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抗菌化合物

阅读：39发布：2022-06-21

专利汇可以提供抗菌化合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供了下式的化合物，其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、 氨 基 甲酸 盐 /酯、 磷酸 盐 /酯、 硫酸 盐 /酯、氘代形式和前药。还提供了这些化合物作为 抗菌剂 的用途，包括其的组合物及其制造方法。，下面是抗菌化合物专利的具体信息内容。

1.一种式(I)的化合物
其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药
其中
X1是N或C-R1，其中R1选自H、OH、任选经取代的C1-3烷基、任选经取代的C2-3烯基、任选经取代的C2-3炔基、任选经取代的C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、NH2、任选经取代的NHC1-3烷基、任选经取代的N(C1-3烷基)2、任选经取代的SC1-3烷基和CN；
表示环A，其选自饱和或不饱和的C3-7环烷基、饱和或不饱和的单环3-7元
杂环、饱和或不饱和的稠合双环C8-10环烷基、饱和或不饱和的稠合双环8-10元杂环、C6-10芳基和5-10元杂芳基并且可被任选取代；
Z1是通式
的仲或叔醇，如下文所定义的其酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前
药或者Z1选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRaRb，其中各Ra和Rb独立地选自H、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C3-6环烷基和任选经取代的
4-6元杂环或者Ra和Rb结合在一起以形成任选经取代的4-6元杂环，其中各m是独立地选自0、1、2和3的整数；
X2是N或C-R2，其中R2选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选经取代的(CH2)m-5-10元杂环、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRaRb；
X3是N或C-R3，其中R3选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选经取代的(CH2)m-5-10元杂环、卤素、卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRaRb，或者R3是式 的基团，其中*代表与e碳
环原子相连的连接点；n是选自0、1、2和3的整数； 代表环B，其选自饱和或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和或不饱和的单环3-7元杂环、饱和或不饱和的稠合双环C8-10环烷基、饱和或不饱和的稠合双环8-10元杂环、C6-10芳基和5-10元杂芳基并可被任选取代；以及
Z2是通式
的仲或叔醇、如下文所定义的其酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前
药或者Z2选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、a b
卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、CN、任选经取代的(CH2)mNRR，任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环和任选经取代的 其
中p是选自0、1、2和3的整数且 代表任选经取代的4-6元杂环或任选经取代的螺双环7-11元杂环；以及
Alk是任选经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；以及
前提是Z1或Z2是通式
的仲或叔醇、其酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药，其中q是选自
0、1、2和3的整数；
R4是H或选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基和任选a b
经取代的(CH2)tNRR ；
R5选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C3-7环烷基环、任选经取代的苯基、任选经取代的4-6元杂环、任选经取代的5-6元杂芳环、任选经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷a b
基和任选经取代的(CH2)mNRR ；
t是选自1、2、3、4、5和6的整数；
或者R4和R5与其连接的碳原子形成任选经取代的4-6元杂环或C3-7环烷基环；以及*表示分别与环A或环B相连的连接点；此外各(CH2)实体(如存在)可被独立地任选取代。
2.如权利要求1所述的化合物，其中Z1是通式
的仲醇或叔醇、其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或
前药，其中q、R4、R5和*如权利要求1中所定义。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中Z1是通式
的手性醇或其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药，其中q、R4、R5和*如权利要求1所定义，前提是R4和R5是不同的。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X1是C-R1、X2是C-R2且X3是C-R3。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中环A是任选经取代的5-6元杂芳基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中X1是C-R1且R1是H或卤素。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中X2是C-R2且R2选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的OC1-6烷基、任选经取代的SC1-6烷基、任选经取代的S(＝O)C1-6烷基、任选经取代的5-6元杂环、卤素、卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRaRb。
8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X3是C-R3且R3是H。
9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X3是C-R3且R3选自任选经取代的C1-3烷基、任选经取代的OC1-3烷基、任选经取代的(CH2)mNH2、任选经取代的(CH2)mNHC1-3烷基和任选经取代的(CH2)mN(C1-3烷基)2，其中m如权利要求1所定义。
10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中X3是C-R3且R3是如权利要求1所定义的式 的基团。
11.如权利要求10所述的化合物，所述化合物具有式(II)：
其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药
其中X1、X2、Alk、环A、环B、Z2、R4、R5和q如权利要求1所定义。
12.如权利要求1-11中任一项所述的化合物，其中环B是任选经取代的5-6元杂芳基。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Z2是H。
14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中Z2选自OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、(CH2)mNH2、任选经取代的(CH2)mNHC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mN(C1-6烷基)2、任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环和任选经取代的
15.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III)：
其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药
其中X1、X2、Alk、R4、R5和q如权利要求1所定义；
X4是N、CH、C-卤素或C-C1-3烷氧基；
X5、X6、X7和X8各自独立地选自N、C-H或C-Z2，其中Z2如权利要求1所定义，前提是X5、X6、X7或X8中不超过一个是N。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中q是0。
17.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
1)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
2)1-乙基-3-[7-[4-[(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶
基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
3)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲
氧基)-1,3-苯并噻唑-2基]脲；
4)1-乙基-3-[6-氟-5-[6-[羟基(3-吡啶基)甲基]-3-吡啶基]-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
5)1-(2-羟基乙基)-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
6)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
7)1-[5-[2-[(1S*,2R*)-1,2- 二 羟 基 丙 基 ] 嘧 啶 -5- 基 ]-7-(2- 吡 啶基)-1,3-苯并 噻唑 -2-基]-3-乙基- 脲(混合 物1-[5-[2-[(1S,2R)-1,2-二 羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和
1-[5-[2-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]-3-乙基-脲)；
8)1-[5-[2-[(3R*,4S*)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(3R,4S)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；以及
1-[5-[2-[(3S,4R)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
9)1-乙基-3-[5-[4-(1-羟基乙基)三唑-1-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
10)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-嘧啶-2-基-1,3-苯并噻唑-2基]脲；
11)1-乙基-3-[5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑-1-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
12)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-甲氧基-1,3-苯并
噻唑-2-基]脲；
13)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(甲氧基甲
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
14)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧
基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
15)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(甲基硫烷基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
16)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(甲基亚磺酰基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
17)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
18)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]乙基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
19)4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
20)O4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]O1-甲基丁二酸酯；
21)4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-4-氧代-丁酸；
22)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
23)1-乙基-3-[5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
24)1-乙基-3-[5-[6-[羟基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-吡啶基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
25)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(吗啉基甲
基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
26)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吡咯烷-1-基
甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
27)1-乙基-3-[5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
28)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲
基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
29)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基吡咯
烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
30)1-乙基-3-[7-[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
31)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
32)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
33)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(1-吗啉基乙
基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
34)1-[7-[4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲
基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
35)1-乙基-3-[7-[4-[[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
36)1-乙基-3-[7-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
37)1-[7-[4-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
38)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(3-吗啉基丙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
39)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-2基]脲；
40)1-[5-[2-(1,2-二羟基 乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡 啶基)-1,3-苯并 噻
唑-2-基]-3-乙基-脲；
41)1-[7-(二甲基氨基甲基)-6-羟基-5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶
基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
42)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
43)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(6-甲 基嘧
啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
44)1-乙基-3-[6-羟基-5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7-(吗啉基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
45)1-[6-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基 -1-甲 基- 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-3-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
46)2-[6-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-3-吡啶基]乙酸；
47)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基环己基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
48)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)噻唑-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
49)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
50)1-[2-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基 )嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
51)1-[6-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基 )嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
52)1-[4-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
53)1-[7-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
54)4-[[2-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基)-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]氨基]-1-甲基-环己烷羧酸；
55)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶
基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
56)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
57)1-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]-3-丙基-脲；
58)1-[5-[2-[环丙基(羟基)甲基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]-3-乙基-脲；
59)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
60)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-2,2-二甲基-丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
61)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基丁基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
62)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯；
63)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯；
64)1-乙基-3-[7-[4-[[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
65)1-乙基-3-[7-[4-[(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
66)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
67)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
68)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲基吗啉-4-基)甲
基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
69)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
70)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
71)1-[7-[4-[(2,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
72)(2S)-1-[[2-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-羧酸；
73)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
74)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶
基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
75)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
76)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁
烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
77)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[[(3R)-3-羟基吡咯
烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
78)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
79)1-乙基-3-[7-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
80)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
81)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-2-吗啉基-乙基)嘧 啶-5-基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
82)1-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]-3-甲基-脲；
83)1-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-甲基-脲；
84)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-吡咯
烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
85)1-乙基-3-[7-[4-(2-羟基乙基氨基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
86)1- 乙 基 -3-[7-[4-(3- 羟 基 -3- 甲 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
87)1-[6-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
88)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[4-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
89)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]4-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
90)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(4-羟基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
91)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
92)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
93)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁
烷-1-基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
94)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(4-吗啉基嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
95)1-乙基-3-[5-[6-(1-羟基乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
96)1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶
基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
97)1-[2-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基 -1-甲 基- 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
98)1-乙基-3-[5-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
99)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶
基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
100)1-[7-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧
啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
101)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
102)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[6-(吗啉基甲基)吡嗪-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
103)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
104)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧
基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
105)1-乙基-3-[7-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
106)1-乙基-3-[7-(5-氟-4-吗啉基-嘧啶-2-基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧
啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
107)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
108)1-乙基-3-[7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
109)1-[6-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
110)1-[2-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基)-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]哌啶-4-羧酸；
111)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
112)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
113)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
114)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧
基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
115)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-嘧啶-2-基-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
116)1-乙基-3-[7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
117)1-[2-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
118)1-[5-[2-[(1R*,2R*)-1,2- 二 羟 基 丙 基 ] 嘧 啶 -5- 基 ]-7-(2- 吡 啶基)-1,3-苯 并噻唑 -2-基]-3-乙基- 脲(混合 物1-[5-[2-[(1R,2R)-1,2-二 羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和
1-[5-[2-[(1S,2S)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]-3-乙基-脲)；
119)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
120)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(吗啉基甲基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
121)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
122)1-乙基-3-[5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
123)4-[3-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-基]氧基-4-氧代-丁酸；
124)4-[2-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-2-羟基-丙氧基]-4-氧代-丁酸；
125)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲
基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
126)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]乙基2-氨基乙酸酯；
127)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢噻喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
128)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
129)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-氨基乙基氨基)乙酸酯；
130)1-[5-[2-[(1R*,2S*)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(1R,2S)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和
1-[5-[2-[(1S,2R)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
131)1- 乙 基-3-[7-(2- 吡 啶 基 )-5-[2-[(1R*,2S*)-3,3,3- 三 氟 -1,2- 二 羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(混合物1-乙基-3-[7-(2-吡啶
基)-5-[2-[(1R,2S)-3,3,3-三氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；和1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[2-[(1S,2R)-3,3,3-三氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲)；
132)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基](2S)-2-氨基丙酸酯；
133)4-[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
134)4-[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
135)1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
136)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]乙基2-氨基-2-甲基-丙酸酯；
137)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]乙基3-氨基丙酸酯；
138)叔丁基4-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸酯；
139)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-1-氧代-硫杂环戊烷-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
140)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(二甲基氨基)乙酸酯；
141)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-吗啉基乙酸酯；
142)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6- 二 甲 基 吗 啉 -4- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
143)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6- 二 甲 基 吗 啉 -4- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
144)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]5-氨基戊酸酯；
145)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]5-(二甲基氨基)戊酸酯；
146)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-氨基乙酸酯；
147)1-[7-[4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟
基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
148)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
149)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]乙基磷酸二氢酯；
150)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
151)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
152)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二氢酯；
153)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二氢酯；
154)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
155)1-乙 基 -3-[7-[4-[(3-甲 氧 基 氮 杂 环 丁 烷-1- 基) 甲 基]-2- 吡 啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
156)1-[7-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
157)1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
158)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
159)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(4-甲基哌
嗪-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
160)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2S)-吡咯烷-2-羧酸酯；
161)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2S)-吡咯烷-2-羧酸酯；
162)叔丁基3-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸酯；
163)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
164)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
165)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙酸酯；
166)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基](2S)-吡咯烷-2-羧酸酯；
167)4-[3-[5-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-基]氧基-4-氧代-丁酸；
168)1-乙 基 -3-[7-[5-(羟 基 乙 基)-2- 吡 啶 基 ]-5-[2-(1-羟 基 乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
169)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-吗啉基乙基氨基)乙酸酯；
170)2-[[2-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-2-氧代-乙基]氨基]乙酸；
171)(2S)-2-氨基-4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-4-氧代-丁酸；
172)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]4-氨基丁酸酯；
173)1-乙 基 -3-[5-[2-(4-羟 基 -1,1-二 氧 代 -硫 杂 环 戊 烷 -4-基 ) 嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
174)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
175)1-[7-[4-[(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟
基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
176)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
177)1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
178)1-乙基-3-[7-(3- 氟-4-甲氧 基-2-吡啶 基)-5-[2-[1-羟基 乙基] 嘧
啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
179)3-[[2-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-2-氧代-乙基]氨基]丙酸；
180)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基](3R)-吡咯烷-3-羧酸酯；
181)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基](3R)-吗啉基-3-羧酸酯；
182)1-[6-(环丙基甲氧基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
183)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙氧
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
184)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-膦酰氧基乙基氨基)乙酸酯；
185)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(硫代吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
186)1-乙 基-3-[6-(2-羟 基 乙 氧 基)-5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基 -乙 基) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
187)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(硫代吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
188)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟 基-1-甲基-乙 基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(1-氧
代-1,4-噻嗪-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
189)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
190)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧
啶-2-基]-1-甲基-乙基]磷酸二氢酯；
191)1-[7-[4-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟
基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
192)1-[6-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧
啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
193)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
194)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-6-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
195)1-[7-[(3S)-3-氨基吡 咯烷-1-基]-5-[2-(1-羟 基-1-甲基-乙基)嘧
啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
196)1-乙基-3-[7-[4-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
197)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；
198)1- 乙 基 -3-[5-[2-(1- 羟 基 -1- 甲 基 - 乙 基 ) 嘧
啶-5-基]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
199)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-吗啉基乙氧
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
200)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基硫烷基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
201)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基亚磺酰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
202)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲氧基-2-吡啶
基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
18.一种处理细菌性感染的方法，所述方法包括对患有所述感染的对象给予权利要求
1-17中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式或前药。
19.用于处理细菌性感染的权利要求1-17中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式或前药。
20.权利要求1-17中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式或前药在用于制备处理对象所患细菌性感染的药物中的用途。
21.如权利要求18所述的方法、权利要求19所述的化合物或权利要求20所述的用途，所述细菌性感染是革兰氏阳性感染、革兰氏阴性感染、社区获得性细菌性肺炎(CABP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)或呼吸机获得性细菌性肺炎(VABP)。
22.如权利要求18所述的方法、权利要求19所述的化合物或权利要求20所述的用途，所述细菌性感染是呼吸道感染、皮肤或皮肤结构感染、尿道感染、腹内感染或血流感染。
23.一种抗菌试剂，所述试剂包括权利要求1-17中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式或前药。
24.一种药物组合物，所述试剂包括权利要求1-17中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式或前药以及赋形剂或载剂。
25.用作促旋酶抑制剂的权利要求1-17中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式或前药。
26.一种制造权利要求1-17中任一项所定义的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
在偶联条件下将式(i-a)的中间体与式(ii-a)的前体偶联：
或者将式(i-b)的中间体与式(ii-b)的前体偶联：
其中
W1和W2选自卤素、硼酸或其硼酸酯、甲锡烷基化部分和三氟甲磺酸酯；
Y1和Y2选自H、卤素、硼酸或其硼酸酯、甲锡烷基化部分和三氟甲磺酸酯；以及环A、环B、Alk、X1、X2、X3、R4、R5和q如权利要求1所定义。

说明书全文

抗菌化合物

技术领域

[0001] 本发明涉及新种类的化合物、其作为抗菌剂的用途，包括其的组合物及其制造方法。
[0002] 背景
[0003] II型拓扑异构酶通过使得一个DNA片段运送通过另一个的方式催化DNA拓扑异构体的互换。细菌编码两种II型拓扑异构酶，DNA促旋酶和DNA拓扑异构酶IV。促旋酶控制DNA的超螺旋并且缓解拓扑压力。复制后，拓扑异构酶IV使子染色体脱连环，并且还能使超螺旋DNA松弛。
[0004] 细菌II型拓扑异构酶形成由两个亚基组成的异源四聚体复合物。促旋酶形成了由GyrA和GyrB组成的A2B2复合物，而拓扑异构酶形成了由ParC和ParE组成的C2E2复合物。相反地，真核II型拓扑异构酶是同源二聚体。理想地，基于抑制细菌II型拓扑异构酶的抗生素对于细菌酶会有选择性，而针对真核II型拓扑异构酶相对无活性。
[0005] 所述II型拓扑异构酶是高度保守的酶，能据此设计广谱抑制剂。另外，所述GyrB和ParE亚基功能上相似，在N末端结构域和C末端结构域具有与其他亚基(分别是GyrA和ParC)和DNA相互作用的ATP酶结构域。促旋酶和拓扑异构酶IV活性位点之间的守恒
暗示了这些位点的抑制剂可同时靶向两种II型拓扑异构酶。这类双重靶向抑制剂具有吸引力，因为其具有降低建立基于靶标抗性的潜力。
[0006] II型拓扑异构酶是多种抗细菌剂的靶标。这些试剂中最重要的是喹诺酮。原始的喹诺酮抗生素包含萘啶酸、西诺沙星和恶喹酸。氟的加入产生了新药物种类－氟喹诺酮，其有更广的抗菌谱和改善的药代动力学特性。所述氟喹诺酮包含诺氟沙星、环丙沙星、和第四代喹喏酮加替沙星和莫西沙星。香豆素和环噻啶类(cyclothialidine)是抑制II型拓扑异构酶的其他抗生素种类，然而由于其在细菌中的渗透性差、具有真核毒性且水溶性低，它们并没有得到广泛使用。这种抗生素的示例包含新生霉素和香豆霉素A1、环噻啶(cyclothialidine)、西诺啶(cinodine)和克来罗西汀。
[0007] 目前，利奈唑胺是对于革兰氏阳性细菌所致急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)的标准治疗。其属于噁唑烷酮类化合物，并且是一种蛋白合成抑制剂。
[0008] 然而，抗生素抗性的连续出现要求持续开发新种类的抗生素，并且需要抑制细菌拓扑异构酶的替代化合物。
[0009] WO2007/148093、WO2009/074812、WO2009/074810和WO2012/045124描述了申请人的较早期化合物，其能够抑制细菌促旋酶活性。如今，申请人已发现一类包含碳环或杂环的相关化合物(所述碳环或杂环包括支链，即仲或叔醇取代基)及其前药，其可能赋予化合物优点。一种或多种优点包括所需的药代动力学特性、前药性、溶解性和引入手性以提供另一亚类活性对映异构体。

发明内容

[0010] 根据第一方面，提供了式(I)的化合物
[0011]
[0012] 其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
[0013] 其中
[0014] X1是N或C-R1，优选C-R1，其中R1选自H、OH、任选经取代的C1-3烷基、任选经取代的C2-3烯基、任选经取代的C2-3炔基、任选经取代的C1-3烷氧基、卤素、卤代C1-3烷基、NH2、任选经取代的NHC1-3烷基、任选经取代的N(C1-3烷基)2、任选经取代的SC1-3烷基和CN；
[0015] 表示环A，其选自饱和或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和或不饱和的单环3-7元杂环、饱和或不饱和的稠合双环C8-10环烷基、饱和或不饱和的稠合双环8-10元杂环、C6-10芳基和5-10元杂芳基并可被任选取代；
[0016] Z1是通式
[0017] 的仲或叔醇、如下文所定义的其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药，或者Z1选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRaRb，其中各Ra和Rb独立地选自H、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C3-6环烷基和任选经取代的4-6元杂环，或者Ra和Rb结合在一起以形成任选经取代的4-6元杂环，其中各m是独立地选自e、1、2和3的整数；
[0018] X2是N或C-R2，优选C-R2，其中R2选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选经取代的(CH2)m-5-10元杂环、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRaRb；
[0019] X3是N或C-R3，优选C-R3，其中R3选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mC3-7环烷基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)m苯基、任选经取代的(CH2)mO(CH2)m-5-10元杂环、任选经取代的(CH2)m-5-10元杂环、卤素、任选经取代a b的卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRR，或者R3是式 的
基团，其中*表示与C环原子相连的连接点；n是选自0、1、2和3的整数； 表
示环B，其选自饱和或不饱和的单环C3-7环烷基、饱和或不饱和的单环3-7元杂环、饱和或不饱和的稠合双环C8-10环烷基、饱和或不饱和的稠合双环8-10元杂环、C6-10芳基和5-10元杂芳基并可被任选取代；以及
[0020] Z2是通式
[0021] 的仲或叔醇或如下文所定义的其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药，或者Z2选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、CN、任选经取代的a b
(CH2)mNRR，任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环和任选经取代的 其中p是选自0、1、2和3的整数且 表示任
选经取代的4-6元杂环或任选经取代的螺双环7-11元杂环；以及
[0022] Alk是任选经取代的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-6环烷基；以及
[0023] 前提是Z1或Z2是通式
[0024] 的仲或叔醇、如下文所定义的其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药，其中q是选自0、1、2和3的整数，优选q是0；
[0025] R4是H或选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基和a b任选经取代的(CH2)tNRR ；
[0026] R5选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C3-7环烷基环、任选经取代的苯基、任选经取代的4-6元杂环、任选经取代的5-6元杂芳环、任选经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷a b基和任选经取代的(CH2)tNRR ；
[0027] t是选自1、2、3、4、5和6的整数；
[0028] 或者R4和R5与其连接的碳原子形成任选经取代的4-6元杂环或C3-7环烷基环；以及
[0029] *表示分别与环A或环B相连的连接点；此外其中各(CH2)实体(若存在)可被独立地任选取代。在一个实施方式中，提供了式(I)的化合物、其盐和前药。
[0030] 在一个实施方式中，Z1是通式
[0031] 的仲或叔醇或其前药，所述前药选自由羟基部分所形成的酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯或硫酸盐/酯。
[0032] 根据第二方面，提供了治疗细菌性感染的方法，所述方法包括对患有所述感染的对象给予式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。在一个实施方式中，所述感染是革兰氏阳性菌感染。在另一个实施方式中，革兰氏阳性感染是由选自金黄色葡萄球菌(S.aureus)、粪肠球菌(E.faecalis)和化脓链球菌(S.pyogenes)(甚至更优选金黄色葡萄球菌)的细菌菌株引起的。在另一个实施方式中，所述感染是革兰氏阴性菌感染。在另一个实施方式中，革兰氏阴性感染是由流感嗜血杆菌(H.influenzae)、鲍式不动杆菌(A.baumannii)、大肠杆菌(E.coli)、肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)和淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)的细菌菌株引起的。
[0033] 根据第三方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药，用于细菌性感染的治疗。
[0034] 根据第四方面，提供了抗菌剂，所述抗菌剂包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
[0035] 根据第五方面，提供了组合物，所述组合物包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药以及赋形剂或载剂。在一个实施方式中，所述组合物是药物组合物，所述盐是药学上可接受的盐并且所述赋形剂或载剂是药学上可接受的。
[0036] 根据第六方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药，用作促旋酶抑制剂。在一个实施方式中，式(I)的化合物具有抗ATP酶的活性。
[0037] 根据第七方面，提供了一种生产方法，用于生产式(I)的化合物、其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药，所述方法包括以下步骤：
[0038] 在偶联条件下将式(i-a)的中间体与式(ii-a)的前体偶联：
[0039]
[0040] 或者将式(i-b)的中间体与式(ii-b)的前体偶联：
[0041]
[0042] 其中
[0043] W1和W2选自卤素(优选Cl、Br和I)、硼酸或其硼酸酯、甲锡烷基化部分和三氟甲磺酸酯；
[0044] Y1和Y2选自H、卤素(优选Cl、Br和I)、硼酸或其硼酸酯、甲锡烷基化部分和三氟甲磺酸酯；以及
[0045] 环A、环B、Alk、X1、X2、X3、R4、R5和q如前文所定义。
[0046] 在一个实施方式中，所述方法包括形成羟基(醇)部分的酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯或硫酸盐/酯的额外步骤。
[0047] 根据第八方面，提供了处理基质中细菌污染的方法，所述方法包括向这种污染位点施加足够量的式(I)的化合物，其外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或氘代形式以抑制细菌生长。
[0048] 根据第九方面，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药在药物制备中的用法，所述药物用于对象中细菌性感染的治疗。附图说明
[0049] 图1：显示了大鼠试验中的静脉内(IV)药代动力学概况，其中X轴表示时间(小时)且Y轴表示血浆浓度(μg/mL)，其中(A)比较化合物A与本发明的化合物1和17，(B)比较化合物B与本发明的化合物27。
[0050] 图2：显示了肺炎链球菌(S.pneumoniae)9天肺感染模型中以10mg/kg的剂量静脉给予化合物1或利奈唑胺后的小鼠存活率，其中X轴表示天数且Y轴表示存活百分比。
[0051] 发明详述
[0052] 本发明是基于被发现具有定靶促旋酶活性的新的一类化合物。因此，在一个实施方式中，式(I)的化合物用于调节促旋酶活性，更具体地作为促旋酶抑制剂。该类化合物还表现出抗菌活性，更具体地是针对革兰氏阳性和/或革兰氏阴性种类的菌株，如葡萄球菌、肠球菌、链球菌和嗜血菌，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、酿脓链球菌(Streptococcus pyogenes)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、肺炎杆菌(pneumoniae)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)和淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)。因此，本发明涉及的化合物用于细菌性感染或污染的处理，例如在革兰氏阳性感染、革兰氏阴性感染和社区获得性细菌性肺炎(CABP)、医院获得性细菌性肺炎(HABP)和呼吸机获得性细菌性肺炎(VABP)的治疗中。因此，在一个实施方式中，式(I)化合物用于治疗由革兰氏阳性菌株引起的细菌感染。在另一个实施方式中，式(I)化合物用于治疗由革兰氏阴性菌株引起的细菌感染。细菌感染的位点有许多且包括呼吸道感染、尤其是肺感染、皮肤和皮肤结构感染、尿道感染、腹内感染和血流(败血症)感染。抗菌耐药性的发展在医院环境中特别常见。因此，医院患者尤其处于被耐药细菌菌株感染的风险中。
[0053] 定义
[0054] 除非在本文中另有定义，应理解以下术语具有以下通用含义。
[0055] 术语“C1-6烷基”包括任选经取代的直链或支链烃基，其具有1、2、3、4、5或6个碳原子或包含这些整数中的任意两个的范围。示例包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、异丙基(i-Pr)、丁基(Bu)、异丁基(i-Bu)、仲丁基(s-Bu)、叔丁基(t-Bu)、戊基、新戊基、己基等。除非本文另外说明，术语“C1-6烷基”也包括含有缺少一个氢原子的烷基基团，该基团通过两个位置连接，即二价。这类基团也称为“C1-6亚烷基”基团。优选C1-3烷基和C1-3亚烷基基团。
[0056] 术语“C2-6烯基”表示任选经取代的直链或支链烃基，在适当处其具有至少一个E或Z立体化学结构的双键或并且具有2、3、4、5或6个碳原子或包含这些整数中任意两个的范围。示例包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、己烯基、丁二烯基、己二烯基、己三烯基等。除非本文另外说明，术语“C1-6烯基”还包括含有缺少一个氢原子的烯基基团，该基团通过两个位置连接，即二价。这类基团也称为“C2-6亚烯基”基团。优选C2-3烯基和C2-3亚烯基基团。
[0057] 术语“C2-6炔基”表示任选经取代的直链或支链烃基，其具有至少一个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子或包含这些整数中任意两个的范围。示例包括乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基、2-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、2-已炔基、3-已炔基、4-已炔基、5-已炔基等。除非本文另外说明，术语“C2-6炔基”也包括含有缺少一个氢原子的炔基基团，该基团通过两个位置连接，即二价。这类基团也称为“C2-6亚炔基”基团。优选C2-3炔基和C2-3亚炔基基团。
[0058] 术语“C3-8环烷基”表示非芳族环状烃基，其具有3、4、5、6、7或8个碳原子或包含这些整数中任意两个的范围，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、环庚基等。应理解环烷基可以是饱和的(如环己基)或不饱和的(如环己烯基)。优选C3-6环烷基基团。
[0059] 术语“羟基”表示-OH基团。
[0060] 术语“氧代”表示＝O基团。
[0061] 术语“C1-6烷氧基”是指OC1-6烷基基团。示例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基等。氧原子可以位于烃链上，并且不需要是将基团与该化合物的其他部分连接的原子。优选C1-3烷氧基基团。
[0062] 术语“芳氧基”是指-O芳基基团并且可以包括其变体，诸如“烷氧基芳基”，其中芳基如本文定义。示例包括但不限于苯氧基和萘氧基和苄氧基。
[0063] 术语“卤代”、“卤素”、“卤化”和相似的术语是指氟、氯、溴和碘(F,Cl,Br,I)。
[0064] 术语“C1-6烷基卤代”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷基。优选C1-3烷基卤代基团，例如-CHF2和-CF3。
[0065] 术语“C1-6烷氧基卤代”是指被一个或多个卤素取代的C1-6烷氧基。优选C1-3烷氧基卤代基团，例如-OCHF2和-OCF3。
[0066] 术语“羧酸盐/酯”或“羧基”是指-COO－或-COOH基团。
[0067] 术语“酯”是指这样的羧基基团，它的氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“羧基C1-6烷基”或“烷基酯”)、芳基或芳烷基基团(“芳基酯”或“芳烷基酯”)。示例包括但不限于CO2C1-3烷基基团，例如甲酯(CO2Me)、乙酯(CO2Et)和丙酯(CO2Pr)并且包括其逆酯(reverse ester)(例如，-OCOMe、-OCOEt和-OCOPr)。
[0068] 术语“氰基”是指-CN基团。
[0069] 术语“硝基”是指-NO2基团。
[0070] 术语“氨基”指-NH2基团。
[0071] 术语“取代的氨基”或“仲氨基”是指这样的氨基基团，它的氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基氨基”)、芳基或芳烷基基团(“芳基氨基”、“芳烷基氨基”)。优选C1-3烷基氨基基团，例如甲基氨基(NHMe)、乙基氨基(NHEt)和丙基氨基(NHPr)。
[0072] 术语“双取代的氨基”或“叔氨基”是指这样的氨基基团，它的两个氢被如下基团取代：例如相同或不同的C1-6烷基基团(“二烷基氨基”)、芳基和烷基基团(“芳基(烷基)氨基”)等。优选二(C1-3烷基)氨基基团，例如二甲基氨基(NMe2)、二乙基氨基(NEt2)、二丙基氨基(NPr2)及其变体(例如N(Me)(Et)等)。
[0073] 术语“酰基”或“醛”是指-C(＝O)H基团。
[0074] 术语“取代的酰基”或“酮”是指这样的酰基基团，它的氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰基”或“烷基酮”或“酮烷基”)、芳基基团(“芳基酮”)、芳烷基基团(“芳烷基酮”)等。优选C1-3烷基酰基基团。
[0075] 术语“酰氨基”或“酰胺”是指-C(O)NH2基团。
[0076] 术语“氨酰基”是指-NHC(O)H基团。
[0077] 术语“取代的酰氨基”或“取代的酰胺”是指这样的酰氨基基团，它的氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基酰氨基”或“C1-6烷基酰胺”)、芳基(“芳基酰氨基”)、芳烷基基团(“芳烷基酰氨基”)等。优选C1-3烷基酰胺基团，例如甲酰胺(-C(O)NHMe)、乙酰胺(-C(O)NHEt)和丙酰胺(-C(O)NHPr)并且包括其逆酰胺(reverse amide)(例如，-NHMeC(O)-、-NHEtC(O)-和-NHPrC(O)-)。
[0078] 术语“双取代的酰氨基”或“双取代的酰胺”是指这样的酰氨基基团，它的两个氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“二(C1-6烷基)酰氨基”或“二(C1-6烷基)酰胺”)、芳烷基和烷基基团(“烷基(芳烷基)酰氨基”)等。优选二(C1-3烷基)酰胺基团，例如二甲酰胺(-C(O)NMe2)、二乙酰胺(-C(O)NEt2)和二丙酰胺(-C(O)NPr2)及其变体(例如，-C(O)N(Me)Et等)并且包括其逆酰胺。
[0079] 术语“氨基甲酸”指NH2CO2H基团。
[0080] 术语“氨基甲酸盐/酯”是指这样的氨基甲酸基团，它的一个或全部两个氨基氢被如下基团独立取代：例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基氨基甲酸盐/酯”)、芳基(“芳基氨基甲酸盐/酯”)、芳烷基基团(“芳烷基氨基甲酸盐/酯”)等。
[0081] 术语“硫醇”是指-SH基团。
[0082] 术语“C1-6烷基硫代”是指氢被C1-6烷基基团取代的硫醇基团。优选C1-3烷基硫代基团，例如硫甲基、硫乙基和硫丙基。
[0083] 术语“硫代”是指＝S基团。
[0084] 术语“亚磺酰基”是指-S(＝O)H基团。
[0085] 术语“取代的亚磺酰基”或“亚砜”是指这样的亚磺酰基基团，它的氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“C1-6烷基亚磺酰基”或“C1-6烷基亚砜”)、芳基(“芳基亚磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基亚磺酰基”)等。优选C1-3烷基亚磺酰基基团，例如-SO甲基、-SO乙基和-SO丙基。
[0086] 术语“磺酰基”是指-SO2H基团。
[0087] 术语“取代的磺酰基”是指这样的磺酰基基团，它的氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“磺酰基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰基”)、芳烷基(“芳烷基磺酰基”)等。优选磺酰基C1-3烷基基团，例如-SO2Me、-SO2Et和-SO2Pr。
[0088] 术语“磺酰氨基”或“磺酰胺”是指-SO2NH2基团。
[0089] 术语“取代的磺酰氨基”或“取代的磺酰胺”是指这样的磺酰氨基基团，它的氢被如下基团取代：例如C1-6烷基基团(“磺酰氨基C1-6烷基”)、芳基(“芳基磺酰胺”)、芳烷基(“芳烷基磺酰胺”)等。优选磺酰氨基C1-3烷基基团，例如-SO2NHMe、-SO2NHEt和-SO2NHPr并且包括其逆磺酰胺(reverse sulfonamide)(例如，-NHSO2Me、-NHSO2Et和-NHSO2Pr)。
[0090] 术语“双取代的磺酰氨基”或“双取代的磺酰胺”是指这样的磺酰氨基基团，他的两个氢被如下基团取代：例如可以是相同或不同的C1-6烷基基团(“磺酰氨基二(C1-6烷基)”)、芳烷基和烷基基团(“磺酰氨基(芳烷基)烷基”)等。优选磺酰氨基二(C1-3烷基)基团，例如-SO2NMe2、-SO2NEt2和-SO2NPr2及其变体(例如，-SO2N(Me)Et等)并且包括其逆磺酰胺(reserve sulfonamide)。
[0091] 术语“硫酸盐/酯”是指OS(O)2OH基团并且包括氢被如下基团取代的那些：例如C1-6烷基基团(“烷基硫酸盐/酯”)、芳基(“芳基硫酸盐/酯”)、芳烷基(“芳烷基硫酸盐/酯”)等。优选C1-3硫酸盐/酯，例如OS(O)2OMe、OS(O)2OEt和OS(O)2OPr。
[0092] 术语“磺酸盐/酯”是指SO3H基团并且包括氢被如下基团取代的那些：例如C1-6烷基基团(“烷基磺酸盐/酯”)、芳基(“芳基磺酸盐/酯”)、芳烷基(“芳烷基磺酸盐/酯”)等。优选C1-3磺酸酯，诸如，例如SO3Me、SO3Et和SO3Pr。
[0093] 术语“磷酸盐/酯”是指-OP(O)(OH)2基团并且包括各个氢被如下基团独立地取代的那些：例如C1-6烷基基团(“烷基磷酸盐/酯”)、芳基(“芳基磷酸盐/酯”)、芳烷基(“芳烷基磷酸盐/酯”)等。
[0094] 术语“膦酸盐/酯”是指-P(O)(OH)2基团并且包括氢被如下基团独立地取代的那些：例如C1-6烷基基团(“烷基膦酸盐/酯”)、芳基(“芳基膦酸盐/酯”)、芳烷基(“芳烷基膦酸盐/酯”)等。
[0095] 术语“芳基”是指任意含有碳环(非-杂环)芳族环的基团并且可以是单环、双环或三环体系。芳族环或环体系通常由6或10个碳原子组成。这样的基团可以含有稠环体系(诸如萘基、四氢萘基、芴基、茚基、薁基、蒽基等)，连环系统(诸如联苯基基团)，并且可以是取代或未取代的。芳基的示例包括但不限于苯基、联苯基、萘基和四氢萘基。优选苯基。
[0096] 术语“芳烷基”是指被C1-6烷基基团取代的芳基。示例包括苄基和苯乙基。
[0097] 术语“杂环基”是指通过从杂环化合物的环原子上去除氢原子得到的部分，该杂环部分具有3至10个环原子(除非另外说明)，其中1、2、3或4个是环杂原子，各杂原子独立选自O、S和N。
[0098] 在本文中，前缀3、4、5、6、7、8、9和10元表示环原子的数量或环原子的范围，包括碳原子或杂原子。例如，本文所用术语“3-10元杂环”涉及具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子或包括这些整数中任意两个的范围的杂环基团。杂环基团的示例包括5-6元单环杂环基和9-10元稠合双环杂环基。
[0099] 单环杂环基团的示例包括，但不限于含有一个氮原子的那些，诸如氮丙啶(3元环)、氮杂环丁烷(4元环)、吡咯烷(四氢吡咯)、吡咯啉(例如，3-吡咯啉、2,5-二氢吡咯)、2H-吡咯或3H-吡咯(异吡咯)或吡咯烷酮(5元环)、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶(6元环)、吖庚因(7元环)；含有两个氮原子的那些，诸如咪唑啉、吡唑烷(二氮杂环戊烷(diazolidine))、咪唑啉、吡唑啉(二氢吡唑)(5元环)、哌嗪(6元环)；含有一个氧原子的那些，诸如环氧乙烷(3元环)、氧杂环丁烷(4元环)、环氧丁烷(四氢呋喃)、呋喃(二氢呋喃)(5元环)、噁烷(四氢吡喃)、二氢吡喃、吡喃(6元环)、氧杂 (7元环)；含有两个氧原子的那些，诸如二氧戊环(5元环)、二噁烷(6元环)和二氧杂环庚烷(7元环)；含有三个氧原子的那些，诸如三噁烷(6元环)；含有一个硫原子的那些，诸如硫杂丙环(3元环)、硫杂环丁烷(4元环)、四氢硫杂茂(thiolane)(四氢噻吩)(5元环)、硫杂环戊烷(thiane)(四氢噻喃)(6元环)、硫杂环庚烷(thiepane)(7元环)；含有一个氮原子和一个氧原子的那些，诸如四氢噁唑、二氢噁唑、四氢异噁唑、二氢异噁唑(5元环)、吗啉、四氢噁嗪、二氢噁嗪、噁嗪(6元环)；含有一个氮原子和一个硫原子的那些，诸如噻唑啉、噻唑烷(5元环)、硫代吗啉(6元环)；含有两个氮原子和一个氧原子的那些，诸如噁二嗪(6元环)；含有一个氧原子和一个硫原子的那些，诸如：氧硫杂环戊二烯(oxathiole)(5元环)和氧硫杂环己烷(噻噁烷)(6元环)；以及含有一个氮原子、一个氧原子和一个硫原子的那些，诸如氧杂噻嗪(6元环)。
[0100] 杂环基也包括芳族杂环基和非芳族杂环基。这类基团可以是取代的或未取代的。
[0101] 术语“芳族杂环基”可以与术语“杂芳族”或术语“杂芳基”或“杂芳”互换使用。在芳族杂环基团中的杂原子可以独立地选自N、S和O。
[0102] 本文使用的“杂芳基”表示具有芳族特征的杂环基团并且包括含有一个或多个芳族环的芳族单环体系和多环(如双环)体系。术语芳族杂环基也包括假芳族杂环基。术语“假芳族”是指并非严格芳族的环体系，但是通过电子的非定域作用的方式稳定并且以与芳族环相似的方式作用。因此术语芳族杂环基包括多环体系，其中所有的稠环是芳族的并且在一个或多个环是非芳族的环系统中至少一个环是芳族的环体系。在同时含有稠合在一起的芳族环和非芳族环的多环体系中，基团可以通过芳族环或非芳族环与另一个部分连接。
[0103] 杂芳基基团的示例是含有五至十个环原子的单环和双环基团。杂芳基基团可以是，例如，由稠合的5元和6元环或两个稠合的6元环或两个稠合的5元环形成的5元或6元的单环或双环结构。各环可以含有最多四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。杂芳环会含有最多4个杂原子，更通常最多3个杂原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方式中，杂芳环含有至少一个环氮原子。在杂芳环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情况中，或基本非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况中。通常在杂芳基中存在的碱性氮原子，包括环的任意氨基基团取代基的数量会少于5个。
[0104] 芳族杂环基可以是5元或6元单环芳族环系统。
[0105] 5元单环杂芳基的示例包括，但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基(包括1,2,3和1,2,4噁二唑基以及呋吖基，例如1,2,5-噁二唑基)、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基(包括1,2,3、1,2,4和1,3,4三唑基)、噁三唑基、四唑基、噻二唑基(包括1,2,3和1,3,4噻二唑基)等。
[0106] 6元单环杂芳基的示例包括，但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、吡喃基、噁嗪基、二噁英基(dioxinyl)、噻嗪基、噻二嗪基等。含氮的6元杂芳基的示例包括吡啶基(1个氮)、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基(2个氮)。应理解例如在吡啶基的情况中，当由氧代(＝O)取代时，该基团可互换地指代吡啶酮基团。
[0107] 芳族杂环基团也可以是双环或多环杂芳族环体系，如稠环体系(包括嘌呤、蝶啶基、二氮杂萘基、1H噻吩并[2,3-c]吡唑基、噻吩并[2,3-b]呋喃基等)或连环体系(如低聚噻吩、聚吡咯等)。稠环体系也可以包括与如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等的碳环芳族环稠合的5元或6元杂环，如与苯环稠合的5元或6元芳族杂环，包括与苯环稠合的含氮5元芳族杂环，与苯环稠合的含1或2个氮的5元芳族杂环和如与6元芳族或非芳族杂环稠合的5元或6元芳族杂芳基。
[0108] 双环杂芳基基团可以例如选自下基团：a)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的苯环；b)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的吡啶环；c)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的嘧啶环；d)与含有1、2或3个环杂原子的5元或
6元环稠合的吡咯环；e)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的吡唑环；f)与含
有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的咪唑环；g)与含有1或2个环杂原子的5元或
6元环稠合的噁唑环；h)与含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的异噁唑环；i)与
含有1或2个环杂原子的5元或6元环稠合的噻唑环；j)与含有1或2个环杂原子的5元
或6元环稠合的异噻唑环；k)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的噻吩环；
l)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合的呋喃环；m)与含有1、2或3个环杂原
子的5元或6元环稠合的环己基环；和n)与含有1、2或3个环杂原子的5元或6元环稠合
的环戊基环。
[0109] 含有与另一个5元环稠合的5元环的双环杂芳基基团的特定示例(即8元稠合双环)包括但不限于咪唑并噻唑(例如，咪唑并[2,1-b]噻唑)和咪唑并咪唑(例如，咪唑并[1,2-a]咪唑)。
[0110] 含有与5元环稠合的6元环的双环杂芳基基团的特定示例(即9元稠合双环)包括但不限于苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噁唑、异苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、异苯并呋喃、吲哚、异吲哚、吲哚嗪、二氢吲哚、异二氢吲哚、嘌呤(例如，腺嘌呤、鸟嘌呤)、吲唑、咪唑并吡啶(例如，咪唑并[1,2-a]吡啶和咪唑并[4,5-b]吡啶)、吡唑并嘧啶(例如，吡唑并[1,5-a]嘧啶)、苯并间二氧杂环戊烯和吡唑并吡啶(例如，吡唑并[1,5-a]吡啶)基团。与5元环稠合的6元环的另一个示例是吡咯并吡啶基团(如吡咯并
[2,3-b]吡啶基团)。
[0111] 含有2个稠合6元环的双环杂芳基基团的特定示例(即10元稠合双环)包括但不限于喹啉、异喹啉、苯并二氢吡喃、二氢苯并噻喃、苯并吡喃(包括任选氧代(＝O)，即氧代苯并吡喃)、异苯并吡喃、异苯并二氢吡喃、苯并二噁烷、喹嗪、苯并噁嗪、苯并二嗪、吡啶并吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、2,3-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘和蝶啶基团。
[0112] 含有芳族环和非芳族环的杂芳基基团的示例包括四氢化萘、四氢异喹啉、四氢喹啉、二氢苯并噻吩、二氢苯并呋喃、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁烯、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、4,5,6,7-四氢苯并呋喃、二氢吲哚、异二氢吲哚和茚满基团。
[0113] 与碳环芳族环稠合的芳族杂环基的示例可以因此包括但不限于苯并苯硫基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、异苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并三嗪基、2,3-二氮杂萘基、咔啉基等。
[0114] 术语“非芳族杂环基”包括任选经取代的饱和和不饱和环，其含有至少一个选自N、S和O的杂原子。
[0115] 非芳族杂环基可以是3-7元单环。本文所用术语“3-7元单环”涉及具有3、4、5、6或7个环原子或包括这些整数中任意两个的范围的单环基团。5元非芳族杂环的示例包括2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢苯硫基、吡唑啉基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡唑烷基、
2-吡唑烷基、3-吡唑烷基、咪唑烷基、3-二氧杂环戊烷基(3-dioxalanyl)、噻唑烷基、异噁唑烷基、2-咪唑啉基等。
[0116] 6元非芳族杂环基的示例包括哌啶基、哌啶酮基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、2H吡喃基、4H吡喃基、噻烷基(thianyl)、氧化噻烷基(thianyl oxide)、二氧化噻烷基(thianyl dioxide)、哌嗪基、二噁烷基(diozanyl)、1,4-二噁英基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三噁烷基(1,3,5-triozalanyl)、1,3,5-三噻烷基、1,4-吗啉基、硫代吗啉基、
1,4-氧硫杂环己烷基、三嗪基、1,4-噻嗪基等。
[0117] 7元非芳族杂环基的示例包括氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基等。
[0118] 非芳族杂环也可以是双环杂环(如连环体系(如尿苷基(uridinyl)等)或稠环体系)。稠环体系包括与碳环芳族环(如苯基、萘基、茚基、薁基、芴基、蒽基等)稠合的非芳族5元、6元或7元杂环。与碳环芳族环稠合的非芳族5元、6元或7元杂环的示例包括二
氢吲哚基、苯并二氮杂 基(benzodiazepinyl)、苯并氮杂 基(benzazepinyl)、二氢苯并呋喃基等。
[0119] 术语“螺环体系”表示一种双环体系，其中环通过单个共享的原子或“螺原子”(更具体地是四级碳(“螺碳”))连接，且包括含有1、2、3或4个杂原子的螺双环7-11元碳环和螺双环7-11元杂环，所述杂原子独立地选自O、N和S。
[0120] 术语“来源于氨基酸”表示可能存在于天然(L-)或非天然(D-)氨基酸中的任意侧链。来源于天然氨基酸的氨基酸侧链部分的示例(括号中显示其源自的氨基酸)
是-H(甘氨酸)、-CH3(丙氨酸)、-CH(CH3)2(缬氨酸)、-CH2CH(CH3)2(亮氨酸)、-CH(CH3)CH2CH3(异亮氨酸)、-(CH2)4NH2(赖氨酸)、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2(精氨酸)、-CH2-(5-1H-咪唑基)(组氨酸)、-CH2CONH2(天冬酰胺)、-CH2CH2CONH2(谷氨酰胺)、-CH2COOH(天
冬氨酸)、-CH2CH2COOH(谷氨酸)、-CH2-苯基(苯丙氨酸)、-CH2-(4-OH-苯基)(酪
氨酸)、-CH2-(3-1H-吲哚基)(色氨酸)、-CH2SH(半胱氨酸)、-CH2CH2SCH3(甲硫氨
酸)、-CH2OH(丝氨酸)、-CH(OH)CH3(苏氨酸)和环状侧链吡咯烷基(脯氨酸)，其中吡咯烷基环中氮和碳之间的共价键形成了骨架。来源于非天然氨基酸的氨基酸侧链部分的示例(括号中显示其源自的氨基酸)是-(CH2)2-C(O)-O-C(CH3)3(谷氨酸叔丁酯)、-(CH2)4-NH-C(O)-O-C(CH3)3(Nε-(叔丁氧基羰基)-赖氨酸)、-(CH2)3-NH-C(O)NH2(瓜氨酸)、-CH2-CH2OH(高丝氨酸)和-(CH2)2-CH2NH2(鸟氨酸)。示例还可包括烷基、烯基、炔基、芳基、饱和和不饱和杂环(官能化和非官能化的)。术语“氨基酸侧链部分”也可包括一系列非天然酰胺和磺酰胺、芳基和杂芳基侧链。
[0121] 除非另外说明，本文所用术语“任选经取代的”或“任选的取代基”是指可以由或可以不由1、2、3、4或更多个，优选1、2或3个，更优选1或2个选自下组的基团进一步取代的基团：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、羟基、氧代、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷氧基芳基、卤素、C1-6烷基卤代(如CF3和CHF2)、C1-6烷氧基卤代(如OCF3和OCHF2)、羧酸、羧基、酯、氰基、硝基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、酰基、酮、酰胺、氨酰基、取代的酰胺、双取代的酰胺、氨基甲酸、氨基甲酸酯、巯基、烷基硫代、硫代、硫酸、磺酸、亚磺酰基、取代的亚磺酰基、磺酰基、取代的磺酰基、磺酰胺、取代的磺酰胺、双取代的磺酰胺、磷酸、膦酸、芳基、芳基C1-6烷基、杂环基、杂芳基和螺环体系，其中各烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和螺环体系以及含有它们的基团可以被进一步任选地取代。除非另外说明，本发明的一个实施方式中特别优选的任选的取代基包括1、2、3或4个，优选1或2个选自以下组的取代基：C1-4烷基(特别是甲烷)、卤素(特别是氟)、卤代C1-3烷基(特别是CHF2和CF3)、OH、C1-4烷氧基(特别是OCH3)、CO2H、CO2C1-4烷基(特别是CO2CH3)、NH2、NHC1-4烷基(特别是NHCH3)、N(C1-4烷基)2(特别是N(CH3)2)、NHC(＝O)C1-4烷基、NHC(＝O)-4-6元杂环基、OP(＝O)(OR)2(其中各R独立地是H或C1-4烷基)、P(＝O)(OR)2(其中各R独立地是H或C1-4烷基)、C3-6环烷基(特别是环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基和环己烷基)、苯基、4-6元杂环基(特别是氧杂环丁基、吖丁啶基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂噻嗪基、二氧杂噻嗪基、噻烷基(也称作四氢噻喃基)、氧杂噻烷基、二氧杂噻烷基、哌啶基和哌嗪基)，此外单独或作为取代基的一部分的C1-4烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基并可进一步任选地取代。
[0122] 在含N的杂环、杂芳基和螺双环杂环体系的情况下，任选的取代基还可以包括但不限于烷基(即N-C1-3烷基)，更优选甲基，尤其是N-甲基。
[0123] 应理解含有氮的芳族杂环的合适衍生物包括其N-氧化物。
[0124] 现在通过以下非限制性实施例描述实施方式。
[0125] 化合物
[0126] 在一个实施方式中，Alk是任选经取代的C1-6烷基，优选是C1-3烷基且更优选是未经取代的乙基。
[0127] 在一个实施方式中，X1是C-R1、X2是C-R2且X3是C-R3。
[0128] 在一个实施方式中，X1是C-R1且R1是H或卤素，优选H。
[0129] 在一个实施方式中，环A是任选经取代的5-6元杂芳基，优选包含至少一个N杂原子。在一个实施方式中，环A是5元杂芳基。优选的5元杂芳基包括三唑基、咪唑基和噻唑基环。在一个实施方式中，环A是6元杂芳基，最优选嘧啶、吡啶和吡嗪环。
[0130] 在一个实施方式中，Z1是通式
[0131] 的仲或叔醇、其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药，其中q、R4和R5如前文所定义。
[0132] 在一个实施方式中，X2是C-R2，其中R2是H。在另一个实施方式中，X2是C-R2，其中R2选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的OC1-6烷基、任选经取代的SC1-6烷基、任选经取代的S(＝O)C1-6烷基、任选经取代的5-6元杂环、卤素、a b卤代C1-3烷基、CN和任选经取代的(CH2)mNRR。
[0133] 在一个实施方式中，R2选自H、卤素(优选F)、OH、任选经取代的NHC1-3烷基(优选NHCH3或NHCH2CH3)、任选经取代的N(C1-3烷基)2(优选N(CH3)2或N(CH3)CH2CH3)、任选经取代的SC1-3烷基(优选SCH2CH3)、任选经取代的S(＝O)C1-3烷基(优选S(＝O)CH2CH3)、任选经取代的6元杂环(优选6元如吗啉)和任选经取代的OC1-3烷基(优选甲氧基或乙氧基)，其中任选的取代基可以是例如OH、甲氧基、C3-6环烷基(例如环丙基)、苯基或5-6元杂环(例如四氢呋喃、四氢吡喃、吡咯烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶、哌嗪和吗啉)。
[0134] 在一个实施方式中，X3是C-R3，其中R3是H。
[0135] 在另一个实施方式中，X3是C-R3，其中R3选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代a b的CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mNRR 或是式 的基团，其中*表示与
碳环原子的连接点； 表示环B，其选自饱和或不饱和的单环3-7元杂环、饱和
或不饱和的稠合双环8-10元杂环、C6-10芳基和5-10元杂芳基并可被任选地取代；Z2是仲或叔醇，或者Z2选自H、OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6a b
炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mNRR、任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环和任选经取代的
[0136] 在另一个实施方式中，R3选自任选经取代的C1-3烷基、任选经取代的OC1-3烷基、任选经取代的(CH2)mNH2、任选经取代的(CH2)mNHC1-3烷基和任选经取代的(CH2)mN(C1-3烷基)2。在另一个实施方式中，R3选自任选经取代的甲基(如任选地被甲氧基、二甲基氨基或6元杂环基(如吗啉基)取代)或任选经取代的甲氧基(如任选地被吡啶基取代，其中吡啶基进
一步任选地被甲基取代)。
[0137] 在另一个实施方式中，R3是式 的基团，其中*表示与碳环原子的连接点； 表示环B，其选自饱和或不饱和的单环5-6元杂环(如吡咯烷基
(pyrrolindinyl)和吗啉基)、C6芳基和5-6元杂芳基并可被任选地取代。
[0138] 在一个优选实施方式中，环B是任选经取代的5-6元杂芳基、特别优选6元杂芳基且选自吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪的6元杂芳基是最优选的。
[0139] 在一个实施方式中，Z2是H。
[0140] 在一个实施方式中，Z2选自OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、(CH2)mNH2、任选经取代的(CH2)mNHC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mN(C1-6烷基)2、任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环和任选经取代的
[0141] 在另一个实施方式中，Z2选自OH、卤素(优选F)、任选经取代的C1-6烷基(特别是甲基、乙基和丙基，最优选甲基)、任选经取代的OC1-6烷基(特别是甲氧基、乙氧基和丙氧基)、卤素(优选F)、(CH2)mNH2(特别是NH2)、任选经取代的(CH2)mNHC1-3烷基(特别是NHCH3和NHCH2CH3)、任选经取代的(CH2)mNHC3-6环烷基(特别是CH2NHC3-6环烷基(如CH2NH环丙烷基)和NHC3-6环烷基(如NH-环已烷基)、任选经取代的(CH2)mN(C1-3烷基)2(特别是N(CH3)2和N(CH3)CH2CH3)、任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环和任选经取代的 在另一个实施方式中，Z2是任选经取代的其中p是0、1或2，优选0或1，更优选是1。
[0142] 在一个特别优选的实施方式中，Z2是任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环或任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环，其中p是选自0、1或2的整数，优选0或1。特别优选的4-6元杂环包含至少一个氮杂原子且包括吖丁啶基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氧杂噻嗪基和二氧杂噻嗪基，并可进一步被任选地取代。特别优选的螺-双环-7-11元杂环包括氧杂氮杂螺庚烷和氧杂氮杂螺壬烷并可被任选地取代。
[0143] 合适的Z2的任选取代基包括但不限于一种或多种取代基，优选的1或2种取代基独立地选自OH、C1-3烷基(特别是甲基)、C1-3烷氧基(特别是甲氧基)、卤素(特别是F)、CO2H、CO2C1-3烷基(特别是CO2CH3)、P(＝O)(OH)2和P(＝O)(OC1-3烷基)2。
[0144] 在一个实施方式中，所述化合物是式(Ia)
[0145]
[0146] 其盐、异构体、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
[0147] 其中X1、X2、Alk、环A、环B、Z1和Z2如前文所定义。
[0148] 在一个实施方式中，Z1是通式
[0149] 的仲或叔醇，或其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药。
[0150] 其中q是选自0、1、2和3的整数并且各(CH2)实体(存在时)可独立地被任选取代；
[0151] R4是H或选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基和a b任选经取代的(CH2)tNRR ；
[0152] R5选自任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的C2-6烯基、任选经取代的C2-6炔基、任选经取代的C3-7环烷基环、任选经取代的苯基、任选经取代的4-6元杂环、任选经取代的5-6元杂芳环、任选经取代的(CH2)tOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、任选经取代的(CH2)tSC1-6烷基、任选经取代的(CH2)tOC(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3a b烷基和任选经取代的(CH2)tNRR ；
[0153] t选自1、2、3、4、5和6且优选为1、2或3。
[0154] Ra和Rb各独立地选自H或任选经取代的C1-6烷基；
[0155] 或R4和R5与其连接的碳原子形成任选经取代的4-6元杂环或C3-7环烷基环；以及[0156] *表示与环A连接的点。
[0157] 在一个实施方式中，q是0或1，优选是0。
[0158] 在一个实施方式中，R4是H或任选经取代的C1-3烷基(特别是甲基和乙基)；R5选自任选经取代的C1-3烷基(特别是甲基和乙基)、任选经取代的卤代C1-3烷基(特别是CHF2、CH2CHF2、CF3和CH2CF3)、任选经取代的C3-7环烷基环(特别是环丙基、环丁基、环戊基和环己基)、任选经取代的4-6元杂环(特别是吗啉基)、任选经取代的5-6元杂环(特别是包含至少一个氮杂原子(如咪唑基和吡啶基))；或R4和R5与其连接的碳原子形成任选经取代的4-6元杂环或C3-6环烷基环。
[0159] R4和R5与其连接的碳原子所形成的4-6元杂环包括4元环(如氧杂环丁烷和氮杂环丁烷)、5元环(如吡咯烷、吡唑烷、咪唑、四氢呋喃和噻吩)和6元环(如哌啶、哌嗪、吗啉、四氢吡喃和四氢噻喃)。就杂环而言，杂原子环取代基包括＝O(例如S＝O，例如由四氢噻喃形成氧代-硫杂环戊烷(oxo-thiane)或二氧代硫杂环戊烷(dioxo-thiane))、氧化物(例如N-氧化物)和C1-3烷基(例如N-甲基)。
[0160] R4和R5与其连接的碳原子所形成的C3-6环烷基环包括饱和的环丙基、环丁基、环戊基和环己基环，特别是环戊基和环己基。
[0161] 合适的R4和R5的任选的取代基包括但不限于例如一个或多个，优选1或2个取代基，其独立地选自OH、C1-3烷基(如甲基)、卤代C1-3烷基(如CHF2和CF3)、CO2H、CO2C1-4烷基、C1-3烷氧基(如甲氧基)、氧代(＝O)、NH2、NHC1-3烷基和N(C1-3烷基)2。
[0162] 在另一个实施方式中，Z1或Z2(优选Z1)是通式
[0163]
[0164] 的手性醇或其酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯或前药，其中q、R4、R5和*如前文所定义，前提是R4和R5是不同的。在一个优选实施方式中，q是0或1，优选是0。
[0165] 在一个实施方式中，当Z1是手性醇时，如前文所定义的式(I)或(Ia)的化合物可以其外消旋混合物、单个对映异构体和/或混合物的形式存在。
[0166] 在一个实施方式中，所述化合物是式(II)：
[0167]
[0168] 其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
[0169] 其中X1、X2、Alk、环A、环B、Z2、R4、R5和q如前文所定义。在一个优选实施方式中，q是0或1，优选是0。
[0170] 在一个优选实施方式中，X1是C-H，q是0或1，优选是0且Alk是乙基。
[0171] 在另一个实施方式中，R4是H或任选经取代的C1-6烷基且R5是任选经取代的C1-6烷基。在另一个更特别的实施方式中，R4是H或任选经取代的甲基、乙基或丙基且R5是任选经取代的甲基、乙基或丙基。
[0172] 在一个实施方式中，式(II)的化合物以式(IIa)的单个对映异构体的形式存在：
[0173]
[0174] 其盐、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
[0175] 其中X1、X2、Alk、环A、环B、Z2、R4、R5和q如前文所定义，前提是R4和R5是不同的。在一个优选实施方式中，q是0或1，优选是0。
[0176] 在另一个实施方式中，式(II)的化合物以式(IIb)的单个对映异构体的形式存在：
[0177]
[0178] 其盐、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
[0179] 其中X1、X2、Alk、环A、环B、Z2、R4、R5和q如前文所定义，前提是R4和R5是不同的。在一个优选实施方式中，q是0或1，优选是0。
[0180] 在一个实施方式中，所述化合物是式(III)
[0181]
[0182] 其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药。
[0183] 其中X1、X2、Alk、R4、R5和q如前文所定义；
[0184] X4是N、CH、C-卤素或C-C1-3烷氧基，优选是N或CH；
[0185] X5、X6、X7和X8各独立地选自N、C-H或C-Z2，其中Z2如前文所定义，前提是X5、X6、X7或X8中不超过一个是N。
[0186] 在一个优选实施方式中，X1是C-H，q是0或1，优选是0且Alk是乙基。
[0187] 在一个实施方式中，X5、X6、X7或X8中的任意一个是C-Z2，其中Z2选自OH、任选经取代的C1-6烷基、任选经取代的(CH2)mOC1-6烷基、任选经取代的(CH2)mSC1-6烷基、任选经取a b代的(CH2)mS(＝O)C1-6烷基、卤素、任选经取代的卤代C1-3烷基、任选经取代的(CH2)mNRR、任选经取代的(CH2)p-4-6元杂环、任选经取代的(CH2)p-螺-双环-7-11元杂环和任选经取代的
[0188] 在一个实施方式中，X5、X6、X7和X8各独立地是C-H或C-Z2。
[0189] 在另一个实施方式中，X5、X6、X7和X8之一是N且剩余三个各独立地选自C-H或C-Z2。
[0190] 在另一个实施方式中，R4是H或任选经取代的C1-6烷基且R5是任选经取代的C1-6烷基。在另一个更特别的实施方式中，R4是H或任选经取代的甲基、乙基或丙基且R5是任选经取代的甲基、乙基或丙基。
[0191] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的一个实施方式中，Z1和/或Z2仲或叔醇是以包括来源于氨基酸和二肽的酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯或硫酸盐/酯的形式存在。
[0192] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的一个实施方式中，Z1和/或Z2仲或叔醇的酯具有通式OC(＝O)R6，其中R6是5-6元杂环或任选经取代的C1-6烷基，其中任选的取代基独立地选自1、2、3或4个部分，所述部分选自C1-3烷基、C1-3烷氧基、OH、OC1-3烷基、CO2H、CO2C1-3烷基、任选经取代的5-6元杂环、NHC(O)C1-6烷基、NHC(O)-5-6元杂环、C(O)NHC1-6烷基、NH2,NHC1-3烷基和N(C1-3烷基)2，其中NHC(O)C1-6烷基、C(O)NHC1-6烷基、NHC1-3烷基和N(C1-3烷基)2可进一步被例如CO2H、CO2CH3、5-6元杂环、NH2、NHC1-3烷基和N(C1-3烷基)2和OP(＝O)(OR9)2任选地取代，各R9独立地选自H或C1-3烷基。
优选的5-6元杂环包括任选经取代的吗啉基和任选经取代的吡咯烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶和哌嗪(如N-甲基哌嗪)。在一个特定实施方式中，提供了Z1和/或Z2仲或叔醇的琥珀
酸酯。
[0193] 在另一个实施方式中，提供了Z1和/或Z2仲或叔醇的酯，所述酯来源于氨基酸或二肽部分。
[0194] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的一个实施方式中，Z1和/或Z2仲或叔醇的氨基甲酸酯具有通式OC(＝O)NR7R8，其中R7和R8各独立地选自H和任选经取代的C1-6烷基或与其连接的N结合在一起以形成任选经取代的5-6元杂环。优选的5-6元杂环包括任选经取代的吗啉基和任选经取代的吡咯烷、吡唑烷、吡唑啉、哌啶和哌嗪(如N-甲基哌嗪)。
[0195] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的另一个实施方式中，Z1和/或Z2仲或叔醇的磷酸盐/酯具有通式OP(O)(OR9)2，其中各R9独立地选自H或任选经取代的C1-6烷基。
[0196] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的另一个实施方式中，Z1和/或Z2仲或叔醇的硫酸盐/酯具有通式OSO2OR10，其中各R10独立地选自H或任选经取代的C1-6烷基。
[0197] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的一个实施方式中，所述前药选自由前文所定义的仲或叔醇的羟基部分形成的酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯或硫酸盐/酯。
[0198] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的一个特别优选实施方式中，Z1是通式
[0199]
[0200] 的仲或叔醇或其如前文所定义的酯或磷酸盐/酯。
[0201] 因此，在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的一个特别优选实施方式中，提供了具有以下通式的Z1仲或叔醇的酯：
[0202]
[0203] 所述酯来源于氨基酸、多肽、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯或硫酸盐/酯。
[0204] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的一个实施方式中，提供了具有以下通式的Z1仲或叔醇的酯：
[0205]
[0206] 其中R11是R6或NR7R8，R6、R7、R8、q、R4和R5如前文所定义。在一个实施方式中，R11选自由任选经取代的5-6元杂环基或任选经取代的C1-6烷基组成的组。特别优选的5-6元杂环基包括吡咯烷基、吗啉基和哌嗪基并可被C1-3烷基(优选甲基)任选取代。在一个实施方式中，R11是任选经取代的C1-6烷基，其中特别优选的可选取代基独立地选自甲基、甲氧基、OH、CO2H、CO2C1-3烷基(特别是CO2CH3)、任选经取代的5-6元杂环、NHC(＝O)-5-6元杂环、NH2、NHC1-3烷基和N(C1-3烷基)2(特别是N(CH3)2)，其中NHC1-3烷基可进一步任选地被NH2、CO2H、CO2CH3、5-6元杂环和OP(＝O)(OR9)2取代，各R9独立地选自H或C1-3烷基，其中特别优选的5-6元杂环包括吡咯烷基、哌嗪基和吗啉基。
[0207] 在式(I)、(Ia)、(II)、(IIa)、(IIb)或(III)中任意一个的化合物的另一个实施方式中，提供了具有以下通式的Z1仲或叔醇的磷酸酯：
[0208]
[0209] 各R9独立地选自H或任选经取代的C1-3烷基，且q、R4和R5如前文所定义。在一个实施方式中，各R9是H。
[0210] 在一个实施方式中，所述化合物选自由化合物1至202中任意一个组成的组：
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215]
[0216]
[0217]
[0218]
[0219]
[0220]
[0221]
[0222]
[0223]
[0224] 其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药，其中化合物1至202的命名如下：
[0225] 1)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0226] 2)1-乙基-3-[7-[4-[(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0227] 3)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2基]脲；
[0228] 4)1-乙基-3-[6-氟-5-[6-[羟基(3-吡啶基)甲基]-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0229] 5)1-(2-羟基乙基)-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0230] 6)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0231] 7)1-[5-[2-[(1S*,2R*)-1,2- 二 羟 基 丙 基] 嘧 啶 -5- 基 ]-7-(2- 吡 啶基)-1,3-苯并 噻唑 -2-基]-3-乙基 -脲(混合 物1-[5-[2-[(1S,2R)-1,2-二 羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和
1-[5-[2-[(1R,2S)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0232] 8)1-[5-[2-[(3R*,4S*)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(3R,4S)-3,4-二羟基四
氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；以及
1-[5-[2-[(3S,4R)-3,4-二羟基四氢吡喃-4-基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并
噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0233] 9)1-乙基-3-[5-[4-(1-羟基乙基)三唑-1-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0234] 10)1- 乙 基 -3-[5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ]-7- 嘧啶-2-基-1,3-苯并噻唑-2基]脲；
[0235] 11)1-乙基-3-[5-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑-1-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0236] 12)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0237] 13)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(甲氧基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0238] 14)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0239] 15)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(甲基硫烷基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0240] 16)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(甲基亚磺酰基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0241] 17)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0242] 18)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
[0243] 19)4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0244] 20)O4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]O1-甲基丁二酸酯；
[0245] 21)4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0246] 22)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0247] 23)1-乙基-3-[5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0248] 24)1-乙基-3-[5-[6-[羟基-(1-甲基咪唑-2-基)甲基]-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0249] 25)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0250] 26)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吡咯烷-1-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0251] 27)1-乙基-3-[5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0252] 28)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0253] 29)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0254] 30)1-乙 基-3-[7-[4-[(3- 羟 基 氮 杂 环 丁 烷 -1-基) 甲 基]-2- 吡 啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0255] 31)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0256] 32)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0257] 33)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(1-吗啉基乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0258] 34)1-[7-[4-[(3,3-二氟吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0259] 35)1- 乙 基 -3-[7-[4-[[(3S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0260] 36)1- 乙 基 -3-[7-[4-[[(3R)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0261] 37)1-[7-[4-[(3,3-二氟-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0262] 38)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(3-吗啉基丙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0263] 39)1- 乙 基 -3-[5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ]-7- 吡嗪-2-基-1,3-苯并噻唑-2基]脲；
[0264] 40)1-[5-[2-(1,2-二羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0265] 41)1-[7-(二甲基氨基甲基)-6-羟基-5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0266] 42)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0267] 43)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(6-甲基嘧啶-4-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0268] 44)1-乙基-3-[6-羟基-5-[6-(1-羟基-1-甲基-乙基)-3-吡啶基]-7-(吗啉基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0269] 45)1-[6-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-3-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0270] 46)2-[6-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-3-吡啶基]乙酸；
[0271] 47)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基环己基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0272] 48)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)噻唑-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0273] 49)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)吡嗪-2-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0274] 50)1-[2-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0275] 51)1-[6-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-2-吡啶基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0276] 52)1-[4-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0277] 53)1-[7-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0278] 54)4-[[2-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]氨基]-1-甲基-环己烷羧酸；
[0279] 55)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0280] 56)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0281] 57)1-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-丙基-脲；
[0282] 58)1-[5-[2-[环丙基(羟基)甲基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0283] 59)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0284] 60)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-2,2-二甲基-丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0285] 61)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基丁基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0286] 62)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯；
[0287] 63)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2R)-2-氨基-3-甲基-丁酸酯；
[0288] 64)1- 乙 基 -3-[7-[4-[[(3S)-3- 氟 吡 咯 烷 -1- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0289] 65)1-乙 基-3-[7-[4-[(3- 羟 基 氮 杂 环 丁 烷 -1-基) 甲 基]-2- 吡 啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0290] 66)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0291] 67)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0292] 68)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲基吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0293] 69)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0294] 70)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0295] 71)1-[7-[4-[(2,5-二甲基吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0296] 72)(2S)-1-[[2-[2-(乙 基 氨 甲 酰 基 氨 基 )-5-[2-(1-羟 基 乙 基 ) 嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]甲基]吡咯烷-2-羧酸；
[0297] 73)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0298] 74)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0299] 75)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0300] 76)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0301] 77)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0302] 78)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙基氨基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0303] 79)1-乙基-3-[7-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0304] 80)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0305] 81)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-2-吗啉基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0306] 82)1-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-甲基-脲；
[0307] 83)1-[5-[2-(1-羟 基乙 基)嘧 啶-5-基]-7-(2- 吡啶 基)-1,3-苯 并 噻唑-2-基]-3-甲基-脲；
[0308] 84)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-羟基-3-甲基-吡咯烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0309] 85)1-乙基-3-[7-[4-(2-羟基乙基氨基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0310] 86)1- 乙 基 -3-[7-[4-(3- 羟 基 -3- 甲 基 - 氮 杂 环 丁 烷 -1- 基 ) 嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0311] 87)1-[6-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0312] 88)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[4-(1-羟基乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0313] 89)[1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]4-甲基哌嗪-1-羧酸酯；
[0314] 90)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基 乙基)嘧 啶-5-基]-7-(4-羟基-2-吡 啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0315] 91)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-吗啉基乙基氨基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0316] 92)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-甲氧基乙氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0317] 93)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0318] 94)1-乙 基-3-[5-[2-(1- 羟 基 乙 基 )嘧 啶 -5-基 ]-7-(4-吗 啉 基 嘧啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0319] 95)1-乙基-3-[5-[6-(1-羟基乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0320] 96)1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0321] 97)1-[2-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0322] 98)1-乙基-3-[5-[2-(1-乙基-1-羟基-丙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0323] 99)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[5-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0324] 100)1-[7-[4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0325] 101)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0326] 102)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[6-(吗啉基甲基)吡嗪-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0327] 103)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(2-羟基-2-甲基-丙基)氨基]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0328] 104)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0329] 105)1-乙基-3-[7-[4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)嘧啶-2-基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0330] 106)1-乙基-3-[7-(5-氟-4-吗啉基-嘧啶-2-基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0331] 107)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基]嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0332] 108)1-乙基-3-[7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0333] 109)1-[6-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0334] 110)1-[2-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]-4-吡啶基]哌啶-4-羧酸；
[0335] 111)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0336] 112)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0337] 113)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0338] 114)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(3-甲氧基-3-甲基-氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0339] 115)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-嘧啶-2-基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0340] 116)1-乙基-3-[7-[4-(2-吗啉基乙氧基)-2-吡啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0341] 117)1-[2-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]嘧啶-4-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸；
[0342] 118)1-[5-[2-[(1R*,2R*)-1,2-二 羟 基 丙 基 ]嘧 啶 -5-基 ]-7-(2-吡 啶基)-1,3-苯并 噻唑 -2-基]-3-乙基 -脲(混合 物1-[5-[2-[(1R,2R)-1,2-二 羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和
1-[5-[2-[(1S,2S)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻
唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0343] 119)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0344] 120)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[5-(吗啉基甲基)嘧啶-2-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0345] 121)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0346] 122)1-乙基-3-[5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0347] 123)4-[3-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-基]氧基-4-氧代-丁酸；
[0348] 124)4-[2-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-2-羟基-丙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0349] 125)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢吡喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0350] 126)1-[5-[2-(乙基氨基甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基2-氨基乙酸酯；
[0351] 127)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基四氢噻喃-4-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0352] 128)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-1-甲基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0353] 129)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-氨基乙基氨基)乙酸酯；
[0354] 130)1-[5-[2-[(1R*,2S*)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(混合物1-[5-[2-[(1R,2S)-3,3-二氟-1,2-二
羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；和
1-[5-[2-[(1S,2R)-3,3-二氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯
并噻唑-2-基]-3-乙基-脲)；
[0355] 131)1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[2-[(1R*,2S*)-3,3,3-三氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(混合物1-乙基-3-[7-(2-吡啶
基)-5-[2-[(1R,2S)-3,3,3-三氟-1,2-二羟基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻
唑-2-基]脲；和1-乙基-3-[7-(2-吡啶基)-5-[2-[(1S,2R)-3,3,3-三氟-1,2-二羟
基-丙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲)；
[0356] 132)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](2S)-2-氨基丙酸酯；
[0357] 133)4-[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0358] 134)4-[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0359] 135)1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0360] 136)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基2-氨基-2-甲基-丙酸酯；
[0361] 137)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基3-氨基丙酸酯；
[0362] 138)叔丁基4-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸酯；
[0363] 139)1- 乙 基 -3-[5-[2-(4- 羟 基 -1- 氧 代 - 硫 杂 环 戊 烷 -4- 基 ) 嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0364] 140)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(二甲基氨基)乙酸酯；
[0365] 141)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-吗啉基乙酸酯；
[0366] 142)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6- 二 甲 基 吗 啉 -4- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0367] 143)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6- 二 甲 基 吗 啉 -4- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-[(1S)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0368] 144)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]5-氨基戊酸酯；
[0369] 145)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]5-(二甲基氨基)戊酸酯；
[0370] 146)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-氨基乙酸酯；
[0371] 147)1-[7-[4-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0372] 148)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6- 二 甲 基 吗 啉 -4- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0373] 149)1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基磷酸二氢酯；
[0374] 150)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0375] 151)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0376] 152)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二氢酯；
[0377] 153)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二氢酯；
[0378] 154)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0379] 155)1-乙基-3-[7-[4-[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[6-(2,2,2-三氟-1-羟基-乙基)-3-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0380] 156)1-[7-[4-[(4,4-二氟-1-哌啶基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0381] 157)1-[5-[2-(1,2-二羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0382] 158)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(5-甲基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0383] 159)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0384] 160)[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2S)-吡咯烷-2-羧酸酯；
[0385] 161)[(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基](2S)-吡咯烷-2-羧酸酯；
[0386] 162)叔丁基3-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸酯；
[0387] 163)1-乙基-3-[5-[2-(3-羟基氮杂环丁烷-3-基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0388] 164)1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6- 二 甲 基 吗 啉 -4- 基 ] 甲 基 ]-2- 吡 啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0389] 165)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-[[(2S)-吡咯烷-2-羰基]氨基]乙酸酯；
[0390] 166)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](2S)-吡咯烷-2-羧酸酯；
[0391] 167)4-[3-[5-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-二甲 基 吗啉 -4-基]甲 基]-2-吡 啶基]-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]氧杂环丁烷-3-基]
氧基-4-氧代-丁酸；
[0392] 168)1-乙基-3-[7-[5-(羟基乙基)-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0393] 169)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-吗啉基乙基氨基)乙酸酯；
[0394] 170)2-[[2-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-2-氧代-乙基]氨基]乙酸；
[0395] 171)(2S)-2-氨基-4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-4-氧代-丁酸；
[0396] 172)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]4-氨基丁酸酯；
[0397] 173)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟 基-1,1-二 氧代-硫 杂环 戊烷-4-基) 嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0398] 174)1-乙基-3-[5-[2-(4-羟基-4-哌啶基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0399] 175)1-[7-[4-[(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0400] 176)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0401] 177)1-乙基-3-[6-氟-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0402] 178)1-乙基-3-[7-(3-氟-4-甲氧基-2-吡啶基)-5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0403] 179)3-[[2-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙氧基]-2-氧代-乙基]氨基]丙酸；
[0404] 180)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](3R)-吡咯烷-3-羧酸酯；
[0405] 181)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基](3R)-吗啉基-3-羧酸酯；
[0406] 182)1-[6-(环丙基甲氧基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0407] 183)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0408] 184)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]2-(2-膦酰氧基乙基氨基)乙酸酯；
[0409] 185)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-[4-(硫代吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0410] 186)1-乙基-3-[6-(2-羟基乙氧基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0411] 187)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(硫代吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0412] 188)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-[(1-氧代-1,4-噻嗪-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0413] 189)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-[2-甲氧基乙基(甲基)氨基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0414] 190)[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]磷酸二氢酯；
[0415] 191)1-[7-[4-[(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0416] 192)1-[6-[(3,4-二甲氧基苯基)甲氧基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0417] 193)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0418] 194)1-乙基-3-[5-[2-[1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-6-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0419] 195)1-[7-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲；
[0420] 196)1-乙基-3-[7-[4-[(2-羟基乙基氨基)甲基]-2-吡啶基]-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0421] 197)1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基乙基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0422] 198)1- 乙 基 -3-[5-[2-(1- 羟 基 -1- 甲 基 - 乙 基 ) 嘧啶-5-基]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-八氘代吗啉-4-基)甲基]-2-吡啶基]-1,3-苯并
噻唑-2-基]脲；
[0423] 199)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-吗啉基乙氧基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0424] 200)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基硫烷基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0425] 201)1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基亚磺酰基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0426] 202)1-乙基-3-[5-[2-[(1R)-1-羟基乙基]嘧啶-5-基]-7-(5-甲氧基-2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲；
[0427] 在另一个特定实施方式中，优选这些化合物的酯(优选酯前药)及其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体和氘代形式。在另一个特定实施方式中，优选这些化合物的磷酸盐/酯(优选磷酸盐/酯前药)及其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体和氘代形式。
[0428] 因此，在一个实施方式中，所述化合物选自以下化合物中任意一个的酯或磷酸盐/酯：化合物18、19、20、21、62、63、123、126、129、132、133、134、136、137、140、141、144、145、146、149、152、153、160、161、165、166、167、169、170、171、172、179、180、181、184和 190、其盐、外消旋体、非对映异构体、对映异构体和氘代形式。
[0429] 式(I)的化合物的盐优选是药学上可接受的，但应理解非药学上可接受的盐也在本发明范围内，因为其可用作制备药学上可接受的盐的中间体。
[0430] 合适的药学上可接受的盐包括但不限于药学上可接受的无机酸(如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、碳酸、硼酸、氨基磺酸和氢溴酸)的盐，或药学上可接受的有机酸(如乙酸、丙酸、丁酸、酒石酸、马来酸、羟基马来酸、反丁烯二酸、马来酸、丙二酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸、乳酸、粘酸、葡糖酸、苯甲酸、琥珀酸、草酸、苯基乙酸、甲磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸、龙胆酸、依地酸、硬脂酸、棕榈酸、双羟萘酸、油酸、月桂酸、泛酸、鞣酸、抗坏血酸和戊酸)的盐。
[0431] 碱性盐包括但不限于由药学上可接受的阳离子形成的那些，如钠盐、钾盐、锂盐、钙盐、镁盐、锌盐、铵盐、烷基铵盐(如由三乙胺形成的盐)、烷氧基铵盐(如由乙醇胺形成的那些)以及由乙二胺、胆碱或者氨基酸(如精氨酸、赖氨酸或组氨酸)形成的盐。药学上可接受的盐的类型及其形成的一般信息是本领域技术人员已知的，并且描述于通用教材如“Handbook of Pharmaceutical salts(《药用盐手册》)”P.H.Stahl、C.G.Wermuth，第1版，2002，威利-德国化学学会出版社(Wiley-VCH)。
[0432] 可以使用特定试剂对碱性含氮基团进行季铵化，所述试剂是例如低级烷基卤化物(如甲烷、乙烷、丙烷和丁烷的氯化物、溴化物和碘化物)；硫酸二烷基酯(如硫酸二甲酯和硫酸二乙酯)；和其他基团(如烷基膦酸酯或氨基磷酸酯)。
[0433] 羟基基团可以用包括低级烷基羧酸(如乙酸和2,2-二甲基丙酸)的基团来酯化，或用包括烷基磺酸(如甲磺酸)的基团来磺酸化，或用包括烷基膦酸(如亚甲基膦酸)的基团来磷酸化，或直接连接至膦酸酯、次膦酸酯或磷酸酯。
[0434] 应认识到式I化合物可以具有不对称中心，因此能以一种以上的立体异构体形式存在。本发明还涉及一个或多个不对称中心的基本纯异构体形式的化合物，如约大于90％ee，如约95％或97％ee，或大于99％ee，及其混合物，包括外消旋混合物。这些异构体可以采用不对称合成(例如用手性中间体)或通过手性拆分来制备。
[0435] 本发明还包括式(I)的化合物的前药。有游离氨基、酰氨基、羟基或羧基的式(I)的化合物能转化成前药。
[0436] 特别优选的是带有羟基基团的前药(如氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯和酯)，包括来源于氨基酸和二肽的那些和设计用来通过前药部分的水解或内部环化以释放母体的部分。
[0437] 组合物
[0438] 还提供了一种组合物，所述组合物包括式(I)的化合物、其盐、异构体、外消旋体、非对映异构体、对映异构体和前药。
[0439] 优选地，所述组合物还包含药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂。
[0440] 可例如通过使用常规固体或液体载剂或稀释剂以及适于所需给药模式类型的药学添加剂(例如赋形剂、粘结剂、防腐剂、稳定剂、风味剂等)按照药学制剂领域熟知的技术来配制本发明组合物。
[0441] 药物制剂包括适于口服、直肠、经鼻、局部(包括口颊和舌下)、阴道或肠胃外(包括肌肉内、皮下和静脉内)给予的那些或以适于吸入或吹入给予的形式。可以药物组合物及其单位剂量的形式将本发明的化合物与传统的佐剂、载剂或稀释剂一起配置，并且所述形式可以是固体(如药片或填充的胶囊)或液体(如溶液、悬浮液、乳液、酏剂或相同填充的胶囊)，全部用于口服，以栓剂形式用于直肠给予；或以无菌注射溶液形式用于胃肠外(包含皮下)使用。
[0442] 在一个实施方式中，本发明的组合物可配置用于口服给药和/或静脉内(IV)给药。
[0443] 在另一个实施方式中，本发明组合物可与另一种抗菌剂联合给药或额外包括另一种抗菌剂。合适的抗菌剂是本领域技术人员熟悉的，包括青霉素、头孢菌素、碳青霉烯、单环β-内酰胺、β-内酰胺、糖肽、氨基糖苷、四环素、大环内酯、酮内酯、喹诺酮、氟喹诺酮、噁唑烷酮、香豆素、环噻啶、万古霉素及其衍生物。
[0444] 治疗方法
[0445] 本发明提供了治疗细菌感染的方法，所述方法包括向患有所述感染的对象给予式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
[0446] 本发明的化合物可以通过任何合适方法给药，例如，口服、胃肠外(如通过皮下、静脉内、肌肉内、或脑池内注射)或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)。
[0447] 本发明还提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于治疗细菌感染。
[0448] 术语“有效量”指引发研究人员、兽医、医生或其它临床工作人员所寻求组织、体系、动物或人的生物学或医学反应的对象组合物用量。
[0449] 本文所用术语“组合物”旨在包括含有特定量特定成分的产品，以及从特定量的特定成分组合直接或间接生成的任何产品。“药学上可接受的”指载剂、稀释剂或者赋形剂必须与制剂中其它成分相容，且对接受者没有毒害作用。
[0450] 术语“给药”和/或“给予”化合物应理解为向需要治疗的个体提供本发明的化合物。
[0451] 用于给予本发明化合物的药物组合物可方便地以剂量单位的形式呈现，并可由制药领域熟知的任何方法制备。所有方法均包括使活性成分与构成一种或多种附加成分的载剂结合的步骤。通常，使活性成分与液体载剂和/或细分固体载剂均一且密切地结合以制备药物组合物，然后，如果需要，将该产物成型至所需制剂。在药物组合物中，活性对象化合物的含量足以对疾病的过程或病症产生所需的影响。本文所用术语“组合物”旨在包括含有特定量特定成分的产品，以及直接或间接来自特定量的特定成分组合的产品。
[0452] 药物组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液的形式。可按照本领域已知方法，用如上所述合适的分散剂或湿润剂和助悬剂配制该悬浮液。无菌注射剂也可以是胃肠道外可接受的无毒稀释剂或溶剂配制的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中配制的溶液。可用的可接受载剂和溶剂是水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌非挥发油作为溶剂或悬浮介质。出于此种目的，可采用任何刺激性小的非挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。
[0453] 在治疗或预防细菌感染中，合适的剂量水平通常是约0.01-500mg/kg患者体重/天，能以单个或多个剂量给药。对于口服给药，优选以片剂形式提供该组合物，其中含有1.0-1000毫克活性成分。
[0454] 然而，应理解任何具体患者的特定剂量水平和剂量频率可能不同，这取决于各种因素，包括所用特定化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食，给药方式和时间、排泄率、联合用药、具体病症的严重程度和接受治疗的宿主。
[0455] 除了灵长类动物如人以外，可以根据本发明方法治疗各种其他哺乳动物。例如，能治疗哺乳动物，包括但不限于母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、啮齿动物或鼠种。然而，所述方法也能应用于其他物种，例如禽鸟物种(如鸡)。
[0456] 上述方法治疗的对象是哺乳动物，包括但不限于母牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或其他牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、啮齿动物或鼠种，并且优选人类，男性或女性。
[0457] 制备方法
[0458] 通常，本发明的组合物可通过在所述条件下将式(i-a)的中间物与式(ii-a)的前体偶联来制备：
[0459]
[0460] 或者将式(i-b)的中间体与式(ii-b)的前体偶联：
[0461]
[0462] 包括下文方法和实施例中合适的其变体或替代形式。还描述了以其盐、外消旋体、非对映异构体、酯、氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯、硫酸盐/酯、氘代形式和前药形式存在的本发明的组合物的制备。
[0463] 通用方法A
[0464] 本发明的化合物可在本领域技术人员熟悉的铃木(Suzuki)偶联条件下制备。合适的条件包括(i)将前体(包括硼酸或其硼酸酯)与中间体(包括卤素(特别是Cl、Br和I)或三氟)偶联(或反之亦然)；(ii)存在碱的条件下，如碳酸铯或碳酸钾；(iii)钯催化剂，如Pd(dppf)Cl2或Pd(PPh3)2Cl2；以及(iv)有机溶剂，如二噁烷或DMF。
[0465] 通用方法B
[0466] 本发明的化合物可通过在还原条件下将酮部分还原为仲醇来制备。合适的条件包括(i)还原剂，如NaBH4；以及(ii)有机溶剂，如TMF。
[0467] 通用方法C
[0468] 包括二醇部分的本发明的化合物可通过在氧化条件下烯烃部分的氧化来制备。合适的条件包括(i)氧化剂，如OsO4；以及(ii)有机溶剂，如吡啶。
[0469] 通用方法D
[0470] 包括二醇部分的本发明的化合物可在本领域技术人员熟悉的环氧环开环条件下制备。
[0471] 通用方法E
[0472] 本发明的化合物可经由有机-金属加成，通过将醛部分烷基化成仲醇来制备。合适的条件包括(i)格氏试剂，如卤化(烷基)镁；以及(ii)有机溶剂，如Et2O。
[0473] 通用方法F
[0474] 本发明的化合物可在本领域技术人员熟悉的史蒂勒(Stille)偶联条件下制备。合适的条件包括(i)将前体(包括卤素(特别是Cl、Br和I))与包括甲锡烷基化部分的中
间体(如三丁基锡)偶联(或反之亦然)；(ii)存在钯催化剂的条件下，如Pd(PPh3)4；以及(iii)有机溶剂，如DMF。
[0475] 通用方法G
[0476] 本发明的化合物可在本领域技术人员熟悉的陈-林(Chan-Lam)偶联条件下制备。合适的条件包括(i)将包含N-H部分的前体与包括硼酸的中间体偶联(或反之亦然)；(ii)存在铜试剂(如Cu(OAc)2.H2O)的条件下，在氧气气氛中。
[0477] 通用方法H
[0478] 本发明的化合物(包含仲或叔醇部分的前药形式)可在本领域技术人员熟悉的合适条件下形成。前药形式包括氨基甲酸盐/酯、磷酸盐/酯和酯，包括来源于氨基酸和二糖的那些，其形成的合适条件如下文实施例中所述。
[0479] 通用方法I
[0480] 本发明的化合物可在本领域技术人员熟悉的齐沃德-哈特威格(Buchwald-Hartwig)偶联条件下制备。合适的条件包括(i)将包括卤素的前体与包括N-H部分的中间体偶联(或反之亦然)；(ii)存在钯催化剂的条件下，如Pd2(dba)3；(iii)合适的配体，如Xantphos；(iv)合适的碱，如Cs2CO3；以及(v)有机溶剂，如1,4-二噁烷。
[0481] 盐的形成方法
[0482] 本发明的化合物的盐可使用本领域技术人员熟悉的条件制备，例如以下条件。通用的盐形成条件
[0483] 将游离碱材料溶解或悬浮于有机溶剂、有机溶剂混合物或有机溶剂水混合物(例如DCM、THF、THF/MeOH、EtOH)中，并添加等于或大于1摩尔当量溶解/悬浮于相同有机溶剂或有机溶剂混合物中的酸溶液/悬浮液。也可以净相形式添加酸。盐产物可在室温下沉淀，或者可在较高温度下完成添加，随后冷却以使盐产物沉淀。可在添加酸后加入抗溶剂(如己烷、正庚烷、乙酸异丙酯)以使盐产物沉淀，所述盐产物通过真空过滤收集并使用适当有机溶剂清洗。
[0484] 示例盐酸盐
[0485] 盐酸盐可通过例如将化合物悬浮在合适溶剂(如乙腈)中并添加水性2M盐酸溶液来制备。使用水稀释化合物随后除去溶剂以形成化合物的盐酸盐。
[0486] 示例甲磺酸盐
[0487] 甲磺酸盐可通过例如将化合物悬浮在合适溶剂(如乙腈)中并添加1当量的甲磺酸水溶液来制备。除去溶剂以形成化合物的甲磺酸盐。
[0488] 手性分离方法和合成
[0489] 本发明的化合物可在本领域技术人员熟悉的手性HPLC条件下分离成其非对映异构体或对映异构体。或者，可通过手性助剂(如封闭的氨基酸，例如Boc-缬氨酸)衍生化的方式从其外消旋体中解析手性前体部分，通过合适的溶剂(如庚烷)中非对映异构体的分步结晶以及经由助剂切除(如树脂上或溶液中碱介导的切除)的对映异构前体的重建以分离手性前体部分。手性醇的对映异构体富集混合物的Mitsonobu型转化还可通过在三烷基化膦类(如三苯基膦)和二烷基偶氮二甲酸酯存在的情况下将醇与手性助剂(如氨基酸，例如Boc-缬氨酸)偶联并分步结晶上述富集的非对映异构体混合物的方式完成。
[0490] 保护基团
[0491] 反应过程中，可能需要保护很多部分。合适的保护基团是工业上熟知的，并且在很多参考文献中描述，如Protecting Groups in Organic Synthesis(《有机合成中的保护基团》)，Greene T W，纽约的威利国际科学出版公司(Wiley Interscience)，1981。应理解在反应过程期间除了保护诸如羟基和氨基的基团外，在本文所述任意反应条件下脲部分也需要保护，例如5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮。
[0492] 官能基团互换
[0493] 此外，应理解可对在本文所述任意反应条件下生产的本发明的化合物在本领域技术人员熟悉的合适条件下进行进一步的官能化。即，本领域技术人员应理解可通过羟基和羧基的官能基团互换提供丰富多样的化合物，包括但不限于卤素、醚、酮、羧酸、酯、碳酸酯、胺、酰胺、脲、氨基甲酸酯、硫酸酯、磺酰胺、磷酸酯、杂环、杂芳基、任选经取代的烷基链延伸物等。实施例
[0494] 本领域技术人员应理解，除了具体描述的那些以外，还可以对本文所述的发明进行变化和修改。现在描述本发明，但不受下述实施例的限制。
[0495] 除非另有说明，否则实施例中所用缩写的含义如下：
[0496] 缩写
[0497] Ac: 乙酰基
[0498] ACN: 乙腈
[0499] cfus: 菌落形成单位
[0500] DCM: 二氯甲烷
[0501] DIPEA: N,N-二异丙基乙胺
[0502] DMAP: N,N-二甲基吡啶-4-胺
[0503] DMF: N,N-二甲基甲酰胺
[0504] DMSO: 二甲亚砜
[0505] EtOAc: 乙酸乙酯
[0506] Et2O: 二乙醚
[0507] EtOH: 乙醇
[0508] g: 克
[0509] h: 小时
[0510] H2O: 水
[0511] HPLC: 高效液相色谱
[0512] IPA: 丙-2-醇
[0513] kg: 千克
[0514] L: 升
[0515] LCMS: 液相色谱质谱联用
[0516] LDA: 二异丙基胺基锂
[0517] M: 摩尔/升
[0518] mg: 毫克
[0519] min: 分钟
[0520] mL: 毫升
[0521] MeOH: 甲醇
[0522] mol: 摩尔
[0523] mmol: 毫摩尔
[0524] MS: 质谱
[0525] NBS: N-溴代琥珀酰亚胺
[0526] NMP: 1-甲基吡咯烷-2-酮
[0527] NMR: 核磁共振
[0528] Pd(dppf)Cl2: [1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，DCM加合物
[0529] Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
[0530] Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
[0531] RT: 室温
[0532] THF: 四氢呋喃
[0533] TLC: 薄层色谱法
[0534] 化合物合成
[0535] 在Brüker Avance DRX400、AC200或AM300光谱仪上记录1H NMR谱图。使用残留溶剂峰作为参照在氘化溶剂(CDCl3、MeOD、DMSO-d6、CD3CN或丙酮-d6)中记录谱图。在δ等级以百万分之一(ppm)报告化学位移，使用下面惯例分配多重性：s(单重)、d(双重)、t(三重)、q(四重)、p(六重)、m(多重)和预先固定的br(宽度)。在Micromass Platform QMS或Thermo Finnigan LCQ Advantage光谱仪上记录质谱(ESI)。在40-63μm硅胶60(默克TM公司(Merck)编号9385)上进行快速色谱。在使用Combi-Flash 硅胶柱的Combi-Flash
ＴＭ TM TM
纯化系统上或者在使用GraceResolv 硅胶管、Grace Reveleris C-18反相硅胶管或
TM
Biotage SNAP C-18反相硅胶管的Biotage SP4纯化系统上进行自动快速色谱。使用装备了Gilson215液体处理器和HP1100PDA检测器的Gilson322泵或者使用Varian XRs C-18
100x21.2mm柱的Agilent1200系列质量检测的制备型LCMS进行制备型HPLC。除非另有说明，否则，所述HPLC系统使用Phenomenex C8(2)柱，用乙腈或含有乙腈的以下溶液：0.06％的TFA水溶液、含0.1％TFA的水或含0.1％甲酸的水。
[0536] 中间体的实施例
[0537] [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]硼酸(中间体1)
[0538]
[0539] 2-氨基-3-溴-5-硝基-苯酚(i)：在30min时间段内，向搅拌的2-氨基-5-硝基-苯酚(500g,3.24mol)的ACN(12L)溶液中逐滴加入溴(290mL,5.63mol)。将化合物在
30-35℃下搅拌1小时，随后蒸发溶剂至干。加入己烷(2L)并蒸发混合物至干。加入己烷(5L)并将混合物搅拌1小时并过滤。用己烷(2L)洗涤固体(1102g)。所述残留物加入到
冰水(2.5L)中，然后加入硫代硫酸钠饱和溶液(2.5L)，并用EtOAc(2x10L)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在40-45℃下真空浓缩以获得i(643g,85％)。
[0540] 3-溴-5- 硝 基 -苯 酚(ii)：在-10 至-2 ℃ 下 在35min时 间 段 内，向i(643g,2.76mol)的EtOH(13L)冷却溶液(-10℃)中加入浓H2SO4(515mL,9.97mol)。使
混合物升温至室温然后加热至50-55℃，随后在30min内逐份加入NaNO2(671g,9.72mol)并在回流下将反应混合物加热3h。将混合物浓缩至3L并且冷却至0℃，然后加入冷水
(5L)并用EtOAc(3x6L)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残留物用25％醚-己烷混合物(6L)处理并且搅拌1h，过滤并用己烷(3L)洗涤以获得ii(505g,84％)。
[0541] 1-苄 氧 基-3-溴 -5-硝 基-苯 (iii)：室 温 下 在30min 时 间 段 内，向ii(770g,3.53mol)的丙酮(10L)溶液中加入K2CO3(2.45kg,17.75mol)，然后加入苄基溴(632mL,5.32mol)。混合物搅拌15min并在回流下加热3h。通过硅藻土过滤混合物并蒸馏除去丙酮。用二氧化硅纯化残留物并使用EtOAc:己烷(5:95)洗脱以获得iii(551g,51％)。
[0542] 3-苄氧基-5-溴-苯胺(iv)：室温下向iii(551g,1.78mol)的THF(11L)溶液中加入SnCl2.2H2O(2.17kg,9.62mol)。将混合物回流3h。将混合物冷却到0-5℃并用饱和NaHCO3溶液碱化，并用EtOAc(4x5L)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩以得到iv(480g,97％)。
[0543] N-[(3-苄氧基-5-溴苯基)硫代氨甲酰基]苯甲酰胺(v)：室温下向iv(480g,1.73mol)的丙酮(10L)溶液中加入苯甲酰异硫氰酸酯(280mL,2.08mol)并将混合物搅拌45min。蒸馏去除丙酮并添加己烷(2L)并将混合物浓缩至干。向残留物中加入己烷(4L)并将混合物加热30min至40℃。通过过滤收集固体并使用己烷(2x2L)清洗以获得v(648g,85％)。
[0544] (3-苄氧基-5-溴-苯基)硫脲(vi)：室温下向v(648g,1.47mol)的THF(12L)溶液加入NaOH溶液(300g,7.5mol，3L水中)。将该混合物加热至70℃过夜。倾析出THF层，并用EtOAc(3x2L)萃取水性层。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。
残留物用Et2O和己烷的混合物(5:95,3.0L)处理，过滤，用己烷洗涤，并在高真空下干燥以获得vi(387g,78％)。
[0545] 5-苄氧 基-7-溴-1,3-苯 并噻唑-2- 胺(vii)：在30min时间 段内，向vi(372g,1.10mol)的ACN(6L)冰冷悬浮液中逐滴加入溴溶液(50mL乙腈中65mL1.26mol)。
在0-5℃下将混合物搅拌30min并随后缓慢升温至室温并搅拌1h。滤出固体并使用
己烷(2x3L)清洗。将固体残留物置于冰水中，用水性NH3(pH10-12)碱化且在5-10℃
搅拌30min。滤除所得固体，用水洗涤，并且在高真空下干燥以获得vii(216g,59％)。
1
H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ5.12(s,2H),6.92(d,J ＝ 2.40Hz,1H),6.98(d,J ＝
+
2.0Hz,1H),7.30-7.45(m,5H)和7.69(brs,2H)。MS:334.79[M+H]。
[0546] 1-(5-苄 氧 基-7- 溴-1,3- 苯 并 噻 唑 -2-基)-3- 乙 基- 脲(viii):向vii(216g,0.64mol)的1,4-二噁烷(4L)悬浮液中加入乙基异氰酸酯(380mL,4.81mol)。
将混合物加热到80-85℃过夜。蒸馏除去溶剂并用己烷共蒸发残留物。使用水在
78-80℃下处理残留物3-5h。过滤掉所得固体并用热水洗涤，在高真空下干燥以获得
1
viii(196g,75 ％ )。H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ1.08(t,J ＝ 7.20Hz,3H),3.18(q,J＝ 6.80Hz,2H),5.17(s,2H),6.71(br s,1H),7.15(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.26(br
+
s,1H),7.31-7.47(m,5H)和10.82(br s,1H)。MS:405.90[M+H]。
[0547] 1-[5-苄氧基-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(ix):向搅拌的viii(110g,0.27mol)的DMF(1.1L)溶液中加入2-三丁基甲锡烷基吡啶
(298g,0.81mol)。所得溶液用N2吹扫15-20min，然后加入Pd(PPh3)4(25.41g,0.022mol)。
将所得反应混合物在N2气氛下加热至100℃持续15-16h。使反应冷却至40-45℃并
通过硅藻土过滤。用DMF(500mL)和热的EtOAc(1.50L)洗涤硅藻土，并在60-70℃真
空浓缩结合的滤液。通过二氧化硅(20％EtOAc-己烷至100％EtOAc)纯化残留物以
1
获 得 ix(76g,70 ％ )。H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ1.08(t,J ＝ 7.20Hz,3H),3.19(q,J＝ 6.80Hz,2H),5.26(s,2H),6.84(br s,1H),7.32-7.43(m,5H),7.51(d,J ＝
7.20Hz,2H),7.69(d,J ＝ 2.0Hz,1H),7.95(m,1H),8.25(m,1H),8.78(m,1H) 和 10.46(br +
s,1H)。MS:405.30[M+H]。
[0548] 1-乙基-3-[5-羟基-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-脲(x)：在30min时间内，向搅拌的ix(76g,0.187mol)的DCM(1.7L)溶液中逐滴加入甲磺酸(270mL,4.17mol)。
室温搅拌该混合物3小时。对反应进行真空浓缩。将EtOAc(1L)加入到残留物中，并将该溶液仔细倒在压碎的冰上。加入饱和NaHCO3溶液将溶液pH调节至8-9，然后用EtOAc(3x5L)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。残留物在Et2O(1.0L)
1
中RT搅拌1h，然后过滤以获得x(57.0g,97％)。H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ1.08(t,J＝
7.20Hz,3H),3.20(m,2H),6.86(br s,1H),7.0(s,1H),7.46(s,2H),7.96(m,1H),8.10(m,1H+
),8.76(m,1H),9.59(br s,1H)和10.41(br s,1H)。MS:315.06[M+H]。
[0549] [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]三氟甲磺酸酯(xi):向搅拌的x(57g,0.181mol)的DMF(1.7L)溶液中加入N-苯基双(三氟甲磺
酰亚胺)(80.74g,0.226mol)和DIPEA(28g,0.217mol)。室温下搅拌该混合物3h。反应
在60-70℃下进行真空浓缩。将Et2O加入到残留物中，并且蒸发至干。由此得到的残留
1
物用Et2O(1.5L)搅拌1h，然后过滤以获得xi(55.0g,68％)。H-NMR(DMSO-d6,400MHz)：
δ1.11(t,J ＝ 7.20Hz,3H),3.20(m,2H),6.81(br s,1H),7.50(m,1H),7.78(d,J ＝
2.0Hz,1H),8.01(m,1H),8.12(d,J ＝ 2.40Hz,1H),8.35(m,1H),8.84(m,1H) 和 10.77(br +
s,1H)。MS:446.98[M+H]。
[0550] [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]硼酸(中间体1)：室温下向搅拌的xi(25g,56.1mmol)的DMSO(250mL)溶液中加入双(新戊基乙二醇)
(neopentylglycolato)二硼(25.2g,112mmol)和KOAc(16.5g,168mmol)。所得反应混合
物通过N2吹扫脱气15-20min，然后加入Pd(dppf)Cl2(6.8g,8.4mmol)。混合物用N2吹扫
15-20min，然后加热到80℃持续90min。将反应物倒在饱和NH4Cl溶液(1L)上。所得沉淀过滤并真空下干燥。将固体块置于2M NaOH(200mL)中，并且室温搅拌45min。过滤溶液并将滤液酸化至pH5-6，并通过过滤收集所得固体以获得中间体1(17g,88％)。
[0551] 使用类似方法制备以下中间体：
[0552] [2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-5-基]硼酸(中间体2)：
[0553]
[0554] 以与中间体1类似的方法制备，不同之处在于将C7取代基添加至1-(5-苄氧基-7-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲的步骤是在铃木(Suzuki)偶联条件而非史
蒂勒(Stille)偶联条件下进行的，如下：
[0555] 1-[5-苄氧基-7-[4-(吗啉基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(i):在DMSO(120mL)中悬浮1-(5-苄氧基-7-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲
(27.7g,68.3mmol)、2-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂硼杂己环(borinan)-2-基)-5,5-二
甲基-1,3,2-二氧杂硼杂己环(18.2g,80.7mmol)和乙酸钾(12.2g,124mmol)的混合物。
使用N2气流对混合物脱气15min。加入Pd(dppf)Cl2(5.07g,6.21mmol)并在85℃下加
热混合物6h，随后冷却至室温。加入前体10(13.2g,62.1mmol)的DMSO(20mL)溶液，随
后加入Cs2CO3(30.3g,93.1mmol)和水(30mL)。使用N2气流对混合物脱气10min。加入
Pd(PPh3)2Cl2(4.36g,6.21mmol)并在85℃下加热混合物过夜。冷却溶液并用水(400mL)稀释，剧烈搅拌直至固体形成并弃去上清液。将固体悬浮在EtOAc/DCM(300mL)中并通过二氧化硅凝胶短塞过滤，使用5-10％MeOH/DCM洗脱。随后浓缩溶液，在DCM(500mL)中溶解并在使用3M HCl(150mL)室温搅拌2天。过滤收集沉淀，使用DCM和水清洗。将得到的固体材料悬+
浮在EtOAc/DCM(200mL)中，超声并通过过滤收集固体以获得I(25.5g)。MS:504.17[M+H]。
[0556] 1-(7-溴-5-碘-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(中间体3)
[0557]
[0558] 2-溴-4,6-二硝基苯胺(i)：室温下，在30min内，向搅拌的水(3.75L)和乙酸(375mL)的混合物中加入2,4-二硝基苯胺(500g,2.73mol)，然后逐滴加入溴
(210mL,4.09mol)。将反应混合物室温搅拌15min，随后加热至100℃持续2h。将反应物冷却至室温并倒在冰水(5-6L)上并用氨水碱化(pH8-10)。过滤固体，用冷水洗涤并在真空下干燥。使用正戊烷洗涤该固体以获得i(600g,84％)。
[0559] 1,2-二溴-3,5-二硝基苯(ii)：室温下向搅拌的i(600g,2.28mol)的ACN(5L)的溶液中加入亚硝酸叔丁酯(680mL,5.7mol)和溴化铜(767g,3.43mol)。将混合物在N2下加热到70℃持续1h。反应冷却到室温，用1M HCl溶液酸化，加入水(4L)，并用EtOAc(3x4L)1
萃取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩以获得ii(723g,97％)。H NMR(CDCl3,400MHz)：δ8.48(d,J＝2.40Hz,1H)和8.68(d,J＝2.40Hz,1H)。
[0560] (2-溴-4,6-二硝基-苯基)硫氰酸酯(iii)：室温下向搅拌的ii(723g,2.22mol)的MeOH(7.5L)溶液中加入硫氰酸钾(431g,4.44mol)并将混合物在N2下搅拌16h。对反应进行过滤并使用MeOH洗涤。真空浓缩滤液。在二氧化硅(2-6％EtOAc-己烷)上纯化残留物以获得iii(549g,81％)。
[0561] 7-溴苯并噻唑-2,5-二胺(iv)：室温下向搅拌的EtOH(8.37L)和水(8.37L)的混合物中加入iii(549g,1.81mol)，然后加入Fe粉(2.02kg,36.11mol)并在30分钟内逐
滴加入HCl(12N,527mL)。将混合物室温搅拌20min，然后加热到80℃持续45min。将反
应物冷却至室温，通过加入氨水溶液碱化至pH8-10。使溶液通过硅藻土，用EtOAc洗涤，并真空蒸发合并的滤液。加入水(8L)并使用EtOAc(2x4L)萃取。合并的有机层用盐水
1
洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩以获得iv(412g,93％)。H NMR(DMSO-d6,400MHz)：
δ5.16(br s,2H),6.50(d,J＝ 2.0Hz,1H),6.53(d,J ＝ 1.60Hz,1H) 和 7.44(br s,2H)。
+
MS:243.86[M+H]。
[0562] 7-溴-5-碘苯并噻唑-2-胺(v)：在-78℃和N2气氛下，向THF(6L)中加入BF3-醚合物(50％试样，708mL，2.81mol)，然后在20min内，缓慢加入iv(275g,1.02mol)的THF(500mL)溶液。随后在-78℃下向溶液中加入亚硝酸叔丁酯(548L,4.61mol)并在
同一温度下将混合物搅拌40min，随后升温至-5至0℃。(在-5-0℃下)加入Et2O并搅
拌混合物20min。在0℃下过滤固体并置于丙酮中，随后依次加入KI(510g,3.07mol)和
碘(519g,2.04mol)，并且0℃下搅拌混合物30min。使用偏亚硫酸氢钠的饱和溶液终止
反应并使用EtOAc(3x5L)萃取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)、过滤并45℃下真
1
空浓缩。碱性氧化铝(30-35％EtOAc-己烷)上纯化残留物以获得v(235g,65％)。H
NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ7.50(d,J ＝ 1.20Hz,1H),7.63(d,J ＝ 1.20Hz,1H) 和 7.91(br +
s,2H)。MS:354.90[M+H]。
[0563] 1-(7-溴-5-碘苯并噻唑-2-基)-3-乙基脲(中间体3)：室温下向搅拌的vi(250g,0.70mol)的1,4-二噁烷溶液中加入乙基异氰酸酯(278mL,3.52mol)。将混合物在N2下加热到80℃持续10-12h。蒸发溶剂，加入正己烷并将混合物浓缩至干。残留物在热水(2L)中于60-65℃搅拌30-40min，然后过滤。随后用Et2O和正戊烷的混合物处理残留物，过滤以获得中间体3(264g,88％)。
[0564] 1-[7-溴 -5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基 )嘧 啶-5- 基]-1,3- 苯 并 噻唑-2-基]-3-乙基-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(中间体4)
[0565]
[0566] 2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-醇)(i)：在30min内，向冰冷的5-溴嘧啶-2-羧酸酯(10g,46.1mmol)的Et2O(200mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3.0M溶解在Et2O，
61.4mL中，184mmol)将反应混合物缓慢升温至室温并持续搅拌2h。在0℃下使用饱和的NH4Cl溶液终止混合物，并从双相溶液中分离有机层。用EtOAc(2x250mL)再次萃取水层。
用盐水溶液洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。在二氧化硅上纯化粗残留物，使用20％EtOAc:己烷洗脱以获得i(6.0g,62％)。1HNMR(DMSO-d6,400MHz)：
δ8.97(s,2H),5.15(s,1H)和1.47(s,6H)。
[0567] 2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)嘧啶-2-基)丙-2-醇(ii)：向i(6.0g,27.6mmol)的1,4-二噁烷(60mL)溶液中加入双
(频哪醇合)二硼(8.42g,33.2mmol)和KOAc(4.06g,41.5mmol)。反应物通过N2吹扫脱
气15min。向脱气10min的反应混合物中加入Pd2(dba)3(1.43g,1.4mmol)和三环己基膦
(0.93g,3.31mmol)。将得到的反应混合物在80℃下加热2h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液以获得ii(5.11g,70％)。MS:265.13[M+H]+。
[0568] 1-(7- 溴 -5-(2-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 嘧 啶 -5- 基 ) 苯 并 [d] 噻唑-2-基)-3-乙基-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(中间体4)：室温下向中间体
3(7.50g,15.48mmol)和ii(5.11g,19.36mmol)的1,4-二噁烷:MeOH(75:50mL)溶液中
刚加入磷酸钾(6.15g,29.03mmol)。所得混合物用N2吹扫15-20min以脱气，然后加入
Pd(PPh3)4(2.23g,1.93mmol)。反应混合物再次脱气15-20min，然后加热到80℃持续5h。将混合物冷却至室温并通过硅藻土床并使用EtOAc洗涤。真空蒸发滤液并在二氧化硅上纯化残留物，使用3％MeOH:DCM洗脱以获得中间体4(7.50g,97％)。
[0569] 使用类似方法制备以下中间体。
[0570] 1-[7-溴 -5-[2-(1-羟 基-1- 甲 基- 乙 基 )嘧 啶-5- 基]-1,3- 苯 并 噻唑-2-基]-3-乙基-脲(中间体5)
[0571]
[0572] 1-(5-溴-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(中间体6)
[0573]
[0574] 1-乙基-3-(6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)脲(i)：在无水DMSO(20mL)和三乙基胺(15.5mL,111mmol)中溶解6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺(5.0g,27.7mmol)，然
后加入异氰酸乙酯(4.39mL,55.5mmol)。在N2和室温下搅拌混合物4h，随后使用水(～
200mL)终止反应并搅拌1h。过滤收集所得白色固体并使用水然后使用丙酮(100mL)清洗并将滤液单独收集成水性滤液。将滤液真空浓缩至干，并与过滤得到的固体合并以获得+
i(6.27g,90％)。MS:251.96[M+H]。
[0575] 1-(5-溴-6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(中间体6)：在DCM(50mL)和MeOH(5mL)中悬浮化合物i(1.10g,4.38mmol)并加入溴(0.34mL,6.60mmol)。
将混合物室温搅拌1.5h，随后真空浓缩至干以形成中间体6(2.17g)。
[0576] 1-[5-[7-溴-2-(乙基氨甲酰基氨基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基-哌啶-4-羧酸乙酯(中间体7)
[0577]
[0578] O1-叔丁基O4-乙基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(i)：将O1-叔丁基O4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯(1.5g,5.84mmol)的THF(25mL)溶液冷却到–78℃，然后–78℃下逐滴加入LDA(1.80M溶解于THF，6.5mL中，11.68mmol)。在-78℃将得到的混合物搅拌45min，随后加入甲基碘(1.2mL,17.52mmol)。将温度缓慢升至室温并在室温维持6h。将反应冷却至0℃并逐滴加入饱和的NH4Cl溶液(50mL)以终止反应。反应使用EtOAc(3x100mL)进行
萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱纯化并使用含2％EtOAc的己烷洗脱以得到i(1.0g,65％)。
[0579] 盐酸4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(ii)：向冰冷的i(1g,3.68mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入HCl-1,4-二噁烷(4.0M,15mL)溶液并室温搅拌30min。蒸发溶剂以获
得ii(0.90g)。MS:172.16[M+H]+。
[0580] 1-(5-溴 嘧 啶 -2-基)-4- 甲 基 哌 啶 -4-羧 酸 乙 酯(iii)：室 温 下 向ii(0.9g,4.35mmol)的EtOH(10mL)溶液中加入DIPEA(1.92mL,13mmol)并将混合物室温搅拌10min，然后加入5-溴-2-氯嘧啶(0.7g,3.6mmol)。将混合物在70℃下加热1h。
蒸发溶剂并在二氧化硅上通过色谱纯化粗残留物，使用1.5％EtOAc:己烷洗脱以获得
iii(0.90g,75％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz)：δ1.17(s,3H),1.21(t,J ＝7.20Hz,3H)1.
40(m,2H),2.00(m,2H),3.24(m,2H),4.11(m,2H),4.15(q,J ＝ 7.20Hz,2H),8.43(s,2H)。
MS:328.08[M+H]+。
[0581] 4-甲基-1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(iv)：向iii(25g,76.2mmol)的1,4-二噁烷(250mL)溶液中加入乙酸钾(22.4g,228.6mmol)和双(频哪醇合)二硼(38.7g,152.4mmol)。用N2吹扫混合物15-20min进行脱气，然后加入Pd2(dba)3(4.0g,3.80mmol)和三环己基磷(2.55gm,9.12mmol)。混合物再脱气15-20min，然后加热到80℃持续3h。将混合物冷却至室温并使用500mL EtOAc稀释并使其通过硅藻土床。蒸发滤液以获得iv(20g,70％)。MS:376.30[M+H]+。
[0582] 1-[5-[7-溴-2-(3-乙基脲基)苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(中间体7):室温下向中间体3(22.7g,53.2mmol)和iv(20g,53.2mmol)的1,4-二
噁烷:MeOH(300:180mL)溶液中加入磷酸钾(17g,79mmol)。所得混合物用N2吹扫15-20min以脱气，然后加入Pd(PPh3)4(6.1g,5.32mmol)。反应混合物再脱气15-20min，然后加热到
80℃持续5h。将反应混合物冷却至室温并使用EtOAc(500mL)稀释并通过硅藻土床。蒸
发滤液并在二氧化硅上通过色谱纯化粗残留物，使用1.5％MeOH:DCM洗脱以获得中间体
7(12g,41％)。
[0583] 1-(7-溴-5-碘苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(中间体8)
[0584]
[0585] 向中间体3(50g,117.37mmol)的MeOH(1L)溶液中加入甲醛(37％水溶液，95mL)、甲基胺(THF中的2M溶液，587mL，1.17mol)和N-甲基吗啉(130mL,1.17mmol)。所得溶液在75℃搅拌5-6h。真空蒸发MeOH。随后加入冰冷的水并将混合物搅拌30min，然后过滤。先使用冷水随后使用正己烷和EtOAc洗涤残留物。高压干燥残留物以得到中间体8(56g，定量)。
[0586] 1-乙基-3-[7-羟基-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(中间体9)
[0587]
[0588] [2-(3-乙基-5-甲基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-基]硼酸(i)：将中间体4(500mg)、乙酸钾(300mg)、
双(新戊基乙二醇)二硼(460mg)和Pd(dppf)2Cl2(70mg)在甲苯(10mL)中的混合物在真
空下脱气(x3)，随后在130℃加热90min。冷却混合物并通过硅藻土过滤。浓缩滤液以得到+
i(465mg)。MS:457.02[M+H]。
[0589] 1-乙基-3-[7-羟基-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(中间体9)：将化合物ii(465mg)的丙酮(5mL)溶
液冷却至0℃，随后用过硫酸氢钾制剂(940mg)的饱和NaHCO3(35mL)溶液逐滴处理。反应室温搅拌过夜，随后加入过硫酸氢钾制剂(100mg)的饱和NaHCO3(5mL)溶液。使用1M HCl中和混合物并使用4:1DCM:IPA(3x30mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机萃取物，随后浓缩。
将残留物悬浮于5％MeOH:DCM中，并在二氧化硅上通过色谱纯化，使用0-10％MeOH:DCM洗脱以得到中间体9(240mg)。
[0590] 使用类似方法制备以下中间体。
[0591] 1-乙 基-3-[7-羟 基 -5-[2-(1-羟 基 乙 基) 嘧 啶-5-基]-1,3- 苯 并 噻唑-2-基]-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(中间体10)：
[0592]
[0593] 1-[5-溴-7-(二甲基氨基甲基)-6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(中间体11)：
[0594]
[0595] 1-(5-溴-6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(i)的制备：将中间体6(1.30g,3.94mmol)悬浮在溴化氢溶液(6.82mL，47％水溶液，59.1mmol)中，并将所得悬浮液升温至110℃。在反应过程中逐份加入溴化氢溶液(14mL，47％水溶液，121.3mmol)。
47h后，将反应混合物冷却至室温随后置于冰中，使用氢氧化钠溶液(1M水溶液)将pH调节至pH8。过滤该混合物并用水和ACN洗涤所得固体。吸干固体以得到i(1.01g,81％)。
MS315.87和317.84[M+H]+。
[0596] 1-[5-溴-7-(二甲基氨基甲基)-6-羟基-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(中间体11)：向i(209mg,0.66mmol)的DMF(2mL)混合物中加入三乙基胺
(0.14mL,0.99mmol)，随后加入N,N-二甲基甲基氯烯亚胺(dimethylmethyleneiminium chlorde)(147mg,0.79mmol)。在室温下搅拌该混合物。4.25h后，加入更多的N,N-二甲基甲基氯烯亚胺(～10mg)并持续搅拌。6h后，使用N2气流蒸发溶剂。将残留物悬浮在
DCM(～10mL)中并通过PTFE滤纸过滤。使用DCM(～15ml)洗涤固体，并真空浓缩滤液以
形成油状物。通过色谱纯化油状物，在二氧化硅上使用含0-5％MeOH的DCM洗脱以得到中间体11(176mg,71％)。
[0597] 1-[5-溴-6-羟基-7-(吗啉基甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(中间体12)：
[0598]
[0599] 在氩气下将多聚甲醛(29mg,0.05mmol)悬浮于无水DMF(2mL)中，并加入吗啉(0.08mL,0.95mmol)。将混合物在室温搅拌10min，随后加入中间体6(200mg,0.63mmol)。
将混合物室温搅拌过夜，加热至90℃持续2h，随后冷却至室温。用水稀释混合物并形成沉淀。加入EtOAc但沉淀仍维持不溶。通过PTFE滤纸过滤悬浮液并使用水和EtOAc清洗固
体。用EtOAc(4x20mL)萃取两相滤液。合并的有机层用水(3x50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过色谱纯化材料，在二氧化硅上使用含0-10％MeOH的DCM洗脱以得到中间体
12(28mg,11％)。
[0600] 1-(5-溴-6-氟-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-脲(中间体13)：
[0601]
[0602] 1-苯 甲 酰-3-(5- 溴-2,4- 二 氟 -苯 基 )-硫 脲(i)：向5- 溴-2,4- 二氟-苯胺(1.0g,4.81mmol)的丙酮(25.0mL)溶液中逐滴加入苯甲酰异硫氰酸酯
(0.71mL,5.29mmol)，并将混合物在室温搅拌30min。蒸发溶剂并使用己烷和Et2O洗
1
涤 残 留 物 以 得 到 i(1.70g)。H-NMR(400MHz,CDCI3):δ7.02-7.06(m,1H),7.56(t,J ＝ 8.0Hz,2H),7.68(t,J ＝ 7.60Hz,1H),7.91(d,J ＝ 7.60Hz,2H),8.67(t,J ＝
7.60Hz,1H),9.15(br s,1H)和12.65(br s,1H)。
[0603] (5-溴-2,4-二氟-苯基)-硫脲(ii)：向i(1.70g,4.60mmol)的THF(35.0mL)溶液加入NaOH(0.97g,24.25mmol)的水(13.0mL)溶液。将混合物在70℃搅拌15h。蒸发
THF、加入水并使用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。合并的有机物用盐水洗涤并浓缩以获得+
ii(1.0g,83％)。MS267.03(M+H)。
[0604] 5-溴-6-氟-苯并噻唑-2-基胺(iii)：向ii(0.75g,2.80mmol)的NMP(5.0mL)溶液中逐份加入NaH(0.17g，4.21mmol，油中60％分散体)。混合物在130℃加热2h，随后倒在碎冰上并使用EtOAc(3x50mL)萃取。蒸发合并的有机物。在二氧化硅上通过色谱纯化并使
1
用12％EtOAc-己烷洗脱以得到iii(0.36g,52％)。H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.57(d,J＝6.40Hz,1H),7.66(br s,2H)和7.79(d,8.80Hz,1H)。
[0605] 1-(5- 溴 -6- 氟 - 苯 并 噻 唑 -2- 基 )-3- 乙 基 - 脲 ( 中 间 体 13)：向iii(0.36g,1.45mmol) 的 1,4-二 噁 烷 (25.0mL)溶 液 中 加 入 异 氰 酸 乙 酯(0.69mL,8.74mmol)，并将混合物在80℃加热15h。蒸发溶剂并将残留物在60℃的水中搅拌
5h。过滤溶液并使用Et2O洗涤以获得中间体13(0.30g,69％)。
[0606] 前体的实施例
[0607]
[0608] 将5-溴嘧啶-2-羧酸乙酯(500mg)置于Et2O(10mL)中并将混合物冷却至0℃。逐滴加入甲基溴化镁(3M，Et2O中)(1.32mL)，使反应升温至室温并搅拌30min。加入Na2CO3溶液(饱和水溶液，2mL)终止反应，用水(50mL)稀释，并用EtOAc(2x50mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用0-100％梯度的EtOAc的己烷洗脱以得到前体1(256mg)。
[0609] 使用类似方法制备以下前体。
[0610]
[0611] 将含THF(2.5mL)中的5-溴-2-碘-吡啶(500mg)的烧瓶冷却至-5℃。缓慢加入异丙基氯化镁(2M，THF中)(0.92mL)并将反应搅拌50min。加入1-甲基咪唑-2-醛(288mg)并将混合物搅拌3h。将混合物冷却至0℃，并加入2M HCl直至pH～7，随后加入水(2mL)和甲苯(10mL)，并收集和浓缩有机层。其在EtOAc和水之间分层，干燥(MgSO4)并浓缩有机层。从EtOAc中结晶残留物以获得前体3(150mg)。
[0612]
[0613] 在-78℃下将5-溴-2-碘-嘧啶(1g)溶解在THF(15mL)中并加入氯化(甲基)镁(3M，Et2O中，2.34mL)，随后将混合物在-78℃下搅拌30min。向所得溶液中逐滴加入乙醛(0.60mL)并在30min内搅拌反应同时使其升温至0℃。加入MeOH并真空浓缩混合物。
将所得固体溶解在DCM/IPA(5:1；80mL)中并用盐水(50mL)洗涤。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用含0-20％EtOAc的庚烷洗脱以得到前体4(244mg)。
[0614] 使用类似方法制备以下前体。
[0615]
[0616]
[0617] 向2-氯-4-(氯甲基)吡啶(10g)的THF(200mL)溶液中加入吗啉(5.94mL)和K2CO3(18.8g)。将混合物室温下搅拌3天。反应进行过滤，使用EtOAc洗涤固体，并浓缩滤液。在二氧化硅塞(0-50％EtOAc/DCM)上纯化该材料以获得前体10(6.87g)。
[0618]
[0619] 向 4- 溴 -2- 氯 - 吡 啶 (2.0g,10.39mmol) 的 EtOH(25mL) 溶 液 中 加 入DIPEA(5.50mL,31.17mmol)，随后加入盐酸4-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(2.60g,12.50mmol)。将所得反应混合物加热到85℃持续16h。蒸发溶剂并在二氧化硅上纯化残留物，使用20％EtOAc-己烷洗脱以获得前体11(1.80g,75％)。
[0620] 使用类似方法制备以下前体。
[0621]
[0622]
[0623]
[0624]
[0625]
[0626]
[0627]
[0628] 4-氨基环己烷羧酸乙酯(i)：向冰冷的4-氨基环己烷羧酸(5.0g,34.92mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(7.60mL,104.76mmol)。将混合物在80℃加热3h。真1
空蒸发溶剂以获得i(7.23g)。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ4.19(q,J＝7.20Hz,2H),3.7
1(m,1H),2.71(m,1H),2.06(m,2H),1.90(m,2H),1.69(m,2H),1.55(m,2H), 和 1.25(t,J ＝
7.20Hz,3H)。
[0629] 4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)环己烷羧酸乙酯(ii)：向i(0.50g,2.92mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入Et3N(1.02mL,7.30mmol)和邻苯二甲酸酐(0.56g,3.80mmol)。
使用迪安斯塔克(dean-stark)设备将混合物回流8h以除去水。真空蒸发溶剂，加入水
(50mL)并将混合物室温搅拌30min。通过过滤收集如此得到的固体材料，并干燥以获得
1
ii(0.30g,34％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.84(s,4H),4.19(q,J＝7.20Hz,2H),3.7
1(m,1H),2.71(m,1H),2.06(m,2H),1.90(m,2H),1.69(m,2H),1.60(m,2H), 和 1.23(t,J ＝
7.20Hz,3H)。
[0630] 4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-1-甲基环己烷羧酸乙酯(iii)：将ii(0.30g,1.0mmol)的THF(10mL)溶液冷却到-78℃，然后在-78℃下逐滴加入LDA(THF
中1.60M，1.88mL，3.0mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min，随后在-78℃下加入甲基碘(0.311mL,5.0mmol)。将反应的温度缓慢提高至室温，并搅拌过夜。将反应冷却至0℃，逐滴加入饱和NH4Cl溶液(30mL)终止反应。使用EtOAc(3x50mL)萃取反应。合并的有机物用
+
盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩以获得iii(0.30g,97％)。MS316.12[M+H]。
[0631] 4-氨基-1-甲基环己烷羧酸乙酯(前体43)：向冰冷的iii(0.30g,0.95mmol)的EtOH(20mL)溶液中加入水合肼(0.115mL,2.38mmol)，并将所得反应混合物在80℃加热
3h。真空蒸发溶剂，加入水(20mL)并使用EtOAc(3x50mL)萃取。有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩以获得前体43(0.18g)。
[0632]
[0633] (2-溴吡啶-4-基)甲醇(i)：在0℃和惰性气氛条件下，向2-溴吡啶-4-e醛(20g,107.52mmol)的MeOH(150mL)溶液中逐份加入硼氢化钠(12.0g,322.56mmol)。将混合物室温搅拌1h。加入饱和的NH4Cl溶液，随后使用EtOAc(3x200mL)萃取。对合并的有机层进
1
行干燥(Na2SO4)并真空蒸发以获得i(18.0g,90％)。H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.30(d,J＝ 4.8Hz,1H),7.54(s,1H),7.35(d,J ＝ 4.8Hz,1H),5.55(t,J ＝ 6.0Hz,1H) 和
4.53-4.54(d,J＝5.6Hz,2H)。2-溴-4-(溴甲基)吡啶(ii)：在0℃和惰性气氛条件下向
i(18g,95.74mmol)的甲苯(180mL)溶液中逐滴加入三溴化磷(13.4mL,143.62mmol)。将
混合物100℃加热30min。使反应冷却至0℃并加入NaHCO3溶液，随后用EtOAc(2x500mL)萃取。对合并的有机层进行干燥(Na2SO4)并真空蒸发。在二氧化硅上纯化残留物并使用
1
15％EtOAc:己烷洗脱以获得ii(12.0g,50％)。H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(d,J＝
+
4.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.26(d,J＝6.0Hz,1H)和4.34(s,2H)。MS251.80[M+H]。
[0634] (S)-2-溴-4-((3-氟吡咯烷-1-基)甲基)吡啶(前体44)：在惰性气氛条件下e，向冰冷的ii(3.0g,11.95mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入KOH(1.0g,17.92mmol)，随后加入(S)-3-氟吡咯烷盐酸盐(2.2g,17.92mmol)。将混合物在0℃下搅拌至室温，持续
20min。使用冰水稀释混合物，随后使用EtOAc(3x150mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发以获得前体44(3.0g,96％)。
[0635] 使用类似方法制备以下前体。
[0636]
[0637]
[0638] 向冰冷的2-溴异烟醛(0.40g,2.15mmol)的THF(5mL)溶液中加入3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(0.41g,3.12mmol)和N-甲基吗啉(催化)。反应在0℃搅拌15min，随后逐
份加入氰基硼氢化钠(0.41g,6.45mmol)。将混合物室温搅拌16h。加入水(50mL)，随后使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱纯化(30％EtOAc-己烷)以得到前体49(0.18g,32％)。
[0639]
[0640]
[0641] 2-溴-6-(溴甲基)吡嗪(i)：室温下，向2-溴-6-甲基-吡嗪(3.0g,17.31mmol)的CCl4(25mL)溶液中加入NBS(4.60g,26.01mmol)和AIBN(0.248g,1.734mmol)。将混合物在55℃下搅拌48h。加入水，随后使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物并使用5％EtOAc:己烷洗脱以获得i(1.40g,32％)。1H NMR(CDCl3,400MHz):δ8.64(s,1H),8.62(s,1H)和4.50(s,2H)。
[0642] 4-((6-溴吡嗪-2-基)甲基)吗啉(前体50)：向冰冷的i(1.29g,4.81mmol)的ACN(30mL)溶液中加入吗啉(0.46g,5.28mmol)并将混合物在0℃下搅拌45min。加入水并用EtOAc(3x50mL)萃取混合物。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物，使用90％EtOAc-己烷洗脱以获得前体50(0.6g,50％)。
[0643] 使用类似方法制备以下前体。
[0644]
[0645] 3-羟基-3-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(i)：在惰性气氛下，向冰冷的3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(1.0g,5.40mmol)的Et2O(20mL)溶液中逐滴加入溴化甲基镁
(3.50mL,10.80mmoL)。将混合物室温搅拌1h，然后使用饱和的NH4Cl溶液终止反应，随后使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。使用正戊烷研磨以获得i(1.0g,92％)。3-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐(前体52)：0℃下向4M HCl的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入i(0.850g,4.22mmol)并将混合物室温搅拌2h。真
+
空除去溶剂并使用Et2O研磨以获得前体52(0.490g)。MS102.15[M+H]。
[0646] 使用类似方法制备以下前体。
[0647]
[0648] 向冰冷的前体29(0.75g,2.92mmol)的DMF(15mL)溶液中逐份加入NaH(矿物油中的60％分散体，0.175g，4.38mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，随后逐滴加入甲基碘(0.27mL,4.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。加入水(10mL)，随后使用
EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物，使用40％EtOAc:己烷洗脱以获得前体54(0.24g,30％)。
[0649] 使用类似方法制备以下前体。
[0650]
[0651] 在密封的微波管中将2-溴-4-(溴甲基)吡啶(2.3912mmol；600mg)和亚磷酸三乙酯(2.6mmol；440mg)悬浮于ACN(5mL)中，并在微波炉中100℃加热1h。真空浓缩混合物以获得前体56(700mg,95％)。
[0652]
[0653]
[0654] 向冰冷的2-氯吡啶-4-醇(1.0g,7.72mmol)和4-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(1.16g,7.72mmol)的DMF(10mL)溶液中加入K2CO3(3.20g,23.16mmol)。将混合物室温搅拌16h。加入水(20mL)，随后使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发。在二氧化硅上纯化残留物并使用5％MeOH:DCM洗脱以获得前体
57(0.60g,33％)。
[0655] 使用类似方法制备以下前体。
[0656]
[0657] 将2-氯-N-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-胺(1.0g,5.34mmol)的DCM(10mL)溶液冷却至-10℃，随后逐滴加入BBr3(0.70mL,8.02mmol)。将混合物室温搅拌3h。加入NaHCO3溶液(5mL)，随后使用DCM(2x50mL)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发。在二氧化硅上纯化残留物并使用80％EtOAc:己烷洗脱以获得白色固体状的前体
62(0.35g,38％)。
[0658]
[0659] 1-(2-氯吡啶-4-基) 乙醇(i)：向冰冷的1-(2- 氯-4-吡啶基)乙 酮(1.0g,6.42mmol)的MeOH溶液中加入NaBH4(0.73g,19.21mmol)并将溶液室温搅拌30min。
随后使用饱和的NH4Cl溶液终止反应，随后用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水+
洗涤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发以获得i(0.61g,60％)。MS158.10[M+H]。
[0660] 1-(2-氯吡啶-4-基)乙基甲磺酸酯(ii)：向冰冷的i(0.25g,1.58mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Et3N(0.43mL,3.16mmol)，并将所得溶液在相同温度下搅拌15min，随后加入甲磺酰氯(0.18mL,2.37mmol)。将混合物室温搅拌4h。加入水终止反应并使
用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发以获得
+
ii(0.30g,80％)。MS236.38[M+H]。
[0661] 4-(1-(2-氯吡啶-4-基)乙基)吗啉(前体63)：向冰冷的ii(0.30g,1.33mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入粉末状的KOH(0.11g,1.99mmol)。将混合物在0℃下搅拌15min，随后加入吗啉(0.23g,2.66mmol)并室温搅拌混合物16h。向反应物中加入冰水，随后使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空蒸发以获得前体
63(0.28g,93％)。
[0662]
[0663] 向冰冷的5-溴吡啶-2-醛(1.0g,5.37mmol)的THF(10.0mL)溶液中加入甲基溴化镁(3.44mL，6.88mmol，2M在Et2O中)。将所得反应混合物室温搅拌16h。加入水(100mL)，随后使用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物(50％EtOAc-己烷)以获得前体64(0.80g,74％)。使用类似方法制备以下前体。
[0664]
[0665] 向5-溴吡啶-2-醛(0.5g,2.69mmol)的THF(10mL)冰冷溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.57g,4.03mmol)，随后加入TBAF(6.73mL,6.73mmol,1.0M THF)。将混合物室温搅拌16h。加入水(100mL)，随后使用EtOAc(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物(20％EtOAc-己烷)以获得前体66(0.61g,89％)。
[0666]
[0667] 0℃下，向1-(6-溴-3-吡啶基)乙酮(500mg,2.68mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入甲基溴化镁(3M在二乙醚中，1.2mL，3.7mmol)并使混合物升温至室温并搅拌60min。
将混合物重新冷却至0℃，并加入NaHCO3溶液(100mL)。混合物用EtOAc(100mL)萃取。分离有机层并用另一部分EtOAc(100mL)来萃取水层。合并有机层、干燥(MgSO4)并真空浓缩。
通过色谱纯化，在二氧化硅上使用含0-5％甲醇的DCM洗脱，随后进一步色谱，在二氧化硅上使用含0-50％EtOAc的正庚烷洗脱以获得前体67。
[0668]
[0669] 2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-基4-硝基苯基碳酸酯(i)：0℃下，向前体1的THF(10ml)溶液中加入氢化钠(110mg,2.8mmol)并搅拌1h。向该混合物中逐份加入4-硝
基苯基氯代甲酸酯(560mg,2.8mmol)并将溶液在0℃下搅拌1h。加入EtOAc(3ml)和水，分离有机层，干燥并浓缩以获得i(900mg)。
[0670] 2-(5-溴嘧啶-2-基)丙-2-基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯(前体68)：向i(1g,2.1mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-甲基哌嗪(1.05g,10.47mmol)并室温搅拌18h。
真空浓缩混合物使得残留物在EtOAc(20mL)和水(10mL)之间分配，分离有机层并使用水(2x5mL)洗涤、干燥(MgSO4)、过滤并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用0-10％MeOH/DCM洗脱以得到前体68(144mg,20％)。
[0671]
[0672] -78℃下，向n-BuLi(2.76mL1.52M)的甲苯(8mL)溶液中逐滴加入5-溴-2-碘-嘧啶(1.14g,4mmol)的甲苯(4mL)溶液。78℃下搅拌1h后，将已在 分子筛上干燥了>30min的四氢-4H-吡喃-4-酮(1.6g,1.5mL,16mmol)一次性加入并剧烈搅拌。使反应升至室温并搅拌3h。使用NH4Cl(10mL)终止反应并使用EtOAc(4x20mL)萃取。合并有机层、干燥
(Na2SO4)、真空浓缩。通过快速色谱(庚烷中10％-45％EtOAc)纯化残留物以得到前体
69(535mg,53％)。
[0673] 使用类似方法制备以下前体。
[0674]
[0675] 5-溴 -2-乙 烯 基 -嘧 啶(i)：将 5-溴-2- 碘- 嘧 啶 (2.15g,7.55mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(1.60mL,9.43mmol)和PdCl2(dppf).(300mg,0.40mmol)溶解在1,4-二噁烷(15mL)中。加入Cs2CO3(4.91g,15.1mmol)的水(5mL)溶液并将混合物在80℃加热30min。反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤并且分离。干燥并真空浓缩有机部分。在二氧化硅上通过色谱纯化,使用5-25％EtOAc/庚+
烷洗脱以得到i(1.10g,79％)。MS 185.11和187.09[M+H]。
[0676] 5-溴-2-( 环 氧 乙 烷-2- 基)嘧 啶(ii)：将 乙 酸(680μL,11.9mmol) 和i(1.1g,5.95mmol)溶解在1,4-二噁烷(30mL)和水(80mL)中。将溶液冷却至0℃并逐份
加入NBS(1.27g,7.13mmol)。使反应升至室温，随后加入2M NaOH(50mL)并持续搅拌16h。
使用水稀释反应并使用EtOAc萃取。使用盐水清洗有机部分并进行干燥(Na2SO4)。在二氧化硅上通过色谱纯化并使用10-50％EtOAc/庚烷洗脱以得到ii(140mg,12％)。MS200.92+
和202.91[M+H]。
[0677] 1-(5-溴嘧啶-2-基)-2-吗啉基-乙醇(前体75)：在微波辐射下，将ii(140mg,0.70mmol)的吗啉(2.0mL)溶液在120℃加热1h。在N2气流下浓缩干燥即可得
到前体75。
[0678]
[0679] 将5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(250mg；1.15mmol)溶解在无水THF(10mL)中并冷却至0℃。逐滴加入五亚甲基二(溴化镁)(0.5M在THF中，3.0mL，1.3mmol)并将混合物搅拌
15min。使用MeOH(0.5mL)终止反应，使用EtOAc(100mL)分层，使用水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用含0-100％EtOAc的正庚烷洗脱以得到前体76(7％)。
[0680] 应理解可如以下示例所示形成前述前体中任意一个的酯。
[0681]
[0682] 在氩气下将前体1(8.0g,36.9mmol)溶解在无水DMF(80mL)中并在冰浴中冷却。逐份加入氢化钠(1.62g，含60％的矿物油，40.5mmol)，反应搅拌10min。加入4-氯-4-氧代丁酸甲酯(13.6mL,111mmol)并将混合物升至室温。18h后加入更多的4-氯-4-氧代
丁酸甲酯(4.50mL,36.9mmol)并持续搅拌。25.5h后加入更多的4-氯-4-氧代丁酸甲
酯(4.50mL,36.9mmol)并持续搅拌。45h后使用水终止反应，随后在冰浴中冷却并使用
NaHCO3(饱和水)溶液碱化至pH9。混合物用EtOAc(4x200mL)萃取。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干以形成油状物。通过色谱、Biotage SP4、120gSi管、含10-100％EtOAc的环己烷纯化混合物以得到前体77，8.02g(66％)。
[0683]
[0684] [1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]2-氯乙酸酯(i)：在氩气下将前体1(1.03g,4.75mmol)溶解在无水DMF(15mL)中。加入氢化钠(209mg，60％，矿物油中，
5.22mmol)并将混合物搅拌15min。加入氯乙酰氯(1.13mL,14.2mmol)并在室温搅拌混合物。18h后，加入更多的氯乙酰氯(1.13mL,14.2mmol)并持续搅拌。42h后使用水终止反应并将混合物萃取至EtOAc(4x50mL)中。合并的有机相用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩至干。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用含0-20％EtOAc的正庚烷洗脱以得到i(930mg,67％)。
[0685] [1-(5-溴嘧啶-2-基)-1-甲基-乙基]2-[2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基氨基]乙酸酯(前体78)：在氩气下将DMAP(4mg,0.03mmol)和i(97mg,0.33mmol)溶解在无水
THF(5mL)中，并加入DIPEA(0.09mL,0.50mmol)和N-Boc-乙二胺(0.06mL,0.40mmol)。将混合物在室温搅拌1h，随后升温至50℃持续17h。加入更多的DIPEA(0.09mL,0.50mmol)、DMAP(4mg,0.03mmol)和N-Boc-乙二胺(0.06mL,0.40mmol)并将温度升至60℃。30h后，将混合物冷却至室温，使用水终止并萃取至EtOAc(4x10mL)中。合并的有机相用盐水洗涤，干+
燥(Na2SO4)并真空浓缩至干以得到前体78(191mg)。MS416.97和418.95[M+H]。
[0686]
[0687]
[0688] 将(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(95mg,0.50mmol)、前体1(109mg,0.50mmol)和DMAP(61mg,0.50mmol)溶解在THF(2mL)中。最后加入DCC(104mg,0.50mmol)并将反应在氩气下室温搅拌16h。加入额外的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(95mg,0.50mmol)、DMAP(61mg,0.50mmol)和DCC(104mg,0.50mmol)，并室温搅拌16h。将反应物过滤并用THF洗涤并真空浓缩滤液。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用10-50％EtOAc/庚烷洗脱，随后在二氧化硅上通过色谱纯化，使用0-10％MeOH/DCM洗脱以得到前体79(148mg,76％)。
[0689] 应理解可如以下示例所示形成前述前体中任意一个的硼酸及其酯，例如硼酸酯(如4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基和5,5-二甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)。
[0690]
[0691] (5-溴吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲酮(i)：将3-溴吡啶(2.50g,15.82mmol)的THF(25.0mL)溶液冷却至-78℃，随后逐滴加入n-BuLi(1.60M在己烷中，11.90mL，
18.98mmol)。将混合物在-78℃下搅拌30min，随后在-78℃下加入溶解在最少量THF中的
5-溴吡啶甲酸甲酯(4.10g,18.98mmol)。使反应的温度缓慢升至室温然后搅拌过夜。然后将反应冷却至0℃并加入饱和的NH4Cl溶液(50mL)，随后用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物，使用25％+
EtOAc-己烷洗脱以获得i(2.50g,60％)。MS263.09[M+H]。
[0692] (5-溴吡啶-2-基)(吡啶-3-基)甲醇(ii)：向冰冷的i(2.50g,9.50mmol)的MeOH(25.0mL)溶液中逐份加入硼氢化钠(1.05g,28.50mmol)。将所得混合物室温搅拌
30min。加入水(50mL)，随后使用EtOAc(3x100mL)萃取。对合并的有机层干燥(Na2SO4)、过+
滤并真空蒸发以获得ii(1.75g,70％)。MS265.11(M+H)。
[0693] 3-吡啶基-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-吡啶基]甲醇(前体80)：向ii(0.50g,1.89mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入双(频哪醇
合)二硼(0.53g,2.08mmol)和KOAc(0.28g,2.84mmol)。通过吹扫N215min使e反应脱气，然后加入Pd2(dba)3(0)(0.10g,0.10mmol)和三环己基膦(0.06g,0.23mmol)。使反应脱气
10min，然后加热到80℃持续2h。将所得混合物冷却到室温，并通过硅藻土床过滤。真空浓缩滤液以获得前体80(0.41g,70％)。
[0694]
[0695] 向二(2,2,2-三氯乙基)氯磷酸酯(450mg)和前体4(200mg)的THF(10mL)溶液中加入N,N-二甲基吡啶-4-胺(120mg)，并将混合物在70℃下加热1h。将混合物冷却至
室温并过滤。真空浓缩滤液并在二氧化硅上通过色谱纯化，使用40％EtOAc/正庚烷-80％EtOAc/正庚烷洗脱以得到前体81(300mg,56％)。
[0696] 应理解前述含有手性醇的前体中任意一个均可如以下示例所示由对映异构体拆解试剂合成和/或通过本领域技术人员已知的适当手性分离方法(如手性HPLC)分离成其各自的对映异构体。
[0697] (1S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(前体82)和(1R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(前体83)
[0698]1
[0699] H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.78(s,2H)；4.92(dq,J ＝ 5.6,6.8Hz,1H)；3.80(1H,d,J＝5.6Hz)；1.55(t,J＝6.8Hz,3H)。
[0700] 1-(5-溴嘧啶-2-基)乙基(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(i)：将前体4(27.8g,137mmol)、Boc-D-缬氨酸(32.7g,151mmol)和DMAP(10.0g,82.2mmol)
的混合物溶解在THF(200mL)中。将混合物在冰浴中冷却。加入DCC(31.1g,151mmol)的
THF(50mL)溶液。10min后，移开冷却浴。将混合物搅拌过夜，过滤，使用EtOAc分几次洗涤DCU沉淀并浓缩合并的滤液。随后通过二氧化硅塞(20％EtOAc/庚烷)洗脱残留物，以得到i(64.7g)。
[0701] [(1S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙基](2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酸酯(ii)：将i(64.7g)从热庚烷中结晶。通过过滤收集得到固体，并再从热庚烷中结晶以生成ii(15.4g)。
[0702] (1S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(前体82)：将 碱性离子交换树脂和ii(15.4g,38.3mmol)在MeOH(50mL)中，在室温下搅拌过夜。使用1:1的MeOH/DCM，通过二氧化硅垫过滤悬浮液并真空浓缩滤液。从热庚烷中结晶以生成前体82(5.85g)。使用Boc-L-缬氨酸，用类似方法制备(1S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(前体83)。还可使用光
延转换(mitsunobu inversion)将一种对映异构体变为所需的对映异构体。
[0703] 手性HPLC用于显示对映异构体的手性纯度(柱：Chirapak IC，0.46cm x25cm；20min等度梯度；5:95EtOH:正己烷+0.1％二乙胺)保留时间＝14.65min/17.53min。
[0704] 或者，可如下所示合成前体82(S-对映异构体)。
[0705]
[0706] (Z)-2-溴-3-(二甲基氨基)丙-2-烯醛：将3-(二甲基氨基)丙烯醛(25g)溶解在氯仿(250mL)中并在冰浴/水浴中冷却混合物。逐滴加入溴(40g；13mL)并在加样结束后立即使反应升至室温并搅拌1小时。使用DCM(150mL)稀释反应，并通过加入饱和的Na2SO5水溶液(50mL)和饱和的NaHCO3水溶液(250mL)终止反应。收集有机层并干燥(MgSO4)，并真空除去溶剂。一旦材料固化后，即将其悬浮于乙酸乙酯:庚烷(1:1-100mL)中，并通过过滤收集得到的固体材料。使用乙酸乙酯:庚烷洗涤并空气干燥，以得到(Z)-2-溴-3-(二
1
甲基氨基)丙-2-烯醛，一种黄褐色固体(25g,75％)。H NMR(CDCl3)δ8.85(s,1H),7.2(s,1H),3.36(s,6H)。
[0707] (2S)-2-羟基丙烷脒盐酸盐：将(2S)-2-羟基丙烷酰胺(20g)置于装有THF(100mL)的烧瓶中，并加入三乙基氧鎓四氟硼酸盐(47g)，并将混合物搅拌1小时。除去溶剂并将残留物溶解在甲醇(100mL)中并在约10min内加入氨(7M，甲醇中)(150mL)，将反应混合物在冷水浴中冷却。添加完成后，立即使反应升至室温。将得到的悬浮液浓缩成稠和的混合物，用乙酸乙酯稀释并通过硅藻土过滤。将滤液冷却至约10℃并逐滴加入HCl(4M，二噁烷中)(100mL)。搅拌90min后，过滤混合物以收集白色沉淀(使用乙酸乙酯洗涤并随后在40℃下在真空烘箱中干燥以获得白色固体状的(2S)-2-羟基丙烷脒盐酸盐(12g,43％)。
1
H NMR(CDCl3)δ8.8(m,4H),6.26(s,1H),4.43(q,J＝6.7Hz,1H),1.35(d,J＝6.7Hz,3H)。
[0708] (1S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇：将(Z)-2-溴-3-(二甲基氨基)丙-2-烯醛(11.5g)、碳酸钾(13.4g)、乙醇(200mL)和2-羟基-2-甲基-丙烷脒盐酸盐(12.1g)置于
烧瓶中，并将混合物在85℃加热过夜。冷却反应混合物并过滤混合物，使用乙醇洗涤并使用二氧化硅凝胶真空浓缩合并的滤液。在二氧化硅上通过色谱纯化该残留物，使用含0-50％乙酸乙酯的庚烷洗脱以获得白色固体状的(1S)-1-(5-溴嘧啶-2-基)乙醇(2.1g,16％)。
1
H NMR(CDCl3)δ8.83(s,2H),4.98(m,1H),3.8(m,1H),1.6(d,J＝6.6Hz,3H)。手性HPLC：
柱：Chirapak IC，0.46cm x25cm；20min等度梯度；5:95EtOH:正己烷+0.1％二乙胺，保留时间＝14.08min。(外消旋混合物：约14.5min：S异构体；约17.5min：R异构体)。
[0709] 可使用R-乳酰胺生成前体83(R-对映异构体)。
[0710] 一旦形成，即可将前体82或前体83偶联至中间体核，随后如果需要，任选地采用光延转换(mitsunobu inversion)条件以获得其他对映异构体形式。
[0711] 通用方法A的实施例
[0712] 1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(1)
[0713]
[0714] 将前体1(50mg)与中间体1(100mg)、Cs2CO3(67mg)、Pd(dppf)Cl2(16mg)、DMF(3mL)和水(0.5mL)一起置于烧瓶中，并将混合物在85℃加热16h。将混合物冷却至室温，并在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。收集有机层，并用EtOAc(2x50mL)萃取水层。干燥(MgSO4)合并的有机层并真空除去溶剂。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用DCM中0-10％梯度的MeOH洗脱以得到化合物1(12mg)。
[0715] 使用类似方法制备以下化合物，注意可使用替代的催化剂、碱、溶剂和反应时间，且脲可能需要以5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮的形式保护。
[0716] 1-乙 基-3-(7-(4-((3- 羟 基 -3-甲 基 氮 杂 环 丁 烷-1-基 )甲 基) 吡啶-2-基)-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(2)
[0717]
[0718] 1-(7-(5,5- 二 甲 基 -1,3,2- 二 氧 杂 硼 杂 己 环(dioxaborinan)-2-基 )-5-(2-(2- 羟 基 丙 烷 -2-基 ) 嘧 啶 -5-基 ) 苯 并 [d]噻唑-2-基)-3-乙基-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(i)：向中间体4(0.25g,0.51mmol)
的甲苯(10mL)溶液中加入双(新戊基乙二醇)二硼(0.23g,1.01mmol)和乙酸
钾(0.15g,1.53mmol)。 将 反应 物 通 过N2 吹扫 脱 气15min，然 后 加入 Pd(dppf)Cl2(0.041g,0.091mmol)。将混合物脱气15min，然后在130℃加热30min。将混合物冷却至+
室温并通过硅藻土过滤。真空浓缩滤液以获得i(0.21g，80％粗)。MS:455.20[M-H]，(观察到相应硼酸的MS)。
[0719] 1-乙 基-3-(7-(4-((3- 羟 基 -3-甲 基 氮 杂 环 丁 烷-1-基 )甲 基) 吡啶-2-基)-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基))-5-甲
基-1,3,5-三嗪-2-酮(ii)：向i(0.427g,0.81mmol)的1,4-二噁烷-水(9:1,10mL)溶液
中加入前体29(0.231g,0.90mmol)和Cs2CO3(0.791g,2.43mmol)。将反应混合物通过N2吹扫脱气15min，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.066g,0.08mmol)。将混合物在110℃的微波炉中加热
30min。用水稀释混合物并用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物并使用7％MeOH:DCM洗脱以获得ii(0.303g,63％)。
1
H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.34(s,2H),8.75(d,J＝4.40Hz,1H),8.38(m,2H),8.20(s,1H),7.37(m,1H),5.23(br s,1H),5.15(s,3H),4.38(s,2H),3.75(br s,2H),3.38(m,2H),3.2
6(m,2H),2.94(m,2H),2.55(s,3H),1.57(s,6H),1.38(s,3H),和1.12(t,J＝7.20Hz,3H)。
+
MS:589.31[M+H]。
[0720] 1-乙 基-3-(7-(4-((3- 羟 基 -3-甲 基 氮 杂 环 丁 烷-1-基 )甲 基) 吡啶-2-基)-5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(2)：用
HCl(g)对ii(0.25g,0.42mmol)的MeOH-DCM(分别为0.50和10mL)的冰冷溶液吹扫10min，并将混合物室温搅拌16h。蒸发溶剂并使用MeOH和Et2O的混合物研磨残留物以获得化合物2(0.225g,90％)。
[0721] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(四氢呋喃-2-基甲氧基)-1,3-苯并噻唑-2基]脲(3)
[0722]
[0723] 2-((2-溴-4-硝基苯氧基)甲基)四氢呋喃(i)：0℃下，向2-溴-1-氟-4-硝基-苯(5.0g,22.72mmol)的DMSO(40mL)的冰冷溶液中加入NaOH(1.36g,34.09mmol)和
(四氢呋喃-2-基)甲醇(3.47g,34.09mmol)。将混合物室温搅拌1h，随后倒入水(50mL)中，使用1M HCl将pH调节至约7并使用EtOAc(2x250mL)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤、
1
干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩以获得i(6.50g,95％)。HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.46(d,J＝2.40Hz,1H),8.20(dd,分别为J＝2.40和9.20Hz,1H),6.98(d,J＝9.20Hz,1H),4.36(
m,1H),4.16(m,2H)3.97(m,1H)3.86(m1H)2.07(m2H)和1.95(m2H)。
[0724] 3-溴-4-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯胺(ii):室温下向i(5.5g,18.2mmol)的THF(30mL)溶液中加入二水合氯化亚锡(12.3g,54.6mmol)。将混合物在60℃下搅拌5h。
将混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)中并使用EtOAc(2x500mL)萃取。合并的有机物用水、盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅上纯化粗残留物(50％EtOAc-己+
烷)以获得ii(4.0g,82％)。MS:272.0[M+H]。
[0725] 5-溴-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-胺(iii):室温下向ii(3.0g,11.62mmol)的乙酸(50mL)溶液中加入硫氰酸铵(4.18g,55.11mmol)。将得到的混合物室温搅拌15min，随后加入溴(0.68mL,13.22mmol)的乙酸(5mL)溶液。将混合物室温搅拌5h，然后使用氨溶液将pH调节至>7，随后使用EtOAc(2x200mL)萃取。合并的有机物用水和盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅(60％EtOAc-己烷)上纯化残
1
留物以获得iii(1.0g,26％)。HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ7.50(s,1H),7.49(s,1H),7.43(br s,2H),4.18(m,1H),3.96(m,2H),3.80(m,1H),3.69(m,1H),1.96(m,2H)和1.78(m,2H)。
+
MS:329.0[M+H]。
[0726] 1-(5-溴-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(iv)：室温下向iii(1.0g,3.03mmol)的1,4-二噁烷(10mL)溶液中加入异氰
酸乙酯(1.23mL,15.19mmol)。将混合物80℃搅拌5h。真空蒸发反应混合物，加入
水(50mL)并将混合物70℃搅拌4h。过滤残留物并真空吹干以获得iv(1.0g,83％)。
1
HNMR(DMSO-d6,400MHz):δ10.69(br s,1H),7.80(s,1H),7.68(s,1H),6.65(m,1H),4.2
1(m,1H),4.04(m,2H),3.83(m,1H),3.70(m,1H),3.16(m,2H),2.0(m,2H),1.82(m,2H) 和+
1.09(t,J＝7.20Hz,3H)。MS400[M+H]。
[0727] 1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-6-((四氢呋喃-2-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(3)：室温下向iv(0.303g,0.75mmol)和前体1的4,4,5,5-四
甲基-1,3,2-二氧杂合成氧化铝(dioxaborolon)-2-基)酯(0.20g,0.75mmol)的1,4-二
噁烷:MeOH(5:3,8.0mL)溶液中加入磷酸钾(0.24g,1.13mmol)。混合物用N2吹扫15-20min以脱气，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.062g,0.075mmol)。将混合物脱气15-20min，然后在80℃加热5h。将反应混合物冷却至室温，使用EtOAc(500ml)稀释并通过硅藻土过滤。真空蒸发滤液并在二氧化硅上(5％MeOH-DCM)纯化粗残留物，以获得化合物3(0.15g,43％)。
[0728] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-6-(2-甲氧基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(150)
[0729] 化合物150的制备方法与化合物3类似，从1-[5-溴-6-(2-甲氧基乙基氨基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲和2-甲氧基乙胺开始。
[0730]
[0731] 1-乙基-3-(6-氟-5-(6-(羟基(吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(4)
[0732]
[0733] 向前体80(0.2g,0.6mmol)的1,4-二噁烷(5mL)和MeOH(3mL)溶液中加入中间体13(0.2g,0.6mmol)和磷酸钾(0.2g,0.96mmol)。将反应物通过N2吹扫脱气15min，然后加入Pd(dppf)Cl2(0.05g,0.06mmol)。将化合物脱气10min并80℃加热4h。蒸发溶剂，加入水(50mL)并使用EtOAc(4x50mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅上纯化残留物，使用含2.50％MeOH的DCM洗脱以获得化合物
4(0.02g,10％)。
[0734] 1-(2-羟基乙基)-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(5)
[0735]
[0736] [2-氨基-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]三氟甲磺酸酯(i)：将[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]三氟甲磺酸酯(1.34g,3.0mmol)
溶解在DMSO(10mL)中，并在160℃搅拌16h。使用EtOAc稀释混合物，并使用水和盐水洗涤。
+
真空浓缩有机部分以生成i(1.01g,90％)。MS:375.96[M+H]。
[0737] [2-(2-羟基乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]三氟甲磺酸酯(ii)：将化合物i(445mg,1.18mmol)溶解在DMF(7mL)中，并在0℃和氩气下，逐滴搅拌加入CDI(577mg,3.56mmol)的DMF(3mL)溶液。将混合物升温至室温并搅拌16h。随后加入乙醇胺(710μL,11.85mmol)的DMF(2mL)溶液，并将混合物室温搅拌4h。使用EtOAc稀释混合物并使用水和盐水洗涤。对有机部分干燥(Na2SO4)并真空浓缩。使用MeOH和Et2O+
洗涤残留物以得到ii(253mg,46％)。MS:463.00[M+H]。
[0738] 2-[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-基]丙-2-醇(iii)：将前体1(140mg,0.645mmol)、双频哪醇合二硼(197mg,0.774mmol)和乙酸钾
(95mg,0.967mmol)悬浮在无水1,4-二噁烷(5mL)中。加入三环己基膦(23mg,0.081mmol)和Pd2(dba)3(30mg,0.032mmol)，并通过氩气对混合物进行脱气/吹扫(x3)。在微波辐射下将反应混合物100℃搅拌1h。将反应冷却至室温，过滤并使用1,4-二噁烷(5mL)洗涤以获+
得iii。MS:182.96[M+H](硼酸)。
[0739] 1-(2-羟基乙基)-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(5)：向iii(165mg,0.626mmol)的1,4-二噁烷(12mL)溶液中加
入ii(193mg,0.417mmol)和PdCl2(dppf)(34mg,0.042mmol)。加入Cs2CO3(410mg,1.30mmol)的水(3mL)溶液，密封反应容器并用氩气排气/吹扫(x3)。随后在微波辐射下将混合物
在100℃加热30min。LCMS分析显示了完全转换。混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水、盐水洗涤，随后分离并干燥(Na2SO4)。真空浓缩有机部分。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用
0-10％MeOH/EtOAc洗脱，随后在二氧化硅硅上通过额外的色谱纯化，使用0-10％MeOH/DCM洗脱以得到化合物5(9mg,5％)。
[0740] 通用方法B的实施例
[0741] 1-乙基-3-[5-[5-(1-羟基乙基)吡嗪-2-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(6)
[0742]
[0743] 1-[5-(5-乙酰吡嗪-2-基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(i)：将中间体1(171mg,0.5mmol)、1-(5-氯吡嗪-2-基)乙酮(94mg,0.60mmol)和
PdCl2(dppf)(41mg,0.05mmol)悬浮于1,4-二噁烷(8mL)中。加入Cs2CO3(488mg,1.50mmol)的水(2mL)溶液。随后在微波辐射下将混合物在100℃加热30min。将混合物过滤，用水、+
EtOH、MeOH和Et2O洗涤以得到i(172mg,82％)。MS:419.06[M+H]。
[0744] 1-乙基-3-(5-(5-(1-(羟基乙基)吡嗪-2-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(6)：向i(63mg,0.15mmol)的THF(5mL)悬浮液中加入NaBH4(29mg,0.75mmol)的水(1mL)溶液，并将混合物室温搅拌30min。使用EtOAc(50mL)稀释反应并使用水和盐水洗涤。使有机部分干燥(Na2SO4)并真空浓缩以获得化合物6(62mg,98％)。
[0745] 通用方法C的实施例
[0746] 1-[5-[2-[(1S*,2R*)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(7)
[0747]
[0748] (5-溴嘧啶-2-基)甲醇(i)：0℃下将NaBH4(510mg,2.70mmol)的水(10mL)溶液逐滴引入到5-溴嘧啶-2-羧酸甲酯(3.05g,14.1mmol)的THF(100mL)溶液中。使混合物
缓慢升温至室温过夜。蒸发大部分THF并使用EtOAc(200mL)稀释所得残留物。有机部分使用盐水(200mL)洗涤、干燥(MgSO4)并在二氧化硅上纯化，使用0-60％EtOAc:正庚烷洗+
脱以获得i(510mg,19％)。MS189.0和191.0；1:1[M+H]。
[0749] 5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(ii)：0℃下，将甲磺酰氯(0.31mL,4.0mmol)加入搅拌的i(510mg,2.7mmol)和三乙胺(820μL,5.9mmol)的THF(30mL)悬浮液中并持续10min。
使用LiBr(1.2g,13mmol)的THF(25mL)溶液处理该溶液，并搅拌，同时在1h内升温至室
温。真空除去大部分反应溶剂并使用EtOAc(200mL)稀释混合物。有机部分依次使用饱和NH4Cl水溶液(2x100mL)、盐水(1x100mL)洗涤，并干燥(MgSO4)以获得ii(663mg,98％)。
+
MS:251.0,253.0和254.8；1:2:1[M+H]。
[0750] 5-溴-2-(二乙氧基磷酰基甲基)嘧啶(iii)：将化合物ii(663mg,2.63mmol)溶解在10mL的ACN中，并加入三乙基亚磷酸酯(0.92mL,5.26mmol)。在微波炉中将反应在100℃+加热1h。真空浓缩反应以获得iii(813mg,100％)。MS:308.9和310.9；1:1[M+H]。
[0751] 1-[5-[2-(二乙氧基磷酰基甲基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(iv)：将中间 体1(860mg,2.5mmol)、iii(813mg,2.63mmol)、
Cs2CO3(2.57g,7.90mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(90mg,0.10mmol)溶解在1-4-二噁烷:水(10:1；
10mL)中，并使用N2气流脱气10min。在N2气氛下密封反应并在微波反应器中在100℃加热1h。真空浓缩混合物，在二氧化硅上纯化(梯度洗脱：0-10％DCM-MeOH)并由丙酮研磨+
以得到iv(410mg,29％)。MS:527.1[M+H]。
[0752] 1-乙基-3-[5-[2-[(E)-亚丙-1-烯基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(v)：将甲醇钠(0.5M的MeOH溶液；0.9mL，0.43mmol)逐滴加入
iv(104mg,0.198mmol)的THF(10mL)悬浮液中。加入乙醛(40μL,0.69mmol)并将混合物
搅拌90min。用EtOAc(60mL)稀释反应并使用饱和NaHCO3水溶液(60mL)洗涤。对有机
部分干燥(MgSO4)，真空浓缩并在二氧化硅上纯化(梯度洗脱：0-10％,DCM-MeOH)以获得+
v(79mg,96％)。MS:417.1[M+H]。
[0753] 1-[5-[2-[(1S*,2R*)-1,2-二羟基丙基]嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(7)：将四氧化锇(10mg；60μmol)加入v(230mg,600μmol)、N-甲基吗啉-N-氧化物(160mg；1.40mmol)和吡啶(20μL)的THF-Me2CO(5:1；90mL)溶液中。使用饱和Na2S2O5水溶液(20mL)终止反应，使用EtOAc(150mL)萃取，使用盐水(75mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。在二氧化硅上纯化(梯度洗脱：0-10％,DCM-MeOH)以得到化合物7(93mg,38％)。
[0754] 通用方法D的实施例
[0755] 1-(5-(2-(3,4-二羟基四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(8)
[0756]
[0757] 5-溴-2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶(i)：将5-溴-2-碘-嘧啶(250mg；0.88mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷
(196mg,0.92mmol)溶解在1,4-二噁烷-水(10:1；10mL)中，并使用N2气流脱气10min。加入Pd(Ph3)2Cl2(30mg,0.04mmol)并将反应密封，并在80℃的微波反应器中加热30min。真空浓缩反应物，重新溶解在DCM中，过滤并在二氧化硅上纯化(梯度洗脱：0-50％EtOAc-正+
庚烷)以生成i(105mg,50％)。MS:241.1和243.0；1:1[M+H]。
[0758] 5-溴-2-(3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷-6-基)嘧啶(ii)：将化合物i(105mg；0.436mmol)溶解在DCM(15mL)中并冷却至0℃，随后加入固体3-氯苯过氧羧酸(280mg,1.14mmol)并将混合物搅拌过夜。使用1M Na2S2O3水溶液(5mL)终止反应并依次使用饱和NaHCO3水溶液(3x30mL)和盐水(1x30mL)洗涤。对有机部分进行干燥(MgSO4)。在二氧化硅上通过色谱纯化并使用0-50％EtOAc-正庚烷洗脱以得到ii(20mg,18％)。MS：
+
256.9和258.8；1:1[M+H]。
[0759] 1-[5-[2-(3,7-二氧杂二环[4.1.0]庚烷-6-基)嘧啶-5- 基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-3-乙基-脲(iii)：将中间体1(29mg,0.085mmol)、
ii(20mg,78μmol)、Cs2CO3(55mg0.17mmol)和Pd(Ph3)2Cl2(3mg,4μmol)溶解 在1,4- 二噁烷:水(10:1,10mL)中。混合物使用N2气流脱气10min，随后在80℃的微波反应器内
加热1h。真空浓缩反应，重新将其溶解在最少量的DCM中，并在二氧化硅上通过色谱纯化+
(0-10％DCM-MeOH)以生成iii(23mg57％)。MS:475.0,[M+H]。
[0760] 1-(5-(2-(3,4-二羟基四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)-3-乙基脲(8)：将化合物iii(20mg；0.042mmol)溶解在THF-水
(10:1,11mL)中。加入浓硫酸(20μL)和对甲苯磺酸(0.7mg,4μmol)并在室温搅拌混合
物。真空浓缩混合物并在二氧化硅上纯化(0-100％0.1％FA水溶液–MeCN)以生成化合
物8(8.8mg,42％)。
[0761] 通用方法E的实施例
[0762] 1-乙基-3-[5-[4-(1-羟基乙基)三唑-1-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(9)
[0763]
[0764] 1-(5-叠氮基-7-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基脲(i)：将中间体3(3.0g,7.04mmol)、叠氮化钠(930mg,14.08mmol)、L-抗坏血酸钠(350mg,1.8mmol)和
CuI(120mg；0.63mmol)溶解在DMSO(100mL)和水(24mL)的混合物中。加入N,N'-二甲基
乙烷-1,2-二胺(100mg,1.1mmol)，并将悬浮液在100℃加热过夜。加入水并通过过滤收集+
所得固体。使用水清洗并真空干燥以获得i(1.68g)。MS:342.9[M+H]。
[0765] 1-{7-溴-5-[4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-1,3-苯并 噻唑-2-基}-3-乙基-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(ii)：将化合物i(1.68g,4.89mmol)悬
浮在MeOH(65mL)中，随后依次加入甲醛(37wt％水溶液，7.94g，97.9mmol)和甲基胺(2M，MeOH中；24.5mL，49mmol)。将悬浮液加热至80℃持续5h。加入水，并依次用EtOAc和
DCM对混合物进行萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩，以获得包含1-(5-叠氮-7-溴-1,3-苯并噻唑-2-基)-3-乙基-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮的残留物
(1.31g)。将该混合物的一部分(827mg；2.09mmol)悬浮在DMF(36mL)中，在0℃冷却，随后用3,3-二乙氧基丙-1-炔(535mg,4.17mmol)、DIPEA(320mg,2.5mmol)和CuI(70mg；
0.37mmol)处理。移开冰浴并使得反应在室温搅拌过夜。冻干混合物，并在二氧化硅
(DCM中0-5％MeOH梯度)上通过色谱纯化残留物以获得残留物，使用EtOAc对该残留物
1
进行研磨以得到ii(354mg,13％)。H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(s,1H),8.26(d,J＝
1.8Hz,1H),8.10(d,J ＝ 1.8Hz,1H),5.75(s,1H),5.13(s,2H),4.40(s,2H),3.63(qq,J ＝
9.6,7.1Hz,4H),3.38(q,J＝7.1Hz,2H),2.55(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,6H),1.13(t,J＝
7.1Hz,3H)。
[0766] 1-{5-[4-(二乙氧基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]-7-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基}-3-乙基-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(iii)：将化合物ii(415mg,0.79mmol)
悬浮在DMF(5mL)中并加入三丁基(2-吡啶基)锡烷(250mg,1.68mmol)。通过在真空
下将反应容器冻干并回充氩气的方式对混合物进行脱气。加入CuI(30mg,0.2mmol)和
Pd(PPh3)2Cl2(1:2)(60mg,0.08mmol)。使用氩气对混合物进行脱气并在110℃加热过
夜。通过硅藻土过滤混合物，使用DMF洗涤。冻干滤液以获得残留物，在二氧化硅上(庚
1
烷中的0-100％EtOAc梯度)通过色谱纯化该残留物，以得到iii(250mg,60％)。H
NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(br s,1H),8.85(ddd,J ＝ 4.8,1.7,0.9Hz,1H),8.53(d,J ＝
2.0Hz,1H),8.52-8.49(m,1H),8.30(d,J ＝ 2.0Hz,1H),8.06-8.01(m,1H),7.49(ddd,J ＝
7.5,4.9,0.9Hz,1H),5.79(s,1H),5.16(s,2H),4.39(s,2H),3.72-3.59(m,4H),3.40(q,J＝+
7.1Hz,2H),2.56(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,6H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H)。MS:523.0[M+H]。
[0767] 1-乙基-3-[5-(4-甲酰基-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-(吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(iv)：将化合物iii(250mg,0.48mmol)悬浮于1M HCl溶液(9mL)中并将
+
混合物在70℃加热过夜。真空浓缩混合物以获得iv(213mg，定量)。MS:394.0[M+H]。
[0768] 1- 乙 基 -3-{5-[4-(1- 羟 基 乙 基 )-1H-1,2,3- 三 唑 -1- 基 ]-7-( 吡啶-2-基)-1,3-苯并噻唑-2-基}脲(9)：向iv(40mg,0.1mmol)的THF(0.7mL)悬浮液中加入3M的溴化(甲基)镁的Et2O(0.250mL,0.1mmol)溶液，并将混合物在40℃加热1h。加入NH4Cl(饱和水溶液)并使用DCM:IPA(5:1)对混合物进行萃取。使用盐水洗涤有机层，随后真空浓缩以获得粗产物，通过反相SP4纯化(水中的CAN梯度)该粗产物，以得到化合物9(1.9mg,4％)。
[0769] 通用方法F的实施例
[0770] 1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙-2-基)嘧啶-5-基)-7-(嘧啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(10)
[0771]
[0772] 用 N2 吹 扫 对 中 间 体 5(0.30g,0.68mmol) 和 2-( 三 丁 基 锡 烷 基 )嘧 啶 (0.253g,0.68mmol) 的 DMF(10mL) 溶 液 进 行 脱 气 15min，随 后 加 入Pd(PPh3)4(0.078g,0.06mmol)。用N2吹扫对混合物脱气10min，随后加热至80℃持续
16h。向反应中加入冰水，随后用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。在二氧化硅(2.50％MeOH-DCM)上纯化残留物以获得化合物
10(0.015g,5％)。
[0773] 通用方法G的实施例
[0774] 1-乙基-3-(5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(11)
[0775]
[0776] 2-(1H-咪唑-4-基)丙-2-醇)(i)：
[0777] 将1H-咪唑-4-羧酸甲酯(430mg)在HMDS(1mL)中回流加热30min，随后蒸馏除去过量的HMDS。在将残留物溶解于THF中前，将其置于真空下并用N2吹扫两次。将溶液冷却至0℃并在0℃下逐滴加入MeMgBr(4.5mL；3M)并将混合物升温至室温过夜。使用1mL饱和NH4Cl终止反应，随后用2-3mL水稀释。将混合物真空浓缩成水性乳液，并将其加入12g C18反相柱中。使用100％ACN洗脱以获得残留物，在二氧化硅上通过色谱进一步纯化该残留物，使用MeOH/DCM洗脱以得到i(280mg)。
[0778] 1-乙基-3-(5-(4-(2-羟基丙烷-2-基)-1H-咪唑-1-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(11)：使用 分子筛将化合物i(74mg)和中间体1(100mg)悬浮在
吡啶中。使用氧气对混合物进行脱气和吹扫，并加入Cu(OAc)2.H2O。对混合物再次使用氧气进行脱气和吹扫，随后在80℃下搅拌280min。加入饱和NH4Cl终止反应，随后用EtOAc和水稀释。混合物用EtOAc萃取，并合并有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发至干。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用DCM/MeOH(0-10％)洗脱，随后在C18柱上进行反相色谱，使用ACN/水洗脱以得到化合物11(7.5mg)。
[0779] 进一步官能化的实施例
[0780] 羟基基团的烷基化
[0781] 1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)脲(12)
[0782]
[0783] 将中间体9(240mg)和Cs2CO3(220mg)的无水DMF(10mL)溶液冷却至0℃，随后使用碘甲烷(83.5mg)处理。使反应在90min内升温至室温，随后使用水终止反应。真空浓缩混合物并将所得的残留物悬浮在DCM和最少量的MeOH中，用于在二氧化硅(0-5％MeOH:DCM)上通过色谱进行纯化。将残留物悬浮在THF(10mL)中并使用1M HCl(10mL)进行处理。反应在室温搅拌90min，随后使用NaHCO3溶液中和。使用EtOAc(15mL)稀释混合物，在水性层和有机层之间形成白色固体。通过过滤收集固体并真空干燥同时在50℃下加热以得到化合物12(83mg)。
[0784] 通过醛由卤素部分形成醚
[0785] 1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(13)
[0786]
[0787] 2-(3-乙基-5-甲基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)-5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-1,3-苯并噻唑-7-醛(i)：在N2下将中间体4(200mg,0.41mmol)的
THF(10mL)溶液冷却至-80℃，随后使用nBuLi(0.89mL,1.22mmol)进行处理。1min后加
入DMF(0.06mL,0.81mmol)并使反应在30min内升温至室温。使用NaHCO3(20mL)稀释反
应，随后使用EtOAc(2x15mL)进行萃取。对有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将残留物悬浮在DCM中，随后在二氧化硅上通过色谱纯化，使用0-5％MeOH:DCM洗脱以得到+
i(38.5mg,22％)。MS441.01[M+H]。
[0788] 1-乙基-3-(5-(2-(2-羟基丙烷-2-基)嘧啶-5-基)-7-(甲氧基甲基)苯并[d]噻唑-2-基)脲：使用H2SO4(20mL,0.38mmol)处理i(23mg,0.05mmol)的MeOH(2mL)
溶液，随后室温搅拌90min。使用NaHCO3中和反应，随后使用EtOAc(2x10mL)萃取。对有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将粗材料悬浮于DCM(2mL)中并使用三乙基硅烷(50μL,0.31mmol)和BF3OEt2(25μL,0.20mmol)进行处理。反应在室温下搅拌30min，使用MeOH(2mL)终止反应并搅拌1h。混合物使用EtOAc(5mL)稀释并使用NaHCO3(5mL)和水
(5mL)洗涤。对有机萃取物进行干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。将材料悬浮于MeCN:MeOH中，并通过反相色谱(5-40-50-100％MeCN:H2O+0.1％FA)纯化，以获得化合物13(7.3mg,21％)。
[0789] 1-乙基-3-(5-(2-(1-(羟基乙基)嘧啶-5-基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(14)
[0790]
[0791] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[(6-甲基-3-吡啶基)甲氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基]-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(i)：0℃下将甲磺酰氯(120μL；
1.50mmol)逐滴加入(6-甲基-3-吡啶基)甲醇(100mg；0.812mmol)和三乙胺(0.32mL；
2.25mmol)的无水DCM(6mL)溶液中，并在0℃下持续搅拌30min。使用MeOH(2mL)终止反
应，真空浓缩并在二氧化硅(梯度洗脱，50-100％，正庚烷-EtOAc)上纯化，以形成(6-甲基-3-吡啶基)甲基甲磺酸酯(95mg,58％)。
[0792] 在 一 个 独 立 的 烧 瓶 内，室 温 下 将 中 间 体 10(45mg,0.11mmol)and K2CO3(68mg,0.49mmol)溶解在DMF(10mL)中并加入(6-甲基-3-吡啶基)甲基甲磺酸酯(95mg,0.47mmol)的DMF(3mL)溶液。将反应加热至45℃持续3h。将反应混合物浓缩至其初始体积的1/3并使用EtOAc(100mL)稀释，依次使用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，并使用DCM:IPA(5:1,100mL)反萃取水相，随后在二氧化硅上通过色谱纯化，使用含0-10％DCM的MeOH洗脱以得到i(30mg,53％)。
[0793] 1-乙基-3-(5-(2-(1-(羟基乙基)嘧啶-5-基)-7-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(14)：将化合物i(30mg；58μmol)悬浮在THF(3mL)中，
加入浓HCl(1mL)并加热至45℃持续1.5h。真空浓缩反应并通过反相色谱纯化，在1M
HCl(ca.3mL)存在的条件下梯度洗脱(25-80％，含0.1％FA(水性)的ACN)并冻干以得到
化合物14(23mg,79％)。
[0794] 由硫醚形成砜
[0795] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[4-(甲基硫烷基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并 噻唑-2-基]脲(15)；和1-乙基 -3-[5-[2-(1-羟基乙基) 嘧
啶-5-基]-7-[4-(甲基亚磺酰基甲基)-2-吡啶基]-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(16)
[0796]
[0797] 室温下将过硫酸氢钾制剂(45mg,0.073mmol)的水(0.5mL)溶液加入化合物15(70mg,0.146mmol)的DMF(4.5mL)溶液中并搅拌1h。混合物使用EtOAc(50mL)稀
释并使用水洗涤。水性部分使用NaCl饱和并使用EtOAc(3x50mL)再次萃取。对合并
的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。在二氧化硅上通过色谱纯化残留物，使用0-30％
+ 1
MeOH/EtOAc洗脱以得到化合物16(15mg,21％)。MS:496.97[M+H] ；H NMR(400MHz；
d6-DMSO):δ＝10.79(bs,1H),9.36(s,2H),8.87(d,J＝4.9Hz,1H),8.52(s,1H),8.39(d,J＝ 1.5Hz,1H),8.20(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.47(dd,J ＝ 5.1,1.2Hz,1H),7.03(bd,J ＝
5.2Hz,1H),5.35(d,J＝5.5Hz,1H),4.94(p,J＝6.5Hz,1H),4.36(d,J＝12.5Hz,1H),4.25-4.07(m,1H),3.28(dd,J＝7.1,5.7Hz,2H),2.64(s,3H),1.54(d,J＝6.6Hz,3H),1.18(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0798] 通用方法H的实施例
[0799] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(17)；和1-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)
嘧啶-2-基)乙基4-甲基哌嗪-1-羧酸酯(18)
[0800]
[0801] 将按照与化合物1(0.2378mmol；100mg)的制备方法类似的方法制备的化合物17溶解在DMF(1mL)中并加入二(咪唑-1-基)甲酮(0.26mmol；42mg)并室温搅拌18h。加入1-甲基哌嗪(0.29mmol；29mg)并将混合物室温搅拌18h。真空浓缩混合物并在二氧化硅上通过色谱纯化残留物，使用0-12％MeOH/DCM洗脱，随后通过反相色谱以获得甲酸盐形式存在的化合物18(12mg)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.69(s,1H),9.39(s,2H),8.84(d,J＝ 4.0Hz,1H),8.55(d,J ＝ 8.2Hz,1H),8.42(d,J ＝ 1.4Hz,1H),8.18(d,J ＝
1.1Hz,1H),8.03(td,J ＝ 7.9,1.7Hz,1H),7.48(dd,J ＝ 7.1,5.1Hz,1H),6.92(t,J ＝
5.2Hz,1H),4.54(d,J＝12.9Hz,1H),4.36(d,J＝12.9Hz,1H),3.27-3.18(m,2H),2.77(s,3H),1.14(t,J＝7.2Hz,3H)。MS453.01[M+H]+。
[0802] 4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙氧基]-4-氧代-丁酸(19)
[0803]
[0804] 使用DIPEA(230mg)、DMAP(40mg)和琥珀酸酐(150mg)处理化合物17(250mg)的溶液，随后50℃搅拌6h。随后加入DIPEA(300μL)和琥珀酸酐(100mg)，反应搅拌过夜。混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(3x15mL)洗涤。对水性萃取物进行浓缩以获得粗棕色胶状物质。在二氧化硅上通过色谱纯化，使用含0-5％MeOH的DCM洗脱以获得固体，将该固体悬浮于热的MeOH中，使之冷却至室温并通过过滤收集所得固体并真空干燥以获得化合物19。
[0805] O4-[1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]-1-甲基-乙基]O1-甲基丁二酸酯(20)；和4-((2-(5-(2-(3-乙基脲基)-7-(吡
啶-2-基)苯并[d]噻唑-5-基)嘧啶-2-基)丙-2-基)氧基)-4-氧代丁酸(21)
[0806]
[0807] 将按照与化合物1(179mg,0.33mmol)的制备方法类似的方法制备的化合物20溶解在MeOH(18mL)中并加入NaOH(0.65mL，1M，水溶液)。室温下搅拌溶液，随后在1.5h和3.5h后加入额外的NaOH(0.65mL，1M，水溶液)。7h后加入水(0.5mL)。将溶液室温
搅拌过夜。23h后，使用HCl(1M，水溶液)将混合物酸化至pH4.5，将溶液真空浓缩至干，与ACN(3x20mL)共沸。在二氧化硅上通过色谱纯化固体，使用含0-5％MeOH的DCM洗脱，随后在二氧化硅上进一步通过色谱纯化，使用含0-5％MeOH的EtOAc洗脱并在二氧化硅
上进一步通过色谱纯化，使用含0-5％MeOH的DCM洗脱以获得化合物21(47mg,27％)。
1
H NMR(400MHz,MeOD):δ9.14(s,2H),8.77(ddd,J ＝ 4.3,1.7,0.8Hz,1H),8.29(d,J
＝ 7.8Hz,1H),8.19(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.99(d,J ＝ 1.5Hz,1H),7.96(dt,J ＝ 7.8 和
1.7Hz,1H),7.40(ddd,J＝7.4,4.3,0.8Hz,1H),3.37(q,J＝7.2Hz,2H),2.71(m,2H),2.60(+
m,2H),1.87(s,6H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。MS:535.05[M+H]。
[0808] 通用方法I的实施例
[0809] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(151)
[0810]
[0811] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(i)：向中间体4(0.25g,0.51mmol)的
1,4-二噁烷(10mL)溶液中依次加入吗啉(0.066g,0.77mmol)和Cs2CO3(0.25g,0.77mmol)。
用 氮 气 吹 扫 所 得 的 溶 液30min，之 后 加 入Pd2(dba)3(0.026g,0.025mmol) 和Xantphos(0.035g,0.061mmol)。再用氮气吹扫所述反应混合物15min，然后加热至80℃过夜。反应完成后(TLC监测)，将反应冷却至室温，通过硅藻土床过滤，使用EtOAc洗涤硅藻土床，并在减压条件下浓缩合并的滤液。随后在硅胶(100-200M,3％MeOH-DCM)上纯化粗残留物以获得灰白色固体状的i(0.07g,28％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.18(s,2H),7.
79(s,1H),7.19(s,1H),5.12(s,3H),4.37(s,2H),3.80-3.83(m,4H),3.35-3.38(m,2H),3.2
1-3.23(m,4H),2.54(s,3H),1.54(s,6H)和1.08(t,J＝6.80Hz,3H)。
[0812] 1-乙基-3-[5-[2-(1-羟基-1-甲基-乙基)嘧啶-5-基]-7-吗啉基-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(151)：向冰冷的i(0.065g,0.13mmol)的THF(3mL)溶液中加入6N-HCl(2mL)。
将混合物室温搅拌4h。反应完成后(TLC监测)，将混合物倒入饱和NaHCO3溶液中，随后用EtOAc(2x50mL)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥，过滤并且减压浓缩。
使用MeOH-Et2O研磨所得残留物以得到白色固体状的化合物151(0.035g,61％)。
[0813] 手性分离和合成的实施例
[0814] (R)-1-乙基-3-(5-(2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)苯并[d]噻唑-2-基)脲(22)和(S)-1-乙基-3-(5-(2-(1-羟基乙基)嘧啶-5-基)-7-(吡啶-2-基)
苯并[d]噻唑-2-基)脲(23)
[0815]
[0816] 通过手性制备型HPLC分离化合物17的(R)和(S)对映异构体：
[0817] 柱： Chiralpak IC(250x20mm)5μ
[0818] 流动相： 100％MeOH
[0819] 样品细节： 25mg，在0.5mL TFA和0.5mL MeOH的混合物中
[0820] 流速： 18mL/min。
[0821] 运行时间： 20min。
[0822] 保留时间： 9.3min；14.7min。
[0823] [(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二氢酯(152)；和[(1S)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡
啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二氢酯(153)
[0824]
[0825] 1-乙基-3-[5-[2-(-(1S)-1-羟基乙基)嘧啶-5-基]-7-[(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]-5-甲基-1,3,5-三嗪-2-酮(i)：将化合物23(12.67g,30.13mmol)悬
浮在MeOH(150mL)中。加入甲醛(48.9mL，0.603mol，37％水溶液)以及N-甲基吗啉
(33.1mL,0.301mol)和甲基胺(151mL，2M的THF溶液)。将白色悬浮液在70℃加热过夜。
19小时后TLC显示几乎完全转化成产物，将溶液冷却至室温，随后减压浓缩至约33％的体积并在水(150mL)和EtOAc(300mL)之间分配。对双相混合物加热以帮助产物溶解。有机层用盐水洗涤，通过MgSO4过滤并减压浓缩至干。固体用EtOAc(100mL)冲刷，过滤，使用EtOAc+
和庚烷洗涤并干燥以获得白色固体状的i(11.97g,76％)。MS:475.93[M+H]。
[0826] [(1R)-1-[5-[2-(3-乙基-5-甲基-2-氧代-1,3,5-三嗪-1-基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二叔丁酯(ii)：
[0827] 磷酸氢二叔丁酯的制备：将磷酸二叔丁酯钾盐(45g)溶解在水(160mL)中。加入盐酸(1M，水溶液)直至pH为约3。通过过滤收集所得沉淀，使用水洗涤并真空干燥
过夜以获得白色固体状的二叔丁基膦酸。随后，加入i(18.68g,39.28mmol)、三苯基膦(17.51g,66.78mmol)和磷酸氢二叔丁酯(10.73g,51.06mmol)的THF悬浮液中，且三苯
基膦悬浮于无水THF(200mL)中。逐滴加入DIAD(13.5g,66.78mmol)的THF(20mL)溶
液。室温搅拌混合物并通过LCMS监测至完成，随后减压浓缩。加入Et2O(300mL)并对混合物进行超声，得到亮白色固体，对其进行过滤，使用Et2O(100mL)洗涤并空气干燥。滤液也包含一些产物。浓缩至150mL后，将滤液置于冰中冷却，生成更多的固体材料。收集固体材料，将其重新溶解在DCM中并通入(50-100％EtOAc/DCM以除去光延副产物，
随后通入10％MeOH/DCM以洗脱所需的产物。在将相关部分浓缩为白色固体后，从DCM/
醚/庚烷中重新结晶该材料，过滤，使用庚烷洗涤,并干燥过夜以得到白色固体状的
1
ii(17.09g,64％)。H NMR(400MHz)δ9.41(s,2H)；8.83(d,J＝4.4Hz,1H)；8.53(d,J＝
8Hz,1H)；8.43(d,J ＝ 1.2Hz,1H)；8.21(d,J ＝ 1.2Hz,1H)；8.01(dt,J ＝ 8,1.6Hz,1H)；
7.46(dd,J＝7.2,4.8Hz)；5.43(m,1H)；5.16(s,2H)；4.38(s,2H)；3.39(q,J＝7.2Hz,2H)；
3.32(br s,2H)；2.55(s,3H)；1.64(d,J＝6.8Hz,3H)；1.38(s,9H)；1.36(s,9H)；1.14(t,J+
＝7.2Hz)。MS:667.78(M+H)。手性HPLC：柱：Chirapak IC，0.46cm x25cm；25min等度梯度，100％MeOH，保留时间＝17.12min。
[0828] [(1R)-1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基]磷酸二氢酯(152)：使用含4M HCl的二噁烷(63.6mL，10当量)处理
ii(17.0g,25.46mmol)的无水THF(300mL)溶液。加入酸后立即形成沉淀,通过LCMS监测
反应至完成。加入水(50mL)并将溶液浓缩以除去约150mL的THF，此时絮凝状沉淀开始形成。将混合物在室温搅拌过夜，生成白色沉淀，对其进行过滤，用水洗涤数次，随后用MeOH和Et2O洗涤，然后在50℃下干燥6小时以生成白色固体状的化合物152(12.0g,95％)。
+ 1
MS:501.7[M+H] 。H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.7(br s1H),9.35(s,2H),8.85–
8.81(m,1H),8.53(d,J ＝ 8.3Hz,1H),8.39(d,J ＝ 1.6Hz,1H),8.15(d,J ＝
1.6Hz,1H),8.05–7.99(m,1H),7.49–7.44(m,1H),6.93(t,J ＝ 5.5Hz,1H),5.48–
5.39(m,1H),3.27–3.17(m,2H),1.63(d,J＝6.6Hz,3H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H)。
[0829] 可以类似方法从化合物22起始制备化合物153。
[0830]
[0831] 参考前文所述通用方法和/或实施例使用类似方法制备下列化合物。
[0832] 表1：化合物和表征数据
[0833]
[0834]
[0835]
[0836]
[0837]
[0838]
[0839]
[0840]
[0841]
[0842]
[0843]
[0844]
[0845]
[0846]
[0847]
[0848]
[0849]
[0850]
[0851]
[0852]
[0853]
[0854]
[0855] a化合物149通过在前文所述铃木(Suzuki)偶联条件下将前体81与中间体1偶联的方式制备，随后转化为下述目标化合物。向1-[5-[2-(乙基氨甲酰基氨基)-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-5-基]嘧啶-2-基]乙基二(2,2,2-三氯乙基)磷酸酯(230mg)的
吡啶(1.5mL)和乙酸(0.3mL)的混合溶液中加入锌(177mg)并将混合物室温搅拌2h。混合物通过硅藻土过滤，使用吡啶(3x10mL)洗涤并真空浓缩。使用MeOH(30mL)处理残留物以生成固体，对其通过过滤收集。对其进行反相色谱纯化，依次使用0-100％ACN/水和50％MeOH/水50％氨洗脱，以得到二铵盐形式的化合物149(50mg)。
[0856] ADME试验
[0857] 可使用以下试验评估前药的特性以及前药用于体内递送化合物的潜在适用性。
[0858] 化学稳定性试验
[0859] 可在水溶液中，在四个pH值(即2.1、4.5、7.4和9.1)下测试化合物的化学稳定性。使用10％乙腈和来自DMSO储液的样品(2mM)制备应力溶液(stress solution)，使TM
得终浓度为16μM。测试样品使用C8反相柱(Phenomenex Kinetex 2.6μm C8 LC
柱50x3mm或类似)通过HPLC分析，使用5-100％乙腈:水+0.1％甲酸的洗脱梯度。在24
小时内使用2小时一次的注射进行该试验。使用254nm处的峰面积进行数据分析，并使用LCMS确定质量。
[0860] 在替代性方法中，稀释溶解在DMSO中的化合物，以生成三份10μM含5％DMSO的HEPES pH7.4溶液。将样品在37℃下孵育24h并通过LCMS分析，随后加入2倍体积的甲醇。通过将峰面积与T0样品比较以确定剩余化合物的百分比。
[0861] 测试了代表性化合物19、123、133和134的化学稳定性，并确定这些化合物在pH7.4的条件下是化学稳定的，其24小时时残留≥95％的化合物。
[0862] 热力学溶解度
[0863] 在1.5mL EP管中将约2mg的化合物重悬于一定体积的HEPES缓冲液(pH7.4)中，以制备5mg/ml的悬浮液。室温下将试管置于轨道振荡器上然后振荡24小时，在台式离心机中以1400rpm使得试管离心，以使未溶解的化合物沉淀。取两份150μL试样量的上清液，然后转移至两个超速离心管中，20℃下以357440g离心4小时。随后使用100μL甲醇稀释各管中的50μL上清液，并通过HPLC或LCMS分析，通过与标准曲线对比确定溶液中化合物的浓度。测试了代表性化合物19、123、134和153的热力学溶解度，并确定这些化合物在pH7.4的条件下是高度可溶的，溶解度≥2mg/mL。
[0864] 微粒体稳定性
[0865] 在96孔聚丙烯平板中，制备两份体积100μl且浓度为10μM的化合物，其中每份含有100mM KPO4缓冲液pH7.4、5mM MgCl2、25μg/ml丙甲菌素(Alamethicin)、1mg/ml(蛋白质)肝微粒体(小鼠)且DMSO终浓度为0.1％。将平板在37℃预孵育10分钟，之后加入NADPH和UDPGA至终浓度分别为1mM和5mM以开始反应。将反应在37℃孵育并在0、10、30和
60分钟时加入100μl DMSO终止反应。提取100μl的样品并加入50μl冰冷的甲醇中并
在轨道振荡器上混合10分钟以沉淀蛋白质。随后将样品在10℃下4000rpm离心30分钟并通过LCMS分析上清液。通过由峰值面积进行的线性回归确定T1/2和清除率(clearance)。
测试了代表性化合物19、123、133和134的微粒体稳定性并确定为不稳定，每种情况下主要的代谢物均为母体醇，其半衰期小于20min。
[0866] 血浆稳定性
[0867] 在96孔聚丙烯平板中，对溶解在DMSO中的化合物进行稀释，以制备两份体积为50μl的试样量的10μM溶液，其中清洁的血浆内含1％DMSO。37℃孵育5小时后，向样品中加入100μl冰冷的乙腈，并在轨道振荡器上混合10分钟以沉淀蛋白质。随后将样品在
10℃下4000rpm离心30分钟并通过LCMS分析上清液。通过将峰面积分别与DMSO储液和
T0样品比较，以确定剩余化合物的回收率和百分比。
[0868] 生物学数据
[0869] 可使用以下方法确定本发明的化合物的体外和体内抗病毒活性。
[0870] 靶标酶试验：测定促旋酶ATP酶活性
[0871] 促旋酶将ATP转化成ADP和无机磷酸盐。所释放的磷酸盐能通过加入孔雀绿溶液检测，并且通过监测600nm处的吸光度的增加来进行测量。ATP酶试验在包含2mU/μl促旋酶(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)A2B2复合物)、0.08mg双链DNA、8mM HEPES.KOH pH7.6、100mM谷氨酸K、2mM乙酸镁、2mM DTT、0.01mg BSA和5％DMSO溶液(包含抑制剂)的缓冲液中进行。或者，ATP酶试验在含有4.8促旋酶(来自大肠杆菌(Escherichia coli)的A2B2复合物)、0.08μg/mL ssDNA、35mM Tris pH7.5、24mM KCl、2mMMgCl2、6.5％甘油、2mM DTT、1.8、0.5mg/mL BSA和5％DMSO溶液(含抑制剂)的缓冲液中进行。通过加入ATP直到终浓度为1mM来开始反应，并且在30℃孵育60分钟。通过加入200μL孔雀绿溶液(0.034％孔雀绿、10mM钼酸铵、1M HCl、3.4％乙醇、0.01％吐温20)停止反应。显色5分钟，并且通过分光光度法测量600nm处的吸光度。从使用无化合物和无酶的对照样的吸光度读数来测定IC50值。
[0872] 本发明的化合物表现出了靶标酶活性，大多数测试的化合物显示出低于1μg/mL的促旋酶ATP酶活性IC50值，其中大多数低于0.1μg/mL。
[0873] 细菌试验：测定抗菌活性
[0874] 通过液体中或固体培养基上的敏感性试验检测本发明化合物的抗菌活性。通过肉汤微稀释或琼脂稀释法测定针对各株的化合物MIC，所述方法根据临床实验室标准化研究所指南，临床实验室标准化研究所是原来的国家临床实验室标准委员会(临床实验室标准化研究所，Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically(《用于有氧生长细菌的稀释抗菌敏感性试验的方法》)；认可标准-第7版，文献M7A7。CLSI，Wayne，Pa，2006；临床实验室和标准研究所)。测试的革兰氏阳性菌株包括金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus(分离编号ATCC29213))、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis(分离编号ATCC12228))、粪肠球菌
(Enterococcus faecalis(分离编号ATCC29212))、屎肠球菌(Enterococcus faecium(分离编号ATCC700221))、化脓链球菌(Streptococcus pyogenes(分离编号ATCC51339))和肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae(分离编号ATCC49619))。测试的革兰氏阴性菌株包括流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae(分离编号ATCC49247))、鲍式不动杆菌(Acinetobacter baumannii(分离编号ATCC19606))、大肠杆菌(Escherichia coli(分
离编号ATCC25922))、肺炎杆菌(Klebsiella pneumoniae(分离编号ATCC13882))、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila(分离编号ATCC33152))、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis(分离编号ATCC 25240))和脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae(分离编号ATCC49226))。
[0875] 革兰氏阳性抗菌活性
[0876] 测试本发明的代表性化合物针对一种或多种革兰氏阳性菌株的活性，结果示于表1和2。
[0877] 表1.金黄色葡萄球菌(ATCC29213)最低抑制浓度(MIC)
[0878]
[0879]
[0880] 表2.化脓链球菌(ATCC51339)最小抑制浓度(MIC)
[0881]
[0882] 革兰氏阴性抗菌活性
[0883] 也测试了本发明所选的化合物的抗革兰氏阴性菌株流感嗜血杆菌(ATCC49247)的活性，结果示于表3。
[0884] 表3.流感嗜血杆菌(ATCC49247)最小抑制浓度(MIC)
[0885]
[0886] 药代动力学试验：测定PK曲线
[0887] 化合物的药代动力学曲线是通过如下方法测量的：LC/MS/MS测量血浆中化合物浓度，随后以单独1或3mg/kg的剂量或至多5种化合物一盒的方式静脉内或经口给予化合物。浓度描述为三种动物的各时间点的平均血浆浓度。通过尾静脉以单个推注剂量的形式给予静脉内剂量制剂。口服剂量制剂通过口服强饲针给予动物。在两种情况下，剂量容量都是5.0mL/kg。血液使用颈静脉导管从大鼠中收集，以及通过毛细管导入眼窝窦后丛的方式从麻醉的小鼠中收集。随后对收集的血液进行离心以获得血浆，并且在甲醇中萃取化合物，然后通过LC/MS/MS测量化合物浓度。
[0888] 在大鼠试验(IV)中，将所选的本发明的化合物的药代动力学概况与其主要醇类似物(化合物A和B)直接进行比较。
[0889] 1-乙基-3-[5-[2-(羟基甲基)嘧啶-5-基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(化合物A)
[0890]
[0891] 1-乙基-3-[5-[6-(羟基甲基)-3-吡啶基]-7-(2-吡啶基)-1,3-苯并噻唑-2-基]脲(化合物B)
[0892]
[0893] 结果如表4所示，并如图1A和1B所示，其中X轴表示时间(小时)且Y轴表示血浆浓度(μg/mL)。下表中提供了AUCiv、清除率和T1/2值，其中AUCiv是静脉内(IV)曲线下的面积，T1/2表示化合物的半衰期。出乎意料的是，与化合物A和B相比，本发明化合物证实了清除率的提高和AUCiv与半衰期的增加。
[0894] 表4：大鼠试验中所选化合物与其主要醇替代类似化合物A和B在AUCiv、清除率和半衰期方面的比较。
[0895]
[0896] 动物感染模型
[0897] 合适的感染模型是本领域技术人员所熟知的并包括下列模型，适用于静脉内(IV)或口服(PO)给药。
[0898] 大腿感染模型
[0899] 小鼠：通过腹膜内给予环磷酰胺(第4天150mg/kg且第1天100mg/kg)以呈现中性白细胞减少症，在雌性CD-1小鼠(18-22g)的大腿上接种约2x105cfus的从新鲜过夜培养物中制备的金黄色葡萄球菌。2小时后按指示给予化合物并在给药后多个时间点对cfus进行计数，方法为获取大腿、在盐水中匀化(冰上操作)和在含活性炭的平板上连续稀释以用于过夜生长和菌落计数。例如，以30mg/kg的剂量静脉内给予后，与对照相比，化合物1和
17的菌落形成单位减少了≥3log。类似地，以100mg/kg的剂量口服给予后，与对照相比，化合物1的菌落形成单位减少了≥3log。
[0900] 大鼠：通过腹膜内给予环磷酰胺(第4和第1天75mg/kg)以呈现中性白细胞减少症，在SD大鼠(250-275g)的大腿上接种约1x107cfus的金黄色葡萄球菌ATCC29213。2小时后按指示给予化合物并在给药后多个时间点对cfus进行计数，方法为获取大腿、在PBS中匀化(冰上操作)和在CLED琼脂糖平板上连续稀释以用于在37℃下生长和菌落计
数。例如，以≤40mg/kg的剂量静脉内给予后，与对照相比，化合物1的菌落形成单位减少了≥3log。
[0901] 肺感染模型
[0902] 小鼠(革兰氏阳性)：对麻醉的雌性CD-1小鼠(18-22g)经鼻内接种约106cfus的从新鲜过夜培养物中制备的肺炎链球菌ATCC6301，接种方法为将50μl的接种物放置在鼻孔上并使小鼠吸入。接种后24小时按指示给予化合物并在接种后48小时时对cfus进行计数，方法为获取肺、在PBS中匀化(冰上操作)和在TSA+5％血液平板上连续稀释以用于在37℃下过夜生长和菌落计数。例如，以≤30mg/kg的剂量静脉内给予后，与对照相比，化合物1的菌落形成单位减少了≥3log。
[0903] 大鼠(革兰氏阴性)：通过腹膜内给予环磷酰胺以呈现中性白细胞减少症，在麻醉的SD大鼠(250-275g)的大腿上经气管接种约5x107cfus的从新鲜培养物中制备的流感嗜血杆菌，接种方法为递送0.5ml含接种物的熔融琼脂糖。接种后5小时按指示给予化合物随后进行额外的日常处理并在接种后96小时时对cfus进行计数，方法为获取肺、在PBS中匀化(冰上操作)和在细菌生长培养基上连续稀释以确定cfu。
[0904] 小鼠存活模型：对麻醉的雌性CD-1小鼠(18-22g)经鼻内接种约106cfus的从新鲜过夜培养物中制备的肺炎链球菌ATCC6301，接种方法为将50μl的接种物放置在鼻孔上并使小鼠吸入。在接种后24、48和72小时按指示给予化合物并在感染后监测小鼠的存活率，持续监测七或九天。例如，以10mg/kg的剂量经静脉给予化合物1，结果如图2所示。化合物1表现出改善的疗效，其中80％的小鼠在第七或第九天存活。作为比较，给予10mg/kg利奈唑胺的小鼠在第六天死亡。类似地，以30mg/kg的剂量经静脉给予化合物17后，90％的小鼠在第七天存活。
[0905] 皮肤感染模型
[0906] 小鼠：通过使用优质的砂板摩擦随后刮削除去皮毛的方式从处死的雌性CD-1小7
鼠(18-22g)的背部表面剥下一片皮肤。通过将5μl的接种物(包含约10cfus的从新鲜
过夜培养物中制备的金黄色葡萄球菌)放置在损伤的皮肤上来启动感染。在接种后4、20、
28、44、52、68和76小时按指示给予化合物并在接种后5天对cfus进行计数，方法为获取损伤的皮肤、在PBS中匀化(冰上操作)和在含活性炭的平板上连续稀释以用于生长过夜和菌落计数。
[0907] 败血症感染模型
[0908] 小鼠：使用约5x105cfus的从新鲜过夜培养物中制备并悬浮于5％猪胃粘蛋白中的金黄色葡萄球菌腹膜内接种雌性CD-1小鼠(18-22g)。在接种后2小时按指示给予化合物并并在感染后监测小鼠的存活率，持续监测五天。
[0909] 除非另有说明，否则，在本说明书和所附权利要求书中，术语“包括”以及变化形式如“包含”和“含有”应理解为是指包括所述的整数或步骤或者多个整数或步骤的组，但是不排除任何其它整数或步骤或者多个整数或步骤的组。
[0910] 在说明书中对任何在先出版物(或由此得到的资料)或任何已知事物的参考不作为并且不应被看作承认或认可或者以任何形式提示在先出版物(或由此得到的资料)或任何已知事物形成本说明书涉及的领域中公知常识的一部分。
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