,Clinics[临床]67(11):1321-1325,2012和Mira等人,Crit.Care.[病危护理]12(增刊6):S5,2008提供,将其通过引用以其全文结合在此。与其败血症原因为CAP的败血症相关的IαIp水平由Opal等人,Crit.Care Med.[危重症医学]2007;35(2);387-392提供,将其通过引用以其全文结合在此。例如,健康患者中的PCT水平通常是不可检测的或低的,并且通常血清中小于0.1ng/ml。与肺炎相关的PCT水平可以是,例如,大于约0.1ng/ml,例如,从约0.1ng/ml至约2ng/ml。在其他情况下,PCT的水平可以大于约2ng/ml(例如,约2ng/ml、约3ng/ml、约4ng/ml、约5ng/ml、约10ng/ml或更高)。健康患者的CRP水平通常低于约3mg/L。在一些情况下,与肺炎相关的CRP水平可能大于约10mg/L(例如,约10mg/L、约11mg/L、约12mg/L、约13mg/L、约14mg/L、约15mg/L或更高)。可以在任何合适的生物样品中测量肺炎的生物标志物的水平,该生物样品为例如血液(例如,全血、血浆或血清)、支气管灌洗液(BALF)、痰液、尿液、脑脊髓液(CSF)、组织活检等。任何前述水平可以是血清水平。
[0107] 本发明的方法还可以包括通过测定IαIp(例如,IαI和/或PαI)的治疗前水平来监测用IαIp(例如,IαI和/或PαI)治疗的受试者的进展;向该受试者施用治疗有效量的IαIp(例如,IαI和/或PαI)、其组合物和/或次级治疗;以及在用IαIp治疗的初始期后测定该受试者中的IαIp(例如,IαI和/或PαI)水平。用IαIp(例如,IαI和/或PαI)治疗后受试者中IαIp水平的增加表明受试者可能对用IαIp、其组合物或其与次级治疗的组合具有有利的临床响应。可检测水平的IαIp(例如,IαI和/或PαI)的降低或平稳可表明受试者可受益于IαIp的持续施用或施用于受试者的IαIp剂量的增加。
[0108] 可以通过测量一种或多种生物标志物(例如,炎症因子,例如TNF-α、IL-6、C5a、损伤相关模式分子(DAMP)、ERK、NF-κB水平、升高的IL-10和/或降低的丝氨酸蛋白酶)的水平来监测和评估患者在用IαIp或共同施用的次级治疗治疗后的进展作为治疗功效的指标。向该受试者施用IαIp(例如,IαI和/或PαI)可降低该受试者对细胞因子(例如,TNF-α)或自由基的生理反应。IαIp(例如,IαI和PαI)可以下调促炎介质,如TNF-α和/或IL-6;上调抗炎介质如IL-10;抑制丝氨酸蛋白酶,如胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、纤溶酶、粒酶K、前蛋白转化酶、弗林蛋白酶;阻断补体活化(例如,C5a);阻断内源性损伤信号(DAMP),如细胞外组蛋白;抑制如由ERK/NF-κB途径引起的内皮炎症;和/或在细胞外基质中结合玻璃粘连蛋白和/或其他基质蛋白,从而通过细胞增殖和/或迁移促进上皮和/或内皮修复;和/或下调粘附因子,如ICAM、VCAM和选择蛋白,从而减少免疫细胞向组织中的外渗。一种或多种炎症因子水平(例如,TNF-α、IL-6、C5a、DMAP、ERK和NF-κB水平)的降低和/或IL-10水平的增加,相对于未经治疗的ARDS和/或肺炎患者,表明用一种或多种IαIp或共同施用的次级治疗具有治疗效果。
[0109] 本文描述的任何方法可以进一步涉及减少肺组织和肺泡肺组织中的炎症和液体。
[0110] IαIp(例如,IαI和PαI)可以通过外渗到达组织损伤部位,并且当施用于受试者时修饰炎症和修复过程,如恢复柱状上皮结构和减少肺气道中的异常细胞核。
[0111] 在一些情况下,相对于未经治疗的患者,本发明的方法减少了受试者对通气的需要,例如,减少了若干天(例如,1、2、3、4、5、6或7天)、若干周(例如,1、2、3或4周)或若干月(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或12个月)。
[0112] 上述本发明的方法可包括施用作为IαIp的IαI和PαI。另外,双库尼茨抑制剂、H4和H5中的一种或多种可以单独施用或与作为IαIp的IαI和PαI组合施用。
[0113] 施用
[0114] IαIp(例如,IαI和/或PαI),或含有此类蛋白质和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物可通过任何合适的途径施用于该受试者,该途径包括例如肠胃外、通过吸入喷雾、局部、经鼻、口腔、通过口服、吸入、栓剂或注射。通过注射施用包括例如静脉内、腹膜内、皮下、皮内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射。如果患者入院就医,优选的施用方法是静脉内注射。
[0115] 将IαIp(例如,IαI和/或PαI)或含有此类蛋白质的组合物每1、2、3、4、5、6、8、12或24小时,每1、2、3、4、5或6天,或每1、2、3或4周向该受试者施用一次或多次。在其他情况下,将IαIp(例如,IαI和/或PαI)或含有此类蛋白质的组合物作为连续输注施用。
[0116] 可以在如本文所述的肺部损害或损伤之前至少10、15、20、30、60或120分钟将组合物向该受试者施用(例如,手术或使用呼吸机)。在其他情况下,可以在如本文所述的肺部损害或损伤后至少10、15、20、30、60或120分钟将组合物向该受试者施用(例如,手术或使用呼吸机)。
[0117] 组合物还可以在诊断为ARDS或肺炎或由ARDS或肺炎引起并发症(例如败血症(例如,感染性败血症或无菌性败血症)或器官衰竭)时施用。
[0118] 剂量
[0119] 本发明的药学上可接受的组合物包括本领域已知剂量的IαIp(例如,IαI和/或PαI)(参见,例如,美国专利号7,932,365、国际专利申请公开号WO 2009154695、和美国专利申请公开号2009/0190194,将其各自内容通过引用以其全文结合在此)。例如,本发明的组合物可以以范围为从约1mg/kg至50mg/kg的剂量施用,优选剂量为10mg/kg至30mg/kg。该剂量可以每1、2、3、4、5、6、8、12或24小时,每1、2、3、4、5或6天,或者每1、2、3或4周,或者根据需要施用一次或多次。比上述剂量更低或更高的剂量可能是有利的。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素,包括所用特定组合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄率、药物组合、疾病(例如,患者的病症和/或症状)的严重程度和病程、受试者对疾病的倾向以及治疗医学专业人员(例如,医生)的判断。IαIp可以与载体材料组合以产生单一剂型。
[0120] 在改善患者的病症后,如果需要,可以施用维持剂量的IαIp组合物或组合疗法。随后,剂量或施用频率或两者可作为症状减轻的函数减少至一定水平,该水平下改善的病症能得以维持。当症状已减轻到所需水平时,治疗可能会停止。但是受试者可以在疾病症状的任何复发时要求长期的间歇治疗。还可以基于来自患者的生物样品(例如,血液(如,全血、血浆或血清)、支气管灌洗液(BALF)、痰液、尿液、脑脊液(CSF)或组织活检(例如,肝脏活组织检查))中的IαI水平来判断病症的改善。
[0121] 配制品
[0122] 本发明提供了治疗或降低发展ARDS或肺炎的可能性的方法,该方法涉及如本文所述施用IαIp(例如,IαI和/或PαI),包括IαIp(例如,IαI和/或PαI)和药学上可接受的赋形剂、载体、或稀释剂的组合物,或与次级治疗组合的此类组合物。可将组合物配制成固体或液体。可以配制组合物用于通过任何合适的方式(包括本文所述的那些)施用。
[0123] 用于施用的可注射形式的IαIp是特别优选的。IαIp和含有其的组合物可以配制用于静脉内、腹膜内、皮下、皮内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。药物组合物可以呈无菌可注射的制剂的形式,例如作为无菌可注射的水性或油性悬浮液。该悬浮液可以根据本领域已知技术,使用合适的分散剂或湿润剂(如例如, 80)和助悬剂配制。该无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液。在可接受的运载体和溶剂中,可以采用的是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外,常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。
为此目的,可采用任何温和的非挥发油,包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸,如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备可注射物,天然的药学上可接受的油类例如橄榄油蓖麻油、尤其是它们的聚氧乙烯化的形式也是如此。这些油溶液或混悬液也可含有长链醇稀释剂或分散剂,或羧甲基纤维素或通常用于配制药学上可接受的剂型(如乳液或悬浮液)的类似分散剂。其他常用的表面活性剂如 或 类和/或其他类似地乳化剂或
生物利用率增强剂(通常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其他剂型)也可用于配制目的。
[0124] 组合物还可以配制用于以任何口服可接受剂型(包括但不限于胶囊剂、片剂、乳剂和水性悬浮液、分散体和溶液)进行的口服施用。对于用于口服使用的片剂的情况,通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还添加润滑剂,如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服施用,有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当经口施用水性悬浮液和/或乳液时,可将活性成分悬浮或溶解在与乳化剂和/或悬浮剂组合的油相中。如果希望,可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂
[0125] 为了制备固体组合物,如片剂,可以将IαIp与药物赋形剂混合以形成含有均匀混合物的固体预配制组合物。当称这些预配制组合物均匀时,活性成分典型地被均匀分散到该组合物各处,这样可以将该组合物容易地再分成同样有效的单位剂型,如片剂、丸剂和胶囊剂。然后可以将该固体预配制品细分为上述类型的单位剂型,其含有例如1mg/kg至约50mg/kg的IαIp(例如,IαI和/或PαI)。该固体预配制品可含有约10mg/kg至30mg/kg的IαIp(例如,IαI和/或PαI)。
[0126] 本发明的片剂或丸剂可以被包衣或者以其他方式复合,以得到提供延长作用优势的剂型。例如,片剂或丸剂可以包括内剂量组分和外剂量组分,后者处于前者外的包膜的形式。这两种组分可以被肠溶层分开,该肠溶层用来抵抗胃中的崩解并且允许内组分完整地传递进入十二指肠中或延迟释放。多种材料可以用于此类肠溶层或包衣,此类材料包括许多聚合酸以及聚合酸与例如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素等材料的混合物。
[0127] 组合物可以掺入其中以用于口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油悬浮液以及用食用油(如籽油、芝麻油、椰子油花生油)调味的乳液,连同酏剂和类似的药物运载体。
[0128] 用于吸入或吹入的组合物包括在药学上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液,以及粉剂。液体或固体组合物可以包含如上文所述和/或本领域已知的合适的药学上可接受的赋形剂。组合物可以通过口服或鼻腔呼吸途径施用以产生局部或全身作用。可以通过使用惰性气体来雾化组合物。雾化溶液可以从雾化装置直接呼吸,或者可以将该雾化装置连接于面罩,或者连接于间歇性正压呼吸机。溶液、悬浮液或粉末组合物可以从以适当方式递送配制品的装置口服或经鼻施用。此类组合物是根据药物配制品领域熟知的技术制备,并且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、用来提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂制备为盐水中的溶液。
[0129] 当希望的治疗涉及通过局部施用容易地可接近的区域或器官时,组合物的局部施用是有用的。对于局部应用到皮肤,组合物应当用含有悬浮或溶解在载体中的活性组分的合适软膏配制。用于本发明的组合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯组合物、乳化蜡和水。可替代地,药物组合物可以用乳化剂用含有悬浮或溶解在载体中的活性组合物的合适洗剂或乳膏配制。合适的载体包括但不限于:矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
[0130] 药物组合物还可以按照栓剂的形式施用以用于直肠施用。组合物可以通过将本发明的组合物与合适的非刺激性赋形剂进行混合来制备,该赋形剂在室温下是固体而在直肠温度下为液体,并且因此在直肠中将融化以释放活性组分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡、以及聚乙二醇。局部透皮贴剂也被包括在本发明中。
[0131] 向受试者施用的组合物可以处于上述药物组合物中的一种或多种的形式。这些组合物可以通过常规灭菌技术灭菌,或者可以是经无菌过滤的。水溶液可以被包装以按原样使用,或者被冻干,在施用前将该冻干制剂与无菌水性载体组合。
[0132] 组合物中使用的药学上可接受的赋形剂、载体、和稀释剂可包括但不局限于:离子交换剂、氧化、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物递送系统(SEDDS)(如d-α-生育酚聚乙烯乙二醇1000琥珀酸酯)、用于药物剂型的表面活性剂(如 表面活性剂)或其他类似的聚合物传递基质、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶体二氧化、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇以及羊毛脂。
[0133] 其他递送系统可包括时间释放、延迟释放或持续释放递送系统。此类系统可以避免重复施用本发明的组合物,增加了受试者和医师的便利性。许多类型的释放递送系统是可用的并且是本领域普通技术人员已知的。它们包括聚合物基础系统,如聚丙交酯(美国专利号3,773,919;欧洲专利号58,481)、聚(丙交酯-乙交酯)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚原酸酯、聚羟基丁酸(如聚-D-(-)-3-羟基丁酸(欧洲专利号133,988))、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sidman,K.R.等人,Biopolymers[生物聚合物]22:547-556)、聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)或乙烯-乙酸乙烯酯(Langer,R.等人,J.Biomed.Mater.Res.[生物医学材料研究杂志]15:267-277;Langer,R.Chem.Tech.[化学技术]12:98-105)和聚酸酐。
[0134] 持续释放组合物的其他实例包括成形制品形式的半透性聚合物基质,例如薄膜或微胶囊。递送系统还包括为如下的非聚合物系统:脂质,包括固醇(如胆固醇)、胆固醇酯和脂肪酸或中性脂肪(如甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯);水凝胶释放系统,如生物来源的可生物吸收的水凝胶(即几丁质水凝胶或壳聚糖水凝胶);弹性系统;基于肽的系统;蜡包衣;使用常规粘合剂和赋形剂的压制片剂;部分融合的植入物等。具体实例包括但不限于:(a)侵蚀系统,其中药剂以一定形式包含在基质中,如美国专利号4,452,775、4,667,014、4,
748,034和5,239,660中所述的那些和(b)扩散系统,其中活性组分以受控速率从聚合物渗透,如美国专利号3,832,253和3,854,480中所述。
[0135] 组合物中IαIp(例如,IαI和/或PαI)的比例或浓度可以根据许多因素(包括剂量、化学特征(例如,疏水性)和施用途径)而变化。IαIp(例如,IαI和/或PαI)可以以生理比例存在于组合物中。生理比例可以是,例如,在健康人或动物中发现的比例和/或在人血浆中天然存在的IαI和PαI的比例。生理比例通常为约60%IαI至约80%IαI和约20%PαI至约40%PαI。然而,应理解,例如由于受试者的遗传组成的正常变化,生理比例可以在这些范围内变化。
[0136] IαIp(例如,IαI和/或PαI)或其组合物可具有例如大于约1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、7.5或10小时的半衰期。IαIp(例如,IαI和/或PαI)或其组合物可具有大于约5小时的半衰期,或优选地,大于约10小时的半衰期。例如,较长的半衰期是优选的,因为随着时间的推移需要施用于受试者的剂量较小。
[0137] 组合物的pH通常为约3至约11,例如约5至9、约6至7、或约7至8。使用某些前述的赋形剂、载体或稳定剂可能导致形成药用盐。
[0138] 间α抑制蛋白的纯度和制造方法
[0139] 用于本发明组合物的IαIp(例如,IαI和/或PαI)可以通过本领域已知的方法从例如人血浆和血液中获得(参见例如美国专利号9,139,641,将其通过引用以其全文结合在此)。
[0140] 部分地,IαIp可以以80%至100%(例如,约80%、约85%、约90%、约95%、约96%、约97%、约98%、约99%或约100%)的纯度从天然来源(例如,血液)获得并用于制备本发明的组合物(参见例如,美国专利号7,932,365,将其通过引用以其全文结合在此)。
[0141] 组合物可包括任何合适的IαIp,例如IαI、PαI、重链、轻链或其任何组合。例如,组合物可包括IαI、PαI和/或双库尼茨抑制剂。在一些情况下,组合物可包括IαI和PαI。重链可以是H1、H2、H3、H4或H5。轻链可以是双库尼茨抑制剂。
[0142] 组合疗法
[0143] 本发明的方法还包括施用或共同施用除IαIp(例如,IαI和/或PαI)或其组合物之外的再次治疗用于治疗ARDS或肺炎。例如,该再次治疗可包括向该受试者施用抗生素剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗寄生虫剂、抗炎剂、支气管扩张剂、补体抑制剂、血管加压剂、镇静剂或机械通气。
[0144] 当该方法包括施用IαIp(例如,IαI和/或PαI),或包括IαIp(例如,IαI和/或PαI)和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物,以及一种或多种再次治疗的药剂的组合时,每种药剂的剂量水平为通常在单一疗法方案中施用的剂量的约1%至100%,并且更优选约5%至95%。作为多剂量方案的一部分,再次治疗的药剂可以与IαIp(例如,IαI和/或PαI)或其组合物分开施用。再次治疗的IαIp和一种或多种药剂可以以任何顺序同时或顺序施用。或者,再次治疗的一种或多种药剂可以是单一剂型的一部分,例如,与IαIp(例如,IαI和/或PαI)在单一组合物中混合在一起。
[0145] 下面讨论可以与IαIp(例如,IαI和/或PαI)或其组合物组合施用的示例性药剂。
[0146] 抗生素剂
[0147] 该再次治疗可包括用于治疗细菌感染的抗生素剂。抗生素剂的非限制性实例包括阿莫西林、青霉素、强力霉素、克拉霉素、苄青霉素、阿奇霉素、达托霉素,利奈唑胺、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、庆大霉素、大环内酯类药物、头孢菌素类药物、阿奇霉素、环丙沙星、头孢呋辛、阿莫西林-克拉维酸钾、红霉素、磺胺甲恶唑-甲氧苄啶、一水强力霉素、头孢吡肟、氨苄西林、头孢泊肟、头孢曲松、头孢唑啉、琥乙红霉素、美罗培南、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星、红霉素硬脂酸酯、葡萄糖头孢吡肟、盐酸强力霉素、氨苄西林-舒巴坦、头孢他啶、吉米沙星、硫酸庆大霉素、乳糖酸红霉素、亚胺培南-西司他丁、头孢西丁、头孢托仑匹酯、厄他培南、强力霉素-过氧化苯甲酰、氨苄西林-舒巴坦、美罗培南、头孢呋辛、头孢替坦、哌拉西林-他唑巴坦、广谱氟喹诺酮(其可用于例如治疗由非典型病原体(如肺炎支原体或肺炎衣原体)引起的肺炎)、以及本领域已知的其他药剂。
[0148] 抗病毒剂
[0149] 该再次治疗可包括用于治疗病毒感染的抗病毒剂。抗病毒剂的非限制性实例包括扎那米韦、奥司他韦、帕米韦、利巴韦林、阿昔洛韦、更昔洛韦、膦甲酸、西多福韦和本领域已知的其他药剂。
[0150] 抗真菌剂
[0151] 该再次治疗可包括用于治疗真菌感染的抗真菌剂。抗真菌剂的非限制性实例包括两性霉素、卡泊芬净、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、氟康唑、氟胞嘧啶和本领域已知的其他药剂。
[0152] 抗寄生虫剂
[0153] 该再次治疗可包括用于治疗寄生虫感染(例如寄生原生动物感染)的抗寄生虫剂。抗寄生虫剂的非限制性实例包括硝唑尼特、美拉胂醇、依氟鸟氨酸、甲硝唑、替硝唑、米替福新、甲苯咪唑、双羟萘酸噻嘧啶、噻苯达唑、乙胺嗪、伊维菌素、阿苯达唑、吡喹酮、利福平、和本领域已知的其他药剂。
[0154] 抗炎剂
[0155] 该再次治疗可包括用于治疗或减轻炎症的抗炎剂。抗炎剂的非限制性实例包括皮质类固醇、他汀类、类固醇、非类固醇抗炎药、糖皮质激素和本领域已知的其他药剂。
[0156] 支气管扩张剂
[0157] 该再次治疗可包括支气管扩张剂,其用于使支气管肌松弛,从而允许气道更大并使空气通过肺。支气管扩张剂的非限制性实例包括β2激动剂、黄嘌呤、异丙托铵、氧托铵、毒蕈碱受体拮抗剂、异丙托铵、氧托铵、茶碱、可可碱、咖啡因、舒喘灵、异丙肾上腺素、沙丁胺醇、左旋沙丁胺醇、吡布特罗、奥西那林、特布他林、沙美特罗、福莫特罗、和本领域已知的其他药剂。
[0158] 血管加压剂
[0159] 该再次治疗可包括引起血管收缩和/或血压升高的血管加压剂。血管加压剂的非限制性实例包括肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴酚丁胺、麻黄碱、屈昔多巴和本领域已知的其他药剂。
[0160] 镇静剂
[0161] 该再次治疗可包括镇静剂。镇静剂的非限制性实例包括异丙酚、得普利麻、吗啡、芬太尼、咪达唑仑、劳拉西泮、盐酸右美托咪定制剂、硫酸吗啡注射剂、右美托咪定、阿芬太尼和本领域已知的其他药剂。
[0162] 补体抑制剂
[0163] 该再次治疗可包括补体活化抑制剂。该组合物可以抑制如下一种或多种补体成分的活化:如C1、C2、C3(例如C3a和C3b)、C4(例如C4b)、C5(例如,C5a和C5b)、C6、C7、C8、C9、膜攻击复合物、因子B、因子D、MASP-1和MASP-2、或其片段。补体抑制剂可包括蛋白酶抑制剂(如C1-INH和Rhucin/rhC11NH)、可溶性补体调节剂(如sCR1/TP10、CAB-2/MLN-2222)、治疗性抗体(如依库丽单抗/ Pexelizumna、奥法木单抗)、补体成分抑制剂(如补体抑制素)、受体拮抗剂(如PMX-53和rhMBL)。
[0164] 测定
[0165] 可以任选地通过测量例如经治疗的组织或器官(例如,肺)的生物学功能来测定治疗功效。此类方法在本领域中是标准的。例如,使用肺活量测定法、肺容积和扩散能力试验来测定肺功能。用于测定器官功能的其他方法是本领域技术人员已知的并已有描述。
[0166] 用于治疗受试者的ARDS或肺炎的方法可包括以下步骤:确定IαIp(例如,IαI和/或PαI)的治疗前水平;并向受试者施用治疗有效量的IαIp。IαIp(例如,IαI和/或PαI)的治疗前水平是在第一次施用IαIp(例如,IαI和/或PαI)之前受试者中蛋白质的水平。治疗后水平是在施用IαIp(例如,IαI和/或PαI)后测量的IαIp水平。该方法包括在用IαI和/或PαI治疗的初始期后测定一种或多种IαI和PαI的治疗后水平。IαI和/或PαI水平的调节表明治疗正产生有利的临床反应。
[0167] 本文所述的IαIp(例如,IαI和/或PαI)或其他生物标志物的水平可以例如通过免疫学方法测定。例如,可通过多种检测方法(包括例如气相离子光谱法、光学方法、电化学方法、原子显微镜检查、射频法、表面等离子共振、椭圆光度法和免疫学方法)检测和/或测量IαI和/或PαI复合物和/或其他生物标志物。
[0168] 免疫细胞可以使用任何合适的方法(例如血液试验(例如,显微镜分析)、流式细胞术和本领域已知的其他方法)测量。
[0169] 免疫测定可用于检测和分析样品中的IαIp(例如,IαI和PαI)和/或其他生物标志物蛋白。这种方法可以包括:(a)提供特异性结合IαI和/或PαI的抗体;(b)使样品与该抗体接触;和(c)检测样品中抗体与蛋白质结合的复合物的存在。适用于本发明的抗体包括MAb 69.31、MAb 69.26、抗IαIp多克隆抗体和抗双库尼茨抑制剂单克隆或多克隆抗体。
[0170] 以下实例旨在说明而不是限制本发明。
[0171] 实例
[0172] 实例1.治疗肺炎患者
[0173] 一名65岁男性到医院就诊。患者解释说他不能很好地呼吸、呼吸短而快,并且似乎在喘粗气。患者进一步抱怨胸部剧烈疼痛和咳嗽。在检查时,临床医生注意到患者的生命体征减弱、发热和甲床发蓝。当患者吸气和呼气时,临床医生还对患者的肺部进行听诊(例如,使用听诊器)。临床医生听到肺部有爆裂音和其他噪音。此时,患者因疑似肺炎而入院治疗,服用抗生素,并且然后送去进行胸部X射线检查。在检查患者的X射线后,临床医生初步确诊为肺炎。临床医生也可以预约实验室检查,如血培养,第一次结果读取可能需要48小时,并且完整结果读取可能需要5天。还可以确定源自患者的生物样品(例如,血浆)中的IαIp(例如,IαI和/或PαI)水平。在该实例中,IαIp的水平低,并且为患者选择包括IαIp(例如,IαI和/或PαI)的疗法。在其他实例中,患者的IαI蛋白水平正常(或甚至升高),但仍可为患者选择IαIp。如果确保可以获得患者的CURB-65评分,可以将患者送到重症监护病房(ICU)。
[0174] 为了治疗肺炎,向患者施用治疗有效剂量的IαIp(例如,IαI和/或PαI)。静脉内向患者施用的有效剂量为1mg/kg至50mg/kg(例如,1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50mg/kg),优选10mg/kg至30mg/kg。患者将进一步用含有一种或多种抗生素剂(如阿莫西林、青霉素、强力霉素、克拉霉素、苄青霉素、阿奇霉素、庆大霉素、大环内酯类药物或头孢菌素类药物)的次级治疗进行治疗。在治疗开始时,每1、2、3、4、5、6、8、12或24小时将组合物向患者施用一次或多次。随着患者的进展,治疗的频率可以减少至每1、2、3、4、5或6天一次或多次,或者每1、2、3或4周一次或多次。如果患者自己呼吸困难,将为患者提供通气辅助。
[0175] 实例2.治疗慢性阻塞性肺疾病患者
[0176] 患有慢性阻塞性肺病的60岁女性患者计划进行肺移植。在准备她的手术时,在手术前,给患者开具5mg/kg的IαIp(如IαI和/或PαI),每天施用两次,持续一周。
[0177] 实例3.治疗急性呼吸窘迫综合征患者
[0178] 吸入胃内容物的65岁男性患者入院就医,伴随生命体征减弱。经检查,临床医生注意到该患者有极度的呼吸短促、呼吸困难、咳嗽和发热。临床医生预约胸部X射线检测,并且患者的胸部成像显示存在广泛的双侧浸润。该患者被诊断患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS),其通过测量患者PaO2/FiO2水平<200mmHg的附加实验室试验而得到确诊。
[0179] 向患者施用治疗有效剂量的IαIp(例如,IαI和/或PαI)。静脉内向患者施用的有效剂量为1mg/kg至50mg/kg,优选5mg/kg至15mg/kg(例如,5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15mg/kg)。在治疗开始时,每1、2、3、4、5、6、8、12或24小时将组合物向患者施用一次或多次。
随着患者的进展,治疗的频率可以减少至每1、2、3、4、5或6天一次或多次,或者每1、2、3或4周一次或多次。如果患者自己呼吸困难,将为患者提供通气辅助。
[0180] 其他实施方案
[0181] 以上说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用结合在此,如同每一单独的出版物、专利或专利申请具体且单独地指明通过引用以其整体结合在此。本发明的所描述方法、药物组合物、和试剂盒的各种修改和变化对于本领域的技术人员将是显而易知的,而不背离本发明的范围和精神。虽然已结合特定实施例描述了本发明,但将理解,其能够进一步修饰,并且要求保护的本发明不应不适当地限于这类特定实施例。事实上,本领域技术人员显而易知的用于执行本发明的所描述模式的各种修改预期在本发明的范围内。本申请旨在覆盖任何一般而言遵循本发明的原理的变化、用途或改编,并且包括本披露的内容的此类偏离:其在本发明所属领域的已知或惯常操作内、且可适用于此前所示的关键特征。
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