尿毒症性瘙痒症的治疗
阅读：650发布：2020-05-12
专利汇可以提供尿毒症性瘙痒症的治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用止痒组合物 治疗 尿毒症性 瘙痒 症的方法，其中所述方法在患者中提供治疗效果。，下面是尿毒症性瘙痒症的治疗专利的具体信息内容。
1.一种治疗尿毒症性瘙痒症的方法，其包括向有此需要的患者施用日剂量为至少约
120mg的止痒剂至少一周，其中所述止痒剂为纳布啡或其药学上可接受的盐或酯，并且其中与所述治疗之前相比，在所述治疗之后，所述患者经历的瘙痒显著减少。
2.根据权利要求1所述的方法，其中每天两次施用约60mg的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。
3.根据权利要求1所述的方法，其中每天一次施用约120mg的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。
4.根据权利要求1所述的方法，其中每天两次施用约120mg的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。
5.根据权利要求1所述的方法，其中每天一次施用约240mg的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述施用持续约8周、10周、12周、24周或50周。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度或重度尿毒症性瘙痒症。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者为患有慢性肾病的患者。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述患者为血液透析患者。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括在所述施用前滴定所述止痒剂的剂量至少一周。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括在所述施用前滴定所述止痒剂的剂量约2周。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括在所述施用前滴定所述止痒剂的剂量约7至30天。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其还包括在所述施用前滴定所述止痒剂的剂量约12至20天。
14.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述滴定包括施用递增剂量的所述止痒剂直至在所述患者中达到稳定状态。
15.根据权利要求10至13中任一项所述的方法，其中所述滴定包括施用递增剂量的所述止痒剂直至在所述患者中达到60mg或120mg的有效量。
16.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述滴定还包括每天一次或两次施用约15mg的初始剂量。
17.根据权利要求10至15中任一项所述的方法，其中所述滴定包括每天一次或两次施用约30mg的初始剂量。
18.根据权利要求10至17中任一项所述的方法，其中所述滴定包括以约15mg至约30mg范围的增量施用所述止痒剂。
19.根据权利要求16或17所述的方法，其中所述每天两次施用是以AM剂量和PM剂量进行，其中所述PM剂量高于或等于所述AM剂量。
20.根据权利要求10至19中任一项所述的方法，其中所述滴定后的不良事件的发生率与施用安慰剂相同时间段后的不良事件的发生率基本相同。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中在所述治疗之前患有中度或重度基线瘙痒的患者在所述治疗后经历轻度瘙痒。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历瘙痒减少，其特征在于最严重瘙痒强度数值评定量表(NRS)值下降至少约30％。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述瘙痒的减少为NRS值下降至少约40％。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述瘙痒的减少为NRS值下降至少约50％。
25.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历瘙痒减少，其特征在于Skindex-10总或分量表领域评分改善至少约10％。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述瘙痒减少为Skindex-10总或分量表领域评分改善至少约20％。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述瘙痒减少为Skindex-10总或分量表领域评分改善至少约30％。
28.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中在所述治疗之后，所述患者经历瘙痒减少，其特征在于瘙痒医学结果研究(MOS)睡眠评分改善至少约20％。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述瘙痒减少为瘙痒MOS睡眠评分改善至少约
30％。
30.根据权利要求28所述的方法，其中所述瘙痒减少为瘙痒MOS睡眠评分改善至少约
40％。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述治疗后所述患者的感染率低于所述治疗前所述患者的感染率。
32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其还包括施用至少一种另外的止痒药。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述至少一种另外的止痒药选自抗组胺药和皮质类固醇。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中所述止痒剂呈延长释放口服剂型的形式。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述止痒剂以包含盐酸纳布啡、甘露醇、羟丙基纤维素、刺槐豆胶、黄原胶、二水合硫酸钙和硬脂酸镁的制剂施用。
36.根据权利要求10至35中任一项所述的方法，其中所述纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的日剂量在所述施用期间基本相同。
37.根据权利要求36所述的方法，其中所述施用持续约12周、24周或50周。
38.根据权利要求36和37中任一项所述的方法，其中在所述施用期间所述纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的日剂量为约240mg。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述施用提供介于约20ng/mL和
80ng/mL之间的稳态血浆浓度。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述稳态血浆浓度介于约30ng/mL和70ng/mL之间。
41.根据权利要求39和40中任一项所述的方法，其中所述纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的日剂量为约240mg。
尿毒症性瘙痒症的治疗
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2016年3月21日提交的美国临时申请号62/311,134和2016年10月25日提交的美国临时申请号62/412,584的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及使用纳布啡(nalbuphine)组合物治疗患者的尿毒症性瘙痒症的方法。
[0004] 背景
[0005] 瘙痒症或瘙痒是一种刺激抓痒欲望或反射的感觉，其可以是全身性的或局部性的。瘙痒症的原因尚不完全清楚。所提出的瘙痒症发病机制可能包括贫血或促红细胞生成素缺乏的其他表现、自皮肤肥大细胞释放组胺、皮肤干燥、继发性甲状旁腺功能亢进、皮肤中磷酸钙沉积增加的高磷血症和阿片类物质μ受体过度表达的内源性阿片类物质系统改
变。
变。
[0006] 瘙痒症是尿毒症的经常识别的征兆和症状(“尿毒症性瘙痒症”(UP))，因此是接受血液透析的患者的常见症状。就UP的治疗选项而言，已经讨论了各种医学干预措施，并且仍然需要有效的治疗。
发明内容
[0007] 本发明尤其提供治疗瘙痒症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的止痒剂。在一些实施方案中，该止痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。
[0008] 在一些实施方案中，需要治疗瘙痒症的患者是患有尿毒症性瘙痒症的患者。在某些实施方案中，该患者患有中度或重度尿毒症性瘙痒症。在一个实施方案中，需要治疗的患者是肾功能受损的患者。在另一个实施方案中，需要治疗的患者是患有慢性肾病的患者。在另一个实施方案中，需要治疗的患者是血液透析患者。
[0009] 根据本发明的一些实施方案，治疗尿毒症性瘙痒症的方法包括向有此需要的患者施用日剂量为至少约120mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，治疗尿毒症性瘙痒症的方法包括向有此需要的患者施用日剂量为至少约240mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周。在一些实施方案中，每天两次施用约60mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天一次施用约120mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天两次施用约120mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天两次施用约180mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天一次施用约240mg的止痒剂。
[0010] 在一些实施方案中，施用止痒剂8周。在一些实施方案中，施用止痒剂12周。在一些实施方案中，施用止痒剂24周。
[0011] 在一些实施方案中，与治疗之前相比，在治疗之后，患者经历的瘙痒显著减少。
[0012] 在一些实施方案中，治疗瘙痒症的方法还包括在施用前滴定止痒剂的剂量至少一周的步骤。在一个实施方案中，在施用前进行该滴定约2周。在另一个实施方案中，在施用前进行滴定约7天至约30天。在另一个实施方案中，在施用前进行滴定约12天至约20天。
[0013] 在某些实施方案中，在滴定期间施用递增剂量的止痒剂，直至在患者中达到稳定状态。在某些实施方案中，在滴定期间施用递增剂量的止痒剂，直至在患者中达到60mg或120mg的有效量。
[0014] 在一个实施方案中，滴定是每天一次或两次以约15mg的剂量开始。在另一个实施方案中，滴定是每天一次或两次以约30mg的剂量开始。在某些实施方案中，滴定包括以约15mg至约30mg的增量施用止痒剂。在某些实施方案中，每天两次的滴定是以AM剂量和PM剂量进行，其中PM剂量高于或等于AM剂量。
[0015] 根据本发明的一些实施方案，用止痒剂治疗后的不良事件的发生率与在施用安慰剂相同的时间段后的不良事件的发生率基本相同。
[0016] 根据本发明的一些实施方案，临床研究表明，与用安慰剂治疗的受试者相比，用止痒剂治疗的受试者经历的瘙痒在统计学上显著减少。在一些实施方案中，瘙痒的统计学显著减少由小于或等于约0.05的p值指示。在一些实施方案中，在治疗之前具有中度或重度基线瘙痒的患者在治疗后经历轻度瘙痒。
[0017] 根据本发明的一些实施方案，在治疗之后，患者经历瘙痒减少，其特征在于最严重瘙痒强度的数值评定量表(NRS)值下降至少约30％、40％或50％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历瘙痒减少，其特征在于平均瘙痒强度的数值评定量表(NRS)值下降至少约30％、40％或50％。
[0018] 根据本发明的一些实施方案，在治疗之后，患者经历瘙痒减少，其特征在于总Skindex-10评分改善至少约10％、20％或30％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历瘙痒减少，其特征在于Skindex-10疾病领域评分改善至少约10％、20％或30％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历瘙痒减少，其特征在于Skindex-10情感/情绪痛苦领域评分改善至少约10％、20％或30％。在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历瘙痒减少，其特征在于Skindex-10社交功能领域评分改善至少约10％、20％或30％。
[0019] 根据本发明的一些实施方案，在治疗之后，患者经历瘙痒减少，其特征在于瘙痒医学结果研究(MOS)睡眠量表改善至少约20％、30％或40％。
[0020] 根据本发明的一些实施方案，治疗瘙痒症的方法不产生显著的促排水效果。根据本发明的一些实施方案，在治疗之后，患者的感染发生率低于治疗前患者的感染发生率。根据本发明的一些实施方案，在治疗之后，患者的肌肉骨骼疾病的发生率低于治疗前患者的肌肉骨骼疾病的发生率。
[0021] 在一些实施方案中，治疗瘙痒症的方法还包括施用至少一种另外的止痒药物。在某些实施方案中，该至少一种另外的止痒药物选自抗组胺药和皮质类固醇。
[0022] 在一些实施方案中，止痒剂呈延长释放口服剂型的形式。
[0025] 图1是主要功效终点的图示-在最严重瘙痒数值评定量表中从基线到评估期(最近2个治疗周)的变化(范围，0-10；锚点0“无瘙痒”；4-6“中度瘙痒”；和10“最严重的可能瘙痒”)。NAL 120＝纳布啡ER片剂120mg BID；NAL 60＝纳布啡ER片剂60mg BID；*相对于安慰剂p＝0.017。提供的数据是LS平均值和SEM。
[0026] 图2是按研究周计的最严重瘙痒强度数值评定量表的变化的图示。数值评定量表的范围为0-10，锚点为0“无瘙痒”；4-6“中度瘙痒”；和10“最严重的可能瘙痒”)。描绘的数据是平均值(SEM)。NAL 120＝纳布啡ER片剂120mg BID；NAL 60＝纳布啡ER片剂60mg BID；*相对于安慰剂p＜0.05。
[0027] 图3是随时间的推移服用止痒药物的患者的百分比的图示。NAL120＝纳布啡ER片剂120mg BID；NAL 60＝纳布啡ER片剂60mg BID。
[0028] 图4是实施例3中描述的2/3期延伸研究的总体示意图。
[0029] 图5是在实施例3中描述的2/3期延伸研究中，如下患者按周计自最严重瘙痒NRS评分的基线的平均变化的图示：(1)所有患者；(2)具有0至小于4的基线瘙痒NRS的患者；(3)具有大于或等于4但小于7的基线瘙痒NRS的患者；(4)具有大于或等于7的基线瘙痒NRS的患者。
[0030] 图6是在实施例3中描述的2/3期延伸研究中，如下患者按周计自总Skindex-10评分中的基线的平均变化的图示：(1)所有患者；(2)具有0至小于4的基线瘙痒NRS的患者；(3)具有大于或等于4但小于7的基线瘙痒NRS的患者；(4)具有大于或等于7的基线瘙痒NRS的患者。
[0031] 定义
[0032] 除非本公开的上下文另有说明或者与此类解释不一致，否则紧接在数值之前的术语“约”是指该值的正或负10％的范围，例如，“约50”是指45至55，“约25,000”是指22,500至27,500等。例如，在诸如“约49、约50、约55、......”的数值列表中，“约50”是指延伸到小于先前值和后续值之间的间隔的一半的范围，例如，大于49.5至小于52.5。此外，应鉴于本文所提供的术语“约”的定义来理解短语“小于约”某个值或“大于约”某个值。
[0033] 贯穿本公开，引用了各种专利、专利申请和出版物。这些专利、专利申请和出版物的公开内容全部通过引用并入到本公开中，以便更全面地描述本公开日期之前本领域技术人员已知的现有技术。在所引用的专利、专利申请和出版物与本公开之间存在任何不一致的情况下，以本公开为准。
[0035] 如本文所用的术语“施用”是指将化合物或该化合物的药学上可接受的盐或酯或包含该化合物或该化合物的药学上可接受的盐或酯的组合物直接施用到患者。
[0036] 如本文所用的术语“不良事件”(AE)定义为在第一次筛选日期或之后报告的临床研究患者的任何不良医疗事件。AE不一定必须与治疗有因果关系。因此，AE可以是任何不利和非预期的征兆(包括异常的实验室发现)、是否与药物(研究)产品有关的症状或与使用药用(研究)产品暂时相关的疾病。典型的不良事件包括恶心、呕吐、嗜睡、头晕和幻觉。根据本发明，治疗后的不良事件的发生率与施用安慰剂相同时间段后的不良事件发生率基本相同。
[0037] 如本文所用的术语“载体”涵盖载体、赋形剂和稀释剂，是指从身体的一种器官或一部分载运或运输药剂到身体的另一器官或部分时涉及的材料、组合物或媒剂，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。
[0038] 除非另外指示，否则术语“病症”在本公开中用于意指术语疾病、病状或患病并且与这些术语可互换地使用。
[0039] 术语“有效量”和“治疗有效量”在本公开中可互换使用，并且是指化合物或其盐、溶剂化物或酯在施用到患者时能够执行预期结果的量。例如，止痒剂的有效量是减少患者的瘙痒症的至少一种症状所需的量，例如，减少患者的瘙痒感所需的量。包含“有效量”或“治疗有效量”的实际量将根据许多条件而变化，这些条件包括但不限于病症的严重程度、患者的体型和健康以及施用途径。熟练的医疗从业者可以使用医学领域中已知的方法容易地确定合适的量。
[0040] 本文所用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适合与人和动物的组织接触而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0041] 如本文所用的术语“盐”涵盖通常用于形成游离酸的碱金属盐和形成游离碱的加成盐的药学上可接受的盐。盐的性质并不重要，只要它是药学上可接受的。术语“盐”还包括加成盐的溶剂化物如水合物，以及加成盐的多晶型物。合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。这种无机酸的实例是盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂族、脂环族、芳族、芳脂族和含杂环基的羧酸和磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、羟萘酸(embonic)(帕莫酸(pamoic))、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic)、3-羟基丁酸、半乳糖(galactaric)和半乳糖醛酸。
[0042] 如本文关于患者使用的术语“治疗”是指改善患者病症的至少一种症状。治疗可以是治愈、改善或至少部分地减轻病症。
[0043] 如本文所用的术语“治疗效果”是指由该方法和/或组合物提供的所需或有益效果。例如，当治疗瘙痒症的方法减少患者的瘙痒症的至少一种症状如瘙痒感时，该方法提供治疗效果。
具体实施方式
[0044] 根据本发明，瘙痒症包括任何发痒或瘙痒病症，例如引起抓痒的欲望或反射的感觉。瘙痒症是尿毒症病状的令人痛苦的标志。尽管进行了现代透析治疗，但60％的透析患者会经历瘙痒，并且约30％至45％的患者会经历中度或重度/极度瘙痒症。源自12个国家和超过20,000名血液透析患者的透析实践模式研究的数据显示，与没有瘙痒症或具有轻微瘙痒症的患者相比，患有中度至重度瘙痒症的患者更容易感到倦怠，睡眠质量差，医生诊断为抑郁症，且生活质量下降。在超过70,000名透析患者的美国群组中，瘙痒症的严重程度与更多地使用IV抗生素、更高的ESA和IV铁剂量相关。还报道，与轻度瘙痒症患者相比，中度或重度瘙痒症患者的全因死亡率和感染相关死亡率更高。
[0045] 瘙痒的感觉和抓痒的行动是两种不同的现象，即使它们可能被视为密切相关。瘙痒是一种有意识的感觉，在某些情况下其可以通过抓痒来缓解或减轻。然而，患有尿毒症性瘙痒症的患者在睡眠时经常抓痒(可能是出于反射)，此时他们未能有意识地感受到瘙痒的感觉。在患有尿毒症性瘙痒症的患者的睡眠期间的这种抓痒会导致睡眠中断或睡眠剥夺，严重到以至于其与死亡率的显著增加相关。本发明的方法可以显著减少尿毒症性瘙痒症患者的睡眠剥夺(或者说，改善睡眠)，例如如本文公开的研究中所述。另外，本发明的方法有效减少尿毒症性瘙痒症患者的瘙痒感和抓痒行为。
[0046] 一方面，本发明提供一种治疗瘙痒症的方法，其包括向需要这种治疗的患者施用有效量的止痒剂至少一周，其中该止痒剂是纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。根据本发明的一些实施方案，止痒剂以至少约60mg或120mg的止痒剂施用。在一些实施方案中，每天两次施用约60mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天一次施用约120mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天两次施用约120mg的止痒剂。在一些实施方案中，每天一次施用约
240mg的止痒剂。在一些其他实施方案中，每天两次施用约180mg的止痒剂。
240mg的止痒剂。在一些其他实施方案中，每天两次施用约180mg的止痒剂。
[0047] 在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗尿毒症性瘙痒症。在一些实施方案中，本发明的方法用于治疗患有选自肾衰竭、血液透析和/或腹膜透析的瘙痒病状的患者。在一个实施方案中，需要治疗尿毒症性瘙痒症的患者是肾功能受损的患者。在另一个实施方案中，需要治疗尿毒症性瘙痒症的患者是患有慢性肾病的患者。在另一个实施方案中，需要治疗尿毒症性瘙痒症的患者是血液透析患者。在某些实施方案中，使用或指示盐酸纳布啡用于治疗成年患者的瘙痒症，所述患者患有具有中度至重度尿毒症性瘙痒症、正在血液透析的终末期肾病。
[0048] 根据本发明的一些实施方案，该方法提供治疗效果而不产生显著不良事件。在一些实施方案中，用止痒剂治疗后的不良事件的发生率与施用安慰剂相同时间段后的不良事件的发生率基本相同。
[0049] 根据本发明的一些实施方案，治疗瘙痒症的方法不产生显著的促排水效果。
[0050] 根据本发明的一些实施方案，在治疗之后，患者的感染发生率(可能是由于细菌从皮肤抓痒处进入体内引起)低于治疗前患者的感染发生率。
[0051] 纳布啡
[0052] 本发明方法中采用的纳布啡可以通过将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与药学上可接受的载体组合而形成药物组合物的一部分。另外，组合物可包含选自佐剂、赋形剂、稀释剂、释放改性剂和稳定剂的添加剂。组合物可以是立即释放制剂、延迟释放制剂、持续释放制剂或延长释放制剂。
[0054]
[0055] 盐酸纳布啡目前仅作为可注射形式的通用药物得到。自1978年以来，可注射形式的纳布啡作为批准的药物制剂得到。 是目前销售的通用生物等效可注射制剂所基于的纳布啡的创新品牌可注射形式。目前，可注射制剂被批准用于缓解中度至重度疼痛、补充平衡麻醉、术前和术后镇痛以及临产和分娩期间的产科镇痛。
[0056] 本发明还包括止痒剂的药学上可接受的酯。术语“酯”表示含有酯官能团(如本文所述)的试剂的衍生物，当将酯形式施用到患者时，其能够释放试剂。活性成分的释放在体内发生。药学上可接受的酯可以通过本领域技术人员已知的技术制备。这些技术通常对给定化合物中的适当官能团进行改性。然而，这些改性的官能团通过化合物的体内代谢再生原始官能团。酯包括其中羟基、羧基或类似基团被改性的化合物。
[0057] 用于羟基的合适的药学上可接受的酯包括无机酯，诸如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚及相关化合物，其由于酯的体内水解而提供母体羟基。羟基的体内可水解的酯形成基团包括烷酰基(例如，C1-10直链、支链或环状烷基)、苯甲酰基、苯乙酰基和取代的苯甲酰基和苯乙酰基、烷氧基羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(N，N-二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、N，N-二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。
[0058] 制剂
[0059] 本发明的方法可以采用各种用于施用给患者，例如人和动物的制剂，所述制剂呈含有合适量的止痒剂如纳布啡或其药学上可接受的盐或酯的单位剂型如片剂、胶囊剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、无菌肠胃外溶液或悬浮液以及口服溶液或悬浮液及水包油乳液。
[0060] 口服药物剂型可以是固体或液体。固体剂型可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂和散装粉剂。口服片剂的类型包括压缩的、可咀嚼的锭剂和片剂，其可以是肠溶衣、糖衣或薄膜包衣的。胶囊可以是硬或软的明胶胶囊，而颗粒剂和粉剂可以以非泡腾或泡腾的形式与本领域技术人员已知的其他成分的组合提供。在其他实施方案中，口服剂型可以是渗透控释口服递送系统(OROS)。在其他实施方案中，口服剂型可以包括基质包埋的剂型或相关装置。在一些实施方案中，本发明的口服剂型可以包括口腔崩解片剂。
[0062] 液体口服剂型包括水溶液、乳液、悬浮液、由非泡腾颗粒剂复原的溶液和/或悬浮液和由泡腾颗粒剂复原的泡腾制剂。
[0063] 水溶液包括例如酏剂和糖浆。乳液可以是水包油或油包水的。酏剂是澄清的甜味水醇制剂。酏剂中使用的药学上可接受的载体包括溶剂。糖浆可以是糖如蔗糖的浓缩水溶液，并且可以含有防腐剂。乳液是两相系统，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中。用于乳液中的药学上可接受的载体是非水液体、乳化剂和防腐剂。悬浮液可以使用药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。用于将被复原成液体口服剂型的非泡腾颗粒剂中的药学上可接受的物质包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于将被复原成液体口服剂型的泡腾颗粒剂中的药学上可接受的物质可包括有机酸和二氧化碳源。着色剂和调味剂可用于所有上述剂型中。
[0064] 本发明制剂的肠胃外施用包括立即、持续(例如，储存剂)、延长和/或调节释放制剂的静脉内、皮下和肌肉内施用(例如，如本文所述)。肠胃外施用的制剂包括准备注射的无菌溶液、准备在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品(包括皮下注射片剂)、准备用于注射的无菌悬浮液、准备仅在使用前与媒剂组合的无菌干燥不溶性产品以及无菌乳液。溶液可以是水溶液或非水溶液。用于肠胃外制剂的药学上可接受的载体包括水性媒剂、非水性媒剂、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮和分散剂、乳化剂、多价螯合剂或螯合剂以及其他药学上可接受的物质。
[0065] 可以调节药物活性化合物的浓度，使得注射提供有效量以产生所需的药理学效果。如本领域已知，确切剂量取决于患者或动物的年龄、体重和状况。将单位剂量的肠胃外制剂包装在安瓿或带针头的注射器中。如本领域已知并实践的，用于肠胃外施用的所有制剂必须是无菌的。说明性地，含有止痒剂的无菌水溶液的静脉内或动脉内输注是有效的施用模式。
[0066] 用于直肠施用的药物剂型可以是直肠栓剂、用于全身作用的胶囊剂和片剂。如本文所用的直肠栓剂是指用于插入直肠的固体，其在体温下熔化或软化，释放包含在本发明组合物中的药理学和/或治疗活性成分。直肠栓剂中使用的药学上可接受的物质是基质或提高熔点的媒剂和试剂。基质的实例包括可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡、聚氧乙二醇以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的混合物。可以使用各种基质的组合。提高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。直肠栓剂可以通过压缩方法或通过模塑制备。直肠栓剂的典型重量为约2至3克。用于直肠施用的片剂和胶囊剂可以使用相同的药学上可接受的物质且通过与口服施用的制剂相同的方法制造。
[0067] 组合物可以以微粉化或其他合适的形式悬浮，或者可以衍生化以产生更可溶的活性产物。所得组合物的形式取决于许多因素，包括预期的施用模式和止痒剂在所选载体或媒剂中的溶解度。有效浓度足以治疗或缓解瘙痒症，并且可以凭经验确定。浓度通常大于全身施用化合物的浓度。
[0068] 所得混合物可以是溶液、悬浮液、乳液等，并且可以配制成霜剂、凝胶剂、软膏剂、乳剂、溶液剂、酏剂、洗剂、悬浮剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带或任何其他适合局部施用的制剂。施用模式可包括局部施用到皮肤、头皮、眼睛和/或鼻、口腔或舌下粘膜。
[0069] 适于施用组合物的药物和化妆品载体或媒剂包括本领域技术人员已知的适合特定施用模式的任何此类载体。止痒剂可以足以发挥治疗有效作用而对治疗个体没有严重毒性作用的量包含在载体中。
[0070] 为了配制这些组合物，将一定重量分数的止痒剂以有效浓度溶解、悬浮、分散或以其他方式混合在选定的媒剂中，使得瘙痒病状得到缓解或减轻。通常，有助于使皮肤水合的润肤剂或润滑媒剂比使皮肤干燥的挥发性媒剂如乙醇更优选。用于制备供人皮肤使用的组合物的合适的基质或媒剂的实例是凡士林、凡士林加挥发性硅酮、羊毛脂、冷霜(USP)和亲水性软膏(USP)。
[0071] 本发明方法中采用的组合物可以在施用到皮肤时缓解瘙痒症。可以将组合物局部施用到患病区域，根据需要，每天至多8次，以减少瘙痒和缓解瘙痒。缓解可以是暂时的或永久的，并且甚至在单剂量的组合物后也可以是明显的。当组合物以除局部制剂外的形式施用时，其施用量应足以缓解瘙痒症，在FDA中建立的安全性指南内。确定对患者施用的适当量是与本发明提供的教导相关联的领域内的普通技术人员的技能范围内。
[0072] 预期用于局部施用的本发明组合物的溶液含有有效递送止痒量的组合物的量，通常浓度为约0.01％w/w至约5％w/w。溶液的余量是水、合适的有机溶剂或其他合适的溶剂或缓冲剂。配制成溶液或悬浮液的这些组合物可以施用到皮肤，或者可以配制成气溶胶或泡沫并作为喷雾施用到皮肤。气溶胶组合物通常含有25％至80％w/w，优选30％至50％w/w的合适推进剂。凝胶组合物可以通过将合适的增稠剂简单地混合到溶液或悬浮液中来配制。
[0073] 溶液和悬浮液也可以局部施用于眼睛和粘膜。溶液，特别是预期用于眼科用途的溶液，可配制成0.01％至10％w/w等渗溶液，pH约5-7，其具有适当的盐，并且优选含有浓度约为0.1％w/w，至多约5％w/w或更高的本文的组合物中的一种或多种。合适的眼用溶液是本领域已知的。
[0074] 预期用于局部施用的固体形式的组合物可以配制成预期用于施用到嘴唇或身体其他部位的棒型组合物。这种组合物含有有效量的止痒剂，例如，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。止痒剂的存在量通常为约0.01％w/w至约5％w/w。固体还含有约40％至98％w/w，优选约50％至90％w/w的润肤剂。该组合物可进一步含有1％至20％w/w，优选
5％至15％w/w的合适增稠剂，并且如果期望或需要，还含有乳化剂和水或缓冲剂。
5％至15％w/w的合适增稠剂，并且如果期望或需要，还含有乳化剂和水或缓冲剂。
[0076] 持续释放
[0077] 可用于本发明方法的纳布啡制剂包括口服持续释放纳布啡制剂，如美国临时专利申请号60/772,466、60/710,772和62/011,936；美国专利申请号11/509,347(公开为US 2007/0048376)、12/154,496(公开为US 2009/0030026)和14/738,550；和PCT申请号PCT/US2015/035650；其全部内容通过引用并入本文。
[0078] “持续释放”或“延长释放”是指纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以受控速率从制剂中释放，从而在延长的时间段内保持纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的治疗有益血液水平(但低于毒性水平)。或者，“持续释放”或“延长释放”是指在延长的时间段内保持期望的药理学作用。
[0079] 据报道，纳布啡注射制剂(即，IV或IM或SC)的半衰期相对较短，仅约2至3小时。在一些实施方案中，本发明方法可以采用包含止痒有效量的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的纳布啡的口服持续释放制剂。与推注注射或立即释放口服制剂(例如，至少约8至12小时，以及透析患者，至多14小时或22小时)相比，口服持续释放制剂可以在更长的时间内提供止痒剂的控制释放和更低的Cmax。减少给药频率提供了增强患者便利性和符合本发明方法的潜力。较低的给药频率还具有提供减少的副作用的潜力，因为患者可以随着时间的推移而暴露于较低峰值浓度的药剂。
[0080] 不希望受特定理论的束缚，止痒作用的持续时间长于预期持续时间归因于纳布啡的肠肝再循环。纳布啡通过与酶系统如UDP-葡糖醛酸基转移酶的酶反应在体内形成葡糖醛酸或其他类型的缀合代谢物。当胆汁中的母体药物从胆囊释放到肠中并被再吸收时，也可能也发生肠肝再循环。一旦形成，缀合的纳布啡产物被认为通过胆汁分泌转运到胃肠道中，由此药物缀合物被裂解释放出纳布啡，其可以从肠中再吸收。持续释放制剂可以通过将纳布啡更缓慢地释放到体内系统中并允许更多药物缀缀合因此可用于再循环和随后从肠再吸收来改善止痒作用的持续时间。
[0081] 本发明方法可以采用包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和持续释放递送系统的组合物。持续释放递送系统包含(i)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)至少一种亲水化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。或者，在其他实施方案中，本发明方法可以采用包含纳布啡或其药学上可以接受的盐、溶剂化物或酯和持续释放递送系统的组合物，其可以在持续释放系统中采用疏水化合物。
[0082] 纳布啡可以均匀地分散在持续释放递送系统中。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在组合物中的存在量为约1mg至约240mg；约1mg至约150mg；约1mg至约125mg；或约1mg至约100mg。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在组合物中的存在量为约5mg至约80mg；约10mg至约70mg；约15mg至约
60mg；约40mg至约80mg；约50mg至约70mg；或约45mg至约60mg。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在组合物中的存在量为约15mg、约20mg、约25mg、约
30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约
90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg，或约240mg。在另一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐在组合物中的存在量为约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。
60mg；约40mg至约80mg；约50mg至约70mg；或约45mg至约60mg。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在组合物中的存在量为约15mg、约20mg、约25mg、约
30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约
90mg、约95mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg，或约240mg。在另一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐在组合物中的存在量为约15mg、约30mg、约45mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0083] 在另一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐，例如盐酸盐在组合物中的存在量为约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0084] 在一些实施方案中，持续释放递送系统在组合物中的存在量为约10mg至约420mg；约25mg至约225mg；约21mg至约198mg；或约80mg至约200mg；约80mg至约220mg；约90mg至约
210mg；约100mg至约200mg；约110mg至约190mg；约120mg至约180mg；约130mg至约170mg；约
140mg至约160mg；约30mg至约60mg；约60mg至约180mg；约30mg至约180mg；约75mg至约
150mg；约80mg至约160mg；约90mg至约150mg；约100mg至约140mg；约110mg至约130mg；约
100mg至约300mg；约200mg至约300mg；或约200mg至约250mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在组合物中的存在量为约75mg至约150mg。
210mg；约100mg至约200mg；约110mg至约190mg；约120mg至约180mg；约130mg至约170mg；约
140mg至约160mg；约30mg至约60mg；约60mg至约180mg；约30mg至约180mg；约75mg至约
150mg；约80mg至约160mg；约90mg至约150mg；约100mg至约140mg；约110mg至约130mg；约
100mg至约300mg；约200mg至约300mg；或约200mg至约250mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在组合物中的存在量为约75mg至约150mg。
[0085] 在一些实施方案中，持续释放递送系统在组合物中的存在量为约30mg、约60mg、约75mg、约80mg、约90mg、约100mg、约110mg、约112mg、约115mg、约117mg、约120mg、约125mg、约
130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约
280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg，或约420mg。在另一个实施方案中，持续释放递送系统在组合物中的存在量为约112mg。
130mg、约135mg、约140mg、约145mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约
200mg、约210mg、约220mg、约225mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约
280mg、约300mg、约320mg、约340mg、约360mg、约380mg、约400mg，或约420mg。在另一个实施方案中，持续释放递送系统在组合物中的存在量为约112mg。
[0086] 组合物中的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率通常为约4∶1至约1∶25。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率通常为约2.5∶1至约1∶4。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率通常为约5∶1至约1∶5、约4∶1至约1∶4、约3∶1至约1∶3、约2∶1至约1∶2、约1∶1至约1∶5、约1∶1至约1∶4、约1∶1至约1∶3、约1∶1至约1.2、和约1∶2至约1∶3。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约1∶1、约1∶2、约1∶2.5、约1∶3、约1∶4，或约1∶5。
[0087] 在一个实施方案中，至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约80重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约0.5重量％至约80重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约20重量％至约80重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％至约31重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约
12重量％至约47重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约
20重量％至约78重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％至约20重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约15重量％至约25重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约50重量％至约85重量％。在一些实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约34重量％，或约36重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％，或约35重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重
量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％。
12重量％至约47重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约
20重量％至约78重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％至约20重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约15重量％至约25重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约50重量％至约85重量％。在一些实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约34重量％，或约36重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％、约30重量％、约32重量％、约33重量％、约34重量％，或约35重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重
量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％。
[0088] 在一些实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约
17重量％、约18重量％、约19重量％，或约20重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％，或约22重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％。在一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％、约12重量％或约20重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约12重量％、约18重
量％或约30重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约40重量％、约60重量％或约70重量％。
17重量％、约18重量％、约19重量％，或约20重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％，或约22重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％。在一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％、约12重量％或约20重量％；该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约12重量％、约18重
量％或约30重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约40重量％、约60重量％或约70重量％。
[0089] 在一个实施方案中，纳布啡呈本领域已知的任何药学上可接受的盐的形式。示例性的药学上可接受的盐包括但不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、帕莫酸、月桂酸、硬脂酸、棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亚油酸、亚麻酸等。一个实施方案包括纳布啡的盐酸盐。
[0090] 持续释放递送系统包含至少一种亲水化合物。该亲水化合物优选形成凝胶基质，其在暴露于液体时以持续的速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯从凝胶基质中的释放速率取决于药物在凝胶基质的组分和胃肠道内的水相之间的分配系数。纳布啡与亲水化合物的重量比通常在以下范围内：约10∶1至约1∶10、约9∶1至约1∶9、约8∶1至约1∶8、约7∶1至约1∶7、约6∶1至约1∶6、约5∶1至约1∶5、约4∶1至约1∶4、约3∶1至约1∶3、以及约2∶1至约1∶2。在一些实施方案中，纳布啡与亲水化合物的重量比在以下范围内：约10∶1至约1∶1、约10∶1至约2∶1、约9∶1至约1∶1、约8∶1至约1∶1、约7∶1至约1∶1、约6∶1至约1∶1、约5∶1至约1∶1、约4∶1至约1∶1、约3∶1至约1∶1、以及约2∶1至约1∶1。在一些实施方案中，纳布啡与亲水化合物的重量比在以下范围内：约6∶1至约1∶1、约5∶1至约2∶1、约4∶1至约3∶1、约4∶1至约2∶1、以及约5∶1至约2∶1。在一些实施方案中，纳布啡与亲水化合物的重量比为约1∶5、约1∶4.5、约1∶4.4、约1∶4、约1∶3.5、约1∶3-3、约1∶
3、约1∶2.5、约1∶2、约1∶1和约1∶1.5。
3、约1∶2.5、约1∶2、约1∶1和约1∶1.5。
[0091] 持续释放递送系统通常包含以约5重量％至约80重量％的量的亲水化合物。在一些实施方案中，持续释放递送系统通常包含以约5重量％至约30重量％、约8重量％至约31重量％、约10重量％至约20重量％、约20重量％至约60重量％，或约40重量％至约60重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约8重量％至约31重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约10重量％至约20重
量％的量的亲水化合物。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含以约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％，或约20重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约12重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约8重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约20重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约28重量％的量的亲水化合物。
量％的量的亲水化合物。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含以约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％，或约20重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约12重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约8重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约20重量％的量的亲水化合物。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约28重量％的量的亲水化合物。
[0092] 亲水化合物是本领域已知亲水的任何化合物。示例性亲水化合物包括但不限于树胶、纤维素醚、聚乙烯吡咯烷酮、蛋白质衍生化合物以及它们的混合物。示例性树胶包括但不限于杂多糖树胶和同多糖树胶，诸如黄原胶、黄蓍胶、果胶、阿拉伯树胶、刺梧桐树胶、藻酸盐、琼脂、瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶、角叉菜胶、刺槐豆胶和结冷胶。示例性纤维素醚包括但不限于羟烷基纤维素和羧烷基纤维素。在一些实施方案中，纤维素醚包括羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素以及它们的混合物。在一些实施方案中，亲水化合物是树胶。在其他实施方案中，亲水化合物是杂多糖树胶。在进一步的实施方案中，亲水化合物是黄原胶或其衍生物。黄原胶的衍生物包括但不限于，例如，脱酰黄原胶、黄原胶的羧甲基酯和黄原胶的丙二醇酯。
[0093] 在另一方面，持续释放递送系统还包含至少一种交联剂。在一个实施方案中，交联剂是能够使亲水化合物交联以在液体存在下形成凝胶基质的化合物。如本文所用，“液体”包括例如胃肠液和水溶液，例如用于体外溶出试验的那些。持续释放递送系统通常包含以约0.5重量％至约80重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含以约12重量％至约47重量％的量的交联剂。在另一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含以约20重量％至约30重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统通常包含以约15重量％至约25重量％的量的交联剂。在一些实施方案中，该至少一种交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约21重量％、约22重量％、约23重量％、约24重量％，或约25重量％。
在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约18重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约12重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约30重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约42重量％的量的交联剂。
在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约18重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约12重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约30重量％的量的交联剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约42重量％的量的交联剂。
[0094] 示例性交联剂包括同多糖。示例性同多糖包括但不限于半乳甘露聚糖胶，诸如瓜尔胶、羟丙基瓜尔胶和刺槐豆胶。在一些实施方案中，交联剂是刺槐豆胶或瓜尔胶。在其他实施方案中，交联剂是海藻酸衍生物或水胶体。
[0095] 在一些实施方案中，当持续释放递送系统包含至少一种亲水化合物和至少一种交联剂时，亲水化合物与交联剂的重量比为约1∶9至约9∶1、约1∶8至约8∶1、约1∶7至约7∶1、约1∶6至约6∶1、约1∶5至约5∶1、约1∶4至约4∶1、约1∶3至约3∶1，或约1∶2至约2∶1。在一些实施方案中，亲水化合物与交联剂的重量比为约1∶5、约1∶4.5、约1∶4、约1∶3.5、约1∶3、约1∶2.5、约1∶2、约1∶1.5、以及约1∶1。
[0096] 当持续释放递送系统包含至少一种亲水化合物和至少一种交联剂时，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与至少一种亲水化合物和至少一种交联剂之和的重量比为约10∶1至约1∶10、约9∶1至约1∶9、约8∶1至约1∶8、约7∶1至约1∶7、约6∶1至约1∶6、约5∶1至约1∶5、约4∶1至约1∶4、约3∶1至约1∶3，或约2∶1至约1∶2。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与至少一种亲水化合物和至少一种交联剂之和的重量比为约4∶1至约1∶1、约4∶1至约1∶1.5、约3∶1至约1∶1，或约2∶1至约1∶1。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与至少一种亲水化合物和至少一种交联剂之和的比率为约5∶1、约4∶1(即，1∶0.25)、约3.5∶1、约3∶1、约2.5∶1、约2∶1(即1∶0.5)、约1.9∶1、约1.8∶1、约1.7∶1、约1.6∶1、约1.5∶1、约1.4∶1、约1.3∶1、约1.2∶1、约1.1∶1、约1∶1、约1∶1.5、约1∶2、约1∶3、约1∶4和约1∶5。
[0097] 持续释放递送系统还包含一种或多种本领域已知的药物稀释剂。示例性药物稀释剂包括但不限于单糖、二糖、多元醇以及它们的混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂包括例如淀粉、甘露醇、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、山梨糖醇、木糖醇、果糖、以及它们的混合物。在一些实施方案中，药物稀释剂是水溶性的。水溶性药物稀释剂的非限制性实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖或它们的混合物。药物稀释剂与亲水化合物的重量比通常为约1∶9至约9∶1、约1∶8至约8∶1、约1∶7至约7∶1、约1∶6至约6∶1、约1∶5至约5∶1、约1∶4至约4∶1、约1∶3至约3∶1，或约1∶2至约2∶1。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水化合物的重量比通常为约9∶1至约1∶1.5。在一些实施方案中，药物稀释剂与亲水化合物的重量比为约9∶1、约8.75∶1、约8.5∶1、约8.25∶1、约8∶1、约7.5∶1、约7∶1、约6.5∶1、约6∶1、约5.5∶1、约5∶1、约4.5∶1、约
4∶1、约3.5∶1、约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1，或约1∶1。
4∶1、约3.5∶1、约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1，或约1∶1。
[0098] 持续释放递送系统通常包含以约约20％至约80％、约30％至约70％、约40％至约70％，或约40％至约60％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约20重量％至约70重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约50重量％至约85重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一些实施方案中，持续释放递送系统包含以约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含以约20重量％的量的一种或多种药物稀释剂。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂，其量为约30重量％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂，其量为约40重量％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂，其量为约50重量％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂，其量为约60重量％。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含一种或多种药物稀释剂，其量为约70重量％。
[0099] 在另一方面，持续释放递送系统包含一种或多种阳离子交联化合物。在一些实施方案中，使用一种或多种阳离子交联化合物代替交联剂使用。在一些实施方案中，除交联剂外，使用该一种或多种阳离子交联化合物。在一个实施方案中，该一种或多种阳离子交联化合物的用量足以使亲水化合物交联以在液体存在下形成凝胶基质。在一些实施方案中，该一种或多种阳离子交联化合物在持续释放递送系统中的存在量为约0.5重量％至约30重量％、约0.5重量％至约25重量％、约0.5重量％至约20重量％、约0.5重量％至约15重量％、约0.5重量％至约10重量％，或约0.5重量％至约5重量％。在一些实施方案中，该一种或多种阳离子交联化合物在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约20重量％、约5重
量％至约15重量％、约6重量％至约14重量％、约7重量％至约13重量％、约8重量％至约12重量％，或约9重量％至约11重量％。在一些实施方案中，该一种或多种阳离子交联化合物在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％，或约15重量％。在一个实施方案中，阳离子交联化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％。
量％至约15重量％、约6重量％至约14重量％、约7重量％至约13重量％、约8重量％至约12重量％，或约9重量％至约11重量％。在一些实施方案中，该一种或多种阳离子交联化合物在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％，或约15重量％。在一个实施方案中，阳离子交联化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％。
[0100] 示例性阳离子交联化合物包括但不限于单价金属阳离子、多价金属阳离子和无机盐，包括碱金属和/或碱土金属硫酸盐、氯化物、硼酸盐、溴化物、柠檬酸盐、乙酸盐、乳酸盐以及它们的混合物。例如，阳离子交联化合物包括但不限于以下各物中的一种或多种：硫酸钙、氯化钠、硫酸钾、碳酸钠、氯化锂、磷酸三钾、硼酸钠、溴化钾、氟化钾、碳酸氢钠、氯化钙、氯化镁、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钙、硫酸镁、氟化钠或它们的混合物。
[0101] 当持续释放递送系统包含至少一种亲水化合物和至少一种阳离子交联化合物时，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比在以下范围内：约1∶9至约9∶1、约1∶8至约8∶1、约1∶7至约7∶1、约1∶6至约6∶1、约1∶5至约5∶1、约1∶4至约4∶1、约1∶3至约3∶1，或约1∶2至约2∶
1。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比在约1∶3至约3∶1范围内。
在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约3∶1、约2.75∶1、约2.5∶
1、约2.25∶1、约2∶1、约1.8∶1、约1.6∶1、约1.4∶1、约1.2∶1、约1∶1、约1∶1.25、约1∶1.5.或约1∶2。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约1∶1.25。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约1.2∶1。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约2∶1。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约2.8∶1。
1。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比在约1∶3至约3∶1范围内。
在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约3∶1、约2.75∶1、约2.5∶
1、约2.25∶1、约2∶1、约1.8∶1、约1.6∶1、约1.4∶1、约1.2∶1、约1∶1、约1∶1.25、约1∶1.5.或约1∶2。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约1∶1.25。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约1.2∶1。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约2∶1。在一些实施方案中，亲水化合物与阳离子交联化合物的重量比为约2.8∶1。
[0102] 在一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约80重量％；该至少-种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约0.5重量％至约30重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约20重量％至约80重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％至约30重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约
20重量％至约70重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约30重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约20重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约20重量％至约85重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％至约20重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约15重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约50重量％至约85重量％。
20重量％至约70重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约30重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约20重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约20重量％至约85重量％。在另一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％至约20重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％至约15重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约50重量％至约85重量％。
[0103] 在一些实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％、约20重量％、约22重量％、约24重量％、约26重量％、约28重量％，或约30重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％，或约20重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约40重量％、约45重量％、约50重量％、约55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％。在一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约14重量％、约15重量％、约16重量％、约17重量％、约18重量％、约19重量％，或约20重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％、约10重量％、约11重量％、约12重量％、约13重量％、约
14重量％、约15重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约
55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％。在一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％、约12重量％或约20重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％、约12重量％或约14重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约40重量％、约60重量％或约70重量％。
14重量％、约15重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约
55重量％、约60重量％、约65重量％、约70重量％、约80重量％，或约85重量％。在一个实施方案中，该至少一种亲水化合物在持续释放递送系统中的存在量为约8重量％、约12重量％或约20重量％；该至少一种阳离子交联剂在持续释放递送系统中的存在量为约10重量％、约12重量％或约14重量％；并且该至少一种药物稀释剂在持续释放递送系统中的存在量为约40重量％、约60重量％或约70重量％。
[0104] 在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约0.5％至约80％的刺槐豆胶、约5％至约80％的黄原胶、约20％至约80％的甘露醇和约0.5％至80％的二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12％至约47％的刺槐豆胶、约8％至约31％的黄原胶、约20％至约78％的甘露醇和约0.5％至25％的二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约15％至约25％的刺槐豆胶、约10％至约20％的黄原胶、约50％至约85％的甘露醇和约5％至15％的二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约18％的刺槐豆胶、约12％的黄原胶、约60％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约12％的刺槐豆胶、约8％的黄原胶、约70％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约20％的刺槐豆胶、约30％的黄原胶、约40％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约30％的刺槐豆胶、约20％的黄原胶、约40％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。在一个实施方案中，持续释放递送系统包含约42％的刺槐豆胶、约28％的黄原胶、约20％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。
[0105] 该持续释放系统的组分(例如，至少一种亲水化合物和至少一种交联剂；或至少一种亲水化合物和至少一种阳离子交联化合物)的两种性质是它形成在暴露于液体时使化合物/试剂快速水合的凝胶基质和形成具有高凝胶强度的凝胶基质的能力。获得缓慢释放凝胶基质所需的这两种性质通过化合物的特定组合(例如，至少一种亲水化合物和至少一种交联剂；或至少一种亲水化合物和至少一种阳离子交联化合物)最大化。例如，亲水化合物(例如，黄原胶)具有优异的吸水性质，这些性质提供快速的水合作用。亲水化合物与能够使亲水化合物的刚性螺旋有序结构交联的材料(例如，交联剂和/或阳离子交联化合物)的组合由此协同作用以提供凝胶基质的高于预期的粘度(即，高凝胶强度)。
[0106] 在一些实施方案中，持续释放组合物进一步与一种或多种润湿剂(例如，聚乙氧基化蓖麻油、聚乙氧基化氢化蓖麻油、来自蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸、来自氢化蓖麻油的聚乙氧基化脂肪酸)一种或多种润滑剂(例如，硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠等)、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂和/或其他常规成分混合。
[0107] 在一些实施方案中，本发明方法中采用的组合物可含有另外的药物赋形剂。例如，在某些实施方案中，可以将富马酸添加到本文所述的制剂中。
[0108] 在其他实施方案中，可以将非功能性包衣如 添加到本文所述的组合物中。
[0109] 在一些实施方案中，本文所述的组合物还包含第二亲水化合物。在一些实施方案中，第二亲水化合物是纤维素醚。在一些实施方案中，第二亲水化合物是羟烷基纤维素或羧烷基纤维素。在一些实施方案中，第二亲水化合物是羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素或它们的混合物。在一些实施方案中，第二亲水是乙基纤维素或蜡(例如，包括但不限于鲸蜡醇、硬脂醇、白蜡或巴西棕榈蜡)。第二亲水化合物在制剂中的存在量为约5重量％至约45重量％、约5重量％至约25重量％、约10重量％至约20重量％，或12重量％至约18重量％。在一些实施方案中，第二亲水化合物在制剂中的存在量为约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约
17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约
40％或约45％。
17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％、约25％、约30％、约35％、约
40％或约45％。
[0110] 在一些实施方案中，第二亲水化合物与纳布啡或药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的重量比在以下范围内：约5∶1至约1∶5、约4∶1至约1∶4、约3∶1至约1∶3、约2∶1至约1∶2、约1∶1至约1∶3，或约1∶1至约1∶2。在一些实施方案中，第二亲水化合物与纳布啡或药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的重量比为约5∶1、约4∶1、约3∶1、约2∶1、约1∶1、约1∶2、约1∶3、约1∶4、或约1∶5。
[0111] 在一些实施方案中，第二亲水化合物与持续释放递送系统的重量比在以下范围内：约10∶1至约1∶10、约8∶1至约1∶8、约6∶1至约1∶6、约4∶1至约1∶4、约2∶1至约1∶3、约1∶1至约1∶10、约1∶1至约1∶6，或约1∶2至约1∶6。在一些实施方案中，第二亲水化合物与持续释放递送系统的重量比为约10∶1、约8∶1、约6∶1、约4∶1、约2∶1、约1∶1、约1∶1.5、约1∶2、约1∶2.5、约1∶3、约1∶4、约1∶5、约1∶6、约1∶7、约1∶8、约1∶9，或约1∶10。
[0112] 在一些实施方案中，口服持续释放固体剂型包含约1mg至200mg盐酸纳布啡和约10mg至约420mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约12％至约42％的刺槐豆胶、约8.0％至约28％的黄原胶、约20％至约70％的甘露醇和约5％至20％的二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法可采用口服持续释放固体剂型，其包含约
5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg的持续释放递送系统。在一些实施方案中，本发明方法可采用口服持续释放固体剂型，其包含约50mg至约150mg盐酸纳布啡和约100mg至约300mg的持续释放递送系统。
5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg的持续释放递送系统。在一些实施方案中，本发明方法可采用口服持续释放固体剂型，其包含约50mg至约150mg盐酸纳布啡和约100mg至约300mg的持续释放递送系统。
[0113] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约15mg盐酸纳布啡和约25mg至约225mg，例如约195mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约14％的刺槐豆胶、约9％的黄原胶、约47％的甘露醇和约8％的二水合硫酸钙。
[0114] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约30mg盐酸纳布啡，和约25mg至约225mg，例如约180mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％的刺槐豆胶、约12％的黄原胶、约60％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。
[0115] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约60mg盐酸纳布啡，和约25mg至约225mg，例如约120mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约10％的刺槐豆胶、约12％的黄原胶、约60％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约5mg至约80mg盐酸纳布啡和约80mg至约360mg的持续释放递送系统。
[0116] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约120mg盐酸纳布啡，和约25mg至约250mg，例如约240mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％的刺槐豆胶、约12％的黄原胶、约60％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。
[0117] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约30mg盐酸纳布啡，和约25mg至约350mg，例如约270mg或约360mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约18％的刺槐豆胶、约12％的黄原胶、约60％的甘露醇和约10％的二水合硫酸钙。
[0118] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约45mg至约60mg盐酸纳布啡和约100mg至约200mg的持续释放递送系统。在这些实施方案中，持续释放递送系统包含约15％至约25％的刺槐豆胶、约10％至约20％的黄原胶、约50％至约85％的甘露醇和约5％至15％的二水合硫酸钙。
[0119] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶、约21.6mg黄原胶、约108mg甘露醇、约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素和约1.9mg硬脂酸镁。
[0120] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约60mg盐酸纳布啡、约21.6mg刺槐豆胶、约14.4mg黄原胶、约72mg甘露醇、约12mg二水合硫酸钙、约30mg羟丙基纤维素和约1.6mg硬脂酸镁。
[0121] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约90mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶、约21.6mg黄原胶、约108mg甘露醇、约18mg二水合硫酸钙、约45mg羟丙基纤维素和约2.4mg硬脂酸镁。
[0122] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约120mg盐酸纳布啡、约43.2mg刺槐豆胶、约28.8mg黄原胶、约144mg甘露醇、约24mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素和约3.2mg硬脂酸镁。
[0123] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约180mg盐酸纳布啡、约64.8mg刺槐豆胶、约43.2mg黄原胶、约216mg甘露醇、约36mg二水合硫酸钙、约90mg羟丙基纤维素、约5mg硬脂酸镁和约25mg富马酸。
[0124] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约180mg盐酸纳布啡、约48.6mg刺槐豆胶、约32.4mg黄原胶、约162mg甘露醇、约27mg二水合硫酸钙、约60mg羟丙基纤维素、约4mg硬脂酸镁和约25mg富马酸。
[0125] 在一些实施方案中，本发明方法采用口服持续释放固体剂型，其包含约30mg盐酸纳布啡、约32.4mg刺槐豆胶、约21.6mg黄原胶、约108mg甘露醇、约18mg二水合硫酸钙、约35mg羟丙基纤维素、约1.9mg硬脂酸镁和约7.4mg Opadry II White。
[0126] 纳布啡的持续释放制剂是可口服施用的固体剂型。口服固体剂型的非限制性实例包括片剂、包含多种颗粒的胶囊剂、舌下片剂、粉剂、颗粒剂、糖浆和口含剂型或装置(例如，口腔贴剂、片剂等)。在一些实施方案中，片剂具有肠溶包衣或亲水包衣。
[0127] 在添加纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯之前，通过干法制粒或湿法制粒制备持续释放递送系统，尽管可通过凝聚技术将这些组分保持在一起以产生可接受的产物。在湿法制粒技术中，将组分(例如，亲水性化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水聚合物等)混合在一起，然后用一种或多种液体(例如水、丙二醇、甘油、乙醇)润湿以产生润湿的物料，随后将其干燥。然后将干燥的物料用常规设备研磨成持续释放递送系统的颗粒。此后，将持续释放递送系统以期望量与纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯和任选的一种或多种润湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水化合物或其他常规成分混合，以制备粒状组合物。持续释放递送系统和纳布啡可以用例如高剪切混合器共混。纳布啡优选精细且均匀地分散在持续释放递送系统中。以足以制备均匀批次片剂的量的粒状组合物在常规生产规模压片机中在典型的压缩压力即约2,000-16,000psi下进行压片。在一些实施方案中，不应将混合物压缩至随后暴露于液体时难以水合的程度。
[0128] 在一些实施方案中，纳布啡制剂通过干法制粒或湿法制粒制备。添加持续释放递送系统的组分以及纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。或者，所有组分可通过凝聚技术保持在一起以产生可接受的产物。在湿法制粒技术中，将纳布啡或其药学上的盐、溶剂化物或酯和组分(例如，亲水化合物、交联剂、药物稀释剂、阳离子交联化合物、疏水聚合物等)混合在一起，然后用一种或多种液体(例如水、丙二醇、甘油、乙醇)润湿以产生润湿的物料，随后将其干燥。然后将干燥的物料用常规设备研磨成颗粒。任选地，还将一种或多种润湿剂、一种或多种润滑剂、一种或多种缓冲剂、一种或多种着色剂、一种或多种第二亲水化合物或其他常规成分添加到颗粒中。以足以制备均匀批次片剂的量的粒状组合物在常规生产规模压片机中在典型的压缩压力即约2,000-16,000psi下进行压片。在一些实施方案中，不应将混合物压缩至随后暴露于液体时难以水合的程度。
[0129] 粒状组合物的平均粒度按重量计为约50μm至约400gm。在一些实施方案中，平均粒度按重量计为约185μm至约265μm。粒状组合物的平均密度为约0.3g/mL至约0.8g/mL。在一些实施方案中，平均密度为约0.5g/mL至约0.7g/mL。由制粒形成的片剂通常具有约4Kp至约22Kp的硬度。制粒的平均流量为约25g/s至约40g/s。
[0130] 在一些实施方案中，本发明方法可采用多层固体剂型，其中配制各层以不同的速率释放盐酸纳布啡。例如，在一个实施方案中，第二层是延长释放层，其包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯；和持续释放递送系统，其设计以控制的速率释放纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯，使得在延长的时间段(例如，约8小时至约12小时)内保持治疗有益的血液水平。第一层是立即释放层，其包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的制剂，所述制剂被设计成释放纳布啡的其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯的速率比第二层的速率快，从而在紧接的时间段内(例如，约1小时至约2小时)达到治疗有益的血液水平。在一些实施方案中，第一层包含持续释放递送系统。在一些实施方案中，第一层不包含持续释放递送系统。
[0131] 在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约10∶1至约1∶10、约9∶1至约1∶9、约8∶1至约1∶8、约7∶1至约1∶7、约6∶1至约1∶6、约5∶1至约1∶5、约4∶1至约1∶4、约3∶1至约1∶3、约2∶1至约1∶2。在一些实施方案中，第二层与第二层的重量比为约5∶1至约1∶5。在另一个实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1∶1至约1∶2。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1∶1、约1∶1.2、约1∶1.4、约1∶1.6、约1∶1.8或约1∶2。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1∶2。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约1∶1.4。
在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为至少约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约2.5∶1。
在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为至少约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1。在一些实施方案中，第二层与第一层的重量比为约2.5∶1。
[0132] 多层剂型的持续释放递送系统包含(i)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂和至少一种药物稀释剂；(ii)至少一种亲水化合物、至少一种交联剂、至少一种药物稀释剂和至少一种不同于第一交联剂的阳离子交联剂；或(iii)少一种亲水化合物、至少一种阳离子交联化合物和至少一种药物稀释剂。在一些实施方案中，当第一层包含持续释放递送系统时，第一层的持续释放递送系统包含与第二层的持续释放递送系统相同的组分(例如，第一层和第二层均为如上所列的实施方案(i)-(iii)之一)。在其他实施方案中，第一层的持续释放递送系统包含与第二层的持续释放递送系统不同的组分(例如，第一层是如上所列的实施方案(i)，而第二层是如上所列的实施方案(iii))。应认识到，任一层的持续释放递送系统可以是如上所列的实施方案(i)-(iii)之一。此外，应认识到，在一些实施方案中，第一层不包含持续释放递送系统。
[0133] 持续释放递送系统在第二层(例如，延长释放层)中的存在量通常在约10mg至约420mg范围内。在一些实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约110mg至约
200mg。在一些实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约110mg至约150mg。
在一些实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约90mg至约150mg。在一些实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约
90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg，或约200mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约
123mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约101mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约92mg。在另一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约112.5mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约135mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约
150mg。
200mg。在一些实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约110mg至约150mg。
在一些实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约90mg至约150mg。在一些实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约
90mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg，或约200mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约
123mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约101mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约92mg。在另一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约112.5mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约135mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第二层中的存在量为约
150mg。
[0134] 纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第二层中的存在量通常在约15mg至约60mg范围内。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第二层中的存在量在约30mg至约60mg范围内。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第二层中的存在量在约45mg至约60mg范围内。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第二层中的存在量为约15mg。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第二层中的存在量为约30mg。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第二层中的存在量为约45mg。在一个实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第二层中的存在量为约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0135] 在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约10∶1至约1∶10、约9∶1至约1∶9、约8∶1至约1∶8、约7∶1至约1∶7、约6∶1至约1∶6、约5∶1至约1∶5、约4∶1至约1∶4、约3∶1至约1∶3、或约2∶1至约1∶2。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶2至约1∶4。在一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶1至约1∶5。在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶1、约1∶
1.2、约1∶1.4、约1∶1.6、约1∶1.8、约1∶2、约1∶2.5、约1∶3，或约1∶3.5。在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶
2.5。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶3.3。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶3。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约1∶2。
1.2、约1∶1.4、约1∶1.6、约1∶1.8、约1∶2、约1∶2.5、约1∶3，或约1∶3.5。在一些实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶
2.5。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶3.3。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的重量比为约1∶3。在另一个实施方案中，第二层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约1∶2。
[0136] 当持续释放递送系统存在于第一层(例如，立即释放层)中时，其存在量通常在约0mg至约50mg范围内。在一些实施方案中，持续释放递送系统在第一层中的存在量在约5mg至约25mg或约5mg至约15mg范围内。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第一层中的存在量为约3mg至约9mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第一层中的存在量为约4mg至约6mg。在一些实施方案中，持续释放递送系统在第一层中的存在量为约2mg、约4mg、约
6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、约
35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第一层中的存在量为约6mg。
6mg、约8mg、约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg、约18mg、约20mg、约25mg、约30mg、约
35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一个实施方案中，持续释放递送系统在第一层中的存在量为约6mg。
[0137] 在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第一层(例如，立即释放层)中的存在量通常在约5mg至约180mg范围内。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第一层中的存在量在约5mg至约25mg或约10mg至约
20mg范围内。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第一层中的存在量约5mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第一层中的存在量约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。
20mg范围内。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第一层中的存在量约5mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg或约50mg。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯在第一层中的存在量约15mg、约30mg、约60mg、约90mg、约120mg或约180mg。
[0138] 在一些实施方案中，当第一层包含持续释放递送系统时，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约10∶1至约1∶10、约9∶1至约1∶9、约8∶1至约1∶8、约7∶1至约1∶7、约6∶1至约1∶6、约5∶1至约1∶5、约4∶1至约1∶4、约3∶1至约1∶3、约2∶1至约1∶2。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约2∶1至约4∶1。在一些实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约5∶1、约4.5∶1、约4∶
1、约3.5∶1、约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1或约1∶1。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约2.5∶1。在另一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约3∶1。
1、约3.5∶1、约3∶1、约2.5∶1、约2∶1、约1.5∶1或约1∶1。在一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约2.5∶1。在另一个实施方案中，第一层中纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与持续释放递送系统的比率为约3∶1。
[0139] 在一些实施方案中，多层剂型还包含药物崩解剂。崩解剂促进纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯自立即释放层的溶解和吸收。药物崩解剂的非限制性实例包括交联羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉酯(starch glycolate)、交聚维酮和未改性淀粉。在一个实施方案中，崩解剂在剂型的第一层(即，立即释放层)中。崩解剂在该层中的存在量通常为约1.5mg至约4.5mg。在一个实施方案中，崩解剂的存在量为约3mg。在一个实施方案中，崩解剂在该层中的存在量为约2重量％至10重量％。在一个实施方案中，崩解剂在该层中的存在量为约5重量％。当该层含有持续释放递送系统时，持续释放递送系统与崩解剂的重量比在约5∶1至约1∶5的范围内。在一些实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约1∶1至约3∶1的范围内。在其他实施方案中，持续释放递送系统与崩解剂的比率在约2∶1的范围内。
[0140] 在一些实施方案中，多层片剂通过首先单独地制备立即释放层和延长释放层来制备。如上所述制备延长释放层。然后将延长释放层的湿法颗粒干燥并研磨至适当的尺寸。添加硬脂酸镁并将其与研磨的颗粒混合。立即释放层通过首先将纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯与一种或多种稀释剂(例如，微晶纤维素)混合来制备。然后任选将该混合物与一种或多种崩解剂混合。将共混物与硬脂酸镁混合。最后，将立即释放层共混物和延长释放层共混物压缩成多层(例如，双层)片剂。
[0141] 在某些实施方案中，制剂的某些组分如亲水化合物(例如，黄原胶)的化学性质使得组分被认为是自缓冲剂，其对纳布啡的溶解度实质上不敏感并且pH沿着胃肠道的长度改变。此外，据信组分的化学性质类似于某些已知的粘膜粘着物质，例如聚卡波非(polycarbophil)。粘膜粘着性质对于口腔递送系统是理想的。因此，持续释放制剂可以与胃肠道中的粘蛋白松散地相互作用，从而提供实现纳布啡的恒定递送速率的另一模式。
[0142] 上面讨论的两种现象(浮力和粘膜粘着性质)是持续释放制剂可以与粘蛋白和胃肠道的液体相互作用并提供纳布啡的恒定递送速率的机制。
[0143] 当通过USP程序药物释放通则<711>溶解(通过引用整体并入本文)测量时，本发明方法中采用的持续释放制剂通常在1小时后表现出约15重量％至约50重量％纳布啡的体外溶出度，在4小时后表现出约45重量％至约80重量％纳布啡的体外溶出度，或在10小时后表现出至少约80重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂的体外和体内释放特征如下改性：使用一种或多种不同的水不溶性和/或水溶性化合物的混合物，使用不同的增塑剂，改变持续释放膜的厚度，包括在包衣中提供释放改性化合物和/或提供穿过包衣的通道。在一些实施方案中，溶出速率使用III型/250mL的设备USP在pH 6.8，37℃和15dpm下测定。在一些实施方案中，溶出速率使用在pH变化(0至1小时，pH1.2，在1小时后pH
4.5，在2小时后，pH 6.8)在37℃和15dpm下执行的III型/250mL的设备USP测定。
4.5，在2小时后，pH 6.8)在37℃和15dpm下执行的III型/250mL的设备USP测定。
[0144] 在一些实施方案中，持续释放制剂在约6小时后具有约50重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约6小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约
12小时后具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约12小时至约24小时具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约8小时至约12小时后具有约80重量％至约100重量％的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约15重量％至约75重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。
在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约8小时至约12小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约12小时至约24小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约12小时后具有约80重
量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。
12小时后具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约12小时至约24小时具有约80重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约8小时至约12小时后具有约80重量％至约100重量％的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约15重量％至约75重量％纳布啡的体外溶出度。在其他实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约6小时至约8小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。
在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约8小时至约12小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约12小时至约24小时具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，持续释放制剂在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度并且在约12小时后具有约80重
量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。
[0145] 当片剂是具有第一延长释放层和第二立即释放层的多层剂型时，持续释放制剂在约1小时后具有约25重量％至约75重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约1小时后具有约25重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约1小时后具有约50重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约6-8小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约8-12小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约12-24小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。在一些实施方案中，多层剂型在约12小时后具有约75重量％至约100重量％纳布啡的体外溶出度。
[0146] 在一些实施方案中，当具有正常或受损(例如，降低)肾功能的患者口服施用时，本文所述的持续释放制剂表现出以下体内特征：(a)纳布啡的峰值血浆水平在约4小时至约6小时内出现，例如对于患有尿毒症性瘙痒症或肾损伤的患者；或在约3小时至约5小时内出现，例如对于施用后无肾损害的患者；(b)从给药约30分钟至给药约6小时内纳布啡止痒作用开始；(c)纳布啡止痒作用的持续时间为约2小时至约24小时；和(d)与口服施用的纳布啡水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约0.5、约1、约1.5或约0.5至约1.5。止痒作用的开始时间可以至少取决于给药和瘙痒症状的严重程度。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约8小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约9小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约10小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约11小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为至少约12小时。在一些实施方案中，纳布啡止痒作用的持续时间为约6小时、8小时、10小时、12小时、15小时或18小时。在一些实施方案中，与口服施用的纳布啡水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约0.94。在一些实施方案中，与口服施用的纳布啡水溶液相比，相对纳布啡生物利用度为约1.35。
[0147] 在一些实施方案中，持续释放的纳布啡制剂提供口服单位剂型，其包含纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。该口服剂型在至少约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时间内提供止痒作用。在一些实施方案中，该口服剂型在约6-18小时、约8-16小时、约8-12小时、约8至约24小时、约12至约24小时、约18至约24小时，或约8-10小时的时间内提供止痒作用。该口服剂型在约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时、约12小时、约13小时、约14小时、约15小时、约16小时、约17小时、约18小时、约19小时、约20小时、约21小时、约22小时、约23小时或约24小时的时间内提供止痒作用。
[0148] 在一个实施方案中，口服剂型提供止痒作用以及打破周期效应，例如，在某一治疗期后瘙痒感不会重现。
[0149] 在一些实施方案中，口服剂型提供以一个或多个峰值，接着一个平台区域为特征的纳布啡血浆水平。平台区域的特征在于具有相对一致的纳布啡血浆水平(例如，纳布啡的血浆水平从一个时间点到另一时间点不一致地增加或降低)。在一些实施方案中，平台区域的特征在于具有一致的纳布啡平均血浆水平。平台区域与平台区域之后的区域形成对比，其中纳布啡的血浆水平通常从一个时间点降低到下一个时间点。在一些实施方案中，平台区域的持续时间为至少约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时、约6小时、约7小时、约8小时、约9小时、约10小时、约11小时或约12小时。在一些实施方案中，平台区域的持续时间为约1小时至约12小时、约2小时至约10小时、约2小时至约8小时、约2小时至约7小时、或约4小时至约10小时、约4小时至约8小时，或约4小时至约6小时。在一些实施方案中，平台区域中每个时间点的纳布啡血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约75％至约125％范围内。在一些实施方案中，平台区域中每个时间点的纳布啡血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约80％至约120％范围内。在一些实施方案中，平台区域中每个时间点的纳布啡血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约85％至约115％范围内。在一些实施方案中，平台区域中每个时间点的纳布啡血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约90％至约110％范围内。
[0150] 在一些实施方案中，在平台区域期间观察到的纳布啡的最低血浆水平不高于平台区域中的所有时间点的平均血浆水平以下约25％。在一些实施方案中，在平台区域期间观察到的纳布啡的最低血浆水平不高于平台区域中的所有时间点的平均血浆水平以下约20％。在一些实施方案中，在平台区域期间观察到的纳布啡的最低血浆水平不高于平台区域中的所有时间点的平均血浆水平以下约15％。在一些实施方案中，在平台区域期间观察到的纳布啡的最低血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约75％至约100％范围内。在一些实施方案中，在平台区域期间观察到的纳布啡的最低血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约80％至约100％范围内。在一些实施方案中，在平台区域期间观察到的纳布啡的最低血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约85％至约100％范围内。在一些实施方案中，在平台区域期间观察到的纳布啡的最低血浆水平在平台区域中平均血浆水平的约80％至约
95％范围内。
95％范围内。
[0151] 联合疗法
[0152] 虽然组合物可以作为本文所述方法中的唯一活性药物成分或唯一活性止痒成分施用，但在其他实施方案中，它们还可以与一种或多种已知对瘙痒症治疗有效和/或加强(compliment)止痒成分的效果的成分组合使用。
[0153] 例如，在一些实施方案中，本发明方法可以结合一种或多种止痒剂采用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯。在一些实施方案中，与止痒剂如纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯组合的另外化合物包括抗组胺药、抗炎皮质类固醇、局部抗感染剂和抗真菌剂、抗细菌剂和抗病毒剂、细胞毒性剂和抗刺激剂/镇痛剂。其他止痒剂包括抗抑郁剂、维生素D、κ激动剂、刺激剂如煤焦油衍生物和补骨脂素、5-HT3拮抗剂如昂丹司琼(ondansetron)、H2受体拮抗剂如西咪替丁(cimetidine)、H1受体拮抗剂如西替利嗪(cetirizine)、免疫调节剂如他克莫司(tacrolimus)、免疫抑制剂如环孢菌素A、μ-拮抗剂、辣椒素、大麻素、亚马逊丛林中发现的各种巴豆种的乳胶提取物(例如， )或Nk1
拮抗剂等。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯不与例如共同配制或单独施用的第二止痒剂组合施用。
拮抗剂等。在一些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯不与例如共同配制或单独施用的第二止痒剂组合施用。
[0154] 剂量
[0155] 本发明提供通过向有此需要的患者施用有效量的止痒剂，即纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯来治疗瘙痒症的方法。有效量是足以消除或显著减少瘙痒症状或缓解这些症状(例如，与治疗前存在的症状相比减少诸如瘙痒的症状)的量。本发明方法中采用的制剂可以将止痒剂掺入持续释放制剂中，使得制剂提供对于瘙痒症的治疗而言纳布啡的治疗有效血浆水平。
[0156] 根据本发明的一些实施方案，本发明的方法提供用于治疗尿毒症性瘙痒症的纳布啡的治疗有效血浆水平。纳布啡的血浆水平可以使用本领域技术人员已知的药代动力学参数表示，例如稳态血浆水平、AUC、Cmax和Cmin。在一些实施方案中，本发明方法提供与一种或多种统计学上显著的治疗效果相关的纳布啡的稳态血浆水平。在某些实施方案中，通过本发明的方法提供的纳布啡的治疗有效稳态血浆水平在约20ng/mL至约80ng/mL范围内，包括约20ng/mL、约25ng/mL、约30ng/mL、约35ng/mL、约40ng/mL、约45ng/mL、约50ng/mL、约55ng/mL、约60ng/mL、约65ng/mL、约70ng/mL、约75ng/mL和约80ng/mL，包括其间的所有范围。
[0157] 根据本发明的一些实施方案，施用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯提供统计学上显著的治疗效果。在一个实施方案中，基于由美国或其他国家的一个或多个管理机构如FDA提供的一个或多个标准或准则来确定统计上显著的治疗效果。在另一个实施方案中，基于从管理机构批准的临床试验设置和/或程序获得的结果确定统计学上显著的治疗效果。
[0158] 在一些实施方案中，基于至少100、200、300、400、500、600、700、800、900、1000或2000的患者群体来确定统计上显著的治疗效果。在一些实施方案中，基于从随机和双盲临床试验设置获得的数据确定统计学上显著的治疗效果。在一些实施方案中，基于p值小于或等于约0.05、0.04、0.03、0.02或0.01的数据来确定统计上显著的治疗效果。在一些实施方案中，基于置信区间大于或等于95％、96％、97％、98％或99％的数据来确定统计上显著的治疗效果。在一些实施方案中，在例如由美国的FDA批准本发明提供的方法的III期临床试验的情况下确定统计学上显著的治疗效果。
[0159] 在一些实施方案中，通过用纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯并且任选与标准护理组合治疗的患者的随机双盲临床试验来确定统计学显著的治疗效果。在一些实施方案中，通过随机临床试验并使用数值评定量表(NRS)作为主要功效参数并且任选地与任何其他普遍接受的瘙痒症评估标准组合来确定统计学上显著的治疗效果。
[0160] 通常，统计分析可以包括管理机构如美国或欧洲或任何其他国家的FDA允许的任何合适方法。在一些实施方案中，统计分析包括非分层分析，对数秩分析，例如来自Kaplan-Meier、Jacobson-Truax、Gulliken-Lord-Novick、Edwards-Nunnally、Hageman-Arrindel和分层线性模型(HLM)，以及Cox回归分析。
[0161] 根据本发明，止痒剂每天施用一次或两次，以提供尿毒症性瘙痒症的症状的有效缓解。在一些实施方案中，总日剂量为约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg。在一些实施方案中，为了治疗尿毒症性瘙痒症，止痒剂的总日剂量可以是每天至少约120mg。在一些实施方案中，为了治疗尿毒症性瘙痒症，止痒剂的总日剂量可以是每天至少约240mg。在一些实施方案中，为了治疗尿毒症性瘙痒症，止痒剂的总日剂量可以是每天约120mg。在一些实施方案中，为了治疗尿毒症性瘙痒症，止痒剂的总日剂量可以是每天约240mg。
[0162] 在一些实施方案中，选择每天两次约60mg的止痒剂以提供尿毒症性瘙痒症患者的瘙痒的显著减少。在一些实施方案中，选择每天一次约120mg的止痒剂以提供尿毒症性瘙痒症患者的瘙痒的显著减少。在一些实施方案中，选择每天两次约120mg的止痒剂以提供尿毒症性瘙痒症患者的瘙痒的显著减少。在一些实施方案中，选择每天一次约240mg的止痒剂以提供尿毒症性瘙痒症患者的瘙痒的显著减少。
[0163] 瘙痒病状患者的瘙痒减少可通过各种方法确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可通过经由瘙痒症视觉模拟量表(VAS)测试评估来确定。在一些实施方案中，剂量方案的有效性可以通过经由最严重或平均瘙痒强度数值评定量表(NRS)评估来确定。在其他一些实施方案中，剂量方案的有效性可以通过经由最严重或平均瘙痒强度数值评定量表(NRS)、瘙痒医疗结果研究(MOS)睡眠量表、Skindex-10、医院焦虑和抑郁量表(HADS)、全球医师指数量表、患者福利指数-瘙痒症版本(PBI-P)、痒疹活动评分(PAS)、发痒、灼热和刺痛的言语评定量表(VRS)评分、瘙痒生活质量(ItchyQoL)、患者评定的疾病严重程度量表、通过ItchApp，vPGA进行的患者全球评定(PGA)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、使用活动记录仪进行的夜间抓痒、神经纤维密度和MOR/KOR密度、短暂瘙痒清单、Beck抑郁指数或其任何组合评估来确定。在另一个实施方案中，剂量方案的有效性可以通过经由最严重或平均瘙痒强度NRS作为与次要功效终点相关的主要功效终点如瘙痒医疗结果研究(MOS)睡眠量表、
Skindex-10、医院焦虑和抑郁量表(HADS)、全球医师指数量表、患者福利指数-瘙痒症版本(PBI-P)、痒疹活动评分(PAS)、发痒、灼热和刺痛的言语评定量表(VRS)评分、ItchyQoL、患者评定的疾病严重程度量表、通过ItchApp，vPGA进行的患者全球评定(PGA)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、使用活动记录仪进行的夜间抓痒、神经纤维密度和MOR/KOR密度、短暂瘙痒清单、Beck抑郁指数或其任何组合评估来确定。
Skindex-10、医院焦虑和抑郁量表(HADS)、全球医师指数量表、患者福利指数-瘙痒症版本(PBI-P)、痒疹活动评分(PAS)、发痒、灼热和刺痛的言语评定量表(VRS)评分、ItchyQoL、患者评定的疾病严重程度量表、通过ItchApp，vPGA进行的患者全球评定(PGA)、皮肤病生活质量指数(DLQI)、使用活动记录仪进行的夜间抓痒、神经纤维密度和MOR/KOR密度、短暂瘙痒清单、Beck抑郁指数或其任何组合评估来确定。
[0164] 根据本发明的一些实施方案，选择给药频率和每次施用止痒剂的剂量以提供治疗瘙痒症的治疗效果。在某些实施方案中，纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以每天一次或每天两次施用至少一周，例如约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约12周、约24周和约50周。在某些实施方案中，至少约60mg或约60mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以每天一次或每天两次施用至少一周。在某些实施方案中，至少约120mg或约120mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以每天一次或每天两次施用至少一周。在某些实施方案中，至少约240mg或约240mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯以每天一次或每天两次施用至少一周。
[0165] 在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历瘙痒的显著减少，其特征在于与治疗之前相比，最严重或平均瘙痒强度数值评定量表(NRS)值下降至少约30％。在一些实施方案中，瘙痒减少的特征在于，与治疗前相比，NRS值的下降范围为约30％至约100％，例如约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
[0166] 在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历瘙痒的显著减少，其特征在于与治疗之前相比，Skindex-10的总得分和/或子量表得分改善至少约10％。在一些实施方案中，瘙痒减少的特征在于，与治疗前相比，Skindex-10得分改善约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。在一些实施方案中，瘙痒减少的特征在于，与治疗前相比，Skindex-10疾病领域得分、Skindex-10情感/情绪痛苦领域评分或Skindex-10社会功能领域得分改善约10％至约100％，例如约10％、约
20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
[0167] 在一些实施方案中，在治疗之后，患者经历瘙痒的显著减少，其特征在于与治疗之前相比，瘙痒医学结果研究(MOS)睡眠量表改善至少约20％。在一些实施方案中，瘙痒减少的特征在于，与治疗前相比，瘙痒医学结果研究(MOS)睡眠量表改善约10％至约100％，例如约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约100％。
[0168] 在一些实施方案中，止痒剂的日剂量为每日一次或两次剂量，然后向上滴定直至患者经历瘙痒病状的令人满意的缓解。日剂量可以以约5mg至约240mg(例如，约15mg、约30mg或约60mg)的增量滴定。日剂量可以以一个或多个步骤滴定。日剂量可以通过增加单日剂量或每日两次给药方案的每个剂量来滴定。在存在多个滴定步骤的情况下，剂量步进的量可以相同，或者可以不同。
[0169] 在一些实施方案中，滴定可以每天一次或两次用约15mg、约30mg或约60mg的止痒剂开始。在某些实施方案中，剂量可以每1至4天以30mg的增量调节。患者可自行滴定以在约7天至约30天(例如，约12天至约20天)内进行至足以缓解瘙痒并最小化不良反应的剂量。在一些实施方案中，在施用前进行滴定至少约1周、2周、3周、4周或5周。
[0170] 在某些实施方案中，患者最初可以每天一次或两次被供以15mg、30mg、60mg或90mg片剂以自我滴定以进行到高达约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg。在一个实施方案中，滴定剂量以约15mg或约30mg开始，然后例如对于患有尿毒症性瘙痒症的患者每天两次逐渐增加至约60mg或120mg。在另一个实施方案中，滴定剂量以约
15mg或约30mg开始，然后例如对于患有尿毒症性瘙痒症的患者每天一次逐渐增加至约
120mg或240mg。
15mg或约30mg开始，然后例如对于患有尿毒症性瘙痒症的患者每天一次逐渐增加至约
120mg或240mg。
[0171] 阿片类物质(诸如纳布啡)通常用于治疗急性至重度疼痛。已知用阿片类物质治疗的患者通常迅速产生对镇痛效果深远的耐受性，因此需要剂量提升以维持镇痛功效。相反，本公开内容提供了通过向有此需要的患者施用有效量的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯来治疗尿毒症性瘙痒症的方法，其中该治疗在延长的施用时间内(例如，在给药的几个月期间)不需要剂量提升，即，患者不对纳布啡的止痒效果产生耐受性。
[0172] 在一些实施方案中，治疗尿毒症性瘙痒症的本发明方法包括向有此需要的患者施用日剂量为至少约60mg的纳布啡或其药学上可接受的盐、溶剂化物或酯至少一周，其中日剂量的纳布啡或其药学上可接受的盐或酯在施用期间内基本上相同。在另外的实施方案中，该方法包括施用日剂量为至少约120mg的纳布啡。在某些实施方案中，日剂量为约60mg、约90mg、约120mg、约180mg、约240mg、约360mg或约480mg。在特定的实施方案中，每天两次施用约120mg的止痒剂。在另外的实施方案中，施用持续约12周、24周或50周。
[0173] 在某些实施方案中，止痒剂是纳布啡，并且代谢物包括葡糖苷酸(最可能在苯酚和环己烷环上)、两种羟基化纳布啡代谢物(在环丁烷环上)和三种酮(环丁烷环的羟基化，接着是氧化成羰基或随后环丁烷环开环)。在一些实施方案中，纳布啡代谢物包括纳布啡3-葡糖苷酸或6-葡糖苷酸。在一些其他实施方案中，纳布啡代谢物包括三羟基化纳布啡、单羟基化纳布啡或单葡糖醛酸化纳布啡或其组合。在某些实施方案中，止痒剂的一种或多种代谢物不具有可检测的止痒活性。在其他实施方案中，止痒剂的一种或多种代谢物表现出止痒活性。
[0174] 在其中止痒剂的一种或多种代谢物表现出止痒活性的实施方案中，可以如上所述根据表现出止痒活性的一种或多种代谢物的清除率调节和/或滴定止痒剂的的给药方案。可以执行止痒剂的剂量的这样的剂量调节和/或滴定以防止止痒剂和/或也可以表现出止
痒活性的一种或多种代谢物的积累，从而避免在用本发明的止痒剂治疗的患者中的毒性作用。
痒活性的一种或多种代谢物的积累，从而避免在用本发明的止痒剂治疗的患者中的毒性作用。
[0175] 在一些实施方案中，止痒剂被完全代谢(例如，约100％代谢)。在其他实施方案中，止痒剂未被完全代谢(例如，小于约100％代谢)。例如，在一些实施方案中，止痒剂被约100％代谢、约95％代谢、约90％代谢、约85％代谢、约80％代谢、约75％代谢、约70％代谢、约65％代谢、约60％代谢、约55％代谢、约50％代谢、约45％代谢、约40％代谢、约35％代谢、约25％代谢、约20％代谢、约15％代谢、约10％代谢、约5％代谢、约1％代谢，或约0％代谢。
在某些实施方案中，可通过止痒剂或其一种或多种代谢物的累积水平如血浆水平测量或监测可透析剂的量。
在某些实施方案中，可通过止痒剂或其一种或多种代谢物的累积水平如血浆水平测量或监测可透析剂的量。
[0176] 以下非限制性实施例说明了本发明的各个方面。
[0177] 实施例
[0178] 实施例1
[0179] 如下制备30mg或60mg延长释放(ER)纳布啡片剂：将盐酸纳布啡、甘露醇、黄原胶、刺槐豆胶和二水合硫酸钙添加到高剪切混合器中并以低速干燥混合物。将制粒溶液(注射用水或纯净水)以低速引入混合器中。湿法制粒以高速制粒并在流化床处理器中干燥。使用常规研磨机将干燥的颗粒研磨并筛分。将研磨的颗粒转移到扩散(转鼓)混合器中。将羟丙基纤维素和适用时的富马酸(仅180mg制剂)添加到扩散混合器中并共混。此后，将硬脂酸镁添加到扩散混合器中并共混。使用旋转式压片机压制最终共混物。片剂可以用非功能性Opadry white衣料包衣。
[0180] 表1
[0181] 30mg延长释放纳布啡片剂
[0182]成分 毫克/片
盐酸纳布啡 30.0
甘露醇 108.0
羟丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
脱水硫酸钙 18.0
硬脂酸镁 1.9
注射用水或纯化水 QS
总计： 246.9
盐酸纳布啡 30.0
甘露醇 108.0
羟丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
脱水硫酸钙 18.0
硬脂酸镁 1.9
注射用水或纯化水 QS
总计： 246.9
[0183] 片剂用非功能性包衣料包衣(表2)。
[0184] 表2
[0185] 盐酸纳布啡ER片剂，30mg或60mg组合物
[0186]组分 片剂(毫克/片)
盐酸纳布啡 30.0
甘露醇 108.0
羟丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
二水合硫酸钙 18.0
硬脂酸镁1 1.9
Opadry II White 7.4
无菌冲洗用水2 QS
总计 254.3
盐酸纳布啡 30.0
甘露醇 108.0
羟丙基纤维素 35.0
刺槐豆胶 32.4
黄原胶 21.6
二水合硫酸钙 18.0
硬脂酸镁1 1.9
Opadry II White 7.4
无菌冲洗用水2 QS
总计 254.3
[0187]组分 片剂(毫克/片)
盐酸纳布啡 60.0
甘露醇 72.0
羟丙基纤维素 30.0
刺槐豆胶 21.6
黄原胶 14.4
二水合硫酸钙 12.0
硬脂酸镁1 1.6
Opadry II White 6.355
无菌冲洗用水2 QS
总计 218
盐酸纳布啡 60.0
甘露醇 72.0
羟丙基纤维素 30.0
刺槐豆胶 21.6
黄原胶 14.4
二水合硫酸钙 12.0
硬脂酸镁1 1.6
Opadry II White 6.355
无菌冲洗用水2 QS
总计 218
[0188] 实施例2
[0189] 这项临床研究是一项平行的双盲安慰剂对照试验，其中对具有中度或重度尿毒症性瘙痒症的血液透析的肾功能受损患者以1∶1∶1的比率随机分配至目标剂量为120mg BID或60mg BID的纳布啡ER片剂或匹配的安慰剂片剂BID。不禁止用于治疗瘙痒症的药物(“止痒药物”)，但在整个研究中记录了它们的使用。润肤剂的使用也没有限制。选择安慰剂比较剂，因为在美国或欧洲没有批准的尿毒症性瘙痒症治疗方法，或者不存在可以作为活性对照的既定护理标准。
[0190] 主要目标是使用最严重瘙痒强度数值评定量表(NRS，0[无瘙痒]-10[最严重的可能瘙痒])以及安全性和耐受性来评估对瘙痒强度的影响。该研究在46个美国调查点和罗马尼亚和波兰的6个调查点进行。保荐人监督试验的进行，并且独立的非盲数据安全监测委员会在试验进行期间大约每月审查一次安全性数据。
[0191] 参与者
[0192] 为了符合条件，患者必须进行血液透析≥3个月，患者评定疾病严重程度(PADS)类别为“B”或“C”，并且在随机化前一周期间基于11分评分的6个最严重瘙痒数值评定量表评分的平均值≥4.5分(0分“无瘙痒”至10分“最严重的可能瘙痒”)，至少2个评分≥5.0。
[0193] 患者评定的疾病严重程度(PADS)
[0194] 您与这些患者中的哪些最相像？(标记一个)
[0195] 患者A：
[0196] 我的皮肤上通常没有抓痕。
[0197] 我通常没有由瘙痒引起的睡眠问题。
[0198] 瘙痒通常不会让我感到焦虑或悲伤。
[0199] 患者B：
[0200] 我的皮肤上有时会有抓痕。
[0201] 我有时会有由瘙痒引起的睡眠问题。
[0202] 瘙痒有时会让我感到焦虑或悲伤。
[0203] 患者C：
[0204] 我的皮肤上经常有抓痕，可能会或可能不会出血或感染。
[0205] 我经常会有由瘙痒引起的睡眠问题。
[0206] 瘙痒经常会让我感到焦虑或悲伤。
[0207] 最严重瘙痒强度数值评定量表
[0208]
[0209] 选择概况B或C的患者是有时或经常被抓痕、由瘙痒引起的睡眠问题以及因瘙痒而感到悲伤/焦虑所困扰的患者。另外，瘙痒症不能归因于与诸如胆汁淤积、特应性皮炎或淋巴瘤的终末期肾病无关的病状。所有患者均使用经中央或地方机构审查委员会或伦理委员会批准的同意书签署其参与研究的书面知情同意书。完整的资格标准可以在下面找到。
[0210] 纳入标准
[0211] 患者必须符合以下所有标准才有资格：
[0212] 1.已经充分知晓研究的性质和风险，并在筛选前签署书面知情同意书。
[0213] 2.已接受中心血液透析≥3个月，并且目前按计划每周进行3次。
[0214] 3.在筛选时基于患者评定疾病严重程度量表(PADS)将自己归类为B型或C型患者。
[0215] 4.在完成筛选之前的三个月期间，两次测量尿素减少率(URR)＞65或者两次单池Kt/V＞1.2。
[0216] 5.基于3次透析就诊的总共6次白天和夜间NRS测量(3次白天NRS测量和3次夜间NRS测量)，得出平均最严重瘙痒NRS≥4.5。测量将在第-1周(就诊4、5和6)进行。如果在第-1周期间一次就诊错过了一次或两次NRS测量，则可以使用来自就诊3的相应白天或夜间测量来计算平均NRS值。
[0217] 6.在用于满足纳入标准项5的六(6)次NRS测量中，至少2次的绝对最小最严重夜间或白天瘙痒≥5。
[0218] 7.在筛选时男性或女性是否至少年满18岁。
[0219] 8.同意遵守以下避孕要求：
[0220] 除了一种其他方法(例如，宫内节育器[IUD]到位至少一个月、稳定的激素避孕方法至少3个月、输卵管结扎、Essure程序或杀精剂)外，有生育能力的女性患者需要使用一种屏障避孕方法(例如，避孕套、宫颈帽或隔膜)。对于使用屏障方法加杀精剂的女性患者，必须在筛选前使用该方法至少14天。出于本研究的目的，所有女性都被认为具有生育潜力，除非她们是绝经后(即，自上次月经以来至少1年并且年龄＞50岁)或手术不育(即，输卵管结扎、子宫切除术和/或双侧卵巢切除术)。
[0221] 排除标准
[0222] 如果患者符合以下任何标准，则他或她没有资格：
[0223] 1.在筛选期间透析方案发生了显著改变(即，过滤器类型的变化、在规定的透析时间内每周增加或减少＞1小时、透析通路的类型或位置的变化或规定的血液流速的变化＞100mL/min等)。在某些实施方案中，“透析方案”由用于至少2次透析治疗的透析处方限定。
[0224] 2.在研究期间接受或预期接受夜间透析或家庭血液透析治疗。
[0225] 3.在筛选时，丙氨酸氨基转移酶(ALT)和/或天冬氨酸氨基转移酶(AST)浓度＞正常范围上限(ULN)的3倍。
[0226] 4.筛选时血清总胆红素＞ULN的3倍，除非有吉尔伯特病史记录。
[0227] 5.瘙痒症被认为是由与终末期肾病无关的病状(例如，胆汁淤积、特应性皮炎、淋巴瘤)引起的。甲状旁腺功能亢进、钙和磷酸盐异常、贫血、尿毒症环境、透析过程和膜是与终末期肾病相关的病状的实例，并且因此不排除。
[0228] 6.在筛选前2周，已经接受了纳呋拉啡(nalfurafine)、纳曲酮(naltrexone)或纳洛酮(naloxone)，或者预计在研究期间接受这些药物。
[0230] 8.是否有任何重大的医疗病状或研究人员认为可能会干扰研究进行的其他因素。
[0231] 9.在收集筛选NRS评分前2周，已经有用于治疗瘙痒症的药物或润肤剂的任何增加或中止；或每日对于瘙痒症服用的药物剂量的任何变化。
[0232] 10.在收集筛选NRS评分之前的4周内接受了紫外线(UVB)治疗。
[0233] 11.在完成筛选前6个月内有滥用药物的历史。
[0234] 12.在研究药物施用前的2周内每天接受阿片类物质。
[0235] 13.已知对纳布啡或媒剂组分超敏或过敏。对阿片类物质有已知的药物过敏。
[0236] 14.在研究药物施用的4周内接受任何其他研究药物。
[0237] 15.在收集筛选NRS评分前2周内最近因临床显著的非选择性医学问题而住院。
[0238] 16.是怀孕或哺乳期的女性。
[0239] 结果
[0240] 主要终点是在修改的意向治疗人群中从基线到评估期(研究第7周和第8周)的变化。与生活相关的次要终点的质量包括在瘙痒相关的生活质量(使用Skindex-10)和瘙痒相关的睡眠中断(使用瘙痒医学结果研究[瘙痒MOS]，SLP-9)方面从第1天到评估期的变化。医院焦虑和抑郁量表(HADS)用作焦虑和抑郁的一般量度。所有患者报告的结果测量值都基于他们在尿毒症性瘙痒症患者中特异的或在透析人群中更普遍的先前验证来选择。
[0241] Skindex-10问题
[0242]
[0243] 瘙痒医疗结果研究(MOS)问题
[0244] 1.上周睡着用了多少分钟？
[0245] 2.上周平均每晚睡几个小时？
[0246]
[0247] 过去的一周，有多少次
[0248] 3.感觉睡眠因瘙痒或抓痒而不安静？
[0249] 4.早上醒来时，因获得足够睡眠而感觉精力充沛？
[0250] 5.因瘙痒而醒来？
[0251] 6.白天昏昏欲睡或困倦？
[0252] 7.因瘙痒而入睡困难？
[0253] 8.在睡眠时间期间醒来并且因瘙痒而难以再次入睡？
[0254] 9.白天保持清醒有困难？
[0255] 10.有瘙痒或抓痒妨碍睡眠？
[0256] 11.白天小睡(5分钟或更长时间)？
[0257] 12.获得需要的睡眠量了？
[0258] 统计方法
[0259] 修改后的意向治疗MITT群体由所有随机化患者组成，这些患者在2周滴定期或6周稳定剂量期内具有基线计算的NRS和至少一个基线后NRS，并且预先指定用于所有功效分析的群体。通过随机化分组对患者进行分析。
[0260] 主要和生活质量次要终点分析使用混合模型重复测量ANCOVA，其中治疗的主要效果和位点及基线最严重瘙痒NRS评分作为协变量。该模型包括时间(即，就诊)作为因素变量和治疗*时间(以安慰剂作为参考类别)，其中非结构化协方差结构用于重复测量。来自所有基线后就诊的数据用于拟合模型。对于主要终点，基线值定义为用于满足方案纳入标准#5的最严重瘙痒白天和夜间NRS评分的平均值(基于3次透析就诊的总共3次白天测量和3次夜间测量，平均最严重瘙痒NRS≥4.5)。对于次要终点，基线值基于在随机化之前在研究第1天进行的测量。使用预先指定的步降程序。第一比较是纳布啡120mg BID剂量与安慰剂的比较。如果第一比较在p＜0.05水平上是显著的，则将进行纳布啡60mg BID剂量与安慰剂之间的比较。使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)测试分析在最严重瘙痒NRS中具有15％或更高反应的患者。瘙痒MOS的分析利用SLP-9评分算法。
[0261] 干预
[0262] 在治疗的前2周，患者被盲目强制滴定至其指定的目标剂量，第一周后活性剂组中的患者达到60mg BID(NAL 60)的剂量，并且对于高剂量组中的患者，第二周后活性剂组中的患者达到120mg BID(NAL 120)。研究药物在这周的每一天根据含有标记的早晨和晚上剂量的泡罩卡施用。随后，患者继续稳定剂量的研究药物再持续6周，然后清除研究药物并再继续2周以获得瘙痒强度和安全性。研究期间不允许下调滴定，尽管在稳定剂量期(第3周至第8周)期间错过6次或更多连续剂量的患者经医学监测批准可以在恢复原始剂量之前用仅早晨和晚上剂量的盲法重新滴定三天而重新开始治疗。允许患者保持其背景止痒药物如抗组胺药和使用这些药物并收集治疗指征。
[0263] 样品量计算
[0264] 每个治疗组120个样品(在修改后的意向治疗人群中)基于90％的功效和双侧显著性检验，在α＝0.05水平下使用双样品t检验来检测1.5分的差异(SD为3.5)或1.25分的差异(SD为3.0)。
[0265] 随机化
[0266] 使用基于互动网络的随机化系统(IWRS)由现场人员执行随机化，该系统分配了反映盲法治疗分配的独特的泡罩卡号。随机化分配序列由签约的研究组织生成。
[0267] 结果
[0268] 该研究的筛选于2014年6月开始，并且患者在2014年6月至2015年3月期间随机化。一旦估计筛选中的患者数量将产生剩余的计划随机化患者数量(约360名)，则停止筛选。共筛选了597名患者，373名患者随机化，并且对317名患者进行功效评估。
[0269]
[0270] 百分之五十的人群有严重的瘙痒症(NRS≥7.0)，并且平均瘙痒持续时间为3.2(2.9)年。人口统计学、基线合并症、透析充分性、通路类型和复古(vintage)、钙、磷酸盐、血红蛋白和甲状旁腺激素水平在三个治疗组中通常是平衡的(表3)，尽管糖尿病和缺血性心脏病干预的患者的百分比在NAL 60组中比在其他组中高。
[0271] 表3：基线特征
[0272]
[0273]
[0274] 1排除与透析途径相关的程序。提供的数据是平均值(SD)或百分比
[0275] 符合主要功效终点。NAL 120组的平均NRS从平均基线NRS为6.9(1.5)下降(绝对降低为-3.5[2.4])。这种差异在统计学上不同于安慰剂(p＝0.017)(表4，图1)。在NAL 60与安慰剂之间无显著差异。在盲法滴定后的一周内开始，NAL 120组和安慰剂组之间的显著分离是明显的，在8周治疗期间没有明显的耐受性发展(图2)。NRS评分在药物清除期间增加。随着时间的推移，使用止痒药物的患者百分比没有增加(图3)。使用的大多数止痒药物是抗组胺药(占所有受试者的21％)。此外，对于瘙痒症，4.6％接受皮质类固醇且0.5％接受加巴喷丁(gabapentin)。
[0276] 表4：主要功效终点-最严重的瘙痒强度
[0277]
[0278] 次要终点包括与瘙痒相关的2种生活质量量度和一种焦虑和抑郁的一般测量。关于总Skindex-10、瘙痒MOS或HADS仪器在活性剂组与安慰剂组中无统计学显著差异(表5)，尽管在比较NAL 120组和安慰剂的预先指定的分析中记录了较少睡眠中断(p＝0.062)且更少瘙痒困扰(Skindex-10疾病领域，p＝0.053)的趋势。在瘙痒MOS方面评定的睡眠潜伏期(入睡时间)在基线下分别在NAL 120、NAL 60mg和安慰剂组中的67.5％、68.7％和67.5％的患者中大于30分钟，并且在最后一个治疗周(第8周)分别为25.0％、35.9％和53.7％。在NAL120、NAL 60和安慰剂组(p＝NS)中，在84.5％，80.5％和78.7％的患者中出现NRS从基线到评估期的≥15％变化。
[0279] 表5：生活质量相关的次要功效终点
[0280]
[0281] 在患有重度尿毒症性瘙痒症亚组的事后分析中(基线NRS≥7.0，n＝179，表6)，NAL 120组的平均瘙痒强度减小了55％，其中自基线8.2(0.8)绝对降低了4.5(2.5)(与安慰剂相比，p＝0.007)。由于瘙痒导致的睡眠中断相对于安慰剂显著改善(p＝0.007)。与安慰剂相比，NAL60组的瘙痒强度和瘙痒MOS都没有显著改善。
[0282] 表6：患有重度瘙痒症患者的亚组分析(基线NRS≥7)
[0283]
[0284] 在NAL 120、NAL 60和安慰剂组中，65％、58％和81％完成了8周治疗。在活性剂组中停止治疗的最常见原因是由于在强制滴定期间发生的阿片类物质类型的副作用(例如，恶心和呕吐)。有一例死亡，发生在安慰剂组。NAL 120mg、NAL 60mg和安慰剂组中严重不良事件的发生率分别为6.7％、12.7％和15.4％(表7)。没有关于欣快或情绪提升型不良事件或呼吸抑制的报道。
[0285] 表7：不良事件
[0286]
[0287]
[0288] 讨论
[0289] 我们报告了迄今为止在尿毒症性瘙痒症中进行的最大随机化对照试验的结果。该试验符合其主要终点，证明在接受诸如抗组胺药和皮质类固醇的背景止痒药物的患有中度和重度尿毒症性瘙痒症的血液透析患者中，NAL 120mg组与安慰剂组的瘙痒强度显著且持久地降低。瘙痒强度降低49％伴随着最接近瘙痒强度(瘙痒困扰)的生活质量测量以及由于瘙痒导致的睡眠中断改善的趋势。这些发现表明在NAL 120组中观察到的所观察的瘙痒强度降低的临床益处。在先前的慢性瘙痒症研究中，患者将瘙痒强度的25-30％变化与其口头报告的描述为“轻度”、“中度”和“重度”的瘙痒变化加以区分。在尿毒症性瘙痒症研究中，具体地讲，在用纳呋拉啡治疗后，在100mm量表上的VAS变化为25mm(相当于0-10 NRS量表的2.5降低)，导致睡眠良好的夜晚且白天不受瘙痒干扰的数量显著增加。在179名平均基线NRS为约8的重度瘙痒症患者的亚组之中，瘙痒强度的降低和睡眠中断的改善在质量上相
似，但具有更大的幅度和统计学意义。这些发现令人鼓舞，因为重度瘙痒症患者具有最重大的疾病负担；然而，由于此分析未预先指定，因此需要在未来的对照试验中进行确认。
NAL120mg对减少睡眠潜伏期和破坏的效果似乎不是由于一般的镇静效果，而是由于瘙痒强度的影响。观察到NRS自基线的变化与关于瘙痒MOS的除个别项目外的所有项目的变化之间的统计学上显著的相关性。
似，但具有更大的幅度和统计学意义。这些发现令人鼓舞，因为重度瘙痒症患者具有最重大的疾病负担；然而，由于此分析未预先指定，因此需要在未来的对照试验中进行确认。
NAL120mg对减少睡眠潜伏期和破坏的效果似乎不是由于一般的镇静效果，而是由于瘙痒强度的影响。观察到NRS自基线的变化与关于瘙痒MOS的除个别项目外的所有项目的变化之间的统计学上显著的相关性。
[0290] 我们还证明了NAL 120的功效在8周治疗中是明显的，没有明显的耐受性发展-该发现支持纳布啡ER片剂用于长期使用。
[0291] 试验中允许背景使用润肤剂和止痒药物。虽然缺乏支持使用抗组胺药和其他药物治疗尿毒症性瘙痒症的严格数据，但允许这种常规护理是该试验的一个强项，因为它证明了纳布啡ER片剂在加入到这种护理中时的效果，正如在现实世界环境中所预期的那样。我们关于仅20-25％的患者不顾重度瘙痒症而接受止痒药物的发现并不出人意料。Narita和他的同事报告了在他们的1173名血液透析患者研究(Narita)中使用类似百分比的止痒药物，而其他人则指出患有最严重瘙痒症的患者通常矛盾的是没有治疗，因为“没什么作用”。
[0292] 如通过不良事件报告Skindex-10情绪领域和HADS所测量，纳布啡ER片剂在情绪效果方面似乎是中性的。纳布啡ER片剂缺乏抗抑郁、抗焦虑或欣快效果与关于其μ受体活性的事实，即其是μ-阿片类拮抗剂而不是μ-阿片类激动剂是一致的。
[0293] 在具有主观报告症状的试验中的安慰剂反应是众所周知的，但导致该反应的患者和试验因素在很大程度上尚未确定。在神经性疼痛试验的综述中，安慰剂起效范围为11-35％，其中典型的试验具有约27％的安慰剂反应率。我们使用神经病理性疼痛试验文献作为基准，因为神经性疼痛如尿毒症性瘙痒症是慢性的，由神经过敏性引起，并用类似患者报告的结果测量(即，用数值评定量表或视觉模拟量表测量的疼痛强度)进行评定，并且与慢性瘙痒症相比，该领域的文献更多。尿毒症性瘙痒症试验中的安慰剂反应是可变的。在欧洲
339例血液透析患者中进行的静脉注射纳呋拉啡(TRK-820)的一个3期多中心随机化安慰剂对照试验中，安慰剂反应超过60％，而在评估血液透析患者中的口服纳呋拉啡的类似规模的日本3期试验中，安慰剂反应率为约20％。因此，该试验中的安慰剂反应40％在先前的尿毒症性瘙痒症试验的范围内，但高于通常在神经性疼痛试验中观察到的反应。
339例血液透析患者中进行的静脉注射纳呋拉啡(TRK-820)的一个3期多中心随机化安慰剂对照试验中，安慰剂反应超过60％，而在评估血液透析患者中的口服纳呋拉啡的类似规模的日本3期试验中，安慰剂反应率为约20％。因此，该试验中的安慰剂反应40％在先前的尿毒症性瘙痒症试验的范围内，但高于通常在神经性疼痛试验中观察到的反应。
[0294] 来自该试验的纳布啡ER片剂的安全性概况表明，除了自中枢作用阿片类物质所预期的之外，没有其他不良安全趋势。与安慰剂相比，在活性剂组中的严重不良事件发生率并不高的发现通过以下事实来理解：该研究在血液透析患者的复杂且有病群体中进行。由于研究方案几乎没有医学排除标准，因此该试验的安全性发现可能适用于预期的目标人群。存在与非严重性恶心和呕吐以及在较小程度上与嗜睡、头晕和幻觉有关的相对高的退出
率。退出事件主要在剂量仍然被滴定时(即，剂量小于60mg BID)发生。因此，这些事件似乎不是剂量依赖性的，而是时间依赖性的。较低的起始剂量、较慢的滴定、更好的患者期望设定以及对预期胃肠道不良反应管理的更多关注可以有助于降低未来试验中的退出率。
率。退出事件主要在剂量仍然被滴定时(即，剂量小于60mg BID)发生。因此，这些事件似乎不是剂量依赖性的，而是时间依赖性的。较低的起始剂量、较慢的滴定、更好的患者期望设定以及对预期胃肠道不良反应管理的更多关注可以有助于降低未来试验中的退出率。
[0295] 该研究的主要局限是相对较高的退出率。因为这些早期退出在试验的活性剂组、中止的早期时间点(即，在达到目标剂量之前)以及处理缺失数据的混合模型的使用中不成比例地较大程度地发生，所以预期偏差的方向将朝向更少地证明活性剂治疗的功效。
[0296] 在这项多国随机化对照试验中，每日两次以120mg的剂量施用的纳布啡ER片剂是安全的并且有效地降低了中度和重度尿毒症性瘙痒症的血液透析患者的瘙痒强度。该研究表明，归类为μ-拮抗剂-κ-激动剂阿片类药物的纳布啡在这种痛苦病状方面是有效的。
[0297] 实施例3：
[0298] 该临床研究是实施例2中描述的随机化双盲3平行组安慰剂对照剂量范围研究的2/3期开放标记延伸研究。所有随机化，然后完成实施例2研究的受试者均有资格参加该延伸研究。
[0299] 主要终点是治疗突发性AE(TEAES)的总体发生率和性质的描述，次要终点是描述了治疗第4-24周期间TEAE的发生率和性质。与收集PRO仪器数据(NRS、Skindex-10、瘙痒MOS睡眠、HADS、PADS)有关的探索性功效终点，这些仪器与实施例2中评估的仪器相同。
[0300] 患者人数(计划和分析)：
[0301] 在随机进行实施例2的研究的373名受试者之中，184名受试者均完成了实施例2的研究并入选延伸研究。入选延伸研究的167名受试者进入研究的治疗期并接受盐酸纳布啡ER片剂施用，并且是研究安全性群体分析的基础。入选延期的17名受试者从未服用，他们被归类为筛选失败，并且他们不是分析的一部分。
[0302] 剂量
[0303] 基于耐受性和功效，在30mg QD至120mg BID的剂量范围内滴定延伸研究中的患者。所选剂量范围基于实施例2研究，由此患者从30mg QD剂量滴定至60mg BID或120mg BID剂量。建议的最高剂量为120mg BID(240mg日剂量)，并且远低于目前市售产品的160mg IV(相当于960mg口服)的最高推荐日治疗。
[0304] 研究设计：
[0305] 每位患者的研究持续时间长达26周，研究药物长达24周。延伸研究由治疗期(随后是清除安全性随访期)和观察期组成。患者基于第一次就诊(就诊1a)报告的NRS评分直接进入药物治疗期(NRS＞2)或无药物观察期(NRS≤2)。对于长达12周的延长筛选，无药物观察期的患者如果其NRS增加至NRS＞2，也可以转变为药物治疗期。进入治疗期的所有患者，无论是在研究开始时直接进入还是在观察期后的一段时间内进入，都被滴定至30mg至120mg BID的剂量，该最高剂量是在实施例2中测试。完成观察期并且经12周NRS未超过NRS＞2的患者被认为是筛选失败。
[0306] 任何个体患者的总研究持续时间长达26周。对于直接进入治疗期的患者，药物的总时间量不超过24周。对于从观察期进入治疗期的患者，在组合的两个研究期花费的总时间不能超过24周。所有接受药物治疗的患者在给药期结束时都有2周的清除和安全随访期。
[0307] 观察期内的总时间量不超过12周。在这12周延伸筛选之后，不符合治疗期资格的受试者在研究中筛选失败。
[0308] 表8总结了三个延伸研究期。
[0309] 表8：研究期的描述
[0310]
[0311] 整体研究示意图如图4所示。
[0312] 结果：
[0313] 图5显示按研究周计安全人群以及由以下NRS值分开的安全人群的三个亚组的平均最严重瘙痒NRS：0至小于4(0至＜4)的NRS值的基线瘙痒值、大于或等于4但小于7(≥4至＜7)的NRS值以及大于或等于7(≥7)的NRS值。平均最严重瘙痒从基线降低到安全人群中的所有测量时间点。平均最严重瘙痒的减少在基线NRS值≥7的患者亚组中最为明显。
[0314] 图6显示按研究周计安全人群以及由以下NRS值分开的安全人群的三个亚组的Skindex-10：0至小于4(0至＜4)的NRS值的基线瘙痒值、大于或等于4但小于7(≥4至＜7)的NRS值以及大于或等于7(≥7)的NRS值。平均Skindex-10从基线降低到安全人群中的所有测量时间点。平均Skindex-10的降低在基线NRS值≥7的患者亚组中最为明显。
[0315] 讨论
[0316] 对于评估盐酸纳布啡ER片剂对于延长至24周的治疗期的安全性和耐受性的主要功效目标，安全性发现与如肠外纳布啡包装说明书中所总结的纳布啡以及基于保荐人先前进行的临床研究经由较短持续时间的口服途径给予的纳布啡(例如，实施例2)的已知安全性概况一致。
[0317] 在安全性群体中的所有后续测量时间点中，平均最严重瘙痒强度自基线降低。
[0318] 随着时间的推移通过多种PRO仪器进行的功效分析以及最严重瘙痒NRS发现与药物效果的耐久性一致。也就是说，功效数据与患者对纳布啡的止痒效果没有产生耐受性的结论一致(参见，例如，分别在图5和图6中显示的最严重瘙痒和Skindex评分的图示)。
[0319] 本文所述和前述实施例说明的实施方案应理解为是对本发明的说明，而不应解释为限制。相反，本公开涵盖如所附权利要求所体现的替代方案及其等效案。本文公开的每篇参考文献都通过引用整体并入本文。
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