V1A受体激动剂
阅读：398发布：2021-03-25
专利汇可以提供V1A受体激动剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本文描述了式(I)的化合物、它的盐、以及它的组合物和应用。该化合物可用作V1a血管升压素激动剂，用于 治疗 例如肝硬化的并发症，包括细菌性腹膜炎、HRS2和顽固性腹 水 。，下面是V1A受体激动剂专利的具体信息内容。
1.一种根据式(I)的化合物：
或一种它的盐，其中：
1 1 1
R 选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar-L-和未取代或取代的环烷基，
1 1 1 1 1 1 1 1 1
Ar-L-选自Ar-、Ar-CH2-、Ar-CH2CH2-、Ar-O-、Ar-CH2O-、Ar-NH-和Ar-CH2NH-；
1
Ar 为未取代的芳基或取代的芳基；
2
R 选自氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基和卤素；
3 3
R 选自(C1-C6)烷基、未取代或取代的环烷基和Cy-CH2-；
3
Cy-为未取代或取代的芳基或未取代或取代的环烷基；
4
R 选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-((C1-C6)亚烷
4a 4a
基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a
基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )
4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a 4a
基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4
OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar
4
和-((C1-C6)亚烷基)--Ar ；
4a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
4
Ar 选自未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；
5 5a 5a 5a 5a
R 选自-((C1-C6)亚烷基)-NR 2和-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝NR )NR 2；
5a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
1 2 3 4
Q选自基团Q、Q、Q 和Q ：
a和b表示将Q连接至分子其余部分的键；
6 6a 6a
R 选自氢、(C1-C6)烷基和-C(＝NR )NR 2；
6a
各R 为氢或(C1-C6)烷基；
7
R 选自(C1-C6)烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的环烷基和取代的环烷基；
8
R 选自NH2和羟基；
9
R 选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-((C1-C6)亚
9a 9a 9a
烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-SR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝
9a 9a 9a 9a
O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )NR 2、-((C1-C6)
9a 9a
亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)
9a 9a 9b 9a 9a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)OR 、-((C1-C6)
9a 9a 9a 9a 9a 9
亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar 和-((C1-C6)亚烷
9
基)--Ar ；
9a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
9b
各R 独立地选自氢和(C1-C10)烷基；
9
Ar 选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基取代的杂芳基；
10 10a 10a 10
R 选自-((C1-C6)亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2和Ar -CH2-；
10
Ar 为未取代的杂芳基或取代的杂芳基；
10a
各R 选自氢和(C1-C6)烷基；
Ar选自芳基或取代的芳基；
各X为NH且各Y为C＝O；或
各X为C＝O且各Y为NH；
m为0、1、2、3、4或5；
n为0、1、2、3或4；
o为1或2；
p为1、2或3；且
9
r为0、1、2、3、4、5或6；前提是如果r大于一则R 为氢。
2.根据权利要求1的化合物或它的盐，其中：
1 1 1 1
R 选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar-L-和Cy ；
1
Cy 为未取代的环烷基或被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)
1a
炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的取代基取代的环烷基；
1
Ar 为未取代的芳基或被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔
1a 1a 1a 1a
基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基取代的芳基；
1a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
3 3
Cy 为Ar 或未取代的环烷基或被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、
3a
(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的取代基取代的环烷基；
3
Ar-为未取代的芳基或被1、2或3个独立地选自C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔
3a 3a 3a 3a
基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基取代的芳基；
3a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
4
Ar 选自未取代的芳基、未取代的杂芳基以及被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、
4b 4b 4b
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和NR C(＝O)
4b
R 的取代基取代的芳基和杂芳基；
4b
各R 选自氢和(C1-C6)烷基；
7 7 7
R 选自(C1-C6)烷基、Ar 和Cy ；
7
Cy 为未取代的环烷基或被1、2或3独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔
7a
基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的取代基取代的环烷基；
7
Ar 为未取代的芳基或被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔
7a 7a 7a 7a
基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基取代的芳基；
7a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
9
Ar 选自未取代的芳基、未取代的杂芳基以及被1、2或3个选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)
9c 9c 9c 9c
烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基取代的芳基和杂芳基；
9c
各R 选自氢和(C1-C6)烷基；
10
Ar 选自未取代的杂芳基和被1、2或3个选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔
10b 10b 10b 10b
基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基取代的杂芳基；
10b
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
Ar选自未取代的芳基和被1、2或3个选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤Ar Ar Ar Ar
素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和NR C(＝O)R 的取代基取代的芳基；且Ar
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基。
1
3.根据权利要求1和2中任一项的化合物或它的盐，其中R 为(C1-C10)烷基、(C5-C7)
1
环烷基或Ar-CH2-。
1
4.根据权利要求3的化合物或它的盐，其中R 为异丁基、正己基或环己基。
1
5.根据权利要求3的化合物或它的盐，其中R 为苄基。
2
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自羟基、(C1-C6)烷氧基和卤素。
2
7.根据权利要求6的化合物或它的盐，其中R 为(C1-C6)烷氧基。
2
8.根据权利要求6的化合物或它的盐，其中R 为甲氧基。
3
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自(C1-C6)烷基和
3 3
Ar-CH2-，其中Ar-为未取代或取代的芳基。
3
10.根据权利要求1至9中任一项的化合物或它的盐，其中Ar 为未取代的芳基或卤
素-取代的芳基。
3
11.根据权利要求1至10中任一项的化合物或它的盐，其中Ar 为苯基。
3
12.根据权利要求1至11中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自(C1-C6)烷基和
3 3
Ar-CH2-，其中Ar 为苯基或卤素-取代的苯基。
3
13.根据权利要求12的化合物或它的盐，其中R 选自仲丁基、新戊基、苄基和4-氯苄基。
4
14.根据权利要求1至13中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自(C1-C6)烷
4a 4a
基、-((C1-C6)亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷 基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C( ＝O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6) 亚 烷 基 )-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚 烷 基)--NR C( ＝NR )NR 2
4
和-((C1-C6)亚烷基)-Ar。
4a
15.根据权利要求14的化合物或它的盐，其中R4选自(C1-C6)烷基、-(CH2)1-6-OR 、-(C
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a
H2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C(＝NR )NR 2
4
和-(CH2)1-6--Ar。
4 4a
16.根据权利要求15的化合物或它的盐，其中R 选自(C1-C6)烷基、-(CH2)-OR 、-(CH
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4a
2)2-4-NR 2、-(CH2)1-3-C(＝O)NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝O)NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝NR )NR 2
4
和-(CH2)-Ar。
4
17.根据权利要求1至16中任一项的化合物或它的盐，其中Ar 为未取代的杂芳基。
4
18.根据权利要求1至17中任一项的化合物或它的盐，其中Ar 为咪唑基或吲哚基。
4a
19.根据权利要求1至18中任一项的化合物或它的盐，其中各R 独立地选自氢和甲
基。
4a
20.根据权利要求19的化合物或它的盐，其中各R 为氢。
4
21.根据权利要求14的化合物或它的盐，其中R 选自Me、异丁基、-CH2OH、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-C(＝O)NH2、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3-NHC(＝O)NH2和-CH2(1H-咪唑-4-基)。
5 5a
22.根据权利要求1至21中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自-(CH2)1-6-NR 2
5a 5a 5a
和-(CH2)1-6-NR C(＝NR )NR 2。
5a
23.根据权利要求1至22中任一项的化合物或它的盐，其中各R 独立地选自氢和甲
基。
5a
24.根据权利要求23的化合物或它的盐，其中各R 为氢。
5
25.根据权利要求22的化合物或它的盐，其中R 为-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2或-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2。
5
26.根据权利要求25的化合物或它的盐，其中R 为-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2。
7
27.根据权利要求1至26中任一项的化合物或它的盐，其中R 为(C1-C6)烷基或(C4-C7)环烷基。
7
28.根据权利要求27的化合物或它的盐，其中R 为(C1-C6)烷基。
7
29.根据权利要求27的化合物或它的盐，其中R 为仲丁基。
8
30.根据权利要求1至29中任一项的化合物或它的盐，其中R 为-NH2。
8
31.根据权利要求1至29中任一项的化合物或它的盐，其中R 为--OH。
10
32.根据权利要求1至31中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自-(CH2)1-6-C(＝O)
10a 10
NR 2和Ar -CH2-。
10
33.根据权利要求1至32中任一项的化合物或它的盐，其中Ar 为未取代的杂芳基。
10
34.根据权利要求1至33中任一项的化合物或它的盐，其中Ar 为吡啶基。
10a
35.根据权利要求1至34中任一项的化合物或它的盐，其中各R 为氢或甲基。
10a
36.根据权利要求35的化合物或它的盐，其中各R 为氢。
10
37.根据权利要求1至31中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自1-羟乙
基、-(CH2)2-C(＝O)NH2和3-吡啶基-CH2-。
10
38.根据权利要求37的化合物或它的盐，其中R 为-(CH2)2-C(＝O)NH2。
39.根据权利要求1至38中任一项的化合物或它的盐，其中Ar为苯基或取代的苯基。
40.根据权利要求39的化合物或它的盐，其中Ar为苯基。
41.根据权利要求1至40中任一项的化合物或它的盐，其中各X为NH且各Y为C＝
O。
42.根据权利要求1至40中任一项的化合物或它的盐，其中各X为C＝O且各Y为NH。
43.根据权利要求1至42中任一项的化合物或它的盐，其中m为0、1、2、3或4。
44.根据权利要求1至42中任一项的化合物或它的盐，其中m为1。
45.根据权利要求1至42中任一项的化合物或它的盐，其中m为3。
46.根据权利要求1至45中任一项的化合物或它的盐，其中o为1。
47.根据权利要求1至45中任一项的化合物或它的盐，其中o为2。
48.根据权利要求1至47中任一项的化合物或它的盐，其中p为1。
49.根据权利要求1至47中任一项的化合物或它的盐，其中p为2。
50.根据权利要求1至47中任一项的化合物或它的盐，其中p为3。
1
51.根据权利要求1至50中任一项的化合物或它的盐，其中Q为Q。
52.根据权利要求51的化合物或它的盐，其中n为1。
53.根据权利要求51的化合物或它的盐，其中n为2。
54.根据权利要求51的化合物或它的盐，其中n为3。
1 a b
55.根据权利要求51的化合物或它的盐，其中Q 为 -NH(CH2)4CH(NH2)-C(＝O)-、
a b a b
-NH(CH2)4CH(NHC(＝NH)NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝O)(CH2)2CH(NH2)-C(＝O)-。
1 a (S) b
56.根据权利要求51的化合物或它的盐，其中Q 为 -NH(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、a (S) b a (S) b a
-NH(CH2)4C H(NHC(＝NH)NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝O)(CH2)2C H(NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝(R) b
O)(CH2)2C H(NH2)-C(＝O)-。
3
57.根据权利要求1至50中任一项的化合物或它的盐，其中Q为Q。
58.根据权利要求57的化合物或它的盐，其中n为3。
59.根据权利要求57或58的化合物或它的盐，其中r为0。
9
60.根据权利要求57至59中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自氢、(C1-C6)烷基、
9a 9a 9a
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-(CH2)1-6-OR 、-(CH2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-SR 、
9a 9a 9a 9a
-(CH2)1-6-C(＝O)OR 2、-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6--C(＝NR )NR 2、-(CH2)1-6-OC(＝
9b 9a 9a 9a
O)R 、-(CH2)1-6-OC( ＝ O)OR 、-(CH2)1-6-OC( ＝ O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C( ＝ O)
9b 9a 9a 9a 9a 9a 9a 9a 9
R 、-(CH2)1-6-NR C(＝O)OR 、-(CH2)1-6-NR C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C(＝NR )NR 2、Ar
9
和-(CH2)1-6--Ar。
9
61.根据权利要求57至59中任一项的化合物或它的盐，其中R 选自-((C1-C6)亚烷
9a 9a 9b
基)-C(＝O)NR 2和-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 。
9 9a
62.根 据 权 利 要 求61 的 化 合 物 或 它 的 盐，其 中R 选 自-(CH2)1-6-NR 2
9a 9b
和-(CH2)1-6-NR C(＝O)R 。
9b
63.根据权利要求57至62中任一项的化合物或它的盐，其中各R 独立地选自氢和
(C1-C6)烷基。
9a
64.根据权利要求57至63中任一项的化合物或它的盐，其中各R 为氢。
65.根据权利要求57或58的化合物或它的盐，其中r为3。
6 6a
66.根据权利要求51至65中任一项的化合物或它的盐，其中R 为氢或-C(＝NR )
6a
NR 2。
6a
67.根据权利要求51至66中任一项的化合物或它的盐，其中R 为氢或甲基。
6a
68.根据权利要求51至67中任一项的化合物或它的盐，其中R 中的至少两个为氢。
6a
69.根据权利要求51至68中任一项的化合物或它的盐，其中各R 为氢。
6
70.根据权利要求51至69中任一项的化合物或它的盐，其中R 为氢或-C(＝NH)NH2。
3 a
71.根据权利要求57的化合物，其中Q 为 -NH(CH2)4-C(＝O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝b a b a
O)-、-NHCH((CH2)4NH2)-C(＝O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝O)-、-NHCH((CH2)4NHAc)-C(＝b a
O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝O)- 或 -NHCH((CH2)4NH庚酰)-C(＝O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝b
O)-。
3 a (S)
72.根据权利要求57的 化合物，其中Q 为 -NH(CH2)4-C(＝O)-NH-(CH2)4C
b a (S) (S) b a (S)
H(NH2)-C(＝O)-、-NHC H((CH2)4NH2)-C(＝O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、-NHC(S) b a (S)
H((CH2)4NHAc)-C( ＝ O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C( ＝ O)-、-NHC H((CH2)4NHAc)-C( ＝(R) b a (S) (S)
O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C( ＝ O)- 或 -NHC H((CH2)4NH 庚 酰 )-C( ＝ O)-NH-(CH2)4Cb
H(NH2)-C(＝O)-。
2
73.根据权利要求1至50中任一项的化合物或它的盐，其中Q为Q。
74.根据权利要求73的化合物，其中n为0。
75.根据权利要求73的化合物，其中n为1。
76.根据权利要求73的化合物，其中n为2。
77.根据权利要求73的化合物，其中n为3。
2 a b a b a b
78.根据权利要求54的化合物，其中Q 为 -NH(CH2)4-、-NH(CH2)5-、-NH(CH2)6-、a b a b
-C(＝O)-(CH2)3- 或 -C(＝O)-(CH2)5-。
4
79.根据权利要求1至50中任一项的化合物或它的盐，其中Q为Q。
80.根据权利要求79的化合物，其中n为1。
81.根据权利要求79的化合物，其中n为2。
82.根据权利要求79的化合物，其中n为3。
83.根据权利要求79至82中任一项的化合物，其中r为1。
84.根据权利要求79至82中任一项的化合物，其中r为2。
85.根据权利要求79至82中任一项的化合物，其中r为3。
4 a b
86.根据权利要求79的化合物，其中Q 为 -NH-(CH2)2-C(＝O)-NH-(CH2)5-、
a b a b a
-NH-(CH2)4-C( ＝ O)-NH-(CH2)6-、-C( ＝ O)-(CH2)2-C( ＝ O)-NH-(CH2)6- 或 -C( ＝b
O)-(CH2)3-C(＝O)-NH-(CH2)4-。
87.一种选自下式的化合物的化合物，和它的盐：
88.一种药用组合物，所述药用组合物包含根据权利要求1-87中任一项的化合物或它的药用盐，以及药用载体。
89.一种治疗由肝硬化引起的并发症的方法，所述方法包括对需要这种治疗的个体给药有效量的根据权利要求1-87中任一项的化合物或它的药用盐。
90.根据根据权利要求89的方法，其中所述由肝硬化引起的并发症是其中提高血压在治疗上有利的并发症。
91.根据根据权利要求89的方法，其中所述并发症是自发性细菌性腹膜炎、II型肝肾综合征(HRS2)或顽固性腹水。
92.一种用于提高血压的治疗方法，所述方法包括对需要这种治疗的个体给药有效量的根据权利要求1-87中任一项的化合物或它的药用盐。
93.一种用于治疗选自以下病症的方法：血容量不足型休克；血管舒张型休克；出血性食管静脉曲张；肝肾综合征；I型肝肾综合征；II型肝肾综合征；由麻醉引起的低血压；
由穿刺引起的循环功能障碍；手术中的失血；急性出血；与烧伤清创术相关的失血；与鼻出血相关的失血；自发性细菌性腹膜炎；顽固性腹水；高血压性胃病出血；脓毒症；严重脓毒症；脓毒性休克；低血压；心脏停搏；与外伤相关的失血；由心肺转流术引起的血管舒张型休克；在充血性心脏衰竭中由米力农引起的血管舒张型休克；过敏性休克；由脑死亡引起的心血管不稳定；急性呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；由二甲双胍中毒引起的休克；由线粒体疾病引起的休克；由氰化物中毒引起的休克；由通过白介素-2、其他细胞因子、地尼白介素diftitox或其他免疫毒素引起的血管渗漏综合征所引起的休克或者由卵巢过度刺激综合征所引起的休克；由末期肾病引起的低血压；炎性肠病；再灌注损伤；婴儿呼吸窘迫综合征；严重急性呼吸综合征；腹水；血管减压性晕厥；血管迷走神经性晕厥；中毒性休克综合征；以及特发性全身性毛细血管渗漏综合征；或用于为了促进心肺复苏的治疗，所述方法包括对需要这种治疗的个体给药有效量的根据权利要求1-87中任一项的化合物或它的药用盐。
V1A受体激动剂
[0001] 对相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求在2012年5月10日提交的美国临时申请号61/645,558的优先权，该美国临时申请号的全部内容通过引用结合在此。
技术领域
[0003] 本发明涉及肽化合物，且更具体地涉及具有部分V1a受体激动剂活性的化合物、含有这样的化合物的组合物、以及这样的化合物的应用。
[0004] 背景
[0005] 血管升压素-血管升压素受体体系涉及两种关键的内环境稳定功能。血管升压素的主要功能是通过在肾脏中存在的V2受体(V2R)调节血液的重量摩尔渗透压浓度。血管升压素的第二个功能是作为由在血管中存在的V1a受体(V1aR)介导的升压剂。
[0006] 已经使用大量血管升压素受体激动剂和拮抗剂对于在多种疾病治疗中的应用进行了实验研究。Lenz等人，Gut，1985，26(12)，1385-1386；Lenz等人，Gut，1989，30(1)，90-96；Russell等人，N.Engl.J.Med.，2008，358(9)，877-887；Fimiani等人，Eur.J.Intern.Med.，2011，22(6)，587-590；Cardenas等人，J.Hepatol.，2012，56(3)，571-578；
Sanyal等人，Gastroenterol.，2008，134(5)，1360-1368。
Sanyal等人，Gastroenterol.，2008，134(5)，1360-1368。
[0007] 临床上特别感兴趣的是，血管升压素激动剂为了提高动脉压的应用，因为它们在具有血容量不足(hypovolemia)或低血压(hypotension)的患者内具有升压活性。对于此应用，现有的完全血管升压素激动剂明显缺点是，当以药理学剂量使用时，有可能引起严重血管收缩(severe vasoconstriction)和组织灌注不足(tissue hypoperfusion)。Gulberg 等 人，Hepatol.，1999，30(4)，870-875；Yefet 等 人，Isr.Med.Assoc.J.，2011，
13(3)，180-181；Sanyal等人，Gastroenterol.，2008，134(5)，1360-1368。这些化合物的狭窄的治疗指数将它们的应用限制在组织灌注不足的风险尚可接受的患者中，原因在于该潜在的要被治疗的病症的严重性。
13(3)，180-181；Sanyal等人，Gastroenterol.，2008，134(5)，1360-1368。这些化合物的狭窄的治疗指数将它们的应用限制在组织灌注不足的风险尚可接受的患者中，原因在于该潜在的要被治疗的病症的严重性。
[0008] V2受体(V2R)主要存在于肾脏中，尤其是在集合管的主细胞上，在该处它负责通过将水从肾小球超滤液重吸收来浓缩尿液。如果没有按比例地限制液体摄入，此水保留可以导致低钠血症(hyponatremia)。V2R也存在于肾外的位置，如在内皮细胞上，在该处它看来负责多种效果，包括von Willebrand因子和氧化氮的释放。V1a受体(V1aR)主要存在于遍及脉管系统的平滑肌细胞上，在该处它起到脉管紧张性的关键调节剂的作用。血管升压素类似物特利加压素(terlipressin)已经在一些国家被批准用于一些肝硬化并发症(出血性食管静脉曲张(bleeding esophageal varices)和1型肝肾综合征(type1 hepatorenal syndrome))，并且已经被用于论证使用血管收缩治疗其他肝硬化并发症(自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis)、2型肝肾综合征(type-2 hepatorenal syndrome)和穿刺后循环功能障碍(post paracentesis circulatory dysfunction))的效用。
[0009] 肝脏的硬变(Cirrhosis)是酗酒或肝炎(hepatitis)的共同末期。在约三分之一的肝硬化患者中，液体积累在腹腔中，并且这由穿刺控制。穿刺的并发症包括血容量不足(hypovolaemia)和不希望出现的动脉血压下降。这些在传统上通过注射人白蛋白且近来通过注射特利加压素来阻止。
[0010] 作为肝硬化后果的门静脉高血压(portal hypertension)的发展是与末期肝病(liver disease)相关的心血管并发症中的关键因素。肝脏的正常肝静脉压力梯度(HVPG)为1-5mm Hg。与肝硬化的发展相关的肝内血管阻力的主动和被动上升导致了HVPG的增加。这引发了导致门静脉血流量增加的反射内脏小动脉血管舒张(reflex splanchnic arteriolar vasodilation)，并进一步造成HVPG的增加，一旦它超过12mm Hg，则诊断为门静脉高血压。此朝向内脏循环的总血量的偏移导致有效血量(即，在心血管系统的中央部分的血量)的下降，其引发旨在增加血量的反射机制，基本上是钠和水保留机制及血管收缩机制，进一步增加朝向内脏循环的血量偏移的强度，提高门静脉血流量。最终，在肾脏处不断恶化的血管收缩开始减少肾血流量，取决于恶化速度，导致慢性的(II型肝肾综合征(type II hepatorenal syndrome)，HRS2)或急性的肾衰竭(renal failure)(I型肝肾综合征(type I hepatorenal syndrome)；HRS1)。两种类型的肾衰竭都非常难以在不使内脏血管舒张(splanchnic vasodilation)和门静脉高血压持续恶化的情况下进行临床处理(即，使过度的肾血管收缩逆转)。
[0011] 目前，对于多数肝硬化的严重的心血管并发症的医疗处理主要依赖于血管收缩药疗法或白蛋白给药。以专门减少内脏血管舒张而不进一步使肾血流量恶化为目标的血管收缩药疗法是特选的治疗干预。然而，目前尚无护理的“黄金标准”，因为血管收缩剂倾向于具有明显的不利性，如无效的内脏血管收缩程度和/或过分的内脏外血管收缩程度、过短的作用持续时间、或过窄的治疗窗口。在欧洲国家中，新兴的对于HRS1的治疗的护理标准是特利加压素的给药。在没有安全的血管收缩药的情况下，其他的早期的、不严重的肝硬化并发症通常用作为增量剂的白蛋白来处理。
[0012] 在大规模的、随机的、安慰剂对照的、盲法的临床试验已经证实，特利加压素在治疗HRS1方面是有效的(Orphan Therapeutics)，提供了血管收缩可以有效治疗肝硬化情况下的肾衰竭(HRS1)这一方案的证据。尽管试验没有达到它的主要终点(通过逆转HRS而存活)，特利加压素仍很可能在其被批准的世界地区中成为对HRS1的特选疗法。尽管特利加压素被认为优于单独的液体/白蛋白疗法，但它仅能够在30-40％的患者中将肾衰竭逆转，留有改善空间。特利加压素已经被证实在出血性食管静脉曲张(BEV)和HRS1中有效，但是它具有缺点，如在较低并因此较安全的剂量下使用时比较短的作用持续时间和在较高剂量时过多的内脏外血管收缩。在受监控的住院环境以外使用特利加压素是不实际的，因为它需要频繁地用药(每4-6h或经由注射)并且有可能发生严重的不良事件。尽管这些不良事件是罕见的，但它们可能危及生命并且因此必须加以处理。
[0013] 概述
[0014] 本公开提供一种根据式(I)的化合物：
[0015]
[0016] 或一种它的盐，其中：
[0017] R1选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar1-L1-和未取代或取代的环烷基，
[0018] Ar1-L1- 选 自 Ar1-、Ar1-CH2-、Ar1-CH2CH2-、Ar1-O-、Ar1-CH2O-、Ar1-NH- 和1
Ar-CH2NH-；
Ar-CH2NH-；
[0019] Ar1为未取代的芳基或取代的芳基；
[0020] R2选自氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基和卤素；
[0021] R3选自(C1-C6)烷基、未取代或取代的环烷基和Cy3-CH2-；
[0022] Cy3-为未取代或取代的芳基或未取代或取代的环烷基；
[0023] R4选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-((C1-C6)4a 4a
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚
4a 4a 4a
烷基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )
4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a 4a
基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4
OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar
4
和-((C1-C6)亚烷基)--Ar ；
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚
4a 4a 4a
烷基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )
4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a 4a
基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4
OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar
4
和-((C1-C6)亚烷基)--Ar ；
[0024] 各R4a独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
[0025] Ar4选自未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；
[0026] R5选自-((C1-C6)亚烷基)-NR5a2和-((C1-C6)亚烷基)-NR5aC(＝NR5a)NR5a2；
[0027] 各R5a独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
[0028] Q选自基团Q1、Q2、Q3和Q4：
[0029]
[0030] a和b表示将Q连接至分子其余部分的键；6 6a 6a
[0031] R 选自氢、(C1-C6)烷基和-C(＝NR )NR 2；6a
[0032] 各R 独立地为氢或(C1-C6)烷基；7
[0033] R 选自(C1-C6)烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的环烷基和取代的环烷基；8
[0034] R 选自NH2和羟基；9
[0035] R 选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-((C1-C6)9a 9a 9a
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-SR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝
9a 9a 9a 9a
O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )NR 2、-((C1-C6)
9a 9a
亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)
9a 9a 9b 9a 9a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)OR 、-((C1-C6)
9a 9a 9a 9a 9a 9
亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar 和-((C1-C6)亚烷
9
基)--Ar ；
9a
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-SR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝
9a 9a 9a 9a
O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )NR 2、-((C1-C6)
9a 9a
亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)
9a 9a 9b 9a 9a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)OR 、-((C1-C6)
9a 9a 9a 9a 9a 9
亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar 和-((C1-C6)亚烷
9
基)--Ar ；
9a
[0036] 各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基；9b
[0037] 各R 独立地选自氢和(C1-C10)烷基；9
[0038] Ar 选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基取代的杂芳基；10 10a 10a 10
[0039] R 选自-((C1-C6)亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2和Ar -CH2-；10
[0040] Ar 为未取代的杂芳基或取代的杂芳基；10a
[0041] 各R 选自氢和(C1-C6)烷基；
[0042] Ar选自芳基或取代的芳基；
[0043] 各X为NH且各Y为C＝O；或各X为C＝O且各Y为NH；
[0044] m为0、1、2、3、4或5；
[0045] n为0、1、2、3或4；
[0046] o为1或2；
[0047] p为1、2或3；且
[0048] r为0、1、2、3、4、5或6；前提是如果r大于一则R9为氢。
[0049] 描述了公开的化合物的多种实施方案，包括示例的化合物。
[0050] 还描述了包括式(I)的化合物的药物组合物、或其任意实施方案、或其药用盐、和药用载体。
[0051] 还描述了使用式(I)的化合物的治疗方法。该方法包括向需要治疗的个体给药有效量的式(I)的化合物或其任意实施方案、或其药用盐。
[0052] 所述化合物还用于治疗由肝硬化导致的并发症，例如，当在治疗上想要提高血压时。可以用要求权利的化合物治疗的肝硬化的并发症包括细菌性腹膜炎、II型肝肾综合征或顽固性腹水(refractory ascites)。所述化合物也用于，例如，提高血压。所述化合物也用于治疗血容量不足型休克(hypovolemic shock)；血管舒张型休克(vasodilatory shock)；出血性食管静脉曲张；肝肾综合征(hepatorenal syndrome)；I型肝肾综合征；II型肝肾综合征；由麻醉引起的低血压；由穿刺引起的循环功能障碍(circulatory dysfunction)；手术中的失血(intra-operative blood loss)；急性出血(acute hemorrhage)；与烧伤清创术相关的失血；与鼻出血(epistaxis)相关的失血；自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis)；顽固性腹水；高血压性胃病出血(hypertensive gastropathy bleeding)；脓毒症(sepsis)；严重脓毒症(severe sepsis)；脓毒性休克(septic shock)；低血压，包括直立性低血压(orthostatic hypotension)和透析中低血压(intradialytic hypotension)；心脏停搏(cardiac arrest)；与外伤相关的失血；由心肺转流术引起的血管舒张型休克(vasodilatory shock)；在充血性心脏衰竭(congestive heart failure)中由米力农(milrinone)引起的血管舒张型休克；过敏性休克(anaphylactic shock)；由脑死亡引起的心血管不稳定(cardiovascular instability)；急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome)；急性肺损伤(acute lung injury)；由二甲双胍(metformin)中毒引起的休克；由线粒体疾病(mitochondrial disease)引起的休克；由氰化物中毒引起的休克；
由通过白介素-2(interleukin-2)、其他细胞因子、地尼白介素diftitox(denileukin diftitox)或其他免疫毒素引起的血管渗漏综合征(vascular leak syndrome)所引起的或者由卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome)所引起的休克；由末期肾病(end-stage renal disease)引起的低血压；炎性肠病(inflammatory bowel disease)；再灌注损伤(reperfusion injury)；婴儿呼吸窘迫综合征(infant respiratory distress syndrome)；严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome)；腹水(ascites)；血管减压性晕厥(vasodepressor syncope)；血管迷走神经性晕厥(vasovagal syncope)；中毒性休克综合征(toxic shock syndrome)；和特发性全身性毛细血管渗漏综合征(idiopathic systemic capillary leak syndrome)。
由通过白介素-2(interleukin-2)、其他细胞因子、地尼白介素diftitox(denileukin diftitox)或其他免疫毒素引起的血管渗漏综合征(vascular leak syndrome)所引起的或者由卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome)所引起的休克；由末期肾病(end-stage renal disease)引起的低血压；炎性肠病(inflammatory bowel disease)；再灌注损伤(reperfusion injury)；婴儿呼吸窘迫综合征(infant respiratory distress syndrome)；严重急性呼吸综合征(severe acute respiratory syndrome)；腹水(ascites)；血管减压性晕厥(vasodepressor syncope)；血管迷走神经性晕厥(vasovagal syncope)；中毒性休克综合征(toxic shock syndrome)；和特发性全身性毛细血管渗漏综合征(idiopathic systemic capillary leak syndrome)。
[0053] 除非另外限定，本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属技术领域的普通技术人员普通理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些方法和材料类似或等价的方法的材料，在下文描述的是合适的方法和材料。本文提及的全部公开、专利申请以及其他参考文献通过引用以其全部结合在此。在矛盾的情况下，将以本说明书(包括定义)为准。此外材料、方法和实例仅仅是示例性的并且不意在限制。
[0055] 详细描述
[0056] 在不受限于任何理论的同时，据信，在其血管收缩潜力上具有上限的V1a血管升压素激动剂可以使得大剂量用药范式成为可能，其可以提供具有一致血管收缩水平的作用的长的持续时间，从而显著地改善在与肝硬化并发症相关的肾衰竭的逆转中的安全性、方便性和临床功效。据信，这样的化合物可以提供改善的安全性，允许在较低强度临床环境中或甚至作为门诊产品使用这样的血管收缩药，从而使得能够治疗自发性细菌性腹膜炎、HRS2和顽固性腹水的病症。
[0057] 本发明描述了选择性的、可以基本上提供特利加压素的临床益处的、同时在比特利加压素更长的作用持续时间期间提供改善的安全性和方便性的部分V1a激动剂。从而也减少了不想要的血管收缩效果起伏现象。这样的化合物可以成为在其中减少门静脉高血压临床有效的心血管并发症的治疗中特选的治疗药。这些优点可以使得肝硬化并发症的实用的治疗成为可能，通常，在此处完全激动剂化合物会是不合适的。
[0058] 现有的完全激动剂化合物如特利加压素具有狭窄的治疗指数。当完全激动剂药的浓度增加时，可能超过血管收缩的治疗水平，并引起过度的血管收缩。这可能导致严重的组织缺氧(tissue hypoxia)和局部贫血(ischemia)。降低的最大功效或“部分功效”化合物将能够以比用现有的完全激动剂化合物可能会达到的浓度高得多的浓度使用，同时不引起不想要的额外的血管收缩。用这样的化合物所能够达到的最大的血管收缩效果由于V1a受体的次于最大的激动剂活化而减小。
[0059] 在本说明书中，应当理解的是，为了清楚的目的而在分别的实施方案的情形中描述的本文描述的特定特征也可以以组合的形式在单一的实施方案中被提供。反之，为了简洁的目的而在单一的实施方案的情形中描述的本文描述的多个特征也可以分别地或者以任何合适的子组合的形式被提供。
[0060] I.定义
[0061] 除非另外限定，本文所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属技术领域的普通技术人员普通理解的含义相同的含义。
[0062] 对于术语“例如”和“如，”以及其语法上的等价物，除非另作说明，理解为其后跟随着短语“且没有限制”。
[0063] 如本文所使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“所述(the)”包括复数对象，除非上下文清楚地表明不是这样。
[0064] 如本文所使用的术语“约”表示“大约”(例如，所指的量的正或负大约10％)。
[0065] 如本文所使用的“部分V1a激动剂”是一种在人V1a受体提供由被认为是完全V1a激动剂的精氨酸血管升压素(AVP)所提供的激动的约15％至约70％之间的激动(如通过本文所述的FLIPR所测定的)的化合物。
[0066] 如本文所使用的“烷基”指的是可以具有直链或支链的饱和烃链。烷基形式上相当于具有一个被该烷基至化合物其余部分的连接点所替换的C-H键的烷烃。除非另外陈述，术语“(Cx-Cy)烷基”(其中x和y为整数)本身或作为另一个取代基的一部分，表示含有x至y个碳原子的烷基。例如，(C1-C6)烷基可以在其中具有一至六(包括本数)个碳原子。(C1-C6)烷基的实例包括但是不限于：甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基和异己基。(Cx-Cy)烷基包括(C1-C10)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C3)烷基。
[0067] 术语“(Cx-Cy)亚烷基”(其中x和y为整数)指的是含有x至y个碳原子的亚烷基。亚烷基形式上相当于具有两个被该烷基至化合物其余部分的连接点所替换的C-H键的烷烃。实例是由亚甲基组成的二价直链烃基，如-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-。(Cx-Cy)亚烷基包括(C1-C6)亚烷基和(C1-C3)亚烷基。
[0068] 如本文所使用的“烷氧基”指的是其中R为如上定义的烷基的基团R-O-。除非另外陈述，术语“(Cx-Cy)烷氧基”(其中x和y为整数)本身或作为另一个取代基的一部分，表示含有x至y个碳原子的烷基。(C1-C6)烷氧基包括但是不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。(Cx-Cy)烷氧基包括(C1-C6)烷氧基和(C1-C3)烷氧基。
[0069] 如本文所使用的“烯基”指的是包含C＝C双键的不饱和烃链。烯基形式上相当于具有一个被该烯基至化合物其余部分的连接点所替换的C-H键的烯烃。术语“(Cx-Cy)烯”(其中x和y为整数)指示其中存在至少一个碳-碳双键的含有x至y个碳的基(因此x必须至少为2)。一些实施方案是2至4个碳，一些实施方案是2至3个碳，且一些实施方案具有2个碳。烯基可以包括E和Z两种立体异构体。烯基可以包含多于一个双键。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2，4-己二烯基等。
[0070] 如本文所使用的“炔基”指的是包含C≡C三键的不饱和烃链。炔基形式上相当于具有一个被该烷基至化合物其余部分的连接点所替换的C-H键的炔烃。术语“(Cx-Cy)炔基”(其中x和y为整数)指示其中存在至少一个碳-碳三键的含有x至y个碳的基(因此x必须至少为2)。一些实施方案是2至4个碳，一些实施方案是2至3个碳，且一些实施方案具有2个碳。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。术语“炔基”包括二炔和三炔。
[0071] 如本文所使用的“卤代”或“卤”指的是-F、-Cl、-Br和-I。
[0072] 如本文所使用的术语“卤代烷基”指的是其中一个以上氢原子已经被卤原子置换的烷基。除非另外陈述，术语“(Cx-Cy)卤代烷基”(其中x和y为整数)本身或作为另一个取代基的一部分，表示含有x至y个碳原子的烷基。该烷基可以被一个卤素取代直至被完全取代，例如，如由式CnF2n+1所表示的；当存在多于一个卤素时，它们可以相同或不同，并选自F、Cl、Br或I。一些实施方案是1至3个碳。卤代烷基可以是直链或支链的。实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯二氟甲基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等。术语“全氟烷基”指示式-CnF2n+1的基团；换言之，全氟烷基是如本文所定义的烷基，其中该烷基完全被氟原子取代，并因此被认为是卤代烷基的子集。全氟烷基的实例包括CF3、CF2CF3、CF2CF2CF3、CF(CF3)2、CF2CF2CF2CF3、CF2CF(CF3)2、CF(CF3)CF2CF3等。
[0073] 如本文所使用的“环烷基”指的是非芳族的、饱和的、单环的、双环的或多环的烃环体系。术语“(Cx-Cy)环烷基”(其中x和y为整数)指示在环中含有x至y个碳原子的环烷基。环烷基包括(C3-C12)环烷基、(C5-C7)环烷基和(C6)环烷基。(C3-C12)环烷基的代表性实例包括但是不限于：环丙基、环戊基、环庚基、环辛基、十氢化萘-1-基、八氢-1H-茚-2-基、十氢-1H-苯并[7]轮烯-2-基和十二氢-并茚苯-4-基(dodecahydros-indacen-4-yl)。(C3-C10)环烷基的代表性实例包括但是不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、十氢化萘-1-基和八氢-1H-茚-2-基。(C3-C8)环烷基的代表性实例包括但是不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和八氢并环戊二烯-2-基。
[0074] 环烷基可以是未取代的或取代的。取代的环烷基可以被一个以上基团取代，例如，1、2或3个基团，包括：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-C(＝O)R、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝NR)NR2、-NR2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)O(C1-C6)烷基、-NRC(＝O)NR2、-NRC(＝NR)NR2、-NRSO2R、-OR、-O(C1-C6)卤代烷基、-OC(＝O)R、-OC(＝O)O(C1-C6)烷基、-OC(＝O)NR2，-SR、-S(O)R、-SO2R、-OSO2(C1-C6)烷基、-SO2NR2、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-(C1-C6)亚烷基-OR、-(C1-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-(C1-C6)亚烷基-NR2、-(C1-C6)亚烷基-NRC(＝O)R、-NR(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-NR(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-NR(C2-C6)亚烷基-OR、-NR(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-NR(C2-C6)亚烷基-NR2、-NR(C2-C6)亚烷基-NRC(＝O)R、-O(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-O(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-O(C2-C6)亚烷基-OR、-O(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-O(C2-C6)亚烷基-NR2和-O(C2-C6)亚烷基-NRC(＝O)R。各R可以独立地是氢或(C1-C6)烷基。此外，任意两个在碳环的环的同一个碳原子上氢原子中的每个可以被氧原子取代而形成氧代(＝O)取代基。
[0075] 术语“芳族”指的是具有一个以上具有芳族特征(即，具有(4n+2)不定域π电子，其中n为整数)的聚不饱和环的碳环或杂环。
[0076] 如本文所使用的单独使用或与其他术语组合使用的“芳基”指的是芳族烃基。芳基可以由例如单环或双环的环构成，并且可以在环中含有例如6至12个碳，如苯基、联苯基和萘基。术语“(Cx-Cy)芳基”(其中x和y为整数)指示含有x至y个碳原子的芳基。(C6-C14)芳基的实例包括但是不限于：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)和苊基(acenanaphthyl)。C6-C10芳基的实例包括但是不限于：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯基和四氢萘基。
[0077] 芳基可以是未取代的或取代的。取代的芳基可以被一个以上基团取代，例如，1、2或3个基团，包括：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-C(＝ O)R、-C(＝O)OR、-C( ＝O)NR2、-C( ＝NR)NR2、-NR2、-NRC(＝ O)R、-NRC(＝O)O(C1-C6)烷基、-NRC(＝O)NR2、-NRC(＝NR)NR2、-NRSO2R、-OR、-O(C1-C6)卤代烷基、-OC(＝O)R、-OC(＝O)O(C1-C6)烷基、-OC(＝O)NR2，-SR、-S(O)R、-SO2R、-OSO2(C1-C6)烷基、-SO2NR2、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-(C1-C6)亚烷基-OR、-(C1-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-(C1-C6)亚烷基-NR2、-(C1-C6)亚烷基-NRC(＝O)R、-NR(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-NR(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-NR(C2-C6)亚烷基-OR、-NR(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-NR(C2-C6)亚烷基-NR2、-NR(C2-C6)亚烷基-NRC(＝O)R、-O(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-O(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-O(C2-C6)亚烷基-OR、-O(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-O(C2-C6)亚烷基-NR2和-O(C2-C6)亚烷基-NRC(＝O)R。各R可以独立地是氢或(C1-C6)烷基。
[0078] 如本文所使用的术语“杂芳基”或“杂芳族的”指的是在至少一个环中具有至少一个杂原子的芳环体系，并且在环体系中有2至9个碳原子。杂芳基在环中具有1或2个氧原子、1或2个硫原子、和/或1至4个氮原子，并且可以通过碳原子或杂原子结合至分子的其余部分。示例性的杂芳基包括呋喃基、噻吩基、吡啶基、 唑基、吡咯基、吲哚基、喹啉基或异喹啉基等。杂芳基环体系的杂原子可以包括选自氮、氧和硫中的一种以上的杂原子。
[0079] 非芳族杂环的实例包括单环基团如：吖丙啶、环氧乙烷、硫杂环丙烷、吖丁啶、氧杂环丁烷、噻丁环、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4-二氢吡啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二 烷、1，3-二 烷、高哌嗪、高哌啶、1，3-二氧杂环庚烷、4，7-二氢-1，3-二氧杂环庚烷(dioxepin)和六亚甲基氧化物。
[0080] 杂芳基的实例包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基尤其是2-和4-嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基尤其是2-吡咯基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基尤其是3-和5-吡唑基、异噻唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3- 二唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4- 二唑基。
[0081] 多环杂环的实例包括：吲哚基尤其是3-、4-、5-、6-和7-吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基尤其是1-和5-异喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、肉啉基、喹啉基尤其是2-和5-喹 啉基、喹唑啉基、酞嗪基、1、5-萘啶基、1、8-萘啶基、1，4-苯并二 烷基、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃基尤其是3-、4-、5-、6-和7-苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，2-苯并异 唑基、苯并噻吩基尤其是3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基尤其是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基尤其是2-苯并咪唑基和苯并三唑基。
[0082] 杂芳基可以是未取代的或取代的。取代的杂芳基可以被一个以上基团取代，例如，1、2或3个基团，包括：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-C(＝O)R，-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-C(＝NR)NR2、-NR2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)O(C1-C6)烷基、-NRC(＝O)NR2、-NRC(＝NR)NR2、-NRSO2R、-OR、-O(C1-C6)卤代烷基、-OC(＝O)R、-OC(＝O)O(C1-C6)烷基、-OC(＝O)NR2，-SR、-S(O)R、-SO2R、-OSO2(C1-C6)烷基、-SO2NR2、-(C1-C6)亚烷基-CN、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-(C1-C6)亚烷基-OR、-(C1-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-(C1-C6)亚烷基-NR2、-(C1-C6)亚烷基-NRC(＝O)R、-NR(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-NR(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-NR(C2-C6)亚烷基-OR、-NR(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-NR(C2-C6)亚烷基-NR2、-NR(C2-C6)亚烷基-NRC(＝O)R、-O(C1-C6)亚烷基-C(＝O)OR、-O(C1-C6)亚烷基-C(＝O)NR2、-O(C2-C6)亚烷基-OR、-O(C2-C6)亚烷基-OC(＝O)R、-O(C2-C6)亚烷基-NR2和-O(C2-C6)亚烷基-NRC(＝O)R。各R可以独立地是氢或(C1-C6)烷基。
[0083] 前述的杂环基和杂芳基部分的清单意在是代表性的而不是限制性的。
[0084] 术语“取代的”表示原子或原子团形式上作为连接至另一个基团的“取代基”置换氢。除非另外指明，术语“取代的”指的是任何程度的取代，即，在允许这种取代的情况下的单-、二-、三-、四-或五-取代。独立地选择取代基，且取代可以在任何化学上可达到的位置处。
[0085] 在本文的说明书和权利要求书中，使用在肽领域且更具体在血管升压素领域中普通的命名法。在物质中的氨基酸可以是L-或D-氨基酸。当没有提到构型时，氨基酸为L形式，或者说天然存在的形式。在某些结构式中，为了清楚，加入β-巯基丙酸(1)和半胱氨酸(6)单元的硫代部分。本文所描述的物质还包括拥有具有反向肽键的序列的肽类。这些序列优选为反向序列，更优选包含D-氨基酸。
[0086] 术语“盐”包括化合物的任何离子形式和一种以上抗衡离子种类(阳离子和/或阴离子)。盐类也可以包括两性离子化合物(即，含有一个或多个阳离子种类和阴离子种类的分子，例如，两性氨基酸)。在盐中存在的抗衡离子可以包括任何阳离子、阴离子或两性离子种类。示例性的阴离子包括但是不限于：氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、硫酸氢根、亚硫酸根、亚硫酸氢根、磷酸根、酸式磷酸根、高氯酸根、氯酸根、亚氯酸根、次亚氯酸根、高碘酸根、碘酸根、亚碘酸根、次碘酸根、碳酸根、碳酸氢根、异烟酸根、乙酸根、三氯乙酸根、三氟乙酸根、乳酸根、水杨酸根、柠檬酸根、酒石酸根、泛酸根、酒石酸氢根、抗坏血酸根、琥珀酸根、马来酸根、龙胆酸根、富马酸根、葡糖酸根、葡糖二酸根(glucaronate)、糖质酸根(saccharate)、甲酸根、苯甲酸根、谷氨酸根、甲磺酸根、三氟甲磺酸根、乙磺酸根、苯磺酸根、对甲苯磺酸根、对-三氟甲基苯磺酸根、氢氧化物、铝酸根和硼酸根。示例性的阳离子包括但不限于一价碱金属阳离子，如锂、钠、钾和铯，以及二价碱土金属，如铍、镁、钙、锶和钡。还包括过渡金属阳离子，如金、银、铜和锌，以及非金属阳离子如铵盐。
[0087] 对本文所述和公开的化合物的引用被认为包括游离碱和所有加成盐类两者。加成+ 2+ + +盐类可以是在末端酸基团处具有药用的阳离子如Na、Ca 、K 或Na 的盐类，如当C-末端氨基酸是Gly时或OH存在时，或者是在肽的碱中心处具有药用的酸加成盐的盐类，如在Arg单位中。乙酸盐形式是有用的，并且盐酸盐、溴酸盐和与其他强酸的盐也是有用的。在实施例中概述的分离过程中，肽产物经常以乙酸盐的形式被分离和纯化。当自由的端部羧基存在时，化合物也可以形成内盐或两性离子。术语“药用盐”指的是，具有毒性特征在药物用途中提供效用的范围内的盐类。尽管如此，非药用盐可以具有可以使得它们有用的性质，如高结晶度，例如，用于在本文所述的化合物的合成、纯化或制剂过程中。通常，本文所述的化合物的有用的性质不取决于化合物是否处于盐形式，因此，除非清楚地另外指明(如规定化合物应当处于“游离碱”或“游离酸”形式)，在说明书中对化合物的引用应当被理解为包括该化合物的盐形式，无论这是否被明确陈述。合适的盐形式的制备和选择描述于Stahl等人，药物盐手册：性质、选择和应用(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)，Wiley-VCH 2002中。
[0088] 当处于固态时，本文所述的化合物及其盐类可以处于多种形式，并且可以例如取包括水合物在内的溶剂化物的形式。通常，本文所述的化合物的有用的性质不取决于化合物或其盐是否处于特定的固态形式，如多晶型体或溶剂化物，所以除非清楚地另外指明，在说明书中对化合物和盐类的引用应当被理解为包含化合物的任何固态形式，无论这是否被明确陈述。
[0089] 本文提供的化合物还可以包括出现在中间体或最终化合物中的原子的所有同位素。同位素包括哪些具有相同原子数但不同质量数的原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。
[0090] 短语“药用的”在本文中用于指这些化合物、材料、组合物和/或配药形式：它们在可靠医学判断的范围内，适合用于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、变应性反应或其他问题或并发症，与合理的益处/风险比率相称。
[0091] 当用于描述方法中给药的化合物的量时，表述“治疗有效量”指的是达到想要的药理学效果或其他效果的化合物量，例如，抑制异常生长或增殖的量，或引起癌细胞凋亡的量，导致有用的效果。
[0092] 术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”表示产生治疗上有益的效果，如改善现有的症状、防止或减少增加的症状、改善或防止症状的基础代谢原因、推迟或防止疾病的进一步发展、和/或减少将要或预期发展的症状的严重性。
[0093] 在本文中，还可能存在以下缩写：AcOH(乙酸)；Boc(叔丁氧基羰基)；DCM(二氯甲烷)；DIAD(N，N′-二异丙基叠氮基二羧酸酯)；DIC(N，N′-二异丙基碳二亚胺)；DIPEA(N，N-二异丙基乙胺；DME(1，2-二甲氧基乙烷)；DMF(N，N-二甲基甲酰胺)；Et(乙基)；Fmoc(9-芴基甲基甲氧基羰基)；h(小时或多个小时)；ivDde(1-(4，4-二甲基-2，
6-二氧环己-1-亚基)3-甲基丁基；HIPF(1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇；HOBt(N-羟基苯并三唑)；HPLC(高效液相色谱)；LC(液相色谱)；MeOH(甲醇)；MS(质谱法)；Mtt(4-甲基三苯甲基)；NMM(4-甲基吗啉)；Pbf(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰)；t-Bu(叔丁基)；TEAP(磷酸三乙铵酯)；TFA(三氟乙酸)；TFE(2，2，2-三氟乙醇)；TIS(三异丙基硅烷)；TPP(三苯基膦)；和Trt(三苯甲基[三苯基甲基，(C6H5)3C-])。
6-二氧环己-1-亚基)3-甲基丁基；HIPF(1，1，1，3，3，3-六氟-2-丙醇；HOBt(N-羟基苯并三唑)；HPLC(高效液相色谱)；LC(液相色谱)；MeOH(甲醇)；MS(质谱法)；Mtt(4-甲基三苯甲基)；NMM(4-甲基吗啉)；Pbf(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰)；t-Bu(叔丁基)；TEAP(磷酸三乙铵酯)；TFA(三氟乙酸)；TFE(2，2，2-三氟乙醇)；TIS(三异丙基硅烷)；TPP(三苯基膦)；和Trt(三苯甲基[三苯基甲基，(C6H5)3C-])。
[0094] 其他本文所用缩写如下：3-Pal(3-吡啶基丙氨酸)；5-Ava(5-氨基戊酸)；chexcarbonyl或cHxCO(环己基羰基)；Orn(鸟氨酸)；Tyr(Me)(酪氨酸的甲氧基类似物)；Cit(瓜氨酸(citruline))；Dab(2，4-二氨基丁酸)；Hmp(2-羟基-3-巯基丙酸)；
Hgn(高谷氨酰胺)；iBuCO(异戊酰(isovaleroyl))，beta-Ala(β丙氨酸；3-氨基丙酸)；
和isohArg(异高精氨酸)。
Hgn(高谷氨酰胺)；iBuCO(异戊酰(isovaleroyl))，beta-Ala(β丙氨酸；3-氨基丙酸)；
和isohArg(异高精氨酸)。
[0095] II.化合物
[0096] 本文提供了具有由以下式(I)表示的特定的一般结构式的肽部分V1a受体激动剂：
[0097]
[0098] 其中：
[0099] R1选自(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基NH、Ar1-L1-和未取代或取代的环烷基，
[0100] Ar1-L1- 选 自 Ar1-、Ar1-CH2-、Ar1-CH2CH2-、Ar1-O-、Ar1-CH2O-、Ar1-NH- 和1
Ar-CH2NH-；
Ar-CH2NH-；
[0101] Ar1为未取代的芳基或取代的芳基；
[0102] R2选自氢、(C1-C6)烷基、羟基、(C1-C6)烷氧基和卤素；
[0103] R3选自(C1-C6)烷基、未取代或取代的环烷基和Cy3-CH2-；
[0104] Cy3-为未取代或取代的芳基或未取代或取代的环烷基；
[0105] R4选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-((C1-C6)4a 4a
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚
4a 4a 4a
烷基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )
4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a 4a
基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4
OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar
4
和-((C1-C6)亚烷基)--Ar ；
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚
4a 4a 4a
烷基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )
4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a 4a
基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4
OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar
4
和-((C1-C6)亚烷基)--Ar ；
[0106] 各R4a独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
[0107] Ar4选自未取代或取代的芳基和未取代或取代的杂芳基；
[0108] R5选自-((C1-C6)亚烷基)-NR5a2和-((C1-C6)亚烷基)-NR5aC(＝NR5a)NR5a2；
[0109] 各R5a独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
[0110] Q选自基团Q1、Q2、Q3和Q4：
[0111]
[0112] a和b表示将Q连接至分子其余部分的键；
[0113] R6选自氢、(C1-C6)烷基和-C(＝NR6a)NR6a2；
[0114] 各R6a为氢或(C1-C6)烷基；
[0115] R7选自(C1-C6)烷基、未取代的芳基、取代的芳基、未取代的环烷基和取代的环烷基；
[0116] R8选自NH2和羟基；
[0117] R9选自氢、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、-((C1-C6)9a 9a 9a
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-SR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝
9a 9a 9a 9a
O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )NR 2、-((C1-C6)
9a 9a
亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)
9a 9a 9b 9a 9a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)OR 、-((C1-C6)
9a 9a 9a 9a 9a 9
亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar 和-((C1-C6)亚烷
9
基)--Ar ；
亚烷基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-SR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝
9a 9a 9a 9a
O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )NR 2、-((C1-C6)
9a 9a
亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)
9a 9a 9b 9a 9a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)OR 、-((C1-C6)
9a 9a 9a 9a 9a 9
亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2、Ar 和-((C1-C6)亚烷
9
基)--Ar ；
[0118] 各R9a独立地选自氢和(C1-C6)烷基；
[0119] 各R9b独立地选自氢和(C1-C10)烷基；
[0120] Ar9选自未取代的芳基、取代的芳基、未取代的杂芳基取代的杂芳基；
[0121] R10选自-((C1-C6)亚烷基)-OR10a、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR10a2和Ar10-CH2-；
[0122] Ar10为未取代的杂芳基或取代的杂芳基；
[0123] 各R10a选自氢和(C1-C6)烷基；
[0124] Ar选自芳基或取代的芳基；
[0125] 各X为NH且各Y为C＝O；或
[0126] 各X为C＝O且各Y为NH；
[0127] m为0、1、2、3、4或5；
[0128] n为0、1、2、3或4；
[0129] o为1或2；
[0130] p为1、2或3；且
[0131] r为0、1、2、3、4、5或6；前提是如果r大于一则R9为氢。
[0132] 在一些实施方案中，R1可以为(C1-C10)烷基，例如，(C1-C7)烷基、(C1-C6)烷基或1
(C1-C4)烷基。R 可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊
1
基、正己基或正庚基。在一些实施方案中，R 可以为(C1-C10)烷氧基，例如，(C1-C7)烷氧基
1
或(C1-C6)烷氧基。R 可以为，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁
1
氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基或正-庚氧基。在一些实施方案中，R 可以为(C1-C10)
1
烷基氨基，例如，(C1-C7)烷基氨基或(C1-C6)烷基氨基。R 可以为，例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正己基氨基或正庚基氨基。
(C1-C4)烷基。R 可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊
1
基、正己基或正庚基。在一些实施方案中，R 可以为(C1-C10)烷氧基，例如，(C1-C7)烷氧基
1
或(C1-C6)烷氧基。R 可以为，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁
1
氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基或正-庚氧基。在一些实施方案中，R 可以为(C1-C10)
1
烷基氨基，例如，(C1-C7)烷基氨基或(C1-C6)烷基氨基。R 可以为，例如，甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、新戊基氨基、正己基氨基或正庚基氨基。
[0133] 在一些实施方案中，R1可以为未取代或取代的环烷基，例如，(C3-C12)环烷基，例1
如，(C5-C7)环烷基或(C6)环烷基。R 可以为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，环烷基可以为未取代的。在一些实施方案中，环烷基可以为取代
1
的。当R 为取代的环烷基时，环烷基可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、
1a
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的取代基所取代的，其中
1a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
如，(C5-C7)环烷基或(C6)环烷基。R 可以为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，环烷基可以为未取代的。在一些实施方案中，环烷基可以为取代
1
的。当R 为取代的环烷基时，环烷基可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、
1a
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的取代基所取代的，其中
1a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
[0134] 在一些实施方案中，R1可以由式Ar1-L1-表示，其中Ar1-L1-可以为Ar1-、Ar1-CH2-、1 1 1 1 1 1 1
Ar-CH2CH2-、Ar-O-、Ar-CH2O-、Ar-NH-或Ar-CH2NH-。在一些实施方案中，Ar-L-可以
1 1 1 1 1 1
为Ar-CH2-。在一些实施方案中，Ar-L-可以为Ar-或Ar-CH2CH2-。Ar 为未取代的芳基
1
或取代的芳基，例如，未取代或取代的苯基。当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代
1a 1a 1a 1a 1a
烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
Ar-CH2CH2-、Ar-O-、Ar-CH2O-、Ar-NH-或Ar-CH2NH-。在一些实施方案中，Ar-L-可以
1 1 1 1 1 1
为Ar-CH2-。在一些实施方案中，Ar-L-可以为Ar-或Ar-CH2CH2-。Ar 为未取代的芳基
1
或取代的芳基，例如，未取代或取代的苯基。当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代
1a 1a 1a 1a 1a
烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
[0135] 在一些实施方案中，R1为(C1-C10)烷基、(C5-C7)环烷基或Ar1-CH2-。在一些实施1 1
方案中，R 为异丁基、正己基或环己基。在一些实施方案中，R 为苄基。
方案中，R 为异丁基、正己基或环己基。在一些实施方案中，R 为苄基。
[0136] 在一些实施方案中，R2可以为(C1-C6)烷基，例如，(C1-C4)烷基。R2可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。在一些实施方案中，2 2 2
R 可以为羟基。在一些实施方案中，R 可以为(C1-C6)烷氧基，例如，(C1-C4)烷氧基。R 可以为，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基
2 2
或正-己氧基。在一些实施方案中，R 可以为甲氧基。在一些实施方案中，R 可以为卤素，例如，氟、氯或溴。
R 可以为羟基。在一些实施方案中，R 可以为(C1-C6)烷氧基，例如，(C1-C4)烷氧基。R 可以为，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基
2 2
或正-己氧基。在一些实施方案中，R 可以为甲氧基。在一些实施方案中，R 可以为卤素，例如，氟、氯或溴。
[0137] 在一些实施方案中，具有编号为11的碳原子作为其α-碳原子的氨基酸具有D构型，或者，在其他实施方案中，具有L构型。氨基酸可以为，例如，D-O-甲基-酪氨酸、D-对-氯苯基丙氨酸、L-O-甲基-酪氨酸或L-对-氯苯基丙氨酸，
[0138] 在一些实施方案中，R3可以为(C1-C6)烷基，例如，(C1-C4)烷基。R3可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
[0139] 在一些实施方案中，R3可以为未取代或取代的环烷基或Cy3-CH2-，其中Cy3为未取代或取代的环烷基。环烷基可以为，例如，(C3-C12)环烷基，例如，(C5-C7)环烷基或(C6)环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，环烷基，单独3
地或作为Cy-CH2-的一部分，可以为未取代的。在一些实施方案中，环烷基，单独地或作为
3
Cy-CH2-的一部分，可以为取代的。当为取代的时，环烷基，可以为例如，被1、2或3个独立
3a
地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的
3a
取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
地或作为Cy-CH2-的一部分，可以为未取代的。在一些实施方案中，环烷基，单独地或作为
3
Cy-CH2-的一部分，可以为取代的。当为取代的时，环烷基，可以为例如，被1、2或3个独立
3a
地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的
3a
取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
[0140] 在一些实施方案中，R3可以为Cy3-CH2-，其中Cy3为未取代或取代的芳基(Ar3)。Ar33
为未取代的芳基或取代的芳基，例如，未取代或取代的苯基。在一些实施方案中，当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯
3a 3a 3a 3a
基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代
3a
基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。在一些实施方案中，取代的芳基，例如，苯基，是卤素取代的，例如，单-卤素-取代的。
为未取代的芳基或取代的芳基，例如，未取代或取代的苯基。在一些实施方案中，当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯
3a 3a 3a 3a
基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代
3a
基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。在一些实施方案中，取代的芳基，例如，苯基，是卤素取代的，例如，单-卤素-取代的。
[0141] 在一些实施方案中，R3选自(C1-C6)烷基和Ar3-CH2-，其中Ar3-为未取代或取代的3
芳基。在一些实施方案中，Ar 为未取代的芳基或卤素-取代的芳基。在一些实施方案中，
3 3
Ar 为苯基。在一些实施方案中，Ar 可以为苯基或被羟基、烷氧基或卤素取代的苯基，例如，
3 3 3
4-氯苯基。在一些实施方案中，R 选自(C1-C6)烷基和Ar-CH2-，其中Ar 为苯基或卤素-取
3
代的苯基。在一些实施方案中，R 为仲丁基、新戊基、苄基或4-氯苄基。
芳基。在一些实施方案中，Ar 为未取代的芳基或卤素-取代的芳基。在一些实施方案中，
3 3
Ar 为苯基。在一些实施方案中，Ar 可以为苯基或被羟基、烷氧基或卤素取代的苯基，例如，
3 3 3
4-氯苯基。在一些实施方案中，R 选自(C1-C6)烷基和Ar-CH2-，其中Ar 为苯基或卤素-取
3
代的苯基。在一些实施方案中，R 为仲丁基、新戊基、苄基或4-氯苄基。
[0142] 在一些实施方案中，具有编号为12的碳原子作为其α-碳原子(即，具有R3作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、苯基丙氨酸、4-氯苯基丙氨酸或酪氨酸。
[0143] 在一些实施方案中，R4可以为(C1-C10)烷基，例如，(C1-C7)烷基或(C1-C6)烷基。R4可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正己基或正庚基。
[0144] 在一些实施方案中，R4可以为-((C1-C6)亚 烷基)-OR4a、-((C1-C6)亚烷4a 4a
基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a
基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基 )-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚 烷基)-C(＝ NR )
4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚
4a 4a 4a 4a
烷基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝
4a 4a 4a 4a 4a 4a
O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2
4 4a
或-((C1-C6)亚烷基)--Ar，中R 为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。(C1-C6)亚烷基链
4
可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子并可以由亚甲基构成。例如R 可以为式-(CH2)1-6-OR
4a 4a 4a 4a 4a 4a
、-(CH2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C( ＝
4a 4a 4 4a 4a
NR )NR 2 和 -(CH2)1-6--Ar， 例 如，-(CH2)-OR 、-(CH2)2-4-NR 2、-(CH2)1-3-C( ＝ O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4
NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝O)NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝NR )NR 2和-(CH2)-Ar。
基)-OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-S(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷
4a 4a 4a
基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚烷基 )-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚 烷基)-C(＝ NR )
4a 4a 4a
NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚
4a 4a 4a 4a
烷基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝
4a 4a 4a 4a 4a 4a
O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2
4 4a
或-((C1-C6)亚烷基)--Ar，中R 为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。(C1-C6)亚烷基链
4
可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子并可以由亚甲基构成。例如R 可以为式-(CH2)1-6-OR
4a 4a 4a 4a 4a 4a
、-(CH2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C( ＝
4a 4a 4 4a 4a
NR )NR 2 和 -(CH2)1-6--Ar， 例 如，-(CH2)-OR 、-(CH2)2-4-NR 2、-(CH2)1-3-C( ＝ O)
4a 4a 4a 4a 4a 4a 4
NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝O)NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝NR )NR 2和-(CH2)-Ar。
[0145] 在一些实施方案中，R4为(C1-C6)烷基、-((C1-C6)亚烷基)-OR4a、-((C1-C6)亚烷4a 4a 4a 4a
基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)
4a 4a 4a 4 4
亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2或-((C1-C6)亚烷基)-Ar。在一些实施方案中，R 选自
4a 4a 4a 4a
(C1-C6)烷 基、-(CH2)1-6-OR 、-(CH2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-C( ＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C( ＝
4a 4a 4a 4a 4 4
O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C(＝NR )NR 2和-(CH2)1-6--Ar。在一些实施方案中，R 选自
4a 4a 4a 4a
(C1-C6)烷基、-(CH2)-OR 、-(CH2)2-4-NR 2、-(CH2)1-3-C(＝O)NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝O)
4a 4a 4a 4a 4
NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝NR )NR 2和-(CH2)-Ar。
基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)NR 2、-((C1-C6)
4a 4a 4a 4 4
亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2或-((C1-C6)亚烷基)-Ar。在一些实施方案中，R 选自
4a 4a 4a 4a
(C1-C6)烷 基、-(CH2)1-6-OR 、-(CH2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-C( ＝O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C( ＝
4a 4a 4a 4a 4 4
O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C(＝NR )NR 2和-(CH2)1-6--Ar。在一些实施方案中，R 选自
4a 4a 4a 4a
(C1-C6)烷基、-(CH2)-OR 、-(CH2)2-4-NR 2、-(CH2)1-3-C(＝O)NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝O)
4a 4a 4a 4a 4
NR 2、-(CH2)2-4-NR C(＝NR )NR 2和-(CH2)-Ar。
[0146] 在R4中，各R4a可以独立地为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案中，4a 4a 4
各R 独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。在一些实施方案中，当R 具有
4a 4a 4a
多于一个R 基团时，所有R 基团均为氢，或R 基团中仅一个为(C1-C6)烷基，例如，甲基。
各R 独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。在一些实施方案中，当R 具有
4a 4a 4a
多于一个R 基团时，所有R 基团均为氢，或R 基团中仅一个为(C1-C6)烷基，例如，甲基。
[0147] 在R4及其实施方案中，Ar4可以为未取代的芳基或取代的芳基，例如，未取代或取4
代的苯基或未取代的杂芳基或取代的杂芳基。当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，或者杂芳基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、
4b 4b 4b 4b 4b
(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
4
新戊基或正己基。在一些实施方案中、Ar 为杂芳基，例如，未取代的杂芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯
4
并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。在一些实施方案中，Ar 为咪唑基，例如，1H-咪唑-4-基，或吲哚基，例如，吲哚3-基。
4
代的苯基或未取代的杂芳基或取代的杂芳基。当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，或者杂芳基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、
4b 4b 4b 4b 4b
(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、
4
新戊基或正己基。在一些实施方案中、Ar 为杂芳基，例如，未取代的杂芳基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯
4
并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。在一些实施方案中，Ar 为咪唑基，例如，1H-咪唑-4-基，或吲哚基，例如，吲哚3-基。
4
[0148] 在一些实施方案中，R 为甲基、异丁基、-CH2OH、-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-C(＝O)NH2、-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3-NHC(＝O)NH2或-CH2(1H-咪唑-4-基)。
4
4
[0149] 在一些实施方案中，具有编号为15的碳原子作为其α-碳原子(即，具有R 作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸、2，4-二氨基丁酸、谷氨酰胺、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、苯基丙氨酸、丝氨酸、色氨酸或缬氨酸。5 5a 5a 5a 5a
[0150] R 为-((C1-C6)亚烷基)-NR 2或-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝NR )NR 2；其中各5a
R 独立地为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。(C1-C6)亚烷基链可以具有1、2、3、4、5或6个碳
5 5a 5a 5a
原子并可以由亚甲基构成。例如，R 可以为式-(CH2)1-6-NR 2，或为式-(CH2)1-6NR C(＝NR )
5a 5 5a 5a 5a 5a
NR 2。在一些实施方案中，R 为-(CH2)2-4-NR 2或-(CH2)2-4-NR C(＝NR )NR 2。在一些实
5a 5a
施方案中，各R 独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。在一些实施方案中，
5 5a 5a 5a 5a 5a
当R 为-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝NR )NR 2时，所有R 基团均为氢，或R 基团中仅一个为(C1-C6)烷基，例如，甲基。
5
R 独立地为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。(C1-C6)亚烷基链可以具有1、2、3、4、5或6个碳
5 5a 5a 5a
原子并可以由亚甲基构成。例如，R 可以为式-(CH2)1-6-NR 2，或为式-(CH2)1-6NR C(＝NR )
5a 5 5a 5a 5a 5a
NR 2。在一些实施方案中，R 为-(CH2)2-4-NR 2或-(CH2)2-4-NR C(＝NR )NR 2。在一些实
5a 5a
施方案中，各R 独立地为氢或甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。在一些实施方案中，
5 5a 5a 5a 5a 5a
当R 为-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝NR )NR 2时，所有R 基团均为氢，或R 基团中仅一个为(C1-C6)烷基，例如，甲基。
5
[0151] 在一些实施方案中，R 为-(CH2)2-NH2、-(CH2)3-NH2、-(CH2)4-NH2或-(CH2)3-NHC(＝5
NH)NH2。在一些实施方案中，R 为-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2。
NH)NH2。在一些实施方案中，R 为-(CH2)3-NHC(＝NH)NH2。
[0152] 在一些实施方案中，因此，具有编号为17的碳原子作为其α-碳原子(即，具有5
R 作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，丙氨酸、精氨酸、2，4-二氨基丁酸、赖氨酸或鸟氨酸。
7 7
R 作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，丙氨酸、精氨酸、2，4-二氨基丁酸、赖氨酸或鸟氨酸。
7 7
[0153] 在一些实施方案中，R 可以为(C1-C6)烷基，例如，(C1-C4)烷基。R 可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。7
[0154] 在一些实施方案中，R 可以为未取代或取代的环烷基，例如，(C3-C12)环烷基，例7
如，(C5-C7)环烷基或(C6)环烷基。R 可以为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，环烷基可以为未取代的。在一些实施方案中，环烷基可以为取代
7
的。当R 为取代的环烷基时，环烷基可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、
7a
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的取代基所取代的，其中
7a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
如，(C5-C7)环烷基或(C6)环烷基。R 可以为，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。在一些实施方案中，环烷基可以为未取代的。在一些实施方案中，环烷基可以为取代
7
的。当R 为取代的环烷基时，环烷基可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、
7a
(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-OR 和氧代基的取代基所取代的，其中
7a
各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
[0155] 在一些实施方案中，R7可以为未取代或取代的芳基(Ar7)，例如，未取代或取代的苯基。当芳基为取代的时，芳基，例如，苯基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自7a 7a
(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2
7a 7a 7a
和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2
7a 7a 7a
和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。
[0156] 在一些实施方案中，R7为(C1-C6)烷基或(C4-C7)环烷基。在一些实施方案中，R77
为(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R 为仲丁基。
为(C1-C6)烷基。在一些实施方案中，R 为仲丁基。
[0157] 在一些实施方案中，因此，具有编号为3的碳原子作为其α-碳原子(即，具有R7作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸或缬氨酸。
[0158] R8可以为-NH2或OH。在一些实施方案中，R8为-NH2。在一些实施方案中，R8为-OH。在一些实施方案中，因此，具有编号为1的碳原子作为其α-碳原子的氨基酸可以为，例如，半胱氨酸或(R)-2-羟基-3-巯基丙酸。
[0159] 在一些实施方案中，R10选自-((C1-C6)亚烷基)-OR10a和-((C1-C6)亚烷基)-C(＝10a
O)NR 2。(C1-C6)亚烷基链可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子并可以由亚甲基构成。例如，
10 10a 10a 10a
R 可以为式-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2，例如，-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2。各R 独立地选自氢和
10a
(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。
O)NR 2。(C1-C6)亚烷基链可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子并可以由亚甲基构成。例如，
10 10a 10a 10a
R 可以为式-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2，例如，-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2。各R 独立地选自氢和
10a
(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。
[0160] 在一些实施方案中，R10为Ar10-CH2-。在一些实施方案中，Ar10为未取代的杂芳基。10 10
在一些实施方案中，Ar 为取代的杂芳基。在一些实施方案中，当Ar 为取代的时，杂芳基为例如，被1、2或3个选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷
10b 10b 10b 10b 10b
基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的。各R 独立地选自氢
10
和(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案中，Ar 为杂芳基，例如，未取代的杂芳基，且可以为，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。在一
10
些实施方案中，Ar 为吡啶基，例如，3-吡啶基。
10
在一些实施方案中，Ar 为取代的杂芳基。在一些实施方案中，当Ar 为取代的时，杂芳基为例如，被1、2或3个选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷
10b 10b 10b 10b 10b
基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的。各R 独立地选自氢
10
和(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案中，Ar 为杂芳基，例如，未取代的杂芳基，且可以为，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。在一
10
些实施方案中，Ar 为吡啶基，例如，3-吡啶基。
10
[0161] 在一些实施方案中，R 为1-羟乙基、-(CH2)2-C(＝O)NH2或3-吡啶基-CH2-。在10
一些实施方案中，R 为-(CH2)2-C(＝O)NH2。
10
一些实施方案中，R 为-(CH2)2-C(＝O)NH2。
10
[0162] 在一些实施方案中，因此，具有编号为13的碳原子作为其α-碳原子(即，具有R作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸或3-吡啶基丙氨酸。
[0163] Ar可以为未取代或取代的芳基，例如，未取代或取代的苯基。当Ar为取代的时，芳基，例如，苯基，可以为例如，被1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔Ar Ar Ar Ar基、卤素、(C1-C6)卤代烷基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的，Ar
其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。在一些实施方案中，Ar为苯基或取代的苯基。在一些实施方案中，Ar为苯基。
其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己基。在一些实施方案中，Ar为苯基或取代的苯基。在一些实施方案中，Ar为苯基。
[0164] 在一些实施方案中，因此，具有编号为2的碳原子作为其α-碳原子(即，具有-CH2Ar作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，苯基丙氨酸。
[0165] 在一些实施方案中，各X为NH且各Y为C＝O。
[0166] 在其他实施方案中，各X为C＝O且各Y为NH。
[0167] m可以为0、1、2、3、4或5。在一些实施方案中，m为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为3。
[0168] o可以为1或2。在一些实施方案中，o为1。在一些实施方案中，o为2。
[0169] p为1、2或3。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。在一些实施方案中，p为3。
[0170] 在一些实施方案中，因此，具有编号为4的碳原子作为其α-碳原子(即，具有(CH2)p(C＝O)NH2作为它的侧链)的氨基酸可以为，例如，天冬酰胺、谷氨酰胺或高谷氨酰胺。
[0171] 在一些实施方案中，Q为Q1。n可以为0、1、2、3或4中任意的。r可以为0、1、2、3、1 1
4、5或6中任意的。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为1。在一些实施方案中，当Q为Q
1 1 6
时，n为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R
6a 6a 6a
为氢或-C(＝NR )NR 2。各R 独立地为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案
6a 6a
中，各R 为氢或甲基。在一些实施方案中，R 中的至少两个为氢。在一些实施方案中，各
6a 1 6
R 为氢。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R 为氢或-C(＝NH)NH2。
4、5或6中任意的。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为1。在一些实施方案中，当Q为Q
1 1 6
时，n为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R
6a 6a 6a
为氢或-C(＝NR )NR 2。各R 独立地为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案
6a 6a
中，各R 为氢或甲基。在一些实施方案中，R 中的至少两个为氢。在一些实施方案中，各
6a 1 6
R 为氢。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R 为氢或-C(＝NH)NH2。
[0172] 在 一 些 实 施 方 案 中，当 Q为 Q1 时，Q1 为a-NH(CH2)4CH(NH2)-C( ＝O)-b、a b a b-NH(CH2)4CH(NHC(＝NH)NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝O)(CH2)2CH(NH2)-C(＝O)-。在一些实
1 1 a (S) b a (S)
施方案中，当Q为Q 时，Q 为 -NH(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、-NH(CH2)4C H(NHC(＝NH)b a (S) b a (R)
NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝O)(CH2)2C H(NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝O)(CH2)2C H(NH2)-C(＝b
O)-。
1 1 a (S) b a (S)
施方案中，当Q为Q 时，Q 为 -NH(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、-NH(CH2)4C H(NHC(＝NH)b a (S) b a (R)
NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝O)(CH2)2C H(NH2)-C(＝O)- 或 -C(＝O)(CH2)2C H(NH2)-C(＝b
O)-。
[0173] 在一些实施方案中，Q为Q2。n可以为0、1、2、3或4中任意的。在一些实施方案2 2
中，当Q为Q 时，n为0。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为1。在一些实施方案中，当Q
2 2
为Q 时，n为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。
中，当Q为Q 时，n为0。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为1。在一些实施方案中，当Q
2 2
为Q 时，n为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。
[0174] 在一些实施方案中，当Q为Q2时，Q2为a-NH(CH2)4-b、a-NH(CH2)5-b、a-NH(CH2)6-b、a b a b-C(＝O)-(CH2)3- 或 -C(＝O)-(CH2)5-。
[0175] 在一些实施方案中，Q为Q3。n可以为0、1、2、3或4中任意的。r可以为0、1、2、3、3 3
4、5或6中任意的。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。在一些实施方案中，当Q为Q
3 3 6
时，r为0。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为3。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R
6a 6a 6a
为氢或-C(＝NR )NR 2。各R 独立地为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案
6a 6a
中，各R 为氢或甲基。在一些实施方案中，R 中的至少两个为氢。在一些实施方案中，各
6a 3 6
R 为氢。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R 为氢或-C(＝NH)NH2。
4、5或6中任意的。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。在一些实施方案中，当Q为Q
3 3 6
时，r为0。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为3。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R
6a 6a 6a
为氢或-C(＝NR )NR 2。各R 独立地为氢或(C1-C6)烷基，例如，甲基。在一些实施方案
6a 6a
中，各R 为氢或甲基。在一些实施方案中，R 中的至少两个为氢。在一些实施方案中，各
6a 3 6
R 为氢。在一些实施方案中，当Q为Q 时，R 为氢或-C(＝NH)NH2。
[0176] 在Q3中，在一些实施方案中，R9可以为(C1-C6)烷基。例如，(C1-C7)烷基或(C1-C6)9
烷基。R 可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正己基或正庚基。
烷基。R 可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基、正己基或正庚基。
[0177] 在一些实施方案中，R9可以为(C1-C6)卤代烷基、-((C1-C6)亚烷基)-OR9a、-((C1-C6)9a 9a 9a
亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-SR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚
9a 9a 9a
烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)
9a 9a 9a
R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷
9a 9b 9a 9a 9a
基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)
9a 9a 9a 9a
NR 2或-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2。(C1-C6)亚烷基链可以具有1、2、3、4、5或6
9 9a 9a
个碳原子并可以由亚甲基构成。例如，R 可以为式-(CH2)1-6-OR 、-(CH2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-S
9a 9a 9a 9a 9a
R 、-(CH2)1-6-C(＝O)OR 2、-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6--C(＝NR )NR 2、-(CH2)1-6-OC(＝
9b 9a 9a 9a
O)R 、-(CH2)1-6-OC( ＝ O)OR 、-(CH2)1-6-OC( ＝ O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C( ＝ O)
9b 9a 9a 9a 9a 9a 9a 9a
R 、-(CH2)1-6-NR C(＝O)OR 、-(CH2)1-6-NR C(＝O)NR 2或-(CH2)1-6-NR C(＝NR )NR 2。在
9 9a 9a
一些实施方案中，R 可以为-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2或-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝
9b 9a 9a 9b 9a
O)R ，例如，-(CH2)1-6-NR 2或-(CH2)1-6-NR C(＝O)R 。各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷
9a 9b
基，例如，甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。各R 独立地选自氢和(C1-C10)烷基，例如，
9
(C1-C6)烷基，例如，甲基或正己基。在一些实施方案中，R 可以为，例如，-CH2-NH2、-(CH2)2-
9b 9b
NH2、-(CH2)3-NH2或-(CH2)4-NH2、-CH2-NHC(＝O)R 、-(CH2)2-NHC(＝O)R 、-(CH2)3-NHC(＝
9b 9b 9b
O)R 或-(CH2)4-NHC(＝O)R ；或者，各式R 可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊
9
基或正己基。在一些实施方案中，R 可以为，例如，-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NHAc或-(CH2)4-NH庚酰。
亚烷基)-NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-SR 、-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)OR 2、-((C1-C6)亚
9a 9a 9a
烷基)-C(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷基)--C(＝NR )NR 2、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)
9a 9a 9a
R 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-OC(＝O)NR 2、-((C1-C6)亚烷
9a 9b 9a 9a 9a
基)-NR C(＝O)R 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)OR 、-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝O)
9a 9a 9a 9a
NR 2或-((C1-C6)亚烷基)--NR C(＝NR )NR 2。(C1-C6)亚烷基链可以具有1、2、3、4、5或6
9 9a 9a
个碳原子并可以由亚甲基构成。例如，R 可以为式-(CH2)1-6-OR 、-(CH2)1-6-NR 2、-(CH2)1-6-S
9a 9a 9a 9a 9a
R 、-(CH2)1-6-C(＝O)OR 2、-(CH2)1-6-C(＝O)NR 2、-(CH2)1-6--C(＝NR )NR 2、-(CH2)1-6-OC(＝
9b 9a 9a 9a
O)R 、-(CH2)1-6-OC( ＝ O)OR 、-(CH2)1-6-OC( ＝ O)NR 2、-(CH2)1-6-NR C( ＝ O)
9b 9a 9a 9a 9a 9a 9a 9a
R 、-(CH2)1-6-NR C(＝O)OR 、-(CH2)1-6-NR C(＝O)NR 2或-(CH2)1-6-NR C(＝NR )NR 2。在
9 9a 9a
一些实施方案中，R 可以为-((C1-C6)亚烷基)-C(＝O)NR 2或-((C1-C6)亚烷基)-NR C(＝
9b 9a 9a 9b 9a
O)R ，例如，-(CH2)1-6-NR 2或-(CH2)1-6-NR C(＝O)R 。各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷
9a 9b
基，例如，甲基。在一些实施方案中，各R 为氢。各R 独立地选自氢和(C1-C10)烷基，例如，
9
(C1-C6)烷基，例如，甲基或正己基。在一些实施方案中，R 可以为，例如，-CH2-NH2、-(CH2)2-
9b 9b
NH2、-(CH2)3-NH2或-(CH2)4-NH2、-CH2-NHC(＝O)R 、-(CH2)2-NHC(＝O)R 、-(CH2)3-NHC(＝
9b 9b 9b
O)R 或-(CH2)4-NHC(＝O)R ；或者，各式R 可以为，例如，甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊
9
基或正己基。在一些实施方案中，R 可以为，例如，-(CH2)4-NH2、-(CH2)4-NHAc或-(CH2)4-NH庚酰。
[0178] 在一些实施方案中，R9可以为Ar9或-((C1-C6)亚烷基)-Ar9。(C1-C6)亚烷基链9 9
可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子并可以由亚甲基构成。例如，R 可以为式-(CH2)1-6-Ar，
9 9
例如，-CH2-Ar。Ar 可以为未取代或取代的芳基，例如苯基，或未取代或取代的杂芳
9
基。在一些实施方案中，当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，或杂芳基，可以为例如，被
1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷
9c 9c 9c 9c 9c
基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己
9 9
基。在一些实施方案中，当Ar 为杂芳基时，例如，未取代的杂芳基时，Ar 可以为，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。
3 a b
可以具有1、2、3、4、5或6个碳原子并可以由亚甲基构成。例如，R 可以为式-(CH2)1-6-Ar，
9 9
例如，-CH2-Ar。Ar 可以为未取代或取代的芳基，例如苯基，或未取代或取代的杂芳
9
基。在一些实施方案中，当Ar 为取代的时，芳基，例如，苯基，或杂芳基，可以为例如，被
1、2或3个独立地选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、卤素、(C1-C6)卤代烷
9c 9c 9c 9c 9c
基、-CN、-NO2、-OR 、-NR 2和-NR C(＝O)R 的取代基所取代的，其中各R 独立地选自氢和(C1-C6)烷基，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、新戊基或正己
9 9
基。在一些实施方案中，当Ar 为杂芳基时，例如，未取代的杂芳基时，Ar 可以为，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、 唑基、吡唑基、吡唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、 二唑基、吲哚基、二氢吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并 唑基、苯并噻唑基或苯并咪唑基。
3 a b
[0179] 在一些实施方案中，Q 为 -NH(CH2)4-C(＝O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝O)-、a b a-NHCH((CH2)4NH2)-C( ＝ O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C( ＝ O)-、-NHCH((CH2)4NHAc)-C( ＝b a
O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝O)- 或 -NHCH((CH2)4NH庚酰)-C(＝O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝b 3 a (S) b
O)-。在一些实施方案中，Q 为 -NH(CH2)4-C(＝O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、a (S) (S) b a (S)
-NHC H((CH2)4NH2)-C(＝O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、-NHC H((CH2)4NHAc)-C(＝(S) b a (S) (R)
O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C( ＝ O)- 、-NHC H((CH2)4NHAc)-C( ＝ O)-NH-(CH2)4Cb a (S) (S) b
H(NH2)-C(＝O)- 或 -NHC H((CH2)4NH庚酰)-C(＝O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-。
4
O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝O)- 或 -NHCH((CH2)4NH庚酰)-C(＝O)-NH-(CH2)4CH(NH2)-C(＝b 3 a (S) b
O)-。在一些实施方案中，Q 为 -NH(CH2)4-C(＝O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、a (S) (S) b a (S)
-NHC H((CH2)4NH2)-C(＝O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-、-NHC H((CH2)4NHAc)-C(＝(S) b a (S) (R)
O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C( ＝ O)- 、-NHC H((CH2)4NHAc)-C( ＝ O)-NH-(CH2)4Cb a (S) (S) b
H(NH2)-C(＝O)- 或 -NHC H((CH2)4NH庚酰)-C(＝O)-NH-(CH2)4C H(NH2)-C(＝O)-。
4
[0180] 在一些实施方案中，Q为Q。n可以为0、1、2、3或4中任意的。r可以为0、1、2、4 4
3、4、5或6中任意的。在一些实施方案中，当Q为Q，n为1。在一些实施方案中，当Q为Q
4 4
时，n为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为
4 4
1。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为3。
3、4、5或6中任意的。在一些实施方案中，当Q为Q，n为1。在一些实施方案中，当Q为Q
4 4
时，n为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，n为3。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为
4 4
1。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为2。在一些实施方案中，当Q为Q 时，r为3。
[0181] 在一些实施方案中，当Q为Q4时，Q4可以为a-NH-(CH2)2-C(＝O)-NH-(CH2)5-b、a b a b a-NH-(CH2)4-C( ＝ O)-NH-(CH2)6-、-C( ＝ O)-(CH2)2-C( ＝ O)-NH-(CH2)6- 或 -C( ＝b
O)-(CH2)3-C(＝O)-NH-(CH2)4-。
O)-(CH2)3-C(＝O)-NH-(CH2)4-。
[0182] 以下肽部分V1a激动剂化合物可以示例式(I)中提供的一般结构。在以下序列中，关于结构式(1)，底行列出含有在式(I)中编号为10-18的碳原子的肽片段的氨基酸，并且底行列出含有在式(I)中编号为1-9的碳原子的肽片段的氨基酸，共同具有基团Q。在Q和含有1-9个碳原子的肽片段之间的连接(即，式(I)中的键“b”)由竖线表示。
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192] 以下是特别示例的化合物的分子结构。
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197] III.合成
[0198] 通常，肽合成的方法可用于式(I)的化合物的合成。肽合成的方法在本领域中已良好地发展，并且典型地使用受保护的氨基酸，典型地用氨基甲酸酯基团(例如叔丁氧基羰基(“BOC”))或芴基甲氧基羰基(Fmoc)进行保护。在典型的过程中，受保护的氨基酸与成长的肽链的自由氨基偶联，并得到通过附加的氨基酸单元延长的肽。随后将成长的肽链的新的端氨基酸的氨基去保护，并可以用于进一步的偶联反应。由于可用于肽合成的良好发展的方法，适合用于合成式(I)的化合物的方法对于本领域技术人员将是显然的。在实施例中描述了特别的化合物的合成，并且所述方法可以适合于在式(I)范围内的其他化合物，例如，当需要时，通过取代合适的氨基酸衍生物来合成。
[0199] 由于肽和肽类似物的生物重要性，广阔多样性的氨基酸在本领域中是可商购的或已知的。此外，大量制备这样的化合物的方法在本领域中是已知的。因此，制备式(I)的化合物所需的氨基酸(以及其他中间体)在本领域中是可商购的、已知的、或者可以通过本领域中的已知方法制备的。
[0200] 合成氨基酸和肽的方法描述于例如：Benoiton，肽合成的化学(Chemistry of Peptide Synthesis)，CRC Press，2006；Hughes等人，有机化学中的氨基酸、肽和蛋白质(Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry)，第1卷，氨基酸的起源和合成(Origins and Synthesis of Amino Acids)，Wiley-VCH 2009；Hughes等人，有机化学中的氨基酸、肽和蛋白质(Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry)，第2卷.改性的氨基酸、有机催化和酶(Modified Amino Acids，Organocatalysis and Enzymes)；Wiley-VCH 2010；Hughes等人，有机化学中的氨基酸、肽和蛋白质(Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry)第3卷：模块、催化和偶联化学(Building Blocks，Catalysis and Coupling Chemistry)，Wiley-VCH2011；Hughes等人，有机化学中的氨基酸、肽和蛋白质(Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry)，第4卷：有机化学中的氨基酸、肽和蛋白质、保护反应、医药化学、组合合成(Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry，Protection Reactions，Medicinal Chemistry，Combinatorial Synthesis)，Wiley-VCH 2011；有机化学中的氨基酸、肽和蛋白质(Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry)，第5卷：有机化学中的氨基酸、肽和蛋白质、氨基酸和肽的分析和功能(Amino Acids，Peptides and Proteins in Organic Chemistry，Analysis and Function of Amino Acids and Peptides)，Wiley-VCH 2011；Howl等人，肽合成和用途(在分子生物中的方法第298卷)(Peptide Synthesis and Applications(Methods in Molecular Biology Vol.298))，Humana Press，2010；Jones，氨基酸和肽合成(Amino Acid and Peptide Synthesis)，第2版.，Oxford University Press，2002；Jones，肽的化学合成(对化学的专题文章的国际丛书)(The Chemical Synthesis of Peptides(International Series of Monographs on Chemistry))，Oxford University Press，1994；Pennington等人，肽合成方案(在分子生物钟的方法第35卷)(Peptide Synthesis Protocols(Methods in Molecular Biology Vol.35))，Humana Press，1994；Sewald等人，肽：化学和生物学(Peptides：Chemistry and Biology)，Wiley-VCH，2009；Williams等人，肽和蛋白质的合成的化学途径(有机&生物化学中的新方向)(Chemical Approaches to the synthesis of Peptides and Proteins(New Directions in Organic & Biological Chemistry))，CRC Press 1997。
[0201] IV.制剂和给药
[0202] 本文描述的组合物可以包含本文描述的式(I)的部分V1a受体激动剂，它们的盐，或其任何实施方案。本文描述的化合物在生理pH下(例如，约6.8至约7.4)是特别可溶的，并且可以制成相对浓缩的溶液用于给药，特别是用于皮下注射。这些化合物在体内被良好地耐受，并且当以有效浓度皮下给药时不倾向于胶凝。
[0203] 通常，包括这样的化合物和适当的药用赋形剂的药物组合物可以胃肠外给药，例如，静脉内、腹膜内、肌肉内、皮下等给药。药物组合物经通常含有与常规的药用载体或稀释剂结合的有效量的化合物。通常，当静脉内给药时，剂量将为每千克宿主体重约1毫克至约2.5毫克。这些化合物的性质可以允许有效的口服给药；然而，口服剂量可能更高。
[0204] 为了胃肠外给药，化合物可以配制为，例如，无菌的溶液或悬浮液。化合物可以配制为，例如，可以与接受者的血液等渗的无菌水性制剂。水性制剂可以例如根据已知方法使用合适的分散剂、润湿剂和/或悬浮剂配制。水、Ringer’s溶液和等渗氯化钠溶液是合适的稀释剂的实例。无菌的固定油可以用作溶剂或悬浮体系。可以使用温和固定油，包括合成单-或而-甘油酯，以及脂肪酸如油酸。
[0205] 可以给药的化合物或组合物的量将通过负责的医师考虑到所有相关因素而决定。在一个优选的实施方案中，在每次注射中给药的化合物或组合物的量将为每天每Kg体重约0.001mg至约2.5mg，约0.2mg/Kg/天通常是足够的。
[0206] 该化合物以及含有该化合物的组合物可以静脉内或皮下给药，例如，一次性地，或者长期地，以提高全身血管阻力和/或降低内脏血流量以治疗任何适应证。在一些实施方案中，化合物通过静脉内注射给药。一个治疗疗程可以包括单次注射或重复注射。
[0207] 通常，给药频率可以从偶尔到一周数次到高达每日数次的范围内。通常，治疗持续时间可以从短到约几天或几周到高达连续地治疗的范围内。当对患者的治疗包括穿刺术时，治疗的过程可以包括在穿刺术马上开始之前立即注射，和在穿刺术之后一次或多次(如两次或三次)注射，并且后来至少一次注射，如两次。注射可以间隔几个小时的的时间段，如4至12h之间的时间段，更优选6至10h的时间段。治疗的过程可以包含在穿刺术开始之前的注射和8和16h之后的后续注射。
[0208] 本文提供的化合物通常以药用的、无毒的盐如酸加成盐的形式给药，或以例如与锌、钡、钙、镁、铝等(它们可以被考虑作为用于本申请的目的的加成盐)的金属配合物的形式给药，或以两者组合的形式给药。示例性的这样的酸加成盐是盐酸盐、溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、草酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、鞣酸盐、扑酸盐、马来酸酯、乙酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸酯、琥珀酸盐、海藻酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、酒石酸盐等。V.使用方法[0209] 本文还提供了治疗方法，以及使用本文描述和提供的化合物和组合物的方法，例如，用于为了治疗效果制备药物产品。该化合物和含有该化合物的组合物用于治疗例如肝硬化的并发症，包括细菌性腹膜炎、HRS2和顽固性腹水。
[0210] 本文提供的是具有在V1a受体减小的最大功效以使得过度血管收缩的风险明显降低的化合物。该化合物也用于，例如，治疗以增加血压。这些化合物特别用于想要适度的血压增加的病症的治疗，如血容量不足型(例如，出血的)或血管舒张型(例如，脓毒性的)起源的休克，出血性食管静脉曲张(BEV)，肝肾综合征(HRS)，包括I型和II型肝肾综合征，心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation)和由麻醉引起的低血压。这些化合物也特别用于由肝硬化引起的并发症的治疗，包括自发性细菌性腹膜炎，II型肝肾综合征(HRS2)和顽固性腹水。顽固性腹水指的是不能使腹水流动，并且可以通过以下判据诊断：对最大剂量的利尿剂没有反应至少一周；在没有其他沉淀因素的情况下由利尿剂引起的并发症；在使腹水流动4周之内的腹水早复发；尽管限钠仍有持久性腹水；尽管使用最大剂量的利尿剂，4天内平均失重小于0.8kg；以及尿钠排泄少于钠摄取(Siqueira等人，Gastroenterol.Hepatol.，(N.Y.)，2009，9月，5(9)，647-656.)。
[0211] 本文描述的化合物也将在直立性低血压、由穿刺引起的循环功能障碍、急性出血、手术中的失血和与烧伤清创术相关的失血以及与鼻出血相关的失血中具有临床应用。
[0212] 其他可以用本文描述的化合物治疗的病症包括：高血压性胃病出血；脓毒症；严重脓毒症；脓毒性休克；低血压，包括持续的和严重的低血压、和直立性低血压以及透析中低血压；心脏停搏；与外伤相关的失血；由心肺转流术引起的血管舒张型休克；在充血性心脏衰竭中由米力农引起的血管舒张型休克；I型肝肾综合征；II型肝肾综合征；过敏性休克；由脑死亡引起的心血管不稳定；急性呼吸窘迫综合征；急性肺损伤；由二甲双胍中毒引起的休克；由线粒体疾病引起的休克；由氰化物中毒引起的休克；由通过白介素-2、其他细胞因子、地尼白介素diftitox或其他免疫毒素引起的血管渗漏综合征所引起的或者由卵巢过度刺激综合征所引起的休克；由末期肾病引起的低血压；炎性肠病；再灌注损伤；婴儿呼吸窘迫综合征；严重急性呼吸综合征；腹水；血管减压性晕厥；血管迷走神经性晕厥，例如，伴随晕厥的体位性低血压(postural hypotension)、或神经心源性晕厥(neurocardiogenic syncope)；中毒性休克综合征；和特发性全身性毛细血管渗漏综合征(Clarkson′s病)。
[0213] 这些化合物还表现出相对于涉及例如特利加压素的疗法的改善的治疗指数。实施例
[0214] 1.通用方法
[0215] 氨基酸衍生物购自商业供应商(Bachem，EMD Biosciences and Peptides International)。树脂购自商业提供商(PCAS BioMatrix Inc.and EMD Biosciences)。所有其他试剂、化学品和溶剂购自Sigma-Aldrich和VWR。
[0216] 本文的大多数化合物通过利用Fmoc方法的在固相肽化学中的标准方法合成。手动地、使用Protein Technologies Tribute Peptide Synthesizer自动地、或者通过手动和自动合成的组合，组装肽。如果更方便，则使用Boc和Fmoc策略的组合手动地组装类似物(例如，化合物26、29)。
[0217] 在使用PrepPack筒Delta-Pack C18， 15μm，47x 300mm的Waters Prep LC System上，以100mL/分钟的流量，或者，在Phenomenex Luna C18柱， 5μm，30x100mm，以40mL/分钟的流量，进行制备HPLC。在Agilent Technologies 1200rr系列液体色谱仪上，使用Agilent Zorbax C18柱，1.8μm，4.6x 110mm，以1.5mL/分钟的流量，进行分析型反相HPLC。在Agilent Technologies 1200Series色谱仪上，通过在Phenomenex Gemini C18，3μm，2x 150mm，以0.3mL/分钟的流量的反相HPLC，进行最终化合物分析。在MAT Finningan LCQ电喷射质谱仪上，记录质谱。除非另外陈述，所有反应在室温进行。以下标准参考文献提供了对通用试验装置以及所需原料和试剂的可用性的进一步的指导：Kates等人，固相合成：实践指南(Solid Phase Synthesis：A Practical Guide)，Marcel Dekker，New York，Basel，2000；Greene等人，在有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley Sons Inc.，第2版，1991；Stewart等人，固相合成(Solid Phase Synthesis)，Pierce Chemical Company，1984；Bisello等人，J.Biol.Chem.，1998，273，22498-22505；Merrifield，J.Am.Chem.Soc.，1963，85，2149-2154；
和Chang等人，Fmoc固相肽合成：一种实用的途径(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：
a Practical Approach)，Oxford University Press，Oxford，2000。H-Rink-ChemMatrix树脂(PCAS BioMatrix Inc.，St-Jean-sur-Richelieu，Canada)用作用于自动合成的原料，且Fmoc-Rink-AM树脂(EMD Biosciences，San Diego，California)用于手动合成。
和Chang等人，Fmoc固相肽合成：一种实用的途径(Fmoc Solid Phase Peptide Synthesis：
a Practical Approach)，Oxford University Press，Oxford，2000。H-Rink-ChemMatrix树脂(PCAS BioMatrix Inc.，St-Jean-sur-Richelieu，Canada)用作用于自动合成的原料，且Fmoc-Rink-AM树脂(EMD Biosciences，San Diego，California)用于手动合成。
[0218] 以下保护基用于保护所给的氨基酸侧链官能团：Pbf(2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰)用于Arg；tBu(叔丁基)用于Glu、Asp、Ser、Thr和Tyr；Trt(三苯甲基)用于Cys、His、Gln和Asn；Boc(叔丁氧基羰基)基用于Dab、Orn和Lys。Mtt(4-甲基三苯甲基)或ivDde(1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)3-甲基丁基)保护基用在α氨基酸8的二氨基酸残基的侧链中，以为分支提供额外的正交水平。
[0219] 从式(I)中所示的肽的残基1-9开始，随后移除位置8侧链正交保护基，并加合含有α氨基酸10-18的肽片段，以在固体支持体上制备肽。手动地、在Tribute Peptide合成仪(Protein Technologies Inc.，Tucson、Arizona)上自动地、或者通过手动和自动方法的组合，进行固相肽合成。
[0220] 除了与在DMF中的DIC/HOBt偶联的半胱氨酸衍生物之外，在Tribute合成仪上Fmoc保护的氨基酸的偶联以在DMF中的HBTU/NMM为媒介。在合成期间，使用利用5倍过量的活化的Fmoc保护的氨基酸的30-60min的单次循环。Fmoc保护基的移除由UV监测。用20％的在DMF中的哌啶进行多次(需要时多至10次)两分钟的肽树脂洗涤。
[0221] 在手动模式中，对于所有氨基酸，使用以DIC/HOBt为媒介的在DMF中的偶联。在合成期间，使用利用3倍过量的活化的Fmoc保护的氨基酸的至少2h的单次循环。用茚三酮(Kaiser)试验，评定偶联的完全性。利用以20％的在DMF中的哌啶的单次30min的肽树脂洗涤，完成Fmoc保护基的移除。
[0222] 在组装含有α碳1-9的肽片段之后，除去位置8侧链保护基。用HIPF/TFE/TIS/DCM 4/2/1/13(v/v/v/v)鸡尾酒处理用Mtt基团保护的肽树脂(3次，1h)。为了移除ivDde保护基，用2％肼/DMF处理肽树脂(3次，10min)。在移除正交保护基之后，通过顺序加合各氨基酸，组装肽的剩余部分(残基10-18)。
[0223] 在肽合成完成之后，用DCM洗涤肽树脂，并在真空中干燥。用TFA/H2O/TIS96∶2∶2(v/v/v)处理树脂2h，以除去侧链保护基，伴随着肽从树脂分裂。将肽过滤、用二乙醚沉淀、并且倾析。将沉淀物溶解在10mL的纯TFA中，并且随后将溶液倒入200mL 10％的在水中的乙腈中。将直链的肽用0.1M I2/MeOH氧化。滴加氧化剂溶液，直至黄色持续存在。用固体抗坏血酸还原过量的碘。随后，用浓氨水将pH调节至约4。将所得的溶液直接装载到HPLC制备柱(prep column)上，并且用组分B(见下表)的梯度洗提。
[0224] 用缓冲剂体系P将各粗制肽纯化。将由反相分析型HPLC测定的纯度超过93％的部分汇聚并重新装载到柱上，并用缓冲剂T洗提，以提供三氟乙酸盐。要获得乙酸盐，将来自使用缓冲剂P的运行循环的部分重新装载到柱上并用5体积的0.1M乙酸铵洗涤柱。用缓冲剂A洗提最终产物。将各部分汇聚并冻干。
[0225] 表1.缓冲剂组合物
[0226]
[0227] 为了制备用烷基连接的(烷基作为在式(I)中的取代基“Q”)的合成物，如上所述，在位置8上的正交保护基(Mtt或ivDde)的存在下，组装残基1-9。随后，移除正交保护基，并用在DCM中的2-硝基苯磺酰氯/2，4，6-可力丁，引入2-硝基苯磺酰基。在光延(Mitsunobu)反应条件(在干燥DME中的10当量的醇/TPP/DIAD，过夜)下，将所得的连接树脂的磺酰胺用合适的伯醇(例如5-Fmoc-氨基-1-戊醇)烷基化。一个接一个地顺序加合剩余的残基10-18，并用5％的在DMF的硫代酚钾(3次，30min)除去2-硝基苯磺酰。如上所述，进行分裂、环化和纯化。
[0228] 制得的化合物典型地具有至少约90％纯度，例如，至少约95％纯度，或至少约97％纯度，或至少约98.5％纯度。
[0229] 下文提供本文描述的一些化合物的示例性合成。
[0230] 2.化合物号2的合成
[0231] 从15g(10mmol)的Rink Amide AM树脂(EMD Biosciences，商品目录号855004，0.68mmol/g)开始，手动组装1-9片段。在DCM/DMF(1∶1v/v，用于Gly，Orn，Pro，Cys，Ile，Phe和Cys)中或在DMF(Asn，Gln)中，进行以DIC/HOBt为媒介的偶联。在合成期间，使用利用1.5-3倍过量的活化的Fmoc保护的氨基酸的至少2h的单次循环。用茚三酮试验，评定偶联的完全性。利用以20％的在DMF中的哌啶的单次30min的肽树脂洗涤，完成Fmoc保护基的移除。使用以下氨基酸衍生物组装连接树脂的肽的残基1-9：
Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Orn(Mtt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH和Boc-Cys(Trt)-OH。在组装残基1-9肽片段之后，将树脂用DCM彻底洗涤，并用DCM/HFIP/TFE/TIS 13∶4∶2∶1(v/v/v/v)鸡尾酒(2x每次2h，200mL)处理。随后，用DCM、MeOH、DMF和DCM洗涤树脂。在此点将树脂趁湿分开(wet-split)，并以1mmol的规模继续合成。(剩余的分开部分用于合成根据本说明书的其他化合物。)
Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Orn(Mtt)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH和Boc-Cys(Trt)-OH。在组装残基1-9肽片段之后，将树脂用DCM彻底洗涤，并用DCM/HFIP/TFE/TIS 13∶4∶2∶1(v/v/v/v)鸡尾酒(2x每次2h，200mL)处理。随后，用DCM、MeOH、DMF和DCM洗涤树脂。在此点将树脂趁湿分开(wet-split)，并以1mmol的规模继续合成。(剩余的分开部分用于合成根据本说明书的其他化合物。)
[0232] 用在DCM中的2-硝基苯磺酰氯(1.11g，5mmol)和2，4，6-可力丁(1mL，7.5mmol)，引入2-硝基苯磺酰基。在2h之后，茚三酮试验为阴性。将所得的连接树脂的磺酰胺用干燥的DME洗涤，并悬浮在5mL干燥的DME中。向悬浮液中顺序加入2.63g(10mmol)5-Fmoc-氨基-1-戊醇和2.63g(10mmol)，随后加入1.97mL(10mmol)的DIAD，并将树脂摇动过夜。将一份树脂的等分试样分裂，以测试烷基化的完成性。通过分裂的肽的HPLC分析，没有探测到底物(substrate)峰。再将树脂分开，并且在0.2mmol规模进行合成。随后将树脂置于两个自动合成容器中，每个含有约0.1mmol连接树脂的中间体肽。在Tribute肽合成仪上，以平行方式继续合成。使用单次偶联(添加各氨基酸10-18，一次一个)，其以在DMF中的HBTU/NMM为媒介，利用5倍过量的Fmoc保护的氨基酸。用20％的在DMF中的哌啶连续两次10min洗涤，移除Fmoc保护基。在自动合成中，使用以下衍生物：Fmoc-Glu-NH2、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-D-Tyr(Me)-OH和PhAc-OH。
[0233] 在组装好完整的肽后，将两份树脂汇聚并且用5％的在DMF中的硫代酚钾移除2-硝基苯磺酰(2次洗涤，每次30min)。在肽合成完成后，将肽树脂用DCM洗涤并在真空中干燥。使用20mL的TFA/H2O/TIS 96∶2∶2(v/v/v)2h，将肽从树脂分裂。将树脂滤掉并将TFA蒸发。将粗制产物用二乙醚沉淀，并且倾析。将沉淀物溶解在10mL的纯TFA中，并且随后将溶液倒入200mL 10％的在水中的乙腈中。将直链的肽用0.1M I2/MeOH氧化。滴加氧化剂溶液，直至黄色持续存在。用固体抗坏血酸还原过量的碘。随后，用浓氨水将pH调节至约4。将所得的溶液直接装载到HPLC制备柱上，并且用缓冲剂体系P纯化，用组分B(见下表)的梯度洗提。将由反相分析型HPLC测定的纯度超过93％的部分汇聚并重新装载到柱上，并用缓冲剂T洗提，以提供三氟乙酸盐。将各部分汇聚并冻干。获得46.2mg(0.018mmol，
9％，若假定85％肽含量的话)的白色肽粉末。
9％，若假定85％肽含量的话)的白色肽粉末。
[0234] 通过分析型HPLC，测定产物纯度为99.0％，并且观察到的M+H为2213.8(计算的M+H为2214.1)。
[0235] 3.化合物号42的合成
[0236] 从0.68g(1mmol)的Rink Amide AM树脂(EMD Biosciences，商品目录号855004，0.68mmol/g)开始，手动组装包含残基5-9的片段(参见式(I))。在DMF中，进行以DIC/HOBt为媒介的偶联。在合成期间，使用利用3-4倍过量的活化的Fmoc保护的氨基酸的至少2h的单次循环。用茚三酮试验，评定偶联的完全性。利用以20％的在DMF中的哌啶的单次30min的肽树脂洗涤，完成Fmoc保护基的移除。使用以下氨基酸衍生物组装残基号5-9连接树脂的肽：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dab(ivDde)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH和Fmoc-Asn(Trt)-OH。在组装包含编号为5-9的残基的片段之后，将树脂趁湿分开，并在具有UV监测的Tribute合成仪上以0.3mmol的规模继续合成。(此产物的剩余部分用于如本文所述的其他化合物的合成中。)
[0237] 使用单次偶联，其以在DMF中的HBTU/NMM为媒介，利用5倍过量的Fmoc保护的氨基酸。用20％的在DMF中的哌啶连续数次2min洗涤，移除Fmoc保护基。使用以下氨基酸衍生物组装包含编号1-4的残基的片段(见式(I))作为连接树脂的肽：Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH和Boc-Cys(Trt)-OH。在组装好残基号1-4片段之后，用2％肼/DMF(20mL，3x 10min)移除ivDde基团，并且在Tribute上继续合成，以引入连接体(Q)以及肽序列的残基10-18。合成仪设置于在1-4片段的组装中所用的那些相同。在这部分自动合成中，使用以下衍生物：Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Lys(Mtt)-OH、Fmoc-Glu-NH2、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-D-Tyr(Me)-OH和PhAc-OH。在组装好完整的肽后，将树脂用DCM彻底洗涤，并用DCM/HFIP/TFE/TIS 13∶4∶2∶1(v/v/v/v)鸡尾酒(3x每次1h，20mL)处理。随后，将树脂用DCM和DMF洗涤，并用在DMF中的乙酸酐(0.28mL，3mmol)乙酰化。最后，将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤，并在真空中干燥。用20mL的TFA/H2O/TIS 96∶2∶2(v/v/v)2h，将肽从树脂分裂。后续的步骤与在化合物2的合成中相同。将各部分汇聚并冻干。
获得249.6mg(0.088mmol，29％，若假定85％肽含量的话)的白色肽粉末。
获得249.6mg(0.088mmol，29％，若假定85％肽含量的话)的白色肽粉末。
[0238] 通过分析型HPLC，测定产物纯度为95.3％，并且观察到的M+H为2413.0(计算的M+H＝2413.2)。
[0239] 4.化合物号47的合成
[0240] 从0.6g(1mmol)的Rink Amide ChemMatrix树脂(PCAS BioMatrix Inc，商品目录号7-600-1310，0.6mmol/g)开始，手动组装包含编号为5-9的残基的片段(见式(I))。在DMF中，进行以DIC/HOBt为媒介的偶联。在合成期间，使用利用3-4倍过量的活化的Fmoc保护的氨基酸的至少2h的单次循环。用茚三酮试验，评定偶联的完全性。利用以
20％的在DMF中的哌啶的单次30min的肽树脂洗涤，完成Fmoc保护基的移除。使用以下氨基酸衍生物组装1-9连接树脂的肽：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dab(ivDde)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Hgn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH和Boc-Cys(Trt)-OH。在组装1-9肽片段之后，将树脂用20mL的2％肼/DMF洗涤3次，并在此点趁湿分开，并在具有UV监测的Tribute肽合成仪上以0.3mmol的规模继续合成，以引入连接体(Q)以及残基10-18肽序列。(1-9树脂的剩余部分用于本文所述的其他化合物的合成)。
20％的在DMF中的哌啶的单次30min的肽树脂洗涤，完成Fmoc保护基的移除。使用以下氨基酸衍生物组装1-9连接树脂的肽：Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Dab(ivDde)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Hgn(Trt)-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH和Boc-Cys(Trt)-OH。在组装1-9肽片段之后，将树脂用20mL的2％肼/DMF洗涤3次，并在此点趁湿分开，并在具有UV监测的Tribute肽合成仪上以0.3mmol的规模继续合成，以引入连接体(Q)以及残基10-18肽序列。(1-9树脂的剩余部分用于本文所述的其他化合物的合成)。
[0241] 在自动合成中，使用单次偶联，其以在DMF中的HBTU/NMM为媒介，利用5倍过量的Fmoc保护的氨基酸。用20％的在DMF中的哌啶连续数次2min洗涤，移除Fmoc保护基。在自动合成中，使用以下衍生物：Boc-Lys(Fmoc)-OH、Fmoc-Glu-NH2、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Cit-OH、Fmoc-Asn(Trt)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-D-Tyr(Me)-OH和PhAc-OH。在肽合成完成之后，将肽树脂用DCM洗涤并在真空中干燥。
用20mL的TFA/H2O/TIS 96∶2∶2(v/v/v)2h，将肽从树脂分裂。后续的步骤与在化合物
2的合成中相同。将各部分汇聚并冻干。获得174.3mg(0.063mmol，21％，若假定85％肽含量的话)的白色肽粉末。
用20mL的TFA/H2O/TIS 96∶2∶2(v/v/v)2h，将肽从树脂分裂。后续的步骤与在化合物
2的合成中相同。将各部分汇聚并冻干。获得174.3mg(0.063mmol，21％，若假定85％肽含量的话)的白色肽粉末。
[0242] 通过分析型HPLC，测定产物纯度为96.9％，并且观察到的M+H为2343.2(计算的M+H＝2343.1)。
[0243] 5.通过Boc/Fmoc策略的化合物号29的合成。
[0244] 从5.00g(3.5mmol)的MBHA 树 脂(EMD Biosciences，商 品 目录 号 855006，0.70mmol/g)开始，组装包含残基8-9的片段(参见式(I))。在DCM中，进行以DCC或DIC/HOBt为媒介的偶联。在合成期间，使用利用2-4倍过量的活化的Boc保护的氨基酸的至少
2h的单次循环。用茚三酮试验，评定偶联的完全性。利用以含有1％间甲酚的50％TFA/DCM的连续两次(5和25min)的肽树脂洗涤，完成Boc保护基的移除。用5％TEA/DCM两次5min洗涤，完成肽树脂的中和。使用以下氨基酸衍生物，组装残基号8-9连接树脂的肽：
Boc-Gly-OH和Boc-Dab(Fmoc)-OH。在组装包含编号为8-9的残基的片段之后，将树脂分开，并且以0.5mmol的规模手动地继续合成。(此产物的剩余部分用于如本文所述的其他化合物的合成中。)
2h的单次循环。用茚三酮试验，评定偶联的完全性。利用以含有1％间甲酚的50％TFA/DCM的连续两次(5和25min)的肽树脂洗涤，完成Boc保护基的移除。用5％TEA/DCM两次5min洗涤，完成肽树脂的中和。使用以下氨基酸衍生物，组装残基号8-9连接树脂的肽：
Boc-Gly-OH和Boc-Dab(Fmoc)-OH。在组装包含编号为8-9的残基的片段之后，将树脂分开，并且以0.5mmol的规模手动地继续合成。(此产物的剩余部分用于如本文所述的其他化合物的合成中。)
[0245] 随后使用关于8-9片段所述的合成方法，组装包含编号为2-7的残基的片段(见式(I))。在此链段中，使用以下衍生物：Boc-Pro-OH、Boc-Cys(Mob)-OH、Boc-Asn-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Ile-OH和Boc-Phe-OH。再次将树脂分开，并且以0.13mmol的规模手动地继续合成。以Z(2-Cl)-Cys(Mob)-OH的形式引入位置1氨基酸，并且用25％的在DMF中的哌啶连续两次(分别为5和20min)洗涤，除去Fmoc基团。随后将Fmoc-Lys(Boc)-OH偶联，并且通过Boc化学顺序组装包含编号为10-18的剩余片段(见式(I))。使用以下氨基酸衍生物合成此片段：Boc-Glu-NH2、Boc-Arg(Tos)-OH、Boc-Pro-OH、Boc-Ala-OH、Boc-Asn-OH、Boc-Gln-OH、Boc-Phe-OH、Boc-D-Tyr(Me)-OH和PhAc-OH。在组装好完整的肽序列后，将树脂用DMF彻底洗涤，并用25％的在DMF中的哌啶处理(5和20min)。随后，将树脂用DMF洗涤，悬浮在NMP/DMSO(1∶1，v/v)中，并且用1H-吡唑-1-甲脒HCl(Aldrich#02729LB)/DIPEA脒基化。最后，将树脂用DMF、MeOH和DCM洗涤，并在真空中干燥。在0℃用20mL的HF/茴香醚20∶1(v/v)1.5h，将肽从树脂分裂。将树脂/粗制肽用100mL的乙醚洗涤，并且用100mL的乙酸/水3∶1，(v/v)萃取肽。后续的步骤与在化合物2的合成中相同。将各部分汇聚并冻干。获得47.5mg(0.018mmol，7％，若假定85％肽含量的话)的白色肽粉末。
[0246] 通过分析型HPLC，测定产物纯度为100.0％，并且观察到的M+H为2285.1(计算的M+H＝2285.2)。
[0247] 6.对于实施例化合物的分析数据
[0248] 制备附加的实施例化合物，通常使用类似于上述那些的合成方法。在表2中提供了例如制得的化合物的分析数据。
[0249]
[0250]
[0251]
[0252]
[0253]
[0254]
[0255]
[0256]
[0257]
[0258]
[0259] 7.对于示例性化合物的生物学数据
[0260] a.在血管升压素V1a受体处的激动剂活性
[0261] 本方法被设计用于测定在基于细胞 的Fluorescence Imaging PlateReader(FLIPR)测定中血管升压素V1a受体处的化合物的激动剂活性，以及评价它们的EC50值(产生最大可能反应的50％的化合物浓度)。还以最大可能效果的百分数的形式测定功效(％MPE)。此激动剂测定使用来自表达血管升压素V1a受体的稳定的细胞系(HEK-flpin)的细胞。通过细胞内钙敏感染料的实时荧光，测量响应激动剂的细胞内钙增加。将细胞暴露至变化的浓度的测试激动剂化合物中，同时测量细胞内钙的释放，以测定激动剂效能和功效。
[0262] 材料
[0263] 所用的人细胞来自Flp-InTM 293细胞系(HEK-flpin)。该细胞系稳定地表达TMlacZ-Zeocin 融合基因，并且被设计为与含有感兴趣的基因和Flp重组酶表达质粒pOG44TM
的Flp-In 表达载体一起使用。该细胞系含有来自pFRT/lacZeo或pFRT/lacZeo2的单一的整合的Flp重组靶(FRT)位点。为了产生稳定表达人V1aR的HEK-flpin细胞系，将细胞TM
用含有感兴趣的基因(pcDNA5/FRT-hV1aR)和Flp重组酶表达质粒pOG44的Flp-In 表达TM
载体共转染。Flp重组酶介导了Flp-In 表达载体通过位点特化的DNA重组在整合的FRTTM
位点处向基因组中的插入。可以通过使用潮霉素B的选择，产生稳定的表达来自Flp-In表达载体的hV1aR的细胞系。关于详细信息，参见Life Technologies/Invitrogen手册，TM TM
Flp-In 细胞系的生长和维持(Growth and Maintenance of Flp-In Cell Lines)，版本E，2003年2月12日出版。
的Flp-In 表达载体一起使用。该细胞系含有来自pFRT/lacZeo或pFRT/lacZeo2的单一的整合的Flp重组靶(FRT)位点。为了产生稳定表达人V1aR的HEK-flpin细胞系，将细胞TM
用含有感兴趣的基因(pcDNA5/FRT-hV1aR)和Flp重组酶表达质粒pOG44的Flp-In 表达TM
载体共转染。Flp重组酶介导了Flp-In 表达载体通过位点特化的DNA重组在整合的FRTTM
位点处向基因组中的插入。可以通过使用潮霉素B的选择，产生稳定的表达来自Flp-In表达载体的hV1aR的细胞系。关于详细信息，参见Life Technologies/Invitrogen手册，TM TM
Flp-In 细胞系的生长和维持(Growth and Maintenance of Flp-In Cell Lines)，版本E，2003年2月12日出版。
[0265] 所用的试剂如下：二甲亚砜(DMSO)(Sigma，D8779)；含有葡萄糖和丙酮酸钠但不含有L-谷氨酰胺的Dulbecco改良的Eagle培养基(Dulbecco′s Modification of Eagle′s Medium，DMEM)(Mediatech，15-013-CV)；灭活的胎牛血清-Heat(Fetal Bovine Serum-Heat，FBS-HI)(Invitrogen，16140-071)；FLIPR Calcium 4测定试剂盒，大包装型(bulk format)(Molecular Devices，R8141)；Hanks平衡盐溶液(Hanks′Balanced Salt Solution，HBSS)(Invitrogen，14025-092)；Hepes 缓 冲 剂，pH 7.2(Mediatech，TM25-060-CI)；潮 霉 素 B 50mg/mL(Mediatech，30-240-CR)；GlutaMAX -I Supplement，
200mM(Invitrogen，35050-061)；无酚红DMEM：含有4.5g/L葡萄糖和丙酮酸钠但不还有L-谷氨酰胺和酚红的DMEM(Mediatech，17-205-CV)；Probenecid(Sigma-Aldrich，P-8761)；和胰蛋白酶EDTA：0.05％胰蛋白酶/0.53mM EDTA(Mediatech，25-052-CI)。
200mM(Invitrogen，35050-061)；无酚红DMEM：含有4.5g/L葡萄糖和丙酮酸钠但不还有L-谷氨酰胺和酚红的DMEM(Mediatech，17-205-CV)；Probenecid(Sigma-Aldrich，P-8761)；和胰蛋白酶EDTA：0.05％胰蛋白酶/0.53mM EDTA(Mediatech，25-052-CI)。
[0266] 所用的用品如下：384孔黑色清洁底聚-D-赖氨酸覆层的测定板(Corning，3712)；384孔V型底部板，稀释板(Greiner，781280)；聚苯乙烯试管(BD Biosciences，352057)；
+
以及T175Cell 烧瓶(Sarstedt，83.1812.302)。所用的装置和软件如下：荧光成像板读数仪(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR Tetra)(Molecular Devices)；和ActivityBase软件(IDBS，UK)。
+
以及T175Cell 烧瓶(Sarstedt，83.1812.302)。所用的装置和软件如下：荧光成像板读数仪(Fluorometric Imaging Plate Reader)(FLIPR Tetra)(Molecular Devices)；和ActivityBase软件(IDBS，UK)。
[0267] 在37℃，在湿润气氛中的5％CO2下，将HEK-flpin-hV1aR、cmcqV1aR、dV1aR和TMpV1aR细胞维持在含有10％(v/v)FBS-HI、4mM GlutaMAX -I、25μg/mL潮霉素B的DMEM中。
通过将半铺满培养物1∶3分开成1∶6，得到传代培养物。在测定前一天，将细胞使用胰TM
蛋白酶EDTA从培养物烧瓶移除，并且在不含酚红的含有10％FBS-HI、4mM GlutaMAX -I的DMEM中收获。以20,000细胞/孔的细胞密度，将细胞种在384孔黑色清洁底部的聚-D-赖氨酸处理的板中(20μl/孔)，并且温育过夜。
通过将半铺满培养物1∶3分开成1∶6，得到传代培养物。在测定前一天，将细胞使用胰TM
蛋白酶EDTA从培养物烧瓶移除，并且在不含酚红的含有10％FBS-HI、4mM GlutaMAX -I的DMEM中收获。以20,000细胞/孔的细胞密度，将细胞种在384孔黑色清洁底部的聚-D-赖氨酸处理的板中(20μl/孔)，并且温育过夜。
[0268] 在-20℃，将所有化合物以10mM的储备浓度包装在100％DMSO中并且储存。在马上要测定之前，使化合物解冻。取决于化合物的效力，以1或10μm的最高浓度，以半对数增量，在递减的浓度成对地测定化合物。10X最终测定浓度的典型稀释过程包括1∶100顶稀释(top dilution)(例如，2μl储备进入198μl稀释介质)，随后为半对数系列稀释(例如，25.3μl进入补充有1％DMSO(v/v)的54.7μl稀释介质)(稀释介质由不含酚红的TM含有10％FBS-HI，4mM GlutaMAX -I的DMEM构成)。在1μm最高浓度(例如1μl储备进入999μl稀释介质)测试参照物(AVP)。在测定中的最终DMSO浓度为0.1％。在每次研究中，都包括参照物(AVP)和由补充有0.1％DMSO(v/v)的稀释介质构成的空白对照。
[0269] EC50测定
[0270] 通过将1小瓶Calcium 4测定试剂溶解在100mL的1X HBSS-20mM Hepes缓冲剂中，制备加样缓冲液。将丙磺舒(probenecid)以250mM悬浮在1M NaOH中，随后在加样缓冲液中1∶100稀释，用于2.5mM的最终工作浓度。将pH调节至7.4。
[0271] 如下，用加样缓冲剂加载细胞。将细胞板从温育器中移出，并向每个孔中加入20μl的含有丙磺舒的加样缓冲液(2.5mM)。在37℃，在湿润气氛中的5％CO2下，将细胞温育1hr。如下获得钙图像。设置FLIPR Tetra，使用以下默认参数，以及用如通过过滤器选择所决定的470-495nm的激发波长和515-575nm发射波长的读取模式：20的增益(gain)；
80％的激发强度(默认)；0.4秒的曝光时间(默认)。
80％的激发强度(默认)；0.4秒的曝光时间(默认)。
[0272] 将细胞板与预先装载有半对数浓度的在10X最终试验浓度的试验化合物的384孔V型底部板一起，转移至FLIPR Tetra。剩余的测定步骤通过FLIPR Tetra进行。用5s在1-秒间隔取得基线读数，随后添加5μl的10X化合物(试验、参比或空白对照)。随后，用在1-秒间隔最初的120个读数，随后在3-秒间隔20个读数，测量激动剂引发的荧光信号180s。总的说来，在FLIPR中，每个孔由总体积为50μ1的以下组分组成：20μl细胞；
20μ1Calcium 4装载缓冲剂；4.4μl 10X测试或参比化合物。
20μ1Calcium 4装载缓冲剂；4.4μl 10X测试或参比化合物。
[0273] 平均的EC50(按nM计)和功效平均值(与AVP比较)示于表3中。
[0274] 表3.测定结果
[0275]化合物# EC50(平均)nM 功效平均值(％)
AVP 0.07 100.0
1 1.0 30
2 0.69 52
3 2.9 39
4 1.5 24
5 1.3 28
6 2.5 28
AVP 0.07 100.0
1 1.0 30
2 0.69 52
3 2.9 39
4 1.5 24
5 1.3 28
6 2.5 28
[0276]化合物# EC50(平均)nM 功效平均值(％)
7 ＞10,000 24
8 ＞10,000 50
9 ＞10,000 34
10 ＞10,000 26
11 2.2 51
12 2.3 39
13 2.4 48
14 2.1 37
15 2.3 44
16 2.4 46
17 2.9 62
18 3.9 49
19 2.5 50
20 2.7 42
21 1.5 47
22 0.95 29
23 1.7 51
24 2.3 33
25 1.4 49
26 0.93 32
27 1.0 70
28 1.2 44
29 1.2 39
30 1.1 50
31 0.83 63
32 1.0 56
33 1.1 50
35 1.2 43
7 ＞10,000 24
8 ＞10,000 50
9 ＞10,000 34
10 ＞10,000 26
11 2.2 51
12 2.3 39
13 2.4 48
14 2.1 37
15 2.3 44
16 2.4 46
17 2.9 62
18 3.9 49
19 2.5 50
20 2.7 42
21 1.5 47
22 0.95 29
23 1.7 51
24 2.3 33
25 1.4 49
26 0.93 32
27 1.0 70
28 1.2 44
29 1.2 39
30 1.1 50
31 0.83 63
32 1.0 56
33 1.1 50
35 1.2 43
[0277]化合物# EC50(平均)nM 功效平均值(％)
36 1.2 46
37 1.3 44
38 1.4 46
39 1.8 48
41 1.2 37
42 1.0 37
43 1.4 59
44 2.0 40
45 0.80 72
46 1.4 62
47 1.8 45
48 1.4 67
49 0.76 55
50 0.90 40
51 1.4 43
52 1.5 47
53 1.7 43
36 1.2 46
37 1.3 44
38 1.4 46
39 1.8 48
41 1.2 37
42 1.0 37
43 1.4 59
44 2.0 40
45 0.80 72
46 1.4 62
47 1.8 45
48 1.4 67
49 0.76 55
50 0.90 40
51 1.4 43
52 1.5 47
53 1.7 43
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈