多巴胺神经传递调节剂
阅读：194发布：2020-10-30
专利汇可以提供多巴胺神经传递调节剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用作多巴胺神经传递调节剂、且更具体地说用作多巴胺能稳定剂的新颖的1-(4H-1，3-苯并二噁英-2-基)甲胺衍 生物 。本发明在其他方面中涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。，下面是多巴胺神经传递调节剂专利的具体信息内容。
1.式1的化合物：
任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中
X是O、S、NH或CH2；
1 8 8
R 选自OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR、SO2R、SO2NH2、
8 8
SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR、CSR、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3和CH(OH)CF3；
2
R 选自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3；
3
R 选 自C1-C5 烷 基、 烯 丙 基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、 且
4
R 选自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、
3 4
R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子和/或一个另外的氮原子作为环成员；且该杂环可以任选地被C1-C5烷基取代；
且
5 6 7
R、R 和R 选自H和CH3；
8
R 选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
2.权利要求1的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中X是O、S、NH或CH2。
3.权利要求1-2任一项的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中
1 8 8
R 选自OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR、SO2R、SO2NH2、
8 8
SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR、CSR、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3和CH(OH)CF3；且
8
R 选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
4.权利要求1-3任一项的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或
2
其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3。
5.权利要求1-4任一项的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合
3
物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，
4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、
6.权利要求1-5任一项的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合
4
物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3- 三 氟 丙 基、4，
4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、
7.权利要求1-4任一项的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、
3 4
或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成
4-至6-元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子和/或一个另外的氮原子作为环成员；且该杂环可以任选地被C1-C5烷基取代。
8.权利要求1-7任一项的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或
5 6 7
其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R、R 和R 选自H和CH3。
9.权利要求1的化合物，其为：
N-{[7-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吡咯烷；
N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
(-)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
(+)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-胺；
1-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)吡咯烷；
N-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)丙-1-胺；
N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
(-)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
(+)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
(-)-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
(+)-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
N-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)乙胺；
N-[(7-溴-5-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
1-[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]-N-甲基甲胺；
N-[(7-溴-6-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺；
N-{[6-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}哌啶；
N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丁-1-胺；
2-({[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氨基)乙醇；
N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N，N-丙基丙-1-胺；
N-乙基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-丙-1-胺；
N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺；
N，N-二甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
N-甲基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
4-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吗啉；
2-甲氧基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
N-乙基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
N-甲基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}哌啶；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丁-1-胺；
1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吡咯烷；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
1-[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]-N，N-二甲基甲胺；
N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺；
N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-甲基乙胺；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2-甲氧基乙胺；
1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2，2-二甲基丙-1-胺；或
3-氟-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
10.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-9任一项的化合物、任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
11.权利要求1-9任一项的化合物、任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，用作药物。
12.权利要求1-9任一项的化合物、任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，用于治疗、预防或缓解包括人在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症，该疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能功能有应答。
13.权利要求1-9任一项的化合物、任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
14.权利要求13的用途，用于制备治疗、预防或缓解包括人在内的哺乳动物的疾病或障碍或病症的药物组合物，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能功能有应答。
15.权利要求14的用途，其中所述疾病、障碍或病症是运动障碍、帕金森病、帕金森综合征、运动异常、L-DOPA诱导的运动异常、张力失常、抽搐、震颤、亨廷顿病、医源性精神病和幻觉病、非-医源性精神病和幻觉病、精神分裂症、精神分裂症样疾病、双相情感障碍、心境障碍、焦虑症、抑郁症、强迫症、神经发育障碍、孤独症谱系障碍、ADHD、脑性瘫痪、吉勒斯·德拉图雷特综合征、神经变性疾病、痴呆、与年龄相关的认知缺损、睡眠障碍、性功能障碍、进食障碍、肥胖、头痛、特征在于肌紧张增加的疾病中的疼痛、物质滥用、阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关的痴呆疾病。
16.治疗、预防或缓解包括人在内的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能功能有应答，该方法包括下列步骤：
对有此需要的这种活动物体给予治疗有效量的权利要求1-9任一项的化合物或任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
多巴胺神经传递调节剂
发明领域
[0001] 本发明涉及用作多巴胺神经传递调节剂、且更具体地说用作多巴胺能稳定剂的新颖的1-(4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲胺衍生物。
[0002] 本发明在其他方面中涉及这些化合物在疗法中的应用和包含本发明化合物的药物组合物。
[0003] 发明背景
[0004] 多巴胺为脑中的神经递质。由于在上世纪50年代做出的这一发现，多巴胺在脑中的功能已经得到了深入研究。 迄今为止，充分确立多巴胺在脑功能的几个方面中是必
需的，包括运动、认知、感觉、情感和自主功能(例如食欲调节、体温、睡眠)。因此，
调节多巴胺能功能可以有益于治疗影响脑功能的广泛疾病。 实际上，在中枢多巴胺受体
上直接或间接起作用的药物常用于治疗神经和精神障碍，例如帕金森病和精神分裂症。
然而，目前可利用的多巴胺能药物可能存在严重的副作用。 通过脑的多巴胺系统起作用
的另一类化合物为多巴胺能稳定剂，已经证实它们用于治疗神经和精神障碍。
需的，包括运动、认知、感觉、情感和自主功能(例如食欲调节、体温、睡眠)。因此，
调节多巴胺能功能可以有益于治疗影响脑功能的广泛疾病。 实际上，在中枢多巴胺受体
上直接或间接起作用的药物常用于治疗神经和精神障碍，例如帕金森病和精神分裂症。
然而，目前可利用的多巴胺能药物可能存在严重的副作用。 通过脑的多巴胺系统起作用
的另一类化合物为多巴胺能稳定剂，已经证实它们用于治疗神经和精神障碍。
[0005] 作为多巴胺能稳定剂特征的典型药理学作用可以概括为：1)哺乳动物脑上行多巴胺能投射的末端区中多巴胺更新增加；2)在其他未治疗的大鼠中没有或仅有弱的行为
作用；和3)抑制大鼠中由精神兴奋剂或拟精神病化合物诱导的行为作用。在本发明中，
其被称作多巴胺能稳定剂特性。
作用；和3)抑制大鼠中由精神兴奋剂或拟精神病化合物诱导的行为作用。在本发明中，
其被称作多巴胺能稳定剂特性。
[0006] US 4056540描述了一些用作抗惊厥药和抗心律失常药的4-苯基-1，3-苯并二烷衍生物。 然而，未启示本发明的1-(4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲胺衍生物。
[0007] 发明概述
[0008] 本发明的目的在于提供新颖的药物活性化合物，其尤其用于治疗中枢神经系统中的疾病。 本发明的另一个目的在于用于调节包括人在内的哺乳动物脑中多巴胺能系统
的化合物。本发明的另一个目的在于提供具有多巴胺能稳定剂特性的新颖的化合物。 本
发明的另一个目的在于提供口服给药后具有治疗效果的化合物。 本发明的再一个目的
在于提供具有更优化的药效学特性例如动力学特性、生物利用度、溶解度和功效的化合
物。 本发明的另一个目的在于提供在功效或副作用方面优于目前已知的多巴胺能化合物
的化合物，其用于治疗几种涉及CNS功能障碍的疾病。
的化合物。本发明的另一个目的在于提供具有多巴胺能稳定剂特性的新颖的化合物。 本
发明的另一个目的在于提供口服给药后具有治疗效果的化合物。 本发明的再一个目的
在于提供具有更优化的药效学特性例如动力学特性、生物利用度、溶解度和功效的化合
物。 本发明的另一个目的在于提供在功效或副作用方面优于目前已知的多巴胺能化合物
的化合物，其用于治疗几种涉及CNS功能障碍的疾病。
[0009] 本发明涉及令人意外的发现，即式1的化合物对脑中多巴胺能系统的药理学效果。 通过在大鼠中进行的体内药理学测试，显示本发明的化合物对具有多巴胺拮抗剂的
特征的脑中的生化指数具有效果。
特征的脑中的生化指数具有效果。
[0010] 本发明在第一个方面中提供式1的化合物
[0011]
[0013] 本发明在第二个方面中提供了药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明的化合物、任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学
上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
上可接受的盐与至少一种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0014] 本发明在另一个方面中提供了本发明的化合物、任意其立体异构体或其任意的立体异构体混合物或其N-氧化物或其药学上可接受的盐在制备治疗包括人在内的哺乳动
物的疾病或障碍或病症的药物组合物中的用途，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经
系统中的多巴胺能功能有应答。
物的疾病或障碍或病症的药物组合物中的用途，所述疾病、障碍或病症对调节中枢神经
系统中的多巴胺能功能有应答。
[0015] 本发明在另一个方面中涉及治疗、预防或缓解包括人在内的活动物体的疾病或障碍或病症的方法，所述障碍、疾病或病症对调节中枢神经系统中的多巴胺能功能有应
答，该方法包括下列步骤：对有此需要的活动物体给予治疗有效量的本发明的化合物、
任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的
盐。
答，该方法包括下列步骤：对有此需要的活动物体给予治疗有效量的本发明的化合物、
任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的
盐。
[0016] 本发明的其他方面在本领域技术人员从下列详细描述和实施例中显而易见。
[0017] 发明详述
[0018] 1-(4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲胺衍生物
[0019] 本发明在其第一个方面中提供了式1的化合物：
[0020]
[0021] 任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中
[0022] X是O、S、NH或CH2；1 8 8
[0023] R 选 自 OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR、SO2R、8 8
SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR、CSR、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、
SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、
SCOCH3和CH(OH)CF3；
2
SO2NH2、SO2NHCH3、SO2N(CH3)2、COR、CSR、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、
SCHF2、CF3、F、Cl、Br、I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、
SCOCH3和CH(OH)CF3；
2
[0024] R 选自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3；3
[0025] R 选自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、
CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、 且
CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、 且
[0026] R4选自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、
CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、
CH2CH(OH)CH3、CH2CH2COCH3、
[0028] R5、R6和R7选自H和CH3；
[0029] R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0030] 在一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1的化合物，任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中
[0031] X是O、S、NH或CH2。
[0032] 在一个更优选的实施方案中，X是O。
[0033] 在另一个更优选的实施方案中，X是S。
[0034] 在第三个更优选的实施方案中，X是NH。
[0035] 在第四个更优选的实施方案中，X是CH2。
[0036] 在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1的化合物、任意其立体异1
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自
8 8
OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR、SO2R、SO2NH2、SO2NHCH3、
8 8
SO2N(CH3)2、COR、CSR、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、
I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3和CH(OH)CF3；
8
且R 选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自
8 8
OSO2CF3、OSO2CH3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、SOR、SO2R、SO2NH2、SO2NHCH3、
8 8
SO2N(CH3)2、COR、CSR、CN、OCF3、SCF3、OCHF2、SCHF2、CF3、F、Cl、Br、
I、NO2、SF5、SCN、OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3和CH(OH)CF3；
8
且R 选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0037] 在一个更优选的实施方案中，R1是OSO2CF3。
[0038] 在另一个更优选的实施方案中，R1是OSO2CH3。
[0039] 在第三个更优选的实施方案中，R1是NHSO2CH3。
[0040] 在第四个更优选的实施方案中，R1是NHSO2CF3。
[0041] 在第五个更优选的实施方案中，R1是SOR8；且R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0042] 在第六个更优选的实施方案中，R1是SO2R8；且R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0043] 在第七个更优选的实施方案中，R1是SO2R8；且R8是C1-C3烷基或CF3。
[0044] 在第八个更优选的实施方案中，R1是SO2NH2。
[0045] 在第九个更优选的实施方案中，R1是SO2NHCH3。
[0046] 在第十个更优选的实施方案中，R1是SO2N(CH3)2。
[0047] 在第十一个更优选的实施方案中，R1是COR8；且R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0048] 在第十二个更优选的实施方案中，R1是CSR8；且R8选自C1-C3烷基、CF3、CHF2、CH2F和CN。
[0049] 在第十三个更优选的实施方案中，R1是CN。
[0050] 在第十四个更优选的实施方案中，R1是OCF3。
[0051] 在第十五个更优选的实施方案中，R1是SCF3。
[0052] 在第十六个更优选的实施方案中，R1是OCHF2。
[0053] 在第十七个更优选的实施方案中，R1是SCHF2。
[0054] 在第十八个更优选的实施方案中，R1是CF3。
[0055] 在第十九个更优选的实施方案中，R1是F。
[0056] 在第二十个更优选的实施方案中，R1是Cl。
[0057] 在第二十一个更优选的实施方案中，R1是Br。
[0058] 在第二十二个更优选的实施方案中，R1是I。
[0059] 在第二十三个更优选的实施方案中，R1是NO2。
[0060] 在第二十四个更优选的实施方案中，R1是SF5。
[0061] 在第二十五个更优选的实施方案中，R1是SCN。
[0062] 在第二十六个更优选的实施方案中，R1是OCN、OCOCF3、SCOCF3、OCOCH3、SCOCH3和CH(OH)CF3。
[0063] 在第二十七个更优选的实施方案中，R1是OCOCF3。
[0064] 在第二十八个更优选的实施方案中，R1是SCOCF3。
[0065] 在第二十九个更优选的实施方案中，R1是OCOCH3。
[0066] 在第三十个更优选的实施方案中，R1是SCOCH3。
[0067] 在第三十一个更优选的实施方案中，R1是CH(OH)CF3。
[0068] 在第三十二个更优选的实施方案中，R1选自SO2CH3、SO2CF3、CF3和Br。
[0069] 在第三个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1的化合物、任意其立体异2
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自
H、CN、F、Cl、Br、I和CH3。
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自
H、CN、F、Cl、Br、I和CH3。
[0070] 在一个更优选的实施方案中，R2是H。
[0071] 在另一个更优选的实施方案中，R2是CN。
[0072] 在第三个更优选的实施方案中，R2是F。
[0073] 在第四个更优选的实施方案中，R2是Cl。
[0074] 在第五个更优选的实施方案中，R2是Br。
[0075] 在第六个更优选的实施方案中，R2是I。
[0076] 在第七个更优选的实施方案中，R2是CH3。
[0077] 在第八个更优选的实施方案中，R2选自H、F和Cl。
[0078] 在第九个更优选的实施方案中，R2是H或F。
[0079] 在第四个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1的化合物、任意其立体异3
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选
自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，
3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、
CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选
自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，
3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、
CH2CH2COCH3、C3-C6环烷基、
[0080] 在一个更优选的实施方案中，R3是C1-C5烷基。
[0081] 在另一个更优选的实施方案中，R3是烯丙基。
[0082] 在第三个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2OCH3。
[0083] 在第四个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2CH2F。
[0084] 在第五个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2CHF2。
[0085] 在第六个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2F。
[0086] 在第七个更优选的实施方案中，R3是3，3，3-三氟丙基。
[0087] 在第八个更优选的实施方案中，R3是4，4，4-三氟丁基。
[0088] 在第九个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2OH。
[0089] 在第十个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2CH2OH。
[0090] 在第十一个更优选的实施方案中，R3是CH2CH(OH)CH3。
[0091] 在第十二个更优选的实施方案中，R3是CH2CH2COCH3。
[0092] 在第十三个更优选的实施方案中，R3是C3-C6环烷基。
[0093] 在第十四个更优选的实施方案中，R3是
[0094] 在第十五个更优选的实施方案中，R3是
[0095] 在第十六个更优选的实施方案中，R3选自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3和CH2CH2OH。
[0096] 在第五个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1的化合物、任意其立体异4
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自
H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，
3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、
CH2CH2COCH3、
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 选自
H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3、CH2CH2CH2F、CH2CH2CHF2、CH2CH2F、3，
3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH、CH2CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、
CH2CH2COCH3、
[0097] 在一个更优选的实施方案中，R4是H。
[0098] 在另一个更优选的实施方案中，R4是C1-C5烷基。
[0099] 在第三个更优选的实施方案中，R4是烯丙基。
[0100] 在第四个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2OCH3。
[0101] 在第五个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2CH2F。
[0102] 在第六个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2CHF2。
[0103] 在第七个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2F。
[0104] 在第八个更优选的实施方案中，R4是3，3，3-三氟丙基。
[0105] 在第九个更优选的实施方案中，R4是4，4，4-三氟丁基。
[0106] 在第十个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2OH。
[0107] 在第十一个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2CH2OH。
[0108] 在第十二个更优选的实施方案中，R4是CH2CH(OH)CH3。
[0109] 在第十三个更优选的实施方案中，R4是CH2CH2COCH3。
[0110] 在第十四个更优选的实施方案中，R4是
[0111] 在第十五个更优选的实施方案中，R4是4
[0112] 在第十六个更优选的实施方案中，R 选自H和C1-C5烷基。
[0113] 在第六个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1的化合物，任意其立体异3
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 和
4
R 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子和
/或一个另外的氮原子作为环成员；且该杂环可以任选地被C1-C5烷基取代。
3 4
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R 和
4
R 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子和
/或一个另外的氮原子作为环成员；且该杂环可以任选地被C1-C5烷基取代。
3 4
[0114] 在一个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子作为环成员；且该杂环可以任选地被
C1-C5烷基取代。
3 4
C1-C5烷基取代。
3 4
[0115] 在另一个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成4-至6-元杂环。
3 4
3 4
[0116] 在第三个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成4-元杂环，该杂环可以任选地被C1-C5烷基取代。
3 4
3 4
[0117] 在第四个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环，该杂环可以任选地被C1-C5烷基取代。
3 4
3 4
[0118] 在第五个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成6-元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子作为环成员，且该杂环可以任选地被C1-C5烷基
取代。
3 4
取代。
3 4
[0120] 在第七个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷基(acetidine group)。
3 4
3 4
[0121] 在第八个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷基。
3 4
3 4
[0122] 在第九个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成哌啶基。
3 4
3 4
[0123] 在第十个更优选的实施方案中，R 和R 与它们所连接的氮原子一起形成吗啉基。
[0124] 在第七个优选的实施方案中，本发明的化合物是式1的化合物、任意其立体异5 6
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R、R
7
和R 选自H和CH3。
5 6 7
构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐，其中R、R
7
和R 选自H和CH3。
5 6 7
[0125] 在一个更优选的实施方案中，R、R 和R 各自是H。
[0126] 在另一个优选的实施方案中，本发明的化合物是
[0127] N-{[7-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0128] 1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吡咯烷；
[0129] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0130] (-)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0131] (+)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0132] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-胺；
[0133] 1-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)吡咯烷；
[0134] N-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)丙-1-胺；
[0135] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0136] (-)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0137] (+)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0138] N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
[0139] (-)-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
[0140] (+)-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
[0141] N-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)乙胺；
[0142] N-[(7-溴-5-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺；
[0143] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0144] 1-[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]-N-甲基甲胺；
[0145] N-[(7-溴-6-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺；
[0146] N-{[6-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0147] 1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}哌啶；
[0148] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丁-1-胺；
[0150] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N，N-丙基丙-1-胺；
[0151] N- 乙 基 -N-{[7-( 甲 基 磺 酰 基)-4H-1，3- 苯 并 二 英 -2-基 ] 甲基}-N-丙-1-胺；
[0152] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺；
[0153] N，N-二甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺；
[0154] N-甲基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0155] 1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
[0156] 4-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吗啉；
[0157] 2-甲氧基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0158] N-乙基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0159] N-甲基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0160] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0161] 1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}哌啶；
[0162] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺；
[0163] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丁-1-胺；
[0164] 1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吡咯烷；
[0165] N-{[5- 氟-7-(甲 基 磺 酰 基 )-4H-1，3-苯 并 二 英-2- 基] 甲 基 }丙-2-烯-1-胺；
[0166] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺；
[0167] 1-[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]-N，N-二甲基甲胺；
[0168] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺；
[0169] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-胺；
[0170] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺；
[0171] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0172] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-甲基乙胺；
[0173] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2-甲氧基乙胺；
[0174] 1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氮杂环丁烷；
[0175] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2，2-二甲基丙-1-胺；或
[0176] 3-氟-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺；
[0177] 任意其立体异构体或任意其立体异构体混合物、或其N-氧化物、或其药学上可接受的盐。
[0178] 如上所述的两种或多种实施方案的任意组合被视为属于本发明的范围。
[0179] 取代基定义
[0181] C3-C6环烷基表示包含3-6个碳原子的环状烷基，包括环丙基、环丁基和环戊基。
[0182] 术语“烯丙基”意指基团-CH2-CH＝CH2。
[0183] 包含至少一个氮原子的4-至6-元杂环包括，例如、但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和吗啉。
[0184] 药学上可接受的盐
[0185] 本发明的化学化合物可以任何适合预期给药的形式提供。 适合的形式包括本发明化学化合物的药学(即生理学)可接受的盐类以及前药(predrug)或前体药物(prodrug)
形式。
形式。
[0186] 药学上可接受的加成盐类的实例包括但不限于无毒性无机和有机酸加成盐类，例如盐酸盐，氢溴酸盐，硝酸盐，高氯酸盐，磷酸盐，硫酸盐，甲酸盐，乙酸盐，乌头
酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸
盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺
酸盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸
盐，对甲苯磺酸盐等。 这种盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
酸盐，抗坏血酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，肉桂酸盐，柠檬酸盐，双羟萘酸盐，庚酸
盐，富马酸盐，谷氨酸盐，羟乙酸盐，乳酸盐，马来酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，甲磺
酸盐，萘-2-磺酸盐，酞酸盐，水杨酸盐，山梨酸盐，硬脂酸盐，琥珀酸盐，酒石酸
盐，对甲苯磺酸盐等。 这种盐可通过本领域众所周知和描述的方法形成。
[0187] 并不视为药学上可接受的其他酸，例如草酸可以用于制备用作得到本发明化学化合物及其药学上可接受的酸加成的盐的中间体的盐。
[0188] 本发明化学化合物的药学上可接受的阳离子盐的实例包括但不限于包含阴离子基团的本发明化学化合物的钠、钾、钙、镁、锌、铝、锂、胆碱、赖氨酸鎓(lysinium)
和铵的盐等。 这种阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
和铵的盐等。 这种阳离子盐可以通过本领域众所周知和描述的方法形成。
[0189] 在本发明上下文中，含N化合物的“鎓盐”也被认为是药学上可接受的盐。 优选的“鎓盐”包括烷基-鎓盐、环烷基-鎓盐和环烷基烷基-鎓盐。
[0190] 本发明化学化合物的前药或前体药物形式的实例包括本发明物质的适合的前体药物的实例，包括在母体化合物的一个或多个反应性或可衍生基团上被修饰的化合物。
特别关注在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。 适合的衍生物的实例为酯类或酰胺
类。
特别关注在羧基、羟基或氨基上被修饰的化合物。 适合的衍生物的实例为酯类或酰胺
类。
[0191] 可以将本发明的化学化合物与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等制成可溶性或不溶性形式。 可溶性形式还可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合
物、三水合物、四水合物等。 一般就本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形
式等效。
物、三水合物、四水合物等。 一般就本发明的目的而言，可溶性形式被视为与不溶性形
式等效。
[0192] 立体异构体
[0193] 本领域技术人员会理解本发明的化合物可以以不同立体异构体形式存在，包括对映异构体、非对映异构体和顺反异构体。
[0194] 本发明包括所有这样的异构体及其任意的混合物，包括外消旋混合物。
[0195] 可用通过公知方法和技术将外消旋形式拆分成光学对映体。 分离对映异构的化合物(包括对映异构的中间体)的一种方式—就此而言化合物是手性酸—通过使用光学活
性胺进行并且通过用酸处理释放非对映异构体的拆分盐。 另一种将外消旋物拆分成光学
对映体的方法基于光学活性基质的色谱法。 由此可以将本发明的外消旋化合物例如通过
例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶拆分成其光学对映体。
性胺进行并且通过用酸处理释放非对映异构体的拆分盐。 另一种将外消旋物拆分成光学
对映体的方法基于光学活性基质的色谱法。 由此可以将本发明的外消旋化合物例如通过
例如D-或L-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分级结晶拆分成其光学对映体。
[0196] 还可以通过使本发明化学化合物与光学活性的活化羧酸例如衍生自(+)或(-)苯丙氨酸、(+)或(-)苯基甘氨酸、(+)或(-)樟脑酸的羧酸反应形成非对映异构体酰胺类
或通过使本发明化学化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构体氨基甲酸酯
类拆分本发明的化学化合物。
或通过使本发明化学化合物与光学活性的氯甲酸酯等反应形成非对映异构体氨基甲酸酯
类拆分本发明的化学化合物。
[0197] 用于拆分光学异构体的其他方法是本领域公知的。 这种方法包括Jaques J，Collet A，& Wilen S 在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中所述的那些方法。
[0198] 还可以由光学活性原料制备光学活性化合物。
[0199] N-氧化物
[0200] 在本发明的上下文中，N-氧化物表示含氮化合物例如能够形成这种N-氧化物的含N的杂环化合物和保持一个或多个氨基的化合物的氧化物衍生物。 例如，含吡啶基
的化合物的N-氧化物可以为1-氧基-吡啶-2，-3或-4-基衍生物。
的化合物的N-氧化物可以为1-氧基-吡啶-2，-3或-4-基衍生物。
[0201] 可以通过在升温下使用常用氧化剂，例如过氧化氢在有例如乙酸这类酸的存在下氧化相应的氮碱，或通过在适合的溶剂，例如二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与例
如过乙酸这种过酸反应或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应制备本发明化合物
的N-氧化物。
如过乙酸这种过酸反应或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应制备本发明化合物
的N-氧化物。
[0202] 标记的化合物
[0203] 本发明的化合物可以以标记或未标记的形式使用。 在本发明的上下文中，标记的化合物具有一个或多个被具有不同于在自然界通常发现的原子质量或质量数的原子质
量或质量数的原子置换。 所述标记能够便利地定量检测所述的化合物。
量或质量数的原子置换。 所述标记能够便利地定量检测所述的化合物。
[0204] 本发明标记的化合物可以用作各种诊断方法中的诊断工具、放射性示踪物或监测剂，并且用于体内受体成像。
[0205] 本发明标记的异构体优选包含至少一种放射性核素作为标记。 发射正电子的放2 3
射性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选自 H(氘)、H(氚)、
11 13 14 131 125 123 18
C、 C、 C、 I、 I、 I和 F。
射性核素均为使用候选物。在本发明的上下文中，放射性核素优选自 H(氘)、H(氚)、
11 13 14 131 125 123 18
C、 C、 C、 I、 I、 I和 F。
[0206] 检测本发明的标记异构体的物理方法可以选自正电子发射断层显像法(PositionEmission Tomography)(PET)、单光子成像计算机断层显像法(Single Photon Imaging
Computed Tomography)(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向
X-射线断层显像法(Computed Axial X-ray Tomography)(CAT)或其组合。
Computed Tomography)(SPECT)、磁共振光谱(MRS)、磁共振成像(MRI)和计算机轴向
X-射线断层显像法(Computed Axial X-ray Tomography)(CAT)或其组合。
[0207] 制备方法
[0209] 还可以使用常规方法将本发明的一种化合物转化成本发明的另一种化合物。
[0210] 可以通过常规技术，例如通过提取、结晶、蒸馏、色谱等分离本文所述的反应终产物。
[0211] 本领域技术人员会理解，为了以可选择的方式—并且在一些机会、更便利地方式中—得到本发明的化合物，上述举出的各方法步骤可以以不同顺序进行，和/或各反
应可以在不同阶段进行(即可以使用特定反应将对不同中间体进行化学转化成下文的相
关的那些产物)。
应可以在不同阶段进行(即可以使用特定反应将对不同中间体进行化学转化成下文的相
关的那些产物)。
[0212] 生物活性
[0213] 作为多巴胺能稳定剂特征的典型药理学作用在于哺乳动物脑上行多巴胺能投射的末端区中多巴胺更新增加。 这一结果可以通过下列步骤示例：测定具有多巴胺拮抗
剂特征的脑中的生化指数改变，令人在纹状体中产生多巴胺代谢物例如3，4-二羟基
苯基-乙酸(DOPAC)浓度增加。 能够实现的典型的DOPAC水平增加(纹状体)是
350-400％的对照值。
剂特征的脑中的生化指数改变，令人在纹状体中产生多巴胺代谢物例如3，4-二羟基
苯基-乙酸(DOPAC)浓度增加。 能够实现的典型的DOPAC水平增加(纹状体)是
350-400％的对照值。
[0214] 本发明有代表性的化合物如表1所示。
[0215] 表1：在全身给予测试化合物后对DOPAC(3，4-二羟基苯乙酸)在大鼠纹状体中增加的估计的ED50值。 就方法和统计计算而言参见所附的试验。
[0216]
[0217] 本发明的化合物具有多巴胺调节特性并且它们及其药物组合物用于治疗中枢神经系统疾病，包括精神和神经障碍。 特别地，这些化合物及其药物组合物可以用于治疗
多巴胺能系统功能障碍是直接或间接原因的CNS疾病。
多巴胺能系统功能障碍是直接或间接原因的CNS疾病。
[0218] 本发明的化合物和组合物可以用于改善所有形式的精神病，包括精神分裂症和精神分裂症样疾病和双相情感障碍以及药物诱发的精神障碍。 还可以治疗医源性精神病
和幻觉症和非-医源性精神病和幻觉症。
和幻觉症和非-医源性精神病和幻觉症。
[0219] 在优选的实施方案中，本发明关注的疾病、障碍或病症是精神病形式，特别是精神分裂症、精神分裂症样疾病、双相情感障碍或药物诱发的精神障碍。
[0221] 对多巴胺能系统具有调节作用的化合物还可以用于改善运动和认知功能并且用于治疗与衰老、神经变性(例如痴呆和与年龄相关的认知缺损)和发育障碍(诸如孤独症
谱系障碍、ADHD、脑性瘫痪、吉勒斯·德拉图雷综合征)以及脑损伤后相关的情绪障
碍。 这种脑损伤可以由创伤、炎症、感染、肿瘤、血管、含氧量低或代谢原因或对外源
性化学物质的毒性反应诱导，其中外源性化学物质选自滥用物质、药物化合物和环境毒
素。
谱系障碍、ADHD、脑性瘫痪、吉勒斯·德拉图雷综合征)以及脑损伤后相关的情绪障
碍。 这种脑损伤可以由创伤、炎症、感染、肿瘤、血管、含氧量低或代谢原因或对外源
性化学物质的毒性反应诱导，其中外源性化学物质选自滥用物质、药物化合物和环境毒
素。
[0224] 神经适应症包括使用所述化合物及其药物组合物改善帕金森病和相关的帕金森综合征中的精神和运动功能、运动异常(dyskinesias)(包括L-DOPA诱导的运动异常)和
张力失常。它们还可以用于改善不同原因的抽搐和震颤。此外，它们可以用于缓解特征
在于肌紧张增加的病症中的疼痛。
张力失常。它们还可以用于改善不同原因的抽搐和震颤。此外，它们可以用于缓解特征
在于肌紧张增加的病症中的疼痛。
[0225] 它们还可以用于治疗亨廷顿病和其它运动障碍以及药物诱发的运动障碍。 也可以使用本发明包括的化合物治疗多动腿和相关病症以及发作性睡眠。
[0226] 本发明的化合物及其药物组合物可以用于治疗阿尔茨海默病或相关痴呆症。
[0227] 本发明化合物对自发运动的效果如表2所示。
[0228] 表2.来自本发明的化合物对非药物治疗的大鼠中运动行为的效果。 在给药后即刻将动物置于活动计量器中并且将自发运动记录60分钟(计数/60min±SEM)。
[0229]实施例 对照组 3.7μmol/kg 11μmol/kg 33μmol/kg
实施例1 7041±1291 8038±1487 7279±968 2682±802
实施例4 9353±3137 9158±2094 11153±1257 12588±331
实施例5 7334±707 9173±3160 8274±801 4854±771
实施例7 9103±1319 9548±1455 7270±278 11818±2775
实施例8 8687±902 11601±583 7064±1032 2641±757
实施例16 8501±1640 8637±1217 7537±2127 7393±1395
实施例17 9403±1179 10520±1381 8330±2194 3319±140
实施例20 9797±1096 8830±1277 10181±1385 5502±474
实施例21 8268±616 8285±721 6585±707 4197±923
实施例1 7041±1291 8038±1487 7279±968 2682±802
实施例4 9353±3137 9158±2094 11153±1257 12588±331
实施例5 7334±707 9173±3160 8274±801 4854±771
实施例7 9103±1319 9548±1455 7270±278 11818±2775
实施例8 8687±902 11601±583 7064±1032 2641±757
实施例16 8501±1640 8637±1217 7537±2127 7393±1395
实施例17 9403±1179 10520±1381 8330±2194 3319±140
实施例20 9797±1096 8830±1277 10181±1385 5502±474
实施例21 8268±616 8285±721 6585±707 4197±923
[0230] 本发明化合物对直接或间接多巴胺能激动剂即d-苯丙胺和同源物诱导的活性增加的效果如表3所示。
[0231] 表3.本发明化合物对苯丙胺-诱导的运动过度的效果。
[0232]
[0233] 药物组合物
[0234] 在另一个方面中，本发明提供新颖的药物组合物，所述组合物包含治疗有效量的本发明化学化合物。
[0235] 本发明涉及包含本发明化合物的药物组合物及其在治疗CNS疾病中的用途。 无机酸和有机酸可以用于形成本发明化合物的无毒性药学上可接受的酸加成盐。 本发明化
合物的适合的酸加成盐包括那些与例如上述举出的药学上可接受的盐形成的盐。 包含本
发明化合物的药物组合物还可以包含用于有利于生产药物制剂或制剂给药的物质。 这
种物质是本领域技术人员众所周知的并且可以是例如药学上可接受的佐剂、载体和防腐
剂。
合物的适合的酸加成盐包括那些与例如上述举出的药学上可接受的盐形成的盐。 包含本
发明化合物的药物组合物还可以包含用于有利于生产药物制剂或制剂给药的物质。 这
种物质是本领域技术人员众所周知的并且可以是例如药学上可接受的佐剂、载体和防腐
剂。
[0236] 在临床实践中，一般通过口服、直肠或注射给予本发明的化合物，给药形式为药物制剂，它们包括作为游离碱或药物上可接受的无毒性酸加成的盐的活性成分与药
物上可接受的载体，所述的无毒性的酸加成的盐诸如盐酸盐、乳酸盐、乙酸盐或氨基
磺酸盐。 所述的载体可以为固体、半固体或液体制剂。 通常活性物质占制剂重量的
0.1-99％，更具体地说对于注射用制剂为重量的0.5-20％，并且对于适合于口服给药制剂
为重量的0.2-50％。
物上可接受的载体，所述的无毒性的酸加成的盐诸如盐酸盐、乳酸盐、乙酸盐或氨基
磺酸盐。 所述的载体可以为固体、半固体或液体制剂。 通常活性物质占制剂重量的
0.1-99％，更具体地说对于注射用制剂为重量的0.5-20％，并且对于适合于口服给药制剂
为重量的0.2-50％。
[0237] 为了生产含有本发明化合物的口服应用单位剂型的药物制剂，可以将选择的化合物与固体赋形剂混合，例如乳糖；蔗糖；山梨醇；甘露糖醇；淀粉，诸如马铃薯淀
粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，诸如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和润
滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，且然后压制成片剂。 如果需
要包衣片，那么可以用可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等的浓糖溶
液给片芯(如上所述制备)包衣。 或者，可以使用本领域技术人员公知的溶于易挥发性
有机溶剂或有机溶剂混合物的聚合物给片剂包衣。 可以将染料加入到这些包衣层中以易
于区分含有不同活性物质或不同量活性化合物的片剂。
粉、玉米淀粉或支链淀粉；纤维素衍生物；粘合剂，诸如明胶或聚乙烯吡咯烷酮；和润
滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，且然后压制成片剂。 如果需
要包衣片，那么可以用可以含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等的浓糖溶
液给片芯(如上所述制备)包衣。 或者，可以使用本领域技术人员公知的溶于易挥发性
有机溶剂或有机溶剂混合物的聚合物给片剂包衣。 可以将染料加入到这些包衣层中以易
于区分含有不同活性物质或不同量活性化合物的片剂。
[0238] 为了制备软胶囊，可以将活性物质与例如植物油或聚乙二醇混合。 硬明胶胶囊可以含有使用所提到的片剂赋形剂的活性物质颗粒，所述的片剂赋形剂例如乳糖、蔗
糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物
或明胶。 此外，可以将药物的液体或半固体填充入硬明胶胶囊。
糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物
或明胶。 此外，可以将药物的液体或半固体填充入硬明胶胶囊。
[0239] 适合于口服给药的片剂和胶囊剂的实例如下所示：
[0240] 片剂I mg/片
[0241] 化合物 100
[0242] 乳糖Ph.Eur 182.75
[0243] 交联羧甲基纤维素钠 2.0
[0244] 玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25
[0245] 硬脂酸镁 3.0
[0246] 片剂II mg/片
[0247] 化合物 50
[0248] 乳糖Ph.Eur 223.75
[0249] 交联羧甲基纤维素钠 6.0
[0250] 玉米淀粉 15.0
[0251] 聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25
[0252] 硬脂酸镁 3.0
[0253] 片剂III mg/片
[0254] 化合物 1.0
[0255] 乳糖Ph.Eur 93.25
[0256] 交联羧甲基纤维素钠 4.0
[0257] 玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75
[0258] 硬脂酸镁 1.0
[0259] 胶囊 mg/胶囊
[0260] 化合物 10
[0261] 乳糖Ph.Eur 488.5
[0262] 镁 1.5
[0263] 用于直肠应用的单位剂型可以为溶液或混悬液或可以制备成包括活性物质与中性脂肪基质的混合物的栓剂或包括活性物质与植物油或液体石蜡的混合物的直肠明胶胶
囊形式。 用于口服应用的液体制剂可以为糖浆剂或混悬液形式，例如含有约0.2％-约
20％重量的本文所述的活性物质的溶液，其余物质为糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混
合物。 任选这种液体制剂可以含有着色剂、矫味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素
或本领域技术人员公知的其他赋形剂。
囊形式。 用于口服应用的液体制剂可以为糖浆剂或混悬液形式，例如含有约0.2％-约
20％重量的本文所述的活性物质的溶液，其余物质为糖和乙醇、水、甘油和丙二醇的混
合物。 任选这种液体制剂可以含有着色剂、矫味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素
或本领域技术人员公知的其他赋形剂。
[0264] 可以制备活性物质的水溶性药物上可接受的盐的水溶液形式的通过注射进行非肠道应用的溶液，优选浓度为0.5％-约10％重量。这些溶液还可以含有稳定剂和/或缓
冲剂并且可以便利地制成不同剂量单位的安瓿。 对待治疗的患者使用和给药对本领域技
术人员而言显而易见。
冲剂并且可以便利地制成不同剂量单位的安瓿。 对待治疗的患者使用和给药对本领域技
术人员而言显而易见。
[0265] 为了鼻内给药或通过吸入给药，可以以溶液、干粉或混悬液形式递送本发明的化合物。 可以通过由患者挤压或泵压的泵式喷雾器容器或通过来自使用合适的抛射剂的
挤压容器或喷雾器的喷雾剂进行给药，所述的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、
二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。 还可以通过干粉吸入装置给予作为合并了
载体物质(例如糖)的细粉或作为微球的本发明的化合物。 吸入、泵式喷雾或喷雾剂可
以为单剂量或多剂量。 可以通过递送测定量的活性化合物的阀门控制剂量。
挤压容器或喷雾器的喷雾剂进行给药，所述的抛射剂例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、
二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。 还可以通过干粉吸入装置给予作为合并了
载体物质(例如糖)的细粉或作为微球的本发明的化合物。 吸入、泵式喷雾或喷雾剂可
以为单剂量或多剂量。 可以通过递送测定量的活性化合物的阀门控制剂量。
[0266] 还可以以控释制剂的形式给予本发明的化合物。 使化合物以所需速率释放以便保护恒定药理活性的维持所需的时间期限。 这类剂型在预定时间期限过程对身体提供药
物且由此将治疗范围内的药物水平维持长于常规非控释制剂的时间期限。 还可以将化合
物配制成控释制剂，其中使活性化合物靶向释放。例如，通过制剂的pH敏感性使化合物
的释放限于消化系统的特定区域。 这种制剂为本领域技术人员众所周知。
物且由此将治疗范围内的药物水平维持长于常规非控释制剂的时间期限。 还可以将化合
物配制成控释制剂，其中使活性化合物靶向释放。例如，通过制剂的pH敏感性使化合物
的释放限于消化系统的特定区域。 这种制剂为本领域技术人员众所周知。
[0267] 有关制剂和给药的其他详细描述可以在最新版Remington′s PharmaceuticalSciences(Maack Publishing Co.，Easton，PA)中找到。
[0268] 根据所治疗的障碍和患者和给药途径的不同，可以给予不同剂量的组合物。 给药取决于与吸收性相关的功效以及给药频率和途径。 可以将这类剂量每天给予1次、2
次或3次或3次以上。 可以对受试者给予的本发明化合物的剂量范围在0.01mg-500mg/
kg体重/天，不过，必需根据所治疗受试者的体重、性别和情况、所治疗的疾病状态和
选择的特定给药途径的不同进行改变。 然而，剂量水平在0.1mg-10mg/kg体重/天的范
围，最理想的是将单剂量或分次剂量用于人体以便治疗疾病。 或者，剂量水平使得可以
获得0.1nM-10μM化合物的血清浓度。
实施例
次或3次或3次以上。 可以对受试者给予的本发明化合物的剂量范围在0.01mg-500mg/
kg体重/天，不过，必需根据所治疗受试者的体重、性别和情况、所治疗的疾病状态和
选择的特定给药途径的不同进行改变。 然而，剂量水平在0.1mg-10mg/kg体重/天的范
围，最理想的是将单剂量或分次剂量用于人体以便治疗疾病。 或者，剂量水平使得可以
获得0.1nM-10μM化合物的血清浓度。
实施例
[0270] 合成路线1
[0271]
[0272] 合成路线2
[0273]
[0274] 合成路线3
[0275]
[0276] 合成路线4
[0277]
[0278] 合成路线5
[0279]
[0280] 合成路线1-5中的取代基如下：Z是离去基，G1是R1或可以转化成R1的基团，1 2 3
A是烷基、氢或保护基。 X、R、R 和R 如上述所定义。
A是烷基、氢或保护基。 X、R、R 和R 如上述所定义。
[0281] 实施例1
[0282] N-{[7-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺将2-(氯甲基)-7-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并二 英(0.25g，1.0mmol)、丙-1-胺(0.81ml，
10mmol)、碳酸钾(0.17g，1.2mmol)、碘化钾(2个晶体)在ACN(4ml)中的混合物在
170℃下在微波炉中加热33min。过滤该反应混合物，减压蒸发。通过快速柱色谱法纯化
粗产物(异辛烷/EtOAc 1∶10)，得到产物(0.12g，45％)。 将胺转化成盐酸盐并且从
EtOH/DEE中结晶。 M.p.203℃。 MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，3)，175(18)，
146(8)，127(14)，72(bp)。
10mmol)、碳酸钾(0.17g，1.2mmol)、碘化钾(2个晶体)在ACN(4ml)中的混合物在
170℃下在微波炉中加热33min。过滤该反应混合物，减压蒸发。通过快速柱色谱法纯化
粗产物(异辛烷/EtOAc 1∶10)，得到产物(0.12g，45％)。 将胺转化成盐酸盐并且从
EtOH/DEE中结晶。 M.p.203℃。 MS m/z(相对强度，70eV)275(M+，3)，175(18)，
146(8)，127(14)，72(bp)。
[0283] 实施例2
[0284] 1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吡咯烷
[0285] 将2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(0.5g，1.63mmol)、吡咯烷(2.0ml，24.0mmol)和EtOH(4.0ml)的混合物在130℃下在微波炉中加热30min。 将
该混合物蒸发至干。对残余物进行硅胶色谱分离，使用EtOAc/MeOH(10∶1)作为洗脱
剂，得到标题化合物(0.37g，76％)。将标题化合物(0.26g)转化成盐酸盐并且从EtOH/
1
DEE中结晶。 M.p.199℃。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.49(1H，dd，J1 8Hz，
J21.6Hz)，δ7.40(1H，d，J1.6Hz)，δ7.31(1H，d，J8Hz)，5.29(1H，t，J4.4Hz)，
δ5.03(2H，dd，J56Hz，16Hz)，δ3.1(3H，s)，2.92(2H，m)，δ2.70(4H，m)，
δ1.83(4H，m)。
该混合物蒸发至干。对残余物进行硅胶色谱分离，使用EtOAc/MeOH(10∶1)作为洗脱
剂，得到标题化合物(0.37g，76％)。将标题化合物(0.26g)转化成盐酸盐并且从EtOH/
1
DEE中结晶。 M.p.199℃。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.49(1H，dd，J1 8Hz，
J21.6Hz)，δ7.40(1H，d，J1.6Hz)，δ7.31(1H，d，J8Hz)，5.29(1H，t，J4.4Hz)，
δ5.03(2H，dd，J56Hz，16Hz)，δ3.1(3H，s)，2.92(2H，m)，δ2.70(4H，m)，
δ1.83(4H，m)。
[0286] 实施例3
[0287] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0288] 将2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(0.50g，1.63mmol)、丙-1-胺(2.0ml，24.3mmol)、EtOH(3.0ml)的混合物在140℃下在微波炉中加热30min。
将该混合物蒸发至干。 对残余物进行硅胶色谱分离，使用EtOAc/MeOH(5∶1)作为洗
脱剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.56g)。用几部分乙酸乙酯洗涤产物，得到纯白
色粉末，为标题化合物(0.43g，90％)。将0.24g标题化合物转化成盐酸盐并且从EtOH/
DEE中结晶。M.p.213℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，1)，123(10)，77(15)，
72(bp)，51(12)。
将该混合物蒸发至干。 对残余物进行硅胶色谱分离，使用EtOAc/MeOH(5∶1)作为洗
脱剂，得到标题化合物，为淡黄色固体(0.56g)。用几部分乙酸乙酯洗涤产物，得到纯白
色粉末，为标题化合物(0.43g，90％)。将0.24g标题化合物转化成盐酸盐并且从EtOH/
DEE中结晶。M.p.213℃。MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，1)，123(10)，77(15)，
72(bp)，51(12)。
[0289] 实施例4
[0290] (-)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0291] 将(-)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺(0.25g，0.67mmol)、钯/碳(10％，30mg)、浓AcOH(0.1ml)和EtOH(15ml)
在40psi下氢化1h。 通过C盐垫过滤该反应混合物，将滤液蒸发至干。 将粗产物溶
于EtOAc(100ml)，用Na2CO3(10％，50ml)碱化。 分离各层，用EtOAc(2x75ml)萃
取水层。 收集合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干(0.32g)。 通过快速色
谱法纯化(EtOAc/MeOH 10∶1)得到纯标题化合物(0.13g，71％，＞95％e.e.)。 将
D
胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.235℃。 [α] MeOH＝-80°。
1
H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.49(1H，dd，J1 8.0Hz J2 2.0Hz)，δ7.41(1H，d，
2.0Hz)，δ7.30(1H，d，J8Hz)，δ5.25(1H，t，J5.2Hz)，δ5.02(2H，dd，J1 50Hz，
J2 16Hz)，δ3.1(3H，s)，δ2.97(2H，m)，δ2.65(2H，t，J7.2Hz)，δ1.56(2H，m)，
δ0.95(3H，t，J7.6Hz)。
在40psi下氢化1h。 通过C盐垫过滤该反应混合物，将滤液蒸发至干。 将粗产物溶
于EtOAc(100ml)，用Na2CO3(10％，50ml)碱化。 分离各层，用EtOAc(2x75ml)萃
取水层。 收集合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干(0.32g)。 通过快速色
谱法纯化(EtOAc/MeOH 10∶1)得到纯标题化合物(0.13g，71％，＞95％e.e.)。 将
D
胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.235℃。 [α] MeOH＝-80°。
1
H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.49(1H，dd，J1 8.0Hz J2 2.0Hz)，δ7.41(1H，d，
2.0Hz)，δ7.30(1H，d，J8Hz)，δ5.25(1H，t，J5.2Hz)，δ5.02(2H，dd，J1 50Hz，
J2 16Hz)，δ3.1(3H，s)，δ2.97(2H，m)，δ2.65(2H，t，J7.2Hz)，δ1.56(2H，m)，
δ0.95(3H，t，J7.6Hz)。
[0292] 实施例5
[0293] (+)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0294] 根据实施例4制备。将(+)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英-2-基]甲基}丙-1-胺(0.21g，0.56mmol)、钯/碳(10％，25mg)、浓AcOH(0.1ml)
和EtOH(10ml)在40psi下氢化1h 15min。纯化，得到标题化合物(0.14g，83％，＞95％
e.e.)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.235℃。 [α]DMeOH＝
+77°。1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.50(1H，dd，J1 8.4Hz J2 2.0Hz)，δ7.41(1H，
d，J1.6Hz)，δ7.31(1H，d，J7.6Hz)，δ5.25(1H，t，J5.2Hz)，δ5.03(2H，dd，
J1 50Hz，J2 16Hz)，δ3.10(3H，s)，δ2.97(2H，m)，δ2.65(2H，t，J7.2Hz)，
δ1.56(2H，m)，δ0.95(3H，t，J7.6Hz)。
和EtOH(10ml)在40psi下氢化1h 15min。纯化，得到标题化合物(0.14g，83％，＞95％
e.e.)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.235℃。 [α]DMeOH＝
+77°。1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.50(1H，dd，J1 8.4Hz J2 2.0Hz)，δ7.41(1H，
d，J1.6Hz)，δ7.31(1H，d，J7.6Hz)，δ5.25(1H，t，J5.2Hz)，δ5.03(2H，dd，
J1 50Hz，J2 16Hz)，δ3.10(3H，s)，δ2.97(2H，m)，δ2.65(2H，t，J7.2Hz)，
δ1.56(2H，m)，δ0.95(3H，t，J7.6Hz)。
[0295] 实施例6
[0296] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-胺将2-(氯甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(0.1g，0.38mmol)、丙-2-胺(1.30ml，
152mmol)、碳酸钾(80mg，0.57mmol)、一些少许碘化钠晶体在ACN(3ml)中的混合物在
170℃下在微波炉中加热40min。 在冷却至环境温度后，真空蒸发挥发性物质。 对油状
残余物进行硅胶色谱分离，用EtOAc/MeOH(7∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级
分并且蒸发溶剂得到标题化合物(61mg，55％)。 MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，
1)，123(11)，86(15)，77(16)，72(bp)。
152mmol)、碳酸钾(80mg，0.57mmol)、一些少许碘化钠晶体在ACN(3ml)中的混合物在
170℃下在微波炉中加热40min。 在冷却至环境温度后，真空蒸发挥发性物质。 对油状
残余物进行硅胶色谱分离，用EtOAc/MeOH(7∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级
分并且蒸发溶剂得到标题化合物(61mg，55％)。 MS m/z(相对强度，70eV)285(M+，
1)，123(11)，86(15)，77(16)，72(bp)。
[0297] 实施例7
[0298] 1-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)吡咯烷
[0299] 将2-(溴甲基)-7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英(0.40g，1.11mmol)、吡咯烷(0.47ml，5.5mmol)、碳酸钾(0.23g，1.7mmol)和ACN(3.0ml)的混
合物在150℃下在微波炉中加热15min。 过滤该混合物，减压蒸发。 用硅胶柱将残余物
纯化两次，使用EtOAc/MeOH(4∶1)和EtOAc/MeOH(9∶1)作为洗脱剂。收集纯的级
分并且蒸发，得到标题产物(0.19g，48％)。 将胺转化成富马酸盐并且从EtOH/MeOH/
DEE中结晶。 M.p.184℃。 MS m/z(相对强度，70eV)351(M+，5)，85(6)，84(bp)，
76(5)，55(4)。
合物在150℃下在微波炉中加热15min。 过滤该混合物，减压蒸发。 用硅胶柱将残余物
纯化两次，使用EtOAc/MeOH(4∶1)和EtOAc/MeOH(9∶1)作为洗脱剂。收集纯的级
分并且蒸发，得到标题产物(0.19g，48％)。 将胺转化成富马酸盐并且从EtOH/MeOH/
DEE中结晶。 M.p.184℃。 MS m/z(相对强度，70eV)351(M+，5)，85(6)，84(bp)，
76(5)，55(4)。
[0300] 实施例8
[0301] N-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)丙-1-胺
[0302] 将2-(溴甲基)-7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英(1.0g，2.77mmol)，丙-1-胺(2.27ml，27.7mmol)、碳酸钾(0.57g，4.15mmol)和ACN在60℃下加热
16h。 蒸发挥发性物质，通过快速柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/MeOH(10∶1)作
为洗脱剂，得到标题产物(0.55g，58％)。 将胺(0.30g)转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE
中结晶。 M.p.201℃。 MS m/z(相对强度，70eV)339(M+，5)，310(22)，239(18)，
222(8)，72(bp)。
16h。 蒸发挥发性物质，通过快速柱色谱法纯化粗产物，使用EtOAc/MeOH(10∶1)作
为洗脱剂，得到标题产物(0.55g，58％)。 将胺(0.30g)转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE
中结晶。 M.p.201℃。 MS m/z(相对强度，70eV)339(M+，5)，310(22)，239(18)，
222(8)，72(bp)。
[0303] 实施例9
[0304] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0305] 将2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(0.40g，1.30mmol)、乙胺(70％的水溶液，3.0ml，37.8mmol)和ACN(3.0ml)的混合物在微波炉中在150℃
下加热20min。 真空蒸发挥发性物质。 用硅胶柱将残余物进行色谱分离，使用EtOAc/
MeOH(2∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到标题化合物
(0.2g，57％)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶(0.33g)。用几部分DEE洗
1
涤该盐。 M.p.203℃。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.50(1H，dd，J1 8，J2 1.6)，
δ7.41(1H，d，J1.6)，δ7.31(1H，d，J8)，δ5.27(1H，t，J4.8)，δ5.04(2H，dd，J1
49，J2 16)，δ3.11(3H，s)，δ3.01(2H，t，J4.0)，δ2.77(2H，q，J6.8)，δ1.17(3H，t，J7.2)。
下加热20min。 真空蒸发挥发性物质。 用硅胶柱将残余物进行色谱分离，使用EtOAc/
MeOH(2∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到标题化合物
(0.2g，57％)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶(0.33g)。用几部分DEE洗
1
涤该盐。 M.p.203℃。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.50(1H，dd，J1 8，J2 1.6)，
δ7.41(1H，d，J1.6)，δ7.31(1H，d，J8)，δ5.27(1H，t，J4.8)，δ5.04(2H，dd，J1
49，J2 16)，δ3.11(3H，s)，δ3.01(2H，t，J4.0)，δ2.77(2H，q，J6.8)，δ1.17(3H，t，J7.2)。
[0306] 实施例10
[0307] (-)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0308] 将(-)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺(0.47g，1.30mmol)、钯/碳(10％，30mg)和EtOH(15ml)在50psi下氢化13h。
通过C盐垫过滤该反应混合物，蒸发滤液至干(0.34g)。 通过快速色谱法纯化(EtOAc/
MeOH 4∶1)得到纯标题化合物(0.27g，77％，＞95％e.e.)。 将胺转化成盐酸盐并且
D 1
从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p 219℃。 [α] MeOH＝-79°。 H-NMR(400MHz，
CDCl3)：δ7.49(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 2.0Hz)，δ7.45(1H，d，J2.0Hz)，δ7.17(1H，
d，J8.0Hz)，δ5.19(1H，t，4.8Hz)，δ5.0(2H，dd，J1 49Hz，J2 15Hz)，δ3.03(3H，
s)，δ2.76(2H，q，J7.2Hz)，δ1.46(1H，s)，δ1.16(3H，t，J 7.2Hz)。
通过C盐垫过滤该反应混合物，蒸发滤液至干(0.34g)。 通过快速色谱法纯化(EtOAc/
MeOH 4∶1)得到纯标题化合物(0.27g，77％，＞95％e.e.)。 将胺转化成盐酸盐并且
D 1
从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p 219℃。 [α] MeOH＝-79°。 H-NMR(400MHz，
CDCl3)：δ7.49(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 2.0Hz)，δ7.45(1H，d，J2.0Hz)，δ7.17(1H，
d，J8.0Hz)，δ5.19(1H，t，4.8Hz)，δ5.0(2H，dd，J1 49Hz，J2 15Hz)，δ3.03(3H，
s)，δ2.76(2H，q，J7.2Hz)，δ1.46(1H，s)，δ1.16(3H，t，J 7.2Hz)。
[0309] 实施例11
[0310] (+)-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0311] 根据实施例10制备。 将(+)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺(0.42g，1.16mmol)，钯/碳(10％，30mg)和EtOH(10ml
在50psi下氢化7h。 纯化，得到纯标题化合物(0.23g，73％，＞95％e.e)。 将胺
D
转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.218℃。 [α] MeOH＝+77°。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(1H，dd，J1 7.6Hz，J2 1.6Hz)，δ7.47(1H，d，
J1.6Hz)，δ7.19(1H，d，J7.6Hz)，δ5.21(1H，t，J5.2Hz)，δ5.01(2H，dd，J1 49Hz，J2 15Hz)，δ3.05(3H，s)，δ2.78(2H，m)，δ1.45(1H，s)，δ1.80(3H，t，J7.2Hz)。
在50psi下氢化7h。 纯化，得到纯标题化合物(0.23g，73％，＞95％e.e)。 将胺
D
转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.218℃。 [α] MeOH＝+77°。
1
H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.51(1H，dd，J1 7.6Hz，J2 1.6Hz)，δ7.47(1H，d，
J1.6Hz)，δ7.19(1H，d，J7.6Hz)，δ5.21(1H，t，J5.2Hz)，δ5.01(2H，dd，J1 49Hz，J2 15Hz)，δ3.05(3H，s)，δ2.78(2H，m)，δ1.45(1H，s)，δ1.80(3H，t，J7.2Hz)。
[0312] 实施例12
[0313] N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺
[0314] 将2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(0.4g，1.30mmol)、甲胺(33％的EtOH溶液，2.0ml，16.1mmol)和EtOH(3.0ml)的混合物在微波炉中在145℃
下加热30min。 真空蒸发挥发性物质，用硅胶柱对粗产物进行色谱分离，使用EtOAc/
MeOH(4∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到标题化合物
(0.25g，74％)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.225℃。
MSm/z(相对强度，70eV)257(M+，1)，123(76)，78(35)，77(bp)，51(97)。
下加热30min。 真空蒸发挥发性物质，用硅胶柱对粗产物进行色谱分离，使用EtOAc/
MeOH(4∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到标题化合物
(0.25g，74％)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.225℃。
MSm/z(相对强度，70eV)257(M+，1)，123(76)，78(35)，77(bp)，51(97)。
[0315] 实施例13
[0316] (-)-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺
[0317] 将(-)-N-苄基-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺(0.37g，1.06mmol)、钯/碳(10％，45mg)和EtOH(15ml)在45psi下氢化14h。
通过C盐垫过滤该反应混合物，蒸发滤液至干(0.25g)。 通过快速色谱法纯化(EtOAc/
MeOH 2∶1)得到纯标题化合物(0.23g，84％，＞95％e.e.)。 将胺转化成盐酸盐并且
D
从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.225℃。 [α] MeOH＝-81°。 MS m/z(相对强度，
70eV)257(M+，2)，123(bp)，106(29)，77(88)，51(61)。
通过C盐垫过滤该反应混合物，蒸发滤液至干(0.25g)。 通过快速色谱法纯化(EtOAc/
MeOH 2∶1)得到纯标题化合物(0.23g，84％，＞95％e.e.)。 将胺转化成盐酸盐并且
D
从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.225℃。 [α] MeOH＝-81°。 MS m/z(相对强度，
70eV)257(M+，2)，123(bp)，106(29)，77(88)，51(61)。
[0318] 实施例14
[0319] (+)-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺
[0320] 将(+)-N-苄基-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺(0.37g，1.06mmol)、钯/碳(10％，45mg)和EtOH(20ml)在45psi氢化14h。 通过
快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH 2∶1)得到纯标题化合物(0.24g，89％，＞95％e.e.)。
将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.224℃。 [α]DMeOH＝+77°。
1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.48(1h，dd，J1 8.0Hz，J2 1.6Hz)，δ7.43(1H，d，
J2.0Hz)，δ7.18(1H，d，J8.0Hz)，δ5.19(1H，t，J4.8Hz)，δ5.00(2H，dd，J50Hz，
J2 16Hz)，δ3.03(3H，s)，δ2.99(2H，d，J4.0Hz)，δ2.53(3H，s)，δ1.54(1H，s)。
快速色谱法纯化(EtOAc/MeOH 2∶1)得到纯标题化合物(0.24g，89％，＞95％e.e.)。
将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/MeOH/DEE中结晶。 M.p.224℃。 [α]DMeOH＝+77°。
1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.48(1h，dd，J1 8.0Hz，J2 1.6Hz)，δ7.43(1H，d，
J2.0Hz)，δ7.18(1H，d，J8.0Hz)，δ5.19(1H，t，J4.8Hz)，δ5.00(2H，dd，J50Hz，
J2 16Hz)，δ3.03(3H，s)，δ2.99(2H，d，J4.0Hz)，δ2.53(3H，s)，δ1.54(1H，s)。
[0321] 实施例15
[0322] N-({7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英-2-基}甲基)乙胺
[0323] 根据实施例9制备。 将2-(溴甲基)-7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英(0.28g，0.76mmol)、乙胺(70％的水溶液，2.0ml，25.2mmol)和ACN(2.0ml)在
120℃下加热20min。通过快速色谱法纯化，使用EtOAc/MeOH(4∶1)作为洗脱剂，得到
标题化合物(0.14g，52％)。将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶。M.p.169℃。
MS m/z(相对强度，70eV)325(M+，1)，239(5)，106(5)，77(7)，58(bp)。
120℃下加热20min。通过快速色谱法纯化，使用EtOAc/MeOH(4∶1)作为洗脱剂，得到
标题化合物(0.14g，52％)。将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶。M.p.169℃。
MS m/z(相对强度，70eV)325(M+，1)，239(5)，106(5)，77(7)，58(bp)。
[0324] 实施例16
[0325] N-[(7-溴-5-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺
[0326] 根据实施例3制备。将7-溴-2-(溴甲基)-5-氟-4H-1，3-苯并二 英(0.20g，0.60mmol)、丙-1-胺(1.0ml，12.2mmol)和EtOH(3.0ml)在130℃下加热20min。 通
过快速柱色谱法纯化(EtOAc/MeOH 10∶1)，得到标题化合物(0.15g，82％)。 将胺
转化成草酸盐并且从MeOH/DEE中结晶(0.17g)。 M.p.215℃。 MS m/z(相对强度，
70eV)304(M+，3)，302(M+，3)，205(10)，203(10)，72(bp)。
过快速柱色谱法纯化(EtOAc/MeOH 10∶1)，得到标题化合物(0.15g，82％)。 将胺
转化成草酸盐并且从MeOH/DEE中结晶(0.17g)。 M.p.215℃。 MS m/z(相对强度，
70eV)304(M+，3)，302(M+，3)，205(10)，203(10)，72(bp)。
[0327] 实施例17
[0328] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0329] 用氮气给N-[(7-溴-5-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺(0.23g，0.76mmol)、甲亚磺酸钠(0.14g，1.13mmol，85％)、碘化亚铜(14mg，
0.08mmol)、L-脯氨酸(17mg，0.15mmol)、碳酸钾(21mg，0.15mmol)在DMSO(2.5ml)
中的混合物脱气。在微波炉中在140℃下加热30min，得到产物，但原料未完全转化。再
加入碘化亚铜(14mg，0.08mmol)和L-脯氨酸(17mg，0.15mmol)，将该混合物在140℃
下再次加热30min。 使该混合物达到环境温度，加入EtOAc(100ml)和水(50ml)。 分
离各相，用EtOAc(3x50ml)萃取水相。 合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。 纯
化必须通过快速柱色谱法(EtOAc/MeOH 8∶1)进行三次，然后得到纯的标题化合物
(90mg，39％)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶(55mg)。 M.p.194℃。
1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.36(2H，m)，δ5.26(1H，t，J4.8Hz)，δ5.05(2H，
dd，J1 20.8Hz，J2 16.0Hz)，δ3.13(3H，s)，δ2.99(2H，m)，δ2.66(2H，t，
J7.6Hz)，δ1.56(2H，m)，δ0.95(3H，t，J7.6Hz)。
0.08mmol)、L-脯氨酸(17mg，0.15mmol)、碳酸钾(21mg，0.15mmol)在DMSO(2.5ml)
中的混合物脱气。在微波炉中在140℃下加热30min，得到产物，但原料未完全转化。再
加入碘化亚铜(14mg，0.08mmol)和L-脯氨酸(17mg，0.15mmol)，将该混合物在140℃
下再次加热30min。 使该混合物达到环境温度，加入EtOAc(100ml)和水(50ml)。 分
离各相，用EtOAc(3x50ml)萃取水相。 合并有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发。 纯
化必须通过快速柱色谱法(EtOAc/MeOH 8∶1)进行三次，然后得到纯的标题化合物
(90mg，39％)。 将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶(55mg)。 M.p.194℃。
1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.36(2H，m)，δ5.26(1H，t，J4.8Hz)，δ5.05(2H，
dd，J1 20.8Hz，J2 16.0Hz)，δ3.13(3H，s)，δ2.99(2H，m)，δ2.66(2H，t，
J7.6Hz)，δ1.56(2H，m)，δ0.95(3H，t，J7.6Hz)。
[0330] 实施例18
[0331] 1-[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]-N-甲基甲胺
[0332] 根据实施例17制备，稍加改变，不使用碱。将1-(7-溴-5-氟-4H-1，3-苯并二英-2-基)-N-甲基甲胺(0.33g，1.2mmol)、甲亚磺酸钠(0.18g，1.49mmol，85％)、
碘化亚铜(23mg，0.12mmol)、L-脯氨酸(69mg，0.60mmol)和DMSO(6.0ml)在140℃
下加热45min。通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/MeOH 4∶1)，得到标题化合物(30mg，
10％)。 将胺转化成盐酸盐并且从MeOH/EtOH/DEE中结晶。 用DEE充分洗涤结晶。
1
M.p.234℃。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.28(2H，m)，δ5.26(1H，t，J4.8Hz)，
δ5.05(2H，dd，J1 20.4Hz，J2 16.0Hz)，δ3.13(3H，s)，δ2.95(2H，m)，δ2.47(3H，s)。
碘化亚铜(23mg，0.12mmol)、L-脯氨酸(69mg，0.60mmol)和DMSO(6.0ml)在140℃
下加热45min。通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/MeOH 4∶1)，得到标题化合物(30mg，
10％)。 将胺转化成盐酸盐并且从MeOH/EtOH/DEE中结晶。 用DEE充分洗涤结晶。
1
M.p.234℃。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.28(2H，m)，δ5.26(1H，t，J4.8Hz)，
δ5.05(2H，dd，J1 20.4Hz，J2 16.0Hz)，δ3.13(3H，s)，δ2.95(2H，m)，δ2.47(3H，s)。
[0333] 实施例19
[0334] N-[(7-溴-6-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺
[0335] 根据实施例3制备。将7-溴-2-(溴甲基)-6-氟-4H-1，3-苯并二 英(0.60g，1.84mmol)、丙-1-胺(1.0ml，12.2mmol)和EtOH(3.0ml)在130℃下加热40min。 通过
快速柱色谱法纯化两次(EtOAc)，得到纯标题化合物(0.23g，41％)。 将胺转化成盐酸
盐并且从EtOH/DEE中结晶。 M.p.182℃。 MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，3)，
303(M+，3)，205(8)，203(8)，96(6)，95(10)，72(bp)。
快速柱色谱法纯化两次(EtOAc)，得到纯标题化合物(0.23g，41％)。 将胺转化成盐酸
盐并且从EtOH/DEE中结晶。 M.p.182℃。 MS m/z(相对强度，70eV)305(M+，3)，
303(M+，3)，205(8)，203(8)，96(6)，95(10)，72(bp)。
[0336] 实施例20
[0337] N-{[6-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0338] 根据实施例18制备。 将N-[(7-溴-6-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)甲基]丙-1-胺(0.30g，0.99mmol)、甲亚磺酸钠(0.15g，1.23mmol，85％)、碘化亚
铜(19mg，0.10mmol)、L-脯氨酸(56mg，0.49mmol)和DMSO(6ml)在140℃下加热
1h。 通过快速柱色谱法纯化两次(ETOAc/MeOH 10∶1)，得到标题化合物(135mg，
1
45％)。将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶。M.p.225℃。 H-NMR(400MHz，
MeOH)：δ7.34(1H，d，J6.0Hz)，δ7.13(1H，d，J9.6Hz)，δ5.21(1H，t，J4.8Hz)，
δ5.02(2H，dd，J1 45.2Hz，J2 15.6Hz)，δ3.23(3H，s)，δ2.96(2H，m)，δ2.64(2H，t，J7.6Hz)，δ1.56(2H，m)，δ0.95(3H，t，J7.2Hz)。
铜(19mg，0.10mmol)、L-脯氨酸(56mg，0.49mmol)和DMSO(6ml)在140℃下加热
1h。 通过快速柱色谱法纯化两次(ETOAc/MeOH 10∶1)，得到标题化合物(135mg，
1
45％)。将胺转化成盐酸盐并且从EtOH/DEE中结晶。M.p.225℃。 H-NMR(400MHz，
MeOH)：δ7.34(1H，d，J6.0Hz)，δ7.13(1H，d，J9.6Hz)，δ5.21(1H，t，J4.8Hz)，
δ5.02(2H，dd，J1 45.2Hz，J2 15.6Hz)，δ3.23(3H，s)，δ2.96(2H，m)，δ2.64(2H，t，J7.6Hz)，δ1.56(2H，m)，δ0.95(3H，t，J7.2Hz)。
[0339] 实施例21
[0340] 1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}哌啶
[0341] 将2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(0.70g，2.28mmol)、哌啶(2.0ml，20.2mmol)和EtOH(4.0ml)的混合物在微波照射中在130℃下加热30min。
真空蒸发挥发性物质，用硅胶柱对粗产物进行两次色谱分离，使用EtOAc作为洗脱
剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到纯标题化合物(0.31g，49％)。 将胺
1
转化成HCl盐并且从MeOH/DEE中结晶(0.33g)。 M.p.217℃。 H-NMR(400MHz，
MeOH)：δ7.49(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 2.0Hz)，δ7.39(1H，d，J1.6Hz)，δ7.31(1H，
d，J8.0Hz)，δ5.31(1H，t，J5.2Hz)，δ5.02(2H，dd，J1 60.4Hz，J2 15.6Hz)，
δ3.10(3H，s)，δ2.77(2H，m)，δ2.60(4H，s，宽)，δ1.63(4H，m)，δ1.49(2H，
m)。
真空蒸发挥发性物质，用硅胶柱对粗产物进行两次色谱分离，使用EtOAc作为洗脱
剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到纯标题化合物(0.31g，49％)。 将胺
1
转化成HCl盐并且从MeOH/DEE中结晶(0.33g)。 M.p.217℃。 H-NMR(400MHz，
MeOH)：δ7.49(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 2.0Hz)，δ7.39(1H，d，J1.6Hz)，δ7.31(1H，
d，J8.0Hz)，δ5.31(1H，t，J5.2Hz)，δ5.02(2H，dd，J1 60.4Hz，J2 15.6Hz)，
δ3.10(3H，s)，δ2.77(2H，m)，δ2.60(4H，s，宽)，δ1.63(4H，m)，δ1.49(2H，
m)。
[0342] 实施例22
[0343] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丁-1-胺
[0344] 将2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、正丁-1-胺(0.50ml，5.1mmol)和EtOH(1.0ml)的混合物在微波照射中在130℃下加热
30min。 MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，1)，123(8)，86(bp)，77(9)，72(10)。
30min。 MS m/z(相对强度，70eV)299(M+，1)，123(8)，86(bp)，77(9)，72(10)。
[0345] 实施例23
[0346] 2-({[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氨基)乙醇
[0347] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(30mg，0.10mmol)、2-氨 基 乙 醇 (0.5ml，24.9mmol)和 EtOH(1.0ml) 制 备。
1
H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.51(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 1.6Hz)，δ7.41(1H，
d，J1.2Hz)，δ7.32(1H，d，J8.0Hz)，δ5.27(1H，t，J4.8Hz)，δ5.09(2H，dd，
J1 50.0Hz，J2 15.6Hz)，δ3.68(2H，t，J5.6Hz)，δ3.11(3H，s)，δ3.02(2H，t，
J4.0Hz)，δ2.82(2H，t，J5.6Hz)。
1
H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.51(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 1.6Hz)，δ7.41(1H，
d，J1.2Hz)，δ7.32(1H，d，J8.0Hz)，δ5.27(1H，t，J4.8Hz)，δ5.09(2H，dd，
J1 50.0Hz，J2 15.6Hz)，δ3.68(2H，t，J5.6Hz)，δ3.11(3H，s)，δ3.02(2H，t，
J4.0Hz)，δ2.82(2H，t，J5.6Hz)。
[0348] 实施例24
[0349] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N，N-丙基丙-1-胺
[0350] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、N-丙基丙-1-胺(0.50ml，3.7mmol)和EtOH(1.0ml)制备。MS m/
z(相对强度，70eV)327(M+，1)，115(8)，114(bp)，86(8)，72(5)。
z(相对强度，70eV)327(M+，1)，115(8)，114(bp)，86(8)，72(5)。
[0351] 实施例25
[0352] N- 乙 基 -N-{[7-( 甲 基 磺 酰 基)-4H-1，3-苯 并 二 英 -2-基 ] 甲基}-N-丙-1-胺
[0353] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、N-乙基丙-1-胺(0.50ml，4.3mmol)和EtOH(1.0ml)制备。MS m/
z(相对强度，70eV)313(M+，1)，101(7)，100(bp)，72(9)，58(12)。
z(相对强度，70eV)313(M+，1)，101(7)，100(bp)，72(9)，58(12)。
[0354] 实施例26
[0355] N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺
[0356] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、丙-2-烯-1-胺(0.50ml，6.7mmol)和EtOH(1.0ml)制备。 MS m/
z(相对强度，70eV)283(M+，1)，123(6)，77(7)，71(5)，70(bp)。
z(相对强度，70eV)283(M+，1)，123(6)，77(7)，71(5)，70(bp)。
[0357] 实施例27
[0358] N，N-二甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺
[0359] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(30mg，0.10mmol)、N- 甲 基 甲 胺(2.0M的 MeOH溶 液，0.50ml，1.0mmol) 和
EtOH(1.0ml)制备。 MS m/z(相对强度，70eV)271(M+，1)，77(4)，59(4)，58(bp)，
51(3)。
EtOH(1.0ml)制备。 MS m/z(相对强度，70eV)271(M+，1)，77(4)，59(4)，58(bp)，
51(3)。
[0360] 实施例28
[0361] N-甲基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0362] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、N-甲基丙-1-胺(0.50ml，4.9mmol)和EtOH(1.0ml)制备。MS m/
z(相对强度，70eV)299(M+，1)，87(6)，86(bp)，77(4)，58(8)。
z(相对强度，70eV)299(M+，1)，87(6)，86(bp)，77(4)，58(8)。
[0363] 实施例29
[0364] 1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氮杂环丁烷
[0365] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、氮杂环丁烷(0.10ml，1.5mmol)和EtOH(1.0ml)制备。MS m/z(相
对强度，70eV)283(M+，1)，123(4)，77(6)，71(5)，70(bp)。
对强度，70eV)283(M+，1)，123(4)，77(6)，71(5)，70(bp)。
[0366] 实施例30
[0367] 4-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吗啉
[0368] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、吗啉(0.50ml，5.7mmol)和EtOH(1.0ml)制备。 MS m/z(相对强
度，70eV)313(M+，1)，101(6)，100(bp)，77(4)，56(6)。
度，70eV)313(M+，1)，101(6)，100(bp)，77(4)，56(6)。
[0369] 实施例31
[0370] 2-甲氧基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0371] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、2-甲氧基乙胺(0.50ml，5.8mmol)和EtOH(1.0ml)制备。 MS m/
z(相对强度，70eV)301(M+，1)，123(13)，88(bp)，72(25)，56(13)。
z(相对强度，70eV)301(M+，1)，123(13)，88(bp)，72(25)，56(13)。
[0372] 实施例32
[0373] N-乙基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0374] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、N-乙基乙胺(0.50ml，4.8mmol)和EtOH(1.0ml)制备。MS m/z(相
对强度，70eV)299(M+，1)，87(6)，86(bp)，77(4)，58(6)。
对强度，70eV)299(M+，1)，87(6)，86(bp)，77(4)，58(6)。
[0375] 实施例33
[0376] N-甲基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0377] 根据实施例22、使用2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(30mg，0.10mmol)、N-甲基乙胺(0.50ml，5.8mmol)和EtOH(1.0ml)制备。MS m/z(相
对强度，70eV)285(M+，1)，77(4)，73(5)，72(bp)，51(3)。
对强度，70eV)285(M+，1)，77(4)，73(5)，72(bp)，51(3)。
[0378] 实施例34
[0379] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0380] 将2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(7mg，0.021mmol)、乙胺(0.5ml，2M的MeOH溶液)和EtOH(3ml)的混合物在微波照射中
在130℃下加热30min。 MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，0.3)，176(7)，141(8)，
95(9)，75(10)，58(bp)。
在130℃下加热30min。 MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，0.3)，176(7)，141(8)，
95(9)，75(10)，58(bp)。
[0381] 实施例35
[0382] 1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}哌啶
[0383] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(7mg，0.021mmol)、哌啶(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强度，
70eV)329(M+，0.6)，99(8)，98(bp)，95(4)，70(4)，55(6)。
70eV)329(M+，0.6)，99(8)，98(bp)，95(4)，70(4)，55(6)。
[0384] 实施例36
[0385] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2-甲基丙-1-胺
[0386] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(7mg，0.021mmol)、2-甲基丙-1-胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强
度，70eV)317(M+，0.4)，274(11)，141(15)，86(bp)，72(29)，57(14)。
度，70eV)317(M+，0.4)，274(11)，141(15)，86(bp)，72(29)，57(14)。
[0387] 实施例37
[0388] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丁-1-胺
[0389] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(7mg，0.021mmol)、丁-1-胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强度，
70eV)317(M+，0.3)，141(11)，95(11)，86(bp)，72(13)，57(9)。
70eV)317(M+，0.3)，141(11)，95(11)，86(bp)，72(13)，57(9)。
[0390] 实施例38
[0391] 1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}吡咯烷
[0392] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(7mg，0.021mmol)、吡咯烷(0.5ml)和EtOH(1.0ml)制备。 MS m/z(相对强度，
70eV)315(M+，0.5)，95(4)，85(6)，84(bp)，75(4)，55(7)。
70eV)315(M+，0.5)，95(4)，85(6)，84(bp)，75(4)，55(7)。
[0393] 实施例39
[0394] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-烯-1-胺
[0395] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(7mg，0.021mmol)、丙-2-烯-1-胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强
度，70eV)301(M+，0.4)，141(9)，95(8)，75(8)，71(6)，70(bp)。
度，70eV)301(M+，0.4)，141(9)，95(8)，75(8)，71(6)，70(bp)。
[0396] 实施例40
[0397] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-丙基丙-1-胺
[0398] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(7mg，0.021mmol)、N-丙基丙-1-胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强
度，70eV)345(M+，0.3)，115(9)，114(bp)，95(5)，86(14)，72(6)。
度，70eV)345(M+，0.3)，115(9)，114(bp)，95(5)，86(14)，72(6)。
[0399] 实施例41
[0400] 1-[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]-N，N-二甲基甲胺
[0401] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(7mg，0.021mmol)、N-甲基甲胺(2.0M，在MeOH中，0.5ml)和EtOH(3ml)制备。
MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，0.2)，141(2)，95(4)，75(5)，59(4)，58(bp)。
MS m/z(相对强度，70eV)289(M+，0.2)，141(2)，95(4)，75(5)，59(4)，58(bp)。
[0402] 实施例42
[0403] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0404] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(7mg，0.021mmol)、N-乙基乙胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强度，
70eV)317(M+，0.3)，95(4)，87(6)，86(bp)，75(4)，58(7)。
70eV)317(M+，0.3)，95(4)，87(6)，86(bp)，75(4)，58(7)。
[0405] 实施例43
[0406] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-2-胺
[0407] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(8.5mg，0.026mmol)、丙-2-胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强度，
70eV)303(M+，0.3)，95(10)，86(14)，75(8)，72(bp)，58(9)。
70eV)303(M+，0.3)，95(10)，86(14)，75(8)，72(bp)，58(9)。
[0408] 实施例44
[0409] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
[0410] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(8.5mg，0.026mmol)、N-甲基丙-1-胺(0.50ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相
对强度，70eV)317(M+，0.3)，95(5)，87(6)，86(bp)，75(5)，58(15)。
对强度，70eV)317(M+，0.3)，95(5)，87(6)，86(bp)，75(5)，58(15)。
[0411] 实施例45
[0412] N-乙基-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0413] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(8.5mg，0.026mmol)、N-乙基丙-1-胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对
强度，70eV)331(M+，0.1)，101(7)，100(bp)，95(5)，72(14)，58(12)。
强度，70eV)331(M+，0.1)，101(7)，100(bp)，95(5)，72(14)，58(12)。
[0414] 实施例46
[0415] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-N-甲基乙胺
[0416] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(8.5mg，0.026mmol)、N-甲基乙胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强
度，70eV)303(M+，0.2)，95(5)，75(5)，73(5)，72(bp)，58(3)。
度，70eV)303(M+，0.2)，95(5)，75(5)，73(5)，72(bp)，58(3)。
[0417] 实施例47
[0418] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2-甲氧基乙胺
[0419] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(8.5mg，0.026mmol)、2-甲氧基乙胺(0.50ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/z(相对强
度，70eV)319(M+，0.3)，141(17)，88(bp)，72(29)，58(12)，56(16)。
度，70eV)319(M+，0.3)，141(17)，88(bp)，72(29)，58(12)，56(16)。
[0420] 实施例48
[0421] 1-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}氮杂环丁烷
[0422] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(8.5mg，0.026mmol)、氮杂环丁烷(0.1ml)和EtOH(3ml)制备。MS m/z(相对强度，
70eV)301(M+，2)，141(7)，95(7)，75(7)，71(6)，70(bp)。
70eV)301(M+，2)，141(7)，95(7)，75(7)，71(6)，70(bp)。
[0423] 实施例49
[0424] N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}-2，2-二甲基丙-1-胺
[0425] 根据实施例34、使用2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二英(8.5mg，0.026mmol)、2，2-二甲基丙-1-胺(0.5ml)和EtOH(3ml)制备。 MS m/
z(相对强度，70eV)331(M+，1)，274(74)，203(20)，141(32)，100(bp)，72(74)。
z(相对强度，70eV)331(M+，1)，274(74)，203(20)，141(32)，100(bp)，72(74)。
[0426] 实施例50
[0427] 3-氟-N-{[5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0428] 在SCX-3离子交换柱上碱化(TEA/MeOH)3-氟丙-1-胺HCl-盐(0.178g，1.52mmol)。 将2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英(8.5mg，
0.026mmol)和3-氟丙-1-胺(0.15M，在MeOH/TEA：4/1中，5ml)在微波照射中在
+
120℃下加热1h 20min。 ESIMS：m/z 322(M+H)。
0.026mmol)和3-氟丙-1-胺(0.15M，在MeOH/TEA：4/1中，5ml)在微波照射中在
+
120℃下加热1h 20min。 ESIMS：m/z 322(M+H)。
[0429] 制备
[0430] 制备1
[0431] 2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯酚
[0432] 在氮气气氛中向2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(5.0g，24.3mmol)在干DEE(150ml)中的溶液中分部分加入氢化铝锂(1.11g，29.2mmol)。 将该反应混合物在环
境温度下搅拌12h，然后用水和NaOH(5M)淬灭。加入HCl水溶液(10％)，用EtOAc萃
取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化残余物
(异辛烷/EtOAc 1∶1)，得到标题化合物(2.55g)。MS m/z(相对强度，70eV)192(M+，
32)，174(45)，146(bp)，145(62)，96(54)。
境温度下搅拌12h，然后用水和NaOH(5M)淬灭。加入HCl水溶液(10％)，用EtOAc萃
取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发至干。通过快速柱色谱法纯化残余物
(异辛烷/EtOAc 1∶1)，得到标题化合物(2.55g)。MS m/z(相对强度，70eV)192(M+，
32)，174(45)，146(bp)，145(62)，96(54)。
[0433] 制备2
[0434] 2-(氯甲基)-7-(三氟甲基)-4H-1，3-苯并二 英
[0435] 将2-(羟基甲基)-5-(三氟甲基)苯酚(1.0g，5.2mmol)溶于AcOH(4ml)，用冰浴冷却。 连续滴加氯乙醛(0.93ml，7.3mmol)和浓HCl(1.0ml)。 24h后，再加入氯乙醛
(0.50ml，3.9mmol)和浓HCl(1.0ml)，将该反应混合物再搅拌24h。加入水，用EtOAc萃
取水相。 干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到油状物。 通过快速柱色谱法纯
化两次(异辛烷/EtOAc 4∶1)得到纯标题化合物(0.08g，6％)。 MS m/z(相对强度，
70eV)252(M+，10)，174(76)，146(bp)，145(47)，127(44)。
(0.50ml，3.9mmol)和浓HCl(1.0ml)，将该反应混合物再搅拌24h。加入水，用EtOAc萃
取水相。 干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到油状物。 通过快速柱色谱法纯
化两次(异辛烷/EtOAc 4∶1)得到纯标题化合物(0.08g，6％)。 MS m/z(相对强度，
70eV)252(M+，10)，174(76)，146(bp)，145(47)，127(44)。
[0436] 制备3
[0437] 1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮
[0438] 将1-(4-氟-2-羟 基 苯 基)乙 酮(12.0g，77.9mmol)、 碘 甲 烷(6.38ml，101mmol)、碳酸钾(14.0g，101mmol)在75℃下在ACN(200ml)中加热8h。 使该反
应混合物达到环境温度，过滤，然后减压蒸发。 加入新ACN(150ml)、碘甲烷(2ml，
32mmol)和碳酸钾(4g，29mmol)。将该反应混合物在75℃下加热3h。 浓缩该反应混合
物，加入EtOAc(100ml)，过滤该混合物，蒸发，得到标题产物(13.5g，100％)。MS m/
z(相对强度，70eV)168(M+，11)，153(bp)，110(23)，95(21)，82(12)。
应混合物达到环境温度，过滤，然后减压蒸发。 加入新ACN(150ml)、碘甲烷(2ml，
32mmol)和碳酸钾(4g，29mmol)。将该反应混合物在75℃下加热3h。 浓缩该反应混合
物，加入EtOAc(100ml)，过滤该混合物，蒸发，得到标题产物(13.5g，100％)。MS m/
z(相对强度，70eV)168(M+，11)，153(bp)，110(23)，95(21)，82(12)。
[0439] 制备4
[0440] 1-[2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基]乙酮
[0441] 在氮气层中将硫代甲醇钠(3.35g，47.8mmol)溶于干DMF(35ml)。 将该溶液冷却至-15℃，分部分加入1-(4-氟-2-甲氧基苯基)乙酮(6.7g，39.8mmol)。
在-15℃10min后，使该反应混合物达到0℃1.5h。 加入EtOAc，用HCl水溶液(10％)
将水相洗涤3次，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc
4∶1)得到纯标题化合物(6.3g，81％)。 MS m/z(相对强度，70eV)196(M+，37)，
182(11)，181(bp)，166(7)，138(10)。
在-15℃10min后，使该反应混合物达到0℃1.5h。 加入EtOAc，用HCl水溶液(10％)
将水相洗涤3次，干燥(Na2SO4)，减压蒸发。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc
4∶1)得到纯标题化合物(6.3g，81％)。 MS m/z(相对强度，70eV)196(M+，37)，
182(11)，181(bp)，166(7)，138(10)。
[0442] 制备5
[0443] 2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯甲酸
[0444] 将氢氧化钠(11.0g，275mmol)溶于水(70ml)，冷却至0℃。 加入溴(3.5ml，68.7mmol)，15min后，在20min过程中滴加1-[2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯基]乙酮在
二 烷(140ml)中的冷溶液。 将该反应混合物在0℃搅拌2.5h。 加入Na2SO3(10g溶于
50ml水)，10min后，用HCl水溶液(10％)酸化该反应混合物。 用EtOAc萃取水相，
干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到油状物(5.7g)，为标题化合物。 还观察
1
到一些亚砜和磺酰基化合物。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.77(1H，d，J8.4Hz)，
δ6.91(1H，s)，δ6.84(1H，dd，J18.0Hz，J2 1.2Hz)，δ3.96(3H，s)，δ2.53(3H，
s)。
二 烷(140ml)中的冷溶液。 将该反应混合物在0℃搅拌2.5h。 加入Na2SO3(10g溶于
50ml水)，10min后，用HCl水溶液(10％)酸化该反应混合物。 用EtOAc萃取水相，
干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到油状物(5.7g)，为标题化合物。 还观察
1
到一些亚砜和磺酰基化合物。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.77(1H，d，J8.4Hz)，
δ6.91(1H，s)，δ6.84(1H，dd，J18.0Hz，J2 1.2Hz)，δ3.96(3H，s)，δ2.53(3H，
s)。
[0445] 制备6
[0446] 2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸
[0447] 将2-甲氧基-4-(甲基硫基)苯甲酸(10.8g，54mmol)溶于乙酸，将该溶液冷却至10℃。 加入钨酸钠2-水合物(1.2g，3.7mmol)，直到沉淀为止。 沉淀溶解和溶液冷
却后，滴加H2O2(4.1ml，135mmol)。 10分钟后，将该反应混合物加热至50℃1h。 加
入亚硫酸钠(3.4g，27mmol)水溶液(80ml)，将得到的混合物搅拌30min。加入水和HCl
水溶液(10％)。 用EtOAc萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到白
1
色粉末(5.7g)。 对该中间体不再纯化。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.92(1H，d，
J8Hz)，δ7.61(1H，s)，δ7.56(1H，d，J8Hz)，δ3.95(3H，s)，δ3.18(3H，s)。
却后，滴加H2O2(4.1ml，135mmol)。 10分钟后，将该反应混合物加热至50℃1h。 加
入亚硫酸钠(3.4g，27mmol)水溶液(80ml)，将得到的混合物搅拌30min。加入水和HCl
水溶液(10％)。 用EtOAc萃取水相，干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到白
1
色粉末(5.7g)。 对该中间体不再纯化。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.92(1H，d，
J8Hz)，δ7.61(1H，s)，δ7.56(1H，d，J8Hz)，δ3.95(3H，s)，δ3.18(3H，s)。
[0448] 制备7
[0449] 2-羟基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸
[0450] 将1.0M三溴化硼(44.0ml，44.0mmol)在DCM(20ml)中的溶液冷却至0℃。 将胶液化的DCM(120ml)中的2-甲氧基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(4.0g，17.4mmol)在20
分钟过程中缓慢加入到三溴化物溶液中。将该反应混合物在0℃剧烈搅拌1.5h。加入水，
分离有机相。用DCM和EtOAc萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得
1
到白色粉末(3.6g)。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ8.07(1H，d，J8.0Hz)，7.42(1H，
d，J2.0Hz)，δ7.38(1H，dd，J1 8.4Hz，J2 1.6Hz)，δ3.11(3H，s)。
分钟过程中缓慢加入到三溴化物溶液中。将该反应混合物在0℃剧烈搅拌1.5h。加入水，
分离有机相。用DCM和EtOAc萃取水相。干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得
1
到白色粉末(3.6g)。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ8.07(1H，d，J8.0Hz)，7.42(1H，
d，J2.0Hz)，δ7.38(1H，dd，J1 8.4Hz，J2 1.6Hz)，δ3.11(3H，s)。
[0451] 制备8
[0452] 2-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯酚
[0453] 在氮气层中将2-羟基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸(3.59g，16.6mmol)溶于干THF(100ml)。 将该溶液冷却至0℃，缓慢加入1.0M硼烷四氢呋喃复合物(61.4ml，
61.4mmol)。 添加完成后，使该反应混合物达到环境温度，搅拌17h。 然后将该体系
再次冷却至0℃，谨慎用水淬灭，用HCl水溶液(5％)酸化，最终用EtOAc萃取几
次。 干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发至干。 由于50％的原料剩余，所以再
与THF(250ml)和1.0M硼烷四氢呋喃(50ml，50mmol)反应一次。 进行与上述相同的后
处理，但在萃取前，将pH调节至7。 干燥(Na2SO4)有机相，过滤，减压蒸发，得到白
1
色粉末(3.3g)。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.6(1H，d，J8Hz)，δ7.39(1H，d，
J8Hz)，δ7.28(1H，s)，δ4.69(2H，s)，δ3.06(3H，s)。
61.4mmol)。 添加完成后，使该反应混合物达到环境温度，搅拌17h。 然后将该体系
再次冷却至0℃，谨慎用水淬灭，用HCl水溶液(5％)酸化，最终用EtOAc萃取几
次。 干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发至干。 由于50％的原料剩余，所以再
与THF(250ml)和1.0M硼烷四氢呋喃(50ml，50mmol)反应一次。 进行与上述相同的后
处理，但在萃取前，将pH调节至7。 干燥(Na2SO4)有机相，过滤，减压蒸发，得到白
1
色粉末(3.3g)。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.6(1H，d，J8Hz)，δ7.39(1H，d，
J8Hz)，δ7.28(1H，s)，δ4.69(2H，s)，δ3.06(3H，s)。
[0454] 制备9
[0455] 2-(溴甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英
[0456] 将2-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯酚(3.3g，16.3mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(19.0ml，163mmol)、干THF(30ml)和浓H2SO4(5ml)在55℃下加热1h。 使该
反应混合物达到环境温度，加入EtOAc和水。分离各相，用EtOAc将水相萃取两次。干
燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发至干，得到油状物(9.0g)。该油状物在冷却时结
晶。 用EtOAc、EtOH和DEE洗涤产物，得到纯的标题化合物(4.0g，80％)。 MS m/
z(相对强度，70eV)308(M+，11)，306(M+，10)，213(45)，184(bp)，77(35)。
反应混合物达到环境温度，加入EtOAc和水。分离各相，用EtOAc将水相萃取两次。干
燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，蒸发至干，得到油状物(9.0g)。该油状物在冷却时结
晶。 用EtOAc、EtOH和DEE洗涤产物，得到纯的标题化合物(4.0g，80％)。 MS m/
z(相对强度，70eV)308(M+，11)，306(M+，10)，213(45)，184(bp)，77(35)。
[0457] 制备10
[0458] (-)和(+)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺
[0459] 将N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}丙-1-胺(1.2g，4.2mmol)、苄基溴(0.53ml，4.4mmol)、碳酸钾(0.70g，5.0mmol)和ACN(50ml)在60℃
下加热2.5h。 加入EtOAc(100ml)，过滤该混合物，蒸发至干。 通过快速色谱法纯化
1
(异辛烷/EtOAc 1∶1)，蒸发纯的级分，得到标题化合物(1.2g)。 H-NMR(400MHz，
MeOH)：δ7.48(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 2.0Hz)，δ7.38-7.21(7H，m)，δ5.18(1H，
t，J5.6Hz)，δ4.97(2H，dd，J1 41.6Hz，J2 15.6Hz)，δ3.77(2H，q，J13.6Hz)，
δ3.10(3H，s)，δ2.94-2.84(2H，m)，δ2.58(2H，dt，J1 7.2Hz，J2 1.6Hz)，
δ1.56(2H，m)，δ0.90(2H，t，J7.2Hz)。
下加热2.5h。 加入EtOAc(100ml)，过滤该混合物，蒸发至干。 通过快速色谱法纯化
1
(异辛烷/EtOAc 1∶1)，蒸发纯的级分，得到标题化合物(1.2g)。 H-NMR(400MHz，
MeOH)：δ7.48(1H，dd，J1 8.0Hz，J2 2.0Hz)，δ7.38-7.21(7H，m)，δ5.18(1H，
t，J5.6Hz)，δ4.97(2H，dd，J1 41.6Hz，J2 15.6Hz)，δ3.77(2H，q，J13.6Hz)，
δ3.10(3H，s)，δ2.94-2.84(2H，m)，δ2.58(2H，dt，J1 7.2Hz，J2 1.6Hz)，
δ1.56(2H，m)，δ0.90(2H，t，J7.2Hz)。
[0460] 使用由庚烷/EtOH/DEA(90∶10∶0.1)组成的流动相对外消旋物进行手性制备型HPLC(Kromasil 5-CelluCoat Dimensions 21.2x250mm)。 流速20ml/min，检测器波长
280nm。每隔20min重复注射(35-40mg)。总计38次注射，采集第一个和第二个峰的对
映异构体纯的级分，得到两种不同对映异构体。 保留时间是15.2min和17.1min(分析系
D
统)、第一个洗脱的峰得到(-)-对映异构体(0.52g，＞95％e.e.)。 [α] EtOH＝-93°。
D
第二个洗脱的峰得到(+)-对映异构体(0.43g，＞95％e.e.)。 [α] EtOH＝+98°。
280nm。每隔20min重复注射(35-40mg)。总计38次注射，采集第一个和第二个峰的对
映异构体纯的级分，得到两种不同对映异构体。 保留时间是15.2min和17.1min(分析系
D
统)、第一个洗脱的峰得到(-)-对映异构体(0.52g，＞95％e.e.)。 [α] EtOH＝-93°。
D
第二个洗脱的峰得到(+)-对映异构体(0.43g，＞95％e.e.)。 [α] EtOH＝+98°。
[0461] 制备11
[0462] 2-(氯甲基)-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英
[0463] 将2-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯酚(0.2g，1.0mmol)溶于EtOH(4，5ml)，加入氯乙醛(0.15ml，1.2mmol)。将该混合物冷却至0℃，滴加浓H2SO4(2.5ml)。
将该反应混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌2-3h。 加入氯乙醛(50μl)和浓
H2SO4(0.5ml)，将该反应混合物再搅拌1-2h，然后用水淬灭反应。 用EtOAc萃取水相，
干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到油状物。 通过快速柱色谱法纯化(异辛
烷/EtOAc 2∶1)，得到标题化合物(0.58g，带有一些杂质)。 MS m/z(相对强度，
70eV)264(M+，5)，262(M+，13)，213(31)，184(bp)，77(61)，51(47)。
将该反应混合物在0℃搅拌10min，然后在室温搅拌2-3h。 加入氯乙醛(50μl)和浓
H2SO4(0.5ml)，将该反应混合物再搅拌1-2h，然后用水淬灭反应。 用EtOAc萃取水相，
干燥(Na2SO4)合并的有机相，减压蒸发，得到油状物。 通过快速柱色谱法纯化(异辛
烷/EtOAc 2∶1)，得到标题化合物(0.58g，带有一些杂质)。 MS m/z(相对强度，
70eV)264(M+，5)，262(M+，13)，213(31)，184(bp)，77(61)，51(47)。
[0464] 制备12
[0465] 2-苯基-7-[(三氟甲基)硫基]-4H-1，3，2-苯并二 硼英(benzodioxaborinin)
[0466] 使用迪安-斯达克分水器将3-[(三氟甲基)硫基]苯酚(10.0g，51.5mmol)、苯基硼酸(6.91g，56.7mmol)、丙酸(1.92ml，25.8mmol)和多聚甲醛(1.46g，48.7mmol)
和甲苯的混合物在回流状态下加热，以分离在反应过程中形成的水。 再加入多聚甲醛
(3x1g+7x0.5g，0.22mol)，再加入丙酸(2x0.5ml，13.4mmol)。 使该混合物达到环境温
度，用水淬灭，用EtOAc萃取。用Na2CO3(10％)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过
滤，蒸发至干(14.0g)。 MS m/z(相对强度，70eV)310(M+，41)，309(19)，242(11)，
241(bp)，240(28)，109(14)。
和甲苯的混合物在回流状态下加热，以分离在反应过程中形成的水。 再加入多聚甲醛
(3x1g+7x0.5g，0.22mol)，再加入丙酸(2x0.5ml，13.4mmol)。 使该混合物达到环境温
度，用水淬灭，用EtOAc萃取。用Na2CO3(10％)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过
滤，蒸发至干(14.0g)。 MS m/z(相对强度，70eV)310(M+，41)，309(19)，242(11)，
241(bp)，240(28)，109(14)。
[0467] 制备13
[0468] 2-(羟基甲基)-5-[(三氟甲基)硫基]苯酚
[0469] 将2-苯基-7-[(三氟甲基)硫基]-4H-1，3，2-苯并二 硼英(14.0g，44mmol)和H2O2(30％的水溶液，27.0ml，264mmol)在THF(100ml)中的溶液在环境温度搅
拌3h，然后在0℃用Na2SO3水溶液(19.0g)淬灭。 用HCl(10％)酸化该混合物，用
EtOAc萃取，将合并的有机层蒸发至干(无干燥剂)。 用快速柱色谱法纯化粗产物(异
辛烷/EtOAc 4∶1和异辛烷/EtOAc 7∶3)，得到两种不同级分。 一种立体异构体为
副产物2-(羟基甲基)-3-[(三氟甲基)硫基]苯酚(4.1g)，一种为标题化合物(2.75g)。
1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.40(1H，d，J8.0Hz)，δ7.13(1H，d，J8.0Hz)，
δ7.12(1H，s)，δ4.66(2H，s)。
拌3h，然后在0℃用Na2SO3水溶液(19.0g)淬灭。 用HCl(10％)酸化该混合物，用
EtOAc萃取，将合并的有机层蒸发至干(无干燥剂)。 用快速柱色谱法纯化粗产物(异
辛烷/EtOAc 4∶1和异辛烷/EtOAc 7∶3)，得到两种不同级分。 一种立体异构体为
副产物2-(羟基甲基)-3-[(三氟甲基)硫基]苯酚(4.1g)，一种为标题化合物(2.75g)。
1H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.40(1H，d，J8.0Hz)，δ7.13(1H，d，J8.0Hz)，
δ7.12(1H，s)，δ4.66(2H，s)。
[0470] 制备14
[0471] 2-(羟基甲基)-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯酚
[0472] 将2-(羟基甲基)-5-[(三氟甲基)硫基]苯酚(2.75g，12.3mmol)、H2O2(3.8ml，36.9mmol)、钨酸钠2-水合物(0.50g，1.5mmol)和AcOH(20ml)的混合物在50℃下加热
3h。在0℃用Na2SO3(8.0g水溶液)淬灭反应，然后搅拌10分钟。加入水和EtOAc，用水
洗涤有机相，干燥，分离，浓缩至得到标题产物(2.7g)。 1H-NMR(400MHz，MeOH)：
δ7.73(1H，d，J7.6Hz)，δ7.53(1H，d，J8.4Hz)，δ7.36(1H，s)，δ4.73(2H，s)。
3h。在0℃用Na2SO3(8.0g水溶液)淬灭反应，然后搅拌10分钟。加入水和EtOAc，用水
洗涤有机相，干燥，分离，浓缩至得到标题产物(2.7g)。 1H-NMR(400MHz，MeOH)：
δ7.73(1H，d，J7.6Hz)，δ7.53(1H，d，J8.4Hz)，δ7.36(1H，s)，δ4.73(2H，s)。
[0473] 制备15
[0474] 2-(溴甲基)-7-[(三氟甲基)磺酰基]-4H-1，3-苯并二 英
[0475] 根据制备9制备。 2-(羟基甲基)-5-[(三氟甲基)磺酰基]苯酚(2.7g，10.5mmol)、2-溴 -1，1-二 甲 氧 基 乙 烷 (3.0ml，25.4mmol)、 浓 H2SO4(1.0ml)、
THF(20ml)。 在50℃下加热6h。 在反应过程中再加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷
(5x0.5ml，21.1mmol)和浓H2SO4(3x1.0ml)。 通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物
(3.3g)。 MS m/z(相对强度，70eV)362(M+，5)，360(M+，5)，267(bp)，238(64)，
141(52)，77(55)。
THF(20ml)。 在50℃下加热6h。 在反应过程中再加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷
(5x0.5ml，21.1mmol)和浓H2SO4(3x1.0ml)。 通过快速柱色谱法纯化，得到标题化合物
(3.3g)。 MS m/z(相对强度，70eV)362(M+，5)，360(M+，5)，267(bp)，238(64)，
141(52)，77(55)。
[0476] 制备16
[0477] (-)和(+)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺
[0478] 将N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺(0.93g，3.4mmol)、苄基溴(0.43ml，3.6mmol)、碳酸钾(0.61g，4.4mmol)和ACN(20ml)在70℃
下加热2h。 加入EtOAc(50ml)，然后过滤该反应混合物，浓缩。 通过快速色谱法纯
化(异辛烷/EtOAc 1∶1)，得到标题化合物(1.1g)。 1H-NMR(400MHz，MeOH)：
δ7.47(1H，dd，J1 8Hz，J2 1.6Hz)，δ7.31(7H，m)，δ5.18(1H，t，J5.2Hz)，
δ4.97(2H，dd，J1 41Hz，J2 15Hz)，δ3.09(3H，s)，δ2.90(2H，m)，δ2.70(2H，
m)，δ1.12(3H，t，J7.2Hz)。
下加热2h。 加入EtOAc(50ml)，然后过滤该反应混合物，浓缩。 通过快速色谱法纯
化(异辛烷/EtOAc 1∶1)，得到标题化合物(1.1g)。 1H-NMR(400MHz，MeOH)：
δ7.47(1H，dd，J1 8Hz，J2 1.6Hz)，δ7.31(7H，m)，δ5.18(1H，t，J5.2Hz)，
δ4.97(2H，dd，J1 41Hz，J2 15Hz)，δ3.09(3H，s)，δ2.90(2H，m)，δ2.70(2H，
m)，δ1.12(3H，t，J7.2Hz)。
[0479] 使用由庚烷/EtOH/DEA(90∶10∶0.1)组成的流动相对外消旋物进行手性制备型HPLC(Cellucoat)。 流速20ml/min，检测器波长280nm。 每隔23min重复注射
(55-60mg)。 总计23次注射，采集第一个和第二个峰的对映异构体纯的级分，得到两种
不同对映异构体。第一个洗脱的峰得到(-)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯
并二 英-2-基]甲基}乙胺(0.47g，＞95％e.e.)。 第二个洗脱的峰得到(+)-N-苄
基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺(0.42g，＞95％
e.e.)。
(55-60mg)。 总计23次注射，采集第一个和第二个峰的对映异构体纯的级分，得到两种
不同对映异构体。第一个洗脱的峰得到(-)-N-苄基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯
并二 英-2-基]甲基}乙胺(0.47g，＞95％e.e.)。 第二个洗脱的峰得到(+)-N-苄
基-N-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲基}乙胺(0.42g，＞95％
e.e.)。
[0480] 制备17
[0481] (-)/(+)-N-苄基-N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺
[0482] 将N-甲基-1-[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺(1.05g，4.1mmol)、苄基溴(0.49ml，4.1mmol)、碳酸钾(0.68g，4.9mmol)和ACN(20ml)在50℃
下加热12h。 加入EtOAc，过滤该反应混合物，浓缩。 通过快速色谱法纯化(异辛烷/
1
EtOAc 1∶2)，得到标题化合物(0.91g)。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.38(1H，
dd，J8.4Hz，J21.6)，δ7.28-7.14(7H，m)，δ5.17(1H，t，J4.0Hz)，δ4.90(2H，
dd，J52.0Hz，J2 19.6Hz)，δ3.59(2H，dd，J18.4Hz，J2 13.2Hz)，δ2.99(3H，s)，
δ2.78-2.67(2H，m)，δ2.29(3H，s)。 根据制备16进行手性分离。 流速30ml/min。
每隔7-8min重复注射(～40mg)。 总计25次注射，得到两种不同对映异构体。 第一个
洗脱的峰由(-)-N-苄基-N-甲基-1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]
甲胺(0.37g，＞95％e.e.)组成。 第二个洗脱的峰由(+)-N-苄基-N-甲基-1-{[7-(甲
基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺(0.37g，＞95％e.e.)组成。
下加热12h。 加入EtOAc，过滤该反应混合物，浓缩。 通过快速色谱法纯化(异辛烷/
1
EtOAc 1∶2)，得到标题化合物(0.91g)。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.38(1H，
dd，J8.4Hz，J21.6)，δ7.28-7.14(7H，m)，δ5.17(1H，t，J4.0Hz)，δ4.90(2H，
dd，J52.0Hz，J2 19.6Hz)，δ3.59(2H，dd，J18.4Hz，J2 13.2Hz)，δ2.99(3H，s)，
δ2.78-2.67(2H，m)，δ2.29(3H，s)。 根据制备16进行手性分离。 流速30ml/min。
每隔7-8min重复注射(～40mg)。 总计25次注射，得到两种不同对映异构体。 第一个
洗脱的峰由(-)-N-苄基-N-甲基-1-{[7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]
甲胺(0.37g，＞95％e.e.)组成。 第二个洗脱的峰由(+)-N-苄基-N-甲基-1-{[7-(甲
基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英-2-基]甲胺(0.37g，＞95％e.e.)组成。
[0483] 制备18
[0484] 4-溴-2，6-二氟苯甲酸
[0485] 在氮气气氛中将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，20.7ml，51.8mmol)在干THF(100ml)中的溶液冷却至-78℃。 依次加入2，2，6，6-四甲基哌啶(8.7ml，
51.8mmol)和1-溴-3，5-二氟苯(10.0g，51.8mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌2h，
然后用过量新近压缩的CO2(s)淬灭。 15min后，使该混合物达到环境温度，蒸发溶剂。
将残余物溶于水，用EtOAc洗涤，用HCl水溶液(1.0M)酸化，用EtOAc萃取。 干燥合
1
并的有机相，过滤，真空浓缩，得到6.8g纯标题产物。 H-NMR(400MHz，MeOH)：
δ7.27(2H，d，J7.6Hz)。
51.8mmol)和1-溴-3，5-二氟苯(10.0g，51.8mmol)。将该反应混合物在-78℃搅拌2h，
然后用过量新近压缩的CO2(s)淬灭。 15min后，使该混合物达到环境温度，蒸发溶剂。
将残余物溶于水，用EtOAc洗涤，用HCl水溶液(1.0M)酸化，用EtOAc萃取。 干燥合
1
并的有机相，过滤，真空浓缩，得到6.8g纯标题产物。 H-NMR(400MHz，MeOH)：
δ7.27(2H，d，J7.6Hz)。
[0486] 制备19
[0487] 4-溴-2，6-二氟苯甲酸甲酯
[0488] 将4-溴-2，6-二氟苯甲酸(6.7g，28.3mmol)、MeOH(200ml)和浓HCl(2.0ml)的混合物在回流状态下加热12h。 使该反应混合物达到环境温度，蒸发挥发性物质。 加
入EtOAc，用Na2CO3水溶液(10％)萃取有机相。 在0℃用HCl水溶液(10％)将合并
的碱相酸化至pH 1，用EtOAc萃取。 干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，真空浓缩，
得到纯的标题化合物(3.1g)。MS m/z(相对强度，70eV)252(M+，22)，250(M+，23)，
221(99)，219(bp)，112(44)。
入EtOAc，用Na2CO3水溶液(10％)萃取有机相。 在0℃用HCl水溶液(10％)将合并
的碱相酸化至pH 1，用EtOAc萃取。 干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤，真空浓缩，
得到纯的标题化合物(3.1g)。MS m/z(相对强度，70eV)252(M+，22)，250(M+，23)，
221(99)，219(bp)，112(44)。
[0489] 制备20
[0490] 4-溴-2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯
[0491] 将在干DMSO(5ml)中的4-溴-2，6-二氟苯甲酸甲酯(0.5g，2.0mmol)、2-丁炔-1-醇(0.16ml，2.1mmol)、叔丁醇钾(0.47g，4.2mmol)在微波炉中在125℃下加热
2.5min。 将该反应混合物冷却至环境温度，用水淬灭。 用HCl水溶液(1M)酸化该混合
物，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，得到油状物。 通过快速柱色谱法
纯化(异辛烷/EtOAc 10∶1)，得到标题化合物(0.19g，35％)。 MS m/z(相对强度，
70eV)250(M+，43)，248(M+，44)，218(96)，216(bp)，190(44)，188(45)。
2.5min。 将该反应混合物冷却至环境温度，用水淬灭。 用HCl水溶液(1M)酸化该混合
物，用EtOAc萃取，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发至干，得到油状物。 通过快速柱色谱法
纯化(异辛烷/EtOAc 10∶1)，得到标题化合物(0.19g，35％)。 MS m/z(相对强度，
70eV)250(M+，43)，248(M+，44)，218(96)，216(bp)，190(44)，188(45)。
[0492] 制备21
[0493] 5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯酚
[0494] 在氮气层中将4-溴-2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(0.34g，1.4mmol)溶于干THF(20ml)。 将该溶液冷却至0℃，缓慢加入硼烷四氢呋喃复合物(5.0ml，5.0mmol)。
将该混合物在0℃搅拌30min，在环境温度搅拌15min。 然后再次冷却至0℃，谨慎用水
淬灭，用HCl水溶液(5％)酸化，最终用EtOAc萃取几次。 干燥(Na2SO4)合并的有机
相，过滤，蒸发至干(0.33/g)，得到标题化合物。 对该中间体不再进行纯化。 ESIMS：
+ +
m/z 223(M+H)，221(M+H)。
将该混合物在0℃搅拌30min，在环境温度搅拌15min。 然后再次冷却至0℃，谨慎用水
淬灭，用HCl水溶液(5％)酸化，最终用EtOAc萃取几次。 干燥(Na2SO4)合并的有机
相，过滤，蒸发至干(0.33/g)，得到标题化合物。 对该中间体不再进行纯化。 ESIMS：
+ +
m/z 223(M+H)，221(M+H)。
[0495] 制备22
[0496] 7-溴-2-(溴甲基)-5-氟-4H-1，3-苯并二 英
[0497] 根据制备9制备。 5-溴-3-氟-2-(羟基甲基)苯酚(0.79g，3.6mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(4.2ml，36mmol)、干THF(10ml)和浓H2SO4(1.5ml)。
[0498] 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc 10∶1)，得到标题化合物(0.52g，40％)。 MS m/z( 相对 强度，70eV)328(M+，12)，326(M+，24)，324(M+，13)，
204(95)，202(bp)，176(24)，174(25)，95(35)。
204(95)，202(bp)，176(24)，174(25)，95(35)。
[0499] 制备23
[0500] 1-[(7-溴-5-氟-4H-1，3-苯并二 英-2-基)-N-甲基甲胺
[0501] 根据实施例12制备。 将7-溴-2-(溴甲基)-5-氟-4H-1，3-苯并二 英(0.50g，1.53mmol)、甲胺(2.0ml，33％的EtOH溶液)和EtOH(4.0ml)在微波炉中在
120℃下加热1h 5min。 真空蒸发挥发性物质，用硅胶柱将粗产物进行两次色谱分离，使
用EtOAc/MeOH(4∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到标题
1
化合物(0.40g，94％)。 H-NMR(400MHz，MeOD)：δ6.93(2H，m)，δ5.26(1H，
t，J4.8Hz)，δ4.93(2H，dd，J1 18.4Hz，J2 15.2Hz)，δ3.02(2H，m)，δ2.53(3H，s)
ppm。
120℃下加热1h 5min。 真空蒸发挥发性物质，用硅胶柱将粗产物进行两次色谱分离，使
用EtOAc/MeOH(4∶1)作为洗脱剂。 收集包含纯产物的级分并且蒸发溶剂，得到标题
1
化合物(0.40g，94％)。 H-NMR(400MHz，MeOD)：δ6.93(2H，m)，δ5.26(1H，
t，J4.8Hz)，δ4.93(2H，dd，J1 18.4Hz，J2 15.2Hz)，δ3.02(2H，m)，δ2.53(3H，s)
ppm。
[0502] 制备24
[0503] 4-溴-2，5-二氟苯甲酸
[0504] 在氮气气氛中、在-78℃向1，4-二溴-2，5-二氟苯(6.4g，23.5mmol)在干DEE(100ml)中的溶液中滴加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，9.6ml，24.0mmol)。 将该混
合物在-78℃搅拌30min，然后用过量新近压缩的CO2(s)淬灭。 15min后，使该混合物
达到环境温度，加入水(50ml)。 分离各相，用Na2CO3(10％，2x50ml)萃取有机层。 合
并水相，用HCl水溶液(1M)酸化，用EtOAc(2x100ml)萃取。 干燥(Na2SO4)合并的，
1
过滤，真空浓缩，得到4.81g标题产物。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.70(1H，dd，
J8.8，6.4)，δ7.58(1H，dd，J9.2，5.6)。
合物在-78℃搅拌30min，然后用过量新近压缩的CO2(s)淬灭。 15min后，使该混合物
达到环境温度，加入水(50ml)。 分离各相，用Na2CO3(10％，2x50ml)萃取有机层。 合
并水相，用HCl水溶液(1M)酸化，用EtOAc(2x100ml)萃取。 干燥(Na2SO4)合并的，
1
过滤，真空浓缩，得到4.81g标题产物。 H-NMR(400MHz，MeOH)：δ7.70(1H，dd，
J8.8，6.4)，δ7.58(1H，dd，J9.2，5.6)。
[0505] 制备25
[0506] 4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯
[0507] 将4-溴-2，5-二氟苯甲酸(4.82g，20.3mmol)和甲醇(100ml，用气态HCl饱和)在65℃下加热3h。 蒸发挥发性物质，加入MeOH，再次蒸发。 将该操作步骤重复
3次。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc 4∶1)，得到标题化合物(4.2g)。 MS
m/z(相 对强 度，70eV)252(M+，33)，250(M+，34)，221(95)，219(bp)，193(20)，
191(21)，112(32)。
3次。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc 4∶1)，得到标题化合物(4.2g)。 MS
m/z(相 对强 度，70eV)252(M+，33)，250(M+，34)，221(95)，219(bp)，193(20)，
191(21)，112(32)。
[0508] 制备26
[0509] 4-溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯
[0510] 将4-溴-2，5-二氟苯甲酸甲酯(1.0g，3.98mmol)在干DMF(10ml)中的溶液冷却至0℃。 用活化分子筛干燥甲醇钠(25％的MeOH溶液，0.91ml，3.98mmol)，缓慢加
入到原料中。 将该反应混合物在0℃搅拌10min，然后在环境温度搅拌30min。 然后使
该混合物返回到0℃，用EtOAc(50ml)和HCl水溶液(1M，50ml)淬灭。 分离各相，用
EtOAc(2x100ml)萃取水相，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到油状物。 通过快速柱色
谱法纯化粗产物(异辛烷/EtOAc 9∶1)，得到标题化合物(0.81g，75％)。MS m/z(相
对强度，70eV)264(M+，30)，262(M+，31)，233(65)，231(bp)，229(41)。
入到原料中。 将该反应混合物在0℃搅拌10min，然后在环境温度搅拌30min。 然后使
该混合物返回到0℃，用EtOAc(50ml)和HCl水溶液(1M，50ml)淬灭。 分离各相，用
EtOAc(2x100ml)萃取水相，干燥(Na2SO4)，过滤，蒸发，得到油状物。 通过快速柱色
谱法纯化粗产物(异辛烷/EtOAc 9∶1)，得到标题化合物(0.81g，75％)。MS m/z(相
对强度，70eV)264(M+，30)，262(M+，31)，233(65)，231(bp)，229(41)。
[0511] 制备27
[0512] 4-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯
[0513] 根据制备7、使用在DCM(25ml)中的三溴化硼(1.0M，25.0ml，25.2mmol)和在DCM(15ml)中的4-溴-5-氟-2-甲氧基苯甲酸甲酯(2.2g，8.4mmol)制备。 收率：
2.1g。 MS m/z(相对强度，70eV)250(M+，40)，248(M+，41)，218(99)，216(bp)，
188(41)，186(41)，81(39)。
2.1g。 MS m/z(相对强度，70eV)250(M+，40)，248(M+，41)，218(99)，216(bp)，
188(41)，186(41)，81(39)。
[0514] 制备28
[0515] 5-溴-4-氟-2-(羟基甲基)苯酚
[0516] 根据制备21、使用4-溴-5-氟-2-羟基苯甲酸甲酯(2.1g，8.4mmol)、硼烷四氢呋喃复合物(31.0ml，31.0mmol)和干THF制备。 收率：3.3g(不纯)。 ESIMS：m/z
+ +
221(M+H)，219(M+H)。
+ +
221(M+H)，219(M+H)。
[0517] 制备29
[0518] 7-溴-2-(溴甲基)-6-氟-4H-1，3-苯并二 英
[0519] 根据制备9制备。 将5-溴-4-氟-2-(羟基甲基)苯酚(2.3g，10.4mmol)、2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(9.9ml，83mmol)、干THF(30ml)和浓H2SO4(4ml)在55℃下
加热2h。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc 10∶1)，得到标题化合物(1.55g)。
MS m/z( 相 对 强 度，70eV)328(M+，11)，326(M+，23)，324(M+，12)204(98)，
202(bp)，176(41)，174(43)，95(59)。
加热2h。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc 10∶1)，得到标题化合物(1.55g)。
MS m/z( 相 对 强 度，70eV)328(M+，11)，326(M+，23)，324(M+，12)204(98)，
202(bp)，176(41)，174(43)，95(59)。
[0520] 制备30
[0521] 2-氟-6-羟基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯
[0522] 将4-溴-2-氟-6-羟基苯甲酸甲酯(1.7g，5.6mmol)、甲亚磺酸钠(95％)(0.91g，8.5mmol)、CuI(0.64g，3.4mmol)、L- 脯 氨 酸 (0.78g，6.8mmol) 和
K2CO3(0.47g，3.4mmol)溶于DMSO(干)(10ml)。 使氮气通过该溶液发泡15min。 搅
拌该混合物，在95℃、在氮气气氛中加热6h。 冷却至RT后，用硅胶垫过滤该混合物，
用ETOAc洗脱。 用1M柠檬酸洗涤滤液。 用EtOAc将水层萃取一次。 用盐水洗涤合并
的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。 用快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc)，得到
粗标题化合物(0.14g)。 MS m/z(相对强度，70eV)248(M+，36)，216(bp)，173(19)，
125(20)，81(24)。
K2CO3(0.47g，3.4mmol)溶于DMSO(干)(10ml)。 使氮气通过该溶液发泡15min。 搅
拌该混合物，在95℃、在氮气气氛中加热6h。 冷却至RT后，用硅胶垫过滤该混合物，
用ETOAc洗脱。 用1M柠檬酸洗涤滤液。 用EtOAc将水层萃取一次。 用盐水洗涤合并
的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩。 用快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc)，得到
粗标题化合物(0.14g)。 MS m/z(相对强度，70eV)248(M+，36)，216(bp)，173(19)，
125(20)，81(24)。
[0523] 制备31
[0524] 3-氟-2-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯酚
[0525] 将2-氟-6-羟基-4-(甲基磺酰基)苯甲酸甲酯(0.14g，0.57mmol)溶于THF(干)(5ml)。 在0℃、在氮气气氛中滴加LiBH4(2M的THF溶液)(0.57ml，
1.14mmol)。将该混合物温至RT，在氮气气氛中搅拌45min。加入EtOAc，再用MeOH、
然后用水使该混合物淬灭。 用1N HCl酸化该混合物，用EtOAc萃取。 用盐水洗涤合
1
并的萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗标题化合物(0.12g)。 H-NMR(400MHz，
CD3OD)：δ7.20(1H，s)，7.16(1H，dd，J8.4，2)，δ4.73(2H，d，J1.6)，
δ3.10(3H，s)ppm(J-值以Hz计，相对于溶剂-峰的位移在3.31ppm)。
1.14mmol)。将该混合物温至RT，在氮气气氛中搅拌45min。加入EtOAc，再用MeOH、
然后用水使该混合物淬灭。 用1N HCl酸化该混合物，用EtOAc萃取。 用盐水洗涤合
1
并的萃取物，干燥(Na2SO4)，浓缩，得到粗标题化合物(0.12g)。 H-NMR(400MHz，
CD3OD)：δ7.20(1H，s)，7.16(1H，dd，J8.4，2)，δ4.73(2H，d，J1.6)，
δ3.10(3H，s)ppm(J-值以Hz计，相对于溶剂-峰的位移在3.31ppm)。
[0526] 制备32
[0527] 2-(溴甲基)-5-氟-7-(甲基磺酰基)-4H-1，3-苯并二 英
[0528] 将3-氟-2-(羟基甲基)-5-(甲基磺酰基)苯酚(0.11g，0.52mmol)溶于THF(干)(5ml)。 加入2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(0.63ml，5.2mmol)，然后加入浓
H2SO4(1ml)。 将该混合物在60℃下加热1h。 加入水，用EtOAc将该混合物萃取两次。
用衍射洗涤合并的萃取物，浓缩。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc)，得到标题
化合物(0.073g)。 MS m/z(相对强度，70eV)326(M+，8)，324(M+，8)，231(17)，
202(bp)，139(21)，95(42)，75(34)。
H2SO4(1ml)。 将该混合物在60℃下加热1h。 加入水，用EtOAc将该混合物萃取两次。
用衍射洗涤合并的萃取物，浓缩。 通过快速柱色谱法纯化(异辛烷/EtOAc)，得到标题
化合物(0.073g)。 MS m/z(相对强度，70eV)326(M+，8)，324(M+，8)，231(17)，
202(bp)，139(21)，95(42)，75(34)。
[0529] 生物活性
[0530] 下列试验用于评价本发明化合物。
[0531] 体内试验：行为
[0532] 使用8 个Digiscan 活动 监控 器(RXYZM(16)TAO，Omnitech Electronics，Columbus，OH，USA)测量行为活动，该监控器与Omnitech Difiscan分析仪和安装了数
字接口插板的Apple Macintosh计算机(NB DIO-24，National Instruments，USA)连接。
每个活动监控器由安装了光束传感器的四方金属框架(W×L＝40cm×40cm)组成。在测
量行为活动的过程中，将大鼠放入透明的丙烯酸笼(W×L×H，40×40×30cm)中，随
后将其置于活动监控器中。给每个活动监控器安装三排红外光束传感器，每排由16个传
感器组成。将两排沿笼底面的前部和侧面呈90°角放置，并且将第三排置于底部上10cm
处以便测量垂直的活动。 光束传感器间隔2.5cm。 每个活动监控器固定于含有弱室光和
风扇的相同的声和光减弱箱中。
字接口插板的Apple Macintosh计算机(NB DIO-24，National Instruments，USA)连接。
每个活动监控器由安装了光束传感器的四方金属框架(W×L＝40cm×40cm)组成。在测
量行为活动的过程中，将大鼠放入透明的丙烯酸笼(W×L×H，40×40×30cm)中，随
后将其置于活动监控器中。给每个活动监控器安装三排红外光束传感器，每排由16个传
感器组成。将两排沿笼底面的前部和侧面呈90°角放置，并且将第三排置于底部上10cm
处以便测量垂直的活动。 光束传感器间隔2.5cm。 每个活动监控器固定于含有弱室光和
风扇的相同的声和光减弱箱中。
[0534] 在25Hz取样频率下记录并且使用定制存储的LABViewTM应用程序采集来自每个活动监控器的代表动物每次位置(水平重心和垂直活动)的行为数据。 存储来自每次记
录期间的数据并且就移动的距离进行分析。 每次行为记录期限从注射测试化合物后约4
分钟开始持续60分钟。对非药物治疗的大鼠和药物预治疗的大鼠应用相似的行为记录操
作步骤。在活动监控器中的记录期限前10分钟以1.5mg/kg腹膜内的剂量使用d-苯丙胺
对大鼠给予预治疗。 在活动监控器中的记录期限前90分钟以0.7mg/kg腹膜内的剂量使
用MK-801对大鼠给予预治疗。 将结果表示为计数/60分钟或计数/30分钟，以任意长
度单位计。 使用斯氏t-检验与对照组进行统计学比较。 在MK-801或苯丙胺预治疗的
动物中，分别与MK801或d-苯丙胺对照组进行统计学比较。
录期间的数据并且就移动的距离进行分析。 每次行为记录期限从注射测试化合物后约4
分钟开始持续60分钟。对非药物治疗的大鼠和药物预治疗的大鼠应用相似的行为记录操
作步骤。在活动监控器中的记录期限前10分钟以1.5mg/kg腹膜内的剂量使用d-苯丙胺
对大鼠给予预治疗。 在活动监控器中的记录期限前90分钟以0.7mg/kg腹膜内的剂量使
用MK-801对大鼠给予预治疗。 将结果表示为计数/60分钟或计数/30分钟，以任意长
度单位计。 使用斯氏t-检验与对照组进行统计学比较。 在MK-801或苯丙胺预治疗的
动物中，分别与MK801或d-苯丙胺对照组进行统计学比较。
[0535] 通过曲线拟合计算苯丙胺-诱导的运动过度减少的ED50值。 就大部分化合物而言，评价基于在一个单一实验中0、11、33和100μmol/kg皮下剂量范围内与单独实验中
的补偿剂量的16只苯丙胺预治疗的动物。计算基于1小时测量的最后45分钟过程中的距
离。将该距离相对于苯丙胺-对照值校准并且通过最小二乘法极小化对函数“端值-(端
斜率
值-对照值)/(1+(剂量/ED50) )”进行拟合。 4种参数(对照值、端值、ED50和斜
率)按照如下限制拟合：ED50＞0，0.5＜斜率＜3，端值＝0％的对照值。 进行具有锁
定端值的限制是为了专注于效力(potency)而不是功效(efficacy)。 为了评估参数的置信
水平，使用每一测量值的随机均匀分布的平方权重(squared weight)(0-1)将拟合重复100
次。 提供的ED50-范围覆盖这些值的95％。
的补偿剂量的16只苯丙胺预治疗的动物。计算基于1小时测量的最后45分钟过程中的距
离。将该距离相对于苯丙胺-对照值校准并且通过最小二乘法极小化对函数“端值-(端
斜率
值-对照值)/(1+(剂量/ED50) )”进行拟合。 4种参数(对照值、端值、ED50和斜
率)按照如下限制拟合：ED50＞0，0.5＜斜率＜3，端值＝0％的对照值。 进行具有锁
定端值的限制是为了专注于效力(potency)而不是功效(efficacy)。 为了评估参数的置信
水平，使用每一测量值的随机均匀分布的平方权重(squared weight)(0-1)将拟合重复100
次。 提供的ED50-范围覆盖这些值的95％。
[0536] 体内试验：神经化学
[0537] 在行为活动期限后，将大鼠断头处死并且迅速取出其脑且放在冰冷的培养皿上。剖离并且冷冻每只大鼠的边缘前脑、纹状体、额皮质和剩余的半球部分。 随后对每
个脑部分的单胺类及其代谢物的含量进行分析。
个脑部分的单胺类及其代谢物的含量进行分析。
[0538] 通过HPLC分离和电化学检测对脑组织中的单胺递质物质(NA(去甲肾上腺素)、DA(多巴胺)、5-HT(5-羟色胺))及它们的胺(NM(去甲变肾上腺素
(normethanephrine))、3-MT(3-甲氧酪胺))和酸(DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸)、
5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢物进行量化。
(normethanephrine))、3-MT(3-甲氧酪胺))和酸(DOPAC(3，4-二羟基苯基乙酸)、
5-HIAA(5-羟基吲哚乙酸)、HVA(高香草酸))代谢物进行量化。
[0539] 分析方法基于专用于胺类或酸类的两种色谱分离。 两种色谱系统共用带有10-孔阀门的普通自动注射器和用于在两个系统上同时注射的两个试样环。 两种系统均
安装了反相柱(Luna C18(2)，dp 3μm，50*2mm i.d.，Phenomenex)，并且在玻碳电极
(MF-1000，Bioanalytical Systems，Inc.)上的两个电位处进行电化学检测。柱流出液经T形连接流向检测池或废物出口。 该步骤通过两个螺丝管阀门进行，它们可以封闭废物或
检测器出口。通过防止色谱前端达到检测器，可以获得较好的检测条件。 用于酸性系统
的含水流动相(0.4ml/分钟)含有柠檬酸14mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 15％(v/v)和
EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参比物的检测电位为0.45和0.60V。 用于胺系统的含水
离子配对流动相(0.5ml/分钟)含有柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeOH9％(v/v)、
MeCN 10.5％v/v)、癸磺酸0.45mM和EDTA 0.1mM。 相对于Ag/AgCl参比物的检测电
位为0.45和0.65V。
安装了反相柱(Luna C18(2)，dp 3μm，50*2mm i.d.，Phenomenex)，并且在玻碳电极
(MF-1000，Bioanalytical Systems，Inc.)上的两个电位处进行电化学检测。柱流出液经T形连接流向检测池或废物出口。 该步骤通过两个螺丝管阀门进行，它们可以封闭废物或
检测器出口。通过防止色谱前端达到检测器，可以获得较好的检测条件。 用于酸性系统
的含水流动相(0.4ml/分钟)含有柠檬酸14mM、柠檬酸钠10mM、MeOH 15％(v/v)和
EDTA 0.1mM。相对于Ag/AgCl参比物的检测电位为0.45和0.60V。 用于胺系统的含水
离子配对流动相(0.5ml/分钟)含有柠檬酸5mM、柠檬酸钠10mM、MeOH9％(v/v)、
MeCN 10.5％v/v)、癸磺酸0.45mM和EDTA 0.1mM。 相对于Ag/AgCl参比物的检测电
位为0.45和0.65V。
[0540] 通过曲线拟合计算纹状体中DOPAC增加的ED50值。 就大部分化合物而言，评价基于在一个单一实验中0、3.7、11、33和100μmol/kg皮下剂量范围内的20只动物。
将DOPAC水平相对于对照进行校准并且通过最小二乘法极小化对函数“端值-(端值-对
斜率
照值)/(1+(剂量/ED50) )”进行拟合。 4种参数(对照值、端值、ED50和斜率)按
照如下限制拟合：ED50＞0，0.5＜斜率＜3，350＜端值＜400％的对照值。 为了评估
参数的置信水平，使用每一测量值的随机均匀分布的平方权重(squared weight)(0-1)将
拟合重复100次。 提供的ED50-范围覆盖这些值的95％。
将DOPAC水平相对于对照进行校准并且通过最小二乘法极小化对函数“端值-(端值-对
斜率
照值)/(1+(剂量/ED50) )”进行拟合。 4种参数(对照值、端值、ED50和斜率)按
照如下限制拟合：ED50＞0，0.5＜斜率＜3，350＜端值＜400％的对照值。 为了评估
参数的置信水平，使用每一测量值的随机均匀分布的平方权重(squared weight)(0-1)将
拟合重复100次。 提供的ED50-范围覆盖这些值的95％。
[0541] 体内试验：口服生物利用度
[0542] 在植入动脉和静脉导管后24小时进行实验。 以12.5μmol/kg口服或使用静脉导管以5μmol/kg静脉内给予测试化合物，n＝3/组。 然后在给予测试化合物后0、3、
9、27、60、120、180、240、300和360分钟的6小时过程中取动脉血样。将口服生物利
用度计算为每只大鼠口服给药后获得的AUC(曲线下的面积)与静脉内给药后获得的AUC
之比。 按照下列方式计算参数AUC：
9、27、60、120、180、240、300和360分钟的6小时过程中取动脉血样。将口服生物利
用度计算为每只大鼠口服给药后获得的AUC(曲线下的面积)与静脉内给药后获得的AUC
之比。 按照下列方式计算参数AUC：
[0543] AUC：从0时到log/线性梯形法计算的最终测定的浓度(Clast)之间血浆浓度与时间关系曲线下的面积。
[0544] 通过液相色谱法-质谱法(LC-MS)(Hewlett-Packard 1100MSD Series)测定测试化合物的水平。LC-MS组件包括四元泵系统、真空脱气器、恒温自动采样器、恒温柱隔
室、二极管阵列检测器和API-ES喷雾室。 使用HP ChemStation rev.A.06.03.系统进行数
据处理。仪器设定：MSD模式：选择的离子监测(SIM)MSD极性：正气体温度：350℃
干燥气体：13,0l/分钟 喷雾器气体：50psig毛细管电压：5000V碎裂电压：70V。
室、二极管阵列检测器和API-ES喷雾室。 使用HP ChemStation rev.A.06.03.系统进行数
据处理。仪器设定：MSD模式：选择的离子监测(SIM)MSD极性：正气体温度：350℃
干燥气体：13,0l/分钟 喷雾器气体：50psig毛细管电压：5000V碎裂电压：70V。
[0545] 分析柱：Zorbax eclipse XDB-C8(4.6*150mm，5μm)，在20℃下。 流动相为乙酸(0,03％)(溶剂A)和乙腈(溶剂B)。 流动相的流速为0,8ml/分钟。 以12％的溶剂
B开始等度洗脱4.5分钟，然后在4.5分钟内使线性增加到60％。
B开始等度洗脱4.5分钟，然后在4.5分钟内使线性增加到60％。
[0546] 提取操作步骤：用水将血浆样品(0,25-0.5ml)稀释至1ml并且加入60pmol(100μl)内标(-)-OSU6241。通过添加25μl饱和Na2CO3将pH调节至11。在混
合后，用4ml二氯甲烷通过振摇20分钟提取样品。 在离心后将有机层转入小试管并且在
氮气流中蒸发至干。 然后将残余物溶于120μl流动相(乙酸(0,03％)∶乙腈，95∶5)
+
以便进行LC-MS分析(注射10μl)。 对每一实施例监测选择的离子(MH)，并且对
+
(-)-OSU6241((3-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)监测MH296。
合后，用4ml二氯甲烷通过振摇20分钟提取样品。 在离心后将有机层转入小试管并且在
氮气流中蒸发至干。 然后将残余物溶于120μl流动相(乙酸(0,03％)∶乙腈，95∶5)
+
以便进行LC-MS分析(注射10μl)。 对每一实施例监测选择的离子(MH)，并且对
+
(-)-OSU6241((3-[3-(乙基磺酰基)苯基]-1-丙基哌啶)监测MH296。
[0547] 通过向空白血浆样品中添加适量的测试化合物制备1-500pmol范围内的标准曲线。
[0548] 体外试验：在大鼠肝微粒体中的代谢稳定性
[0549] 如 [ L：Effects of Clophen A50，3-methylcholantrene，pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout，salmo gairdneri，of different age and sex；Tox.Appl.Pharm.1980 54(3)420-430]所述分离大鼠肝微体，其中做微小的修改，例如，在匀化前加入3mL/g肝的含有0.15M KCl的pH 7.4的0.1M Na/K*PO4缓冲液(缓
冲液1)，将匀化物离心20分钟而非15分钟，将上清液以100.000g而非105.000g超速离
心并且将来自超速离心的沉淀物重新悬浮于1mL/g肝的在缓冲剂1中的20％v/v 87％甘
油中。
冲液1)，将匀化物离心20分钟而非15分钟，将上清液以100.000g而非105.000g超速离
心并且将来自超速离心的沉淀物重新悬浮于1mL/g肝的在缓冲剂1中的20％v/v 87％甘
油中。
[0550] 将在水中稀释的1μL的0.2或1mM测试物质和10μL 20mg/mL大鼠肝微体与149μL 37℃的缓冲液1混合，并且通过添加40μL 4.1mg/mL NADPH启动反应。在37℃
下的加热块(LAB-LINE，MULTI-BLOK Heater或lab4you，700rpm的TS-100Thermo振
荡器)中温育0或15分钟后，通过添加100μL纯乙腈终止反应。 然后通过在4℃下排
除以10.000g离心(Heraeus，Biofuge fresco)10分钟后的沉淀物除去蛋白质沉淀。 使用
HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series)与使用0.03％甲酸和乙腈作为流动相(梯
度)的Zorbax SB-C18柱(2.1*150mm，5μm)或使用0.03％乙酸和乙腈作为流动相(梯
度)的Zorbax Eclipse XDB-C18(3*75mm，3.5μm)分析测试化合物。 将15分钟更新率
计算作为15分钟后消除的测试化合物分数，表示为0分钟水平的百分比，即100*[0分钟
时的测试化合物浓度-15分钟时的浓度/0分钟时的浓度。
下的加热块(LAB-LINE，MULTI-BLOK Heater或lab4you，700rpm的TS-100Thermo振
荡器)中温育0或15分钟后，通过添加100μL纯乙腈终止反应。 然后通过在4℃下排
除以10.000g离心(Heraeus，Biofuge fresco)10分钟后的沉淀物除去蛋白质沉淀。 使用
HPLC-MS(Hewlett-Packard 1100MSD Series)与使用0.03％甲酸和乙腈作为流动相(梯
度)的Zorbax SB-C18柱(2.1*150mm，5μm)或使用0.03％乙酸和乙腈作为流动相(梯
度)的Zorbax Eclipse XDB-C18(3*75mm，3.5μm)分析测试化合物。 将15分钟更新率
计算作为15分钟后消除的测试化合物分数，表示为0分钟水平的百分比，即100*[0分钟
时的测试化合物浓度-15分钟时的浓度/0分钟时的浓度。
[0551] 如 [ L：Effects of Clophen A50，3-methylcholantrene，pregnenolone-16aq-carbonitrile and Phenobarbital on the hepatic microsomal cytochrome P-450-dependent monooxygenaser system in rainbow trout，salmo gairdneri，of different age and sex；Tox.Appl.Pharm.1980 54(3)420-430]所述进行肝微体的制备，在Crespi & Stresser[Crespi CL，Stressser DM：Fluorometrics creening for metabolism based drug-drug interactions；J.Pharm.Tox.Meth.2000 44 325-331] 和 Renwick 等 人 [Renwick 等 人：
Metabolism of 2，5-bis(trifluoromethyl)-7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoforms：evidence for selectivity towards CYP3A4；Xenobiotica 2001
31(4)187-204]中涉及了与肝微体一起温育的方案。
Metabolism of 2，5-bis(trifluoromethyl)-7-benzyloxy-4-trifluoromethylcoumarin by human hepatic CYP isoforms：evidence for selectivity towards CYP3A4；Xenobiotica 2001
31(4)187-204]中涉及了与肝微体一起温育的方案。
[0552] 微量透析
[0553] 在整个实验过程中使用体重为220-320g的雄性Sprague-Dawley大鼠。 在实验前使动物分组寄居，每个笼中有5只动物，可以自由饮水和摄食。 使动物在手术和用于
实验前到达后寄居至少1周。 每只大鼠仅使用1次进行微量透析。
实验前到达后寄居至少1周。 每只大鼠仅使用1次进行微量透析。
[0554] 我 们 使 用 了 Santiago & Westerink 所 述 的 [Santiago M，Westerink BHC：Characterization of the in vivo release of dopamine as recorded by different types of intracerebral microdialysis probes；Naunyn-Schmiedeberg ′ s Arch.Pharmacol.1990 342 407-414]I-形探针的改进版[参见Waters N，Lofberg L，Haadsma-Svensson S，Svensson K，
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