技术领域
[0001] 本
发明涉及一种治疗感染病毒的人类和/或动物的方法，所述病毒包括各种
呼吸道病毒，包括正粘病毒科(Orthomyxoviridae)成员(A型和B型流感病毒(都为HN血清型))、副粘病毒科(Paramyxoviridae)成员(呼吸道合胞病毒(Respiratory syncytial virus，RSV)、人间质
肺炎病毒(human metapneumovirus，HMPV)、人副流感病毒(human parainfluenza virus，HPIV)、麻疹病毒和腮腺炎病毒)、布尼亚病毒科(Bunyaviridae)成员(汉坦病毒(hantavirus)、辛诺柏病毒(sin nombre virus，SNV)、裂谷热病毒(Rift Valley Fever virus，RVFV))、冠状病毒科(Coronaviridae)成员、SARS冠状病毒(SARS-CoV)、腺病毒科(Adenoviridae)成员、腺病毒相关呼吸道病毒和小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)成员(柯萨奇病毒A(coxsackie A virus，CA)、柯萨奇病毒B(CB)、埃可病毒(echovirus)和鼻病毒)。本发明的应用还包括防止病毒诱导的细胞病变作用(cytopathic effect，CPE)可引起针对感染的防护的情形。本发明也涉及新颖的本发明化合物。本发明还涉及一种基于CPE的分析法，其将评估病毒诱导的CPE以便筛选供治疗病毒性
疾病或抑制病毒的化合物。
背景技术
[0002] 流感病毒(正粘病毒科)是引起显著发病率和死亡率的重要人类病原体，在美国，每年有约36,000例流感相关性死亡案例[1]。就流行和大规模流行的可能性来说，A型流感病毒会造成相当大的威胁，其还感染多种禽类和
哺乳动物物种，包括猪、
马和人类。在二十世纪，发生了三次流感大流行。在1918年的灾难性流感大流行期间，全世界约20％到40％的人患病，这次大流行杀死了美国675,000人，并且预计全世界2000万到5000万人因此死亡。1957年的“亚洲”流感大流行导致美国约69,800人死亡，且引起全世界200万到740万人死亡[2]。在20世纪的第三次且最不严重的大流行(即，1968年的“香港”流感大流行)期间，美国有约38,000人死亡。1957年和1968年的大流行因针
对流感爆发的监测增加以及流感
生物学的技术发展而迅速得到
鉴别。由于医疗保健得到改进，并且开发出防止继发细菌感染的抗
微生物剂，使得1968年大流行的存活率明显增加。1997年，当高致病性禽流感(H5N1)病毒的流行从
家禽传播到人，引起18例人感染病例，其中6例致死时，中国香港特别行政区引起了全世界关注[3]。禽流感(H5N1)可变异成极易传染人类的病毒株。因此，全球公共卫生与研究委员会已经将注意
力特别集中在这些新出现的流感H5N1病毒株的流行病学、生态学和微生物学方面。2009年6月11日，世界卫生组织(World Health Organization)对新颖H1N1病毒株的人“猪流感”爆发作出反应，而提出了全世界第6阶段大流行的警告。当前流行性流感以及“猪流感”H1N1大流行引起的健康问题使得人们越来越多地尝试发现和开发用于治疗流感疾病的抗病毒剂和
疫苗。
发明内容
[0003] 本发明涉及由以下各式表示的化合物：
[0004]
[0005]
[0006] 或其立体异构纯形式，或者其医药学上可接受的盐、其
溶剂化物、其前药及其混合物。
[0007] 在所有情况下，
指定为C的环都可以多种等效的互变异构形式表示，如结构7所例示。
[0008]1 4 i
[0009] 在式1a、1b和1c中，标为A 到A 的
原子独立地选自C或N。只要任一A 为C(ii i＝1-4)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝1-4)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷
氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和
氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0010] 类似地，取代基R5、R6和R7个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0011] 在式2a、2b和2c中，标为A4到A7的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝4-7)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝4-7)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0012] 类似地，取代基R1以及R2和R3(当存在时)个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0013] 在式3a、3b和3c中，标为A1到A4的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝1-4)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝1-4)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0014] 标为X和Y的原子独立地选自群组：C、N、O或S，其中X或Y中至少一者不为C。当5 6 5 6
X为C或N，或Y为C、N时，则其可分别任选独立地经取代基R 和R 取代。当R 或R 与C键结时，其可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、
5
烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。当R
6
或R 与N键结时，其可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰胺)、羧基和烷氧羰基(氨基甲
7
酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0015] 在式4a、4b和4c中，标为A4到A7的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝4-7)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝4-7)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0016] 当n为2或3时，标为X的原子和标为Yn的任一原子独立地选自群组：C、N、O或n 1 n 1S。在这一情况下，每一X和任一Y 可分别任选独立地经取代基R 和R 取代。当R 或任一n
R 与C键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，
1 n
包括酰胺基。当R 或任一R 与N键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰
8
胺)、羧基和烷氧羰基(氨基
甲酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0017] 在式5a、5b和5c中，标为A3到A8的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝3-8)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝3-8)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0018] 当n为1或2时，标为An的任一原子独立地选自群组：C、N、O或S。在这一情况n n n下，标为A 的每一原子可分别任选独立地经取代基R 取代。当任一R 与C键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫n
基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。当任一R与N键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰胺)、羧基和烷氧羰基(氨
9
基甲酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0019] 在式6a、6b和6c中，标为A3到A8的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝3-8)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝3-8)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0020] 当n为1或2时，标为An的任一原子独立地选自群组：C、N、O或S。在这一情况n n n下，标为A 的任一原子可分别任选独立地经取代基R 取代。当任一R 与C键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0021] 当任一Rn与N键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰胺)、羧9
基和烷氧羰基(氨基甲酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0022] 本发明还涉及一种通过投予宿主或患者有效治疗宿主或患者的量的至少一种所揭示化合物来抑制宿主或患者体内的病毒的方法。
[0023] 本发明的欲治疗的宿主或患者包括人类和动物，例如动物园或外来动物、食用动物(例如
牛、
绵羊和山羊)和伴侣动物(companion animal)(例如狗和猫)。
[0024] 本发明还涉及一种基于致细胞病变的分析法，其将评估马-达二氏犬肾(Madin Darby canine kidney，MDCK)细胞中流感病毒诱导的CPE，以使用
荧光素酶报告基因测定三
磷酸腺苷(adenosine triphosphate，ATP)浓度，从而筛选可用于治疗感染性疾病的化合物。
[0025] 所属领域技术人员从以下实施方式将显而易知本发明的其它目的和优势，在以下实施方式中将简单地借助于说明预期的最佳模式来显示和描述优选
实施例。如将认识到，本发明能够具有其它和不同实施例，并且在不偏离本发明的情况下，可对各个明显方面的多处细节进行
修改。因此，所述描述实际上应视为说明性而非限制性的。
附图说明
[0026] 图1：图1提供在体外对A型流感病毒具有活性的8种化合物的pK数据。
具体实施方式
[0027] 本发明涉及由以下各式表示的化合物：
[0028]
[0029]
[0030] 或其立体异构纯形式，或者其医药学上可接受的盐、其
溶剂化物、其前药及其混合物。在所有情况下，指定为C的环都可以多种等效的互变异构形式表示，如结构7所例示。
[0031]
[0032] 在式1a、1b和1c中，标为A1到A4的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝1-4)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝1-4)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0033] 类似地，取代基R5、R6和R7个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0034] 在式2a、2b和2c中，标为A4到A7的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝4-7)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝4-7)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相
1
应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。类似地，取代基R 以
2 3
及R 和R(当存在时)个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0035] 在式3a、3b和3c中，标为A1到A4的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝1-4)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝1-4)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0036] 标为X和Y的原子独立地选自群组：C、N、O或S，其中X或Y中至少一者不为C。当5 6 5 6
X为C或N，或Y为C、N时，则其可分别任选独立地经取代基R 和R 取代。当R 或R 与C键结时，其可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、
5
烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。当R
6
或R 与N键结时，其可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰胺)、羧基和烷氧羰基(氨基甲
7
酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0037] 在式4a、4b和4c中，标为A4到A7的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝4-7)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝4-7)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0038] 当n为2或3时，标为X的原子和标为Yn的任一原子独立地选自群组：C、N、O或n 1 n 1S。在这一情况下，每一X和任一Y 可分别任选独立地经取代基R 和R 取代。当R 或任一n
R 与C键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，
1 n
包括酰胺基。当R 或任一R 与N键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰
8
胺)、羧基和烷氧羰基(氨基甲酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0039] 在式5a、5b和5c中，标为A3到A8的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝3-8)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝3-8)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0040] 当n为1或2时，标为An的任一原子独立地选自群组：C、N、O或S。在这一情况n n n下，标为A 的每一原子可分别任选独立地经取代基R 取代。当任一R 与C键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫n
基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。当任一R与N键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰胺)、羧基和烷氧羰基(氨
9
基甲酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0041] 在式6a、6b和6c中，标为A3到A8的原子独立地选自C或N。只要任一Ai为C(ii i＝3-8)，那么这些原子可任选独立地经相应取代基R(i＝3-8)取代，其中R 各个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0042] 当n为1或2时，标为An的任一原子独立地选自群组：C、N、O或S。在这一情况n n n下，标为A 的任一原子可分别任选独立地经取代基R 取代。当任一R 与C键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0043] 当任一Rn与N键结时，其可个别且独立地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、单取代或二取代的氨基(肼基)、烷硫基、羰基和烷基或芳基取代的羰基(酰胺)、羧9
基和烷氧羰基(氨基甲酸酯)和氨基羰基(脲)。R 可个别地选自由以下组成的群组：氢、经取代或未取代的烷基(包括三氟甲基)、经取代或未取代的芳基、经取代或未取代的芳基烷基、经取代或未取代的环烷基、经取代或未取代的杂环基、经取代或未取代的杂芳基、羟基、烷氧基、羰氧基、卤素、叠氮基、氰基、硝基、烷硫基、羧基和相应的酯、羧酰胺基和氨基，以及单取代或二取代的氨基，包括酰胺基。
[0044] 下文列出用于描述本发明的各个术语的定义。当术语在本
说明书全篇中单独或作为较大基团的一部分使用时，除非另外在特定情形中限定，否则这些定义适用于所述术语。另外，在本文中描述和主张的各式中，预期当任一符号在一个特定式或取代基中出现不止一次时，其在每一种情形中的含义都与在另一情形中的含义无关。
[0045] 本文中使用的术语“包含”是按包涵性含义的“具有”或“包括”使用且并非按排他性含义的“仅由……组成”使用。本文中使用的术语“基本上由……组成”打算指包括明确陈述的要素以及不显著影响所陈述或具体说明者的基本和新颖特性的要素。
[0046] 本文中使用的术语“一”和“所述”应理解为涵盖复数形式以及单数形式。
[0047] 术语“有效量”或“
治疗有效量”是指足以提供治疗或
预防病毒性疾病的益处、使与
病毒感染或病毒诱发的疾病相关的症状延迟或减到最少，或者治愈或改善疾病或感染或其成因的本发明化合物的量。具体点说，治疗有效量是指足以在体内提供治疗益处的量。结合本发明化合物的量使用的这一术语优选涵盖改进总体疗法、减少或避免疾病症状或成因，或增强另一治疗剂的治疗功效或与另一治疗剂协同作用的无毒量。
[0048] 术语“治疗”是指减轻疾病、病症或病状，即，使疾病、病症和/或病状消退；预防疾病、病症或病状在倾向于患所述疾病、病症和/或病状但尚未诊断患病的动物中发生；和/或抑制疾病、病症或病状，即停滞其发展。
[0049] “医药学上可接受”是指在合理医学判断的范围内，适于与人类和动物组织
接触使用而无不当毒性、刺激、过敏反应或其它问题并发症，且与合理的效益/
风险比相符的化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0050] “医药学上可接受的盐”是指所揭示化合物的衍生物，其中通过制备母体化合物的酸或
碱盐使其改性。医药学上可接受的盐的实例包括(但不限于)碱性残基(例如胺)的无机或
有机酸盐；酸性残基(例如
羧酸)的碱金属或有机盐等等。医药学上可接受的盐包括例如由无毒无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。
[0051] 用于形成此类盐的典型
无机酸包括
盐酸、
氢溴酸、
氢碘酸、
硝酸、
硫酸、磷酸、连二磷酸等。也可使用衍生自有机酸的盐，所述有机酸例如脂肪族单羧酸和二羧酸、苯基取代的烷酸、羟基烷酸和羟基烷二酸、芳香族酸、脂肪族和芳香族磺酸。由此，所述医药学上可接受的盐包括乙酸盐、苯乙酸盐、三氟乙酸盐、
丙烯酸盐、
抗坏血酸盐、苯
甲酸盐、氯
苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、
萘-2-苯甲酸盐、溴化物、异丁酸盐、苯基丁酸盐、β-羟基丁酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，4-二酸盐、癸酸盐(cabrate)、辛酸盐、氯化物、
肉桂酸盐、
柠檬酸盐、甲酸盐、富马酸盐、
乙醇酸盐、庚酸盐、马尿酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、
丙二酸盐、
扁桃酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、硝酸盐、
草酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、
磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、丙炔酸盐、丙酸盐、苯基丙酸盐、
水杨酸盐、癸二酸盐、
琥珀酸盐、辛二酸盐、
硫酸盐、硫酸氢盐、焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磺酸盐、苯磺酸盐、对溴苯磺酸盐、氯苯磺酸盐、乙烷磺酸盐、2-羟基乙烷磺酸盐、甲烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、
对甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、
酒石酸盐等。
[0052] 常用于形成盐的碱包括
氢氧化铵以及碱金属和碱土金属氢氧化物、
碳酸盐，以及脂肪族和伯胺、仲胺和叔胺、脂肪族二胺。特别适用于制备加成盐的碱包括氢氧化钠、氢氧化
钾、氢氧化铵、碳酸钾、甲胺、二乙胺和乙二胺。
[0053] “前药”是在体内转
化成具有医学作用的活性形式的化合物。当活性药物毒性过高而无法全身投药；消化道对活性药物的吸收不良；或在活性药物到达其目标之前就被身体分解时，可使用前药。前药的制备方法揭示于汉斯·邦德加德(Hans Bundgaard)，前药的设计(DESIGN OF PRODRUGS)(爱思维尔科学出版社B.V.(Elsevier Science Publishers B.V.)，1985)中，所述文献是以全文引用的方式并入本文中。
[0054] 具有各种氮官能团(氨基、羟氨基、肼基、胍基、脒基、酰胺等)的化合物的前药形式可包括以下各类衍生物，其中各R基团可个别地为氢、经取代或未取代的烷基、芳基、烯基、炔基、杂环、烷基芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、环烷基或环烯基(如下文所定义)。
[0055] 羧酰胺(-NHC(O)R)；
[0056] 氨基甲酸酯(-NHC(O)OR)；
[0057] 氨基甲酸(酰氧基)烷酯(-NHC(O)OROC(O)R)；
[0058] 烯胺(-NHCR(＝CHCRO2R)或-NHCR(＝CHCRONR2))；
[0059] 希夫碱(Schiff base)(-N＝CR2)；和
[0060] 曼尼希碱(Mannich Base)，来自羧酰亚胺化合物(RCONHCH2NR2)。
[0061] 所述前药衍生物的制备论述于各种文献来源(实例为：亚历山大(Alexander)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1988，31，318；
艾利格斯-马丁(Aligas-Martin)等人，PCTWO pp/41531，第30页)中。本发明化合物的一个(或一个以上)氮原子在制备这些衍生物的过程中转化为氮官能团。
[0062] 本发明的含羧基化合物的前药形式包括酯(-CO2R)，其中R基团对应于任何醇，其在体内通过酶或
水解过程以医药学上可接受的水平释放。
[0063] 衍生自本发明的羧酸形式的另一前药可为博德(Bodor)等人，药物化学杂志(J.Med.Chem.)1980，23，469中所述的季盐型结构。
[0064]
[0065] 当然，应了解本发明化合物涉及在所述分子的各个可能原子处的所有光学异构体和立体异构体。
[0066] “溶剂化物”是指由溶剂与溶质相互作用形成的化合物，并且包括水合物。溶剂化物一般是在
晶体结构中含有化学计量或非化学计量比例的溶剂分子的结晶固体加合物。
[0067] 术语“卤素”或“卤基”是指氟、氯、溴和碘。
[0068] 术语“芳基”是指在环部分中具有6到12个碳原子的单环或双环芳香族
烃基，例如苯基、萘基、联苯基和二苯基，其各自可经取代。较为常见的芳香族基团或芳基为苯基和烷基取代的芳香族基团(芳烷基)，例如苯基C1-3烷基和苯甲基。
[0069] 术语“芳烷基”或“烷基芳基”是指直接经由烷基键结的芳基，例如苯甲基或苯乙基。
[0070] 术语“经取代芳基”或“经取代烷基芳基”是指经例如1到4个取代基取代的芳基或烷基芳基，所述取代基例如为芳基、经取代芳基、杂环、经取代杂环、烷基、经取代烷基、卤基、三氟甲氧基、三氟甲基、羟基、烷氧基、叠氮基、环烷氧基、杂环氧基、烷酰基、烷酰基氧基、氨基、烷基氨基、芳烷基氨基、羟基烷基、氨基烷基、叠氮基烷基、烯基、炔基、丙二烯基(allenyl)、环烷基氨基、杂环氨基、二烷基氨基、烷酰基氨基、硫醇、烷硫基、环烷硫基、杂环硫基、脲基、硝基、氰基、羧基、羧基烷基、氨甲酰基、烷氧羰基、烷基硫羰基、芳基硫羰基、烷基磺酰基、磺酰胺基、芳氧基等。取代基可经卤基、羟基、烷基、烷氧基、芳基、经取代芳基、经取代烷基或芳烷基进一步取代。“经取代苯甲基”是指经例如上文关于经取代芳基所列的任一基团取代的苯甲基。
[0071] 术语“环烷基”是指优选含有1到3个环且每一环含有3到7个碳的任选取代的饱和环状烃环系统，其可与不饱和C3-C7碳环进一步稠合。示范性基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基和金刚烷基。示范性取代基包括一个或一个以上如上文所述的烷基，或者一个或一个以上上文描述为烷基取代基的基团。
[0072] 术语“烷基”是指具有1到20个碳原子并且更通常具有1到8个碳原子的直链或分支链的未取代烃基，并且甚至更通常为具有1到4个碳原子的未取代的烷基。适合烷基的实例包括甲基、乙基和丙基。分支链烷基的实例包括异丙基和叔丁基。
[0073] 术语“杂环”、“杂环基”和“杂环-”是指环中具有至少一个杂原子和至少一个碳原子的任选取代的完全饱和或不饱和芳香族或非芳香族环状基团，例如，其为4到7元单环、7到11元双环，或10到15元三环系统。杂环基含杂原子的各个环可具有1、2或3个选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，其中氮和硫杂原子也可任选经氧化，并且氮杂原子还可任选经季铵化。杂环基可在任一杂原子或碳原子处连接。杂环和杂芳基的实例包括(但不限于)氮杂环
丁烷、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚嗪、异吲哚、吲哚、二氢吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1，2，3，4-四氢异喹啉、4，5，6，7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉基、硫吗啉基(也称为硫代吗啉基)、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基、呋喃基(furyl)、呋喃基(furanyl)、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、异噻唑基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并咪唑基、嘌呤基、咔唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，4-噻二唑基、异噁唑基、吡咯基、喹唑啉基、噌啉基、酞嗪基、黄嘌呤基(xanthinyl)、次黄嘌呤基、噻吩、呋喃、异吡咯、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、噻唑、嘧啶、氮丙啶、噻唑、1，2，3-噁二唑、噻嗪、吡咯烷、氧氮杂环己烷(oxazirane)、吗啉基、吡唑基、哒嗪基、吡嗪基、喹喔啉基、黄嘌呤基、次黄嘌呤基、蝶啶基、5-氮杂胞苷基(5-azacytidinyl)、5-氮杂尿嘧啶基、三唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、腺嘌呤、N6-烷基嘌呤、N6-苯甲基嘌呤、N6-卤基嘌呤、N6-乙烯基嘌呤、N6-乙炔嘌呤、N6-酰基嘌呤、N6-羟基烷基嘌呤、N6-硫烷基嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧啶、6-氮杂嘧啶、2-巯基嘧啶、尿嘧啶、N5-烷基-嘧啶、N5-苯甲基嘧啶、N5-卤基嘧啶、N5-乙烯基-嘧啶、N5-乙炔嘧啶、N5-酰基嘧啶、N5-羟基烷基嘌呤和N6-硫烷基嘌呤和异噁唑基。杂芳香族和杂环部分可如上文关于芳基所述任选经取代，包括经一个或一个以上选自以下的取代基取代：羟基、氨基、烷基氨基、芳基氨基、烷氧基、芳氧基、烷基、杂环、卤基、羧基、酰基、酰氧基、酰胺基、硝基、氰基、磺酸、硫酸酯基、膦酸、磷酸酯基或膦酸酯基，这些取代基可未经保护，或必要时，如所属领域技术人员所知，例如，如格里尼(Greene)等人，有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，约翰威立父子出版公司(John Wiley and Sons)，第2版，1991中所教示经保护。
[0074] 本文中使用的术语“氨基”是指基团-NH2。
[0075] 当上述任一基团经取代时，除非另作规定，否则其通常经至少一个选自由烷基、羟基、氨基、卤基和卤化烷基且更通常氟烷基(例如三氟甲基)组成的群组的成员取代。
[0076] 代表性化合物
[0077] 代表性本发明化合物以及试验数据揭示于下表I中：
[0078]
[0079]
[0080]
[0081]
[0082]
[0083]
[0084]
[0085]
[0086]
[0087]
[0088]
[0089] 8种针对A型流感病毒具有活性的化合物的pK评价
[0090] 通过所选化合物的峰值
血浆浓度和
半衰期来评价其体内活性。开展HPLC程序来测量小鼠血浆中8种化合物的浓度。这些
试剂是使用含25％、30％或50％乙腈的50mM磷酸二氢铵缓冲液作为流动相，由反相HPL
C柱(5μm BDS海普希尔系列C-18柱(BDSHypersil C-18 column)，150×4.6mm，赛默海普希尔-金斯顿科技公司(ThermoHypersil-Keystone Scientific Inc.)，宾夕法尼亚州贝尔丰特(Bellfonte，PA))洗脱得到。当从柱洗脱这些化合物时，借助其在260nm下的UV吸光度对其进行检测。
[0091] 在注射(腹膜内(IP))100mg/kg SR 22521、SR 23096、SR 23206、SR 23099、SR25010或SR 25350后15、30和60分钟处死3只小鼠。对于SR 23275和SR 25012，每一处理组4只小鼠，执行活体抽血以得到每只小鼠2个血液样品，并且这些样品是在注射100mg/kg化合物后5、15、30和60分钟时获取。将小鼠的血液收集到含有肝素锂的肝素化微毛细管中。在室温下保持血液，并在收集到血液的1小时内，在室温(23℃)下以2,400rpm离心
15分钟。经由离心过滤装置(赛特弗离心
超滤管(Centrifree)，艾美康恩公司(AMicon))过滤血浆样品，以去除血浆
蛋白质并制备出供HPLC分析用的样品。
[0092] 如上文所述，使用HPLC分析血浆样品。数据图解提供于图1中。图1中的每一个值都表示3个或4个样品的平均值±标准偏差。这些结果表明，8种化合物中有5种达到显著的血浆含量(μM)，并且这些化合物在血浆中保留超过1小时。
[0093] 合成化合物的通用程序
[0094] 以下通用程序应使合成领域技术人员在了解本发明后能够制备这些类别的化合物。数个具体实例将遵循这些通用方法。
[0095]
[0096] 方法A
[0097] 将含
酮(本方案中以1表示，或类似酮)(2.0mmol)、尿素(180mg)、
醛(2，2.0mmol)和甲磺酸酐(150mg)的2ml无水CH3CN放入8ml反应容器中，并用
微波在200W、190-200℃下处理25分钟。向冷却的反应混合物中添加2ml乙醇。用微波在120W、120℃下处理混合物2分钟。冷却反应混合物，并通过过滤收集固体，用水、丙酮洗涤，接着将其悬浮于2ml氯仿中。用微波在120W、120℃下处理悬浮液2分钟，在冷冻器中冷却，随后过滤，得到无色固体状的3。
[0098] 对于可溶于乙醇或氯仿中的化合物，使其通过色谱柱来纯化最终化合物。
[0099] 方法B
[0100] 在装备有
冷凝器的50mL圆底烧瓶中，在氩气氛围中，将含酮(本方案中以1表示，或类似酮)(20.0mmol)、醛(2，20.0mmol)、尿素(1.80g)和甲磺酸酐(0.5g)的20mL DMSO(无水)加热到190-210℃，保持1小时。向冷却的溶液中添加60mL乙醇，并将混合物放入
冰箱中，保持30分钟。通过过滤收集沉淀，用水、丙酮洗涤，随后将其悬浮于50mL氯仿中，在
钢制反应釜中在200℃下搅拌25分钟，随后冷却到室温。通过过滤收集沉淀3，得到无色固体，通常为2到3克。
[0101] 对于可溶于乙醇或氯仿中的化合物，通常需要柱来纯化产物。
[0102] 1.合成SRI 22405
[0103] 方法B.3.75g。
[0104] 2.合成SRI 22409
[0105] 方法A.358mg。
[0106] 3.合成SRI 22412
[0107] 方法B.3.12g
[0108] 4.合成SRI 22516
[0109] 方法A.208mg。
[0110] 5.合成SRI 22521
[0111] 方法B.2.2g。
[0112] 6.合成SRI 22700
[0113] 方法B.2.65g
[0114] 7.合成SRI 22701
[0115] 在装备有冷凝器的50mL圆底烧瓶中，在氩气氛围中，将含4-色满酮(2.96g，20mmol)、3-溴-4-羟基-
苯甲醛(20.0mmol)、尿素(1.80g)和甲磺酸酐(0.45g)的
15mLDMSO(无水)加热到180-190℃，保持45分钟。向冷却的反应混合物中添加乙酸酐(5.0mL)、三乙胺(6.0mL)。搅拌溶液25分钟，随后转移到含有冰水(120g)、Na2CO3(5g)和Na2SO4(5g)的烧杯中。通过过滤收集固体(胶状物)，用水洗涤。用乙酸乙酯萃取母液2次。
将有机层与固体组合，
蒸发，在
超声波仪中用丙酮处理15分钟，形成大量沉淀。将混合物储存于冷冻器中过夜。通过过滤收集沉淀，用丙酮洗涤，得到无色固体(2.69g)，用2M NH3的乙醇溶液处理1小时。去除溶剂，并在室温下用乙醇(25mL)和乙酸(3mL)处理残余物1小时。通过过滤收集沉淀。获得无色固体状的SRI 22701(2.1g)。
[0116] 8.合成SRI 23099
[0117] 用含乙酸酐(3.3mL)的吡啶处理2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(3.3g)1小时。在旋转
蒸发器上浓缩溶液。将残余物溶解于50mL氯仿中，用盐水和水洗涤。再蒸发溶剂。将残余物溶解于丙酮、乙醚以及己烷和氯仿中，在冷冻器中储存过夜。通过过滤收集沉淀，得到无色固体状的2，3-二氢-1-乙酰基-喹啉-4-酮(3.16g)，不经进一步纯化即用于合成SRI23099。
[0118] 用方法A(109mg)合成无色固体状的SRI 23099。
[0119] 10.合成SRI 23207
[0120] 在室温下，用含甲磺酰氯(1.2eq)的吡啶(5mL)处理2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(0.70g)过夜。在
旋转蒸发器上浓缩溶液。将残余物溶解于氯仿中，在柱上纯化，由丙酮、乙醚和己烷再结晶，得到无色固体状的2，3-二氢-1-甲磺酰基-喹啉-4-酮(370mg)，不经进一步纯化即用于下一步骤。用方法A(358mg)合成无色固体状的SRI 23207。
[0121] 11.合成SRI 23206
[0122] 在室温下，用含乙酰乙酰氯(1.2eq)的吡啶(5mL)处理2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(0.70g)1小时。通过添加1mL乙醇淬灭反应。在旋转蒸发器上浓缩溶液。将残余物溶解于氯仿中，在柱上纯化，由丙酮、乙醚和己烷再结晶，得到无色固体状的2，3-二氢-1-N-乙酰乙酰基-喹啉-4-酮(470mg)，不经进一步纯化即用于下一步骤。用方法A合成SRI 23206，用柱纯化，得到无色固体状的标题化合物(180mg)。
[0123] 12.合成SRI 28010A
[0124] 将2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(1.0g)溶解于吡啶(4.0mL)中。添加2.0mL甲乙酸酐(10mL甲酸与8.0mL乙酸酐回流1小时)。在100℃下将混合物搅拌过夜。浓缩溶液，并在柱上纯化残余物，由丙酮/乙醚/己烷再结晶，得到无色固体(0.69g)。遵循实例8的程序。获得无色固体状的SRI 28010A(490mg)。
[0125] 13.合成SRI 23209
[0126] 在室温下，用含2-呋喃甲酰氯(1.2eq)的氯仿(10mL)和三乙胺(1.2mL)处理2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(0.50g)1.5小时。通过添加0.5mL水淬灭反应。浓缩溶液，并将残余物溶解于氯仿(25mL)中，用水(5mL×2)洗涤。蒸发溶剂，并将残余物溶解于丙酮和乙醚中，在冷冻器中储存过夜。获得无色固体状的2，3-二氢-1-N-呋喃甲酰基-喹啉-4-酮(470mg)，不经进一步纯化即用于下一步骤。用方法A(360mg)合成无色固体状的SRI 23209。
[0127] 14.合成SRI 23098
[0128] 方法B.0.69g(以1.2g 4-色满酮为原料)。
[0129] 15.合成SRI 23096
[0130] 方法B.1.42g(以1.2g 1-苯并环庚酮为原料)。
[0131] 16.合成SRI 23102
[0132] 方法A.36mg(以180mg起始)。
[0133] 17.合成SRI 22274
[0134] 方法A.484mg。
[0135] 18.合成SRI 23273
[0136] 在60℃下，用含NaOH(0.1g)的乙醇(10mL)和水(1.0mL)处理SRI 23099(200mg)1小时。TLC表明，原料耗尽。用0.3mL乙酸淬灭反应，并浓缩混合物。在柱上纯化残余物，收集主要洗脱部分，并由丙酮沉淀，得到无色固体状的标题化合物(54mg)。MS和NMR表明其为氧化的化合物SRI 23273。
[0137] 19.合成SRI 23275
[0138] 0℃下，将2，3-二氢-1H-喹啉-4-酮(5.8g)溶解于吡啶(10mL)和氯仿(100mL)中。向溶液中逐滴添加2-乙酰氧基乙酰氯(6.0mL)。将溶液搅拌1小时。添加乙醇(5mL)以淬灭反应。在旋转蒸发器上浓缩溶液。将残余物溶解于150mL氯仿中，用盐水和水洗涤。再蒸发溶剂。用柱纯化残余物。收集主要洗脱部分，依次由氯仿/己烷、丙酮/己烷再结晶，得到无色固体(6.85g)，不经进一步纯化即用于下一合成步骤中。
[0139] 将上述固体(6.0g)、3-溴-4-甲氧基苯甲醛(5.4g)和尿素(2.7g)溶解于DMSO(30mL)中。向溶液中添加0.8g甲磺酸酐。在180-185℃下搅拌混合物3小时，冷却，将其倒入含有50mL冷水的烧杯中。收集胶状物，在室温下用150mL 7N氨的甲醇溶液处理
24小时。可观察到大量沉淀。将混合物放入冷冻器中，保持1小时，过滤。用乙醇和丙酮洗涤固体，随后再用7N氨的甲醇溶液处理过夜，得到无色固体状的SRI 23275(5.10g)。
[0140] 20.合成SRI 25010
[0141] 将SRI 23275(2g)溶解于10mL吡啶中。向溶液中添加20mL CH3CN。在冰浴中冷却溶液。在20分钟内逐滴添加甲磺酰氯(3mL)。再搅拌溶液25分钟，随后将其倒入含有200mL冷乙醚的烧杯中。将沉淀溶解于冷丙酮/乙醇中。在旋转蒸发器上蒸发丙酮。向剩余溶液中缓慢倒入200mL冷水。通过过滤收集沉淀，
真空干燥，得到无色固体(A，1.68g)，不经进一步纯化即用于下一合成步骤。
[0142] 将上述固体a(150mg)悬浮于乙醇(10mL)中。添加咪唑(0.3g)。在80℃下搅拌悬浮液1小时，得到澄清溶液。去除溶剂，并用柱纯化残余物。收集主要洗脱部分，由丙酮/乙醚再结晶，得到无色固体状的SRI 25010(74mg)。
[0143] 21.合成SRI 25350
[0144] 将实例19中的固体A(350mg)悬浮于30mL氨的2-丙醇溶液(在0℃下饱和)中，并在室温下于封闭的圆底烧瓶中搅拌36小时。去除溶剂。用乙醚处理残余物。通过过滤收集沉淀，得到无色固体(330mg)，用含乙酸酐的吡啶处理45分钟。去除溶剂，并用柱纯化残余物，得到无色固体状的SRI 25350(165mg)。
[0145] 22.合成SRI 28009A
[0146] 按与SRI 25350类似的程序合成化合物，但是使用甲乙酸酐。
[0147] 实验方案
[0148] 根据本发明，已经开发出基于致细胞病变作用(CPE)的分析法，用以针对流感株A/VN/1203/2004(H5N1)筛选较大化合物库(超过100,000种化合物)。这一分析法使用细胞活力作为终点，来测量马-达二氏犬肾(MDCK)细胞中流感诱导的CPE。细胞活力是使用萤火虫荧光素酶作为报告基因，由细胞内ATP浓度来测定。细胞活力百分比是通过使用在化合物存在下感染病毒的细胞的平均发光值除以未感染细胞对照物的值，乘以100计算得到。
[0149] 细胞培养：如先前所述，在37℃下，在含5％CO2的潮湿氛围中，将呈粘附细胞系的MDCK细胞(ATCC CCL-34，美国典型组织培养中心(American Tissue Culture Type))保持在含2mM L-谷氨酰胺和10％胎牛血清(fetal bovine serum，FBS)的伊格氏最小必需培养基(Eagle minimum essential medium)中[4]。必要时，使细胞传代，并使用0.25％胰蛋白酶-EDTA从烧瓶采集细胞。进行细胞接种之前，使细胞再悬浮于含4mM L-谷氨酰胺和1％BSA的无血清DMEM(分析培养基(Assay Media))中。
[0150] 流感病毒培养：使用反向遗传系统产生流感病毒株A/VN/1203/2004，并在MDCK细胞中扩增。使用来自
转染的MDCK细胞的上清液感染新鲜MDCK细胞区域，并选择单个空斑，使其再悬浮于含有1％牛血清
白蛋白(bovine seum albumin，BSA；英杰公司(Invitrogen)15260-037，组分V(Fraction V))的无血清杜贝卡氏改良型伊格氏培养基(Dulbecco′s modified Eagle′s medium，DMEM；英杰公司，加利福尼亚州卡尔斯巴德(Carlsbad，CA))中[5]。使用空斑纯化的病毒接种10天大的含胚鸡蛋(SPF级；查理河实验室(Charles River Laboratories)，马萨诸塞州威尔明顿(Wilmington，MA))。接种后，将受感染的鸡蛋再培育2天，随后放在4℃下过夜，以终止胚胎生长。次日，回收鸡蛋尿囊液(5-10毫升/个鸡蛋)，通过离心去除固体碎片，并等分试样，且储存于-80℃以下，以供分析使用。借助空斑分析法确定病毒滴度和感染复数(multiplicity of infection，MOI)值。使用TCID50法，在MDCK细胞中滴定由尿囊液细胞得到的病毒储备液。最终滴度7
为1×10TCID50/ml(TCID50：50％组织培养物感染剂量)。
[0151] 从CDC(CDC编号2009712047；SR PASS E2；052909CAL0409)获得流感病毒株A/CA/04/2009(H1N1)，并如先前所述，使用其接种鸡蛋以便进行扩增。回收鸡蛋尿囊液，等分试样，并储存于-80℃以下，以供分析使用。借助空斑分析法确定病毒滴度和感染复数(MOI)值。使用TCID50法，在MDCK细胞中滴定由尿囊液细胞得到的病毒储备液。最终滴度6
为1×10TCID50/ml(TCID50：50％组织培养物感染剂量)。
[0152] 细胞接种：使用玛提斯维尔美特微孔板分配器(Matrix WellMate)，按15,000个细胞/孔将50μL接种到96孔透明底黑色组织培养处理板中。在37℃、5％CO2和高湿度下，培育分析板过夜。
[0153] 对照药物和测试化合物剂量反应型式：将本分析法的阳性对照药物利巴韦林[6](#196066，MP生物医药公司(MP Biomedicals)，俄亥俄州索伦(Solon，OH))以8mg/ml溶解于二甲亚砜(DMSO；西格玛公司(Sigma)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))中。每次实验前，在分析培养基(不含酚红的DMEM、1.0％BSA、4mM L-谷氨酰胺、100U/mL青霉素和100μg/ml
链霉素；吉博公司(Gibco)，纽约州格兰德岛(Grand Island，NY))中将储备液稀释到164μM的最终浓度，且随后排出。24小时后，在分析培养基中稀释对照药物并添加到各板中，对于利巴韦林(阳性对照物)，最终浓度为164μM。对于所有对照孔，保持DMSO浓度为0.5％。通过测量测试化合物的抗病毒活性、细胞毒性和选择性来对其进行评价。这涉及在256倍浓度范围内获取有关细胞毒性(未感染细胞)和抗病毒活性(感染H5N1的细胞)的剂量反应曲线。将化合物药物添加到分析培养基中进行两倍连续稀释，随后添加到板孔中，最终每孔化合物浓度在50μM到0.39μM(对于细胞毒性)和66nM到0.5nM(对于抗病毒活性)范围内。将25μl每一化合物添加到含有细胞的每一孔中。各孔中最终DMSO浓度为0.5％。
[0154] 病毒添加：随后，将板立即从HTS设施转移到BSL-3实验室内的II级生物安全柜(Biosafety Cabine)中。将25μl稀释的流感A/VN/1203/2004病毒(100TCID50剂量)添加到化合物孔和病毒对照孔中，所述25μl稀释的病毒是在分析培养基中稀释于鸡蛋尿囊液中扩增的病毒储备液得到，最终病毒储备液是按1∶10,000稀释，对应于为0.005的MOI。流感A/CA/04/2009病毒的添加需要将2.0μg/mL最终浓度的L-1-甲苯磺酰胺基-2-苯乙基氯甲基酮(L-1-tosylamido-2-phenylethyl chloromethyl ketone，TPCK)胰蛋白酶(西格玛公司(Sigma)，密苏里州圣路易斯(St.Louis，MO))添加到含有0.1％BSA的分析培养基中。仅将培养基(假病毒(mock virus))添加到细胞对照孔中。使用玛提斯维尔美特微孔板分配器(新罕布什尔州哈德森(Hudson，NH))进行所有添加。在BSL-3实验室内，在
37℃、5％CO2和高湿度下培育板72小时。
[0155] 终点读取：培育后，将分析板平衡到室温，保持30分钟，并使用维尔美特微孔板分配器(玛提斯(Matrix)，新罕布什尔州哈德森)将等体积(100μl)塞尔特试剂(CellTiter-Glo reagent)(普洛麦格公司(Promega Inc.))添加到各孔中。在拉伯林仪器公司(Labline Instruments)(印度柯枝(Kochi，India))的板
振荡器上，以速度5振荡TM
(在BSC中)板2分钟。随后使用珀金埃尔默公司(Perkin Elmer)的Envision 多标记读取器(珀金埃尔默公司，马萨诸塞州威尔士利(Wellesley，MA))测量发光，其中积分时间为0.1秒。这一步骤也是在BSL-3设施内执行的。
[0156] 数据分析：使用ActivityBase
软件(IDBS公司，英国吉尔福德(Guilford，UK))分析数据。每一分析板上包括8个只含细胞的对照孔以及4个含细胞和病毒的孔，并使用这些孔来计算每一板的Z’值且在每一板的
基础上归一化数据。使用期(campaign)的总Z分值≥0.7。结果报告为活力百分比(％)且使用下式计算得到：活力％＝化合物孔的发光/细胞对照孔的中值发光×100。出于
质量控制的目的，每一板上包括4个利巴韦林阳性对照孔，但这些孔未用于Z’的计算中。
[0157] 对于剂量反应型式，对每一物质计算两条剂量反应曲线。一条曲线是评估每种剂量下的细胞病变作用(CPE抑制％)；另一曲线是评估每种剂量下的细胞活力。CPE抑制％＝100*(1-((化合物孔的发光-病毒对照孔的中值发光)/(细胞对照孔的中值发光-病毒对照孔的中值发光)。活力％＝100*化合物孔的发光/细胞对照孔的中值发光。
[0158] 由1-(3*细胞对照孔的标准偏差(σc)+3*病毒对照孔的标准偏差(σv)/[平均细胞对照孔
信号(μc)-平均病毒对照孔信号(μv)]来计算Z因子值[7]。由平均细胞对照孔信号(μc)除以平均病毒对照孔信号(μv)来计算信号/背景(S/B)。由平均细胞对照孔信号(μc)-平均病毒对照孔信号(μv)/(细胞对照孔信号的标准偏差(σc)2-病毒对照孔信号的标准偏差(σv))1/2来计算信号/噪声(S/N)[7]。
[0159] 使用4参数列文伯格-马奎特
算法(Levenburg-Marquardt algorithm)计算每一物质的EC50(针对CPE抑制％)和IC50(针对细胞活力)，其中参数A
锁定为0，且参数B锁定为100。使用标准偏差、归一化的chi2方程和希尔斜率(hill slope)来评价曲线。这些值都不外推超出测试的浓度范围。
[0160] 测定化合物活性的准则是基于CPE抑制百分比。如上文所示，这些化合物在上述分析法中因抑制流感诱导的CPE而具有活性。这些抑制作用是基于CPE抑制百分比来测定。
[0161] 调配物
[0162] 本发明化合物可以个别治疗剂或治疗剂组合的形式通过可与医药剂联合使用的任何常规方式投予。其可单独投予，但通常与根据所选投药途径和标准医药实践选择的医药载剂一起投予。必要时，化合物还可与其它治疗剂联合投予。
[0163] 所属领域技术人员众所周知本文所述的医药学上可接受的载剂，例如媒剂、佐剂、赋形剂或稀释剂。通常，医药学上可接受的载剂在化学性质上对活性化合物呈惰性，而且在使用条件下无有害
副作用或毒性。医药学上可接受的载剂可包括
聚合物和聚合物基质。
[0164] 本发明化合物可以个别治疗剂或治疗剂组合的形式通过可与医药剂联合使用的任何常规方法投予。
[0165] 投药剂量当然将视已知因素而变化，例如特定药剂的药物动力学特性以及其投药模式和途径；接受者的年龄、健康状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗
频率；和所需作用。预期活性成分的每日剂量可为每公斤(kg)体重约0.001到1000毫克(mg)，其中更典型的剂量为0.1mg/kg到约30mg/kg。
[0166] 剂型(适于投药的组合物)通常含有每单位约1mg到约500mg活性成分。在这些医药组合物中，活性成分的含量通常以组合物总重量计为约0.5-95重量％。
[0167] 活性成分可以例如胶囊、片剂和散剂等固体剂型或者例如酏剂、糖浆和悬浮液等液体剂型经口投予。其也可以无菌液体剂型不经肠投予。活性成分还可经鼻内(鼻滴液)或通过吸入药粉雾投予。其它剂型也有可能，例如经由贴片机制或
软膏透皮投予。
[0168] 适于经口投予的调配物可由以下组成：(a)液体溶液，例如，有效量的化合物溶解于例如水、生理盐水或橙汁等稀释剂中；(b)胶囊、药包、片剂、菱形锭剂和药片，其各自含有预定量的固体或颗粒形式的活性成分；(c)散剂；(d)于适当液体中的悬浮液；和(e)适当乳液。液体调配物可包括稀释剂，例如水和醇类，例如乙醇、苯甲醇、丙二醇、甘油和聚乙二醇，其中添加或未添加有医药学上可接受的
表面活性剂、悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可为含有例如表面活性剂、
润滑剂和惰性填充剂(例如乳糖、
蔗糖、磷酸
钙和玉米
淀粉)的常见硬壳或软壳明胶型胶囊。片剂形式可包括以下一种或一种以上物质：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸、微晶
纤维素、阿拉伯胶、明胶、瓜尔胶、胶状
二氧化硅、交联羧甲基
纤维素钠、滑石、
硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸和其它赋形剂、
着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、
防腐剂、
调味剂和药理学上相容的载剂。菱形锭剂形式可包含于调味剂、通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分，并且口含锭(pastille)包含于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分，乳液和凝胶除含有活性成分外，还含有例如此项技术中已知的载剂。
[0169] 可将单独或与其它适当组分组合的本发明化合物制成气雾剂调配物以经由吸入投予。这些气雾剂调配物可放入例如二氯二氟甲烷、丙烷和氮气等加压可接受的推进剂中。对于非加压制剂，其也可调配成例如
喷雾器或
雾化器中的医药剂。
[0170] 适于不经肠投予的调配物包括水性和非水性、等渗无菌注射溶液，其可含有抗
氧化剂、缓冲剂、
抑菌剂和使调配物与预定接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬浮液，其可包括悬浮剂、增溶剂、
增稠剂、稳定剂和防腐剂。化合物可以用添加或未添加医药学上可接受的表面活性剂(例如皂或清洁剂)、悬浮剂(例如果胶、卡波姆(carbomer)、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素或
羧甲基纤维素)或乳化剂和其它医药佐剂的医药载剂中的生理学上可接受的稀释剂投予，所述载剂例如为无菌液体或液体混合物，包括水、生理盐水、右旋糖水溶液和相关糖溶液、醇类(例如乙醇、异丙醇或十六烷醇)、二醇类(例如丙二醇，或聚乙二醇，例如聚(乙二醇)400)、甘油缩酮(例如2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇)、醚类、油、
脂肪酸、脂肪酸酯或甘油酯，或者乙酰化脂肪酸甘油酯。
[0171] 可用于不经肠调配物中的油包括石油、
动物油、
植物油或合成油。油的具体实例包括
花生油、
大豆油、芝麻油、
棉籽油、玉米油、
橄榄油、石
蜡油和矿物油。适用于不经肠调配物中的脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯为适当脂肪酸酯的实例。适用于不经肠调配物中的皂包括脂肪碱金属、铵和三乙醇胺盐，并且适当清洁剂包括(a)阳离子清洁剂，例如二甲基二烷基卤化铵和卤化烷基吡啶盐；(b)阴离子清洁剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸酯，烷基、烯烃、醚以及单酸甘油酯硫酸酯，和磺基琥珀酸酯；(c)非离子清洁剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺和聚氧乙烯聚丙烯共聚物；(d)两性清洁剂，例如β-氨基丙酸烷酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；和(e)其混合物。
[0172] 不经肠调配物通常在溶液中含有约0.5重量％到约25重量％活性成分。这些调配物中可使用适当防腐剂和缓冲剂。为使
注射部位的刺激最小或消除注射部位的刺激，这些组合物可含有一种或一种以上亲水-亲脂平衡值(HLB)为约12到约17的非离子表面活性剂。这些调配物中表面活性剂的量在约5重量％到约15重量％的范围内。适当的表面活性剂包括聚乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，例如脱水山梨糖醇单油酸酯；以及环氧乙烷与由环氧丙烷与丙二醇缩合形成的疏水性碱的高分子量加合物。
[0173] 所属领域技术人员还熟知医药学上可接受的赋形剂。赋形剂的选择将部分由特定化合物以及用于投予组合物的特定方法决定。因此，存在多种适当的本发明医药组合物的调配物。以下方法和赋形剂仅为示范性的，而并非限制。医药学上可接受的赋形剂优选不会妨碍活性成分的作用并且不会引起不利副作用。适当载剂和赋形剂包括例如水、醇和丙二醇等溶剂、固体吸收剂和稀释剂、表面活性剂、悬浮剂、片剂
粘合剂、润滑剂、调味剂和着色剂。
[0174] 调配物可提供于单位剂量或多剂量密封容器(例如安瓿和小瓶)中，并且可在冷冻-干燥(冻干)条件下储存，只需要在即将使用前添加例如注射用水等无菌液体赋形剂即可。临用才配制的注射溶液和悬浮液可由无菌粉末、颗粒和片剂制备。所属领域技术人员众所周知关于用于可注射组合物的有效医药载剂的要求。参看制药学和药剂实践(Pharmaceutics and Pharmacy Practice)，利平科特公司(J.B.Lippincott Co.)，宾夕法尼亚州费城(Philadelphia，PA)，班克(Banker)和查尔姆斯(Chalmers)编，238-250(1982)；和美国卫生系统药师杂志—可注射药物手册(ASHP Handbook on Injectable Drugs)，托伊西尔(Toissel)，第4版，622-630(1986)。
[0175] 适于局部投予的调配物包括锭剂，其包含于调味剂，通常蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶中的活性成分；口含锭，其包含于例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶等惰性基质中的活性成分；和漱口液，其包含于适当液体载剂中的活性成分；以及乳膏、乳液和凝胶，其除含有活性成分外，还含有例如此项技术中已知的载剂。
[0176] 另外，适于直肠投予的调配物可通过与例如乳化基质或
水溶性基质等多种基质混合而呈栓剂形式。适于
阴道投予的调配物可呈子宫托、棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、
泡沫或喷雾配方的形式，其除含有活性成分外，还含有例如此项技术中已知适当的载剂。
[0177] 适当的医药载剂描述于雷氏药学大全(Remington′s PharmaceuticalSciences)，麦克出版公司(Mack Publishing Company)(此领域的标准参考书)中。
[0178] 在本发明的情况下，投予动物，尤其人类的剂量应足以在合理时间段内影响动物的治疗反应。所属领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包括动物的病状、动物的体重以及所治疗的病状的严重程度和阶段。
[0179] 适当剂量是会在患者体内产生已知影响所需反应的活性剂浓度的剂量。优选剂量为引起对所治疗的病状的最大抑制并且无难以处理的副作用的量。
[0180] 剂量大小也将由投药途径、时程和频率以及可能伴随化合物的投予和所需生理学作用的任何不利副作用的存在、性质和扩展决定。
[0181] 投予本发明化合物的有用医药剂型可说明如下：
[0182] 硬壳胶囊
[0183] 通过用100mg粉末状活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和6mg硬脂酸镁分别填充标准两件式硬质明胶胶囊，来制备大量单位胶囊。
[0184] 软明胶胶囊
[0185] 制备活性成分于例如大豆油、棉籽油或橄榄油等可消化油中的混合物，并借助于
容积式泵(positive displacement pump)将其注入熔融明胶中以形成含有100mg活性成分的软明胶胶囊。洗涤胶囊并干燥。可将活性成分溶解于聚乙二醇、甘油与山梨糖醇的混合物中以制备不与水混溶的药剂混合物。
[0186] 片剂
[0187] 通过常规程序制备大量片剂，以致剂量单位为100mg活性成分、0.2mg胶状
二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可涂覆适当水性和非水性涂层以增加可口性，改进外观和
稳定性，或延缓吸收。
[0188] 立即释放片剂/胶囊
[0189] 立即释放片剂/胶囊是通过常规和新颖方法制成的固体口服剂型。这些单位是经口服用，无需水来使药物立即分解和递送。将活性成分混入含有例如糖、明胶、果胶和
甜味剂等成分的液体中。通过
冷冻干燥和固态提取技术使这些液体
凝固成固体片剂或囊片。可将药物化合物与粘弹性和热弹性糖和聚合物或起泡组分一起压制，以产生预期可在无需水的情况下立即释放的多孔基质。
[0190] 此外，本发明化合物可以鼻滴液或定剂量和鼻或
口腔吸入剂的形式投予。这种药物是由经鼻溶液以薄雾形式或由散剂以气雾剂形式递送。
[0191] 本说明书中引用的所有出版物、
专利和专利
申请案都是以引用的方式并入本文中并用于达成任何和所有目的，其引用程度就如同各个别出版物、专利或专利申请案特定且个别地以引用的方式并入一般。在矛盾的情况下，以本发明为主。
[0192] 本发明的前述描述说明并描述了本发明。此外，本发明仅显示和描述了优选实施例，但如上文所提到的，应了解本发明能用于各种其它组合、修改和环境中，并且能在如本文所表述、与上文的教示和/或相关技术的技能或知识相符的概念范围内进行改变或修改。
[0193] 上述实施例拟进一步说明已知的实践本发明的最佳模式，并且使所属领域其它技术人员能够利用这些实施例或其它实施例中的揭示内容和特定应用或用途所需的各种修改。因此，预期所述描述将不会局限于本文所揭示的形式。另外，预期所附
权利要求书应解释为包括替代性实施例。
[0194] 参考文献
[0195] 1.福特(Ford，S.M.)和盖本斯坦(J.D.Grabenstein)，A型禽流感(H5N1)大流行以及药剂师的策略(Pandemics，avian influenza A(H5N1)，and a strategy for pharmacists).药物治疗(Pharmacotherapy)，2006.26(3)：第312-22页。
[0196] 2.罗杰(Rogers，D.E.)，罗瑞亚(D.B.Louria)和金博尼(E.D.Kilbourne)，致命性流感病毒性肺炎综合症(The syndrome of fatal influenza virus pneumonia).美国医师协会学报(Trans Assoc Am Physicians)，1958.71：第260-73页。
[0197] 3.萨布洛(Subbarao，K.)等人，从患有致命性呼吸道疾病的儿童分离的A型禽流感病毒(H5N1)的特征(Characterization of an avian influenza A(H5N1)virus isolated from a child with a fatal respiratory illness). 科 学 (Science)，1998.279：第393-396页。
[0198] 4.诺拉(Noah，J.W.)等人，基于细胞的发光分析法可有效用于高通量筛选潜在的流感抗病毒剂(A cell-based luminescence assay is effective for high-throughput screening of potential influenza antivirals).抗 病 毒 研 究 (Antiviral Res)，2007.73(1)：第50-9页。
[0199] 5.诺拉(Noah，D.L.)，涂(K.Y.Twu)和克鲁格(R.M.Krug)，在转录后水平上A型流感病毒NS 1A蛋白质经由结合于细胞mRNAS前体3′端加工所需的细胞蛋白质来应对针对所述病毒的细胞抗病毒反应(Cellular antiviral responses against influenza A virus are countered at the posttranscriptional level by the viral NS1 A protein via its binding to a cellular protein required for the 3′ end processing of cellular pre-mRNAS).病毒学(Virology)，2003.307(2)：第386-95页。
[0200] 6.埃里克森(Eriksson，B.)等人，利用三磷酸利巴韦林抑制流感病毒核糖核酸聚合酶(Inhibition of influenza virus ribonucleic acid polymerase by ribavirin triphosphate).抗微生物剂与化疗(Antimicrob Agents Chemother)，1977.11(6)：第946-51页。
[0201] 7.章(Zhang，J.)，程(T.Chung)和奥顿伯格(K.Oldenburg)，用于评价和验证高通量筛选分析法的简单统计参数(A simple statistical parameter for use in evaluation and validation of high throughput screening assays).生物分子筛选杂志(J.Biomol.Screen)，1999.4：第67-73页。
