神经递质乙酰胆碱的受体有两类：基于分别对毒蕈碱和烟碱作 用的选择性称为毒蕈碱性受体和烟碱性受体。毒蕈碱性受体是G蛋 白偶联受体。烟碱性受体是配体门控离子通道家族的成员。当被激活 时，烟碱性离子通道对离子的传导增加。
在体外烟碱性α-7受体蛋白形成对各种阳离子(如Ca++)可高度 通透的同源五聚体(homo-pentameric)通道。每个烟碱性α-7受体有四 个跨膜结构域，命名为M1、M2、M3和M4。已显示，M2结构域形 成通道的壁衬。序列排比表明，烟碱性α-7在进化过程中高度保守。 形成通道衬的M2结构域的蛋白序列从鸡到人是相同的。有关α-7受 体的讨论参见例如Revah等(1991)，Nature，353，846-849；Galzi等 (1992)，Nature 359，500-505；Fucile等(2000)，PNAS 97(7)，3643-3648； Briggs等(1999)，Eur.J.Pharmacol.366(2-3)，301-308；和 Gopalakrishnan等(1995)，Eur.J.Pharmacol 290(3)，237-246。
烟碱性α-7受体通道在脑的各区中都有表达，认为其与中枢神经 系统(CNS)中多种重要的生物过程包括学习和记忆有关。烟碱性α-7 受体位于突触前和突触后末端，已显示其与突触传递的调节有关。因 此开发作为α-7nAChR亚型配体用于治疗与烟碱性乙酰胆碱受体缺 陷或功能障碍有关的病症的新化合物是有意义的。

本发明涉及作为α7nAChR亚型配体的新化合物、制备这些化合 物的方法、含有这些化合物的组合物及其使用方法。

本发明包括式I、II或III的化合物及其药学可接受的盐：

其中
A是-CH2-或

B是

Y是O或S；
X1至X4各自独立地是CH、CR1或N，其中X1至X4中至多一 个是N；
X5至X8各自独立地是CH、CR2或N，其中X5至X8中至多一 个是N；
X9至X12各自独立地是CH、CR3或N，其中X9至X12中至多一 个是N；
R1、R2和R3各自独立地是
H，
C1-6-烷基(例如CH3)，所述C1-6-烷基是未取代的或被F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、 NR4R5、SH、SR4、SOR4、C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、 Ar、Het或它们的组合取代一次或多次，
C2-6-烯基，所述C2-6-烯基是未取代的或被F、Cl、Br、I、 CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、NR4R5、 SH、SR4、SOR4、C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、Ar、Het 或它们的组合取代一次或多次，
C2-6-炔基，所述C2-6-炔基是未取代的或被F、Cl、Br、I、 CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、NR4R5、 SH、SR4、SOR4、C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、Ar、Het 或它们的组合取代一次或多次，
C3-8-环烷基，所述C3-8-环烷基是未取代的或被F、Cl、Br、 I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、NR4R5、 SH、SR4、SOR4、未取代的C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、 Ar、Het或它们的组合取代一次或多次，
卤素(如F、Cl、Br、I)，
CN、NO2、NR4R5、SH、SR4、SOR4、SO2R4、SO2NR4R5、 NR4SO2R5、CONR4R5、COOR4、NR4COR5、NR4CO2R5、 NR4CONR4R5，
Ar，
Het，或
R6O-；
R4和R5各自独立地是H或
Ar、Ar-C1-4-烷基、Het、C1-4-烷基(如CH3)、C3-8-环烷基(例 如环丙基)或C4-8-环烷基烷基(例如环丙基甲基)，它们每一个 均是未取代的或者被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个 碳原子的烷氧基(例如OCH3)、一烷基氨基、二烷基氨基(例 如二乙基氨基)、C3-8-环烷基或它们的组合取代一次或多次，
R6是H，
C1-6-烷基(例如CH3)，所述C1-6-烷基是未取代的或被F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、 NR4R5、SH、SR4、SOR4、C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、 Ar、Het或它们的组合取代一次或多次，
C3-6-烯基，所述C3-6-烯基是未取代的或被F、Cl、Br、I、 CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、NR4R5、 SH、SR4、SOR4、C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、Ar、Het 或它们的组合取代一次或多次，
C3-6-炔基，所述C3-6-炔基是未取代的或被F、Cl、Br、I、 CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、NR4R5、 SH、SR4、SOR4、C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、Ar、Het 或它们的组合取代一次或多次，
C3-8-环烷基，所述C3-8-环烷基是未取代的或被F、Cl、Br、 I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、NR4R5、 SH、SR4、SOR4、未取代的C3-8-环烷基、SO2R4、SO2NR4R5、 Ar、Het或它们的组合取代一次或多次，
C4-8-环烷基烷基，所述C4-8-环烷基烷基是未取代的或被F、 Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、 NR4R5、SH、SR4、SOR4、未取代的C3-8-环烷基、SO2R4、 SO2NR4R5、Ar、Het或它们的组合取代一次或多次，
Ar，或
Het；
R7是H或
C1-4-烷基(例如CH3)，所述C1-4-烷基是未取代的或被F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(如OCH3)、 NR4R5或它们的组合取代一次或多次，
m是1、2或3；
Ar是含有6-10个碳原子的芳基，所述芳基是未取代的或被具有 1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的烷氧基、卤素(F、 Cl、Br或I，优选F或Cl)、其中烷基部分各自具有1-8个 碳原子的二烷基氨基、氨基、氰基、羟基、硝基、具有1-8 个碳原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷氧基、具 有2-8个碳原子的羟基烷基、具有2-8个碳原子的羟基烷氧 基、具有3-8个碳原子的烯氧基、具有1-8个碳原子的烷硫 基、具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、具有1-8个碳原子 的烷基磺酰基、具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中环烷 基具有3-7个碳原子且任选被取代的环烷基氨基、其中芳基 部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)且任选被 取代的芳氧基、其中芳基部分含有6-10个碳原子(例如苯基、 萘基、联苯基)且任选被取代的芳硫基、其中环烷基具有3-7 个碳原子且任选被取代的环烷氧基、磺基、磺酰氨基、酰氨 基(例如乙酰氨基)、酰氧基(例如乙酰氧基)、羧基、烷氧羰 基、烷基氨基羰基或它们的组合取代一次或多次；且
Het是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的具有5-10个环原子 的杂环基，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述 杂环基是未取代的或被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、 具有6-10个碳原子且任选被取代的芳基(例如苯基、萘基、 联苯基)、在芳基部分中具有6-10个碳原子且在烷基部分中 具有1-4个碳原子的芳基烷基、完全饱和、部分饱和或完全 不饱和的具有5-10个环原子、其中至少一个环原子是N、 O或S原子的杂环基、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8 个碳原子的烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、 具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-8个 碳原子的二烷基氨基、烷氧羰基、烷基氨基羰基或它们的 组合取代一次或多次。
根据另外的实施方案，在式I、II和III中，R4和R5各自独立地 是H、Ar、Het或C1-4-烷基(例如CH3)，所述C1-4-烷基是未取代的或 被F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、 一烷基氨基、二烷基氨基(例如二乙基氨基)、C3-8-环烷基或它们的组 合取代一次或多次，且R1、R2和R3不是NR4CO2R5或NR4CONR4R5。
在全文中烷基都是指优选具有1-4个碳原子的直链或支链脂族 烃基。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基和 叔丁基。
烷氧基是指烷基-O-基团，其中烷基部分优选具有1-4个碳原子。 合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁氧基和 仲丁氧基。
环烷基是指具有3-8个碳原子的环状、二环或三环饱和烃基。合 适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。其它合适的环烷 基包括螺戊基、二环[2.1.0]戊基、和二环[3.1.0]己基。
环烷基可以被C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氨基、具有1-4个 碳原子的一烷基氨基和/或其中每个烷基具有1-4个碳原子的二烷基 氨基取代。
环烷基烷基是指其中环烷基和烷基部分与前述讨论一致的环烷 基-烷基基团。合适的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
除非另外说明，芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团 或取代基的一部分，是指含有6-10个碳原子的芳族碳环基团。合适 的芳基包括苯基、萘基和联苯基。合适的芳基包括被卤素、烷基、羟 基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、烷基氨基、二 烷基氨基、羟基烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧羰基、 烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧 基)取代一次或多次的上述芳基。
芳基烷基是指其中芳基和烷基部分与前述内容一致的芳基-烷基 基团。合适的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、 苯戊基和萘基甲基。芳-烷基也是其中芳基部分与前述Ar一致的芳基 烷基。合适的实例包括苄基和氟苄基。
杂环基是指具有一个、两个或三个环且总环原子数为5-10的饱 和、部分饱和和完全不饱和的杂环基团，其中至少一个环原子为N、 O或S原子。优选地，杂环基含有1-3个选自O、N和S的杂原子。合适 的饱和和部分饱和的杂环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、 吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、异噁唑啉基等。合适的杂芳基 包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、 嘧啶基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基等。其它合适的杂环基 的实例是2-喹啉基、1，3-苯并二噁烷基(1，3-benzodioxyl)、2-噻吩基、 2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-噻吩基、2，3-二氢-5-苯并呋喃基、 4-吲哚基、4-吡啶基、3-喹啉基、4-喹啉基、1，4-苯并二噁烷-6-基、3- 吲哚基、2-吡咯基、3，4-1，2-苯并吡喃-6-基、5-吲哚基、1，5-苯并噁庚 -8-基(1，5-benzoxepin-8-yl)、3-吡啶基、6-香豆素基、5-苯并呋喃基、 2-异咪唑-4-基、3-吡唑基和3-咔唑基。
取代的的杂环基是指在一个或多个位置被例如卤素、芳基、烷 基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷 基氨基取代的上述杂环基。
被取代一次或多次的基团优选具有1-3个取代基，特别是例示的 取代基中的1或2个取代基。卤代基团如卤代烷基优选是氟代基团， 且包括全卤代基团如三氟甲基。
在式I的化合物中，R1优选是H、OR6、NR4R5、NR4COR5、 NR4CONR4R5、CF3、Br、未取代或取代的噻吩基(例如2-噻吩基、3- 噻吩基和甲基噻吩基如2-(4-甲基)噻吩基和2-(5-甲基)噻吩基)、未取 代或取代的呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基和甲基呋喃基如2-(5-甲 基)呋喃基)、未取代或取代的苯基(例如氟苯基如3-氟苯基和4-氟苯 基)、甲氧基苯基如4-甲氧基苯基、噻唑基如2-噻唑基、2-(4-甲基) 噻唑基和2-(5-甲基)噻唑基、噁唑基如2-噁唑基和吡喃基如4-四氢吡 喃基和3，6-二氢-吡喃-4-基)。
在式II的化合物中，R2优选是H、OR6、CF3、Br、未取代或取 代的噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基和甲基噻吩基如2-(4-甲基)噻吩 基和2-(5-甲基)噻吩基)、未取代或取代的呋喃基(例如2-呋喃基、3- 呋喃基和甲基呋喃基如2-(5-甲基)呋喃基)、未取代或取代的苯基(例 如氟苯基如3-氟苯基和4-氟苯基、甲氧基苯基如4-甲氧基苯基)。
在式III的化合物中，R3优选是H、环丙基或OR6。
R4优选是H或甲基，且R5优选是H、甲基、环丙基、环戊基、 环丙基甲基、丙基或Ar-甲基。
R6优选是甲基、乙基、CF3、CHF2、环戊基或环丙基甲基。
R7优选是H、甲基或乙基。
在式I、II、III的化合物中，A优选是-CO-。此外，在式I、II 和III的化合物中，m优选是1或2。
Ar优选是未取代或取代的苯基(例如氟苯基如3-氟苯基和4-氟苯 基和甲氧基苯基如4-甲氧基苯基)。
Het优选是未取代或取代的噻吩基(例如2-噻吩基、3-噻吩基和甲 基噻吩基如2-(4-甲基)噻吩基和2-(5-甲基)噻吩基)或未取代或取代的 呋喃基(例如2-呋喃基、3-呋喃基和甲基呋喃基如2-(5-甲基)呋喃基)。
在式I中，X1至X4中的每个优选是CH或CR1。在式II中，X4 至X8中的每个优选是CH或CR2。在式III中，X9至X12中的每个优 选是CH或CR3。
根据本发明的化合物方面，式I、II和III的化合物选自：
3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-吲唑盐酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1，2-苯并 异噻唑甲酸盐(hydroformate)，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1，2-苯并 异噻唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(三氟 甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(三氟甲 基)-1H-吲唑甲酸盐，
5-溴-3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-吲唑盐酸 盐，
5-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑甲酸盐，
6-溴-3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-吲唑盐酸 盐，
6-乙氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
6-甲氧基-3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑，
7-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(2-噻 吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(4-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(5-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-苯基 -1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(2-噻 吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(3-噻 吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(4-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(5-甲 基-2-呋喃基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(5-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
5-(2-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-(3-氟苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-(4-氟苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-(4-甲氧基苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
6-(2-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
6-(3-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲 唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑 甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(3-噻 吩基)-1H-吲唑甲酸盐，
5-(3-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-溴-3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H- 吲唑，
及其药学可接受的盐。
根据本发明的化合物方面，式I、II和III的化合物选自：
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑 盐酸盐，
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑，
3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-吲唑，
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-1H-吲唑盐酸盐，
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-1H-吲唑，
3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑甲酸盐，
3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑，
3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲 唑，
3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(1，3-噻 唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(1，3-噻 唑-2-基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(2-噻 吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(3-噻 吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(4-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(5-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(三氟 甲氧基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-苯基 -1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(1，3-噁 唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(1，3-噁 唑-2-基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(1，3-噻 唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(1，3-噻 唑-2-基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(2-噻 吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(3-噻 吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(4-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(5-甲 基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(5-甲基 -1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(5-甲 基-2-呋喃基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(5-甲 基-2-噻吩基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(三氟 甲氧基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-6-(三氟 甲基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-7-(三氟 甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-7-(三氟 甲氧基)-1H-吲唑，
5-(2-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
5-(3-氟苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
5-(3-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
5-(4-氟苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
5-(4-甲氧基苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-1H-吲唑，
5-(环戊氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-(环戊氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
5-(环丙基甲氧基)-3-{[(1S，45)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-(环丙基甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-1H-吲唑，
5-氨基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑，
5-氨基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
5-溴-3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-吲唑，
5-羟基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
5-甲氧基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲 唑甲酸盐，
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲唑盐酸盐，
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-5-甲氧基-1H-吲唑，
5-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑，
6-(2-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑，
6-(3-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
6-(环戊氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
6-(环戊氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
6-环丙基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
6-环丙基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑，
6-乙氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑，
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-6-甲氧基-1H-吲唑盐酸盐，
3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-6-甲氧基-1H-吲唑，
6-甲氧基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲 唑甲酸盐，
6-甲氧基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲 唑，
6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑盐酸盐，
6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑甲酸盐，
6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑，
7-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑，
N-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H- 吲唑-5-基)-N′-丙脲甲酸盐，
N-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H- 吲唑-5-基)-N-丙脲，
N-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑-5-基} 环丙烷甲酰胺甲酸盐，
N-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑-5-基} 环丙烷甲酰胺，
N-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑-5- 基}-N′-丙脲甲酸盐，
N-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑-5- 基}-N′-丙脲，
及其药学可接受的盐。
根据本发明的另外化合物方面，式I、II和III的化合物选自：
3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1，2-苯并 异噁唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1，2-苯并 异噁唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(4-甲 基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(5-甲基 -1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(5-甲 基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-5-(四氢 -2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑，
5-(二氟甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
5-(二氟甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
6-(二氟甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
6-(二氟甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
7-氟-6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑甲酸盐，
7-氟-6-甲氧基-3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑，
N-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H- 吲唑-5-基)环丙烷甲酰胺甲酸盐，
N-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H- 吲唑-5-基)环丙烷甲酰胺，
N-(4-氟苄基)-N′-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-1H-吲唑-5-基)脲甲酸盐，
N-(4-氟苄基)-N′-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-1H-吲唑-5-基)脲，
N-(4-氟苄基)-N′-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑-5-基}脲甲酸盐，
N-(4-氟苄基)-N′-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑-5-基}脲，
N-(环丙基甲基)-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑-5-胺，
N-(环丙基甲基)-3-[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑-5-胺，
N，N-二甲基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H- 吲唑-5-胺甲酸盐，
N，N-二甲基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H- 吲唑-5-胺，
N，N-二甲基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑-5-胺甲酸盐，
N，N-二甲基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑-5-胺，
N，N-二甲基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑-6-胺甲酸盐，
N，N-二甲基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑-6-胺，
N-环戊基-N′-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑-5-基)脲甲酸盐，
N-环戊基-N′-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑-5-基)脲，
N-环戊基-N′-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑-5-基}脲甲酸盐，
N-环戊基-N′-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑-5-基}脲，
及其药学可接受的盐。
优选的方面包括药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可 接受的载体以及任选的另一种下述活性剂；刺激或激活抑制α7烟碱 性受体的方法，所述抑制或刺激例如根据常规测定法或本文所述的测 定法在体外或体内(在动物中，例如在动物模型中，或在哺乳动物中 或在人中)测定；治疗神经综合征，例如记忆丧失，特别是长期记忆 丧失、认知障碍或下降、记忆障碍等的方法；治疗哺乳动物，例如人 和本文提及的哺乳动物中由α7烟碱性受体活性调节的病症的方法。
本发明的化合物可以常规制备。以下描述了一些可以使用的方 法。所有原料都是已知的或者可以由已知原料常规制备。
2003年9月25日提交的共同在审申请10/669,645公开了类似化 合物的合成，本文引入该申请的全部公开内容作为参考。
可用于制备二环碱酰胺的酸可商购获得、经文献中描述的已知 方法制备或者如以下描述的方法制备。例如吲唑-3-羧酸可商购获得。 溴吲唑酸可以从相应的二氢吲哚二酮经碱水解、重氮化和还原制备 [Snyder，H.R.；等J.Am.Chem.Soc.1952，74，2009]。苯并异噁唑-3- 羧酸可以从2，5-二溴硝基苯通过与丙二酸二乙酯反应、脱羧皂化，然 后再酯化、在碱性条件下与亚硝酸异戊酯反应、氢解和皂化来制备 [Angell，R.M.；Baldwin，I.R.；Bamborough，P.；Deboeck，N.M.； Longstaff，T.；Swanson，S.WO04010995A1]。3-苯并异噻唑羧酸可以从 苯硫酚通过与草酰氯和氯化铝反应，然后用羟胺、过氧化氢和氢氧化 钠处理来制备。可用于制备二环碱酰胺的二环胺可商购获得、经文献 中描述的已知方法制备或如以下描述的方法制备。例如，(1S，4S)-2- 叔丁氧羰基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷盐酸盐可商购获得。(1S，4S)-2- 甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷可通过用氢化铝锂将氨基甲酸叔丁酯 还原或者依次经还原氨化和脱保护来制备。2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛 烷可以根据文献所述制备(Newman，H.J.Heterocyclic Chem.1974，11， 449.Sturm，P.A.；Henry，D.W.J.Med.Chem.1974，17，481)。2-甲基 -2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷可以从2，5-二氨基己二酸二乙酯经N-苄基 中间体的环化、叔酰胺还原、氢解、选择性保护、还原氨化和脱保护 来制备。
二环碱酰胺可以通过酸与在DMF中的二环胺和HBTU或HOBt和EDCI偶联反应来制备，或者通过将酸转化为相应的酰氯然后与二 环胺反应来制备(Macor，J.E.；Gurley，D.；Lanthorn，T.；Loch，J.；Mack， R.A.；Mullen，G.；Tran，O.；Wright，N.；and J.E.Macor，J.E.Bioorg. Med.Chem.Lett.2001，9，319.)。偶联通常在室温下进行4-8个小时。 可以从酰胺通过与Lawesson试剂(WipfP.；Kim，Y.；Goldstein，D.M.，J. Am.Chem.Soc.，1995，117，11106)反应制备硫代酰胺类似物。二环碱 亚甲胺(methylenamine)类似物可以从二环碱酰胺通过例如以下所述 的标准还原方法制备。可通过本领域技术人员使用的标准技术例如色 谱法或重结晶法将所得加合物分离并纯化。
本领域技术人员将认识到，式I-III的化合物可以以不同的互变 异构体和几何异构体形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、 反式异构体、非对映体混合物、外消旋体、对映体的非外消旋混合物、 基本纯和纯的对映体都在本发明的范围之内。基本纯的对映体含有超 过5％w/w的相应的相反对映体，优选不超过2％，最优选不超过1％。
可以根据常规方法进行外消旋混合物拆分，例如通过使用旋光 酸或碱形成非对映异构盐，或者形成共价非对映体，获得旋光异构体。 合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯 酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映体混合物可以根据其物理和/或化学性 质由本领域技术人员已知的方法，例如色谱法或分级结晶而分离为单 个非对映体。然后从分离的非对映体盐中释放旋光碱或酸。用于分离 旋光异构体的另外方法包括使用手性色谱法(例如手性HPLC柱)，所 述手性色谱法进行或不进行常规衍生化，并进行最佳条件以使对映体 的分离最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规 选择的Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。进行或不进行衍生化的酶 分离法也是有用的。式I-II的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料， 在不导致消旋化的反应条件下进行手性合成而得到。
此外，本领域技术人员还将认识到，这些化合物可以以不同的 同位素富集形式，例如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集形式使 用。在一个特定的实施方案中，该化合物是氘化的。这些氘化的形式 可以依照美国专利5,846,514和6,334,997所描述的方法制备。如美国 专利5,846,514和6,334,997所描述，氘化可以改善药物功效并且可以 提高药物作用的持续时间。
氘取代的化合物可以使用诸如以下文献中所述的各种方法合 成：Dean，Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Appications of Radiolabled Compounds for Drug Discovery and Development.[In：Curr.，Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110pp.CAN 133：68895 AN 2000：473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma， Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds VIA organometallic intermediates.Tetrahedron(1989)，45(21)，6601-21， CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112：20527 CAPLUS；以 及Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal. Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081， CAN 95：76229 AN 1981：476229 CAPLUS。
当适用时，本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如所有 可以制备其盐或前药的本发明的化合物的药学可接受的盐或前药。药 学可接受的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形 成盐而获得的盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、 马来酸、琥珀酸、柠檬酸盐、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马 酸、水杨酸、扁桃酸和碳酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐： 其中主要化合物作为酸，与适宜的碱反应形成例如钠、钾、钙、镁、 铵和胆碱盐。本领域技术人员还将认识到，所要求保护的化合物的酸 加成盐可以通过该化合物与适宜的无机或有机酸经由许多已知方法 中的任何方法反应而制备。或者，通过使本发明的化合物与适宜的碱 经由多种已知方法反应而制备碱和碱土金属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实 例：乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、 苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸 盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、 庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸 盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、 棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊 酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺 酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是， 该化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式 的化合物，然后通过用碱试剂处理而将盐转化回至游离碱化合物。如 果期望，然后可以将游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为制剂的活性成分给药。因此， 本发明还包括式I-III的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多 种药学可接受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种制剂的 标准参考资料。例如，可能制剂的实例包括在以下文献中：the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(当前版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets (Lieberman，Lachman和Schwartz，编著)当前版，Marcel Dekker，Inc. 出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，编著)， 1553-1593(当前版)。
由于它们的α7刺激活性及特别是它们的高度选择性，本发明的 化合物可以给予需要激活α7受体的任何个体。可以根据患者的需要 进行给药，例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内 和输注)、吸入、直肠、阴道、局部和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下 固体剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、锭剂 和散剂。本发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接 受的载体、稀释剂(如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括 但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色 剂、调味剂、润滑剂等一起给予。定时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂在 本发明的化合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶 液剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以 含有本领域中已知的适宜的惰性稀释剂，如水，以及本领域中已知的 适宜的赋形剂，如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂以及用于乳化和 /或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗 无菌溶液的形式静脉内注射。其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将该化合物与 适宜的赋形剂如可可油、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道 给药的制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的子宫 套、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药，所述药物组合物可以是适于给予皮肤、眼、耳 或鼻的乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、 糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如 经皮药贴进行经皮给药。
还可以制备适于通过吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道 疾病的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形 式来给予本发明的化合物。可以将气雾剂制剂置于可加压的抛射剂 中。
该化合物还可以作为单独的活性剂或与其它药学活性剂 (pharmaceutical agent)如用于治疗认知障碍和/或记忆丧失的其它活性 剂，例如其它的α7激动剂、PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、毒蕈碱 m1和m2调节剂、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、 mGluR调节剂、多巴胺调节剂、5-羟色胺调节剂、canabinoid调节剂 和胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利伐斯的明(rivastigimine)和 glanthanamine)组合给予。在这些组合中，每种活性成分可以按照它 们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量给予。
本发明的化合物可以与“正性调节剂”联合使用，所述“正性 调节剂”提高烟碱性受体激动剂的效力。参见例如WO 99/56745、 WO 01/32619和WO 01/32622中公开的正性调节剂。这些联合治疗可 用于治疗与烟碱性传递减少有关的病症/疾病。
此外，这些化合物还可以与与Aβ肽结合的化合物联合使用，从 而抑制该肽与α7nAChr亚型结合。参见例如WO 99/62505。
本发明还包括涉及α7烟碱性受体激活的治疗方法。因此，本发 明包括选择性激活/刺激动物，例如哺乳动物，特别是人中的α7烟碱 性受体的方法，其中这种激活/刺激具有治疗作用，例如这种激活可 以缓解涉及神经综合征的病症，如记忆丧失，特别是长期记忆丧失。 这些方法包括将有效量的式I-III的化合物单独或作为制剂的一部分 给予需要其的动物，特别是哺乳动物，最特别是人。
根据本发明的方法方面，提供治疗患有病症(例如记忆障碍)的患 者(例如哺乳动物如人)的方法，所述方法包括给予所述患者式I、II 或III的化合物。优选所述病症与烟碱性乙酰胆碱受体活性下降有关。
根据本发明的方法方面，提供治疗或预防哺乳动物例如人中由 烟碱性乙酰胆碱受体传递功能障碍引起的疾病或病症的方法，所述方 法包括给予有效量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的方法方面，提供治疗或预防哺乳动物例如人中由 烟碱性乙酰胆碱受体，特别是α7nACh受体缺陷或功能障碍引起的疾 病或病症的方法，所述方法包括给予有效量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的方法方面，提供治疗或预防哺乳动物例如人中由 烟碱性乙酰胆碱受体传递抑制引起的疾病或病症的方法，所述方法包 括给予有效激活α7nACh受体的量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供治疗或预防哺乳动物例如人 中的精神病症、认知障碍(例如记忆障碍)或神经变性疾病的方法，所 述方法包括给予有效量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供治疗或预防哺乳动物例如人 中由胆碱能突触丢失引起的疾病或病症的方法，所述方法包括给予有 效量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供治疗或预防哺乳动物例如人 中由α7nACh受体激活引起的神经变性病症的方法，所述方法包括给 予有效量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供保护哺乳动物例如人中的神 经元免于由α7nACh受体激活引起的神经毒性的方法，所述方法包括 给予有效量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供通过抑制Aβ肽与α7nACh 受体结合治疗或预防哺乳动物例如人中的神经变性病症的方法，所述 方法包括给予有效量的式I、II或III的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供保护哺乳动物例如人中的神 经元免于由Aβ肽引起的神经毒性的方法，所述方法包括给予有效量 的式I、II或III的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供缓解哺乳动物例如人中由Aβ 肽引起的胆碱能功能抑制的方法，所述方法包括给予有效量的式I、 II或III的化合物。
本发明的化合物是α7烟碱性乙酰胆碱受体的烟碱性α7配体， 优选是激动剂，特别是部分激动剂。测定烟碱性乙酰胆碱活性的方法 在本领域是已知的。参见例如Davies，A.R.等，“Characterisation of the binding of[3H]methyllycaconitine：a new radioligand for labelling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors，”Neuropharmacology， 1999.38(5)：p.679-90。作为α7nAChR激动剂，这些化合物在预防和 治疗各种与中枢神经系统有关的疾病和病症中是有用的。烟碱性乙酰 胆碱受体是由5个亚基蛋白组成的配体门控(ligand-gastrol)离子通道 受体，该5个亚基形成离子传导中心孔。目前已知有11种神经元 nAChR亚基(α2-α9和β2-β4)。此外还有5种在外周神经系统中表 达的其它亚基(α1、β1、γ、δ、ε)。
nAChR受体亚型可以是同源五聚体或异源五聚体。受到相当大 关注的是由5个α7亚基组成的同源五聚体α7受体亚型。α7nAChR 对烟碱(激动剂)和α银环蛇毒素(拮抗剂)表现高亲和力。研究表明 α7-nAChR激动剂在治疗精神疾病、神经变性疾病和认知障碍等中是 有用的。尽管烟碱是已知的激动剂，但仍有需要开发其它的α7-nAChR 激动剂，特别是毒性比烟碱小、副作用比烟碱低的选择性激动剂。
化合物anabaseine，即2-(3-吡啶基)-3，4，5，6-四氢吡啶，是在某些 海生蠕虫(纽形蠕虫)和蚂蚁中存在的天然毒素。参见例如Kem等， Toxicon，9：23，1971。anabaseine是潜在的哺乳动物烟碱性受体激活 剂。参见例如Kem，Amer.Zoologist，25，99，1985。某些anabaseine类 似物如假木贼碱和DMAB(3-[4-(二甲氨基)亚苄基]-3，4，5，6-四氢 -2’，3’-二吡啶)也是已知的烟碱性受体激动剂。参见例如US 5,602,257 和WO 92/15306。一种特别的anabaseine类似物(E-3-[2，4-二甲氧基- 亚苄基]-anabaseine，也称为GTS-21和DMXB(参见例如US 5,741,802)，是被广泛研究的选择性α7-nAChR部分激动剂。例如， 异常感觉抑制是精神分裂症中的感觉处理缺陷，并已发现GTS-21通 过与α7-nAChR相互作用而增强感觉抑制。参见例如Stevens等， Psychopharmacology，136：320-27(1998)。
另一种已知的选择性α7-nAChR激动剂是托烷司琼，即1αH，5αH- 托烷-3α-基吲哚-3-羧酸酯。参见J.E.Macor等，″The 5-HT3-Antagonist Tropisetron(ICS 205-930)is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist，″Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，319-321)。
已表明与烟碱性乙酰胆碱受体结合的活性剂可用于治疗和/或预 防各种疾病和病症，特别是精神疾病、涉及胆碱能系统功能障碍的神 经变性疾病以及记忆和/或认知障碍病症，包括例如精神分裂症、焦 虑症、躁狂症、抑郁症、躁狂抑郁症[精神病症的实例]、图雷特综合 征、帕金森氏病、亨廷顿氏病[神经变性疾病的实例]、认知病症(如阿 尔茨海默氏病、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆障碍、记忆丧 失、认知缺陷、注意力缺陷、注意缺陷障碍(Attention Deficit Hyperactivity Disorder))以及其它用途例如治疗尼古丁成瘾、诱导戒 烟、治疗疼痛(即镇痛用途)、提供神经保护、治疗时差综合征、炎症 或脓毒症。参见例如WO 97/30998；WO 99/03850；WO 00/42044；WO 01/36417；Holladay等，J.Med.Chem.，40：26，4169-94(1997)；Schmitt 等，Annual Reports Med.Chem.，Chapter 5，41-51(2000)；Stevens等， Psychopharmatology，(1998)136：320-27(1998)；以及Shytle等， Molecular Psychiatry，(2002)，7，pp.525-535。
因此，本发明提供治疗患有精神疾病、涉及胆碱能系统功能障 碍的神经变性疾病、记忆和/或认知障碍病症，包括例如精神分裂症、 焦虑症、躁狂症、抑郁症、躁狂抑郁症[精神病症的实例]、图雷特综 合征、帕金森氏病、亨廷顿氏病[神经变性疾病的实例]、认知病症(如 阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、肌萎缩性侧索硬化、记忆障碍、记忆 丧失、认知缺陷、注意力缺陷、注意缺陷障碍)的患者特别是人的方 法，所述方法包括给予所述患者有效量的式I、II或III的化合物。
本发明方法中包括的神经变性病症包括但不限于治疗和/或预防 阿尔茨海默氏病、皮克氏病、弥散性路易体病、进行性核上性麻痹(基 底神经节病变综合征)、多系统变性(希-德二氏综合征)、运动神经元 病，包括肌萎缩性侧索硬化、退行性共济失调、皮层基底变性、关岛 ALS-帕金森氏病-痴呆综合征、亚急性硬化性脑炎、亨廷顿氏病、帕 金森氏病、共核蛋白病(synucleinopathies)、原发性进行性失语症、纹 状体黑体变性、麦查多-约瑟夫病/3型脊髓小脑性共济失调、橄榄体 脑桥小脑变性、吉累斯·德拉图雷特病、延髓性麻痹、假性延髓性麻 痹、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩(肯尼迪氏病)、原发性侧索硬 化、家族性痉挛性下肢轻瘫、韦-霍二氏病、库-韦二氏病、泰-萨二氏 病、桑德霍夫病、家族性痉挛病、Wohlfart-Kugelberg-Welander病、 痉挛性下肢轻瘫、进行性多灶性脑白质病、朊病毒病(如克-雅病、 Gerstmann-Strussler-Scheinker病、库鲁病和致命性家族性失眠症)、 由脑缺血或梗塞包括栓塞和血栓形成以及任何类型的颅内出血(包括 但不限于硬膜外出血、硬膜下出血、蛛网膜下出血和脑内出血)引起 的神经变性病症以及颅内和脊椎内损伤(包括但不限于挫伤、穿透伤、 切伤、压伤和裂伤)。
此外，α-7nAChR激动剂如本发明的化合物可用于治疗年龄相关 痴呆和其它痴呆以及有记忆丧失的病症，包括年龄相关记忆丧失、衰 老、血管性痴呆、弥散性白质病(宾斯旺格氏病)、内分泌源或代谢源 痴呆、脑创伤性痴呆和弥散性脑损伤性痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。 参见例如WO 99/62505。因此本发明提供治疗患有年龄相关痴呆和其 它痴呆以及有记忆丧失的病症的患者特别是人的方法，所述方法包括 给予所述患者有效量的式I-III的化合物。
因此，根据另一个实施方案，本发明包括治疗患有由例如轻度 认知障碍引起的记忆障碍的患者的方法，所述轻度认知障碍由衰老、 阿尔茨海默氏病、精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、 克-雅病、抑郁、衰老、脑创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发 性硬化性痴呆和其它神经病症以及HIV和心血管疾病引起，所述方 法包括给予有效量的式I-III的化合物。
已知淀粉样前体蛋白(APP)和其衍生的Aβ肽，例如Aβ1-40、Aβ1-42 和其它片段与阿尔茨海默氏病的病理有关。Aβ1-42肽不仅与神经毒性 有关，而且已知Aβ1-42抑制胆碱能递质功能。此外，已确定Aβ肽与 α-7nAChR结合。因此，阻断Aβ肽与α-7nAChR的结合对于治疗神 经变性疾病是有用的。参见例如WO 99/62505。此外，刺激α-7nAChR 可以保护神经元对抗Aβ肽相关的细胞毒性。参见Kihara，T.等，Ann. Neurol.，1997，42，159。
因此，根据本发明的实施方案，提供治疗和/或预防阿尔茨海默 氏病患者痴呆的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的式I-III 的化合物以抑制淀粉样β肽(优选Aβ1-42)与nAChR，优选α-7nAChR， 最优选人α-7nAChR的结合(以及治疗和/或预防阿尔茨海默氏病的其 它临床表现，包括但不限于认知和语言缺陷、失用、抑郁、妄想和其 它神经精神症状和征候以及运动和步态异常的方法)。
本发明还提供治疗其它淀粉样变疾病，例如遗传性脑血管病、 非神经性遗传性淀粉样变、唐氏综合征、巨球蛋白血症、继发性家族 性地中海热、穆-韦二氏综合征、多发性骨髓瘤、胰腺和心脏相关性 淀粉样变、慢性血液透析性关节病(anthropathy)以及芬兰和衣阿华淀 粉样变的方法。
此外，烟碱性受体参与机体对酒精摄入的反应，在其中起作用。 因此，α-7nAChR激动剂可以用于治疗酒精戒断症状和用于抗中毒 (anti-intoxication)治疗。因此，根据本发明的实施方案，提供治疗患 者酒精戒断症状或用抗中毒治疗治疗患者的方法，所述方法包括给予 所述患者有效量的式I-III的化合物。
α-7nAChR亚型的激动剂还可用于针对与中风和缺血有关的损 伤和谷氨酸诱导的兴奋性中毒进行神经保护。因此，根据本发明的实 施方案，提供治疗患者以提供针对与中风和缺血有关的损伤和谷氨酸 诱导的兴奋性中毒的神经保护的方法，所述方法包括给予所述患者有 效量的式I-III的化合物。
如上所述，α-7nAChR亚型的激动剂还可用于治疗尼古丁成瘾， 诱导戒烟、治疗疼痛、治疗时差综合征、肥胖、糖尿病、炎症和脓毒 症。因此，根据本发明的实施方案，提供治疗患有尼古丁成瘾、疼痛、 时差综合征、肥胖和/或糖尿病的患者的方法，或诱导患者戒烟的方 法，所述方法包括给予所述患者有效量的式I-III的化合物。
此外，式I-III的化合物的标记衍生物(例如C11或F18标记衍生物) 由于其对α-7nAChR的亲和力，所以可用于例如脑内该受体的神经成 像。因此使用这些标记活性剂体内进行受体成像可以使用例如PET 成像来进行。
记忆障碍的症状表现为获知新信息的能力障碍和/或不能回忆以 前获知的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，还可以是与疾病如阿尔 茨海默氏病、精神分裂症、帕金森氏病、亨廷顿氏病、皮克氏病、克 -雅病、HIV、心血管疾病和头部创伤以及与年龄有关的认知下降相关 的症状。
因此，根据本发明的实施方案，提供治疗患有例如轻度认知障 碍(MCI)、血管性痴呆(VaD)、年龄相关性认知下降(AACD)、与开心 手术相关的健忘症、心脏停搏和/或全身麻醉、早期接触麻醉药引起 的记忆缺陷、睡眠剥夺引起的认知障碍、慢性疲劳综合征、发作性睡 病、AIDS相关痴呆、癫痫相关认知障碍、唐氏综合征、酒精中毒相 关痴呆、药物/物质引起的记忆障碍、拳击员痴呆(拳击手综合征)的患 者和动物痴呆(例如狗、猫、马等)患者的方法，所述方法包括给予所 述患者有效量的式I-III的化合物。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括待治疗的具体症 状、症状的严重程度、给药途径、给药间隔的频率、所用的具体化合 物、化合物的效力、毒理学特征、药代动力学特征和任何有害副作用 的存在等。
本发明的化合物可以以α-7烟碱性受体激动剂例如以上提及的 已知α-7烟碱性受体激动剂化合物的一般常规剂量水平给予哺乳动物 特别是人。例如，这些化合物可以以单剂量或多剂量口服给予，剂量 水平例如为0.0001-10mg/kg/日，例如0.01-10mg/kg/日。单元剂型可 以含有例如1-200mg活性化合物。对于静脉内给药，所述化合物可 以以单剂量或多剂量给予。
在实施本发明的方法的过程中，当然可以理解所提到的特定缓冲 剂、介质、试剂、细胞、培养条件等无意于是限制性的，而应理解为 包括所有本领域普通技术人员认为在所讨论的特定内容中有用或有 价值的相关物质。例如，通常可以用一种缓冲系统或培养基代替另一 种缓冲系统或培养基，而仍然实现如果不是相同的话则是类似的效 果。本领域技术人员已充分了解这些系统和方法，因而能够在不进行 过度实验的情况下作出这种替代，从而在使用本文所公开的方法和步 骤中最佳地服务于它们的目的。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些 实施例的内容时，应该清楚地认识到它们毫无疑义提示本领域技术人 员关于根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下的实施例中，所有的温度未校对地以摄氏度为单位 给出；且除非另外指出，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本 文作为参考。
                       实施例
除非另外说明，所有的波谱均在Bruker Instruments NMR上在 300MHz处记录。偶联常数(J)以赫兹(Hz)表示，峰相对于TMS(δ0.00 ppm)给出。微波反应使用Personal Chemistry OptimizerTM微波反应器 在2.5mL或5mL Personal Chemistry微波反应器小瓶中进行。除非另 外说明，所有的反应均在200℃下进行一段固定的时间600秒。磺酸 离子交换树脂(SCX)购于Varian Technologies。除非另外说明，分析 HPLC在4.6mm×100mm Xterra RP18 3.5μ柱上进行，用20/80-80/20 水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)进行梯度洗脱6分钟。
酸的制备：
以下方法(1-10)详细说明不可商购获得的吲唑酸、苯并异噁唑酸 和苯并异噻唑酸的制备。
方法1：
方法1提供6-硝基吲唑-3-酸的制备及与二环碱偶联形成硝基取 代的衍生物的方法。
将3-碘-6-硝基吲唑(1mmol)、氰化铜(I)(2mmol)和N，N-二甲基 甲酰胺(3mL)加入5mL微波反应器中。将反应器密封，在185℃下 进行微波辐射600秒。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL) 之间分配，并将混合物经硅藻土(Celite)滤过。收集有机层，用盐水洗 涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到122mg 3-氰基-6硝基吲唑和6-硝基 吲唑的10/1混合物，为黄色固体。将3-氰基-6硝基吲唑和6-硝基吲 唑的10/1混合物溶于10N氢氧化钠中，将此亮橙色溶液在100℃下 加热1小时。将混合物冷却至室温，用3N盐酸小心酸化(pH＝1)。 分离出固体，用EtOAc研磨得到51mg 6-硝基吲唑-3-羧酸，为棕色 固体。根据方法A将该酸与二环碱偶联。
使用该方法制备以下酸：
6-硝基-1H-吲唑-3-羧酸。
方法2：
方法2提供吲唑酸硝化及与二环碱偶联形成硝基取代的衍生物 的方法。
将吲唑-3-羧酸乙酯(73.7mmol)溶于20mL浓硫酸中，将反应混 合物冷却至0℃。将浓硫酸(12mL)和70％硝酸(12mL)的混合物在1 小时内逐滴加入。将混合物在0℃下再搅拌1小时，倾至碎冰(200g) 上。真空过滤收集固体，用水分批洗涤，并真空干燥。将干燥固体悬 浮于250mL乙腈中，将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室 温，收集固体并真空干燥，得到5-硝基吲唑-3-羧基乙酯(53％)，为无 色固体。根据方法A将经碱水解得到的酸与二环碱偶联。
参考文献：Org.Synthesis，Coll.Vol.1，page 372。
使用该方法制备以下酸：
5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸。
方法3：
方法3提供用酮捕获吲唑芳基锂及与二环碱偶联形成杂环衍生 物的方法。
从酸开始通过与2倍过量的二碳酸二叔丁酯 (di-tert-butyldicarbonate)反应，然后用氢氧化钠处理来制备6-溴吲唑 -3-羧酸叔丁酯。在0℃下，向氢化钠(60％矿物油分散体)(4.8mmol) 在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中缓慢加入6-溴吲唑-3-羧酸叔丁酯 (4.0mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。在0℃下搅拌0.5小时后，将 混合物冷却至-78℃，加入1.7M叔丁基锂在戊烷(5.1mmol)中的溶液。 在-78℃下0.5小时后，逐滴加入四氢吡喃-4-酮(5mmol)在四氢呋喃(1 mL)中的溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并暖至0℃。用饱和 氯化铵水溶液终止反应混合物反应，将混合物在乙酸乙酯(100mL)和 水(100mL)之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸 镁)并浓缩。残余物经色谱法(70/30乙酸乙酯/己烷)纯化，得到6-(4- 羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(68％)，为无色固体。
将6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(0.86mmol) 溶于三氟乙酸(3mL)中，并将混合物在室温下保持16小时。真空除 去溶剂，将残余物用乙酸乙酯研磨，得到6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-羧酸(76％)。根据方法A将该酸与二环碱偶联。
将6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(1.0mmol)溶 于三氟乙酸(5mL)、三乙基硅烷(2mL)和二氯甲烷(3mL)中，将混合 物回流16小时。真空除去溶剂，将残余物用乙酸乙酯研磨，得到6-(四 氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(60％)，为褐色固体。根据方法A将该 酸与二环碱偶联。
使用该方法制备以下酸：
6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸，
6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法4：
方法4提供将取代的二氢吲哚二酮转化为相应的吲唑-3-羧酸的 方法。
取代的二氢吲哚二酮转化为相应的吲唑-3-羧酸与对吲唑-3-羧酸 所述的方法：Snyder，H.R.，等，J.Am.Chem.Soc.1952，74，2009基本 相同。将取代的二氢吲哚二酮(22.1mmol)用1N氢氧化钠(24mL)稀 释，并在50℃下加热30分钟。将该暗红色溶液冷却至室温，并保持 1小时。将反应混合物冷却至0℃，用0℃的亚硝酸钠(22.0mmol)在 水中(5.5mL)的溶液处理。在0℃下，用移液器将该溶液加入剧烈搅 拌的硫酸(2.3mL)在水中(45mL)的溶液的液面下面。加入过程用15 分钟，将反应再保持30分钟。在10分钟内将氯化锡(II)二水合物(52.7 mmol)在浓盐酸(20mL)中的冷溶液(0℃)加入反应混合物中，并将反应 混合物保持60分钟。过滤分离沉淀的固体，用水洗涤，干燥，得到 定量的余量物料(mass balance)。该物质的纯度(1H NMR和LC/MS)足 以用于下一步而无需进一步纯化。或者，将该酸在乙酸中重结晶得到 纯物质。
使用该方法制备以下酸：
5-溴吲唑-3-酸，
6-溴吲唑-3-酸，
5-三氟甲氧基吲唑-3-酸，
6-三氟甲基吲唑-3-酸，
5-甲氧基吲唑-3-酸。
方法5：
方法5提供从相应的苯硫酚制备取代的苯并异噻唑-3-羧酸。
向3-甲氧基苯硫酚(3.75g，26.7mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中 逐滴加入草酰氯(3.7mL，43mmol)。将混合物加热回流1.5小时。冷 却至室温，真空浓缩。将所得黄色油状物溶于二氯甲烷(50mL)中， 冷却至0℃，用氯化铝(4.30g，32.0mmol)分批处理。将混合物加热回 流30分钟，冷却至室温，在搅拌下倾入冰水中。分离有机层，依次 用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤， 并真空浓缩。残余物经色谱法(4/1乙酸乙酯/己烷)纯化，得到2.46g (47％)6-甲氧基-1-苯并噻吩-2，3-二酮，为橙色固体。
向该二酮(86mg，0.44mmol)在30％氢氧化铵水溶液(2.0mL)中 的混合物中加入35％过氧化氢水溶液(0.2mL)，将反应混合物保持12 小时。过滤分离沉淀的粉色固体，用水洗涤，在高度真空下干燥得到 39mg(42％)6-甲氧基苯并异噻唑-3-甲酰胺。
向该酰胺(1.14g，5.46mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10 N氢氧化钠(12mL)。将混合物加热回流12小时，冷却至室温，缓慢 加入浓盐酸将溶液酸化至pH＜2。有机层用二氯甲烷(2×)萃取，用硫 酸钠干燥。粗产物经色谱法(300/50/1二氯甲烷/甲醇/甲酸)纯化，得到 1.02g(89％)6-甲氧基苯并异噻唑-3-羧酸，为粉色固体。
使用该方法制备以下酸：
苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
6-溴苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
5-溴苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
5-甲氧基苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
6-甲氧基苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
7-甲氧基苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
6-乙氧基苯并[d]异噻唑-3-酸。
方法6：
方法6提供溴化苯并异噻唑-3-羧酸酯和溴化吲唑-3-羧酸酯和格 氏试剂之间偶联生成烷基取代和杂环基取代的酸的方法。
在室温下，用四氢呋喃(60mL)稀释0.5M环丙基溴化镁(25.0 mmol，3.7eq)在四氢呋喃中的溶液，并用0.5M氯化锌(25.0mmol， 3.7eq)在四氢呋喃中的溶液处理。10分钟后，将溴化苯并异噻唑-3- 羧酸乙酯(0.30mmol)和二(三苯基膦)氯化钯(II)(0.95mmol，0.1eq)加 入该悬浮液中。将反应混合物在室温下保持1小时，然后在65℃下1 小时。用饱和氯化铵水溶液终止反应物反应，并用二氯甲烷(3×)萃取。 用硫酸钠干燥萃取液，并浓缩至干。残余物经色谱法使用100/0-90/10 二氯甲烷/甲醇梯度洗脱进行纯化，得到环丙基取代的酰胺。将该酰 胺溶于甲醇/四氢呋喃/水(90/10/20mL)的混合物中，用氢氧化钠处理 (5.8g)。将混合物加热回流12小时，冷却至室温，过滤，缓慢加入 浓盐酸将混合物酸化至pH＜2。水层用乙酸乙酯(2×)萃取，用硫酸钠 干燥。将萃取液浓缩，得到酸，收率为38％。根据方法A将该酸与 二环碱偶联。
将该方法稍微改动用于将溴化吲唑-3-哌啶甲酰胺与各种格氏试 剂衍生化。噻唑的格氏试剂可商购获得。或者，可以根据Reeder，M.R.； 等Org.Proc.Res.Devel.2003，7，696中所述的方法生成芳基锂和相应 的芳基锌试剂。根据这一方法制备噁唑、4-甲基噻唑和5-甲基噻唑的 锌试剂。
使用该方法制备以下酸：
6-环丙基苯并[d]异噻唑-3-羧酸，
6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸，
5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸，
5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸，
5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸，
6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸，
6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸，
6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法7：
方法7提供7-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸的制备方法。
将1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮鎓二环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸盐)(1.00 g，2.82mmol)加入6-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(500mg，2.27mmol) 在乙腈(15.0mL)中的溶液中，将反应混合物在室温下保持18小时。 将反应物在水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)之间分配，将分离的有机层 用盐水(25mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。残余物经色谱法(95/-80/20 己烷/乙酸乙酯)纯化，得到541mg(23％)氟化酯。用5.0M氢氧化钠 (2.00mL)稀释该酯(124mg，0.520mmol)在乙醇(5.00mL)中的溶液，将 混合物在室温下保持18小时。用6N盐酸酸化反应物，并在水(50mL) 和乙酸乙酯(50mL)之间分配。分层，用盐水(25mL)洗涤有机层，干 燥(硫酸镁)，并真空浓缩，得到109mg(84％)酸。根据方法A将该酸 与二环碱偶联。
使用该方法制备以下酸：
7-氟-6-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸。
方法8：
方法8详细描述从2，5-二溴硝基苯制备苯并异噁唑-3-羧酸。
在30分钟内将丙二酸二乙酯(12.6g，79mmol加入氢化钠(3.16g， 132mmol)在二甲亚砜(60mL)中的悬浮液中。反应温度升至60℃，混 合物变得澄清。加入1，4-二溴-2-硝基苯(10g，36.0mmol)，将溶液在 100℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，倾入冰(300g-400g) 中。过滤分离沉淀的固体，干燥，得到11.0g产物(89％)。
用2N氢氧化钠溶液(32mL，63mmol)稀释该酯(11.0g，32.0 mmol)，并将反应混合物在室温下保持16小时。水层用二氯甲烷(20 mL)萃取，并酸化。过滤分离沉淀的固体，干燥，得到7.00g酸(89％)。
将硫酸(1mL)加入该酸(7.00g，27.0mmol)在乙醇(60ml)中的溶 液中。将反应混合物加热回流，保持2小时，并减压下浓缩。将残余 物在乙酸乙酯(250mL)和饱和碳酸钠(50mL)之间分配，用饱和碳酸钠 溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层。将有机层干燥(硫酸钠)并浓 缩，得到8.00g(98％)该酯，为液体。
在氮气氛下，用在乙醇(1.0L)中的钠(33.5g，1.46mol)形成乙醇 钠。
将亚硝酸异戊酯(225mL)加入在10L三颈圆底烧瓶中的该酯 (420g，1.46mol)在乙醇(3L)中的溶液中，将混合物加热至60℃。逐 滴加入由在乙醇(1L)中的金属钠(33.5g，1.46mmol)制备的乙醇钠溶 液，并将反应混合物保持2小时。将反应混合物冷却至室温，用2N 盐酸中和。用乙酸乙酯(4×2L)萃取反应混合物，将合并的有机层用水 (2×1L)和盐水(2×1L)洗涤，并干燥(硫酸钠)。残余物经色谱法(1/1-0/1 己烷/乙酸乙酯)纯化，得到110g产物(28％)。
在0℃和氮气氛下，将10％钯炭(1.5g)和三乙胺(7.5g，82.4mmol) 加入6-溴苯并异噁唑-3-羧酸乙酯(20g，0.081mol)在乙醇(300ml)中的 溶液中。抽空去除氮气氛，用氢气代替，将反应混合物保持1小时。 抽空去除氢气氛，用氮气代替，经硅藻土过滤除去钯。用乙醇(3×50mL) 洗涤滤饼，并浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)中，用水 (4×50mL)洗涤溶液，干燥(硫酸钠)并蒸发，得到13.0g产物，为黄色 固体(96％)。用氢氧化钠将该酯皂化得到酸。根据方法A将该酸与二 环碱偶联。
参考文献：Angell，R.M.；Baldwin，I.R.；Bamborough，P.；Deboeck， N.M.；Longstaff，T.；Swanson，S.WO04010995A1
使用该方法制备以下酸：
1，2-苯并异噁唑-3-羧酸。
方法9：
方法9提供从3-溴-4-硝基苯酚制备5-二氟甲氧基吲唑-3-酸的方 法。
将3-溴-4-硝基苯酚(10.0mmol)加入氢氧化钠(29.0mmol)在N，N- 二甲基甲酰胺(15mL)中的悬浮液中，将悬浮液在室温下保持15分钟。 将反应混合物冷却至0℃，并用氯二氟乙酸乙酯(20.0mmol)处理。将 反应混合物在70℃下加热16小时，并浓缩。用冰水(200mL)稀释残 余物，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓 缩，得到二氟甲醚，收率75％，为黄色油状物。
在0℃下将丙二酸二乙酯(328mmol)逐滴加入氢化钠(328mmol) 在二甲亚砜(40mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至60℃，保持 0.5小时。逐滴加入二氟甲醚(149mmol)在二甲亚砜(80mL)中的溶液， 将反应混合物在100℃下加热5小时。将冷却溶液倾入冰水中，水层 用二氯甲烷(3×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得 到粗二酯产物，收率112％，为油状物。将该二酯(167mmol)、氢氧 化钠(500mmol)和水(335mL)合并，在60℃下加热1小时。将反应混 合物冷却至室温，水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取。用浓盐酸将水层 的pH小心地调至1，将反应混合物在60℃下加热1小时。将悬浮液 冷却至5℃，过滤收集固体，并干燥，得到酸，收率61％。
在0℃下将乙酰氯(203mmol)逐滴加入乙醇(300mL)中。0.5小时 后，加入该酸(101mmol)，将反应混合物加热回流15小时。将反应 混合物浓缩，并将残余物在二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠(100 mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×200mL)进一步萃取，干燥(硫酸镁) 合并的有机层并浓缩，得到酯，收率为60％，为棕色油状物。
将该酯(60.4mmol)溶于乙醇(103mL)中，用水(71mL)稀释，用 氯化铵(243mmol)和铁粉(301mmol)处理。将反应混合物加热回流10 分钟，将悬浮液经硅藻土过滤，用乙醇洗涤滤饼三次。将滤液浓缩， 残余物悬浮于2N盐酸中，并剧烈搅拌0.5小时。将水层用乙酸乙酯 (3×50mL)洗涤，用5M氢氧化钠将pH调至9-10。用氯仿(3×100mL) 萃取水层，并干燥(硫酸镁)合并的有机层。将乙酸酐(392mmol)、亚 硝酸异戊酯(291mmol)和乙酸钾(51.0mmol)加入有机层中，将悬浮液 加热回流16小时。将溶液蒸发，并将残余物在饱和碳酸氢钠(50mL) 和二氯甲烷(100mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×100mL)进一步萃 取，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到N-乙酰基吲唑酯，收率 79％，为棕色油状物。
将该酯(63.8mmol)、氢氧化钠(193mmol)和水(65mL)合并，将 反应物在60℃下保持24小时。冷却至室温后，水层用二氯甲烷(3×50 mL)洗涤。用浓盐酸将水层pH调至1。过滤收集沉淀的固体，用水 和二氯甲烷洗涤并干燥，得到酸，收率27％。
使用该方法制备以下酸：
5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酸。
方法10：
方法10提供从4-硝基苯酚制备6-二氟甲氧基吲唑-3-酸的方法。
将4-硝基苯酚(162mmol)加入氢氧化钠(485mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(150mL)中的悬浮液中，将悬浮液在室温下保持15分钟。 将反应混合物冷却至0℃，用氯二氟乙酸乙酯(329mmol)处理。将反 应混合物在70℃下加热16小时并浓缩。将残余物用冰水(200mL)稀 释，用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩， 得到二氟甲醚，收率59％，为黄色油状物。
将该硝基酯(149mmol)溶于乙醇(37.5mL)中，用水(25mL)稀释， 并用氯化铵(84.7mmol)和铁粉(105mmol)处理。将反应混合物加热回 流30分钟，将悬浮液经硅藻土过滤。用乙醇洗涤滤饼三次，并浓缩 合并的滤液。将残余物溶于水中，用5M氢氧化钠将pH调至9-10。 水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩， 得到黄色油状物。将该油状物溶于乙酸酐(23.5mmol)中，并将反应混 合物在室温下保持16小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并用碳酸 氢钠固体中和。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到乙酰胺， 收率62％，为淡黄色固体。
将乙酸酐(19.6mmol)加入该乙酰胺(13.2mmol)在氯仿(20mL)中 的溶液中，将反应混合物加热至回流。逐滴加入发烟硝酸(16.0mmol)， 并将反应混合物在回流下保持30分钟。用水(20mL)稀释冷却的溶液， 水层用二氯甲烷(3×10mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩， 得到硝基酰胺，收率83％。
将该酰胺(11.0mmol)、氢氧化钠(43.8mmol)和水(10mL)合并， 将反应混合物在60℃下保持1.5小时。将反应物冷却至室温，过滤分 离沉淀的固体，用水洗涤并干燥，得到苯胺，收率98％，为淡黄色固 体。
将苯胺(15.7mmol)与40％氢溴酸(14.3g)和水(10mL)混合，将反 应混合物加热至80-90℃以使苯胺完全溶解。将反应混合物冷却至 0℃，在15分钟内加入亚硝酸钠(23.2mmol)在水(5.3mL)中的溶液。 将溶液在0-5℃下保持40分钟，并过滤。将溴化铜(I)(18.8mmol)溶 于40％氢溴酸(21mL)中，冷却至0℃。将重氮盐溶液缓慢加入该铜溶 液中，并将混合物在0-10℃下保持30分钟。将反应混合物在60℃下 加热30分钟，然后在100℃下加热10分钟以确保反应充分。将反应 混合物冷却至室温，用二氯甲烷(3×40mL)萃取。将合并的有机层用1 M氢氧化钠、水、1N盐酸和水洗涤。干燥(硫酸镁)有机层并浓缩， 得到硝基溴化物，收率76％，为淡黄色固体。
在0℃下，将丙二酸二乙酯(25.7mmol)逐滴加入氢化钠(25.8 mmol)在二甲亚砜(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至60℃， 并保持30分钟。逐滴加入硝基溴化物(11.7mmol)在二甲亚砜(7mL) 中的溶液，并将反应混合在100℃下加热5小时。将冷却的溶液倾入 冰水中，水层用二氯甲烷(3×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机 层并浓缩，得到粗二酯产物，为油状物。将该二酯(11.7mmol)、氢氧 化钠(35mmol)和水(20mL)合并，并在60℃下加热1小时。将反应混 合物冷却至室温，水层用二氯甲烷(3×100mL)洗涤。用浓盐酸将水层 的pH小心地调至1，将反应混合物在60℃下加热1小时。将悬浮液 冷却至0℃，过滤收集固体，干燥，得到酸，收率64％。
在0℃下将乙酰氯(15.3mmol)逐滴加入乙醇(50mL)中。30分钟 后加入该酸(7.69mmol)，并将反应混合物加热回流15小时。将反应 混合物浓缩，并将残余物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL) 之间分配。水层用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取，干燥(硫酸镁)合并 的有机层并浓缩，得到酯，收率94％，为棕色油状物。
在0℃下将乙酸酐(6.0mL)加入该酯(3.64mmol)和乙酸(7.0mL) 的悬浮液中。在15分钟内分批加入锌粉(14.6mmol)，将反应混合物 在0℃下保持30分钟，然后在室温下保持1.5小时。再加入锌粉(6.15 mmol)，并将反应物保持3小时。将悬浮液经硅藻土过滤，并浓缩滤 液。残余物在饱和碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。水 层用乙酸乙酯(3×20mL)进一步萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓 缩，得到乙酰胺，收率92％，为棕色油状物。
将乙酸酐(13.7mmol)、亚硝酸异戊酯(13.7mmol)和乙酸钾(2.04 mmol)加入该乙酰胺(3.92mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中，并将悬浮 液加热回流16小时。蒸发溶液，将残余物在饱和碳酸氢钠(10mL)和 二氯甲烷(20mL)之间分配。水层用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取， 干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到粗产物N-乙酰基吲唑酯，为 棕色油状物。
将该酯(3.36mmol)、氢氧化钠(10mmol)和水(5mL)合并，将反 应物在60℃下保持24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(3×30mL) 洗涤水层。用浓盐酸将水层pH调至1，过滤收集沉淀的固体，用水 和二氯甲烷洗涤并干燥，得到酸，收率26％。
使用该方法制备以下酸：
6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酸。
胺的制备：方法11：
方法11详细描述从2，5-二氨基己二酸二乙酯制备2-甲基-2，5-二 氮杂二环[2.2.2]辛烷。
在室温下将苯甲醛(21.8mmol)加入2，5-二氨基己二酸二乙酯二 盐酸盐(10.0mmol)在无水乙醇(75mL)和乙酸(10mL)中的溶液中。将 所得混合物在80℃下加热2小时。将反应混合物冷却至室温，分小 批加入三乙酰氧基硼氢化钠(54.2mmol)。将所得白色悬浮液在室温下 保持16小时，并浓缩。将残余物用水稀释，冷却至0℃，并用1N 氢氧化钠将pH调至9。水层用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，将合并的 有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩，得到3.05g白色固体。将 甲醇钠(25重量％，23mmol)加入二苄胺在乙醇(200mL)中的溶液中， 将反应混合物加热回流16小时。将反应混合物冷却至室温，并浓缩。 残余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用1N盐酸洗涤，干燥(硫酸镁)并 浓缩，得到二环内酰胺，收率47％，为无色固体。
在氮气氛下，将硫酸(15.8mmol)逐滴加入氢化铝锂(31.6mmol) 在四氢呋喃(50mL)中的搅拌悬浮液中。在0℃下将混合物保持30分 钟，并将上清液逐滴加入至该二环内酰胺(1.5mmol)在四氢呋喃(50 mL)中的溶液中。将反应混合物暖至室温，保持16小时。通过分批 加入固体十水合硫酸钠(2.5g)小心地终止反应混合物反应。将反应混 合物用2M氢氧化钠(10mL)稀释，经硅藻土过滤，并浓缩滤液。残 余物用2N盐酸(100mL)稀释，用乙酸乙酯萃取。用2M氢氧化钠将 水层pH调至9，用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水 洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。用通过将乙酰氯(0.5mL)加入甲醇(10mL) 中原位产生的盐酸甲醇溶液在室温下处理所得淡黄色油状物10分 钟。减压除去挥发物得到二环二胺二盐酸盐，收率92％，为灰白色泡 沫状固体。
将该二胺(3.00mmol)和10％钯炭(200mg)在甲醇(100mL)和浓盐 酸(2mL)中的悬浮液在氢气氛下放置，并保持16小时。过滤除去催 化剂，用水洗涤滤饼。将滤液浓缩得到二环二胺二盐酸盐，收率88％， 为无色固体。
在0℃下将二碳酸二叔丁酯(6.5mmol)在异丙醇(15mL)中的溶液 逐滴加入该二胺(7.06mmol)在异丙醇(100mL)、水(35mL)和1M氢 氧化钠(6.5mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃下保持1.5小时，并 浓缩至约50mL。用固体氯化钠饱和所得的含水浆液，用2M氢氧化 钠将pH调至10。用乙酸乙酯(3×35mL)萃取水层，将合并的有机层 用盐水洗涤，并干燥(硫酸镁)。减压除去挥发物，得到单保护的二胺 粗产物，收率42％，为淡黄色油状物。
将甲醛(37％水溶液，7.43mmol)和乙酸(4.46mmol)加入粗胺(2.97 mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液中。10分钟后向反应混合物中分 小份加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(5.94mmol)，将反应混合物保持 16小时。用10％饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)稀释反应混合物，用乙 酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(硫酸镁) 并浓缩，得到淡黄色残余物。将残余物溶于二噁烷(25mL)中，并用 浓盐酸(12.5mL)稀释。30分钟后除去挥发物，得到一甲基二环碱， 收率40％，为无色固体。利用N-甲基化和除去氨基甲酸酯保护基的 方法制备2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐。
参考文献：Newman，H.J.Heterocyclic Chem.1974，11，449.Sturm， P.A.；Henry，D.W.J.Med.Chem.1974，17，481。
使用该方法制备以下碱：
2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛烷二盐酸盐，
(1S，4S)-2-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷二盐酸盐。
合成方法：
以下方法(A-G)详细描述取代的二环碱衍生物的制备。
方法A：
方法A提供二环碱与羧酸偶联生成甲酰胺(carboxamide)衍生物 的方法。
向羧酸(1mmol)在四氢呋喃(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL) 中的溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(3mmol)和二环碱胺二盐酸盐(1 mmol)。将反应混合物在室温和氮气氛下保持30分钟，然后加入 HATU(1.00mmol)。18小时后，将反应混合物在饱和碳酸钾水溶液 和95/5二氯甲烷/甲醇之间分配。水层用95/5二氯甲烷/甲醇(2×)萃取， 将合并的有机层用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残余物 经硅胶闪蒸色谱法使用[90/10/1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵]作为洗脱剂 进行纯化，得到甲酰胺产物。
根据方法A制备以下实施例：
实施例1：3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰基]-1H-吲唑 盐酸盐

使用方法A制备，收率28％。1H NMR(CD3OD)δ8.22(m，1H)； 7.61(m，1H)；7.45(m，1H)；7.27(m，1H)；3.82(m，1H)；3.51(m，2H)； 2.30(m，1H)；2.07(m，1H)。LC/MS(EI)tR 3.55min，m/z 243(M++1)。
实施例2：3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 3.04min，m/z 340 (M++1)。
实施例3：3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-1H-吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 2.85min，m/z 257 (M++1)。
实施例4：3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲 唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 2.83min，m/z 271 (M++1)。
实施例5：3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-6-(1，3- 噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率20％。LC/MS(EI)tR 2.87min，m/z 376 (M++1)。
实施例6：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐

使用方法A制备，收率56％。LC/MS(EI)tR 2.53min，m/z 274 (M++1)。
实施例7：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噻唑

使用方法A制备，收率77％。LC/MS(EI)tR 2.75min，m/z 274 (M++1)。
实施例8：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1，2-苯并异噁唑甲酸盐

使用方法A制备，收率20％。LC/MS(EI)tR 3.48min，m/z 258 (M++1)。
实施例9：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(1，3噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 2.87min，m/z 340 (M++1)。
实施例10：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 2.76min，m/z 354 (M++1)。
实施例11：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 2.9min，m/z 354 (M++1)。
实施例12：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 2.85min，m/z 339 (M++1)。
实施例13：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率45％。LC/MS(EI)tR 4.82min，m/z 341 (M++1)。
实施例14：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 5.25min，m/z 324 (M++1)。
实施例15：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 2.69min，m/z 362 (M++1)。
实施例16：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.18min，m/z 354 (M++1)。
实施例17：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.18min，m/z 354 (M++1)。
实施例18：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 2.79min，m/z 341 (M++1)。
实施例19：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.04min，m/z 341 (M++1)。
实施例20：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(三氟甲基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率45％。LC/MS(EI)tR 3.85min，m/z 325 (M++1)。
实施例21：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-7-(三氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 4.66min，m/z 341 (M++1)。
实施例22：5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二 氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 2.83min，m/z 339 (M++1)。
实施例23：5-(二氟甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率35％。LC/MS(EI)tR 2.52min，m/z 323 (M++1)
实施例24：5-溴-3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰 基]-1H-吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率45％。LC/MS(EI)tR 4.76min，m/z 321/323 (M++1)。
实施例25：5-甲氧基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率20％。LC/MS(EI)tR 2.85min，m/z 301 (M++1)。
实施例26：3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-5-甲氧基-1H- 吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 2.87min，m/z 287 (M++1)。
实施例27：5-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1H-吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率35％。LC/MS(EI)tR 2.85min，m/z 287 (M++1)。
实施例28：5-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率45％。LC/MS(EI)tR 2.51min，m/z 287 (M++1)。
实施例29：6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二 氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 2.8min，m/z 339 (M++1)。
实施例30：6-(二氟甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率35％。LC/MS(EI)tR 2.47min，m/z 323 (M++1)。
实施例31：6-溴-3-[(1S，4S)-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基羰 基]-1H-吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率45％。LC/MS(EI)tR 3.71min，m/z 321/323 (M++1)。
实施例32：6-环丙基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐

使用方法A制备，收率56％。LC/MS(EI)tR 4.48min，m/z 314 (M++1)。
实施例33：6-乙氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐

使用方法A制备，收率43％。LC/MS(EI)tR 3.79min，m/z 318 (M++1)。
实施例34：3-(2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基羰基)-6-甲氧基-1H- 吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 2.89min，m/z 287 (M++1)。
实施例35：6-甲氧基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率28％。LC/MS(EI)tR 2.83min，m/z 301 (M++1)。
实施例36：6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐

使用方法A制备，收率64％。LC/MS(EI)tR 2.97min，m/z 304 (M++1)。
实施例37：6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1，2-苯并异噻唑

使用方法A制备，收率85％。LC/MS(EI)tR 3.06min，m/z 304 (M++1)。
实施例38：6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1H-吲唑盐酸盐

使用方法A制备，收率35％。LC/MS(EI)tR 2.83min，m/z 287 (M++1)。
实施例39：6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率35％。LC/MS(EI)tR 2.83min，m/z 287 (M++1)。
实施例40：7-氟-6-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法A制备，收率31％。LC/MS(EI)tR 2.54，m/z 305(M++1)。
实施例41：7-甲氧基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚 -2-基]羰基}-1，2-苯并异噻唑甲酸盐

使用方法A制备，收率50％。LC/MS(EI)tR 2.6min，m/z 304 (M++1)。
方法B：
方法B提供溴化和碘化二环碱甲酰胺与硼酸之间偶联生成芳基 取代的或杂芳基取代的衍生物的方法。
在5mL微波反应器中加入溴化二环碱甲酰胺(0.3mmol)、硼酸 (0.6mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.03mmol)、三叔丁基膦四氟 硼酸盐(0.06mmol)和碳酸钾(0.8mmol)。将反应器抽空，充入氩气， 用N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)稀释内容物。将反应器密封，在200℃ 下微波辐射600秒。将反应混合物经硅藻土过滤(甲醇洗涤)，加样于 5g SCX柱上。用甲醇(50mL)洗涤柱，用在甲醇中的2M氨水洗脱产 物并浓缩。残余物经色谱法[1/1-0/1乙酸乙酯/(70/30/1乙酸乙酯/甲醇 /氢氧化铵)]，然后经制备HPLC用95/5-20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％ 甲酸)梯度洗脱8分钟进行纯化，得到杂芳基取代的产物。
使用方法B制备以下的实施例。
实施例42：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。1H NMR(CD3OD)δ8.48(m，2H)； 7.75(m，1H)；7.58(m，1H)；7.32(m，2H)；7.08(m，1H)；4.25(m，1H)； 3.70(m，2H)；3.32(m，1H)；2.85(d，3H)；2.22(m，2H)，LC/MS(EI)tR 5.03min，m/z 339(M++1)。
实施例43：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(4-甲基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.33min，m/z 353 (M++1)。
实施例44：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.32min，m/z 353 (M++1)。
实施例45：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-苯基-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.17min，m/z 333 (M++1)。
实施例46：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.13min，m/z 339 (M++1)。
实施例47：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(3-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 4.3min，m/z 339 (M++1)。
实施例48：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(4甲基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率20％。LC/MS(EI)tR 5.35min，m/z 353 (M++1)。
实施例49：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(5-甲基-2-呋喃基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.35min，m/z 337 (M++1)。
实施例50：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-6-(5-甲基-2-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 4.67min，m/z 353 (M++1)。
实施例51：5-(2-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 41min，m/z 323 (M++1)。
实施例52：5-(3-氟苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.28min，m/z 351 (M++1)。
实施例53：5-(4-氟苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 5.25min，m/z 351 (M++1)。
施例54：5-(4-甲氧基苯基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率20％。LC/MS(EI)tR 5.19min，m/z 363 (M++1)。
实施例55：6-(2-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 4.9min，m/z 323 (M++1)。
实施例56：6-(3-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 3.93min，m/z 323 (M++1)。
方法C：
方法C提供二环碱甲酰胺与醛(carboxaldehyde)之间还原偶联生 成叔胺衍生物的方法。
向二环碱甲酰胺盐酸盐(0.4mmol)、醛(1.0mmol)、N，N-二异丙 基乙胺(1.2mmol)和乙酸(0.48mmol)的悬浮液中加入三乙酰氧基硼氢 化钠(0.68mmol)。将反应混合物在室温下保持2小时，倾入水中，用 95/5二氯甲烷/甲醇(2×30mL)萃取，并将合并的萃取液浓缩。残余物 经制备HPLC使用95/5-20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)梯度洗脱 8分钟进行纯化，得到叔胺产物。
使用方法C制备以下实施例：
实施例57：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法C或A制备，收率30％。1H NMR(CD3OD)δ8.42(s，1H)； 8.23(m，1H)；7.85(m，1H)；7.77(m，1H)；7.64(m，1H)；4.15(m，2H)； 4.01(m，2H)；2.51(d，3H)；2.11(m，2H)。LC/MS(EI)tR 2.5min，m/z 257(M++1)。
实施例58：3-{[(1S，4S)-5-乙基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-1H-吲唑

使用方法C制备，收率45％。LC/MS(EI)tR 2.77min，m/z 271 (M++1)。
实施例59：N-(环丙基甲基)-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛 -2-基)羰基]-1H-吲唑-5-胺

根据方法C制备，收率70％。LC/MS(EI)tR 1.33min，m/z 340 (M++1)。
实施例60：N-(环丙基甲基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑-5-胺

使用方法C制备，收率80％。LC/MS(EI)tR 1.36min，m/z 326 (M++1)。
实施例61：N，N-二甲基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基) 羰基]-1H-吲唑-5-胺甲酸盐

使用方法C制备，收率58％。LC/MS(EI)tR 1.49min，m/z 314 (M++1)。
实施例62：N，N-二甲基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑-5-胺甲酸盐

使用方法C制备，收率51％。LC/MS(EI)tR 1.5min，m/z 300 (M++1)。
实施例63：N，N-二甲基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑-6-胺甲酸盐

使用方法C制备，收率59％。LC/MS(EI)tR 1.5min，m/z 300 (M++1)。
实施例64：5-溴-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑

使用方法C或A制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 3.57min，m/z 335/337(M++1)。
实施例65：3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基]羰 基}-5-(3-噻吩基)-1H-吲唑甲酸盐

使用方法C或B制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 417min，m/z 339 (M++1)。
实施例66：5-(3-呋喃基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1] 庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法C或B制备，收率15％。LC/MS(EI)tR 4.1min，m/z 323 (M++1)。
方法D：
方法D提供甲氧基取代的吲唑二环碱酰胺去甲基生成酚衍生物 以及之后该酚与各种烷基化试剂反应的方法。
用二氯甲烷(60mL)和二氯乙烷(15mL)稀释甲氧基吲唑二环碱 酰胺(6.98mmol)，将溶液冷却至-78℃。在30分钟内逐滴加入1.0M 三溴化硼在二氯甲烷(35mmol)中的溶液。将反应混合物暖至室温， 保持20小时。再加入另一等份在二氯甲烷(6mmol)中的三溴化硼， 将反应物再保持16小时。用甲醇(30mL)缓慢终止反应物反应，并浓 缩至干。残余物经色谱法使用二氯甲烷/甲醇(90/10)洗脱，然后使用 二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(90/10/1)的混合物洗脱进行纯化，得到酚 (54％)，为棕色固体。将该酚(0.734mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10 mL)中，用碳酸钾(1.46mmol)和烷基溴(0.95mmol)处理。将反应物在 室温下保持16小时，过滤，并浓缩至干。将残余物经制备HPLC使 用95/5-20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)梯度洗脱8分钟进行纯 化，得到醚产物。
根据方法D制备以下实施例：
实施例67：5-羟基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑

使用方法D制备，收率64％。1H NMR(Me2SO-d6)δ10.76(s，1H)； 8.90(s，1H)；8.25(m，2H)；7.99(s，1H)；7.85(m，1H)；4.46(br，1H)；3.62 (m，1H)；3.38(m，1H)；3.20(m，3H)；2.20(m，2H)；1.85(m，2H)，LC/MS (EI)tR 0.75，m/z 273(M++1)。
实施例68：5-(环戊氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法D制备，收率25％。1H NMR(CD3OD)δ8.48(m，2H)； 7.75(m，1H)；7.58(m，1H)；7.32(m，2H)；7.08(m，1H)；4.25(m，1H)； 3.70(m，2H)；3.32(m，1H)；2.85(d，3H)；2.22(m，2H)，LC/MS(EI)tR 5.25min，m/z 341(M++1)。
实施例69：5-(环丙基甲氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法D制备，收率25％。LC/MS(EI)tR 2.85min，m/z 327 (M++1)。
实施例70：6-(环戊氧基)-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑甲酸盐

使用方法D制备，收率30％。LC/MS(EI)tR 6.1min，m/z 341 (M++1)。
方法E：
方法E提供硝基取代的二环碱酰胺还原形成苯胺衍生物的方法。
向通过方法A制备的硝基取代的二环碱(3.8mmol)在甲醇(100 mL)中的溶液中加入10％钯炭(200mg)。将反应物在氢气(60psi)下放 置并振摇过夜。经硅藻土垫过滤除去催化剂，用甲醇(100ml)洗涤滤 垫。合并滤液并浓缩，得到期望的产物。
使用方法E制备以下实施例：
实施例71：5-氨基-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑

使用方法E制备，收率92％。1H NMR(CD3OD)δ7.36(d，J＝12.0， 1H)，7.31(s，1H)，7.0(d，J＝12.0，1H)，4.03(m，1H)，3.62(m，1H)，3.31 (s，3H)，3.10(m，2H)，3.01(m，2H)，2.30-2.00(m，2H)，1.98-1.75(m， 2H)。LC/MS(EI)tR 1.71min，m/z 286(M++1)。
实施例72：5-氨基-3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2- 基]羰基}-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑

使用方法E制备，收率74％。LC/MS(EI)tR 1.76min，m/z 272 (M++1)。
方法F：
方法F提供苯胺二环碱与酸氯化物和酸酐反应生成酰胺衍生物 的方法。
向苯胺(0.460mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中加入羰基氯(0.59 mmol)。将反应混合物保持2小时，并浓缩至干。所得残余物经制备 HPLC使用95/5-20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)梯度洗脱8分钟 进行纯化，得到酰胺产物。
使用方法F制备以下实施例：
实施例73：N-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑-5-基}环丙烷甲酰胺甲酸盐

使用方法F制备，收率28％。1H NMR(CD3OD)δ8.53(s，1H)，8.40 (s，1H)，7.86(s，1H)，4.70(m，1H)，4.33(m，1H)，4.20(m，1H)，3.90(m， 1H)，3.90(m，1H)，3.60-3.40(m，2H)，3.0(s，3H)，2.50-2.10(m，2H)， 2.10-1.90(m，2H)，1.80(m，1H)，0.93(m 2H)，0.85(m，2H)。LC/MS(EI) tR 2.83min，m/z 354(M++1)。
实施例74：N-{1-(环丙基羰基)-3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2] 辛-2-基)羰基]-1H-吲唑-5基}环丙烷甲酰胺甲酸盐

使用方法F制备，收率9.4％。LC/MS(EI)tR 5.13min，m/z 422 (M++1)。
实施例75：N-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑-5-基)环丙烷甲酰胺甲酸盐

使用方法F制备，收率35％。LC/MS(EI)tR 2.78min，m/z 340 (M++1)。
方法G：
方法G提供苯胺二环碱与异氰酸酯反应形成脲衍生物的方法。
向苯胺(0.550mmol)在吡啶(4mL)的溶液中加入异氰酸酯(0.72 mmol)。将反应混合物保持16小时，并浓缩至干。将残余物经制备 HPLC使用95/5-20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)梯度洗脱8分钟 进行纯化，得到脲产物。
使用方法G制备以下实施例：
实施例76：N-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基] 羰基}-1H-吲唑-5-基)-N′-丙脲甲酸盐

使用方法G制备，收率29％。1H NMR(CD3OD)δ8.42(宽峰， 1H)，8.21-8.14(m，2H)，7.47(m，1H)，4.40-4.20(m，1H)，3.60(m，1H)， 3.30(s，3H)，3.20(m，2H)，3.10(t，J＝6.0，2H)，2.90(m，2H)，2.50-2.10 (m，2H)，2.10-1.85(m，2H)，1.50(q，J＝6.0，2H)，0.98(t，J＝6.0，3H)。 LC/MS(EI)tR 2.84min，357(M++1)。
实施例77：3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-N-丙 基-5-{[(丙氨基)羰基]氨基}-1H-吲唑-1-甲酰胺甲酸盐

使用方法G制备，收率7.8％。LC/MS(EI)tR 5.11min，m/z 456 (M++1)。
实施例78：N-(4-氟苄基)-N′-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑-5-基)脲甲酸盐

使用方法G制备，收率27％。LC/MS(EI)tR 4.74min，m/z 423 (M++1)。
实施例79：N-(4-氟苄基)-5-({[(4-氟苄基)氨基]羰基}氨基)-3-[5- 甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑-1-甲酰胺甲酸盐

使用方法G制备，收率5.2％。LC/MS(EI)tR 5.9min，m/z 588 (M++1)。
实施例80：N-环戊基-N′-(3-{[(1S，4S)-5-甲基-2，5-二氮杂二环 [2.2.1]庚-2-基]羰基}-1H-吲唑-5-基)脲甲酸盐

使用方法G制备，收率32％。LC/MS(EI)tR 2.85min，m/z 383 (M++1)。
实施例81：N-环戊基-5-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-3-[(5-甲基 -2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰基]-1H-吲唑-1-甲酰胺甲酸盐

使用方法G制备，收率6.6％。LC/MS(EI)tR 5.46min，m/z 508 (M++1)。
实施例82：N-(4-氟苄基)-N′-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛 -2-基)羰基]-1H-吲唑-5-基}脲甲酸盐

使用方法G制备，收率22％。LC/MS(EI)tR 4.78min，m/z 437 (M++1)。
实施例83：N-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)羰 基]-1H-吲唑-5-基}-N′-丙脲甲酸盐

使用方法G制备，收率33％。LC/MS(EI)tR 3.11min，m/z 372 (M++1)。
实施例84：N-环戊基-N′-{3-[(5-甲基-2，5-二氮杂二环[2.2.2]辛-2- 基)羰基]-1H-吲唑-5-基}脲甲酸盐

使用方法G制备，收率34％。LC/MS(EI)tR 2.9min，m/z 397 (M++1)。
实施例85：[3H]MLA结合
材料：
大鼠脑：Pel-Freez Biologicals，CAT No.56004-2
蛋白酶抑制剂混合片：Roche，CAT No.1697498
膜制备物
将在20体积(w/v)含蛋白酶抑制剂(每片50ml)的0.32M冰冷蔗 糖中的大鼠脑用polytron在设定11下匀浆10秒，然后在1000g、4℃ 下离心。将上清液在20000g、4℃下再次离心20分钟。将沉淀重悬 于结合缓冲液(200mM TRIS-HCl，20mM HEPES，pH 7.5，144mM NaCl，1.5mM KCl，1mM MgSO4，2mM CaCl2，0.1％(w/v)BSA)中，并 将膜制备物储存于-80℃下。
对于饱和测定，200μl于结合缓冲液中的测定混合物含有200μg 膜蛋白、0.2-44nM[3H]MLA。用1μM MLA定义非特异性结合。用 2nM[3H]MLA和期望的一系列化合物进行竞争测定。将测定混合物 在22℃下温育2小时，然后使用Tomtec收集器用在结合缓冲液中的 0.3％PEI预浸泡的GF/B滤纸收集。用结合缓冲液将滤纸洗涤三次， 用Trilux计数放射性。
本发明的优选化合物的结合亲和力为26微摩尔至64纳摩尔， 特别是2.5微摩尔至64纳摩尔。
可以通过用本发明的一般或具体描述的反应物和/或方法条件代 替前述实施例中所用的反应物和/或方法条件来重复前面的实施例并 取得类似的成功。
虽然例示了本发明的特定化合物和生产，但是显然可以在不背离 本发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。
本申请要求于2003年12月22日提交的申请60/530,891和2004 年9月3日提交的申请60/606,897的优先权，本文引入其全部公开内 容作为参考。