含多粘菌素的抗细菌组合
阅读：325发布：2022-06-10
专利汇可以提供含多粘菌素的抗细菌组合专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本披露涉及化合物的新颖组合，涉及它们作为抗细菌药的用途，涉及包含它们的组合物以及涉及用于 治疗 或 预防 细菌感染、更具体地是由革兰氏阴性病原体和/或耐药性革兰氏阴性菌引起的细菌感染的方法。，下面是含多粘菌素的抗细菌组合专利的具体信息内容。
1.一种治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括将细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合给予至遭受感染或处于感染风险的受试者，其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的，并且该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
2.根据权利要求1所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是
GyrB/ParE抑制剂。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是具有化学式(I)的化合物：
以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药其中：
Alk是任选地经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C3-6环烷基；
A表示“环A”，该环A选自饱和的或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和的或不饱和的单环3-7元杂环基、饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-10元杂环基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，并且可以被任选地取代；
X1是CH、-N＝或C-R1，其中R1选自OH、任选地经取代的C1-3烷基、任选地经取代的C2-3烯基、任选地经取代的C2-3炔基、任选地经取代的C1-3烷氧基、卤基、卤代C1-3烷基、NH2、任选地经取代的NHC1-3烷基、任选地经取代的N(C1-3烷基)2、任选地经取代的SC1-3烷基以及CN；
X2是CH、-N＝或C-R2，其中R2选自OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选地经取代的(CH2)m-5-10元杂环基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基、CN以及任选地经取代的(CH2)mNRaRb；
X3是CH、-N＝或C-R3，其中R3选自OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选地经取代的(CH2)m-5-10元杂环基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基、CN以及任选地经取代的(CH2)mNRaRb；
a b
每个R 和R独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C3-6环烷基以及任选地经取代的4-6元杂环基，或Ra和Rb结合在一起以形成任选地经取代的4-6元杂环基；
每个m是独立地选自0、1、2以及3的整数；
Z1选自H、卤基、C1-6烷基、5元杂环、6元杂环、OH、OC1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基(CN)、羰基部分(＝O)、C(＝O)OC1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、以及C(＝O)NH-C1-6烷基；
或Z1是包含具有通式-(Y)qB(R4)-C(＝O)-W-R5的基团的羰基，其中：
q是整数0或1；
Y附接至环A并且当q是0时，那么Y是共价键、螺环中心、或稠环键；或当q是1时，那么Y选自任选地经取代的C1-3亚烷基，任选地经取代的C2-3亚烯基以及任选地经取代的C2-3亚炔基，并且其中在C1-3亚烷基中的每个碳原子可以任选地被氧或氮杂原子或C(＝O)替换；
B表示“环B”并且选自饱和的或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和的或不饱和的单环3-7元杂环、饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、以及螺二环8-12元杂环体系；并且此外环B可以被任选地取代；或环B可以与环A结合在一起形成饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-10元杂环基以及螺二环8-12元杂环体系；
R4与-C(＝O)-W-R5部分结合到同一个环B原子上并且选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C1-6烷基)tC3-7环烷基、(C1-6烷基)t芳基、(C1-6烷基)t杂环基、(C1-6烷基)t杂芳基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CN、OH、C1-6烷氧基、SO2H、SO2C1-6烷基、SH、SC1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-NH(C＝O)OC1-6烷基、-NH(C＝O)OC(C1-3烷基)3，并且其中在每种情况中的C1-3烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基以及杂环基可以进一步被任选地取代，或R4是具有3或4个碳原子或碳和杂原子的、与临近的B环原子结合形成进一步被任选地取代的稠合碳环或杂环的链；
该-C(＝O)-W-R5部分与R4结合到同一个环B原子上，其中：
W是O、NH或N(C1-6烷基)；
R5选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、S(O)2OH、S(O)2-C1-6烷基、或M，其中M表示选自包含药学上可接受的阳离子的组的一价或二价的阳离子，如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵如从三乙胺形成的盐、烷氧基铵如与乙醇胺形成的那些和从乙二胺、胆碱或氨基酸形成的盐；
或Z1是包含具有通式(CH2)sC(OH)(R6)(R7)的基团的醇或是其酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐或前药，其中OH、R6和R7基团各自与同一个碳原子附接；并且
其中：
s是选自0、1、2以及3的整数；
R6是H或选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb；
R7选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的C3-7环烷基环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的4-6元杂环、任选地经取代的5-6元杂芳基环、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb；
t是选自1、2、3、4、5以及6的整数；
或R6和R7连同它们所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4-6元杂环或C3-7环烷基环；
并且此外其中该前药选自从羟基部分形成的酯、氨基甲酸酯、磷酸盐或硫酸盐；
或Z1是包含具有通式(CH2)vNRS(＝O)2R8或(CH2)vS(＝O)2NR9R10的基团的磺酰胺或包含具有通式(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10的基团的硫酰胺，其中：
v是整数0、1、2或3；
R是H或任选地经取代的C1-6烷基；并且
R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环可以被任选地取代；
或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是具有化学式(II)的化合物：
以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药：
其中Alk、环A、X1、X2以及X3是根据权利要求4所述的；并且
Z2是(CH2)vNRS(＝O)2R8、(CH2)vS(＝O)2NR9R10或(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10；
其中
v是整数0、1、2或3；
R是H或任选地经取代的C1-6烷基；并且
R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、或5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环以及5-10元杂芳基环可以被任选地取代；
或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中该多粘菌素和该多粘菌素衍生物选自抗细菌性多粘菌素、抗细菌性多粘菌素衍生物、非抗细菌性多粘菌素、以及非抗细菌性多粘菌素衍生物。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该多粘菌素是多粘菌素B(PMB)或粘杆菌素(多粘菌素E)。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中该多粘菌素衍生物是多粘菌素B九肽(PMBN)或粘杆菌素的前药。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该多粘菌素或多粘菌素衍生物以治疗有效的抗细菌的量或剂量提供。
10.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中该多粘菌素或多粘菌素衍生物以亚抑制的抗细菌的MIC量或剂量提供。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中该组合可以同时地、依序地或分别地施用至遭受感染或处于感染风险的患者。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂多糖(LPS)层。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂寡糖(LOS)层。
14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性菌是一种或多种选自包含大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌、以及肠杆菌属物种的组的细菌菌株以及其耐药菌株。
15.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性病原体是一种或多种选自包含卡他莫拉菌、奈瑟氏菌属、嗜血杆菌属和博代氏菌属的组的细菌菌株以及其耐药菌株。
16.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该革兰氏阴性病原体是一种或多种选自包含嗜肺军团菌、沙眼衣原体、肺炎衣原体、鼠疫耶尔森菌、土拉弗朗西斯菌、类鼻疽伯克霍尔德氏菌、伯氏考克斯体、布鲁氏菌属物种、鼻疽伯克霍尔德氏菌、鹦鹉热衣原体以及普氏立克次氏体的组的细菌菌株。
17.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中该受试者正在遭受或处于以下病症的风险：腹腔内感染(IAI)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、尿路感染(UTI)、菌血症、社区获得性细菌性肺炎(CABP)、淋球菌感染(GI)、伤口或手术部位感染、心内膜炎、中耳炎、囊性纤维化或脑膜炎。
18.细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在治疗或预防细菌感染中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
19.细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
20.一种提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌活性的方法，其中该方法包括将细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
21.一种提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌效力的方法，其中该方法包括将该细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
22.一种包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的组合物，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
23.一种包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的抗细菌剂，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
24.一种在如权利要求5中所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
25.一种用于生产如权利要求24中所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药的方法。
26.一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：
A-10)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]苯甲酸；
A-11)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)嘧啶-5-
基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-12)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-13)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
A-14)1-乙基-3-[5-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)磺酰基氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-15)1-乙基-3-[5-[2-[[2-羟基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-
2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-16)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸甲酯；
A-17)1-[5-[2-(烯丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
A-18)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1,
3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
A-19)1-乙基-3-[5-[2-(甲烷磺酰氨基甲基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-20)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-
1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
A-21)1-[5-[2-(环戊基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
A-24)1-(5-(2-(1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
A-25)1-[5-[6-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-26)1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
A-27)1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
A-28)1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
A-29)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
A-30)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
A-31)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
A-32)1-[5-[2-(二甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-33)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；
A-34)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺；
A-35)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊烷磺酰胺；
A-36)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺；
A-37)1-乙基-3-[5-[2-(乙基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-38)1-[5-[2-(二甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-39)1-乙基-3-[5-[2-(乙基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-40)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺；
A-41)1-乙基-3-[5-[2-(甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-42)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
A-43)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-磺酰胺；
A-44)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-磺酰胺；
A-45)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-
1-磺酰胺；
A-46)(S)-2-氨基-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-苯基丙烷-1-磺酰胺；
A-47)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺；
A-48)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
A-49)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
A-50)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
A-51)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
A-52)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-吗啉基乙烷磺酰胺；
A-53)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-磺酰胺；
A-54)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺；
A-55)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺；
A-56)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-吗啉基吡咯烷-1-磺酰胺；
A-57)(R)-3-(二甲基氨基)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-磺酰胺；
A-58)1-乙酰基-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-磺酰胺；
A-59)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺；
A-60)(S)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺；
A-61)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-62)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-磺酰胺；
A-63)(S)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)四氢呋喃-3-磺酰胺；
A-64)N-(5-(7-溴-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-65)1-[7-溴-5-[6-(叔-丁基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-66)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸甲酯；
A-67)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)甲烷磺酰胺；
A-68)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-甲氧基乙烷磺酰胺；
A-69)1-[5-[6-(叔-丁基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-7-(2-乙基噻唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-70)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-羟基乙烷磺酰胺；
A-71)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-72)N-(5-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-
2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-73)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-74)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-
2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-75)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-甲基苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-76)N-(5-(2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-77)N-(5-(7-环丙基-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-
2-磺酰胺；
A-78)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-79)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-80)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-81)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-吗啉基苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-
2-磺酰胺；
A-82)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-83)N-(5-(7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-84)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-85)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-86)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-87)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)苯并[d]噻唑-
5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-88)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-羟基-4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
A-89)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-
5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-90)2-(4-(5-(2-(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-7-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
A-91)2-(4-(5-(2-(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-7-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；
A-92)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-93)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-94)N-(5-(7-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-95)N-(5-(7-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-
2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-96)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-97)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-98)N-(5-(7-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-
2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-99)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-[2-二甲基氨基乙基(甲基)氨基]苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-100)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
A-103)1-[6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-3-乙基脲；
A-104)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-羟基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-105)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-106)1-[7-(5-氨基-2-吡啶基)-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-107)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
A-110)1-[7-(4-氨基-2-吡啶基)-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-111)1-[5-[2-(2,3-二羟基丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,
3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-113)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(4,5-二甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
A-114)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[(3S,4R,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基环己烯-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；以及
A-115)1-[7-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；或
其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式以及前药。
含多粘菌素的抗细菌组合
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求来自2014年2月3日提交的澳大利亚临时专利申请号2014900308，2014年6月12日提交的澳大利亚临时专利申请号2014902238的优先权，将其内容通过引用结合在此。
技术领域
[0004] 发明背景
[0005] 全球风险2013年，世界经济论坛(the World Economic Forum)第八版洞察报告认为，我们目前使用的临床认可的抗生素新出现的耐药性是对人类健康的巨大担忧。该报告提供了“尽管用于对抗细菌的几种新化合物正在研发，但是专家警告，与我们已发现并研发新的抗生素的历史速率相比，我们落后了几十年。更令人担心的是，目前在研发渠道中没有药物将会有效对抗某些杀手细菌，这些细菌对于我们最强的抗生素(碳青霉烯)具有新出现的耐药性并且其病死率高达50％。”另外，该报告强调，除了治疗细菌感染，抗生素也用于在医疗流程期间防止(即出于预防的目的)细菌感染，使得原本不可能的或危险的外科手术变为可能的。部分由于在人类和动物两者中的过度使用而导致对抗生素的耐药性增加，并且新抗生素的发展表明此形势依然是可怕的。如该报告的图18强调的，从1987年的脂肽后已经没有发现新种类的抗生素化合物了，因此导致“发现空虚”。
[0006] II型拓扑异构酶已经成为许多抗细菌剂的靶标。这些抗细菌剂中最突出的是喹诺酮。最初的喹诺酮抗生素包括萘啶酸、西诺沙星以及噁喹酸。氟的添加产生了一类新的药物，氟喹诺酮，其具有更广泛的抗微生物谱和改善的药物代谢动力学特性。该氟喹诺酮包括诺氟沙星、环丙沙星、第二代氟喹诺酮(如氧氟沙星)以及第四代喹诺酮加替沙星和莫西沙星。香豆素和环噻利定(Cyclothialidines)是抑制II型拓扑异构酶的另外类别的抗生素，然而它们由于在细菌中的低渗透性、低真核毒性、以及低水溶性不被广泛使用。此类抗生素的实例包括新生霉素，香豆霉素A1、环噻利定、西诺定(Cinodine)以及杀郭虫菌素。
[0007] 理想地，基于抑制细菌II型拓扑异构酶的抗生素将是对细菌酶有选择的并且对于真核II型异构酶是相对无活性的。该II型拓扑异构酶是允许广谱抑制剂的设计的高度保守的酶类。此外，GyrB和ParE亚基是功能上相似的，在N-末端结构域和C-末端结构域中具有ATP酶结构域，该ATP酶结构域与其他亚基(分别是GyrA和ParC)以及DNA相互作用。旋转酶和拓扑异构酶IV活性位点之间的保守表明这些位点的抑制剂可以同时地靶向两种II型拓扑异构酶。此类双靶向的抑制剂是吸引人的，因为它们具有降低基于靶标的耐药性的发展的潜力。
[0008] 多粘菌素，一类与以上所述的细菌II型拓扑异构酶抑制剂不相关的化合物，是于二十世纪四十年代晚期首次发现的环状脂十肽。多粘菌素的两种著名的实例是粘杆菌素和多粘菌素B(PMB)，它们于二十世纪五十年代中期被发现并且最初用作静脉给药的抗细菌药。粘杆菌素典型地以前药形式被施用，特别是以其甲磺酸盐、甲磺酸粘杆菌素(CMS)的形式。然而，与这些化合物的治疗性用途相关的不希望的副作用是它们的毒性。现在多粘菌素耐药菌株的出现也引起了日益增加的关注。
[0009] 对新抗生素的需求是无可争辩的，然而对新种类的抗生素的需求是更中肯的，尤其是具有治疗耐抗生素物种和/或细菌菌株的能力的那些抗生素。对其出现耐药性极受关注的这样的一组细菌性病原体是革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌以及肠杆菌属物种，有时通过首字母缩略词称作ESKAPE病原体(赖斯(Rice)，L.B.，感染疾病杂志(J.Infect.Dis.)，2008，197：1079-81)。难以治疗的随后被修饰的这组病原体也包括艰难梭菌和另外的肠杆菌科(如大肠杆菌)，有时通过首字母缩略词称作ESCAPE病原体(彼得森(Peterson)，L.R.，临床感染疾病(Clin.Infect.Dis.)，2009，49：992-3)。而革兰氏阳性菌的万古霉素耐药性和多药耐药性物种如屎肠球菌(E.faecium(VRE))和金黄色葡萄球菌(S.aureus(MRSA))，在普通大众中可以具有高分布，它是ESKAPE和ESCAPE组的革兰氏阴性菌物种中出现的耐药性，其引起了日益增加的关注并且提出革兰氏阳性物种没有面临的额外的挑战。这可以部分由于革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的细胞构造中的固有差异并且结果是研发临床有效治疗的增加的复杂性。
[0010] 诸位发明人已经发现具有对抗革兰氏阴性病原体和/或耐药性革兰氏阴性菌的有效活性的新颖的药物组合。
[0012] 发明概述
[0013] 根据一方面，提供了包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的组合物，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
[0014] 根据另一方面，提供了包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的抗细菌剂，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
[0015] 根据另一方面，提供了治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括将细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合给予至遭受感染或处于感染风险的受试者，其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的，并且该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
[0016] 在一个实施例中，该组合是作为组合物施用的。
[0017] 在另一个实施例中，该组合是作为抗细菌剂施用。
[0018] 在另一方面，提供了细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在治疗或预防细菌感染中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
[0019] 在另一方面，提供了细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的用途，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
[0020] 在另一方面，提供了提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌活性的方法，其中该方法包括将该细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
[0021] 在另一方面，提供了提高细菌II型拓扑异构酶抑制剂的抗细菌效力的方法，其中该方法包括将该细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物一起给予至遭受细菌感染或处于细菌感染风险的受试者的步骤，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性，并且其中该细菌感染是由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
[0022] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
[0023] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是GyrB/ParE抑制剂。
[0024] 在一个实施例中，该组合可以同时地、依序地或分别地施用至遭受感染或处于感染风险的患者。
[0025] 在一个实施例中，该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂多糖(LPS)层。
[0026] 在另一个实施例中，该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂寡糖(LOS)层。
[0028] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是如本文所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0029] 在另一方面，提供了如本文所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0030] 在另一方面，提供了用于生产如本文所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药的方法。
[0031] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是如本文所定义的具有化学式(III)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0032] 在另一方面，提供了如本文所定义的具有化学式(III)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0033] 在另一方面，提供了用于生产如本文所定义的具有化学式(III)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药的方法。
[0034] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是如本文所定义的具有化学式(IV)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0035] 在另一方面，提供了如本文所定义的具有化学式(IV)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0036] 在另一方面，提供了用于生产如本文所定义的具有化学式(IV)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药的方法。
[0038] 图1：展示了根据本披露的实施例的具有化学式(I)的化合物组合多粘菌素衍生物在大肠杆菌败血症感染模型中的体内疗效。将各组小鼠用致死剂量的大肠杆菌进行腹膜内(IP)接种并且持续五(5)天监测存活。测试的小鼠的这些组如下：
[0039] 运载体对照(结果由细点线表示)；
[0040] 在感染后1小时和3小时处将多粘菌素B九肽(PMBN)(50mg/kg)经皮下(SC)给药(结果由细短划线表示)；
[0041] 在感染后1小时和3小时处将具有化学式(I)的化合物(WO 2013/138860的实例152)(100mg/kg)静脉内(IV)给药(结果由粗点线表示)；
[0042] 在感染后1小时处将具有化学式(I)的化合物(WO 2013/138860的实例152)(100mg/kg)静脉内(IV)给药，外加将PMBN(50mg/kg)经皮下(SC)给药(结果由粗短划线表示)；
[0043] 在感染后1小时和3小时处将具有化学式(I)的化合物(WO 2013/138860的实例152)(100mg/kg)静脉内(IV)给药，外加将PMBN(50mg/kg)经皮下(SC)给药(结果由粗实线表示)。
具体实施方式
[0044] 本披露基于细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的新颖组合的发现。该新颖组合展示了对抗由革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的细菌感染的有效活性，尤其是当与该细菌II型拓扑异构酶抑制剂或多粘菌素或多粘菌素衍生物单独的抗细菌活性相比时。
[0045] 该组合的多粘菌素和多粘菌素衍生物可以选自抗细菌性多粘菌素、抗细菌性多粘菌素衍生物、非抗细菌性多粘菌素、非抗细菌性多粘菌素衍生物、以及多粘菌素和多粘菌素衍生物，这些可以根据要施用的量或剂量充当抗细菌剂或非抗细菌剂。
[0046] 在另一个实施例中，能以治疗有效的抗细菌的量或剂量提供该多粘菌素或多粘菌素衍生物。
[0047] 在另一个实施例中，该多粘菌素或多粘菌素衍生物可以是抗细菌性多粘菌素或抗细菌性多粘菌素衍生物。
[0048] 在另一个实施例中，该抗细菌性多粘菌素或抗细菌性多粘菌素衍生物能以亚抑制的MIC量或剂量被提供，即，以非治疗有效的抗细菌的量或剂量被提供。
[0049] 在另一个实施例中，该多粘菌素或多粘菌素衍生物可以是非抗细菌性多粘菌素或非抗细菌性多粘菌素衍生物。
[0050] 在新颖组合中有用的多粘菌素的实例包括多粘菌素B(PMB)和粘杆菌素(多粘菌素E)。PMB和粘杆菌素是抗细菌性多粘菌素的实例，它们可以根据要施用的量或剂量充当抗细菌剂或非抗细菌剂。
[0051] 在新颖联合疗法中有用的多粘菌素衍生物的实例包括九肽衍生物，如多粘菌素B九肽(PMBN)和粘杆菌素的前药形式。例如，该粘杆菌素的前药形式可以是甲磺酸粘杆菌素(CMS)。PMBN是非抗细菌剂的实例。尽管由于CMS是粘杆菌素的前药，但它也是非抗细菌剂的实例，当粘杆菌素从其前药形式在体内释放时，要施用的CMS的量或剂量将决定粘杆菌素的量或剂量将要充当抗细菌剂或是非抗细菌剂。
[0052] 在一个实施例中，该多粘菌素可以是粘杆菌素(多粘菌素E)。在另一个实施例中，粘杆菌素能以抗细菌有效的量或剂量施用。在另一个实施例中，粘杆菌素能以非抗细菌有效的量或剂量施用。
[0053] 在一个实施例中，该多粘菌素衍生物可以是粘杆菌素的前药。在另一个实施例中，该粘杆菌素的前药能以提供抗细菌有效的量或剂量的粘杆菌素的量或剂量施用。在另一个实施例中，该粘杆菌素的前药能以提供非抗细菌有效的量或剂量的粘杆菌素的量或剂量施用。
[0054] 在另一个实施例中，该粘杆菌素的前药可以是甲磺酸粘杆菌素(CMS)。
[0055] 在一个实施例中，该多粘菌素可以是多粘菌素B(PMB)。在另一个实施例中，PMB能以抗细菌有效的量或剂量施用。在另一个实施例中，PMB能以非抗细菌有效的量或剂量施用。
[0056] 在一个实施例中，该多粘菌素衍生物可以是多粘菌素B九肽(PMBN)。
[0057] 用于在新颖联合疗法中使用的这些细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。可以在新颖联合疗法中有用的细菌II型拓扑异构酶抑制剂的实例包括但不限于申请人先前提交的申请WO 2007/148093、WO 2009/074812、WO 2009/074810、WO 2012/045124以及WO 2013/138860中所述的化合物。如本文所述的具有化学式(I)和/或化学式(II)的化合物的实例可以作为用于在新颖联合疗法中使用的细菌II型拓扑异构酶抑制剂是有用的。
[0058] 细菌II型拓扑异构酶抑制剂(已证明对DNA旋转酶的中靶酶活性，该酶活性在新颖联合疗法中也可以是有用的)的其他实例包括但不限于以下各项中所述的化合物：WO 2001/052845(沃特制药股份有限公司(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2001/052846(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2002/060879(沃特制药股份有限公司，格里约(Grillot)，A.等人)；WO 2003/
105846(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2005/012292(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2006/022773(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2007/056330(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2009/061875(沃特制药股份有限公司，福斯隆德(Forslund)，R.等人)；WO
2009/076200(沃特制药股份有限公司，艾拉吉瓦(Alargova)，R.等人)；WO 2012/097269(沃特制药股份有限公司，勒迪安(Le Tiran)，A.等人)；WO 2012/097270(沃特制药股份有限公司，香农(Shannon)，D.等人)；WO 2012/097273(沃特制药股份有限公司，香农，D.等人)；WO
2012/097274(沃特制药股份有限公司，香农，D.等人)；WO 2012/177707(沃特制药股份有限公司，贝娜妮(Bennani)，Y.L.等人)；WO 2014/014845(沃特制药股份有限公司，洛克(Locher)，C.P，等人)；WO 2014/015105(沃特制药股份有限公司，奥多德(O'Dowd)，H.等人)；WO 2011/032050(杜瑞斯治疗公司(Trius Therapeutics,Inc.)，克赖顿(Creighton)，C.等人)；以及WO 2012/125746(杜瑞斯治疗公司，班森(Bensen)，D.等人)。
105846(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2005/012292(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2006/022773(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2007/056330(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)P.等人)；WO 2009/061875(沃特制药股份有限公司，福斯隆德(Forslund)，R.等人)；WO
2009/076200(沃特制药股份有限公司，艾拉吉瓦(Alargova)，R.等人)；WO 2012/097269(沃特制药股份有限公司，勒迪安(Le Tiran)，A.等人)；WO 2012/097270(沃特制药股份有限公司，香农(Shannon)，D.等人)；WO 2012/097273(沃特制药股份有限公司，香农，D.等人)；WO
2012/097274(沃特制药股份有限公司，香农，D.等人)；WO 2012/177707(沃特制药股份有限公司，贝娜妮(Bennani)，Y.L.等人)；WO 2014/014845(沃特制药股份有限公司，洛克(Locher)，C.P，等人)；WO 2014/015105(沃特制药股份有限公司，奥多德(O'Dowd)，H.等人)；WO 2011/032050(杜瑞斯治疗公司(Trius Therapeutics,Inc.)，克赖顿(Creighton)，C.等人)；以及WO 2012/125746(杜瑞斯治疗公司，班森(Bensen)，D.等人)。
[0059] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶可以是具有化学式(I)的化合物：
[0060]
[0061] 化学式(I)
[0062] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物以及前药，其中Alk、A、X1、X2、X3以及Z1可以是如下的。
[0063] Alk可以是任选地经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、或C3-6环烷基。例如，Alk可以是任选地经取代的C1-6烷基。在一个实例中，Alk可以是未经取代的C1-6烷基。在一个实例中，Alk可以是乙基。
[0064] 因此，根据化学式(I)的任何化合物，Alk可以是乙基。
[0065] A表示“环A”，该环A选自饱和的或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和的或不饱和的单环3-7元杂环、饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-10元杂环基、C6-10芳基以及5-10元杂芳基，并且可以被任选地取代。例如，环A可以是任选地经取代的5-6元杂单环或8-10元稠杂二环。在另一个实例中，环A可以是任选地经取代的5-6元杂芳基环。在另一个实例中，环A可以是任选地经取代的6元杂芳基环。
[0066] X1可以是CH、-N＝或C-R1，其中R1可以选自OH、任选地经取代的C1-3烷基、任选地经取代的C2-3烯基、任选地经取代的C2-3炔基、任选地经取代的C1-3烷氧基、卤基、卤代C1-3烷基、NH2、任选地经取代的NHC1-3烷基、任选地经取代的N(C1-3烷基)2、任选地经取代的SC1-3烷基以及CN。
[0067] X2可以是CH、-N＝或C-R2，其中R2可以选自OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选地经取代的(CH2)m-a b5-10元杂环基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基、CN以及任选地经取代的(CH2)mNRR。
[0068] X3可以是CH、-N＝或C-R3，其中R3可以选自OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)m苯基、任选地经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选地经取代的(CH2)m-5-10元杂环基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基、CN以及任选地经取代的(CH2)mNRaRb；
[0069] 在一个实例中，R3可以是任选地经取代的5元或6元(CH2)m杂环，其中这些任选的取代基可以是一个或多个独立地选自以下的取代基：OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基、CN、任选地经取代的(CH2)mNRaRb、任选地经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选地经取代的(CH2)p-螺-二环的-7-11元杂环以及任选地经取代的 (其中p可以是选自0、1、2以及3的整数并且 可以表示任选地经取代的4-6元杂环或任选地经取代的螺
二环7-11元杂环)；
二环7-11元杂环)；
[0070] 在另一个实例中，R3可以是任选地经取代的6元杂芳基环，该杂芳基环选自吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基。
[0071] 每个Ra和Rb可以独立地选自H、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C3-6环烷基以及任选地经取代的4-6元杂环基，或Ra和Rb结合在一起以形成任选地经取代的4-6元杂环基。
[0072] 每个m可以是独立地选自0、1、2以及3的整数。例如，m可以是0或1。在一个实例中，m可以是0。
[0073] Z1可以选自H、卤基、C1-6烷基、5元杂环(包括5元杂芳基环)、6元杂环(包括6元杂芳基环)、OH、OC1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基(CN)、羰基部分(＝O)、C(＝O)OC1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、以及C(＝O)NH-C1-6烷基。
[0074] 在另一个实例中，Z1可以是包含具有通式–(Y)qB(R4)-C(＝O)-W-R5的基团的羰基；
[0075] 其中：
[0076] q可以是整数0或1；
[0077] Y可以附接至环A并且当q是0时，那么Y可以是共价键、螺环中心、或稠环键。例如，当q可以是0时，Y可以是共价键。在一个实例中，q是1，那么Y可以选自任选地经取代的C1-3亚烷基、任选地经取代的C2-3亚烯基以及任选地经取代的C2-3亚炔基，并且其中在C1-3亚烷基中的每个碳原子可以任选地被氧或氮杂原子或C(＝O)替换。在另一个实例中，Y可以选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)NH-或-NHC(O)-、–NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、–N(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-N(CH3)CH2-、亚甲基、乙烯、丙烯以及C＝O。在另一个实例中，当q时1时，Y可以选自亚甲基、NH、N(CH3)以及C(＝O)。
[0078] B表示“环B”并且可以选自饱和的或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和的或不饱和的单环3-7元杂环、饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、以及螺二环8-12元杂环体系。在一个实例中，环B可以被任选地取代。在另一个实例中，环B可以与环A结合在一起形成饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-10元杂环基以及螺二环8-12元杂环体系。在一个实例中，环B可以是任选地经取代的C3-7环烷基或任选地经取代的4元、5元、6元或7元杂环基团。例如，任选地经取代的C5-6环烷基。例如，环己基或任选地经取代的5元或6元杂环基团。例如，6元。在一个实例中，环B可以是含有氮和/或氧的杂环基团并且包括二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷、异噁唑基以及吗啉基。在一个实例中，环B可以选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷、异噁唑基以及吗啉基。在一个实例中，环B可以是哌啶基。
[0079] R4可以与-C(＝O)-W-R5部分结合到同一个环B原子上并且可以选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C1-6烷基)tC3-7环烷基、(C1-6烷基)t芳基、(C1-6烷基)t杂环基、(C1-6烷基)t杂芳基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CN、OH、C1-6烷氧基、SO2H、SO2C1-6烷基、SH、SC1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-NH(C＝O)OC1-6烷基、-NH(C＝O)OC(C1-3烷基)3，并且其中在每种情况中的C1-3烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基以及杂环基可以进一步被，例如，一个或多个选自NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CN、OH、C1-6烷氧基、SO2H、SO2C1-6烷基、SH、SC1-6烷基以及卤基的取代基任选地取代，或R4可以是具有3或4个碳原子或碳和杂原子的、与临近的B环原子结合形成进一步被任选地取代的稠合碳环或杂环的链。在一个实例中，R4可以是C1-6烷基或C3-7环烷基。在另一个实例中，R4可以是C1-3烷基或环丙基。在另一个实例中，R4可以是甲基、乙基、正丙基以及异丙基。在一个实例中，R4可以是甲基或乙基。
[0080] 该-C(＝O)-W-R5部分可以与R4结合到同一个环B原子上；其中W可以是O、NH或N(C1-6烷基)。在一个实例中，W可以是O；并且R5可以选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、S(O)2OH、S(O)2-C1-6烷基、或M，其中M表示选自包含药学上可接受的阳离子的组的一价或二价的阳离子，如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵(如从三乙胺形成的盐)、烷氧基铵(如与乙醇胺形成的那些和从乙二胺、胆碱或氨基酸(如精氨酸、赖氨酸或组氨酸)形成的盐)。在一个实例中，R5可以是H或选自甲基、乙基、丙基以及异丙基的C1-3烷基。在另一个实例中，R5可以是H。
[0081] 在另一个实例中，Z1是包含具有通式(CH2)sC(OH)(R6)(R7)的基团的醇或其酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐或前药；其中该OH、R6以及R7基团各自附接至相同的碳原子；并且其中：
[0082] s可以是选自0、1、2以及3的整数。在一个实例中，s可以是0或1。在一个实例中，s是0。
[0083] R6可以是H或可以选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb。例如，R6可以是H或任选地经取代的C1-3烷基。例如，甲基和乙基。
[0084] R7可以选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的C3-7环烷基环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的4-6元杂环、任选地经取代的5-6元杂芳基环、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb。例如，R7可以选自任选地经取代的C1-3烷基。例如，甲基和乙基、任选地经取代的卤代C1-3烷基。在一个实例中，R7可以选自CHF2、CH2CHF2、CF3以及CH2CF3。在一个实例中，R7可以是任选地经取代的C3-7环烷基环。在一个实例中，R7可以选自环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。在另一个实例中，R7可以是任选地经取代的4-6元杂环(例如吗啉基)、任选地经取代的5-6元杂芳基环(例如包含至少一个氮杂原子，如咪唑基和吡啶基)。
[0085] t可以是选自1、2、3、4、5以及6的整数。例如，t可以是选自1、2或3的整数。
[0086] 在另一个实例中，R6和R7连同它们所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4-6元杂环或C3-7环烷基环。
[0087] 在一个实例中，该前药可以选自从羟基部分形成的酯、氨基甲酸酯、磷酸盐或硫酸盐。
[0088] 在另一个实例中，Z1可以是包含具有通式(CH2)vNRS(＝O)2R8或(CH2)vS(＝O)2NR9R10的基团的磺酰胺或包含具有通式(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10的基团的硫酰胺；其中
[0089] v可以是整数0、1、2或3。例如，v可以是0或1。
[0090] R可以是H或任选地经取代的C1-6烷基。例如，R可以是H；并且
[0091] R8、R9和R10各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环可以被任选地取代；
[0092] 或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。
[0093] 在具有化学式(I)的一个实施例中：
[0094] Alk可以是未经取代的C1-6烷基。例如，Alk可以是乙基。
[0095] 环A可以是任选地经取代的5-6元杂单环或8-10元稠杂二环。在一个实例中，环A可以是任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一个实例中，环A可以是任选地经取代的6元杂芳基环。
[0096] X1可以是CH、-N＝或C-R1，其中R1可以选自OH、任选地经取代的C1-3烷基、任选地经取代的C2-3烯基、任选地经取代的C2-3炔基、任选地经取代的C1-3烷氧基、卤基、卤代C1-3烷基、NH2、任选地经取代的NHC1-3烷基、任选地经取代的N(C1-3烷基)2、任选地经取代的SC1-3烷基以及CN。在一个实例中，R1可以是卤基或C1-3烷基。在一个实例中，X1可以是CH。
[0097] X2可以是CH或–N＝。
[0098] X3可以是CH、-N＝或C-R3。在一个实例中，X3可以是C-R3，其中R3可以是卤基或任选地经取代的5元或6元杂芳基环。在一个实例中，X3可以是任选地经取代的6元杂芳基环；并且
[0099] Z1可以选自H、卤基、C1-6烷基、5元杂环(包括5元杂芳基环)、6元杂环(包括6元杂芳基环)、OH、OC1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基(CN)、羰基部分(＝O)、C(＝O)OC1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、以及C(＝O)NH-C1-6烷基；并且其中Z1可以进一步被任选地取代。
[0100] 在一个实例中，针对环A、R3和/或Z1的任选的取代基包括但不限于一个或多个独立地选自卤基、C1-6烷基、5元杂环(包括5元杂芳基环)、6元杂环(包括6元杂芳基环)、OH、OC1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基(CN)、羰基部分(＝O)、C(＝O)OC1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、以及C(＝O)NH-C1-6烷基的取代基。
[0101] 根据该实施例的适合的化合物(其中X2可以是CH)包括但不限于，如先前披露于WO 2007/148093中的化合物实例1至179中的任何一个：
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
[0108] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药。
[0109] 根据该实施例的适合的化合物(其中X2可以是–N＝)包括但不限于，如先前披露于WO 2009/074810中的化合物实例1和2中的任何一个：
[0110] 1)1-(4,6-二-吡啶-3-基-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-乙基脲；和
[0111] 2)1-(4,6-二(吡嗪-2-基)-噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-3-乙基脲；和
[0112] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药。
[0113] 在具有化学式(I)的一个实施例中：
[0114] Alk可以是未经取代的C1-6烷基。例如，Alk可以是乙基。
[0115] 环A可以是任选地经取代的5-6元杂单环或8-10元稠杂二环。例如，环A可以是任选地经取代的5-6元杂芳基环。在一个实例中，环A可以是任选地经取代的6元杂芳基环。
[0116] X1可以是CH、-N＝或C-R1，其中R1可以选自H、OH、任选地经取代的C1-3烷基、任选地经取代的C2-3烯基、任选地经取代的C2-3炔基、任选地经取代的C1-3烷氧基、卤基、卤代C1-3烷基、NH2、任选地经取代的NHC1-3烷基、任选地经取代的N(C1-3烷基)2、任选地经取代的SC1-3烷基以及CN。例如，R1可以是卤基或C1-3烷基。在一个实例中，X1可以是CH。
[0117] X2可以是CH、-N＝或C-R2。例如，X2可以是CH或C-R2，其中R2可以选自卤基、OH、任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的OC1-6烷基以及任选地经取代的C1-6烷氧基。
[0118] X3可以是CH、-N＝或C-R3，其中R3可以是卤基、或任选地经取代的5元或6元杂芳基环。例如，任选地经取代的6元杂芳基环。例如，X3可以是CH或-N＝。
[0119] Z1可以选自H、卤基、C1-6烷基、5元杂环(包括5元杂芳基环)、6元杂环(包括6元杂芳基环)、OH、OC1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基(CN)、羰基部分(＝O)、C(＝O)OC1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、以及C(＝O)NH-C1-6烷基；并且其中Z1可以进一步被任选地取代。
[0120] 在一个实施例中，针对环A、R2、R3和/或Z1的任选的取代基包括但不限于一个或多个独立地选自卤基、C1-6烷基、5元杂环(包括5元杂芳基环)、6元杂环(包括6元杂芳基环)、OH、OC1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基(CN)、羰基部分(＝O)、C(＝O)OC1-6烷基、NH2、NH-C1-6烷基、N(C1-6烷基)2、以及C(＝O)NH-C1-6烷基的取代基。
[0121] 在一个实施例中，X2可以是CH并且X3可以是CH。
[0122] 在一个实施例中，X2可以是CH并且X3可以是N。
[0123] 在一个实施例中，X2可以是N并且X3可以是CH。
[0124] 在一个实施例中，X2可以是N并且X3可以是N。
[0125] 在另一个实施例中，X2可以是C-R2并且X3可以是CH。
[0126] 在另一个实施例中，X2可以是C-R2并且X3可以是N。
[0127] 在又一另一个实施例中，X2可以是C-R2并且X3可以是C-R3。
[0128] 根据该实施例的化合物的适合的实例包括但不限于，如先前披露于WO 2009/074812中的化合物实例1至79中的任何一个：
[0129] 1)1-乙基-3-(5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲；
[0130] 2)2-{5-[2-(3-乙基-脲基)-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺；
[0131] 3)1-乙基-3-[5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；
[0132] 4)1-乙基-3-(6-氟-5-吡啶-3-基-苯并噻唑-2-基)-脲；
[0133] 5)1-(5-([1,2,4]噻唑并[4,3-a]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0134] 6)1-乙基-3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0135] 7)1-乙基-3-(5-(四唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0136] 8)1-(5-(3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0137] 9)1-乙基-3-(5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0138] 10)1-乙基-3-(5-(5-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)吡嗪-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0139] 11)1-乙基-3-(5-(2-(羟基甲基)-1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0140] 12)2-(5-(2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)乙酸乙酯；
[0141] 13)1-(5-(1-(2-乙氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0142] 14)1-乙基-3-(5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0143] 15)5-(2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)吡啶甲酸甲酯；
[0144] 16)1-乙基-3-(5-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0145] 17)1-(5-(1H-吡唑-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0146] 18)1-乙基-3-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0147] 19)1-乙基-3-(5-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0148] 20)1-乙基-3-(5-(异喹啉-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0149] 21)1-(5-(1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0150] 22)1-乙基-3-(5-(2-甲氧基噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0151] 23)1-乙基-3-(5-(2-羟基噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0152] 24)1-乙基-3-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0153] 25)1-(5-([1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-6-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0154] 26)N-(5-(2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
[0155] 27)1-乙基-3-(5-(6-吗啉基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0156] 28)1-(5-(2-(1H-咪唑并-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0157] 29)1-乙基-3-(5-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0158] 30)1-乙基-3-(5-(6-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0159] 31)1-乙基-3-(5-(1-(2-甲氧基乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0160] 32)1-乙基-3-(5-(1-(2-羟基乙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0161] 33)1-乙基-3-(5-(6-甲基-1-((6-甲基吡啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0162] 34)1-乙基-3-(5-(6-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0163] 35)1-乙基-3-(5-(6-甲基-2-氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0164] 36)1-乙基-3-(5-(6-甲基-2-氧代-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0165] 37)7-(2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯；
[0166] 38)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
[0167] 39)2-(4-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)乙酸乙酯；
[0168] 40)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0169] 41)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0170] 42)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲盐酸盐；
[0171] 43)1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯；
[0172] 44)1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸；
[0173] 45)1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸甲酯；
[0174] 46)1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)哌啶-3-甲酸；
[0175] 47)2-(4-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯；
[0176] 48)1-乙基-3-(6-氟-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0177] 49)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-甲基-2-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0178] 50)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-甲基-1-((1-甲基吡咯烷-3-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0179] 51)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-甲基-1-((1-甲基哌啶-2-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0180] 52)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-甲基-1-((1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0181] 53)2-((4-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)-6-甲基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；
[0182] 54)1-(5-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-6-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0183] 55)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0184] 56)1-乙基-3-[6-氟-5-(4-甲氧基-吡啶-2-基)-苯并噻唑-2-基]-脲；
[0185] 57)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0186] 58)1-乙基-3-(6-氟-5-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0187] 59)1-乙基-3-(6-氟-5-(5-羟基吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0188] 60)5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)-N'-羟基甲吡啶咪酰胺；
[0189] 61)1-乙基-3-(6-氟-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0190] 62)1-乙基-3-(6-氟-5-(1-(2-吗啉基乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0191] 63)1-(5-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0192] 64)3-((4-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)-2,2'-二氧代-2H-1,4'-二吡啶-1'(2'H)-基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0193] 65)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-(羟基甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0194] 66)1-乙基-3-(6-氟-5-(6-(吗啉基甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0195] 67)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-氧代-1-(吡咯烷-3-基)-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0196] 68)2-{5-[2-(3-乙基-脲基)-6-氟-苯并噻唑-5-基]-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺；
[0197] 69)1-乙基-3-(6-氟-5-(噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0198] 70)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0199] 71)1-乙基-3-(6-甲氧基-5-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0200] 72)1-乙基-3-(6-甲氧基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0201] 73)1-乙基-3-(6-甲基-5-(吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0202] 74)1-乙基-3-(6-甲基-5-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲；
[0203] 75)1-乙基-3-(6-(吡啶-3-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)脲；
[0204] 76)N-(5-(2-(3-乙基脲基)噻唑并[5,4-b]吡啶-6-基)吡啶-2-基)乙酰胺；
[0205] 77)1-乙基-3-(6-(6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)脲；
[0206] 78)1-乙基-3-(6-氟-5-{6-甲基-1-[1-(6-甲基-吡啶-3-基)-乙基]-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基}-苯并噻唑-2-基)-脲；和
[0207] 79)1-乙基-3-{6-氟-5-[1-(3-甲氧基-吡啶-2-基甲基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基]-苯并噻唑-2-基}-脲；和
[0208] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药。
[0209] 在具有化学式(I)的一个实施例中：
[0210] Alk、环A、X1以及X2是如先前所定义的；
[0211] X3可以是CH、-N＝或C-(Y1)nR3，其中R3可以是如先前所定义的。在一个实例中，R3可以是任选地经取代的5元或6元杂芳基环。在另一个实例中，R3可以是任选地经取代的6元杂芳基环。
[0212] n可以是整数0或1，并且当n是0时那么Y1可以是共价键或可以是不存在的，并且当n是1时那么Y1可以选自O、C(＝O)。例如，Y1可以是C1-6亚烷基。在一个实例中，Y1可以是C1-3亚烷基。在一个实例中，Y1可以是–CH2-、C1-6烷基O-，例如，C1-3烷基O-(如–CH2O-)。在一个实例中，Y1可以是C1-6烷基NH-。在另一个实例中，Y1可以是C1-3烷基NH-，如–CH2NH-。在另一个实例中，Y1可以是C1-6烷基N(C1-3烷基)-。例如，Y1可以是C1-3烷基N(C1-3烷基)-。在一个实例中，Y1可以是–CH2N(Me)-。在另一个实例中，Y1可以是C2-6亚烯基。例如，Y1可以是C2-3亚烯基。在另一个实例中，Y1可以是C2-6亚炔基。在一个实例中，Y1可以是C2-3亚炔基、–CH2N(C1-3烷基)-、NH、N(C1-3烷基)。在一个实例中，Y1可以是N(Me)、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-3烷基)-。在一个实例中，Y1可以是-C(O)N(Me)-、-NHC(O)-、–C(C1-3烷基)＝N-O-以及-CH＝N-O-。在一个实例中，Y1可以是–C(Et)＝N-O-或–C(Me)＝N-O-。
[0213] Z1可以是包含具有通式–(Y)qB(R4)-C(＝O)-W-R5的基团的羰基，其中：
[0214] q可以是整数0或1。
[0215] Y附接至环A并且当q是0时，那么Y是共价键、螺环中心、或稠环键；并且在一个实例中，当q是0时Y是共价键；或当q是1时，那么Y选自任选地经取代的C1-3亚烷基，任选地经取代的C2-3亚烯基以及任选地经取代的C2-3亚炔基，并且其中在C1-3亚烷基中的每个碳原子可以任选地被氧或氮杂原子或C(＝O)替换。在一个实例中，Y可以选自下组，该组由以下各项组成：-C(O)NH-或-NHC(O)-、–NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、–N(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-N(CH3)CH2-、亚甲基、乙烯、丙烯以及C＝O。在一个实例中，当q时1时，Y可以选自亚甲基、NH、N(CH3)以及C(＝O)。
[0216] B表示“环B”并且可以选自饱和的或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和的或不饱和的单环3-7元杂环、饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-12元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、以及螺二环8-12元杂环体系；并且此外环B可以被任选地取代；或环B可以与环A结合在一起形成饱和的或不饱和的稠合二环C8-10环烷基、饱和的或不饱和的稠合二环8-10元杂环基以及螺二环8-12元杂环体系。例如，环B可以是任选地经取代的C3-7环烷基或任选地经取代的4元、5元、6元或7元杂环基团。例如，环B可以是任选地经取代的C5-6环烷基。在一个实例中，环B可以是环己基或任选地经取代的5元或6元杂环基团。在一个实例中，环B可以是6元杂环基团。
[0217] 在一个实例中，环B可以是含有氮和/或氧的杂环基团并且包括二噁烷、哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷、异噁唑基以及吗啉基。
[0218] 在一个实例中，环B可以选自哌啶基、吡咯烷基、氮杂环庚烷、异噁唑基以及吗啉基。例如，环B可以是哌啶基。
[0219] R4可以与-C(＝O)-W-R5部分结合到同一个环B原子上并且可以选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、(C1-6烷基)tC3-7环烷基、(C1-6烷基)t芳基、(C1-6烷基)t杂环基、(C1-6烷基)t杂芳基、NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CN、OH、C1-6烷氧基、SO2H、SO2C1-6烷基、SH、SC1-6烷基、卤基、卤代C1-6烷基、-NH(C＝O)OC1-6烷基、-NH(C＝O)OC(C1-3烷基)3，并且其中在每种情况中的C1-3烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、芳基以及杂环基可以进一步被，例如，一个或多个选自NH2、NH(C1-6烷基)、N(C1-6烷基)2、CN、OH、C1-6烷氧基、SO2H、SO2C1-6烷基、SH、SC1-6烷基以及卤基的取代基任选地取代，或R4可以是具有3或4个碳原子或碳和杂原子的、与临近的B环原子结合形成进一步被任选地取代的稠合碳环或杂环的链。例如，R4可以是C1-6烷基或C3-7环烷基。在一个实例中，R4可以是C1-3烷基或环丙基。在一个实例中，R4可以是甲基、乙基、正丙基以及异丙基。在一个实例中，R4可以是甲基或乙基。
[0220] 该-C(＝O)-W-R5部分可以与R4结合到同一个环B原子上；其中W可以是O、NH或N(C1-6烷基)。例如，W可以是O；并且R5可以选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、S(O)2OH、S(O)2-C1-6烷基、或M，其中M可以表示选自包含药学上可接受的阳离子的组的一价或二价的阳离子，如钠、钾、锂、钙、镁、锌、铵、烷基铵(如从三乙胺形成的盐)、烷氧基铵(如那些与乙醇胺形成的和从乙二胺、胆碱或氨基酸(如精氨酸、赖氨酸或组氨酸)形成的盐)。例如，R5可以是H或选自甲基、乙基、丙基以及异丙基的C1-3烷基。在一个实例中，R5可以是H。
[0221] 在一个实施例中，环A和/或环B可以任选地被一个或多个取代基取代。例如，一个或两个任选的取代基独立地选自C1-3烷基(例如甲基)、OH、＝O、卤基(例如F)以及C1-3烷氧基(例如甲氧基)。
[0222] 根据该实施例的适合的化合物的实例包括但不限于，如先前披露于WO 2012/045124中的化合物实例1至234中的任何一个：
[0223] 1)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0224] 2)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-2-甲基-哌啶-2-甲酸；
[0225] 3)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-3-甲基-哌啶-3-甲酸；
[0226] 4)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0227] 5)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-甲基-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0228] 6)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0229] 7)1-[5-[7-(5,6-二甲氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0230] 8)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0231] 9)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3,4-二甲基-哌啶-4-甲酸；
[0232] 10)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-氟-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0233] 11)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0234] 12)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0235] 13)1-[5-[7-(3-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0236] 14)1-[5-[7-(5-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0237] 15)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0238] 16)1-[5-[7-(4-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0239] 17)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0240] 18)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(3-氟-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0241] 19)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-噁唑-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0242] 20)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-噻唑-5-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0243] 21)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-噻唑-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0244] 22)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-己-1-炔基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0245] 23)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-甲氧基噻唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0246] 24)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0247] 25)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(1H-吡唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0248] 26)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-羟基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0249] 27)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[4-(羟基甲基)噻唑-2-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0250] 28)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-乙炔基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0251] 29)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-吡唑-1-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0252] 30)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(1-甲基吡咯-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0253] 31)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0254] 32)1-[5-[7-(6-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0255] 33)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-咪唑-1-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0256] 34)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-氟嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0257] 35)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0258] 36)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-氟-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0259] 37)1-[5-[7-乙基-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0260] 38)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-甲基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0261] 39)1-[5-[7-环己基-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0262] 40)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]吡嗪-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0263] 41)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(1-苯基三唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0264] 42)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-甲氧基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0265] 43)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-甲基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0266] 44)1-[5-[7-(2-氰基嘧啶-4-基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0267] 45)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0268] 46)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0269] 47)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-四氢吡喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0270] 48)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-异丙氧基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0271] 49)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[6-(2-甲氧基乙氧基)-2-甲基-嘧啶-4-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0272] 50)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(1-甲基三唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0273] 51)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲氧基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0274] 52)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0275] 53)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0276] 54)1-[5-[7-(3,5-二氟-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0277] 55)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0278] 56)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0279] 57)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(1-异丙基-6-氧代-嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0280] 58)1-[5-[7-(5-氰基-6-甲基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0281] 59)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0282] 60)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-乙基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0283] 61)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(3-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0284] 62)1-[5-[7-(3-氨基-6-甲氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0285] 63)1-[5-[7-(5-氰基-3-氟-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0286] 64)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(3-甲氧基-6-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0287] 65)1-[5-[7-(3-氰基-5-甲基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0288] 66)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基吡嗪-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0289] 67)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-嘧啶-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0290] 68)1-[5-[7-(4-乙氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0291] 69)1-[5-[7-(5-氰基-3-甲基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0292] 70)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0293] 71)1-[5-[7-[3-氰基-4-(二甲基氨基)-2-吡啶基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0294] 72)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-甲氧基亚氨基甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0295] 73)1-[5-[7-(6-叔-丁氧基吡嗪-2-基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0296] 74)1-[5-[7-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0297] 75)1-[5-[7-[2-(二甲基氨基)噻唑-5-基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0298] 76)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吗啉基噻唑-5-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0299] 77)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-乙基噻唑-5-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0300] 78)1-[5-[7-(2-乙氧基噻唑-5-基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0301] 79)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0302] 80)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-嘧啶-4-基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0303] 81)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0304] 82)1-[5-[7-[5-(氰基甲基)-2-吡啶基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0305] 83)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-乙基吡嗪-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0306] 84)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(3-甲基吡嗪-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0307] 85)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-氟-4-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0308] 86)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(3-甲氧基吡嗪-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0309] 87)1-[5-[7-环丙基-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0310] 88)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-N-甲氧基-C-甲基-脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0311] 89)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0312] 90)1-[5-[7-(3-氰基-4-甲氧基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0313] 91)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[乙基(甲基)氨基甲酰基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0314] 92)1-[5-[7-(5-氰基-4-甲基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0315] 93)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(3-氟-5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0316] 94)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-C-甲基-N-(2,2,2-三氟乙氧基)脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0317] 95)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-N-羟基-C-甲基-脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0318] 96)1-[5-[7-[(E)-N-乙氧基-C-甲基-脒基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0319] 97)1-[5-[7-(乙基氨基甲酰基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0320] 98)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0321] 99)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0322] 100)1-[5-[7-(4-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；
[0323] 101)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0324] 102)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0325] 103)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-2-吡啶基]哌啶-4-甲酸；
[0326] 104)1-[5-[7-(3-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；
[0327] 105)1-[5-[7-(5-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；
[0328] 106)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0329] 107)1-[5-[7-溴-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；
[0330] 108)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0331] 109)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0332] 110)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0333] 111)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-氧代-1H-嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0334] 112)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]吡嗪-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0335] 113)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0336] 114)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-吗啉基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0337] 115)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-氟苯基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0338] 116)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-N-甲氧基-C-甲基-脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0339] 117)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0340] 118)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0341] 119)1-[5-[7-溴-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0342] 120)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0343] 121)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(6-甲氧基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0344] 122)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0345] 123)1-[5-[7-(4-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0346] 124)1-[5-[7-(5-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0347] 125)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0348] 126)1-[5-[7-(3-氰基-2-吡啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0349] 127)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(4-甲氧基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-丙基-哌啶-4-甲酸；
[0350] 128)4-氨基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0351] 129)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-苯基-哌啶-4-甲酸；
[0352] 130)4-氰基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0353] 131)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-4-甲酸；
[0354] 132)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲氧基-哌啶-4-甲酸；
[0355] 133)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酸；
[0356] 134)4-苄基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0357] 135)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-氟-哌啶-4-甲酸；
[0358] 136)4-烯丙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0359] 137)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-异丙基-哌啶-4-甲酸；
[0360] 138)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酸；
[0361] 139)4-烯丙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0362] 140)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-甲酸；
[0363] 141)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-(甲氧基甲基)哌啶-4-甲酸；
[0364] 142)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸；
[0365] 143)4-环丙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0366] 144)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[2-(3-甲基咪唑-4-基)乙炔基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0367] 145)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(噻唑-2-基氨基甲酰基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0368] 146)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(嘧啶-2-羰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0369] 147)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[[甲基(嘧啶-2-基)氨基]甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0370] 148)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[2-(3-吡啶基)乙炔基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0371] 149)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(吡啶-2-羰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0372] 150)1-[5-[7-(2-环戊基乙炔基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0373] 151)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[2-(4-吡啶基)乙炔基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0374] 152)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[2-(6-甲氧基-2-吡啶基)乙炔基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0375] 153)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基)乙炔基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0376] 154)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-嘧啶-2-基乙炔基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0377] 155)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-嘧啶-4-基乙炔基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0378] 156)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-噻唑-2-基乙炔基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0379] 157)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡嗪-2-基乙炔基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0380] 158)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(吗啉基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0381] 159)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(吗啉-4-羰基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0382] 160)1-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]甲基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0383] 161)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-4-氟-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0384] 162)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-4-(2-吡啶基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0385] 163)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-2-甲基-吡咯烷-2-甲酸；
[0386] 164)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸；
[0387] 165)2-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1,3,4,5,6,6a-六氢环戊[c]吡咯-3a-甲酸；
[0388] 166)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-氮杂环庚烷-4-甲酸；
[0389] 167)4-(叔-丁氧基羰基氨基)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯；
[0390] 168)4-氨基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸甲酯；
[0391] 169)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0392] 170)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-4-氧代-哌啶-3-甲酸甲酯；
[0393] 171)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯；
[0394] 172)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-3-甲基-哌啶-3-甲酸甲酯；
[0395] 173)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0396] 174)4-氰基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯；
[0397] 175)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲氧基-哌啶-4-甲酸甲酯；
[0398] 176)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酸乙酯；
[0399] 177)4-苄基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸乙酯；
[0400] 178)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-四氢吡喃-4-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯；
[0401] 179)1-[5-[7-(1-乙酰基-4-哌啶基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯；
[0402] 180)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-甲酸甲酯；
[0403] 181)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-3-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0404] 182)1-[4-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0405] 183)3-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-2-吡啶基]-5-甲基-4H-异恶唑-5-甲酸；
[0406] 184)3-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-2-吡啶基]-5-甲基-4H-异恶唑-5-甲酸乙酯；
[0407] 185)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-苯基-哌啶-4-甲酰胺；
[0408] 186)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-N-甲基磺酰基-哌啶-4-甲酰胺；
[0409] 187)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-N-(2-羟基乙氧基)-C-甲基-脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0410] 188)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-N-(2-甲氧基乙氧基)-C-甲基-脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0411] 189)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-甲氧基亚氨基甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0412] 190)7-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-2-甲基-3-氧代-4H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-2-甲酸；
[0413] 191)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸乙酯；
[0414] 192)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-羰基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0415] 193)1-[5-[7-氨基甲酰基-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；
[0416] 194)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0417] 195)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]哒嗪-3-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0418] 196)5-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸；
[0419] 197)1-[5-[7-(4,5-二氢异噁唑-3-基)-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-乙基-哌啶-4-甲酸；
[0420] 198)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0421] 199)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-甲酰基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0422] 200)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0423] 201)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-甲基-吡咯烷-3-甲酸；
[0424] 202)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0425] 203)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0426] 204)1-[5-[7-[(E)-乙氧基亚氨基甲基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0427] 205)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[5-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0428] 206)3-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-3-甲酸；
[0429] 207)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-丙酰基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0430] 208)1-[5-[7-溴-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0431] 209)4-乙基-1-[4-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0432] 210)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-4-(2-吡啶基)噻唑并[5,4-c]吡啶-6-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0433] 211)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(Z)-C-乙基-N-甲氧基-脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0434] 212)4-乙氧基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0435] 213)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0436] 214)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-4-甲基-嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0437] 215)1-[5-[7-溴-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0438] 216)5-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-2-甲基-1,3-二噁烷-2-甲酸乙酯；
[0439] 217)1-[5-[7-[5-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0440] 218)4-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-甲基-氨基]-1-甲基-环己烷甲酸；
[0441] 219)2-乙基-7-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-7-氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸；
[0442] 220)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]-4-甲氧基-嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0443] 221)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]噻唑-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0444] 222)4-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基]-1-甲基-环己烷甲酸；
[0445] 223)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(C-乙基-N-甲氧基-脒基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0446] 224)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(E)-C-乙基-N-甲氧基-脒基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0447] 225)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[(Z)-甲氧基亚氨基甲基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0448] 226)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0449] 227)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-吡唑-1-基-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0450] 228)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-嘧啶-2-基-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0451] 229)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1H-苯并咪唑-5-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0452] 230)4-乙基-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基]哌啶-4-甲酸；
[0453] 231)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-吡唑-1-基-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0454] 232)4-乙基-1-(3-{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-7-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基}-1,2,4-噻二唑-5-基)哌啶-4-甲酸；
[0455] 233)1-(5-{2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-7-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-5-基}-1,2,4-噻二唑-3-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸；和
[0456] 234)二乙基1,1'-({2-[(乙基氨基甲酰基)氨基]-1,3-苯并噁唑-5,7-二基}二嘧啶-5,2-二基)双(4-乙基哌啶-4-甲酸酯)；和
[0457] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药。
[0458] 在具有化学式(I)的一个实施例中：
[0459] Alk、环A、X1、X2以及X3是如先前所定义的；
[0460] Z1是包含具有通式(CH2)sC(OH)(R6)(R7)的基团的醇或其酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐或前药；其中该OH、R6以及R7基团各自附接至相同的碳原子；并且
[0461] s可以是选自0、1、2以及3的整数。例如，s可以是0或1。在一个实例中，s可以是0。
[0462] R6可以是H或可以选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb。例如，R6可以是H或任选地经取代的C1-3烷基，如甲基或乙基。
[0463] R7可以选自任选地经取代的C1-6烷基、任选地经取代的C2-6烯基、任选地经取代的C2-6炔基、任选地经取代的C3-7环烷基环、任选地经取代的苯基、任选地经取代的4-6元杂环、任选地经取代的5-6元杂芳基环、任选地经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选地经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤基、任选地经取代的卤代C1-3烷基以及任选地经取代的(CH2)tNRaRb。例如，R7可以选自任选地经取代的C1-3烷基(如甲基或乙基)、任选地经取代的卤代C1-3烷基(如CHF2、CH2CHF2、CF3或CH2CF3)、任选地经取代的C3-7环烷基环(如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)、任选地经取代的4-6元杂环(如吗啉基)、任选地经取代的5-6元杂芳基环。例如R7可以是咪唑基或吡啶基。
[0464] t可以是选自1、2、3、4、5以及6的整数。例如，t可以是选自1、2或3的整数。
[0465] 或R6和R7连同它们所附接的碳原子一起形成任选地经取代的4-6元杂环或C3-7环烷基环；
[0466] 并且此外其中该前药可以选自从羟基部分形成的酯、氨基甲酸酯、磷酸盐或硫酸盐。
[0467] 针对R6和R7的适合的任选的取代基可以包括但不限于，例如，一个或多个(例如1个或2个)，独立地选自OH、C1-3烷基(如甲基)、卤代C1-3烷基(如CHF2和CF3)、CO2H、CO2C1-4烷基、C1-3烷氧基(如甲氧基)、氧基(＝O)、NH2、NHC1-3烷基以及N(C1-3烷基)2的取代基。
[0468] 根据该实施例的化合物的实例包括但不限于，如先前披露于WO2013/138860中的化合物实例1至202中的任何一个：
[0469] 1)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0471] 3)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0472] 4)1-乙基-3-[6-氟-5-[6-[羟基(3-吡啶基)甲基]-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0473] 5)1-(2-羟基乙基)-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0474] 6)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0475] 7)1-[5-[2-[(1S*,2R*)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(1S,2R)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和1-[5-[2-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0476] 8)1-[5-[2-[(3R*,4S*)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(3R,4S)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和1-[5-[2-[(3S,4R)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0477] 9)1-乙基-3-[5-[4-(1-羟基乙基)三唑-1-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0478] 10)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-嘧啶-2-基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0479] 11)1-乙基-3-[5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑-1-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0480] 12)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0481] 13)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0482] 14)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0483] 15)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(甲基磺酰基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0484] 16)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(甲基亚磺酰基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0485] 17)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0486] 18)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]4-甲基哌嗪-1-甲酸乙酯；
[0487] 19)4-[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0488] 20)O4-[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]O1-丁二酸二甲酯；
[0489] 21)4-[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0490] 22)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0491] 23)1-乙基-3-[5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0492] 24)1-乙基-3-[5-[6-[羟基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0493] 25)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0494] 26)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0495] 27)1-乙基-3-[5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0496] 28)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0497] 29)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0498] 30)1-乙基-3-[7-[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0499] 31)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0500] 32)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0501] 33)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(1-吗啉基乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0502] 34)1-[7-[4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0503] 35)1-乙基-3-[7-[4-[[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0504] 36)1-乙基-3-[7-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0505] 37)1-[7-[4-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0506] 38)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(3-吗啉基丙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0507] 39)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0508] 40)1-[5-[2-(1,2-二羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0509] 41)1-[7-(二甲基氨基甲基)-6-羟基-5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0510] 42)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0511] 43)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0512] 44)1-乙基-3-[6-羟基-5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7-(吗啉基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0513] 45)1-[6-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-3-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0514] 46)2-[6-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-3-吡啶基]乙酸；
[0515] 47)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基环己基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0516] 48)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)噻唑-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0517] 49)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0518] 50)1-[2-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0519] 51)1-[6-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0520] 52)1-[4-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0521] 53)1-[7-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0522] 54)4-[[2-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]氨基]-1-甲基-环己烷甲酸；
[0523] 55)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0524] 56)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0525] 57)1-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-丙基-脲；
[0526] 58)1-[5-[2-[环丙基(羟基)甲基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0527] 59)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0528] 60)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-2,2-二甲基-丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0529] 61)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基丁基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0530] 62)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯；
[0531] 63)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯；
[0532] 64)1-乙基-3-[7-[4-[[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0533] 65)1-乙基-3-[7-[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0534] 66)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0535] 67)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0536] 68)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲基吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0537] 69)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0538] 70)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0539] 71)1-[7-[4-[(2,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0540] 72)(2S)-1-[[2-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-甲酸；
[0541] 73)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0542] 74)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0543] 75)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0544] 76)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0545] 77)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0546] 78)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0547] 79)1-乙基-3-[7-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0548] 80)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0549] 81)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-2-吗啉基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0550] 82)1-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-甲基-脲；
[0551] 83)1-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-甲基-脲；
[0552] 84)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0553] 85)1-乙基-3-[7-[4-(2-羟基乙基氨基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0554] 86)1-乙基-3-[7-[4-(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0555] 87)1-[6-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0556] 88)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[4-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0557] 89)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]4-甲基哌嗪-1-甲酸酯；
[0558] 90)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(4-羟基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0559] 91)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0560] 92)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0561] 93)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0562] 94)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0563] 95)1-乙基-3-[5-[6-(1-羟基乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0564] 96)1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0565] 97)1-[2-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0566] 98)1-乙基-3-[5-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0567] 99)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0568] 100)1-[7-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0569] 101)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0570] 102)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[6-(吗啉基甲基)吡嗪-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0571] 103)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0572] 104)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0573] 105)1-乙基-3-[7-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0574] 106)1-乙基-3-[7-(5-氟-4-吗啉基-嘧啶-2-基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0575] 107)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0576] 108)1-乙基-3-[7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0577] 109)1-[6-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0578] 110)1-[2-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]哌啶-4-甲酸；
[0579] 111)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0580] 112)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0581] 113)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0582] 114)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0583] 115)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-嘧啶-2-基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0584] 116)1-乙基-3-[7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0585] 117)1-[2-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0586] 118)1-[5-[2-[(1R*,2R*)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(1R,2R)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和1-[5-[2-[(1S,2S)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0587] 119)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0588] 120)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(吗啉基甲基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0589] 121)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0590] 122)1-乙基-3-[5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0591] 123)4-[3-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-基]氧基-4-氧代-丁酸；
[0592] 124)4-[2-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-2-羟基-丙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0593] 125)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0594] 126)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]2-氨基乙酸乙酯；
[0595] 127)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢噻喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0596] 128)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0597] 129)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-氨基乙基氨基)乙酸酯；
[0598] 130)1-[5-[2-[(1R*,2S*)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(1R,2S)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和1-[5-[2-[(1S,2R)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0599] 131)1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[2-[(1R*,2S*)-3,3,3-三氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(混合物1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[2-[(1R,2S)-3,3,3-三氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；和1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[2-[(1S,2R)-3,3,3-三氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-
2-基]脲)；
2-基]脲)；
[0600] 132)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](2S)-2-氨基丙酸酯；
[0601] 133)4-[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0602] 134)4-[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0603] 135)1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0604] 136)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]2-氨基-2-甲基-丙酸乙酯；
[0605] 137)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]3-氨基丙酸乙酯；
[0606] 138)4-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯；
[0607] 139)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-1-氧代-硫化环戊烷-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0608] 140)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(二甲基氨基)乙酸酯；
[0609] 141)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-吗啉基乙酸酯；
[0610] 142)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0611] 143)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0612] 144)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]5-氨基戊酸酯；
[0613] 145)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]5-(二甲基氨基)戊酸酯；
[0614] 146)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-氨基乙酸酯；
[0615] 147)1-[7-[4-[(3,3-二氟氮杂环丁-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0616] 148)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0617] 149)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基二氢磷酸盐；
[0618] 150)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0619] 151)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0620] 152)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]二氢磷酸盐；
[0621] 153)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]二氢磷酸盐；
[0622] 154)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0623] 155)1-乙基-3-[7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[6-[2,2,2-三氟-1-羟基-乙基]-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0624] 156)1-[7-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0625] 157)1-[5-[2-[1,2-二羟基-1-甲基-乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0626] 158)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0627] 159)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0628] 160)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2S)-吡咯烷-2-甲酸酯；
[0629] 161)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2S)-吡咯烷-2-甲酸酯；
[0630] 162)3-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯；
[0631] 163)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0632] 164)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0633] 165)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙酸酯；
[0634] 166)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](2S)-吡咯烷-2-甲酸酯；
[0635] 167)4-[3-[5-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-2-(乙基氨基甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-基]氧基-4-氧代-丁酸；
[0636] 168)1-乙基-3-[7-[5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0637] 169)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-吗啉基乙基氨基)乙酸酯；
[0638] 170)2-[[2-[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-2-氧代-乙基]氨基]乙酸；
[0639] 171)(2S)-2-氨基-4-[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0640] 172)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]4-氨基丁酸酯；
[0641] 173)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-1,1-二氧代-硫化环戊烷-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0642] 174)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0643] 175)1-[7-[4-[(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0644] 176)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0645] 177)1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0646] 178)1-乙基-3-[7-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0647] 179)3-[[2-[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-2-氧代-乙基]氨基]丙酸；
[0648] 180)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](3R)-吡咯烷-3-甲酸酯；
[0649] 181)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](3R)-吗啉-3-甲酸酯；
[0650] 182)1-[6-(环丙基甲氧基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0651] 183)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0652] 184)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-膦酰基氧基乙基氨基)乙酸酯；
[0653] 185)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(硫代吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0654] 186)1-乙基-3-[6-(2-羟基乙氧基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0655] 187)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(硫代吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0656] 188)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(1-氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0657] 189)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0658] 190)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]二氢磷酸盐；
[0659] 191)1-[7-[4-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪烷-4-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0660] 192)1-[6-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0661] 193)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0662] 194)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-6-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0663] 195)1-[7-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0664] 196)1-乙基-3-[7-[4-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0665] 197)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0666] 198)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0667] 199)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-吗啉基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0668] 200)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基磺酰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0669] 201)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基亚磺酰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0670] 202)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；和
[0671] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药。
[0672] 据信，具有化学式(I)的化合物的实例(其中Z1是具有通式NRS(＝O)2R8或S(＝O)2NR9R10的基团的磺酰胺或具有通式NRS(＝O)2NR9R10的基团的硫酰胺)是新颖的。
[0673] 因此，在一个实施例中，提供了具有化学式(II)的化合物：
[0674]
[0675] 化学式(II)
[0676] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药；
[0677] 其中Alk、环A、X1、X2以及X3是根据化学式(I)及其实施例如先前定义的；并且[0678] Z2可以是(CH2)vNRS(＝O)2R8、(CH2)vS(＝O)2NR9R10或(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10；其中[0679] v是整数0、1、2或3；
[0680] R是H或任选地经取代的C1-6烷基；并且
[0681] R8、R9和R10可以各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环可以被任选地取代；
[0682] 或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。
[0683] 针对R8、R9和R10的任选的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自以下的取代基：卤基(例如Cl、Br、F、I)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、C2-4烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基)、C2-4炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基)、C1-4卤代烷基(例如CH2F、CF3)、OH、OC1-4烷基(例如OCH3、OCH2CH3)、C1-4烷氧基(例如CH2OCH3、CH2CH2OCH3)、C1-4卤代烷氧基(例如OCH2F、OCF3)、CN、NH2、NH(C1-4烷基)(例如NHCH3、NHCH2CH3)、N(C1-4烷基)2(例如N(CH3)2、N(CH3)CH2CH3、N(CH2CH3)2)、C(＝O)OC1-4烷基(例如C(＝O)OCH3、C(＝O)OCH2CH3)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、苯基、苄基、包含N和/或O杂原子的3-6元杂环(例如氮丙啶、环氧乙烷、吡咯烷、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉)、或包含一个或多个N、O和/或S杂原子的5-10元杂芳基环(例如5元杂芳基环(如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑)、和6元杂芳基环(如吡啶、哒嗪、嘧啶以及吡嗪)。
[0684] 在具有化学式(II)的一个实施例中，Z2是NRS(＝O)2R8。
[0685] 在具有化学式(II)的另一个实施例中，Z2是S(＝O)2NR9R10。
[0686] 在具有化学式(II)的另一个实施例中，Z2是NRS(＝O)2NR9R10。
[0687] 具有化学式(II)的化合物的实例包括但不限于，如以下实例部分所述的化合物实例A-10至A-21、A-24至A-100、A-103至A-107、A-110、A-111、以及A-113至A-115中的任何一个：
[0688] A-10)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]苯甲酸；
[0689] A-11)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0690] A-12)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0691] A-13)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0692] A-14)1-乙基-3-[5-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)磺酰基氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0693] A-15)1-乙基-3-[5-[2-[[2-羟基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0694] A-16)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸甲酯；
[0695] A-17)1-[5-[2-(烯丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0696] A-18)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0697] A-19)1-乙基-3-[5-[2-(甲烷磺酰氨基甲基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0698] A-20)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0699] A-21)1-[5-[2-(环戊基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0700] A-24)1-(5-(2-(1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0701] A-25)1-[5-[6-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0702] A-26)1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0703] A-27)1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0704] A-28)1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲；
[0705] A-29)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺；
[0706] A-30)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
[0707] A-31)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺；
[0708] A-32)1-[5-[2-(二甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0709] A-33)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺；
[0710] A-34)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺；
[0711] A-35)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊烷磺酰胺；
[0712] A-36)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺；
[0713] A-37)1-乙基-3-[5-[2-(乙基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0714] A-38)1-[5-[2-(二甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0715] A-39)1-乙基-3-[5-[2-(乙基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0716] A-40)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺；
[0717] A-41)1-乙基-3-[5-[2-(甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0718] A-42)1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0719] A-43)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-磺酰胺；
[0720] A-44)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-磺酰胺；
[0721] A-45)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-磺酰胺；
[0722] A-46)(S)-2-氨基-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-苯基丙烷-1-磺酰胺；
[0723] A-47)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺；
[0724] A-48)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺；
[0725] A-49)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
[0726] A-50)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺；
[0727] A-51)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺；
[0728] A-52)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-吗啉基乙烷磺酰胺；
[0729] A-53)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-磺酰胺；
[0730] A-54)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺；
[0731] A-55)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺；
[0732] A-56)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-吗啉基吡咯烷-1-磺酰胺；
[0733] A-57)(R)-3-(二甲基氨基)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-磺酰胺；
[0734] A-58)1-乙酰基-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-磺酰胺；
[0735] A-59)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺；
[0736] A-60)(S)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺；
[0737] A-61)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0738] A-62)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-磺酰胺；
[0739] A-63)(S)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)四氢呋喃-3-磺酰胺；
[0740] A-64)N-(5-(7-溴-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0741] A-65)1-[7-溴-5-[6-(叔-丁基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0742] A-66)2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸甲酯；
[0743] A-67)(R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)甲烷磺酰胺；
[0744] A-68)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺；
[0745] A-69)1-[5-[6-(叔-丁基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-7-(2-乙基噻唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0746] A-70)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙烷磺酰胺；
[0747] A-71)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0748] A-72)N-(5-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0749] A-73)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0750] A-74)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0751] A-75)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-甲基苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0752] A-76)N-(5-(2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0753] A-77)N-(5-(7-环丙基-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0754] A-78)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0755] A-79)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0756] A-80)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0757] A-81)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-吗啉基苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0758] A-82)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0759] A-83)N-(5-(7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0760] A-84)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0761] A-85)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0762] A-86)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0763] A-87)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0764] A-88)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-羟基-4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0765] A-89)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0766] A-90)2-(4-(5-(2-(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-7-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺；
[0767] A-91)2-(4-(5-(2-(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-7-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯；
[0768] A-92)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0769] A-93)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0770] A-94)N-(5-(7-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0771] A-95)N-(5-(7-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0772] A-96)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0773] A-97)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0774] A-98)N-(5-(7-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0775] A-99)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-[2-二甲基氨基乙基(甲基)氨基]苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0776] A-100)N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺；
[0777] A-103)1-[6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-3-乙基脲；
[0778] A-104)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-羟基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0779] A-105)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0780] A-106)1-[7-(5-氨基-2-吡啶基)-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0781] A-107)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0782] A-110)1-[7-(4-氨基-2-吡啶基)-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0783] A-111)1-[5-[2-(2,3-二羟基丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0784] A-113)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(4,5-二甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0785] A-114)1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[(3S,4R,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基环己烯-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲；
[0786] A-115)1-[7-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0787] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药。
[0788] 在另一个实施例中，提供了具有化学式(III)的化合物：
[0789]
[0790] 化学式(III)
[0791] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药；
[0792] 其中环A、X1、X2和X3是根据化学式(I)及其实施例，如先前定义的；X4是C或N；并且[0793] Z2可以是(CH2)vNRS(＝O)2R8、(CH2)vS(＝O)2NR9R10或(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10；其中[0794] v是整数0、1、2或3；
[0795] R是H或任选地经取代的C1-6烷基；并且
[0796] R8、R9和R10可以各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环可以被任选地取代；
[0797] 或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。
[0798] 针对R8、R9和R10的任选的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自以下的取代基：卤基(例如Cl、Br、F、I)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、C2-4烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基)、C2-4炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基)、C1-4卤代烷基(例如CH2F、CF3)、OH、OC1-4烷基(例如OCH3、OCH2CH3)、C1-4烷氧基(例如CH2OCH3、CH2CH2OCH3)、C1-4卤代烷氧基(例如OCH2F、OCF3)、CN、NH2、NH(C1-4烷基)(例如NHCH3、NHCH2CH3)、N(C1-4烷基)2(例如N(CH3)2、N(CH3)CH2CH3、N(CH2CH3)2)、C(＝O)OC1-4烷基(例如C(＝O)OCH3、C(＝O)OCH2CH3)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、苯基、苄基、包含N和/或O杂原子的3-6元杂环(例如氮丙啶、环氧乙烷、吡咯烷、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉)、或包含一个或多个N、O和/或S杂原子的5-10元杂芳基环(例如5元杂芳基环(如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑)、和6元杂芳基环(如吡啶、哒嗪、嘧啶以及吡嗪)。
[0799] 在具有化学式(III)的一个实施例中，Z2是NRS(＝O)2R8。
[0800] 在具有化学式(III)的另一个实施例中，Z2是S(＝O)2NR9R10。
[0801] 在具有化学式(III)的另一个实施例中，Z2是NRS(＝O)2NR9R10。
[0802] 具有化学式(III)的化合物的实例包括但不限于，如以下实例部分所述的化合物实例A-102、A-108、以及A-112中的任何一个：
[0803] A-102)N-[5-(2-氨基-7-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2-基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺；
[0804] A-108)N-[5-[2-氨基-4-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺；
[0805] A-112)；N-[5-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2-基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺；
[0806]
[0807] 化学式(IV)
[0808] 以及，其盐、外消旋物、非对映体、对映体、氘化形式、水合物、溶剂化物及前药；
[0809] 其中Alk、环A、X1、X2以及X3是根据化学式(I)及其实施例如先前定义的；X4是C或N；并且
[0810] Z2可以是(CH2)vNRS(＝O)2R8、(CH2)vS(＝O)2NR9R10或(CH2)vNRS(＝O)2NR9R10；其中[0811] v是整数0、1、2或3；
[0812] R是H或任选地经取代的C1-6烷基；并且
[0813] R8、R9和R10可以各自独立地选自H、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环并且此外其中每个C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-7环烷基、苯基、苄基、3-10元杂环、5-10元杂芳基环可以被任选地取代；
[0814] 或R9和R10可以与它们所附接的氮结合在一起以形成任选地经取代的3-6元杂环。
[0815] 针对R8、R9和R10的任选的取代基可以包括但不限于一个或多个独立地选自以下的取代基：卤基(例如Cl、Br、F、I)、C1-4烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基)、C2-4烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基)、C2-4炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基)、C1-4卤代烷基(例如CH2F、CF3)、OH、OC1-4烷基(例如OCH3、OCH2CH3)、C1-4烷氧基(例如CH2OCH3、CH2CH2OCH3)、C1-4卤代烷氧基(例如OCH2F、OCF3)、CN、NH2、NH(C1-4烷基)(例如NHCH3、NHCH2CH3)、N(C1-4烷基)2(例如N(CH3)2、N(CH3)CH2CH3、N(CH2CH3)2)、C(＝O)OC1-4烷基(例如C(＝O)OCH3、C(＝O)OCH2CH3)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基)、苯基、苄基、包含N和/或O杂原子的3-6元杂环(例如氮丙啶、环氧乙烷、吡咯烷、吡唑啉、咪唑啉、吡唑烷、咪唑烷、四氢呋喃、哌啶、四氢吡喃、哌嗪、吗啉)、或包含一个或多个N、O和/或S杂原子的5-10元杂芳基环(例如5元杂芳基环(如吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、呋咱、噻二唑、四唑)、和6元杂芳基环(如吡啶、哒嗪、嘧啶以及吡嗪)。
[0816] 在具有化学式(IV)的一个实施例中，Z2是NRS(＝O)2R8。
[0817] 在具有化学式(IV)的另一个实施例中，Z2是S(＝O)2NR9R10。
[0818] 在具有化学式(IV)的另一个实施例中，Z2是NRS(＝O)2NR9R10。
[0819] 具有化学式(IV)的化合物的实例包括但不限于，如以下实例部分所述的化合物实例A-101和A-109中的任何一个：
[0820] A-101)1-[6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-8-(5-甲基-2-吡啶基)-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基-脲；
[0821] A-109)1-[4-溴-6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基脲；
[0822] 具有化学式(II)、化学式(III)、以及化学式(IV)的化合物当在本披露的新颖组合中使用时是有用的。
[0823] 在一个实施例中，用于与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合使用的该细菌II型拓扑异构酶抑制剂可以选自下组，该组由以下各项组成：
[0824] 1-乙基-3-[5-(1-甲基-2-氧代-4-吡啶基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0825] 1-[7-(3-氨基-2-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0826] 1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-(3-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0827] 1-乙基-3-[5-(3-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0828] 1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-甲酸；
[0829] 1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0830] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0831] [(1R)-1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]二氢磷酸盐；
[0832] (3R)-N-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酰胺；
[0833] 1-乙基-3-[5-[2-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-氧代-4-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0834] 1-乙基-3-[5-(4-甲基咪唑-1-基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0835] 1-乙基-3-[5-[2-甲基-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-6-氧代-4-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0836] N-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸甲酯；
[0837] N-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酰胺；
[0838] 1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0839] 1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0840] 1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0841] 2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]苯甲酸；
[0842] 1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0843] 1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0844] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0845] 1-乙基-3-[5-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)磺酰基氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0846] 1-乙基-3-[5-[2-[[2-羟基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0847] 2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸甲酯；
[0848] 1-[5-[2-(烯丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0849] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0850] 1-乙基-3-[5-[2-(甲烷磺酰氨基甲基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0851] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0852] 1-[5-[2-(环戊基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0853] N-[5-(2-氨基-7-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2-基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺；
[0854] 1-[6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-8-(5-甲基-2-吡啶基)-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基-脲；以及
[0855] 其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式及前药。
[0856] 组合物
[0857] 还提供了包含细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素或多粘菌素衍生物的组合物，其中该细菌II型拓扑异构酶抑制剂具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性。
[0858] 在一个实施例中，该组合物任选地包含载体、稀释剂或赋形剂。
[0859] 在另一个实施例中，该组合物是药物组合物并且该载体、稀释剂或赋形剂是药学上可接受的。
[0860] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是如本文先前定义的具有化学式(I)的化合物、其盐、异构体、外消旋物、非对映体、对映体以及其前药。
[0861] 在另一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂是如本文先前定义的具有化学式(II)的化合物、其盐、异构体、外消旋物、非对映体、对映体以及其前药。
[0862] 在一个实施例中，以治疗有效的抗细菌的量或剂量提供该多粘菌素或多粘菌素衍生物。
[0863] 在一个可替代的实施例中，该多粘菌素或多粘菌素衍生物是以亚抑制的MIC量或剂量被提供，即，以非治疗有效的抗细菌的量或剂量被提供。
[0864] 在一个实施例中，该组合物包含如先前定义的细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素。
[0865] 在一个实施例中，该多粘菌素可以是粘杆菌素(多粘菌素E)或多粘菌素B(PMB)。
[0866] 在一个实施例中，该多粘菌素可以是粘杆菌素(多粘菌素E)。在另一个实施例中，粘杆菌素能以抗细菌有效的量或剂量施用。在另一个实施例中，粘杆菌素能以非抗细菌有效的量或剂量施用。
[0867] 在另一个实施例中，该多粘菌素可以是多粘菌素B(PMB)。在另一个实施例中，PMB能以抗细菌有效的量或剂量施用。在另一个实施例中，PMB以非抗细菌有效的量或剂量施用。
[0868] 在一个实施例中，该组合物包含如先前定义的细菌II型拓扑异构酶抑制剂和多粘菌素衍生物。
[0869] 在一个实施例中，该多粘菌素衍生物可以是多粘菌素B九肽(PMBN)或甲磺酸粘杆菌素(CMS)。
[0870] 在一个具体实施例中，该多粘菌素衍生物可以是粘杆菌素的前药。在另一个实施例中，该粘杆菌素的前药能以提供抗细菌有效的量或剂量的粘杆菌素的量或剂量施用。
[0871] 在另一个实施例中，该粘杆菌素的前药能以提供非抗细菌有效的量或剂量的粘杆菌素的量或剂量施用。
[0872] 在另一个实施例中，该粘杆菌素的前药可以是甲磺酸粘杆菌素(CMS)。
[0873] 在另一个具体实施例中，该多粘菌素衍生物可以是多粘菌素B九肽(PMBN)。
[0874] 根据如在药物配制品的领域熟知的那些技术，本披露的这些组合物可以例如，通过使用传统固体或液体载体或稀释剂，连同适于所希望的给予模式的类型的药物添加剂(例如，赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂，等)来配制。
[0875] 药物组合物包括用于口服、直肠、鼻、局部(包括口腔和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给予或处于适合于通过吸入或吹入给予的形式的那些药物组合物。因此，本披露的这些化合物，连同常规的佐剂、载体或稀释剂，可以被制成处于药物组合物及其单位剂量的形式，并且处于可以用作固体(如片剂或填充胶囊)、或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或填充相同物质的胶囊)的、均用于口服使用的形式；处于用于直肠给予的栓剂形式；或处于用于肠胃外(包括皮下)使用的无菌可注射溶液的形式。
[0876] 在一个实施例中，本披露的这些组合物是针对口服给予和/或静脉内(IV)给予而配制的。
[0877] 在另一个实施例中，本披露的这些组合物可以组合或另外地包括另一种抗细菌剂来施用。适合的抗细菌剂是本领域技术人员熟悉的，并且可以包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺、β-内酰胺、糖多肽、氨基糖苷、四环素、大环内酯、酮内酯、喹诺酮、氟喹诺酮、噁唑烷酮、香豆素、环噻利定、万古霉素及其衍生物。
[0878] 用于给予本披露的化合物的药物组合物可以常规地以剂量单位形式存在，并且可以通过制药领域中熟知的任何方法来制备。所有方法包括以下步骤：使有效成分与构成一种或多种配合剂的载体结合。一般地，该药物组合物通过下列方式来进行：使活性成分均匀且密切地与液体载体或细分的固体载体或两者联合，并且随后必要时使将产物成型为所希望的配制品。该活性目标化合物以一个在疾病的进程或病情上足够产生所希望的效果的量被包括在这种药物组合物中。如在此使用，术语“组合物”旨在包括含有特定量的特定组分的产品以及由特定量的特定组分的组合直接或间接得到的任何产品。
[0879] 这些药物组合物可以处于无菌的可注射水性或油性悬浮液形式。这种悬浮液可以根据本领域已知的使用上面已经提及的那些适合的分散剂或润湿剂以及助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的运载体以及溶剂是水、林格氏溶液以及等渗氯化钠溶液。此外，常规采用无菌的固定油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的非挥发油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射剂。
[0880] 治疗方法
[0881] 提供了用于治疗或预防细菌感染的方法，该方法包括向遭受感染或处于感染风险的受试者给予细菌II型拓扑异构酶抑制剂与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合，其中该细菌感染是由一种或多种革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌引起的。
[0882] 在一个实施例中，该方法是用于治疗细菌感染的，其中该受试者正在遭受在此所定义的所述感染。
[0883] 在另一个实施例中，该方法是用预防细菌感染的，其中该受试者处于在此所定义的所述感染的风险下。处于感染风险的受试者包括，例如，患者，特别是即将进行手术的人类患者。
[0884] 在一个实施例中，该受试者是人。在另一个实施例中，该受试者是非人类动物。
[0885] 在一个实施例中，该组合可以同时地、依序地或分别地施用至遭受感染或处于感染风险的患者。
[0886] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂可以是如本文所定义的具有化学式(I)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0887] 在一个实施例中，该细菌II型拓扑异构酶抑制剂可以是如本文所定义的具有化学式(II)的化合物或其盐、外消旋物、非对映体、对映体、酯、氨基甲酸酯、磷酸盐、硫酸盐、氘化形式或前药。
[0888] 在一个实施例中，该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂多糖(LPS)层。含有LPS层的革兰氏阴性病原体包括但不限于可以选自包含大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌、肠杆菌属物种的组的细菌菌株。
[0889] 在一个实施例中，该革兰氏阴性病原体是一种或多种选自大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍氏不动杆菌、绿脓杆菌、以及肠杆菌属物种的组的细菌菌株或其耐药菌株。
[0890] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由大肠杆菌菌株或其耐药菌株引起的。
[0891] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由肺炎克雷伯菌菌株或其耐药菌株引起的。
[0892] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由鲍氏不动杆菌菌株或其耐药菌株引起的。
[0893] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由绿脓杆菌菌株或其耐药菌株引起的。
[0894] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由肠杆菌属物种菌株或其耐药菌株引起的。
[0895] 在另一个实施例中，该革兰氏阴性菌或耐药性革兰氏阴性菌含有脂寡糖(LOS)层。含有LOS层的革兰氏阴性病原体包括但不限于选自包含卡他莫拉菌(Moraxella
catarrhalis)和奈瑟氏菌属(Neisseria)、嗜血杆菌属(Haemophilus)以及博代氏菌属(Bordetella)的成员(如淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)和流感嗜血杆菌
(Haemophilus influenza))的组的细菌菌株以及其耐药菌株。
catarrhalis)和奈瑟氏菌属(Neisseria)、嗜血杆菌属(Haemophilus)以及博代氏菌属(Bordetella)的成员(如淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)和流感嗜血杆菌
(Haemophilus influenza))的组的细菌菌株以及其耐药菌株。
[0896] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由流感嗜血杆菌菌株或其耐药菌株引起的。
[0897] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由淋病奈瑟氏球菌菌株或其耐药菌株引起的。
[0898] 在一个实施例中，该细菌感染可以是由卡他莫拉菌菌株或其耐药菌株引起的。
[0899] 其他革兰氏阴性病原体包括但不限于选自包含嗜肺军团菌(Legionella pneumoniae)、沙眼衣原体(Chlamydia trachomatis)和肺炎衣原体和肺炎衣原体、以及生防病原体(如鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis))、弗朗西斯氏菌属(Francisella)物种(例如土拉弗朗西斯菌(F.Tularensis))、伯克霍尔德氏菌(Burkholderia)物种(例如类鼻疽伯克霍尔德氏菌(B.pseudomallei)、鼻疽伯克霍尔德氏菌(Burkholderia mallei))、伯氏考克斯体(Coxiella burnetii)、布鲁氏菌(Brucella)物种、鹦鹉热衣原体(Chlamydia psittaci)以及普氏立克次氏体(Rickettsia prowazekii)的组的细菌菌株。
[0900] 通常由革兰氏阴性细菌病原体或耐药性革兰氏阴性菌引起的感染导致的临床表现包括以下病症，如腹腔内感染(IAI)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、尿路感染(UTI)、菌血症、社区获得性细菌性肺炎(CABP)、淋球菌感染(GI)、伤口或手术部位感染、心内膜炎、中耳炎、囊性纤维化和脑膜炎。
[0901] 因此，在根据此方法的一个实施例中，要施用至受试者的组合是其中该受试者正在遭受或处于以下病症的风险：腹腔内感染(IAI)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、尿路感染(UTI)、菌血症、社区获得性细菌性肺炎(CABP)、淋球菌感染(GI)、伤口或手术部位感染、心内膜炎、中耳炎、囊性纤维化或脑膜炎。
[0902] 该组合或组合物的化合物可以通过任何合适的手段来施用，例如，口服、肠胃外(如通过皮下、静脉内、肌肉内)或脑池内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)。
[0903] 在治疗或预防细菌感染中，适当的剂量水平通常为约每日每公斤患者体重0.01至500mg，可以单剂量或多剂量给药。针对口服给予，该组合物优选地以包含1.0至1000毫克有效成分的片剂的形式提供。
[0904] 然而，将被理解的是，用于任何特定患者的具体剂量水平和给予频率可以改变并且将取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用时间长度、年龄、体重、整体健康状况、性别、饮食、给予模式和时间、排泄速率、药物组合、具体病情的严重度、以及正在经历治疗的宿主。
[0905] 除了灵长类动物如人类外，可根据本披露的方法对多种其他哺乳动物进行治疗。例如，可以对如下哺乳动物进行治疗,包括但不限于猪(pig)、牛(cow)、绵羊(sheep)、山羊(goat)、马(horse)、狗(dog)、猫(cat)、豚鼠、大鼠，或其他猪(porcine)、牛(bovine)、绵羊(ovine)、山羊(caprine)、马(equine)、犬(canine)、猫(feline)、啮齿动物或鼠(murine)类物种。然而，该方法也可在其他物种，如鸟类物种(例如，鸡)中实行。
[0906] 可以用以上方法治疗的这些受试者是哺乳动物，包括但不限于猪(pig)、牛(cow)、绵羊(sheep)、山羊(goat)、马(horse)、狗(dog)、猫(cat)、豚鼠、大鼠或其他猪(porcine)、牛(bovine)、绵羊(ovine)、山羊(caprine)、马(equine)、犬(canine)、猫(feline)、啮齿动物或鼠(murine)类物种，并且更优选地是人，男性或女性。
[0907] 定义
[0908] 除非本文另有定义，下列术语将被理解为具有其遵循的一般含义。术语“有效量”是指研究者、兽医、医生或临床医师探寻的足以在组织、系统、动物或人类中引出生物或医学应答的主题组合物的量。
[0909] 本文使用的术语“组合物”意在包括含有具体数量的具体成分的产品，以及直接或间接地得自于具体数量的具体成分的组合的任何产品。
[0910] “药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与配制品的其他成分兼容，并且对其接受者不会造成有害影响。
[0911] 术语“给予”或“给予一种”化合物应该被理解为意指向需要治疗的个体提供本披露的化合物。
[0912] 术语“C1-6烷基”涵盖了具有从1、2、3、4、5或6个碳原子或包含那些整数中的两个中的任意范围的任选地经取代的直链或支链烃基团。实例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔-丁基(t-Bu)、戊基、新戊基、己基等等。除非上下文另有要求，术语“C1-6烷基”还涵盖包含少了一个氢原子的烷基，使得该基团经由两个位置附接，即是二价的。此类基团也被称作“C1-6亚烷基”基团。例如，C1-3烷基和C1-3亚烷基基团。
[0913] 术语“C2-6烯基”是指具有至少一个E或Z立体化学(在适用情况下)的双键和2、3、4、5或6个碳原子或包含那些整数中的两个中的任意范围的任选地经取代的直链或支链烃基团。实例包括乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等等。除非上下文另有要求，术语“C1-6烯基”还涵盖包含少了一个氢原子的烯基基团，使得该基团经由两个位置附接，即是二价的。此类基团也被称作“C2-6亚烯基”基团。例如，C2-3烯基和C2-3亚烯基基团。
[0914] 术语“C2-6炔基”是指具有至少一个三键和2、3、4、5或6个碳原子或包含那些整数中的两个中的任意范围的任选地经取代的直链或支链烃基团。实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等等。除非上下文另作指示，术语“C2-6炔基”还涵盖包含少了一个氢原子的炔基基团，使得该基团经由两个位置附接，即是二价的。此类基团也被称作“C2-6亚炔基”基团。例如，C2-3炔基和C2-3亚炔基基团。
[0915] 术语“C3-8环烷基”是指具有从3、4、5、6、7或8个碳原子或包含那些整数中的两个中的任意范围的非芳香族环烃基团，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基等等。应当理解的是，环烷基基团可以是饱和的(如环己基)或不饱和的(如环己烯基)。例如，C3-6环烷基。
[0916] 术语“羟基”(“hydroxy”和“hydroxyl”)是指基团-OH。
[0917] 术语“氧基”是指基团＝O。
[0918] 术语“C1-6烷氧基”是指基团OC1-6烷基。实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等等。该氧原子可以沿着烃链被定位，并且不必是将该基团连接到该化合物的其余部分的原子。例如，C1-3烷氧基基团。
[0919] 术语“芳氧基”是指基团-O芳基并且可以包括其变体如“烷氧基芳基”，其中芳基是本文所定义的。实例包括但不限于，苯氧基和萘氧基以及苄氧基。
[0920] 术语“卤基”、“卤素”、“卤化的”以及类似的术语是指氟、氯、溴和碘(F、Cl、Br、I)。
[0921] 术语“C1-6卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。例如，C1-3卤代烷基基团，如例如-CHF2和-CF3。
[0922] 术语“C1-6卤代烷氧基”是指一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。例如，C1-3卤代烷氧基基团，如例如-OCHF2和-OCF3。
[0923] 术语“羧酸酯”或“羧基”是指基团-COO-或-COOH。
[0924] 术语“酯”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)等替换的氢的羧基基团。实例包括但不限于CO2C1-3烷基，如例如甲酯(CO2Me)、乙酯(CO2Et)以及丙酯(CO2Pr)并且包括其反向酯(例如-OCOMe、-OCOEt以及-OCOPr)。
[0925] 术语“氰基”是指基团-CN。
[0926] 术语“硝基”是指基团-NO2。
[0927] 术语“氨基”是指基团-NH2。
[0928] 术语“经取代的氨基”或“二级氨基”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基氨基”)、芳基或芳烷基基团(“芳基氨基”、“芳烷基氨基”)等替换的氢的氨基基团。例如，C1-3烷基氨基基团，如例如甲基氨基(NHMe)、乙基氨基(NHEt)以及丙基氨基(NHPr)。
[0929] 术语“二取代氨基”或“叔氨基”是指具有被，例如可以是相同的或不同的C1-6烷基基团(“二烷基氨基”)、芳基以及烷基基团(“芳基(烷基)氨基”)等替换的两个氢的氨基基团。例如，二(C1-3烷基)氨基基团，如例如二甲基氨基(NMe2)、二乙基氨基(NEt2)、二丙基氨基(NPr2)以及其变体(例如N(Me)(Et)等)。
[0930] 术语“酰基”或“醛”是指基团-C(＝O)H。
[0931] 术语“经取代的酰基”或“酮”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰基”或“烷基酮”或“酮烷基”)、芳基基团(“芳基酮”)、芳烷基基团(“芳烷基酮”)等替换的氢的酰基基团。例如，C1-3烷基酰基基团。
[0932] 术语“酰氨基”或“酰胺”是指基团-C(O)NH2。
[0933] 术语“氨基酰基”是指基团-NHC(O)H。
[0934] 术语“经取代的酰氨基”或“经取代的酰胺”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰氨基”或“C1-6烷基酰胺”)、芳基(“芳基酰氨基”)、芳烷基基团(“芳烷基酰氨基”)等替换的氢的酰氨基基团。例如，C1-3烷基酰胺基团，如例如甲基酰胺(-C(O)NHMe)、乙基酰胺(-C(O)NHEt)和丙基酰胺(-C(O)NHPr)，并且包括其反向酰胺(例如-NHMeC(O)-、-NHEtC(O)-以及-NHPrC(O)-)。
[0935] 术语“二取代的酰氨基”或“二取代的酰胺”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“二(C1-6烷基)酰氨基”)或“二(C1-6烷基)酰胺”)、芳烷基和烷基基团(“烷基(芳烷基)酰氨基”)等替换的两个氢的酰氨基基团。例如，二(C1-3烷基)酰胺基团，如例如二甲基酰胺(-C(O)NMe2)、二乙基酰胺(-C(O)NEt2)和二丙基酰胺(-C(O)NPr2)以及其变体(例如-C(O)N(Me)Et等)，并且包括其反向酰胺。
[0936] 术语“氨基甲酸”是指基团NH2CO2H。
[0937] 术语“氨基甲酸酯”是指具有一个或两个都独立地被，例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基氨基甲酸酯”)、芳基(“芳基氨基甲酸酯”)、芳烷基基团(“芳烷基氨基甲酸酯”)等替换的氨基氢的氨基甲酸基团。
[0938] 术语“巯基”是指基团-SH。
[0939] 术语“C1-6烷基巯基”是指具有被C1-6烷基基团替换的氢的巯基基团。例如，C1-3烷基巯基基团，如例如巯基甲基、巯基乙基以及巯基丙基。
[0940] 术语“硫代”是指基团＝S。
[0941] 术语“亚磺酰基”是指基团-S(＝O)H。
[0942] 术语“经取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等替换的氢的亚磺酰基基团。例如，C1-3烷基亚磺酰基基团，如例如-SO甲基、-SO乙基以及-SO丙基。
[0943] 术语“磺酰基”是指基团-SO2H。
[0944] 术语“经取代的磺酰基”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等替换的氢的磺酰基基团。例如，磺酰基C1-3烷基基团，如例如-SO2Me、-SO2Et以及-SO2Pr。
[0945] 术语“磺酰基酰氨基”或“磺酰胺”是指基团-SO2NH2。
[0946] 术语“经取代的磺酰氨基”或“经取代的磺酰胺”是指具有被，例如C1-6烷基基团(“磺酰基酰氨基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰胺”)、芳烷基(“芳烷基磺酰胺”)等替换的氢的磺酰基酰氨基基团。例如，磺酰基酰氨基C1-3烷基基团，如例如-SO2NHMe、-SO2NHEt以及-SO2NHPr，并且包括其反向磺酰胺(例如-NHSO2Me、-NHSO2Et以及-NHSO2Pr)。
[0947] 术语“二取代的磺酰氨基”或“二取代的磺酰胺”是指具有被，例如可以是相同的或不同的C1-6烷基基团(“磺酰基酰氨基二(C1-6烷基)”)、芳烷基和烷基基团(“磺酰氨基(芳烷基)烷基”)等替换的两个氢的磺酰基酰氨基基团。例如，磺酰基酰氨基二(C1-3烷基)基团，如例如-SO2NMe2、-SO2NEt2和-SO2NPr2以及其变体(例如-SO2N(Me)Et等)，并且包括其反向磺酰胺。
[0948] 术语“硫酸盐”是指基团OS(O)2OH并且包括具有被，例如C1-6烷基基团(“烷基硫酸盐”)、芳基(“芳基硫酸盐”)、芳烷基(“芳烷基硫酸盐”)等替换的氢的基团。例如，C1-3硫酸盐，如例如OS(O)2OMe、OS(O)2OEt以及OS(O)2OPr。
[0949] 术语“磺酸盐”是指基团SO3H并且包括具有被，例如C1-6烷基基团(“烷基磺酸盐”)、芳基(“芳基磺酸盐”)、芳烷基(“芳烷基磺酸盐”)等替换的氢的基团。例如，C1-3磺酸盐，如例如SO3Me、SO3Et以及SO3Pr。
[0950] 术语“磷酸盐”是指基团-OP(O)(OH)2并且包括具有各自独立地被，例如C1-6烷基基团(“烷基磷酸盐”)、芳基(“芳基磷酸盐”)、芳烷基(“芳烷基磷酸盐”)等替换的氢的基团。
[0951] 术语“膦酸盐”是指基团-P(O)(OH)2并且包括具有各自独立地被，例如C1-6烷基基团(“烷基膦酸盐”)、芳基(“芳基膦酸盐”)、芳烷基(“芳烷基膦酸盐”)等替换的氢的基团。
[0952] 术语“芳基”是指包含碳环的(非杂环的)芳香族环的任意基团，并且可以是单、双或三环的环体系。该芳香族环或环体系通常由6或10个碳原子构成。此类基团可以包含稠环体系(如萘基、四氢萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等)、连接的环体系(如联苯基基团)，并且可以是经取代的或未经取代的。芳基基团的实例包括但不限于，苯基、联苯基、萘基以及四氢萘基。例如，苯基。
[0953] 术语“芳烷基”是指被C1-6烷基基团取代的芳基基团。实例包括苄基和苯乙基。
[0954] 术语“杂环基”是指通过去除来自杂环化合物中的环原子的氢原子而获得的部分，该部分具有从3至10个环原子(除非另外说明)，这些环原子中的1个、2个、3个或4个是环杂原子(每个杂原子独立地选自O、S以及N)。
[0955] 在本文中，前缀3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-以及10-元表示环原子的数量或环原子的范围，无论是碳原子还是杂原子。例如，如在此使用的术语“3-10元杂环基”，从属于具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子或包含那些整数中的两个中的任意范围的杂环基基团。杂环基基团的实例包括5-6元单环杂环基和9-10元稠合二环杂环基。
[0956] 单环杂环基基团的实例包括但不限于，包含一个氮原子的那些，如氮丙叮(3元环)、氮杂环丁烷(4元环)、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯、异噁唑)或吡咯烷酮(5元环)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶(6元环)、以及氮杂卓(7元环)；包含两个氮原子的那些，如咪唑啉、吡唑烷(二唑烷)、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)(5元环)、哌嗪(6元环)；包含一个氧原子的那些，如环氧乙烷(3元环)、氧杂环丁烷(4元环)、氧杂环戊烷(四氢呋喃)、氧杂茂(oxole)(二氢呋喃)(5元环)、氧杂环己烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(6元环)、氧杂卓(7元环)；包含两个氧原子的那些，如二氧戊环(5元环)、二噁烷(6元环)、以及二氧环庚烷(dioxepane)(7元环)；包含三个氧原子的那些，如三噁烷(6元环)；包含一个硫原子的那些，如硫杂环丙烷(3元环)、硫杂环丁烷(4元环)、硫杂环戊烷(四氢噻吩)(5元环)、硫化环己烷(四氢噻喃)(6元环)、硫杂环庚烷(7元环)；包含一个氮原子和一个氧原子的那些，如四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑(5元环)、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪(6元环)；包含一个氮原子和一个硫原子的那些，如噻唑啉、噻唑烷(5元环)、硫代吗啉(6元环)；包含两个氮原子和一个氧原子的那些，如噁二嗪(6元环)；包含一个氧和一个硫的那些，如：氧硫杂烷(oxathiole)(5元环)以及氧硫杂环己烷(噻噁烷)(6元环)；以及包含一个氮、一个氧以及一个硫原子的那些，如噁噻嗪(oxathiazine)(6元环)。
[0957] 杂环基还涵盖芳香族杂环基和非芳香族杂环基。此类基团可以是经取代的或未经取代的。
[0958] 术语“芳香族杂环基”可以与术语“杂芳香族的”或术语“杂芳基(heteroaryl)”或“杂芳基(hetaryl)”互换使用。在该芳香族杂环基基团中的这些杂原子可以独立地选自N、S以及O。
[0959] “杂芳基”在此使用以表示具有芳香族特点的杂环基团并且包含芳香族单环环体系和含有一个或多个芳香族环的多环(例如二环)环体系。术语芳香族杂环基还涵盖假芳香族杂环基。术语“假芳香族”是指不是严格地芳香族的，但是通过电子的离域作用的方法是稳定的并且以类似于芳香族环的方式表现的环体系。因此术语芳香族杂环基覆盖了多环环体系，在这些环体系中所有的稠环连同环体系是芳香族的，其中一个或多个环是非芳香族的，其条件是至少一个环是芳香族的。在包含芳香族和非芳香族环稠合在一起的多环体系中，该基团可以通过芳香族环或通过非芳香族环与另一部分附接。
[0960] 杂芳基基团的实例是包含从五至十个环成员的单环和二环基团。该杂芳基基团可以是，例如五元或六元单环的环或自稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环或两个稠合的五元环所形成的二环结构。每个环可以包含多达约四个杂原子，这些杂原子典型地选自氮、硫以及氧。该杂芳基环将包含多达4个杂原子，更典型地多达3个杂原子，更通常多达2个，例如单一的杂原子。在一个实施例中，该杂芳基环包含至少一个环氮原子。在该杂芳基环中的这些氮原子可以是碱性的(如在咪唑或吡啶中的情况)氮，或基本上非碱性的(如在吲哚或吡咯)氮。一般地，存在于该杂芳基基团中的碱性氮原子的数量(包括该环的任意氨基基团取代基)将少于五个。
[0961] 芳香族杂环基基团可以是5元或6元单环的芳香族环体系。
[0962] 5元单环杂芳基基团的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3和1,2,4噁二唑基以及呋咱基(即1,2,5-噁二唑基))、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1,2,3，1,2,4和1,3,4三唑基)、噁三唑基、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)等。
[0963] 6元单环杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、噁嗪基、二噁英、噻嗪基、噻二嗪基等。含氮的6元杂芳基基团的实例包括吡啶基(1个氮)、吡嗪基、嘧啶基以及哒嗪基(2个氮)。应当理解的是，如在吡啶基的情况下，当用氧基(＝O)取代时，该基团可以被互换地称为吡啶酮基团。
[0964] 芳香族杂环基基团还可以是二环或多环杂芳香族环体系，如稠环体系(包括嘌呤、蝶啶基、萘啶基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基等)或连接的环体系(如低聚噻吩、聚吡咯等)。稠环体系还可以包括与碳环的芳香族环(如苯基、萘基、茚基、甘菊环、薁基、蒽基等)稠合的芳香族5元或6元杂环基，例如与苯基环稠合的5元或6元芳香族杂环基(包括与苯基环稠合的含氮的5元芳香族杂环基、与苯基环稠合的含1个或2个氮的5元芳香族杂环基)以及例如与6元芳香族或非芳香族杂环基稠合的5元或6元芳香族杂芳基。
[0965] 二环杂芳基基团可以是，例如，选自如下的基团：a)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；b)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；c)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；d)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡咯环；e)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；f)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；g)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噁唑环；h)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；i)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；j)与含有1个或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噻唑环；k)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；l)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；m)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环己基环；以及n)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的环戊基环。
[0966] 含有与另一个五元环稠合的五元环的二环杂芳基基团(即8元稠合二环)的具体实例包括但不限于咪唑并噻唑(例如咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如咪唑并[1,2-a]咪唑)。
[0967] 含有与一个五元环稠合的六元环的二环杂芳基基团(即9元稠合二环)的具体实例包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲嗪、吲哚啉、异吲哚啉、嘌呤(例如腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、咪唑并吡啶(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[4,5-b]吡啶)、吡唑并嘧啶(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并二氧杂环戊烯以及吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。与五元环稠合的六元环的另一个实例是吡咯并吡啶基团，如吡咯并[2,3-b]吡啶基团。
[0968] 含有两个稠合的六元环的二环杂芳基基团(即10元稠合二环)的具体实例包括但不限于喹啉、异喹啉、色满、二氢苯并噻喃、色烯(包括被氧代(＝O)任选地取代的，即氧代色烯)、异色烯、异色满、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、酞嗪、萘啶以及蝶啶基。
[0969] 含有芳香族环和非芳香族环的杂芳基基团的实例包括四氢萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英、苯并[1,3]二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、吲哚林、异吲哚啉以及茚满基团。
[0970] 因此，与碳环芳香族环稠合的芳香族杂环基的实例可以包括但不限于苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、酞嗪基、咔啉基等。
[0971] 术语“非芳香族杂环基”涵盖了任选地经取代的饱和的和不饱和的环，该环包含至少一个选自N、S以及O组成的组的杂原子。
[0972] 非芳香族杂环基可以是3-7元单环。如在此使用的术语“3-7元单环”从属于具有3、4、5、6或7个环原子或包含那些整数中的两个中的任意范围的单环基团。5元非芳香族杂环基环的实例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、
2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-胺草酰脲基(dioxalanyl)、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑啉基等。
2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-胺草酰脲基(dioxalanyl)、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑啉基等。
[0973] 6元非芳香族杂环基环的实例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、噻烷基、噻烷基氧化物、噻烷基二氧化物、哌嗪基、二氮烷基(diozanyl)、1,4-二噁英、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氮烷基(triozalanyl)、1,3,5-三噻烷基、1,4-吗啉基、硫代吗啉基、1,4-氧杂噻烷基、三嗪基、1,4-噻嗪基等。
[0974] 7元非芳香族杂环基的实例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基等。
[0975] 非芳香族杂环基环还可以是二环杂环基环，如连接的环体系(例如尿苷基等)或稠环体系。稠环体系包括与碳环的芳香族环稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基，如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等。与碳环芳香族环稠合的非芳香族5元、6元或7元杂环基的实例包括吲哚啉基、苯并二氮杂卓基、苯并氮杂卓基、二氢苯并呋喃基等。
[0976] 术语“螺环体系”是指二环环体系，其中这些环经单个共享原子或“螺原子”连接，例如，季碳(“螺碳”)并且包含螺二环7-11元碳环和螺二环7-11元杂环，这些环包含一个、两个、三个或四个独立地选自O、N以及S的杂原子。
[0977] 术语“衍生自氨基酸”是指可以存在于天然(L-)或非天然(D-)氨基酸中的任意侧链。衍生自天然氨基酸的氨基酸侧链部分的实例(它们衍生自其的氨基酸在括号中示出的)是-H(甘氨酸)、-CH3(丙氨酸)、-CH(CH3)2(缬氨酸)、-CH2CH(CH3)2(亮氨酸)、-CH(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2(精氨酸)、-CH2-(5-1H-咪唑基)(组氨酸)、-CH2CONH2(天冬酰胺)、-CH2CH2CONH2(谷氨酰胺)、-CH2COOH(天冬氨酸)、-CH2CH2COOH(谷氨酸)、-CH2-苯基(苯丙氨酸)、-CH2-(4-OH-苯基)(酪氨酸)、-CH2-(3-1H-吲哚基)(色氨酸)、-CH2SH(半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3(蛋氨酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-CH(OH)CH3(苏氨酸)以及环状侧链吡咯烷基(脯氨酸)，由此在吡咯烷基环中的氮和碳之间的共价键形成骨架。衍生自非天然氨基酸的氨基酸侧链部分的实例(它们衍生自其的氨基酸在括号中示出的)是-(CH2)2-C(O)-O-C(CH3)3(谷氨酸叔丁基酯)、-(CH2)4-NH-C(O)-O-C(CH3)3(Nε-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸)、-(CH2)3-NH-C(O)NH2(瓜氨酸)、-CH2-CH2OH(高丝氨酸)以及-(CH2)2-CH2NH2(鸟氨酸)。实例还可以包括烷基、烯基、炔基、芳基、饱和的和不饱和的杂环(功能化的和非功能化的)。术语“氨基酸侧链部分”还可以包括许多非天然的酰胺和磺酰胺、芳基和杂芳基侧链。
[0978] 除非另有定义，如在此使用的术语“任选地经取代的”或“任选的取代基”是指可以或不可以进一步被1、2、3、4个；1、2或3个；或者1或2个选自下组的基团取代的基团，该组由以下各项组成：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤基、C1-6烷基卤基(如CF3和CHF2)、C1-6烷氧基卤基(如OCF3和OCHF2)、五氟磺酰基(SF5)、甲酸、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、单取代的氨基、二取代的氨基、酰基、酮、酰胺、氨基酰基、经取代的酰胺、二取代的酰胺、氨基甲酸、氨基甲酸酯、巯基、烷基巯基、硫代、硫酸盐、磺酸盐、亚磺酰基、经取代的亚磺酰基、磺酰基、经取代的磺酰基、磺酰基酰胺、经取代的磺酰胺、二取代的磺酰胺、磷酸盐、膦酸盐、芳基、芳C1-6烷基、杂环基、杂芳基以及螺环体系，其中每个烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和螺环体系以及包含它们的基团可以进一步被任选地取代。除非另有定义，在本发明的一个实施例中的任选的取代基的实例包括1、2、3或4个，例如1或2个取代基，这些取代基独立地选自下组，该组由以下各项组成：C1-4烷基(例如甲基)、卤基(例如F)、卤代C1-3烷基(例如CHF2和CF3)、OH、C1-4烷氧基(例如OCH3)、CO2H、CO2C1-4烷基(例如CO2CH3)、NH2、NHC1-4烷基(例如NHCH3)、N(C1-4烷基)2(例如N(CH3)2)、NHC(＝O)C1-4烷基、NHC(＝O)-4-6元杂环基、OP(＝O)(OR)2(其中每个R独立地是H或C1-4烷基)、P(＝O)(OR)2(其中每个R独立地是H或C1-4烷基)、C3-6环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基以及环己基)、苯基、4-6元杂环基(例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氧代噻嗪基、二氧代噻嗪基、硫杂环己烷基(也称作四氢噻喃基)、氧代硫杂环己烷基、二氧代硫杂环己烷基、哌啶基、以及哌嗪基)，并且此外其中单独的或作为取代基的一部分的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基以及叔丁基并且可以进一步被任选地取代。
[0979] 在含氮的杂环、杂芳基和螺二环杂环体系的情况中的任选的取代基还可以包括但不限于烷基，即N-C1-3烷基。例如，甲基。在一个实例中，N-甲基。
[0980] 应当理解的是，含氮的芳香族杂环基的适合的衍生物包括其N-氧化物。
[0981] 制备方法
[0982] 通常，本披露的化合物可以根据申请人早期提交的申请WO 2007/148093、WO 2009/074812、WO 2009/074810、WO 2012/045124以及WO 2013/138860中先前描述的方法来制备。
[0983] 没有先前披露于申请人早期提交的申请中的具有通式(II)的化合物，通常可以按以下制备：
[0984] 通用方法A
[0985]
[0986] a)偶联(例如Het-SnBu3、Pd(PPh3)4、DMF)；b)保护基团去除(例如MsOH、DCM)；c)三氟甲磺酸盐形成(例如(CF3SO2)2NPh、DIPEA、DMF)；d)硼酸形成(例如Pd(dppf)Cl2.DCM、KOAc、DMSO)；e)偶联(例如Pd2(dba)3、Xantphos、Cs2CO3、二噁烷)；f)偶联(例如Pd(dppf)Cl2.DCM、水性Na2CO3或水性K3PO4、Pd(PPh3)2Cl2，在DMF或二噁烷中)。
[0987] 在Pd催化剂存在下在溶剂如DMF中，将中间体I与杂环锡烷(例如2-吡啶基三丁基锡)经受交叉偶联反应(如斯蒂勒(Stille)偶联)，产生C7-取代的中间体II。保护基团的去除(如使用过量的在二氯甲烷中的甲磺酸去除苯醚)给出了III，该III是通过转化为卤化物或三氟甲磺酸盐IV(例如通过与双(三氟苯基磺酰基)苯胺在胡宁氏碱存在下在DMF中进行反应而形成三氟甲磺酸盐)而激活的。该中间体被转化为硼酸或硼酸酯(例如通过Pd介导的与联乙二醇硼酸酯的交叉偶联)，给出V。C5部分的形成通过布赫瓦尔德(Buchwald)型偶联(例如在适当经取代的磺酰胺或硫酰胺和杂环(如2-碘-5-溴嘧啶)之间)以形成中间体VI而得到，然后经铃木(Suzuki)偶联或类似的方法将C5组装到核心中间体V上。
[0988] 通用方法A的变化
[0989] 途径A1和A2
[0990]
[0991] a)磺酰基氯化物形成和磺酰基化，例如(COCl)2、DMF(Cat)、二氯甲烷然后是KOtBu；b)置换反应，例如K2CO3、DMF。
[0992] 磺酰胺/硫酰胺结构单元VI的可替代的制备可以经途径A1完成，其中通过维尔斯梅尔(Vilsmeier)型条件(例如使用草酰氯/催化性DMF)的方法磺酸被转化为磺酰基氯化物并且然后用氨基杂环(如5-溴-2-氨基嘧啶)密封。类型VI的中间体也可以经途径A2形成，其中直接的SNAr反应发生在磺酰胺/硫酰胺和适合的卤化杂环(例如5-溴-2-氟嘧啶)之间。可替代地，在途径A3中，通过在磺酰胺/硫酰胺和适当经取代的卤化吡啶(如2,5-二溴吡啶)之间的布赫瓦尔德型偶联，形成吡啶中间体。在途径A4中，在强碱存在下，通过5-溴-2-氨基嘧啶在磺酰基氯化物下的磺酰基化制备类型VI的中间体。在途径A5中，通过用经取代的氨基甲基杂环(如2-氨基甲基-6-甲基吡啶)打开吡喃酮环来制备杂环甲基吡啶酮。三氟甲磺酸盐形成以及铃木偶联提供了这些终产物。
[0993] 途径A3
[0994]
[0995] a)偶联反应，例如Pd2(dba)3、Xantphos、Cs2CO3、二噁烷
[0996] 途径A4
[0997]
[0998] a)磺酰基化反应，例如KOtBu、THF
[0999] 通用方法B
[1000]
[1001] a)偶联反应，例如Pd(dppf)Cl2.DCM、水性Cs2CO3、二噁烷；b)偶联反应，例如Pd2(dba)3，Xantphos，Cs2CO3，二噁烷，微波，或置换例如Cs2CO3、二甲基乙酰胺。
[1002] 在通用方法B中，适当地经取代的卤化杂环(例如5-溴-2-氯嘧啶或5-溴-2-氟嘧啶)首先被添加至中间体V中，经偶联反应如铃木偶联以形成VII，随后通过布赫瓦尔德型偶联反应或卤素的直接的SNAr置换将VII偶联至磺酰胺或硫酰胺。
[1003] 通用方法C
[1004]
[1005] a)置换，例如NaOH、DMSO；b)还原，例如SnCl2.2H2O、THF；c)环化：i)NH4SCN，ii)Br2、AcOH；d)脲形成，例如EtNCO、二噁烷；e)偶联，例如B2(OR)2、PCy3、Pd2(dba)3、二噁烷；f)偶联，例如Pd(dppf)Cl2.DCM、K3PO4、水性二噁烷；g)i)偶联：B2(pin)2、Pd(dppf)Cl2.DCM、KOAc、DMSO；ii)5-溴-2-氟嘧啶、Pd(dppf)Cl2.DCM、水性NaHCO3、二噁烷；h)置换，例如Cs2CO3、二甲基乙酰胺。
[1006] C6-取代的苯并噻唑的置换是根据通用方法C完成的。3-溴-4-氟硝基苯与亲核试剂(例如Y＝醚基团)的置换给出了经取代的硝基苯VIII，将其与二氯化锡进行还原，得到苯胺IX。对氨基苯并咪唑X的环化遵循以下两步：用硫氰酸铵进行浓缩，之后例如用在乙酸中的溴进行氧化环化。在异氰酸乙酯存在下脲的形成给出了中间体XI。然后与硼酸酯(或硼酸)VIb进行交叉偶联，该VIb衍生自经标准硼化程序得到的5-溴嘧啶VI。可替代地，6-氟苯并噻唑磺酰胺以类似的方法制备，除了将溴氟苯并噻唑中间体XIV与衍生自卤化杂环(如5-溴-2-氟吡啶)的硼酸酯进行偶联。通过与磺酰胺反应进行氟的直接SNAr置换，从而递送这些目标产物。
[1007] 通用方法D
[1008]
[1009] a)保护，(CH2O)n、MeNH2/THF、MeOH、NMM；b)偶联，Pd(dppf)Cl2.DCM、2M水性Na2CO3或水性K3PO4、Pd(PPh3)2Cl2、溶剂如DMF、二噁烷、5:3二噁烷/MeOH；c)偶联，Pd(dppf)Cl2.DCM、KOAc、甲苯、加热或微波；d)偶联，i)Ar-Br/Het-Br、Pd(dppf)Cl2.DCM、水性Cs2CO3、二噁烷；脱保护，ii)4M Hcl/二噁烷。e)i)偶联，三烷基硼氧环烷、Pd(dppf)Cl2.DCM、水性Cs2CO3、二噁烷；或杂芳基锡烷、Pd(PPh3)4、DMF ii)脱保护4M HCl/二噁烷f)偶联，Het-Br/Ar-Br、Pd(PPh3)4、水性Cs2CO3、二噁烷。
[1010] 合适的苯并噻唑(如5-碘-7-溴苯并噻唑XVI(参见WO 2012045124))可以被保护为三嗪酮XVII(例如通过用多聚甲醛，甲胺，以及N-甲基吗啉处理)。在铃木条件下，与如途径C中所述制备的硼酸酯VIb进行偶联，可选择地支持在该环的位置5处的碘的替换，给出XVIII-三嗪酮。通过C7溴化物与甘醇硼酸酯XIX-三嗪酮的替换首先进行C7杂环的组装，该XIX-三嗪酮不是分离的，但是直接在铃木条件下与杂芳基溴化物(Het-Br)进行偶联，并且随后在酸性条件下脱保护以释放出游离脲。非芳基硼酸酯如(硼酸三甲酯)的使用允许XVIII-三嗪酮直接转化为被C7-烷基取代的实例，将其通过酸性脱保护来产生目标化合物。可替代地，在斯蒂勒条件下，将XVIII-三嗪酮与杂芳基锡烷进行直接偶联得到C7-杂芳基化合物。
[1011] 在非保护形式下，XVI可以直接与磺酰胺/硫酰胺硼酸酯VIb偶联并且然后经受一锅法硼酸酯形成给出硼酸酯中间体XIX-脲，然后将其在铃木条件下交叉偶联以给出终产物。
[1012] 通用方法E
[1013]
[1014] 将合适的苯并噻唑(如5-碘-7-溴苯并噻唑XVI(参见WO 2012045124))保护为三嗪酮XVII(参见途径D)。在铃木条件下，与磺酰胺或硫酰胺硼酸酯VIb进行交叉偶联，得到C7-溴苯并噻唑XVIII-三嗪酮，其中C7-氨基取代的苯并噻唑通过在钯催化剂存在下，在微波辐射下，与胺R4R5NH进行布赫瓦尔德型偶联的方法进行制备。在反应过程中，去除该三嗪酮基团，允许该脲-碱产物直接分离。
[1015] 通用方法F
[1016]
[1017] a)氧化环化，例如KSCN、Br2、HOAc；b)脲形成，EtNCO、Et3N、DME/THF；c)Pd(PPh3)4、NaHCO3.DME、H2O
[1018] 将经取代的吡啶(如Y＝MeO；5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-胺)进行氧化环化随后是脲形成(在二甲氧基乙烷/THF中的异氰酸乙酯/三乙胺)，得到噻唑并吡啶XXIII，然后将其与磺酰胺硼酸酯VIb经受铃木偶联，以递送6-取代的噻唑并吡啶衍生物。
[1019] 通用方法G
[1020]
[1021] a)K2CO3、DMF、RT；b)H2SO4，120℃-130℃；c)DPPA、Et3N、t-BuOH，然后是TFA/DCM；d)EtNCO、Bu2Sn(OAc)2、甲苯，回流；e)Pd(dppf)Cl2.DCM、Cs2CO3、二噁烷/H2O；f)偶联，Pd(dppf)Cl2.DCM、KOAc、甲苯，加热或微波；g)偶联，Het-Br/Ar-Br，Pd(PPh3)4，水性Cs2CO3、二噁烷。
[1022] 将3,5-二溴吡啶与均三甲苯羟基胺进行N-氨基化(门迪奥拉(Mendiola)，J.等人，有机工艺研发(Org.Process R&D)(2009)13，263-267)，随后用二乙基乙炔二羧酸酯进行环化，形成吡唑并吡啶，然后将其经受皂化和热脱羧作用以给出该2-甲酸酯衍生物。对Boc基团进行克尔蒂斯重排和去除，递送该2-氨基吡唑并吡啶XXIV。用异氰酸乙酯进行酰基化，形成脲XXV。然后在C5位置将XXIV或XXV与硼酸酯VIb选择地经受铃木型偶联，以分别给出XXVI或XXVII。最终，经一锅法铃木型偶联在C7位置形成衍生物，以给出XXVIII(氨基吡唑并吡啶)或XXIX(氨基吡唑并吡啶脲)。
[1023] 通用方法H
[1024]
[1025] 在微波条件下，通过热分解完成氨基苯并噻唑烷基脲的脱酰基化，以形成如示出的2-氨基苯并噻唑。
[1026] 通用方法I
[1027]
[1028] a)NIS、TFA、DMF；b)EtOOCNCS、二噁烷；c)HONH2HCl、DIPEA、MeOH；d)Pd(PPh3)4、DMF；e)Pd(dppf)Cl2CH2Cl2、Cs2CO3、水性二噁烷；f)EtNCO、Bu2Sn(OAc)2、甲苯。
[1029] 将2-氨基-5-溴吡啶与N-碘代琥珀酰亚胺进行区域选择性碘化，随后是通过添加乙氧基羰基异硫氰酸酯介导的N-氨基甲酰基硫脲的形成，随后是在羟基胺存在下、在50℃下进行环闭合，以形成2-氨基噻唑并吡啶XXX。在碘基团处选择地进行斯蒂勒偶联，这之后，与硼酸酯VIb进行铃木偶联，完成二取代的噻唑并吡啶脲XXXI的合成。
[1030] 一种或多种盐形成方法
[1031] 本披露的这些化合物的盐可以使用本领域熟悉的条件，例如以下条件来形成。
[1032] 通用的盐形成条件
[1033] 将游离碱物质溶解或悬浮于有机溶剂、有机溶剂的混合物或有机溶剂水混合物(例如，DCM、THF、THF/MeOH、乙醇)中，并以1或大于1的摩尔当量添加在相同的有机溶剂或有机溶剂混合物中的酸的溶液/悬浮液。还可以加入纯净的酸。该盐产品可以在室温下沉淀，或可替代地在更高的温度下进行添加伴随随后的冷却，以使盐产物沉淀。反溶剂(例如，己烷、正庚烷、乙酸异丙酯)可以在添加酸之后加入，以使盐产物沉淀，将该盐产物通过真空过滤收集，并用适当的有机溶剂洗涤。
[1034] 盐酸盐实例
[1035] 盐酸盐可以例如，通过将化合物悬浮在合适的溶剂(如乙腈)中，并加入水性2M盐酸溶液而制成。用水稀释该混合物，并且然后除去该溶剂，给出该化合物的盐酸盐。
[1036] 甲磺酸盐实例
[1037] 甲磺酸盐可以例如，通过将化合物悬浮在合适的溶剂(如乙腈)中，并加入在水中的1当量甲磺酸而制成。除去该溶剂，给出该化合物的甲磺酸盐。
[1038] 一种或多种手性分离方法以及合成
[1039] 本披露的化合物可以在本领域熟悉的手性HPLC条件下被分离成其非对映体或对映体。可替代地，手性的前体部分可从它们的外消旋物通过与手性助剂(如受阻氨基酸，例如Boc-缬氨酸)衍生而拆分，通过非对映体的分级结晶从适当的溶剂(如庚烷)中分离出来，并且通过助剂的裂解(如在树脂上或溶液中碱介导的裂解)重构对映体前体。手性醇的对映体富集的混合物的光延(Mitsonobu)型反转，也可以通过在三烷基膦(如三苯基膦)、和偶氮二甲酸二烷基酯存在下将醇与手性助剂(如氨基酸，例如Boc-缬氨酸)进行偶联，并且将如上富集的非对映混合物进行分离结晶而完成。
[1040] 保护基团
[1041] 在这些反应中，许多部分可能需要被保护。合适的保护基团是工业中熟知的并且已经描述于许多参考文献(如有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)，格林T W，韦利科学公司(Wiley-Interscience)，纽约，1981)中。应当理解的是，除了反应的过程中的保护基团(如羟基和氨基基团)，在本文描述的任何反应条件下脲部分可能也需要保护，例如，作为5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮。
[1042] 官能团相互转化
[1043] 另外，应当理解的是，本文所述的任何反应条件下生产的本披露的化合物可以在本领域熟悉的合适的条件下进行进一步官能化。也就是说，技术人员将理解，化合物的广泛的多样性可通过羟基和羧酸酯的官能团相互转化被提供，这些官能团包括但不限于卤素、醚、酮、羧酸、酯、碳酸盐、胺、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫酸盐、磺酰胺、磷酸盐、杂环、杂芳基、任选取代的烷基链延伸物等。
[1044] 实例
[1045] 本领域的技术人员将会了解，可对在此描述的本披露加以除具体所描述的那些之外的变化和修改。现在通过参照以下实例非限制性地描述本发明。
[1046] 除非另外指明，实例中使用的缩略语如下。
[1047] 缩略语
[1048] Ac： 乙酰基
[1049] ACN： 乙腈
[1050] cfus： 菌落形成单位
[1051] DCM： 二氯甲烷
[1052] DIPEA： N,N-二异丙基乙胺
[1053] DMAP： N,N-二甲基吡啶-4-胺
[1054] DMF： N,N-二甲基甲酰胺
[1055] DMSO： 二甲亚砜
[1056] EtOAc： 乙酸乙酯
[1057] Et2O： 二乙醚
[1058] EtOH： 乙醇
[1059] g： 克
[1060] h： 小时
[1061] H2O： 水
[1062] HPLC： 高效液相色谱法
[1063] IPA： 丙-2-醇
[1064] kg： 千克
[1065] L： 升
[1066] LCMS： 液相色谱偶联质谱法
[1067] LDA： 二异丙基酰胺锂
[1068] M： 摩尔
[1069] mg： 毫克
[1070] MIC： 最低抑制浓度
[1071] min： 分钟
[1072] mL： 毫升
[1073] MeOH： 甲醇
[1074] mol： 摩尔
[1075] mmol： 毫摩尔
[1076] MS： 质谱法
[1077] NBS： N-溴琥珀酰亚胺
[1078] NMP： 1-甲基吡咯烷-2-酮
[1079] NMR： 核磁共振
[1081] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[1082] Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
[1083] RT： 室温
[1084] THF： 四氢呋喃
[1085] TLC： 薄层层析
[1086] 化合物合成
[1087] 1H NMR光谱记录在Brüker Avance DRX 400、AC 200或AM 300光谱仪上。光谱使用残留溶剂峰作为参考记录在氘化溶剂(CDCl3、MeOD、DMSO-d6、CD3CN、或丙酮-d6)中。化学位移以每百万份(ppm)报告δ尺度，使用以下惯例来指定多重性：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、p(五重峰)、m(多重峰)以及前缀br(宽峰)。质谱(ESI)记录在Micromass Platform QMS或Thermo Finnigan LCQ Advantage光谱仪之上。快速色谱法在40-63μm硅胶60(默克公司(Merck)9385号)上进行。自动快速色谱法使用Combi-FlashTM硅胶柱在Combi-FlashTM纯化系统上进行或使用GraceResolvTM硅胶柱、Grace RevelerisTMC-18反向硅胶柱或Biotage SNAPTMC-18反向硅胶柱在Biotage Sp4纯化系统上进行。制备型HPLC使用具有Gilson 215液体处理器和HP1100PDA检测器的Gilson 322泵进行或使用Varian XRs C-18
100×21.2mm柱的Agilent 1200系列质量检测制备型LCMS进行。除非另外指明，该HPLC系统使用Phenomenex C8(2)柱，该柱使用乙腈或含有在水中的0.06％TFA的乙腈、含有0.1％TFA的水或含0.1％甲酸的水。
100×21.2mm柱的Agilent 1200系列质量检测制备型LCMS进行。除非另外指明，该HPLC系统使用Phenomenex C8(2)柱，该柱使用乙腈或含有在水中的0.06％TFA的乙腈、含有0.1％TFA的水或含0.1％甲酸的水。
[1088] 实例1
[1089] 具有化学式(I)的化合物A-1、A-2、A-3、A-4、A-5以及A-6参照申请人先前提交的申请WO 2007/148093中所述的方法进行制备。
[1090] (3R)-N-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-羟基-吡咯烷-1-甲酰胺(A-1)：合成的和表征的化合物：m/z:519.2[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.65(s,1H),9.38(s,1H),9.11(s,2H),8.67(dt,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.43(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),
7.85(ddd,J＝8.1,2.3,0.9Hz,1H),7.00(t,J＝5.6Hz,1H),5.00(d,J＝3.4Hz,1H),4.38-
4.26(m,1H),3.66-3.45(m,2H),3.39-3.17(m,4H),2.42(s,3H),2.04-1.76(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
7.85(ddd,J＝8.1,2.3,0.9Hz,1H),7.00(t,J＝5.6Hz,1H),5.00(d,J＝3.4Hz,1H),4.38-
4.26(m,1H),3.66-3.45(m,2H),3.39-3.17(m,4H),2.42(s,3H),2.04-1.76(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1091] 1-乙基-3-[5-[2-甲基-1-[(6-甲基-2-吡啶基)甲基]-6-氧代-4-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-2)：合成的和表征的化合物：m/z:511[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H)；8.86(d,J＝4Hz,1H),8.56(d,J＝8Hz,1H),8.34(d,J＝1.2Hz,1H),8.09(s,1H)；8.04(dt,J＝6,1.2Hz,1H),7.69(t,J＝8Hz,1H),7.50(m,1H),7.19(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8Hz,1H),6.93(s,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,2H),5.37(s,
2H),3.25(m,2H),2.49-2.55(m*+DMSO-d6),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
2H),3.25(m,2H),2.49-2.55(m*+DMSO-d6),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1092] 1-乙基-3-[5-(4-甲基咪唑-1-基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-3)：合成的和表征的化合物：m/z:379.04[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,CD3OD):d 9.51(s,1H)；
8.87(d,1H)；8.39(d,1H)；8.28(s,1H)；8.18(t,1H)；8.06(s,1H)；7.98(s,1H)；7.62(m,1H)；
3.35(m*,2H)；2.72(s,6H)；2.52(s,3H)；1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
8.87(d,1H)；8.39(d,1H)；8.28(s,1H)；8.18(t,1H)；8.06(s,1H)；7.98(s,1H)；7.62(m,1H)；
3.35(m*,2H)；2.72(s,6H)；2.52(s,3H)；1.22(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1093] 1-乙基-3-[5-[2-甲基-1-[1-(6-甲基-3-吡啶基)乙基]-6-氧代-4-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-4)：合成的和表征的化合物：m/z:525[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.67(s,1H)；8.86(d,J＝3.6Hz,1H),8.53(d,J＝8.4Hz,1H),8.40(s,1H),8.38(s,1H),8.03(m,2H),7.59(d,J＝8Hz,1H),7.50(m,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.76(s*,2H),3.64(m,1H),3.27(m,2H),2.49-2.55(s*+DMSO-d6,3H),
1.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
1.96(d,J＝6.8Hz,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1094] 甲基N-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨基甲酸酯(A-5)：合成的和表征的化合物：m/z:450.27[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.59(s,1H),10.57(s,1H),9.18(s,2H),8.82(d,J＝3.6Hz,1H),8.51(d,J＝
8Hz,1H),8.35(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),8.02(m,1H),7.46(m,1H),6.86(m,1H),
3.70(s,3H),3.22(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
8Hz,1H),8.35(s,1H),8.38(s,1H),8.10(s,1H),8.02(m,1H),7.46(m,1H),6.86(m,1H),
3.70(s,3H),3.22(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1095] N-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]吡咯烷-1-甲酰胺(A-6)：合成的和表征的化合物：m/z:588.35[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(s,1H),9.34(s,1H),9.09(s,2H),8.75(d,J＝5.0Hz,
1H),8.39(s,1H),8.30(d,J＝1.7Hz,1H),8.15-7.89(m,1H),7.45-7.41(m,1H),6.87(t,J＝
5.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.63-3.59(m,4H),3.47-3.39(m,4H),3.26-3.17(m,2H),2.47-
2.41(m,4H),1.89-1.82(m,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
1H),8.39(s,1H),8.30(d,J＝1.7Hz,1H),8.15-7.89(m,1H),7.45-7.41(m,1H),6.87(t,J＝
5.6Hz,1H),3.65(s,2H),3.63-3.59(m,4H),3.47-3.39(m,4H),3.26-3.17(m,2H),2.47-
2.41(m,4H),1.89-1.82(m,4H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1096] 实例2
[1097] 具有化学式(I)的化合物A-7、A-8以及A-9参照申请人先前提交的申请WO 2013/138860中所述的方法进行制备。
[1098] 1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-7)：合成的和表征的化合物：m/z:374.1[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.77(s,1H),9.18(s,2H),8.04(d,J＝9Hz,2H),7.63(d,J＝8Hz,1H),6.76(s,1H),5.01(s,1H),4.64(t,J＝6Hz,1H),3.69(d,J＝4.8Hz,2H),3.20(d,J＝5.6Hz,2H),1.47(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1099] 1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-8)：合成的和表征的化合物：m/z:466.15[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.69(br s,1H),9.24(s,2H),8.92(s,2H),8.66(s,1H),8.19(s,1H),6.83(m,1H),5.03(s,1H),4.65(t,J＝6.0Hz,1H),3.64-3.75(m,2H),3.16-3.23(m,2H),
2.38(s,3H),1.49(s,3H)和1.08(m,3H)。
2.38(s,3H),1.49(s,3H)和1.08(m,3H)。
[1100] 1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-甲基-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-9)：合成的和表征的化合物：m/z:388.12[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 10.41(br s,1H),9.16(s,2H),7.89(s,1H),7.48(s,1H),6.83(m,1H),5.0(s,1H),
4.64(t,J＝6.0Hz,1H),3.67-3.72(m,2H),3.16-3.23(m,2H),2.54(s,3H),1.46(s,3H)和
1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。
4.64(t,J＝6.0Hz,1H),3.67-3.72(m,2H),3.16-3.23(m,2H),2.54(s,3H),1.46(s,3H)和
1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1101] 实例3
[1102] 根据本文如以下所述的通用方法制备具有化学式(II)的化合物A-10、A-11、A-12、A-13、A-14、A-15、A-16、A-17、A-18、A-19、A-20、A-21、A-24、A-25、A-26、A-27、A-28、A-29、A-30、A-31、A-32、A-33、A-34、A-35、A-36、A-37、A-38、A-39、A-40、A-41、A-42、A-43、A-44、A-
45、A-46、A-47、A-48、A-49、A-50、A-51、A-52、A-53、A-54、A-55、A-56、A-57、A-58、A-59、A-
60、A-61、A-62、A-63、A-64、A-65、A-66、A-67、A-68、A-69、A-70、A-71、A-72、A-73、A-74、A-
75、A-76、A-77、A-78、A-79、A-80、A-81、A-82、A-83、A-84、A-85、A-86、A-87、A-88、A-89、A-
90、A-91、A-92、A-93、A-94、A-95、A-96、A-97、A-98、A-99、A-100、A-103、A-104、A-105、A-
106、A-107、A-110、A-111、A-113、A-114、A-115。
45、A-46、A-47、A-48、A-49、A-50、A-51、A-52、A-53、A-54、A-55、A-56、A-57、A-58、A-59、A-
60、A-61、A-62、A-63、A-64、A-65、A-66、A-67、A-68、A-69、A-70、A-71、A-72、A-73、A-74、A-
75、A-76、A-77、A-78、A-79、A-80、A-81、A-82、A-83、A-84、A-85、A-86、A-87、A-88、A-89、A-
90、A-91、A-92、A-93、A-94、A-95、A-96、A-97、A-98、A-99、A-100、A-103、A-104、A-105、A-
106、A-107、A-110、A-111、A-113、A-114、A-115。
[1103] 2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-+基]氨磺酰基]苯甲酸(A-10)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:576.01[M+H]；
以及1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,2H),8.83(d,J＝4.3Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),
8.30(s,1H),8.13(s,1H),8.00(t,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(br s,1H),
7.66-7.41(m,5H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
以及1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.05(s,2H),8.83(d,J＝4.3Hz,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),
8.30(s,1H),8.13(s,1H),8.00(t,J＝7.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.2Hz,1H),7.72(br s,1H),
7.66-7.41(m,5H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1104] 1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(吡咯烷-1-基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-11)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:539.18[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.12(s,1H),9.30(s,2H),8.66(dd,J＝1.2,0.7Hz,1H),
8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.42-7.32(m,1H),
3.46-3.34(m,4H),3.30-3.23(m,2H),2.41(s,3H),1.78(s,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
8.44(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.12(s,1H),7.85-7.80(m,1H),7.42-7.32(m,1H),
3.46-3.34(m,4H),3.30-3.23(m,2H),2.41(s,3H),1.78(s,4H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1105] 1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-12)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:512.15[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(brs,1H),10.59(brs,1H),9.17(s,2H),8.71-8.58(m,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.30(d,J＝1.3Hz,1H),8.12-8.01(m,1H),7.87-7.76(m,1H),6.87(brs,1H),3.59(t,J＝7.6Hz,2H),3.26-3.17(m,2H),2.40(s,3H),1.86-1.70(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝7.4Hz,3H)。
[1106] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-13)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:526.17[M+H]+；1
以及H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),9.20(s,2H),8.59(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.79-7.72(m,1H),3.22(m,2H),2.34(s,3H),
1.28(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
以及H NMR(400MHz,DMSO)δ13.10(s,1H),9.20(s,2H),8.59(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.36(d,J＝8.3Hz,1H),8.22(s,1H),8.07(s,1H),7.79-7.72(m,1H),3.22(m,2H),2.34(s,3H),
1.28(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1107] 1-乙基-3-[5-[2-[(2-羟基-1,1-二甲基-乙基)磺酰基氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-14)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:542.20[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.13(s,2H),8.68-8.63(m,1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.79(m,
1H),6.89(brs,1H),3.68(s,2H),3.27-3.14(m,2H),2.40(s,3H),1.37(s,6H),1.12(t,J＝
7.2Hz,3H)。
1H),6.89(brs,1H),3.68(s,2H),3.27-3.14(m,2H),2.40(s,3H),1.37(s,6H),1.12(t,J＝
7.2Hz,3H)。
[1108] 1-乙基-3-[5-[2-[[2-羟基乙基(甲基)氨磺酰基]氨基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-15)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:
543.18[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(brs,1H),10.59(brs,1H),9.12(s,
2H),8.67-8.63(m,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,
1H),7.85-7.80(m,1H),6.87(brs,1H),4.81(brs,1H),3.57(t,J＝6.2Hz,2H),3.39(t,J＝
6.2Hz,2H),3.26-3.18(m,2H),2.96(s,3H),2.40(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
543.18[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(brs,1H),10.59(brs,1H),9.12(s,
2H),8.67-8.63(m,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,
1H),7.85-7.80(m,1H),6.87(brs,1H),4.81(brs,1H),3.57(t,J＝6.2Hz,2H),3.39(t,J＝
6.2Hz,2H),3.26-3.18(m,2H),2.96(s,3H),2.40(s,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1109] 2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸甲酯(A-16)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:542.0[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(brs,1H),9.58(s,2H),9.29(brs,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.40(s,2H),3.64(s,3H),3.41-3.25(m,2H),2.44(s,3H),
1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1110] 1-[5-[2-(烯丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻+唑-2-基]-3-乙基-脲(A-17)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:510.0[M+H]；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.83(brs,1H),9.56(s,3H),8.74-8.66(m,1H),8.50(d,J＝
8.3Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),5.91(ddt,J＝16.4,10.7,7.2Hz,1H),5.24-5.20(m,1H),5.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.13(d,J＝7.2Hz,
2H),3.39-3.27(m,2H),2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。
8.3Hz,1H),8.40(d,J＝1.6Hz,1H),8.26(d,J＝1.6Hz,1H),7.91-7.81(m,1H),5.91(ddt,J＝16.4,10.7,7.2Hz,1H),5.24-5.20(m,1H),5.18(d,J＝1.2Hz,1H),4.13(d,J＝7.2Hz,
2H),3.39-3.27(m,2H),2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.0Hz,3H)。
[1111] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-18)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:556.15[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.94(br,2H),9.06(s,2H),8.80(s,2H),7.99(s,
1H),7.67(s,1H),6.79(br,1H),3.49-3.29(m包括水遮蔽的多个信号),3.24(s,2H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H),7.67(s,1H),6.79(br,1H),3.49-3.29(m包括水遮蔽的多个信号),3.24(s,2H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1112] 1-乙基-3-[5-[2-(甲烷磺酰氨基甲基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-19)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:498.1[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.57(brs,1H),9.24(s,2H),8.55(dt,J＝2.4,0.9Hz,1H),8.31(d,J＝8.3Hz,1H),8.23(d,J＝1.7Hz,1H),8.00(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(ddd,J＝8.3,2.2,
0.9Hz,1H),7.58(t,J＝6.0Hz,1H),6.83(t,J＝5.2Hz,1H),4.36(d,J＝4.5Hz,2H),3.14-
3.06(m,2H),2.90(s,3H),2.29(s,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
0.9Hz,1H),7.58(t,J＝6.0Hz,1H),6.83(t,J＝5.2Hz,1H),4.36(d,J＝4.5Hz,2H),3.14-
3.06(m,2H),2.90(s,3H),2.29(s,3H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1113] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)哌嗪-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-20)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:616.3[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,2H),7.64(d,J＝1.4Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),3.23-3.16(m,8H),2.75(q,J＝6.0,5.1Hz,2H),2.69-2.61(m,6H),2.57(dd,J＝7.6,5.5Hz,2H),1.73(m,4H),1.39(s,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1114] 1-[5-[2-(环戊基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-21)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:538.2[M+H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(brs,1H),10.58(brs,1H),9.15(s,2H),8.68-8.63(m,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),7.90-7.73(m,1H),6.86(t,J＝
5.6Hz,1H),4.40(ddd,J＝15.5,8.8,6.6Hz,1H),3.28-3.12(m,2H),2.40(s,3H),2.10-1.86(m,4H),1.83-1.67(m,2H),1.67-1.50(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
5.6Hz,1H),4.40(ddd,J＝15.5,8.8,6.6Hz,1H),3.28-3.12(m,2H),2.40(s,3H),2.10-1.86(m,4H),1.83-1.67(m,2H),1.67-1.50(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1115] 1-(5-(2-(1,1-二氧化-1,2-噻嗪烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基-脲(A-24)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:508.27[M-H]+；以及1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.62(br s,1H),9.30(s,2H),8.81(d,J＝4.80Hz,1H),
8.52(d,J＝8.40Hz,1H),8.39(s,1H),8.13(s,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(m,1H),
6.85(m,1H),4.15(m,2H),3.45(m,2H),3.20(m,2H),2.18(m,2H),1.76(m,2H)和1.11(t,J＝
7.20Hz,3H)。
8.52(d,J＝8.40Hz,1H),8.39(s,1H),8.13(s,1H),8.01(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(m,1H),
6.85(m,1H),4.15(m,2H),3.45(m,2H),3.20(m,2H),2.18(m,2H),1.76(m,2H)和1.11(t,J＝
7.20Hz,3H)。
[1116] 1-[5-[6-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-25)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:495.15[M+H]+；1
以及H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.88(d,J＝2.40Hz,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,
1H),8.50(d,J＝8.40Hz,1H),8.34(dd,分别是J＝2.40和8.80Hz,1H),8.28(s,1H),7.98-
8.02(m,2H),7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.80Hz,1H),6.85(m,1H),3.98(t,J＝6.80Hz,2H),
3.61(t,J＝7.20Hz,2H),3.21(m,2H),2.41(m,2H)和1.08(t,J＝7.20Hz,3H)。
以及H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.59(s,1H),8.88(d,J＝2.40Hz,1H),8.81(d,J＝4.0Hz,
1H),8.50(d,J＝8.40Hz,1H),8.34(dd,分别是J＝2.40和8.80Hz,1H),8.28(s,1H),7.98-
8.02(m,2H),7.45(m,1H),7.30(d,J＝8.80Hz,1H),6.85(m,1H),3.98(t,J＝6.80Hz,2H),
3.61(t,J＝7.20Hz,2H),3.21(m,2H),2.41(m,2H)和1.08(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1117] 1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(A-26)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:496.18[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(br s,1H),9.19(s,2H),8.82(d,J＝4.40Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),8.01(m,1H),7.46(m,1H),6.87(m,1H),4.02(t,J＝
6.40Hz,2H),3.59(m,2H),3.21(m,2H),2.41(m,2H)和1.11(t,J＝7.20Hz,3H)
6.40Hz,2H),3.59(m,2H),3.21(m,2H),2.41(m,2H)和1.11(t,J＝7.20Hz,3H)
[1118] 1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(A-27)：根据通用方法C合成的和表征的化合物：m/z:519.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.84(s,2H),7.70(s,1H),7.66(s,1H),6.86(m,1H),4.15(m,1H),3.96-4.04(m,4H),3.65-3.73(m,2H),3.56-3.59(m,2H),3.16-
3.19(m,2H),2.37(t,J＝6.80Hz,2H),1.93-1.79(m,1H),1.77-1.81(m,2H),1.60-1.65(m,
1H)和1.09(t,J＝6.80Hz,3H)
3.19(m,2H),2.37(t,J＝6.80Hz,2H),1.93-1.79(m,1H),1.77-1.81(m,2H),1.60-1.65(m,
1H)和1.09(t,J＝6.80Hz,3H)
[1119] 1-(5-(2-(1,1-二氧化异噻唑烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(A-28)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:508.11[M-H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.58(s,1H),9.18(s,2H),8.65(s,1H),8.42(d,J＝8.40Hz,1H),8.30(s,1H),8.06(s,1H),7.82(m,1H),6.86(m,1H),4.01(t,J＝6.80Hz,2H),
3.59(t,J＝6.80Hz,2H),3.18-3.23(m,2H),2.38-2.41(m,5H)和1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
3.59(t,J＝6.80Hz,2H),3.18-3.23(m,2H),2.38-2.41(m,5H)和1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1120] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-1
N-甲基甲烷磺酰胺(A-29)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:498.17[M-H]+；H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(br s,1H),9.25(s,2H),8.65(s,1H),8.43(d,J＝7.60Hz,1H),
8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(m,1H),6.85(m,1H),3.58(s,3H),3.49(s,3H),3.21-3.23(m,2H),2.40(s,3H)和1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
N-甲基甲烷磺酰胺(A-29)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:498.17[M-H]+；H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(br s,1H),9.25(s,2H),8.65(s,1H),8.43(d,J＝7.60Hz,1H),
8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.83(m,1H),6.85(m,1H),3.58(s,3H),3.49(s,3H),3.21-3.23(m,2H),2.40(s,3H)和1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1121] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A-30)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:484.31[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.45(br s,1H),10.59(br s,1H),9.18(s,2H),8.65(s,1H),8.42(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝7.60Hz,1H),6.88(m,1H),3.41(s,3H),
3.16-3.23(m,2H),2.40(s,3H)和1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
3.16-3.23(m,2H),2.40(s,3H)和1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1122] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)甲烷磺酰胺(A-31)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:470.02[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.53(s,1H),10.67(s,1H),9.26(s,2H),8.85(d,J＝4.4Hz,1H),8.55(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(s,1H),8.15(m,1H),8.03(td,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.47(ddd,J＝7.6,4.4,0.6Hz,
1H),6.90(s,1H),3.35(s,2H),3.30-3.24(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
1H),6.90(s,1H),3.35(s,2H),3.30-3.24(m,2H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1123] 1-[5-[2-(二甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-32)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:499.00[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.8(br s,2H),9.23(s,2H),8.84(ddd,J＝4.8,1.7,0.8Hz,1H),8.55(d,J＝8.0Hz,1H),8.37(d,J＝1.1Hz,1H),8.14(s,1H),8.03(dt,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.47(ddd,J＝7.4,4.8,0.8Hz,1H),7.07(s,1H),3.26(m,2H),2.88(s,6H),1.15(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1124] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-1-磺酰胺(A-33)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:498.00[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(brs,1H),10.64(brs,1H),9.17(s,2H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.35(s,1H),8.09(s,1H),8.07-7.95(m,1H),7.53-7.38(m,1H),
6.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.28-3.15(m,2H),1.86-1.67(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
6.88(t,J＝5.6Hz,1H),3.28-3.15(m,2H),1.86-1.67(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝7.5Hz,3H)。
[1125] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(A-34)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:495.98[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(brs,1H),10.64(brs,1H),9.17(s,2H),8.88-8.75(m,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),8.09(d,J＝1.6Hz,1H),8.06-7.93(m,1H),7.50-7.36(m,1H),6.88(t,J＝5.7Hz,1H),3.33-3.25(m,1H),3.27-3.16(m,2H),1.20-1.14(m,2H),
1.14-1.04(m,5H)。
1.14-1.04(m,5H)。
[1126] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊烷磺酰胺(A-35)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:524.02[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.37(brs,1H),10.62(brs,1H),9.16(s,2H),8.82(d,J＝4.8Hz,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),8.06-7.91(m,1H),7.57-7.34(m,1H),6.86(brs,1H),4.40(p,J＝8.1Hz,1H),3.28-3.12(m,2H),2.17-1.85(m,4H),1.84-1.67(m,2H),1.67-
1.49(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
1.49(m,2H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1127] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺(A-36)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:483.98[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(brs,1H),10.63(brs,1H),9.17(s,2H),8.82(d,J＝4.3Hz,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),8.34(s,1H),8.09(s,1H),8.05-7.92(m,1H),7.56-7.36(m,1H),6.86(brs,1H),3.72-3.52(m,2H),3.28-3.16(m,2H),1.27(t,J＝7.3Hz,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1128] 1-乙基-3-[5-[2-(乙基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻1
唑-2-基]脲(A-37)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：498.99[M+H]+；H NMR
(400MHz,DMSO)δ13.74(s,1H),9.75(s,1H),9.41(s,2H),8.78(dq,J＝5.0,0.7Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.95(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝
7.1,5.0Hz,1H),7.31(s,1H),5.62(t,J＝7.1Hz,1H),3.19(m,2H),2.76(p,J＝7.1Hz,2H),
1.11(t,J＝7.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
唑-2-基]脲(A-37)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：498.99[M+H]+；H NMR
(400MHz,DMSO)δ13.74(s,1H),9.75(s,1H),9.41(s,2H),8.78(dq,J＝5.0,0.7Hz,1H),8.50(d,J＝8.0Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.95(td,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.39(dd,J＝
7.1,5.0Hz,1H),7.31(s,1H),5.62(t,J＝7.1Hz,1H),3.19(m,2H),2.76(p,J＝7.1Hz,2H),
1.11(t,J＝7.1Hz,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1129] 1-[5-[2-(二甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-38)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：513.01[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.66(s,1H),9.43(s,2H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),7.85(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),3.32-3.28(m,2H),2.77(s,6H),
2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1130] 1-乙基-3-[5-[2-(乙基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-39)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:512.97[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.72(s,1H),9.46(s,2H),8.69(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.36(s,1H),8.22(s,1H),7.85(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),5.76(s,1H),3.31-3.28(m,
2H),2.91-2.81(qn,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,
3H)。
2H),2.91-2.81(qn,J＝7.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H),1.06(t,J＝7.2Hz,
3H)。
[1131] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)环丙烷磺酰胺(A-40)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:510.02[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.40(brs,1H),10.59(brs,1H),9.16(s,2H),8.68-8.59(m,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.87-7.77(m,1H),6.87(t,J＝5.7Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.40(s,3H),1.20-1.05(m,7H)。
[1132] 1-乙基-3-[5-[2-(甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-41)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:485.06[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.69(s,1H),9.44(s,2H),8.86(ddd,J＝4.9,1.8,0.8Hz,1H),8.56(d,J＝8.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),8.03(dt,J＝7.6,1.8Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.6,4.9,
0.8Hz,1H),5.69(s,1H),3.32-3.24(m,2H),2.47(d,J＝5.6Hz,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
0.8Hz,1H),5.69(s,1H),3.32-3.24(m,2H),2.47(d,J＝5.6Hz,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1133] 1-乙基-3-[7-(5-甲基-2-吡啶基)-5-[2-(甲基氨磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(A-42)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:499.06[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.64(s,1H),9.42(s,2H),8.69(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.89-7.82(m,1H),5.69(s,1H),3.32-3.24(m,2H),
2.46(d,J＝5.5Hz,3H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
2.46(d,J＝5.5Hz,3H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1134] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-磺酰胺(A-43)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:499.06[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.64(s,1H),9.42(s,2H),8.69(dd,J＝1.4,0.7Hz,1H),8.45(d,J＝8.3Hz,1H),8.34(s,1H),8.21(s,1H),7.89-7.82(m,1H),5.69(s,1H),3.32-3.24(m,2H),
2.46(d,J＝5.5Hz,3H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
2.46(d,J＝5.5Hz,3H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1135] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吗啉-4-磺酰胺(A-44)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:555.18[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.27(s,1H),9.37(s,2H),8.69(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.35(s,1H),8.18(s,1H),7.84(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),3.64-3.61(m,4H),3.28(m,2H),3.23-3.19(m,4H),2.43(s,3H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1136] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-磺酰胺(A-45)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:525.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.84(s,1H),11.13(s,1H),9.28(s,2H),8.85(dd,J＝4.8,0.8Hz,1H),
8.56(d,J＝8.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),8.07-7.99(m,1H),7.47(ddd,J＝7.5,
4.8,0.8Hz,1H),7.15-6.68(m,1H),3.47-3.39(m,4H),3.30-3.25(m,2H),1.84-1.78(m,
4H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
8.56(d,J＝8.2Hz,1H),8.37(s,1H),8.17(s,1H),8.07-7.99(m,1H),7.47(ddd,J＝7.5,
4.8,0.8Hz,1H),7.15-6.68(m,1H),3.47-3.39(m,4H),3.30-3.25(m,2H),1.84-1.78(m,
4H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1137] (S)-2-氨基-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-苯基丙烷-1-磺酰胺(A-46)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:603.36[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.64(br s,1H),10.60(br s,1H),9.19(br s,2H),
8.66(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.84(dd,J＝8.4,
2Hz,1H),6.88(br s,1H),4.65(m,1H),3.91-3.45(m,5H),3.24(m*,2H),2.41(s,3H),1.97,
1.94(2xs,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
8.66(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(d,J＝8.4Hz,1H),8.29(s,1H),8.07(s,1H),7.84(dd,J＝8.4,
2Hz,1H),6.88(br s,1H),4.65(m,1H),3.91-3.45(m,5H),3.24(m*,2H),2.41(s,3H),1.97,
1.94(2xs,3H),1.13(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1138] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)乙烷磺酰胺(A-47)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:498.07[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.36(brs,1H),10.60(brs,1H),9.16(s,2H),8.67-8.63(m,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.11-7.98(m,1H),7.84-7.79(m,1H),6.88(brs,1H),3.71-3.50(m,2H),3.27-3.12(m,2H),2.40(s,3H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H),1.12(t,J＝
7.2Hz,3H)。
7.2Hz,3H)。
[1139] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)丙烷-2-磺酰胺(A-48)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:512.15[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.28(brs,1H),10.58(brs,1H),9.15(s,2H),8.71-8.59(m,1H),8.39(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝1.4Hz,1H),8.04(d,J＝1.4Hz,1H),7.82(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.87(t,J＝5.6Hz,1H),4.08(p,J＝6.9Hz,1H),3.28-3.15(m,2H),2.40(s,3H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1140] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(A-49)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:541.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.61(s,1H),9.22(s,2H),8.86-8.81(m,1H),8.54(d,J＝8.3Hz,1H),8.38(d,J＝1.3Hz,1H),8.12(d,J＝1.3Hz,1H),8.03(dt,J＝7.6,1.7Hz,1H),8.00(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),7.48(ddd,J＝7.6,4.9,0.8Hz,1H),6.87(t,J＝5.1Hz,1H),4.62(dd,J＝14.0,4.6Hz,1H),4.06(dd,J＝14.0,3.1Hz,1H),3.85-3.76(m,1H),3.70-3.56(m,2H),
3.39(s,3H),3.28-3.20(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
3.39(s,3H),3.28-3.20(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1141] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(A-50)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:
1
555.17[M+H]+；H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),9.21(s,2H),8.67(dd,J＝1.5,0.7Hz,
1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.99(t,J＝
7.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.88(t,J＝5.3Hz,1H),4.61(dd,J＝14.0,4.6Hz,
1H),4.06(dd,J＝14.0,3.1Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.64(ddd,J＝14.7,7.5,5.4Hz,1H),
3.58-3.44(m,1H),3.39(s,3H),3.27-3.19(m,2H),2.42(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
1
555.17[M+H]+；H NMR(400MHz,DMSO)δ10.59(s,1H),9.21(s,2H),8.67(dd,J＝1.5,0.7Hz,
1H),8.44(d,J＝8.4Hz,1H),8.33(d,J＝1.3Hz,1H),8.09(d,J＝1.3Hz,1H),7.99(t,J＝
7.5Hz,1H),7.85(dd,J＝8.4,1.5Hz,1H),6.88(t,J＝5.3Hz,1H),4.61(dd,J＝14.0,4.6Hz,
1H),4.06(dd,J＝14.0,3.1Hz,1H),3.84-3.75(m,1H),3.64(ddd,J＝14.7,7.5,5.4Hz,1H),
3.58-3.44(m,1H),3.39(s,3H),3.27-3.19(m,2H),2.42(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1142] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)苯磺酰胺(A-51)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:546.05[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO)δ13.74(s,1H),9.38(s,2H),8.68(dd,J＝1.5,0.7Hz,1H),8.47(d,J＝8.2Hz,1H),8.32(s,1H),8.18(s,1H),7.96(m,2H),7.82(dd,J＝8.2,1.5Hz,1H),7.46(m,
3H),3.45-3.36(m,2H),2.43(s,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
3H),3.45-3.36(m,2H),2.43(s,3H),1.23(t,J＝7.0Hz,3H)。
[1143] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-吗啉基乙烷磺酰胺(A-52)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:583.17[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(brs,1H),9.19(s,2H),8.71-8.59(m,1H),8.40(d,J＝
8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),
7.22(t,J＝5.7Hz,1H),4.32-4.17(m,2H),3.83-3.71(m，部分被水峰遮蔽，假定2H),3.62-
3.53(m,2H),3.53-3.45(m,2H),3.27-2.97(m,4H),2.41(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.59(brs,1H),9.19(s,2H),8.71-8.59(m,1H),8.40(d,J＝
8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.3Hz,1H),8.07(d,J＝1.5Hz,1H),7.86(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),
7.22(t,J＝5.7Hz,1H),4.32-4.17(m,2H),3.83-3.71(m，部分被水峰遮蔽，假定2H),3.62-
3.53(m,2H),3.53-3.45(m,2H),3.27-2.97(m,4H),2.41(s,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1144] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-磺酰胺(A-53)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:539.25[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88-9.64(m,1H),9.65-9.45(m,1H),9.19(s,2H),8.71-8.60(m,1H),8.40(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.06(d,J＝1.6Hz,1H),7.91-7.78(m,1H),
7.24(t,J＝5.7Hz,1H),4.78-4.65(m,1H),3.76-3.62(m,1H),3.63-3.49(m,1H),3.39-3.24(m,2H),3.26-3.14(m,2H),2.45-2.34(m,5H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
7.24(t,J＝5.7Hz,1H),4.78-4.65(m,1H),3.76-3.62(m,1H),3.63-3.49(m,1H),3.39-3.24(m,2H),3.26-3.14(m,2H),2.45-2.34(m,5H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1145] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺(A-54)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:555.18[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(brs,1H),10.59(s,1H),9.12(s,2H),8.65(d,J＝
2.2Hz,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.02-6.73(m,1H),5.45-4.55(m,1H),4.37-4.17(m,1H),3.72-
3.63(m,1H),3.63-3.54(m,2H),3.29-3.15(m,3H),2.40(s,3H),1.97-1.82(m,1H),1.82-
1.62(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
2.2Hz,1H),8.41(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),7.02-6.73(m,1H),5.45-4.55(m,1H),4.37-4.17(m,1H),3.72-
3.63(m,1H),3.63-3.54(m,2H),3.29-3.15(m,3H),2.40(s,3H),1.97-1.82(m,1H),1.82-
1.62(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1146] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-1-(羟基甲基)环丙烷-1-磺酰胺(A-55)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:
540.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(brs,1H),9.13(s,2H),8.68-8.62(m,1H),
8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.90-7.76(m,1H),
6.92(brs,1H),3.85(s,2H),3.26-3.18(m,2H),2.41(s,3H),1.57-1.38(m,2H),1.12(t,J＝
7.2Hz,3H),1.09-0.98(m,2H)。
540.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.63(brs,1H),9.13(s,2H),8.68-8.62(m,1H),
8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.5Hz,1H),7.90-7.76(m,1H),
6.92(brs,1H),3.85(s,2H),3.26-3.18(m,2H),2.41(s,3H),1.57-1.38(m,2H),1.12(t,J＝
7.2Hz,3H),1.09-0.98(m,2H)。
[1147] (R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-吗啉基吡咯烷-1-磺酰胺(A-56)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:624.13[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),9.19(s,2H),8.66(d,J＝2.1Hz,
1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.29-
7.05(m,1H),4.26-4.13(m,1H),3.47-3.32(m,3H),3.32-3.06(m,4H),2.41(s,3H),2.38-
2.27(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。注：7个质子被水峰遮蔽，并且1个可交换的质子没有显示。
1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),7.29-
7.05(m,1H),4.26-4.13(m,1H),3.47-3.32(m,3H),3.32-3.06(m,4H),2.41(s,3H),2.38-
2.27(m,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。注：7个质子被水峰遮蔽，并且1个可交换的质子没有显示。
[1148] (R)-3-(二甲基氨基)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-1-磺酰胺(A-57)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:582.10[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),9.19(s,2H),8.66(s,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),7.35-7.00(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.50-3.35(m,1H),3.29-3.09(m,2H),2.77(dd,J＝12.8,4.6Hz,6H),
2.41(s,3H),2.38-2.28(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。注：3个质子被水峰遮蔽。
2.41(s,3H),2.38-2.28(m,1H),2.28-2.16(m,1H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。注：3个质子被水峰遮蔽。
[1149] 1-乙酰基-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)吡咯烷-3-磺酰胺(A-58)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:581.31[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(br s,1H)；9.24(s,2H),8.69(d,J＝2Hz,2H),8.69(d,J＝8.4Hz,1H),8.27(s,1H),8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.86(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.20-7.27(m,4H),7.14(t,J＝7.2Hz,1H),3.76(m,1H),3.67(dd,J＝14,2.8Hz,2H),3.04(dd,J＝13.6,5.2Hz,2H),2.87(dd,J＝13.6,8Hz,2H),2.43(s,3H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1150] (R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺(A-59)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:555.111
[M+H]+；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.12(s,2H),8.68-8.63(m,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),
7.00-6.80(m,1H),4.34-4.22(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.64-3.54(m,2H),3.28-3.17(m,
3H),2.40(s,3H),1.98-1.84(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[M+H]+；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),9.12(s,2H),8.68-8.63(m,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝1.6Hz,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),
7.00-6.80(m,1H),4.34-4.22(m,1H),3.73-3.63(m,1H),3.64-3.54(m,2H),3.28-3.17(m,
3H),2.40(s,3H),1.98-1.84(m,1H),1.80-1.70(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1151] (S)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-3-羟基吡咯烷-1-磺酰胺(A-60)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:555.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(brs,1H),9.14(s,2H),8.68-8.63(m,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,1H),8.28(d,J＝1.7Hz,1H),8.05(d,J＝1.6Hz,1H),7.86-7.80(m,1H),7.08(brs,1H),4.31-4.24(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.60-3.52(m,2H),3.27-3.18(m,3H),2.40(s,
3H),1.95-1.83(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
3H),1.95-1.83(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1152] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-61)：根据通用方法C合成的和表征的化合物：m/z:453.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.99(s,1H),10.80(s,1H),8.87-8.74(m,2H),7.96(d,J＝10.3Hz,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),6.71(t,J＝5.5Hz,1H),3.19(qd,J＝7.2,5.6Hz,2H),1.41(s,9H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1153] (R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-磺酰胺(A-62)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:569.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(brs,1H),9.13(brs,2H),8.69-8.61(m,
1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.2Hz,
1H),7.60-7.43(m,1H),6.88(s,1H),4.30(s,1H),3.50(ddd,J＝51.9,12.3,5.8Hz,4H),
3.25-3.18(m,3H),2.41(s,3H),2.00-1.59(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H),8.42(d,J＝8.3Hz,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(dd,J＝8.4,2.2Hz,
1H),7.60-7.43(m,1H),6.88(s,1H),4.30(s,1H),3.50(ddd,J＝51.9,12.3,5.8Hz,4H),
3.25-3.18(m,3H),2.41(s,3H),2.00-1.59(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1154] (S)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)四氢呋喃-3-磺酰胺(A-63)：根据通用方法C(C5部分)和通用方法A(C7，核心)合成的和表征的化合物：m/z:540.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.75(brs,1H),9.70-9.26(m,3H),8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(d,J＝8.3Hz,1H),8.37(s,1H),8.24(s,1H),7.86(dd,J＝
8.3,1.8Hz,1H),4.63(ddd,J＝14.9,9.0,6.2Hz,1H),4.07-3.89(m,2H),3.89-3.79(m,1H),
3.78-3.68(m,1H),3.42-3.27(m,2H),2.44(s,3H),2.34-2.22(m,1H),2.19-2.06(m,1H),
1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
8.3,1.8Hz,1H),4.63(ddd,J＝14.9,9.0,6.2Hz,1H),4.07-3.89(m,2H),3.89-3.79(m,1H),
3.78-3.68(m,1H),3.42-3.27(m,2H),2.44(s,3H),2.34-2.22(m,1H),2.19-2.06(m,1H),
1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1155] N-(5-(7-溴-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-64)：根据通用方法B合成的和表征的化合物：m/z:513，514.81[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,2H),7.99(d,J＝1.5Hz,1H),7.81(d,J＝1.5Hz,1H),3.27-3.13(m,2H),1.40(s,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1156] 1-[7-溴-5-[6-(叔-丁基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-65)：根据通用方法A合成的和表征的化合物：m/z:513.84[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.60(s,0H),8.16-7.83(m,2H),7.70(d,J＝1.5Hz,1H),7.48(d,J＝9.2Hz,1H),3.21(q,J＝7.1Hz,2H),1.28(s,9H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1157] 甲基2-[[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氨磺酰基]乙酸酯(A-66)：根据通用方法C(C5部分)和通用方法A(C7，核心)合成的和表征的化合物：m/z:542.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.62(brs,1H),9.58(s,2H),9.29(brs,1H),8.70(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝8.3Hz,1H),8.41(d,J＝1.6Hz,1H),8.28(d,J＝1.6Hz,1H),7.86(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),4.40(s,2H),3.64(s,3H),3.41-
3.25(m,2H),2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
3.25(m,2H),2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1158] (R)-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)甲烷磺酰胺(A-67)：根据通用方法C(C5部分)和通用方法A(C7，核心)合成的和表征的化合物：m/z:568.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.82(brs,1H),9.54(brs,3H),8.70(d,J＝2.2Hz,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.40(s,1H),8.26(s,
1H),7.91-7.80(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.59(dd,J＝13.6,3.9Hz,
1H),3.46-3.27(m,4H),2.44(s,3H),2.04(d,J＝13.2Hz,1H),1.83-1.68(m,1H),1.53-1.39(m,3H),1.33-1.13(m,4H)。
1H),7.91-7.80(m,1H),3.89-3.80(m,1H),3.80-3.71(m,1H),3.59(dd,J＝13.6,3.9Hz,
1H),3.46-3.27(m,4H),2.44(s,3H),2.04(d,J＝13.2Hz,1H),1.83-1.68(m,1H),1.53-1.39(m,3H),1.33-1.13(m,4H)。
[1159] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲氧基乙烷磺酰胺(A-68)：根据通用方法C(C5部分)和通用方法A(C7，核心)合成的和表征的化合物：m/z:528.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.76(brs,1H),9.51(brs,3H),
8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.92-7.80(m,
1H),3.81-3.58(m,4H),3.43-3.28(m,2H),3.25(s,3H),2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,
3H)。
8.69(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(d,J＝8.3Hz,1H),8.39(s,1H),8.24(s,1H),7.92-7.80(m,
1H),3.81-3.58(m,4H),3.43-3.28(m,2H),3.25(s,3H),2.44(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,
3H)。
[1160] 1-[5-[6-(叔-丁基磺酰基氨基)-3-吡啶基]-7-(2-乙基噻唑-4-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-69)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:546.00[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMF-d7)δ9.39(s,2H),8.45(s,1H),8.29(d,J＝1.7Hz,1H),8.24(s,1H),3.43(q,J＝7.1Hz,2H),3.22(q,J＝7.5Hz,2H),1.53(t,J＝7.5Hz,4H),1.48(s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,4H)。
[1161] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-羟基乙烷磺酰胺(A-70)：根据通用方法C(C5部分)和通用方法A(C7，核心)合成的和表征的化合物：m/z:514.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.77(brs,1H),9.55(brs,3H),8.70(s,1H),8.49(d,J＝8.2Hz,1H),8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.95-7.76(m,1H),4.65(t,J＝
5.7Hz,1H),3.85-3.68(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
5.7Hz,1H),3.85-3.68(m,2H),3.60-3.47(m,2H),3.38-3.30(m,2H),2.44(s,3H),1.19(t,J＝7.0Hz,3H)。
[1162] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-71)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:500.96[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,2H),8.22(s,2H),7.92(s,1H),7.78(s,1H),3.30-3.22(m,2H),1.33(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1163] N-(5-(7-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-72)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:529.94[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,2H),7.97(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,
1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),1.36(s,9H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H),3.14(q,J＝7.2Hz,2H),2.31(s,3H),2.14(s,3H),1.36(s,9H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1164] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-73)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:514.96[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,2H),8.30(s,1H),8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.77(s,1H),3.98(s,3H),3.29-3.23(m,2H),1.34(s,9H),1.13(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1165] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-74)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:541.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),8.89(m,3H),8.17(s,1H),7.98(d,J＝
2.4Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),
6.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.24-3.12(m,2H),2.19(s,3H),1.40(s,9H),1.09(t,J＝7.2Hz,
3H)。
2.4Hz,1H),7.79(d,J＝1.7Hz,1H),7.64(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),
6.85(d,J＝8.4Hz,2H),3.24-3.12(m,2H),2.19(s,3H),1.40(s,9H),1.09(t,J＝7.2Hz,
3H)。
[1166] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-甲基苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-75)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:449.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.79(s,1H),8.95(s,2H),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.49-7.30(m,1H),6.83(t,J＝5.6Hz,1H),3.25-3.15(m,2H),2.52(s,3H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1167] N-(5-(2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-76)：根据通用方法D(包括在Pd催化的条件下在步骤b之后C7-溴化物的氢解)合成的和表征的化合物：m/z:435.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.88(s,1H),10.75(s,1H),8.97(s,2H),8.06-7.89(m,2H),7.57(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.74(t,J＝5.6Hz,1H),3.22-
3.15(m,2H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
3.15(m,2H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1168] N-(5-(7-环丙基-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-77)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:475.1[M+H]+；1H NMR(400Mhz,甲醇-d4)δ8.79(s,2H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.15(dd,J＝1.6,0.8Hz,1H),3.35(m,2H),2.10(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),1.50(s,9H),1.22(t,J＝7.2Hz,3H),1.14-1.04(m,
2H),0.95-0.84(m,2H)。
2H),0.95-0.84(m,2H)。
[1169] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-78)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:519.01[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.66(s,1H),9.27(s,1H),7.91(s,1H),7.37(s,1H),7.17(s,1H),6.86(s,1H),6.74(s,1H),6.26(s,1H),4.29(s,4H),3.86(s,1H),3.17(s,2H),2.50(s*(+DMSO),4H),1.29(s,9H),1.08(s,3H)。
[1170] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡咯烷-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-79)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:504.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),7.43(s,1H),6.63(s,1H),3.60(t,J＝6.1Hz,4H),3.28-3.22(m,2H),2.03-1.97(m,4H),1.31(s,9H),1.11(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1171] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-80)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:519.3[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),8.21(s,1H),7.67(d,J＝1.4Hz,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),3.28-3.17(m,7H),3.13-3.02(m,4H),1.39(s,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1172] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-吗啉基苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-81)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:520.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(s,1H),8.97(s,2H),7.66(s,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),6.89(d,J＝24.9Hz,1H),3.87-3.76(m,4H),3.24-3.16(m,6H),1.40(s,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,
3H)。
3H)。
[1173] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-82)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:533.4[M+H]+；
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,2H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),
6.80(s,1H),3.25-3.13(m,10H),2.59-2.53(m,4H),2.28(s,3H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝
7.2Hz,3H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,2H),7.62(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),
6.80(s,1H),3.25-3.13(m,10H),2.59-2.53(m,4H),2.28(s,3H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝
7.2Hz,3H)。
[1174] N-(5-(7-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-83)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:561.0[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.95(s,3H),7.66(s,1H),7.12(s,1H),3.65(m,4H),3.17(m,6H),2.07(s,3H),1.40(s,9H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1175] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-(2-吗啉基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-84)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:614.30[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),10.37(br s,1H),9.06(s,2H),8.45(s,1H),8.25(s,1H),7.92(s,1H),7.84(s,1H),6.93(m,1H),4.74(t,J＝6.40Hz,
2H),3.97(m,2H),3.69-3.75(m,5H),3.13-3.23(m,5H),1.42(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,
3H)。
2H),3.97(m,2H),3.69-3.75(m,5H),3.13-3.23(m,5H),1.42(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,
3H)。
[1176] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-85)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:526.50[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)：10.93(br s，1H)，10.60(br s，1H),9.13(s,2H),8.66(d,J＝
4.80Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.29(s,1H),6.87(m,1H),3.18-3.24(m,2H),2.46(s,3H),1.42(s,9H),1.11(t,J＝6.80Hz,3H)。
4.80Hz,1H),8.39(s,1H),8.33(s,1H),8.06(s,1H),7.29(s,1H),6.87(m,1H),3.18-3.24(m,2H),2.46(s,3H),1.42(s,9H),1.11(t,J＝6.80Hz,3H)。
[1177] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(5-(吗啉基甲基)吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-86)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:1
611.57[M+H]+；H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.96(br s,1H),10.61(br s,1H),9.13(s,
2H),8.72(s,1H),8.49(d,J＝8.40Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.92(dd,分别是J＝
2.0,8.40Hz,1H),6.85(m,1H),3.60(m,6H),3.21(m,2H),2.42(br s,4H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
611.57[M+H]+；H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.96(br s,1H),10.61(br s,1H),9.13(s,
2H),8.72(s,1H),8.49(d,J＝8.40Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.92(dd,分别是J＝
2.0,8.40Hz,1H),6.85(m,1H),3.60(m,6H),3.21(m,2H),2.42(br s,4H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1178] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噻唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-87)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:603.40[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.92(br s,1H),10.55(br s,1H),9.05(s,2H),8.03(s,1H),7.90(s,1H),7.55(s,1H),6.83(m,1H),5.17(d,J＝3.60Hz,1H),4.48(br s,1H),3.56-3.67(m,3H),3.39-3.45(m,1H),3.17-3.24(m,2H),2.0-2.19(m,2H),1.41(s,
9H),1.12(t,J＝7.20Hz,3H)。
9H),1.12(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1179] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(2-羟基-4-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-88)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:528.33[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.04(s,2H),8.05(s,1H),7.69(s,1H),7.57(d,J＝6.0Hz,1H),
6.71(s,1H),6.62(m,1H),3.23(m,2H),1.39(s,9H),1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。
6.71(s,1H),6.62(m,1H),3.23(m,2H),1.39(s,9H),1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1180] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-89)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：
m/z:542.30[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):d 10.89-10.93(m,2H),9.07(s,2H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),6.66-6.79(m,3H),3.50(s,3H),3.15-3.20(m,2H),1.41(s,9H),1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。
m/z:542.30[M+H]+；1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):d 10.89-10.93(m,2H),9.07(s,2H),8.07(s,1H),7.90(s,1H),7.71(s,1H),6.66-6.79(m,3H),3.50(s,3H),3.15-3.20(m,2H),1.41(s,9H),1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1181] 2-(4-(5-(2-(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-7-基)哌嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(A-90)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:590.6[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.81(s,1H),8.95(s,2H),7.73(m,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.09(d,J＝1.6Hz,1H),6.80(s,1H),3.25(d,J＝9.7Hz,5H),3.19(dd,J＝
7.3,5.6Hz,2H),3.02(s,2H),2.65(dd,J＝10.7,5.0Hz,6H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝
7.1Hz,3H)。
7.3,5.6Hz,2H),3.02(s,2H),2.65(dd,J＝10.7,5.0Hz,6H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝
7.1Hz,3H)。
[1182] 2-(4-(5-(2-(1,1-二甲基乙基磺酰氨基)嘧啶-5-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-7-基)哌嗪-1-基)乙酸乙酯(A-91)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:605.7[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.96(s,2H),7.64(s,1H),7.10(d,J＝1.6Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.25-3.14(m,7H),2.75(t,J＝4.6Hz,5H),1.40(s,9H),
1.22(t,J＝7.1Hz,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
1.22(t,J＝7.1Hz,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1183] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(2-(哌嗪-1-基)噻唑-4-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-92)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:602.09[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(br s,1H),10.71(br s,1H),9.14(br s,1H),
9.07(s,2H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),6.93(m,1H),3.80(br s,4H),3.33(br s,4H),3.17-3.24(m,2H),1.42(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
9.07(s,2H),8.06(s,1H),7.95(s,1H),7.79(s,1H),6.93(m,1H),3.80(br s,4H),3.33(br s,4H),3.17-3.24(m,2H),1.42(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1184] N-(5-(2-(3-乙基-N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(6-甲基吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-93)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：
m/z:526.15[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(br s,1H,D2O可交换的),10.59(br s,
1H,D2O可交换的),9.12(s,2H),8.32(m,2H),8.06(s,1H),7.86-7.90(m,1H),7.31(d,J＝
7.60Hz,1H),6.95(m,1H,D2O可交换的),3.20-3.26(m,2H),2.66(s,3H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
m/z:526.15[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.05(br s,1H,D2O可交换的),10.59(br s,
1H,D2O可交换的),9.12(s,2H),8.32(m,2H),8.06(s,1H),7.86-7.90(m,1H),7.31(d,J＝
7.60Hz,1H),6.95(m,1H,D2O可交换的),3.20-3.26(m,2H),2.66(s,3H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1185] N-(5-(7-(2-氨基吡啶-3-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-94)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:527.03[M+H]+
1
；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),10.78(br s,1H),9.01(s,2H),8.06(d,J＝
4.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.51-7.53(m,2H),6.68-6.74(m,2H),5.72(br s,2H),3.12-3.19(m,2H),1.41(s,9H),1.07(t,J＝7.20Hz,3H)。
1
；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.96(br s,1H),10.78(br s,1H),9.01(s,2H),8.06(d,J＝
4.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.51-7.53(m,2H),6.68-6.74(m,2H),5.72(br s,2H),3.12-3.19(m,2H),1.41(s,9H),1.07(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1186] N-(5-(7-(5-氨基吡啶-3-基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-95)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:527.09[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(br s,1H),10.84(br s,1H),9.04(s,2H),8.10(s,1H),
8.01(br s,2H),7.62(s,1H),7.28(s,1H),6.74(m,1H),5.58(br s,2H),3.17(m,2H),1.41(s,9H),1.08(t,J＝6.80Hz,3H)。
8.01(br s,2H),7.62(s,1H),7.28(s,1H),6.74(m,1H),5.58(br s,2H),3.17(m,2H),1.41(s,9H),1.08(t,J＝6.80Hz,3H)。
[1187] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-96)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:1
577.6[M+H]+；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.95(s,2H),7.62(d,J＝1.4Hz,
1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(s,1H),3.49(t,J＝5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.23-3.16(m,6H),2.65(t,J＝4.5Hz,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,
3H)。
577.6[M+H]+；H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.95(s,2H),7.62(d,J＝1.4Hz,
1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H),6.83(s,1H),3.49(t,J＝5.8Hz,2H),3.26(s,3H),3.23-3.16(m,6H),2.65(t,J＝4.5Hz,4H),2.58(t,J＝5.7Hz,2H),1.41(s,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,
3H)。
[1188] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(哌啶-1-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-97)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:518.21[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.90(s,2H),8.00(s,1H),6.94(d,J＝1.6Hz,1H),3.44(p,J＝7.0Hz,2H),3.19(t,J＝5.3Hz,4H),1.77(q,J＝10.0,7.9Hz,4H),1.56(s,11H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1189] N-(5-(7-(5-(氨基甲基)-2-氟苯基)-2-(3-乙基脲基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-98)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:558.10[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA-d):d 9.02(s,2H),8.20(br s,3H),8.08(s,1H),
7.78(d,J＝5.60Hz,1H),7.62(m,1H),7.56(s,1H),7.48-7.52(m,1H),6.81(m,1H),4.13(m,
2H),3.15(m,2H),1.41(s,9H),1.06(t,J＝7.20Hz,3H)。
7.78(d,J＝5.60Hz,1H),7.62(m,1H),7.56(s,1H),7.48-7.52(m,1H),6.81(m,1H),4.13(m,
2H),3.15(m,2H),1.41(s,9H),1.06(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1190] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-[2-二甲基氨基乙基(甲基)氨基]苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-99)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:535.16[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(s,2H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),6.99(d,J＝
1.6Hz,1H),3.45-3.39(m,2H),3.23-3.17(m,2H),2.99(d,J＝4.9Hz,3H),2.50(m,2H),2.18(d,J＝3.0Hz,6H),1.40(d,J＝2.1Hz,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
1.6Hz,1H),3.45-3.39(m,2H),3.23-3.17(m,2H),2.99(d,J＝4.9Hz,3H),2.50(m,2H),2.18(d,J＝3.0Hz,6H),1.40(d,J＝2.1Hz,9H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1191] N-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙烷-2-磺酰胺(A-100)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:512.11[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(br s,1H),10.63(br s,1H),9.14(s,2H),8.82(m,1H),8.53(d,J＝8.0Hz,1H),8.34(s,1H),8.08(s,1H),8.0(t,J＝7.20Hz,1H),7.45(m,1H),6.86(m,1H),3.16-3.22(m,2H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1192] 1-[6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-5-甲氧基-噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基]-3-乙基脲(A-103)：根据通用方法F合成的和表征的化合物：m/z:466.09[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.97(s,1H),10.77(s,1H),8.79(s,2H),8.11(s,1H),6.71(s,1H),3.95(s,3H),3.25-3.13(m,2H),1.41(s,9H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1193] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-羟基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-104)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:528.11[M+H]+；1
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(br s,1H),10.57(br s,1H),10.29(s,1H),9.11(s,2H),
8.36(m,2H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.36(m,1H),6.85(m,1H),3.21(m,2H),1.42(s,9H),
1.11(t,J＝6.80Hz,3H)。
H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(br s,1H),10.57(br s,1H),10.29(s,1H),9.11(s,2H),
8.36(m,2H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.36(m,1H),6.85(m,1H),3.21(m,2H),1.42(s,9H),
1.11(t,J＝6.80Hz,3H)。
[1194] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-105)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:581.17[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.60(br s,1H),9.14(s,2H),8.73(d,J＝
5.20Hz,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),7.48(m,1H),6.85(m,1H),3.91(s,2H),
3.19-3.24(m,2H),2.08(m,1H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H),0.40(m,2H),0.33(m,
2H)。
5.20Hz,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),7.48(m,1H),6.85(m,1H),3.91(s,2H),
3.19-3.24(m,2H),2.08(m,1H),1.43(s,9H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H),0.40(m,2H),0.33(m,
2H)。
[1195] 1-[7-(5-氨基-2-吡啶基)-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-106)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:527.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(br s,1H),10.51(br s,1H),9.09(s,2H),8.07-8.17(m,
3H),7.90(s,1H),7.11(m,1H),6.88(m,1H),5.68(br s,2H),3.17-3.24(m,2H),1.42(s,
9H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
3H),7.90(s,1H),7.11(m,1H),6.88(m,1H),5.68(br s,2H),3.17-3.24(m,2H),1.42(s,
9H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1196] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(3-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-107)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:526.11[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.92(br s,1H),10.73(br s,1H),9.01(s,2H),8.58(d,J＝4.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.86(d,J＝7.60Hz,1H),7.74(s,1H),7.39-7.42(m,1H),6.77(m,
1H),3.13-3.19(m,2H),2.42(s,3H),1.41(s,9H),1.07(t,J＝7.20Hz,3H)。
1H),3.13-3.19(m,2H),2.42(s,3H),1.41(s,9H),1.07(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1197] 1-[7-(4-氨基-2-吡啶基)-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-110)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:527.19[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(br s,1H),10.54(br s,1H),9.06(s,2H),8.22(d,J＝
5.60Hz,1H),7.99(br s,2H),7.47(s,1H),6.87(m,1H),6.55(s,1H),6.12(br s,2H),3.14-
3.23(m,2H),1.42(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
5.60Hz,1H),7.99(br s,2H),7.47(s,1H),6.87(m,1H),6.55(s,1H),6.12(br s,2H),3.14-
3.23(m,2H),1.42(s,9H),1.10(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1198] 1-[5-[2-(2,3-二羟基丙基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-111)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:544.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.38(br s,1H),10.59(br s,1H),9.15(s,2H),8.65(s,1H),8.43(d,J＝8.0Hz,1H),8.29(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(m,1H),
5.01(d,J＝4.80Hz,1H),4.80(t,J＝6.40Hz,1H),3.94-4.02(m,1H),3.61-3.78(m,2H),
3.40(m,2H),3.20-3.32(m,2H),2.40(s,3H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
5.01(d,J＝4.80Hz,1H),4.80(t,J＝6.40Hz,1H),3.94-4.02(m,1H),3.61-3.78(m,2H),
3.40(m,2H),3.20-3.32(m,2H),2.40(s,3H),1.11(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1199] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-(4,5-二甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-113)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:540.14[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.93(m,2H),9.02(s,2H),8.51(s,1H),8.09(s,1H),7.67(s,1H),7.47(m,1H),6.82(m,1H),3.15(m,2H),2.44(s,3H),2.24(s,3H),1.41(s,9H),1.06(t,J＝7.20Hz,3H)。
[1200] 1-[5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-7-[(3S,4R,5R,6R)-3,4,5,6-四羟基环己烯-1-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基脲(A-114)：根据通用方法D合成的和表征的化合物：m/z:579.12[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,2H),7.97(s,1H),7.74(s,1H),6.10(d,J＝2.5Hz,1H),5.21(d,J＝5.7Hz,1H),5.12(d,J＝5.4Hz,1H),4.77(d,J＝
4.5Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,1H),4.56(dd,J＝5.4,3.7Hz,1H),4.02(ddd,J＝8.0,5.9,
2.5Hz,1H),3.69(ddd,J＝10.4,7.5,4.3Hz,1H),3.46-3.41(m,1H),3.27-3.23(m,2H),1.33(s,9H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
4.5Hz,1H),4.64(d,J＝5.8Hz,1H),4.56(dd,J＝5.4,3.7Hz,1H),4.02(ddd,J＝8.0,5.9,
2.5Hz,1H),3.69(ddd,J＝10.4,7.5,4.3Hz,1H),3.46-3.41(m,1H),3.27-3.23(m,2H),1.33(s,9H),1.12(t,J＝7.0Hz,3H)。
[1201] 1-[7-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基]-5-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(A-115)：根据通用方法E合成的和表征的化合物：m/z:545.50[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.89(s,2H),7.50(d,J＝1.4Hz,1H),6.81(d,J＝1.5Hz,1H),4.28-4.18(m,1H),3.55(dt,J＝10.4,
5.0Hz,3H),3.37(dd,J＝9.7,7.7Hz,1H),3.24-3.07(m,5H),2.23-2.14(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.35(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
5.0Hz,3H),3.37(dd,J＝9.7,7.7Hz,1H),3.24-3.07(m,5H),2.23-2.14(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.35(s,9H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
[1202] 实例4
[1203] 根据本文如以下所述的通用方法制备具有化学式(III)的化合物A-102、A-108、以及A-112。
[1204] N-[5-(2-氨基-7-溴-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2-基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺(A-102)：根据通用方法H合成的和表征的化合物：m/z:442.1，444.1[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(s,2H),7.77(s,2H),7.58(s,1H),7.49(s,1H),1.33(s,9H)。
[1205] N-[5-[2-氨基-4-(5-甲基-2-吡啶基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基]嘧啶-2-基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺(A-108)：根据通用方法G合成的和表征的化合物：m/z:438.20[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.87(s,2H),8.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(s,1H),7.68(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),5.82(d,J＝0.8Hz,1H),5.54(s,2H),
2.33(s,3H),1.41(s,9H)。
2.33(s,3H),1.41(s,9H)。
[1206] N-[5-(2-氨基-1,3-苯并噻唑-5-基)嘧啶-2-基]-2-甲基-丙烷-2-磺酰胺(A-112)：根据通用方法H合成的和表征的化合物：m/z:364.07[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.87(br s,1H),8.92(s,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.69(s,1H),7.58(br s,2H),
7.37(d,J＝8.40Hz,1H),1.40(s,9H)。
7.37(d,J＝8.40Hz,1H),1.40(s,9H)。
[1207] 实例5
[1208] 根据本文如以下所述的通用方法制备具有化学式(IV)的化合物A-101和A-109。
[1209] 1-[6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]-8-(5-甲基-2-吡啶基)-[1,2,4]噻唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基-脲(A-101)：根据通用方法I合成的和表征的化合物：m/z:510.2[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.03(s,1H),10.06(s,1H),9.35(d,J＝1.8Hz,
1H),9.02(s,2H),8.74-8.59(m,3H),8.10(t,J＝5.3Hz,1H),7.84(ddd,J＝8.2,2.3,0.9Hz,
1H),3.31-3.26(m,2H),2.41(s,3H),1.42(s,9H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
1H),9.02(s,2H),8.74-8.59(m,3H),8.10(t,J＝5.3Hz,1H),7.84(ddd,J＝8.2,2.3,0.9Hz,
1H),3.31-3.26(m,2H),2.41(s,3H),1.42(s,9H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1210] 1-[4-溴-6-[2-(叔-丁基磺酰基氨基)嘧啶-5-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基]-3-乙基脲(A-109)：根据通用方法G合成的和表征的化合物：m/z:495.9/497.9[M+H]+；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),8.81(s,1H),8.67(s,2H),7.41(s,1H),6.66(s,1H),6.61(t,J＝5.5Hz,1H),3.14(dt,J＝13.6,7.1Hz,2H),1.36(s,9H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
[1211] 实例6
[1212] 具有针对DNA旋转酶的中靶酶活性以及任选地针对拓扑异构酶IV的中靶酶活性的其他细菌II型拓扑异构酶抑制剂(其也可以适合于与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合使用)的实例包括但不限于以下。
[1213] 2-(乙基氨基甲酰基氨基)-6-(3-吡啶基)-3H-苯并咪唑4-甲酸甲酯(A-22)：一般描述于WO 2003/105846(沃特制药股份有限公司，查瑞森(Charifson)，P.等人)中的化合物种类。
[1214] 6-氟-N-甲基-2-[(6-甲基-3-吡啶基)氧基]-4-吡咯烷-1-基-9H-嘧啶并[4,5-b]吲哚-8-胺(A-23)：一般描述于WO 2012/125746(杜瑞斯治疗公司，班森(Bensen)，D.等人)中的化合物种类。
[1215] ADME测定
[1216] 以下的一个或多个测定可以用于评估前药的特性和该前药在体内递送化合物的潜在适合性。
[1217] 化学稳定性测定
[1218] 可以针对化学稳定性在四个pH值处，即2.1，4.5，7.4以及9.1，并在水中测试化合物。应力溶液用10％的乙腈和从DMSO母液(2mM)引入的样品进行制备，以给出16μm的最终浓度。将试验样品通过HPLC使用配有5％-100％乙腈：水+0.1％甲酸的洗脱梯度的C8反相柱(Phenomenex KinetexTM2.6μm C8 LC柱50×3毫米或相似的)进行分析。该测定用2小时一次的注射进行超过24小时。使用在254nm处的峰面积和用于质量测定的LCMS进行数据分析。
[1219] 在一种替代方法中，将溶解在DMSO中的化合物稀释以产生一式三份10μM的在pH为7.4的HEPES中(含有5％DMSO)的溶液。将样品在37℃下孵育24小时并且通过LCMS分析，随后加入2倍体积的甲醇。通过与T0样品比较峰面积来确定剩余的化合物的百分比。
[1221] 在1.5mL微量离心管中，将约2mg化合物重新悬浮于一定体积的pH为7.4的HEPES缓冲液中，以得到5mg/mL的悬浮液。在室温下，将这些离心管放置在定轨摇床上并且随后振荡24小时，将这些试管以1400rpm在台式离心机中旋转以沉淀不溶解的化合物。然后将一式两份的上清液的150μL等分试样转移进入两个超速离心管中并且在357440g下在20℃下旋转4小时。然后将来自每个试管50μL的上清液用100μL的甲醇稀释并用HPLC或LCMS进行分析，以通过与标准曲线比较来确定化合物在溶液中的浓度。
[1222] 微粒体稳定性
[1223] 在96孔聚丙烯板中，10μM化合物在100mM pH为7.4的KPO4缓冲液、5mM的MgCl2、25μg/ml丙甲菌、1mg/ml(蛋白质)肝微粒体(小鼠)以及在100μl的0.1％的最终DMSO浓度中以一式两份制备。在37℃下将板预孵育10分钟，这之后通过分别添加NADPH和UDPGA至1mM和5mM的终浓度将反应启动。将反应在37℃下孵育，并通过在0、10、30以及60分钟处加入100μl DMSO终止反应。取出100μl的样品并添加至50μl冰冷甲醇中并在定轨摇床上混合10分钟以沉淀蛋白质。然后将样品在4000rpm和10℃下离心30分钟，并且将上清液通过LCMS进行分析。通过来自峰面积的线性回归确定T1/2和清除率。
[1224] 血浆稳定性
[1225] 在96孔聚丙烯板中，将溶解于DMSO中的化合物稀释，以在含有1％DMSO的干净血浆中产生一式两份的10μM溶液的50μl等分试样。随后在37℃下孵育5小时，将100μl冰冷的乙腈添加至样品中并且在定轨摇床上混合10分钟以沉淀蛋白质。然后将样品在4000rpm和10℃下离心30分钟，并且将上清液通过LCMS进行分析。通过分别与DMSO母液和T0样品比较峰面积来确定回收率和剩余的化合物的百分比。
[1226] 生物学数据
[1227] 本披露的化合物的体外和体内抗病毒活性可以使用以下方法来确定。
[1228] 中靶酶测定：ATP酶活性的测定
[1229] 这些细菌II型拓扑异构酶、DNA旋转酶和拓扑异构酶IV将ATP转化为ADP和无机磷酸盐。释放的磷酸盐可通过添加孔雀绿溶液来检测并且通过监测在600nm处的吸光度的增加来测定。在25μl的包含16nM DNA旋转酶的缓冲液(来自大肠杆菌的A2B2复合物)、10μg/mL stDNA、80mM Tris pH 7.5、100mM谷氨酸钾、20mM醋酸镁、10mM DTT、0.2mg/mL BSA以及包含该抑制剂的1％DMSO溶液中进行DNA旋转酶ATP酶测定。在25μl的包含10nM拓扑异构酶IV酶的缓冲液(来自大肠杆菌的C2E2复合物)、100μg/mL stDNA、80mM Tris pH 7.5、100mM谷氨酸钾、20mM醋酸镁、10mM DTT、0.2mg/mL BSA以及包含该抑制剂的1％DMSO溶液中进行拓扑异构酶IV ATP酶测定。通过添加ATP至1mM(DNA旋转酶)或0.5mM(拓扑异构酶IV)的最终浓度将反应起始并且在30℃下允许孵育60分钟。通过添加200μL的孔雀绿溶液(0.034％孔雀绿、10mM钼酸铵、1M HCl、3.4％乙醇、0.01％吐温20)将反应终止。允许显色5分钟，并且用分光光度法测量在600nm处的吸光度。从使用无化合物与无酶对照的吸光度读数来确定IC50值。
[1230] 本披露的化合物显示中靶酶活性，其中大多数测试的化合物显示旋转酶ATP酶活性的IC50值小于1μg/mL，而这些中的大多数小于0.1μg/mL。
[1231] 细菌测定：抗细菌活性的检测
[1232] 通过在液体或固体培养基上的敏感性试验来测试本披露的化合物的抗微生物活性。对抗每种菌株的化合物的MIC是通过微量肉汤稀释法或琼脂稀释法根据临床实验室与标准协会(Clinical Laboratories and Standards Institute)，原名为针对临床实验室标准的全国委员会(the National Committee for Clinical Laboratory Standards)(临床实验室与标准协会)的指导方针测定的。针对需氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性试验的方法；认可的标准-第七版(Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard-Seventh Edition.)，文件M7-A7.CLSI，韦恩(Wayne)，宾夕法尼亚州，2006；临床实验室与标准协会。测试的革兰氏阳性细菌菌株包括粪肠球菌(E.faecalis或Enteroccocus faecalis)(分离株ID ATCC 29212)和金黄色葡萄球菌(S.aureus或Staphylococcus aureus)(分离株ID ATCC 29213)。
测试的革兰氏阴性菌株包括鲍氏不动杆菌(A.baumannii或Acinetobacter baumannii)(分离株ID ATCC 19606)、大肠杆菌(E.coli或Escherichia coli)(分离株ID ATCC25922)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae或Klebsiella pneumoniae)(分离株ID ATCC 13882)、绿脓杆菌(P.aeruginosa或Pseudomonas aeruginosa)(分离株ID ATCC 27853)、阴沟肠杆菌
(E.cloaceae或Enterobacter cloacae)(分离株ID ATCC 13047)、洋葱伯克霍尔德菌(B.cepacia或Burkholderia cepacia)(分离株ID ATCC 25416))、蜃楼弗朗西斯氏菌(F.philomiragia或Francisella philomiragia)(分离株ID ATCC 25015)、淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoeae或Neisseria gonorrhoeae)(分离株ID ATCC 49226)、以及流感嗜血杆菌(H.influenzae或Haemophilus influenzae)(分离株ID ATCC 49247)。
测试的革兰氏阴性菌株包括鲍氏不动杆菌(A.baumannii或Acinetobacter baumannii)(分离株ID ATCC 19606)、大肠杆菌(E.coli或Escherichia coli)(分离株ID ATCC25922)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae或Klebsiella pneumoniae)(分离株ID ATCC 13882)、绿脓杆菌(P.aeruginosa或Pseudomonas aeruginosa)(分离株ID ATCC 27853)、阴沟肠杆菌
(E.cloaceae或Enterobacter cloacae)(分离株ID ATCC 13047)、洋葱伯克霍尔德菌(B.cepacia或Burkholderia cepacia)(分离株ID ATCC 25416))、蜃楼弗朗西斯氏菌(F.philomiragia或Francisella philomiragia)(分离株ID ATCC 25015)、淋病奈瑟氏球菌(N.gonorrhoeae或Neisseria gonorrhoeae)(分离株ID ATCC 49226)、以及流感嗜血杆菌(H.influenzae或Haemophilus influenzae)(分离株ID ATCC 49247)。
[1233] 革兰氏阳性抗细菌活性
[1234] 本披露的选择的化合物显示对抗革兰氏阳性菌株粪肠球菌(ATCC 29212)和金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)的抗细菌活性，测试的具有化学式(II)、化学式(III)以及化学式(IV)的化合物中的大多数显示出小于4μg/mL的活性，而这些中的大多数小于0.25μg/mL。
[1235] 革兰氏阴性抗细菌活性
[1236] 具有化学式(I)、化学式(II)、化学式(III)以及化学式(IV)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素或多粘菌素衍生物组合测试对抗革兰氏阴性细菌性病原体及其耐药的临床分离株的活性。
[1237] 本披露的化合物显示对抗革兰氏阴性菌株淋病奈瑟氏球菌(ATCC 49226)和流感嗜血杆菌(ATCC 49247)的抗细菌活性，测试的化合物中的大多数显示出小于4μg/mL的活性，而这些中的大多数小于0.1μg/mL。
[1238] 在一个实验中，具有化学式(I)、化学式(II)、化学式(III)和化学式(IV)的选择的化合物以及比较的化合物实例氧氟沙星被单独测试以及与多粘菌素衍生物多粘菌素B九肽(PMBN)组合测试对抗大肠杆菌(ATCC 25922)活性。对比在PMBN存在下针对具有化学式(I)、化学式(II)、化学式(III)以及化学式(IV)的化合物所获得的结果，当与这些单独的化合物的活性相比时该结果显示活性的提高或增强，在PMBN存在下对于该比较的化合物氧氟沙星没有观察到作用。
[1239] 表1：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1240] 大肠杆菌(ATCC 25922)
[1241]
[1242]
[1243] (a)无可测量的抗细菌活性
[1244] (b)无作用
[1245] 在另一个试验中，具有化学式(I)和具有化学式(II)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素粘杆菌素(一种核准的药物产品)组合测试对抗大肠杆菌(ATCC 25922)的活性。在此实验中使用的粘杆菌素的量被认为是亚抑制的，即一种稀释度低于粘杆菌素的抗细菌的MIC。结果呈现于表2中并且当与这些化合物单独的活性相比时，显示出在粘菌素的存在下活性的提高或增强。在冈德森(Gunderson)、B.W.等人的涉及比较的细菌II型拓扑异构酶抑制剂环丙沙星的研究(抗微生物剂化学疗法(Antimicrob.Agents Chemother)，2003年3月，47卷3：905-909号)中，当对绿脓杆菌的两种临床分离株检测时，未发现对粘杆菌素活性的增强。在原来的研究中观察到的协同的缺乏呈现于最近的、比斯瓦斯(Biswas)、S.等人的评论文章(抗感染疗法专家评论(Expert Rev.Anti.Infect.Ther.)2012年，10卷
8：917-934号)中。
8：917-934号)中。
[1246] 表2：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1247] 大肠杆菌(ATCC 25922)
[1248]
[1249] 在另一个试验中，具有化学式(I)和具有化学式(II)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素B(PMB)(一种核准的药物产品的多粘菌素)组合测试对抗大肠杆菌(ATCC 25922)的活性。在此实验中使用的PMB的量被认为是亚抑制的，即一种稀释度低于PMB的抗细菌的MIC。结果呈现于表3中。
[1250] 表3：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1251] 大肠杆菌(ATCC 25922)
[1252]
[1253]
[1254] 在另一个试验中，具有化学式(I)和具有化学式(II)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素衍生物PMBN组合测试对抗鲍氏不动杆菌(ATCC19606)的活性。结果呈现于表4中。
[1255] 表4：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1256] 鲍氏不动杆菌(ATCC 19606)
[1257]
[1258] (a)无可测量的抗细菌活性
[1259] 在另一个试验中，具有化学式(I)和具有化学式(II)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素衍生物PMBN组合测试对抗绿脓杆菌(ATCC 27853)的活性。结果呈现于表5中。
[1260] 表5：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1261] 绿脓杆菌(ATCC 27853)
[1262]
[1263] (a)无可测量的抗细菌活性
[1264] 在另一个试验中，具有化学式(I)和具有化学式(II)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素衍生物PMBN组合测试对抗阴沟肠杆菌(ATCC13047)的活性。结果呈现于表6中。
[1265] 表6：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1266] 阴沟肠杆菌(ATCC 13047)
[1267]
[1268] (a)无可测量的抗细菌活性
[1269] 在另一个试验中，具有化学式(I)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素粘杆菌素(一种核准的药物产品)组合测试对抗阴沟肠杆菌(ATCC 13047)的活性。此实验中使用的粘杆菌素的量被认为是非抑制的。结果呈现于表7中并且当与该化合物单独的活性相比时，显示出在粘杆菌素的存在下活性的提高或增强。
[1270] 表7：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1271] 阴沟肠杆菌(ATCC 13047)
[1272]
[1273] (a)无可测量的抗细菌活性
[1274] 在另一个试验中，具有化学式(I)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素粘杆菌素(一种核准的药物产品)组合测试对抗洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 25416)的活性。此实验中使用的粘杆菌素的量被认为是非抑制的。结果呈现于表8中并且当与该化合物单独的活性相比时，显示出在粘杆菌素的存在下活性的提高或增强。
[1275] 表8：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1276] 洋葱伯克霍尔德菌(ATCC 25416)
[1277]
[1278] (a)无可测量的抗细菌活性
[1279] 在另一个试验中，具有化学式(I)的选择的化合物被单独测试以及与多粘菌素衍生物PMBN组合测试对抗弗朗西丝氏菌属蜃楼弗朗西斯氏菌(ATCC 25015)的活性。结果呈现于表9中。
[1280] 表9：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1281] 蜃楼弗朗西斯氏菌(ATCC 25015)
[1282]
[1283] (a)无可测量的抗细菌活性
[1284] 在另一个试验中，具有化学式(I)和具有化学式(II)的选择的化合物的活性被单独测试以及与多粘菌素衍生物PMBN组合测试对抗一组耐药的临床分离株的活性。结果呈现于表10中。应当理解的是，提及本实验中的耐药的临床分离株，可以更一般地描述为耐药性革兰氏阴性菌。
[1285] 表10：对抗革兰氏阴性菌临床耐药的分离珠的抗细菌活性
[1286]
[1287]
[1288]
[1289] 在另一个试验中，具有化学式(I)的选择的化合物被测试对抗一组耐粘杆菌素的革兰氏阴性菌株。结果呈现于表11中。出乎意料地是，该组合显示出有效的对抗测试的全部菌株。
[1290] 表11：对抗耐粘杆菌素的革兰氏阴性菌株的抗细菌活性
[1291]
[1292] (a)通过用2或4μg/mL的粘杆菌素选择而在MH琼脂上培养：MIC(粘杆菌素)＝16-32μg/mL
[1293] 在另一个实验中，具有化学式(I)的选择的化合物和一组比较的抗生素被单独测试以及与多粘菌素衍生物多粘菌素B九肽(PMBN)组合测试对抗大肠杆菌(ATCC 25922)的活性。结果呈现于表12中。在PMBN存在下，这些比较的化合物在活性方面不显示作用或仅有一种非常适中的作用。
[1294] 表12：对抗革兰氏阴性细菌型菌株的抗细菌活性：
[1295] 大肠杆菌(ATCC 25922)
[1296]
[1297] (a)无可测量的抗细菌活性。(b)无显著作用
[1298] 在另一个实验中，选择的化合物被检测对抗革兰氏阳性菌株金黄色葡萄球菌(ATCC 29213)和粪肠球菌(ATCC 29212)以及革兰氏阴性菌株流感嗜血杆菌(ATCC 49247)和淋病奈瑟氏球菌(ATCC 49226)的活性。结果呈现于表13中。
[1299] 表13：对抗革兰氏阳性细菌型菌株：金黄色葡萄球菌(ATCC 29212)、粪肠球菌(ATCC 29213)；以及革兰氏阴性细菌型菌株：流感嗜血杆菌(ATCC 49247)、淋病奈瑟氏球菌(ATCC 49226)的抗细菌活性
[1300]
[1301]
[1302] 药物代谢动力学测定：PK曲线的测定
[1303] 化合物的药代动力学曲线是通过由LC/MS/MS测量血浆中的化合物浓度确定的，随后单次静脉内或经口给予这些化合物，以1mg/kg或3mg/kg的剂量单独给予或以多至5种化合物的盒给予。这些浓度在自三种动物的每个时间点处被描述为平均血浆浓度。静脉内剂量配制品作为单次推注剂量通过尾静脉施用。口服剂量配制品通过口服灌胃针施用于动物。在这两种情况下，该剂量体积为5.0mL/kg。使用颈静脉导管从大鼠和从麻醉的小鼠通过导入眼球后神经丛的毛细血管收集血液。然后将收集的血液进行离心以获得血浆，并且将化合物提取进甲醇中，之后通过LC/MS/MS测定化合物浓度。
[1304] 感染的动物模型
[1305] 感染的适合的模型对于本领域技术人员是熟悉的，并且包括以下适合于静脉内(IV)或口服(PO)的剂量。
[1306] 一种或多种大腿感染模型
[1307] 小鼠：将通过腹膜内给予环磷酰胺(在第-4天150mg/kg并且在第-1天100mg/kg)呈现嗜中性白细胞减少症的小鼠的大腿用从新鲜过夜培养物制备的细菌悬浮液进行接种。化合物在不同时间施用，并且在对收获大腿进行剂量给药后的不同时间对菌落形成单位(cfu)进行计数，在冰上在生理盐水中使其均匀并且将连续稀释液平板接种至炭上，该炭含有用于过夜生长和菌落计数的平板。
[1308] 大鼠：将通过腹膜内给予环磷酰胺(在第-4天和第-1天75mg/kg)呈现嗜中性白细胞减少症的斯普拉-道来大鼠的大腿用细菌悬浮液进行接种。化合物在不同时间施用，并且在对收获大腿进行剂量给药后的不同时间对菌落形成单位(cfu)进行计数，在冰上在PBS中使其均匀并且将连续稀释液平板接种至CLED琼脂平板上，该平板用于在37℃下生长和菌落计数。
[1309] 一种或多种肺感染模型
[1310] 小鼠：将麻醉的小鼠用从新鲜过夜培养物制备的细菌悬浮液进行鼻内接种，通过将50μl的接种物放置于鼻孔上并且允许小鼠吸入进行。化合物在不同时间施用，并且在对收获大腿进行接种后的48小时对菌落形成单位(cfu)进行计数，在冰上在PBS中使其均匀并且将连续稀释液平板接种至用于菌落计数的细菌生长培养基上。
[1311] 大鼠：将通过腹膜内给予环磷酰胺呈现嗜中性白细胞减少症的麻醉的斯普拉-道来大鼠用从新鲜培养物制备的细菌悬浮液进行气管内接种，通过递送熔融琼脂中的0.5ml的接种物进行。化合物在不同时间施用，并且在对收获大腿进行接种后的96小时对菌落形成单位(cfu)进行计数，在冰上在PBS中使其均匀并且将连续稀释液平板接种至用于cfu测定的细菌生长培养基上。
[1312] 存活的小鼠模型：将小鼠用从新鲜过夜培养物制备的细菌悬浮液进行鼻内接种，通过将50μl的接种物放置于鼻孔上并且允许小鼠吸入进行。化合物在接种后的不同时间施用并且感染后监测小鼠存活。
[1313] 一种或多种皮肤感染模型
[1314] 小鼠：通过用细钢砂板打磨从麻醉小鼠的背侧面剥离一块皮肤区域随后通过修剪去除毛发。通过将从新鲜过夜培养物制备的5μl的细菌悬浮液放置在受损的皮肤上起始感染。化合物在不同时间施用，并且在对收获伤口进行接种后的5天后对菌落形成单位(cfu)进行计数，在冰上在PBS中使其均匀并且将连续稀释液平板接种至炭上，该炭含有用于彻夜生长和菌落计数的平板。
[1315] 一种或多种败血症感染模型
[1316] 小鼠：将雌性CD-1小鼠(18-22克)用大肠杆菌(NDM-1；CTX-M15)的1.35x 106cfu的细菌悬浮液进行腹膜内接种，该细菌悬浮液从悬浮于5％猪胃粘蛋白中的新鲜培养物制备。在感染后1小时或1和3小时如所指示的施用这些化合物，并在感染后持续5天监测小鼠存活。例如，图1示出了5天结束时20％和80％存活的小鼠，随后分别用一个或两个剂量的以
50mg/kg皮下(SC)给予的多粘菌素B九肽(PMBN)和以100mg/kg静脉内(IV)给予的具有化学式(I)的化合物(WO 2013/138860的实例152)的组合处理。对照组或随后的单独地两个剂量的多粘菌素B九肽(PMBN)以50mg/kg皮下(SC)给予或具有化学式(I)的化合物(WO 2013/
138860的实例152)以100mg/kg静脉内(IV)给予无小鼠存活。
50mg/kg皮下(SC)给予的多粘菌素B九肽(PMBN)和以100mg/kg静脉内(IV)给予的具有化学式(I)的化合物(WO 2013/138860的实例152)的组合处理。对照组或随后的单独地两个剂量的多粘菌素B九肽(PMBN)以50mg/kg皮下(SC)给予或具有化学式(I)的化合物(WO 2013/
138860的实例152)以100mg/kg静脉内(IV)给予无小鼠存活。
[1317] 贯穿本说明书及其后的权利要求书，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”以及变型诸如“包括(comprises)”或“包括(comprising)”应当被理解成是指包含一个提及的整体或步骤或者多个整体或步骤的组，但不排除任何其他整体或步骤或者多个整体或步骤的组。
[1318] 在本说明书对任何现有出版物(或来源于其的信息)或任何已知素材的引用都不会且不应被视为承认或认可或以任何形式暗示该现有出版物(或来源于其的信息)或已知素材构成本说明书涉及的所努力领域内的一般常识的一部分。
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
呼吸机热门专利
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈