具有治疗潜力的血管加压素受体调节剂
阅读：711发布：2021-03-09
专利汇可以提供具有治疗潜力的血管加压素受体调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且提供包含哌嗪、哌啶、螺-呋喃并哌啶以及其类似物的化合物，其为血管加压素受体的一种或多种亚型的调节剂，如正向别构调节剂。所述化合物可为血管加压素受体的一种或多种亚型的选择性调节剂。本 发明 的化合物可用于 治疗 其中调节血管加压素受体作为治疗病况的医学 指征 的病况。，下面是具有治疗潜力的血管加压素受体调节剂专利的具体信息内容。
1.式(I)的化合物或其任意盐，
其中
每个A独立地为N或CR，条件是至少一个A为N；
m和n独立地为0、1、2或3；
其中所述包含A的环任选地包含双键；并且，
所述包含A的环被0-3个J取代；
W和Y各自独立地为键，(CHR)1-4、(CH2)0-2O、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2CR2(CH2)0-2、(CH2)0-2C(OR)(R)(CH2)0-2、O(CR2)1-4O、(CH2)0-2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2S(CH2)0-2、(CH2)0-2SO(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2SO3(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)0(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2NHC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)CON(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(COR)CO(CH2)0-2、(CH2)0-2N(OR)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(＝NH)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(OR)(CH2)0-2、或(CH2)0-2C(＝NOR)(CH2)0-2；
其中R在每次出现时独立地为氢或烷基、杂烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任意烷基、杂烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基被0-3个J取代；或者其中两个R基团一起与它们所连接的氮原子或与两个相邻的氮原子可共同形成被0-3个J取代的3-8元杂环基，任选地还包含1-3个选自由O、NR、S、S(O)和S(O)2组成的组的另外的杂原子；
1
R为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任意烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基被0-3个J取代；
1
Ar为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下各项单取代或独立地多取代：J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基-(C0-C6)烷基、杂环基-(C0-C6)烷基、芳基-(C0-C6)烷基、或杂芳基-(C0-C6)烷基，其中任意烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被J单取代或独立地多取代；
J
J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、OR、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、J J J J J J J J J
亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、J J J J J J J
C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2NHC(O)J J J J J J J J J J J J J J
R、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、J J J J J J J J J J J J
N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、J J J J J J
N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、或C(＝NOR)R；其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基
2 2
烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或J为Ar，其中Ar为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下各项单取代或独立地多取代：J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基-(C0-C6)烷基、杂环基-(C0-C6)烷基、芳基-(C0-C6)烷基、或杂芳基-(C0-C6)烷基，其中任意烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被J单取代或独立地多取代；
其中式(I)所包含的任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可与另外的任选地取代的以
下一项或多项稠合、桥连或形成螺环构型：环烷基、芳基、杂环基和杂芳基、单环、双环或多环、饱和的、部分不饱和的、或芳香性的环；并且，其中任意包含氮的杂环基或杂芳基可为其N-氧化物或N-甲基盐。
2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其包括式(IA)的化合物
其中Y为键、(CHR)1-4、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2或(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2，并且环B可包含一
1
个或两个N原子，并且其中A、J、W和Ar如权利要求1所定义。
3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其包括式(IB)的化合物
其中Y为键、(CHR)1-4、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2或(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2，并且环B可包含一
1
个或两个N原子，并且其中J、W和Ar如权利要求1所定义。
4.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其包括式(IC)的化合物
1 1
其中R、R、Y和Ar如权利要求1所定义。
5.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其包含式(ID)的化合物
1 1 2
其中J、R和Y如权利要求1所定义，并且其中X 为CR或N，并且X 为NR、S或O。
1
6.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中Ar 为以下各项中的任一项
其中J如权利要求1所定义，并且波浪线表示连接点。
1
7.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中R 为未取代的或取代的苯基或吡啶基。
8.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中W为C(O)或C(O)NR，和/或其中Y为键。
9.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中式
的基团为
其中波浪线表示连接点，其中虚线表示可存在单键或双键。
10.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中所述化合物为以下各项中的任一项：
或其任意盐。
11.式(V)的化合物或其盐，
其中：
X和Y独立地为NR3、CR4R5、O、S、SO、SO2、CO或CO2；条件是当X和Y均为CR4R5时，各个X和Y上的每个R5可任选地不存在，并且X与Y之间可任选地存在双键；并且条件是当X和Y中的一个为NR3，并且X和Y中的另一个为CR4R5时，各个X和Y上的R3和R5可任选地不
存在，并且X与Y之间可任选地存在双键；并且当X和Y均为NR3时，两个R3可任选地不存在并且X与Y之间可任选地存在双键；
m和n均独立地为0、1、2或3；
W为N或CR4；
Ar1为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地被以下各项单取代或独立地多取代：J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、杂芳基(C0-C6)烷基；或者Ar1为-Q2-Ar2，并且Ar2为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；
其中Ar1或Ar2的任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基还可任选地被1-5个J独立地取
代；
Q和Q2各 自独 立地 为键、(CH 2)0-2O、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)CR ＝CR(CH2)0-2、(CH2)0-2CR2(CH2)0-2、(CH2)0-2C(OR)(R)(CH2)0-2、O(CR2)1-4O、(CH2)0-2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2S(CH2)0-2、(CH2)0-2SO(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2SO3(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2NHC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)CON(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(COR)CO(CH2)0-2、(CH2)0-2N(OR)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(＝NH)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(OR)(CH2)0-2或(CH2)0-2C(＝NOR)(CH2)0-2；
R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中R1、R2、R3、R4或R5的任意烷基、烯基、炔基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可被J单取代或独立地多取代；
1 2
或者R和R 可组合为亚甲二氧基或亚乙二氧基；
J
J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、OR、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、J J J J J J J J J
亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、J J J J J J J
C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2NHC(O)J J J J J J J J J J J J J J
R、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、J J J J J J J J J J J J
N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、J J J J J J J
N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、或C(＝NOR)R；
J
其中R和R在每次出现时独立地为氢或烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或者其中两个R基团一起与它们所连接的氮原子或与两个相邻的氮原子可共同形成3-8元杂环基；任选地，还包含1-3个选自由O、NR、S、S(O)和S(O)2组成的组的另外的杂原子；
其中遍及式(V)的任意的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可与另外的任选地取代的以
下一项或多项稠合、桥连或形成螺环构型：环烷基、芳基、杂环基和杂芳基、单环、双环或多环、饱和的、部分不饱和的、或芳香性的环；并且，其中任意包含氮的杂环基或杂芳基可为其N-氧化物或N-甲基盐。
12.如权利要求11所述的式(V)的化合物，其中所述化合物为式(VA)的化合物
1 2 1
其中R、R、Q和Ar如权利要求11所定义。
13.如权利要求11所述的式(V)的化合物，其中所述化合物为式(VC)的化合物、
或式(VD)的化合物
或式(VE)的化合物
或式(VF)的化合物
1 2 2 2
其中R、R、J、Q和Ar 如权利要求11所定义。
14.如权利要求11所述的式(V)的化合物，其中Q为键、CH2、C(O)或SO2。
1
15.如权利要求11所述的式(V)的化合物，其中Ar 为未取代的或取代的苯基，或者
1
Ar包括吡唑、苯并咪唑、苯并噻吩、氧氮杂 或二氮杂
16.如权利要求11所述的式(V)的化合物，其中所述化合物为以下各项中的任一项
或其任意盐。
17.药物组合物，其包含权利要求1-16中任一项所述的化合物和药学上可接受的赋形
剂。
18.权利要求1-16中任一项所述的化合物用于治疗疾病或病况的用途。
19.如权利要求18所述的用途，其中所述疾病或病况为其中调节血管加压素受体作为
医学指征的疾病或病况。
20.如权利要求18或19所述的用途，其中所述疾病或病况包括泌乳不足症、引产损
伤、子宫收缩乏力症、过量流血、炎症和包括腹部和背部疼痛的疼痛、男性或女性性功能障碍、肠易激综合征、便秘和胃肠道梗阻、孤独症、应激障碍、焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍综合征、外科手术失血、产后出血、受损伤口愈合、感染、乳腺炎、胎盘娩出损伤、胎盘功能不全、骨质疏松症、或癌症；或感染性休克、多囊性肾病、肺性高血压、血管舒张/收缩、心肺复苏、小儿休克、心搏骤停、伤口愈合失调、代谢失调、糖尿病、肥胖症、药物滥用、尼古丁或酒精滥用、昼夜节律失调、时差综合症、免疫系统失调、代谢失调、外伤性脑损伤、脑梗死、或中风。
21.如权利要求20所述的用途，其中焦虑症包含广泛性焦虑症、惊恐病、广场恐怖症、恐怖症、社交焦虑症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、或分离焦虑。
22.调节血管加压素受体的方法，其包括使所述受体在体内或在体外与有效量或有效
浓度的权利要求1-16中任一项所述的化合物接触。
23.治疗受病况折磨的患者的病况的方法，其包括以一个频率并在一个持续时间段内
对患者给药有效量的权利要求1-16中任一项所述的化合物以向所述患者提供益处。
24.权利要求23所述的方法，其中调节血管加压素受体作为治疗所述病况的医学指
征。
25.如权利要求23所述的方法，其中所述病况包括泌乳不足症、引产损伤、子宫收缩乏力症、过量流血、炎症和包括腹部的和背部疼痛的疼痛、男性或女性性功能障碍、肠易激综合征、便秘和胃肠道梗阻、孤独症、应激障碍、焦虑症、抑郁症、创伤后的应激障碍综合症，外科手术失血、产后出血、受损伤口愈合、感染、乳腺炎、胎盘娩出损伤、胎盘功能不全、骨质疏松症、或癌症；或感染性休克、多囊性肾病、肺性高血压、血管舒张/收缩、心肺复苏、小儿休克、心搏骤停、伤口愈合失调、代谢失调、糖尿病、肥胖症、药物滥用、尼古丁或酒精滥用、昼夜节律失调、时差综合症、免疫系统失调、代谢失调、外伤性脑损伤、脑梗死、或中风。
26.如权利要求25所述的方法，其中焦虑症包含广泛性焦虑症、惊恐病、广场恐怖症、恐怖症、社交焦虑症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、或分离焦虑。
具有治疗潜力的血管加压素受体调节剂
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2013年2月18号提交的美国临时申请号61/765,956和2013年2月18号提交的美国临时申请号61/765,968的优先权，其公开内容通过引用以它们的整体结合在此。
[0003] 政府支持的说明
[0004] 本发明在由国立卫生研究院授予的拨款号MH082878赞助项下的政府资助下做出。美国政府对本发明享有某些权益。
[0005] 发明背景
[0006] 精氨酸血管加压素(AVP)受体属于特征为具有七个跨膜螺旋的G-蛋白质偶联受体家族。关于AVP受体的最近的综述参见Jard,1998；Barberis等，1999；Gimpl and Fahrenholz，2001；Holmes等，2003，2004。
[0007] 据认为AVP至少通过三个已知受体亚型(V1A、V1B(或V3)和V2)以及推定血管舒张VIC受体调节其作用。
[0008] 血管加压素1a(V1A或V1a)受体在肝脏、血管平滑肌细胞、脑和许多其他的组织中 表 达(Jard,1998；Barberis等，1999；Holmes等，2003，2004；Treschan and Peters，2006)。在脉管系统中，V1A受体通过磷酸脂酶C调节途径调节AVP的升压作用。在脑中，V1A受体调节对AVP的焦虑/社交响应(Ring,2005)和侵害产生响应(Ferris等，2006)。
V1A受体与昼夜节律和时差综合症相关(Li等，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
296：R824-R830，2009；Hastings，Science 342，52(2013)；Foster等，Current Opinion in Neurobiology 2013，23：888-894；Progress in Molecular Biology and Translational Science，第119卷#2013，ISSN 1877-1173，
V1A受体与昼夜节律和时差综合症相关(Li等，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol
296：R824-R830，2009；Hastings，Science 342，52(2013)；Foster等，Current Opinion in Neurobiology 2013，23：888-894；Progress in Molecular Biology and Translational Science，第119卷#2013，ISSN 1877-1173，
[0009] http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-396971-2.00011-7；Tse Nat Rev Drug Discov 2013Dec；12(12):903).
[0010] 血管加压素1b(V1B或V1b)受体，存在于垂体前叶，也通过磷脂酶C调节途径调节AVP的ACTH释放效果(Jard，1998)。在许多出版物中(Robert等，2005)，V1B受体也被称为V3受体。也已经报道了V1B受体在垂体外组织如脑、肾和肾上腺髓质中存在的证据。最近已表明V1B受体调节大鼠和人的焦虑和应激障碍(Landgraf，2006)。
[0011] 存在于肾的集尿管中的V2受体通过腺苷酸环化酶调节途径调节AVP的尿分泌抑制作用(Jard，1998；Barberis等，1999；Holmes等，2003，2004)。对大鼠的AVP疼痛响应表现为通过V2受体调节(Yang等，2006)。
[0012] 除其尿分泌抑制和血管收缩的性质之外，AVP还能引起血管舒张(Liard，1989；Hirsch等，1989；Walker等，1989；Tagawa等，1995；Van Lieburg等，1995)。调节AVP的血管舒张作用的受体亚型至今还没有被表征。针对表征该受体亚型的研究由于缺乏特异性血管舒张AVP激动剂或拮抗剂而受阻。
[0013] 除它们作为药理学工具和放射性配体的价值之外，AVP拮抗剂是具有潜在临床价值的。非-肽AVP V2拮抗剂具有潜在的用于治疗由抗利尿素分泌异常症(SIADH)引起的低钠血症的治疗价值(Serradeil-Le Gal等，2002b；Hays，2006；Palm等，2006；Schrier等，2006；Streefkerk and van Zwieten，2006；Verbalis，2006；Cawley，2007；Chen 等，
2007；Gines，2007；Munger，2007；Parashar等，2007)。非选择性非-肽AVP V2/V1A拮抗剂，商品名"Vaprisol"的考尼伐坦(YM-087)(Tahara等，1997，1998)于2005被FDA批准用于正常血容量性低钠血症(euvolemic hyponatremia)的治疗(仅静脉内)(Ghali等，
2006；Verbalis，2006)。后来，考尼伐坦获得FDA的批准用于治疗高容量性低钠血症。非肽V2和V2/V1A拮抗剂可能也具有用于治疗心力衰竭的价值(Abraham等，2006；Schwarz and Sanghi，2006)。它们也具有作为药物伴侣用于治疗X连锁的肾性尿崩症(NDI)的潜能(Bernier等，2006；Robben等，2007)。三种选择性非肽V2拮抗剂当前用于临床试验中(Verbalis，2006)：托伐普坦(OPC 41061)(Yamamura等，1998)、沙他伐坦(SR 121 463)(Serradeil-Le Gal等，1996)和利希普坦(VPA-985)(Albright等，1998；Schrier等，2006；
Soupart等，2006)。
2007；Gines，2007；Munger，2007；Parashar等，2007)。非选择性非-肽AVP V2/V1A拮抗剂，商品名"Vaprisol"的考尼伐坦(YM-087)(Tahara等，1997，1998)于2005被FDA批准用于正常血容量性低钠血症(euvolemic hyponatremia)的治疗(仅静脉内)(Ghali等，
2006；Verbalis，2006)。后来，考尼伐坦获得FDA的批准用于治疗高容量性低钠血症。非肽V2和V2/V1A拮抗剂可能也具有用于治疗心力衰竭的价值(Abraham等，2006；Schwarz and Sanghi，2006)。它们也具有作为药物伴侣用于治疗X连锁的肾性尿崩症(NDI)的潜能(Bernier等，2006；Robben等，2007)。三种选择性非肽V2拮抗剂当前用于临床试验中(Verbalis，2006)：托伐普坦(OPC 41061)(Yamamura等，1998)、沙他伐坦(SR 121 463)(Serradeil-Le Gal等，1996)和利希普坦(VPA-985)(Albright等，1998；Schrier等，2006；
Soupart等，2006)。
[0014] 对AVP的血管响应(V1A受体)的拮抗剂可具有用于治疗伴有血浆AVP水平升高的高血压或充血性心力衰竭(CHF)的患者的临床潜能(Thibonnier等，2001)。它们还可能具有在控制愤怒中作为"平静剂"的价值(Ferris等，2006)。然而，除了V1A拮抗剂SRX-251(Ferris等，2006；Guillon等，2007a，b)以及Roche化合物RG3714之外，当前无一用于临床试验。非-肽AVP V1B拮抗剂可具有作为用于治疗分泌ACTH的肿瘤的诊断剂和
治疗剂(Serradeil-Le Gal等，2002a,b,2007)和用于治疗焦虑和应激障碍(Griebel等，
2002；Craighead and Macsweeney，2008)的价值。
治疗剂(Serradeil-Le Gal等，2002a,b,2007)和用于治疗焦虑和应激障碍(Griebel等，
2002；Craighead and Macsweeney，2008)的价值。
[0015] 来自临床前和人体研究的证据表明精氨酸血管加压素(AVP)和血管加压素受体1a(V1A)在精神疾病的病理生理学中发挥关键的作用。AVP和促皮质素释放因子(CRF)调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的活性。它们从下丘脑释放并且激活促肾上腺皮质激
素(ACTH)从垂体的分泌，进而激活从肾上腺皮质释放糖皮质激素(皮质醇，人；皮质酮，大鼠)。糖皮质激素与它们各自的受体结合，其负责反馈回路抑制AVP和CRF从垂体的进一步释放。HPA轴不仅调节如免疫和新陈代谢的外周功能，而且在CNS中具有显著的作用，在精神疾病如重性抑郁、PTSD和与孤独症有关的行为中具有显著效果。最近的临床前和临床的研究表明，在慢性心理应激过程中，AVP，而非CRF，主要负责调节HPA功能。在抑郁患者的唾液、血浆和尿中已经观察到显著增加的皮质醇水平，以及垂体和肾上腺的增加的尺寸和活动。实际上，在焦虑的健康人志愿者中，对心理应激的皮质醇响应出现AVP的调节下，而不是CRF。在具有PTSD的战争老兵中，检测到升高的血浆AVP水平。
素(ACTH)从垂体的分泌，进而激活从肾上腺皮质释放糖皮质激素(皮质醇，人；皮质酮，大鼠)。糖皮质激素与它们各自的受体结合，其负责反馈回路抑制AVP和CRF从垂体的进一步释放。HPA轴不仅调节如免疫和新陈代谢的外周功能，而且在CNS中具有显著的作用，在精神疾病如重性抑郁、PTSD和与孤独症有关的行为中具有显著效果。最近的临床前和临床的研究表明，在慢性心理应激过程中，AVP，而非CRF，主要负责调节HPA功能。在抑郁患者的唾液、血浆和尿中已经观察到显著增加的皮质醇水平，以及垂体和肾上腺的增加的尺寸和活动。实际上，在焦虑的健康人志愿者中，对心理应激的皮质醇响应出现AVP的调节下，而不是CRF。在具有PTSD的战争老兵中，检测到升高的血浆AVP水平。
[0016] 具体而言，V1A受体普遍地表达，并且脑中，特别在边缘区域如扁桃体、侧间隔、下丘脑和海马中的主要的血管加压素受体亚型在调节焦虑中发挥重要作用。在脑中，血管加压素在应激期间在扁桃体中升高。实际上，敲除V1A的小鼠在十字迷宫、开放区域和光-暗盒子以及埋珠试验中表现出焦虑行为的减少。用反义寡核苷酸注入隔膜从而下调V1A受体也引起焦虑行为的减少。繁殖用于高度焦虑/抑郁症相关行为(HAB)的Wistar大鼠明显地显现出在室旁核(PVN)中血管加压素mRNA的过表达和血管加压素的过度释放，在这里V1A受体为主要的亚型。选择性肽V1A受体拮抗体d(CH2)5Tyr(Me)AVP直接进入PVN的给药减少了HAB大鼠的抑郁症相关行为。临床上，具有重性抑郁症的患者在PVN中表现出升高的血管加压素水平。大脑渗透剂、非肽V1A受体拮抗体JNJ-17308616和SRX-251分别在动物模型中表现出抗焦虑活性和阻止攻击性。Hoffmann-La Roche，RG-3714的V1A受体拮抗体正在用于治疗与孤独症谱群疾病相关的行为(可包括ADHD、OCD、焦虑等)的第二阶段临床试验中。
[0017] V1A受体与昼夜节律和时差综合症相关(Li等，Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 296：R824-R830，2009；Hastings，Science 342，52(2013)；Foster 等，Current Opinion in Neurobiology 2013，23：888-894；Progress in Molecular Biology and Translational Science，第119卷#2013。ISSN 1877-1173，http://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-396971-2.00011-7；Tse Nat Rev Drug Discov 2013Dec；12(12):903)。
[0018] 血管加压素还与以下各项相关：骨质吸收(Tamm等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2013年12月；110(46)：18644-9)；治疗外伤性脑损伤(Plesnila 等，JOURNAL OF NEUROTRAUMA 30：1442-1448(2013年8月15日)，Marmarou等，Acta Neurochir(2013)155：
151-164)；免疫病症(Hu等，Journal of Neuroimmunology 135(2003)72-81)；以及代谢失调(Aoyagi等，European Journal of Pharmacology 622(2009)32-36)。
151-164)；免疫病症(Hu等，Journal of Neuroimmunology 135(2003)72-81)；以及代谢失调(Aoyagi等，European Journal of Pharmacology 622(2009)32-36)。
[0019] 发明概述
[0020] 本发明涉及化合物和治疗方法，其在多个实施方案中所述化合物和治疗方法能够调节天然配体为血管加压素的一种或多种G-蛋白偶联受体的生物活性。如下文所述，这样的受体是用于治疗一系列医学病况(包括当前很少或没有能用来治疗它们或减轻症状的那些病症)的治疗靶点的潜在靶点。可以用本发明的血管加压素受体调节剂治疗的疾病谱包括特定精神/认知医学病况，包括如焦虑症、孤独症和创伤后应激障碍(PTSD)这样的难以治疗的病况。
[0021] 除上文提到的潜在的治疗领域之外，本发明公开内容涉及如下所示的化合物用于治疗一种或多种医学病况的用途，或在制备用于治疗一种或多种医学病况的药物的用途，或用于病况的医学使用的用途，所述病况如泌乳不足症、引产损伤、子宫收缩乏力症、过量流血、炎症和包括腹部和背部疼痛的疼痛、男性或女性性功能障碍、肠易激综合征、便秘和胃肠道梗阻、孤独症、应激障碍、焦虑症、抑郁症、创伤后应激障碍综合征、外科手术失血、产后出血、受损伤口愈合、感染、乳腺炎、胎盘娩出损伤、胎盘功能不全、骨质疏松症、或癌症；或感染性休克、多囊性肾病、肺性高血压、血管舒张/收缩、心肺复苏、小儿休克、心搏骤停、伤口愈合失调、代谢失调、糖尿病、肥胖症、药物滥用、尼古丁或酒精滥用、昼夜节律失调、时差综合症、免疫系统失调、代谢失调、外伤性脑损伤、脑梗死、或中风。此处，术语焦虑包括焦虑症。焦虑症包括以下亚适应证：广泛性焦虑症、惊恐病、广场恐怖症、恐怖症、社交焦虑症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、或分离焦虑。
[0022] 这些化合物可作为激动剂、拮抗剂、反相激动剂、别构激动剂、正向别构调节剂(PAMs)或负向别构调节剂在调节受体中发挥它们的效果。
[0023] 在多个实施方案中，本发明公开的主题涉及可以在患者体内以有效浓度调节血管加压素受体的作用的化合物、所述化合物的药物制剂和组合、所述化合物用于调节血管加压素受体的用途，以及其中调节血管加压素受体作为医学指征的患者中的病况的治疗。
[0024] 在多个实施方案中，本发明在本文所公开和所要求保护的多个实施方案的任一个中提供如下文所定义的式(I)的化合物或式(V)的化合物。这些公式的任一个的化合物可为调节剂，如一种或多种类型的血管加压素受体的拮抗剂。
[0025] 在多个实施方案中，本发明提供药学组合物，其包括如下文所定义的式(I)的化合物或式(V)的化合物，以及药学上可接受的赋形剂。
[0026] 在多个实施方案中，本发明提供治疗受病况折磨的患者的病况的方法，其包括以一个频率并在一个时间段内对患者给药如下文所定义的有效量的式(I)的化合物或式(V)的化合物以向该患者提供益处。在多个实施方案中，病况可为调节血管加压素受体作为治疗病况的医学指征的病况。例如，病况可包括泌乳不足症、引产损伤、子宫弛缓病症、过量流血、炎症和包括腹部和背部疼痛的疼痛、男性或女性的性功能障碍、肠易激综合征、便秘和胃肠道梗阻、孤独症、应激障碍、焦虑病症、抑郁症、外科手术失血、产后出血、受损伤口愈合、感染、乳腺炎、胎盘娩出损伤、胎盘功能不全、骨质疏松症、或癌症；或感染性休克、多囊性肾病、肺性高血压、血管舒张/收缩、心肺复苏、小儿休克、心搏骤停、伤口愈合失调、代谢失调、糖尿病、肥胖症、药物滥用、尼古丁和酒精滥用、昼夜节律失调、时差综合症、免疫系统失调、代谢失调，用于治疗外伤性脑损伤、脑梗塞和中风。
[0027] 详述
[0028] 定义
[0030] 当涉及数值或范围时，本文所使用的术语“约”允许数值或范围的一定程度的变化，例如，在所述值的10％，或5％以内，或所述范围的10％，或5％以内。
[0031] 除非另外说明，所有百分比组成按重量百分比给出。
[0032] 除非另外说明，聚合物的全部平均分子量为重均分子量。
[0033] 如本文所使用的，“个体”(如在治疗对象中)同时表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物包括，例如，人；非人灵长类，例如猿类和猴类；以及非灵长类，例如狗、猫、牛、马、绵羊和山羊。非哺乳动物包括，例如，鱼和鸟。
[0034] 术语“疾病”或“病症”或“病况”可互换地使用，并且用于表示这样的疾病或病况：其中血管加压素受体在疾病或病况中所涉及的生化机理中发挥作用，以使得可通过作用于，即“调节”血管加压素受体实现治疗上的有益效果。调节血管加压素受体可包括与受体在配体结合位点结合或别构地结合，和/或抑制血管加压素受体的生物活性。
[0035] 孤 独 症 由 DSM IV(Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders(DSM)，第4版)中所给出的指南定义。这包括孤独症谱群疾病项下的Aspergers和Retts综合征。我们知道到第5版(DSMV)最近已发行(2013年5月)，但是该版本有待
得到广泛的接受，因为它在具有严重社会-经济影响的其它改变中将孤独症与Aspergers综合征分开。因此，为了清楚起见，如DSM IV中所定义，我们将Aspergers、Retts等包括在孤独症或孤独症谱群疾病的定义中。
得到广泛的接受，因为它在具有严重社会-经济影响的其它改变中将孤独症与Aspergers综合征分开。因此，为了清楚起见，如DSM IV中所定义，我们将Aspergers、Retts等包括在孤独症或孤独症谱群疾病的定义中。
[0036] 表述“有效量”，当用来描述对遭受病症痛苦的个体的治疗时，是指有效调节(例如，作为激动剂或拮抗剂，或改变受体对激动剂或拮抗剂，如内源性激动剂或拮抗剂的响应)，或者作用在个体组织中的血管加压素受体的本发明的化合物的量，其中所述病症中涉及的受体是激活的，其中这种抑制或其他作用以足以产生有益治疗效果的程度出现。
[0037] 本文所使用的“基本上”指完全或几乎完全；例如，“基本上无”某一组分的组合物没有该组分，或以痕量含有以使得痕量的存在不影响组合物的任何相关功能特性，或化合物为“基本上纯的”指仅存在可忽略的痕量杂质。
[0038] “医治”或“治疗”在本文意指减轻与病症或疾病相关的症状，或抑制这些症状的进一步的发展或恶化，或阻止或预防疾病或病症，或治疗疾病或病症。类似地，如本文所使用的，“有效量”或“治疗有效量”的本发明的化合物涉及全部或部分地减轻与疾病或病况相关的症状、或停止或减缓这些症状的进一步的发展或恶化，或预防或提供对疾病或病况预防的化合物的量。具体而言，“治疗有效量”是指在用药量下并且在所需时间段内可以有效获得所需治疗效果的量。治疗有效量也是其中本发明的化合物在治疗上的有益效果胜过任何毒害作用的量。
[0039] “化学上可行的”意指其中不违反有机结构的一般公知规则的连接排列或化合物；例如在某种情况下将含有在自然界中不存在的五价碳原子的权利要求所定义的结构应被理解为不在该权利要求的范围内。本文所公开的结构，在全部它们的实施方案中，意图仅包括“化学上可行的”结构，并且任意所述的化学上不可行的结构，例如以可变原子或基团显示的结构中的化学上不可行的结构，不意图被本文所公开和保护。
[0041] 当列举基团，其中所述基团在结构内可存在产生多于一个分子结构的多于一个取向时，例如，甲酰胺基C(＝O)NR，应理解的是所述基团可以按任意可能的取向存在，例如，X-C(＝O)N(R)-Y或X-N(R)C(＝O)-Y，除非上下文明确地限制了分子结构内的基团的取向。
[0042] 除非明确地指出具体的立体化学或同分异构形式，全部手性、非对映、外消旋结构形式被包括在内。本发明中所使用的化合物可包括以任意富集度富集的或拆分的如描述中显而易见的任意或全部不对称原子的旋光异构体。可分离或合成外消旋体和非对映体混合物，以及单独的旋光异构体以使得基本上没有它们的对映体的或非对映体伴体，并且这些化合物全部在本发明的范围内。
[0043] 包含不同于原子在自然界中自然存在的同位素分布的一种或多种原子的同位素形式被称为分子的“同位素标记形式”。除非指出原子的具体的同位素形式，原子全部的同位素形式被包括作为任意分子的组成中的选项。例如，分子中的任意氢原子或其组可为氢1 2 3
的任意同位素形式，即，任意组合的氕(H)、氘(H)或氚(H)。类似地，分子中的任意碳原
11 12 13 14
子或其组可为碳的任意同位素形式，如 C、C、C或 C，或分子中的任意氮原子或其组可为
13 14 15
氮的任意同位素形式，如 N、N或 N。分子可包括组成分子的组分原子的同位素形式的任意组合，独立地选择形成分子的每个原子的同位素形式。在化合物的多分子样品中，不是每个分子必须地具有相同的同位素组成。例如，化合物的样品可包括含有多个不同的同位素
14
组成的分子，如在氚或 C放射性标记样品中，只有组成宏观样品的系列分子的某部分含有放射性原子。也应理解的是，未人为同位素富集的很多元素它们自身就是自然存在的同位
14 15 32 34
素形式的混合物，如 N和 N、S和 S等。本文所述的分子被定义为包括在分子的每个位置上的其全部组成元素的同位素形式。如本领域熟知的，除了取代同位素标记的前体分子之外，同位素标记化合物可通过常规的化学合成的方法制备。可通过本领域已知的任意方法获得同位素、放射性标记或稳定态，如通过前体核素在核反应器中的中子吸收、通过回旋加速器反应或通过同位素分离如通过质谱法产生。根据需要将同位素形式结合至前体中用
14 3
于在任意具体的合成路线中使用。例如，C和 H可使用核反应器中所产生的中子制备。随
14 3
着核转变，将 C和 H结合至前体分子中，之后按需要进一步精制。
的任意同位素形式，即，任意组合的氕(H)、氘(H)或氚(H)。类似地，分子中的任意碳原
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子或其组可为碳的任意同位素形式，如 C、C、C或 C，或分子中的任意氮原子或其组可为
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氮的任意同位素形式，如 N、N或 N。分子可包括组成分子的组分原子的同位素形式的任意组合，独立地选择形成分子的每个原子的同位素形式。在化合物的多分子样品中，不是每个分子必须地具有相同的同位素组成。例如，化合物的样品可包括含有多个不同的同位素
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组成的分子，如在氚或 C放射性标记样品中，只有组成宏观样品的系列分子的某部分含有放射性原子。也应理解的是，未人为同位素富集的很多元素它们自身就是自然存在的同位
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素形式的混合物，如 N和 N、S和 S等。本文所述的分子被定义为包括在分子的每个位置上的其全部组成元素的同位素形式。如本领域熟知的，除了取代同位素标记的前体分子之外，同位素标记化合物可通过常规的化学合成的方法制备。可通过本领域已知的任意方法获得同位素、放射性标记或稳定态，如通过前体核素在核反应器中的中子吸收、通过回旋加速器反应或通过同位素分离如通过质谱法产生。根据需要将同位素形式结合至前体中用
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于在任意具体的合成路线中使用。例如，C和 H可使用核反应器中所产生的中子制备。随
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着核转变，将 C和 H结合至前体分子中，之后按需要进一步精制。
[0044] 通常，“取代的”涉及本文所定义的有机基团，其中所含有的连接至氢原子的一个或多个键被连接至非氢原子的一个或多个键取代，所述非氢原子如，但是不限于，卤素(即，F、Cl、Br和I)；基团中的氧原子，所述基团如羟基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、氧代基(羰基)、羧基，所述羧基包括羧酸、羧化物和羧酸酯；基团中的硫原子，所述基团如硫醇基、烷基和芳基硫基、亚砜基、砜基、磺酰基和亚磺酰胺基；基团中的氮原子，所述基团如胺、羟胺、腈、硝基、N-氧化物、酰肼、叠氮化物和烯胺；以及多个其他基团中的其他的杂原子。可连接至取代的碳(或其他)原子上的取代基J的非限制性实例包括：F、Cl、Br、I、OR、OC(O)N(R)2、CN、NO、NO2、ONO2、叠氮基、CF3、OCF3、R、O(氧代基)、S(硫代基)、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2N(R)C(O)R、(CH2)0-2N(R)N(R)2、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R或C(＝NOR)R，其中R可为氢或基于碳的部分，并且其中基于碳的部分可自身被进一步取代；例如，其中R可为氢、烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任意烷基、酰基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳基烷基或R可被J或被部分或全部上述所列官能团、或被其他的官能团独立地单取代或多-取代；或其中连接至氮原子或相邻氮原子上的两个R基团可与一个或多个氮原子共同形式杂环基，其可被J，或被部分或全部上述所列官能团，或被其他官能团单取代或独立地多取代。
[0045] 当取代基为单价时，如，例如，F或Cl，它连接至原子，通过单键进行取代。当取代基大于单价时，如O，其为二价，它可连接至原子，它通过多于一个键取代，即，二价取代基通过双键连接；例如，被O取代的C形成羰基，C＝O，其也可被写成“CO”、“C(O)”或“C(＝O)”，其中C和O为双键连接。当碳原子被双键连接的O(＝O)基团取代时，氧取代基被称为“氧代基”基团。当二价取代基如NR双键连接至碳原子时，得到的C(＝NR)基团被称为”亚氨基”基团。当二价取代基如S被双键连接至碳原子时，得到的C(＝S)基团被称为“硫代羰基”基团。
[0046] 备选地，二价取代基如O、S、C(O)、S(O)或S(O)2可通过两个单键连接至两个不同的碳原子。例如，二价取代基O可以连接至两个相邻的碳原子的每一个上以提供环氧化物基团，或者O可在相邻或非相邻的碳原子之间形成桥连醚基，被称为“氧基”基团，例如桥连环己基的1,4-碳以形成[2.2.1]-氧杂双环系统。进一步，任意取代基可通过连接子连接至碳或其他原子上，如(CH2)n或(CR2)n，其中n为1、2、3或更多，并且独立地选择每个R。
[0047] C(O)和S(O)2基团也可以连接至一个或两个杂原子，如氮或氧，而不是碳原子。例如，当C(O)基团连接至一个碳和一个氮原子时，所得到的基团被称为“酰胺”或“羧酰胺”。当C(O)基团连接至二个氮原子时，该官能团被称为“脲”。当C(O)基团连接至一个氧和一个氮原子时，所得到的基团被称为“氨基甲酸酯”或“尿烷”。当S(O)2基团连接至一个碳和一个氮原子时，所得到的单元被称为“磺酰胺”。“当S(O)2”基团连接至二个氮原子时，所得到的单元被称为“氨基磺酸盐”。
[0048] 取代的烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基以及其他取代的基团还包括其中连接至氢原子的一个或多个键被连接至碳原子或杂原子的一个或多个键(包括双键或三键)取代的基团，所述杂原子如，但是不限于，羰基(氧代)、羧基、酯、酰胺、亚胺、尿烷和脲基团中的氧；以及亚胺、羟亚胺、肟、腙、脒、胍和腈中的氮。
[0049] 取代的环基团，如取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基也包括其中连接至氢原子的键被连接至碳原子的键取代的多环系和稠环系。因此，取代的环烷基、芳基、杂环基和杂芳基也可以被本文所定义的烷基、烯基和炔基取代。
[0050] 本文所用的术语“环系”指包含一个、二个、三个或更多环的部分，其可被非环基团或被其他环系、或两者取代，其可为完全饱和的、部分不饱和的、完全不饱和的、或芳香性的，并且当环系包括多于一个环时，多个环可以是稠合的、桥连的或螺环的。“螺环的”指其中两个环在单个四面体碳原子处稠合的结构类型，如本领域所熟知的。
[0051] 关于本文所描述的含有一个或多个取代基的任意基团，应理解，当然，这样的基团不含有空间上不切实际的和/或合成上不可行的任意置换或置换形式。此外，本公开主题的化合物包括由这些化合物的取代得到的全部立体化学异构体。
[0052] 烷基包括直链和支链烷基以及环烷基，其具有1至约20个碳原子，并且通常1至12个碳，或在一些实施方案中，1至8个碳原子。直链烷基的实例包括具有1至8个碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基。支链烷基的实例包括，但是不限于，异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、异戊基和2,2-二甲基丙基。如本文所使用的，术语“烷基”含有正烷基、异烷基和反异烷基以及烷基的其他支链形式。
[0053] 典型的取代的烷基可被任意上述所列的基团取代一次或多次，所述基团例如，氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团。
[0054] 环烷基为环状烷基如，但是不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在一些实施方案中，环烷基可具有3至约8-12元环，然而，在其他实施方案中，环碳原子的数量在3至4、5、6或7的范围内。环烷基进一步包括多环环烷基如，但是不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰基、异莰基和蒈烯基，以及稠合环如，但是不限于，萘烷基等。环烷基也包括被如上文所定义的直链或支链烷基取代的环。示例性取代的环烷基可被单取代或取代多于一次，如，但是不限于，2,2-、2,3-、2,4-、2,5-或2,6-双取代的环己基或单-、双-或三取代的降冰片基或环庚基，其可被例如，氨基、羟基、氰基、羧基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团取代。术语“环烯基”单独地或组合表示环烯基。
[0055] 术语“碳环的”、“碳环地”和“碳环”表示环状结构，其中环原子为碳，如环烷基或芳基。在一些实施方案中，碳环具有3至8个环成员，然而，在其他实施方案中，环碳原子的数量为4、5、6或7。除非明确相反地指出，碳环可被多达N-1个取代基取代，其中N为碳环的大小，所述取代基例如，烷基、烯基、炔基、氨基、芳基、羟基、氰基、羧基、杂芳基、杂环基、硝基、硫代、烷氧基和卤素基团或上文所列的其他基团。碳环可为环烷基环、环烯基环或芳基环。碳环可为单环或多环，并且多环的每个环可独立地为环烷基环、环烯基环或芳基环。
[0056] (环烷基)烷基，也表示为环烷基烷基，为上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键可被连接到如上文所定义的环烷基的键替换。
[0057] 除了存在至少一个两个碳原子之间的双键之外，烯基包括如上文所定义的直链和支链以及环状烷基。因此，烯基具有2至约20个碳原子，以及通常2至12个碳，或在一些实施方案中，2至8个碳原子。实例包括，但是不限于乙烯基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、-C(CH3)＝CH(CH3)、-C(CH2CH3)＝CH2、环己烯基、环戊烯基、环己二烯基、丁间二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
[0058] 环烯基包括具有至少一个2个碳之间的双键的环烷基。因此，例如，环烯基包括但是不限于环己烯基、环戊烯基和环己二烯基。环烯基可具有3至约8-12个环成员，然而，在其他的实施方案中，环碳原子的数量在3至5、6或7的范围内。环烷基进一步包括多环环烷基和稠合环，所述多环环烷基如，但是不限于，降冰片基、金刚烷基、冰片基、莰基、异莰基和蒈烯基；所述稠合环如，但是不限于，萘烷基等，条件是它们包括至少一个环内双键。环烯基也包括被上文所定义的直链或支链烷基取代的环。
[0059] (环烯基)烷基为上文所定义的烷基，其中，烷基的氢或碳键被连接到上文所定义的环烯基上的键取代。
[0060] 除了存在至少一个两个碳原子之间的三键之外，炔基包括直链和支链烷基。因此，炔基具有2至约20个碳原子，并且通常为2至12个碳，或在一些实施方案中，为2至8个碳原子。实例包括，但是不限于-C≡CH、-C≡C(CH3)、-C≡C(CH2CH3)、-CH2C≡CH、-CH2C≡C(CH3)和-CH2C≡C(CH2CH3)等。
[0061] 除非另作说明，术语“杂烷基”自身或与其它术语的组合指由所述数目的碳原子和一个或两个选自由O、N和S组成的组的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季铵化。一个或多个杂原子可位于杂烷基的任意位置，包括杂烷基的其余部分和杂原子所连接的片段之间，以及连接至杂烷基中的最远端的碳原子上。实例包括-O-CH2-CH2-CH3、-CH2-CH2CH2-OH、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2CH2-S(＝O)-CH3和-CH2CH2-O-CH2CH2-O-CH3。至多两个杂原子可为连续的，如，例如，-CH2-NH-OCH3或-CH2-CH2-S-S-CH3。
[0062] “环杂烷基”环为含有至少一个杂原子的环烷基。环杂烷基环也可被称为下文所描述的“杂环基”。
[0063] 除非另作说明，术语“杂烯基”自身或与其它术语的组合指由所述数目的碳原子和一个或两个选自由O，N和S组成的组的杂原子组成的稳定的直链或支链单不饱和或双不饱和烃基，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被腈化。至多两个杂原子可连续地放置。实例包括-CH＝CH-O-CH3、-CH＝CH-CH2-OH、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-CH2-CH＝CH-CH2-SH和-CH＝CH-O-CH2CH2-O-CH3。
[0064] 芳基为环中不含有杂原子的环状芳香烃。因此，芳基包括，但是不限于，苯基、薁基、庚搭烯基、联苯基、引达省基、芴基、菲基、三亚苯基、芘基、并四苯基、 基、联邻亚苯基、蒽基和萘基。在一些实施方案中，芳基在基团的环部分含有约6至约14个碳。芳基可为未取代的或取代的，如上文所定义的。示例性取代芳基可被单取代或取代多于一次，如，但是不限于，在2、3、4、5或6位取代的苯基或在2-8位取代的萘基，其可被碳或如上文所列的非碳基团取代。
[0065] 芳烷基为上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接至上文所定义的芳基的键取代。示例性芳烷基包括苄基和苯基乙基，以及稠合的(环烷基芳基)烷基如4-乙基-茚满基。芳烯基为上文所定义的烯基，其中烷基的氢或碳键被连接至上文所定义的芳基的键取代。
[0066] 杂环基基团或术语“杂环基”包括芳香性和非芳香性环化合物，其含有3个或更多个元成员，其中，所述成员中的一个或多个为杂原子如，但是不限于，N、O和S。因此，杂环基可为环杂烷基或杂芳基，或者如果是多环，其任意组合。在一些实施方案中，杂环基包括3至约20个环成员，然而其他这样的基团具有3至约15个环成员。被称为C2-杂环基的杂环基团可为具有两个碳原子和三个杂原子的5元环，具有两个碳原子和四个杂原子的6元环，以此类推。同样地，C4-杂环基可为具有一个杂原子的5元环，具有两个杂原子的6元环，以此类推。碳原子的数量加杂原子的数量总和等于环原子的总数。杂环基环也可包含一个或多个双键。杂芳基环为杂环基的实施方案。短语“杂环基”包括稠合环类，其包括包含稠合的芳香性和非芳香性的基团。例如，二氧环戊烷基和苯并二氧环戊烷基体系(亚甲二氧基苯基环系统)均为其含义内的杂环基。该短语也包括含有杂原子的多环环系如，但是不限于，奎宁啶基。杂环基可为未取代的，或被上文所述的基团取代。杂环基包括，但是不限于，吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、 唑基、异唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、吲哚基、二氢吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异 唑并吡啶基、硫杂萘基(thianaphthalenyl)、嘌呤基、黄嘌呤基、腺嘌呤基、鸟嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。典型的取代杂环基可为单取代或取代多于一次的，如，但是不限于，被如上文所列的基团在2、3、4、5或6位取代或双取代的哌啶基或喹啉基。
[0067] 杂芳基为含有5个或更多环成员的芳香性环化合物，其中，所述环成员的一个或多个为杂原子如，但是不限于，N、O和S；例如，杂芳基环可以具有5至约8-12个元成员。杂芳基为多种拥有芳香性电子结构的杂环基。被称为C2-杂芳基的杂芳基可为具有两个碳原子和三个杂原子的5元环，具有两个碳原子和四个杂原子的6元环，以此类推。同样地，C4-杂芳基可为具有一个杂原子的5元环，具有两个杂原子的6元环，以此类推。碳原子的数量加杂原子的数量总和等于环原子的总数。杂芳基包括，但是不限于，基团如吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、 唑基、异 唑基、噻唑基、吡啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、氮杂吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、氮杂苯并咪唑基、苯并 唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、咪唑并吡啶基、异 唑并吡啶基、硫杂萘基、嘌呤基、黄嘌呤、腺嘌呤基、鸟嘌呤、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹喔啉基和喹唑啉基。杂芳基可为未取代的，或可被上文所述的基团取代。示例性取代的杂芳基可被如上文所列的基团取代一次或多次。
[0068] 芳基和杂芳基的另外的实例包括但是不限于苯基、联苯基、茚基、萘基(1-萘基、2-萘基)、N-羟基四唑基、N-羟基三唑基、N-羟基咪唑基、蒽基(1-蒽基、2-蒽基、3-蒽基)、噻吩基(2-噻吩基、3-噻吩基)、呋喃基(2-呋喃基、3-呋喃基)、吲哚基、 二唑基、异 唑基、喹唑啉基、芴基、呫吨基、异茚满基、二苯甲基、吖啶基、噻唑基、吡咯基(2-吡咯基)、吡唑基(3-吡唑基)、咪唑基(1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、三唑基(1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基)、 唑基(2- 唑
基、4- 唑基、5- 唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、
3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、
5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二
氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃
基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]噻吩基
(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、(2-(2,3-二氢-苯并[b]
噻吩基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二
氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩
基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并 唑基(1-苯并 唑基、2-苯并 唑基)、苯并噻唑基(1-苯
并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂 (5H-二苯并[b,f]氮杂 -1-基、5H-二苯并[b,f]氮杂 -2-基、5H-二苯并[b,f]氮杂 -3-基、
5H-二苯并[b,f]氮杂 -4-基、5H-二苯并[b,f]氮杂 -5-基)、10,11-二氢-5H-二苯
并[b,f]氮杂 (10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 -1-基、10,11-二氢-5H-二苯并
[b,f]氮杂 -2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 -3-基、10,11-二氢-5H-二
苯并[b,f]氮杂 -4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 -5-基)等。
基、4- 唑基、5- 唑基)、噻唑基(2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、吡啶基(2-吡啶基、
3-吡啶基、4-吡啶基)、嘧啶基(2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、6-嘧啶基)、吡嗪基、哒嗪基(3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒嗪基)、喹啉基(2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、异喹啉基(1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、
5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、苯并[b]呋喃基(2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、2,3-二氢-苯并[b]呋喃基(2-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、3-(2,3-二
氢-苯并[b]呋喃基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、5-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃
基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]呋喃基)、苯并[b]噻吩基
(2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、2,3-二氢-苯并[b]噻吩基、(2-(2,3-二氢-苯并[b]
噻吩基)、3-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、4-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、5-(2,3-二
氢-苯并[b]噻吩基)、6-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩基)、7-(2,3-二氢-苯并[b]噻吩
基)、吲哚基(1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、吲唑(1-吲唑基、3-吲唑基、4-吲唑基、5-吲唑基、6-吲唑基、7-吲唑基)、苯并咪唑基(1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基、7-苯并咪唑基、8-苯并咪唑基)、苯并 唑基(1-苯并 唑基、2-苯并 唑基)、苯并噻唑基(1-苯
并噻唑基、2-苯并噻唑基、4-苯并噻唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、7-苯并噻唑基)、咔唑基(1-咔唑基、2-咔唑基、3-咔唑基、4-咔唑基)、5H-二苯并[b,f]氮杂 (5H-二苯并[b,f]氮杂 -1-基、5H-二苯并[b,f]氮杂 -2-基、5H-二苯并[b,f]氮杂 -3-基、
5H-二苯并[b,f]氮杂 -4-基、5H-二苯并[b,f]氮杂 -5-基)、10,11-二氢-5H-二苯
并[b,f]氮杂 (10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 -1-基、10,11-二氢-5H-二苯并
[b,f]氮杂 -2-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 -3-基、10,11-二氢-5H-二
苯并[b,f]氮杂 -4-基、10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂 -5-基)等。
[0069] 杂环基烷基为上文所定义的烷基，其中，上文所定义的烷基的氢或碳键被连接至上文所定义的杂环基的键取代。典型的杂环基烷基包括，但是不限于，呋喃-2-基甲基、呋喃-3-基甲基、吡啶-3-基甲基、四氢呋喃-2-基乙基和吲哚2-基丙基。
[0070] 杂芳基烷基为上文所定义的烷基，其中烷基的氢或碳键被连接至上文所定义的杂芳基的键取代。
[0071] 术语“烷氧基”是指连接有烷基的氧原子，其包括如上文所定义的环烷基。直链烷氧基的实例包括但是不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。支链的烷氧基的实例包括但是不限于异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、异戊氧基、异己氧基等。环状烷氧基的实例包括但是不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。烷氧基可包括连接至氧原子上的1至约12-20个碳原子，并且可进一步包括双键或三键，并且也可包括杂原子。例如，烯丙氧基为其含义内的烷氧基。甲氧基乙氧基也为其含义内的烷氧基，如上下文中的亚甲二氧基，其中该结构的两个相邻的原子被随后取代。
[0072] 除非另作说明，术语“卤代”或“卤素”或“卤化物”自身或作为另外取代基的一部分指氟、氯、溴或碘原子，优选地氟、氯或溴。
[0073] “卤代烷基”基团包括单卤代烷基、多卤代烷基以及全卤代烷基，所述多卤代烷基中的全部卤原子可为相同或不同的卤原子，所述全卤代烷基中的全部氢原子被卤素原子取代，如被氟代。卤代烷基的实例包括三氟甲基、1,1-二氯乙基、1,2-二氯乙基、1,3-二溴-3,3-二氟丙基、全氟丁基等。
[0074] “卤代烷氧基”包括单卤代烷氧基、多卤代烷氧基和全卤代烷氧基，所述多卤代烷氧基中的全部卤原子可相同或不同的卤原子，所述全卤代烷氧基中的全部氢原子被卤素原子取代，如被氟代。卤代烷氧基的实例包括三氟甲氧基、1,1-二氯乙氧基、1,2-二氯乙氧基、1,3-二溴-3,3-二氟丙氧基、全氟丁氧基等。
[0075] 术语“(Cx-Cy)全氟烷基”，其中x
[0076] 术语“(Cx-Cy)全氟亚烷基”，其中x
[0077] 术语“芳氧基”和“芳基烷氧基”分别涉及与氧原子连接的芳基和在烷基部分与连接氧原子连接的芳烷基。实例包括但是不限于苯氧基、萘氧基和苄氧基。
[0078] 本文所使用的术语“酰基”涉及含有羰基部分的基团，其中所述基团经羰基碳原子连接。羰基碳原子也连接到另一个碳原子，其可为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基等的一部分。在其中羰基碳原子连接至氢的特殊情况下，该基团为“甲酰基”基团，作为术语的酰基被定义在本文中。酰基可包括0至约12-20个连接到羰基的另外的碳原子。酰基在其含义内可包括双键或三键。丙烯酰基为酰基的实例。酰基在其含义内也可包括杂原子。烟酰基(吡啶基-3-羰基)为酰基含义内的实例。其它实例包括乙酰基、苯甲酰基、苯乙酰基、吡啶乙酰基、肉桂酰基和丙烯酰基等。当含有连接至羰基碳原子的碳原子的基团含有卤素时，该基团被称为“卤代酰基”基团。实例为三氟乙酰基。
[0079] 术语“胺”包括伯胺、仲胺和叔胺，其具有，例如，式N(基团)3，其中每个基团可独立地为H或非H基团如烷基、芳基等。胺包括但是不限于R-NH2，例如，烷基胺、芳基胺、烷基芳基胺；R2NH，其中独立地选择每个R，如二烷基胺、二芳基胺、芳烷基胺、杂环基胺等；以及R3N，其中独立地选择每个R，如三烷基胺、二烷基芳基胺、烷基二芳基胺、三芳基胺等。术语“胺”也包括如本文所使用的铵离子。
[0080] “氨基”为形式-NH2、-NHR、-NR2、-NR3+的取代基，其中独立地选择每个R，以及每种+氨基的质子化形式，除了不能被质子化的-NR3之外。因此，任意被氨基取代的化合物可被看作胺。“氨基”在其含义内可为伯、仲、叔或季氨基。“烷基氨基”包括单烷基氨基、二烷基氨基和三烷基氨基。
[0082] 术语“酰胺”(或“酰胺”)包括C-和N-酰胺基，即，分别为-C(O)NR2和-NRC(O)R基团。其酰胺基包括但是不限于伯羧酰胺基(-C(O)NH2)和甲酰胺基(-NHC(O)H)。“羧酰胺基”基团为式C(O)NR2的基团，其中R可为H、烷基、芳基等。
[0083] 术语“叠氮基”涉及N3基团。“叠氮化物”可为有机叠氮化物也可为叠氮化物(N3-)阴离子的盐。术语“硝基”是指与有机部分连接的NO2。术语“亚硝基”是指与有机部分连-接的NO基团。术语硝酸酯或盐是指与有机部分连接的ONO2基团或硝酸根(NO3)阴离子的盐。
[0084] 术语“尿烷”(“氨基甲酰基”或“氨甲酰基”)包括N-和O-尿烷基团，即，分别为-NRC(O)OR和-OC(O)NR2基。
[0085] 术语“磺酰胺”(或“磺酰胺基”)包括S-和N-磺酰胺基，即，分别为-SO2NR2和-NRSO2R基团。因此，磺酰胺基包括但是不限于氨磺酰基(-SO2NH2)。由式-S(O)(NR)-所表示的有机硫结构应被理解为是指亚砜亚胺，其中氧原子和氮原子均连接至硫原子，所述硫原子还连接至两个碳原子。
[0086] 术语“脒”或“脒基”包括式-C(NR)NR2的基团。通常，脒基为-C(NH)NH2。
[0087] 术语“胍”或“胍基”包括式-NRC(NR)NR2的基团。通常，胍基为-NHC(NH)NH2。
[0088] 本领域中熟知的“盐”包括有机化合物，如与抗衡离子结合的离子形式的羧酸、磺+酸或胺。例如，阴离子形式的酸可与阳离子，如金属阳离子，例如钠，钾等；与铵盐如NH4或各种胺的阳离子，包括四烷基季铵盐如四甲基铵，或其他阳离子如三甲基锍等形成盐。“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”盐为与已被人类消费批准的离子形成的盐，并且一般无毒，如氯化物盐或钠盐。“两性离子”为内盐，如可在分子内形成具有至少两个可电离的基团，一个形成阴离子并且另一个为阳离子，其用于平衡彼此。例如，氨基酸如甘氨酸可以两性离子形式存在。“两性离子”为其含义内的盐。本发明的化合物可采用盐的形式。术语“盐”包含游离酸或游离碱的盐，其为本发明的化合物。盐可为“药学上可接受的盐”。术语“药学上可接受的盐”指在药物应用中提供效用的范围内具有毒性特性的盐。但是药学上不可接受的盐可以具有如高结晶度的特性，其在本发明的实施中具有效用，如，例如在本发明的化合物的合成、纯化或配制的过程中的效用。
[0089] 合适的药学上可接受的酸加成盐可从无机酸或从有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。适当的有机酸可选自脂族、环脂族、芳族、芳族脂族、杂环、羧基和磺基类有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、氨茴酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟丁酸、水杨酸、粘酸和半乳糖醛酸。药学上不可接受的酸加成盐的实例包括，例如，高氯酸盐和四氟硼酸盐。
[0090] 本发明的化合物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括，例如，金属盐，其包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐如，例如，钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐也包括来自碱性胺的有机盐，如，例如，N,N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、甲葡胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。药学上不可接受的碱加成盐包括锂盐和氰酸盐。虽然药学上不可接受的盐通常不可用作药剂，但是这样的盐可以是有用的，例如，作为式(I)化合物的合成中，例如它们通过重结晶的纯化中的中间体。这些盐的全部可通过常规的手段从对应的根据式(I)的化合物，通过，例如，将适当的酸或碱与根据式(I)的化合物反应制备。术语“药学上可接受的盐”指无毒的无机或有机酸和/或碱加成盐，参见，例如Lit等，Salt Selection for Basic Drugs(1986)，Int J.Pharm.，33，201-217，通过引用结合在此。
[0091] “水合物”为与水分子一起作为组合物存在的化合物。该组合物可包含化学计量数量的水，如单水合物或二水合物，也可包括无规则数量的水。本文所使用的术语“水合物”指固体形式，即，在水溶液中的化合物，虽然它可为水合的，但不是本文所使用的术语中的水合物。
[0092] “溶剂化物”为类似的组合物，除了用除水之外的溶剂替换水之外。例如，甲醇或乙醇可形成“醇化物”，其又可为化学计量的或非化学计量的。本文所使用的术语“溶剂化物”指固体形式，即，在溶剂形成的溶液中的化合物，虽然它可为溶剂化的，但不是本文所使用的术语中的溶剂化物。
[0093] 本领域熟知的“前药”为可给药至患者的物质，在这里所述物质通过患者体内的生化药剂如酶的作用在体内转换为药用活性成分。前药的实例包括羧酸酯，其可被发现于人和其他哺乳动物血液中的内源性酯酶水解。例如，在H.Bundgaard编辑的“Design of Prodrugs”，Elsevier,1985中描述了用于筛选和制备合适的前药衍生物的常规方法。
[0094] 此外，在本发明的特征或方面以马库士基团的方式描述的情况下，本领域的技术人员将认识到本发明也因此以马库士基团的任意单独成员或成员的子集的方式描述。例如，如果X被描述为选自由溴、氯和碘组成的组，那么完全地描述了X为溴的权利要求和X为溴和氯的权利要求。而且，在本发明的特征或方面以马库士基团的方式描述的情况下，本领域的技术人员将认识到本发明也因此以马库士基团的单独的成员或成员的子集的任意组合的方式来描述。因此，例如，如果X被描述为选自由溴、氯和碘组成的组，并且Y被描述为选自由甲基、乙基和丙基组成的组，那么完全地描述X为溴和Y为甲基的权利要求。
[0095] 如果必须为整数的变量值，例如烷基中碳原子数或环上取代基的数目，如果其被描述为范围，例如，0-4，指所述值可为0和4之间包含的任意整数，即，0、1、2、3或4。
[0096] 在多个实施方案中，化合物或一组化合物，如本发明的方法中所使用的，可为上述所列实施方案的任意组合和/或子组合中的任意一种。
[0097] 在多个实施方案中，提供了任意实施例中所示的化合物，或示例性化合物之中的化合物。附带条件可适用于任意公开的类别或实施方案，其中任意一个或多个其他上述公开的实施方案或种类可从这些类别或实施方案排除。
[0098] 本发明进一步包括根据式(I)或式(V)所的分离的化合物。表述“分离的化合物”指式(I)或(V)的化合物，或根据式(I)或(V)的化合物的混合物的制剂，其中所述分离的化合物已从所使用的试剂，和/或在一个或多个化合物的合成中所形成的副产物中分离出来。“分离的”不是指制剂为工业纯(均相的)，但是它对可治疗使用的形式下的化合物来说是足够纯的。优选地，“分离的化合物”指式(I)或(V)的化合物，或根据式(I)或(V)的化合物的混合物的制剂，其含有总重量的至少10％重量的量的根据式(I)或(V)的指定化合物或化合物的混合物。优选地，该制剂含有总重量的至少50％重量；更优选总重量的至少80％重量；以及最优选制剂的总重量的至少90％、至少95％或至少98％重量的量的指定化合物或化合物的混合物。
[0099] 可以将本发明的化合物和中间体从它们的反应混合物分离出来并且通过标准技术纯化，如过滤、液液提取、固相萃取、蒸馏、重结晶或色谱法，包括快速柱色谱或HPLC。
[0100] 本发明的化合物中的同分异构和互变异构
[0101] 互变异构
[0102] 在本发明内，应理解的是式(I)或(V)的化合物或其盐可显示出互变异构的现象，借此两个化合物能够通过在两个原子之间交换与其每一个形成共价键的氢原子从而容易地互变。因为互变异构化合物存在于彼此的动态平衡中，它们可被认为是相同化合物的不同同分异构形式。应理解的是本说明书内的化学式描绘可仅代表一种可能的互变异构形式。然而，还应明白的是本发明包含任意互变异构形式，并且不应仅限于化学式描绘内所使用的任一种互变异构形式。本说明书内的化学式描绘可代表仅一种可能的互变异构形式，并且应理解的是本发明包含所描绘的化合物的全部可能的互变异构形式而不仅仅是在本文中方便用图表显示的那些形式。例如，互变异构可通过波形线所示的吡唑基键显示。虽然两种取代基均被称为4-吡唑基，很明显的是，不同的氮原子携带每个结构中的氢原子。
[0103]
[0104] 这样的互变异构对于取代的吡唑也可以出现，如3-甲基、5-甲基或3,5-二甲基吡唑等。互变异构的另一个实例为酰胺-亚胺基(环状时为内酰胺-内亚胺)互变异构，如在带有与环氮原子相邻的环上取代的氧原子的杂环化合物。例如，平衡：
[0105] 为互变异构的实例。
[0106] 因此，本文所描述的一种互变异构体的结构意图也包括另一种互变异构体。
[0107] 旋光异构
[0108] 应理解的是，当本发明的化合物含有一个或多个手性的中心时，化合物可作为纯的对映体或非对映体形式或为外消旋混合物存在，并且可被分离为纯的对映体或非对映体形式或为外消旋混合物。因此本发明包括本发明的化合物的任意可能的对映体、非对映体、外消旋物或其混合物。
[0109] 由手性中心的存在得到的异构体包含一对非可重合异构体，其被称为“对映体”。纯化合物的单一对映体为光活性的，即，它们能够旋转平面偏振光的偏振面。单一对映体根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名。取代基的优先级基于原子重量排列，通过系统程序确定的较高的原子重量具有较高的优先级排序。在确定了四个基团的优先级排序之后，定向分子以便最低排序基团远离观察者。然后，如果降序排列的其他基团的等级顺序为顺时针方向，那么分子被指定具有(R)的绝对构型，并且如果下降的其他基团的等级顺序为逆时针方向，那么分子被指定具有(S)绝对构型。在下面方案的实例中，Cahn-Ingold-Prelog排序为A>B>C>D，最低排序原子D定向为远离观察者。实楔形表示原子键由此朝向观察者投射至纸平面外，而虚楔形表示原子键由此背离观察者投射至纸平面外，即，“纸的”平面由原子A、C定义，并且(R)构型的手性碳原子如下所示。
[0110]
[0111] 如上所示携带A-D原子的碳原子被称为“手性”碳原子，并且分子中这样的碳原子的位置被称为“手性中心”。本发明的化合物可含有不只一个手性中心，并且每个手性中心下的构型以同样的方式描述。
[0112] 使用实楔形和虚楔形用于描述手性结构存在很多约定。例如，对于上面显示的(R)构型，以下两种叙述是等同的：
[0113]
[0114] 本发明意图包含非对映体以及它们的外消旋形式和拆分的非对映和光学纯形式和其盐。非对映异构对可通过已知的分离手段拆分，所述分离手段包括正相色谱和反相色谱，以及结晶。
[0115] “分离的旋光异构体”指基本上已从相同式的对应的一种或多种旋光异构体中纯化出的化合物。优选地，以重量计，分离的异构体为至少约80％纯、更优选至少90％纯、甚至更优选至少98％纯、最优选至少约99％纯。
[0116] 分离的旋光异构体可通过熟知的手性分离技术从外消旋混合物中纯化出来。根据一种这样的方法，通过HPLC使用合适的手性柱，如 系列柱的的系列成员(Daicel Chemical Industries,Ltd.,Tokyo,Japan)，将本发明的化合物的外消旋混合物，或其手性中间体分离为99％重量纯的旋光异构体。根据生产商的说明书操作柱。
[0117] 旋转异构
[0118] 应理解的是，由于关于酰胺键的连接的受限旋转的化学特性(即，给C-N键带来一些双键特性的共振)(如下所示)，可以观察到分离的旋转异构体物种并且甚至在这样的条件下分离这些物种(参见下文)。应进一步理解的是特定结构元素，其包括酰胺氮上的位阻效应或取代基，可提高旋转异构体的稳定性至使得化合物作为单一稳定的旋转异构体被分离并无限期地存在的程度。因此，本发明包括式(I)的任意可能的稳定旋转异构体，其在治疗癌症或其他的增殖性疾病状态中有生物学活性。
[0119]
[0120] 区域异构
[0121] 本发明优选的化合物具有芳香性环上的取代基的特定空间排列，其与由化合物类证明的构效关系有关。通常，这种置换排列通过编号系统表示；然而，编号系统在不同的环系之间通常不一致。在六元芳香性体系中，空间排列用习惯命名法表示，如下所示，“对位”用于1,4-取代，“间位”用于1,3-取代并且“邻位”用于1,2-取代。
[0122]
[0123] 在多个实施方案中，如在发明的化合物之中或在本发明的方法中使用的一个化合物或一组化合物，可为上述所列实施方案的任意组合和/或子组合中的任一种。
[0124] 详述
[0125] 在多个实施方案中，本发明提供式(1)的化合物或其任意盐，
[0126]
[0127] 其中
[0128] 每个A独立地为N或CR，条件是至少一个A为N；
[0129] m和n独立地为0、1、2或3；
[0130] 其中包含A的环任选地包含双键；并且，
[0131] 包含A的环被0-3个J取代；
[0132] W 和 Y 各自独立地为键、(CHR)1-4、(CH2)0-2O、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2CR2(CH2)0-2、(CH2)0-2C(OR)(R)(CH2)0-2、O(CR2)1-4O、(CH2)0-2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2S(CH2)0-2、(CH2)0-2SO(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2SO3(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2NHC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)CON(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(COR)CO(CH2)0-2、(CH2)0-2N(OR)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(＝NH)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(OR)(CH2)0-2、或(CH2)0-2C(＝NOR)(CH2)0-2；
[0133] 其中R在每次出现时独立地为氢或烷基、杂烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基，或杂芳基烷基，其中任意烷基、杂烷基、酰基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基被0-3个J取代；或其中两个R基团一起与它们所连接的氮原子或两个相邻的氮原子可共同形成被0-3个J取代的3-8元杂环基，任选地还包含1-3个选自由O、NR、S、S(O)和S(O)2组成的组的另外的杂原子；
[0134] R1为氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任意烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基被0-3个J取代；
[0135] Ar1为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下各项单取代或独立地多取代：J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基-(C0-C6)烷基、杂环基-(C0-C6)烷基、芳基-(C0-C6)烷基、或杂芳基-(C0-C6)烷基，其中任意烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被J单取代或独立地多取代；
[0136] J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、ORJ、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二J J J J J J J J氧基、亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)J J J J J J J J
R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2NHC(O)J J J J J J J J J J J J J J
R、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、J J J J J J J J J J J J
N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、J J J J J J
N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、或C(＝NOR)R；其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基
2 2
烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或J为Ar，其中Ar为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下各项单取代或独立地多取代：J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基-(C0-C6)烷基、杂环基-(C0-C6)烷基、芳基-(C0-C6)烷基、或杂芳基-(C0-C6)烷基，其中任意烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被J单取代或独立地多取代；
R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2NHC(O)J J J J J J J J J J J J J J
R、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、J J J J J J J J J J J J
N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、J J J J J J
N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R、或C(＝NOR)R；其中R为氢、烷基、环烷基、环烷基
2 2
烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或J为Ar，其中Ar为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基被以下各项单取代或独立地多取代：J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基-(C0-C6)烷基、杂环基-(C0-C6)烷基、芳基-(C0-C6)烷基、或杂芳基-(C0-C6)烷基，其中任意烷基、烯基、炔基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选地被J单取代或独立地多取代；
[0137] 其中式(I)所包含的任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可与另外的任选地取代的以下一项或多项稠合、桥连或形成螺环构型：环烷基、芳基、杂环基和杂芳基、单环、双环或多环、饱和的、部分不饱和的、或芳香性的环；并且，其中任意包含氮的杂环基或杂芳基可为其N-氧化物或N-甲基盐。
[0138] 式(I)的化合物可为血管加压素受体调节化合物，其用于实施本文所描述和要求保护的治疗方法和医学用途。
[0139] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(IA)的化合物
[0140]
[0141] 其中Y为键、(CHR)1-4、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2、或(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2，并且环B可包1
含一个或两个N原子，并且其中A、J、W和Ar如上文用于式(I)的化合物所定义。
含一个或两个N原子，并且其中A、J、W和Ar如上文用于式(I)的化合物所定义。
[0142] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(IB)的化合物
[0143]
[0144] 其中Y为键，(CHR)1-4，(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2或(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2，并且环B可包1
含一个或两个N原子，并且其中J、W和Ar如上文用于式(I)的化合物所定义。
含一个或两个N原子，并且其中J、W和Ar如上文用于式(I)的化合物所定义。
[0145] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(IC)的化合物
[0146]
[0147] 其中R、R1、Y和Ar1如上文用于式(I)的化合物所定义。
[0148] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(ID)的化合物
[0149]
[0150] 其中J、R1和Y如上文用于式(I)的化合物所定义，并且其中X1为CR或N，并且X2为NR、S或O。
[0151] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(I)的化合物，其中Ar1为以下各项中的任一项：
[0152]
[0153] 其中J如上文所定义，并且波浪线表示连接点。
[0154] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(I)的化合物，其中R1为未取代的或取代的苯基或吡啶基。
[0155] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包含式(I)的化合物，其中W为C(O)或C(O)NR，和/或其中Y为键。
[0156] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(I)的化合物，其中式
[0157]
[0158] 的基团为
[0159]
[0160] 其中波浪线表示连接点，并且其中虚线表示可存在单键或双键。
[0161] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括如下所示的本发明的具体化合物的列表中的式(I)的示例化合物的任一种。
[0162] 在多个实施方案中，本发明的化合物可为如下所示的示例化合物的任一种。
[0163] 表1：式(I)的本发明的示例化合物
[0164]
[0165]
[0166]
[0167]
[0168]
[0169]
[0170]
[0171]
[0172]
[0173]
[0174]
[0175]
[0176]
[0177]
[0178]
[0179]
[0180]
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(V)的化合物或其盐，
[0205]
[0206] 其中：
[0207] X和Y独立地为NR3、CR4R5、O、S、SO、SO2、CO或CO2；条件是当X和Y均为CR4R5时，5
各个X和Y上的每个R可任选地不存在，并且X与Y之间可任选地存在双键；并且条件是
3 4 5 3 5
当X和Y中的一个为NR，并且X和Y中的另一个为CRR时，各个X和Y上的R 和R 可任
3 3
选地不存在，并且X与Y之间可任选地存在双键；并且当X和Y均为NR时，两个R 可任选
地不存在并且X与Y之间可任选地存在双键；
各个X和Y上的每个R可任选地不存在，并且X与Y之间可任选地存在双键；并且条件是
3 4 5 3 5
当X和Y中的一个为NR，并且X和Y中的另一个为CRR时，各个X和Y上的R 和R 可任
3 3
选地不存在，并且X与Y之间可任选地存在双键；并且当X和Y均为NR时，两个R 可任选
地不存在并且X与Y之间可任选地存在双键；
[0208] m和n均独立地为0、1、2或3；
[0209] W为N或CR4；
[0210] Ar1和Ar2各自独立地为环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任意环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地被以下各项单取代或独立地多取代：J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基2 2
(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、杂芳基(C0-C6)烷基、或-Q-Ar；其中任意烷基、烯基、炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基
2 2
可进一步任选地被1-5个J和/或-Q-Ar取代。
(C0-C6)烷基、杂环基(C0-C6)烷基、芳基(C0-C6)烷基、杂芳基(C0-C6)烷基、或-Q-Ar；其中任意烷基、烯基、炔基、酰基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基
2 2
可进一步任选地被1-5个J和/或-Q-Ar取代。
[0211] Q和Q2各自独立地为键、(CH 2)0-2O、(CH2)0-2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)CR＝ CR(CH2)0-2、(CH2)0-2CR2(CH2)0-2、(CH2)0-2C(OR)(R)(CH2)0-2、O(CR2)1-4O、(CH2)0-2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2S(CH2)0-2、(CH2)0-2SO(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2SO3(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)CH2C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2OC(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2NHC(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)N(R)CON(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)SO2N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)O(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(O)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(R)C(S)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2N(COR)CO(CH2)0-2、(CH2)0-2N(OR)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(＝NH)N(R)(CH2)0-2、(CH2)0-2C(O)N(OR)(CH2)0-2、或(CH2)0-2C(＝NOR)(CH2)0-2；
[0212] R1、R2、R3、R4和R5各自独立地为H、J、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)酰基、(C1-C6)卤代烷基、(C1-C6)卤代烷氧基、环烷基(C1-C6)烷基、杂环基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基或杂芳基(C1-C6)烷基，其中任意烷基、烯基、炔基、酰基、卤代烷基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可被J单取代或独立地多取代；或J；
[0213] 或者R1和R2可组合为亚甲二氧基或亚乙二氧基(亚乙二氧基)；
[0214] J在每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、ORJ、CN、CF3、OCF3、O、S、C(O)、S(O)、亚甲二氧基、亚乙二氧基、N(R)2、SR、SOR、SO2R、SO2N(R)2、SO3R、C(O)R、C(O)C(O)R、C(O)CH2C(O)R、C(S)R、C(O)OR、OC(O)R、OC(O)OR、C(O)N(R)2、OC(O)N(R)2、C(S)N(R)2、(CH2)0-2NHC(O)R、N(R)N(R)C(O)R、N(R)N(R)C(O)OR、N(R)N(R)CON(R)2、N(R)SO2R、N(R)SO2N(R)2、N(R)C(O)OR、N(R)C(O)R、N(R)C(S)R、N(R)C(O)N(R)2、N(R)C(S)N(R)2、N(COR)COR、N(OR)R、C(＝NH)N(R)2、C(O)N(OR)R或C(＝NOR)R；
[0215] 其中R在每次出现时独立地为氢或烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任意烷基、杂烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基可被0-3个J取代；或其中两个R基团共同与它们所连接的氮原子或两个相邻的氮原子可共同形成3-8元杂环基；任选地，还包含1-3个选自由O、NR、S、S(O)和S(O)2组成的组的另外的杂原子；
[0216] 其中遍及式(V)的任意的环烷基、芳基、杂环基或杂芳基可与另外的任选地取代的以下一项或多项稠合、桥连或形成螺环构型：环烷基、芳基、杂环基和杂芳基、单环、双环或多环、饱和的、部分不饱和的、或芳香性的环；并且其中任意包含氮的杂环基或杂芳基可为其N-氧化物或N-甲基盐；
[0217] 或其盐。
[0218] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包括式(VA)的化合物
[0219] 或式(VB)的化合物
[0220] 备选地，在多个实施方案中，本发明的化合物为式(VC)的化合物
[0221]
[0222] 或式(VD)的化合物
[0223]
[0224] 或式(VE)的化合物
[0225]
[0226] 或式(VF)的化合物
[0227]
[0228] 其中R1、R2、J、Q2和Ar2如上文用于式(V)的化合物所定义。
[0229] 在多个实施方案中，在式(V)或(VA)-(VF)的任一个中，Q可为键、CH2、C(O)或SO2。
[0230] 在多个实施方案中，在式(V)或(VA)-(VF)的任一个中，Ar1可为未取代的或取代的苯基，或可包含吡唑、苯并咪唑、苯并噻吩、氧氮杂 或二氮杂 。
[0231] 在多个实施方案中，本发明的化合物可包含如下所示的本发明的具体化合物的列表中所示的式(V)的示例化合物中的任一种。
[0232] 在多个实施方案中，本发明的化合物可为如下所示的示例化合物中的任一种。
[0233] 式(V)的示例化合物
[0234]
[0235]
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
[0240]
[0241]
[0242]
[0243]
[0244]
[0245]
[0246]
[0247]
[0248]
[0249]
[0250]
[0251]
[0252]
[0253]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259]
[0260]
[0261]
[0262] 药物组合物
[0263] 在多个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂，任选地与另外的药剂结合。如前所述，本发明的化合物包括立体异构体、互变异构体、溶剂化物、前药、药学上可接受的盐及其混合物。可通过例如在通过引用结合在此的Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第19版，1995中，或其后续版本中所描述的常规手段制备含有本发明的化合物的组合物。组合物可以作为常规形式出现，例如，胶囊、片剂、烟雾剂、溶液、悬浮液或局部施用。
[0264] 典型的组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂，所述药学上可接受的赋形剂可为载体或稀释剂。例如，活性化合物将通常与载体混合、或被载体稀释、或封闭在载体内，所述载体可为安瓿、胶囊、香粉、纸或其他的容器的形式。当活性化合物与载体混合时，或当载体充当稀释剂时，它可为固体、半固体或作为用于活性化合物的载体、赋形剂或介质的液体材料。可以将活性化合物吸附在粒状固体载体上，例如被包含在香粉中。合适的载体的一些实例为水、盐溶液、醇、聚乙二醇、多聚羟基乙氧基蓖麻油、花生油、橄榄油、明胶、乳糖、石膏粉、蔗糖、糊精、碳酸镁、糖、环糊精、直链淀粉、硬脂酸镁、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯树胶、硬脂酸或纤维素的低级烷基醚、硅酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸单甘油酯和双甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、聚氧化乙烯、羟甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的任意缓释材料，如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯，单独或与蜡混合。
[0266] 给药途径可为有效地将本发明的活性化合物传送至适当的或所需的作用位点的任意途径，如经口、经鼻、肺、颊、皮下、皮内、经皮或肠胃外，例如，直肠、经皮、皮下、静脉内、尿道内、肌肉内、鼻内、眼用溶液或药膏，优选口服途径。
[0267] 如果固体载体用于经口给药，制剂可为片剂，以粉末或颗粒的形式放置在硬胶囊中，或它可为片剂或锭剂的形式。如果使用液体载体，制剂可为糖浆、乳浊液、软明胶胶囊或无菌可注射液体的形式，如水的或非水的液体悬浮液或溶液。
[0268] 可注射剂型通常包括水悬浮液或油悬浮液，其可使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂制备。可注射剂型可为溶液相或悬浮液的形式，其用溶剂或稀释剂制备。可接受的溶剂或介质包括无菌水、林格溶液或等渗盐水溶液。备选地，无菌油可被用作溶剂或悬浮剂。优选地，油或脂肪酸为非挥发性的，其包括天然油或合成油、脂肪酸、单、双或三甘油酯。
[0269] 用于注射，制剂也可为适合与如上所述的适当溶液重建的粉末。这些药剂的实例包括，但是不限于，冻干的、旋转干燥的或喷雾干燥的粉末、无定形粉末、颗粒、沉淀物或微粒。用于注射，制剂可任选地含有稳定剂、pH调节剂、表面活性剂、生物有效调节剂以及它们的组合。化合物可配制用于通过注射如通过药丸注射或连续注射的肠胃外给药。用于注射的单位剂型可为安瓿或多剂量容器。
[0270] 本发明的制剂可设计为在通过使用本领域熟知的方法对患者给药后提供活性组分的快速、持续或延迟释放。因此，还可以将制剂配制用于受控释放或用于缓慢释放。
[0271] 通过本发明预期到的组合物可包括，例如，胶束或脂质体，或一些其他的微囊形式，或可以缓释的形式给药以提供延长的储存和/或递送效果。因此，可以将药剂压缩成球形或圆柱形，并且按照经皮注射肌内或皮下注入。这样的植入物可使用已知的惰性材料如硅氧烷和生物可降解的聚合物，例如聚丙交酯-聚乙交酯。其他的生物可降解聚合物的实例包括多聚(原酸酯)和聚(酸酐)。
[0272] 用于经鼻给药，制剂可含有溶解或悬浮于液体载体，用于气雾剂给药优选水性载体中的本发明的化合物。载体可含有添加剂如增溶剂如丙二醇、表面活性剂、吸收促进剂如卵磷脂(磷脂酰胆碱)或环糊精，或防腐剂如对羟基苯甲酸酯。
[0273] 用于肠胃外给药，特别合适的为可注射的溶液或悬浮液，优选具有溶解在多羟基化蓖麻油中的活性化合物的水溶液。
[0274] 具有滑石和/或碳水化合物载体或粘合剂等的片剂、糖锭剂或胶囊特别适合用于经口给药。用于片剂、糖锭剂或胶囊的优选的载体包括乳糖、玉米淀粉和/或马铃薯淀粉。在可使用增甜介质的情况下，可以使用糖浆或酏剂。
[0275] 可通过常规的压片技术制备的典型药片可含有：
[0276]
[0278] 用于经口给药的典型的胶囊含有本发明的化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并且挤入1号明胶胶囊内。通过将250mg的本发明的化合物无菌地放入小瓶内，无菌冷冻干燥并密封，从而生产典型的可注射制剂。为了使用，将小瓶的内容物与2mL的无菌生理盐水混合，以产生可注射的制剂。
[0279] 可以将本发明的化合物按照这种病况的治疗、预防、消除、减轻或改善的需要给药至哺乳动物，尤其是人类。该哺乳动物也包括动物，包括家养动物(例如家庭宠物、农场动物)和非家养动物(如野生动物)两者。
[0280] 本发明的化合物在宽剂量范围内是有效的。例如，在成年人的治疗中，可使用每天约0.05至约5000mg，优选约1至约2000mg，并且更优选约2至约2000mg的剂量。典型的剂量为每天约10mg至约1000mg。在选择用于患者的疗法时，以较高的剂量开始经常是必要的，并且当病况被控制住时减少剂量。精确的剂量将取决于化合物的活性、治疗所需的给药模式、给药的形式，所治疗的个体和所治疗的个体的体重，以及责任医师或兽医的偏爱和经验。
[0281] 通常，将本发明的化合物以单位剂量形式分配，每单位剂量包含与药学上可接受的载体一起的约0.05mg至约1000mg的活性组分。
[0282] 通常，适合于经口、经鼻、肺或经皮给药的剂型包含与药学上可接受的载体或稀释剂混合的约125μg至约1250mg，优选约250μg至约500mg，并且更优选约2.5mg至约250mg的所述化合物。
[0283] 剂型可每天给药，或每天多于一次，如每天两次或三次。备选地，如果由处方医师认为是可行的，剂型可以按少于每天一次的频率给药，如每隔一天一次或每周一次。
[0284] 制药用途
[0285] 在多个实施方案中，本发明提供本发明化合物用于治疗疾病或病况的用途。例如，所述疾病或病况可为调节血管加压素受体作为医学指征的疾病或病况。更具体地，所述疾病或病况可包括以下各项中的任意项：泌乳不足症、引产损伤、子宫收缩乏力症、过量流血、炎症和包括腹部和背部疼痛的疼痛、男性或女性性功能障碍、肠易激综合征、便秘和胃肠道梗阻、孤独症、应激障碍、包括焦虑症的焦虑、抑郁症、外科手术失血、产后出血、受损伤口愈合、感染、乳腺炎、胎盘娩出损伤、胎盘功能不全、骨质疏松症、癌症、尼古丁或酒精滥用、昼夜节律失调、时差综合症、免疫系统失调、代谢失调、外伤性脑损伤、脑梗死、或中风。
[0286] 在多个实施方案中，本发明提供调节血管加压素受体的方法，其包括使受体与有效量或浓度的本发明的化合物接触。调节可在体内发生，如在人或非人患者的治疗中，也可体外发生，如在实施生化试验或评价中。
[0287] 在多个实施方案中，本发明提供治疗受病况折磨的患者的病况的方法，其包括以一个频率并在一个持续时间段内对患者给药有效量的本发明的化合物以对患者提供益处。例如，病况可为调节血管加压素受体作为治疗病况的医学指征的病况。这种病况的实例可包括以下各项中的任意项：泌乳不足症、引产损伤、子宫收缩乏力症、过量流血、炎症和包括腹部和背部疼痛的疼痛、男性或女性性功能障碍、肠易激综合征、便秘和胃肠道梗阻、孤独症、应激障碍、包括焦虑症的焦虑、抑郁症、外科手术失血、产后出血、受损伤口愈合、感染、乳腺炎、胎盘娩出损伤、胎盘功能不全、骨质疏松症、或癌症；或感染性休克、多囊性肾病、肺性高血压、血管舒张/收缩、心肺复苏、小儿休克、心搏骤停、伤口愈合失调、代谢失调、糖尿病、肥胖症、药物滥用、尼古丁或酒精滥用、昼夜节律失调、时差综合症、免疫系统失调、代谢失调、外伤性脑损伤、脑梗死、或中风。更具体地，焦虑症可包括以下各项中的任意项：广泛性焦虑症、惊恐病、广场恐怖症、恐怖症、社交焦虑症、强迫性精神障碍、创伤后应激障碍、或分离焦虑。
[0288] 生物数据
[0289] 式(I)的化合物
[0290] 数据表示所测试的式(I)的示例化合物对受体亚型的Ki值(nM)或平均抑制百分比(用％表示)。
[0291] 用于一次结合实验的默认浓度为10μΜ。每行表示单个化合物的数据。进一步的细节参见实施例。
[0292] 表2：式(I)的示例性化合物的受体结合常数：
[0293] 每行表示单个化合物的数据。
[0294]
[0295]
[0296] 表3：式(I)的示例化合物的功能数据
[0297] 每行表示单个化合物的数据。提供了化合物55-78的数据。
[0298]
[0299]
[0300] 表4：化合物79-228的化学和生物活性数据
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305]
[0306]
[0307]
[0308]
[0309]
[0310]
[0311]
[0312]
[0313]
[0314]
[0315]
[0316]
[0317]
[0318]
[0319]
[0320]
[0321]
[0322] 表5：式(V)化合物的受体结合和功能数据
[0323] 每行表示单个化合物的数据。数据按化合物V：138-143、146-157、159-167、169-179、180-246和254-259的顺序给出
[0324]
[0325]
[0326]
[0327]
[0328]
[0329] 表6：式(V)的另外化合物的生物数据
[0330]
[0331] 本发明的化合物的合成方法
[0332] 式(I)和(V)的化合物可根据下面提供的方案和合成方法结合普通技术人员的知识和已知的化学文献的公开内容制备。在下面的实施例中提供具体的示例性合成方法。
[0333] 下面的缩写在文件的全部内容中使用：
[0334] Anhyd. 无水的
[0335] Boc 叔丁氧基羰基
[0336] Cbz 苄氧羰基
[0337] CDI 羰基二咪唑
[0338] DBU 二氮杂二环十一烷
[0339] DCM 二氯甲烷
[0340] DIPEA，iΡr2ΕtΝ N,N-二异丙基乙胺
[0341] DMAP 4-(N,N-二甲基氨基)吡啶
[0342] DMF N,N-二甲基甲酰胺
[0343] DMSO 二甲亚砜
[0344] EDAC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
[0345] eq 当量
[0346] Et2O 二乙醚
[0347] EtOAc 乙酸乙酯
[0348] h 小时
[0349] HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,Ν,Ν'Ν'-四甲基脲六氟磷酸盐[0350] HCl 盐酸
[0351] HOAT 羟基氮杂苯并三唑
[0352] HOBT 羟基苯并三唑
[0353] LiHDMS 六甲基二硅基氨基锂
[0354] LiOH 氢氧化锂
[0355] mg 毫克
[0356] min 分钟
[0357] mL 毫升
[0358] μL 微升
[0359] mmole 毫摩尔
[0360] MS 质谱法
[0361] MeOH 甲醇
[0362] Mw，MV 微波加热
[0363] NaBH3CN 氰基硼氢化钠
[0364] NEt3 三乙胺
[0365] NaH 氢化钠
[0366] NaIO4 高碘酸钠
[0367] NMM N-甲基吗啉
[0368] rb 圆底
[0369] r.t. 室温
[0370] sat. 饱和的
[0371] TEA 三乙胺
[0372] TFA 三氟乙酸
[0373] THF 四氢呋喃
[0374] 用于式(I)的化合物的合成的一般方案和流程
[0375] 方案1：
[0376]
[0377] 试剂和条件：a)CH2Cl2，NEt3，室温，3-4小时，(60-80％)；b) RX，NaH，DMF，室温，过夜(40-72％)。
[0378] 制备脲衍生物的一般方法(步骤i)：
[0379] 向芳基哌嗪(1当量)在3mL干燥CH2Cl2中的搅拌下的溶液加入适当的1mL干燥CH2Cl2中的异氰酸苯酯，并且将混合物在室温下搅拌3-4小时。将混合物用CH2Cl2稀释，用H2O和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化以获得所需产物，产率60-80％。
[0380] 脲衍生物的烷基化的一般方法(步骤ii)：
[0381] 向N,4-二芳基或杂芳基哌嗪-1-甲酰胺(0.5mmol)在2mL干燥DMF中的搅拌下的溶液加入NaH(油中的60％悬浮液)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，加入烷基
卤(0.65mmol)并且将混合物搅拌过夜(在烷基溴或烷基氯的情况下，加入0.1当量的
NaI)。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层，分离有机层，用H2O、饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得预期产物，产率
40-72％。
卤(0.65mmol)并且将混合物搅拌过夜(在烷基溴或烷基氯的情况下，加入0.1当量的
NaI)。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分层，分离有机层，用H2O、饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得预期产物，产率
40-72％。
[0382] 化合物7、8和24的制备
[0383]
[0384] 试剂和条件：i)CH2Cl2，NEt3，室温，3-4小时；ii)C2H5I，NaH，DMF，室温，过夜；iii)TFA/CH2Cl2，3小时；iv)酰氯，CH2Cl2，NEt3，过夜；或苄基溴，K2CO3，DMF，过夜。
[0385] 步骤i：4-((4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0386] 按照用于制备脲衍生物的一般方法(如上所述)制备标题化合物。步骤ii：4-(乙基(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0387] 按照用于脲衍生物的烷基化的一般方法(如上所述)制备标题化合物。
[0388] 步骤iii：Boc基团的脱保护
[0389] 向4-(乙基(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯在8mL干燥CH2Cl2中的搅拌下溶液(2.75mmol)在0℃下加入8mL TFA，然后使混合物升至室温(r.t.)，并且在室温搅拌2小时。在真空下浓缩溶剂，将剩余物与甲苯(4x)共沸并且在高真空下干燥，以获得定量产率的所需产物，将其在不纯化的情况下用于下面的步骤。
[0390] 步骤iv：化合物7和24的制备
[0391] 向N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(1当量)在干燥CH2Cl2中的搅拌下溶液在0℃加入NEt3，随后加入干燥CH2Cl2中的相应的酰氯(1.2当量)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，用1N HCl、H2O和饱和的NaHCO3溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物。
[0392] 步骤iv：化合物8的制备
[0393] 向N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺(0.57mmol)在干燥DMF中的搅拌下溶液加入K2CO3，随后加入苄基溴(0.684.)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物。
[0394] 化合物23的制备
[0395]
[0396] 试剂和条件：i)CH2Cl2，HATU，NEt3，室温，过夜，(78％)；ii)碘乙烷，NaH，DMF，室温，过夜(88％)；iii)10％Pd-C，H2，MeOH，3小时，定量；iv)2-氯-3-三氟甲基吡啶，DIEA，DMF，微波，180℃，30分钟。
[0397] 步骤i：4-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
[0398] 向1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-甲酸(2mmol)在6mL干燥CH2Cl2中的搅拌下溶液中加入HATU(2mmol)，随后加入NEt3(4mmol)，并且将混合物搅拌5分钟。然后，加入2mL干燥CH2Cl2中的p-茴香胺(2.5mmol)，并且将混合物在N2下在室温搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2稀释，依次用2N HCl、H2O和饱和NaHCO3溶液洗涤。有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率78％。
[0399] 步骤ii：4-(乙基-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯的制备
[0400] 向4-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(1.56mmol)在2mL干燥DMF中的搅拌下溶液加入NaH(60％油中的悬浮液)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，加入烷基卤(1.95mmol)并且将混合物搅拌过夜。使混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用H2O、饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率88％。
[0401] 步骤iii：Cbz基团的脱保护
[0402] 将4-(乙基-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯(550mg)，10％Pd-C(110mg)在6mL甲醇中的样品在H2气氛下搅拌直到原材料完全地消失(～3小时)。
将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，将滤液在真空下浓缩并且将粗产物在高真空下干燥，将其在不纯化的情况下用于下面的步骤。
将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤，将滤液在真空下浓缩并且将粗产物在高真空下干燥，将其在不纯化的情况下用于下面的步骤。
[0403] 步骤iv：N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)-1-(3-三氟甲基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲酰胺的制备
[0404] 将N-乙 基-N-(4-甲 氧 基 苯 基)哌 啶-4-甲 酰 胺(175mg，0.75mmol) 和2-氯-3-三氟甲基吡啶的样品装入2-5mL微波瓶内并且向其加入3mL干燥DMF，随后加入
DIEA(0.26mL，1.5mmol)。将反应混合物在微波炉加热至180℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需化合物23。
DIEA(0.26mL，1.5mmol)。将反应混合物在微波炉加热至180℃持续30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需化合物23。
[0405] 化合物33和34的制备
[0406]试剂和条件：i)CH2Cl2，HATU，NEt3，室温，过夜，(78％)；ii)环丙基甲基溴，NaH，DMF，室温，过夜(88％)；iii)TFA/CH2Cl2，3小时；iv)苄基溴，K2CO3，DMF，过夜。
[0407] 步骤i：3-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[0408] 按照用于从1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸和p-茴香胺制备4-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯的方法制备标题化合物。
[0409] 步骤ii：3-((环丙基甲基)(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
[0410] 按照用于制备4-(乙基-4-甲氧基苯基)氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸苄酯所描述的方法制备标题化合物。
[0411] 步骤iii：N-(环丙基甲基)-N-(4-甲氧基苯基)吡咯烷-1-甲酰胺的制备
[0412] 按照用于制备N-乙基-N-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酰胺所描述的方法制备标题化合物。
[0413] 步骤iv：化合物33和34的制备
[0414] 按照用于制备化合物7所描述的方法制备标题化合物。
[0415] 苯并咪唑基-2-哌嗪和苯并咪唑基-2-哌啶的制备，例如化合物39，41-49，51-52，53-56和59-77
[0416]
[0417] 试剂和条件：i)环丙基甲基溴，K2CO3，CH3CN，回流，过夜，81％；ii)芳基或杂芳基哌嗪，DIEA，DMF，微波炉，185℃，3小时(11-30％)。
[0418] 步骤i：
[0419] 向可商购的2-氯苯并咪唑(13.1mmol)在20mL干燥CH3CN的搅拌下溶液加入K2CO3(13.1mmol)，随后加入环丙基甲基溴(13.1mmol)，并且将混合物加热至回流过夜。将混合物冷却至室温，在真空下浓缩溶剂，使剩余物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用H2O、饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂以获得纯产物，产率81％，将其在不纯化的情况下用于下一步。
[0420] 步骤ii：
[0421] 将2-氯-1-(环丙基甲基)-1H-苯并咪唑(1当量)和芳基哌嗪/哌啶或杂芳基哌嗪(1.2当量)的样品装入微波瓶内，并且加入干燥DMF，随后加入DIEA(2当量)。将反应混合物在微波炉中加热至185℃持续3小时。将反应混合物用EtOAc稀释，用H2O和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，然后在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率11-30％。
[0422]
[0423] 试剂和条件：i)1-(2-甲基苯基)哌嗪，NEt3，DMF，微波炉，185℃，1小时，65％；ii)R-X，NaH，DMF，室温，过夜，当X＝Cl或Br时加入NaI(50-86％)。
[0424] 步骤i：
[0425] 将2-氯-1H-苯并咪唑(0.762g，5mmol)和1-(2-甲基苯基)哌嗪(1.0g，5.67mmol)的样品装入10-20mL的微波瓶内然后加入12mL干燥DMF，随后加入NEt3(1.39mL，
10mmol)。将反应混合物在微波炉中加热至185℃持续1小时。将反应混合物加入至150mL冰水，通过过滤收集所得到的固体，用H2O、EtOAc洗涤并且在高真空下干燥，以获得1.1g的纯产物，通过LC-MS确认。
10mmol)。将反应混合物在微波炉中加热至185℃持续1小时。将反应混合物加入至150mL冰水，通过过滤收集所得到的固体，用H2O、EtOAc洗涤并且在高真空下干燥，以获得1.1g的纯产物，通过LC-MS确认。
[0426] 步骤ii：
[0427] 向2-(4-(o-甲苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑(1当量)在1mL干燥DMF(温和溶解)中的搅拌下溶液加入NaH(油中的60％悬浮液，1.2当量)，并且将混合物搅拌10分钟。然后，加入烷基卤或苄基卤(1.2当量)并且将混合物搅拌过夜(如果为烷基或苄基溴或氯，加入0.1当量NaI)。使反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机层，用H2O、饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率50-86％。
[0428] 化合物35，36，57和58的制备
[0429] 按照如紧接上面的流程中所示的用于制备2-(4-(o-甲苯基)哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑所描述的方法制备这些化合物。在后处理之后，将粗产物通过柱色谱纯化，以获得纯的最终产物。
[0430] 化合物12的制备
[0431]
[0432] 试剂和条件：(i)n-BuLi，THF，-78℃，1小时，然后CO2；60％；(ii)胺，HATU，NEt3，CH2Cl2，过夜，75％；(iii)NaBH4，CoCl2·6H2O，MeOH，1小时，79％；(iv)CDI，DMF，DIEA，1小时，然后5-(哌嗪-1-基甲基)苯-1,3-二醇，室温，过夜，49％。
[0433] 步骤i：
[0434] 按照通过引用结合在此的公布的PCT申请WO 2005/023812中提供的文献方法制备化合物。
[0435] 步骤ii：
[0436] 向4-氰基-3-甲基苯甲酸(1mmol)在DMF中的搅拌下溶液中加入HATU(1mmol)，随后加入NEt3(2mmol)，并且将混合物搅拌5分钟。然后加入干燥DMF中的相应的胺
(1.2mmol)，并且将混合物在N2下在室温搅拌过夜。将混合物倒在水上，用CH2Cl2萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率75％。
(1.2mmol)，并且将混合物在N2下在室温搅拌过夜。将混合物倒在水上，用CH2Cl2萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率75％。
[0437] 步骤iii：
[0438] 将六水氯化钴(II)(2当量)加入至4-氰基-N-(环丙基甲基)-3-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(1当量)在甲醇(35ml)中的冰冷却的溶液。在0℃下分
批加入硼氢化钠(10当量)并且将混合物在室温搅拌1小时，然后用1M KHSO4猝灭并在真空下浓缩。将含水剩余物用1M KHSO4(40mL)稀释，通过硅藻土过滤，将滤液用二乙醚(2x)洗涤然后用2M NaOH碱化并且用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以产生所需产物，产率79％，将其在不纯化的情况下用于下一步。
批加入硼氢化钠(10当量)并且将混合物在室温搅拌1小时，然后用1M KHSO4猝灭并在真空下浓缩。将含水剩余物用1M KHSO4(40mL)稀释，通过硅藻土过滤，将滤液用二乙醚(2x)洗涤然后用2M NaOH碱化并且用CH2Cl2萃取。将有机层用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩，以产生所需产物，产率79％，将其在不纯化的情况下用于下一步。
[0439] 步骤iv：
[0440] 将1,1’-羰基二咪唑(1当量)和DIEA(2当量)加入至4-(氨基甲基)-N-(环丙基甲基)-3-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)苯甲酰胺(1当量)在DMF中的溶液，并
且搅拌1h。加入根据WO 2005/023812的方法制备的5-哌嗪-1-基甲基-苯-1,3-二醇
二氢氯化物和DIEA(2当量)，并且将混合物搅拌18小时。将混合物在真空下浓缩并且将剩余物吸收在EtOAc和最小量的甲醇中。将混合物用盐水洗涤，在真空下浓缩并再次吸收在EtOAc和最小量的甲醇中。将反应混合物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余物通过柱色谱纯化两次，以获得目标化合物，产率49％。
且搅拌1h。加入根据WO 2005/023812的方法制备的5-哌嗪-1-基甲基-苯-1,3-二醇
二氢氯化物和DIEA(2当量)，并且将混合物搅拌18小时。将混合物在真空下浓缩并且将剩余物吸收在EtOAc和最小量的甲醇中。将混合物用盐水洗涤，在真空下浓缩并再次吸收在EtOAc和最小量的甲醇中。将反应混合物用饱和NaHCO3和盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩。将剩余物通过柱色谱纯化两次，以获得目标化合物，产率49％。
[0441] 化合物13的制备
[0442]
[0443] 试剂和条件：(i)乙酰肼，HATU，DIEA，CH2Cl2，过夜，62％；(ii)伯杰斯试剂，THF，密封管，78℃，过夜，79％；(iii)5-氨基-2-甲氧基吡啶，TFA，甲苯，密封管，120℃，过夜，31％；(iv)NaBH4，CoCl2·6H2O，MeOH，1小时，86％；(e)CDI，DMF，DIEA，1小时，然后5-(哌嗪-1-基甲基)苯-1,3-二醇，室温，过夜，57％。
[0444] 步骤i：
[0445] 向4-氰基-3-甲基苯甲酸(1mmol)在4ml干燥CH2Cl2中的搅拌下溶液加入HATU(1mmol)，随后加入DIEA(2mmol)，并且将混合物搅拌5分钟。之后，加入乙酰肼(1.2mmol)并且将混合物在N2下在室温搅拌过夜。将溶剂在真空下浓缩并且将剩余物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率76％。
[0446] 步骤ii：
[0447] 将N'-乙酰基-4-氰基-3-甲基苯并酰肼(1mmol)和伯吉斯试剂(4mmol)的样品加入至4mL干燥THF中，并且将混合物在密封管中加热至78℃过夜。将反应混合物冷却至室温，吸附在硅胶上并且通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率79％。
[0448] 步骤iii：
[0449] 将2-甲基-4-(5-甲基-1,3,4- 二唑-2-基)苄腈(1mmol)和5-氨基-2-甲氧基吡啶(1.2mmol)的样品加入至6ml甲苯中，加入TFA(2mmol)，并且将混合物在密封管中加热至120℃过夜。将混合物冷却至室温，在真空下去除溶剂，将剩余物加入CH2Cl2中，用饱和NaHCO3溶液、H2O和饱和盐水溶液洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率31％。
[0450] 步骤iv：
[0451] 按照用于制备化合物12(步骤iii)所描述的进行反应，以获得所需产物，产率86％。
[0452] 步骤v：
[0453] 按照用于制备化合物12(步骤iv)所描述的进行反应，以获得最终产物，产率57％。
[0454] 制备化合物78-93、109-121、162-165、174-178、180-187、209-215和220-226的一般方法
[0455]
[0456] 试剂和条件：(i)1(1当量)，草酰氯(1.2当量，CH2Cl2中的2M溶液)，NEt3(1.2当量)，CH2Cl2，0℃，过夜；(ii)7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 (1.05当量)，CH2Cl2，0℃至室温，2小时；(iii)TFA/CH2Cl2(1:1)，0℃至室温，1小时；(iv)2-卤代吡啶或i2-卤代嘧啶c，DIEA，PrOH，150℃，微波，2-6小时；(v)R-COOH，EDCI，HOBt，CH2Cl2，室温，16小时或R-COCl，Net3，CH2Cl2，2小时。
[0457] i)将哌啶-1,4-二甲酸单叔丁酯1和三乙胺在CH2Cl2中的溶液在N2下冷却至0℃。加入草酰氯，随后加入几滴DMF，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。在真空下浓缩溶剂，与甲苯共沸两次并且将粗酰氯用于下一步骤。
[0458] ii)向7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 在CH2Cl2中的的搅拌下溶液加入NEt3，随后在0℃逐滴加入CH2Cl2中的酰氯(从上一步骤获得)。将反应混合物搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，并且依次(2X)用H2O、饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化。
[0459] (iii)在0℃向上面获得的4-(7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 -1-羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯在CH2Cl2中的搅拌下溶液加入TFA，并且将反应混合物搅拌1小时。
在减压下浓缩混合物，用CH2Cl2稀释并且用饱和Na2CO3洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物用于下一步骤。
在减压下浓缩混合物，用CH2Cl2稀释并且用饱和Na2CO3洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物用于下一步骤。
[0460] iv)将7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 、2-卤代杂芳基和DIEA在异丙醇中的溶液在微波照射下加热至150℃持续2-6小时。在真空下浓缩溶剂，将剩余物加入EtOAc，用H2O和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱使用乙酸乙酯/己烷纯化。
[0461] v)将R-COOH、EDCI和HOBt在CH2Cl2中的溶液搅拌30分钟。然后加入7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 在CH2Cl2中的溶液，并且将混合物在室温搅拌
16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，依次地(2X)用H2O、饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化；或者，备选地，向7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 在CH2Cl2中的搅拌下溶液加入NEt3，随后在
0℃下逐滴加入CH2Cl2中的R-COCl。将反应混合物搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，并且依次地(2X)用H2O、饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化。
16h。将反应混合物用CH2Cl2稀释，依次地(2X)用H2O、饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化；或者，备选地，向7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂 在CH2Cl2中的搅拌下溶液加入NEt3，随后在
0℃下逐滴加入CH2Cl2中的R-COCl。将反应混合物搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，并且依次地(2X)用H2O、饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化。
[0462] 制备化合物140-154，166-173，179，188-193，202-208和216-219的一般方法。
[0463]
[0464] 试剂和条件：(i)1(1当量)，草酰氯(1.2当量，CH2Cl2中的2M溶液)，NEt3(1.2当量)，CH2Cl2，0℃，过夜；(ii)4-氯苯胺(1.05当量)，CH2Cl2，0℃至室温，2小时；(iii)2(1当量)，环丙基甲基溴(1.2当量)，NaH(1.2当量，油中的60％悬浮液)，DMF，0℃至室温，过i夜；(iv)3(1当量)，TFA(1mL)，CH2Cl2(1mL)，0℃至室温，1小时；(v)4，DIEA，PrOH，145℃，微波，2-6小时。
[0465] i)将哌啶-1,4-二甲酸单叔丁酯和三乙胺在CH2Cl2中的溶液在N2下冷却至0℃。加入草酰氯，随后加入几滴DMF，并且将混合物在0℃下搅拌2小时。在真空下浓缩溶剂，与甲苯共沸两次并且将粗酰氯用于下一步骤。
[0466] ii)向4-氯苯胺在CH2Cl2中的搅拌下溶液中加入NEt3，随后在0℃下逐滴加入CH2Cl2中的酰氯(从上一步骤获得)。将反应混合物搅拌2小时，用CH2Cl2稀释，并且依次(2X)用H2O、饱和NaHCO3和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱使用乙酸乙酯/己烷(4:6)纯化。
[0467] iii)在0℃向来自前述步骤的产物在DMF中的搅拌下溶液中分批加入NaH。15分钟后，加入环丙基甲基溴并且将反应混合物在N2下搅拌过夜。将反应混合物倒入至H2O中并用乙酸乙酯萃取。用H2O、盐水溶液洗涤有机层，分离，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱使用乙酸乙酯/己烷(3:7)纯化。
[0468] iv)在0℃向来自前述步骤的产物在CH2Cl2中的搅拌下溶液加入TFA，并且将反应混合物搅拌1小时。将混合物减压浓缩，用CH2Cl2稀释并且用饱和Na2CO3洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物用于下一步骤。
[0469] v)将来自前述步骤的产物、2-卤代杂芳基和DIEA在异丙醇中的溶液在微波照射下在150℃加热2小时。在真空下浓缩溶剂，将剩余物加入至EtOAc，用H2O和盐水溶液洗涤。分离有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下浓缩并且将粗产物通过柱色谱纯化。
[0470] 式(V)的化合物的合成方案
[0471] 式(V)的化合物可根据下面提供的方案和合成方法结合普通技术人员的知识和已知的化学文献的公开内容可制备。在下面的实施例中提供具体的示例性合成方法。
[0472] 方案2：
[0473]
[0474] 一般方法
[0475] 向4-氰基-3-甲基苯甲酸(1mmol)在DMF中的搅拌下溶液加入HATU(1.3mmol)、DIPEA(2.2mmol)和1mmol螺-4-(苯并呋喃基)哌啶A。将混合物在室温搅拌过夜并且然
后倾入水中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并且在真空下浓缩。快速色谱给出标题化合物I。
后倾入水中并用CH2Cl2萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，干燥并且在真空下浓缩。快速色谱给出标题化合物I。
[0476] 将雷尼镍(10重量％)加入到化合物I在乙醇中的溶液。将混合物在H2气氛下在室温搅拌过夜。当反应完成时，将溶液通过 过滤剂过滤。将滤液在真空下浓缩
以产生棕色油，并且在不纯化的情况下用于下一步骤。
以产生棕色油，并且在不纯化的情况下用于下一步骤。
[0477] 将1,1'-羰基二咪唑(1.1mmol)和DIPEA(1.2mmol)加入至化合物II(1mmol)在DMF中的溶液并且搅拌1小时。加入哌嗪衍生物(1mmol)和DIPEA(1.2mmol)并且将混合物搅拌18小时。将混合物在真空下浓缩以去除大部分的DMF，并且将剩余物吸收在EtOAc和最小量的甲醇中。将混合物用盐水洗涤，真空下浓缩并再次吸收在EtOAc和最小量的甲醇中。将反应混合物用NaHCO3和盐水洗涤、干燥并在真空下浓缩。将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱纯化，以得到化合物III。
[0478] 方案3：
[0479]
[0480] 三环化合物(IV)既可商购又可使用化学文献中所描述的方法容易地制备。向化合物IV(1mmol)加入过量的POCl3并且在90℃下加热2小时，然后冷却至室温并倒入至饱和盐水上，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。快速色谱给出标题化合物V。
[0481] 将哌嗪、吗啉、硫代吗啉或螺环哌啶衍生物R-H(1mmol)加入至化合物V(1mmol)和DIPEA(1.2mmol)在DMF中的溶液，并且在微波条件下搅拌(在100℃加热1小时)。在冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩以去除大部分DMF并且将剩余物吸收在EtOAc中。将有机相用盐水洗涤，干燥并且在真空下浓缩。将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱纯化，以得到化合物VI。
[0482] 方案4：
[0483]
[0484] 三环化合物(VII)既可商购又可使用化学文献中所描述的方法容易地制备。向化合物VII(1mmol)加入过量的POCl3并且在90℃加热2小时，然后冷却至室温并且倒入饱和盐水上，然后用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。快速色谱给出标题化合物VIII。
[0485] 将哌嗪、吗啉、硫代吗啉或螺环哌啶衍生物R-H(1mmol)加入至化合物VIII(1mmol)和DIPEA(1.2mmol)在DMF中的溶液，并且在微波条件下搅拌(在100℃加
热1h)。在冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩以去除大部分DMF，并且将剩余物吸收在EtOAc中。将有机相用盐水洗涤，干燥并且在真空下浓缩。将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱纯化，以得到化合物IX。
热1h)。在冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩以去除大部分DMF，并且将剩余物吸收在EtOAc中。将有机相用盐水洗涤，干燥并且在真空下浓缩。将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱纯化，以得到化合物IX。
[0486] 方案5：
[0487]
[0488] 向3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐A(1mmol)在DCM中的溶液加入烷基或芳基异氰酸酯或异硫氰酸酯(1.1mmol)。将混合物搅拌过夜。当反应完成时，将溶剂在真空下减少并且将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱或反相HPLC制备柱纯化，以产生化合物B。
[0489] 方案6：
[0490]
[0491] 将1,1'-羰基二咪唑(1.1mmol)和DIPEA(1.2mmol)加入至3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐A(1mmol)在DCM中的溶液并且回流过夜。将溶剂在真空下减少并
且将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱纯化，以得到化合物C。
且将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱纯化，以得到化合物C。
[0492] 将碘甲烷(4mmol)加入至化合物C(1mmol)在CH3CN中的溶液并且在50℃搅拌过夜。当反应完成时，将溶液在真空下浓缩，以产生棕色油，并且在不提纯的情况下作为盐D用于下一步骤。
[0493] 将哌嗪衍生物(1mol)加入至化合物D(1mmol)和DIPEA(2.2mmol)在DMF中的溶液，并且在微波条件下搅拌(在100℃加热1h)。在冷却至室温后，将混合物在真空下浓缩以去除大部分DMF，并且将剩余物吸收在DCM中。将有机相用盐水洗涤，干燥并且在真空下浓缩。将剩余物通过硅胶上的快速柱色谱纯化，以产生化合物E。
[0494] 合成螺环酰胺的一般方法
[0495]
[0496] 将螺环化合物3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(1当量)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.1当量)、HOBt(1.1当量)、酸(1.1当量)
和Et3N(2当量)在THF中合并；将所得到的溶液在室温搅拌过夜。将水(10mL)加入至反
应溶液并且将混合物用EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机层在真空下气提，并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到螺环酰胺化合物。
和Et3N(2当量)在THF中合并；将所得到的溶液在室温搅拌过夜。将水(10mL)加入至反
应溶液并且将混合物用EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机层在真空下气提，并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到螺环酰胺化合物。
[0497] 化合物V:139的制备
[0498]
[0499] 向三环化合物(20mg，0.057mmol；按照J.Med.Chem,2010,53,1546中所描述的方法制备)在1mL干燥DMF中的搅拌下溶液加入DIPEA(11.6mg,0.115mmol)，随后加入CDI(9.3mg，0.057mmol)，并且将所得到的溶液在室温搅拌1小时。LC-MS显示全部原材料+ +
(m/e＝348[M+H])已转化为中间体(m/e＝442[M+H])。加入螺环化合物3H-螺[异苯并
呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐，并且将混合物在室温搅拌过夜。将水(10mL)加入至反应溶液中并且将混合物通过EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机层蒸发并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以提供20mg的化合物V:139，产率：62.5％。
(m/e＝348[M+H])已转化为中间体(m/e＝442[M+H])。加入螺环化合物3H-螺[异苯并
呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐，并且将混合物在室温搅拌过夜。将水(10mL)加入至反应溶液中并且将混合物通过EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机层蒸发并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以提供20mg的化合物V:139，产率：62.5％。
[0500] 化合物V:145和V:154的制备
[0501]
[0502] 在0℃向3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(20mg，0.089mmol)在CH2Cl2中的搅拌下悬浮液加入三乙胺(18mg，0.178mmol)，随后加入溴乙酰溴(22mg，0.11mmol)，并且将混合物在0℃搅拌30分钟。将反应溶液用水洗涤，用Na2SO4干燥，在真空下蒸发并且将粗产物通过制备型TLC纯化，以提供23mg的α-溴羰基中间体，产率：70％。
[0503] 将中间 体(10mg，0.032mmol)、三环 化合物(7mg，0.035mmol；按 照J.Med.Chem,2010,53,1546中所描述的方法制备)和K2CO3在DMF中合并，并且将混合物在室温搅拌过夜。将水(10mL)加入至反应溶液中并且将混合物通过EtOAc(10mL)萃取两次。真空蒸发合并的有机层并且制备型TLC纯化得到9mg化合物V:145，产率：65.2％。按照相同的方法，使10mg的α-溴羰基中间体与肟化合物(按照在已公开专利WO2002/074741中所描述的方法制备)反应，以得到8mg化合物V：154，产率：61％。
[0504] 化合物V:146的制备
[0505]
[0506] 在0℃向3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(20mg，0.089mmol)在干燥DMF中的搅拌下溶液加入NaH(60％，在矿物油中，5mg，0.125mmol)，并且将混合物搅拌20分钟，然后加入磺酰胺化合物，允许升温至室温，并且将混合物搅拌2小时。将水(10mL)加入到反应溶液中，并且将混合物通过EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机层蒸发并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到16mg化合物V:146，产率：50％。
[0507] 化合物V:147的制备
[0508]
[0509] 在0℃向3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(20mg，0.089mmol)在THF中的搅拌下悬浮液加入三乙胺(18mg，0.178mmol)，随后加入CDI(15mg，0.090mmol)。将所得到的溶液加热至回流5小时，在真空下去除溶剂并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到+
22mg咪唑中间体(m/e＝284[M+H])，产率：88％。
22mg咪唑中间体(m/e＝284[M+H])，产率：88％。
[0510] 将 上 述 咪 唑 中 间 体 (22mg，0.078mmol) 溶 于 CH3CN 中并且加入CH3I(55mg,0.39mmol)，并且将得到的溶液加热至回流过夜。将反应溶液蒸发以提供粗咪唑盐，为浅黄色油。
[0511] 将上述粗咪唑盐化合物(11mg，0.078mmol)、肟和Et3N(16mg，0.156mmol)在CH2Cl2中合并并加热至回流两天。将溶剂蒸发并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到16mg化+合物V:147(m/e＝350[M+H])，产率＝60％。
[0512] 化合物V:148的制备
[0513]
[0514] 将化合物3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(10mg，0.044mmol)和磺酰氯(12mg，0.047mmol)在吡啶(0.5mL)中合并并且在80℃搅拌过夜，去除溶剂并且将剩余物通+
过制备型TLC纯化，以得到14mg化合物V:148(m/e＝406[M+H])，产率：78％。
过制备型TLC纯化，以得到14mg化合物V:148(m/e＝406[M+H])，产率：78％。
[0515] 化合物V:149和V:150的制备
[0516]
[0517] 在0℃将化合物3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(10mg，0.088mmol)和异硫氰酸盐(15mg，0.09mmol)在CH2Cl2中合并，在该温度搅拌1小时，将反应溶液用水洗涤并且将溶剂蒸发得到剩余物，将其通过制备型TLC纯化，以产生30mg化合物V:149(m/e＝+
356[M+H])，产率：86％。
356[M+H])，产率：86％。
[0518] 将化合物V:149(30mg，0.085mmol)溶解在DMF中并且冷却至0℃，加入NaH(5mg，0.090mmol)并且搅拌30分钟。加入CH3I(12mg，0.085mmol)并且将所得到的溶液升温至室温并且搅拌1小时。将反应用水(10mL)猝灭并且用EtOAc(2×10mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，在真空下蒸发并且通过制备型TLC纯化，以获得25mg硫甲基化产物(m/e+
＝370[M+H])，产率：78％。
＝370[M+H])，产率：78％。
[0519] 将硫甲基化产物(25mg，0.068mmol)溶解在THF中并且加入CF3COOH(两滴)，并且将所得到的溶液加热至回流过夜。真空下去除溶剂并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到10mg产物V:150，产率：40％。
[0520] 化合物V:153的制备
[0521]
[0522] 将三环化合物(J.Med.Chem，2010，53，1546；20mg，0.093mmol)和POCl3(0.5mL)合并在小的用氮吹扫过的密封管中，然后将其加热至100℃持续1小时。将反应混合物气提，得到粗氯中间体。将粗氯中间体溶解在DMF(1mL)和DIPEA(37mg，0.372mmol)中，并且加入3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(21mg，0.093mmol)，然后将所得到的溶液在微
波反应器中加热至130℃持续1个小时。将水(10mL)加入至反应溶液并且将混合物通过
EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机层蒸发并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到
6mg化合物V:153，产率：17％。
波反应器中加热至130℃持续1个小时。将水(10mL)加入至反应溶液并且将混合物通过
EtOAc(10mL)萃取两次。将合并的有机层蒸发并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到
6mg化合物V:153，产率：17％。
[0523] 合成化合物V:197，V:198，V:234，V:235和V:236的一般方法
[0524]
[0525] 将苯胺化合物V:196(20mg，0.065mmol)溶解在CH2Cl2中，然后加入Et3N(13mg，0.13mmol)和乙酸酐(10mg，0.10mmol)；将所得到的溶液在室温搅拌3小时。将反应混合物真空下气提，并且将剩余物通过制备型TLC纯化，以得到20mg化合物V:197，产率：88％。按照相同的方法，将化合物V:196与三氟乙酸酐、环戊烷甲酰氯和环丙烷甲酸反应，分别得到化合物V:234、V:235和V:236。
[0526] 将化合物V:197(10mg，0.028mmol)溶解在DMF中并且冷却至0℃，然后加入NaH(2mg，0.050mmol)并且搅拌30分钟。加入CH3I(5mg，0.035mmol)并且将所得到的溶液升温至室温并且搅拌1小时。将反应用水(10mL)猝灭，并且用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，在真空下蒸发并且通过制备型TLC纯化，获得8mg化合物V:198(m/+
e＝365[M+H])，产率：77％。
e＝365[M+H])，产率：77％。
[0527] 用于苯胺V:200和V:209的二甲基化的一般方法
[0528]
[0529] 将苯胺化合物V:200或V:209溶解在THF中，并且加入多聚甲醛(5当量和H2SO4(3M，1当量)，然后冷却至0℃，加入NaBH4(6当量)并且在室温搅拌3小时。相应的N,N-二甲基化产物V:202或V:210的产率约为90％。
[0530] 化合物V:203的制备
[0531]
[0532] 将化合物V:201溶解在2N(CH3)2NH/MeOH中，然后将所得到的溶液在微波反应器中加热至130℃一小时。在真空下去除溶剂并且将剩余物通过制备型TLC纯化，得到9mg化合物V:203，产率：90％。
[0533] 化合物V:241、V:243-V:245的制备
[0534]
[0535] 将3H-螺[异苯并呋喃-1,4'-哌啶]盐酸盐(1.2当量)、相应的4-氯喹唑啉(1当量)和DIEA(2当量)的样品装入微波瓶内并且加入i-PrOH。将反应混合物在微波下加
热至110℃持续30分钟。在真空下浓缩溶剂，使剩余物在EtOAc和H2O之间分配，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率35-70％。
热至110℃持续30分钟。在真空下浓缩溶剂，使剩余物在EtOAc和H2O之间分配，分离有机层，用饱和盐水溶液洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下去除溶剂并且将粗产物通过柱色谱纯化，以获得所需产物，产率35-70％。
[0536] 生物试验方法
[0537] 激动剂试验：
[0538] 数据表示10微摩尔的测试化合物的效能百分比(相对于同类激动剂)。将对饱和浓度的同类/参考激动剂的响应设为100％；将对饱和浓度的参考拮抗剂或对介质的响应(通常没有或可忽略)设为0％。
[0539] 拮抗剂试验：
[0540] 数据表示10微摩尔的测试化合物对EC90浓度(在试验之前经验确定)的同类/参考激动剂的响应的抑制百分比。将由饱和浓度的参考拮抗剂得到的响应抑制设为100％；
将由介质得到的响应抑制(通常没有或可忽略)设为0％。
将由介质得到的响应抑制(通常没有或可忽略)设为0％。
[0541] 受体：血管加压素V1、V2、V3；
[0542] 使用试验缓冲液(1X Hanks平衡盐溶液、20mM HEPES、2.5mM丙磺舒、pH 7.4)重新溶解冻干的钙加试剂盒染料(Calcium Plus Assay Kit dye)(Molecular Devices)
[0543] 实验方案改编自Davies等，Psychopharmacology 178(4):451-460(2005)。
[0544] 实验方法和数据分析：
[0545] 在试验前48小时，在含有5％透析血清的DMEM中，将表达受体的细胞系接种在玻璃底96-或384-孔涂有聚-L-赖氨酸的板中(每孔分别40,000个细胞或6,700个细胞)。在试验前二十小时，将介质更换为无血清的DMEM。然后，将细胞在30μL(96-孔板)或20μL(384-孔板)的含有钙染料的试验缓冲液中(将冻干染料用15mL试验缓冲液重新
溶解)，在湿润的培养箱中在37摄氏度预培养75分钟。在该时间期间，以2x试验浓度配制连续稀释的参考和测试化合物(最终的试验浓度在0.1nM到10μM的范围内)。在试验开
始之前，允许所述板冷却至室温10分钟，并且然后将其转移至FLIPR Tetra荧光成像读板仪(Molecular Devices)。测定基底荧光20秒(激发488nm，发射510-570nm)，然后加入测试化合物或参考激动剂稀释液(2x试验浓度)(对于96-孔板为30μL，对于384孔板为
20μL，每个浓度试验三次)并且测量荧光60秒。导出基线和测试化合物或参考激动剂加入阶段(对于激动剂试验)过程中的最大荧光值用于分析。
溶解)，在湿润的培养箱中在37摄氏度预培养75分钟。在该时间期间，以2x试验浓度配制连续稀释的参考和测试化合物(最终的试验浓度在0.1nM到10μM的范围内)。在试验开
始之前，允许所述板冷却至室温10分钟，并且然后将其转移至FLIPR Tetra荧光成像读板仪(Molecular Devices)。测定基底荧光20秒(激发488nm，发射510-570nm)，然后加入测试化合物或参考激动剂稀释液(2x试验浓度)(对于96-孔板为30μL，对于384孔板为
20μL，每个浓度试验三次)并且测量荧光60秒。导出基线和测试化合物或参考激动剂加入阶段(对于激动剂试验)过程中的最大荧光值用于分析。
[0546] 对于激动剂试验，将每个浓度的试验化合物或参考激动剂的原始数据标准化至基线荧光(报告为基于基底增加倍数)，并且绘制为药物(即，测试或参考化合物)的摩尔浓度的对数函数。用Prism 4.0(GraphPad Software)使用内置的描述一种受体群体的激动剂刺激激活的三参数对数模型(即，S型浓度响应)进行标准化数据的非线性回归：
[0547] y＝底端+[(顶端-底端)/(1+10x-logEC50)]
[0548] 在这里底端等于最佳拟合基底荧光，并且顶端等于由测试化合物或参考激动剂激发的最佳拟合最大荧光。从而从数据中估算log EC50(即，由测试化合物或参考激动剂观察到最大荧光增加50％荧光的药物浓度的log值)，并且得到EC 50(激动剂效力)。为了获得测试化合物的相对效能的估算值(Rel.Emax)，将它的最佳拟合顶端与参考激动剂的最佳拟合顶端相比并且表示为比值(参考激动剂的Rel.Emax为1.00)。
[0549] 为了确定测试化合物是否为拮抗剂，采用双倍添加模式。在测定基线荧光20秒后，加入30μL测试化合物(20μM)(10μM的最终浓度，平行试验三次)并且额外测量荧光15分钟。然后，加入30μL参考激动剂(3X；EC90)(激动剂的最终浓度为EC30)并且测量荧光60秒。将在测试化合物的存在下由参考激动剂激起的最大基线标准化荧光与加入介质代替试验化合物后由参考激动剂得出的最大基线标准化荧光相比较并且表示为比值。然后通过改进的Schild分析表征‘Hits’(使对抗参考激动剂刺激的基线标准化荧光增加至少
50％的化合物)。
50％的化合物)。
[0550] 对于改进的Schild分析，在梯度浓度的测试化合物不存在或存在下(在参考激动剂之前15分钟加入)产生一族参考激动剂的浓度响应等温线。理论上，作为竞争性拮抗剂的化合物引起激动剂浓度响应等温线的向右移动，而不降低对激动剂的最大响应(即，可超越性拮抗作用)。然而，有时，如非竞争性拮抗、半平衡和/或受体储备的因素引起明显非超越性拮抗。为了解释这样的偏差，我们使用改进的Lew-Angus方法以确定拮抗剂效力(Christopoulos等，1999)。简单的说，将等效浓度的激动剂(引起与激动剂对照曲线的EC25％相等的反应的激动剂浓度)绘制为存在于在其中对其进行测定的孔中的测试化合物浓度的函数。Prism 4.0中使用以下等式进行标准化基线数据的非线性回归：
[0551] pEC25％＝-log([B]+10-pK)-log c
[0552] 在这里，EC25％等于引起与25％最大激动剂对照曲线响应相等的激动剂的浓度，并且[B]等于拮抗剂浓度；K、c和s为拟合参数。参数s等于Schild斜率因子。如果s不明显地不同于1，那么pK等于pKB；否则计算pA2(pA2＝pK/s)。参数c等于比值EC25％/[B]。
[0553] 血管加压素V1a受体结合试验。
[0554] 使用表达CHO细胞中的人V1a受体的细胞系。hV1a cDNA序列被Thibonnier等(1994)描述，并且表达方法与由Morel等(1992)所描述的相同。hV1a细胞系生长在含10％胎牛血清和250μg/ml G418(Gibco,Grand Island，NY，USA)的α-MEM中。用于竞争性结合试验，将hV1a细胞从融汇瓶以1:10稀释比转入6孔培养板内，并且维持在培养基中至少两天。之后去除培养基，将细胞用2ml结合缓冲液(35mM Hepes，0.25％BSA，1x DMEM，PH＝
7.0)洗涤。向每个孔加入990μL含有1nM 3H-AVP的结合缓冲液，随后加入10μL溶解在DMSO中的系列稀释的实施例化合物。全部培养平行进行三次并且剂量抑制曲线由总结合(DMSO)和包含IC50的5个浓度的测试剂(0.1、1.0、10、100和1000nM)组成。使用100nM冷AVP(Sigma)评定非特异性结合。将细胞在37℃培养45分钟，去除试验混合物并且将每个孔用PBS(pH＝7.4)洗涤三次。每孔加入1mL 2％SDS，让板静置30分钟。将孔的全部
内容物转移至闪烁瓶。将每个孔用0.5ml PBS冲洗，然后将其加入到相应的闪烁瓶中。然后每瓶加入3ml闪烁液(Ecoscint)。样品在液体闪烁计数器(Beckman LS3801)中计数。
通过Prism曲线拟合软件计算IC50。
7.0)洗涤。向每个孔加入990μL含有1nM 3H-AVP的结合缓冲液，随后加入10μL溶解在DMSO中的系列稀释的实施例化合物。全部培养平行进行三次并且剂量抑制曲线由总结合(DMSO)和包含IC50的5个浓度的测试剂(0.1、1.0、10、100和1000nM)组成。使用100nM冷AVP(Sigma)评定非特异性结合。将细胞在37℃培养45分钟，去除试验混合物并且将每个孔用PBS(pH＝7.4)洗涤三次。每孔加入1mL 2％SDS，让板静置30分钟。将孔的全部
内容物转移至闪烁瓶。将每个孔用0.5ml PBS冲洗，然后将其加入到相应的闪烁瓶中。然后每瓶加入3ml闪烁液(Ecoscint)。样品在液体闪烁计数器(Beckman LS3801)中计数。
通过Prism曲线拟合软件计算IC50。
[0555] V1a-R拮抗剂试验
[0556] 试验概述：
[0557] 本试验的目的是为了测确测试合成化合物的效力。本试验使用AVPR1a-NFAT-bla CHO-K1细胞，其含有稳定地整合至 NFAT-bla CHO-K1细胞系的人精氨酸血管加压素受体1a(AVPR1a)。所述细胞在激活的T细胞的核因子(NFAT)响应单元的控制下也表达β-内酰胺酶报告基因。通过激动剂刺激的AVPR1a受体导致增加的NFAT-β内酰胺
酶报告基因的转录。通过测量可切除的荧光细胞可透过性BLA底物的荧光能量共振转移(FRET)监控BLA表达。根据设计，充当AVPR1a拮抗剂的测试化合物将抑制激动剂活化并且因此阻止BLA的转录，其导致孔中FRET没有增加。用10点1:3的稀释系列(其从标称浓
度50mM或对于所选化合物从500nM开始)对化合物进行三次平行测试。
酶报告基因的转录。通过测量可切除的荧光细胞可透过性BLA底物的荧光能量共振转移(FRET)监控BLA表达。根据设计，充当AVPR1a拮抗剂的测试化合物将抑制激动剂活化并且因此阻止BLA的转录，其导致孔中FRET没有增加。用10点1:3的稀释系列(其从标称浓
度50mM或对于所选化合物从500nM开始)对化合物进行三次平行测试。
[0558] 方案总结：
[0559] AVPR1a-BLA CHO K1分裂细胞系通常在37℃、5％CO2和95％的相对湿度(RH)下培养在T175烧瓶中。培养基由补充有10％v/v透析胎牛血清的DMEM培养基、25mM HEPES、0.1mM非必需氨基酸和1X混合抗生素(青霉素链霉素)组成。在试验的第一天，将10μL试验培养基(补充有1％透析胎牛血清的DMEM、25mM HEPES、0.1mM非必需氨基酸和混合抗生素(青霉素链霉素))中的10,000个细胞接种在384眼孔板的每个孔中。第二天，将50nL
的DMSO中的测试化合物加入到合适的孔中并且将板在37℃、5％CO2和95％RH下培养30
分钟。其次，将0.1μL的试验培养基中的300nM的OXT肽(EC90挑战；最终浓度0.27μM)或DMSO加入到合适的孔中并且在37℃、5％CO2和95％RH下培养5小时。将2.2μL根据
生产商说明书制备的LiveBLazertrade标记的FRET B/G(CCF4-AM)加载混合物加入至每一个孔，并且将板在室温在黑暗中培养2小时。在Perkin Elmer's Envision上使用激发滤光片409nm、发射滤光片460nm和530nm(底部读数)，测定孔的荧光。试验截止值：展现对V1a-R的IC50≤10μM的化合物被认为是活性的。
的DMSO中的测试化合物加入到合适的孔中并且将板在37℃、5％CO2和95％RH下培养30
分钟。其次，将0.1μL的试验培养基中的300nM的OXT肽(EC90挑战；最终浓度0.27μM)或DMSO加入到合适的孔中并且在37℃、5％CO2和95％RH下培养5小时。将2.2μL根据
生产商说明书制备的LiveBLazertrade标记的FRET B/G(CCF4-AM)加载混合物加入至每一个孔，并且将板在室温在黑暗中培养2小时。在Perkin Elmer's Envision上使用激发滤光片409nm、发射滤光片460nm和530nm(底部读数)，测定孔的荧光。试验截止值：展现对V1a-R的IC50≤10μM的化合物被认为是活性的。
[0560] 引用文献：
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oral,non-peptide,selective V2receptor vasopressin antagonist,in New York heart association functional class II and III chronic heart failure patients。Journal of the American College of Cardiology 47(8)，1615-1621。
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Journal of Medicinal Chemistry 41(14)，2442-2444。
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