技术领域

本发明涉及新的3-取代的奎宁环衍生物，发现它们是烟碱性乙酰胆 碱受体的胆碱能配体以及这些单胺受体和转运蛋白的调节剂。

由于它们的药理学分布，因此本发明的这些化合物可用于治疗各种 不同的疾病或失调：与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱 能系统有关的疾病或失调、与平滑肌收缩有关的疾病或失调、内分泌疾 病或失调、与神经变性有关的疾病或失调、与炎症有关的疾病或失调、 疼痛和因终止化学物质的滥用而引起的脱瘾症状。

                      背景技术

Nilsson等人[Nilsson BM、Sundquist S、Johansson G、Nordvall G、Glas G、Nillvebrant L和Hacksell U； J.Med.Chem.1995 38 473-487] 描述了某些3-杂芳基取代的奎宁环-2-烯衍生物包括3-(2-苯并呋喃基) 奎宁环-2-烯、3-(3-苯并呋喃基)奎宁环-2-烯、3-(2-苯并噻吩基)奎宁 环-2-烯、3-(3-苯并噻吩基)奎宁环-2-烯、3-(2-苯并噁唑基)奎宁环-2- 烯、3-(2-苯并噻唑基)奎宁环-2-烯、3-(2-苯并呋喃基)-奎宁环和 3-(2，3-二氢苯并呋喃-2-基)奎宁环的合成和蕈毒碱活性。

Nordvall等人[Nordvall G、Sundquist S、Johansson G、Glas G、 Nilvebrant L和Hacksell U； J.Med.Chem.1996 39 3269-3277]描 述了某些奎宁环-2-烯衍生物包括3-(2-苯并呋喃基)-奎宁环-2-烯和 3-(2-呋喃并[3，2-b]吡啶基)奎宁环-2-烯的合成和蕈毒碱活性。

Johansson等人[Johansson G、Sundquist S、Nordvall G、Nilsson BM、Brisander M、Nilvebrant L和Hacksell U； J.Med.Chem.1997 40 3804-3819]描述了某些用作蕈毒碱拮抗剂的奎宁环-2-烯衍生物的 合成。

WO 93/23395 (Kabi Pharmacia)描述了杂芳族奎宁环烯 (quinuclidinene)及其对蕈毒碱乙酰胆碱受体的活性。

然而，从未描述过本发明的3-取代的杂芳族奎宁环衍生物。

                      发明概述

本发明旨在提供新的奎宁环衍生物，它们是烟碱和/或该单胺受体 的调节剂，并且所述调节剂可用于治疗与胆碱能受体，特别是烟碱性乙 酰胆碱受体(nAChR)、5-羟色胺受体(5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲 肾上腺素受体(NER)、以及5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺 素(NE)的生物源性胺转运蛋白有关的疾病或失调。

由于它们的药理学分布，因此本发明的这些化合物可用于各种不同 的疾病或失调：治疗与中枢神经系统(CNS)、周围神经系统(PNS)的胆碱 能系统有关的疾病或失调、与平滑肌收缩有关的疾病或失调、内分泌疾 病或失调、与神经变性有关的疾病或失调、与炎症有关的疾病或失调、 疼痛和因终止化学物质的滥用而引起的脱瘾症状。

本发明的这些化合物也可用作各种诊断方法、特别是体内受体成像 (神经影像)中的诊断工具或监测剂，并且它们可以标记或未标记的形式 使用。

因此，在第一个方面，本发明提供了式I表示的3-取代的奎宁环衍 生物：

其中

----代表任选的双键；和

R′代表吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，所述杂芳基任选被如下 取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基 烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、链烯 基、链烯氧基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、炔氧基、烷硫基、 烷硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、卤代烷基、羟基、卤代 烷氧基、氰基、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟、芳基、杂芳基、和 /或式-(CO)R4、-COOR4、-O(CO)R4、-CONR3R4、-NH-CO2R3、-NHCO-R3或 -OCO-NR3R4的基团；其中式R3和R4彼此独立地代表氢或烷基；

其任意对映异构体或对映异构体的任意混合物、或其药用可接受的 盐、或其氮杂-鎓-盐。

在第二个方面，本发明提供了药物组合物，它们包括治疗有效量的 本发明的3-取代的奎宁环衍生物、或其药用可接受的加成盐，以及至少 一种药用可接受的载体或稀释剂。

从另一方面来看，本发明涉及本发明的3-取代的奎宁环衍生物用于 治疗、预防或减轻对烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的作用有应答的疾病或 失调或病症的用途。

在又一方面，本发明提供了一种治疗或减轻活动物体，包括人的疾 病或失调的方法，所述疾病或失调对烟碱性乙酰胆碱受体调节剂的作用 有应答，所述方法包括步骤：给予需要的活动物体，包括人治疗有效量 的本发明的3-取代的奎宁环衍生物。

从以下的详细描述和实施例，本发明的其它目的对本领域技术人员 来说将是显而易见的。

                        发明详述

3-取代的奎宁环衍生物

在其第一个方面，本发明提供了新的式I的3-取代的奎宁环衍生 物：

其中

----代表任选的双键；和

R′代表吲哚基、苯并咪唑基或苯并三唑基，所述杂芳基任选被如下 取代基取代一次或多次：烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、烷氧基 烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、链烯 基、链烯氧基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、炔氧基、烷硫基、 烷硒基、亚甲二氧基、三氟甲磺酰氧基、卤素、卤代烷基、羟基、卤代 烷氧基、氰基、氨基、硝基、肟、烷基肟、酰基肟、芳基、杂芳基、和 /或式-(CO)R4、-COOR4、-O(CO)R4、-CONR3R4、-NH-CO2R3、-NHCO-R3或 -OCO-NR3R4的基团；其中式R3和R4彼此独立地代表氢或烷基；

其任意对映异构体或对映异构体的任意混合物、或其药用可接受的 盐、或其氮杂-鎓-盐。

在第一个优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 II的化合物：

其中

----代表任选的双键；和

R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、 链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、卤素、卤代烷基、羟基、 氰基、氨基、硝基、苯基、和/或式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、 -NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中式R2和R3彼此独立地代 表氢或烷基。

在第二个优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 III的化合物：

其中

R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、 链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、卤素、卤代烷基、羟基、 氰基、氨基、硝基、苯基、和/或式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、 -NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中式R2和R3彼此独立地代 表氢或烷基。

在更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式II或 III的化合物，其中R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、卤 代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在一甚至更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 II或III的化合物，其中R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在又一更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 II或III的化合物，其中R1和R2之一代表氢，并且R1和R2中另一个代 表烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在最优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是

3-(3-吲哚基)-奎宁环-2-烯；

3-(5-溴-3-吲哚基)-奎宁环-2-烯；

3-(5-甲氧基-3-吲哚基)-奎宁环-2-烯；

3-(5-苯基-3-吲哚基)-奎宁环-2-烯；

它的任意对映异构体或对映异构体的任意混合物、或其药用可接受 的盐、或其氮杂-鎓-盐。

在第三个优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 IV的化合物：

其中

----代表任选的双键；和

R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、 链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、卤素、卤代烷基、羟基、 氰基、氨基、硝基、苯基、和/或式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、 -NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中式R2和R3彼此独立地代 表氢或烷基。

在第四个优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式V 的化合物：

其中

R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、 链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、卤素、卤代烷基、羟基、 氰基、氨基、硝基、苯基、和/或式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、 -NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中式R2和R3彼此独立地代 表氢或烷基。

在更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式IV或 V的化合物，其中R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷 基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、卤代 烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在一甚至更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 IV或V的化合物，其中R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、烷氧基、卤 素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在又一更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 IV或V的化合物，其中R1和R2之一代表氢R1和R2中另一个代表烷基、 烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在最优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是

(±)-3-(1-苯并咪唑基)-奎宁环；

(±)-3-(2-三氟甲基-1-苯并咪唑基)-奎宁环；或

(±)-3-(5-三氟甲基-1-苯并咪唑基)-奎宁环；

它的任意对映异构体或对映异构体的任意混合物、或其药用可接受 的盐、或其氮杂-鎓-盐。

在第五个优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 VI的化合物：

其中

----代表任选的双键；和

R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、 链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、卤素、卤代烷基、羟基、 氰基、氨基、硝基、苯基、和/或式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、 -NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中式R2和R3彼此独立地代 表氢或烷基。

在第六个优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 VII的化合物：

其中

R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷氧基、 烷氧基烷基、环烷氧基、烷氧基环烷基、环烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、 链烯基、烷氧基链烯基、炔基、烷氧基炔基、卤素、卤代烷基、羟基、 氰基、氨基、硝基、苯基、和/或式-(CO)R3、-COOR3、-O(CO)R3、-CONR2R3、 -NH-CO2R2、-NHCO-R2或-OCO-NR2R3的基团；其中式R2和R3彼此独立地代 表氢或烷基。

在更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式VI或 VII的化合物，其中R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、环烷基、环烷基 烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羟基烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、卤 代烷氧基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在一甚至更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 VI或VII的化合物，其中R1和R2彼此独立地代表氢、烷基、烷氧基、 卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在又一更优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物是式 VI或VII的化合物，其中R1和R2之一代表氢，并且R1和R2中另一个代 表烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、氰基、氨基、硝基或苯基。

在最优选实施方式中，本发明的3-取代的奎宁环衍生物

(±)-3-(1-苯并三唑基)-奎宁环；

它的任意对映异构体或对映异构体的任意混合物、或其药用可接受 的盐、或其氮杂-鎓-盐。

取代基的定义

在本发明的上下文中，卤素代表氟、氯、溴或碘。

在本发明的上下文中，烷基是指一价饱和的、直链或支链烃链。该 烃链优选含有1-18个碳原子(C1-18-烷基)，更优选1-6个碳原子(C1-6-烷 基；低级烷基)，包括戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基和异己基。 在优选实施方式中，烷基代表C1-4-烷基，包括丁基、异丁基、仲丁基和 叔丁基。在本发明的另一优选实施方式中，烷基代表C1-3-烷基，它尤其 可以是甲基、乙基、丙基或异丙基。

在本发明的上下文中，链烯基是指含有一个或多个双键的碳链，包 括二-烯、三-烯和多-烯。在优选实施方式中，本发明的链烯基包括2-8 个碳原子(C2-8-链烯基)，更优选2-6个碳原子(C2-6-链烯基)，包括至少 一个双键。在最优选实施方式中，本发明的链烯基是乙烯基；1-或2- 丙烯基(烯丙基)；1-、2-或3-丁烯基、或1，3-丁二烯基；1-、2-、3-、 4-或5-己烯基、或1，3-己二烯基、或1，3，5-己三烯基；1-、2-、3-、 4-、5-、6-、或7-辛烯基、或1，3-辛二烯基、或1，3，5-辛三烯基、或 1，3，5，7-辛四烯基。

在本发明的上下文中，炔基是指含有一个或多个三键的碳链，包括 二-炔、三-炔和多-炔。在优选实施方式中，本发明的炔基包括2-8个 碳原子(C2-8-炔基)，更优选2-6个碳原子(C2-6-炔基)，包括至少一个三 键。在其最优选实施方式中，本发明的炔基是乙炔基；1-、或2-丙炔基； 1-、2-、或3-丁炔基、或1，3-丁二炔基；1-、2-、3-、4-戊炔基、或 1，3-戊二炔基；1-、2-、3-、4-、或5-己炔基，或1，3-己二炔基或1，3，5- 己三炔基；1-、2-、3-、4-、5-或6-庚炔基、或1，3-庚二炔基、或1，3，5- 庚三炔基；1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-辛炔基、或1，3-辛二炔基、 或1，3，5-辛三炔基、或1，3，5，7-辛四炔基。

在本发明的上下文中，环烷基是指环状的烷基，优选含有3-7个碳 原子(C3-7-环烷基)，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。

在本发明的上下文中，环烷基-烷基是指如上所述的环烷基，该环 烷基在烷基上被如上所述的取代基取代。本发明优选的环烷基-烷基的 实例包括环丙基甲基和环丙基乙基。

在本发明的上下文中，烷氧基是指“烷基-O-”基团，其中烷基定 义如上，链烯氧基是指“链烯基-O-”基团，其中链烯基定义如上，炔 氧基是指“炔基-O-”基团，其中炔基定义如上，烷氧基烷基是指“烷 基-O-烷基”基团，其中烷基定义如上，烷氧基链烯基是指“烷基-O-链 烯基”基团，其中烷基和链烯基定义如上，烷氧基炔基是指“烷基-O- 炔基”基团，其中烷基和炔基定义如上，环烷氧基是指“环烷基-O-” 基团，其中环烷基定义如上，烷氧基环烷基是指“烷基-O-环烷基-”基 团，其中烷基和环烷基定义如上，并且环烷氧基烷氧基是指“环烷基-O- 烷基-O-”基团，其中烷基和环烷基定义如上。

在本发明的上下文中，烷硫基是指“烷基-S-”基团(硫代烷氧基)， 其中烷基定义如上，链烯基硫基是指“链烯基-S-”基团，其中链烯基 定义如上，炔基硫基是指“炔基-S-”基团，其中炔基定义如上。

在本发明的上下文中，烷硒基是指“烷基-Se-”基团，其中烷基定 义如上，链烯基硒基是指“链烯基-Se-”基团，其中链烯基定义如上， 炔基硒基是指“炔基-Se-”基团，其中炔基定义如上。

在本发明的上下文中，烷基肟基团是指“C＝N-O-烷基”基团，其中 烷基定义如上，并且酰基肟基团是指“C＝N-O-COOH”基团或“C＝N-O-CO- 烷基”基团，其中烷基定义如上。

在本发明的上下文中，芳基是指单环或多环芳族烃基。本发明优选 的芳基的实例包括苯基、茚基、萘基、薁基、芴基和蒽基。在最优选实 施方式中，本发明的芳基是苯基。

在本发明的上下文中，杂芳基是指一-、双-或多环芳香化合物，在 其环结构中有一个或多个杂原子。优选杂原子包括氮(N)、氧(O)和硫 (S)。本发明优选的杂芳基包括一-和双-环杂芳基。

本发明优选的单环杂芳基包括芳族5-和6元杂环单环基团，包括呋 喃基，特别是2-或3-呋喃基；噻吩基，特别是2或3-噻吩基；吡咯基(吡 唑基(azolyl))，特别是1、2或3-吡咯基；噁唑基，特别是噁唑-2、 4或5-基；噻唑基，特别是噻唑-2、4或5-基；咪唑基，特别是1、2 或4-咪唑基；吡唑基，特别是1、3或4-吡唑基；异噁唑基，特别是异 噁唑-3、4或5-基；异噻唑基，特别是异噻唑-3、4或5-基；噁二唑基， 特别是1，2，3-、1，2，4-、1，2，5-或1，3，4-噁二唑-3、4或5-基；三唑 基，特别是1，2，3-、1，2，4-、2，1，3-或4，1，2-三唑基；噻二唑基，特 别是噻二唑-3、4或5-基；吡啶基，特别是2、3或4-吡啶基；哒嗪基， 特别是3或4-哒嗪基；嘧啶基，特别是2、4或5-嘧啶基；吡嗪基，特 别是2或3-吡嗪基；和三嗪基，特别是1，2，3-、1，2，4-或1，3，5-三嗪 基。

本发明优选的双环杂芳基包括中氮茚基，特别是2、5或6-中氮茚 基；吲哚基，特别是2、5或6-吲哚基；异吲哚基，特别是2、5或6- 异吲哚基；苯并[b]呋喃基，特别是2、5或6-苯并呋喃基；苯并[b]噻 吩基，特别是2、5或6-苯并噻吩基；苯并咪唑基，特别是2、5或6- 苯并咪唑基；苯并噻唑基，特别是5或6-苯并噻唑基；嘌呤基，特别是 2或8-嘌呤基；喹啉基，特别是2、3、6或7-喹啉基；异喹啉基，特别 是3、6或7-异喹啉基；噌啉基，特别是6或7-噌啉基；酞嗪基 (phthalazinyl)，特别是6或7-酞嗪基；喹唑啉基，特别是2、6或 7-喹唑啉基；喹喔啉基，特别是2或6-喹喔啉基；1，8-萘啶基 (naphthyridinyl)，特别是1，8-萘啶-2、3、6或7-基；蝶啶基，特 别是2、6或7-蝶啶基；和茚基，特别是1、2、3、5或5-茚基。

药用可接受的盐

本发明的3-取代的奎宁环衍生物可以适合所需给药的任何形式提 供。合适形式包括本发明化合物的药用(即，生理上)可接受的盐和前药 形式。

药用可接受的加成盐的实例包括，但不限于，无毒的无机酸和有机 酸加成盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、硫酸 盐、甲酸盐、乙酸盐、阿康酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、 肉桂酸盐、柠檬酸盐、双羟萘酸盐(embonate)、庚酸盐、富马酸盐、 谷氨酸盐、羟乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺 酸盐、萘-2-磺酸盐衍生的、邻苯二甲酸盐、水杨酸盐、山梨酸盐、硬 脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯-对-磺酸盐等等。这些盐可以通过 本领域公知且描述过的工艺形成。

本发明的化合物的金属盐包括碱金属盐，例如含有羧基的本发明化 合物的钠盐。

在本发明的上下文中，还包括含氮化合物的“鎓盐”作为药用可接 受的盐(氮杂-鎓盐)。优选的氮杂-鎓盐包括烷基-鎓盐，特别是甲基-和 乙基-鎓盐；环烷基-鎓盐，特别是环-鎓盐；和环烷基烷基-鎓盐，特别 是环丙基-甲基-鎓盐。

立体异构体

本发明的3-取代的奎宁环衍生物可以(+)和(-)形式以及外消旋形 式(±)存在。这些异构体的外消旋化合物以及单个异构体本身都在本发 明的范围内。

可以通过已知方法和技术将消旋式拆分成旋光对映体。一种分离非 对映体盐的方法是使用具有光学活性的酸，并通过用碱处理释放光学活 性的胺化合物。将外消旋化合物拆分成光学活性对映体的另一方法是基 于光学活性基质的色谱。例如通过将d-和1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟 脑磺酸盐)盐分步结晶，因此可以将本发明的外消旋化合物拆分成其旋 光对映体。

通过将本发明的化合物与光学活性的羧酸如(+)或(-)苯基丙氨酸、 (+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸反应形成非对映体酰胺或者通过 将本发明的化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映体氨基甲 酸酯类来拆分本发明的化合物。

其它拆分光学异构体的方法为本领域已知。

这些方法包括Jaques J、Collet A和Wilen S在“Enantiomers. Racemates，and Resolutions”，John Wiley和Sons，New York(1981) 中所述的方法。

光学活性化合物也可以由光学活性的原料制得。

制备方法

本发明的3-取代的奎宁环衍生物可以通过化学合成的常规方法制 得，例如在制备实施例中所述的那些方法。本申请中所述的方法的原料 为已知或者可以由可商购获得的化学物质经常规方法容易地制得。

使用常规方法还可以将本发明的化合物转变成本发明的另一化合 物。

本文所述的反应的最终产物可以通过常规工艺分离，例如通过萃 取、结晶、蒸馏、色谱等。

生物活性

本发明的3-取代的奎宁环衍生物显示出有用的生物性能。具体地 说，发现它们是烟碱性乙酰胆碱受体(nAChR)处的胆碱能配体、和/或该 单胺受体的调节剂，特别是生物源性胺转运蛋白，例如5-羟色胺受体 (5-HTR)、多巴胺受体(DAR)和去甲肾上腺素受体(NER)、以及5-羟色胺 (5-HT)、多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)的生物源性的胺转运蛋白。本 发明的化合物尤其可以是激动剂、部分激动剂、拮抗剂和该受体的变构 调节剂。

由于它们的药理学分布，因此本发明的这些化合物可用于治疗各自 不同的疾病或症状：与CNS有关的疾病、与PNS有关的疾病、与平滑肌 收缩有关的疾病、内分泌失调、与神经变性有关的疾病、与炎症有关的 疾病或失调、疼痛和因终止化学物质的滥用而引起的脱瘾症状。

在优选实施方式中，本发明的这些化合物可用于治疗与中枢神经系 统有关的疾病、失调和症状。这些疾病或失调包括焦虑、认识失调、学 习能力缺失、记忆缺失和功能障碍、阿尔茨海默氏病、注意力缺陷、注 意力不集中多动症(ADHD)、帕金森氏病、亨延顿氏舞蹈病、肌萎缩性侧 索硬化、吉累斯·德拉图雷特氏综合征、精神病、抑郁症、躁狂症、躁 狂性抑郁症、精神分裂症、强迫观念与形为失调(OCD)、惊恐性障碍、 进食障碍例如神经性厌食症、食欲过盛和肥胖症、发作性睡病、伤害感 受、AIDS-痴呆、老年痴呆、周围神经病、孤独症、诵读困难、迟发性 运动障碍、运动过度、癫痫症、食欲过盛、外伤后综合征、社交恐怖症、 睡眠障碍、假性痴呆、甘塞氏综合症、月经前期综合症、晚期黄体期综 合症、慢性疲乏综合症、缄默症、拔毛症和射精迟缓(jet-lag)。

在优选实施方式中，使用本发明的这些化合物的与中枢神经系统有 关的疾病、失调和症状是认识失调、精神病、精神分裂症和/或抑郁症。

在另一优选实施方式中，本发明的这些化合物可用于治疗与平滑肌 收缩有关的疾病、失调和症状，它包括惊厥性疾患、心绞痛、早产、惊 厥、腹泻、哮喘、癫痫症、迟发性运动障碍、运动过度、早泻和勃起困 难。

在又一优选实施方式中，本发明的这些化合物可用于治疗内分泌失 调，例如甲状腺毒症、嗜铬细胞瘤、高血压和心律不齐。

在再一优选实施方式中，本发明的这些化合物可用于治疗神经变性 失调，包括暂时缺氧和诱导的神经变性。

在另一优选实施方式中，本发明的这些化合物可用于治疗炎性疾 病、失调或症状，包括炎性皮肤病症例如痤疮和酒渣鼻、Chron氏疾病、 炎性肠病、溃疡性结肠炎和腹泻。

在另一优选实施方式中，本发明的这些化合物可用于治疗轻度、中 度或甚至重度的急性、慢性和再发性的疼痛、以及因偏头痛、手术后疼 痛和假性肢痛引起的疼痛。该疼痛尤其可以是神经性疼痛、慢性头痛、 中枢性疼痛、与糖尿病神经病、治疗后神经痛或周围神经损伤有关的疼 痛。

最后，本发明的这些化合物可用于治疗因终止使用成瘾物质引起的 脱瘾症状。这些成瘾物质包括含烟碱的产品例如烟草、阿片样物质例如 海洛因、可卡因和吗啡、苯二氮类和苯二氮样的药物和酒精。从成 瘾物质中脱瘾通常是外伤性体验，特征在于焦虑和失意、愤怒、焦虑、 难以集中注意力、坐立不安、心率减慢和开胃和体重增加。

在上下文中，“治疗”包括治疗、预防和减轻脱瘾症状和戒瘾以及 导致自愿减少成瘾物质的摄取的治疗。

另一方面，本发明的这些化合物用作诊断剂，例如用于鉴定各种组 织中的烟碱性受体并对其进行定位。

神经影像

本发明的3-取代的奎宁环衍生物可用作各种诊断方法中的诊断工 具或监测剂，特别是体内受体成像(神经影像)。

在本发明的另一方面中，提供了一种使用物理检测方法非侵害性地 检测整个完整的活动物体或人体内示踪化合物的方法。根据该方法，示 踪化合物是标记或未标记形式的本发明的化合物、或它的任意对映异构 体或其任意混合物、或其药用可接受的盐。

在优选实施方式中，物理检测方法选自PET、SPECT；MRS、MRI、 CAT或其组合。

本发明的这些化合物可以其标记或未标记形式使用。在本发明的上 下文中，“标记”代表标记物与感兴趣的化合物结合，从而能够容易地 定量测定所述化合物。

本发明的标记化合物优选含有至少一种放射性核素作为标记。发射 正电子的放射性核素均为惯用的候选物。在本发明的上下文中，放射性 核素优选选自11C、13F、15O、13N、123I、125I、131I、3H和99mTc。

可用于制备本发明的标记化合物的可商购获得的标记剂的实例是 [11C]O2、18F和含有不同碘同位素的NaI。

具体地说，[C11]O2可以转变成[11C]-甲基化剂，例如[11C]H3I或[11C]- 三氟甲磺酸甲酯。

示踪化合物可以根据所选的测定方法进行选择。

在一个优选实施方式中，本发明的标记或未标记化合物可以通过适 当的光谱法，特别是UV光谱和/或荧光光谱进行检测。

在另一优选实施方式中，通过向分子中掺入同位素，特别是天然存 在的原子的同位素，包括氘、氚、13C、14C、131I、125I、123I和18F标记本 发明的这些化合物，掺入的同位素可以通过常规闪烁计数技术测定。

在第三个优选实施方式中，检测本发明所述示踪化合物的物理方法 选自正电子发射体层摄影术(PET)、单光子成像计算体层摄影术 (SPECT)、磁共振波谱(MRS)、磁共振影像术(MRI)和计算机控制轴向X 射线体层摄影术(CAT)或其组合。

在进行本发明的方法之前，将诊断有效量的本发明的标记或未标记 的化合物给予活体，包括人。

进行本发明的体内方法之前待给药的本发明的标记或未标记化合 物的诊断有效量在0.1ng-100mg/体重，优选在1ng-10mg/体重的范 围内。

药物组合物

另一方面，本发明提供了新的药物组合物，它们包括治疗有效量的 本发明的3-取代的奎宁环衍生物。

尽管用于治疗的本发明的化合物可以未加工的化合物的形式给药， 但是优选将活性成分，任选以生理可接受的盐的形式与一种或多种佐 剂、赋形剂、载体、缓冲剂和/或其它常规药用辅剂一起引入药物组合 物。

在优选实施方式中，本发明提供了药物组合物，它包括本发明的3- 取代的奎宁环衍生物、或其药用可接受的盐或其衍生物，以及本领域已 知和使用的一种或多种药用可接受的载体，以及任选的其它治疗和/或 预防成分。这些载体必须“可接受”的含义是与该配方中的其它成分相 容并且对其接受者无害。

本发明的药物组合物可以通过适合所需治疗的任意常规途径给药。 优选的给药途径包括口服，特别是以片剂、胶囊、锭剂、粉剂、液体形 式，并包括肠道外给药，特别是皮肤、皮下、肌内、或静脉内注射。该 药物组合物可以由本领域技术人员使用适合所需配方的标准和常规工 艺制得。如果需要的话，可以使用能够持续释放活性成分的组合物。

本发明的药物组合物可以是适合口服、直肠、支气管、鼻、局部(包 括颊和舌下)、透皮、阴道和肠道外(包括皮肤、皮下、肌内、腹膜内、 静脉内、动脉内、大脑内、眼内注射和输注)给药的那些，或者是适合 通过吸入或喷射给药的那些，包括粉剂和液体气溶胶给药，或者通过持 续释放系统。持续释放系统的合适实例包括含有本发明化合物的固体疏 水性聚合物的半透过性基质，所述基质可以成形体，例如薄膜或胶囊的 形式存在。

因此，本发明的化合物与常规佐剂、载体或稀释剂一起可以成为药 物组合物的形式及其单位剂量。这些形式包括固体，特别是片剂、填充 胶囊、粉剂、药丸形式和液体，特别是含水或不含水的溶液、混悬液、 乳剂、酏剂和填充有它的胶囊，它们均可用于口服使用、直肠给药的栓 剂、以及肠道外使用的无菌注射液。这些药物组合物及其单位剂量形式 可以包括常规比例的常规成分，有或者没有其它活性化合物或成分，并 且这些单位剂量形式可以含有任意合适有效量的活性成分，与所需使用 的日剂量范围相匹配。

本发明的化合物可以各种口服和肠道外剂量形式给药。对本领域技 术人员来说显而易见的是，以下剂量形式可以包括作为活性成分的本发 明化合物或本发明化合物的药用可接受盐。

为了用本发明的化合物制备药物组合物，药用可接受的载体可以是 固体或液体。

固体形式的制剂包括粉剂、片剂、药丸、胶囊、扁囊剂、栓剂和可 分散的颗粒。固体载体可以是一种或多种还可以起到稀释剂、调味剂、 增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包胶材料作 用的物质。

在粉剂中，载体是经过细分的固体，它是与经过细分的活性成分的 混合物。

在片剂中，将活性成分以适当比例与具有必需的结合能力的载体混 合并压制成所需形状和大小。

粉剂和片剂优选含有从5或10到约70％的活性化合物。合适的载体 是碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、 黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制 剂”打算包括活性化合物与作为提供胶囊的载体的包囊材料的制品，其 中的活性成分(有或者没有载体)被载体包围，因此与其有关。同样， 也包括扁囊剂和锭剂。片剂、粉剂、胶囊、药丸、扁囊剂和锭剂可以适 合口服的固体形式使用。

液体制剂包括溶液、混悬液和乳液，例如水或水-丙二醇溶液。例 如，肠道外注射液制剂可以配制成含水聚乙二醇溶液中的溶液。

因此本发明的化合物可以配制用于肠道外给药(例如通过注射，例 如大剂量推注或连续输注)并且可以单位剂量形式存在于安瓿、预装注 射器、小容量输注或装有防腐剂的多剂量容器中。这些组合物可以含油 或含水载体中的混悬液、溶液或乳液的形式呈现，并且可以含有配制剂 如悬浮、稳定和/或分散剂。或者，该活性成分可以未粉剂形式存在， 它是通过将无菌固体无菌分离或者将溶液冷冻干燥获得的，使用之前用 适当载体，例如无菌且无热原的水配制。

为了局部给药到表皮，本发明的化合物可以配制成软膏、乳膏或洗 剂，或者配制成透皮贴剂。乳膏和乳膏例如可以用加入有合适增稠剂和 /或胶凝剂的含水或含油基质配制。洗剂可以用含水或含油基质配制并 且通常也含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或 着色剂。

适用于在口中局部给药的组合物包括在调味基质中含有该活性剂 的锭剂，所述基质通常是蔗糖和金合欢胶和黄蓍胶；在惰性基质如明胶 和甘油或蔗糖和金合欢胶中含有活性成分的软锭剂；和在合适液体载体 中含有活性成分的漱口剂。

药物制剂优选为单位剂量形式。在这种形式下，该制剂被分成含有 适量活性成分的单位剂量。该单位剂量形式可以是包装制剂、含有离散 量制剂的包装，例如在小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。同样， 该单位剂量形式可以是胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭本身，或者它可以是 适量的它们任意的包装形式。

用于口服的片剂或胶囊以及静脉内给药和连续输注的液体是优选 的组合物。

关于配制和给药技术的更多细节可以在最新出版的 Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找 到。

实际剂量取决于治疗的疾病的性质和严重程度，并且在医师考虑的 范围内，可以通过将该剂量对本发明的特定环境进行滴定来改变从而产 生所需的治疗效果。然而，目前预期单个剂量含有约0.1-约500mg、 优选约1-约100mg，最优选约1-约10mg的活性成分的药物组合物适 合于治疗。

活性成分每天可以一个或几个剂量给药。在某些情况下，在低至0.1 μg/kg i.v.和1μg/kg p.o.的剂量可以获得令人满意的结果。剂量范 围的上限目前认为是约10mg/kg i.v.和100mg/kg p.o.。优选范围是 约0.1kg-约10mg/kg/天i.v.和约1μg/kg-约100mg/kg/天p.o.。

治疗方法

本发明的化合物是有价值的烟碱性乙酰胆碱受体调节剂，因此其可 用于治疗一系列涉及胆碱能障碍的疾病以及一系列对烟碱性乙酰胆碱 受体调节剂以及5-羟色胺受体的作用有应答的失调。

因此，另一方面，本发明涉及一种治疗或减轻活动物体、包括人的 疾病、失调或症状的方法，所述疾病、失调或症状对烟碱性乙酰胆碱受 体调节剂的作用有应答，该方法包括步骤：给予需要的活动物体、包括 人治疗有效量的本发明化合物。

本发明方法的优选适应症是上述的那些。

在本发明的上下文中，术语“治疗”包括治疗、预防或减轻，并且 术语“疾病”包括与讨论的疾病有关的生病、疾病、失调和病症。

目前预期适宜剂量每天在约0.1-约500毫克活性物质的范围内，更 优选每天在约10-约70毫克活性物质，一天给药1次或2次，通常这取 决于给药的具体方式、给药形式、给药涉及的适应症、涉及的对象和所 述对象的体重，以及主管医师或兽医的爱好和经验。

                          实施例

参照下面的实施例进一步描述本发明，这些实施例不打算以任何方 式限制本发明要求保护的范围。

实施例1

制备实施例

涉及空气敏感剂或中间体的所有反应都是在氮气下并在无水溶剂 中进行的。操作中使用硫酸镁作为干燥剂并在减压下将溶剂蒸发。

(±)-3-[氨基-1-(2-氨基苯基)]-奎宁环(中间体化合物)

将(±)-3-[氨基-1-(2-硝基苯基)]-奎宁环(2.99g，12.5mmol)、 Pa/C(500mg，10％，50％水)和乙醇(50ml)的混合物在氢气下搅拌3.5 小时。将该粗混合物经硅藻土过滤并蒸发。分离标题化合物水，其为油 状化合物，产量(2.81g，12.5mmol)。

(±)-3-[氨基-1-(2-硝基苯基)]-奎宁环(中间体化合物)

将(±)-3-氨基奎宁环二盐酸盐(3.0g 15.1mmol)、1-氟-2-硝基 苯(1.6ml，15.1mmol)、碳酸铯(9.84g，30.2mmol)和二甲亚砜(5.0 ml)的混合物在100℃下搅拌2小时。加入含水氢氧化钠(50ml，1M)， 接着用二氯甲烷(2×50ml)萃取。混合的有机相经硅胶上用二氯甲烷、 甲醇和浓氨水(89∶10∶1)色谱纯化，得到标题化合物，为一油状物。产 量2.99g(80％)。

方法A

(±)-3-(1-苯并咪唑基)-奎宁环富马酸盐(化合物A1)

将(±)-3-[氨基-1-(2-氨基苯基)]-奎宁环(2.81g，12.5mmol)、 甲酸(10ml)和甲醛(10ml)的混合物在回流下搅拌1.5小时。将该混 合物蒸发。将含水氢氧化钠(100ml，1M)加入到该混合物中，接着用 二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相在硅胶上用二氯甲烷、甲醇和 浓氨水(89∶10∶1)经色谱纯化，得到标题化合物。产量0.14g(5％)。

通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得相应的盐。 Mp 180.0-181.1℃。

(±)-3-(2-三氟甲基-1-苯并咪唑基)-奎宁环富马酸盐(化合物A2)

由(±)-3-[氨基-1-(2-氨基苯基)]-奎宁环通过方法A，使用三氟乙 酸酐(代替甲醛和甲酸的混合物)制备。Mp 188.4-189.4℃。

(±)-3-(5-三氟甲基-1-苯并咪唑基)-奎宁环富马酸盐(化合物A3)

由(±)-3-[氨基-1-(5-三氟甲基-2-氨基苯基)]-奎宁环通过方法A 制备。Mp 185.5-187.1℃。

方法B

3-(3-吲哚基)-奎宁环-2-烯富马酸盐(化合物B1)

将3-奎宁环酮(2.0，16.0mmol)、吲哚(1.87g，16.0mmol)、甲 醇钠(1.73g，32mmol)和甲醇(40ml)的混合物在回流下搅拌70小时。 将该混合物蒸发。加入含水氢氧化钠(100ml，1M)，接着用二氯甲烷 (3×50ml)萃取。合并的有机相在硅胶上用二氯甲烷、甲醇和浓氨水 (89∶10∶1)经色谱纯化，得到标题化合物，为一油状物。相应的盐是通 过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1)获得的。产量0.61g(11 ％).Mp 138.1-138.8℃.

3-(5-溴-3-吲哚基)-奎宁环-2-烯富马酸盐(化合物B2)

按照方法B制备.Mp 271-275℃.

3-(5-甲氧基-3-吲哚基)-奎宁环-2-烯富马酸盐(化合物B3)

按照方法B制备.Mp 216-217℃.

3-(5-苯基-3-吲哚基)-奎宁环-2-烯富马酸盐(化合物B4)

将3-(5-溴-3-吲哚基)-奎宁环-2-烯(2.18g，7.19mmol)、苯基 硼酸(1.31g，10.8mmol)、碳酸钾(2.99g，21.6mmol)、1，3-丙二 醇(1.56ml，21.6mmol)、palladacycle(67mg，0.072mmol)、三 叔丁基膦(14.5mg，0.072mmol)、乙酸钯(16mg，0.072mmol)和1.4- 二噁烷的混合物在回流下搅拌15小时。将该混合物蒸发。加入含水氢 氧化钠(100ml，1M)，之后用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机 相在硅胶上用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)经色谱纯化，得到标 题化合物。相应的盐是通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合物(9∶1) 获得的。产量2.09g(70％).Decomp.246℃.

(±)-3-(1-苯并三唑基)-奎宁环富马酸盐(化合物B5)

将(±)-3-[氨基-1-(2-氨基苯基)]-奎宁环(6.27g，28.9mmol)、 水(60ml)、乙酸(20ml)、浓盐酸(1ml)和亚硝酸钠(2.19g，31.7mmol) 的混合物在80℃下搅拌2小时。使混合物达到室温。加入含水氢氧化钠 (100ml，1M)，接着用二氯甲烷(3×50ml)萃取。合并的有机相在硅 胶上用二氯甲烷、甲醇和浓氨水(89∶10∶1)经色谱纯化，得到标题化合 物，为一油状物。相应的盐是通过加入用富马酸饱和的乙醚和甲醇混合 物(9∶1)获得的。产量2.59g(26％).Mp 188.4-189.4℃.

实施例2

大鼠脑内3H-α-银环蛇毒素结合的体外抑制

在该实施例中，测定本发明化合物与α7-亚型的烟碱性受体结合的 亲合力。

α-银环蛇毒素是从眼镜蛇科银环蛇的毒液中分离的肽。它对神经元 和神经肌肉的烟碱性受体具有高的亲合力，其中它起强的拮抗作用。

3H-α-银环蛇毒素标记在大脑中发现的经α7亚单位同种型和在神经 肌接头的α1同种型形成的烟碱性乙酰胆碱受体。

组织制备

在0-4℃下进行制备。将得自雄性Wistar大鼠(150-250g)的大脑 皮层于15ml的20mM Hepes缓冲液(含有118mM NaCl、4.8mM KCl、 1.2mM MgSO4和2.5mM CaCl2)(pH7.5)中用Ultra-Turrax均质机均质 10秒钟。将该组织悬浮液于27,000xg下离心10分钟。弃去上清液， 沉淀于20ml新鲜缓冲液中经27,000xg下离心10分钟洗涤2次，然 后将最终的沉淀再次悬浮在含有0.01％BSA(35ml/g最初组织)的新鲜 缓冲液中并用于结合测定。

测定

将等分试样的500μl的均质物加入到25μl测定溶液和25μl的 3H-α-银环蛇毒素(2nM，最终浓度)中，混合并在37℃下培养2小时。 使用(-)-烟碱(1mM，最终浓度)测定非特异性结合。培养之后，这些 样品加入5ml含0.05％PEI的冰冷Hepes缓冲液中并在抽吸下将其直 接倾倒在Whatman GF/C玻璃纤维过滤器(在0.1％PEI中预浸泡至少6 小时)，立即用2×5ml冰冷缓冲液洗涤。

通过常规液体闪烁计数测定过滤器上放射性的量。特异性结合是总 结合减去非特异性结合。

将测定值定为IC50(抑制3H-α-银环蛇毒素的特异性结合达到50％ 的测试物质的浓度)。这些试验结果示于下表1。

表1

3 H-α-银环蛇毒素结合的抑制     化合物     IC50(μM)     A1     0.40