六味地黄制剂的质量控制方法
专利汇可以提供六味地黄制剂的质量控制方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及六味地黄制剂，特别是六味地黄 软件 囊的 质量 控制方法。在原质量标准 基础 上增加了薄层色谱法定性 鉴别 产品中的熟地黄和泽泻这二个专属性较强的鉴别方法，并将原质量标准中丹皮酚的薄层色谱鉴别方法修订为气相色谱鉴别；增加二个含量测定项目，即：采用薄层扫描法测定 熊果酸 含量，采用毛细管柱气相色谱法测定丹皮酚含量。，下面是六味地黄制剂的质量控制方法专利的具体信息内容。
1.一种六味地黄制剂的质量控制方法，其特征在于该方法包括如下含 量测定中的一种或二种：
a.气相色谱法测定丹皮酚含量
色谱条件与系统适应性试验5％二苯基-95％二甲基硅烷共聚物为固定 相的毛细管色谱柱，柱参数为30m×0.32mm×0.25μm；进样口温度：240℃； FID检测器温度：240℃；分流进样测定分流比为50∶1；柱温：150℃；载 气流速：1.0ml/min；理论板数按丹皮酚峰计算应不低于25000；丹皮酚峰与 内标物质峰的分离度应大于1.5；
校正因子测定 取正十五烷对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成确 定浓度的溶液，作为内标溶液；另取丹皮酚对照品适量，精密称定，加无水 乙醇制成与内标溶液相近浓度的溶液；精密量取对照品溶液及内标溶液各适 量置同一容量瓶中，以无水乙醇稀释定容；精密吸取适量体积的溶液注入气 相色谱仪，计算校正因子；
测定法 精密取产品或产品内容物适量，以无水乙醇适量提取，定容； 精密量取提取液及内标溶液各适量，置同一适当体积的容量瓶中，加无水乙 醇定容，摇匀，精密吸取适量体积，注入气相色谱仪，测定，即得；
b.薄层扫描法测定熊果酸
精密取产品或产品内容物适量，以甲醇提取，定容，作为供试品溶液； 另取熊果酸对照品，加甲醇制成确定浓度的溶液，作为对照品溶液；精密吸 取供试品溶液，并定量吸取不同体积的对照品溶液，供试品溶液与每一体积 的对照品溶液分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比为12∶4∶0.5 的甲苯-醋酸乙酯-冰醋酸混合溶剂为展开剂，展开，喷以10％硫酸乙醇溶液， 加热至斑点显色清晰，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，以薄层扫描仪进 行扫描，波长：λS＝520nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品 吸收度积分值，计算，即得。
2.一种六味地黄制剂的质量控制方法，其特征在于该方法中含有如下 定性鉴别中的一种或几种：
a.熟地黄的定性鉴别 取产品或产品内容物适量，加乙醇提取，提取液 作为供试品溶液；另取熟地黄对照药材适量，提取后制成对照药材的甲醇溶 液；吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比 为70∶30∶5的氯仿-甲醇-水为展开剂展开，取出，晾干，喷以茴香醛试 液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上， 显相同颜色的斑点；
b.丹皮酚的定性鉴别 用无水乙醇提取产品或产品内容物，制成供试品 溶液，制备丹皮酚标准品的无水乙醇溶液为对照品溶液，按权利要求1所述 的气相色谱条件测定，色谱图中，供试品主峰保留时间应与对照品一致；
c.泽泻的定性鉴别 取泽泻对照药材适量，提取后制成甲醇溶液，作为 对照药材溶液；吸取对照药材溶液及本权利要求鉴别a项下的供试品溶液各 适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比为9∶1的苯-醋酸乙酯混 合溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至显色， 供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的根据权利要求1或2所述的方法， 颜色的斑点。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的提取包括回流 和超声波提取。
4.一种六味地黄软胶囊的质量控制方法，其特征在于该方法中含有如 下含量测定中的一种或二种：
a.气相色谱法测定丹皮酚含量
色谱条件与系统适应性试验 5％二苯基-95％二甲基硅烷共聚物为固定 相的毛细管色谱柱，柱参数为30m×0.32mm×0.25μm；进样口温度：240℃； FID检测器温度：240℃；分流进样测定分流比为50∶1；柱温：150℃；载 气流速：1.0ml/min；理论板数按丹皮酚峰计算应不低于25000；丹皮酚峰与 内标物质峰的分离度应大于1.5；
校正因子测定 取正十五烷对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每 1ml含1mg的溶液，摇匀，作为内标溶液；另取丹皮酚对照品适量，精密称 定，加无水乙醇制成每1ml含丹皮酚1mg的溶液，；精密量取对照品溶液2ml 及内标溶液1ml置10ml量瓶中，加无水乙醇定容，吸取5μl，注入气相色 谱仪，计算校正因子；
测定法 取六味地黄软胶囊内容物约2g，精密称定，精密加入无水乙醇 20ml，称定重量，超声提取20分钟，用无水乙醇补足减失重量，摇匀，离 心；精密量取上清液5ml及内标溶液1ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇至刻 度，摇匀，吸取5μl，注入气相色谱仪，测定，即得；
b.薄层扫描法测定六味地黄软胶囊中山茱萸的含量
取本品内容物10g，精密称定，精密加入甲醇40ml，密塞，称定重量， 超声提取40分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，离心， 精密量取上清液20ml，水浴蒸至适量，残渣用甲醇溶解至5ml量瓶内，加甲 醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成每 1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；吸取供试品溶液5μl、对照品溶液 4μl与8μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比为12∶4∶ 0.5的甲苯-醋酸乙酯-冰醋酸混合溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以 10％硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小 的玻璃板，周围用胶布固定，以薄层扫描仪进行扫描，波长：λS＝520nm， λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。
5.一种六味地黄软胶囊的质量控制方法，其特征在于该方法中含有如 下定性鉴别中的一种或几种：
a.熟地黄的定性鉴别
取产品内容物1g，加乙醇20ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干， 残渣加5ml乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取熟地黄对照药材1g，加乙醇 20ml，置水浴中加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，加甲醇5ml使溶解，作 为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板 上，以体积配比为70∶30∶5的氯仿-甲醇-水混合溶剂为展开剂，展开，取 出，晾干，喷以茴香醛试液，加热至斑点显色清晰，供试品色谱中，在与对 照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
b.泽泻的定性鉴别
取泽泻对照药材0.5g，研碎，加乙醇20ml，超声提取30分钟，滤过， 滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液；吸取对照药材溶液 及按本权利要求步骤a所述熟地黄的定性鉴别方法制备的供试品溶液各10 μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以体积配比为9∶1的苯-醋酸乙酯混 合溶剂为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，加热至显色 清楚，供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点
c.牡丹皮的定性鉴别
用无水乙醇提取软胶囊的内容物制成供试品溶液，制备丹皮酚标准品的 无水乙醇溶液为对照品溶液，按权利要求4所述气相色谱条件测定，色谱图 中，供试品主峰保留时间应与对照品一致。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述的取样量、提取样品或 溶解提取物及标准品所用溶剂的用量、定容或溶解后的体积、点样量或进样 量可以以所述具体值为基准改变，或按比例改变。
7.权利要求4或5所述的方法，其中的提取既可以采用超声波提取， 也可以采用回流提取。
技术领域
本发明涉及六味地黄制剂，特别是六味地黄软件囊的质量控制方法。
背景技术
发明内容
【含量测定】1.气相色谱法测定产品中丹皮酚的含量 照气相色谱法 (《中国药典》2000年版一部附录VIE)测定。
色谱条件与系统适应性试验 5％二苯基-95％二甲基硅烷共聚物为固定 相的毛细管色谱柱(30m×0.32mm×0.25μm)；进样口温度：240℃；检测 器温度(FID)：240℃；分流进样测定(分流比为50∶1)；柱温：150℃；载 气流速：1.0ml/min；理论板数按丹皮酚峰计算应不低于25000；丹皮酚峰与 内标物质峰的分离度应大于1.5。
校正因子测定 取正十五烷对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成确 定浓度的溶液，作为内标溶液。另取丹皮酚对照品适量，精密称定，加无水 乙醇制成与内标溶液相近浓度的溶液，摇匀即得。精密量取对照品溶液及内 标溶液各适量，置同一容量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇匀，精密吸取 适量体积的溶液注入气相色谱仪，计算校正因子。
测定法 精密取符合装量差异标准的产品或产品内容物适量，以无水乙 醇适量提取，定容。精密量取提取液及内标溶液各适量，置适当体积的容量 瓶中，加无水乙醇定容，摇匀，精密吸取适量体积，注入气相色谱仪，测定， 即得。
2.薄层扫描法测定产品中熊果酸的含量 精密取产品或产品内容物适 量，以甲醇提取，定容，作为供试品溶液；另取熊果酸对照品，加甲醇制成 确定浓度的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年一 部附录VIB)试验，精密吸取供试品溶液，并定量吸取不同体积的对照品溶 液，供试品溶液与每一体积的对照品溶液分别交叉点于同一硅胶G薄层板 上，以甲苯-醋酸乙酯-冰醋酸(12∶4∶0.5)为展开剂，展开，取出，晾干， 喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃烘至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆 盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(《中国药典》2000 年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波长：λS＝520nm，λR＝700nm， 测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得。
【鉴别】 (1)取产品或产品内容物适量，加乙醇提取，提取液蒸干， 残渣加少量乙醇溶解，作为供试品溶液。另取熟地黄对照药材适量，提取后 制成对照药材的甲醇溶液；照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部 附录 VIB)试验，吸取上述两种溶液各适量，分别点于同一硅胶G薄层板上，以 氯仿-甲醇-水(70∶30∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茴香醛试液， 105℃烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上， 显相同颜色的斑点。
(2)丹皮酚的定性鉴别 用无水乙醇提取产品制成供试品溶液，制备丹 皮酚标准品的无水乙醇溶液为对照品溶液，按[含量测定]项下的气相色谱条 件测定，色谱图中，供试品主峰保留时间应与对照品一致。
(3)取泽泻对照药材适量，以乙醇提取，提取液蒸干，残渣加甲醇适量 使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附 录VIB)试验，吸取对照药材溶液及[鉴别](1)项下的供试品溶液各适量， 点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾 干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃烘数分钟。供试品色谱中，在与对照 药材色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
定量及定性鉴别方法中所述的提取包括超声波提取、回流。
以上定量及定性质量控制方法是基于六味地黄组方而制定的，不仅适用 于六味地黄软胶囊，而且适于作为以六味地黄的组方制备的任何剂型的产品 的质量控制方法。
实施例
实施例1制备六味地黄软胶囊
取原料：熟地黄480g，山茱萸(制)240g，牡丹皮180g，山药240g，茯 苓180g，泽泻180g。
以上六味，牡丹皮蒸馏，提取挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集；山茱 萸用70％乙醇回流提取二次，每次2小时，合并提取液，滤过，滤液备用； 熟地黄、山药、泽泻加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎 液，滤过，滤液与牡丹皮蒸馏后的水溶液合并，减压浓缩至相对密度为1.15～ 1.20(50℃热测)的清膏，放冷，加乙醇使含醇量达70％，静置48小时，取 上清液与上述山茱萸提取液合并，减压回收乙醇至无醇味，备用；茯苓加水 煮沸后，于80℃温浸二次，每次1.5小时，合并浸出液，滤过，滤液减压浓 缩至相对密度为1.15～1.20(50℃热测)的清膏，与上述备用液合并，浓缩至 相对密度为1.30(50℃热测)的稠膏，减压干燥，粉碎成细粉，加入牡丹皮挥 发油及植物油、适量辅料，混匀，制成软胶囊1000粒，即得。
本品为软胶囊，内容物为棕褐色粘稠状液体；味甜，微酸。每粒含内容 物0.38g。口服，一次3粒，一日2次。
实施例2气相色谱法测定六味地黄软胶囊中牡丹皮的含量
色谱条件与系统适应性试验 5％二苯基-95％二甲基硅烷共聚物为固定 相的毛细管色谱柱(30m×0.32mm×0.25μm)；进样口温度：240℃；检测 器温度(FID)：240℃；分流进样测定(分流比为50∶1)；柱温：150℃；载 气流速：1.0ml/min；理论板数按丹皮酚峰计算应不低于25000；丹皮酚峰与 内标物质峰的分离度应大于1.5。
校正因子测定 取正十五烷对照品适量，精密称定，加无水乙醇制成每 1ml含1mg的溶液，摇匀，作为内标溶液。另取丹皮酚对照品适量，精密称 定，加无水乙醇制成每1ml含丹皮酚1mg的溶液，摇匀，即得。精密量取对 照品溶液2ml及内标溶液1ml置10ml量瓶中，加无水乙醇稀释至刻度，摇 匀，吸取5μl，注入气相色谱仪，计算校正因子。
测定法 取符合装量差异标准的六味地黄软胶囊内容物约2g，精密称 定，置具塞锥形瓶中，精密加入无水乙醇20ml，密塞，称定重量，超声处理 20分钟，放冷，称定重量，用无水乙醇补足减失重量，摇匀，离心。精密量 取上清液5ml及内标溶液1ml，置10ml量瓶中，加无水乙醇至刻度，摇匀， 吸取5μl，注入气相色谱仪，测定，即得。
本品每粒含牡丹皮以丹皮酚(C9H10O3)计，应不得少于0.80mg。
实施例3薄层扫描法测定六味地黄软胶囊中山茱萸的含量
取本品内容物10g，精密称定，精密加入甲醇40ml，密塞，称定重量， 超声提取40分钟，放冷，称定重量，用甲醇补足减失重量，摇匀，离心， 精密量取上清液20ml，水浴蒸至适量，残渣用甲醇溶解至5ml量瓶内，加甲 醇稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另取熊果酸对照品，加甲醇制成每 1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000 年一部附录VIB)试验，吸取供试品溶液5μl、对照品溶液4μl与8μl， 分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以甲苯-醋酸乙酯-冰醋酸(12∶4∶0.5) 为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃烘至斑点 显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照 薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB薄层扫描法)进行扫描，波 长：λS＝520nm，λR＝700nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分 值，计算，即得。
本品每粒含山茱萸以熊果酸(C30H48O3)计，不得少于0.11mg。
实施例4薄层色谱法定性鉴别六味地黄软胶囊中的熟地黄
取本品内容物1g，加乙醇20ml，超声提取30分钟，滤过，滤液蒸干， 残渣加5ml乙醇使溶解，作为供试品溶液。另取熟地黄对照药材1g，加乙醇 20ml，置水浴中加热回流1小时，滤过，滤液蒸干，加甲醇5ml使溶解，作 为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中国药典》2000年版一部附录VIB)试 验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以氯仿- 甲醇-水(70∶30∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以茴香醛试液，105℃ 烘至斑点显色清晰。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相 同颜色的斑点。
实施例5薄层色谱法定性鉴别六味地黄软胶囊中的泽泻
取泽泻对照药材0.5g，研碎，加乙醇20ml，超声提取30分钟，滤过， 滤液蒸干，残渣加甲醇5ml使溶解，作为对照药材溶液。照薄层色谱法(《中 国药典》2000年版一部附录VIB)试验，吸取对照药材溶液及按实施例4 方法制备的供试品溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-醋酸 乙酯(9∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在105℃ 烘数分钟。供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的 斑点。
实施例6气相色谱法定性鉴别六味地黄软胶囊中的牡丹皮
取本品内容物1g，加无水乙醇10ml，超声提取20分钟，滤过，作为供 试品溶液。取丹皮酚标准品，以无水乙醇制成每1ml含丹皮酚约1mg的溶液， 作为对照品溶液，按实施例2气相色谱法测定产品中丹皮酚含量的气相色谱 条件测定，色谱图中，供试品主峰保留时间应与对照品一致。
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