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作为组胺H4受体配体的苯并唑衍生物

阅读:431发布:2022-05-11

专利汇可以提供作为组胺H4受体配体的苯并唑衍生物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 专利 申请 涉及H4-受体的具有式(I)的新型配体、其制备方法、其 治疗 用途 ,其中式(I)如图所示。,下面是作为组胺H4受体配体的苯并唑衍生物专利的具体信息内容。

1.一种具有下式(I)的化合物:
其中:
X表示NR’、S或O;
HetAr表示苯基,HetAr可选地被选自卤素、OR”,C1-C20烷基、NR”R”’的一个或多个取代基取代;
R表示C1-C4烷基或H;
R’表示H、C1-C4烷基、C1-C20烷基C1-C20烷基或C1-C20烷氧羰基;
R”和R”’是相同的或不同的,独立地表示H;
HET表示含有至少一个连接到R的氮原子的非芳香族单环3至14元杂环;
B表示单键或–C1-C4烷基-基团;
A表示O或NH;
Ar为包含6至14个原子的单环的或多环的芳基或者5至14元的单环的或多环的杂芳基,其能够可选地被以下基团中的一个或多个基团取代:
●卤素基;叠氮基;氰基;羟基;硝基;
●C1-C20烷基;C1-C20烷氧基;C1-C20烷基硫基;C2-C15烯基;C2-C15炔基;C2-C15烯氧基;
C2-C15烯基硫基;C3-C10环烷氧基;
其烷基部分、烯基部分、炔基部分或环烷基部分能够被下列基团中的一个或多个基团取代:卤素基、羟基、多羟基、C1-C20烷氧基、羟基(C1-C20烷氧基)、氰基、基、氨基(C1-C20烷基)、C1-C20烷基氨基、氨基(C1-C20烷基)氨基、氨基(C1-C20烷基)氨基羰基、C1-C20烷氧基羰基氨基、二(C6-C14芳基)甲基亚氨基,其中,芳基可选地被羟基取代、C3-C10环烯基亚氨基,其中,环烯基可选地被一个或多个C1-C20烷基或OH取代、C1-C20烷基硫基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C10环烷基、多(C3-C10环烯基)、胍基、C1-C20烷基羰基胍基、酰基胍基、氰基胍基、C1-C20烷氧基羰基胍基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基羰基(C1-C20烷基)氨基、C1-C20烷氧基羰基(C1-C20烷基)C3-C10环烷基、C1-C20烷氧基羰基(C3-C14杂环基)、氨基羰基、(C1-C20烷基)氨基羰基、C1-C20烷基羰基、C1-C20烷基羰基(C1-C20烷氧基)、C6-C14芳氧基、C6-C14芳基磺酰基、5至14元杂芳基、3至14元杂环基,可选地被氧代基或氨基中的一个或多个取代、C3-C14杂环氨基、肼基羰基、羟基(C1-C20烷基)C3-C10环烷基、N-C1-C20烷基(硫脲基)、苯邻二甲酰亚氨基、脲基、被氨基取代的氧代(C3-C10环烯基)氨基、脒基(C3-C14杂环基);
●氨基;C1-C20烷基氨基;C1-C20烷基羰基;C1-C20烷氧羰基;C1-C20烷基硫基;C1-C20烷基磺酰基;C1-C20烷基磺酰氧基
其烷基能够被卤素基中的一个或多个取代;
●能够被C1-C20烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基(C1-C20烷基)中的一个或两个N-取代的氨基羰基;
●C6-C14芳基、C6-C14芳基(C1-C20烷基)、C6-C14芳氧基、C6-C14芳基(C1-C20烷氧基)、C6-C14芳基(C1-C20烷基)氨基、C6-C14芳基(C1-C20烷基)硫基、5至14元杂芳基、5至14元杂芳氧基
其芳基部分能够被以下基团中的一个或多个取代或者能够与非芳香族3至14元杂环稠合:氨基、卤素基、C1-C20烷基、卤代(C1-C20烷基)、羟基(C1-C20烷基)、C1-C20烷氧基、卤代(C1-C20烷氧基)、C1-C20烷氧基羰基氨基、C1-C20烷基羰基、C1-C20烷基硫基、硝基、氰基(C1-C20烷基);
●3至14元杂环基、3至14元杂环基氧基、3至14元杂环基(C1-C20烷氧基)
其杂环能够被以下基团中的一个或多个取代:卤代(C1-C20烷基)、酰基氨基、酰氧基、氨基、C1-C20烷基、C1-C20烷基氨基、二(C1-C20烷基)氨基、氨基(C1-C20烷基)、氧代基、脒基、卤素基、羟基、羟基(C1-C20烷基)、羟甲基、C1-C20烷氧基羰基;
或者
●与非芳香族3至14元杂环稠合,该非芳香族3至14元杂环可选地被卤素基中的一个或多个取代;
及其对映异构体、其非对映异构体、上述物质的混合物和药学上可接受的盐和互变异构体。
2.根据权利要求1所述的化合物,其中:
X表示NR’或S;
HetAr表示苯基,其可选地被选自氢、卤素基、氨基、C1-C20烷基的一个或多个取代基取代;
R表示H或C1-C4烷基;
R’表示H、C1-C20烷基、C1-C20烷氧基烷基、C1-C20烷氧羰基;
HET表示含有一个连接到R的氮原子的非芳香族的5元杂环或6元杂环;
B表示单键或–CH2-基团;
A表示O或NH;
Ar是噻吩基、苯基或基或5元到6元的芳杂环,其中,所述苯基能够可选地被以下基团中的一个或多个取代:
●卤素基;叠氮基;氰基;羟基;硝基;C1-C20烷基;
●C1-C20烷氧基;C1-C20烷基硫基;C2-C15烯基;C2-C15烯基硫基;C2-C15炔基;C2-C15烯氧基;C3-C10环烷氧基
其烷基部分、烯基部分、炔基部分或环烷基部分能够被下列基团中的一个或多个取代:
卤素基、羟基、C1-C20烷氧基、羟基(C1-C20烷氧基)、氰基、氨基、氨基(C1-C20烷基)、C1-C20烷基氨基、氨基(C1-C20烷基)氨基、氨基(C1-C20烷基)氨基羰基、C1-C20烷氧基羰基氨基、二(C6-C14芳基)甲基亚氨基,其中,芳基可选地被羟基取代、C3-C10环烯基亚氨基,其中,环烯基可选地被烷基或OH中的一个或多个取代、C1-C20烷基硫基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C10环烷基、多(C3-C10环烯基)、胍基、C1-C20烷基羰基胍基、酰基胍基、C1-C20烷氧基羰基胍基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基羰基(C1-C20烷基)氨基、C1-C20烷氧基羰基(C3-C14杂环基)、氨基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20烷基羰基、C1-C20烷基羰基(C1-C20烷氧基)、C6-C14芳氧基、C6-C14芳基磺酰基、5至14元杂芳基、3至14元杂环基,可选地被氧代基或氨基中的一个或多个取代、3至14元杂环氨基、肼基羰基、N-C1-C20烷基(硫脲基)、苯邻二甲酰亚氨基、脲基、被氨基取代的氧代(C3-C10环烯基)氨基、脒基3至14元杂环基;
●氨基;C1-C20烷基氨基;C1-C20烷基羰基;C1-C20烷氧羰基;C1-C20烷基硫基;C1-C20烷基磺酰基;C1-C20烷基磺酰氧基
其烷基能够被卤素基中的一个或多个取代;
●能够被C1-C20烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基(C1-C20烷基)中的一个或两个N-取代的氨基羰基;
●C6-C14芳基;C6-C14芳基(C1-C20烷基);C6-C14芳氧基;C6-C14芳基(C1-C20烷氧基);
C6-C14芳基(C1-C20烷基)硫基;5至14元杂芳基;5至14元杂芳氧基
其芳基部分能够被下列基团中的一个或多个取代或与非芳香族3至14元杂环稠合:
氨基、卤素基、C1-C20烷基、多卤代(C1-C20烷基)、羟基(C1-C20烷基)、C1-C20烷氧基、多卤代(C1-C20烷氧基)、C1-C20烷氧基羰基氨基、C1-C20烷基羰基、C1-C20烷基硫基、硝基、氰基(C1-C20烷基);
●3至14元杂环基氧基;3至14元杂环基(C1-C20烷氧基);3至14元杂环基
其杂环能够被卤素基、卤代(C1-C20烷基)、酰基氨基、酰氧基、氨基、C1-C20烷基、C1-C20烷基氨基、二(C1-C20烷基)氨基、氨基(C1-C20烷基)、氧代基、脒基、羟基、羟基(C1-C20烷基)中的一个或多个取代;
或者
●与3至14元非芳香族杂环稠合,该3至14元非芳香族杂环可选地被卤素基中的一个或多个取代;
及其对映异构体、其非对映异构体、上述物质的混合物和药学上可接受的盐和互变异构体。
3.根据权利要求1或2所述的具有式(I)的化合物,其中,X表示NH或S。
4.根据权利要求1所述的化合物,其中,HetAr是苯基。
5.根据权利要求1所述的化合物,其中,R表示甲基。
6.根据权利要求1所述的化合物,其中,B表示单键。
7.根据权利要求1所述的化合物,其中,Ar是苯基,所述苯基可选地被以下基团中的一个或多个取代:
卤素基;叠氮基;氰基;羟基;硝基;C1-C20烷基;
C1-C20烷氧基;C1-C20烷基硫基;C2-C15烯基;C2-C15炔基;C2-C15烯氧基;
其C1-C20烷基部分、C2-C15烯基部分或C2-C15炔基部分能够被以下基团中的一个或多个取代:卤素基、羟基、C1-C20烷氧基、羟基(C1-C20烷氧基)、氰基、氨基、C1-C20烷基氨基、氨基(C1-C20烷基)氨基、C1-C20烷基硫基、C1-C20烷基磺酰基、C3-C10环烷基、多(C3-C10环烯基)、胍基、酰基胍基、C1-C20烷氧基羰基胍基、C1-C20烷氧羰基、C1-C20烷氧基羰基(C1-C20烷基)氨基、C1-C20烷氧基羰基(C3-C14杂环基)、氨基羰基、C1-C20烷基氨基羰基、C1-C20烷基羰基、C1-C20烷基羰基(C1-C20烷氧基)、C6-C14芳氧基、C6-C14芳基磺酰基、C5-C14杂芳基、C3-C14杂环基、C3-C14杂环氨基、肼基羰基、N-(C1-C20烷基)(硫脲基)、苯邻二甲酰亚氨基、脲基、被氨基取代的氧代环烯基氨基、脒基(C3-C14杂环基);
氨基;C1-C20烷基氨基;C1-C20烷基羰基;C1-C20烷氧羰基;C1-C20烷基硫基;C1-C20烷基磺酰基;C1-C20烷基磺酰氧基
其C1-C20烷基能够被卤素基中的一个或多个取代;
能够被C1-C20烷基、C6-C14芳基、C6-C14芳基(C1-C20烷基)中一个或两个N-取代的氨基羰基;
C6-C14芳基;C6-C14芳氧基;C6-C14芳基(C1-C20烷氧基);C6-C14芳基(C1-C20烷基)硫基;
C5-C14杂芳基
其C6-C14芳基部分能够被氨基、卤素基、C1-C20烷基、卤代(C1-C9烷基)、羟基(C1-C20烷基)、C1-C20烷氧基、卤代(C1-C9烷氧基)、C1-C20烷氧基羰基氨基、C1-C20烷基羰基、C1-C20烷基硫基、硝基、氰基(C1-C20烷基)中的一个或多个取代,或者与非芳香族C3-C14杂环稠合;
C3-C14杂环基氧基;C3-C14杂环基(C1-C20烷氧基)
其C3-C14杂环能够被酰基氨基、酰氧基、氨基、C1-C20烷基、脒基、羟基、羟基(C1-C20烷基)中的一个或多个取代;
或者
与非芳香族C3-C14杂环稠合。
8.根据权利要求1所述的化合物,所述化合物选自:
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
-2-[(4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基甲基]苯并噻唑
-2-[(2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(间-甲苯基)甲基]苯并噻唑
-(苯并噻唑-2-基-苯基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂芑-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻

-2-[(3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(2,4-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-2-基甲基]苯并噻唑
-2-[(4-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3,5-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-3-基甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)萘-1-基甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)萘-2-基甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基]苯并噻唑
-2-[苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-烯丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲氧苯基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4-三氟甲氧苯基)甲基]苯并噻唑
-[苯并噻唑-2-基(3-甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-丙氧基-苯基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3-溴-苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-苯氧基-苯基)甲基]苯并噻唑
-5-甲基-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲基苯基)甲基]苯并噻唑
-2-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
-2-[(4-氟-3-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[苯并噻唑-2-基(4-氟-3-甲基-苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-(苯并噻唑-2-基-对-甲苯基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-氟-5-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[(1H-苯并咪唑-2-基)苯基甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-氟-5-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[苯并噻唑-2-基(3-氟-5-甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[苯并噻唑-2-基(3-氟-5-甲基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-苄氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[苯并呋喃-5-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3-乙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[苯并噻唑-2-基(3-碘代苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-丙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-(苯并噻唑-2-基吡啶-3-基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[联苯基-3-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基甲基]联苯基-3-基}甲醇
-2-[(3-异丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[苯并噻唑-2-基(1H-吡咯-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-三氟甲基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-三氟甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-乙基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡啶-3-基苯基)甲基]苯并噻唑
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-溴苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-苄氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-异丙基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-异丁氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(3-甲基丁氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-丁氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-三氟甲磺酸3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基酯
-三氟甲磺酸3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基酯
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-环己基甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-氟苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-甲基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-己基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-异丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基胺
-2-[(3-丁基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[联苯基-3-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-[苯并噻唑-2-基(3-溴苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-乙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(间-甲苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-苯氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基}甲醇
-3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基胺
-[苯并噻唑-2-基(3-异丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡啶-3-基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}乙
-[苯并噻唑-2-基(3-丁氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-丁氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[苯并噻唑-2-基(3-环己基甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)联苯基-3-基甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-戊氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(2'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3'-硝基联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑
-{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基}乙腈
-2-[(3'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(4'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-[苯并噻唑-2-基(3-苄氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-(苯并噻唑-2-基联苯基-3-基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-苄基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(3-氟苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)

-[苯并噻唑-2-基(3-苄基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-1-{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-基}乙

-2-[(3'-氟-联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-1-{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基}乙

-[苯并噻唑-2-基(3-甲基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(3-烯丙氧基苯基)(1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-氟苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(2'-甲基硫基联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(4'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3'-甲基硫基联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4'-三氟甲基联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(2'-氯联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3',4'-二氯联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-2-基}甲醇
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-甲氧基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)

-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(3-甲氧基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)

-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]苯酚
-{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-2-基}甲醇
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3'-甲基硫基联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-甲基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-甲基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-硝基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(3-叠氮基苯基)(1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3',4'-二氯联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)

-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-戊-4-烯氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(4'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(2'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-基}氨基
甲酸叔丁基酯
-2-[(3'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4'-三氟甲基联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(2',3',4'-三氟联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑
-2-[(2'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-基}氨基甲酸叔
丁基酯
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-呋喃-2-基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-丁-3-烯氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-甲基戊氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡唑-1-基苯基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2,5-二氟-苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)

-2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3-乙基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(3-乙基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸甲酯
-2-[(3-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[[3-(2,5-二氟苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
-2-[(3-乙基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸甲酯
-2-[[3-(2,3-二氟苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2,3-二氟-苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)

-2-[[3-(2-氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(间-甲苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-5,6-二氯-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
-5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-戊-4-烯氧基-苯基)甲基]苯并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[[3-(3-氟苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲腈
-2-[[3-(呋喃-2-基甲基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪

-((1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-[1,3]二氧杂环戊-2-基)-丙氧基]苯
基}甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[[3-(3-氟丙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3,3,3-三氟-丙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-[(4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-氟-乙氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-((1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[2-(6,6-二甲基-二环[3.1.1]己-2-烯-2-基)乙氧
基]苯基}甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4'-三氟甲氧基-联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪

-2-[(4'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[[3-(3-甲氧基苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊-2-酮
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-三氟甲基-苄氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-4-[苯并噻唑-2-基(3-溴-苯基)甲氧基]-1,1-二甲基哌啶
-2-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔
基)异吲哚-1,3-二酮
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔-1-醇
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔-1-醇
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔-1-醇
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-邻-甲苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔胺
-2-[(3-乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-硝基-苄氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲腈
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)苯基]甲基}-1H-苯并
咪唑
-3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-3H-苯并咪唑-4-基胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-甲基硫基-苯基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-甲基硫基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3-甲烷磺酰基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(4-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙烯酸叔丁基酯
-3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸乙酯
-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙酸叔丁基酯
-2-[[3-(2-苯磺酰基乙烯基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-3H-苯并咪唑-4-醇
-[苯并噻唑-2-基(4'-甲氧基-联苯基-3-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[[3-(2-甲烷磺酰基乙烯基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-[(2-氯-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}嘧啶-2-醇
-2-[(3-叔丁基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-嘧啶-5-基-苯基)甲基]苯并噻唑
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙烯腈
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-乙烯基-苯基)甲基]苯并噻唑
-3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺
-3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-丙基苯甲酰胺
-2-[(2,4-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-[(1H-苯并咪唑-2-基)(4'-甲氧基-联苯基-3-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)

-3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺
-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺
-2-[(3-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔-1-醇
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基甲基}-苯胺
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
-2-[(3-叠氮基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-吡嗪-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}-1H-苯
并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-吡嗪-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}苯并噻

-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}苄基-胺
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-3-甲
基-丁-1-醇
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔-1-醇
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔-1-醇
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-1-醇
-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-环丙基)
乙酸甲酯
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-[1,2,3]三唑-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}
苯并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基硫基)苯基]甲基}
苯并噻唑
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-3-甲
基-丁-1-醇
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吗啉-4-基-苯基)甲基]苯并噻唑
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙醇
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-乙烯基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-1-醇
-1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-2-醇
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-1-醇
-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-甲基硫基-乙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(2-三氟甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-1-醇
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-2-醇
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-1-醇
-2-(1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-环丙基)乙醇
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙-1-醇
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-N-甲基乙酰胺
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2H-吡唑-3-基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-[(3-溴-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酰胺
-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸酰肼
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁-1-醇
-2-[[3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-2-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-环丙
基)乙醇
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苄氧基}丙-2-酮
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙胺
-2-[(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
-[(1H-苯并咪唑-2-基)-对-甲苯基-甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-乙基硫基-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧
基)-丙-2-酮
-1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧
基)-丙-2-醇
-2-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)

-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)甲基-胺
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-[(3-环己基甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-1,2-二醇
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊胺
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-乙基-哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙胺
-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙胺
-6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己-1-醇
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁胺
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺
-6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己-1-醇
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔胺
-2-[苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-脲-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)
(4,5-二氢-噻唑-2-基)胺
-2-[(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂芑-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯
并咪唑
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁胺
-N-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙胺
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(2-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]
苯基硫基}乙基)胍
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊胺
-2-[{3-[2-(1-甲基-1H-咪唑4-基)乙基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]
苯并噻唑
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}丁-3-炔基)胍
-N-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁基)胍
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}丁烷基)胍
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙胺
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊胺
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}丙基)胍
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙胺
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,3]三唑-2-基-丁氧基)苯基]甲基}苯
并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,4]三唑-1-基-丁氧基)苯基]甲基}苯
并噻唑
-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)
(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)胺
-N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙
基)-N'-氰基胍
-6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺
-N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙基)胍
-N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙基)胍
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-吗啉-4-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-2-基)甲

-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-2-基)甲

-6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己胺
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙胺
-4-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)哌
嗪-1-羧酸叔丁基酯
-4-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)哌
嗪-1-羧酸叔丁基酯
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁胺
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-吗啉-4-基-丁氧基)苯基]甲基}-1H-苯并
咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-哌啶-1-基-丁氧基)苯基]甲基}-1H-苯并
咪唑
-2-[(2-氟-3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}戊基)胍
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}丙-2-炔基)胍
-6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)苯基]甲基}-1H-苯
并咪唑
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(5-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]
苯基}戊-5-炔基)胍
-N-(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)胍
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(6-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]
苯基}己-5-炔基)胍
-N-(6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)胍
-4-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁基)
哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
-6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己胺
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}己-5-炔基)胍
-N-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔
基)胍
-1-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙
基)-3-异丙基-硫脲
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-[1,2,4]三唑-1-基-丙氧基)苯基]甲基}苯
并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-丙氧基)苯基]甲基}苯
并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-4-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙基)哌
嗪-1-羧酸叔丁基酯
-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-苯基硫基}
乙胺
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3,6-二
氢-2H-吡啶-1-甲脒
-2-[[3-(2-氯乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-N-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己基)胍
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]甲基}-1H-苯并
咪唑
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}戊-4-炔基)胍
-N-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔
基)胍
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺
-4-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙基)
哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基氨基)
乙酸叔丁基酯
-4-(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基)哌
嗪-1-羧酸叔丁基酯
-N-(6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己基)胍
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}己基)胍
-N-(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊基)胍
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁胺
-[[3-(4-氨基丁氧基)苯基](1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙胺
-4-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)
哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基氨基)乙酸
叔丁基酯
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊胺
-N-(4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔基)胍
-N-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)胍
-N-(4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁基)胍
-(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基氨基)乙酸
叔丁基酯
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-哌啶-4-基乙炔基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-[[3-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻

-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-哌啶-3-基乙炔基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊胺
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇
-3-氨基-4-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫
基}乙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮
-[[3-(6-氨基己-1-炔基)苯基](1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)

-{[3-(4-氨基丁氧基)苯基]苯并噻唑-2-基-甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-2-[(3-氮杂环丁烷-3-基乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇
-5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇
-4-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基)
哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
-2-[[3-(2-氮杂环丁烷-3-基乙基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯
并咪唑
-N-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔
基)胍
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-1-甲脒
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌啶-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}-1H-苯
并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌啶-4-基-乙基)苯基]甲基}-1H-苯并咪

-N-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊基)胍
-2-[{3-[3-(3H-咪唑-4-基)丙基硫基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]-1H-苯并咪唑
-N-叔-丁氧基羰基-N'-(4-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]
苯基}丁-3-炔基)胍
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊胺
-N-乙酰基-N'-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基
硫基}乙基)胍
-2-[[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}氮杂环丁烷-3-醇
-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲

-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-基胺
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-醇
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-醇
-N-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)
乙酰胺
-2-[[3-(5-咪唑-1-基戊-1-炔基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯
并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-吡唑-1-基-戊-1-炔基)苯基]甲基}-1H-苯
并咪唑
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-醇
-2-[{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯
并咪唑
-乙酸1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-基酯
-2-[(3-溴-苯基)(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-[1,2,3]三唑-2-基-戊-1-炔基)苯基]甲
基}-1H-苯并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-[1,2,3]三唑-1-基-戊-1-炔基)苯基]甲
基}-1H-苯并咪唑
-N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔
基)胍
-N1-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基)
丁-1,4-二胺
-{[3-(6-氨基己-1-炔基)苯基]苯并噻唑-2-基-甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯胺
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁-2-烯-1-醇
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基胺
-2-[(2,5-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氟-5-碘代-苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基乙炔基}氮杂环
丁烷-1-甲脒
-4-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}
丁-1-醇
-2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙

-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基胺
-2-[[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁-2-烯胺
-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(对映
异构体A)
-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(对映
异构体B)
-N-(2-氨基乙基)-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯
基硫基}乙酰胺
-N-(2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}
乙基)胍
-2-(5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}
戊-4-炔基)异吲哚-1,3-二酮
-6-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔
草酸
-4-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁
胺草酸盐
-N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙基)
胍,二盐酸化
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-酮,草酸

-N-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁基)
胍,二盐酸化物
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊-1-醇
-N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙
基)-N-(2,2-二甲基丙酰基)胍
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4-硝基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲基}苯并咪唑,草酸盐-2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,草酸盐-4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺
-4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺,盐酸化物
-N-(2-氨基-乙基)-2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)
甲基]苯基硫基}乙酰胺
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3-三氟甲基吡咯
烷-3-醇,草酸盐
-2-[[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]-1H-苯并咪唑
-2-[[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]-5-氟-1H-苯并咪唑
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑
-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
-2-氨基-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲
基}-1,5-二氢咪唑-4-酮
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑
-1-(2-乙氧基乙基)-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]苯基硫基}
丁胺,草酸盐
-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐
-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇,3-溴苯基
乙酸甲酯的二甲基氧化锍内鎓盐
-2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
-2-[(2,6-二氟-3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-乙基(6-{3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯
基}己-5-炔基)氨基甲酸酯,草酸盐
-2-[(1H-吲哚-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[苯并[b]噻吩-6-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)羟基甲基]苯酚
-2-[(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}
己-5-炔基亚氨基)苯基甲基]苯酚
-5-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}
己-5-炔基亚氨基)-2-甲基环戊-1-烯醇
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,
对映异构体A
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,
对映异构体B
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体A
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体B
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体A
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体B
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚对映
异构体A
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚对映
异构体B
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚对映异构体A
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚对映异构体B
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}戊-4-炔
胺,草酸氢盐
-3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}环戊胺,草酸盐
-2-{[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}苯并噻唑,草酸盐
-5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]苯基}
戊-4-炔胺,草酸盐
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐(一个差向异构体)
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐(两个差向异构体的50/50混合物)
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(八氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)苯基]甲基}
苯并噻唑,草酸氢盐
-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲
胺,草酸氢盐
-4-{3-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫
基}丁-1-醇
-2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}八氢环戊并[c]吡
咯-5-基胺,草酸氢盐
-2-{[3-(3-氟丙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸盐-2-{[3-(2-氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸

-4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}环己胺,草酸盐
-6-{3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}
己-5-炔胺,草酸氢盐
-1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-2-基甲胺,
草酸盐
-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)
(甲基)胺,草酸盐
-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)
(二甲基)胺,草酸盐
-2-{[3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)
甲基}苯并噻唑,草酸氢盐
-2-[(2-氟-5-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯酚,草酸盐
-2-{[2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[(2-氟-5-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-4-{3-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]苯基硫
基}丁胺,草酸盐
-4-{3-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫
基}丁胺,草酸盐
-6-(3-{[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}
苯基)己-5-炔胺,草酸氢盐
-6-(3-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}
苯基)己-5-炔胺,草酸氢盐
-2-{[3-(3-氟丙基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
-5-氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪
唑,草酸盐
-4,5,6-三氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯
并咪唑
-5,6-二氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并
咪唑
-2-{[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯
并咪唑
-2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氯-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐
-2-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-7-氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪
唑,草酸盐
-2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐
-2-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐
-2-[(3-乙氧基-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氟-4-三氟甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2,4-二甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[苯并二氢吡喃-7-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐
-2-[(3,5-双-三氟甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-5-氟-2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2,3-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3-氯-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-乙基2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并咪唑-1-羧
酸酯,草酸盐
-2-[(3-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(5-溴-2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔
胺,草酸盐
-5-{4-氟-3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}
戊-4-炔胺
-乙基(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}
戊-4-炔基)氨基甲酸酯
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氯苯酚
-乙基(5-{4-氟-3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]
苯基}戊-4-炔基)氨基甲酸酯
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-三氟甲氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-溴苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-乙氧基苯酚
-2-[(1H-吲哚-7-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,6-二氟苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,6-二氯苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氟苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,5-二氟苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氯苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲基硫基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-乙基硫基苯酚
-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-醇
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-叔丁基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-丙基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-甲氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氟-5-甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氯苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟-4-乙基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-苄基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-三氟甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氯-6-氟苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-3-甲基苯酚
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]茚满-5-醇
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-丙氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(1-甲基-1-苯乙基)
苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(2-氟乙氧基)苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(3-氟丙氧基)苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟-6-甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟-4-甲氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-苯氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟-6-甲氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,5-二甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(3-氟丙基硫基)苯

-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟-5-甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(2-氟乙基硫基)苯

-3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-羟基联苯
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-乙基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-三氟甲基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-羟基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-三氟甲氧基苯酚
-2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-三氟甲氧基苯酚
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3,4-二甲基苯酚
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氟-2-甲基苯酚
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,4-二氟-3-甲基苯酚
-6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚
-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-氮杂环丁烷-3-基)二甲胺,草酸盐
-1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-醇,草酸盐
-2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
-2-[(5-氯-2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-6-{3-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}
己-5-炔胺,草酸盐
-2-[(2-氟-5-甲氧苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲基硫基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐-2-[(4-氟-3-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[(2-氟-5-丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐-4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
-2-{[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并
咪唑,草酸氢盐
-2-{[3-(5-氟六氢环戊并[c]吡咯-2-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}
苯并噻唑,草酸氢盐
-6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己胺,草
酸盐
-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}噁唑
烷-2-酮
-N-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己基)
胍,二盐酸化物
-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-2-烯

-4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-2-烯
胺,草酸盐
-N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙
基)-N-异丁酰基胍
-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}烯丙胺
-N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}烯丙基)
胍,三盐酸化物
-2-[(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)(3-溴苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(3-溴苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(5-乙基硫基-2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)(2-氟-5-三氟甲氧苯基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
-2-[(3-乙基硫基-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]-1H-苯并咪唑
-2-[(哌啶-4-基氧基)噻吩-3-基甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-3-基甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(哌啶-4-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-苯并咪唑
-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-苯并咪唑
和它们的对映异构体、非对映异构体、其混合物和药学上可接受的盐、自由形式、互变异构体。
9.一种制备根据权利要求1到8中任一项所述的具有式(I)的化合物的方法,其中,-其中A=O,所述方法包括式(II)的化合物与式(III)的化合物的醚化步骤,式(II)为:
其中X、HetAr和Ar如根据权利要求1到8中任一项所限定,式(III)为:
其中R、HET和B如根据权利要求1到8中任一项所限定;或者
-其中,A=NH,所述方法包括还原式(IV)的化合物的步骤,式(IV)为:
其中R、HET、B、X、HetAr和Ar如根据权利要求1到8中任一项所限定;或者
-其中A=NH,所述方法包括式(II)的化合物与胺 缩合的步骤,式(II)
为:
其中X、HetAr和Ar如根据权利要求1到8中任一项所限定;或者
-其中A和X是NH,所述方法包括将有机金属试剂ArM缩合在式(VI)的化合物上的步骤,式(VI)为:
其中R、HET、B、HetAr和Ar如根据权利要求1到8中任一项所限定;或者
-其中A=O,所述方法包括式(VII)的化合物烷基化的步骤,式(VII)为:
其中HET、B、X、HetAr和Ar如根据权利要求1到8中任一项所限定。
10.根据权利要求9所述的方法,所述方法还包括分离所需的化合物的附加步骤。
11.一种药物组合物,所述药物组合物包括根据权利要求1到8中任一项所述的具有式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂。
12.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物用于制备用于治疗和/或预防与H4功能紊乱有关的疾病的药物的用途。
13.根据权利要求12所述的用途,用于治疗或预防以下疾病:呼吸道疾病;泌尿-生殖道的紊乱;皮肤疾病;心脏血管系统疾病;肠胃道疾病;自体免疫性及炎性疾病;癌症;疼痛;慢性嗜伊红细胞增多症;与肥大细胞增多相关的慢性病;淋巴系统疾病。
14.根据权利要求13所述的用途,其中,呼吸道疾病选自呼吸道炎症性疾病、成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、慢性阻塞性病、囊胞性纤维症、哮喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎、过敏症、过敏诱导的气道反应、结膜炎、鼻塞、过敏性堵塞;泌尿-生殖道的紊乱选自女性和男性的性功能障碍、膀胱过动症、尿失禁、良性前列腺增生和下尿路症状;皮肤疾病选自皮炎和屑病以及皮肤瘙痒;心脏血管系统疾病选自血栓栓塞疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血和心率失常、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成、低血压、肺动脉高血压、恶性高血压、心功能不全、心脏衰竭或肾衰竭、中和肾功能不全;肠胃道疾病选自炎症性肠病、溃疡性结肠炎、食物过敏;自体免疫性及炎性疾病选自风湿性关节炎、多发性硬化。
15.根据权利要求14所述的用途,其中,所述呼吸道炎症性疾病为支气管炎。
16.根据权利要求14所述的用途,其中,所述呼吸道炎症性疾病为慢性支气管炎。
17.根据权利要求14所述的用途,其中,所述鼻炎选自过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年性鼻炎和季节性鼻炎。
18.根据权利要求14所述的用途,其中,炎症性肠病为节段性回肠炎。
19.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物与一种或多种选自以下物质的治疗剂的组合产品:
·组胺H1、H2或H3的受体拮抗剂,
·白三烯拮抗剂,
·5-脂氧合酶抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白拮抗剂,
·用于减充血用途的CX1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感剂,
·黄嘌呤,
·甾体抗炎药和非甾体抗炎药,
·酮替芬,
·COX-1抑制剂和COX-2选择性抑制剂,
·免疫抑制剂,
·粘液溶解剂或者止咳药剂。
20.根据权利要求19所述的组合产品,其中,所述组胺H1的受体拮抗剂选自西替利嗪、地氯雷他定、贝托斯汀或多塞平。
21.根据权利要求19所述的组合产品,其中所述黄嘌呤选自茶和氨茶碱,所述甾体抗炎药和非甾体抗炎药选自色甘酸钠和奈多罗米钠。

说明书全文

作为组胺H4受体配体的苯并唑衍生物

技术领域

[0001] 本专利申请涉及H4-受体的新型配体、这些配体的制备方法和这些配体的治疗用途。

背景技术

[0002] 近来,组胺的促炎作用被认为主要通过H1受体介导,已经发现H1受体拮抗剂在比如过敏性休克、过敏性鼻炎、皮炎、瘙痒等的过敏临床表现上有很大的治疗应用。
[0003] 然而,这些药物主要预防这些临床表现的主要症状的出现,而不明显改善这些炎性过程的进行性发展,这导致比如哮喘的慢性疾病,其中,然而来自肥大细胞的组胺释放可表现为重要的引发(参见Galli等,Nature,2008,454,445)。
[0004] 组胺H4受体(H4R)的最新发现已经改变了该局面(参见Thurmond等,Nature Rev.Drug Disc.,2008,7,41)。H4R属于G-蛋白偶联七螺旋区受体的超家族并且表达在多种免疫活性细胞/炎性细胞(例如,嗜酸性粒细胞、嗜性粒细胞、肥大细胞或树突细胞)的质膜上。H4R具有趋药作用,控制例如肥大细胞或嗜酸性粒细胞涌入由组胺释放引起的炎症部位并且由此在慢性炎症疾病的发展中起主要作用。其还控制嗜酸性粒细胞和一些种类的淋巴细胞的活性。因此,通过拮抗剂或反向激动剂阻滞H4R应该构成像哮喘、气肿、过敏性鼻炎、鼻塞、支气管炎、慢性阻塞性肺病、皮炎、关节炎、屑病、结肠炎等疾病的新的治疗途径,其中,它们可以单独使用或者与已经使用的其他种类的抗炎症药物(即 H1R拮抗剂)结合使用。此外,H4R拮抗剂/反向激动剂的使用在多种自身免疫性疾病(例如,I型糖尿病、克隆恩(Crohn)病、多发性硬化、狼疮,等)中也受到潜在的关注。一些H4R拮抗剂在啮齿动物模型中的预防发痒的作用(Bell等,Br J Pharmacol,2004,142,374)还表明了在瘙痒中使用这些试剂,瘙痒为可用的药物(即,H1R拮抗剂)仅可以不完美地控制的一种表现形式。
[0005] H4R拮抗剂/反向激动剂还没有达到临床应用并且因此需要显示出高效能和安全性的化合物。在本申请中公开了一种新型的化学类别的H4R配体。
[0006] 因此本发明涉及作为H4受体的配体的新型吲哚衍生物、及其制备和其治疗上的应用。

发明内容

[0007] 根据第一目的,本发明涉及具有式(I)的新型化合物:
[0008]
[0009] 其中:
[0010] X表示NR’、S或O;
[0011] HetAr表示苯基或杂芳基,HetAr可选地被选自卤素、OR’’烷基、氰基、NR’’R’’’、-COR’’、-COOR’’、-CONR’’R’’’、芳基、-烷基芳基的一个或多个取代基取代;
[0012] R表示低级烷基或H;
[0013] R’表示H、低级烷基、烷基烷基或烷氧羰基;
[0014] R’’和R’’’是相同的或不同的,独立地表示H或烷基;
[0015] HET表示含有至少一个连接到R的氮原子的非芳香族单环杂环;
[0016] B表示单键或–烷基-基团;
[0017] A表示O、NH或S;
[0018] Ar为单环的或多环的芳基或者单环的或多环的芳杂基,其能够可选地被以下基团中的一个或多个基团取代:
[0019] ●卤素基;叠氮基;氰基;羟基;硝基;
[0020] ●烷基;烷氧基;烷基硫基;烯基;炔基;烯氧基;烯氧基;烯基硫基;炔基硫基;环烷氧基;环烷基烷基;
[0021] 其烷基部分、烯基部分、炔基部分或环烷基部分能够被下列基团中的一个或多个基团取代:卤素基、羟基、多羟基、烷氧基、羟基烷氧基、氰基、基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基、氨基烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、二芳基甲基亚氨基(其中,芳基可选地被羟基或卤素基取代)、环烯基亚氨基(其中,环烯基可选地被一个或多个烷基、OH取代)、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、环烷基、多环烷基、环烯基、多环烯基、胍基、烷基羰基胍基、酰基胍基、氰基胍基、烷氧基羰基胍基、烷氧羰基、烷氧基羰基烷基氨基、烷氧基羰基烷基环烷基、烷氧基羰基杂环基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷氧基、芳氧基、芳基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基、杂环(可选地被氧代基、氨基、亚氨基中的一个或多个取代的杂环)、杂芳氧基、杂环氧基、杂芳基氨基、杂环氨基、肼基羰基、羟基烷基环烷基、N-烷基(硫脲基)、苯邻二甲酰亚氨基、脲基、被氨基取代的氧代环烯基氨基、脒基杂环基;
[0022] ●氨基;烷基氨基;烷基羰基;烷氧羰基;烷基硫基;烷基亚磺酰基;烷基磺酰基;烷基磺酰氧基
[0023] 其烷基能够被卤素基中的一个或多个取代;
[0024] ●能够被烷基、芳基、芳基烷基中的一个或两个N-取代的氨基羰基;
[0025] ●芳基、芳基烷基、芳氧基、芳基烷氧基、芳基烷基氨基、芳基烷基硫基、杂芳基、杂芳氧基
[0026] 其芳基部分能够被以下基团中的一个或多个取代或者能够与非芳香族杂环稠合:氨基、卤素基、烷基、(多)卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、(多)卤代烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、硝基、氰基烷基;
[0027] ●杂环基、杂环基氧基、杂环基烷氧基
[0028] 其杂环能够被以下基团中的一个或多个取代:卤代烷基、酰基氨基、酰氧基、氨基、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氧代基、脒基、卤素基、羟基、羟基烷基、羟甲基、烷氧基羰基;
[0029] 或者
[0030] ●与非芳香族杂环(可选地被卤素基中的一个或多个取代)或非芳香族环稠合;
[0031] 及其对映异构体、其非对映异构体、上述物质的混合物和药学上可接受的盐、互变异构体、合物和溶剂合物。
[0032] 除非另外指明,否则上文或下文所用的术语具有如下描述的含义:“卤”或“卤素”是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
[0033] 卤代烷基是指C1-C9-烷基部分,其中一个或多个氢原子被取代,尤其指全卤代烷基。
[0034] “全卤代烷基”表示C1-C9-烷基部分,其中所有的氢原子被相同的或不同的卤素原子取代,例如,–CF3、–CHF2、–CCl3、-CF2Cl、–CH2Cl、–CH2CF2-CF3。
[0035] “全卤代烷氧基”表示连接有氧原子的全卤代烷基,例如,-O–CF3、–O–CHF2、–O-CH2CF3。
[0036] 除非另外指明,否则“烷基”表示可以为直链或支链的脂肪基团,该基团在链上具有1个到20个碳原子。优选的烷基基团在链上具有1个到12个碳原子,更优选地具有1个到6个碳原子;低级烷基优选地具有1个到4个碳原子。“支链的”意味着一个或多个低级烷基(例如,甲基、乙基或丙基)连接到直链的烷基链。示例性的烷基基团包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、辛基、壬基、癸基。
[0037] 除非另外指明,否则“烯基”是指可以为直链或支链的含有碳碳双键的脂肪烃基团,该基团在链上具有2个到15个碳原子。优选的烯基基团在链上具有2个到12个碳原子;并且在链上更优选地有约2个到6个碳原子。示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、异丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
[0038] 除非另外指明,“炔基”是指可以为直链或支链的含有碳碳三键的脂肪烃基团,该基团在链上具有2个到15个碳原子。优选的炔基基团在链上具有2个到12个碳原子;并且在链上更优选地有约2个到4个碳原子。示例性炔基基团包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、
2-丁炔基、3-甲基-1-丁炔基、正戊炔基、4,4-二甲基-2-戊炔基、庚炔基、辛炔基、癸炔基。
[0039] “碳环”是指3个到10个碳原子的、优选4个到10个碳原子的饱和的或不饱和的非芳香族的单环或多环的烃系。
[0040] “环烷基”是指3个到10个碳原子、优选地4个到10个碳原子的饱和的非芳香族的单环或多环的烃环系。优选的环系的环的环大小包括4个到6个环原子。示例性单环环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。示例性多环环烷基包括1-烷基、降莰基、金刚烷-1基或金刚烷-2-基。
[0041] “芳基”是指6个到14个碳原子、优选地6个到10个碳原子的芳香族的单环或多环的烃环系。示例性芳基基团包括苯基、萘基、茚基、菲 基、联苯基。
[0042] 术语“杂环”或“杂环的”是指饱和的或部分地不饱和的、非芳香族的、稳定的3元到14元的、优选地5元到10元的单环、二环或多环,其中,环的至少一个成员为杂原子。通常,杂原子包括但不限于氧原子、氮原子、硫原子、硒原子和磷原子。优选的杂原子为氧、氮和硫。合适的杂环也公开于Handbook of Chemistry and Physics,第76版,CRC Press,Inc.,1995-1996,2-25到2-26页,该公开以引用的方式并入本文。优选的非芳香族的杂环包括但不限于氧环丁烷基、四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、二氧己环基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基、吡喃基。优选的饱和的杂环选自四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基、二氧己环基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、咪唑烷基、更优选地四氢呋喃基、二氧戊环基、四氢吡喃基。
[0043] 术语“杂芳基”是指5元到14元、优选地5元到10元的芳香族的单环、二环或多环,其中,环的至少一个成员为杂原子。示例包括吡咯基、吡啶基、吡唑基、噻吩基、嘧啶基、哌嗪基、四唑基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、苯并噻唑基、呋喃基、苯并呋喃基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、异喹啉基、苯并噻吩基、异苯并呋喃基、吡唑基、咔唑基、苯并咪唑基、异噁唑基。
[0044] “酰基”是指H-CO-或烷基-CO-基团,其中烷基基团如本文所述。优选的酰基含有低级烷基。示例性酰基基团包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和棕榈酰基。
[0045] “烷基”、“环烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环”也是指相应的通过去除两个氢原子形成的“亚烷基”、“亚环烷基”、“亚烯基”、“亚炔基”、“亚芳基”、“亚杂芳基”、“杂环烯基”。
[0046] 如本文所使用的,“脒基(carbamimidoyl)”也是指“脒基(amidino)”。
[0047] 根据本发明的化合物的第一基团可以限定如下:
[0048]
[0049] 其中:
[0050] X表示NR’或S;
[0051] HetAr表示苯基,其可选地被选自氢、卤素基、氨基、烷基的一个或多个取代基取代;
[0052] R表示H或低级烷基;
[0053] R’表示H、烷基、烷氧基烷基、烷氧羰基;
[0054] HET表示含有一个连接到R的氮原子的非芳香族的5元杂环或6元杂环;
[0055] B表示单键或–CH2-基团;
[0056] A表示O、NH或S;
[0057] Ar是噻吩基、苯基或萘基或5元到6元的芳杂环,其中,所述苯基能够可选地被以下基团中的一个或多个取代:
[0058] ●卤素基;叠氮基;氰基;羟基;硝基;烷基;
[0059] ●烷氧基;烷基硫基;烯基;烯基硫基;炔基;烯氧基;烯氧基;环烷氧基;环烷基烷基
[0060] 其烷基部分、烯基部分、炔基部分或环烷基部分能够被下列基团中的一个或多个取代:卤素基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、氰基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、氨基烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、二芳基甲基亚氨基(其中,芳基可选地被羟基或卤素基中的一个或多个取代)、环烯基亚氨基(其中,环烯基可选地 被烷基、OH中的一个或多个取代)、烷基硫基、烷基磺酰基、环烷基、(多)环烯基、胍基、烷基羰基胍基、酰基胍基、烷氧基羰基胍基、烷氧羰基、烷氧基羰基烷基氨基、烷氧基羰基杂环基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷氧基、芳氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂环基(可选地被氧代基、氨基、亚氨基中的一个或多个取代的杂环基)、杂环氨基、肼基羰基、N-烷基(硫脲基)、苯邻二甲酰亚氨基、脲基、被氨基取代的氧代环烯基氨基、脒基杂环基;
[0061] ●氨基;烷基氨基;烷基羰基;烷氧羰基;烷基硫基;烷基磺酰基;烷基磺酰氧基[0062] 其烷基能够被卤素基中的一个或多个取代;
[0063] ●能够被烷基、芳基、芳基烷基中的一个或两个N-取代的氨基羰基;
[0064] ●芳基;芳基烷基;芳氧基;芳基烷氧基;芳基烷基硫基;杂芳基;杂芳氧基[0065] 其(杂)芳基部分能够被下列基团中的一个或多个取代或与非芳香族杂环稠合:氨基、卤素基、烷基、(多)卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、(多)卤代烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基、烷基硫基、硝基、氰基烷基;
[0066] ●杂环基氧基;杂环基烷氧基;杂环基
[0067] 其杂环能够被卤素基、卤代烷基、酰基氨基、酰氧基、氨基、烷基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、氧代基、脒基、羟基、羟基烷基中的一个或多个取代;
[0068] 或者
[0069] ●与非芳香族杂环(可选地被卤素基中的一个或多个取代)或非芳香族碳环稠合;
[0070] 及其对映异构体、其非对映异构体、上述物质的混合物和药学上可接受 的盐、互变异构体、水合物和溶剂合物。
[0071] 化合物的另一基团为式(I)的那些基团,其中:
[0072] X表示NH或S;和/或
[0073] HetAr表示苯基;和/或
[0074] R表示甲基;和/或
[0075] HET表示哌啶或吡咯烷;和/或
[0076] HET表示哌啶;和/或
[0077] B表示单键;和/或
[0078] A表示O或NH;
[0079] Ar为可以可选地被以下基团中的一个或多个取代的苯基:
[0080] ●卤素基;叠氮基;氰基;羟基;硝基;烷基;
[0081] 烷氧基;烷基硫基;烯基;炔基;烯氧基;烯氧基;
[0082] 其烷基部分、烯基部分或炔基部分能够被以下基团中的一个或多个取代:卤素基、羟基、烷氧基、羟基烷氧基、氰基、氨基、烷基氨基、氨基烷基氨基、烷基硫基、烷基磺酰基、环烷基、(多)环烯基、胍基、酰基胍基、烷氧基羰基胍基、烷氧羰基、烷氧基羰基烷基氨基、烷氧基羰基杂环基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基羰基、烷基羰基烷氧基、芳氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂环基、杂环氨基、肼基羰基、N-烷基(硫脲基)、苯邻二甲酰亚氨基、脲基、被氨基取代的氧代环烯基氨基、脒基杂环基;
[0083] 氨基;烷基氨基;烷基羰基;烷氧羰基;烷基硫基;烷基磺酰基;烷基磺酰氧基[0084] 其烷基能够被卤素基中的一个或多个取代;
[0085] 能够被烷基、芳基、芳基烷基中一个或两个N-取代的氨基羰基;
[0086] 芳基;芳氧基;芳基烷氧基;芳基烷基硫基;杂芳基
[0087] 其芳基部分能够被氨基、卤素基、烷基、(多)卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、(多)卤代烷氧基、烷氧基羰基氨基、烷基羰基、烷基硫基、硝基、氰基烷基中的一个或多个取代,或者与非芳香族杂环稠合;
[0088] 杂环基氧基;杂环基烷氧基
[0089] 其杂环能够被酰基氨基、酰氧基、氨基、烷基、脒基、羟基、羟基烷基中的一个或多个取代;
[0090] 或者
[0091] 与非芳香族杂环稠合;
[0092] 和它们的对映异构体、非对映异构体、其混合物和药学上可接受的盐、互变异构体、水合物和溶剂合物.
[0093] 具体地,式(I)的化合物可以选自以下式(I’)和(I’’)的化合物:
[0094]
[0095] 其中
[0096] Ar如上文所限定;和/或
[0097] i是0、1、2,或3;和/或
[0098] j是0、1、2,或3;和/或
[0099] Y选自卤素、羟基、烷基、全卤代烷基、烷氧基;和/或
[0100] Z选自卤素、羟基、烷基、烷氧基.
[0101] 更具体地,在式(I’)和(I’’)中:
[0102] i是1、2或3以及Y选自卤素、羟基、烷基、全卤代烷基、烷氧基;和/或
[0103] j是0。
[0104] 在一个优选的实施方式中,本发明提供了选自以下的化合物:
[0105] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
[0106] -2-[(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
[0107] -2-[(4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0108] -2-[(4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0109] -2-[(3-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基甲基]苯并噻唑
[0110] -2-[(2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0111] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]苯并噻唑
[0112] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(间-甲苯基)甲基]苯并噻唑
[0113] -(苯并噻唑-2-基-苯基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0114] -2-[(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂芑-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0115] -2-[(3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0116] -2-[(2,4-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0117] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-2-基甲基]苯并噻唑
[0118] -2-[(4-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0119] -2-[(3,5-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0120] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-3-基甲基]苯并噻唑
[0121] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)萘-1-基甲基]苯并噻唑
[0122] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)萘-2-基甲基]苯并噻唑
[0123] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(5-甲基噻吩-2-基)甲基]苯并噻唑
[0124] -2-[苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0125] -[(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0126] -2-[(3-烯丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0127] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲氧苯基)甲基]苯并噻唑
[0128] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4-三氟甲氧苯基)甲基]苯并噻唑
[0129] -[苯并噻唑-2-基(3-甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0130] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-丙氧基-苯基)甲基]苯并噻唑
[0131] -2-[(3-溴-苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0132] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-苯氧基-苯基)甲基]苯并噻唑
[0133] -5-甲基-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
[0134] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]-1H-苯并咪唑
[0135] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲基苯基)甲基]苯并噻唑
[0136] -2-[(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0137] -5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
[0138] -2-[(4-氟-3-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0139] -[苯并噻唑-2-基(4-氟-3-甲基-苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0140] -(苯并噻唑-2-基-对-甲苯基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0141] -[(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0142] -2-[(3-氟-5-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0143] -[(1H-苯并咪唑-2-基)苯基甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0144] -2-[(3-氟-5-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0145] -2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0146] -[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0147] -[苯并噻唑-2-基(3-氟-5-甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0148] -[苯并噻唑-2-基(3-氟-5-甲基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0149] -2-[(3-苄氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0150] -2-[苯并呋喃-5-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0151] -2-[(3-乙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0152] -[苯并噻唑-2-基(3-碘代苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0153] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-丙氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0154] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0155] -2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0156] -(苯并噻唑-2-基吡啶-3-基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0157] -2-[联苯基-3-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0158] -{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基甲基]联苯基-3-基}甲醇
[0159] -2-[(3-异丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0160] -[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0161] -[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0162] -[苯并噻唑-2-基(1H-吡咯-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0163] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-三氟甲基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0164] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-三氟甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0165] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-乙基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0166] -3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
[0167] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡啶-3-基苯基)甲基]苯并噻唑
[0168] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-溴苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0169] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-苄氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0170] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-异丙基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0171] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-异丁氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0172] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(3-甲基丁氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0173] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-丁氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0174] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0175] -三氟甲磺酸3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基酯
[0176] -三氟甲磺酸3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基酯
[0177] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-环己基甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺[0178] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-氟苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0179] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-甲基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0180] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-己基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0181] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-异丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0182] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0183] -3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基胺
[0184] -2-[(3-丁基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0185] -2-[联苯基-3-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0186] -[苯并噻唑-2-基(3-溴苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0187] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-乙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0188] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(间-甲苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0189] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-苯氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0190] -{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基}甲醇
[0191] -3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基胺
[0192] -[苯并噻唑-2-基(3-异丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0193] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡啶-3-基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0194] -1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}乙
[0195] -[苯并噻唑-2-基(3-丁氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0196] -2-[(3-丁氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0197] -[苯并噻唑-2-基(3-环己基甲氧苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0198] -[(1H-苯并咪唑-2-基)联苯基-3-基甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0199] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-戊氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0200] -2-[(2'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0201] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3'-硝基联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑
[0202] -{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基}乙腈
[0203] -2-[(3'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0204] -2-[(4'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0205] -[苯并噻唑-2-基(3-苄氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0206] -(苯并噻唑-2-基联苯基-3-基甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0207] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-氟苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0208] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-苄基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0209] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(3-氟苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0210] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-苯氧基乙氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0211] -[苯并噻唑-2-基(3-苄基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0212] -1-{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-基}乙酮
[0213] -2-[(3'-氟-联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0214] -1-{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-3-基}乙酮
[0215] -[苯并噻唑-2-基(3-甲基硫基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0216] -[(3-烯丙氧基苯基)(1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0217] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-氟苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0218] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(2'-甲基硫基联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0219] -2-[(4'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0220] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3'-甲基硫基联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0221] -2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0222] -2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0223] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4'-三氟甲基联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0224] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0225] -2-[(2'-氯联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0226] -2-[(3',4'-二氯联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0227] -{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-2-基}甲醇
[0228] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-甲氧基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0229] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(3-甲氧基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0230] -3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]苯酚
[0231] -{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-2-基}甲醇
[0232] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3'-甲基硫基联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑
[0233] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-甲基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0234] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-甲基苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0235] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-硝基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0236] -[(3-叠氮基苯基)(1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0237] -2-[(3',4'-二氯联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0238] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-乙氧基乙氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0239] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-戊-4-烯氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0240] -2-[(4'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0241] -2-[(2'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0242] -{3'-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-基}氨基甲酸叔丁基酯
[0243] -2-[(3'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0244] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4'-三氟甲基联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑
[0245] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(2',3',4'-三氟联苯基-3-基)甲基]苯并噻唑[0246] -2-[(2'-氟联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0247] -{3'-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-基}氨基甲酸叔丁基酯
[0248] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-呋喃-2-基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺[0249] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-丁-3-烯氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0250] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4-甲基戊氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0251] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡唑-1-基苯基)甲基]苯并噻唑
[0252] -2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0253] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2,5-二氟-苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0254] -2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0255] -2-[(2-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0256] -2-[(3-乙基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0257] -2-[(3-乙基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0258] -{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸甲酯
[0259] -2-[(3-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0260] -2-[[3-(2,5-二氟苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0261] -2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
[0262] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
[0263] -2-[(3-乙基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0264] -{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸甲酯
[0265] -2-[[3-(2,3-二氟苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0266] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2,3-二氟-苄氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0267] -2-[[3-(2-氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0268] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(间-甲苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0269] -5,6-二氯-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0270] -5-氟-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0271] -2-[(2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0272] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-戊-4-烯氧基-苯基)甲基]苯并噻唑
[0273] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0274] -5-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0275] -2-[[3-(3-氟苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0276] -3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲腈
[0277] -2-[[3-(呋喃-2-基甲基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0278] -((1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[3-(2-甲基-[1,3]二氧杂环戊-2-基)-丙氧基]苯基}甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0279] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(4,4,4-三氟-丁氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0280] -2-[[3-(3-氟丙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0281] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0282] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3,3,3-三氟-丙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0283] -2-[(4-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0284] -{(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(2-氟-乙氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0285] -((1H-苯并咪唑-2-基)-{3-[2-(6,6-二甲基-二环[3.1.1]己-2-烯-2-基)乙氧基]苯基}甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0286] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4'-三氟甲氧基-联苯基-3-基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0287] -2-[(4'-甲氧基联苯基-3-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑[0288] -2-[(3-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0289] -2-[[3-(3-甲氧基苄氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0290] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊-2-酮
[0291] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-三氟甲基-苄氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0292] -4-[苯并噻唑-2-基(3-溴-苯基)甲氧基]-1,1-二甲基哌啶
[0293] -2-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)异吲哚-1,3-二酮
[0294] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔-1-醇
[0295] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔-1-醇
[0296] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔-1-醇
[0297] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-邻-甲苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0298] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔胺
[0299] -2-[(3-乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0300] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-硝基-苄氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0301] -3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲腈
[0302] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0303] -3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯
[0304] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-3H-苯并咪唑-4-基胺
[0305] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-甲基硫基-苯基)甲基]苯并噻唑
[0306] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-甲基硫基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0307] -2-[(3-甲烷磺酰基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0308] -2-[(4-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0309] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙烯酸叔丁基酯[0310] -3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸乙酯
[0311] -{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇
[0312] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙酸叔丁基酯
[0313] -2-[[3-(2-苯磺酰基乙烯基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑[0314] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-3H-苯并咪唑-4-醇
[0315] -[苯并噻唑-2-基(4'-甲氧基-联苯基-3-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0316] -2-[[3-(2-甲烷磺酰基乙烯基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0317] -2-[(2-氯-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0318] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}嘧啶-2-醇
[0319] -2-[(3-叔丁基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0320] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-嘧啶-5-基-苯基)甲基]苯并噻唑
[0321] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙烯腈
[0322] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-乙烯基-苯基)甲基]苯并噻唑
[0323] -3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺[0324] -3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-丙基苯甲酰胺
[0325] -2-[(2,4-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0326] -[(1H-苯并咪唑-2-基)(4'-甲氧基-联苯基-3-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0327] -3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺[0328] -3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺
[0329] -2-[(3-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0330] -2-[(4-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0331] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔-1-醇
[0332] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基甲基}-苯胺
[0333] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
[0334] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇
[0335] -2-[(3-叠氮基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0336] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-吡嗪-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0337] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-吡嗪-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0338] -{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}苄基-胺
[0339] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-3-甲基-丁-1-醇
[0340] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔-1-醇
[0341] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔-1-醇
[0342] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-1-醇
[0343] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-环丙基)乙酸甲酯
[0344] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-[1,2,3]三唑-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0345] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基硫基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0346] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-3-甲基-丁-1-醇
[0347] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吗啉-4-基-苯基)甲基]苯并噻唑
[0348] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙醇
[0349] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-乙烯基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0350] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-1-醇
[0351] -1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-2-醇
[0352] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-1-醇
[0353] -2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺
[0354] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-甲基硫基-乙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0355] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(2-三氟甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0356] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]-1H-苯并咪唑
[0357] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0358] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-1-醇
[0359] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-2-醇
[0360] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-1-醇
[0361] -2-(1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-环丙基)乙醇
[0362] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙-1-醇
[0363] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-N-甲基乙酰胺
[0364] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2H-吡唑-3-基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0365] -2-[(3-溴-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0366] -2-[(2-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0367] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酰胺
[0368] -{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸酰肼
[0369] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑[0370] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁-1-醇
[0371] -2-[[3-(呋喃-2-基甲氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑[0372] -2-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-环丙基)乙醇
[0373] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺
[0374] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苄氧基}丙-2-酮
[0375] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙胺
[0376] -2-[(1-甲基吡咯烷-3-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0377] -[(1H-苯并咪唑-2-基)-对-甲苯基-甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0378] -2-[(3-乙基硫基-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0379] -1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧基)-丙-2-酮
[0380] -1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧基)-丙-2-醇
[0381] -2-[[3-(2-甲氧基乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0382] -N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
[0383] -(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)甲基-胺
[0384] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲氧基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0385] -2-[(2-氯苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0386] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺
[0387] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑[0388] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-3-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑[0389] -2-[(3-环己基甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0390] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺
[0391] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺
[0392] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙-1,2-二醇
[0393] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊胺
[0394] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-乙基-哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙胺
[0395] -2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙胺
[0396] -6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己-1-醇
[0397] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁胺
[0398] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺
[0399] -6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己-1-醇
[0400] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔胺
[0401] -2-[苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0402] -(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-脲
[0403] -(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)(4,5-二氢-噻唑-2-基)胺
[0404] -2-[(2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂芑-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0405] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁胺
[0406] -N-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
[0407] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙胺
[0408] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(2-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
[0409] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊胺
[0410] -2-[{3-[2-(1-甲基-1H-咪唑4-基)乙基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0411] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔基)胍
[0412] -N-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁基)胍
[0413] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁烷基)胍
[0414] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-2-基甲氧基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0415] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙胺
[0416] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊胺
[0417] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙基)胍
[0418] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙胺
[0419] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,3]三唑-2-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0420] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,4]三唑-1-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0421] -(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)胺
[0422] -N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-N'-氰基胍
[0423] -6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺
[0424] -N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙基)胍
[0425] -N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙基)胍
[0426] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-吗啉-4-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0427] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-2-基)甲醇
[0428] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-2-基)甲醇
[0429] -6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己胺
[0430] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺
[0431] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙胺
[0432] -4-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0433] -4-(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0434] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌嗪-1-基-乙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0435] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁胺
[0436] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-吗啉-4-基-丁氧基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0437] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-哌啶-1-基-丁氧基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0438] -2-[(2-氟-3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0439] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊基)胍
[0440] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)胍
[0441] -6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺
[0442] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0443] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(5-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-5-炔基)胍
[0444] -N-(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)胍
[0445] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(6-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)胍
[0446] -N-(6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)胍
[0447] -4-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0448] -6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己胺
[0449] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)胍
[0450] -N-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)胍
[0451] -1-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-3-异丙基-硫脲
[0452] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-[1,2,4]三唑-1-基-丙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0453] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-[1,2,3]三唑-2-基-丙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0454] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-吗啉-4-基-丙氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0455] -4-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0456] -2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-苯基硫基}乙胺
[0457] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3,6-二氢-2H-吡啶-1-甲脒
[0458] -2-[[3-(2-氯乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0459] -N-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己基)胍
[0460] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌啶-1-基-乙氧基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0461] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)胍
[0462] -N-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)胍
[0463] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺
[0464] -4-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0465] -(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基氨基)乙酸叔丁基酯
[0466] -4-(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0467] -N-(6-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己基)胍
[0468] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己基)胍
[0469] -N-(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊基)胍
[0470] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁胺
[0471] -[[3-(4-氨基丁氧基)苯基](1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0472] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙胺
[0473] -4-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0474] -(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}乙基氨基)乙酸叔丁基酯
[0475] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊胺
[0476] -N-(4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔基)胍
[0477] -N-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)胍
[0478] -N-(4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁基)胍
[0479] -(5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基氨基)乙酸叔丁基酯
[0480] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-哌啶-4-基乙炔基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0481] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(哌啶-4-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑[0482] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(哌啶-3-基甲氧基)苯基]甲基}苯并噻唑[0483] -2-[[3-(1-甲基哌啶-3-基甲氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0484] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-哌啶-3-基乙炔基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0485] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊胺
[0486] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑[0487] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑[0488] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇
[0489] -3-氨基-4-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮
[0490] -[[3-(6-氨基己-1-炔基)苯基](1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0491] -{[3-(4-氨基丁氧基)苯基]苯并噻唑-2-基-甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0492] -2-[(3-氮杂环丁烷-3-基乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0493] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇
[0494] -5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇
[0495] -4-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基)哌嗪-1-羧酸叔丁基酯
[0496] -2-[[3-(2-氮杂环丁烷-3-基乙基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0497] -N-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔基)胍
[0498] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-1-甲脒
[0499] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌啶-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0500] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-哌啶-4-基-乙基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0501] -N-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊基)胍
[0502] -2-[{3-[3-(3H-咪唑-4-基)丙基硫基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0503] -N-叔-丁氧基羰基-N'-(4-{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔基)胍
[0504] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊胺
[0505] -N-乙酰基-N'-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
[0506] -2-[[3-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0507] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}氮杂环丁烷-3-醇[0508] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲醇
[0509] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-基胺
[0510] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-醇
[0511] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-醇
[0512] -N-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)乙酰胺
[0513] -2-[[3-(5-咪唑-1-基戊-1-炔基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0514] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-吡唑-1-基-戊-1-炔基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0515] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-醇
[0516] -2-[{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0517] -乙酸1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-基酯
[0518] -2-[(3-溴-苯基)(1-甲基-吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0519] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(哌啶-4-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑
[0520] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-[1,2,3]三唑-2-基-戊-1-炔基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0521] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-[1,2,3]三唑-1-基-戊-1-炔基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[0522] -N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)胍
[0523] -N1-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊基)丁-1,4-二胺
[0524] -{[3-(6-氨基己-1-炔基)苯基]苯并噻唑-2-基-甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺
[0525] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯胺
[0526] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁-2-烯-1-醇[0527] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基胺
[0528] -2-[(2,5-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0529] -2-[(2-氟-5-碘代-苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0530] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基乙炔基}氮杂环丁烷-1-甲脒
[0531] -4-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-1-醇
[0532] -2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺
[0533] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基胺
[0534] -2-[[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑[0535] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丁-2-烯胺
[0536] -2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑[0537] -2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(对映异构体A)
[0538] -2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(对映异构体B)
[0539] -N-(2-氨基乙基)-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酰胺
[0540] -N-(2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
[0541] -2-(5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)异吲哚-1,3-二酮
[0542] -6-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺草酸
[0543] -4-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺草酸盐
[0544] -N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙基)胍,二盐酸化
[0545] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-酮,草酸盐
[0546] -N-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁基)胍,二盐酸化物
[0547] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊-1-醇
[0548] -N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-N-(2,2-二甲基丙酰基)胍
[0549] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4-硝基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0550] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲基}苯并咪唑,草酸盐
[0551] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0552] -4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺
[0553] -4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺,盐酸化物
[0554] -N-(2-氨基-乙基)-2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酰胺
[0555] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3-三氟甲基吡咯烷-3-醇,草酸盐
[0556] -2-[[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0557] -2-[[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑
[0558] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑
[0559] -2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
[0560] -2-氨基-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-1,5-二氢咪唑-4-酮
[0561] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑[0562] -1-(2-乙氧基乙基)-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
[0563] -3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲
[0564] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]苯基硫基}丁胺,草酸盐
[0565] -2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐
[0566] -{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇,3-溴苯基乙酸甲酯的二甲基氧化锍内鎓盐
[0567] -2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
[0568] -2-[(2,6-二氟-3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑[0569] -乙基(6-{3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)氨基甲酸酯,草酸盐
[0570] -2-[(1H-吲哚-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐[0571] -2-[苯并[b]噻吩-6-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐[0572] -2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
[0573] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
[0574] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)羟基甲基]苯酚
[0575] -2-[(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔基亚氨基)苯基甲基]苯酚
[0576] -5-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔基亚氨基)-2-甲基环戊-1-烯醇
[0577] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B[0578] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,对映异构体A
[0579] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,对映异构体B
[0580] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体A
[0581] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体B
[0582] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲基苯酚
[0583] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体A[0584] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体B[0585] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚对映异构体A
[0586] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚对映异构体B
[0587] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚对映异构体A
[0588] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚对映异构体B
[0589] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}戊-4-炔胺,草酸氢盐
[0590] -3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}环戊胺,草酸盐
[0591] -2-{[3-(3-氟吡咯烷-1-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}苯并噻唑,草酸盐
[0592] -5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,草酸盐
[0593] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐(一个差向异构体)
[0594] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐(两个差向异构体的50/50混合物)
[0595] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(八氢环戊并[c]吡咯-5-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑,草酸氢盐
[0596] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)甲胺,草酸氢盐
[0597] -4-{3-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-1-醇
[0598] -2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}八氢环戊并[c]吡咯-5-基胺,草酸氢盐
[0599] -2-{[3-(3-氟丙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0600] -2-{[3-(2-氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0601] -4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}环己胺,草酸盐
[0602] -6-{3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺,草酸氢盐
[0603] -1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-2-基甲胺,草酸盐
[0604] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)(甲基)胺,草酸盐
[0605] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)(二甲基)胺,草酸盐
[0606] -2-{[3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}苯并噻唑,草酸氢盐
[0607] -2-[(2-氟-5-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0608] -3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯酚,草酸盐[0609] -2-{[2-氟-5-(2-氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0610] -2-[(2-氟-5-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0611] -4-{3-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]苯基硫基}丁胺,草酸盐
[0612] -4-{3-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺,草酸盐
[0613] -6-(3-{[1-(2-乙氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}苯基)己-5-炔胺,草酸氢盐
[0614] -6-(3-{[1-(2-甲氧基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}苯基)己-5-炔胺,草酸氢盐
[0615] -2-{[3-(3-氟丙基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
[0616] -5-氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0617] -4,5,6-三氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0618] -5,6-二氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0619] -2-{[2-氟-5-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑
[0620] -2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑[0621] -2-[(2-氯-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0622] -2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐
[0623] -2-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0624] -7-氟-2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0625] -2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐
[0626] -2-[(4-氯-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐[0627] -2-[(3-乙氧基-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0628] -2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐
[0629] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4-三氟甲基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0630] -2-[(2-氟-4-三氟甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑[0631] -2-[(2,4-二甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0632] -2-[(3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0633] -2-[苯并二氢吡喃-7-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0634] -2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐[0635] -2-[(3,5-双-三氟甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0636] -5-氟-2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0637] -2-[(2,3-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑[0638] -2-[(3-氯-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0639] -乙基2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并咪唑-1-羧酸酯,草酸盐
[0640] -2-[(3-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0641] -2-[(5-溴-2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0642] -6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔胺,草酸盐
[0643] -5-{4-氟-3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺
[0644] -乙基(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}戊-4-炔基)氨基甲酸酯
[0645] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氯苯酚
[0646] -乙基(5-{4-氟-3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)氨基甲酸酯
[0647] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-三氟甲氧基苯酚
[0648] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯酚
[0649] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲氧基苯酚
[0650] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-甲基苯酚
[0651] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-溴苯酚
[0652] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-乙氧基苯酚
[0653] -2-[(1H-吲哚-7-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0654] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,6-二氟苯酚
[0655] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,6-二氯苯酚
[0656] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟苯酚
[0657] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氟苯酚
[0658] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,5-二氟苯酚
[0659] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟苯酚
[0660] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氯苯酚
[0661] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-甲基苯酚
[0662] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲基硫基苯酚[0663] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-乙基硫基苯酚[0664] -3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]联苯基-4-醇
[0665] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-叔丁基苯酚
[0666] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-丙基苯酚
[0667] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-甲氧基苯酚
[0668] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氟-5-甲基苯酚
[0669] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氯苯酚
[0670] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟-4-乙基苯酚
[0671] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-苄基苯酚
[0672] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-三氟甲基苯酚[0673] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氯-6-氟苯酚
[0674] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-3-甲基苯酚
[0675] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚
[0676] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]茚满-5-醇
[0677] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-丙氧基苯酚
[0678] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(1-甲基-1-苯乙基)苯酚
[0679] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(2-氟乙氧基)苯酚
[0680] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(3-氟丙氧基)苯酚
[0681] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟-6-甲基苯酚
[0682] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-氟-4-甲氧基苯酚
[0683] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-苯氧基苯酚
[0684] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟-6-甲氧基苯酚
[0685] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4,5-二甲基苯酚[0686] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(3-氟丙基硫基)苯酚
[0687] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟-5-甲基苯酚
[0688] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-(2-氟乙基硫基)苯酚
[0689] -3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-羟基联苯
[0690] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-乙基苯酚
[0691] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-三氟甲基苯酚[0692] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-羟基苯酚
[0693] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7,8-四氢-1-萘酚
[0694] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-6-三氟甲氧基苯酚
[0695] -2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-三氟甲氧基苯酚
[0696] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3,4-二甲基苯酚
[0697] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-3-氟-2-甲基苯酚
[0698] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,4-二氟-3-甲基苯酚
[0699] -6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚
[0700] -(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-氮杂环丁烷-3-基)二甲胺,草酸盐
[0701] -1-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-醇,草酸盐
[0702] -2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡咯烷-3-基氧基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
[0703] -2-[(5-氯-2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐[0704] -2-[(2-氟-5-三氟甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0705] -6-{3-[(1-乙基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺,草酸盐
[0706] -2-[(2-氟-5-甲氧苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0707] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-三氟甲基硫基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0708] -2-[(4-氟-3-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0709] -2-[(2-氟-5-丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0710] -4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
[0711] -2-{[3-(3,3-二氟吡咯烷-1-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
[0712] -2-{[3-(5-氟六氢环戊并[c]吡咯-2-基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基}苯并噻唑,草酸氢盐
[0713] -6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己胺,草酸盐
[0714] -5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}噁唑烷-2-酮
[0715] -N-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}己基)胍,二盐酸化物
[0716] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-2-烯胺
[0717] -4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁-2-烯胺,草酸盐
[0718] -N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-N-异丁酰基胍
[0719] -3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}烯丙胺
[0720] -顺式-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}环丙基甲基胺
[0721] -N-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}烯丙基)胍,三盐酸化物
[0722] -2-[(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)(3-溴苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0723] -2-[(3-溴苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0724] -2-[(2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0725] -2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0726] -2-[(5-乙基硫基-2-氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑[0727] -2-[(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)(2-氟-5-三氟甲氧苯基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0728] -2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[0729] -2-[(3-乙基硫基-2,6-二氟苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0730] -2-[(2,2-二氟苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0731] -2-[(哌啶-4-基氧基)噻吩-3-基甲基]-1H-苯并咪唑
[0732] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-3-基甲基]-1H-苯并咪唑
[0733] -2-[(哌啶-4-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-苯并咪唑
[0734] -2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)噻吩-2-基甲基]-1H-苯并咪唑
[0735] 和它们的对映异构体、非对映异构体、其混合物和药学上可接受的盐、自由形式、互变异构体、水合物和溶剂合物。
[0736] 式(I)的化合物可以包括一个或多个不对称的碳原子。它们因此可以对映异构体或非对映异构体的形式存在。这些对映异构体和非对映异构体,以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。
[0737] 本发明的化合物也可包括本发明包含的所有的互变异构形式。尤其,在式(I)中,基团:
[0738]
[0739] 可具有互变异构形式,诸如当HetAr是苯基且X是N时,导致1H-苯并咪唑,其为3H-苯并咪唑的互变异构体。一个代表性示例说明如下:
[0740]
[0741] 可以以自由碱的形式或者以与酸的加成盐的形式提供式(I)的化合物,这些也构成本发明的一部分。
[0742] 这些盐有利地用药学上可接受的酸来制备,但是利用其他酸制备的盐,例如对提纯或者分离式(I)的化合物是有用的,也构成本发明的一部分。
[0743] 如本文所使用的,术语“患者”是指患有或者可能患有本文描述的一种或多种疾病和病症的温血动物(诸如哺乳动物,优选地人或儿童)。
[0744] 如本文所使用的,“治疗上有效量”是指在减轻、消除、治疗或控制本文所述的疾病和病症的症状上是有效的本发明的化合物的量。术语“控制”是旨在指可以延缓、中断、阻止、或中止本文所述的疾病和病症的发展的所有方法,但不一定指彻底消除所有的疾病和病症的症状,并且旨在包括预防性治疗和长期使用。
[0745] 如本文所使用的,"药学上可接受的盐"是指所公开的化合物的衍生物,其中母体化合物通过制备该母体化合物的酸性盐或碱性盐被改性。药学上可接受的盐包括常规的无毒的盐或者形成的母体化合物的季铵盐,例如,无毒的无机酸或者有机酸。例如,这样的常规的无毒的盐包括来源于无机酸(诸如,盐酸、氢溴酸硫酸、氨基磺酸、磷酸硝酸等)的盐和由有机酸(诸如,乙酸、丙酸、琥珀酸酒石酸柠檬酸、甲基磺酸、苯磺酸、葡萄醛酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、甲苯磺酸、草酸、富酸、马来酸)制备的盐。另外的加成盐包括胺盐(诸如三乙醇胺、葡甲胺、依泊胺(epolamine)等)、金属(诸如钠、、锌或镁)盐。优选盐酸化物和草酸盐。
[0746] 通过常规的化学方法从含有碱性或者酸性的部分的母体化合物可以 合成本发明的药学上可接受的盐。通常,这样的盐可以通过这些化合物的游离的酸或碱形式在水中或在有机溶剂中或者在水和有机溶剂的混合物中与化学计量量的合适的碱或酸反应来制备。通常,优选像乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的非水性介质。合适的盐的列表参见thRemington's Pharmaceutical Sciences,17 ed.,Mack Publishing Company,Easton,PA,
1985年,第1418页,该文献的公开内容以引用的方式并入本文。
[0747] 具有几何形状和立体异构体的通式(I)的化合物也是本发明的一部分。
[0748] 根据另一目的,本发明也涉及式(I)的化合物的制备方法。
[0749] 本发明的化合物和方法可以以本领域的技术人员所熟知的多种方式来制备。例如,本领域的技术人员理解,通过应用或采用下文所述的方法或者在这些方法的变型可以合成这些化合物。本领域的技术人员从科技文献将容易地理解和熟知或者容易地获取合适的改动和替代。
[0750] 具 体 地,这 样 的 方 法 可 以 参 见R.C.Larock的 Comprehensive Organic Transformations,VCH publishers,1989。
[0751] 可以理解,本发明的化合物可含有一个或多个不对称地取代的碳原子,并且可以以光学活性形式或者消旋形式被分离。因此,本发明旨在一结构的所有的手性的、非对映的、消旋的形式和所有的几何异构形式,除非特别指出特定的立体化学或同分异构形式。本领域中熟知如何制备和分离这样的光学活性形式。例如,立体异构体的混合物可以通过标准技术来分离,这些技术包括但不限于消旋形式的分辨率、正相层析法、反相层析法和手性层析法、优选盐形成法、再结晶等,或者通过从手性初始物料的手性合成或者通过目标手性中心的有意合成。
[0752] 本发明的化合物可以通过多种合成路径来制备。试剂和初始物料是市售的或者通过其中一个本领域的技术人员所熟知的技术容易地合成。除非另外指明,所有的替代如上文所限定。
[0753] 在下文所述的反应中,必须保护在最终的产品中需要的反应性官能团(例如羟基、酮基、氨基、亚氨基、巯基或羧基基团)以避免它们在反应中有不期望的参与。根据标准惯例(例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts 的Protective Group in Organic Chemistry,John Wiley and Sons,1991;J.F.W.McOmie的Protective Group in Organic Chemistry,Plenum Press,1973),可以使用常规的保护基团。
[0754] 一些反应可以在碱的存在下进行。在该反应中所用的碱的性质没有特别的限制,并且该类型的反应中常规使用的任何碱同样可以在这里使用,条件是在分子的其他部分上没有副作用。合适的碱的示例包括:氢氧化钠、碳酸钾、三乙胺、碱金属氢化物(诸如,氢化钠和氢化钾)、烷基锂化合物(例如,甲基锂和丁基锂)和碱金属烷氧化物(例如甲氧基钠和乙氧基钠)。
[0755] 通常,反应在合适的溶剂中进行。多种溶剂可以使用,条件是对反应或者所涉及的试剂没有副作用。合适的溶剂的示例包括:烃类,该烃类可以是:芳香族、脂肪族的或者脂肪环的烃类,例如,己烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯和二甲苯;酰胺,例如,N,N-二甲基甲酰胺;醇类,例如乙醇和甲醇;和醚类,例如二乙基醚、甲基叔丁基醚、甲基环戊基醚和四氢呋喃。
[0756] 反应可以在宽范围的温度内进行。通常,发明人发现,在从0°C到150°C的温度下方便进行反应(更优选地从室温到100°C)。根据多个因素,尤其是反应温度和试剂的性质,反应所需的时间也可以宽范围变化。然而,如果在上文概括的优选条件下实现该反应,则通常3小时到20小时的时间通常是足够的。
[0757] 通过常规的方法可以从反应混合物获取由此制备的化合物。例如,化合物可以通过从反应混合物蒸馏出溶剂来获取,或者,如果必要的话,在从反应混合物蒸馏出溶剂之后,将残留物倒入水中随后用与水不混溶的有机 溶剂提取以及从提取物蒸馏出溶剂。此外,如果需要,则该产品可以通过熟知的技术(诸如,再结晶、再沉淀、多种层析技术,尤其柱层析法或者制备薄层层析法)被进一步提纯。
[0758] 本发明的式(I)的化合物的制备方法是本发明的另一目的。
[0759] 式(I)的化合物(其中A=O)可以通过式(II)的化合物与式(III)的化合物的醚化来制备,式(II):
[0760]
[0761] 其中X、HetAr和Ar如通式(I)所限定。
[0762] 式(III):
[0763]
[0764] 其中R、HET和B如通式(I)所限定。
[0765] 在惰性溶剂(甲苯、二氯苯、二氯乙烷)中的酸性介质(甲苯磺酸、甲磺酸)中且在室温和约160°C之间的温度下可以进行该醚化反应。
[0766] 式(II)的化合物可以通过缩合苯并噻唑衍生物或苯并咪唑衍生物与醛类ArCHO、通过缩合有机金属衍生物ArMetal与可选地被取代的苯并咪唑-2-甲醛或可选地被取代的苯并噻唑-2-甲醛、或者通过缩合羟基酸ArCHOHCOOH与可选地被取代的邻-亚苯基二胺或可选地被取代的2-氨基硫代苯酚或2-氨基苯酚来制备。
[0767] 通过还原式(IV)的化合物可以制备式(I)(其中A=NH)的化合物。
[0768]
[0769] 其中R、HET、B、X、HetAr和Ar如通式(I)所限定。
[0770] 在包含在室温和约150°C之间的温度下,在惰性溶剂(甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中,在催化剂(负载于碳上的钯)的存在下,通过二氢的氢化或者转移氢化(甲酸、甲酸/三乙胺、甲酸铵)可以进行该还原。
[0771] 通过缩合式(V)的化合物和胺 可以制备式(IV)的化合物(其中R、HET、B、X、HetAr和Ar如通式(I)所限定)。式(V):
[0772]
[0773] 其中X、HetAr和Ar如通式(I)所限定。
[0774] 在包含在室温和介质回流之间的温度下,在惰性溶剂(四氢呋喃)中、在酸(四异丙基氧化)的存在下可以进行该缩合。
[0775] 通过氧化式(II)的化合物(其中X、HetAr和Ar如通式(I)所限定)可以制备式(V)的化合物(其中X、HetAr和Ar如通式(I)所限定)。
[0776] 在包含在室温和介质回流之间的温度下,在惰性溶剂(二氧杂环乙烷、乙腈)中用氧化剂(高锰酸钾、高锰酸钡、二氧化锰)可以进行该氧化。
[0777] 通过式(II)的化合物与胺 的缩合可以制备式(I)的化合物(其中A=NH)。式(II):
[0778]
[0779] 其中X、HetAr和Ar如通式(I)所限定。
[0780] 在包括在约80°C和约150°C之间的温度下,在惰性溶剂(诸如甲苯)中,在碱(例如碳酸氢盐)的存在下,在过渡金属催化剂(例如二氯(戊甲基环戊二烯基)铱(III)二聚物)的存在下可以进行该缩合。
[0781] 可替选地,通过将有机金属试剂ArM缩合到式(VI)的化合物上可以制备式(I)的化合物(其中A和X是NH)。式(VI)为:
[0782]
[0783] 其中R、HET、B、HetAr和Ar如通式(I)所限定。
[0784] 在包含在室温和介质回流之间的温度下,在惰性溶剂(四氢呋喃)中通过将格氏(Grignard)试剂加成到亚胺上可以进行该加成。
[0785] 通过缩合可选地被取代的苯并咪唑-2-甲醛或杂芳基稠合的咪唑-2-甲醛与胺可以制备式(VI)的化合物(其中R、HET、B、HetAr和Ar如通式(I)所限定)。
[0786] 在包含在40°C和回流温度之间的温度下,在惰性溶剂(乙醇)中,在分子筛或者其他脱水剂的存在下可以进行该缩合。也可以使用Dean Stark设备。
[0787] 可替选地,通过式(VII)的化合物的烷基化可以制备式(I)的化合 物(其中A=O)。式(VII):
[0788]
[0789] 其中HET、B、X、HetAr和Ar如通式(I)所限定。
[0790] 通过还原性方法,使用羰基化化合物和还原剂(例如,氢化物、氰基氢硼化物、三乙酰氧基氢硼化物、次磷酸、甲酸/三乙胺或氢)可以进行该烷基化,当使用氢或氢供体时,对于该转化可以添加诸如钯的催化剂。
[0791] 通过式(VIII)的化合物的脱保护可以制备式(VII)的化合物。式(VIII)为:
[0792]
[0793] 其中HET、B、X、HetAr和Ar如通式(I)所限定且Prot是氮原子的保护基团。
[0794] 当Prot是叔-丁氧基羰基基团时,通常,在被二氯甲烷稀释的诸如三氟乙酸的酸性介质中或者在含有HCl的溶剂(乙酸乙酯、乙醇、异丙醇)中进行该转化。优选地,在0°C和该介质的回流温度之间的温度下进行该脱保护。
[0795] 使用上文描述的通用方法可以制备式(VIII)的化合物,其中HET、B、X、HetAr和Ar如通式(I)所限定并且Prot是氮原子的保护基团。
[0796] 可替选地,通过缩合式(IX)的酸与可选地被取代的邻-亚苯基二胺 或可选地被取代的2-氨基硫代苯酚可以制备式(VIII)的化合物,其中A=O且HET、B、X、HetAr和Ar如通式(I)所限定且Prot是氮原子的保护基团。式(IX)是:
[0797]
[0798] 其中HET、B和Ar如通式(I)所限定且Prot是氮原子的保护基团。
[0799] 在包含在室温和回流之间的温度下,通过在酸性介质中这两种化合物的反应,或者通过首先用常见的成键试剂形成酰胺键、随后在酸性介质(乙酸、盐酸)中脱水,可以进行该缩合。
[0800] 式(IX)的酸(其中HET、B和Ar如通式(I)所限定且Prot是氮原子的保护基团)可以通过它们的酯的水解来制备。在包含在0°C和介质的回流之间的温度下,在碱性介质中或在酸性介质中可以进行该水解。
[0801]
[0802] 通过缩合酸(X)的酯与醇 可以制备式(IX)的酸的酯(其中HET、B、X和Ar如通式(I)所限定且Prot是氮原子的保护基团)。酸(X)是
[0803]
[0804] 在包含在0°C和介质的回流之间的温度下,在诸如二氯甲烷或二氯乙烷的溶剂中,在诸如乙酸铑二聚体的金属催化剂的存在下,可以进行该缩合
[0805] 在包含在-20°C和40°C之间的温度下,在诸如乙氰的惰性溶剂中,在诸如1,8-二重氮环[5.4.0]十一-7-烯的碱的存在下,从酸ArCH2COOH的酯与重氮基转移试剂可以制备式(X)的酸的酯。
[0806] 此外,由式(I)的化合物通过基团互变或者基团转换可以制备式(I)的化合物。这样的反应包括但不限于:在芳香族基团或芳杂族基团上的反应,诸如卤素交换反应、Sonogashira反应、Heck反应、Suzuki反应、硫化物缩合、与格氏试剂的三氟甲烷磺酸酯置换、催化的醚形成、金属催化的胺芳香族取代、芳香族羰基化反应;在反应性基团上的反应,诸如,含有氮的基团(诸如胺、脒、胍)的酰基化、烷氧基羰基化;用亲核试剂取代羟基(Mitsunobu反应或活化和亲核取代);不饱和基团的加氢(烯基到烷基、炔基到烯基、炔基到烷基);叠氮基团的Staudinger还原。
[0807] 本发明的方法可包括分离所需的式(I)的化合物的附加步骤。
[0808] 初始物料和/或初始试剂是市售的,或者本领域的技术人员通过应用或采用在下文的实验部分中公开的步骤可以容易地制备这些初始物料和/或初始试剂。
[0809] 根据另一目的,本发明还涉及包括如上文所限定的式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0810] 本发明的化合物为H4R的拮抗剂和/或反向激动剂。因此本发明的药物组合物和化合物对于与H4功能紊乱有关的疾病(例如,炎症疾病)的治疗和/或预防的用途可以是有用的。
[0811] 所述疾病包括:成人呼吸窘迫综合征、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、囊胞性纤维症、哮喘、肺气肿、鼻炎、慢性鼻窦炎、过敏症、过敏诱导的气道反应、过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、非过敏性鼻炎、常年性鼻炎和季节性鼻炎、结膜炎、鼻塞、过 敏性堵塞;泌尿-生殖道的紊乱,例如女性和男性的性功能障碍、膀胱过动症、尿失禁、膀胱过度活动症、良性前列腺增生和下尿路症状;皮肤疾病,例如皮炎和银屑病、皮肤瘙痒;心脏血管系统疾病,包括血栓栓塞疾病、动脉粥样硬化、心肌梗死、心绞痛、心肌缺血和心率失常、周围动脉闭塞性疾病、肺栓塞或深静脉血栓形成、低血压、肺动脉高血压、恶性高血压、心功能不全、心脏衰竭或肾衰竭、中和肾功能不全;肠胃道疾病,包括炎症性肠病、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎;自体免疫疾病,包括风湿性关节炎、多发性硬化;癌症;疼痛;淋巴系统疾病。
[0812] 根据另一目的,本发明还涉及本发明的化合物与一种或多种治疗剂的组合,所述治疗剂选自:
[0813] ·组胺H1、H2或H3的受体拮抗剂,
[0814] ·白三烯拮抗剂,
[0815] ·5-脂氧合酶(5-LO)抑制剂或5-脂氧合酶激活蛋白(FLAP)拮抗剂,
[0816] ·用于减充血用途的CX1-和α2-肾上腺素受体激动剂血管收缩拟交感剂,
[0817] ·黄嘌呤,例如茶碱和氨茶碱,
[0818] ·非甾体抗炎药,例如,色甘酸二钠和奈多罗米钠
[0819] ·酮替芬
[0820] ·COX-1抑制剂(NSAIDs)和COX-2选择性抑制剂
[0821] ·免疫抑制剂
[0822] ·粘液溶解剂或者止咳药剂。
[0823] 更具体地,本发明还涉及包括本发明的式(I)的化合物和H1R拮抗剂的组合,H1R拮抗剂例如西替利嗪(cetirizine)、地氯雷他定(desloratadine)、贝托斯汀(bepotastine)或多塞平(doxepin)。
[0824] 根据另一目的,本发明还涉及用于上述病症的式(I)的化合物给药至 有需要的患者。
[0825] 根据另一目的,本发明还涉及治疗方法,该方法包括给药有效量的本发明的化合物用于治疗和/或预防上述病症或紊乱。
[0826] 需要治疗本文所述的疾病和病症的对象的识别很好地在本领域的技术人员的能和知识范围内。本领域的熟练的临床医生通过使用临床测试、身体检查、病史/家族史,可以容易地识别那些需要这样的治疗的对象。
[0827] 本领域的熟练的主治诊断医生通过使用常规的技术和通过类似情况下获得的观测结果可以容易地确定治疗上的有效量。在确定治疗上的有效量的过程中,主治诊断医生考虑大量的因素,这些因素包括但不限于:对象的种类;其大小、年龄和总体健康;所具有的特殊疾病;损害程度或者疾病的严重程度;单独的对象的反应;给药的特定化合物;给药的方式;给药的制剂的生物利用度特征;选择的剂量方案;合并药剂的使用;和其他相关情况。
[0828] 实现期望的生物效应需要的式(I)的化合物的量将根据大量的因素变化,这些因素包括待给药的药物的剂量、采用的化合物的化学特征(例如,疏水性)、化合物的效能、疾病的类型、患者的患病状态和给药途径。
[0829] 概括地,本发明的化合物可以被提供在含有0.1%w/v到10%w/v化合物的生理缓冲水溶液中,用于肠胃外给药。典型的剂量范围为1μg/kg体重/天到0.1μg/kg体重/天;优选的剂量范围为从0.01mg/kg体重/天到10mg/kg体重/天。对于成年人的优选的每日
剂量包括1mg、5mg、50mg、100mg和200mg,对于儿童则等效剂量。待给药的药物的优选剂量可能取决于这样的变量,诸如疾病或紊乱的类型和进展的程度、特定患者的总体健康状况、选定的化合物的相关生物效能和化合物赋形剂的制剂以及其给药途径。
[0830] 本发明的化合物能够以单位剂量形式给药,其中术语“单位剂量”是指能够对患者给药并且可以容易地处理和包装的单一剂量,作为物理上和化学上稳定的单位剂量,其包括活性化合物本身或者如下文所述的药学上可接受的组合物。因此,典型的日剂量范围为从0.01mg/kg体重到10mg/kg体重。通过通用指南,对于人的单位剂量范围为每天从0.1mg到1000mg。优选地,单位剂量范围为1mg到500mg(每天一次到四次给药),更优选地1mg到300mg(每天一次)。通过与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合,本文提供的化合物可以被制成药物组合物。这样的组合物可以被制备用于:口服给药,特别是药片或胶囊的形式;或者肠胃外给药,特别是液体溶液、悬浮液或乳液的形式;或者鼻内给药,特别是粉末、滴鼻液或者气雾剂的形式;或者皮肤给药,例如,局部给药或者借助皮肤药贴;或者眼睛给药;或者阴道内给药或者子宫内给药,特别是子宫帽的形式;或者通过直肠给药。
[0831] 这些组合物可以便利地以单位剂量形式给药并且可以通过药学领域所熟知的任一方法来制备,例如,以下文献中所述的:Remington:The Science and Practice of th
Pharmacy,20 ed.;Gennaro,A.R.,Ed.;Lippincott Williams & Wilkins:Philadelphia,PA,2000。药学上相容的粘合剂和/或辅助物料可以被包括作为组合物的一部分。口服组合物通常包括惰性稀释载体或者可食用的载体。
[0832] 药片、药丸、粉末、胶囊、锭剂等可以含有以下成分或者类似性质的化合物的任何一种或多种:粘合剂,诸如微晶纤维素或黄蓍胶;稀释剂,诸如淀粉或乳糖;崩解剂,诸如淀粉和纤维素衍生物;润滑剂,诸如硬脂酸镁;助流剂,诸如胶体二氧化甜味剂,诸如蔗糖或糖精;或者增味剂,诸如薄荷或水杨酸甲酯。胶囊可以为硬胶囊或软胶囊的形式,这些胶囊通常由明胶混合物制成,明胶混合物可选地与增塑剂混合,以 及胶囊可以为淀粉胶囊。此外,单位剂量形式可以含有改变单位剂量的物理形式的多种其他物料,例如,糖的涂层、虫胶或肠溶剂。其他口服的剂量形式糖浆或炼金药科含有甜味剂、防腐剂、染料、着色剂和增味剂。此外,活性化合物可以被加入快溶的、缓释的或者持续释放的药剂或制剂,以及其中这样的持续释放制剂优选地为双模式的。
[0833] 优选的制剂包括药物组合物,其中本发明的化合物被制成用于口服给药或肠胃外给药,或者更优选地,其中本发明的化合物被制成药片。优选的药片含有以任一组合形式的乳糖、玉米淀粉、硅酸镁、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、硬脂酸镁或者滑石粉。本发明的另一方面为,本发明的的化合物可以被加入食品或液体中。
[0834] 用于给药的液体制剂包括无菌的水性或非水性的溶液、悬浮液和乳液。液体组合物还可以包括粘合剂、缓冲剂、防腐剂、螯合剂、甜味剂、增味剂和着色剂等。非水性的溶剂包括醇类(如丙二醇、聚乙二醇)、丙烯酸酯共聚物、植物油(诸如橄榄油)、和有机酯(诸如油酸乙酯)。水性载体包括醇类和水的混合物、水凝胶、缓冲介质和生理盐水。具体地,可生物相容的、可生物降解的丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧化乙烯-聚氧化丙烯的共聚物可以是控制活性化合物的释放的有用的赋形剂。静脉内的载体可以包括流体营养补充剂电解质补充剂,诸如基于Ringer右旋糖的那些物质,等等。用于这些活性化合物的其他可能有用的肠胃外输送系统包括乙烯-醋酸乙烯酯的共聚物颗粒、渗透、植入式输液系统和脂质体。
[0835] 给药的替选方式包括用于吸入的制剂,其包括这样的形式:如干粉末、气雾剂或滴剂。它们可以为含有例如聚氧乙烯-9-十二烷基醚、甘胆酸盐和脱氧胆酸盐的水溶液,或者以滴鼻剂的形式给药的油性溶液或者待鼻内施加的凝胶。用于口腔含化给药的制剂包括例如糖果或糖果锭剂,还 可包括增味的基料(诸如蔗糖或阿拉伯胶)和其他赋形剂(诸如肝胆酸盐)。适用于直肠给药的制剂优选地呈现为具有固态基载体(诸如,可可油)的单位剂量的栓剂并且可包括水杨酸酯。用于对皮肤局部给药的制剂优选地采用药膏、面霜、洗液、糊剂、凝胶、喷雾、气雾剂或油的形式。可以使用的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇类或者其组合物。适用于透皮给药的制剂可以被呈现为独立的贴剂并且可以为在聚合物或者粘合剂中溶解的和/或分散的亲脂性的乳液或者缓冲水溶液。
[0836] 替选的给药还包括溶液、药膏或者用于眼睛给药的其他制剂。
[0837] 通过以下示例性实施方式的描述过程,本发明的其他特征将变得明显,这些示例性实施方式用于说明本发明并且不旨在限制本发明。

具体实施方式

[0838] 实施例
[0839] 在Büchi毛细管熔点仪上测定熔点。
[0840] 核磁共振氢谱被记录在Bruker250MHz NMR仪器上。除非另外指出,否则,氘代氯仿被用作溶剂。化学位移δ以ppm表示。以下缩写用来表示信号模式:s= 单峰、d= 双峰、t= 三重峰、q= 四重峰、m= 多重峰、ms= 丘状峰(massif)。耦合常数以Hz表示。所记录的谱图与提出的结构一致。
[0841] 在0.25mm硅胶F254板上进行TLC。
[0842] 实施例12-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]苯并噻唑
[0843] 1A
[0844] 在Dean-Stark装置中,将在甲苯(22mL)中的苯并噻唑-2-基苯基甲醇(0.36g)、4-羟基-1-甲基哌啶(0.17g)和对甲苯磺酸(0.57g)的混合物加热整夜。该混合物被冷却回到室温并且被倒入水中,用1N的氢氧化 钠碱化,随后通过乙酸乙酯提取两次。收集的有机提取物被用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥并且浓缩。通过硅胶柱层析法(从98/2到90/10的梯度二氯甲烷/甲醇)提纯残留物以获得在115°C下熔化的2-[(1-甲基哌啶-4-基
氧基)苯基甲基]苯并噻唑。
[0845] 1B
[0846] 在-70°C下冷却在干燥的圆底球瓶中的苯并噻唑(1.35g)的四氢呋喃(10mL)溶液。添加丁基锂溶液(4.1mL)并且将混合物搅拌15分钟。随后加入用四氢呋喃(10mL)稀释的苯甲醛(1.03mL)。在-70°C下搅拌混合物1小时,使之温热到-20°C并且用饱和的氯化铵水溶液使其骤冷。通过乙酸乙酯提取该混合物。收集有机提取物、在硫酸镁上干燥随后在减压条件下浓缩。残留物与二异丙基氧化物研磨,获得苯并噻唑-2-苯基甲醇。
[0847] TLC(庚烷/乙酸乙酯1/1)Rf=0.57
[0848] 根据描述的通用方法可以制备其他实施例:
[0849]
[0850]
[0851] 使用实施例1中描述的通用方法制备以下化合物:
[0852]
[0853]
[0854] 实施例16
[0855] 16A
[0856] 在Dean-Stark装置中,加热在二氯乙烷(20mL)中的(苯并噻唑-2-基)(噻吩-3-基)甲醇(0.247g)、4-羟基-1-甲基哌啶(0.115g)和对甲苯磺酸(0.27g)的混合物4小时。在减压条件下浓缩该混合物并且使残留物置于乙酸乙酯中。用水洗涤有机相,在硫酸镁上进行干燥并且浓缩。借助硅胶通过柱层析法(从100/0到95/5的梯度二氯甲烷/甲醇)提纯残留物。在丙酮中与草酸的成盐作用得出在174°C下熔化的-[(1-甲基哌
啶-4-基氧基)噻吩-3-基甲基]苯并噻唑草酸盐。
[0857] 16B根据通用方法1B制备(苯并噻唑-2-基)(噻吩-3-基)甲醇。
[0858] 实施例21
[0859] 21A
[0860] 在室温下、在氢气条件(1atm)下,搅拌含有负载于炭上的10%的钯(0.1g)的[(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺(0.45g)在甲醇(30mL)中的溶液3小时。在clarcel衬垫上过滤该悬浮液并且在减压条件下进行浓缩。将残留物溶解在丙酮(2mL)中并且与草酸(76mg)的丙酮(2mL)溶液混合。用乙腈和二乙醚冲洗经过滤的沉淀形式并且在真空条件下干燥以获得在127°C下熔化的[(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺草酸氢盐。
[0861] 21B
[0862] 向(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)甲酮(1.06g)和4-氨基-1-甲基哌啶(0.456g)的四氢呋喃(4mL)溶液添加四异丙基氧化钛(1.42g)。在室温下搅拌该混合物1小时,随后加入聚甲基氢硅氧烷(1.2mL)。该混合物在室温下被搅拌1天,用乙酸乙酯(50mL)稀释,用3N的氢氧化钠(30mL)水解。通过倾析法分离有机相,用水洗涤有机相,在硫酸镁上干燥并且在真空下浓缩有机相。残留物通过在二异丙基氧化物中研磨而被结晶化。通过借助硅胶进行色谱分析(从98/2到95/5的梯度二氯甲烷/甲醇),可从母液获得第二产出以获得在
125°C下熔化的[(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[0863] 21C
[0864] 向(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)甲醇(2.41g)的二氧杂环乙烷(30mL)的溶液添加二氧化锰(1.2摩尔当量)。该混合物在室温下被搅拌整夜,随后在clarcel衬垫上过滤。在减压条件下浓缩滤液。在庚烷和二异丙基 氧化物中研磨残留物以获得(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)甲酮。
[0865] 21D按照实施例1B中所述的,可以获得(苯并噻唑-2-基)(间-甲苯基)甲醇。
[0866] 根据所描述的通用方法可以制备另外的实施例:
[0867]
[0868]
[0869] 实施例26
[0870] 向实施例22的2-[(3-烯丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(250mg)的乙醇(10mL)溶液加入负载于炭上的10%的钯(25mg)。该混合物在氢气(1atm)、室温下被搅拌整夜,随后在clarcel衬垫上过滤。在减压条件下浓缩滤液以得到粗制基料,该粗制基料被转化成在59°C下熔化的2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-丙氧基-苯基)甲基]苯并噻唑,二盐酸化物。
[0871] 使用在实施例1中描述的通用方法制备以下化合物:
[0872]
[0873] 实施例37
[0874] 37A
[0875] 按照实施例21A中所述的,还原[(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺,得到在125°C下熔化的[(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺草酸盐。
[0876] 37B
[0877] 向(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)甲酮(1.4g)和4-氨基-1-甲基哌啶(0.57g)在四氢呋喃(8mL)中的溶液中逐滴加入四异丙基氧化钛(1.78g)。该悬浮液在室温下被搅拌24h,用乙酸乙酯和1N的氢氧化钠稀释。在clarcel衬垫上过滤沉淀物并且用乙酸乙酯冲洗。收集的滤液被饱和的氯化钠溶液洗涤,干燥并且在减压条件下浓缩。借助硅胶提纯(从100/0到90/10的梯度二氯甲烷/甲醇)残留物以获得[(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[0878] 37C按照实施例21C中所述的,可以制备(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)甲酮。
[0879] 37D按照实施例1B中所述的,可以制备(苯并呋喃-2-基)(苯并噻唑-2-基)甲酮。
[0880] 根据所述的通用方法可以制备另外的实施例:
[0881]
[0882] 实施例42
[0883] [苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0884] 42A
[0885] 按照实施例21A中所述的,[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺的氢化获得在90°C下熔化的[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[0886] 42B
[0887] 按照实施例37B中所述的,苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲酮与4-氨基-1-甲基哌啶的缩合获得[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[0888] 42C
[0889] 在乙腈(15mL)中的苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲醇(1g)和高锰酸钡(0.95g)的混合物被回流30分钟。该混合物在clarcel衬垫上被过滤,在减压条件下被浓缩并且通过硅胶柱层析法(洗脱液为庚烷/乙 酸乙酯:4/1)提纯以提供作为白色结晶固体的苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲酮。
[0890] 42D
[0891] 按照实施例1B中描述的,可以制备苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲醇。
[0892] 根据所述的通用方法可以制备另外的实施例:
[0893]
[0894]
[0895] 53
[0896] 2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(200mg)、苯硼酸(70mg)、醋酸钯(4.8mg)和1,1-双(二苯基膦基)二茂的混合物被置于圆底烧瓶中并且用氩气清洗。添加经排气的1M的碳酸钾水溶液(1.51mL)和经排气的四氢呋喃(2mL)。在95°C下加热该混合物30分钟,随后冷却回到室温并且在硅藻土板上过滤。用乙酸乙酯和水冲洗滤饼。倾析出收集的相。在硫酸镁上干燥有机相并且浓缩该有机相。残留物通过柱层析法(从98/2到90/10的梯度二氯甲烷/甲醇)提纯以得到粗制基料,该粗制基料随后在丙酮中被转化成草酸盐以获得作为浅褐色的非晶态固体的2-[联苯基-3-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑,草酸盐。
1 6
[0897] H NMR(DMSO-d):8.05(d,1H),7.91(d,1H),7.77(s,1H),7.68-7.58(m,3H),7.55-7.30(m,7H),6.20(s,1H),3.90-3.78(m,1H),3.32-2.90(m,4H),2.67(s,3H),
2.20-1.70(m,4H)
[0898] 类似地制备以下化合物:
[0899]
[0900]
[0901]
[0902]
[0903]
[0904] 722-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[0905] 72A
[0906] 在Dean Stark装置中,在氯苯(60mL)和N-甲基吡咯酮(6mL)中的1H-苯并咪唑-2-基(3-溴苯基)甲醇(12.9g)、4-羟基-1-甲基哌啶(4.86g)和对甲苯磺酸(24g)的混合物在回流下被加热120小时。通过蒸发去除溶剂。向残留物加入水,其中通过加入氢氧化钠溶液将所述水制成碱性,随后通过乙酸乙酯萃取。收集的有机提取物用水洗涤,用活性炭处理,在硫酸镁上干燥并且在降压条件下浓缩。在二乙醚中研磨残留物以提供2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[0907] 72B
[0908] 在5N的盐酸水溶液(100mL)中的(3-溴苯基)羟基乙酸(20g)和邻 苯二胺(9.36g)的混合物在回流下被加热4小时,随后被冷却到室温。沉淀物通过过滤分离,用乙腈冲洗并且在真空条件下用五氧化二磷等干燥,提供作为白色结晶固体而无需进一步提纯使用的1H-苯并咪唑-2-基(3-溴苯基)甲醇。
[0909] 72C
[0910] 向3-溴苯甲醛(18.5g)的四氢呋喃(400mL)溶液加入三甲基甲硅烷基氰化物(10.9g)。将两滴四丁基氟化铵在四氢呋喃中的1M的溶液加入到反应混合物中(观测到较小的温升)。在室温下放置1小时之后,在减压条件下去除溶剂和挥发物。向剩余的油中,加入6N的盐酸水溶液(100mL)。该圆底烧瓶装配有Dean-Stark装置并且该反应混合物被加热以回流3小时,同时去除硅醇。
[0911] 该反应混合物被冷却到0°C并且将10N的氢氧化钠溶液逐滴加入以使pH值达到1。通过乙酸乙酯提取水相。收集的有机相用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥并且在减压条件下被浓缩到干燥。残余固体从热的甲苯被再结晶以获得(3-溴苯基)羟基乙酸。
[0912] 1H NMR(DMSO-d6):7.57(t,1H),(d,1H),7.45(dt,1H),7.38(s,1H),7.28(t,1H),5.03(s,1H).
[0913] 使用通用方法21A和21B制备以下化合物:
[0914]
[0915] 实施例56:[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺对映异构体A
[0916] 将外消旋的[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺在含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(80/20)的混合物中的溶液(10mg/mL)注入(20x100μL)到分析Chiralpak AD-H 250x4.6mm柱上。以1mL/分钟的流速,用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(80/20)的混合物进行洗脱。在220nm下检测产品。
[0917] 第一对映异构体具有的保留时间为6.7分钟。
[0918] 收集物提供具有92.6%的色谱法测得的对映体纯度的[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺对映异构体A。
[0919] 实施例57:[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺对映异构体B
[0920] 第二对映异构体具有的保留时间为8.2分钟。
[0921] 收集物提供具有98.8%的色谱法测得的对映体纯度的[苯并噻唑-2-基(3-丙氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺对映异构体B。
[0922] 实施例59:[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-三氟甲基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[0923] 59A
[0924] 在室温下,向(1H-苯并咪唑-2-基亚甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺(70mg)的四氢呋喃(3mL)溶液加入3-三氟甲基苯基溴化镁在四氢呋喃(0.77mL)中的1.5M的溶液。该混合物随后在40°C下被搅拌1小时,用水水解,随后通过乙酸乙酯萃取。收集的有机提取物用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过柱层析法(从
95/5/0.5到90/10/0.5的梯度二氯甲烷/甲醇/氨)提纯以获得在90°C下熔化的黄色固
体的[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-三氟甲基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[0925] 59B
[0926] 在乙醇(100mL)中的1H-苯并咪唑-2-甲醛(781mg,根据Fegy,K.Angewandte Chemie Int Ed,1998,vol.37,1270-1273可以制备)、4-氨基-1-甲基哌啶(781mg)和的分子筛(15g)在回流下被加热4小时。该混合物随后被过滤并且在减压条件下浓缩滤液以产出浅褐色固体的(1H-苯并咪唑-2-基亚甲基)(1-甲基哌啶-4-基)胺。
[0927] 62
[0928] 向2-[(3-烯丙氧基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例22)(2.35g)的四氢呋喃(40mL)溶液加入四(三苯基膦)钯(0.344g)。该混合物在室温下被搅拌5分钟,随后加入氢硼化钠(0.576g)。该混合物在室温下被搅拌20h,在clarcel衬垫上过滤。用乙酸乙酯冲洗该板。收集的有机相用氯化铵水溶液洗涤,随后用碳酸氢钠洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。通过三次硅胶柱层析法(两次为从95/5到80/20的梯度庚烷/乙酸乙酯,第三洗脱液为5/1的庚烷/二氯甲烷)提纯残留物。在减压条件下浓缩收集的部分。将残留物溶解在甲醇中,回流5小时并且在减压条件下浓缩。残留物通过柱层析法(为从100/0到90/10/1的梯度二氯甲烷/甲醇/氨)被提纯以提供在201°C下熔化下的浅褐色固体的3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚。
[0929] *在含有酮的取代基的情况中,在Grignard制备之前保护羰基官能团(例如,作为缩醛)是明智的。
[0930] 实施例91
[0931] 91A
[0932] 在高压釜中,在甲苯(3mL)中的4-氨基-1-甲基哌啶(0.23g)、苯并噻唑-2-基(3-丁氧基苯基)甲醇(0.63g)、碳酸氢钠(2mg)和二氯(戊甲基环戊二烯基)铱(III)二聚体(8mg)的混合物在110°C到120°C 下加热66小时。该混合物通过硅胶层析法(洗脱液为二氯甲烷/甲醇:98/2)提纯以提供粗制基料,该粗制基料在丙酮中被转化成草酸盐以提供在176°C下熔化的[苯并噻唑-2-基(3-丁氧基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)
胺草酸盐。
[0933] 91B
[0934] 根据实施例1B中所述的,可以获得苯并噻唑-2-基(3-丁氧基苯基)甲醇。
[0935] 实施例168
[0936] 168A
[0937] 按照实施例1A中所述的,从苯并塞唑-2-基(3-戊-4-烯氧基-苯基)甲醇开始,可以制备2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-戊-4-烯氧基-苯基)甲基]苯并噻唑,草酸盐,以得到在75°C下熔化的橙色固体。
[0938] 168B
[0939] 苯并噻唑-2-基(3-戊-4-烯氧基-苯基)甲醇可以被如下制备:3-戊-4-烯氧基-苯基溴化镁在四氢呋喃(2.2mL)中的1M溶液用在-50℃下冷却的相同溶剂(6mL)稀释,向其加入苯并噻唑-2-甲醛(326mg)。在-50°C下搅拌1小时之后,允许混合物在室温下温热,随后用饱和的氯化铵水溶液水解,随后通过乙酸乙酯萃取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过柱层析法(为从4/1到2/1的梯度庚烷/乙酸乙酯)提纯以提供作为黄色油的苯并噻唑-2-基(3-戊-4-烯氧基-苯基)甲醇。
[0940] 272
[0941] 2-[(1-甲基四氢吡咯-3-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑
[0942] 272A在密封管中,在接近140°C的温度下,在甲磺酸(1.3mL)中的(1H-苯并咪唑-2-基)苯基甲醇(611mg)和1-甲基-3-四氢吡咯醇(263mg) 的混合物被加热4小时。该混合物被冷却回到室温,将其倒入水中,随后将其用浓氢氧化钠溶液制成碱性。水相通过乙酸乙酯提取。收集的提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下被浓缩。残留物通过硅胶柱层析法(为从100/0到90/10的梯度二氯甲烷/甲醇)提纯以提供在53°C下熔化的
2-[(1-甲基四氢吡咯-3-基氧基)苯基-甲基]-1H-苯并咪唑。
[0943] 对于根据该通用过程制备的其他实施例,在混合不同的试剂之后逐渐升高温度并且观察何时发生醚化是一个很好的主意。一旦发现到合适的温度,则反应被持续达到充分转化。
[0944] 272B
[0945] 向在接近-80°C的温度下冷却的1-四氢吡咯-1-基甲基-1H-苯并咪唑(5g)的四氢呋喃(20mL)溶液加入2.5M的丁基锂的己烷(10mL)溶液。该混合物被搅拌15分钟。
加入苯甲醛(2.64g)的四氢呋喃(20mL)溶液。该混合物在接近-80°C的温度下被搅拌1小时,随后在接近-20°C的温度下被搅拌2小时。通过加入饱和的氯化铵骤冷该反应。该混合物通过乙酸乙酯提取。收集的提取物用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶柱层析法(为从100/0到90/10的梯度二氯甲烷/甲醇)提纯以提供可以使用而无需进一步提纯的(1H-苯并咪唑-2-基)苯基甲醇。
[0946] 按照以下所述的,可以制备1-四氢吡咯-1-基甲基-1H-苯并咪唑:Katritzky,Alan R.;Aslan,Diana C.;Leeming,Peter;Steel,Peter J.tetrahedron:Asymmetry,1997,8,第1491页到第1500页。
[0947] 实施例370
[0948] 370A
[0949] 在密封管中,在三乙胺(630μL)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的2-[3-(2-氯乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(625mg)、 碘化钾(332mg)、甘氨酸叔丁基酯盐酸化物(503mg)的混合物在70°C下被加热整夜,随后在90°C到100°C下加热16小时。该混合物被冷却到室温,加入到碎和浓氢氧化钠溶液中。通过乙酸乙酯提取该水相。收集的有机相用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥并且在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(从100/0/0到90/10/1的梯度二氯甲烷/甲醇/氨)提纯。粗制的基料在丙酮中被转化成其盐以得到在136°C下熔化的(2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基
氧基)甲基]苯氧基}乙基氨基)乙酸叔丁基酯,草酸氢盐。
[0950] 370B
[0951] 按照实施例272A中所述的,可以获得2-[3-(2-氯乙氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑。
[0952] 370C
[0953] 按照实施例1B中所述的,可以获得苯并噻唑-2-基[3-(2-氯乙氧基)苯基]甲醇。
[0954] 实施例371
[0955] 371A
[0956] 在四氢呋喃(3mL)和水(2滴)的混合物中的2-[[3-(5-叠氮基戊氧基)苯基](1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(0.13g)和三苯基膦(0.11g)的混合物在70°C下被加热整夜。在减压条件下去除溶剂。将残留物溶解在乙酸乙酯和0.5N的盐酸溶液中。用乙酸乙酯洗涤该水相,用浓氢氧化钠溶液使其呈碱性,随后通过乙酸乙酯提取。收集的提取物被饱和的氯化钠溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过柱层析法(从100/0到90/10/1的梯度二氯甲烷/甲醇/氨)提纯并且与草酸成盐以提供在141°C
下熔化的5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}戊胺,草酸盐。
[0957] 371B
[0958] 在二甲亚砜(3mL)中的2-[[3-(5-氯戊氧基)苯基](1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(200mg)和叠氮化钠(85mg)的混合物在70°C下被加热整夜,随后被冷却到室温。加入水,并通过乙酸乙酯提取该产物。收集的提取物用水洗涤,随后用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩以提供不需进一步提纯而使用的2-[[3-(5-叠氮基戊氧基)苯基](1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑。
[0959] 371C
[0960] 根据实施例272A和实施例1B中描述的步骤,可以制备2-[[3-(5-氯戊氧基)苯基](1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑。
[0961] 根据所述的通用方法可以制备另外的实施例:
[0962]
[0963]
[0964]
[0965]
[0966]
[0967]
[0968]
[0969]
[0970]
[0971]
[0972]
[0973]
[0974]
[0975]
[0976]
[0977]
[0978]
[0979]
[0980]
[0981]
[0982]
[0983]
[0984]
[0985] *在含有酮的取代基的情况中,在Grignard制备之前保护羰基官能团(例如作为缩醛)是明智的。
[0986] 实施例434
[0987] 2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑对映异构体A
[0988] 外消旋的2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(1mg/mL)在含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物中的溶液被注入(10μL)到分析Chiralpak AD-H 250x4.6mm柱上。以1mL/分钟的流速,用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10) 的混合物进行洗脱。在220nm下检测产品。
[0989] 该第一对映异构体具有的保留时间为6.9分钟。
[0990] 收集物提供具有99.8%的色谱法测得的对映体纯度的2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑对映异构体A。
[0991] 实施例435
[0992] 2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑对映异构体B
[0993] 该第二对映异构体具有的保留时间为8.3分钟。
[0994] 收集物提供具有96.8%的色谱法测得的对映体纯度的2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑对映异构体B。
[0995] 使用在实施例1中描述的通用方法制备以下化合物:
[0996]
[0997] 80
[0998] 2-[(3-丁基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[0999] 80A向在0°C下冷却的在四氢呋喃(4.5mL)和N-甲基吡咯酮(0.25mL)的混合物中的三氟甲磺酸3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基酯(110mg)和乙酰丙酮铁(4mg)的混合物加入丁基氯化镁在四氢呋喃(150μL)中的2M溶液。该混合物在室温下被搅拌25分钟,随后在30°C下温热15分钟。进行第二次添加在四氢呋喃(150μL) 中的丁基氯化镁。该混合物随后用二乙醚稀释并且用0.5N的盐酸溶液骤冷。水相用二乙醚提取,随后通过乙酸乙酯提取。有机相被收集,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(为从99/1到90/10的梯度庚烷/乙酸乙酯)被提纯。该产品随后在甲醇中回流并且被浓缩以提供2-[(3-丁基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑。
[1000] TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH90/10):Rf=0.30
[1001] 80B
[1002] 向在-5°C下冷却的3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚(318mg)在吡啶(74μL)和二氯甲烷(3mL)中的溶液加入三氟甲磺酸酸酐(152μL)。该混合物被搅拌1小时,随后使之温热到室温。有机相用水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(为从95/5到50/50的梯度庚烷/乙酸乙酯)被提纯以提供无需进一步提纯而使用的三氟甲磺酸3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基酯。
[1003] 使用在实施例21A、实施例21C和实施例1B中描述的通用方法制备以下化合物:
[1004]
[1005]
[1006] 实施例117
[1007] 2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑对映异构体A
[1008] 外消旋的2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑在含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(80/20)的混合物中的溶液(10mg/mL)被注入(20x100μL)在分析Chiralpak AD-H250x4.6mm柱上。以1mL/分钟的流速用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(80/20)的混合物执行洗脱。在220nm下检测产品。
[1009] 该第一对映异构体具有的保留时间是6.0分钟。
[1010] 收集物提供具有97.3%的色谱法测得的对映体纯度的2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑对映异构体A。
[1011] 实施例118
[1012] 2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑对映异构体B
[1013] 该第二对映异构体具有的保留时间是7.0分钟。
[1014] 收集物提供具有99.7%的色谱法测得的对映体纯度的2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑对映异构体B。
[1015] 实施例126
[1016] 3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]苯酚
[1017] {(1H-苯并咪唑-2-基)[3-(四氢吡喃-2-基氧基)苯基]甲基}(1-甲基哌啶-4-基)胺(实施例120,500mg)的乙醇(5mL)溶液在室温下用37% 的盐酸水溶液处理一个晚上。该混合物随后被饱和的碳酸氢钠水溶液中和,并通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过柱层析法(为从90/10/0.5到
80/20/0.5梯度二氯甲烷/甲醇/氨)被提纯以提供在230°C下熔化的白色固体3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]苯酚。
[1018] 实施例131
[1019] [(1H-苯并咪唑-2-基)(3-硝基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺.
[1020] 131A
[1021] 向[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-硝基苯基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺(1.1g)在0°C的甲醇(50mL)中的溶液加入氰基氢硼化钠,随后滴加乙酸(0.19mL)。使该反应混合物达到室温并且在该温度下搅拌整夜。
[1022] 加入冷水(70mL)和浓盐酸以使pH值达到1。随后浓氢氧化钠溶液被加入以使pH值达到10。用二氯甲烷提取水相。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:99/1到95/5)被提纯以提供在254°C下熔化的[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-硝基苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[1023] 131B
[1024] 根据实施例37B中描述的方法可以制备[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-硝基苯基)亚甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[1025] 根据所述的通用方法可以制备另外的实施例:
[1026]
[1027]
[1028]
[1029] 洗脱液A:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/0.5
[1030] 洗脱液B:CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5
[1031] 洗脱液C:CH2Cl2/MeOH90/10
[1032] 洗脱液D:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/1
[1033] *在含有酮的取代基的情况中,在Grignard制备之前保护羰基官能团(例如作为缩醛)是明智的。
[1034] 实施例147
[1035] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡唑-1-基苯基)甲基]苯并噻唑,草酸盐
[1036] 向2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(208mg)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)溶液加入吡唑(68mg)、碳酸铯(401mg)和碘化铜(I)(19mg)。试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌48h后,该混合物用水和氨水稀释,随后通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到95/5/0.5)提纯。将残留物加入到草酸(1摩尔当量)溶液中,残余的沉淀物被过滤和干燥以提供在89°C下熔化的2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-吡唑-1-基苯基)甲基]苯并噻唑草酸盐。
[1037] 实施例148
[1038] 2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[1039] 使螺口试管装有2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(208mg)、钯双(二苯亚甲基丙酮)(14mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg)、苄基硫醇(59μL)、二异丙基乙胺(174μL)和1,4-二氧杂环乙环(2mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌15小时后,该混合物用乙酸乙酯和水稀释,通过乙酸乙酯提取水相。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到95/5/0.5)提纯。残留的淡黄色油从热的乙腈再结晶以提供在195°C下熔化的2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌
啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑。
[1040] 根据上文描述的通用方法可以制备另外的实施例:
[1041]
[1042]
[1043]
[1044] 实施例150
[1045] 2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1046] 使螺口试管装有2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(200mg)、钯双(二苯亚甲基丙酮)(14mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14mg)、苄基硫醇(59μL)、二异丙基乙胺(174μL)和1,4-二氧杂环乙烷(2mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌24小时后,该混合物用乙酸乙酯和水稀释,通过乙酸乙酯提取水相。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,并在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到95/5/0.5)提纯以提供2-[(3-苄基硫基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。1
[1047] H NMR:12.38(sl,1H),7.55(d,1H),7.50-7.40(m,2H),7.30-7.00(m,10H),5.84(s,1H),4.20(s,2H),3.65-3.45(m,1H),3.20-3.00(m,2H),2.90-2.60(m,2H),2.57(s,3H),2.00-1.60(m,4H)
[1048] 根据上文描述的通用方法可以制备另外的实施例:
[1049]
[1050]
[1051]
[1052] 实施例165
[1053] 165A
[1054] 5,6-二氯-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]-1H-苯并咪唑
[1055] 使圆底烧瓶装有4,5-二氯苯-1,2-二胺(354mg)和甲苯(2mL);逐滴加入2M三甲基的甲苯(1mL)溶液。该反应混合物在60°C下加热1小时。逐滴加入(1-甲基-哌啶-4-基氧基)苯基乙酸乙酯的甲苯(1mL)溶液并且持续加热1小时。使该反应混合物冷却到室温并且逐滴加入氢氧化钠溶液到pH值为10。在硅藻土上过滤该浆体,用水(4x5mL)和乙酸乙酯(4x5mL)洗涤滤饼。在倾析之后,通过乙酸乙酯提取水相。收集的有机提取物用盐水洗涤、在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。用冰醋酸(3mL)稀释残留物并且反应混合物在回流下加热1小时。在旋转式汽化器上去除乙酸,残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0到95/5/0.5)提纯以提供在221°C下熔化的5,6-二氯-2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]-1H-苯并咪唑。
[1056] 165B(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基乙酸乙酯。
[1057] 向4-(乙氧基羰基-苯基-甲氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.4g)的二 氯甲烷(25mL)溶液加入三氟乙酸(18mL)。在室温下30分钟之后,在减压条件下去除挥发物。加入水(30mL)并且通过加入饱和的碳酸钠溶液使该溶液被碱化达到pH值10。用二氯甲烷提取水相。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩以提供无需进一步提纯所使用的(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基乙酸乙酯。
[1058] 165C
[1059] 使上文获得的(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基乙酸乙酯溶解在1,4-二氧杂环乙烷(40mL)和40%的甲醛水溶液(4mL)和1摩尔的次磷酸钠溶液(46mL)中;该反应混合物被加热到80°C整夜。1,4-二氧杂环乙烷在减压条件下被去除并且剩余的溶液通过添加饱和的碳酸钠溶液被碱化达到pH值10。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到
95/5/0.5)提纯以提供(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基乙酸乙酯。
1
[1060] H NMR:7.50-7.45(m,2H),7.38-7.20(m,3H),5.00(s,1H),4.18(q,2H),3.55-3.40(m,1H),2.83-2.65(m,2H),2.28(s,3H),2.25-2.08(m,2H),2.05-1.65(m,
4H),1.22(t,3H)
[1061] 165D4-(乙氧基羰基苯基甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
[1062] 向重氮苯基乙酸乙酯(2.55g)的1,2-二氯乙烷溶液加入4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(5.4g)。该烧瓶被排空空气并且充满氩气。醋酸铑(II)-二聚物(60mg)被加入到该反应混合物。发生释放出氮气,直到反应的结束(约1小时)。在减压条件下去除该溶剂。残留物通过层析法(梯度庚烷/乙酸乙酯:95/5到80/20)提纯以提供4-(乙氧基羰基苯基甲氧基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
[1063] 1H NMR:7.52-7.28(m,5H),5.01(s,1H),4.15(q,2H),3.90-3.70(m,2H),3.68-3.55(m,1H),3.18-3.00(m,2H),2.00-1.50(m,4H),1.44(s,9H),1.26(t,3H)[1064] 165E重氮苯基乙酸乙酯
[1065] 向乙基苯基醋酸酯(3.28g)的乙腈(60mL)溶液加入对甲苯磺酰基叠氮化物(4.53g)。该反应混合物被冷却到0°C并且逐滴加入1,8-叠氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.9mL)。该反应混合物在5°C下被保持过夜。去除溶剂到干燥并且残留物通过层析法(梯度石油醚/二氯甲烷:90/10到80/20)提纯以提供重氮苯基乙酸乙酯;
[1066] 1H NMR:7.48-7.58(m,2H),7.45-7.30(m,2H),7.22-7.10(m,1H),4.35(q,2H),1.30(t,3H)
[1067] 实施例172
[1068] 3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲腈
[1069] 向2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(200mg)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)和水(0.2mL)中的溶液加入氰化铜(I)(180mg)、双(二亚苄基丙酮)钯(14.3mg)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos)(14.4mg)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌48小时后,该混合物用水稀释随后通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物用水、盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到92.5/7.5/0.75)提纯以提供3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲腈。
[1070] 1H NMR:9.75(sl,1H),7.82(s,1H),7.80-7.62(m,2H),7.57 (d,1H),7.50-7.20(m,4H),5.89(s,1H),3.60-3.40(m,1H),2.75-2.55(m,2H),2.25(s,3H),2.20-1.60(m,6H)
[1071] 实施例188
[1072] 4-[苯并噻唑-2-基(3-溴-苯基)甲氧基]-1,1-二甲基哌啶
[1073] 向2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(100mg)的乙腈溶液被加入碘代甲烷(1摩尔当量)并且该反应混合物被回流1小时。在减压条件下去除溶剂到干燥,研磨残留物和二乙基醚,随后过滤,滤饼用二乙基醚洗涤并且干燥以提供在95°C下熔化的4-[苯并噻唑-2-基(3-溴-苯基)甲氧基]-1,1-二甲基哌啶。
[1074] 实施例189
[1075] 2-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)异吲哚-1,3-二酮
[1076] 使螺口试管装有2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(200mg)、二氯-双(三苯基膦)钯(II)(9.2mg)、碘化铜(I)(16.4mg)、N-炔丙基邻苯二甲酰亚胺(400mg)、二乙胺(310μL)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在室温下搅拌24小时后,该混合物用水稀释并且水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物用水洗涤、在硫酸镁上干燥随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到95/5/0.5)提纯以提供2-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)异吲哚-1,3-二酮。
[1077] 1H NMR:9.52(sl,1H),7.91-7.15(m,12H),5.81(s,1H),4.66(s,2H),3.65-3.55(m,1H),2.85-2.65(m,2H),2.28(s,3H),2.30-2.05 (m,2H),2.05-1.60(m,4H)[1078] 类似地制备以下化合物:
[1079]
[1080] 实施例194
[1081] 3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔胺
[1082] 194A
[1083] 2-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)异吲哚-1,3-二酮(70mg)和水合肼(70μL)的乙醇(0.7mL)溶液在室温下搅拌3小时。在减压条件下去除乙醇,并且在水中的1N盐酸被加入到有机残留物中并且搅拌5分钟。该混合物被过滤,滤饼用乙酸乙酯洗涤。通过二氯甲烷提取该滤液。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(二氯甲烷/甲醇/氨:90/10/1)提纯以提供在101°C下熔化的3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)
甲基]苯基}丙-2-炔胺。
[1084] 194B
[1085] 根据通用方法189制备2-(3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔基)异吲哚-1,3-二酮。
[1086] 类似地制备以下化合物:
[1087]
[1088]
[1089] 实施例195
[1090] 2-[(3-乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1091] 195A
[1092] 向2-[(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(205mg)的甲醇(2mL)溶液加入碳酸钾(81mg)。该反应混合物在室温下搅拌4小时,随后在减压条件下去除甲醇。使残留 物溶解在水中,通过乙酸乙酯提取。有机相在硫酸镁上干燥并且在减压条件下去除溶剂以提供2-[(3-乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1093] 1H NMR:9.42(sl,1H),7.80-7.70(m,1H),7.62(s,1H),7.48-7.36(m,3H)7.34-7.20(m,3H),5.86(s,1H),3.65-3.48(m,1H),3.07(s,1H),2.78-2.65(m,2H),2.25(s,3H),2.20-1.60(m,6H)
[1094] 195B
[1095] 使用实施例189中描述的通用方法可以获得2-[(3-三甲基甲硅烷基乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1096] 实施例198
[1097] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[1098] 向螺口试管中的2-[(3-(乙炔基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(110mg)在甲醇(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.7mL)中的溶液添加碘化铜(I)(3.2mg)和叠氮基三甲基硅烷(56。该反应混合物在100℃下被加热过夜,随后在减压条件下去除溶剂。剩余物被溶解在水中,加入氨水至pH值等于10;用二氯甲烷提取水相。有机相在硫酸镁上干燥并且在减压条件下去除溶剂以提供2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1H-[1,2,3]三唑-4-基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑。
[1099] 1H NMR:7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.80-7.50(m,3H),7.48-7.30(m,2H),7.29-7.15(m,2H),5.95(s,1H),3.68-3.50(m,1H),2.96-2.89(m,1H),2.85-2.65(m,
2H),2.26(s,3H),2.20-1.70(m,6H)
[1100] 实施例199
[1101] 3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯,草酸盐
[1102] 用氯化氢流处理3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲腈(109mg,实施例197)的甲醇(5mL)溶液,同时回流4小时。在室温下搅拌过夜后,该混合物在减压条件下浓缩并且残留物通过硅胶提纯(二氯甲烷/甲醇/氨95/5/0.5)以提供3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯,3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯随后在丙酮中转变成其草酸盐以提供在93°C下熔化
的3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸甲酯,草酸盐。
[1103] 实施例200
[1104] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基-甲基]-3H-苯并咪唑-4-基胺
[1105] 向DMF(44mg)在1,2-二氯乙烷(2.5mL)中的溶液逐滴加入乙二酰氯(51。当气体析出停止时,在减压条件下去除挥发物。向剩余物加入1,2-二氯乙烷(2.5mL)和(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基乙酸(125mg)。该反应混合物在室温下被搅拌1小时,随后加入1,2-二氨基-3-硝基苯并且该混合物被搅拌过夜。加入水,随后该溶液通过加入饱和的碳酸钠溶液而被碱化到pH值10。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到95/5/0.5)提纯。
[1106] 向在乙醇(4.5mL)中的该残留固体加入二氯化(II)。该反应混合物被回流2小时。该溶液通过加入10N的氢氧化钠溶液被碱化到pH值6。水相用氯仿提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。使残留物溶解在乙酸中并且该反应混合物被回流3小时。去除乙酸,向残留物添加甲醇(1mL)和12N的盐酸。该反应混合物被加热到60°C,持续1小时。
[1107] 该溶液通过加入饱和的碳酸钠溶液而被碱化到pH值10。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供在96.7°C下熔化的2-[(1-甲基哌
啶-4-基氧基)苯基-甲基]-3H-苯并咪唑-4-基胺。
[1108] 实施例203
[1109] 2-[(3-甲烷磺酰基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑
[1110] 在一个小时内,向2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-甲基硫基苯基)甲基]苯并噻唑(100mg)在0°C下的甲醇(2mL)和水(1mL)中的溶液中分批加入 (400mg)。
[1111] 该混合物用水稀释。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物用水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:98/2到90/10)提纯以提供2-[(3-甲烷磺酰基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑。
[1112] 1H NMR:8.17(s,1H),7.97(d,1H),7.90-7.83(m,3H),7.60-7.39(m,3H),6.00(s,1H),3.72-3.60(m,1H),3.06(s,3H),2.82-2.75(m,2H),2.28(s,3H),2.28-2.10(m,2H),2.05-1.70(m,4H)
[1113] 实施例206
[1114] 3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸乙酯,草酸盐
[1115] 根据实施例199中的描述,可以制备在104°C下熔化的3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸乙酯,草酸盐。
[1116] 实施例207
[1117] {3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇,草酸盐
[1118] 3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲酸乙酯(0.55g,实施例206)的四氢呋喃(10mL)溶液用锂铝氢化物(76mg)在室温下处理1小时。锂铝氢化物的另外两次添加(每次76mg)实现完全转化。该混合物随后用水(178μL)、5%氢氧化钠(178μL)和水(535μL)水解,通过clarcel衬垫过滤,在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶提纯(二氯甲烷/甲醇/氨95/5/0.5)以提供{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲
基]苯基}甲醇,其随后在丙酮中转化成其草酸盐以提供{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇,草酸盐。
[1119] 1H NMR(DMSO-d6):8.06(d,1H),7,90(d,1H),7;50-7.20(m,6H),6.09(s,1H),4.47(s,2H),3.75(m,1H),3,16(m,2H),2,98(m,2H),2,64(s,3H),2,10-1,75(m,4H)。
[1120] 实施例208
[1121] 3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙酸叔丁基酯
[1122] 使螺口试管装有2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(208mg)、乙酸钯(II)(3mg)、 (12mg)、钾3-三氟硼丙酸叔丁基酯(118mg)、碳酸钾(207mg)、水(2.5mL)和甲苯(2.5mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在
120°C下搅拌整夜后,该混合物用乙酸乙酯和水稀释,水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:100/0到95/5)提纯以提供3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]
苯基}丙酸叔丁基酯。
1
[1123] H NMR:7.97(d,1H),7.86(s,1H),7.45-7.22(m,5H),7.12 (d,1H),5.89(s,1H),3.72-3.58(m,1H),2.87(t,2H),2.78-2.65(m,2H),2.53(t,2H),2.29(s,3H),2.28-2.10(m,2H),2.08-1.72(m,4H),1.39(s,9H)
[1124] 实施例210
[1125] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]-3H-苯并咪唑-4-醇
[1126] 向(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基乙酸(250mg)的乙腈(5mL)溶液加入2,3-二氨基苯酚(125mg)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(255mg)并且滴加二异丙基乙胺(0.44mL)。该反应混合物在室温下被搅拌3小时。在减压条件下去除溶剂。将水加入残留物中并且该溶液通过加入饱和的碳酸钠溶液被碱化到pH值10。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯。
[1127] 使残留物溶解在乙酸(2mL)中并且该反应混合物被回流24小时。在减压条件下去除乙酸。将水加入残留物中并且该溶液通过加入饱和的碳酸钠溶液被碱化到pH值10。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯。该残留的固体从热的甲苯中再次结晶,以提供在170.5°C下熔化的2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)苯基甲基]-3H-苯并咪唑-4-醇。
[1128] 实施例211
[1129] [苯并噻唑-2-基(4'-甲氧基联苯基-3-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺,草酸氢盐
[1130] 211A
[1131] 根据通用方法91A,从苯并噻唑-2-基(4'-甲氧基联苯基-3-基)甲醇可以制备在130°C下熔化的[苯并噻唑-2-基(4'-甲氧基联苯基-3-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺,草酸氢盐。
[1132] 211B
[1133] 苯并噻唑-2-基(3-溴苯基)甲醇(200mg)、4-甲氧苯硼酸(142mg)、四(三苯基膦)钯(50mg)、碳酸钾(259mg)、水(4mL)、乙醇(1mL)和甲苯(9mL)的混合物用氩气清洗并且回流一夜。在室温下冷却之后,该混合物用水和二乙基醚稀释。有机相在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过柱层析法(庚烷/乙酸乙酯2/1)提纯以提供浅褐色固体的苯并噻唑-2-基(4'-甲氧基联苯基-3-基)甲醇。
[1134] 实施例217
[1135] 3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙烯腈
[1136] 向在螺口试管中的2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并咪唑(230mg)的四氢呋喃(2.5mL)溶液加入丙烯腈(0.15mL)、三乙胺(2.5mL)和四(三苯基膦)钯。该试管被排空空气,用氩气充满,密封并且在70°C下加热18小时。在减压条件下去除溶剂和挥发物,残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到95/5/0.5)提纯以提供3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙烯腈。
[1137] 1H NMR:7.98(d,1H),7.88(d,1H),7.65-7.55(m,2H),7.55-7.35(m,5H),5.92(d,1H),5.88(s,1H),4.00-3.90(m,1H),3.25-2.95(m,4H),2.65(s,3H),2.50-2.35(m,2H),2.25-2.00(m,2H)
[1138] 类似地制备以下化合物:
[1139]
[1140]
[1141] 实施例219
[1142] 3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺
[1143] 使螺口试管装有2-[(3-溴-苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例27,400mg)、N-苄基甲胺(178μL)、1,8-叠氮二环(5.4.0)十一-7-烯(100μL)、反式-二-μ-醋酸合双[2-(二-邻-甲苯基膦基)苄基] 二钯(II)(22mg)、三-叔-丁基四氟硼酸磷(17mg)、六羰基钼(127mg)和四氢呋喃(3mL)。该试管被密封并且在125°C下加热10分钟。该反应可以被冷却到室温,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到95/5/0.5)以提供3-[苯并噻唑-2-基(1-甲
基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺,该3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌
啶-4-基氧基)甲基]-N-苄基-N-甲基苯甲酰胺随后在丙酮中转变成其草酸盐以提供在
103°C下熔化的3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-N-苄基-N-甲基
苯甲酰胺,草酸盐。
[1144] 实施例224
[1145] 3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺
[1146] 224A
[1147] 向2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-硝基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑(110mg)的乙醇溶液加入二氯化锡(II)(340mg)。该反应混合物被回流2小时。该溶液通过添加10N的氢氧化钠溶液被碱化到pH值10。水相用氯仿提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供在100°C下熔化的3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺。
[1148] 224B
[1149] 根据实施例165中描述的方法可以制备2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-硝基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1150] 实施例228
[1151] 3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基甲基}-苯胺, 草酸盐
[1152] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(3-硝基-苄氧基)苯基]甲基}苯并噻唑(实施例196,55mg)和氯化锡(II)二水合物(250mg)在乙醇(2mL)中的悬浮液被回流1小时。冷却的混合物用二氯甲烷和1N的氢氧化钠水溶液稀释。有机相在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩以提供3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基甲基}-苯胺,3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基甲基}-苯胺随后在丙酮中被转变成其草酸盐以提供橙色固体的3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧
基)甲基]苯氧基甲基}-苯胺,草酸盐。基料的TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5):
Rf=0.14。
[1153] 实施例229
[1154] 2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇对映异构体A
[1155] 外消旋的2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇在含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(75/25)的混合物中的溶液(10mg/mL)被注入(20x100μL)在分析Chiralcel OD-H250x4.6mm柱上。以1mL/分钟的流速用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(80/20)进行洗脱。在220nm下检测产品。
[1156] 第一对映异构体具有的保留时间是7.0分钟。
[1157] 收集物提供具有100.0%的色谱法测得的对映体纯度的2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇对映异构体A。
[1158] 实施例230
[1159] 2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇对 映异构体B
[1160] 第二对映异构体具有的保留时间是9.4分钟。
[1161] 收集物提供具有97.8%的色谱法测得的对映体纯度的2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇对映异构体B。
[1162] 实施例231
[1163] 2-[(3-叠氮基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1164] 231A
[1165] 向3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺(57mg)的甲醇(3mL)溶液在0°C下加入硫酸铜(II)和三氟甲烷磺酰基叠氮化物(从叠氮化钠(220mg)和三氟甲烷磺酸酸酐(200mg)新鲜地制备)在二氯甲烷中的溶液。
[1166] 该反应混合物在4°C下搅拌整夜。在减压条件下去除挥发物。将水加入到残留物中并且该溶液通过加入饱和的碳酸钠溶液被碱化到pH值10。水相用二氯甲烷提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供在53°C下熔化的2-[(3-叠氮基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1167] 231B
[1168] 向2-[(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-(3-硝基-苯基)-甲基]-1H苯并咪唑(110mg)的乙醇(5mL)溶液加入二氯化锡(II)二水合物(340mg)。该反应混合物在回流下加热2小时。将水加入到该混合物并且加入1N的氢氧化钠溶液至pH值10。用氯仿提取该溶液。收集的有机相用硫酸镁干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/ 氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供可以使用而无需进一步提纯的3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺。
[1169] 实施例234
[1170] {3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}苄基-胺,草酸氢盐[1171] 使螺口试管装有2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例41,190mg)、碘化铜(I)(4mg)、乙二醇(45μL)、碳酸钾(173mg)、苄胺(54μL)和丙烷-2-醇(1mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在80°C下搅拌15小时后,该混合物用乙酸乙酯以及水稀释,水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到95/5/0.5)提纯。该基料在丙酮中被转变成其草酸氢盐以提供在75°C下熔化的{3-[苯
并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}苄基-胺,草酸氢盐。
[1172] 实施例258
[1173] 3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙烷-1-醇,草酸盐.
[1174] 使螺口试管装有2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例41,150mg)、碘化铜(I)(6.5mg)、3,4,7,8-四甲基-1,10-菲咯啉(16.3mg)、碳酸铯(223mg)、丙烷-1,3-二醇(74mg)、研磨的 分子筛(80mg)和甲苯(4mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在90°C下搅拌24小时后,该混合物用二氯甲烷、水和氨稀释。在过滤和倾析之后,水相用二氯甲烷提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/ 氨:98/2/0.5到95/5/0.5)提纯。该基料在丙酮中被转化成其草酸盐以提供在79°C下熔化的3-{3-[苯并噻唑-2-基
(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯氧基}丙烷-1-醇,草酸盐。
[1175] 实施例240
[1176] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-[1,2,3]三唑-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}苯并噻唑
[1177] 240A
[1178] 向1,2,3-三唑(36.5mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液添加在矿物油(1摩尔当量)中的60%的氢化钠的分散体。该反应混合物在室温下被搅拌15分钟,随后添加甲磺酸2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基酯(85mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液。该反应混合物在60°C下被搅拌整夜。加入水,水相通过乙酸乙酯提取。有机相在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过柱层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到90/10/1)提纯以提供2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-[1,2,3]三唑-2-基-乙基硫基)苯基]甲基}苯并噻唑
[1179] 1H NMR:7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.65-7.25(m,8H),5.90(s,1H),4.62(t,2H),3.75-3.60(m,1H),3.44(t,2H),2.82-2.65(m,2H),2.29(s,3H),2.45-2.15(m,2H),
2.10-1.70(m,4H)
[1180] 以及
[1181] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2-[1,2,3]三唑-1-基-乙基硫基)苯基]甲基}苯并噻唑
[1182] 1H NMR:7.95(d,1H),7.87(d,1H),7.86(s,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.51-7.25(m,5H),5.90(s,1H),4.52(t,2H), 3.75-3.60(m,1H),3.39(t,2H),2.82-2.65(m,2H),2.31(s,3H),2.35-2.15(m,2H),2.08-1.70(m,4H).
[1183] 240B
[1184] 甲磺酸2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基酯
[1185] 向2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙醇(400mg)在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入在二氯甲烷(1.5mL)中的甲烷磺酰基氯(1.25摩尔当量)和三乙胺(1.5摩尔当量)。反应混合物在室温下被搅拌整夜。在减压条件下去除挥发物到干燥。加入水,随后通过二乙基醚提取水相。有机相在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过柱层析法(二氯甲烷/甲醇:98/2)提纯以提供将可以使用而无需进一步提纯的甲磺酸2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基酯。
[1186] 实施例245
[1187] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-乙烯基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1188] 在螺口试管中加入2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并咪唑(200mg)、乙烯基三氟硼酸钾(72mg)、1,1-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯-钯(7.5mg)和正丙醇(3mL)。使该反应混合物排尽空气,并且用氩气清洗。该混合物在回流下被加热
48小时。添加水和氨溶液,并且水相通过乙酸乙酯提取。有机相在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过柱层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:95/5到90/10,随后二氯甲烷/甲醇/氨
90/10/0.1)提纯以提供2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-乙烯基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1189] 1H NMR:7.68-7.55(m,2H),7.48(s,1H),7.45-7.33(m,3H),7.33-7.20(m,2H),6.65(dd,1H),5.83(s,1H),5.75(d,1H),5.26(d,1H),3.88-3.75(m,1H),3.28-3.10(m,
2H),3.05-2.75(m,2H),2.63(s,3H),2.30-1.95(m,4H)
[1190] 实施例249
[1191] 2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺[1192] 249A
[1193] 在室温下,向N-叔-丁氧基羰基-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺在二氯甲烷(2mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.5ml)。
该混合物在室温下被搅拌24小时。加入水,随后该混合物通过加入氢氧化钠溶液被碱化。
水相通过乙酸乙酯提取。有机相通过水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物与二异丙基醚研磨以提供2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯
基硫基}乙胺。
[1194] 1H NMR:7.80-7.65(m,1H),7.51(s,1H),7.48-7.15(m,7H),5.85(s,1H),3.65-3.53(m,1H),3.08-2.95(m,2H),2.95-2.80(m,2H),2.80-2.60(m,2H),2.25(s,
3H),2.18-1.62(m,6H)
[1195] 249B
[1196] 使用实施例150A中描述的方法可以制备N-叔-丁氧基羰基-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺。
[1197] 实施例252
[1198] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]-1H-苯并咪唑对映异构 体A
[1199] 将2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]-1H-苯并咪唑(10mg/mL)在含有二乙胺(0.1%)的甲醇中的溶液注入(17x100μL)到分析Ceramospher chiral RU-1250x4.6mm柱上。采用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(80/20)的混合物以1mL/分钟的流速进行洗脱。
[1200] 第一对映异构体具有的保留时间是10.4分钟。
[1201] 收集物提供具有90%的色谱法测得的对映体纯度的2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]-1H-苯并咪唑对映异构体A。
[1202] 实施例253
[1203] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]-1H-苯并咪唑对映异构体B
[1204] 第二对映异构体具有的保留时间是13.7分钟。
[1205] 收集物提供具有90%的色谱法测得的对映体纯度的2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)-对-甲苯基甲基]-1H-苯并咪唑对映异构体B。
[1206] 实施例259
[1207] 2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-N-甲基乙酰胺
[1208] 259A
[1209] 向甲胺盐酸化物(76mg)的甲苯(2mL)溶液添加2N的三甲基铝的甲苯溶液。该反应混合物在60°C下加热1小时。随后添加{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸甲酯(50mg)的甲苯(1mL)溶液。该反应混合物在60°C下加热24小时。将水加入该反应混合物中,pH值用氢氧化钠溶液调节到10并且该混合物在硅藻土上 被过滤。通过乙酸乙酯提取滤液。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(甲苯/丙酮/三乙胺80/20/0.2)提纯以提供2-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-N-甲基乙酰胺。
[1210] 1H NMR(DMSO-d6):8.12-7.97(m,2H),7.89(d,1H),7.52-7.22(m,6H),5.90(s,1H),3.60(s,2H),3.59-3.45(m,1H),2.62-2.40(m,5H),2.03(s,3H),2.03-1.82(m,4H),
1.82-1.45(m,4H)
[1211] 259B
[1212] 使用实施例150中描述的方法可以获得{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸甲酯。
[1213] 实施例260
[1214] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2H-吡唑-3-基)苯基]甲基}苯并噻唑
[1215] 260A
[1216] 2-((1-甲基-哌啶-4-基氧基)-{3-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-甲基)-苯并噻唑(500mg)在5N盐酸(4mL)中的溶液在室温下被搅拌整夜。添加30%的氢氧化钠溶液以达到pH值10,随后用水稀释该反应物。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:100/0到90/10)提纯以提供在90°C下熔化的2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(2H-吡唑-3-基)苯基]甲基}苯并噻唑。
[1217] 260B
[1218] 根据实施例53中描述的方法可以制备2-((1-甲基-哌啶-4-基氧基)-{3-[2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-2H-吡唑-3-基]-苯基}-甲基)-苯并 噻唑。
[1219] 实施例264
[1220] {3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸酰肼
[1221] 向{3-[(苯并噻唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酸甲酯(30mg)在纯乙醇(1mL)中的溶液添加水合肼(0.1mL)。该反应混合物在80°C下被加热18小时。在减压条件下去除溶剂和挥发物。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:
95/5到80/20)提纯以提供{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫
基}乙酸酰肼。
[1222] 1H NMR(DMSO-d6):10.30和10.15(两个单峰,1H),8.05(d,1H),7.89(d,1H),7.50-7.20(m,6H),5.99(s,1H),3.89(d,2H),3.58-3.45(m,1H),2.75-2.50(m,2H),2.09(s,3H),2.08-1.95(m,2H),1.90-1.50(m,6H)
[1223] 实施例268
[1224] 2-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-环丙基)乙醇
[1225] 268A
[1226] 向1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}环丙烷羧酸甲酯(56mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液添加0°C的氢化锂铝(25mg)。使该反应混合物达到室温,并且加入乙酸乙酯(2mL)。在搅拌5分钟之后,加入半饱和的碳酸钠水溶液(6mL)。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到95/5/0.5)提纯以提供
2-(1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲 基}环丙基)乙醇。
[1227] 1H NMR:7.97(d,1H),7.87(d,1H),7.56(s,1H),7.52-7.22(m,5H),5.86(s,1H),3.72(t,2H),3.72-3.58(m,1H),2.98(dd,2H),2.82-2.78(m,2H),2.27(s,3H),
2.27-2.10(m,3H),2.10-1.75(m,4H),1.78(t,2H),0.44(m,4H)
[1228] 268B
[1229] 根据实施例150中描述的方法可以获得1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}环丙烷羧酸甲酯。
[1230] 根据上文描述的通用方法可以制备另外的实施例:
[1231]
[1232] 实施例275
[1233] 1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧基)-丙烷-2-酮,草酸盐
[1234] 使螺口试管装有2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例41,300mg)、碘化铜(I)(10mg)、四(三苯基膦)钯(36mg)、三乙胺(0.33mL)、1-甲基-2-吡咯烷酮(1.3mL)和1-丙-2-炔氧基丙烷-2- 酮(109mg)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在80°C下搅拌一夜,该混合物用乙酸乙酯和水稀释,水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到95/5/0.5)提纯。该基料在丙酮中转化成其草酸盐以提供1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧基)-丙烷-2-酮,草酸盐。基料的TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5):Rf=0.18.[1235] 实施例276
[1236] 1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧基)-丙烷-2-醇,草酸盐
[1237] 在0°C下,1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丙-2-炔氧基)-丙烷-2-酮(实施例275,140mg)在甲醇(20mL)中的溶液被氢硼化钠(30mg)处理,在0°C下搅拌1小时,随后在室温下搅拌2小时。该混合物随后用水稀释,通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。通过层析法对残留物提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到95/5/0.5)提供纯的基料,该基料随后在丙酮中转化为草酸盐以提供1-(3-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}
丙-2-炔氧基)-丙烷-2-醇,草酸盐。该基料的TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5):
Rf=0.12。
[1238] 实施例278N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
[1239] 278A
[1240] 在室温下,向2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺(130mg)在乙腈(2mL)中的溶液添加N,N’-双-Boc- 脒基吡唑(112mg)和二异丙基乙胺(0.066mL)。该混合物在50°C下加热5小时。加入水,水相通过乙酸乙酯提取。有机相在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0到90/10/0随后到90/10/1)提纯。
[1241] 随后使残留物溶解在6N的盐酸溶液(1.5mL)中,随后该溶液在室温下被搅拌整夜。通过滴加30%的氢氧化钠溶液,该反应混合物被中和到pH值7。在减压条件下去除溶剂,随后残留物与二氯甲烷/甲醇(95/5)研磨,并过滤。在减压条件下蒸发滤液以提供作为二盐酸化物盐的N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍。
[1242] m/z:[M+H]+=439.0
[1243] 278B
[1244] 按照实施例249中所述的,可以制备2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺。
[1245] 类似地制备以下化合物:
[1246]
[1247] 实施例293
[1248] 4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁胺,二盐酸化物
[1249] 293A
[1250] 向4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺(50mg)在甲醇(2.5mL)中的溶液添加氧化铂(8mg)。烧瓶用氩气清洗,随后置于1个大气压的氢气氛下。该反应混合物在室温下搅拌整夜,随后在硅藻土上过滤,用甲醇洗涤滤饼。在减压条件下去除溶剂以提供4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁胺。
[1251] m/z:[M+H]+=393.1;[M+Na]+=415.2
[1252] 293B
[1253] 根据实施例194中的通用方法可以制备4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺。
[1254] 类似地制备以下化合物:
[1255]
[1256]
[1257] 根据通用方法制备以下化合物:
[1258]
[1259]
[1260]
[1261] 实施例298
[1262] (2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-乙基)脲
[1263] 298A
[1264] 向螺口试管中的2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)-甲基]苯基硫基}乙胺(50mg)在乙醇(0.5mL)中的溶液加入氰酸钾(15mg)。该反应混合物在
80°C下被加热24小时。该混合物被水稀释,通过添加饱和的碳酸钠水溶液被碱化到pH
值9,随后通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。
残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0.5to90/10/1)提纯以提供在136°C下熔化的(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)脲。
[1265] 298B
[1266] 根据实施例249中描述的方法可以制备2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺。
[1267] 类似地制备以下化合物:
[1268]
[1269] 实施例305
[1270] 5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊胺,草酸盐[1271] 305A
[1272] 将2-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊基)异吲哚-1,3-二酮(200mg)溶解在乙醇(1mL)中,随后加入水合肼(0.1mL)。该反应混合物在室温下被搅拌整夜。该混合物被蒸发到干燥,随后残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯。将残留物加入到丙酮(0.5ml)中的草酸(1当量)中,过滤沉淀物并且使其干燥以提供在201°C下熔化的5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊胺,草酸盐。
[1273] 305B
[1274] 2-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊基)异吲哚-1,3-二酮
[1275] 使螺口试管装有2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(200mg)、钯双(二苯亚甲基丙酮)(14mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14mg)、硫代乙酸5-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-戊基酯(209mg)、二异丙基乙胺
(170μL)、磷酸钾(105mg)、水(0.05mL)和1,4-二氧杂环乙烷(2mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌48小时之后,在减压条件下被去除溶剂。该剩余的溶液通过添加饱和的碳酸钠溶液被碱化到pH值10并且水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0to95/5/0.5)提纯以提供 可以使用而无需进一步提纯2-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基戊基)异吲哚-1,3-二酮。
[1276] 实施例307
[1277] N-叔-丁氧基羰基-N’-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔基)胍
[1278] 307A
[1279] 在室温下,向4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺(290mg)在乙腈(4.5mL)中的溶液加入N,N’-双-Boc-脒基吡唑(255mg)和二异丙基乙胺(0.15mL)。该混合物在50°C下加热一夜。加入水,随后水相通过乙酸乙酯提取。有机相在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0到90/10/0随后到90/10/1)提纯。
[1280] 接着,将一部分残留物(100mg)溶解在1,2-二氯乙烷(2mL)中;加入苯酚(149mg)和三甲基氯硅烷(0.2mL),随后该溶液在50°C下被加热20小时。在减压条件下去除溶剂和挥发物。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:从95/5/0到90/10/0随后90/10/1)提纯以提供N-叔-丁氧基羰基-N’-(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔基)胍。
[1281] 1H NMR:7.54(sl,2H),7.32(s,1H),7.27-7.19(m,6H),5.67(s,1H),3.70-3.52(m,1H),3.52-3.32(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.61(t,2H),2.24(s,3H),2.20-2.02(m,2H),1.92-1.50(m,4H),1.49(t,9H)
[1282] 307B
[1283] 按照实施例194A中所述的,可以制备4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}丁-3-炔胺。
[1284] 实施例315
[1285] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,3]三唑-2-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑,草酸盐
[1286] 315A
[1287] 60%的在油中的氢化钠(20mg)用戊烷洗涤并且用无水的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)稀释。随后加入1H-1,2,3-三唑。在室温下搅拌15分钟后,该混合物用2-[[3-(4-氯-丁氧基)苯基]-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(223mg)处理,并且在60°C下温热一夜。该混合物随后被倒入水中,用二乙基醚提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到90/10/0.5)提纯残留物,提供纯的基料,该基料随后在丙酮中被转化成其草酸盐以提供2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,3]三唑-2-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑,草酸盐。该基料的TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/0.5):Rf=0.30。
[1288] 315B
[1289] 根据所述的通用方法272A和1B可以制备2-[[3-(4-氯丁氧基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑。
[1290] 实施例316
[1291] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,4]三唑-1-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑,草酸盐
[1292] 根据通用方法315A可以制备2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(4-[1,2,4] 三唑-1-基-丁氧基)苯基]甲基}苯并噻唑,草酸盐。该基料的TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/0.5):Rf=0.22。
[1293] 实施例318
[1294] N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-N’-氰基胍
[1295] 318A
[1296] 向在螺口试管中的2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)-甲基]苯基硫基}乙胺(50mg)在异丙醇(1mL)中的溶液加入二苯基氰基碳酸酯(30mg)。该反应混合物在室温下被搅拌整夜。在减压条件下去除溶剂,干燥剩余的固体。将该固体溶解在螺口试管中的氨气饱和的乙醇(2mL)中。该试管被密封并且该反应混合物持续加热2小时至80°C。在减压条件下去除该溶剂和挥发物。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供在65°C下熔化的N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)-N’-氰基胍。
[1297] 318B
[1298] 根据实施例249中描述的方法可以制备2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺。
[1299] 实施例338
[1300] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[1301] 338A
[1302] 向4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3,6- 二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁基酯(407mg)在二氯甲烷(2mL)中的溶液加入三氟乙酸(1mL)。在室温下2小时之后,在减压条件下被去除挥发物。该混合物用水稀释,通过添加饱和的碳酸钠水溶液被碱化到pH值10,随后通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到85/15/1.5)提纯以提供2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1,2,3,6-四氢-吡啶-4-基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑。
[1303] 1H NMR:10.0(sl,1H),7.60(s,1H),7.70-7.45(m,2H),7.40-7.20(m,5H),6.06(s,1H),5.87(s,1H),3.50(t,2H),3.65-3.45(m,1H),3.08(d,2H),2.80-2.75(m,2H),2.60-2.22(m,3H),2.26(s,3H),2.20-1.65(m,6H)
[1304] 338A
[1305] 根据实施例53中所述的方法可以制备4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3,6-二氢-2H-吡啶e-1-羧酸叔丁基酯。
[1306] 实施例359
[1307] 4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺,草酸盐[1308] 359A
[1309] 使(4-{3-[苯并噻唑-2-基-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-甲基]-苯基硫基}-丁基)-氨基甲酸叔丁基酯(140mg)溶解在二氯甲烷(1mL)中,随后加入三氟乙酸(0.4mL)。该反应混合物在室温下被搅拌1小时。该混合物被蒸发到干燥。剩余物通过添加饱和的碳酸钠溶液被碱化到pH值10,随后用二氯甲烷提取水相。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压 条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到90/10/1)提纯。将残留物添加到在丙酮(0.5ml)中的草酸(1当量)中,过滤沉淀物并使其干燥,以提供在108°C下熔化的4-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁胺,草酸盐。
[1310] 359B
[1311] (4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-丁基)氨基甲酸叔丁基酯.
[1312] 使螺口试管装有2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(200mg)、钯双(二苯亚甲基丙酮)(14mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(14mg)、硫代乙酸S-(4-叔-丁氧基羰基氨基丁基)酯(180mg)、磷酸钾(200mg)、水(0.01mL)和1,4-二氧杂环乙烷(2mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌48小时后,在减压条件下去除溶剂。剩余物通过添加饱和的碳酸钠溶液被碱化到pH值10,通过乙酸乙酯提取水相。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到95/5/0.5)提纯以提供可以使用而无需进一步提纯的(4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)-(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丁
基)氨基甲酸叔丁基酯。
[1313] 实施例376
[1314] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-哌啶-4-基乙炔基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1315] 376A
[1316] 向4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基乙炔基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯(160mg)在1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液加 入苯酚(940mg)和三甲基氯硅烷(1.26mL)。该反应混合物被加热到100°C,持续30分钟。在减压条件下去除挥发物。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到85/15/1.5)提纯以提供2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-哌啶-4-基乙炔基-苯基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1317] 1H NMR:9.80(sl,1H),7.50(s,1H),7.80-7.50(m,2H),7.45-7.20(m,5H),,5.84(s,1H),3.65-3.50(m,1H),3.25-3.10(m,2H),2.90-2.35(m,7H),2.25(s,3H),2.20-1.65(m,9H)
[1318] 376B
[1319] 根据实施例189中所述的方法可以制备4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基乙炔基}哌啶-1-羧酸叔丁基酯。
[1320] 实施例384
[1321] 5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇
[1322] 384A
[1323] 向乙酸5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯酯(150mg)在水(1mL)、1,4-二氧杂环乙烷(1mL)和甲醇(1mL)的混合物中的溶液加入1N氢氧化钠溶液(0.6mL)。该反应混合物在室温下被搅拌2小时。在加入1N盐酸中和到pH值7之后,该反应混合物被二氯甲烷提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0.5到90/10/1)提纯以提供
5-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯-1-醇。
[1324] 1H NMR:7.97(d,1H),7.86(dd,1H),7.53-7.24(m,6H),6.32(dd,1H),6.27(dd,1H)5.30(s,1H),3.71(t,2H),3.77-3.60(m,1H),3.00-2.90(m,2H),2.80-2.68(m,2H),
2.30(s,3H),2.37-2.15 (m,4H),2.20-1.55(m,5H)
[1325] 384B
[1326] 根据实施例53中描述的方法可以制备乙酸5-{3-[苯并噻唑-2-基-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-甲基]-苯基}-戊-4-烯酯。
[1327] 类似地可以制备以下实施例:
[1328]
[1329]
[1330]
[1331]
[1332] 实施例385
[1333] 3-氨基-4-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮385A
[1334] 向2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺(150mg)在二乙基醚(10mL)中的溶液加入3,4-二乙氧基-3-环丁烯-1,2-二酮(56。
该反应混合物在室温下被搅拌1小时。过滤该混合物、 用二乙基醚洗涤,随后干燥。使残留物溶解在螺口试管中的含有饱和氨气的乙醇(2mL)中。密封该试管,随后该反应混合物被加热到80°C,持续2小时。在减压条件下去除该溶剂和挥发物。残留物通过层析法
(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供在161°C下熔化的3-氨
基-4-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基
氨基)-环丁-3-烯-1,2-二酮。
[1335] 385B
[1336] 根据实施例249中描述的方法可以制备2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺。
[1337] 实施例386
[1338] [[3-(6-氨基己-1-炔基)苯基](1H-苯并咪唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺
[1339] 386A
[1340] 2-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨基)甲基]苯基}戊-4-炔基)异吲哚-1,3-二酮(230mg)和水合肼(120μL)在乙醇(3mL)中的溶液在室温下被搅拌一夜。该混合物随后在减压条件下浓缩,残留物通过层析法(二氯甲烷/甲醇/氨:
90/10/0.5)提纯以提供在79°C下熔化的[[3-(6-氨基己-1-炔基)苯基](1H-苯并咪
唑-2-基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺。
[1341] 386B
[1342] 根据通用方法275从[(1H-苯并咪唑-2-基)(3-碘代-苯基)甲基](1-甲基哌啶-4-基)胺开始可以制备2-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氨
基)甲基]苯基}戊-4-炔基)异吲哚-1,3-二酮。
[1343] 实施例398
[1344] 2-[{3-[3-(3H-咪唑-4-基)丙基硫基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1345] 398A
[1346] 向2-((1-甲基哌啶-4-基氧基){3-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基硫基]苯基}甲基)-1H-苯并咪唑(200mg)在1,2-二氯乙烷(7mL)中的溶液加入苯酚
(270mg)和三甲基氯硅烷(0.37mL)。该反应混合物被加热回流一夜。在减压条件下去除挥发物,残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供
2-[{3-[3-(3H-咪唑-4-基)丙基硫基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯
并咪唑。
[1347] 1H NMR:7.72-7.40(m,4H),7.25-7.15(m,5H),6.82(s,1H),5.84(s,1H),3.60-3.45(m,1H),3.00-2.65(m,6H),2.25(s,3H),2.15-1.60(m,8H)
[1348] 398B
[1349] 根据实施例359A中描述的方法可以制备2-((1-甲基哌啶-4-基氧基){3-[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)丙基硫基]苯基}甲基)-1H-苯并咪唑。
[1350] 实施例401
[1351] N-乙酰基-N’-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍
[1352] 401A
[1353] 向N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍.二盐酸化物(100mg)在无水乙腈(1mL)中的溶液加入乙酸酸酐(64mg)和
4-二甲基氨基吡啶(51mg)。在室温下24小时之后,在减压条件下去除溶剂和挥发物。残留物通过层析法(甲苯/丙酮/三乙胺50/50/1随后梯度二氯甲烷/甲醇/氨从95/5/0.5到
90/10/1)提纯以提供N- 乙酰基-N’-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍。
[1354] 1H NMR(DMSO-d6):12.40(sl,1H),7.55-7.40(m,1H),7.40-7.20(m,3H),7.20-7.05(m,4H),5.81(s,1H),3.50-3.05(m,3H),2.65-2.55(m,2H),2.46(s,3H),2.07(s,3H),2.02-1.72(m,4H),1.68-1.45(m,4H)。
[1355] 401B
[1356] 根据实施例278中描述的方法可以获得N-(2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍。
[1357] 实施例403
[1358] 1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-氧基)甲基]苯基}氮杂环丁烷-3-酚,草酸盐
[1359] 使螺口试管装有2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例41,150mg)、碘化铜(I)(15mg)、二甲基乙醇胺(1mL)、碳酸钾(306mg)、氮杂环丁烷-3-醇,盐酸化物(88mg)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在60°C下搅拌100小时之后,该混合物被二氯甲烷、水和氨稀释。在倾析之后,水相用二氯甲烷提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨从95/5/0.5到90/10/0.5)提纯。该基料在丙酮中被转变成其草酸盐以提供在
117°C下熔化的1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}氮杂环
丁烷-3-醇,草酸盐。
[1360] 实施例411
[1361] 1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-醇, 草酸盐
[1362] 乙酸1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-基酯(实施例413,100mg)和1N氢氧化钠水溶液在甲醇(1mL)中的溶液在室温下被搅拌30分钟。该混合物用水稀释,并用二氯甲烷提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0.5到90/10/0.5)提纯。
该基料在丙酮中转化成其草酸盐以提供在110°C下熔化的1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲
基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}哌啶-4-醇,草酸盐。
[1363] 实施例412
[1364] 2-[{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1365] 412A
[1366] 向2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑(260mg)在1,2-二氯乙烷(7mL)中的溶液加入苯酚(374mg)和三甲基氯硅烷(0.51mL)。该反应混合物被加热回流一夜。在减压条件下去除挥发物,随后残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:95/5到90/10,随后二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)提纯。
[1367] 随后使残留物溶解在甲醇(3mL)中,加入负载于碳(8mg)上的钯。该烧瓶用氩气清洗,随后放在氢气的气氛下。该反应混合物在室温下被搅拌一夜,随后在硅藻土上过滤,用甲醇洗涤滤饼。在减压条件下去除该溶剂以提供2-[{3-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]苯基}(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1368] 1H NMR(甲醇-d4):7.65-7.55(m,3H),7.40-7.15(m,6H),6.70(s,1H),5.85(s,1H),3.80-3.70(m,1H),3.28-3.10(m,2H),3.05-2.75 (m,6H),2.64(s,3H),2.15-1.85(m,4H).
[1369] 412B
[1370] 根据实施例189中描述的方法可以制备2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑。
[1371] 实施例416
[1372] 2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-[1,2,3]三唑-2-基-戊-1-炔基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑
[1373] 416A
[1374] 向1,2,3-三唑(66mg)的DMF(0.6mL)溶液加入氢化钠(25mg)。在气体逸出停止之后,加入2-[[3-(5-氯戊-1-炔基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(50mg)和催化量的正四丁基碘化铵。在室温下被搅拌一夜之后,在减压条件下去除该溶剂以干燥。残留物通过层析法(二氯甲烷/甲醇/氨90/10/1)提纯以提供2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(5-[1,2,3]三唑-2-基-戊-1-炔基)苯基]甲基}-1H-苯并咪唑。
[1375] 1H NMR:9.43(sl,1H),7.83-7.68(m,1H),7.60(s,2H),7.52(s,1H),7.50-7.20(m,6H),5.84(s,1H),4.61(t,2H),3.68-3.50(m,1H),2.88-2.70(m,2H),2.46(t,2H),2.30(s,3H),2.38-2.10(m,4H),2.10-1.65(m,6H).
[1376] 416B
[1377] 根据实施例189中描述的合成方法可以获得2-[[3-(5-氯戊-1-炔基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1378] 类似地制备以下化合物:
[1379]
[1380] 实施例421
[1381] 5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯胺。
[1382] 421A
[1383] 向5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺(200mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.8mL)中的溶液加入水(0.05mL)、氢氧化钾(42mg)和乙酸钯(II)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌24小时之后,该混合物在硅藻土上过滤,在减压 条件下去除该溶剂,用水稀释,随后通过乙酸乙酯提取水相。收集的有机提取物用水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:90/10/0到90/10/1)提纯以提供5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-烯胺。
[1384] 1H NMR:7.75-7.58(m,2H),7.42-7.10(m,6H),6.45(d,1H),5.90(s,1H),5.72(dt,1H),3.68-3.50(m,1H),2.95-2.85(m,2H),2.85-2.65(m,2H),2.50-2.35(m,2H),2.25(s,3H),2.25-1.65(m,8H),
[1385] 421B根据实施例194中描述的方法可以合成5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺。
[1386] 实施例423
[1387] 1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基胺,草酸氢盐
[1388] 423A粗制的(1-{3-[苯并噻唑-2-基-(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(289mg)在二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(2.5mL)中的溶液在室温下被搅拌一夜。该混合物在减压条件下浓缩,用乙酸乙酯稀释,用1N氢氧化钠水溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0.5到80/20/0.5)提纯。该基料在丙酮中转化成其草酸盐以提供在145°C下熔化的1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基胺,草酸氢盐。
[1389] 423B
[1390] 使螺口试管装有2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例41,200mg)、碘化铜(I)(7mg)、2-异丁酰基环己酮(25mg)、碳酸铯(280mg)、3-(Boc-氨基)吡咯烷(160mg)和无水的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在55°C下搅拌4天之后,该混合物用乙酸乙酯、水和氨稀释。在倾析之后,水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到95/5/0.5)提纯以提供(1-{3-[苯并噻唑-2-基-(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯。
[1391] 实施例432
[1392] 432A
[1393] 2-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊基)异吲哚-1,3-二酮
[1394] 向5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊烷-1-醇(35mg)在四氢呋喃中的溶液加入三苯基膦(31mg)和邻苯二甲酰亚胺(18mg)。
该反应混合物被冷却到0°C,随后加入二乙基偶氮羧酸酯(31μL)。该反应混合物在0°C下被搅拌30分钟。该混合物被蒸发到干燥,随后残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到95/5/0.5)提纯以提供2-(5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊基)异吲哚-1,3-二酮(实施例305B)。
[1395] 432B
[1396] 根据实施例150中描述的方法可以制备5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}戊烷-1-醇。
[1397] 初始物料的制备
[1398] 使用标准的Mitsunobu方案从3-溴苯酚和2-氟乙醇制备1-溴-3-(2-氟乙氧基)苯。
[1399] 使用标准的Mitsunobu方案从3-溴苯酚和3-氟丙醇制备1-溴-3-(3-氟丙氧基)苯。
[1400] 使用标准的Mitsunobu方案从3-溴苯酚和2-(6,6-二甲基二环[3.1.1]己-2-烯-2-基)乙醇制备2-[2-(3-溴苯氧基)乙基]-6,6-二甲基二环[3.1.1]己-2-烯。
[1401] 实施例436:N-(2-氨基乙基)-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酰胺;
[1402] 该化合物从实施例154制取并且乙二胺使用实施例264中所述的方法制取。1H NMR:7.68-7.48(m,2H),7.35-6.95(m,8H),5.89(s,1H),3.83-3.50(m,3H),3.50-3.35(m,1H),3.25-3.10(m,1H),2.82-2.62(m,3H),2.59-2.45(m,1H),2.26(s,3H),2.24-1.95(m,3H),1.92-1.50(m,5H)。
[1403] 实施例437:N-(2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)胍。
[1404] 437A
[1405] 在室温下,向2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺(实施例437B,230mg)在乙腈(15mL)中的溶液加入N,N’-双-Boc-脒基吡唑(172mg)和二异丙基乙胺(1当量)。该混合物在室温下被搅拌3小时。在减压条件下去除该溶剂和挥发物。残留物通过硅胶层析法提纯(梯度二氯甲烷/甲醇:100/0到95/5)。随后使残 留物溶解在5N的盐酸水溶液(8mL)中,该溶液在室温下被搅拌一夜。在减压条件下去除该溶剂和挥发物,残留物与二乙醚研磨并过滤以提供在170°C下熔化的白色结晶固体N-(2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基
硫基}乙基)胍三盐酸化物。
[1406] 437B
[1407] 2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺。
[1408] 向(2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯(实施例437C,386mg)在氯仿(10mL)中的溶液加入苯酚(750mg)和三甲基氯硅烷(814mg)。该混合物在回流下被加热2小时。在减压条件下去除该溶剂和挥发物。剩余物通过加入1N的氢氧化钠溶液被碱化。水相通过乙酸乙酯提取。
有机相通过水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过层析法借助硅胶(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到90/10/1)提纯以提供2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)
(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙胺。
[1409] 1H NMR:8.5-9(sl,1H),7.53(s,1H),7.32-7.20(m,5H),.7.08-6.98(m,1H),5.84(s,1H),3.70-3.50(m,1H),3.08-3.04(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.87-2.70(m,
2H),2.33(s,3H),2.30-1.60(m,8H).
[1410] 437C
[1411] (2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯。
[1412] 使螺口试管装有2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H- 苯并咪唑(实施例437D,418mg)、钯双(二苯亚甲基丙酮)(30mg)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(30mg)、(2-巯基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1当量)、二异丙基乙胺(180μL)和1,4-二氧杂环乙烷(6mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在120°C下搅拌一夜后,该混合物用乙酸乙酯和水稀释,水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:98/2到95/5)提纯以提供(2-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙基)氨基甲酸叔丁基酯。
[1413] 1H NMR:11.07(sl,1H),7.69-7.59(m,1H),7.39-7.36(m,1H),7.30-7.15(m,2H),7.04-6.91(m,2H),5.83(s,1H),5.30(sl,1H),4.20(s,2H),3.65-3.40(m,3H),3.30-3.05(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.27(s,3H),2.25-1.75(m,6H),1.55(s,9H).[1414] 437D
[1415] 2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑
[1416] 在甲磺酸(10mL)中的(3-溴苯基)(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(实施例437E,3.30g)和1-甲基哌啶-4-醇(2.37g)的混合物在密封的试管中在接近140°C的温度下被加热一夜。该混合物冷却到室温,倒入水中,随后用浓氢氧化钠溶液制成碱性。水相通过乙酸乙酯提取。收集的提取物在硫酸镁上干燥,在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶柱层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到90/10/1)提纯以提供2-[(3-溴苯基)
1
(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑。H NMR:9.92(sl,1H),7.60(s,
1H),7.55-6.85(m,6H),5.80(s,1H),3.65-3.50(m,1H),2.80-2.65(m,2H),2.34(s,3H),
2.15-1.65(m,6H)。
[1417] 437E
[1418] 使用实施例449B中描述的方法可以合成(3-溴苯基)(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇。
[1419] 实施例438
[1420] 438A5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺草酸盐。
[1421] 2-(5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)异吲哚-1,3-二酮(实施例438B,170mg)和水合肼(200μL)在乙醇(2.5mL)中的溶液在室温下搅拌一夜。加入水,随后水相用二乙基醚提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0.5到90/10/1))提纯以提供游离的基料。将在丙酮中的一当量的草酸加入到该游离的基料中以提供在150°C下熔化的白色结晶固体5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌
啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺草酸盐。
[1422] 438B2-(5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)异吲哚-1,3-二酮.
[1423] 使螺口试管装有2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑(实施例437D,418mg)、PEPPSi-sono催化剂(19mg)、碘化铜(I)(38mg)、N-戊炔邻苯二甲酰亚胺(428mg)、二乙胺(880μL)和N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。该反应混合物在80°C下被搅拌一夜。由于反应没有完成,故加入PEPPSi-sono催化剂(10mg)和N-戊炔邻苯二甲酰亚胺(214mg),该反应混合物在80°C下加热,持续24小时。该混合物用水稀释,随后该水 相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物用水洗涤,在硫酸镁上干燥随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法(梯度二氯甲烷/甲醇:98/2/到90/10)提纯以提供2-(5-{3-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)
1
(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔基)异吲哚-1,3-二酮。H NMR:9.65
(sl,1H),7.84-7.65(m,4H),7.54(s,1H),7.48-6.95(m,4H),5.84(s,1H),3.90(t,2H,J=6.9Hz),3.65-3.50(m,1H),2.85-2.70(m,2H),2.52(t,2H,J=7.0Hz),2.32(s,3H),
2.28-1.50(m,8H)。
[1424]
[1425] 实施例443:1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-苯基}吡咯烷-3-酮,草酸盐
[1426] 在-78°C下,向乙二酰氯(317μL)在二氯甲烷(8mL)中的溶液加入DMSO(517μL)。在15分钟之后,在同样的温度下缓慢加入1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-醇(实施例406, 958mg)在二氯甲烷(18mL)中的溶液。在45分钟之后加入三乙胺(2mL),随后该混合物可以升温到室温。在用饱和的氯化铵水溶液水解之后,该有机相在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶层析法提纯(二氯甲烷/甲醇/氨98/2/0.5)以提供纯的基料,该基料在丙酮中转化成其草酸盐以提供在105°C下熔化的1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯
基}吡咯烷-3-酮,草酸盐。
[1427]
[1428]
[1429] 实施例448:2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑,草酸盐
[1430] 使螺口试管装有2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噻唑(实施例41,500mg)、碘化铜(I)(9mg)、2,2,6,6-四甲基庚烷-3,5-二酮(37mg)、碳酸铯(701mg)、3-羟基吡啶(125mg)、粉末状的4A分子筛(200mg)和无水N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。该试管被排空空气,用氩气充满并且密封。在95°C下搅拌2天后,该混合物被乙酸乙酯、水、氨稀释。在倾析之后,水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到95/5/0.5)提纯以提供纯的基料,该基料在丙酮中转化成其草酸盐以提供在78°C下熔化的2-{(1-甲基哌啶-4-基氧基)[3-(吡啶-3-基氧基)苯基]甲基}苯并噻唑,草酸
盐。
[1431] 实施例449:2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,草酸盐
[1432] 449A
[1433] 根据通用方法165C和272A,从3-溴苯基(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基) 甲醇和吡咯烷-3-基甲醇制备2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑。在丙酮中转化为其草酸盐提供在70°C下熔化的2-[(3-溴苯基)(1-甲基吡咯烷-3-基甲氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,草酸盐。
[1434] 449B
[1435] 在5N盐酸水溶液(3.2mL)中的(3-溴苯基)羟基乙酸(3.7g)和4-氟-邻亚苯基二胺(2g)的混合物在回流下被加热15小时,随后冷却到室温。该混合物被浓氢氧化钠碱化,随后通过乙酸乙酯提取。有机相随后在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到90/10/0.5)以提供纯的3-溴苯基(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇。
[1436] 实施例455:4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺。
[1437] 向2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(4-硝基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑(实施例447,200mg)在甲醇(5mL)和盐酸在异丙醇中的5N溶液中的溶液加入负载于碳上的10%的钯(50mg)。该烧瓶随后被排空空气,随后充满氢气(球瓶),并且在室温下搅拌一夜。该反应混合物在硅藻土上被过滤,随后该溶剂在减压条件下被蒸发以干燥。该剩余的固体与二乙醚研磨二次,随后该固体被过滤和干燥以提供在185°C下熔化的奶油色的固体4-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯胺盐酸化物。
[1438] 使用同样的方法制备以下实施例:
[1439]
[1440] 使用实施例436的方法制备以下实施例
[1441]
[1442] 实施例460:1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3-三氟甲基吡咯烷-3-醇,草酸盐
[1443] 1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}吡咯烷-3-酮(实施例443,170mg)在四氢呋喃(3mL)中的溶液被氟化铯(612mg)和三氟甲基三甲基硅烷(595μL)处理。在搅拌2小时之后,该混合物被1N盐酸水溶液水解一夜。该反应混合物随后在减压条件下浓缩,随后残留物通过层析法在硅胶上提纯(二氯甲烷/甲醇/氨98/2/0.5)以提供纯的基料,该基料在丙酮中转变成其草酸盐以提供1-{3-[苯并噻唑-2-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}-3-三氟甲基吡咯烷-3-醇,草酸盐。基料的1H NMR(CDCl3):
7.96(d,1H),7.86(d,1H),7.45-7.20(m, 3H),6.91(d,1H),6.73(s,1H),6.51(d,1H),
5.85(s,1H),3.77-3.30(m,5H),2.69(m,2H),2.36(m,1H),2.25(s,3H),2.20-1.70(m,
7H).
[1444] 实施例468:2-[[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫基)苯基](1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑.
[1445] 向在0°C下冷却的三苯基膦氧化物(2.2毫摩尔)在4mLCH2Cl2中的溶液逐滴加入三氟甲烷磺酰基酸酐(310mg,1.1毫摩尔)。该反应混合物在0°C下被搅拌30分钟,随后逐滴加入N-(2-氨基乙基)-2-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}乙酰胺(实施例436)(250mg,0.55毫摩尔)在2mL CH2Cl2中的溶液。该反应混合物可以达到室温,随后搅拌1.5小时。有机相用1N氢氧化钠溶液洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过层析法在硅胶上提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到80/20/2)。随后使残留物溶解在丙酮中,随后加入一当量的草酸。在减压条件下去除丙酮以提供在62°C下熔化的2-[[3-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基甲基硫基)苯基](1-甲+
基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑;MS,[M+H]=436.1。
[1446] 使用同样的方法制备以下实施例
[1447]
[1448] 实施例469:2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6-二氟-1H-苯并咪唑
[1449] 469A
[1450] 根据通用方法272A从3-溴苯基(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇制备在70°C下熔化的固体2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6-二氟-1H-苯
并咪唑。
[1451] 469B
[1452] 在5N的盐酸水溶液(2mL)中的(3-溴苯基)羟基乙酸(809mg)和4,5-二氟-邻亚苯基二胺(500mg)的混合物在回流条件下加热15小时并且被冷却到室温。该混合物被浓氢氧化钠碱化,随后通过乙酸乙酯提取。有机相随后在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过与二氯甲烷中研磨而提纯以提供纯的3-溴苯基(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇。
[1453] 实施例472:2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
[1454] 2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(实施例51,260mg)在无水乙腈(10mL)中的溶液在室温下用60%的氢化钠(47mg)处理1小时。该混合物随后被冷却到0°C,随后加入碘代甲烷(36μL)。在搅拌15小时之后,用水稀释,随后用乙酸乙酯提取,有机相在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶层析法提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:95/5/0.5到90/10/0.5)以提供纯的基料,该基料在丙酮中转化成其草酸盐以提供在76°C下熔化的2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)
甲基]-1-甲基-1H-苯并咪唑,草酸氢盐。
[1455] 实施例479:2-氨基-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-1,5-二氢咪唑-4-酮
[1456] 479A2-氨基-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基甲基}-1,5-二氢咪唑-4-酮。
[1457] 向3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-2-(N,N’-双-三-丁氧基羰基)胍基丙酸甲酯(260mg)在二氯甲烷(2.6mL)中的溶液逐滴加入三氟乙酸(1mL)。该反应混合物在室温下被搅拌28小时。在减压条件下去除溶剂。
剩余物通过加入1N氢氧化钠被碱化,随后溶液被蒸发以干燥。残留物通过硅胶层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:90/10/0到90/10/1)提纯。剩余的固体与热的乙酸乙酯研磨,其被冷却到室温,随后过滤。该固体用乙酸乙酯洗涤;随后干燥以提供2-氨基-5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基-甲基}-1,5-二氢咪唑-4-酮。
[1458] MS,[M+H]+=465.1;[M+Na]+=487.1.
[1459] 479B
[1460] 3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-2-(N,N’-双-三-丁氧基羰基)胍基丙酸甲酯。
[1461] 使用实施例307A中描述的方法从实施例479C合成该化合物;非对映异构体的1
混合物。H NMR:11.35和11.13(sl,1H),10.25和10.06(sl,1H),9.04和8.90(d,1H,J=7.5Hz),7.82-7.70(m,2H),7.52-7.18(m,6H),5.89和5.84(s,1H),5.58-5.30(m,1H),
5.25-5.90(m,1H),4.65-4.40(m,1H),3.82-3.05(m,6H),2.95-2.75(m,2H),2.38(sl,
3H),2.252-1.60(m,6H),1.60-1.30(m,18H)。
[1462] 479C
[1463] 2-氨基-3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}丙酸甲酯。
[1464] 使用实施例437B中描述的方法从实施例479D合成该化合物;非对映异构体的混1
合物。H NMR:9.74和9.67(sl,1H),7.80-7.55(m,2H),7.48-7.15(m,7H),5.84(s,1H),
3.75-3.50(m,3H),3.42-3.15(m,3H),2.90-2.70(m,2H),2.40-2.15(m,5H),2.10-1.70(m,6H)。
[1465] 479D
[1466] 3-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基硫基}-2-三-丁氧基羰基氨基丙酸甲酯。
[1467] 该化合物使用实施例150中描述的方法从2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(实施例72A)和N-Boc-半胱氨酸甲酯来制备;非对映异构体的1
混合物。H NMR:10.66和9.83(sl,1H),7.90-7.70(m,2H),7.50-7.35(m,2H),7.35-7.18(m,5H),5.87和 5.85(s,1H),5.58-5.30(m,1H),4.65-4.40(m,1H),3.70-3.20(m,6H),
2.82-2.62(m,2H),2.28和2.26(s,3H),2.22-1.65(m,6H),1.53和1.45(s,9H).[1468] 实施例481:2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑
[1469] 481A
[1470] 根据通用方法165C从2-[(3-溴苯基)(哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑制备在140°C下熔化的固体2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑。
[1471] 481B
[1472] 向4-[(3-溴苯基)羧基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯(通用方法165D +皂化)(1g)在乙腈(10mL)中的溶液中加入3,4,5-三氟苯-1,2-二胺(470mg)、2-氯-1-甲基吡啶碘化物(802mg)并且逐滴加入二异丙基乙胺(1.1mL)。该反应混合物在室温下被搅拌2小时。在减压条件下去除溶剂,随后剩余物用乙酸乙酯稀释。有机相用水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以提供4-[(6-氨基-2,3,4-三氟苯基氨基甲酰)(3-溴苯基)甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯。该中间物被溶解在乙酸(15mL)中,随后该反应混合物被回流3小时。在减压条件下去除乙酸。将水加入到剩余物,随后该溶液通过添加饱和的碳酸氢钠溶液被碱化到pH值10。水相通过乙酸乙酯提取。收集的有机提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.2到90/10/1)提纯以产出2-[(3-溴苯基)(哌啶-4-基氧基)甲基]-5,6,7-三氟-1H-苯并咪唑。
[1473] 实施例497:1-(2-乙氧基乙基)-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸氢盐
[1474] 2-[(3-碘代苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(实施例51,260mg)在无水乙腈(10mL)的溶液用60%氢化钠(47mg)在室温下被处理30分钟。随后加入1-溴-2-乙氧基乙烷(84μL)。在60°C下温热8小时后,用水稀释,随后用二乙基醚提取,有机相在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:98/2/0.5到95/5/0.5)提纯以提供纯的基料,该基料随后在丙酮中转变为其草酸盐以提供在88°C下熔化的1-(2-乙氧基乙基)-2-[(3-碘代苯基)(1-甲基
哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸氢盐。
[1475] 实施例505
[1476] 505A:5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苄亚甲基}-2-亚氨基咪唑-4-酮.
[1477] 向3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-苯甲醛(实施例505C,200mg)在乙醇-水(8:2)(3mL)的混合物中的溶液加入硫乙内酰脲(70mg)和哌啶(57μL)。该反应混合物在55°C下被加热5小时。在减压条件下去除乙醇。加入水,随后该反应混合物通过乙酸乙酯提取。有机相通过水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇:95/5到90/10)。剩余物被溶解在甲醇(6mL)中,随后加入30%的氨水溶液(1.1mL)和叔丁基过氧化物(90μL)。该反应混合物在室温下被搅拌两天。该反应混合物被蒸发到干燥。剩余物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:90/10/0.1到70/30/0.1)以提供5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)
+
(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苄亚甲基}-2-亚氨基咪唑烷基-4-酮。MS,[M+H]=431.1;
+
[M+Na]=453.1
[1478] 505B
[1479] 3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲醛.
[1480] 向3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-苯甲腈(实施例172,740mg)在80%的甲酸水溶液(3mL)中的溶液加入氧化铂(IV)(48mg)。该反应混合物在60℃下被加热7小时,随后在室温下放置2天。由于反应没有完成,故加入80%的甲酸水溶液(3mL)和氧化铂(48mg),随后该反应混合物在60°C下被加热一夜。加入水,随后该反应混合物在硅藻土上过滤。该相通过加入1N氢氧化钠溶液被碱化,随后通过乙酸乙酯提取。有机相通过水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩 以提供3-[(1H-苯并咪唑-2-基)
1
(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲醛。H NMR:9.99(s,1H),9.67(sl,1H),8.01(s,
1H),7.85-7.65(m,2H),7.60-7.40(m,2H),7.32-7.15(m,3H),5.95(s,1H),3.65-3.50(m,1H),2.82-2.65(m,2H),2.26(s,3H),2.20-1.65(m,6H)。
[1481] 实施例507:4-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基氮杂环丁烷-3-基甲氧基)甲基]-苯基硫基}丁胺,草酸盐。使用实施例150、实施例432中描述的方法从实施例5061
制备化合物。H NMR(甲醇-d4)(基料):7.65-7.40(m,3H),7.40-7.10(m,5H),5.69(s,
1H),3.785-3.40(m,4H),3.40-3.10(m,5H),2.44(s,3H),1.80-1.45(m,3H),1.35-1.10(m,2H),1.00-1.75(m,1H)。
[1482] 实施例525:2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐
[1483] 525A
[1484] 根据通用方法272A制备2-[(2-氟-5-三氟甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯并噁唑,草酸盐(在103°C下熔化的固体)。
[1485] 525B
[1486] (2-氟-5-三氟甲氧苯基)羟基乙酸(根据72C制备)(2.4g)、邻氨基苯酚(1.03g)在二甲苯(25mL)中的混合物用Dean-Stark装置被回流4小时,在减压条件下浓缩。通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到98/2/0.5)以提供纯的苯并噁唑-2-基(2-氟-5-三氟甲氧苯基)甲醇。
[1487] 实施例528
[1488] 528A
[1489] 2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-甲基硫基甲基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑.
[1490] 向{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇(实施例528B,320mg)的二氯甲烷(3mL)溶液加入三乙胺(0.16mL)。该反应混合物被冷却到0°C,随后逐滴加入甲烷磺酰基氯化物(84μL)。该反应混合物在室温下被搅拌3小时,被随后冷却到0°C,随后加入甲硫醇钠(191mg)。在室温下一夜之后,加入甲醇(2mL)以辅助增溶该悬浮液。该反应混合物在室温下被搅拌一夜。加入水,随后水相通过二氯甲烷提取。
有机相通过水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:90/10/0到90/10/0.1随后80/20/0.1),随后通过制备薄膜层析法提纯(二氯甲烷/甲醇/氨:90/10/0.1)以提供2-[(1-甲基哌啶-4-基氧基)(3-甲基硫基+
甲基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑。MS,[M+H]=382.1;
[1491] 528B
[1492] {3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}甲醇.
[1493] 向3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯甲醛(实施例505B,310mg)的甲醇(4mL)溶液分批加入氢硼化钠(50mg)。该反应混合物在室温下被搅拌15分钟,随后在回流下加热3小时。在减压条件下去除甲醇。加入水,随后水相通过乙酸乙酯提取。有机相通过水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩以提供{3-[(1H-苯并咪
1
唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-苯基}甲醇。H NMR:9.85(sl,1H),7.78-7.65(m,1H),7.50-7.12(m,7H),5.87(s,1H),4.64(s,2H),3.62-3.45(m,1H),2.78-2.58(m,
2H),2.22(s,3H),2.15-1.50(m,6H).
[1494] 实施例530
[1495] 530A2-[(3-溴苯基)(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑.
[1496] 向1,2-亚苯基二胺(213mg)在甲苯(2mL)中的溶液逐滴加入在甲苯(1ml)中的2M三甲基铝溶液。该反应混合物在75°C下被加热2小时,随后加入(3-溴苯基)(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-的硫基)乙酸甲酯(实施例530B,358mg)在甲苯(2mL)中的溶液,该加热在75°C下持续3小时。加入水,随后该反应混合物通过添加1N氢氧化钠被制成碱性。水相通过乙酸乙酯提取。有机相通过水、盐水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。剩余物被溶解在乙酸(5mL)中并且该反应混合物被回流3小时。在减压条件下去除该溶剂。
加入水,随后该反应混合物通过添加2N氢氧化钠被制成碱性。水相通过乙酸乙酯提取。有机相通过水、盐水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。该剩余的固体与乙腈研磨,过滤,随后该固体用二乙醚洗涤以提供在189°C下熔化的2-[(3-溴苯基)(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基硫基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1497] 530B
[1498] (3-溴苯基)(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基硫基)乙酸甲酯
[1499] 向4-[(3-溴苯基)甲氧基羰基甲基硫基]-1-甲基吡啶碘化物(实施例530C,480mg)在甲醇(5mL)中的溶液逐批加入氢硼化钠(2当量)。该混合物被回流1小时,随后浓缩到干燥。加入水,随后水相通过乙酸乙酯提取。有机相通过水、盐水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩以提供(3-溴苯基)(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基硫基)乙酸甲酯。
1
H NMR:7.62(s,1H),7.50-7.35(m,2H),7.30-7.15(m,1H),5.75(sl,1H),4.77(s,1H),
3.76(s,3H),3.10-2.98(m,2H),2.68-2.55(m,2H),2.45-2.25(m,5H)。
[1500] 530C
[1501] 4-[(3-溴苯基)甲氧基羰基甲基硫基]-1-甲基吡啶碘化物。
[1502] 向(3-溴苯基)(吡啶-4-基硫基)乙酸甲酯(实施例530D,2.2g)在乙腈(50mL)中的溶液加入碘代甲烷(1.2当量),随后该混合物在室温下被搅拌整个周末。该固体被过滤1
并且用二乙醚洗涤以提供4-[(3-溴苯基)甲氧基羰基甲基硫基]-1-甲基吡啶碘化物。H NMR(dmso-d6):8.75-8.65(m,2H),7.98-7.88(m,2H),7.78(s,1H),7.63-7.51(m,2H),
7.42-7.30(m,1H),6.20(s,1H),4.13(s,3H),3.70(s,3H)。
[1503] 530D
[1504] (3-溴苯基)(吡啶-4-基硫基)乙酸甲酯
[1505] 向二甲基氧化锍内鎓盐和3-溴苯基乙酸甲酯(实施例530E,3g)在二氯乙烷(50mL)中的溶液加入4-巯基吡啶(2当量)和[Ir(COD)Cl]2(20mg)。该反应混合物被回流一夜,随后在减压条件下浓缩到干燥。残留物通过层析法借助硅胶提纯(庚烷/乙酸乙酯
1
1/1)以提供(3-溴苯基)(吡啶-4-基硫基)乙酸甲酯。H NMR:8.50-8.35(m,2H),7.68(s,1H),7.55-7.45(m,2H),7.35-7.20(m,1H),7.20-7.05(m,2H),5.08(s,1H),3.77(s,
3H)。
[1506] 530E
[1507] 3-溴苯基乙酸甲酯的二甲基氧化锍内鎓盐
[1508] 向(3-溴苯基)重氮乙酸甲酯(根据实施例165E中描述的方法合成,7.5g)在二甲基亚砜(35mL)中的溶液加入氰化铜(II)(150mg),以及该混合物在60°C下加热1小时,期间释放出氮气。在减压条件下去除溶剂。加入水,随后通过乙酸乙酯提取该反应混合物。有机相用水洗涤,随后用盐水洗涤,随后在硫酸镁上干燥并且浓缩。剩余的固体与二异丙
1
基醚研磨,过滤并且干燥以提供3-溴苯基乙酸甲酯的二甲基氧化锍内鎓盐。H NMR:7.47(s,1H),7.45-7.35(m,1H),7.30-7.12(m,2H),3.63(s,3H),3.45(s,6H)[1509] 实施例5332-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
[1510] 在 分 析 Chiralpak AD-H250x4.6mm 柱 上 注 入(30x100μL)外 消 旋 的2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(10mg/mL)在含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物中的溶液。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。以210nm检测产品。该对映异构体B具有的保留时间是13.2分钟。收集物提供具有97.4%的色谱法测得的对映体纯
度的2-[(2-氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑对映异构
体B。
[1511] 实施例534:2-[(2,6-二氟-3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑
[1512] 534A
[1513] 根据通用方法172A从(1H-苯并咪唑-2-基)(2,6-二氟-3-甲氧苯基)甲醇制备2-[(2,6-二氟-3-甲氧苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(在185°C下熔化的固体)。
[1514] 534B
[1515] (2,6-二氟-3-甲氧苯基)[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇(1.4g)在四氢呋喃(20mL)中的溶液与四丁基氟化铵(10mL的在四氢呋喃中的1M溶液)被回流15小时。该混合物随后在 减压条件下浓缩,并且通过层析法在硅胶上提纯(梯度二氯甲烷/甲醇从100/0到95/5)以提供纯的(1H-苯并咪唑-2-基)-(2,6-二氟-3-甲氧苯基)甲醇。
[1516] 534C
[1517] 在-78°C下,向2,4-二氟-1-甲氧基苯(156mg)在四氢呋喃(5mL)中的溶液加入THF(540μL)中的二异丙基酰胺锂的2M溶液。在搅拌45分钟之后,在-78°C下加入四氢呋喃(5mL)中的1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰醛(且可以根据US2003/220341或US6476041中的实施例制备)(300mg)的溶液,随后该反应混合物可以温热到室温。在被饱和的氯化铵水溶液水解、随后通过乙酸乙酯提取之后,有机相在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇:
100/0到95/5)以提供(2,6-二氟-3-甲氧苯基)[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇。
[1518] 实施例549:乙基(6-{3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)氨基甲酸酯,草酸盐
[1519] 向6-{3-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔胺(实施例480,22mg)在二氯甲烷中的冷溶液加入氯甲酸乙酯(1eq)。在室温下搅拌之后,有机相用氢氧化钠溶液洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇:100/0到90/10)以提供纯的基料,该基料在丙酮中随后转变成其草酸盐以提供在90°C下熔化的乙基(6-{3-[(1-甲基-1H-苯
并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}己-5-炔基)氨基甲酸酯,草酸盐。
[1520] 实施例550:2-[(1H-吲哚-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[1521] 550A
[1522] 在甲醇中的2-[(1-苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)(1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(150mg)和氢氧化钠(过量)被回流3小时。该反应混合物随后在减压条件下浓缩,用水稀释并且用二氯甲烷提取。该有机相在硫酸镁上干燥随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到80/20/2)以提供纯的基料,随后该基料在丙酮中转变成其草酸盐以提供在170°C下熔化的2-[(1H-吲哚-6-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐。
[1523] 550B
[1524] 根据通用方法172A和172B从1-苯磺酰基-1H-吲哚-6-羰醛制备2-[(1-苯磺酰基-1H-吲哚-6-基)(1-甲基-哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑。
[1525] 实施例556:2-[苯并[b]噻吩-6-基(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐
[1526] 556A
[1527] 根据通用方法272A和534B从苯并[b]噻吩-6-基[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇制备在160°C下熔化的2-[苯并[b]噻吩-6-基(1-甲
基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,草酸盐。
[1528] 556B
[1529] 向镁(86mg)在四氢呋喃中的悬浮液加入6-溴苯并[b]噻吩(根据 WO2006/107784可以制备)(500mg)在四氢呋喃中的溶液。在回流3小时之后,在室温下,将1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-羰醛(例如其可以根据US2003/220341或US6476041制备)(635mg)在四氢呋喃中的溶液加入到格氏试剂中。在搅拌12小时之后,该反应混合物用稀盐酸处理并且有机相在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇:100/0到90/10)以提供苯并[b]噻吩-6-基[1-(2-三甲基硅烷基乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲醇。
[1530] 实施例559:2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
[1531] 在分析Chiralpak AD-H250x4.6mm柱上注入(30x100μL)外消旋的2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(实施例523)(10mg/mL)在含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物中的溶液。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速进行洗脱。以210nm检测产品。该对映异构体B具有的保留时间是13.9分钟。收集物提供具有99.3%的色谱法测得的对映体纯度的2-[(2,6-二氟-4-甲基苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B。
[1532] 实施例561:2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚
[1533] 561A
[1534] 根据通用方法1A从2-[(1H-苯并咪唑-2-基)羟基甲基]苯酚制备2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚(在118°C到 120°C下熔化的固
体)。
[1535] 561B
[1536] 在-78°C下,向1-吡咯烷-1-基甲基-1H-苯并咪唑(6g)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入在己烷(13mL)中的2.3M的丁基锂溶液。该混合物被搅拌25分钟。随后在-78°C下逐滴加入水杨醛(1.82g)。在相同的温度下1小时之后,该混合物可以温热到室温并且用饱和的氯化铵水溶液水解。在1小时之后,该混合物通过乙酸乙酯提取。收集的提取物用盐水洗涤,在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过与二氯甲烷研磨而提纯以提供2-[(1H-苯并咪唑-2-基)羟基甲基]苯酚。
[1537] 实施例562:2-[(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔基亚氨基)苯基甲基]苯酚
[1538] 在乙醇(4mL)中的6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔胺,草酸盐(实施例557,70mg)、2-羟基二苯甲酮(30mg)的混合物被回流4小时。该混合物随后被冷却、用水稀释,随后通过乙酸乙酯提取。收集的提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过硅胶层析法(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0到90/10/0.5)提纯以提供2-[(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔亚氨基)苯基甲基]苯酚。TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)Rf=0.15。
[1539] 实施例563:5-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔亚氨基)-2-甲基环戊-1-烯醇
[1540] 在乙醇(2mL)中的6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧 基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔胺,草酸盐(实施例557,50mg)、3-甲基-1,2-环戊二酮(11.8mg)的混合物被回流2小时。该混合物随后被冷却、用水和1N的氢氧化钠稀释,随后通过乙酸乙酯提取。收集的提取物在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0.5到95/5/0.5)以提供5-(6-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-氟苯基}己-5-炔亚氨基)-2-甲基环戊-1-烯醇。TLC(洗脱液:CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5)Rf=0.30。
[1541] 实施例564:2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B
[1542] 用乙酸乙酯中的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(0.45eq)再溶解外消旋的2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑(实施例78),在多次再结晶之后,提供了光学纯的2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B(在85°C下熔化的固体)。HPLC分析:分析Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体B具有的保留时间是10.4分钟。
[1543] 实施例565:5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,对映异构体A
[1544] 根据通用方法194和通用方法189从2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体A(根据实施例564用(1S)-(+)-樟脑磺酸制备)制备5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,对映
异构体A(在84°C下熔化)。
[1545] 实施例566:5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,对映异构体B
[1546] 根据通用方法194和通用方法189从2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-1H-苯并咪唑,对映异构体B(实施例564)制备5-{3-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯基}戊-4-炔胺,对映异构体B(在82°C下熔化)。
[1547] 实施例567:2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体A
[1548] 用乙酸乙酯中的(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(0.5eq)再溶解外消旋的2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,在多次再结晶后,提供2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体A(在89°C下熔化的固体)。HPLC分析:分析Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体A具有的保留时间是是8.2分钟。e.e.=93.5%
[1549] 实施例568:2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体B
[1550] 用乙酸乙酯中的(1R)-(-)-10-樟脑磺酸(0.5eq)再溶解外消旋的2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,在多次再结晶后,提供了2-[(3-溴苯基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-5-氟-1H-苯并咪唑,对映异构体B(在89°C下熔化的固体)。HPLC分析:分析Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体B具有 的保留时间是10.3分钟。e.e.=95.5%
[1551] 实施例578:2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲基苯酚
[1552] 在1,2-二氯乙烷(20mL)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)中的2-[(1H-苯并咪唑-2-基)羟基甲基]-4-甲基苯酚(根据方法561B制备)(360mg)、甲磺酸(500μL)和1-甲基-4-羟基哌啶(500mg)的混合物在90°下温热2小时。在0°C下冷却之后,该混合物用水和二氯甲烷稀释,并且随后缓慢加入浓氢氧化钠达到pH值9。有机相随后在硫酸镁上干燥,随后在减压条件下浓缩。残留物通过层析法借助硅胶提纯(梯度二氯甲烷/甲醇/氨:100/0/0.5到80/20/0.5)以提供在151°C下熔化的2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-4-甲基苯酚。
[1553] 对于根据该通用方法制备的其他实施例,在已经混合不同的试剂后逐渐升高温度并且观测何时发生醚化是有利的。一旦发现到合适的温度,则反应可以持续到充分的转化。根据混合物的溶解度,N-甲基吡咯烷酮的使用是可选的。如果必要,则额外当量的甲磺酸可以用于更好地转化。
[1554] 实施例626:2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体A
[1555] 通过在Chiralpak AD-H上从外消旋的2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚(实施例561)分离,制备2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体A。HPLC分析:Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体A具有的保留时间是18.8分钟。e.e.=100%
[1556] 实施例627:2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体B
[1557] 通过在Chiralpak AD-H上从外消旋的2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚(实施例561)分离,制备2-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]苯酚对映异构体B。HPLC分析:Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体B具有的保留时间是34.3分钟。e.e.=100%
[1558] 实施例628:6-[(1H苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚对映异构体A
[1559] 与实施例626类似,从外消旋的6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚(实施例601)进行制备。HPLC分析:Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体A具有的保留时间是15.8分钟。
[1560] 实施例629:6-[(1H-苯 并咪 唑-2-基)(1-甲 基哌 啶-4-基氧 基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚对映异构体B
[1561] 与实施例627类似,从外消旋的6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2-氟-3-甲基苯酚(实施例601)进行制备。HPLC分析:Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体B具有的保留时间是19.9分钟。
[1562] 实施例630:6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚对映异构体A
[1563] 与实施例626类似,从外消旋的6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚(实施例625)进行制备。HPLC分析:Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体A具有的保留时间是13.4分钟。
[1564] 实施例631:6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚对映异构体B
[1565] 与实施例627类似,从外消旋的6-[(1H-苯并咪唑-2-基)(1-甲基哌啶-4-基氧基)甲基]-2,3-二氟苯酚(实施例625)进行制备。HPLC分析:Chiralpak AD-H,250x4.6mm柱。用含有二乙胺(0.1%)的庚烷/异丙醇(90/10)的混合物以1mL/分钟的流速执行洗脱。该对映异构体B具有的保留时间是15.3分钟。
[1566] 根据所述的通用方法可以制备另外的实施例:
[1567]
[1568]
[1569]
[1570]
[1571]
[1572]
[1573]
[1574]
[1575]
[1576]
[1577]
[1578]
[1579] 根据所述的通用方法可以制备另外的实施例:
[1580]
[1581]
[1582]
[1583] 洗脱液A:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/0.5
[1584] 洗脱液B:CH2Cl2/MeOH/NH4OH95/5/0.5
[1585] 洗脱液C:CH2Cl2/MeOH90/10
[1586] 洗脱液D:CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/1
[1587] 洗脱液E:CH2Cl2/MeOH/NH4OH80/20/0.5
[1588] 根据所述的通用方法可以制备另外的实施例:
[1589]
[1590]
[1591]
[1592]
[1593]
[1594] 初始物料的制备
[1595] 根据以下方法(非详尽的),可从相应的苯酚制备水杨醛:
[1596] -根据J.Med.Chem.,2006,49(26),pp7731–7739,利用多聚甲醛、氯化镁和三乙胺。
[1597] -根据WO2009/089057,用吡喃阿霉素(THP)基团保护苯酚,之后进行金属化作用,加入二甲基甲酰胺,最后进行THP解除保护。
[1598] -采用Reimer-Tiemann方法(Org.React.1982,28,2)
[1599] -利用环六亚甲基四胺(Duff反应,Organic Syntheses Coll.Vol.10,p.96; Vol.75,p.1)
[1600] 生物数据
[1601] 化合物的体外评估
[1602] ·膜制备
[1603] 使稳定表达人H4受体的SH-SY5Y细胞生长到亚融合,在4°C下以300g的速度离心分离15分钟。使团再悬浮在Tris-HCl50mM、MgCl210mM、NaCl140mM的缓冲液I(pH=7.4)中,增补亮抑酶肽10μg/mL、苯甲基磺酰氟(PMSF)0.1mM、抑酶肽2μg/mL和抑胃酶肽2μM(或者蛋白酶抑制剂的混合物的1/50稀释液)。温和搅拌得到的悬浮液,使悬浮液经受通过注射器施加的25xg-26xg机械压力。随后,在4℃下对细胞溶解物进行300g的离心分离15分钟以便消除细胞核和细胞碎片。接着,在4℃下对48000g的得到的上层清夜离心分离30分钟。使最终的团块再悬浮于具有波特均浆器的缓冲液I中。在液氮中冷冻等分部分,随后储存在-80°C下直到使用。通过Bradford方法测量蛋白质含量。
[1604] ·GTPγ[35S]结合
[1605] 在补充有GDP10μM并且分配在96孔的聚苯乙烯微型板的缓冲液I中,解冻的膜35
被稀释到5μg/180μL/孔的最终浓度。另外的30分钟中,添加标记有GTPγ[ S]的配体(0.2-0.3nM)。在转移在Millipore 微型板中后,过滤反应混合物,随后进
行三次250μl洗涤以停止该反应。
[1606] 在具有50μl的闪烁液的液体闪烁计数器Microbeta 中测量过滤器结合的放射性
[1607] 针对组胺、Imetit、R(-)-α-甲基-组胺和所有的本发明的化合物,体外测定与GTPγ[35S]相关的结合活性。
[1608] 也可以相对于组胺或者Imetit,测试化合物以评估其拮抗剂潜能。结果用IC50和Ki值表示。
[1609] ·膜制备
[1610] 使稳定表达人H4受体的CHO细胞生长到亚融合,在4°C下以300g的速度离心分离15分钟。使团块再悬浮在Tris-HCl50mM、MgCl210mM、NaCl140mM的缓冲液I(pH=7.4)中,增补蛋白酶抑制剂的混合物的1/50稀释液。温和搅拌得到的悬浮液,使悬浮液经受通过注射器施加的25xg-26xg机械压力。随后,在4℃下对细胞溶解物进行300g的离心分离
15分钟以便消除细胞核和细胞碎片。接着,在4℃下对48000g的得到的上层清夜离心分离
30分钟。使最终的团块再悬浮于具有波特均浆器的缓冲液I中。在液氮中冷冻等分部分,随后储存在-80°C下直到使用。通过Bradford方法测量蛋白质含量。
[1611] ·[3H]组胺结合
[1612] 在含有50mM Tris/HCl、0.5mMEDTA、pH=7.4且分配在96孔的聚苯乙烯微型板的结合缓冲液中,解冻的膜被稀释到20μg/180μL/孔的最终浓度。在室温下,在60分钟期间,将标记有[3H]组胺的配体(10-15nM)与化合物一起加入,持续搅拌。在10μM BP1.2404(JNJ7777120)的存在下评估非特异性结合。通过用在4°C下在1%的聚乙烯亚胺中预先浸湿2小时的GF/B过滤器进行过滤,终止该反应。用250μl的冰冷的培养结合缓冲液对过滤器冲洗3次。
[1613] 在具有50μl的闪烁液的液体闪烁计数器Microbeta 中测量过滤器结合的放射性。
[1614] 通过使用[3H]组胺研究的hH4结合提供了最大结合容量 Bmax~1pmol/mgprot(蛋白质)和Kd~9nM。
[1615] 上文描述的外消旋体已经在GTPγ[35S]试验中或者[3H]组胺结合试验中评估并且已经发现在低于1000nM的Ki或IC50时具有活性。
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