用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
阅读：815发布：2020-10-31
专利汇可以提供用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供一种由通式(1)表示的杂环化合物：本发明的化合物对于包括中枢神经系统 疾病 在内的精神疾病具有广泛的 治疗 谱，无 副作用 且具有很高的安全性。，下面是用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩专利的具体信息内容。
1.一种由式（1）表示的杂环化合物或其盐：
其中由 表示的Q环代表
其中 代表-NH-CH2-、-N=CH-、-CH2-NH-或-CH=N-；并且在包含Z和Y
的杂环骨架3-位和4-位间的碳-碳键 代表单键或者双键；
Q环可以有至少一个取代基，所述取代基选自由C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羟基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、苯基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基、苯基羰基、C2～C6链烯氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、卤素原子、可以包含C1～C6烷基的氨基甲酰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、可以包含C1～C6烷酰基的氨基、硝基、羟基C1～C6烷基、可以包含C1～C6烷基的氨基C1～C6烷基、噻吩基、吡咯烷基取代的C1～C6烷基和羰基组成的组;
R2代表氢原子或C1～C6烷基；以及
A代表-O-A1-或者C1～C6亚烷基，其中A1代表可被羟基取代的可包含一个氧原子的亚烷基，或A1代表被C2～C6亚链烯基取代的亚烷基；
当A代表C1～C6亚烷基时，Q环代表选自由： 组成的组
的双环基，其中碳-碳键 代表单键或者双键。
2.根据权利要求1所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐，其中Q环代表选自由：
组成的组的双环基，其中双杂环骨架3-位和4-位之间的碳-碳键 为单键或者双键；
Q环可以具有选自由C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羟基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、苯基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基、苯甲酰基、C2～C6链烯氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基C1～C6烷基、卤素原子、可以包含C1～C6烷基的氨基甲酰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、可以包含C1～C6烷酰基的氨基、硝基、羟基C1～C6烷基、可以包含C1～C6烷基的氨基C1～C6烷基、噻吩基和吡咯烷基取代的C1～C6烷基组成的组的1～3个取代基；以及
A代表-O-A1-，其中A1代表可被羟基取代的C1-C6亚烷基，该亚烷基可以包含一个氧原子。
3.根据权利要求2所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐，其中Q环代表选自由：
组成的组的双环基，
Q环可以具有选自由C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羟基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基、苯甲酰基、C2～C6链烯氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基C1～C6烷基、卤素原子、可以包含C1～C6烷基的氨基甲酰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、可以包含C1～C6烷酰基的氨基、硝基、羟基C1～C6烷基、可以包含C1～C6烷基的氨基C1～C6烷基、苯基、噻吩基和吡咯烷基C1～C6烷基组成的组的1～3个取代基；以及
A代表-O-A1-，其中A1代表可被羟基取代的C1-C6亚烷基，该亚烷基可以包含一个氧原子。
4.根据权利要求2所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐，其中Q环代表选自由：
组成的组的双环基，
其中，Q环可以具有选自由C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羟基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、苯基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基、苯甲酰基、C2～C6链烯氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基C1～C6烷基、卤素原子、可以包含C1～C6烷基的氨基甲酰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、可以包含C1～C6烷酰基的氨基、硝基、羟基C1～C6烷基、可以包含C1～C6烷基的氨基C1～C6烷基、噻吩基和吡咯烷基C1～C6烷基组成的组的1～3个取代基。
5.根据权利要求1所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐，其中Q环代表选自由：
组成的组的双环基，其中上述的双环杂环骨架的3-位和4-位间的碳-碳键 代表的是单键或者双键；
Q环可以具有选自由C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羟基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、苯基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基、苯甲酰基、C2～C6链烯氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基C1～C6烷基、卤素原子、可以包含C1～C6烷基的氨基甲酰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、可以包含C1～C6烷酰基的氨基、硝基、羟基C1～C6烷基、可以包含C1～C6烷基的氨基C1～C6烷基、噻吩基、吡咯烷基C1～C6烷基和羰基组成的组的1～3个取代基；以及
A代表C1～C6亚烷基。
6.根据权利要求5所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐，其中Q环代表由组成的组的双环基，其中上述的双环杂环骨架的3-位和4-位间的碳-碳键 代表的是单键或者双键；
其中，Q环可以具有选自由C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羟基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷基、苯基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基、苯甲酰基、C2～C6链烯氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基C1～C6烷基、卤素原子、可以包含C1～C6烷基的氨基甲酰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、可以包含C1～C6烷酰基的氨基、硝基、羟基C1～C6烷基、可以包含C1～C6烷基的氨基C1～C6烷基、噻吩基和吡咯烷基C1～C6烷基组成的组的1～3个取代基。
7.根据权利要求3所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐，其选自由以下基团组成的组：
（1）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，
（2）7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮，
（3）7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，（4）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，（5）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1-甲基-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮，和
（6）6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3,4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
8.根据权利要求4所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐，其选自由以下基团组成的组：
（1）7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3,4-二氢-2H-异喹
啉-1-酮，
（2）7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
（3）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2-甲基-3,4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
（4）7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3,4-二氢-2H-异喹
啉-1-酮，
（5）7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮，和（6）7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮。
9.一种药物组合物，其包括根据权利要求1～8中的任一项所述的包含作为活性成分的由式（1）表示的杂环化合物或其盐和可药用载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，用于治疗或预防中枢神经系统疾病。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，用于治疗或预防由下述疾病组成的组的中枢神经系统疾病：精神分裂症；情感紊乱；精神紊乱；情绪紊乱；I型双相性精神障碍；II型双相性精神障碍；抑郁症；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍；惊恐发作；惊恐性障碍；广场恐惧症；社交恐惧症；强制性障碍；创伤后精神紧张性障碍；泛化性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转化障碍；疼痛类疾病；疑病症；造作性障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性厌食症；神经性饥饿症；睡眠障碍；适应性障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏症；精神错乱；认知障碍；呕吐；晕动症；肥胖症；痛苦；精神发育迟缓；自闭症，孤独症；图雷特氏病；
抽动症；注意缺乏/亢进类疾病；品行障碍；和唐氏综合征。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述疼痛类疾病为偏头痛。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述精神分裂症为难控制的、难处理的或慢性精神分裂症；所述抑郁症为内因性抑郁症，重性抑郁症，忧郁症和难控制的抑郁症；
所述快感缺乏症为医源性快感缺乏症，心理或智力因素导致的快感缺乏症，与抑郁症有关的快感缺乏症，与精神分裂症有关的快感缺乏症；所述认知障碍为与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经变性类疾病有关的认知障碍，由阿尔茨海默病、帕金森病和相关的神经变性类疾病引起的认知障碍，精神分裂症的认知障碍，由难控制的、难处理的或慢性精神分裂症引起的认知障碍。
14.一种制备药物组合物的方法，包括将根据权利要求1～8中任一项所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐与可药用载体混合。
15.根据权利要求1～8中任一项所述的由式（1）表示的杂环化合物或其盐在制备多巴胺D2受体部分激动剂和/或五羟色胺5-HT2A受体拮抗剂和/或肾上腺素α1受体拮抗剂和/或五羟色胺吸收抑制剂和/或五羟色胺重吸收抑制剂中的用途。
16.一种制备由式（1）表示的杂环化合物或其盐的方法：
其中由 表示的Q环代表的是
其中 代表-NH-CH2-、-N=CH-、-CH2-NH-或者-CH=N-；并且
在包含Z和Y杂环骨架3-位和4-位之间的碳-碳键 为单键或者双键；
Q环可以至少有一个取代基，该取代基选自由C1～C6烷基、C2～C6链烯基、C2～C6炔基、羟基、C1～C6烷氧基、卤化C1～C6烷基、苯基、苯基C1～C6烷基、苯基C1～C6烷氧基、苯基羰基、C2～C6链烯氧基、C1～C6烷酰基、C1～C6烷酰氧基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷基C1～C6烷基、卤素原子、可以包含C1～C6烷基的氨基甲酰基、羧基、C1～C6烷氧基羰基、可以包含C1～C6烷酰基的氨基、硝基、羟基C1～C6烷基、可以包含C1～C6烷基的氨基C1～C6烷基、噻吩基、吡咯烷基取代的C1～C6烷基和羰基组成的组；
R2代表氢原子或C1～C6烷基；以及
A代表-O-A1-，其中A1代表可被羟基取代的可包含一个氧原子的亚烷基，或者代表被C1～C6亚烷基取代的亚烷基；
当A代表C1～C6亚烷基时，Q环代表选自由：
组成的组的双环基，其中碳-碳键 代表单键或者双键，
其特征在于包含由式 表示的化合物或其盐与由式 表示的化
合物或其盐之间反应，其中Q环和A同上文中的定义一致，且X1代表卤素原子或同卤素原子一样能够引起取代反应的基团，R2同上文中定义的一致。
用于治疗精神疾病的哌嗪取代的苯并噻吩
技术领域
[0001] 本发明涉及一种新的杂环化合物。
背景技术
[0004]
[0005] (其中，A′代表-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-等；m代表1～4的整数；以及R4代表氢原子、可以被1～3个氟原子取代的C1-4烷基等)。该衍生物具有D2受体拮抗剂活性和五羟色胺2A(5-HT2A)受体拮抗剂活性，用于治疗精神分裂症和其他中枢神经系统疾病)。 [0006] 但是，在WO2004/026864A1中并没有说明：文件中描述的喹诺酮衍生物同时具有D2受体部分激动活性、5-HT2A受体拮抗活性、α1受体拮抗活性和5-羟色胺吸收抑制活性，以及该衍生物具有广泛的治疗谱。
[0007] WO2005/019215 A1公开了以如下式表示的化合物：
[0008]
[0009] (其中，A为-(CH2)mCH2-、-(CH2)mO-等；m代表2～5的整数；D为N、C等；当Z和Q中至少一个为N时，Z和Q独立地为N、C或者CH；X和Y独立地为C、N等，X和Y之间的4 5 6 7
键是单键或者双键；R1为氢、(C1-C3)烷基等；各R、R、R 和R 代表氢、烷基等；以及G代表一组单环或者双环化合物)，该化合物与多巴胺D2受体连接。WO2005/019215 A1提出：其中公开的一些化合物具有D2受体部分激动活性或者D2受体拮抗剂活性，并且可能对于治疗精神分裂症和其他中枢神经系统疾病有效。
键是单键或者双键；R1为氢、(C1-C3)烷基等；各R、R、R 和R 代表氢、烷基等；以及G代表一组单环或者双环化合物)，该化合物与多巴胺D2受体连接。WO2005/019215 A1提出：其中公开的一些化合物具有D2受体部分激动活性或者D2受体拮抗剂活性，并且可能对于治疗精神分裂症和其他中枢神经系统疾病有效。
[0010] 但是，WO2005/019215 A1没有明确地公开本发明的化合物。
发明内容
[0012] 本发明人对上述问题进行了深入的研究，因此成功合成了一种新化合物，该化合物同时具有多巴胺D2受体部分激动活性(D2受体部分激动活性)，5-羟色胺5-HT2A受体拮抗活性(5-HT2A受体拮抗活性)和肾上腺素α1受体拮抗活性(α1受体拮抗活性)，并且除以上作用外还具有5-羟色胺吸收抑制作用(或者5-羟色胺重吸收抑制作用)。本发明正是在以上发现的基础上完成的。
[0013] 本发明提供一种由通式(1)表示的杂环化合物：
[0014]
[0015] [其中由 代表的Q环代表的是
[0017] Q环可以是选自由低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、芳香基、芳基低级烷基、芳基低级烷氧基、芳基羰基、低级链烯氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、环烷基、环烷基低级烷基、卤素原子、可以包含低级烷基的氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可以包含低级烷酰基的氨基、硝基、羟基低级烷基、可以包含低级烷基的氨基低级烷基、噻吩基、包含1～2个氮原子的饱和3～8元杂单环基取代的低级烷基和羰基组成的组的至少一个取代基。
[0018] R2代表氢原子或低级烷基，以及
[0019] A代表-O-A1-(其中A1代表亚烷基，其可被羟基取代(其中亚烷基可以包含一个氧原子)或者被低级亚链烯基取代)或者低级亚烷基；
[0020] 当A代表的是低级亚烷基时，Q环代表选自由 和 组成的组的双环基(其中碳-碳键 代表单键或者双键)]或者是该化合物的盐。
[0021] 本发明提供一种由通式(1)表示的杂环化合物，其中Q环代表选自由：
[0022]
[0023] 组成的组的双环基(其中双杂环骨架3-位和4-位之间的碳-碳键 为单键或者双键)；
[0024] Q环可以具有选自由低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、苯基、苯基低级烷基、萘基低级烷基、苯基低级烷氧基、萘基低级烷氧基、苯甲酰基、低级链烯氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基低级烷基、卤素原子、可以包含低级烷基的氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可以包含低级烷酰基的氨基、硝基、羟基低级烷基、可以包含低级烷基的氨基低级烷基、噻吩基和包含1～2个氮原子的饱和5-～6-元杂单环基取代的低级烷基组成的组的1～3个取代基；以及
[0025] A代表-O-A1-(其中A1代表C1-C2亚烃基，其可被羟基取代(其中亚烷基可以包含一个氧原子))，或者其盐。
[0026] 本发明提供一种由通式(1)表示的杂环化合物，其中Q环代表选自由：
[0027]
[0028] 组成的组的双环基，Q环可以具有选自由低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、苯基低级烷基、萘基低级烷基、苯基低级烷氧基、萘基低级烷氧基、苯甲酰基、低级链烯氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基低级烷基、卤素原子、可以包含低级烷基的氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可以包含低级烷酰基的氨基、硝基、羟基低级烷基、可以包含低级烷基的氨基低级烷基，苯基、噻吩基和吡咯烷基低级烷基组成的 组的1～3个取代基；以及
[0029] A代表-O-A1-(其中A1代表C1-C6亚烃基，其可被羟基取代(其中亚烃基可以包含一个氧原子))，或者其盐。本发明提供一种由通式(1)表示的杂环化合物，其中Q环代表选自由：
[0030] 和
[0031] 组成的组的双环基(Q环可以具有选自由低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、苯基、苯基低级烷基、萘基低级烷基、苯基低级烷氧基、萘基低级烷氧基、苯甲酰基、低级链烯氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基低级烷基、卤素原子、可以包含低级烷基的氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可以包含低级烷酰基的氨基、硝基、羟基低级烷基、可以包含低级烷基的氨基低级烷基、噻吩基和吡咯烷基低级烷基组成的组的1～3个取代基)，或者其盐。
[0032] 本发明提供一种由通式(1)表示的杂环化合物，其中Q环代表选自由：
[0033] 和
[0034] 组成的组的双环基(其中上述的双环杂环化合物骨架的3-位和4-位间的碳-碳键 代表的是单键或者双键)；
[0035] Q环可以具有选自由低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、苯基、苯基低级烷基、萘基低级烷基、苯基低级烷氧基、萘基低级烷氧基、苯甲酰基、低级链烯氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基低级烷基、卤素原子、可以包含低级烷基的氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可以包含低级烷酰基的氨基、硝基、羟基低级烷基、可以包含低级烷基的氨基低级烷基、噻吩基、吡咯烷基和羰基组成的组的1～3个取代基；以及
[0036] A代表低级亚烷基，或者其盐。
[0037] 本发明提供一种由通式(1)表示的杂环化合物，其中Q环代表双环基，可以为以下分子式的其中一个：
[0038]
[0039] (其中上述的双环杂环骨架的3-位和4-位间的碳-碳键 代表的是单键或者双键)；
[0040] Q环可以具有选自包括低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、卤代低级烷基、苯基、苯基低级烷基、萘基低级烷基、苯基低级烷氧基、萘基低级烷氧基、苯甲酰基、低级链烯氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、环C3-C8烷基、环C3-C8烷基低级烷基、卤素原子、可以包含低级烷基的氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可以包含低级烷酰基的氨基、硝基、羟基低级烷基、可以包含低级烷基的氨基低级烷基、噻吩基和吡咯烷基低级烷基的组的1～3个取代基，或者其盐。
[0041] 在这些由式(1)表示的杂环化合物或其盐中，优选的化合物选自如下几种化合物或其盐：
[0042] (1)7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮，
[0043] (2)7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮，
[0044] (3)7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，
[0045] (4)7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，
[0046] (5)7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，和
[0047] (6)6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮；或其盐。
[0048] 此外，在由式(1)表示的杂环化合物或其盐中，优选的化合物包括选自如下几种化合物或其盐：
[0049] (1)7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
[0050] (2)7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
[0051] (3)7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
[0052] (4)7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，
[0053] (5)7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮，和 [0054] (6)7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮；或其盐。
[0055] 本发明提供一种药物组合物，其包含作为活性成分的由式(1)表示的杂环化合物或其盐与可药用载体混合。根据本发明的药物组合物可有效地用于治疗或者预防中枢神经系统疾病。
[0056] 根据本发明的药物组合物可以用做治疗或者预防中枢神经系统疾病的药物组合物，这些中枢神经系统疾病选自：精神分裂症；难控制的、难处理的或慢性精神分裂症；情感紊乱；精神紊乱；情绪紊乱； I型双相性精神障碍；II型双相性精神障碍；抑郁症；内因性抑郁症；重性抑郁症；忧郁症和难控制的抑郁症；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍；惊恐发作；惊恐性障碍；广场恐惧症；社交恐惧症；强制性障碍；创伤后精神紧张性障碍；泛化性焦虑症；急性应激障碍；癔病；躯体化障碍；转化障碍；疼痛类疾病；疑病症；造作性障碍；分离性障碍；性功能障碍；性欲障碍；性唤起障碍；勃起功能障碍；神经性厌食症；神经性饥饿症；睡眠障碍；适应性障碍；酒精滥用；酒精中毒；药物成瘾；兴奋剂中毒；麻醉剂成瘾；快感缺乏症；医源性快感缺乏症；心理或智力因素导致的快感缺乏症；与抑郁症有关的快感缺乏症；与精神分裂症有关的快感缺乏症；精神错乱；认知障碍；与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经变性类疾病有关的认知障碍；由阿尔茨海默病、帕金森病和相关的神经变性类疾病引起的认知障碍；精神分裂症的认知障碍；由难控制的、难处理的或慢性精神分裂症引起的认知障碍；呕吐；晕动症；肥胖症；偏头痛；痛苦(疼痛)；精神发育迟缓；自闭症(孤独症)；图雷特氏病；抽动症；注意缺乏/亢进类疾病；品行障碍；和唐氏综合征。 [0057] 本发明提供一种制备药物组合物的方法，包括将由上述式(1)表示的杂环化合物或其盐与可药用载体混合。
[0058] 本发明提供由上述式(1)表示的杂环化合物或其盐作为药物的用途。特别提供由上述式(1)表示的杂环化合物或其盐作为多巴胺D2 受体部分激动和/或5-羟色胺5-HT2A受体拮抗剂和/或肾上腺素α1受体抑制剂和/或5-羟色胺吸收抑制剂(或5-羟色胺重吸收抑制剂)的用途。
[0059] 本发明提供一种用于治疗或者预防中枢神经系统疾病的方法，这种方法包括向人或动物施用由上述式(1)表示的化合物或其盐。
[0060] 本发明提供一种制备由上述式(1)表示的杂环化合物或其盐的方 法：
[0061]
[0062] 特征在于：包括一个由如下式表示的化合物：
[0063]
[0064] (其中，Q环和A同上文中定义的一致，X1代表卤素原子或者引起与卤素原子相同的取代反应的基团)或其盐与由如下式表示的化合物
[0065]
[0066] (其中R2同上文中定义的一致)或其盐之间的反应。。
[0067] 具体说，出现在上面通式(1)的各基团的定义如下。
[0068] 作为低级烷基，可以为具有1～6个碳原子的直链或者支链烷基。更具体地包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、异戊基、新戊基、正己基、1，2，2-三甲基丙基、3，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、异己基、3-甲基戊基。 [0069] 作为低级烷氧基，可以为具有1～6个碳原子的直链或者支链烷氧基。更具体地包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基。
[0070] 作为低级链烯基，可以为具有1～3个双键和2～6个碳原子，既 包括反式也包括顺式构型的直链或者支链链烯基。更具体地包括：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、1-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1，3-丁二烯基、1，3-戊二烯基、2-五亚乙基六胺-4-基、2-己烯基、1-己烯基、5-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、3，3-二甲基-1-丙烯基、
2-乙基-1-丙烯基、1，3，5-乙三烯基、1，3-乙二烯基、1，4乙二烯基。
2-乙基-1-丙烯基、1，3，5-乙三烯基、1，3-乙二烯基、1，4乙二烯基。
[0071] 作为低级炔基，可以为具有2～6个碳原子的直链或者支链炔基。更具体地包括：乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-戊炔基、2-己炔基。 [0072] 作为卤素原子，可以为氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
[0073] 作为卤代低级烷基，可以为用1～7个卤素原子，优选1～3个卤素原子取代的上文阐明的低级烷基。更具体地包括：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、溴甲基、二溴甲基、二氯氟甲基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基、2-氟乙基、2-氯乙基、3，3，3-三氟丙基、七氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基、七氟异丙基、3-氯丙基、2-氯丙基、3-溴丙基、4，4，4-三氟丁基、4，4，4，3，3-五氟丁基、4-氯丁基、4-溴丁基、2-氯丁基、
5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基、6-氯己基、全氟己基。
5，5，5-三氟戊基、5-氯戊基、6，6，6-三氟己基、6-氯己基、全氟己基。
[0074] 作为芳香基，例如可以为苯基、联苯基和萘基，以及作为苯环或萘环的取代基，可以包括：如上文阐明的低级烷基(优选具有1～6个碳原子的直链或者支链烷基)、如上文阐明的低级烷氧基(优选具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基)、可具有选自硝基和卤素原子的1～3个基团的苯基、联苯基或者萘基。
[0075] 芳香基的具体例子包括：苯基、2-(或3-或4-)甲基苯基、2-(或 3-或4-)硝基苯基、2-(或3-或4-)甲氧苯基、2-(或3-或4-)氯苯基、联苯、α-萘基、β-萘基。 [0076] 作为芳基低级烷基可以为如上文阐明的具有1～3个、优选1个如上文阐明的芳香基的低级烷基(优选具有1～6个碳原子的直链或者支链烷基)。
[0077] 芳基低级烷基的具体例子包括：苯甲基、2-(或3-或4-)甲基苯甲基、2-(或3-或4-)硝基苯甲基、2-(或3-或4-)甲氧基苯甲基、2-(或3-或4-)氯苯甲基、1-(或2-)苯乙基、1-甲基-1-苯乙基、1，1-二甲基-2-苯乙基、1，1-二甲基-3-苯丙基、α-萘基甲基、β-萘基甲基。
[0078] 作为芳基低级烷氧基可以为如上文阐述的具有1～3个，优选一个如上文阐明的芳香基的低级烷氧基(优选具有1～6个碳原子的直链或者支链烷氧基)。芳基低级烷氧基的具体例子包括：苄氧基、2-(或3-或4-)甲基苄氧基、2-(或3-或4-)硝基苄氧基、2-(或3-或4-)甲氧基苄氧基、2-(或3-或4-)氯苯甲基、1-(或2-)苯乙氧基、1-甲基-1-苯乙氧基、1，1-二甲基-2-苯乙氧基、1，1-二甲基-3-苯丙氧基、α-萘基甲氧基、β-萘基甲氧基。
[0079] 作为芳基羰基的芳基部分可以为上文阐明的芳香基。芳基羰基的具体例子包括：苯甲酰基、2-(或3-或4-)甲基苯甲酰基、2-(或3-或4-)硝基苯甲酰基、2-(或3-或4-)甲氧基苯甲酰基、2-(或3-或4-)氯苯甲酰基；α-萘甲酰基；β-萘甲酰基。
[0080] 作为低级链烯氧基，可以为含有如上文阐明的低级链烯基的低级链烯氧基(优选含有1～3个双键和2～6个碳原子的直链或者支链的链烯氧基)。更具体地包括：乙烯氧基、1-丙烯氧基、1-甲基-1-丙烯氧基、2-甲基-1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、2-丁烯氧基、1-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-戊烯氧基、1-戊烯氧基、3-戊烯氧基、4-戊烯氧基、1，3-丁 间二烯氧基、1，3-戊二烯氧基、2-五亚乙基六胺-4-氧基、2-己烯氧基、1-己烯氧基、5-己烯氧基、3-己烯氧基、4-己烯氧基、3，3-二甲基-1-丙烯氧基、2-乙基-1-丙烯氧基、1，3，
5-六三烯氧基、1，3-六二烯氧基、1，4-六二烯氧基。
5-六三烯氧基、1，3-六二烯氧基、1，4-六二烯氧基。
[0081] 作为低级烷酰基，可以为含有1～6个碳原子的直链或者支链烷酰基。更具体地包括：甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、叔丁羰基、己酰基。 [0082] 作为低级烷酰氧基，可以为含有1～6个碳原子的直链或者支链烷酰氧基。更具体地包括：甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、叔丁羰氧基、己酰氧基。
[0083] 作为环烷基，可以为含有3～8个碳原子的C3-C8环烷基。其实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
[0084] 作为环烷基低级烷基，可以为如上文阐明的含有1～3个，优选一个如上文阐明的环烷基的低级烷基(优选含有3～8个碳原子的C3-C8环烷基)。更具体地包括：环丙基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、环戊基甲基、3-环戊基丙基、4-环己基丁基、5-环庚基戊基、6-环辛基己基、1，1-二甲基-2-环己基乙基、2-甲基-3-环丙基丙基。 [0085] 作为可以含有低级烷基的氨基甲酰基，可以为可以含有1～2个如上文阐明的低级烷基(优选含有1～6个碳原子的烷基)的氨基甲酰基。更具体地包括：氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基。
[0086] 作为低级烷氧基羰基，可以为含有如上文阐明的低级烷氧基部分，优选含有1～6个碳原子的直链或者支链低级烷氧基羰基的低级烷氧基羰基。更具体地包括：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、正戊氧基羰基、新戊氧基羰基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基。
[0087] 作为可能含有低级烷酰基的氨基，可以为含有一个如上文阐明的低级烷酰基(优选含有1～6个碳原子的直链或者支链的烷酰基)的氨基。更具体的举例，包括：氨基、正甲酰氨基、正乙酰氨基。
[0088] 作为羟基低级烷基，可以为如上文阐明的含有1～5个，优选1～3个羟基的低级烷基(优选含有1～6个碳原子的直链或者支链烷基)。更具体地包括：羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、3-羟丙基、2，3-二羟丙基、4-羟丁基、3，4-二羟丁基、1，1-二甲基-2-羟乙基、
5-羟戊基、6-羟己基、3，3-二甲基-3-羟丙基、2-甲基-3-羟丙基、2，3，4-三羟丁基、全羟己基。
5-羟戊基、6-羟己基、3，3-二甲基-3-羟丙基、2-甲基-3-羟丙基、2，3，4-三羟丁基、全羟己基。
[0089] 作为可以含有低级烷基的氨基低级烷基，可以为如上文阐明的具有1～5个，优选一个可以具有如上文阐明的1～2个低级烷基(优选具有1～6个碳原子的直链或者支链烷基)氨基的低级烷基(优选具有1～6个碳原子的直链或者支链烷基)。更具体的，这样的可以含有低级烷基的氨基低级烷基的实例包括：氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基、1，1-二甲基-2-甲基-3-氨基丙基、N，N-二甲基氨基甲基、N-甲基-N-乙基氨基甲基、N-甲基氨基甲基、2-(N-甲基氨基)乙基、1-甲基-2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二甲基氨基)乙基、2-(N，N-二乙基氨基)乙基、2-(N，N-二异丙基氨基)乙基、3-(N，N-二甲基氨基)丙基、3-(N，N-二乙基氨基)丙基。
[0090] 作为含有1～2个氮原子基团的饱和3-～8-元杂单环基，可以为以下基团，如：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基(优选含有1～2个氮原子基团的饱和5-～6-元杂单环基，如吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌啶子基、 吡唑烷基和哌嗪基)。
[0091] 作为含有1～2个氮原子的饱和3-～8-元杂单环基取代的低级烷基可以为如上文阐明的具有1～2个(优选1个)如上文阐明的含有1～2个氮原子的饱和3-～8-元(优选5-～6-元)杂单环基的低级烷基(优选具有1～6个碳原子的直链或者支链烷
基)。更具体地包括：[(1-，2-或3-)氮杂环丁烷基]甲基、[(1-，2-或3-)吡咯烷基]甲基、[(1-，2-或4-)咪唑烷基]甲基、[(1-，3-或4-)吡唑烷基]甲基、[(1-，2-，3-或4-)哌啶基]甲基、[(2-，3-或4-)吗啉基]甲基、2-[(1-，2-或3-)吡咯烷基]乙基、1-[(1-，
2-或3-)-吡咯烷基]乙基、3-[(1-，2-或3-)哌啶基]丙基、4-[(1-，2-或3-)吡咯烷基]丁基、5-[(1-，2-或3-)哌啶基]戊基。
基)。更具体地包括：[(1-，2-或3-)氮杂环丁烷基]甲基、[(1-，2-或3-)吡咯烷基]甲基、[(1-，2-或4-)咪唑烷基]甲基、[(1-，3-或4-)吡唑烷基]甲基、[(1-，2-，3-或4-)哌啶基]甲基、[(2-，3-或4-)吗啉基]甲基、2-[(1-，2-或3-)吡咯烷基]乙基、1-[(1-，
2-或3-)-吡咯烷基]乙基、3-[(1-，2-或3-)哌啶基]丙基、4-[(1-，2-或3-)吡咯烷基]丁基、5-[(1-，2-或3-)哌啶基]戊基。
[0092] 可以被羟基取代的亚烷基(其中亚烷基可以包含一个氧原子)的实例包括具有1～12个(优选1～6个)碳原子的直链或者支链亚烷基(其中亚烷基可以包含一个氧原子)如亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基亚丙基、2-羟基亚丙基、3-羟基四亚甲基、
3-甲基四亚甲基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、
1，5-亚戊基、1，6-亚己基、2-乙氧基亚乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、甲氧基亚甲基(-CH2OCH2-)、
1-乙氧基亚乙基(-CH2CH2OCH(CH3)-)、2-甲氧基亚乙基(-CH2OCH2CH2-)、2-丙氧基亚乙基(-CH2CH2CH2OCH2CH2-)、3-异丙氧基亚丙基(-CH(CH3)CH2OCH2CH2CH2-)、4-丁氧基四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-)、5-戊氧基亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2-)、
6-己氧基亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、1，1-二甲基-2-甲氧基亚乙基(-CH2OCH2C(CH3)2-)、2-甲基-3-乙氧基亚丙基(-CH2CH2OCH2CH(CH3)CH2-)、3-甲氧基亚丙基 (-CH2OCH2CH2CH2CH2-)。
3-甲基四亚甲基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、
1，5-亚戊基、1，6-亚己基、2-乙氧基亚乙基(-CH2CH2OCH2CH2-)、甲氧基亚甲基(-CH2OCH2-)、
1-乙氧基亚乙基(-CH2CH2OCH(CH3)-)、2-甲氧基亚乙基(-CH2OCH2CH2-)、2-丙氧基亚乙基(-CH2CH2CH2OCH2CH2-)、3-异丙氧基亚丙基(-CH(CH3)CH2OCH2CH2CH2-)、4-丁氧基四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2-)、5-戊氧基亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2-)、
6-己氧基亚己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2OCH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、1，1-二甲基-2-甲氧基亚乙基(-CH2OCH2C(CH3)2-)、2-甲基-3-乙氧基亚丙基(-CH2CH2OCH2CH(CH3)CH2-)、3-甲氧基亚丙基 (-CH2OCH2CH2CH2CH2-)。
[0093] 低级亚链烯基的实例包括具有1～3个双键和2～6个碳原子的亚链烯基，其为直链或者支链型如：次亚乙烯基、1-亚丙烯基、1-甲基-1-亚丙烯基、2-甲基-1-亚丙烯基、2-亚丙烯基、2-亚丁烯基、1-亚丁烯基、3-亚丁烯基、2-亚戊烯基、1-亚戊烯基、3-亚戊烯基、4-亚戊烯基、1，3-亚丁间二烯基、1，3-亚戊间二烯基、2-戊烯-4-烯基、2-亚己烯基、1-亚己烯基、5-亚己烯基、3-亚己烯基、4-亚己烯基、3，3-二甲基-亚丙烯基、2-乙基-1-亚丙烯基、1，3，5-亚己三烯、1，3-亚己二烯、1，4-亚己二烯。
[0094] 低级亚烷基的实例包括具有1～6个碳原子的直链或者支链亚链烯基如：亚甲基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、2-甲基亚丙基、3-甲基四亚甲基、2，2-二甲基亚丙基、1-甲基亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚甲基、四亚甲基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基。
[0095] 可以通过几种方法制备由上述通式(1)表示的杂环化合物，但是，例如，该化合物可以通过下面的反应式制备。
[0096] [反应式1]
[0097]
[0098] (其中Q环、A和R2同上文中定义的一致，X1代表卤素原子或者同卤素原子一样可以引起取代反应的基团)。
[0099] 此处同卤素原子一样可以引起取代反应的基团包括：低级链烷磺酰氧基、芳香基磺酰氧基和芳烷基烷磺酰氧基。
[0100] 通式(2)中表示为X1的卤素原子定义同上文。
[0101] 作为表示为X1的低级链烷磺酰氧基的例子包括：具有1～6个碳原子的直链或者支链链烷磺酰氧基如：甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基、正丙烷磺酰氧基、异丙烷磺酰氧基、正丁烷磺酰氧基、叔丁烷磺酰氧基、正戊烷磺酰氧基和正己烷磺酰氧基。
[0102] 作为表示为X1的芳香基磺酰氧基的例子包括：可以具有1～3个取代基的苯基磺酰氧基和萘基磺酰氧基，例如，所述取代基可以选自由具有1～6个碳原子的直链或者支链的烷基、具有1～6个碳原子的直链或者支链的烷氧基、位于苯环上的硝基和卤素原子组成的组。可以含有取代基的苯基磺酰氧基的具体例子包括：苯基磺酰氧基、4-甲基苯基磺酰氧基、2-甲基苯基磺酰氧基、4-硝基苯基磺酰氧基、4-甲氧基苯基磺酰氧基、2-硝基苯基磺酰氧基、3-氯苯基磺酰氧基。萘基磺酰氧基的具体例子包括：α-萘基磺酰氧基、β-萘基磺酰氧基。
[0103] 作为表示为X1的芳烷基磺酰氧基的例子包括：具有1～6个碳原子并由苯基取代的直链或者支链链烷磺酰氧基、具有1～6个碳原子并由萘基取代的直链或者支链链烷磺酰氧基，例如，以上两类基团可以具有1～3个取代基选自由具有1～6个碳原子的直链或者支链烷基、具有1～6个碳原子的直链或者支链烷氧基，苯环上的硝基和卤素原子组成的组。上述由萘基取代的苯基磺酰氧基的具体例子包括：苯甲基磺酰氧基、2-苯乙基磺酰氧基、4-苯丁基磺酰氧基、4-甲基苯甲基磺酰氧基、2-甲基苯甲基磺酰氧基、4-硝基苯甲基磺酰氧基、4-甲氧基苯甲基磺酰氧基、3-氯苯甲基磺酰氧基。上述由萘基取代的链烷磺酰氧基的具体例子包括：α-萘基甲基磺酰氧基和β-萘基甲基磺酰氧基。
[0104] 由通式(2)表示的化合物与由通式(3)表示的化合物之间的反应是在没有溶剂的条件下进行的，或者是在有碱性化合物或没有碱性 化合物的惰性溶剂中进行的。 [0105] 惰性溶剂的例子包括：水；醚类，如：二噁烷、四氢呋喃、乙醚、二甘醇二甲醚、乙二醇二甲醚；芳香烃，如：苯、甲苯、二甲苯；低级醇类，如：甲醇、乙醇、异丙醇；酮类，如：丙酮、甲乙酮；极性溶剂，如：N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺和乙腈。
[0106] 作为碱性化合物，可以广泛使用众所周知的化合物并且例子包括：碱金属氢氧化物，如：氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化锂；碱金属碳酸盐，如：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂；碱金属碳酸氢化物，如：碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾；碱金属，如：钠、钾；无机碱类，如：氨基钠、氢化钠、氢化钾以及碱金属醇化物，如：甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾；有机碱类，如：三乙胺、三丙胺、嘧啶、喹啉、哌啶、咪唑、N-乙基二异丙胺、二甲氨基吡啶、三甲胺、二甲基苯胺、N-甲基吗啉、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬烯-5(DBN)，1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)，1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
[0107] 这些碱性化合物可以一种单独使用，或者两种或多种联合使用。
[0108] 碱性化合物的用量通常是通式(2)表示的化合物的摩尔数的0.5～10倍，优选0.5～6倍。
[0109] 如果必要，可以加入碱金属碘化物如碘化钾和碘化钠作为反应促进剂进行上述反应。
[0110] 在上述反应式1中使用的通式(2)的化合物和通式(3)的化合物之间的比率通常是：后者的摩尔数至少为前者的0.5倍，优选0.5～5倍。
[0111] 上述反应通常在室温至200℃下，优选室温至150℃下进行，反应 通常在约1～30小时内完成。
[0112] [反应式2]
[0113]
[0114] (其中Q环、R2和A1同上文中定义的一致。X2代表羟基、卤素原子或引起与卤素原子类似的取代反应的基团)。
[0115] 由通式(4)表示的化合物与由通式(5a)表示的化合物的反应，在与上述反应式1中由通式(2)表示的化合物与由通式(3)表示的化合物的反应相同的反应条件下进行。 [0116] 当化合物(5a)的X2代表羟基时，在含有冷凝剂的适当的溶剂中，化合物(4)和化合物(5a)的反应才能够进行。
[0117] 作为此处使用的溶剂，具体的例子包括：卤代烃，如：氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳；芳香烃，如：苯、甲苯、二甲苯；醚类，如：乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二甲氧基乙烷；酯类，如：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯；极性溶剂，如：乙腈、吡啶、丙酮、DMF、DMSO、六甲基磷酰三胺或者这些物质的混合溶剂。
[0118] 作为冷凝剂可以为羧化偶氮(azocarboxylates)，如：二乙基羧化偶氮和如三苯基磷的磷化合物的混合物。
[0119] 通常冷凝剂的用量至少为化合物(4)的量的等摩尔数，优选化合物(4)的等摩尔至2倍摩尔数的量。
[0120] 通常化合物(5a)的用量至少为化合物(4)的等摩尔数的量，优 选化合物(4)的等摩尔至2倍摩尔数的量。
[0121] 该反应通常在0～200℃，优选0～150℃下进行，并且通常在1～10小时内完成。
[0122] [反应式3]
[0123]
[0124] [其中R2同上文定义一致，X3代表卤素原子或者引起与卤素原子类似的取代反应的基团，A2代表低级亚烷基，以及
[0125] Q1环代表选自由
[0126] 和
[0127] 组成的组的双环基，(其中碳-碳键 代表单键或者双键)；
[0128] Q1环可以具有选自由低级烷基、低级链烯基、低级炔基、羟基、低级烷氧基、低级芳香基、芳基低级烷基、芳基低级烷氧基、低级链烯氧基、低级烷酰基、低级烷酰氧基、环烷基、环烷(低级)烷基、卤素原子、可以含有低级烷基的氨基甲酰基、羧基、低级烷氧基羰基、可以含有低级烷酰基的氨基、硝基、羟基低级烷基、可以含有低级烷基的氨基低级烷基、噻吩基、含有1～2个氮原子的饱和3-～8-元杂单环基取代的低级烷基和羰基组成的组的至少一个取代基]。
[0129] 由通式(6)表示的化合物与由通式(5b)表示的化合物的反应在 与上述反应式1的由通式(2)表示的化合物与由通式(3)表示的化合物的反应类似的反应条件下进行。 [0130] 例如，可以分别根据下述反应式4制备作为起始物质的由通式(2)表示的化合物和根据下述反应式5制备由通式(5)表示的化合物。
[0131] [反应式4]
[0132]
[0133] (其中Q环、A1、X1和X3和上文定义一致)。
[0134] 由通式(4)表示的化合物与由通式(8)表示的化合物的反应在与上述反应式2中由通式(4)表示的化合物和由通式(5a)表示的化合物的反应类似的反应条件下进行。 [0135] [反应式5]
[0136]
[0137] (其中R2、A和X2同上文定义一致，X4代表卤素原子或者引起与卤素原子相同的取代反应的基团)。
[0138] 由通式(3)表示的化合物与由通式(9)表示的化合物的反应在与上述反应式1中的由通式(2)表示的化合物和由通式(3)表示的化合物的反应类似的反应条件下进行。通式(3)和通式(9)表示的化合物均为容易获得的众所周知的化合物。
[0139] 对于化合物(1)，在酸存在、有适合溶剂或者没有溶剂的条件下将在化合物(1)中Q环上含有甲氧基的化合物处理后，可以制备出Q环上含有羟基的化合物。
[0140] 作为在此处使用的惰性溶剂，实例包括：水；芳香烃类，如：苯、甲苯、二甲苯；醚类，如：二乙醚、四氢呋喃、二噁烷、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚；卤代烃，如：二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳；低级醇类，如：甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙二醇；脂肪酸，如：乙酸；酯类如：乙酸乙酯、乙酸甲酯；酮类，如：丙酮、甲乙酮；乙腈、吡啶、DMF、DMSO、六甲基磷酰三胺或者是这些物质的混合物。
[0141] 对于酸，实例包括，无机酸，如：氢溴酸、盐酸、浓硫酸；脂肪酸如：蚁酸、乙酸；有机酸，如：对甲苯磺酸(p-toluenesulfonic acid)；路易斯酸，如：氯化铝、氯化锌、氯化铁、氯化锡、三氟化硼、三溴化硼；碘化物，如：碘化钠、碘化钾；如上述的路易斯酸和碘化物的混合物。
[0142] 此类酸的适合摩尔量为化合物(1)的0.1～15倍，优选0.5～10倍。当反应在没有溶剂的条件下进行时，通常要使用大量过量的酸。
[0143] 通常该反应是在0～150℃，优选0～100℃下进行，并且反应通常在0.5～75小时内完成。
[0144] 上述各个反应式中使用的起始化合物可以是适合的盐，通过各个反应获得的目标化合物可形成适合的盐。该适合的盐包括如下举例的优选的化合物(1)的盐。
[0145] 优选的化合物(1)的盐是可药用盐，并且例子包括，金属盐如：碱金属盐(例如：钠盐钾盐等)、碱土金属盐(例如：钙盐、镁盐等)、无机碱盐如铵盐、碱金属碳酸盐(例如：
碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、 碳酸铯等)、碱金属碳酸氢化物(例如：碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)；例如有机碱，如：三(低级)烷基胺(例如：三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基-吗啉(例如：N-甲基吗啉)、
1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1，
4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机酸盐，如：氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；有机酸盐，如：甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、谷氨酸盐。
碳酸锂、碳酸钾、碳酸钠、 碳酸铯等)、碱金属碳酸氢化物(例如：碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾等)、碱金属氢氧化物(例如：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯等)；例如有机碱，如：三(低级)烷基胺(例如：三甲胺、三乙胺、N-乙基二异丙胺)、吡啶、喹啉、哌啶、咪唑、甲基吡啶、二甲基氨基吡啶、二甲基苯胺、N-(低级)烷基-吗啉(例如：N-甲基吗啉)、
1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬烯-5(DBN)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳烯-7(DBU)、1，
4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)；无机酸盐，如：氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐；有机酸盐，如：甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸酯、乙磺酸酯、对甲苯磺酸酯、谷氨酸盐。
[0146] 此外，各通式中包括，以溶剂合物形式(例如，水合物、乙醇盐等)被加入到出现在各反应式的起始化合物和目标化合物中的化合物。水合物可为适合的溶剂合物。 [0147] 由各通式获得的各目标化合物可以通过以下方法将其从反应混合物中分离和纯化，例如：反应混合物在冷却后经过如过滤、浓缩和萃取的离析方法，以分离出粗制反应产物，接着通过常规的如柱层析法或重结晶法来进行纯化。
[0148] 由本发明的通式(1)表示的化合物必然包含异构体，例如：几何异构体、立体异构体和对映体。
[0149] 由通式(1)表示的化合物及其盐可以药物制剂的普通形式使用。通过使用通常使用的稀释液或者赋形剂如：填充剂、扩张剂、粘合剂、保湿剂、分解剂、表面活性剂和润滑剂来制备药物制剂。对于该药物制剂，根据治疗目的可以选择多种形式，一般实例包括：片剂、丸剂、粉剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂、胶囊、栓剂和注射剂(溶液、 混悬液)。 [0150] 为形成片剂形式，本领域中可以广泛使用多种常规众所周知的物质作为载体。例如可以使用赋形剂如：乳糖、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素、硅酸盐；粘合剂如：水、乙醇、丙醛、单糖浆、葡萄糖溶液、淀粉液、明胶溶液、羧甲基纤维素、虫胶、甲基纤维素、磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮；分散剂如：干淀粉、藻酸钠、琼脂粉、昆布多糖粉、碳酸氢钠、碳酸钙、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸甘油单酯、淀粉、乳糖；分散防止剂如：蔗糖、硬脂酸甘油脂、可可脂、氢化油；促吸收剂如：季铵碱、十二烷基硫酸钠；潮化剂如：甘油、淀粉；吸收剂如：淀粉、乳糖、高岭土、斑脱土、硅胶；润滑剂如：精制云母、硬脂酸盐、硼酸盐粉、聚乙二醇。此外，根据需要片剂可以为常规涂敷的片剂，例如：糖衣片剂、明胶密封片剂(gelatine encapsulated tablet)、肠溶衣片剂、薄膜衣片剂或双层片剂、多层片剂。
[0151] 为形成丸剂形式，在本领域中可以广泛使用多种常规众所周知的物质作为载体。例如可以使用赋形剂如：葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、高岭土、云母；粘合剂如：阿拉伯胶粉、黄蓍胶粉、明胶、乙醇；分散剂如：昆布多糖、琼脂。
[0152] 为形成栓剂形式，在本领域中可以广泛使用多种常规众所周知的物质作为载体。其实例包括：例如，聚乙二醇、可可脂、高级醇、高级醇酯、明胶、半合成甘油酯。 [0153] 通常根据常规方法将活性成份化合物与多种上述的载体混合，将二者装入明胶胶囊、软胶囊等来制备胶囊剂型。
[0154] 当制备注射液时，优选将溶液、乳剂和混悬液灭菌并与血液等渗用于形成制备剂型，可以使用任何本领域中常规使用的稀释剂，可以 使用例如：水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基化异硬脂醇、聚氧化异硬脂醇乳化剂(polyoxylated isostearyl alcohol)，聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯等。
[0156] 对本发明的药物制剂中包含的由通式(1)表示的化合物或其盐的含量没有特别限制，但在制剂组合物中通常约1～70重量％是适合的，并且优选约1～30重量％。 [0157] 对本发明的药物制剂的施用方式没有特别限制，可以根据制剂的具体剂型、患者的年龄、性别和其它状况、疾病严重程度等来选择施用方法。例如，在片剂、丸剂、溶液、混悬液、乳剂、颗粒剂和胶囊的情况下，经口施用。在注射液的情况下，应单独静脉内施用或与常规替代液体如：葡萄糖、氨基酸混合后静脉内施用，以及如果需要，该制剂可以单独用于肌内、皮内、皮下或腹膜内施用。在栓剂的情况下，应直肠内施用。
[0158] 本发明的药物制剂的使用剂量应根据给药方案、患者的年龄、性别和其它状况、疾病严重程度等做适当地选择，但活性成份化合物的量通常为每天每公斤体重约0.1～10mg是适合的。此外，一个剂量单位剂型的制剂中含有的活性成份化合物在约1～200mg的范围是令人希望的。
[0159] 本发明的化合物具有D2受体部分激动作用，5-HT2A受体拮抗作用和5-羟色胺吸收抑制作用(或5-羟色胺吸收抑制作用)。
[0160] 当多巴胺能(DA)神经传递增强时，D2受体部分激动作用可以将其抑制，当DA神经传递减弱时则能加速其传递，因此本发明的化合 物具有将DA神经传递稳定在正常状态(多巴胺系统稳定剂)的作用。根据此功能，在临床上获得了很好的改善基于DA异常的(增强和减弱)神经传递状况的作用，例如，对于积极和消极症状的改善作用，对认知障碍的改善作用，对抑郁症状的改善作用等，并没有产生副作用(见Michio Toru：Seishin-Igaku(精神病学)(Psychiatry)，Vol.46，第855-864页(2004)，Tetsuro Kikuchi和Tsuyoshi Hirose：Nou-no-Kagaku(脑科学)(Brain Science)，Vol.24，第579-583页(2003)和Harrison，T.S.和Perry，C.M.：药物(Drugs)64：1715-1736，2004)。 [0161] 5-HT2A受体拮抗作用减少了锥体束外的副作用，获得了优秀的临床效果，具有有效改善消极症状、改善认知障碍、改善抑郁状态、改善失眠的作用，例如(见Jun Ishigooka和Ken Inada：Rinsho-Seishin-Yakuri(日本临床精神药理学杂志)(Japanese Journal ofClinical Psychopharmacology)，Vol.4，1653-1664(2001)，MitsukuniMurasaki：
Rinsho-Seishin-Yakuri，Vol.1，第5-22页(1998)，Puller，I.A.等人，Eur.J.药理学(Pharmacol.)，407：39-46，2000，和Meltzer，H.Y.等人，(神经-精神药理学生物精神病学进展)(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry)27：1159-1172，2003)。 [0162] 五羟色胺吸收抑制作用(或者五羟色胺重吸收抑制作用)对于改善抑郁症状有效，例如(见Mitsukuni Murasaki：Rinsho-Seishin-Yakuri(日本临床精神药理学杂志)(Japanese Journal of ClinicalPsychopharmacology)，Vol.1，第5-22页(1998))。 [0163] 本发明中的化合物极好地表现出所有这三种作用，或者显著极好地表现其中一种或两种作用。
Rinsho-Seishin-Yakuri，Vol.1，第5-22页(1998)，Puller，I.A.等人，Eur.J.药理学(Pharmacol.)，407：39-46，2000，和Meltzer，H.Y.等人，(神经-精神药理学生物精神病学进展)(Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry)27：1159-1172，2003)。 [0162] 五羟色胺吸收抑制作用(或者五羟色胺重吸收抑制作用)对于改善抑郁症状有效，例如(见Mitsukuni Murasaki：Rinsho-Seishin-Yakuri(日本临床精神药理学杂志)(Japanese Journal of ClinicalPsychopharmacology)，Vol.1，第5-22页(1998))。 [0163] 本发明中的化合物极好地表现出所有这三种作用，或者显著极好地表现其中一种或两种作用。
[0164] 此外，本发明中一些化合物除具有上述作用外还具有α1受体拮抗作用。α1受体拮抗作用对于有效改善精神分裂症的积极症状有效(见 Svensson，T.H.：神经-精神药理学生物精神病学进展Prog.Neuro-Psychopharmacol.Biol.Psychiatry 27：1145-1158，2003)。
[0165] 因此本发明的化合物对于精神分裂症和其它中枢神经系统疾病具有广泛的治疗谱和极好的临床效果。
[0166] 因此，本发明的化合物对于治疗和预防中枢神经系统疾病特别有效，此类疾病包括：精神分裂症；难控制的、难处理的或慢性精神分裂症；情感紊乱；精神紊乱；情绪紊乱；双相性精神障碍(例如：I型双相性精神障碍和II型双相性精神障碍；抑郁症；内因性抑郁症；重性抑郁症；忧郁症和难控制的抑郁症；情绪恶劣性障碍；循环情感性障碍；焦虑症(例如：惊恐发作、惊恐性障碍、广场恐惧症、社交恐惧症、强制性障碍、创伤后精神紧张性障碍、泛化性焦虑症、急性应激障碍等)；躯体形式障碍(例如：癔病、躯体化障碍、转化障碍、疼痛类疾病、疑病症等)；造作性障碍；分离性障碍；性疾病(例如：性功能障碍、性欲障碍、性唤起障碍、勃起功能障碍等)；进食障碍(例如：神经性厌食症、神经性贪食症等)；睡眠障碍；适应性障碍；物质关联疾病(例如：酒精滥用、酒精中毒、药物成瘾、兴奋剂中毒、麻醉剂成瘾等)；快感缺乏症(例如：医源性快感缺乏症、心理或智力因素导致的快感缺乏症、与抑郁症有关的快感缺乏症、与精神分裂症有关的快感缺乏症等)；精神错乱；认知障碍；
与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经变性类疾病有关的认知障碍；由阿尔茨海默病、帕金森病和相关的神经变性类疾病引起的认知障碍；精神分裂症的认知障碍；由难控制的、难处理的或慢性精神分裂症引起的认知障碍；呕吐；晕动症；肥胖症；偏头痛；痛苦(疼痛)；
精神发育迟缓；自闭症(孤独症)；图雷特氏病；抽动症；注意-缺乏/亢进类疾病；品行障碍；和唐氏综合征。
与阿尔茨海默病、帕金森病和其他神经变性类疾病有关的认知障碍；由阿尔茨海默病、帕金森病和相关的神经变性类疾病引起的认知障碍；精神分裂症的认知障碍；由难控制的、难处理的或慢性精神分裂症引起的认知障碍；呕吐；晕动症；肥胖症；偏头痛；痛苦(疼痛)；
精神发育迟缓；自闭症(孤独症)；图雷特氏病；抽动症；注意-缺乏/亢进类疾病；品行障碍；和唐氏综合征。
[0167] 此外，本发明的化合物几乎没有或没有副作用，且它们具有极好的安全性和耐受性。
[0168] 实施例
[0169] 以下，参照参考实施例、实施例、药理测试实施例和制备实施例，我们将更清晰的阐明本发明。
[0170] 参考实施例1
[0171] 7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮的制备
[0172] 将14.7g氢氧化钾加入含有30g 7-羟基-1H-喹啉-2-酮的甲醇(250ml)混悬液中，在50℃时将其搅拌形成溶液，于其中加入65ml 1-溴-4-氯丁烷，回流8小时。冷却至室温后，通过过滤分离沉淀结晶。通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)提纯，制备29.6g白色粉末形式的7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮。
[0173] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0174] 1.95-2.15(4H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.10(2H，t，J＝5.6Hz)，6.56(1H，dd，J＝9.0Hz，3.8Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.7Hz，2.4Hz)，6.85(1H，d，J＝2.3Hz)，7.45(1H，d，J＝
8.7Hz)，7.75(1H，d，J＝9.4Hz)，12.54(1H，brs).
8.7Hz)，7.75(1H，d，J＝9.4Hz)，12.54(1H，brs).
[0175] 参考实施例2
[0176] 7-(4-氯丁氧基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮的制备
[0177] 采用同参考实施例1中类似的方法，由7-羟基-4-甲基-1H-喹啉-2-酮制备7-(4-氯丁氧基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮的白色粉末。
[0178] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0179] 1.80-2.00(4H，m)，2.37(3H，s)，3.72(2H，t，J＝6.0Hz)，4.05(2H，t，J＝6.0Hz)，6.20(1H，s)，6.75-6.90(2H，m)，7.60(1H，d，J＝8.5Hz)，11.42(1H，brs).
[0180] 参考实施例3
[0181] 7-甲氧基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮的制备
[0182] 将30.7ml的三乙基硅烷加入含有13g 7-甲氧基-2-氧-1，2-二氢喹啉-3-甲醛的三氟乙酸(300ml)溶液中，同时在冰-冷却下搅拌，在室温下搅拌过夜。将反应溶液注入冰水中，使用二氯甲烷萃取，经水洗后，由硫酸镁干燥，将此溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)提纯，制备11.1g白色粉末形式的7-甲氧基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮。
[0183] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0184] 2.02(3H，s)，3.77(3H，s)，6.70-6.80(2H，m)，7.45(1H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，s)，11.56(1H，brs).
[0185] 参考实施例4
[0186] 7-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮的制备
[0187] 将含有2.12g 7-甲氧基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮的47％的溴氢酸混悬液(60ml)回流6小时。冷却后，在反应溶液中加入水，通过过滤分离沉淀结晶。结晶在二氯甲烷和甲醇混合溶液中溶解，经硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发，制备1.7g棕色粉末形式的7-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮。
[0188] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0189] 1.99(3H，s)，6.57(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，6.65(1H，d，J＝2.5Hz)，7.34(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58(1H，s)，9.90(1H，s)，11.48(1H，brs).
[0190] 参考实施例5
[0191] 7-(3-氯丙氧基)-3-甲基-1H-2-酮的制备
[0192] 采用同参考实施例1中类似的方法，使用1-溴-3-氯丙烷，由7-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮制备白色粉末形式的7-(3-氯丙氧基)-3-甲基-1H-2-酮。
[0193] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0194] 2.05(3H，s)，2.15-2.25(2H，m)，3.81(2H，t，J＝6.5Hz)，4.11(2H，t，J＝6.0Hz)，6.75-6.85(2H，m)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.67(1H，s)，11.59(1H，brs).
[0195] 参考实施例6
[0196] 7-(4-氯丁氧基)-3-甲基-1H-2-酮的制备
[0197] 采用同参考实施例1中类似的方法，使用1-溴-4-氯丁烷，由7-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮制备白色粉末形式的7-(4-氯丁氧基)-3-甲基-1H-2-酮。
[0198] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0199] 1.80-1.95(4H，m)，2.04(3H，s)，3.72(2H，t，J＝6.0Hz)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，6.75-6.80(2H，m)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，s)，11.58(1H7，brs). [0200] 参考实施例7
[0201] 1-(4-氯丁基)-1H-喹啉-2-酮的制备
[0202] 将0.30g氢化钠(60％油性)加入含有1.0g1H-喹啉-2-酮的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，同时在冰-冷却下搅拌，室温下搅拌0.5小时，之后加入1.6ml 1-溴-4-氯丁烷，在室温下搅拌14小时。在反应溶液中加入水，由乙酸乙酯萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(正乙烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，制备1.02g无色油形式的1-(4-氯丁基)-1H-喹啉-2-酮。
[0203] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0204] 1.85-2.00(4H，m)，3.60-3.65(2H，m)，4.35(2H，t，J ＝ 7.0Hz)，6.70(1H，d，J＝9.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.6Hz，7.5Hz)，7.38(1H，d，J＝8.9Hz)，7.54-7.62(2H，m)，7.68(1H，d，J＝9.5Hz).
[0205] 参考实施例8
[0206] 1-(5-氯戊基)-1H-喹啉-2-酮的制备
[0207] 采用同参考实施例7中类似的方法，使用1-溴-5-氯戊烷由1H-喹啉-2-酮制备无色油形式的1-(5-氯戊基)-1H-喹啉-2-酮。
[0208] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0209] 1.55-1.70(2H，m)，1.75-1.95(4H，m)，3.56(2H，t，J＝6.6Hz)，4.31(2H，t，J＝7.8Hz)，6.70(1H，d，J＝9.5Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.3Hz，7.3Hz)，7.35(1H，d，J＝8.9Hz)，
7.54-7.60(2H，m)，7.67(1H，d，J＝9.4Hz).
7.54-7.60(2H，m)，7.67(1H，d，J＝9.4Hz).
[0210] 参考实施例9
[0211] 7-(4-氯-(Z)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0212] 1.0g7-羟-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、1.7g碳酸钾、3.2ml顺式-1，4-二氯-2-丁烯和50ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。将水加入反应溶液中，然后通过乙酸乙酯萃取，水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(正乙烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，制备白色粉末形式的7-(4-氯-(Z)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.3g)。
[0213] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0214] 2.62(2H，t，J ＝ 6.3Hz)，2.90(2H，t，J ＝ 6.3Hz)，4.16(2H，d，J ＝ 6.3Hz)，4.62(2H，d，J＝ 4.6Hz)，5.86-5.90(2H，m)，6.31(1H，d，J ＝ 2.5Hz)，6.54(1H，dd，J＝
8.3Hz，2.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，brs).
8.3Hz，2.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，7.56(1H，brs).
[0215] 参考实施例10
[0216] 2- 甲 基 -4-(2- 氧 -1，2，3，4- 四 氢 喹 啉 -7- 氧 基 ) 丁 酸 甲 酯(2-methyl-4-(2-oxo-1，2，3，4-tetrahydroquinolin-7-yloxy))的制备
[0217] 将4.98g碘化钠加入含有5g 4-氯-2-甲基丁酸甲酯的乙腈(70ml)溶液中并将其回流3小时。在反应溶液中加入水，然后由二氯甲烷萃取，水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。将剩余物加入4.33g7-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、6.0g碳酸钾和二甲基甲酰胺(90ml)的 混合物中，在80℃下搅拌6小时。在反应溶液中加入水，然后由乙酸乙酯萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)提纯，制备6.0g黄色油形式的2-甲基-4-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-氧基)丁酸甲酯。
[0218] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0219] 1.23(3H，d，J＝7.1Hz)，1.75-1.90(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.72(1H，q，J＝7.0Hz)，2.80-2.90(2H，m)，3.68(3H，s)，3.95(2H，t，J＝6.2Hz)，6.33(1H，d，J＝2.3Hz)，6.49(1H，dd，J＝8.3Hz，2.21Hz)，7.02(1H，d，J＝8.3Hz)，8.41(1H，brs). [0220] 参考实施例11
[0221] 7-(4-羟基-3-甲基丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0222] 将6g 2-甲基-4-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-氧基)丁酸甲酯逐滴加入含有1.6g氢化锂铝的四氢呋喃(200ml)混悬液中，同时在冰-冷却下搅拌，并在相同温度下搅拌
2小时。当在冰-冷却下进行搅拌的同时，加入饱和的罗谢尔(Rochelle)盐水溶液，由二乙醚萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)提纯，制备2.8g黄色油形式的7-(4-羟-3-甲基丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
2小时。当在冰-冷却下进行搅拌的同时，加入饱和的罗谢尔(Rochelle)盐水溶液，由二乙醚萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)提纯，制备2.8g黄色油形式的7-(4-羟-3-甲基丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0223] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0224] 0.99(3H，d，J ＝ 6.5Hz)，1.60-2.05(3H，m)，2.60-2.65(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.55(2H，t，J＝5.3Hz)，3.95-4.10(2H，m)，6.38(1H，d，J＝2.5Hz)，6.53(1H，dd，J＝8.3Hz，2.4Hz)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，8.59(1H，brs).
[0225] 参考实施例12
[0226] 甲基磺酸2-甲基-4-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-氧基)丁基醚的制备 [0227] 将甲基磺酰氯(1.0ml)加入含有2.8g 7-(4-羟基-3-甲基丁氧基)-3，4- 二氢-1H-喹啉-2-酮和2.4ml三乙胺的二氯甲烷(80ml)溶液中，同时在冰-冷却下搅拌，室温下搅拌过夜。在反应溶液中加入水，然后由二氯甲烷萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)提纯，制备绿色粉末形式的甲基磺酸2-甲基-4-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-氧基)丁基醚(2.8g)。 [0228] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0229] 1.07(3H，d，J＝6.8Hz)，1.60-1.80(1H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.3Hz)，3.95-4.10(2H，m)，4.10-4.20(2H，m)，6.33(1H，d，J＝2.5Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.3Hz，2.5Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.16(1H，brs). [0230] 参考实施例13
[0231] 7-(4-溴-(E)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0232] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用反式-1，4-二溴-2-丁烯，由7-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备白色粉末形式的7-(4-溴-(E)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0233] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0234] 2.61(2H，t，J ＝ 7.5Hz)，2.89(2H，t，J ＝ 7.5Hz)，3.98(2H，d，J ＝ 7.0Hz)，4.51(2H，d，J＝ 4.8Hz)，5.90-6.10(2H，m)，6.43(1H，d，J ＝ 2.1Hz)，6.51(1H，dd，J＝
8.2Hz，2.1Hz)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，9.35(1H，brs).
8.2Hz，2.1Hz)，7.03(1H，d，J＝8.2Hz)，9.35(1H，brs).
[0235] 参考实施例14
[0236] 7-(4-氯丁氧基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0237] 将三溴化硼(1M二氯甲烷溶液，6.2ml)加入含有0.54g 7-甲氧基-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的二氯甲烷溶液(5ml)中，同时在冰-冷却下搅拌，通过过滤分离出0.23g沉淀的粗晶体。将0.2g碳酸钾和0.45ml 1-溴-4-氯丁烷加入乙腈(2.5ml)-水(2.5ml)的粗晶体溶液中， 并回流6小时。在反应溶液中加入水，后由乙酸乙酯萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝
50∶1)提纯，制备白色粉末形式的7-(4-氯丁氧基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.29g)。
50∶1)提纯，制备白色粉末形式的7-(4-氯丁氧基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(0.29g)。
[0238] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0239] 1.28(3H，d，J ＝ 7.0Hz)，1.85-2.05(4H，m)，2.35-2.45(1H，m)，2.65-2.75(1H，m)，3.00-3.15(1H，m)，3.62(2H，t，J＝6.0Hz)，3.97(2H，t，J＝6.0Hz)，6.32(1H，d，J＝2.5Hz)，6.55(1H，dd，J＝8.5Hz，2.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.96(1H，brs). [0240] 参考实施例15
[0241] 7-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0242] 将7.0g 7-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、7.1g碳酸钾、30ml双-2-氯乙醚和400ml乙腈的混合物回流2天。在反应溶液中加入水，然后由二氯甲烷萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)提纯，制备8.3g白色粉末形式的7-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。 [0243] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0244] 2.61(2H，t，J ＝ 7.4Hz)，2.90(2H，t，J ＝ 7.4Hz)，3.66(2H，t，J ＝ 5.8Hz)，3.74-3.88(4H，m)，4.11(2H，t，J＝ 4.7Hz)，6.36(1H，d，J ＝ 2.2Hz)，6.54(1H，dd，J ＝
8.3Hz，2.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，m).
8.3Hz，2.2Hz)，7.05(1H，d，J＝8.3Hz)，8.01(1H，m).
[0245] 参考实施例16
[0246] 6-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0247] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1-溴-3-氯丙烷，由6-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备白色粉末形式的6-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。 [0248] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0249] 2.15-2.35(2H，m)，2.55-2.65(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.50-3.80(2H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.73(3H，brs)，8.68(1H，brs).
[0250] 参考实施例17
[0251] 6-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0252] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1，4-二溴丁烷，由6-羟基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备白色粉末形式的6-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。 [0253] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0254] 1.75-1.85(2H，m)，1.90-2.00(2H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.75-2.85(2H，m)，3.58(2H，t，J＝6.5Hz)，3.91(2H，t，J＝6.5Hz)，6.70-6.80(3H，m)，9.88(1H，brs). [0255] 参考实施例18
[0256] 1-(5-氯戊基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0257] 采用同参考实施例7中类似的方法，使用1-溴-5-氯戊烷，由3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备无色油形式的1-(5-氯戊基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0258] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0259] 1.45-1.60(2H，m)，1.60-1.75(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.85-2.95(2H，m)，3.54(2H，d，J＝6.6Hz)，3.59(2H，d，J＝7.7Hz)，6.76-7.04(2H，m)，
7.15-7.29(2H，m).
7.15-7.29(2H，m).
[0260] 参考实施例19
[0261] 2-(5-氯戊基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0262] 采用同参考实施例7中类似的方法，使用1-溴-5-氯戊烷，由3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备棕色油形式的2-(5-氯戊基)-3，4-二氢-2H-异喹 啉-1-酮。
[0263] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0264] 1.50-2.00(6H，m)，2.99(2H，t，J＝6.6Hz)，3.52-3.60(6H，m)，7.17(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31-7.44(2H，m)，8.07(1H，dd，J＝1.3Hz，7.5Hz).
[0265] 参考实施例20
[0266] 7-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0267] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1-溴-3-氯丙烷，由7-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备棕色油形式的7-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。 [0268] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0269] 2.20-2.40(2H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.50-3.80(4H，m)，4.15-4.20(4H，m)，6.48(1H，brs)，7.01(1H，dd，J＝4.0Hz，1.5Hz)，7.13(1H，d，J＝4.0Hz)，7.59(1H，d，J＝
1.4Hz).
1.4Hz).
[0270] 参考实施例21
[0271] 7-羟基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0272] 采用同参考实施例4中类似的方法，由7-甲氧基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备棕色粉末形式的7-羟基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0273] 1H-NMR(DMSO-dS)δppm：
[0274] 2.84(2H，t，J＝6.5Hz)，3.01(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.6Hz)，6.85(1H，dd，J＝8.1Hz，2.5Hz)，7.08(1H，d，J＝8.1Hz)，7.29(1H，d，J＝2.5Hz)，9.49(1H，s). [0275] 参考实施例22
[0276] 7-(4-氯丁氧基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0277] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1-溴-4-氯丁烷，由7-羟基-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备棕色油形式的7-(4-氯丁氧 基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0278] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0279] 1.90-2.00(4H，m)，2.93(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，3.15(3H，s)，3.45-3.65(4H，m)，4.04(2H，t，J＝5.8Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.3Hz，2.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，7.59(1H，d，J＝2.5Hz).
[0280] 参考实施例23
[0281] 7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0282] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1-溴-4-氯丁烷，由7-羟基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备白色粉末形式的7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。 [0283] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0284] 1.93-2.00(4H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.51-3.58(2H，m)，3.62(2H，t，J＝6.2Hz)，4.05(2H，t，J＝5.7Hz)，6.25(1H，s)，7.00(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，7.13(1H，d，J＝
8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.7Hz).
8.3Hz)，7.57(1H，d，J＝2.7Hz).
[0285] 参考实施例24
[0286] 2-(4-氯丁基)-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0287] 采用同参考实施例7中类似的方法，使用1-溴-4-氯丁烷，由2H-异喹啉-1-酮制备黄色油形式的2-(4-氯丁基)-2H-异喹啉-1-酮。
[0288] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0289] 1.80-2.00(4H，m)，3.59(2H，t，J＝6.3Hz)，4.05(2H，t，J＝7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝7.4Hz)，7.05(1H，d，J＝7.4Hz)，7.46-7.52(2H，m)，7.63(1H，m)，8.42(1H，d，J＝8.1Hz). [0290] 参考实施例25
[0291] 7-(3-氯丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0292] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1-溴-3-氯丙烷，由7-羟 -2H-异喹啉-1-酮制备白色粉末形式的7-(3-氯丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮。
[0293] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0294] 2.30(2H，quint，J＝6.1Hz)，3.78(2H，t，J＝6.4Hz)，4.28(2H，t，J＝5.9Hz)，6.54(1H，d，J＝7.1Hz)，7.06(1H，d，J＝6.6Hz)，7.29(1H，dd，J＝8.7Hz，2.7Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，d，J＝2.7Hz)，10.64(1H，s).
[0295] 参考实施例26
[0296] 7-(3-氯丙氧基)-2-乙基-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0297] 采用同参考实施例7中类似的方法，使用乙基碘，由7-(3-氯丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮制备无色油形式的7-(3-氯丙氧基)-2-乙基-2H-异喹啉-1-酮。
[0298] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0299] 1.38(3H，t，J＝7.2Hz)，2.29(2H，quint，J＝6.1Hz)，3.76(2H，t，J＝6.4Hz)，4.07(2H，q，J＝7.2Hz)，4.25(2H，d，J＝5.8Hz)，6.48(1H，d，J＝7.3Hz)，6.98(1H，d，J＝
7.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7Hz，2.7Hz)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，d，J＝2.6Hz). [0300] 参考实施例27
7.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7Hz，2.7Hz)，7.44(1H，d，J＝8.7Hz)，7.85(1H，d，J＝2.6Hz). [0300] 参考实施例27
[0301] 2-(4-氯丁基)-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0302] 采用同参考实施例7中类似的方法，使用1-溴-4-氯丁烷，由7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮制备无色油形式的2-(4-氯丁基)-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮。
[0303] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0304] 1.64-2.00(4H，m)，3.59(2H，t，J＝6.3Hz)，3.93(3H，s)，4.06(2H，t，J＝6.9Hz)，6.49(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.6Hz，2.7Hz)，7.45(1H，d，J＝8.7Hz)，7.83(1H，d，J＝2.7Hz).
[0305] 参考实施例28
[0306] 6-(3-氯丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0307] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1-溴-3-氯丙烷，由6-羟基-2H-异喹啉-1-酮制备黄色粉末形式的6-(3-氯丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮。
[0308] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0309] 2.30(2H，quint，J＝6.0Hz)，3.78(2H，t，J＝6.2Hz)，4.24(2H，t，J＝5.9Hz)，6.46(1H，d，J ＝ 7.2Hz)，6.93(1H，d，J ＝ 2.4Hz)，7.05-7.12(2H，m)，8.33(1H，d，J ＝
8.9Hz)，10.33(1H，s).
8.9Hz)，10.33(1H，s).
[0310] 参考实施例29
[0311] 7-(3-氯丙氧基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0312] 采用同参考实施例9中类似的方法，使用1-溴-3-氯丙烷，由7-羟基--2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备棕色粉末形式的7-(3-氯丙氧基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0313] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0314] 2.15-2.35(2H，m)，2.85-3.00(2H，m)，3.15(3H，s)，3.50-3.80(4H，m)，4.10-4.20(2H，m)，6.96(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.62(1H，d，J＝2.7Hz).
[0315] 参考实施例30
[0317] 将14.4g 4-溴苯并[b]噻吩、29.8g哌嗪酐、9.3g叔丁氧基钠、0.65g(R)-(+)-2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-二萘(BINAP)、0.63g二钯三(二亚苄基丙酮)和250ml甲苯的混合物在氮气氛中回流1小时。在反应溶液中倒入水，然后由乙酸乙酯萃取，经水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇∶25％氨水＝100∶10∶1)提纯，获得9.5g黄色油形式的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪。
[0318] 将3.7ml浓盐酸加入含有9.5g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪的甲醇溶液中，并将溶剂在减压下蒸发。在剩余物中加入乙酸乙酯，沉淀的结晶经过滤，在甲醇中重结晶，获得无色针状结晶的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸化物。熔点为276-280℃。
[0319] 1H-NMR(DMSO-ds)δppm：
[0320] 3.25-3.35(8H，m)，6.94(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.30(1H，dd，J ＝ 7.8Hz，7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝5.5Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，7.73(1H，d，J＝5.5Hz)，9.35(2H，brs). [0321] 参考实施例31
[0322] 叔丁基4-苯并[b]噻吩-4-基-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
[0323] 采用同参考实施例30中相同的方法，由叔丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯和4-溴苯并[b]噻吩制备叔丁基4-苯并[b]噻吩-4-基-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯。
[0324] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0325] 1.85-1.95(3H，m)，1.50(9H，s)，2.8-2.9(1H，m)，3.1 5-3.35(2H，m)，3.4-3.5(1H，m)，3.5-3.65(1H，m)，3.65-3.7(1H，m)，3.7-3.9(1H，m)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.29(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.38(1H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz).
[0326] 参考实施例32
[0327] 1-苯并[b]噻吩-4-基-2-甲基哌嗪二盐酸化物的制备
[0328] 将含有1.22g(3.7mmol)叔丁基4-苯比[b]噻吩-4-基-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的二氯甲烷(12ml)溶液加入三氟乙酸(6ml)中，该混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩后，然后在剩余物中加入5％碳酸钾水溶液，得到的混合物经过二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。在剩余物中加入浓盐酸(6ml)和甲醇(10ml)， 得到的混合物在减压下浓缩。剩余物在乙腈中重结晶，获得浅棕色粉末的1-苯比[b]噻吩-4-基-2-甲基哌嗪二盐酸化物(0.98g)。
[0329] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0330] 0.92(3H，d，J ＝ 6.5Hz)，2.8-3.6(6H，m)，3.6-4.0(1H，m)，5.3-6.8(1H，m)，7.20(1H，br)，7.38(1H，dd，J＝8.8Hz)，7.5-8.0(3H，m)，9.4-10.1(2H，m). [0331] 参考实施例33
[0332] 1-苯并[b]噻吩-4-基-3-甲基哌嗪二盐酸化物的制备
[0333] 采用同参考实施例30中相同的方法，由2-甲基哌嗪和4-溴苯并[b]噻吩制备1-苯并[b]噻吩-4-基-3-甲基哌嗪二盐酸化物。
[0334] 1H-NMR (DMSO-d6)δppm：
[0335] 1.34(3H，d，J＝6.5Hz)，2.85-2.95(1H，m)，3.05-3.15(1H，m)，3.2-3.6(6H，m)，6.97(1H，d，J＝7.5Hz)，7.31(1H，dd，J＝8，8Hz)，7.54(1H，d，J＝5.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝5.5Hz)，9.2-9.3(1H，m)，9.64(1H，br).
[0336] 参考实施例34
[0337] 乙基3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙酸酯的制备
[0338] 将5.05g(19.8mmol)1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸化物加入氢氧化钠水溶液中，并将该混合物经二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。剩余物在50ml乙醇中溶解，于其中加入丙烯酸乙酯(2.44ml，21.8mmol)，然后反应混合物回流4小时。反应混合物冷却至室温，在减压下浓缩。向剩余物中加入异丙醚以过滤出不能溶解的物质。使用异丙醚洗涤不溶解的物质并干燥以获得白色粉末的乙基3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙酸酯(5.26g)。
[0339] 参考实施例35
[0340] 3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙烷-1-醇的制备
[0341] 将氢化铝锂(1.18g，24.8mmol)加入到含有5.26g(16.5mmol)的乙基3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙酸酯的四氢呋喃(55ml)溶液中，冰浴中冷却，然后室温下搅拌4小时。向反应混合物中按顺序加入水(1.2ml)、1 5％氢氧化钠水溶液(1.2ml)和水(3.6ml)，在室温下搅拌。通过过滤去除不溶解的物质，将滤出液在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱层析(正乙烷∶乙酸乙酯＝3∶2→乙酸乙酯)提纯，然后在减压下浓缩和干燥，获得3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(0.23g)白色粉末。
[0342] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0343] 1.75-1.85(2H，m)，2.74(2H，t，J＝5.8Hz)，2.75-2.85(4H，m)，3.15-3.25(4H，m)，3.85(2H，t，J＝5.3Hz)，5.19(1H，brs)，6.88(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9，
7.8Hz)，7.39(2H，s)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz).
7.8Hz)，7.39(2H，s)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz).
[0344] 参考实施例36
[0345] 4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基乙酸酯的制备
[0346] 将1.0g(3.9mmol)的1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸化物在20ml二甲基甲酰胺(DMF)中悬浮，并在其中加入碳酸钾(1.3g，9.4mmol)和(0.7ml，4.8mmol)乙酸-4-溴丁酯后，接着80℃搅拌6小时。反应混合物冷却至室温，然后于其中加入水，并将得到的混合物经乙酸乙酯萃取。有机相经水洗，硫酸镁干燥，在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)提纯，然后在减压下浓缩，获得4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基乙酸酯(0.72g)浅黄色油。
[0347] 参考实施例37
[0348] 4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁烷-1-醇的制备
[0349] 将碳酸钾(3.87g，28mmol)加入含有7.76g(23.3mmol)丁基4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)乙酸酯的90％甲醇(150ml)溶液中，接着室 温下搅拌2小时。于其中加入水，反应混合物由二氯甲烷萃取。有机相经硫酸镁干燥，在减压下浓缩。剩余物通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1→1∶1)提纯，然后在减压下浓缩，获得
4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁烷-1-醇(6.65g)无色油。
4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁烷-1-醇(6.65g)无色油。
[0350] 参考实施例38
[0351] 1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(3-氯丙基)哌嗪的制备
[0352] 将3.56g(12.9mmol)的3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙烷-1-醇悬浮在30ml二氯甲烷中，于其内加入四氯化碳(30ml)和三苯膦(4.06g，15.5mmol)，然后回流下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，然后于其中加入甲醇和二氯甲烷以便使混合物均匀。将硅胶(30g)加入均匀的溶液中，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(硅胶：300g，正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)提纯，然后在减压下浓缩，获得1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(3-氯丙基)哌嗪(2.36g)无色油。
[0353] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0354] 1.95-2.10(2H，m)，2.60(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，2.65-2.75(4H，m)，3.15-3.25(4H，m)，3.65(2H，t，J＝6.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝1.6，0.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9，7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝5.6Hz)，7.41(1H，d，J＝5.7Hz)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)
[0355] 实施例1
[0356] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的制备
[0357] 将9.0g 7-(4-氯丁氧基)-1H-喹啉-2-酮、10g 1-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪盐酸化物、14g碳酸钾、6g碘化钠和90ml二甲基甲酰胺的混合物在80℃搅拌2小时。在反应溶液中加入水，沉淀的结晶通过过滤分离。结晶在二氯甲烷和甲醇的混合溶剂中溶解，硫酸镁干燥，并使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶3)提 纯。在乙醇中重结晶，制备13.6g白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮。
[0358] 熔点为183.5-184.5℃
[0359] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0360] 1.6-1.75(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，2.44(2H，t，J ＝ 7Hz)，2.5-2.8(4H，m)，2.9-3.2(4H，m)，4.06(2H，t，J ＝ 6.5Hz)，6.30(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，6.75-6.85(2H，m)，
6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.55(1H，d，J＝9.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.80(1H，d，J＝9.5Hz)，
11.59(1H，bs).
6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.55(1H，d，J＝9.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.80(1H，d，J＝9.5Hz)，
11.59(1H，bs).
[0361] 实施例2
[0362] 3-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-喹啉-2-酮的制备
[0363] 采用同实施例1中类似的方法，由3-(2-溴乙氧基)-1H-喹啉-2-酮制备3-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)乙氧基]-1H-喹啉-2-酮。
[0364] 白色粉末(氯仿)
[0365] 熔点为201.9-204.5℃
[0366] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0367] 2.90-2.95(4H，m)，3.10(2H，t，J ＝ 5.9Hz)，3.23-3.27(4H，m)，4.30(2H，t，J＝ 5.9Hz)，6.9O(1H，d，J ＝ 7.7Hz)，7.08(1H，s)，7.15-7.32(2H，m)，7.37-7.41(4H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，11.33(1H，br).
[0368] 实施例3
[0369] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-4-甲基-1H-喹啉-2-酮的制备
[0370] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-4-甲基-1H-喹啉-2-酮。
[0371] 浅棕色粉末(乙酸乙酯)
[0372] 熔点为202-208℃
[0373] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0374] 1.95-2.0(2H，m)，2.37(3H，s)，2.55(2H，t，J ＝ 7Hz)，2.6-2.7(4H，m)，3.05-3.2(4H，m)，4.09(2H，t，J＝6.5Hz)，6.21(1H，bs)，6.8-6.85(2H，m)，6.90(1H，d，J＝
7.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，11.41(1H，bs).
7.5Hz)，7.28(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，11.41(1H，bs).
[0375] 实施例4
[0376] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-4-甲基-1H-喹啉-2-酮的制备
[0377] 采用同实施例1类似的方法，由7-(4-氯丁氧基)-4-甲基-1H-喹啉-2-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-4-甲基-1H-喹啉-2-酮.
[0378] 白色粉末(乙酸乙酯)
[0379] 熔点为164-168℃
[0380] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0381] 1.6-1.7(2H，m)，1.75-1.85(2H，m)，2.37(3H，s)，2.44(2H，t，J ＝ 7Hz)，2.55-2.7(4H，m)，3.0-3.2(4H，m)，4.0-4.15(2H，m)，6.20(1H，bs)，6.8-6.85(2H，m)，
6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，11.42(1H，bs).
6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.6-7.7(2H，m)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，11.42(1H，bs).
[0382] 实施例5
[0383] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3-甲基-1H-喹啉-2-酮的制备
[0384] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-3-甲基-1H-喹啉-2-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3-甲基-1H-喹啉-2-酮。
[0385] 白色粉末(乙酸乙酯)
[0386] 熔点为185-187℃
[0387] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0388] 1.9-2.0(2H，m)，2.04(3H，s)，2.55(2H，t，J ＝ 7Hz)，2.6-2.75(4H，m)，3.0-3.2(4H，m)，4.07(2H，t，J ＝ 6.5Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.90(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，
7.28(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.65-7.7(2H，m)，11.57(1H，bs).
7.28(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.48(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.65-7.7(2H，m)，11.57(1H，bs).
[0389] 实施例6
[0390] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3-甲基-1H-喹啉-2-酮的制备
[0391] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(4-氯丁氧基)-3-甲基-1H-喹啉-2-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3-甲基-1H-喹啉-2-酮.
[0392] 白色粉末(乙酸乙酯)
[0393] 熔点为197-199℃
[0394] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0395] 1.6-1.7(2H，m)，1.75-1.9(2H，m)，2.04(3H，s)，2.44(2H，t，J ＝ 7Hz)，2.55-2.7(4H，m)，3.0-3.15(4H，m)，4.04(2H，t，J＝6.5Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.88(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.47(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，11.59(1H，bs).
7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.65-7.75(2H，m)，11.59(1H，bs).
[0396] 实施例7
[0397] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮的制备
[0398] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-1H-喹啉-2-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1H-喹啉-2-酮.
[0399] 白色粉末(乙酸乙酯-二乙醚)
[0400] 熔点为204-207℃
[0401] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0402] 1.97(2H，t，J ＝ 6.8Hz)，2.50-2.60(2H，m)，2.60-2.65(4H，m)，3.05-3.10(4H，m)，4.08(2H，t，J＝6.4Hz)，6.29(1H，d，J＝9.5Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.90(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，7.60-7.65(1H，m)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，7.80(1H，d，J＝9.5Hz)，11.57(1H，s).
[0403] 实施例8
[0404] 1-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0405] 采用同实施例1中类似的方法，由1-(4-氯丁基)-1H-喹啉-2-酮制备1-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-1H-喹啉-2-酮，然后将其加入乙醇溶液中，于其内加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀结晶，从而获得白色粉末形式的
1-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
1-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0406] 熔点为282.0℃(分解)
[0407] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0408] 1.60-2.00(4H，m)，3.10-3.40(6H，m)，3.50-3.60(4H，m)，4.31(2H，t，J＝7.4Hz)，6.63(1H，d，J ＝ 9.4Hz)，6.96(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.24-7.35(2H，m)，7.48(1H，d，J ＝
5.4Hz)，7.59-7.78(5H，m)，7.93(1H，d，J＝9.5Hz)，10.00-10.20(1H，m).
5.4Hz)，7.59-7.78(5H，m)，7.93(1H，d，J＝9.5Hz)，10.00-10.20(1H，m).
[0409] 实施例9
[0410] 1-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0411] 采用同实施例1中类似的方法，由1-(5-氯戊基)-1H-喹啉-2-酮制备1-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-1H-喹啉-2-酮，将其加入乙醇溶
液中后，于其内加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀结晶，从而获得白色粉末形式的
1-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
液中后，于其内加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀结晶，从而获得白色粉末形式的
1-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0412] 熔点为225.0-227.0℃
[0413] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0414] 1.35-1.50(2H，m)，1.60-1.80(4H，m)，3.10-3.30(6H，m)，3.50-3.60(4H，m)，4.27(2H，t，J＝7.4Hz)，6.61(1H，d，J＝9.5Hz)，6.96(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20-7.34(2H，m)，7.47(1H，d，J＝5.5Hz)，7.61-7.77(5H，m)，7.91(1H，d，J＝9.5Hz)，10.30-10.50(1H，m).
[0415] 实施例10
[0416] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0417] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0418] 白色粉末(甲醇)
[0419] 熔点为163-165℃
[0420] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0421] 1.8-2.0(2H，m)，2.41(2H，t，J ＝ 7.5Hz)，2.45-2.6(2H，m)，2.6-2.7(4H，m)，2.78(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95-3.2(4H，m)，3.97(2H，t，J＝6.3Hz)，6.46(1H，d， J＝2.3Hz)，
6.50(1H，dd，J＝2.4Hz，8.2Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝
5.5Hz)，9.97(1H，bs).
6.50(1H，dd，J＝2.4Hz，8.2Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.40(1H，d，J＝5.6Hz)，7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝
5.5Hz)，9.97(1H，bs).
[0422] 实施例11.
[0423] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0424] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0425] 白色粉末(甲醇)
[0426] 熔点为147-148℃
[0427] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0428] 1.55-1.65(2H，m)，1.65-1.8(2H，m)，2.35-2.5(4H，m)，2.55-2.7(4H，m)，2.78(2H，t，J ＝ 7.5Hz)，3.0-3.15(4H，m)，3.93(2H，t，J ＝ 6.4Hz)，6.44(1H ，d，J ＝ 2.5Hz)，6.49(1H，dd，J＝2.5Hz，8.3Hz)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.35-7.45(1H，m)，7.61(1H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，d，J＝5.6Hz)，
9.97(1H，bs).
9.97(1H，bs).
[0429] 实施例12
[0430] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0431] 将1N盐酸乙醇溶液加入含有实施例11中制备的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的乙醇溶液中，沉淀的结晶通过过滤，在90％乙醇水溶液中重结晶，获得微显棕色的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物针状结晶。
[0432] 熔点为237-239℃
[0433] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0434] 1.75-1.85(2H，m)，1.85-2.0(2H，m)，2.42(2H，t，J ＝ 7.5Hz)，2.79(2H，t，J ＝7.5Hz)，3.15-3.5(6H，m)，3.5-3.7(4H，m)，3.96(2H，t，J＝6Hz)，6.46(1H，d，J＝2.5Hz)，
6.5-6.55(1H，m)，6.97(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8Hz，
8Hz)，7.50(1H，d，J＝5.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，10.03(1H，s)，10.65(1H，br).
6.5-6.55(1H，m)，6.97(1H，d，J＝7.5Hz)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8Hz，
8Hz)，7.50(1H，d，J＝5.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，10.03(1H，s)，10.65(1H，br).
[0435] 实施例13
[0436] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-(Z)-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0437] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(4-氯-(Z)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-(Z)-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0438] 白色粉末(甲醇)
[0439] 熔点为68-70℃
[0440] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0441] 2.42(2H，t，J＝7.5Hz)，2.64(4H，br)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，2.9-3.25(6H，m)，4.61(2H，d，J＝3Hz)，5.65-5.9(2H，m)，6.48(1H，d，J＝2.5Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.5，
8.5Hz)，6.89(1H，d，J＝ 7.5Hz)，7.06(1H，d，J＝ 8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝ 8Hz，8Hz)，
7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，10.01(1H，bs). [0442] 实施例14
8.5Hz)，6.89(1H，d，J＝ 7.5Hz)，7.06(1H，d，J＝ 8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝ 8Hz，8Hz)，
7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，10.01(1H，bs). [0442] 实施例14
[0443] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-3-甲基丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0444] 采用同实施例1中类似的方法，由甲基磺酸2-甲基-4-(2-氧-1，2，3，4-四氢喹啉-7-氧基)丁基醚制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-3-甲基丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，在将其制成甲醇溶液后，于其中加入0.5N盐酸甲醇溶液，通过过滤分离沉淀结晶，在异丙醇中重结晶，从而获得微显黄色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-3-甲基丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0445] 熔点为217-219℃(分解)
[0446] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0447] 1.12(3H，d，J ＝ 6.5Hz)，1.55-1.7(1H，m)，1.9-2.05(1H，m)，2.2-2.3(1H，m)，2.41(2H，t，J＝7.5Hz)，2.79(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05-3.15(1H，m)，3.15-3.25(1H，m)，
3.25-3.45(4H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.55-3.7(2H，m)，3.9-4.1(2H ，m)，6.49(1H，d，J＝
2.5Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.33(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.49(1H，d，J＝5.5Hz)，7.7O(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，10.03(1H，bs)，10.66(1H，br).
3.25-3.45(4H，m)，3.45-3.55(2H，m)，3.55-3.7(2H，m)，3.9-4.1(2H ，m)，6.49(1H，d，J＝
2.5Hz)，6.54(1H，dd，J＝2.5Hz，8.5Hz)，6.97(1H，d，J＝7.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.33(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.49(1H，d，J＝5.5Hz)，7.7O(1H，d，J＝8Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，10.03(1H，bs)，10.66(1H，br).
[0448] 实施例15
[0449] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-(E)-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0450] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(4-溴-(E)-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)-(E)-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0451] 白色粉末(二氯甲烷-二异丙醚)
[0452] 熔点147.8-149.7℃
[0453] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0454] 2.61(2H，t，J＝7.5Hz)，2.65-2.75(4H，m)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.1-3.2(6H，m)，4.52(2H，d，J ＝ 4.3Hz)，5.9-6.0(2H，m)，6.31(1H，d，J ＝ 2.3Hz)，6.55(1H，dd，J ＝ 8.3Hz，2.3Hz)，6.90(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.05(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.27(1H，m)，7.37-7.41(2H，m)，7.53-7.60(2H，m).
[0455] 实施例16
[0456] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0457] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(4-氯丁氧基)-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-4-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0458] 白色粉末(甲醇)
[0459] 熔点为112-115℃
[0460] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0461] 1.14(3H，d，J ＝ 7Hz)，1.55-1.7(2H，m)，1.7-1.8(2H，m)，2.19(1H，dd，J ＝ 7，16Hz)，2.43(2H，t，J＝7Hz)，2.5-2.7(5H，m)，2.9-3.0(1H，m)，3.0-3.1(4H，m)，3.94(2H，t，J＝6.5Hz)，6.45(1H，d，J＝2.5Hz)，6.53(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，6.89(1H，d，J＝7.5Hz)，
7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.39(1H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，9.98(1H，bs).
7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.39(1H，d，J＝5.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，9.98(1H，bs).
[0462] 实施例17
[0463] 7-{2-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸化物的制备
[0464] 采用同实施例1类似的方法，由7-[2-(2-氯乙氧基)乙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备7-{2-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，将其配制成乙醇溶液后，将1N盐酸乙 醇溶液加入其内，通过过滤分离沉淀的结晶，在异丙醇-二异丙醚中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-{2-[2-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)乙氧基]乙氧基}-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮二盐酸化物。
[0465] 熔点为172.3-177.2℃
[0466] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0467] 2.53(2H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，t，J＝7.5Hz)，3.40(2H，m)，3.54-3.59(2H，m)，3.79-3.94(6H，m)，4.16-4.30(6H，m)，6.50-6.53(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，7.53-7.62(2H，m)，7.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，m)，8.02(1H，brs)，
13.31(1H，brs).
13.31(1H，brs).
[0468] 实施例18
[0469] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1-甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0470] 将48mg氢化钠(60％油)加入含有0.40g 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的二甲基甲酰胺(5ml)和四氢呋喃(5ml)溶液中，同时在冰-冷却下搅拌，并在室温下搅拌1小时，然后加入0.07ml甲基碘，在室温下搅拌1小时。在反应溶液中加入水，然后经乙酸乙酯萃取，水洗后，硫酸镁干燥，使溶剂在减压下蒸发。剩余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝30∶1)提纯。使溶剂在减压下蒸发，于其中加入0.5N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，从而获得0.15g微显黄色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1-甲基-3，4-二
氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0471] 熔点为275.6-277.6℃
[0472] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0473] 1.70-1.94(4H，m)，2.48-2.52(2H，m)，2.77(2H，t，J＝7.2Hz)，3.15-3.30(9H，m)，3.52-3.63(4H，m)，4.03(2H，t，J＝6.0Hz)，6.58-6.63(2H，m)，6.96(1H，d， J＝7.5Hz)，
7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝5.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝5.5Hz)，10.61(1H，br).
7.11(1H，d，J＝8.1Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.48(1H，d，J＝5.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75(1H，d，J＝5.5Hz)，10.61(1H，br).
[0474] 实施例19
[0475] 6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0476] 采用同实施例1类似的方法，由6-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，将其配成甲醇溶液后，于其内加入0.5N盐酸甲醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在乙酸乙酯-二乙醚的混合溶剂中重结晶，从而获得白色粉末形式的6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0477] 熔点为231-234℃
[0478] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0479] 2.20-2.30(2H，m)，2.35-2.45(2H，m)，2.83(2H，t，J＝ 7.5Hz)，3.20-3.70(10H，m)，4.02(2H，t，J＝5.9Hz)，6.70-6.85(3H，m)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.48(1H，d，J＝5.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，
9.93(1H，brs)，10.90(1H，brs).
9.93(1H，brs)，10.90(1H，brs).
[0480] 实施例20
[0481] 6-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮的制备
[0482] 采用同实施例1中类似的方法，由6-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备6-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮。
[0483] 白色粉末(乙酸乙酯-二乙醚)
[0484] 熔点为175-178℃
[0485] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0486] 1.65-1.90(4H，m)，2.52(2H，t，J＝7.3Hz)，2.55-2.65(2H，m)，2.65-2.75(4H，m)，2.94(2H，t，J＝7.5Hz)，3.15-3.25(4H，m)，3.90-4.00(2H，m)，6.65-6.75(3H，m)，6.89(1H，dd，J＝0.7Hz，7.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.0Hz)，8.02(1H，brs).
[0487] 实施例21
[0488] 1-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0489] 采用同实施例1中类似的方法，由1-(4-氯丁基)-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮制备1-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，将其配成乙醇溶液后，于其中加入1N盐酸乙醇溶液，经过滤分离沉淀结晶，从而获得白色粉末形式的1-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0490] 熔点为257.0-259.0℃
[0491] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0492] 1.60-1.80(4H，m)，2.54(2H，t，J ＝ 8.3Hz)，2.87(2H，t，J ＝ 7.9Hz)，3.10-3.30(6H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.95(2H，t，J ＝ 7.0Hz)，6.94-7.04(2H，m)，
7.14-7.35(4H，m)，7.48(1H，d，J ＝ 5.6Hz)，7.70(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.76(1H，d，J ＝
5.6Hz)，10.00-10.20(1H，m).
7.14-7.35(4H，m)，7.48(1H，d，J ＝ 5.6Hz)，7.70(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.76(1H，d，J ＝
5.6Hz)，10.00-10.20(1H，m).
[0493] 实施例22
[0494] 1-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0495] 采用同实施例1中类似的方法，由1-(5氯戊基)-3，4-二氢-1 H-喹啉-2-酮制备1-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮，将其配成乙醇溶液后，于其中加入1N盐酸乙醇溶液，经过滤 分离沉淀的结晶，从而获得1-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0496] 熔点为242.0-244.0℃
[0497] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0498] 1.30-1.45(2H，m)，1.50-1.65(2H，m)，1.70-1.85(2H，m)，2.53(2H，t，J＝8.2Hz)，2.85(2H，t，J＝8.0Hz)，3.10-3.30(6H，m)，3.50-3.60(4H，m)，3.91(2H，t，J＝7.3Hz)，
6.94-7.03(2H，m)，7.13-7.34(4H，m)，7.47(1H，d，J＝5.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，
7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，10.30-10.50(1H，m).
6.94-7.03(2H，m)，7.13-7.34(4H，m)，7.47(1H，d，J＝5.6Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，
7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，10.30-10.50(1H，m).
[0499] 实施例23
[0500] 2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0501] 采用同实施例1中类似的方法，由2-(4-氯丁基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，将其配成乙醇溶液后，于其中加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在异丙醇-乙醇的混合溶剂中重结晶，从而获得2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物。
[0502] 熔点为257.5-265.5℃
[0503] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0504] 1.6-1.9(4H，m)，2.98-3.60(16H，m)，6.98(1H，d，J ＝ 7.7Hz)，7.30-7.38(3H，m)，7.46-7.51(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.2Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.89(1H，d，J＝7.7Hz)，10.10(1H，brs).
[0505] 实施例24
[0506] 2-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0507] 采用同实施例1中类似的方法，由2-(5-氯戊基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备2-[5-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)戊基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0508] 白色粉末(乙酸乙酯-二异丙醚)
[0509] 熔点为91.8-93.3℃
[0510] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0511] 1.32-1.37(2H，m)，1.56-1.64(4H，m)，2.38(2H，t，J ＝ 7.6Hz)，2.62(4H，m)，2.92(2H，t，J＝6.5Hz)，3.09-3.11(4H，m)，3.47-3.55(4H，m)，6.81(1H，d，J＝7.5Hz)，
7.08-7.11(2H，m)，7.17-7.35(4H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.5Hz，
1.4Hz).
7.08-7.11(2H，m)，7.17-7.35(4H，m)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，8.01(1H，dd，J＝7.5Hz，
1.4Hz).
[0512] 实施例25
[0513] 6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0514] 采用同实施例1中类似的方法，由6-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。 [0515] 白色粉末(乙酸乙酯-二乙醚)
[0516] 熔点为203-205℃
[0517] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0518] 2.00-2.10(2H，m)，2.60-2.70(2H，m)，2.74(4H，brs)，2.96(2H，t，J ＝ 6.5Hz)，3.20(4H，brs)，3.50-3.60(2H，m)，4.11(2H，t，J＝ 6.3Hz)，6.09(1H，brs)，6.73(1H，s)，
6.85-6.95(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，d，J＝8.6Hz).
6.85-6.95(2H，m)，7.25-7.30(1H，m)，7.35-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，8.01(1H，d，J＝8.6Hz).
[0519] 实施例26
[0520] 6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0521] 采用同实施例18中类似的方法，使用甲基碘，由6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备6-[3-(4-苯并[b]
噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0522] 白色粉末(乙酸乙酯-二乙醚)
[0523] 熔点为110-113 ℃
[0524] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0525] 2.05(2H，t，J＝6.9Hz)，2.65(2H，t，J＝7.3Hz)，2.74(4H，brs)，2.97(2H，t，J＝6.7Hz)，3.14(3H，s)，3.21(4H，brs)，3.54(2H，t，J＝6.7Hz)，4.11(2H，t，J＝6.4Hz)，6.68(1H，s)，6.86(1H，dd，J＝2.3Hz，8.6Hz)，6.91(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25-7.30(1H，m)，
7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.42(1H，d，J＝5.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，8.03(1H，d，J＝
8.6Hz).
7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.42(1H，d，J＝5.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.9Hz)，8.03(1H，d，J＝
8.6Hz).
[0526] 实施例27
[0527] 6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0528] 采用同实施例18中类似的方法，使用乙基碘，由6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备6-[3-(4-苯并[b]
噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0529] 白色粉末(乙酸乙酯-二乙醚)
[0530] 熔点为128-131℃
[0531] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0532] 1.21(3H，t，J ＝ 7.2Hz)，2.05(2H，t，J ＝ 6.9Hz)，2.65(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，2.74(4H，brs)，2.96(2H，t，J＝6.6Hz)，3.21(4H，brs)，3.54(2H，t，J＝6.7Hz)，3.62(2H，q， J＝7.2Hz)，4.11(2H，t，J＝6.3Hz)，6.68(1H，d，J＝1.7Hz)，6.86(1H，dd，J＝2.3Hz，
8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.42(1H，d，J＝5.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz).
8.2Hz)，6.91(1H，d，J＝7.7Hz)，7.25-7.30(1H，m)，7.40(1H，d，J＝5.5Hz)，7.42(1H，d，J＝5.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.8Hz)，8.03(1H，d，J＝8.6Hz).
[0533] 实施例28
[0534] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0535] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。 [0536] 白色粉末(乙酸乙酯-二乙醚)
[0537] 熔点为176-179℃
[0538] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0539] 2.00-2.10(2H，m)，2.64(2H，t，J ＝ 7.3Hz)，2.73(4H，brs)，2.94(2H，t，J ＝6.6Hz)，3.20(4H，brs)，3.50-3.60(2H，m)，4.12(2H，t，J ＝ 6.3Hz)，5.92(1H，brs)，
6.90(1H，d，J ＝ 7.7Hz)，7.03(1H，dd，J ＝ 2.8Hz，8.3Hz)，7.13(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，
7.25-7.30(1H，m)，7.39(1H，d，J ＝ 5.5Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 5.5Hz)，7.55(1H，d，J ＝
8.1Hz)，7.62(1H，d，J＝2.7Hz).
6.90(1H，d，J ＝ 7.7Hz)，7.03(1H，dd，J ＝ 2.8Hz，8.3Hz)，7.13(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，
7.25-7.30(1H，m)，7.39(1H，d，J ＝ 5.5Hz)，7.42(1H，d，J ＝ 5.5Hz)，7.55(1H，d，J ＝
8.1Hz)，7.62(1H，d，J＝2.7Hz).
[0540] 实施例29
[0541] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0542] 采用同实施例18中类似的方法，使用甲基碘，由7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备7-[3-(4-苯并[b]
噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0543] 白色粉末(乙醇)
[0544] 熔点为115-117℃
[0545] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0546] 1.95-2.10(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.80(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，3.10-3.25(4H，m)，3.16(3H，s)，2.54(2H，t，J＝6.7Hz)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，
6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.7Hz，8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝2.6Hz). [0547] 实施例30
6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.7Hz，8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝2.6Hz). [0547] 实施例30
[0548] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0549] 将7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮配制成乙醇溶液后，于其中加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在乙醇中重结晶，从而获得7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的白色粉末。
[0550] 熔点为229-233℃
[0551] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0552] 2.20-2.30(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，3.01(3H，s)，3.21(2H，t，J＝6.9Hz)，3.30-3.60(8H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.11(2H，t，J＝6.0Hz)，6.97(1H，d，J＝7.7Hz)，
7.06(1H，dd，J＝2.8Hz，8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，
7.41(1H，d，J＝2.7Hz)，7.49(1H，d，J＝5.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝
5.5Hz)，10.70(1H，brs).
7.06(1H，dd，J＝2.8Hz，8.3Hz)，7.22(1H，d，J＝7.9Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，
7.41(1H，d，J＝2.7Hz)，7.49(1H，d，J＝5.5Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，d，J＝
5.5Hz)，10.70(1H，brs).
[0553] 实施例31
[0554] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮二盐酸化物的制备
[0555] 采用同实施例18中类似的方法，使用乙基碘，由7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，将其配制成甲醇溶液后，于其中加入0.5N盐酸甲醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物。
[0556] 熔点为210-213℃
[0557] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0558] 1.09(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，2.20-2.30(2H，m)，2.87(2H，t，J ＝ 6.5Hz)，3.20-3.70(14H，m)，4.11(2H，t，J＝5.9Hz)，6.96(1H，d，J＝7.7Hz)，7.00-7.10(1H，m)，
7.22(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.41(1H，d，J ＝ 2.7Hz)，7.48(1H，d，J ＝
5.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，11.08(1H，brs).
7.22(1H，d，J ＝ 8.3Hz)，7.25-7.35(1H，m)，7.41(1H，d，J ＝ 2.7Hz)，7.48(1H，d，J ＝
5.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.7Hz)，7.76(1H，d，J＝5.5Hz)，11.08(1H，brs).
[0559] 实施例32
[0560] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0561] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(4-氯丁氧基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，将其配制成甲醇溶液后，于其中加入0.5N盐酸甲醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在甲醇-乙酸乙酯的混合溶剂中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹
啉-1-酮盐酸化物。
啉-1-酮盐酸化物。
[0562] 熔点为213-218℃
[0563] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0564] 1.70-2.00(4H，m)，2.88(2H，t，J ＝ 6.6Hz)，3.01(3H，s)，3.10-3.70(12H，m)，4.03(2H，t，J＝5.8Hz)，6.95(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.8Hz，8.5Hz)，7.20(1H，d，J＝8.4Hz)，7.31(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.39(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48(1H，d，J＝
5.7Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝5.5Hz)，10.71(1H，brs).
5.7Hz)，7.69(1H，d，J＝8.1Hz)，7.75(1H，d，J＝5.5Hz)，10.71(1H，brs).
[0565] 实施例33
[0566] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0567] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(4-氯丁氧基)-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮，将其配制成乙酸乙酯溶液后，于其中加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物。
[0568] 熔点为223.8-226.8℃
[0569] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0570] 1.81-1.93(4H，m)，2.83(2H，t，J＝6.5Hz)，3.16-3.32(8H，m)，3.43-3.64(4H，m)，4.06(2H，t，J＝5.9Hz)，6.97(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，7.24(1H，d，J＝7.7Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.39(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50(1H，d，J＝
5.βHz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.95(1H，s)，10.62(1H，s). [0571] 实施例34
5.βHz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，7.95(1H，s)，10.62(1H，s). [0571] 实施例34
[0572] 2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0573] 采用同实施例1中类似的方法，由2-(4-氯丁基)-2H-异喹啉-1-酮制备2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-2H-异喹啉-1-酮。
[0574] 淡棕色粉末(乙酸乙酯-二异丙醚)
[0575] 熔点为141.1-142.7℃
[0576] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0577] 1.62(2H，m)，1.87(2H，m)，2.50(2H，t，J ＝ 7.4Hz)，2.66-2.71(4H，m)，3.16-3.19(4H，m)，4.06(2H，t，J ＝ 7.2Hz)，6.50(1H，d，J ＝ 7.3Hz)，6.89(1H，d，J ＝
7.7Hz)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24-7.65(7H，m)，8.44(1H，d，J＝7.9Hz). [0578] 实施例35
7.7Hz)，7.08(1H，d，J＝7.3Hz)，7.24-7.65(7H，m)，8.44(1H，d，J＝7.9Hz). [0578] 实施例35
[0579] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮的制备 [0580] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-2H-异喹啉-1-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮。
[0581] 白色粉末(乙酸乙酯)
[0582] 熔点为220.1-222.5℃
[0583] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0584] 1.99(2H，quint，J＝6.6Hz)，2.57(2H，t，J＝7.0Hz)，2.66(4H，brs)，3.09(4H，brs)，4.16(2H，t，J＝6.3Hz)，6.52(1H，d，J＝7.1Hz)，6.90(1H，d，J＝7.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝6.9Hz，6.9Hz)，7.26(1H，d，J＝7.9Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.59-7.63(3H，m)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz)，11.21(1H，d，J＝4.9Hz). [0585] 实施例36
[0586] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0587] 采用同实施例18中类似的方法，使用甲基碘，由7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮，将其配制成乙酸乙酯 溶液后，于其中加入
1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮盐
酸化物。
1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮盐
酸化物。
[0588] 熔点为227.6-230.2℃
[0589] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0590] 2.31(2H，quint，J＝7.0Hz)，3.20-3.40(6H，m)，3.52(3H，s)，3.54-3.70(4H，m)，4.23(2H，t，J＝5.8Hz)，6.60(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.7Hz)，7.30-7.38(3H，m)，7.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.63-7.73(3H，m)，7.78(1H，d，J＝5.5Hz)，10.88(1H，s). [0591] 实施例37
[0592] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0593] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-2-乙基-2H-异喹啉-1-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-2H-异喹啉-1-酮，将其配制成乙酸乙酯溶液后，于其中加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-乙基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物。
[0594] 熔点为229.9-231.2℃
[0595] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0596] 1.25(3H，t，J ＝ 7.1Hz)，2.29(2H，brs)，3.14-3.49(6H，m)，3.56-3.72(4H，m)，4.00(2H，q，J＝7.2Hz)，4.23(2H，t，J＝5.9Hz)，6.62(1H，d，J＝7.3Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27-7.39(3H，m)，7.51(1H，d，J＝5.6Hz)，7.62-7.73(3H，m)，7.78(1H，d，J＝
5.5Hz)，10.38(1H，s).
5.5Hz)，10.38(1H，s).
[0597] 实施例38
[0598] 2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0599] 采用同实施例1类似的方法，由2-(4-氯丁基)-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮制备2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮，将其配制成乙酸乙酯溶液后，于其中加入1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物。
[0600] 熔点为243.5-245.6℃
[0601] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0602] 1.78(4H，brs)，3.10-3.28(6H，m)，3.56(4H，t，J＝9.6Hz)，3.87(3H，s)，4.04(2H，t，J＝5.3Hz)，6.64(1H，d，J＝7.3Hz)，6.96(1H，d，J＝7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝8.0Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6Hz，2.9Hz)，7.41(1H，d，J＝7.3Hz)，7.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝8.0Hz，8.0Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，10.60(1H，s). [0603] 实施例39
[0604] 2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-7-羟基-2H-异喹啉-1-酮氢溴化物的制备
[0605] 将三溴化硼(2M二氯甲烷溶液，1.0ml)加入含有2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-7-甲氧基-2H-异喹啉-1-酮(0.16g)的二氯甲烷(50ml)溶液中，同时在冰-冷却下搅拌，然后在室温下搅拌3天。向反应溶液中加入水后，室温下搅拌
0.5小时。通过过滤分离沉淀的晶体，在乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-7-羟基-2H-异喹啉-1-酮氢溴化物(0.13g)。
0.5小时。通过过滤分离沉淀的晶体，在乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末2-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁基]-7-羟基-2H-异喹啉-1-酮氢溴化物(0.13g)。
[0606] 熔点为273.5-275.7℃
[0607] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0608] 1.75(4H，brs)，3.08(2H，t，J ＝ 11.1Hz)，3.16-3.28(4H，m)，3.59(2H，t，J ＝10.5Hz)，4.01(2H，brs)，6.58(1H，d，J＝7.3Hz)，6.97(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.6Hz，2.6Hz)，7.29-7.36(2H，m)，7.49-7.65(3H，m)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝5.5Hz)，9.50(1H，brs)，9.95(1H，s).
[0609] 实施例40
[0610] 6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮的制备 [0611] 采用同实施例1中类似的方法，由6-氯丙氧基-2H-异喹啉-1-酮制备6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮。
[0612] 白色粉末(乙酸乙酯)
[0613] 熔点为228.8-230.7℃
[0614] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0615] 1.98(2H，quint，J＝6.7Hz)，2.56(2H，t，J＝7.0Hz)，2.65(4H，brs)，3.09(4H，brs)，4.17(2H，t，J＝6.3Hz)，6.47(1H，d，J＝7.1Hz)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.10-7.15(2H，m)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，7.41(1H，d，J＝5.5Hz)，7.62(1H，d，J＝8.0Hz)，7.70(1H，d，J＝5.5Hz)，8.07(1H，d，J＝8.8Hz)，11.03(1H，s). [0616] 实施例41
[0617] 6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮盐酸化物的制备
[0618] 采用同实施例18中类似的方法，使用甲基碘，由6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2H-异喹啉-1-酮制备6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮，将其配制成乙酸乙酯溶液后，于其中加入
1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在 乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮
盐酸化物。
1N盐酸乙醇溶液，通过过滤分离沉淀的结晶，在 乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-2H-异喹啉-1-酮
盐酸化物。
[0619] 熔点为241.4-244.8℃
[0620] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0621] 2.31(2H，t，J＝7.6Hz)，3.46(3H，s)，3.19-3.70(10H，m)，4.24(2H，t，J＝5.9Hz)，6.54(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.10(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.15(1H，d，J＝2.3Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.45(1H，d，J＝7.1Hz)，7.51(1H，d，J＝5.5Hz)，7.71(1H1，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，d，J＝5.5Hz)，8.14(1H，d，J＝8.8Hz)，
10.86(1H，s).
10.86(1H，s).
[0622] 实施例42
[0623] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物的制备
[0624] 将1N盐酸水溶液加入含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的甲醇和二氯甲烷的溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在70％乙醇中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮盐酸化物。
[0625] 熔点为238-241℃
[0626] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0627] 1.80-2.00(4H，m)，3.20-3.45(6H，m)，3.50-3.60(4H，m)，4.06(2H，t，J＝5.6Hz)，6.28(1H，d，J＝ 9.5Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.95(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，7.30(1H，dd，J ＝
7.8Hz，7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝5.7Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，
7.70-7.85(2H，m)，10.92(1H，brs)，11.61(1H，brs).
7.8Hz，7.8Hz)，7.47(1H，d，J＝5.7Hz)，7.56(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝8.1Hz)，
7.70-7.85(2H，m)，10.92(1H，brs)，11.61(1H，brs).
[0628] 实施例43
[0629] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮硫酸酯的制备
[0630] 将稀释的硫酸加入含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的甲醇和二氯甲烷溶液中，使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在60％乙醇中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮硫酸酯。
[0631] 熔点为248-251℃
[0632] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0633] 1.80-1.95(4H，m)，2.50-4.00(10H，m)，4.00-4.10(2H，m)，6.30(1H，d，J ＝8.2Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.97(1H，d，J ＝ 7.6Hz)，7.31(1H，dd，J ＝ 7.8Hz，7.8Hz)，
7.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75-7.85(2H，m)，
9.25-9.75(1H，br)，11.62(1H，brs).
7.49(1H，d，J＝5.6Hz)，7.55-7.60(1H，m)，7.70(1H，d，J＝8.0Hz)，7.75-7.85(2H，m)，
9.25-9.75(1H，br)，11.62(1H，brs).
[0634] 实施例44
[0635] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮马来酸酯的制备
[0636] 将马来酸的甲醇溶液加入7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的甲醇和二氯甲烷溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在80％乙醇中重结晶，从而获得7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹
啉-2-酮马来酸酯的白色粉末。
啉-2-酮马来酸酯的白色粉末。
[0637] 熔点为181.6-182.8℃
[0638] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0639] 1.87(2H，brs)，3.26-3.47(10H，m)，4.10(2H，s)，6.07(2H，s)，6.33(1H，d，J ＝9.5Hz)，6.82-6.84(2H，m)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，7.51(1H，d，J＝5.5Hz)，7.59(1H，d，J＝9.3Hz)，7.70-7.85(3H，m)，11.65(1H，s).
[0640] 实施例45
[0641] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮延胡索酸酯的制备
[0642] 将延胡索酸加入含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的甲醇和二氯甲烷溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在乙醇中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮延胡索酸酯。
[0643] 熔点为209-211℃
[0644] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0645] 1.60-1.90(4H，m)，2.47-2.50(2H，m)，2.60-2.75(4H，m)，3.00-3.15(4H，m)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，6.28(1H，d，J＝9.4Hz)，6.60(2H，s)，6.76-6.82(2H，m)，6.88(1H，d，J＝7.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝7.9Hz，7.8Hz)，7.39(1H，d，J＝5.9Hz)，7.54(1H，d，J＝ 9.4Hz)，7.61(1H，d，J ＝ 8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝ 5.5Hz)，7.79(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，
11.58(1H，brs)..
11.58(1H，brs)..
[0646] 实施例46
[0647] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮柠檬酸酯的制备
[0648] 将柠檬酸加入含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的甲醇和二氯甲烷溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在50％乙醇中重结晶，从而制备白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮柠檬酸酯。
[0649] 熔点为183-185℃
[0650] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0651] 1.50-2.00(4H，m)，2.58(2H，s)，2.62(2H，s)，2.75-2.85(2H，m)，2.95-3.05(4H，m)，3.10-3.20(4H，m)，4.05(2H，t，J＝ 5.3Hz)，6.28(1H，d，J＝ 9.4Hz)，6.75-6.85(2H，m)，6.90(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)， 7.42(1H，d，J＝5.5Hz)，7.55(1H，d，J＝9.3Hz)，7.64(1H，d，J＝8.0Hz)，7.71(1H，d，J＝5.5Hz)，7.79(1H1，d，J＝9.5Hz)，11.59(1H，brs).
[0652] 实施例47
[0653] 7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮对甲苯磺酸酯的制备
[0654] 将对甲苯磺酸一水化物加入含有7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的甲醇和二氯甲烷溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在乙醇中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮对甲苯磺酸酯。
[0655] 熔点为121.0-125.0℃
[0656] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0657] 1.73-2.00(4H，m)，2.28(3H，s)，3.07(2H，J ＝ 11.0Hz)，3.23-3.43(4H，m)，3.62(4H，t，J ＝ 15.0Hz)，4.09(2H，t，J ＝ 7.1Hz)，6.31(1H，dd，J ＝ 9.5Hz，2.3Hz)，
6.80(1H，s)，6.84(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.33(1H，dd，J ＝ 7.5Hz，7.5Hz)，7.46-7.52(3H，m)，7.58(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，7.72(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，7.78(1H，d，J ＝ I1.3Hz)，7.81(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，9.31-9.49(1H，m)，
11.54-11.63(1H，m).
6.80(1H，s)，6.84(1H，d，J＝2.3Hz)，6.98(1H，d，J＝7.5Hz)，7.11(2H，d，J＝8.0Hz)，
7.33(1H，dd，J ＝ 7.5Hz，7.5Hz)，7.46-7.52(3H，m)，7.58(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，7.72(1H，d，J ＝ 7.5Hz)，7.78(1H，d，J ＝ I1.3Hz)，7.81(1H，d，J ＝ 9.5Hz)，9.31-9.49(1H，m)，
11.54-11.63(1H，m).
[0658] 实施例48
[0659] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮硫酸酯的制备
[0660] 将稀释的硫酸加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的乙醇和二氯甲烷溶液中，使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在85％乙醇中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮硫酸酯。
[0661] 熔点为222-224℃
[0662] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0663] 2.10-2.30(2H，m)，2.91(2H，t，J ＝ 6.6Hz)，3.03(3H，s)，3.05-4.00(12H，m)，4.13(2H，t，J＝5.9Hz)，6.99(1H，d，J＝7.5Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.7Hz，8.3Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.8Hz，7.8Hz)，7.44(1H，d，J＝2.7Hz)，7.51(1H，d，J＝
5.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝5.5Hz)，9.00-10.05(IH，br). [0664] 实施例49
5.5Hz)，7.72(1H，d，J＝8.1Hz)，7.78(1H，d，J＝5.5Hz)，9.00-10.05(IH，br). [0664] 实施例49
[0665] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮延胡索酸酯的制备
[0666] 将延胡索酸加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的乙醇溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在70％乙醇中重结晶，从而获得浅黄色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮延胡索酸酯。
[0667] 熔点为149-151℃
[0668] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0669] 1.85-2.00(2H，m)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.65-2.75(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.7Hz)，3.01(3H，s)，3.05-3.15(4H，m)，3.50(2H，t，J＝6.7Hz)，4.05(2H，t，J＝6.3Hz)，
6.60(2H，s)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，7.19(1H，d，J＝
8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9Hz，7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝3.0Hz)，7.40(1H，d，J＝5.9Hz)，
7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz).
6.60(2H，s)，6.89(1H，d，J＝7.6Hz)，7.03(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，7.19(1H，d，J＝
8.3Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9Hz，7.8Hz)，7.38(1H，d，J＝3.0Hz)，7.40(1H，d，J＝5.9Hz)，
7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz).
[0670] 实施例50
[0671] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮二富马酸酯的制备
[0672] 将富马酸加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的乙醇溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在90％乙醇中重结晶，从而获得白色棱柱状晶体形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮二富马酸酯的。
[0673] 熔点为188-189℃
[0674] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0675] 1.85-2.00(2H，m)，2.60(2H，t，J＝7.0Hz)，2.65-2.75(4H，m)，2.88(2H，t，J＝6.6Hz)，3.01(3H，s)，3.00-3.10(4H，m)，3.50(2H，t，J＝6.7Hz)，4.05(2H ，t，J＝6.4Hz)，
6.61(4H，s)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.2Hz，2.8Hz)，7.19(1H，d，J＝
8.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9Hz，7.8Hz)，7.38(1H，d，J 3.0Hz)，7.40(1H，d，J＝6.2Hz)，
7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz).
6.61(4H，s)，6.90(1H，d，J＝7.5Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.2Hz，2.8Hz)，7.19(1H，d，J＝
8.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.9Hz，7.8Hz)，7.38(1H，d，J 3.0Hz)，7.40(1H，d，J＝6.2Hz)，
7.61(1H，d，J＝8.0Hz)，7.69(1H，d，J＝5.5Hz).
[0676] 实施例51
[0677] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮马来酸酯的制备
[0678] 将马采酸的甲醇溶液加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的甲醇和二氯甲烷溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在乙醇和乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮马来酸酯。
[0679] 熔点为134.6-135.5℃
[0680] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0681] 2.17(2H，brs)，2.91(2H，t，J＝6.7Hz)，3.03(3H，s)，3.33(10H，brs)，3.52(2H，t，J＝6.7Hz)，4.12(2H，t，J＝5.9Hz)，6.04(2H，s)，6.99(1H，d，J＝7.6Hz)，7.07(1H，dd，J＝8.3Hz，2.6Hz)，7.24(1H，d，J＝8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9Hz， 7.9Hz)，7.43(1H，d，J＝2.6Hz)，7.50(1H，d，J＝5.5Hz)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz). [0682] 实施例52
[0683] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮对甲苯磺酸酯的制备
[0684] 将对甲苯磺酸一水化物加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的甲醇和二氯甲烷溶液中，并使该溶剂在减压下蒸发。剩余物在乙醇和乙酸乙酯中重结晶，从而获得白色粉末形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮对甲苯磺酸酯。
[0685] 熔点为173.0-175.5℃
[0686] 1H-NMR(DMSOd6)δppm：
[0687] 2.00-2.33(2H，m)，2.28(3H，s)，2.91(2H，t，J ＝ 6.6Hz)，3.02(3H，s)，3.00-3.16(2H，m)，3.29-3.80(10H，m)，4.12(2H，t，J＝5.5Hz)，6.99(1H，d，J＝7.9Hz)，
7.06(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝
8.0Hz，8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.5Hz)，7.48(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝5.5Hz)，
7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝5.5Hz)，9.39-9.58(1H，m).
7.06(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11(2H，d，J＝7.9Hz)，7.24(1H，d，J＝8.0Hz)，7.33(1H，dd，J＝
8.0Hz，8.0Hz)，7.44(1H，d，J＝2.5Hz)，7.48(1H，d，J＝7.9Hz)，7.51(1H，d，J＝5.5Hz)，
7.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，d，J＝5.5Hz)，9.39-9.58(1H，m).
[0688] 实施例53
[0689] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的制备
[0690] 采用同实施例1中类似的方法，由7-(3-氯丙氧基)-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮制备7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮。
[0691] 白色粉末(乙醇)
[0692] 熔点为115-117℃
[0693] 1H-NMR(CDCl3)δppm：
[0694] 1.95-2.10(2H，m)，2.64(2H，t，J＝7.3Hz)，2.70-2.80(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，3.10-3.25(4H，m)，3.16(3H，s)，2.54(2H，t，J＝6.7Hz)，4.11(2H，t，J＝6.5Hz)，
6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.7Hz，8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝2.6Hz). [0695] 实施例54
6.90(1H，d，J＝7.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.7Hz，8.3Hz)，7.08(1H，d，J＝8.3Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.9Hz，7.9Hz)，7.35-7.45(2H，m)，7.55(1H，d，J＝8.1Hz)，7.63(1H，d，J＝2.6Hz). [0695] 实施例54
[0696] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮甲磺酸盐的制备
[0697] 将甲磺酸加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮的乙醇溶液中，并该溶剂在减压下蒸发。剩余物在80％乙醇中重结晶，从而获得浅黄色棱柱状晶体形式的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-3，4-二氢-2H-异喹啉-1-酮甲磺酸酯。
[0698] 熔点为147-149℃
[0699] 1H-NMR(DMSO-d6)δppm：
[0700] 2.10-2.25(2H，m)，2.29(3H，s)，2.90(2H，t，J ＝ 6.7Hz)，3.02(3H，s)，3.05-3.15(2H，m)，3.40-3.50(4H，m)，3.51(2H，t，J＝6.7Hz)，3.55-3.70(4H，m)，4.12(2H，t，J＝6.0Hz)，6.98(1H，d，J＝7.6Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.3Hz，2.7Hz)，7.23(1H，d，J＝
8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9Hz，7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50(1H，d，J＝5.5Hz)，
7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，9.40-9.60(1H，m).
8.4Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.9Hz，7.8Hz)，7.43(1H，d，J＝2.7Hz)，7.50(1H，d，J＝5.5Hz)，
7.71(1H，d，J＝8.1Hz)，7.77(1H，d，J＝5.5Hz)，9.40-9.60(1H，m).
[0701] 实施例55
[0702] 4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉盐酸化物的制备
[0703] 将4-氯喹啉(230mg，1.58mmol)，3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(310mg，1.05mmol)和碳酸钾(220mg，1.6mmol)加入二甲基甲酰胺(10ml)中，然后在80℃搅拌5小时。将反应溶液冷却至室温后，于其中加入水，并将反应混合物经乙酸乙酯萃取。有机相经水洗，硫酸镁干燥，过滤后在减压下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)提纯，在减压下浓缩。得到的剩余物溶解在乙醇(3ml)中，于其中加入1N-盐酸-乙醇(1ml)溶液。滤除产生的不能溶解的物质，干燥后获得浅黄色粉末形式的4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉盐酸化物(360mg，收率78％)。
[0704] 熔点为：240-242℃
[0705] 实施例56
[0706] 3-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]异喹啉盐酸化物的制备 [0707] 将3-羟异喹啉(170mg，1.17mmol)、1-苯并[b]噻吩-4-基-4-(3-氯丙氧基)哌嗪(290mg，1.0mmol)和碳酸钾(200mg，1.45mmol)加入二甲基甲酰胺(8ml)中后，在80℃搅拌7小时。将反应混合物冷却至室温，然后于其中加入水，并将反应混合物经乙酸乙酯萃取。有机相经水洗，硫酸镁干燥，过滤后在减压下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)提纯，在减压下浓缩。终剩余物溶解在乙醇(2ml)中，于其中加入1 N-盐酸-乙醇(0.5ml)溶液。滤除产生的不能溶解的物质，干燥后获得白色粉末形式的3-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]异喹啉盐酸化物(160mg，收率38％)。
[0708] 熔点为：227-229℃
[0709] 实施例57
[0710] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸化物的制备
[0711] 将PS-三苯基磷(110mg，3mmol/g)、偶氮二羟酸聚苯乙烯(70mg，0.3mmol)加入含有7-羟基-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉(80mg，0.45mmol)和3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙烷-1-醇(83mg，0.3mmol)的四氢呋喃(1ml)溶液中，然后在50℃搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，通过过滤去除不能溶解的物质。滤出液在减压下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，并在减压下浓缩。将得到的剩余物溶解于2-丙醇中，于其中加入1N-盐酸-乙醇溶液。继续将异丙醚加入其中，然后滤出沉淀的结晶，干燥后获得7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-6-甲氧基-3，4-二氢异喹啉盐酸化物(26mg，收率17％)的浅黄色粉末。
[0712] 熔点为：211.0-213.0℃
[0713] 实施例58
[0714] 1-乙酰基-7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物的制备
[0715] 将乙酸酐(0.34ml，3.6mmol)和嘧啶(0.34ml，4.3mmol)加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢喹啉(0.49g，1.2mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，在冰浴中冷却，然后室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，在剩余物中加入水和乙酸乙酯，以便从水相中分离有机相。有机相按水、饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水的顺序洗涤，在减压下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，减压下浓缩。将得到的剩余物溶解于)乙酸乙酯(10ml中，向其中加入1N-盐酸-乙醇溶液。然后，滤出 和沉淀的结晶，干燥后获得1-乙酰基-7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物(0.27g，收率52％)的白色粉末。
[0716] 熔点为：123.2-124.3℃
[0717] 实施例59
[0718] 6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物的制备
[0719] 将氢化锂铝(160mg，4.2mmol)加入含有6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮(1.6g，3.8mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中，然后搅拌回流1小时。反应混合物在冰浴中冷却，按顺序加入水(0.16ml)、15％氢氧化钠水溶液(0.16ml)、和水(0.5ml)。搅拌混合物后，通过过滤去除不能溶解的物质，滤出液在减压条件下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)提纯，减压下浓缩，获得无定型固体(1.4g)。将获得的无定型固体(0.6g)溶解于乙酸乙酯(15ml)中。继续向其中加入1N-盐酸-乙醇溶液(1.45ml)，然后滤出沉淀的结晶，干燥后获得6-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物(0.55g)的白色粉末。
[0720] 熔点为：123.2-124.3℃
[0721] 实施例60
[0722] 7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物的制备
[0723] 将37％甲醛水溶液(0.15ml，1.8mmol)，MP-氰基硼氢化物(2.41mmol/g，0.76g，1.8mmol)和催化剂量的乙酸加入含有7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-1，2，3，4-四氢异喹啉(0.25g，0.6mmol)的甲醇(20ml)溶液中，随后在室温下搅拌过夜。通过过滤 去除树脂，滤出液在减压下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)提纯，减压下浓缩。剩余物(175mg)溶解于乙酸乙酯(5ml)中。继续于其中加入1N-盐酸-乙醇溶液(0.42ml)，然后滤出沉淀结晶，干燥后获得的7-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-2-甲基-1，2，3，4-四氢喹啉盐酸化物(103mg，收率
37％)的白色粉末。
37％)的白色粉末。
[0724] 熔点为：260.1-262.8℃
[0725] 实施例61
[0726] 4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-2-羧甲基胺盐酸化物的制备
[0727] 将乙基4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-喹啉-2-羧酸盐(0.28g)加入含有40％甲基胺的甲醇溶液(10ml)中，随后在室温下搅拌两天。反应混合物在减压下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(乙酸乙酯∶甲醇＝11∶1)提纯，减压下浓缩。将剩余物(166mg)溶于乙酸乙酯中。继续于其中加入1N-盐酸-乙醇溶液(0.7ml)，然后滤出沉淀结晶，干燥后获得4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-2-羧甲基胺盐酸化物(0.17g，收率54％)的白色粉末。
[0728] 熔点为：224.0℃(分解)
[0729] 实施例62
[0730] 4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-2-羧酸盐酸化物的制备
[0731] 将4N氢氧化锂的水溶液(3ml)加入含有乙基4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-喹啉-2-羧酸酯(1.5g)的甲醇溶液(7ml)中，随后在室温下搅拌过夜。然后继续加入水(10ml)和4N氢氧化锂的水溶液(3ml)，随后50℃下搅拌11小时。反应混合物在冰浴中冷却， 并向其中加入(4ml)6N-盐酸的水溶液。然后，滤出沉淀的结晶，经水洗和干燥获得4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-2-羧酸盐酸化物(1.43g，收率98％)的白色粉末。
[0732] 熔点为：235.0℃
[0733] 实施例63
[0734] 4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-2-羧胺的制备
[0735] 将三乙胺(0.25ml，1.8mmol)和异丁基氯甲酸酯(0.19ml，1.4mmol)加入含有(0.53g，1.2mmol)4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-2-羧酸的乙腈溶液(10ml)中，并在冰浴中冷却，随后在0℃搅拌3小时。于其中加入28％的氨水(0.15ml)，反应混合物在室温下搅拌5分钟。继续向其中加入乙酸乙酯，然后反应混合物经水洗，在减压下浓缩。剩余物经过碱性硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)提纯，减压下浓缩。剩余物(0.2g)在乙酸乙酯和异丙醚的混合溶液中溶解并重结晶，获得的
4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-喹啉-2-羧胺(79mg，收率16％)
的白色粉末。
4-[3-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丙氧基]-喹啉-2-羧胺(79mg，收率16％)
的白色粉末。
[0736] 熔点为：153.0-154.5℃
[0737] 实施例64～196
[0738] 在下表1～21中显示的是实施例64～196中的化合物，使用相应的起始原料，和实施例1中相同的方法，就可以制备出这些化合物。真实制备了下表中注明物理性质，例1
如：晶形、熔点、盐、H-NMR和MS(质谱)的化合物。
如：晶形、熔点、盐、H-NMR和MS(质谱)的化合物。
[0739] 表1
[0740]
[0741]
[0742] 表2
[0743]
[0744]
[0745] 表3
[0746]
[0747]
[0748]
[0749] 表4
[0750]
[0751]
[0752] 表5
[0753]
[0754]
[0755]
[0756] 表6
[0757]
[0758]
[0759]
[0760] 表7
[0761]
[0762]
[0763]
[0764] 表8
[0765]
[0766]
[0767]
[0768] 表9
[0769]
[0770]
[0771]
[0772] 表10
[0773]
[0774]
[0775]
[0776] 表11
[0777]
[0778]
[0779]
[0780] 表12
[0781]
[0782]
[0783]
[0784] 表13
[0785]
[0786]
[0787]
[0788] 表14
[0789]
[0790]
[0791]
[0792] 表15
[0793]
[0794]
[0795]
[0796] 表16
[0797]
[0798]
[0799]
[0800] 表17
[0801]
[0802]
[0803]
[0804] 表18
[0805]
[0806]
[0807]
[0808] 表19
[0809]
[0810]
[0811] 表21
[0812]
[0813]
[0814] 药理测试1
[0815] 1)多巴胺D2受体结合实验
[0816] 实验根据Kohler等人的方法进行(Kohler C，Hall H，Ogren SO和Gawell L，3H-雷氯必利在体外和体内的特异性结合。一种在大鼠脑内具有多巴胺D2受体高亲合力能有效替代苯甲酰胺的药物。生物化学药理学(Biochem.Pharmacol.)，1985；34：
2251-2259)。
2251-2259)。
[0817] Wistar雄性大鼠被断头，迅速取出大脑，去除纹状体。使用高速转刀的匀浆器，在为组织重量的50倍量的50mM(pH7.4)三(羟甲基)氨基甲烷(Tris)-盐酸缓冲液中将其匀浆，，在4℃下48,000×g离心10分钟。制备的沉淀物再次在为组织重量的50倍的上述缓冲液中悬浮，然后在37℃孵育10分钟，在上述条件下离心。制备的沉淀物在为组织重量的25倍量的50mM(Tris)-盐酸缓冲液(含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙、1mM氯化镁，pH＝7.4)中悬浮，并在-85℃下冰冻保存，直到在结合实验中用作膜样本。3
[0818] 结合实验中使用40μl模样本、20μl[H]-雷氯必利(终浓度为1～ 2nM)、20μl测试药物和50mM(Tris)-盐酸缓冲液(含有120mM氯化钠、5mM氯化钾、2mM氯化钙、1mM氯化镁，pH＝7.4)，因此总量为200μl(最终二甲亚砜浓度为1％)。反应在室温下进行1小时，并使用细胞收集器在玻璃纤维滤板上进行吸滤结束。由玻璃纤维制成的滤板经
50mM(Tris)-盐酸缓冲液(pH＝7.4)冲洗后，干燥，加入微孔板液体闪烁混合剂，并通过微孔闪烁计数器测量放射活性。存在10μM(+)-布他拉莫盐酸化物的放射活性就认为是非特异性结合。
50mM(Tris)-盐酸缓冲液(pH＝7.4)冲洗后，干燥，加入微孔板液体闪烁混合剂，并通过微孔闪烁计数器测量放射活性。存在10μM(+)-布他拉莫盐酸化物的放射活性就认为是非特异性结合。
[0819] 使用非线性分析程序由浓度-依赖反应计算出IC50值。使用Cheng-Prussoff公式由IC50值计算出Ki值。结果见下表22。
[0820] 表22
[0821]测试化合物 Ki(nM)
实施例1的化合物 0.2
实施例3的化合物 0.5
实施例4的化合物 0.5
实施例5的化合物 0.6
实施例6的化合物 0.8
实施例7的化合物 0.5
实施例10的化合物 0.4
实施例11的化合物 0.1
实施例12的化合物 0.1
实施例13的化合物 2.4
实施例14的化合物 3.2
实施例15的化合物 0.2
实施例16的化合物 0.7
实施例17的化合物 2.2
实施例18的化合物 2.6
实施例19的化合物 1.2
实施例20的化合物 1.5
实施例22的化合物 4.0
实施例23的化合物 0.7
实施例24的化合物 5.0
实施例26的化合物 3.5
实施例27的化合物 4.9
实施例28的化合物 1.2
实施例30的化合物 0.7
实施例31的化合物 1.4
实施例32的化合物 1.5
实施例33的化合物 1.1
实施例34的化合物 1.2
实施例35的化合物 1.6
实施例36的化合物 1.0
实施例37的化合物 1.9
实施例38的化合物 1.2
实施例39的化合物 1.2
实施例40的化合物 4.8
实施例41的化合物 1.9
实施例64的化合物 3.2
实施例68的化合物 1.0
实施例69的化合物 0.8
实施例73的化合物 4.0
实施例79的化合物 4.7
实施例80的化合物 1.5
实施例81的化合物 0.8
实施例84的化合物 2.4
实施例85的化合物 2.0
实施例90的化合物 0.4
实施例91的化合物 1.4
实施例92的化合物 1.7
实施例116的化合物 4.5
实施例117的化合物 4.7
实施例118的化合物 3.5
实施例122的化合物 3.3
实施例128的化合物 1.3
实施例139的化合物 0.2
实施例155的化合物 2.3
实施例163的化合物 2.8
实施例184的化合物 2.6
实施例185的化合物 2.7
实施例186的化合物 2.3
实施例188的化合物 1.6
实施例190的化合物 0.8
实施例1的化合物 0.2
实施例3的化合物 0.5
实施例4的化合物 0.5
实施例5的化合物 0.6
实施例6的化合物 0.8
实施例7的化合物 0.5
实施例10的化合物 0.4
实施例11的化合物 0.1
实施例12的化合物 0.1
实施例13的化合物 2.4
实施例14的化合物 3.2
实施例15的化合物 0.2
实施例16的化合物 0.7
实施例17的化合物 2.2
实施例18的化合物 2.6
实施例19的化合物 1.2
实施例20的化合物 1.5
实施例22的化合物 4.0
实施例23的化合物 0.7
实施例24的化合物 5.0
实施例26的化合物 3.5
实施例27的化合物 4.9
实施例28的化合物 1.2
实施例30的化合物 0.7
实施例31的化合物 1.4
实施例32的化合物 1.5
实施例33的化合物 1.1
实施例34的化合物 1.2
实施例35的化合物 1.6
实施例36的化合物 1.0
实施例37的化合物 1.9
实施例38的化合物 1.2
实施例39的化合物 1.2
实施例40的化合物 4.8
实施例41的化合物 1.9
实施例64的化合物 3.2
实施例68的化合物 1.0
实施例69的化合物 0.8
实施例73的化合物 4.0
实施例79的化合物 4.7
实施例80的化合物 1.5
实施例81的化合物 0.8
实施例84的化合物 2.4
实施例85的化合物 2.0
实施例90的化合物 0.4
实施例91的化合物 1.4
实施例92的化合物 1.7
实施例116的化合物 4.5
实施例117的化合物 4.7
实施例118的化合物 3.5
实施例122的化合物 3.3
实施例128的化合物 1.3
实施例139的化合物 0.2
实施例155的化合物 2.3
实施例163的化合物 2.8
实施例184的化合物 2.6
实施例185的化合物 2.7
实施例186的化合物 2.3
实施例188的化合物 1.6
实施例190的化合物 0.8
[0822] 2)五羟色胺5-HT2A受体结合实验
[0823] 实验根据Leysen JE等人的方法进行(Leysen JE，NiemegeersCJE，Van Nueten JM和Laduron PM.[3H]酮舍林(R 41468)，]五羟色胺2受体结合位点的选择性3H-配合基。分子药理学(Mol.Pharmacol.)，1982，21：301-314)。
[0824] Wistar雄性大鼠被断头，立即取出大脑，去除额叶皮层。使用特氟纶玻璃匀浆器，将留取的组织在为组织重量的10倍量的0.25M蔗糖 中匀浆，4℃，1,000×g离心10分钟。将制备的上清液移至另一个离心管中，并用为组织重量的5倍量的0.25M蔗糖悬浮，沉淀物在上述条件下离心。将制备的上清液和上述制备的上清液混合，使用50mM(Tris)-盐酸缓冲液(pH＝7.4)的量调整至组织重量的40倍，4℃，35,000×g离心10分钟。制备的沉淀物再次用为组织重量的40倍量的上述缓冲液悬浮，并在上述条件下离心。制备的沉淀物在为组织重量的20倍量的上述缓冲液悬浮，在-85℃下冰冻保存，直到在结合实验中用作膜样本。
3
3
[0825] 结合实验中使用40μl模样本、20μl[H]-酮舍林(终浓度为1～3nM)、20μl测试药物和50mM(pH＝7.4)Tris-盐酸缓冲液进行，因此总量为200μl(最终二甲亚砜浓度为1％)。反应在37℃进行20分钟，并使用细胞收集器在玻璃纤维滤板上进行吸滤结束。 [0826] 由玻璃纤维制成的滤板经50mM Tris-盐酸缓冲液(pH＝7.4)冲洗后，干燥，加入微孔板液体闪烁混合剂，通过微孔闪烁计数器测量放射活性。存在10μM螺哌隆的放射活性就认为是非特异性结合。
[0827] 使用非线性分析程序由浓度-依赖反应计算出IC50值。使用Cheng-Prussoff公式由IC50值计算出Ki值。结果见下表23。
[0828] 表23
[0829]测试化合物 Ki(nM)
实施例1的化合物 2.3
实施例2的化合物 1.5
实施例3的化合物 2.3
实施例4的化合物 4.9
实施例5的化合物 6.4
实施例7的化合物 4.0
实施例8的化合物 0.6
实施例9的化合物 2.6
实施例10的化合物 3.0
实施例11的化合物 5.7
实施例12的化合物 2.1
实施例15的化合物 3.3
实施例1的化合物 2.3
实施例2的化合物 1.5
实施例3的化合物 2.3
实施例4的化合物 4.9
实施例5的化合物 6.4
实施例7的化合物 4.0
实施例8的化合物 0.6
实施例9的化合物 2.6
实施例10的化合物 3.0
实施例11的化合物 5.7
实施例12的化合物 2.1
实施例15的化合物 3.3
[0830]实施例16的化合物 7.0
实施例17的化合物 2.8
实施例18的化合物 8.0
实施例19的化合物 1.2
实施例20的化合物 3.3
实施例21的化合物 1.0
实施例22的化合物 2.9
实施例23的化合物 1.7
实施例24的化合物 2.3
实施例25的化合物 4.6
实施例26的化合物 4.4
实施例27的化合物 4.1
实施例28的化合物 2.8
实施例30的化合物 2.0
实施例31的化合物 4.5
实施例32的化合物 8.6
实施例33的化合物 6.6
实施例34的化合物 1.5
实施例35的化合物 2.1
实施例36的化合物 2.1
实施例37的化合物 3.1
实施例38的化合物 7.3
实施例39的化合物 2.1
实施例40的化合物 5.1
实施例41的化合物 3.2
实施例64的化合物 8.2
实施例68的化合物 7.0
实施例69的化合物 6.1
实施例73的化合物 1.3
实施例79的化合物 5.5
实施例80的化合物 2.5
实施例81的化合物 2.6
实施例84的化合物 3.3
实施例89的化合物 3.1
实施例90的化合物 5.3
实施例91的化合物 6.5
实施例92的化合物 5.7
实施例116的化合物 4.2
实施例117的化合物 1.3
实施例118的化合物 3.4
实施例122的化合物 2.9
实施例128的化合物 6.3
实施例139的化合物 4.0
实施例155的化合物 3.0
实施例163的化合物 7.4
实施例184的化合物 4.3
实施例185的化合物 5.0
实施例186的化合物 8.8
实施例188的化合物 6.3
实施例190的化合物 2.9
实施例17的化合物 2.8
实施例18的化合物 8.0
实施例19的化合物 1.2
实施例20的化合物 3.3
实施例21的化合物 1.0
实施例22的化合物 2.9
实施例23的化合物 1.7
实施例24的化合物 2.3
实施例25的化合物 4.6
实施例26的化合物 4.4
实施例27的化合物 4.1
实施例28的化合物 2.8
实施例30的化合物 2.0
实施例31的化合物 4.5
实施例32的化合物 8.6
实施例33的化合物 6.6
实施例34的化合物 1.5
实施例35的化合物 2.1
实施例36的化合物 2.1
实施例37的化合物 3.1
实施例38的化合物 7.3
实施例39的化合物 2.1
实施例40的化合物 5.1
实施例41的化合物 3.2
实施例64的化合物 8.2
实施例68的化合物 7.0
实施例69的化合物 6.1
实施例73的化合物 1.3
实施例79的化合物 5.5
实施例80的化合物 2.5
实施例81的化合物 2.6
实施例84的化合物 3.3
实施例89的化合物 3.1
实施例90的化合物 5.3
实施例91的化合物 6.5
实施例92的化合物 5.7
实施例116的化合物 4.2
实施例117的化合物 1.3
实施例118的化合物 3.4
实施例122的化合物 2.9
实施例128的化合物 6.3
实施例139的化合物 4.0
实施例155的化合物 3.0
实施例163的化合物 7.4
实施例184的化合物 4.3
实施例185的化合物 5.0
实施例186的化合物 8.8
实施例188的化合物 6.3
实施例190的化合物 2.9
[0831] 3)肾上腺素α1受体结合实验
[0832] 实验根据Groβ G等人的方法进行(Groβ G，Hanft G和Kolassa N.乌拉地尔和某些具有降压特性的类似物表现出5-羟色胺(5-HT)5-HT1A亚型结合位点和α1肾上腺素能受体结合位点的高亲合性。Naunyn-Schmidedberg′s Arch Pharmacol.，1987，336：597-601)。
[0833] Wistar雄性大鼠被断头，立即取出大脑，去除大脑皮层。使用高速转刀的匀浆器，将留取的组织在为组织重量的20倍量的50mM(Tris)-盐酸缓冲液(100mM氯化钠，含有2mM二氢二钠乙烯二胺四醋酸盐，pH＝7.4)中匀浆，4℃，80,000×g离心20分钟。将制备的沉淀物在为组织重量的20倍量的上述缓冲液中悬浮，37℃孵育10分钟，在上述条件下离心。制备的沉淀物再次在为组织重量的20倍量的上述缓冲液中悬浮，在上述条件下离心。制备的沉淀物在50mM(Tris)-盐酸缓冲液(含有1mM二氢二钠乙烯二胺四醋酸盐，pH＝7.4)中悬浮，在-85℃下冰冻保存，直到在结合实验中用作膜样本。
[0834] 结合实验中使用40μl模样本、20μl[3H]-哌唑嗪(终浓度为0.2～0.5nM)、20μl测试药物和50mM(含1m乙二胺四乙酸，pH＝7.4)Tris-盐酸缓冲液，因此总量为
200μl(最终二甲亚砜浓度为1％)。反应在30℃下进行45分钟，以使用细胞收集器在玻璃纤维滤板上进行吸滤结束。
200μl(最终二甲亚砜浓度为1％)。反应在30℃下进行45分钟，以使用细胞收集器在玻璃纤维滤板上进行吸滤结束。
[0835] 玻璃纤维滤板经50mM Tris-盐酸缓冲液(pH＝7.4)冲洗后，干燥后，加入微孔板液体闪烁混合剂，通过微孔闪烁计数器测量放射活性。存在10μM酚妥拉明盐酸化物的放射活性就认为是非特异性结合。
[0836] 使用非线性分析程序由浓度-依赖反应计算出IC50值。使用 Cheng-Prussoff公式由IC50值计算出Ki值。
[0837] 药理测试2
[0838] 使用D2受体表达细胞的多巴胺D2受体部分激动活性
[0839] 通过定量检测测试化合物在多巴胺D2受体表达细胞中的环AMP产物的抑制作用来评估其多巴胺D2受体的部分激动活性，多巴胺D2 受体表达细胞的腺苷3′5′-环单磷酸(环AMP)的产物由弗司扣林(forskolin)刺激诱导。
[0840] 表达人重组多巴胺D2受体的中国仓鼠卵巢/DHFR(-)细胞在37℃和5％二氧化碳下培养，培养基为(Iscove′s改良Dulbecco′s培养基(IMDM培养基)、含有10％胎牛血清、50 I.U./ml青霉素、50μg/ml链霉素、200μg/ml遗传霉素、0.1mM次黄嘌呤钠、4
16μM胸腺嘧啶核苷)。该细胞种在多-左旋-赖氨酸包被的微滴定96-孔板上，每孔10个细胞，在相同条件下生长2天。每孔用100μl培养基(IMDM培养基、0.1mM次黄嘌呤钠、
16μM胸腺嘧啶核苷)冲洗。将3μM测试化合物溶解在培养基中，用50μl这种含有测试化合物的培养基(IMDM培养基、0.1％的抗坏血酸钠、0.1mM次黄嘌呤钠、16μM胸腺嘧啶核苷)替代原有的培养基。在37℃，5％二氧化碳下孵育20分钟后，用100μl溶有3μM测试化合物的弗司扣林刺激性培养基(IMDM培养基、0.1％的抗坏血酸钠、0.1mM次黄嘌呤钠、16μM胸腺嘧啶核苷、10μM弗司扣林、500μM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)替代原有培养基，在37℃，5％二氧化碳下孵育10分钟。移除培养基后，加入200μl Lysis 1B水溶液(AmershanBioscience，与环AMP生物跟踪酶免疫测试系统有关的试剂)，震荡10分钟。每个孔的水溶液被作为一个测量样本。为使用上述酶免疫测试系统定量测量环AMP，将测试样本稀释四倍。将没有加入测试化合物的孔中环AMP的量假定为100％，分别计算每个孔各测试化合物的抑 制率。在这个经验性测试系统中，多巴胺作为对照药物，其最大活性为抑制
10％的环AMP量。
16μM胸腺嘧啶核苷)。该细胞种在多-左旋-赖氨酸包被的微滴定96-孔板上，每孔10个细胞，在相同条件下生长2天。每孔用100μl培养基(IMDM培养基、0.1mM次黄嘌呤钠、
16μM胸腺嘧啶核苷)冲洗。将3μM测试化合物溶解在培养基中，用50μl这种含有测试化合物的培养基(IMDM培养基、0.1％的抗坏血酸钠、0.1mM次黄嘌呤钠、16μM胸腺嘧啶核苷)替代原有的培养基。在37℃，5％二氧化碳下孵育20分钟后，用100μl溶有3μM测试化合物的弗司扣林刺激性培养基(IMDM培养基、0.1％的抗坏血酸钠、0.1mM次黄嘌呤钠、16μM胸腺嘧啶核苷、10μM弗司扣林、500μM3-异丁基-1-甲基黄嘌呤)替代原有培养基，在37℃，5％二氧化碳下孵育10分钟。移除培养基后，加入200μl Lysis 1B水溶液(AmershanBioscience，与环AMP生物跟踪酶免疫测试系统有关的试剂)，震荡10分钟。每个孔的水溶液被作为一个测量样本。为使用上述酶免疫测试系统定量测量环AMP，将测试样本稀释四倍。将没有加入测试化合物的孔中环AMP的量假定为100％，分别计算每个孔各测试化合物的抑 制率。在这个经验性测试系统中，多巴胺作为对照药物，其最大活性为抑制
10％的环AMP量。
[0841] 上述实验证实了测试化合物具有多巴胺D2受体部分激动活性。
[0842] 由于测试化合物具有多巴胺D2受体部分激动活性，因此这些化合物能够将精神分裂症患者的多巴胺神经传递稳定在正常水平，并且结果表现，例如，积极和消极状态改善作用、认知障碍改善作用和其他症状改善作用，而无副作用。
[0843] 药理测试3
[0844] 对由阿朴吗啡-诱导的大鼠规律性行为的抑制作用
[0845] Wistar大鼠(雄性，6-7周龄，日本SLC公司)用作实验动物。使用玛瑙研钵将测试化合物与5％阿拉伯胶/(生理盐水或水)配成混悬液，如需要，用相同的溶液稀释。 [0846] 实验动物在前一天整晚禁食。大鼠在口服各测试化合物(5ml/kg)后1小时，按(1ml/kg)皮内注射阿朴吗啡(0.7mg/kg)。阿朴吗啡注射后，分别于20分钟、30分钟、40分钟时观察大鼠的规律性行为1分钟。
[0847] 每只动物的规律性行为依据下面的条件定量，将三个时间点的分数相加，由此评估抗阿朴吗啡的作用。六只实验动物为一组。
[0849] 1：不连续的嗅闻，持续的探索活动；
[0850] 2：持续的嗅闻，间歇性的探索活动；
[0851] 3：持续的嗅闻，不连续的咬、啃或舔。非常短期的运动活动。
[0852] 4：连续的咬、啃或舔；没有探索活动。
[0853] 所有统计步骤均使用非-临床统计分析系统。当显著性概率低于0.05时，判断存在显著性差异。使用Wilcoxon ranksum检验和Steel检 验来统计分析施用生理盐水组和各施用测试化合物组得分的差异。此外，使用线性回归分析来计算50％有效剂量(95％可信区间)。
[0854] 由于测试化合物对阿朴吗啡-诱导的规律行为有抑制作用，因此测试化合物被证明具有D2受体拮抗作用。
[0855] 药理测试4
[0856] 对(±)D-2，5-二甲氧基-4-碘安非他明(DOI)诱导的大鼠头抽搐的抑制作用 [0857] 实验动物为Wistar大鼠(雄性，6-7周龄，日本SLC公司)。使用玛瑙研钵将测试化合物与5％阿拉伯胶/(生理盐水或水)配成混悬液，如需要，用相同的溶液稀释。 [0858] 实验动物在前一天整晚禁食。大鼠在口服各测试化合物(5ml/kg)后1小时，按(1ml/kg)皮内注射(5.0mg/kg)DOI。DOI注射后，立即计数大鼠头部抽搐次数持续10分钟。每组为六只实验动物。
[0859] 所有统计步骤均使用非-临床的统计分析系统。当显著性概率低于0.05时，判断存在显著性差异。使用t-检验和Dunnett′检验来统计分析服用生理盐水组和各服用测试化合物组头部抽搐数量的差异。此外，使用线性回归分析来计算50％有效剂量(95％可信区间)。
[0860] 由于测试化合物具有对DOI-诱导的头部抽搐的抑制作用，因此该测试化合物被证明具有五羟色胺5HT2A受体拮抗作用。
[0861] 药理测试5
[0862] 大鼠中强直性晕厥诱导作用
[0863] 实验动物为Wistar大鼠(雄性，6-7周龄，日本SLC公司)。使用玛瑙研钵将测试化合物与5％阿拉伯胶/(生理盐水或水)配成混悬液，如需要，用相同的溶剂稀释。 [0864] 实验动物在观察强直性晕厥前一天整晚禁食，大鼠在口服各测试 化合物(5ml/kg)后1、2、4、6和8小时进行上睑下垂。每组为六只实验动物。
[0865] 将大鼠的一只前爪放在一个小钢盒(宽：6.5cm，深：4.0cm，高：7.2cm)的边缘(非自然姿势)，当大鼠保持这种姿势超过30秒时，判断这种情况即为强直性晕厥阳性。每个时间点进行三次这样的观察，如果至少有一次阳性的情况出现，就判断这个个体出现了强直性晕厥。
[0866] 结果是，测试化合物的强直性晕厥诱导作用和阿朴吗啡-诱导的规律性行为是解离的，因此，提示临床上出现椎体外系副作用的几率低。药理测试6
[0867] 测量测试化合物对大鼠脑突触体的五羟色胺(5-HT)吸收抑制作用
[0868] Wistar大鼠被断头，取出大脑，去除额叶皮层，使用Potter型匀浆器，在为组织重量的20倍重量的0.32M蔗糖溶液中进行匀浆。匀浆液在4℃，1,000×g下离心10分钟，将制备的上清液在4℃，20,000×g下继续离心20分钟，颗粒在孵育缓冲液(20mM含有10mM葡萄糖、145mM氯化钠、4.5mM氯化钾、1.2mM氯化镁、1.5mM氯化钙的Hepes缓冲液(pH7.4))中悬浮，并将其作为粗制突触体部分。
[0869] 5-HT吸收反应的容量为200μl，使用圆底96-孔板，反应中使用含有巴吉林(终浓度为10uM)和抗坏血酸钠(终浓度0.2mg/ml)的孵育缓冲液。
[0870] 在每个孔内加入孵育缓冲液(总计)、未标记5-HT(终浓度10μM，非特异计数)和稀释的测试化合物(终浓度300nM)。在37℃预孵育10分钟后，将终容积十分之一的突触体部分加入孔内，加入氚标记的5-HT溶液(终浓度为8nM)，吸收反应在37℃开始。吸收时间为10分钟，反应以通过96-孔纤维玻璃滤纸板进行真空过滤结束，将滤纸用 冷生理盐水冲洗后，充分干燥，向滤器中加入Microscint0(Perkin-Elmer)，测量残留在滤器内的放射活性。
[0871] 将总计数的放射活性记为100％，非特异性计数的放射活性作为0％，由测试化合物得到的计数的放射活性计算出五羟色胺吸收抑制活性(％)。
[0872] 五羟色胺(％)抑制百分比＝100-[(测试化合物的计数-非特异性计数(0％吸收))/(总计数(100％吸收)-非特异性计数(0％吸收))]×100
[0873] 结果见下表24。
[0874] 表24
[0875]测试化合物 五羟色胺吸收抑制率(％)(300nM)
实施例1的化合物 92.4
实施例2的化合物 78.8
实施例3的化合物 84.8
实施例4的化合物 91.0
实施例5的化合物 89.1
实施例6的化合物 91.3
实施例7的化合物 91.0
实施例8的化合物 95.0
实施例9的化合物 97.3
实施例10的化合物 92.6
实施例11的化合物 92.5
实施例13的化合物 77.0
实施例14的化合物 85.2
实施例15的化合物 87.2
实施例16的化合物 86.7
实施例17的化合物 86.3
实施例18的化合物 91.1
实施例19的化合物 86.3
实施例20的化合物 92.8
实施例21的化合物 81.4
实施例22的化合物 90.8
实施例23的化合物 95.5
实施例24的化合物 97.5
实施例25的化合物 91.9
实施例26的化合物 92.0
实施例27的化合物 94.0
实施例28的化合物 95.3
实施例30的化合物 95.8
实施例31的化合物 96.3
实施例32的化合物 96.9
实施例33的化合物 94.3
实施例34的化合物 94.2
实施例35的化合物 93.4
实施例36的化合物 97.4
实施例37的化合物 97.7
实施例38的化合物 96.7
实施例39的化合物 99.2
实施例40的化合物 91.6
实施例41的化合物 95.1
实施例64的化合物 73.0
实施例65的化合物 72.9
实施例66的化合物 74.1
实施例67的化合物 93.9
实施例68的化合物 95.7
实施例69的化合物 96.3
实施例1的化合物 92.4
实施例2的化合物 78.8
实施例3的化合物 84.8
实施例4的化合物 91.0
实施例5的化合物 89.1
实施例6的化合物 91.3
实施例7的化合物 91.0
实施例8的化合物 95.0
实施例9的化合物 97.3
实施例10的化合物 92.6
实施例11的化合物 92.5
实施例13的化合物 77.0
实施例14的化合物 85.2
实施例15的化合物 87.2
实施例16的化合物 86.7
实施例17的化合物 86.3
实施例18的化合物 91.1
实施例19的化合物 86.3
实施例20的化合物 92.8
实施例21的化合物 81.4
实施例22的化合物 90.8
实施例23的化合物 95.5
实施例24的化合物 97.5
实施例25的化合物 91.9
实施例26的化合物 92.0
实施例27的化合物 94.0
实施例28的化合物 95.3
实施例30的化合物 95.8
实施例31的化合物 96.3
实施例32的化合物 96.9
实施例33的化合物 94.3
实施例34的化合物 94.2
实施例35的化合物 93.4
实施例36的化合物 97.4
实施例37的化合物 97.7
实施例38的化合物 96.7
实施例39的化合物 99.2
实施例40的化合物 91.6
实施例41的化合物 95.1
实施例64的化合物 73.0
实施例65的化合物 72.9
实施例66的化合物 74.1
实施例67的化合物 93.9
实施例68的化合物 95.7
实施例69的化合物 96.3
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