1、技术领域

本发明涉及一种改善肠动力的药物，具体地说，是以中草药为原料制备的中成药，本发明还涉及 该药物的制备方法。

2、背景技术

术后腹胀和便秘多为肠动力功能紊乱，主要是肠动力减弱所致。肠动力紊乱是功能性便秘、C-I BS以及结肠慢传输的共同病理生理机制。

1)术后腹胀  相当于西医的术后暂时性肠麻痹，是指术后无肛门排气，但有腹胀、腹痛、肠蠕动 消失或微弱者。其病理变化的主要特点是肠蠕动的抑制和消化道液体的潴留。

由于手术创伤、术前使用麻醉剂等药物，手术中的牵拉、应激反应、腹腔内炎症或损伤、电解质 紊乱、全身营养不良和各脏器的功能障碍等因素影响消化系统正常消化、吸收、运动、内分沁、免疫 等功能均存在不同障碍，使胃肠平滑肌麻痹，患者出现腹胀不适、肛门不排气、二便不通，甚至恶心、 呕吐等胃肠道功能紊乱的术后反应综合症状。在患者没有肠鸣时，是不能进水，更不能口服药品和饮 食，否则，会增加肠管的麻痹，而使病情加重，故西医一般不作特殊处理，常用“二管一禁”来预防， 等待患者肠道功能的自主恢复，或仅肌注抗胆碱药物，如新斯的明等，而患者在这个过程中是痛苦不 可言的，为了让患者尽快地度过难关，减少日后肠粘连等并发症，早日进水、进食、进药，有利于术 后康复。故开发出一种使用方便、对症的、安全、高效、速效、价廉的中药新药是完全必要的。

2)便秘  自然人群中，便秘的发生率为2％，随着年龄的增长而增长，到老年可高达35.8％。功 能性便秘全球总的发病趋势是西方高于东方，女性高于男性，老年人高于年轻人，儿童患病也不少见。 一项大规模的，纳入北京、上海、广州、西安、成都、沈阳的8252位60岁以上老年人的流行病 学调查显示，便秘总患病率为11.5％，其中，城市人群患病率(10.9％)低于农村(12.3 ％)，北方人群患病率(17.5％)明显高于南方(7.0％)，女性发病率(12.2％)高于男性(10.5％)。

长期便秘可诱发癌变、高脂血症等，并可引起身体不适，降低生活质量。滥用泻药，容易破坏肠 道内环境，影响肠道免疫功能和吸收功能，使肠胃功能紊乱或造成其他不良反应。

3)清洁肠道、手术前、肠镜检查、X线腹部摄片和造影检查前都必须作清洁肠道的准备，一般 都用峻下之药，且须提前12小时以上作准备，如对体弱之人或急诊病人就有不妥之处；

目前，国内外对本类病药物治疗，有以下情况：

(1)术后腹胀

西医多用酚妥拉明、阿拉明、新斯的明、东莨菪碱、多巴胺等，以上多为注射用药，使用不方便； 有报道用中药解痹栓治疗腹部术后肠麻痹，但该药不是上市中成药。

(2)便秘

西医用来治疗便秘的口服制剂有硫酸镁、果导片、甲基纤维素、普复舒、杜秘克、畅乐胶囊等； 栓剂有比沙可啶栓、太宁栓、通便栓、解泰栓等，但作用单一，且二苯甲烷类泻药可导致MC，；

中医治疗便秘的口服中成药有麻仁丸、麻仁润肠丸、三黄片、枳实导滞丸、槟榔四消丸、秘治胶 囊、通幽润燥丸、邦消安(六味安消胶囊)等，作用比较缓慢，且大部份含有峻下药大黄、蒽醌类药 物及番泻叶、芦荟等提取物制成的泻药、经常服用泻药，可使肠粘膜的反应性降低，引起直肠性便秘 或加重便秘的症状，或诱发癌变；

申请专利并上市的有肠舒通栓，处方由猪牙皂、细辛和聚氧乙烯硬脂酸酯组成，其中，细辛含马 兜铃酸，长期使用，恐对肾功有影响；

其他甘油栓、导便栓(醋酸洗必泰、猪胆汁)、宫方润肠栓(火麻仁、荆芥穗、桃仁、芝麻)， 处方和功能主治与本发明的处方不尽相同。

目前临床上采用半肠动力西药或辅助性治疗的药物效果欠佳，且存有一定的副作用，远不能满足 临床需要和市场需求。

经检索文献，未见中成药与本制剂处方相同者。同时治疗术后腹胀(术后暂时性肠麻痹)和便秘 的中成药几乎没有。本制剂无峻下之品，可弥补以上之不足，为患者提供一种可供选择的既治疗或预 防术后腹胀(术后暂时性肠麻痹)，又治疗功能性便秘及作为肠道清洁剂之安全、速效、无毒、携带 方便、经济实用的新的纯中药制剂。目前，国内外对本类病药物治疗，有以下情况：

(1)术后腹胀

西医多用酚妥拉明、阿拉明、新斯的明、东莨菪碱、多巴胺等，以上多为注射用药，使用不方便； 有报道用中药解痹栓治疗腹部术后肠麻痹，但该药不是上市中成药。

(2)便秘

西医用来治疗便秘的口服制剂有硫酸镁、果导片、甲基纤维素、普复舒、杜秘克、畅乐胶囊等；

3、发明内容

本发明的目的在于提供一种安全、高效、速效、价廉的改善肠动力的中药栓剂，其名称为肠易通 栓，起到快速减轻术后腹胀，达到减少并发症，早日康复的目的；同时可快速解除便秘患者痛苦；也 可代替肠道清洁剂的作用。

本发明的另一目的是提供该肠动力药物栓剂的制备方法。

术后腹胀和便秘属于肠动力紊乱的范畴。本发明的解决方案是基于祖国医学对术后腹胀和便秘的 发病机理及治疗原则，参考现代药理研究成就，从祖国医药宝库中，筛选出行气消积、散瘀止痛、疏 肝升阳、活血利尿、缓急止痛的天然植物药，按中医理论组方，以理立法，方以法成，一药多能，君、 臣、佐、使，配伍得当，组方严谨，共奏行气导滞、化瘀通便之功效。提取精华，使其充分发挥和增 强肠蠕动的作用，气机调和，清扬浊降，诸证可除。

本发明药物是由下列组分制成的(用量为重量份)：

柴胡5-12份      苦参5-20份      益母草5-30份      枳实5-20份

延胡索5-15份    赤芍5-20份      甘草3-12份

制备本发明药物的配方优选重量配比范围是：

柴胡6-10份      苦参8-15份      益母草6-25份      枳实6-15份

延胡索6-10份    赤芍6-15份      甘草4-9份

本发明药物的最佳重量配比是：

柴胡9.6份       苦参8份         益母草8份         枳实9.6份

延胡索8份       赤芍8份         甘草4.8份

将上述各组分制成本发明药物的生产方法是：

1)以上七味中药，切制或粉碎成8-13mm粗粒，加水3-15倍浸泡30-180分钟；

2)加热沸腾1-6小时(同时收集、分离挥发油成分)，过滤，收集第一次滤液；

3)第二次加水3-15倍，加热沸腾提取1-6小时(同时收集、分离挥发油成分)，过滤；

4)合并一、二次粗滤液，板框压滤(二层绸布三层滤纸)。精滤液先减压后常压浓缩；

5)加入乙醇搅拌使含醇量达55-75％，静止4-24小时，过滤，滤液先常压后减压浓缩为相对密度为 1.1-1.25(60℃±3℃)的浸膏，加入挥发油，搅拌均匀为稠膏状；

6)取加热至70-80℃的混合基质加入同温的热稠膏后，再加入溶解于适量蒸馏水中的辅料，充分 混匀，趁热倾入栓剂成形模袋中，2-4℃冷却，制得栓剂。

本发明的一个重要特点是药剂中其活性成分主要有：皂甙类，挥发油，黄酮类生物碱及多糖等 成分。分为脂溶性成分及水溶性成分两大类。

本发明的另一个重要特点是该工艺设计采用水加热沸腾煮提兼蒸馏挥发成分工艺流程，工艺具 有双重作用，不但把挥发成分收集分离出来，又把皂甙类，黄酮类，生物碱，多糖等水溶成分提取出 来，加之精滤并经醇沉纯化有效部位及减压浓缩，基本保证有效活性成分被提取出来。

本发明药物使用结果表明，有如下优点：

1)发明选取用天然植物药为原料，处方中药材按《中国药典》2000版第一部药材标准采购。质 量符合《中国药典》规定。利用各味中药的综合作用改善肠动力，不煎煮，用法简；药量小、 疗效快、无刺激；

2)本发明之药物与直肠粘膜表面充分接触，不经过肝脏而直接进入血液循环系统，有效地避免 首过效应，血药浓度平稳，药效作用时间长，生物利用度高，吸收及起效时间快。直肠粘膜 给药可以产生局部作用，也可产生全身作用；

3)本发明之药物可让术后暂时不能口服药品的患者尽快地度过术后腹胀的难关，减少日后肠粘 连等并发症，使之能早日进水、进食、进药，有利于术后康复；

4)本发明之药物可速效通大便，只需一粒，平均30-40分便可起效。有立竿见影的作用；

5)本发明同时可作为本发可作为肠道清洁剂，对需要进行手术前、肠镜检查、X线腹部摄片和 造影等检查前清洁肠道的准备的患者来说，可以即刻通便，立即进行手术或相关检查，无须 久等；

6)药理试验证明，本发明具有促进麻醉动物肠推进运动的作用，还有抗炎、镇痛及利尿作用， 为其行气导滞、化瘀通便之功效和相应的临床应用提供了药理学依据；

7)小鼠急性毒性试验和大鼠长期毒性试验结果，均表明该制剂毒性反应低，安全度较大，为其 临床安全用药提供了毒理学依据。

为表明本发明对改善肠动力的药理作用，通过5方面11个药理实验，结果表明：

(1).该栓剂对正常小鼠小肠推进运动无明显影响，但3.330g/Kg、1.665g/Kg剂量组均能明显

促进麻醉小鼠小肠推进运动，如表1：

表1肠易通栓对麻醉小鼠小肠推进运动的影响( x±SD)   组别   剂量   (g/Kg)   动物   (只)   炭末推进率(％)   空白对照组   硫酸镁   肠易通栓   肠易通栓   肠易通栓   ---   0.150   3.330   1.665   0.555   11   12   11   11   11   35.24±14.26   71.97±16.81***   55.45±21.68*   65.33±11.33**   47.19±17.98    注：①与空白对照组比较：**P＜0.01，***P＜0.001。②试验中因动物死亡，故表中部分样本数与分组 时不一致。

(2).该栓剂各剂量组对正常及便秘模型小鼠均能促进排便，缩短排便时间，增加大便粒数，如表2：

表2肠易通栓对正常小鼠排便的影响( x±SD)   组别   剂量   (g/Kg)   动物   (只)   开始排黑便时间   (分钟)   6小时内排黑便数   (粒)   空白对照组   硫酸镁   肠易通栓   肠易通栓   肠易通栓   开塞露   ---   0.150   3.330   1.665   0.555   3ml/kg   11   10   11   12   12   12   237.18±61.07   156.40±46.55*   135.27±27.23*   126.58±29.77*   151.25±34.78*   176.25±42.45*   4.82±2.68   7.40±2.72*   8.27±3.93*   9.67±3.37*   6.50±2.20*   8.33±3.42*

注：①与空白对照组比较：*P＜0.05。②试验中因动物死亡，故表中部分样本数与分组时不一致。

(3).该栓剂3.330g/Kg能明显缩短小鼠扭体反应潜伏期、1.665g/Kg能明显减少醋酸刺激后小 鼠扭体反应次数；但对热板刺激引起的小鼠疼痛反应无明显抑制作用，提示该栓剂有一定的镇痛作用。

(4).该栓剂3.330g/kg剂量在致炎后30分钟、1.665g/kg剂量在致炎后60分钟可明显抑制大鼠蛋清 性急性炎性足肿胀。

(5).该栓剂3.330g/Kg剂量组可使麻醉大鼠4小时内尿液排出量增加，提示有一定的利尿作 用。

为表明本发明对改善肠动力的毒理作用，通过毒理研究表明：

(1)小鼠急性毒性试验显示：该栓经大剂量直肠方式给药，一日内给药3次后进行观察，小鼠直肠 给药的最大给药量为44.46g(原生药)/Kg/日，采用最大耐受倍数公式计算，该剂量为成人(60Kg)临床日 用量(0.185g/Kg/日)的240倍，表明该栓直肠给药急性毒性小，安全度大，在临床常用治疗量时安全。

(2)大鼠长期毒性试验结果表明，该栓14.82、7.41、1.85g/kg长期(30天)给药对动物体重增长、 行为活动、外周血象、血液生化、脏器组织等无明显影响。停药观察21天，也未见异常，提示临床 应用安全。

(3)皮肤过敏试验和直肠刺激性试验

根据皮肤致敏性评价标准，判断该栓无致敏性。直肠刺激性试验反映该药大剂量(相当于临床日 剂量的23倍)对直肠粘膜有刺激作用，但停药后第七天刺激反应消失；小剂量(相当于临床日剂量 的7.5倍)对直肠粘膜无刺激作用。

为表明本发明对改善肠动力的初步临床疗效，自2001年9月到2001年11月对术后腹胀和便秘 进行临床预试，该药栓剂与安慰剂对照组以1∶1随机单盲同期分别观察120例术后腹胀病例，其中剖 腹产术后腹胀60例，其他术后腹胀60例，患者在术后进入病房之时，试验组立即给予该栓剂，对照 组给予安慰栓剂，每日2次，每次1粒塞肛，连用3天。

(1)剖腹产术后腹胀：通过随机单盲同期对照观察60例剖腹产术后腹胀临床预试，结果表明： 第一次肠鸣开始时间，试验组为6.8±2.61小时，而对照组为10.5±4.94，两组比较，t＝3.66，P＜0.0， 差异有极显著性意义；

第一次排气时间，试验组为19.4±8.68小时，而对照组为26.57±9.02小时，两组比较，t＝3.15 小时，P＜0.01，差异有极显著性意义；

第一次排大便时间，试验组为42.83±12.30小时，而对照组为57.63±15.76小时，两组比较， t＝4.05，P＜0.01，差异有极显著性意义；

(2)其他术后腹胀

通过随机单盲同期1∶1对照观察60例结果表明：

两组术后肠鸣出现时间比较，试验组4.75±3.09小时，对照组10.03±5.50小时，两组比较， t＝4.58，P＜0.01，提示该制剂能缩短术后肠鸣出现时间。

两组术后肛门开始排气时间比较，试验组13.53±8.06小时，对照组25.08±14.18小时， t＝3.88，P＜0.01，提示该制剂能缩短术后肛门开始排气时间。

两组术后开始进食时间比较，试验组16.90±7.48小时，对照组29.23±13.36小时，t＝4.30，P＜0.01， 提示该制剂能缩短术后开始进食时间。

两组术后开始排便时间比较，试验组30.40±13.80小时，对照组52.80±13.79小时，t＝6.29， P＜0.01，提示该制剂能缩短术后开始排便时间。

(3)习惯性便秘和术前准备

通过观察习惯性便秘和术前准备患者各30例，塞药1次后，平均30-40分钟通畅地解出大便。

4、具体实施方式

实施例

按下述配比称取原料：

柴胡9.6kg    苦参8kg    益母草8kg    枳实9.6kg

延胡索8kg    赤芍8kg    甘草4.8kg

生产方法如下：

以上七味中药，切制或粉碎成10mm粗粒，加水10倍浸泡30分钟。加热沸腾2小时(同时收集、分 离挥发油成分)，过滤，收集第一次滤液；第二次加水12倍，加热沸腾提取2.5小时(同时收集、分离 挥发油成分)，过滤；合并一、二次粗滤液，板框压滤(二层绸布三层滤纸)。精滤液先减压后常压浓缩； 加入95％乙醇搅拌使含醇量达60％，静止8小时，过滤，滤液先常压后减压浓缩为相对密度为1.15(60℃) 的浸膏，加入挥发油，搅拌均匀为稠膏状；取加热至70℃的混合基质加入同温的热稠膏后，再加入溶 解于适量蒸馏水中的辅料，充分混匀，趁热倾入栓剂成形模袋中，3℃冷却，制得栓剂。