神经递质乙酰胆碱的受体有两类：基于分别对毒蕈碱和烟碱的作用的 选择性称为毒蕈碱受体和烟碱受体。毒蕈碱受体是G蛋白偶联受体。烟碱 受体是配体门控离子通道家族的成员。当被激活时，离子通过烟碱离子通 道的传导增加。
烟碱α-7受体蛋白在体外形成对多种阳离子(例如Ca++)具有高度通透 性的均五聚体(homo-pentameric)通道。每个烟碱α-7受体有四个跨膜结构 域，命名为M1、M2、M3和M4。已提出M2结构域形成通道的壁衬。序 列排比表明烟碱α-7在进化过程中高度保守。形成通道衬的M2结构域的 蛋白序列从鸡到人是相同的。有关α-7受体的讨论，参见，例如Revah等 人(1991)，Nature，353，846-849；Galzi等人(1992)，Nature 359，500-505； Fucile等人(2000)，PNAS 97(7)，3643-3648；Briggs等人(1999)，Eur.J. Pharmacol.366(2-3)，301-308；和Gopalakrishnan等人(1995)，Eur.J. Pharmacol 290(3)，237-246。
烟碱α-7受体通道在各个脑区域中表达，并认为其与中枢神经系统 (CNS)中的多种重要生物过程包括学习和记忆有关。烟碱α-7受体位于突 触前和突触后末端，已提出其与突触传递的调节有关。因此，开发作为α7 nAChR亚型的配体，用于治疗与烟碱乙酰胆碱受体缺陷或功能障碍有关的 病症的新化合物是重要的。

本发明涉及作为α7 nAChR亚型的配体的新化合物、这些化合物的制 备方法、包含这些化合物的组合物及其使用方法。
本发明包括式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的化合物及其药学 可接受的盐：


其中
X1是CH或CR1；
X2至X5各自独立地是N、CH、CR1或C-，其中-C代表基团B的连 接点，并且其中X2至X5中至多一个是N，且X2至X5之一是-C(优选X3 或X4)，优选X1是CH或CR1，X2和X5是N或CH，且X3和X4是N、 CH、CR1或C-；
X7至X10各自独立地是N、CH或CR2，其中X7至X10中至多一个是 N；
X11至X14各自独立地是N、CH、CR3或-C，其中-C代表基团B的连 接点，并且X11至X14中至多一个是N，且X11至X14之一是-C(优选X12 或X13)；
X15至X17各自独立地是N、O、S、CH或CR4；
X18至X21各自独立地是N、CH或CR5，其中X18至X21中至多一个 是N；
X22和X23各自独立地是CH或CR12，其中X22或X23中至少一个是 CR12；
X24是CH或N；
B是CH2、C＝O或C＝S；
B1是CH；
Y是O或S；
Z是O或NR11；
m是1或2；
R是H、具有1-4个碳原子的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基、 具有3-7个碳原子的环烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基或C1-6烷基 -Ar(例如苄基)；
R1、R2、R4和R5各自独立地是
C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如CH3、C2H5、CF3)，
C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如C2H3、C3H5)，
C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合(例如C2H、C3H3)，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、 SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环丙基、环丁基、环 戊基)，
C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代 一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、 未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和 /或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、 NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
卤素(例如F、Cl、Br、I)，
CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、 CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、NR6CONR6R7、 NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、OCSNR6R7，
Ar(例如苯基)，
Het(例如噻吩基)，或
OR9(例如羟基、烷氧基、环烷氧基、环烷基烷氧基)；
R3是卤素(例如F、Cl、Br、I)、OR16(例如OCH3、环丙氧基、环丙基 甲氧基、OCF3、OCHF2、羟基乙氧基)、CN、硝基、具有1-4个碳原子的 烷基(例如CH3、C2H5)、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CF3)、具有3-7 个碳原子的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)、具有4-7个碳原子的 环烷基烷基(例如环戊基甲基、环丙基甲基)、具有1-4个碳原子的羟烷基(例 如羟甲基、羟乙基)、NH2、具有1-4个碳原子的一烷基氨基(例如甲氨基)、 其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基(例如二甲氨基)、Ar (例如苯基)或Het；
R6和R7各自独立地是
H，
C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具 有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨基)、C3-8-环烷基、Ar、Het 或它们的组合(例如CH3、C2H5、CF3)，
C3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具 有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨基)、C3-8-环烷基、Ar、Het 或它们的组合(例如C2H3、C3H5)，
C3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具 有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨基)、C3-8-环烷基、Si(R8)3、 Ar、Het或它们的组合(例如C2H、C3H3)，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具 有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨基)、C3-8-环烷基、Ar、Het 或它们的组合(例如环丙基、环丁基、环戊基)，
C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代 一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷基 氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨基)、 C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取 代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、具有1-6个碳原子的一烷 基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨基)、 C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
Ar，或
Het；
R8是C1-6-烷基(例如CH3)；
R9是H，
C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如CH3、C2H5、CF3)，
C3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如C2H3、C3H5)，
C3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如C2H、C3H3)，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、 SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环丙基、环丁基、环 戊基)，
C4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、 C1、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷 基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环戊基甲基、环 丙基甲基等)，
Ar，或
Het；
R10是H、具有1-4个碳原子的烷基(例如CH3、C2H5)、具有1-4个碳 原子的卤代烷基(例如CF3)、具有3-7个碳原子的环烷基(例如环丙基、环 丁基、环戊基)或具有4-7个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基甲基、环丙 基甲基等)；
R11是H、具有1-4个碳原子的烷基(其未被取代或者被以下基团取代 一次或多次：卤素、OR16、C3-8环烷基、NR6R7、Ar或Het)、具有3-7个 碳原子的环烷基(其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：卤素、OR16、 NR6R7、Ar或Het)、具有4-7个碳原子的环烷基烷基(例如环戊基甲基、环 丙基甲基等)、Ar或Het(例如CH3、C2H5、CF3、环丙基、环戊基、苯基)；
R12是未取代的或被F取代一次或多次的C1-6烷氧基，或者选自式 IX-XI

其中式IX代表5元不饱和杂环，其中W2和W3之间的键是单键，并且式 X代表饱和或部分饱和的5-8元杂环，其中所述杂环可通过具有1-3个碳 原子的二价亚烷基桥联，且式XI代表饱和、部分饱和或不饱和的5-8元杂 环，其中所述杂环可通过具有1-3个碳原子的二价亚烷基桥联；
Q1是O、S、N、NR13或SO2；
Q2是CH、CR14、CHR14、O、S、SO2、N或NR13；
T是O或NR10；
V1是O、S、SO2、N、NR13、CR14或CHR14；
W1是N；
W2和W3各自独立地是O、S、N、NR13、CH或CR1，其中W2和W3 之间的键是单键，而W3和W4之间的键是双键，或者W2和W3之间的键 是双键，而W3和W4之间的键是单键；
W4是O、S、N或NR13；
V2是C、CH、C-OH或N；
R13是H，
C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如CH3、C2H5、CF3)，
C3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如C2H3、C3H5)，
C3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合(例如C2H、C3H3)，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、 SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环丙基、环丁基、环 戊基)，
C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代 一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、 未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和 /或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、 NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基(例如环戊基甲基、环丙基甲基 等)、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环戊基甲基、环 丙基甲基等)，
SO2R6、CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、CSOR6、COR7、CSR7，
Ar，或
Het；
R14是H，
C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、 Ar、Het或它们的组合(例如CH3、C2H5、CF3)，
C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、 Ar、Het或它们的组合(例如C2H3、C3H5)，
C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、 Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合(例如C2H、C3H5)，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、 SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环丙基、环丁基、环 戊基)，
C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代 一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR9、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未 取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和/ 或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、 NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
卤素(例如F、Cl、Br、I)，
CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、 CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、NR6CONR6R7、 NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、OCSNR6R7，
Ar，
Het，或
OR9；
R15是H，
C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如CH3、C2H5、CF3)，
C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如C2H3、C3H5)，
C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合(例如C2H、C3H3)，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、 SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环丙基、环丁基、环 戊基)，
C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代 一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、 未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和 /或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OR16、 NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
C3-8-环烷氧基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、 Cl、Br、I、CN、OR16、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷 基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如环丙氧基、环戊 氧基)，
卤素(例如F、Cl、Br、I)，
氧代、硫代、CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、 NR6SO2R7、CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、 NR6CONR6R7、NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、 OCSNR6R7，
Ar，
Het，或
OR9；
R16是H，
C1-6-烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR6R7、SH、SR6、SOR6、 C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例如CH3、 C2H5、CF3)，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR6R7、SH、SR6、SOR6、 未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合(例 如环丙基、环丁基、环戊基)，或
C4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、 Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR6R7、SH、SR6、 SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的 组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)；
R17和R18各自独立地是H、具有1-4个碳原子的烷基(例如CH3、C2H5)、 具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CF3)、具有3-7个碳原子的环烷基(例 如环丙基、环丁基、环戊基)或具有4-7个碳原子的环烷基烷基(例如环戊 基甲基、环丙基甲基等)；
R19是H或CONH-CH2-Ar；
Ar是含有6-10个碳原子的芳基，其未被取代或者被以下基团取代一 次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的烯氧基，
具有1-8个碳原子的一烷基氨基，
其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷基氨基羰基，
酰氨基(例如乙酰氨基)，
酰氧基(例如乙酰氧基)，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
磺基，
磺酰氨基，
Het，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、 Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子 的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有 1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二 烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代， 芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的 烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨 基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自 具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、 氧代或硫代取代，
芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的 烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨 基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自 具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、 氧代或硫代取代，
环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、Br 或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤 代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个 碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨 基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，或 它们的组合；且
Het是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的具有5-10个环原子的杂环 基(例如呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基、联噻吩基(bithienyl)、苄基吡唑基、 噻唑基、咪唑基、甲基咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基)，其中至 少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环其未被取代或者被以下基团取 代一次或多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的烯氧基，
具有1-8个碳原子的一烷基氨基，
其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷基氨基羰基，
酰氨基(例如乙酰氨基)，
酰氧基(例如乙酰氧基)，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
磺基，
氧代，
磺酰氨基，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、 Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子 的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有 1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二 烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳基，其含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)且任选被 卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有 1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷 基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个 碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代 取代，
芳基-亚烷基(例如苄基、苯乙基、苯丙基)，其中芳基部分含有6-10 个碳原子，并且亚烷基部分含有1-4个碳原子且未被取代或者被以下基 团取代一次或多次：卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个 碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷 氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基 部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、 硝基、氧代或硫代取代，
芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的 烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨 基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自 具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、 氧代或硫代取代，
芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的 烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨 基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自 具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、 氧代或硫代取代，
环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、Br 或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤 代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个 碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨 基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
杂环基，其是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个 环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取 代或者被以下基团取代一次或多次：卤素(F、Cl、Br或I，优选F或 Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有 1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷 基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、 CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代或它们的组合。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式I-VI及其药学可接受的 盐，其中
R是H，且
Het是是完全饱和、部分饱和或完全不饱和的具有5-10个环原子的杂 环基(例如呋喃基、噻吩基、甲基噻吩基、联噻吩基、苄基吡唑基、噻唑基、 咪唑基、甲基咪唑基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基)，其中至少一个环 原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取代或者被以下基团取代一次或 多次：
具有1-8个碳原子的烷基，
具有1-8个碳原子的烷氧基，
卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)，
氨基，
氰基，
羟基，
硝基，
具有1-8个碳原子的卤代烷基，
具有1-8个碳原子的卤代烷氧基，
具有1-8个碳原子的羟烷基，
具有2-8个碳原子的羟基烷氧基，
具有3-8个碳原子的烯氧基，
具有1-8个碳原子的一烷基氨基，
其中烷基部分具有1-8个碳原子的二烷基氨基，
羧基，
烷氧羰基，
烷基氨基羰基，
酰氨基(例如乙酰氨基)，
酰氧基(例如乙酰氧基)，
具有1-8个碳原子的烷硫基，
具有1-8个碳原子的烷基亚磺酰基，
具有1-8个碳原子的烷基磺酰基，
磺基，
磺酰氨基，
环烷基氨基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、 Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子 的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有 1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二 烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
芳基，其含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯基)且任选被 卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有 1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷 基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个 碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代 取代，
芳基-亚烷基(例如苄基、苯乙基、苯丙基)，其中芳基部分含有6-10 个碳原子，并且亚烷基部分含有1-4个碳原子且未被取代或者被以下基 团取代一次或多次：卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个 碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷 氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基 部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、 硝基、氧代或硫代取代，
芳氧基，其中芳基部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)，且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子 的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、 氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各 自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、 氧代或硫代取代，
芳硫基，其中芳基部分含有6-10个碳原子(例如苯基、萘基、联苯 基)且任选被卤素(F、Cl、Br或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的 烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨 基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自 具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、 氧代或硫代取代，
环烷氧基，其中环烷基具有3-7个碳原子且任选被卤素(F、Cl、Br 或I，优选F或Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤 代烷基、具有1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个 碳原子的一烷基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨 基、COR9、CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代取代，
杂环基，其为完全饱和、部分饱和或完全不饱和的，具有5-10个 环原子，其中至少一个环原子为N、O或S原子，所述杂环基未被取 代或者被以下基团取代一次或多次：卤素(F、Cl、Br或I，优选F或 Cl)、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的卤代烷基、具有 1-4个碳原子的烷氧基、氨基、其中烷基部分具有1-8个碳原子的一烷 基氨基、其中烷基部分各自具有1-8个碳原子的二烷基氨基、COR9、 CSR9、氰基、羟基、硝基、氧代或硫代或它们的组合。
根据本发明的另一方面，式I-VI的化合物选自式I-V，其中R是H， 且R1、R2、R4和R5各自独立地是
C1-6-烷基(例如CH3)，其未被取代或者被以下基团取代一次或多 次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、 NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合，
C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR6R7、 SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的 组合，
C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR6R7、 SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Si(R8)3、Ar、Het 或它们的组合，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR6R7、 SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合，
C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代 一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例 如OCH3)、NR6R7、SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、 SO2NR6R7、Ar、Het或它们的组合，和/或在烷基部分被以下基团取代 一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例 如OCH3)、NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、 Ar、Het或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
C3-8-环烷氧基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、 Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR6R7、 SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合，
卤素(例如F、Cl、Br、I)，
CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、 CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、NR6CONR6R7、 NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、OCSNR6R7，
Ar，
Het，或
OR9；
R3是卤素(例如F、Cl、Br、I)、OH、CN、硝基、具有1-4个碳原子 的烷基、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CF3)、具有3-7个碳原子的环 烷基、具有4-7个碳原子的环烷基烷基、具有1-4个碳原子烷氧基(例如 OCH3)、具有3-7个碳原子的环烷氧基、具有4-7个碳原子的环烷基烷氧 基、具有1-4个碳原子的卤代烷氧基(例如OCF3、OCHF2)、具有1-4个碳 原子的羟烷基、具有2-4个碳原子的羟基烷氧基、NH2、具有1-4个碳原 子的一烷基氨基、其中每个烷基独立地具有1-4个碳原子的二烷基氨基、 Ar或Het；
R6和R7各自独立地是
H，
C1-6-烷基(例如CH3)，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、 Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有1-6 个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基(例 如二乙氨基)、C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，
C2-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、 I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有1-6个碳原子 的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨 基)、C3-8-环烷基、Ar、Het或它们的组合，
C2-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、 I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有1-6个碳原子 的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨 基)、C3-8-环烷基、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有1-6个碳 原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二 乙氨基)、C3-8-环烷基、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，
C4-10-环烷基烷基，其未被取代或者在环烷基部分被以下基团取代一次 或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、 具有1-6个碳原子的一烷基氨基、其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷 基氨基(例如二乙氨基)、C3-8-环烷基、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合，和 /或在烷基部分被以下基团取代一次或多次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具 有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、具有1-6个碳原子的一烷基氨基、 其中每个烷基具有1-6个碳原子的二烷基氨基(例如二乙氨基)、C3-8-环烷 基、Si(R8)3、Ar、Het或它们的组合(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)，
Ar，或
Het；
R9是H，
C1-6-烷基(例如CH3)，其未被取代或者被以下基团取代一次或多 次：F、Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、 NR6R7、SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合，
C3-6-烯基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR13R14、 SH、SR13、SOR13、C3-8-环烷基、SO2R13、SO2NR13R14、Ar、Het或它 们的组合，
C3-6-炔基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR6R7、 SH、SR6、SOR6、C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het或它们的 组合，
C3-8-环烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、Cl、 Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR6R7、 SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合，
C4-8-环烷基烷基，其未被取代或者被以下基团取代一次或多次：F、 Cl、Br、I、CN、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基(例如OCH3)、NR6R7、 SH、SR6、SOR6、未取代的C3-8-环烷基、SO2R6、SO2NR6R7、Ar、Het 或它们的组合，
Ar，或
Het；且
R11是H、具有1-4个碳原子的烷基(其未被取代或者被以下基团取代 一次或多次：卤素、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、C3-8环烷基、NR6R7、 Ar或Het)、具有3-7个碳原子的环烷基(其未被取代或者被以下基团取代 一次或多次：卤素、OH、具有1-4个碳原子的烷氧基、NR6R7、Ar或Het)、 Ar或Het。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式I、II、IV和V，并且R1、 R2、R4和R5中至少一个是被OR16取代至少一次的C1-6-烷基、被OR16取 代至少一次的C2-6-烯基、被OR16取代至少一次的C2-6-炔基、被OR16取代 至少一次的C3-8-环烷基、被OR16取代至少一次的C4-10-环烷基烷基，且 R16不是H或C1-4-烷基。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式III，R3是OR16，且R16 不是H、C1-4-烷基、卤代C1-4-烷基、C3-7-环烷基或C4-8-环烷基烷基。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式I、II、IV和V，并且R6 和R7中至少一个是被OR16取代至少一次的C1-6-烷基、被OR16取代至少 一次的C2-6-烯基、被OR16取代至少一次的C2-6-炔基、被OR16取代至少一 次的C3-8-环烷基或被OR16取代至少一次的C4-10-环烷基烷基，且R16不是 H或C1-4-烷基。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式I、II、IV和V，并且至 少一个R9是被OR16取代至少一次的C1-6-烷基、被OR16取代至少一次的 C2-6-烯基、被OR16取代至少一次的C2-6-炔基、被OR16取代至少一次的C3-8- 环烷基或被OR16取代至少一次的C4-10-环烷基烷基，且R16不是H或C1-4- 烷基。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式IV，Z是NR11，R11是被 OR16取代至少一次的C1-4-烷基或被OR16取代至少一次的C3-7-环烷基，且 R16不是H或C1-4-烷基。
根据本发明的另一方面，R12除了为被F取代一次或多次的C1-6烷氧 基，或者选自式IX-XI以外，还可以是NHR8(例如R8是C2-6-烷基)、 NR17CO-R10、NR17SO2-Het、NR17CO-O-CH2-Ar、NR17CONH-R10或 NR17CONR18-CH2-Ar。因此，例如R12可以选自NHR8(例如R8是C2-6-烷 基)、NR17CO-O-CH2-Ar、NR17CONH-R10和NR17CONR18-CH2-Ar。另外， R12可以选自NR17CO-O-CH2-Ar、NR17CONH-R10或NR17CONR18-CH2-Ar。 在这些实施方案中，R17和R18各自独立地为H、具有1-4个碳原子的烷基 (例如CH3、C2H5)、具有1-4个碳原子的卤代烷基(例如CF3)、具有3-7个 碳原子的环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基)或具有4-7个碳原子的环 烷基烷基(例如环戊基甲基、环丙基甲基等)。此外，R1(除了是未取代的或 取代的C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-环烷基、C4-10-环烷基烷基、 卤素、CN、NO2、NR6R7、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2R7、 CONR6R7、CSNR6R7、COOR6、NR6COR7、NR6CSR7、NR6COR6R7、 NR6CSNR6R7、NR6COOR7、NR6CSOR7、OCONR6R7、OCSNR6R7、Ar、 Het或OR9以外)还可以是-COR11(例如-CO-C3-7环烷基)、-CONR10R11(例 如-CONHC3-8环烷基)或-CONHR10(C1-6烷基)Ar。具有根据这些定义的R12 和/或R1基团的化合物包括：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-N-(4-氟苄基)-5-({[(4-氟苄基)氨基] 羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酰胺甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-N-(4-氟苄基)-5-({[(4-氟苄基)氨基] 羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酰胺，
[3-(1，3-二氮杂二环[3.2.2]壬-3-基羰基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯甲酸 盐，
[3-(1，3-二氮杂二环[3.2.2]壬-3-基羰基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯， N-[1-(环丙基羰基)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]环 丙烷甲酰胺甲酸盐，
N-[1-(环丙基羰基)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]环 丙烷甲酰胺
N-[3-(1，3-二氮杂二环[3.2.2]壬-3-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-N’-(3-甲氧基苄基) 脲甲酸盐，
N-[3-(1，3-二氮杂二环[3.2.2]壬-3-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-N’-(3-甲氧基苄基) 脲，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-4- 磺酰胺甲酸盐，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-1-甲基-1H-咪唑-4- 磺酰胺，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]环丙烷甲酰胺甲酸 盐，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]环丙烷甲酰胺，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-N’-(4-氟苄基)脲甲 酸盐，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-N’-(4-氟苄基)脲，
N-环戊基-N’-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]脲甲酸 盐，
N-环戊基-N’-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]脲，
N-环戊基-5-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰 基)-1H-吲唑-1-甲酰胺甲酸盐，
N-环戊基-5-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰 基)-1H-吲唑-1-甲酰胺，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺甲 酸盐，
N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]吡咯烷-1-甲酰胺，
[1-苄基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸苄酯 甲酸盐，
[1-苄基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸苄 酯。
除非另外指明，在全文中烷基是指优选具有1-4个碳原子的直链或支 链脂族烃基。合适的烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基 和叔丁基。烷基也可以是取代的。
除非另外指明，在全文中烯基是指优选具有2-6个碳原子的直链或支 链烷基，其中至少一个CH2CH2基团被CH＝CH替代。合适的烯基包括乙 烯基、丙烯基、丁烯基等。烯基也可以是取代的。
除非另外指明，在全文中炔基是指优选具有2-6个碳原子的直链或支 链烷基，其中至少一个CH2CH2基团被C≡C替代。合适的炔基包括乙炔基、 丙炔基、丁炔基等。炔基也可以是取代的。
除非另外指明，烷氧基是指烷基-O-基团，其中烷基部分优选具有1-4 个碳原子。合适的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、异丁 氧基和仲丁氧基。烷氧基也可以是取代的。例如，所述烷氧基可以被F取 代一次或多次(例如OCF3和OCHF2)。
除非另外指明，环烷基是指具有3-8个碳原子的环状、二环或三环饱 和烃基。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。其它合适 的环烷基包括螺戊基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
环烷基可以被例如F、Cl、Br、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、羟基、氨基、 具有1-4个碳原子的一烷基氨基和/或其中每个烷基具有1-4个碳原子的二 烷基氨基取代。
环烷基烷基是指其中环烷基和烷基部分与前述讨论一致的环烷基-烷 基基团。合适的实例包括环丙基甲基和环戊基甲基。
环烷氧基是指其中环烷基部分与前述讨论一致的环烷基-氧基基团。合 适的实例包括环丙氧基和环戊氧基。
除非另外指明，芳基，本身作为基团或取代基，或者作为基团或取代 基的一部分，是指含有6-10个碳原子的芳族碳环基团。合适的芳基包括苯 基、萘基和联苯基。合适的芳基包括被以下基团取代一次或多次的上述芳 基：卤素、烷基、羟基、烷氧基、硝基、亚甲二氧基、亚乙二氧基、氨基、 烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、羟基烷氧基、羧基、氰基、酰基、烷氧 羰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、苯氧基和酰氧基(例如乙酰氧 基)。
芳基烷基是指其中芳基和烷基部分与前述描述一致的芳基-烷基基团。 合适的实例包括苄基、1-苯乙基、2-苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基和 萘甲基。
杂环基是指具有一个、两个或三个环和总共5-10个环原子的饱和、部 分饱和及完全不饱和的杂环基团，其中至少一个环原子为N、O或S原子。 优选地，所述杂环基含有1-3个选自N、O和S的杂原子。合适的饱和及 部分饱和的杂环基包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、 二氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、噁唑啉基、异噁唑啉 基等。合适的杂芳基包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪 唑基、吡啶基、嘧啶基、苯并吡喃基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、萘啶 基等。其它合适的杂环基的实例是2-喹啉基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基 (1，3-benzodioxyl)、2-噻吩基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、3-噻吩基、 2，3-二氢-5-苯并呋喃基、4-吲哚基、4-吡啶基、3-喹啉基、4-喹啉基、1，4- 苯并二噁烷-6-基、3-吲哚基、2-吡咯基、苯并吡喃-6-基、5-吲哚基、 1，5-benzoxepin-8-yl、3-吡啶基、6-香豆素基(6-coumarinyl)、5-苯并呋喃基、 2-异咪唑-4-基、3-吡唑基、3-咔唑基、2-噻唑基、2-噁唑基、1-咪唑基和 2-咪唑基。
取代的杂环基是指在一个或多个位置上被例如卤素、芳基、烷基、羟 基、烷氧基、氰基、三氟甲基、硝基、氧代、氨基、烷基氨基和二烷基氨 基取代的上述杂环基。
被取代一次或多次的基团优选具有1-3个取代基，特别是所例示的取 代基中的1或2个取代基。卤代基团如卤代烷基优选是氟代的，且包括全 卤代基团如三氟甲基。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式I-VIII，只是排除以下化 合物：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-N-(3-甲氧基苄基)-5-({[(3-甲氧基苄 基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酰胺及其药学可接受的盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-8-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮及其药学可 接受的盐，
N，1-二丁基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-胺及其药学 可接受的盐，或
N-丁基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-胺及其药学可接 受的盐。
根据本发明的另一方面，所述化合物选自式I-VIII，只是排除以下化 合物：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-甲氧基-4H-色烯-4-酮及其药学可 接受的盐，
5-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，3-苯并噻唑及其药学可接受的盐，
6-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，3-苯并噻唑及其药学可接受的盐，
6-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑及其药学可接受的盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-甲氧基喹啉-4(1H)-酮及其药学可 接受的盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮及其药学可 接受的盐，
N，N，1-三丁基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-胺及其药 学可接受的盐，
5-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑及其药学可接受的盐。
根据本发明的另一方面，优选的R基团包括卤素(R1至R5、R14和R15)、 硝基(R1至R5、R14和R15)、NR6R7(R1、R2、R4、R5、R14和R15)、氨基(R1 至R5、R14和R15)、烷基氨基(R1至R5、R14和R15)、二烷基氨基(R1至R5、 R14和R15)、未取代的或取代的苯基(R1、R2、R4至R7、R9、R11和R13至 R15)、NR6CONR6R7如苯基脲(R1、R2、R4、R5、R14和R15)、羟基(R1至R5、 R14和R15)、烷氧基(R1至R5、R14和R15)、卤代烷氧基(R1至R5、R14和R15) 和烷基磺酰胺(R1、R2、R4、R5、R14和R15)(例如溴、硝基、氨基、苯基脲、 三氟甲氧基、甲氧基、甲磺酰胺、羟基等)。
根据本发明的另一方面，式IX至XI的杂环基的优选基团包括噻唑基、 取代的噻唑基、噻唑基氨基、取代的噻唑基氨基、噁唑基、取代的噁唑基、 咪唑基、取代的咪唑基、吡喃基、取代的吡喃基、哌啶基、取代的哌啶基、 吡咯烷基、取代的吡咯烷基、吡咯烷氧基和取代的吡咯烷氧基(例如5-甲 基-1，3-噻唑-2-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-2-基、1，3-噁唑-2-基、 1，3-咪唑-2-基、5-甲基-1，3-噁唑-2-基、4-甲基-1，3-噁唑-2-基、吡喃-4-基、 哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、吡咯烷-3-基氧基、3-羟基吡咯烷-1-基、1，3-噻唑 -2-基氨基等)。
根据本发明的另一方面，式I和VI中R优选是H。
根据本发明的另一方面，式II和VI中B优选是C＝O。在式V中，B 优选是CH2或C＝O。
根据本发明的另一方面，式IV和V中Z优选是O或NH。
根据本发明的另一方面，式II中Y优选是S。
根据本发明的另一方面，下标“m”优选是2。
根据本发明的另一方面，式IX的优选的R12基团是噁唑基、噻唑基、 4-甲基噻唑基和5-甲基噻唑基。
根据本发明的另一方面，式X的优选的R12基团是四氢吡喃和二氢吡 喃。式X的其它优选的R12基团包括3-甲基咪唑烷-2-酮和3-异丙基-咪唑 烷-2-酮。另外优选的R12基团是卤代烷氧基，特别是OCF3和OCHF2。
根据本发明的另一方面，优选的R12基团是OCH3、OCF3、乙氧基、 环丙基甲氧基和环丙基。
根据本发明的另一方面，R5优选是OCH3。
根据本发明的另一方面，优选式VI的化合物。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑，
4-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑甲酸盐，和
4-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑；和
它们的药学可接受的盐。
根据本发明另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑，
4-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑甲酸盐，和
4-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑；和
它们的药学可接受的盐。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-4H-色烯-4-酮甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-4H-色烯-4-酮，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑 甲酸盐，和
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑； 和
它们的药学可接受的盐。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噁唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噁唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑 甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸 盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(乙氧基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(乙氧基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸 盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噻唑甲酸 盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-7-(甲氧基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-7-(甲氧基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-5-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-6-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-6-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-7-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮，
6-(环丙基甲氧基)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑，
6-环丙基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
6-环丙基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，和
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑； 和
它们的药学可接受的盐。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噁唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噁唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑 甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸 盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(乙氧基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(乙氧基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑甲酸 盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噻唑甲酸 盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-7-(甲氧基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-7-(甲氧基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-5-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-6-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-6-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-7-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮，
6-(环丙基甲氧基)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑，
6-环丙基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
6-环丙基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑甲 酸盐，和
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑； 和
它们的药学可接受的盐。
根据本发明的另一化合物和/或方法方面，所述化合物选自：
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(甲氧基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(甲氧基)-1，2-苯并异噻唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-5-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-7-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮甲酸盐，
6-溴-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐，
6-溴-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑，
1-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6-基]-3-异丙基咪 唑烷-2-酮甲酸盐，
1-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6-基]-3-异丙基咪 唑烷-2-酮，
1-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6-基]-3-甲基咪唑 烷-2-酮甲酸盐，
1-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6-基]-3-甲基咪唑 烷-2-酮，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑盐酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吲唑 甲酸盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1H-吲 唑，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑 盐酸盐，
(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-色烯 -4-酮甲酸盐，
(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-6-甲氧基-2，3-二氢-4H-色烯 -4-酮，
(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-5-甲氧基-2，3-二氢-4H-色烯 -4-酮甲酸盐，
(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-5-甲氧基-2，3-二氢-4H-色烯 -4-酮，
(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-色烯 -4-酮甲酸盐，和
(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢-4H-色烯 -4-酮；和
它们的药学可接受的盐。
优选的方面包括药物组合物，其包含本发明的化合物和药学可接受的 载体以及任选的另一种以下讨论的活性剂；刺激或激活抑制α-7烟碱受体 的方法，所述抑制例如通过常规测定法或本文所述的测定法在体外或体内 (在动物中，例如在动物模型中，或在哺乳动物中或在人中)测定；治疗神 经综合征，例如记忆丧失，特别是长期记忆丧失、认知障碍或下降、记忆 障碍等的方法；治疗哺乳动物，例如人中由烟碱α-7活性调节的病症，例 如本文提及的病症的方法。
本发明的化合物可以常规制备。以下描述了一些可以使用的方法。所 有原料都是已知的或者可以由已知原料常规制备。
2003年9月25日提交的共同在审申请10/669,645、2004年12月22 日提交的共同在审申请11/018,429和2005年4月22日提交的共同在审申 请11/111,958中公开了类似化合物的合成，本文引入这些申请的全部公开 内容作为参考。
用于制备二环碱酰胺的酸可商购获得、通过文献中描述的已知方法制 备或者如以下描述制备。例如色酮-3-羧酸可商购获得。吲唑羧酸的位置异 构体通过重氮化，接着进行金属-卤素交换并用二氧化碳捕获而从必要的溴 -2-甲基苯胺制备(US 6,313,110 B1和Sun J.H.；Teleha，C.A.；Yan，J.S.； Rodgers，J.D.；Nugiel，D.A.J.Org.Chem.1997，62，5627-5629)。许多简单取 代的吲唑-3-酸如溴吲唑酸通过碱水解、重氮化和还原而从相应的二氢吲哚 二酮制备(Snyder，H.R.等人，J.Am.Chem.Soc.1952，74，2009)。
一些取代的吲唑-3-酸通过修饰现有吲唑酸或酯而制备。例如，5-硝基 吲唑-3-酸通过硝化吲唑-3-酸而制备(Kamm，O.；Segur，J.B.Org.Syn.Coll. Vol 1，1941，372)。一些非芳香性杂环衍生物通过金属-卤素交换，用酮捕 获吲唑芳基锂，接着进行还原或酸介导消除而从溴化物制备。芳香性取代 的吲唑-3-酸经钯介导的与硼酸或芳基锌试剂的交叉偶联而从溴化物制备 (Reeder，M.R.等人，Org.Proc.Res.Devel.2003，7，696)。
一些取代的吲唑-3-酸从简单的苯衍生物制备。例如，5-二氟甲氧基吲 唑-3-酸通过与二氟乙酸乙酯反应，与丙二酸二乙酯反应，脱酸皂化，酯化， 还原硝基和重氮化而从3-溴-4-硝基苯酚制备。6-二氟甲氧基吲唑-3-酸以相 似的方式从2-溴-5-二氟甲氧基硝基苯制备。该制备中所用的2-溴-5-二氟 甲氧基硝基苯通过醚形成、硝基还原并同时以酰胺形式加以保护、硝化、 酰胺水解并与溴化铜(I)进行桑德迈尔反应而从4-硝基苯酚制备。
苯并异噁唑羧酸和苯并异噁唑羧酸采用类似于关于吲唑酸所述的策 略制备。例如，6-溴苯并异噁唑-3-羧酸乙酯通过与丙二酸二乙酯反应，皂 化和脱羧并与亚硝酸异戊酯反应而从2，5-二溴硝基苯制备。苯并异噁唑-3- 羧酸乙酯通过氢解6-溴衍生物而得到。3-苯并异噻唑羧酸通过与草酰氯和 氯化铝反应，接着用羟胺、过氧化氢和氢氧化钠处理而从苯硫酚制备。
用于制备二环碱酰胺的二环胺通过文献中描述的已知方法制备。例 如，1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷根据WO 2004/076453 A1中所述的方法从 3-奎宁环酮制备。
二环碱酰胺通过酸与二环胺和HOBt和EDCI或HBTU在DMF中的 偶联反应来制备，或者通过将所述酸转化为相应的酰氯，然后与所述二环 胺反应来制备(Macor，J.E.等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，9，319-321)。 所述偶联通常在室温下进行18-24小时。二环碱亚甲胺(methylenamine)类 似物通过还原胺化而用可商购获得的醛制备。5-甲氧基色酮-3-甲醛购自 Indofine Chemical Company(Hillsborough，NJ)。通过本领域技术人员实施的 标准技术如色谱法或重结晶法将所得加合物分离并纯化。
或者，烟碱配体通过修饰其它烟碱配体而制备。例如，6-(3-异丙基咪 唑烷-2-酮)配体通过钯催化的交叉偶联反应而从相应的溴化物配体制备。 合适地，其它卤素取代的配体用作修饰的配体的前体。作为最后的实例， 脲类似物从苯胺取代的类似物制备。
本领域葡萄技术人员会认识到，式I-VIII的化合物可以以不同的互变 异构体和几何异构体形式存在。所有这些化合物，包括顺式异构体、反式 异构体、非对映体混合物、外消旋物、对映体的非外消旋混合物、基本上 纯和纯的对映体都在本发明的范围之内。基本上纯的对映体含有不超过 5％w/w相应的相反对映体，优选不超过2％，最优选不超过1％。
可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物，例如通过使用旋光酸或碱 形成非对映体盐或者形成共价非对映体来拆分外消旋混合物，从而得到旋 光异构体。合适的酸的实例为酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、 二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。非对映体的混合物可以根据其物理和/或化学 差异通过本领域技术人员已知的方法，例如通过色谱法或分级结晶法而被 分离为它们单个的非对映体。然后从分离的非对映体盐中释放旋光碱或 酸。用于分离旋光异构体的另外的方法包括使用手性色谱法(例如手性 HPLC柱)，进行或不进行常规衍生化，并进行最佳选择以使对映体的分离 最大化。合适的手性HPLC柱由Diacel制造，例如可以常规选择的Chiracel OD和Chiracel OJ等许多。进行或不进行衍生化的酶分离法也是有用的。 式I-VIII的旋光化合物同样可以通过使用旋光原料，在不导致消旋化的反 应条件下的手性合成方法中得到。
此外，本领域技术人员会认识到，这些化合物可以以不同的同位素富 集形式，例如2H、3H、11C、13C和/或14C含量富集的形式使用。在一个特 定的实施方案中，该化合物是氘化的。这些氘化的形式可以依照美国专利 5,846,514和6,334,997中描述的方法制备。如美国专利5,846,514和 6,334,997中所描述，氘化可以改善药物功效并提高药物作用的持续时间。
氘取代的化合物可以使用诸如以下文献中描述的多种方法合成：Dean， Dennis C.；Editor.Recent Advances in the Synthesis and Appications of Radiolabled Compounds for Drug Discovery and Development.[In：Curr.， Pharm.Des.，2000；6(10)](2000)，110 pp.CAN 133：68895 AN 2000：473538 CAPLUS；Kabalka，George W.；Varma，Rajender S.The synthesis of radiolabeled compounds via organometallic intermediates.Tetrahedron(1989)， 45(21)，6601-21，CODEN：TETRAB ISSN：0040-4020.CAN 112：20527 AN 1990：20527 CAPLUS；以及Evans，E.Anthony.Synthesis of radiolabeled compounds，J.Radioanal.Chem.(1981)，64(1-2)，9-32.CODEN：JRACBN ISSN：0022-4081，CAN 95：76229 AN 1981：476229 CAPLUS。
当适用时，本发明还涉及本文公开的化合物的有用形式，如所有可以 制备其盐或前药的本发明的化合物的药学可接受的盐或前药。药学可接受 的盐包括通过用作碱的主要化合物与无机或有机酸反应形成盐而得到的 盐，例如盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、樟脑磺酸、草酸、马来酸、琥珀酸、 柠檬酸、甲酸、氢溴酸、苯甲酸、酒石酸、富马酸、水杨酸、扁桃酸和碳 酸的盐。药学可接受的盐还包括这样的盐，其中主要化合物作为酸并与适 宜的碱反应形成例如钠、钾、钙、镁、铵和胆碱盐。本领域技术人员还会 认识到，所要求保护的化合物的酸加成盐可以通过所述化合物与适宜的无 机或有机酸经由许多已知方法中的任何方法反应而制备。或者，可以通过 使本发明的化合物与适宜的碱经由多种已知方法反应而制备碱和碱土金 属盐。
以下是可以通过与无机或有机酸反应而得到的酸盐的进一步实例：乙 酸盐、己二酸盐、藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、 硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、二葡糖酸盐、环戊烷丙酸盐、十二烷基硫 酸盐、乙磺酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、 富马酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、 甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酯酸盐、过硫 酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸 盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐和十一酸盐。
优选形成的盐为对于哺乳动物给药而言是药学可接受的。但是，所述 化合物的药学不可接受的盐适宜作为中间体，例如用于分离盐形式的化合 物，然后通过用碱试剂处理而将所述盐转化回至游离碱化合物。如果期望， 然后可以将所述游离碱转化成药学可接受的酸加成盐。
本发明的化合物可以单独或作为制剂的有效成分给药。因此，本发明 还包括式I-VIII的化合物的药物组合物，其含有例如一种或多种药学可接 受的载体。
已有许多描述用于制备适于给予本发明的化合物的多种制剂的方法 的标准参考文献。例如，可能制剂的实例包括在以下文献中：the Handbook of Pharmaceutical Excipients，American Pharmaceutical Association(当前 版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman，Lachman和Schwartz， editors)当前版，Marcel Dekker，Inc.出版，以及Remington’s Pharmaceutical Sciences(Arthur Osol，editors)，1553-1593(当前版)。
由于它们的α-7刺激活性及优选它们的高度选择性，可以将本发明的 化合物给予需要激活α-7受体的任何个体。可以根据患者需要进行给药， 例如口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、 直肠、阴道、局部和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括如下固体 剂型：片剂、凝胶帽(gelcap)、胶囊剂、囊片剂、颗粒剂、锭剂和散剂。本 发明的化合物可以单独或与本领域中已知的各种药学可接受的载体、稀释 剂(如蔗糖、甘露糖醇、乳糖、淀粉)和赋形剂，包括但不限于助悬剂、增 溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂等一 起给予。定时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂在本发明的化合物的给药中也是 有利的。
还可以将各种液体口服剂型用于本发明的化合物的给药，包括水溶液 剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本 领域中已知的适宜的惰性稀释剂如水，以及本领域中已知的适宜的赋形剂 如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂和用于乳化和/或悬浮本发明的化合物 的试剂。例如，本发明的化合物可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射。 其它制剂也是可能的。
用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂可以通过将所述化合物与适 宜的赋形剂如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇混合而制备。用于阴道给药的 制剂可以是含有有效成分和本领域中已知的适宜载体的子宫托、塞、乳膏、 凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
对于局部给药，所述药物组合物可以是适于给予皮肤、眼、耳或鼻的 乳膏、软膏、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、 喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置如经皮药贴进行经皮 给药。
还可以制备适于经由吸入给药的气雾剂制剂。例如，对于呼吸道病症 的治疗，可以通过吸入粉末(例如微粉化)或雾化溶液或悬浮液形式来给予 本发明的化合物。可以将所述气雾剂制剂置于可加压的抛射剂中。
所述化合物还可以作为单独的活性剂给予或与其它药学活性剂 (pharmaceutical agent)如用于治疗认知障碍和/或记忆丧失的其它活性剂， 例如其它α-7激动剂、PDE4抑制剂、钙通道阻滞剂、毒蕈碱m1和m2调 节剂、腺苷受体调节剂、amphakines NMDA-R调节剂、mGluR调节剂、 多巴胺调节剂、5-羟色胺调节剂、canabinoid调节剂和胆碱酯酶抑制剂(例 如多奈哌齐、利伐斯的明和glanthanamine)组合给予。在这些组合中，每 种有效成分可以按照它们的常规剂量范围或低于其常规剂量范围的剂量 给予。
本发明的化合物可以与“正性调节剂”联合使用，所述“正性调节剂” 提高烟碱受体激动剂的功效。参见，例如WO 99/56745、WO 01/32619和 WO 01/32622中公开的正性调节剂。这些组合治疗可用于治疗与烟碱传递 减少有关的病状/疾病。
此外，所述化合物可以与结合Aβ肽从而抑制所述肽与α7nAChr亚型 结合的化合物联合使用。参见，例如WO 99/62505。
本发明还包括涉及α-7烟碱受体激活的治疗方法。因此，本发明包括 选择性激活/刺激患者(例如哺乳动物如人)中α-7烟碱受体的方法，其中这 种激活/刺激具有治疗作用，例如这种激活可以缓解涉及神经综合征的病状 如记忆丧失，特别是长期记忆丧失。这些方法包括将本文公开的有效量的 式I-VIII的化合物单独或作为制剂的一部分给予患者(例如哺乳动物如人)。
根据本发明的方法方面，提供治疗患有病症(例如记忆障碍)的患者(例 如哺乳动物如人)的方法，其包括给予所述患者式I-VIII的化合物。优选所 述病症与烟碱乙酰胆碱受体活性下降有关。
根据本发明的方法方面，提供治疗或预防患者(例如哺乳动物如人)中 由烟碱乙酰胆碱受体传递功能障碍引起的疾病或病状的方法，其包括给予 有效量的式I-VIII的化合物。
根据本发明的方法方面，提供治疗或预防患者(例如哺乳动物如人)中 由烟碱乙酰胆碱受体，特别是α7nACh受体缺陷或功能障碍引起的疾病或 病状的方法，其包括给予有效量的式I-VIII的化合物。
根据本发明的方法方面，提供治疗或预防患者(例如哺乳动物如人)中 由烟碱乙酰胆碱受体传递抑制引起的疾病或病状的方法，其包括给予有效 激活α7nACh受体的量的式I-VIII的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供治疗或预防患者(例如哺乳动物如人) 中的精神病症、认知障碍(例如记忆障碍)或神经变性疾病的方法，其包括 给予有效量的式I-VIII的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供治疗或预防患者(例如哺乳动物如人) 中由胆碱能突触丧失引起的疾病或病状的方法，其包括给予有效量的式 I-VIII的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供治疗或预防患者(例如哺乳动物如人) 中由α7nACh受体激活引起的神经变性病症的方法，其包括给予有效量的 式I-VIII的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供保护患者(例如哺乳动物如人)中神 经元免于由α7nACh受体激活引起的神经毒性的方法，其包括给予有效量 的式I-VIII的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供通过抑制患者(例如哺乳动物如人) 中Aβ肽与α7nACh受体结合而治疗或预防神经变性病症的方法，其包括 给予有效量的式I-VIII的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供保护患者(例如哺乳动物如人)中神 经元免于由Aβ肽引起的神经毒性的方法，其包括给予有效量的式I-VIII 的化合物。
根据本发明的另一方法方面，提供缓解患者(例如哺乳动物如人)中由 Aβ肽引起的胆碱能功能抑制的方法，其包括给予有效量的式I-VIII的化合 物。
在其中给予治疗化合物是疾病或病症的有效治疗方案的受试者或患 者优选为人，但可以是任何动物，包括在临床试验或筛选或活性试验中的 实验动物。因此，本领域一般技术人员会容易理解，本发明的方法、化合 物和组合物特别适于给予任何动物，特别是哺乳动物，包括但不限于人、 家畜如猫科或犬科受试者、农场动物如但不限于牛、马、山羊、绵羊和猪 受试者、野生动物(野生的或动物园中的)、研究动物如小鼠、大鼠、兔、 山羊、绵羊、猪、狗、猫等、鸟类如小鸡、火鸟、鸣禽等，即用于兽医应 用。
本发明的化合物是α-7烟碱乙酰胆碱受体的烟碱α-7配体，优选是激 动剂，特别是部分激动剂。本领域中已知用于测定烟碱乙酰胆碱活性的测 定法。参见，例如Davies A.R.等人，Characterisation of the binding of [3H]methyllycaconitine：a new radioligand for labeling alpha 7-type neuronal nicotinic acetylcholine receptors.Neuropharmacology，1999.38(5)：679-90。作 为α7nACh受体的激动剂，所述化合物用于预防和治疗许多与中枢神经系 统相关的疾病和病状。烟碱乙酰胆碱受体是配体-gastrol离子通道受体，其 由5个蛋白亚基组成，它们形成中央离子传导孔。目前，有11个已知的 神经元nACh受体亚基(α2-α9和β2-β4)。在周围神经系统中还表达5个 其它亚基(α1、β1、γ、δ、ε)。
nACh受体亚型可以是均五聚体或杂五聚体(heteropentameric)。得到主 要关注的亚型是均五聚体α7受体亚型，其由5个α7亚基形成。α7nACh 受体对烟碱(激动剂)和α-银环蛇毒素(拮抗剂)表现出高亲和力。研究显示， α7nACh受体激动剂可用于治疗精神疾病、神经变性疾病和认识障碍等。 虽然烟碱是已知的激动剂，但仍需要开发其它α7nACh受体激动剂，特别 是毒性或副作用比烟碱小的选择性激动剂。
化合物anabaseine，即2-(3-吡啶基)-3，4，5，6-四氢吡啶，是某些海洋蠕 虫(纽虫蠕虫)和蚂蚁中天然存在的毒素。参见，例如Kem等人，Toxicon， 9：23，1971。anabaseine是哺乳动物烟碱受体的有效激活剂。参见，例如Kem， Amer.Zoologist，25，99，1985。某些anabaseine类似物如新烟碱和DMAB (3-[4-(二甲氨基)苯亚甲基]-3，4，5，6-四氢-2’，3’-联吡啶)也是已知的烟碱受体 激动剂。参见，例如US 5,602,257和WO 92/15306。一种特定的anabaseine 类似物，E-3-[2，4-二甲氧基苯亚甲基]-anabaseine，也称为GST-21和DMXB (参见，例如US 5,741,802)，是得到广泛研究的选择性部分α7nACh受体激 动剂。例如，异常感官抑制是精神分裂症中的感官处理缺陷，已发现GST-21 通过与α7nACh受体相互作用而增加感官抑制。参见，例如Stevens等人， Psychopharmacology，136：320-27(1998)。
另一种已知为选择性α7nACh受体激动剂的化合物是托烷司琼，即 1αH，5αH-托烷-3α-基吲哚-3-羧酸酯。参见J.E.Macor等人，The 5-HT3-Antagonist Tropisetron(ICS 205-930)is a Potent and Selective A7 Nicotinic Receptor Partial Agonist.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，319-321)。
已指出，结合烟碱乙酰胆碱受体的活性剂用于治疗和/或预防多种疾病 和病状，特别是精神疾病、与胆碱能系统功能障碍有关的神经变性疾病以 及记忆和/或认知障碍的病状，包括例如精神分裂症、焦虑症、躁狂症、抑 郁症、燥狂抑郁[精神病症的实例]、图雷特综合征、帕金森病、亨廷顿病[神 经变性疾病的实例]、认知病症(如阿尔茨海默病、卢伊体(Lewy Body)痴呆、 肌萎缩侧索硬化、记忆障碍、记忆丧失、认知缺陷、注意缺陷、注意缺陷 多动障碍)和其它用途，如治疗尼古丁成瘾，包括戒烟、治疗疼痛(即镇痛 用途)、提供神经保护及治疗飞行时差反应(jetlag)。参见，例如WO 97/30998；WO 99/03850；WO 00/42044；WO 01/36417；Holladay等人， J.Med.Chem.，40：26，4169-94(1997)；Schmitt等人，Annual Reports Med. Chem.，Chapter 5，41-51(2000)；Stevens等人，Psychopharmatology，(1998) 136：320-27；以及Shytle等人，Molecular Psychiatry，(2002)，7，pp.525-535。
因此，根据本发明，提供治疗患有精神疾病、与胆碱能系统功能障碍 有关的神经变性疾病以及记忆和/或认知障碍的病状，包括例如精神分裂 症、焦虑症、躁狂症、抑郁症、燥狂抑郁[精神病症的实例]、图雷特综合 征、帕金森病、亨廷顿病[神经变性疾病的实例]和/或认知病症(如阿尔茨海 默病、卢伊体痴呆、肌萎缩侧索硬化、记忆障碍、记忆丧失、认知缺陷、 注意缺陷、注意缺陷多动障碍)的患者，特别是人的方法，其包括给予所述 患者有效量的式I-VIII的化合物。
本发明的方法中包括的神经变性病症包括但不限于治疗和/或预防阿 尔茨海默病、皮克病、弥漫性卢伊体病、进行性核上性麻痹(Steel-Richardson 综合征)、多系统变性(夏-德综合征)、包括肌萎缩侧索硬化在内的运动神经 原疾病、变性共济失调、皮质基部变性、关岛的ALS-帕金森痴呆复合症 (ALS-Parkinson′s-Demenia complex of Guam)、亚急性硬化性全脑炎、亨廷 顿病、帕金森病、synucleinopathies、原发性进行性失语症、纹状体黑质变 性、马-约病/3型脊髓小脑性共济失调、橄榄体桥脑小脑变性、图雷特病、 延髓性麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓性肌萎缩(肯尼迪病)、 原发性侧索硬化、家族性痉挛性截瘫、韦-霍病、库格尔贝格-韦兰德病、 家族黑矇性白痴、桑德霍夫病、家族性痉挛病、Wohlfart-Kugelberg-Welander 病、痉挛性轻截瘫、进行性多灶性白质脑病、朊病毒病(如克-雅病、格-施 -沙病、库鲁病和致命性家族性失眠症)以及包括栓塞性闭塞和血栓性闭塞 在内的由脑缺血或梗塞形成引起的神经变性病症以及任何类型的颅内出 血(包括但不限于硬膜外、硬膜下、蛛网膜下和脑内)，以及颅内及脊柱内 损伤(包括但不限于挫伤、穿透、剪切、压缩和撕裂)。
另外，α7nACh受体激动剂如本发明的化合物可用于治疗与年龄相关 的痴呆和伴有记忆丧失的其它痴呆及病状，包括与年龄相关的记忆丧失、 衰老、血管性痴呆、弥漫性白质病(宾斯旺格病)、内分泌或代谢起因的痴 呆、头部创伤和弥漫性脑损伤痴呆、拳击员痴呆和额叶痴呆。参见，例如 WO 99/62505。因此，根据本发明，提供治疗患有与年龄相关的痴呆和伴 有记忆丧失的其它痴呆及病状的患者，特别是人的方法，其包括给予所述 患者有效量的式I-VIII的化合物。
因此，根据另一实施方案，本发明包括治疗患有由以下病症引起的记 忆障碍的患者的方法：例如由衰老引起的轻度认知障碍、阿尔茨海默病、 精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、抑郁、衰老、头部 创伤、中风、CNS缺氧、大脑衰老、多发性脑梗死性痴呆和其它神经病状 以及HIV和心血管疾病，所述方法包括给予有效量的式I-VIII的化合物。
已知淀粉样前体蛋白(APP)和从其衍生的Aβ肽，例如Aβ1-40、Aβ1-42和 其它片段与阿尔茨海默病的病理学有关。Aβ1-42肽不仅和神经毒性有关，而 且已知其抑制胆碱能递质功能。此外，已确定Aβ肽与α7nACh受体结合。 因此，阻断Aβ肽与α-7 nAChR结合的活性剂用于治疗神经变性疾病。参见， 例如WO 99/62505。另外，刺激α7nACh受体能保护神经元免于与Aβ肽相 关的细胞毒性。参见，例如Kihara T.等人，Ann.Neurol，1997，42，159。
因此，根据本发明的实施方案，提供治疗和/或预防阿尔茨海默病患者 中痴呆的方法，其包括给予所述患者治疗有效量的式I-VIII的化合物以抑 制淀粉样β肽(优选Aβ1-42)与nACh受体，优选α7nACh受体，最优选人 α7nACh受体结合(以及治疗和/或预防阿尔茨海默病的其它临床表现的方 法，所述临床表现包括但不限于认知和语言缺陷、失用症、抑郁症、妄想 和其它神经精神症状和病征以及运动与步态异常)。
本发明还提供治疗其它淀粉样变疾病，例如遗传性脑血管病、非神经 病性遗传性淀粉样蛋白(nonneuropathic hereditary amyloid)、唐氏综合征、 巨球蛋白血症、继发性家族性地中海热、穆-韦综合征、多发性骨髓瘤、与 胰腺和心脏相关的淀粉样变、慢性血液透析anthropathy和Finnish和Iowa 淀粉样变的方法。
另外已指出，烟碱受体在机体对酒精摄入的应答中起作用。因此， α7nACh受体的激动剂可用于治疗酒精戒断症和用于抗中毒疗法。因此， 根据本发明的实施方案，提供治疗患者酒精戒断症或用抗中毒疗法治疗患 者的方法，其包括给予所述患者有效量的式I-VIII的化合物。
α7nACh受体亚型的激动剂还可以用于针对与中风、缺血和谷氨酸诱 导的兴奋毒性有关的损伤的神经保护。因此，根据本发明的实施方案，提 供治疗患者以提供针对与中风、缺血和谷氨酸诱导的兴奋毒性有关的损伤 的神经保护的方法，其包括给予所述患者有效量的式I-VIII的化合物。
如上所述，α7nACh受体亚型的激动剂还可以用于治疗尼古丁成瘾、 诱导戒烟、治疗疼痛和治疗飞行时差反应、肥胖、糖尿病和炎症。因此， 根据本发明的实施方案，提供治疗患有尼古丁成瘾、疼痛、飞行时差反应、 肥胖和/或糖尿病的患者的方法，或者在患者中诱导戒烟的方法，其包括给 予所述患者有效量的式I-VIII的化合物。
炎性反射是应答炎性信号的自主神经系统反应。在感知炎性刺激后， 自主神经系统通过释放乙酰胆碱并激活巨噬细胞上的烟碱α7受体而通过 迷走神经反应。这些巨噬细胞又释放细胞因子。该途径的功能障碍与包括 类风湿性关节炎、糖尿病和脓毒症在内的人炎性疾病有关。巨噬细胞表达 烟碱α7受体，并且可能是该受体来调节胆碱能抗炎反应。因此，与巨噬细 胞上的α7nACh受体有亲和力的化合物可能用于包括类风湿性关节炎、糖 尿病和脓血症在内的人炎性疾病。参见，例如Czura，C J等人，J.Intern.Med.， 2005，257(2)，156-166。
因此，根据本发明的实施方案，提供治疗患有炎性疾病，例如但不限 于类风湿性关节炎、糖尿病或脓毒症的患者(例如哺乳动物如人)的方法， 其包括给予所述患者有效量的式I-VIII的化合物。
另外，由于式I-VIII的化合物与α7nACh受体的亲和力，它们的标记 衍生物(例如C11或F18标记的衍生物)可用于例如脑中受体的神经成像 (neuroimaging)。因此，使用这种标记的活性剂可进行受体的体内成像，例 如，使用PET成像。
记忆障碍的病状表现为学习新信息的能力的损伤和/或不能回忆以前 学习的信息。记忆障碍是痴呆的主要症状，也可能是与以下疾病有关的症 症：阿尔茨海默病、精神分裂症、帕金森病、亨廷顿病、皮克病、克-雅病、 HIV、心血管疾病和头部创伤以及与年龄相关的认知下降。
因此，根据本发明的实施方案，提供治疗忠有以下疾病的患者的方法： 例如轻度认知障碍(MCI)、血管性痴呆(VaD)、与年龄相关的认知下降 (AACD)、与直视心脏手术、心脏停博和/或全身麻醉有关的遗忘症、早期 接触麻醉药引起的记忆缺陷、睡眠剥夺引起的认知障碍、慢性疲劳综合征、 发作性睡病、与艾滋病相关的痴呆、与癫痫相关的认知障碍、唐氏综合征、 与酒精中毒相关的痴呆、药物/物质引起的记忆障碍、拳击员痴呆(拳师综 合征)和动物痴呆(例如狗、猫、马等)，所述方法包括给予所述患者有效量 的式I-VIII的化合物。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的特定综合征、 所述综合征的严重性、给药途径、剂量间隔的次数、所使用的特定化合物、 所述化合物的功效、毒理学特征、药物动力学特征以及任何有害副作用的 存在等考虑因素。
可以将本发明的化合物给予患者，例如哺乳动物，特别是人，其剂量 是对于α-7烟碱受体激动剂如上述已知的α-7烟碱受体激动剂化合物的常 规剂量水平。例如，所述化合物可以一剂或多剂给药，口服给药的剂量水 平为例如0.0001-10mg/kg/天，例如0.01-10mg/kg/天。单位剂型可含有例 如1-200mg活性化合物。对于静脉内给药，可以一剂或多剂给予所述化合 物。
在实施本发明的方法中，当然应该理解，所提及的特定缓冲剂、介质、 试剂、细胞、培养条件等并不意为限制性的，而是理解为包括本领域普通 技术人员认为在所讨论的问题的特定方面重要或有价值的所有相关物质。 例如，常常可能用另一种缓冲系统或培养基来代替原有的缓冲系统或培养 基，而仍得到即使不相同也是相似的结果。本领域技术人员充分了解这些 系统和方法，从而在不进行过度试验的情况下能够在使用本文公开的方法 中进行这样的代替，从而最好地达到他们的目的。
本发明的化合物也用作制备本发明的其它化合物的中间体。因此，例 如表现相对低活性的化合物也用于制备本发明的其它化合物。
现在将通过以下非限制性实施例进一步描述本发明。在实施这些实施 例的内容时，应该清楚地认识到，它们毫无疑义提示本领域技术人员关于 根据本发明所公开的方法的其它和不同的实施方案。
在前述和以下实施例中，所有的温度未校正地以摄氏度为单位给出； 且除非另外指明，所有的份和百分比均按重量计。
以上和以下引用的所有申请、专利和出版物的全部内容均引入本文作 参考。
采用以下方法和下文进一步描述的方法制备实施例1-54中的以下化 合物。
实施例
除非另外指明，所有谱图都由Bruker Instruments NMR在300MHz下 记录。偶合常数(J)的单位是赫兹(Hz)，并且所列的峰是相对于TMS(δ0.00 ppm)的。微波反应使用Personal Chemistry OptimizerTM微波反应器在2.5 mL或5mL Personal Chemistry微波反应器瓶中进行。除非另外指明，所有 反应均在200℃下进行600秒，并具有固定的维持时间ON。磺酸离子交 换树脂(SCX)购自Varian Technologies。分析HPLC在4.6mm×100mm Xterra RP18 3.5μ柱上，使用6分钟内20/80至80/20水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％ 甲酸)的梯度进行。制备HPLC在30mm×100mm Xterra RP18 5μ柱上，使 用8分钟内95/5至20/80水(0.1％甲酸)/乙腈(0.1％甲酸)的梯度进行。二环 酰胺的盐酸盐通过向二环酰胺的甲醇溶液中加入盐酸的乙醚溶液，接着分 离所得沉淀而制备。
代表性方法
I.酸合成
方法1
方法1提供从相应的苯硫酚制备取代的苯并异噻唑-3-羧酸。
向3-甲氧基苯硫酚(26.7mmol)在乙醚(20mL)中的溶液中滴加草酰氯 (43mmol)。将混合物加热回流1.5小时，冷却至室温，并真空浓缩。将所 得黄色油状物溶于二氯甲烷(50mL)中，冷却至0℃，并用氯化铝(32.0mmol) 分批处理。将混合物加热回流30分钟，冷却至室温，并在搅拌下倾入冰 水中。分离有机层，并依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤。将有 机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩。通过色谱法(4/1乙酸乙酯/己烷)纯 化残余物，得到6-甲氧基-1-苯并噻吩-2，3-二酮(47％)，为橙色固体。
向该二酮(0.44mmol)在30％氢氧化铵水溶液(2.0mL)中的混合物中加 入35％过氧化氢水溶液(0.2mL)，并将反应混合物保持12小时。过滤分离 沉淀的粉色固体，用水洗涤，并在高真空下干燥，得到6-甲氧基苯并异噻 唑-3-甲酰胺(42％)。
向该酰胺(5.46mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入10N氢氧化钠 (12mL)。将混合物加热回流12小时，冷却至室温，并通过缓慢加入浓盐 酸酸化至pH＜2。将有机层用二氯甲烷(2×)萃取，并用硫酸钠干燥。通过 色谱法(300/50/1二氯甲烷/甲醇/甲酸)纯化粗产物，得到6-甲氧基1，2-苯并 异噻唑-3-羧酸(89％)，为粉色固体。根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二环 [3.2.2]壬烷偶联。
通过该方法制备以下酸：
1，2-苯并异噻唑-3-羧酸
6-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸
6-乙氧基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸
6-三氟甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸
6-溴-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸
7-甲氧基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸
方法2
方法2提供将取代的二氢吲哚二酮转化为相应的吲唑-3-羧酸的方法。
将取代的二氢吲哚二酮转化为相应的吲唑-3-羧酸与关于吲唑-3-羧酸 所述的方法：Snyder，H.R.等人，J.Am.Chem.Soc.1952，74，2009基本上相 同。将取代的二氢吲哚二酮(22.1mmol)用1 N氢氧化钠(24mL)稀释，并在 50℃下加热30分钟。将暗红色溶液冷却至室温，并保持1小时。将反应 混合物冷却至0℃，并用亚硝酸钠(22.0mmol)在水(5.5mL)中的0℃溶液处 理。在0℃下，通过没在硫酸(2.3mL)在水(45mL)中的剧烈搅拌的溶液的 液面下的移液管加入该溶液。所述加入用时15分钟，并将反应物再保持 30分钟。在10分钟内将氯化锡(II)二水合物(52.7mmol)在浓盐酸(20mL) 中的冷(0℃)溶液加入反应混合物中，并将浆状物保持60分钟。过滤分离 沉淀的固体，用水洗涤，并干燥，得到定量的余量物料(mass balance)。将 该固体在乙酸(20mL/g)中重结晶，得到酸，为浅黄色固体。根据方法A将 该酸与1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷偶联。
根据该方法制备以下酸：
5-溴-1H-吲唑-3-羧酸
5-甲氧基-1H-吲唑-3-羧酸
5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酸
方法3
方法3提供从吲唑-3-酸制备5-硝基吲唑-3-酸的方法。
将乙基吲唑-3-酸转化为5-硝基吲唑-3-羧酸与关于甲基3-硝基苯甲酸 所述的方法：Kamm，O.；Segur，J.B.Org.Syn.Coll.Vol 1.1941，372基本上 相同。将吲唑-3-羧酸乙酯(73.7mmol)溶解在20mL浓硫酸中，并将反应混 合物冷却至0℃。在1小时的时间内滴加浓硫酸(12mL)和70％硝酸(12mL) 的混合物。将混合物在0℃下再搅拌1小时，并倾至碎冰(200g)上。真空 过滤收集固体，用几批水洗涤，并真空干燥。将干燥的固体悬浮在250mL 乙腈中，并将混合物加热回流2小时。将混合物冷却至室温，收集固体， 并真空干燥，得到5-硝基吲唑-3-羧酸乙酯(53％)，为无色固体。将该酯加 入10N氢氧化钠溶液中，并将悬浮液升温至60℃。2小时后，将溶液冷 却至室温，并酸化至pH～2。过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并干燥， 得到酸，为浅黄色固体。根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷 偶联。
方法4
方法4提供该溴化的羧酸酯与锌试剂之间偶联，形成烷基取代和芳基 取代的衍生物的方法。
在5mL微波反应容器中加入二(三苯基膦)二氯化钯(II)(0.030mmol， 0.1当量)和该溴代酯(0.30mmol)。将该容器抽空，并回充入氩气。在单独 的反应容器中，在室温下向氯化锌(1.2mmol，4当量)在四氢呋喃中的0.5M 溶液中加入格氏试剂(1.2mmol，4当量)的溶液。将悬浮液保持30分钟，并 将所有内容物经插管转移到该反应容器中。将该容器密封，并在100℃下 微波辐射600秒。用乙酸(0.5mL)终止反应物的反应，并浓缩。将残余物 用饱和碳酸氢钠稀释，并用9/1二氯甲烷/甲醇(5×40mL)萃取。干燥(硫酸 镁)合并的有机层，并浓缩。通过色谱法(1/1至0/1己烷/乙酸乙酯)纯化残 余物，得到酯。将该酯加入2N氢氧化钠溶液中，并将悬浮液升温至60℃。 2小时后，将溶液冷却至室温，并酸化至pH～2。过滤收集沉淀的固体， 用水洗涤，并干燥，得到酸，为灰白色至浅黄色固体。根据方法A将该酸 与1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷偶联。
噻唑的格氏试剂可商购获得。或者，可以根据Reeder，M.R.等人，Org. Proc.Res.Devel.2003，7，696中所述的方法制备芳基锂和相应的芳基锌试 剂。根据该方法制备噁唑的锌试剂和相关试剂。
根据该方法制备以下酸：
5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
5-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
6-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
6-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1H-吲唑-3-羧酸
6-环丙基-1，2-苯并异噻唑-3-羧酸
方法5
方法5提供从溴甲基苯胺制备吲唑羧酸的方法。(参见George V. DeLucca，美国专利6,313,110)
向溴甲基苯胺(1.00当量)在氯仿中的冷(水/冰浴)溶液(1.5mL/mol)中加 入乙酸酐(2.27当量)，保持温度低于40℃。将混合物在室温下搅拌1小时。 加入乙酸钾(0.29当量)，接着加入亚硝酸异戊酯(2.15当量)。将反应混合物 加热回流过夜。在旋转蒸发仪上除去挥发物。向残余物中加入水(0.65 L/mol)，并再次将混合物真空浓缩。向残余物中加入盐酸(11N，1L/mol)， 剧烈搅拌混合物，并加热至50℃保持2小时。将混合物冷却至室温，并用 50％氢氧化钠水溶液将pH调节至10，同时保持温度低于25℃。将混合物 用水(0.65L/mol)稀释，并用乙酸乙酯(2×1.2L/mol)萃取。将合并的萃取液 用盐水(1L/mol)洗涤，并用无水硫酸钠干燥。将有机溶液过滤通过硅胶短 柱(plug)。用乙酸乙酯进一步洗脱该短柱。在真空旋转蒸发仪上除去溶剂， 并用庚烷(1L/mol)研制残余物。过滤收集固体物质，用庚烷漂洗，并干燥， 得到溴吲唑，收率为60-70％。
在室温下，向该溴吲唑(1.00当量)在无水THF(7L/mol)中的溶液中分 几批加入氢化钠(60％，于矿物油中，1.11当量)。将所得溶液在室温下搅 拌30分钟，接着在干冰/丙酮浴中冷却。向反应混合物中加入仲丁基锂(1.3 M，于环己烷中，2.11当量)，保持温度低于-50℃。将混合物在-50℃下搅 拌2小时。在低于-40℃的温度下将无水二氧化碳鼓入反应混合物中1小时。 将反应物升温至室温，同时保持二氧化碳的稳定气流通过混合物。加入盐 水(6L/mol)，并用浓盐酸将混合物的pH调节至5。用温热的乙酸乙酯(3× 8L/mol)萃取混合物。将合并的萃取液用少量盐水洗涤，用无水硫酸钠干 燥，并浓缩。通过硅胶色谱法或者通过结晶法纯化产物，得到酸，收率为 30-60％。根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷偶联。
通过该方法制备以下酸：
1H-吲唑-4-羧酸。
方法6
方法6详细描述从2，5-二溴硝基苯制备苯并异噁唑-3-羧酸。
在30分钟内将丙二酸二乙酯(12.6g，79mmol)加入氢化钠(3.16g，132 mmol)在二甲亚砜(60mL)中的悬浮液中。反应物温度升至60℃，并且混合 物变清。加入1，4-二溴-2-硝基苯(10g，36.0mmol)，并将溶液在100℃下保 持2小时。将反应混合物冷却至室温，并倾入冰(300g-400g)中。过滤分 离沉淀的固体，并干燥，得到11.0g产物(89％)。
用2N氢氧化钠溶液(32mL，63mmol)稀释该酯(11.0g，32.0mmol)，并 将反应混合物在室温下保持16小时。将水层用二氯甲烷(20mL)萃取，并 酸化。过滤分离沉淀的固体，并干燥，得到7.00g该酸(89％)。
将硫酸(1mL)加入该酸(7.00g，27.0mmol)在乙醇(60ml)中的溶液中。 将反应混合物升温至回流，保持2小时，并减压浓缩。将残余物在乙酸乙 酯(250mL)和饱和碳酸钠(50mL)之间分配，并用饱和碳酸钠溶液(50mL) 和盐水(50mL)洗涤有机层。将有机层干燥(硫酸钠)并浓缩，得到8.00g (98％)该酯，为液体。
在氮气氛下，用在乙醇(1.0L)中的钠(33.5g，1.46mol)形成乙醇钠。
将亚硝酸异戊酯(225mL)加入在10L三颈圆底烧瓶中的该酯(420g， 1.46mol)在乙醇(3L)中的溶液中，并将混合物升温至60℃。滴加由在乙醇 (1L)中的金属钠(33.5g，1.46mmol)制备的乙醇钠溶液，并将反应混合物保 持2小时。将反应混合物冷却至室温，并用2N盐酸中和。用乙酸乙酯(4× 2L)萃取反应混合物，将合并的有机层用水(2×1L)和盐水(2×1L)洗涤， 并干燥(硫酸钠)。通过色谱法(1/1-0/1己烷/乙酸乙酯)纯化残余物，得到110 g产物(28％)。
在0℃和氮气氛下，将10％钯炭(1.5g)和三乙胺(7.5g，82.4mmol)加入 6-溴苯并异噁唑-3-羧酸乙酯(20g，0.081mol)在乙醇(300ml)中的溶液中。 抽空除去氮气氛，用氢气代替，并将反应混合物保持1小时。抽空除去氢 气氛，用氮气代替，并过滤通过硅藻土(Celite)除去钯。用乙醇(3×50mL) 洗涤滤饼，并浓缩滤液。将残余物溶于二氯甲烷(200mL)中，用水(4×50mL) 洗涤溶液，干燥(硫酸钠)并蒸发，得到13.0g产物，为黄色固体(96％)。用 氢氧化钠将该酯皂化，得到酸。根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二环[3.2.2] 壬烷偶联。
参考文献：Angell，R.M.；Baldwin，I.R.；Bamborough，P.；Deboeck，N.M.； Longstaff，T.；Swanson，S.WO 04/010995 A1
使用该方法制备以下酸：
1，2-苯并异噁唑-3-羧酸
方法7
方法7提供用酮捕获吲唑芳基锂及与3-氨基奎宁环偶联，形成杂环衍 生物的方法。
通过与2倍过量的二碳酸二叔丁酯反应，然后用氢氧化钠处理而从该 酸制备6-溴吲唑-3-羧酸叔丁酯。在0℃下，向氢化钠(60％矿物油分散液) (4.8mmol)在四氢呋喃(40mL)中的悬浮液中缓慢加入6-溴吲唑-3-羧酸叔 丁酯(4.0mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液。在0℃下搅拌0.5小时后，将 混合物冷却至-78℃，并加入叔丁基锂在戊烷(5.1mmol)中的1.7M溶液。 在-78℃下0.5小时后，滴加四氢吡喃-4-酮(5mmol)在四氢呋喃(1mL)中的 溶液。将混合物在-78℃下搅拌1小时，并升温至0℃。用饱和氯化铵水溶 液终止反应混合物的反应，并将混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL) 之间分配。分离有机层，用盐水(50mL)洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩。通过 色谱法(70/30乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到6-(4-羟基四氢吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(68％)，为无色固体。
将6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(0.86mmol)溶于三 氟乙酸(3mL)中，并将混合物在室温下保持16小时。真空除去溶剂，用乙 酸乙酯研制残余物，得到6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸(76％)。
将6-(4-羟基四氢吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸叔丁酯(1.0mmol)溶于三 氟乙酸(5mL)、三乙基硅烷(2mL)和二氯甲烷(3mL)中，并将混合物回流 16小时。真空除去溶剂，并用乙酸乙酯研制残余物，得到6-(四氢吡喃-4- 基)-1H-吲唑-3-羧酸(60％)，为茶色固体。
根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷偶联。
使用该方法制备以下酸：
5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸
6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸
5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸
6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-3-羧酸
方法8
方法8提供制备6-硝基吲唑-3-酸及与二环碱偶联，形成硝基取代的衍 生物的方法。
将3-碘-6-硝基吲唑(1mmol)、氰化铜(I)(2mmol)和N，N-二甲基甲酰胺 (3mL)加入5mL微波反应容器中。将该容器密封，并在185℃下微波辐射 600秒。将反应混合物在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)之间分配，并将混 合物过滤通过硅藻土。收集有机层，用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并浓缩， 得到122mg 3-氰基-6硝基吲唑和6-硝基吲唑的10/1混合物，为黄色固体。 将3-氰基-6硝基吲唑和6-硝基吲唑的10/1混合物溶于10 N氢氧化钠中， 并将亮橙色溶液在100℃下加热1小时。将混合物冷却至室温，并用3 N 盐酸小心酸化(pH＝1)。分离固体，并用EtOAc研制，得到51mg 6-硝基 吲唑-3-羧酸，为棕色固体。根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬 烷偶联。
使用该方法制备以下酸：
6-硝基-1H-吲唑-3-羧酸
方法9
方法9提供从3-溴-4-硝基苯酚制备5-二氟甲氧基吲唑-3-酸的方法。
将3-溴-4-硝基苯酚(10.0mmol)加入氢氧化钠(29.0mmol)在N，N-二甲 基甲酰胺(15mL)中的悬浮液中，并将悬浮液在室温下保持15分钟。将反 应混合物冷却至0℃，并用氯二氟乙酸乙酯(20.0mmol)处理。将反应混合 物在70℃下加热16小时，并浓缩。用冰水(200mL)稀释残余物，并用乙 酸乙酯(3×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到二氟甲 醚，收率为75％，为黄色油状物。
在0℃下，将丙二酸二乙酯(328mmol)滴加入氢化钠(328mmol)在二甲 亚砜(40mL)中的悬浮液中。将反应混合物加热至60℃，并保持0.5小时。 滴加该二氟甲醚(149mmol)在二甲亚砜(80mL)中的溶液，并将反应混合物 在100℃下加热5小时。将冷却的溶液倾入冰水中，并用二氯甲烷(3×100 mL)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到粗二酯，收率为 112％，为油状物。将该二酯(167mmol)、氢氧化钠(500mmol)和水(335mL) 合并，并在60℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷 (3×100mL)洗涤水层。用浓盐酸将水层的pH小心调节至1，并将反应混 合物在60℃下加热1小时。将悬浮液冷却至5℃，过滤收集固体，并干燥， 得到酸，收率为61％。
在0℃下将乙酰氯(203mmol)滴加入乙醇(300mL)中。0.5小时后，加 入该酸(101mmol)，并将反应混合物加热回流15小时。浓缩反应混合物， 并将残余物在二氯甲烷(200mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)之间分配。用二 氯甲烷(2×200mL)进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩， 得到酯，收率为60％，为棕色油状物。
将该酯(60.4mmol)溶于乙醇(103mL)中，用水(71mL)稀释，并用氯化 铵(243mmol)和铁粉(301mmol)处理。将反应混合物加热回流10分钟，将 悬浮液过滤通过硅藻土，并用乙醇将滤饼洗涤三次。浓缩滤液，将残余物 悬浮于2 N盐酸中，并剧烈搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(3×50mL)洗涤水 层，并用5M氢氧化钠将pH调节至9-10。用氯仿(3×100mL)萃取水层， 并干燥(硫酸镁)合并的有机层。将乙酸酐(392mmol)、亚硝酸异戊酯(291 mmol)和乙酸钾(51.0mmol)加入有机层中，并将悬浮液加热回流16小时。 蒸发溶液，并将残余物在饱和碳酸氢钠(50mL)和二氯甲烷(100mL)之间分 配。用二氯甲烷(2×100mL)进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层 并浓缩，得到N-乙酰基吲唑酯，收率为79％，为棕色油状物。
将该酯(63.8mmol)、氢氧化钠(193mmol)和水(65mL)合并，并将反应 物在60℃下保持24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(3×50mL)洗涤水 层。用浓盐酸将水层调节至pH 1。过滤收集沉淀的固体，用水和二氯甲烷 洗涤，并干燥，得到酸，收率为27％。根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二 环[3.2.2]壬烷偶联。
根据该方法制备以下酸：
5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酸
方法10
方法10提供从4-硝基苯酚制备6-二氟甲氧基吲唑-3-酸的方法。
将4-硝基苯酚(162mmol)加入氢氧化钠(485mmol)在N，N-二甲基甲酰 胺(150mL)中的悬浮液中，并将悬浮液在室温下保持15分钟。将反应混合 物冷却至0℃，并用氯二氟乙酸乙酯(329mmol)处理。将反应混合物在70℃ 下加热16小时，并浓缩。将残余物用冰水(200mL)稀释，并用乙酸乙酯(3 ×100mL)萃取。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到二氟甲醚，收率 为59％，为黄色油状物。
将该硝基醚(149mmol)溶于乙醇(37.5mL)中，用水(25mL)稀释，并用 氯化铵(84.7mmol)和铁粉(105mmol)处理。将反应混合物加热回流30分 钟，并将悬浮液过滤通过硅藻土。用乙醇将滤饼洗涤三次，并浓缩合并的 滤液。将残余物溶于水中，并用5M氢氧化钠将pH调节至9-10。用乙酸 乙酯(3×100mL)水层萃取，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到黄色 油状物。将该油状物溶于乙酸酐(23.5mmol)中，并将反应混合物在室温下 保持16小时。用水(50mL)稀释反应混合物，并用碳酸氢钠固体中和。过 滤分离沉淀的固体，用水洗涤，并干燥，得到乙酰胺，收率为62％，为浅 黄色固体。
将乙酸酐(19.6mmol)加入该乙酰胺(13.2mmol)在氯仿(20mL)中的溶 液中，并将反应混合物加热至回流。滴加发烟硝酸(16.0mmol)，并将反应 混合物在回流下保持30分钟。用水(20mL)稀释冷却的溶液，并用二氯甲 烷(3×10mL)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到硝基酰 胺，收率为83％。
将该酰胺(11.0mmol)、氢氧化钠(43.8mmol)和水(10mL)合并，并将反 应混合物在60℃下保持1.5小时。将反应物冷却至室温，过滤分离沉淀的 固体，用水洗涤，并干燥，得到苯胺，收率为98％，为浅黄色固体。
将苯胺(15.7mmol)与40％氢溴酸(14.3g)和水(10mL)混合，并将反应 混合物升温至80-90℃以使苯胺完全溶解。将反应混合物冷却至0℃，并在 15分钟的时间内加入亚硝酸钠(23.2mmol)在水(5.3mL)中的溶液。将溶液 在0-5℃下保持40分钟，并过滤。将溴化铜(I)(18.8mmol)溶于40％氢溴 酸(21mL)中，并冷却至0℃。将重氮盐的溶液缓慢加入该铜溶液中，并将 混合物在0-10℃下保持30分钟。将反应混合物在60℃下加热30分钟，然 后在100℃下加热10分钟以确保反应完全。将反应混合物冷却至室温，并 用二氯甲烷(3×40mL)萃取。用1M氢氧化钠、水、1N盐酸和水洗涤合 并的有机层。干燥(硫酸镁)有机层并浓缩，得到硝基溴化物，收率为76％， 为浅黄色固体。
在0℃下，将丙二酸二乙酯(25.7mmol)滴加入氢化钠(25.8mmol)在二 甲亚砜(5mL)中的悬浮液中。将反应混合物升温至60℃并保持30分钟。 滴加该硝基溴化物(11.7mmol)在二甲亚砜(7mL)中的溶液，并将反应混合 在100℃下加热5小时。将冷却的溶液倾入冰水中，并用二氯甲烷(3×100 mL)萃取水层。干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到粗二酯，为油状物。 将该二酯(11.7mmol)、氢氧化钠(35mmol)和水(20mL)合并，并在60℃下 加热1小时。将反应混合物冷却至室温，并用二氯甲烷(3×100mL)洗涤水 层。用浓盐酸将水层的pH小心调节至1，并将反应混合物在60℃下加热 1小时。将悬浮液冷却至0℃，过滤收集固体，并干燥，得到酸，收率为 64％。
在0℃下，将乙酰氯(15.3mmol)滴加入乙醇(50mL)中。30分钟后，加 入该酸(7.69mmol)，并将反应混合物加热回流15小时。浓缩反应混合物， 并将残余物在二氯甲烷(20mL)和饱和碳酸氢钠(10mL)之间分配。用二氯 甲烷(2×20mL)进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得 到酯，收率为94％，为棕色油状物。
在0℃下，将乙酸酐(6.0mL)加入该酯(3.64mmol)和乙酸(7.0mL)的悬 浮液中。在15分钟内分批加入锌粉(14.6mmol)，并将反应混合物在0℃下 保持30分钟，然后在室温下保持1.5小时。再加入锌粉(6.15mmol)，并将 反应物保持3小时。将悬浮液过滤通过硅藻土，并浓缩滤液。将残余物在 饱和碳酸氢钠(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。用乙酸乙酯(3×20mL) 进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的有机层并浓缩，得到乙酰胺，收率 为92％，为棕色油状物。
将乙酸酐(13.7mmol)、亚硝酸异戊酯(13.7mmol)和乙酸钾(2.04mmol) 加入该乙酰胺(3.92mmol)在氯仿(20mL)中的溶液中，并将悬浮液加热回流 16小时。蒸发溶液，并将残余物在饱和碳酸氢钠(10mL)和二氯甲烷(20mL) 之间分配。用二氯甲烷(2×20mL)进一步萃取水层，干燥(硫酸镁)合并的 有机层并浓缩，得到粗品N-乙酰基吲唑酯，为棕色油状物。
将该酯(3.36mmol)、氢氧化钠(10mmol)和水(5mL)合并，并将反应物 在60℃下保持24小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(3×30mL)洗涤水层。 用浓盐酸将水层调节至pH1，过滤收集沉淀的固体，用水和二氯甲烷洗涤， 并干燥，得到酸，收率为26％。根据方法A将该酸与1，4-二氮杂[3.2.2]壬 烷偶联。
使用该方法制备以下酸：
6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-3-羧酸
方法11
方法11提供采用三信条件从相应的苄氧基吲唑酯制备烷氧基吲唑酸 的方法。
将氮杂二羧酸二异丙酯(0.618mmol)滴加入5-羟基-1-(2-三甲基硅烷基 乙氧基甲基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(0.594mmol)、1-甲基-3-吡咯烷醇(0.594 mmol)和三苯基膦(0.594mmol)在四氢呋喃(3.6mL)中的溶液中。将反应物 保持16小时并浓缩。通过色谱法(100/0至90/10乙酸乙酯[70/30/2乙酸乙 酯/甲醇/二甲基乙胺]纯化残余物，得到醚产物，收率为49％。将该酯皂化， 得到酸，根据方法A将该酸与1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷偶联。
采用该方法制备以下酸：
5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧基)-1-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基-1H-吲 唑-3-羧酸
II.偶联和衍生化方法
代表性方法A
方法A提供二环碱和羧酸之间偶联，形成甲酰胺衍生物的方法。
实施例1：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-4H-色烯-4-酮甲酸盐

在25℃下，向该羧酸(0.502mmol)、1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(0.502 mmol)和HATU(0.603mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入 N，N-二异丙基乙胺(2.01mmol)，并将反应混合物保持10小时。将反应混 合物加样于SCX柱上，用甲醇洗涤，并用氨在甲醇中的2 N溶液洗脱产 物。通过制备HPLC纯化残余物，得到产物，收率为25％。1H NMR(CD3OD) δ8.48(s，1H)，8.43(s，1H)，8.19(dd，J＝9.0，1.6，1H)，7.86(td，J＝7.2，1.7， 1H)，7.62(d，J＝8.5，1H)，7.56(td，J＝7.1，1.0，1H)，4.20(m，1H)，3.83(m，2 H)，3.61-3.42(m，6H)，2.40-2.12(m，4H)；LC/MS(EI)tR 1.76 min，m/z 299 (M++1)。
采用该一般方法制备以下化合物：
实施例2：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为29％。LC/MS(EI)tR 2.4min，m/z 271(M++1)。
实施例3：6-环丙基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑 甲酸盐

通过方法A制备，收率为70％。LC/MS(EI)tR 4.75min，m/z 328 (M++1)。
实施例4：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.43min，m/z353(M++1)。
实施例5：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.42min，m/z 353(M++1)。
实施例6：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.41min，m/z 355(M++1)。
实施例7：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H- 吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.44min，m/z 355(M++1)。
实施例8：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噁唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.78min，m/z 272(M++1)。
实施例9：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(硝基)-1H-吲唑

通过方法A制备，收率为60％。LC/MS(EI)tR 1.33min，m/z 316 (M++1)。
实施例10：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(乙氧基)-1，2-苯并异噻 唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为70％。LC/MS(EI)tR 3.44min，m/z 331(M++1)。
实施例11：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1，2-苯并 异噻唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为70％。LC/MS(EI)tR 4.41min，m/z372(M++1)。
实施例12：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-7-(甲氧基)-1，2-苯并异噻 唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为66％。LC/MS(EI)tR 2.94min，m/z 318(M++1)。
实施例13：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(甲氧基)-1H-吲唑甲酸 盐

通过方法A制备，收率为60％。LC/MS(EI)tR 3.55min，m/z 301(M++1)。
实施例14：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(甲氧基)-1H-吲唑甲酸 盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.02min，m/z 301(M++1)。
实施例15：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑 甲酸盐

通过方法A制备，收率为40％。LC/MS(EI)tR 4.42min，m/z 355(M++1)。
实施例16：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(三氟甲氧基)-1H-吲唑 甲酸盐

通过方法A制备，收率为30％。LC/MS(EI)tR 4.33min，m/z 355(M++1)。
实施例17：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为80％。LC/MS(EI)tR 3.18min，m/z 354(M++1)。
实施例18：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噻唑-2-基)-1H-吲 唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.45min，m/z 354(M++1)。
实施例19：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲 唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.45min，m/z 338(M++1)。
实施例20：4-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为74％。LC/MS(EI)tR 1.61min，m/z 272(M++1)。
实施例21：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(硝基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为60％。LC/MS(EI)tR 1.32min，m/z 316(M++1)。
实施例22：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(5-甲基-1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.55min，m/z 368(M++1)。
实施例23：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(4-甲基-1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.20min，m/z 368 (M++1)。
实施例24：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为80％。LC/MS(EI)tR 2.44min，m/z 288(M++1)。
实施例25：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(甲氧基)-1，2-苯并异噻 唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为70％。LC/MS(EI)tR 3.82min，m/z 318(M++1)。
实施例26：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(2-噻吩基)-1H-吲唑甲 酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.78min，m/z 353(M++1)。
实施例27：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.24min，m/z 368(M++1)。
实施例28：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2- 基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.03min，m/z 368(M++1)。
实施例29：6-溴-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑甲酸 盐

通过方法A制备，收率为64％。LC/MS(EI)tR 3.69min，m/z 367(M++1)。
实施例30：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲 唑甲酸盐

通过方法A制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.5min，m/z 338(M++1)。
实施例31：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑 甲酸盐

通过方法A制备，收率为6％。LC/MS(EI)tR 4.62min，m/z 337(M++1)。
实施例32：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑 甲酸盐

通过方法A制备，收率为6％。LC/MS(EI)tR 2.13min，m/z 337(M++1)。
实施例33：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-5-(四氢-2H-吡喃-4-基氧 基)-1H-吲唑甲酸盐

通过方法A制备，接着接触盐酸水溶液，收率为17％。LC/MS(EI)tR 4.27min，m/z 370(M++1)。
代表性方法B
方法B提供二环碱胺和醛之间偶联，形成叔胺衍生物的方法。
实施例34：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-6-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮 甲酸盐和(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-6-甲氧基-2，3-二氢 -4H-色烯-4-酮甲酸盐的混合物

将氰基硼氢化钠(0.0980mmol)加入6-甲氧基-4-氧代-4H-色烯-3-甲醛 (0.490mmol)和1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(0.490mmol)在甲醇(3.00mL)中 的溶液中，并将反应混合物保持10小时。将反应混合物转移至SCX柱上， 用甲醇洗涤，并用氨在甲醇中的2 N溶液洗脱产物。通过制备HPLC纯化 残余物，得到产物，收率为4％，为1，2和1，4还原产物的混合物。1HNMR (CD3OD)δ8.27(s，0.5H)，8.21(s，0.5H)，7.56(d，J＝9.0，0.5H)，7.54(d，J＝ 2.9，0.5H)，7.38(dd，J＝9.0，3.0，0.5H)，6.89(d，J＝2.9，0.5H)，6.76(dd，J＝ 8.9，2.9，0.5H)，6.68(d，J＝8.9，0.5H)，4.87(s，1H)，4.27-4.22(m，0.5H)， 4.07-4.01(m，0.5H)，3.89(s，1.5H)，3.77(s，1.5H)，3.46-3.29(m，3.5H)， 3.11-2.46(m，3.5H)，2.53-2.19(m，3H)，2.09-1.93(m，3H)；LC/MS(EI)tR 1.55 min，m/z 315(M++1)。
采用该一般方法制备以下化合物：
实施例35：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-5-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮 甲酸盐和(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-5-甲氧基-2，3-二氢 -4H-色烯-4-酮甲酸盐的混合物

通过方法B制备，收率为4％。LC/MS(EI)tR 1.35min，m/z 315(M++1)。
实施例36：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-7-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮 甲酸盐和(3E)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基亚甲基)-7-甲氧基-2，3-二氢 -4H-色烯-4-酮甲酸盐的混合物

通过方法B制备，收率为3％。LC/MS(EI)tR 1.51min，m/z 315(M++1)。
代表性方法C
方法C提供还原硝基二环碱甲酰胺，形成苯胺衍生物的方法。
实施例37：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-胺二甲酸盐

将10％钯炭(200mg)加入(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基)-(5-硝基-1H- 吲唑-3-基)甲酮(3.8mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中。将反应混合物在氢 气氛(60psi)下保持16小时。接着过滤(硅藻土)除去催化剂，用甲醇洗涤滤 饼，并浓缩合并的滤液，得到产物，收率为89％。1HNMR(CD3OD)δ 8.30 (s，1H)，7.52(s，2H)，4.30(m，2H)，4.20(m，1H)，3.50-3.30(m，6H)， 2.40-2.20(m，2H)，2.20-1.90(m，2H)；LC/MS(EI)tR 1.53min，m/z 286 (M++1)。
代表性方法D
方法D提供氨基二环碱甲酰胺和异氰酸酯之间偶联，形成脲衍生物的 方法。
实施例38：N-[3-(1，3-二氮杂二环[3.2.2]壬-3-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-N’-(3- 甲氧基苄基)脲甲酸盐

将3-甲氧基苄基异氰酸酯(0.53mmol)加入该胺(100mg，0.4mmol)在 吡啶(4mL)中的溶液中，并将所得混合物在室温下保持16小时。浓缩反应 混合物，并通过制备HPLC纯化残余物，得到产物，收率为60％，并得到 二酰化产物，收率为20％。1HNMR(CD3OD)δ8.35(宽，2H)，8.07(s，1H)， 7.51(d，J＝9.0，1H)，7.43(d，J＝9.0，1H)，7.24(dd，J＝6.0，9.0，1H)，6.92 (m，2H)，6.79(m，1H)，4.55(m，2H)，4.35(s，2H)，3.75(s，3H)，3.60-3.40 (m，6H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)；LC/MS(EI)tR 3.99min，m/z 449(M++1)。
采用该一般方法制备以下化合物：
实施例39：N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]-N’-(4- 氟苄基)脲甲酸盐

通过方法D制备，收率为30％。LC/MS(EI)tR 3.52min，m/z 437(M++1)。
实施例40：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-N-(4-氟苄基)-5-({[(4-氟 苄基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酰胺甲酸盐

通过方法D制备，收率为10％。LC/MS(EI)tR 4.19min，m/z 599 (M++1)。
实施例41：N-环戊基-N’-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5- 基]脲甲酸盐

通过方法D制备，收率为40％。LC/MS(EI)tR 3.01min，m/z 397(M++1)。
实施例42：N-环戊基-5-{[(环戊基氨基)羰基]氨基}-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2] 壬-4-基羰基)-1H-吲唑-1-甲酰胺甲酸盐

通过方法D制备，收率为10％。LC/MS(EI)tR 4.16min，m/z508(M++1)。
实施例43：N-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]吡咯烷 -1-甲酰甲酸盐

通过方法D制备，收率为50％。LC/MS(EI)tR 2.44min，m/z 383(M++1)。
方法E
方法E提供氨基二环碱甲酰胺和氯甲酸酯之间偶联，形成氨基甲酸酯 衍生物的方法。
实施例44：[3-(1，3-二氮杂二环[3.2.2]壬-3-基羰基)-1H-吲唑-5-基]氨基甲酸 苄酯甲酸盐

将氯甲酸苄酯(0.56mmol)加入该胺(0.4mmol)在吡啶(4mL)中的溶液 中，并将反应混合物在室温下保持16小时。浓缩反应混合物，并通过制 备HPLC纯化残余物，得到产物，收率为30％，得到二酰化产物，收率为 10％，并得到N-(1)-苄基化产物(实施例45)，收率为5％。1H NMR(CD3OD) δ8.35(宽，2H)，7.60-7.30(m，7H)，5.20(s，1H)，4.60(m，2H)，4.25(m，1H)， 3.70-3.40(m，6H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)；LC/MS(EI)tR 3.74 min，m/z 420(M++1)。
采用该一般方法制备以下化合物：
实施例45：[1-苄基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-基]氨 基甲酸苄酯甲酸盐

通过方法E制备，收率为5％。LC/MS(EI)tR 4.06min，m/z 510(M++1)。
代表性方法F
方法F提供氨基二环碱甲酰胺和酰氯之间偶联，形成酰胺衍生物的方 法。
实施例46：N-[1-(环丙基羰基)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H- 吲唑-5-基]环戊烷甲酰胺甲酸盐

将环丙烷碳酰氯(0.4mmol)加入3-(2-氮杂二环[3.2.2]壬-2-基羰基)-1H- 吲唑-5-胺(0.4mol)在吡啶(4mL)中的溶液中，并将反应混合物在室温下保 持16小时。浓缩反应混合物，并通过制备HPLC纯化残余物，得到产物， 收率为50％，并得到二酰化产物，收率为20％。1H NMR(CD3OD)δ8.31(s， 1H)，8.29(s，1H)，7.55(s，1H)，4.50(m，2H)，4.30(m，1H)，3.70-3.50(m，6 H)，2.50-2.30(m，2H)，2.30-2.10(m，2H)，1.85(m，1H)，0.97(m，2H)，0.88 (m，2H)；LC/MS(EI)tR 2.41min，m/z 354(M++1)。
采用该一般方法制备以下化合物：
实施例47：N-[1-(环丙基羰基)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H- 吲唑-5-基]环戊烷甲酰胺甲酸盐

通过方法F制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 3.60min，m/z 423(M++1)。
代表性方法G
方法G提供氨基二环碱甲酰胺和磺酰氯之间偶联，形成磺酰胺衍生物 的方法。
实施例48：N-[3-(1，4)-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基]-1H-吲唑-5-基]-1-甲 基-1H-咪唑-4-磺酰胺甲酸盐

将1-甲基咪唑-4-磺酰氯(0.4mmol)加入3-(2-二氮杂二环[3.2.2]壬-2-基 羰基)-1H-吲唑-5-胺(0.4mmol)在吡啶(4mL)中的溶液中，并将反应混合物 在室温下保持16小时。浓缩反应混合物，并通过制备HPLC纯化残余物， 得到产物，收率为50％。1H NMR(CD3OD)δ8.39(s，1H)，7.85(宽，1H)， 7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.28(d，J＝9.0，1H)，7.27(d，J＝9.0，1H)，4.50 (m，2H)，4.30(m，1H)，3.65(s，3H)，3.50-3.30(m，6H)，2.50-2.30(m，2H)， 2.30-2.10(m，2H)；LC/MS(EI)tR 1.72min，m/z 431(M++1)。
代表性方法H
方法H提供溴化二环碱甲酰胺和一取代的环状脲之间偶联，形成脲衍 生物的方法。
实施例49：1-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6- 基]-3-异丙基咪唑烷-2-酮甲酸盐

将甲苯(8mL)和(R)-(+)-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-联萘(0.2mmol)的混 合物用氮气脱气4分钟，接着在80℃下加热，直至(R)-(+)-2，2’-二(二苯基 膦基)-1，1’-联萘彻底溶解。将溶液冷却至室温，并加入乙酸钯(0.09mmol)。 搅拌混合物，直至乙酸钯彻底溶解。在氮气氛下，将所得黄色溶液加入6- 溴-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑(0.33mmol)、1-异 丙基咪唑烷-2-酮(0.5mmol)和碳酸铯(0.39mmol)的混合物中。将反应混合 物在150℃下微波辐射360秒。过滤除去无机沉淀，并浓缩滤液。通过制 备HPLC纯化残余物，得到产物，收率为75％。1H NMR(CD3OD)δ8.17(s， 1H)，8.03-7.93(m，2H)，4.30-4.05(m，2H)，3.92(t，J＝7.14，2H)，3.70(t，J＝ 5.7，2H)，3.54(t，J＝7.1，2H)，3.20-3.00(m，6H)，1.22(d，J＝6.78，36H)； LC/MS(EI)tR 3.10min，m/z 415(M++1)。
采用该一般方法制备以下化合物：
实施例50：1-[3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6- 基]-3-甲基咪唑烷-2-酮甲酸盐

通过方法H制备，收率为69％。LC/MS(EI)tR2.47min，m/z 386 (M++1)。
代表性方法I
方法I提供二环碱和羧酸之间偶联，形成甲酰胺衍生物和将这些衍生 物转化为其盐酸盐的方法。
实施例51：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4- 基)-1H-吲唑盐酸盐

将N，N-二异丙基乙胺(7.0mL)加入6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑 -3-羧酸(11.9mmol)和1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬烷(10.0mmol)在N，N-二甲基 甲酰胺(80mL)和四氢呋喃(60mL)中的溶液中。15分钟后，加入N，N，N’，N’- 四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲六氟磷酸盐(12.1mmol)，将反应混合物 在室温下保持36小时，并浓缩至棕色淤渣。将残余物用9/1二氯甲烷/甲 醇(100mL)稀释，并用2/1饱和碳酸氢钠/水洗涤(25mL)。用9/1二氯甲烷 /甲醇(4×50mL)反萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，用硅胶(15g) 处理，并浓缩。采用50/50至0/100乙酸乙酯/(70/30/1)乙酸乙酯/甲醇/氢氧 化铵的梯度，通过色谱法纯化残余物。
将游离碱悬浮在乙醇/乙酸乙酯(4/1，100mL)中并升温至沸点。将反应 混合物冷却至室温，并滴加乙酰氯(505μL)，导致沉淀立刻形成。1小时后， 收集沉淀的固体，干燥并接着在沸腾的甲醇(60mL)中重结晶。通过将固体 悬浮在95/5乙醇/水中，使非均相混合物升温至100℃，并使悬浮液冷却至 室温而进一步纯化产物。过滤分离固体，用冷乙醇洗涤，并干燥，得到分 析纯产物，收率为57％。1H NMR(CD3OD)δ7.57(d，J＝8.7，1H)，7.28(s，1 H)，7.18(d，J＝8.6，1H)，6.06(s，1H)，4.76(m，1H)，4.14-4.05(两个m， rotomers，4H)，3.76(t，J＝5.3，2H)，3.54-3.34(两个m，rotomers，6H)， 2.31-1.92(三个m，6 H)；LC/MS(EI)tR 2.68min，m/z 353(M++1)。
采用该一般方法制备以下化合物：
实施例52：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-6-(1，3-噁唑-2-基)-1H-吲 唑盐酸盐

通过方法I制备，收率为20％。LC/MS(EI)tR 2.53min，m/z 338(M++1)。
代表性方法J
方法J提供将芳基醚脱甲基化，得到苯酚的方法。
实施例53：3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6-醇甲酸盐

将三溴化硼在二氯甲烷(10mL)中的1.0M溶液加入(1，4-二氮杂二环 [3.2.2]壬-4-基)-(6-甲氧基苯并[d]异噻唑-3-基)甲酮(2.06mmol)在1，2-二氯 乙烷(20mL)中的悬浮液中。将悬浮液在50℃下加热16小时，并冷却至室 温。用甲醇(50mL)终止反应混合物的反应，并浓缩至干。将残余物用甲醇 稀释，并加样于SCX柱上。用甲醇(50mL)、在甲醇(60mL)中的2 M氨洗 涤，并浓缩氨洗液。通过色谱法[1/1至0/1乙酸乙酯/(70/30/1乙酸乙酯/甲 醇/氢氧化铵)]，接着通过制备HPLC纯化残余物，得到产物，收率为21％。 1H NMR(CD3OD)δ8.35(s，1H)，8.01和8.00(两个d，J＝8.9，1H)，7.37(d， J＝1.9，1H)，7.05和7.04(两个dd，J＝8.9，2.2，1H)，4.99(m，1H)，4.47(m， 0.3H)，4.25(m，0.7H)，4.07(m，1.3H)，3.64(m，0.3H)，3.53-3.34(m，5H)， 2.45-2.27(m，2H)，2.26-2.04(m，2H)；LC/MS(EI)tR 2.47min，m/z 304 (m++1)。
代表性方法K
方法K提供苯酚和醇偶联，形成醚类似物的方法。
实施例54：6-(环丙基甲氧基)-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1，2-苯 并异噻唑甲酸盐

将氮杂二羧酸二异丙酯(0.396mmol)滴加入3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2] 壬-4-基羰基)-1，2-苯并异噻唑-6-醇(0.359mmol)、环丙基甲醇(0.432mmol) 和三苯基膦(0.541mmol)在四氢呋喃(2.2mL)中的溶液中。将反应混合物在 室温下保持16小时，接着浓缩反应混合物。采用50/50至0/100乙酸乙酯 /[(70/30/1)乙酸乙酯/甲醇/氢氧化铵]的梯度，通过色谱法纯化残余物。通过 制备HPLC进一步纯化化合物，得到产物，收率为39％。1H NMR(CD3OD) δ8.06和8.05(两个d，J＝9.0ea，1H)，7.56(d，J＝1.8，1H)，7.14和7.13(两 个dd，J＝8.7，2.2ea，1H)，5.00(m，0.79H)，4.50(m，0.34H)，4.25(t，J＝5.6， 0.68H)，4.09(t，J＝5.6，1.34H)，3.95(d，J＝6.9，2H)，3.63(t，J＝5.7，0.70H)， 3.62-3.36(m，5H)，2.45-2.37(m，2H)，2.26-2.02(两个m，2H)，1.37-1.27(m， 1H)，0.69-0.62(m，2H)，0.42-0.37(m，2H)；LC/MS(EI)tR 3.91min，m/z 358 (M++1)。
采用上述方法不能制备以下化合物。但是，相信采用本领域普通技术 人员已知的替代常规合成方法可以制备这些化合物。
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-N-(3-甲氧基苄基)-5-({[(3-甲氧 基苄基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-甲酰胺及其药学可接受的盐，
3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基甲基)-8-(甲氧基)-4H-色烯-4-酮及其药 学可接受的盐，
N，1-二丁基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-胺及其 药学可接受的盐，或
N-丁基-3-(1，4-二氮杂二环[3.2.2]壬-4-基羰基)-1H-吲唑-5-胺及其药学 可接受的盐。
实施例55：[3H]MLA结合
材料：
大鼠脑：Pel-Freez Biologicals，CAT No.56004-2
蛋白酶抑制剂混合片：Roche，CATNo.1697498
膜制备物
将在20体积(w/v)含蛋白酶抑制剂(每50ml一片)的0.32M冰冷的蔗 糖中的大鼠脑用polytron在设定11下匀浆10秒，然后在1000g、4℃下离 心10分钟。将上清液在20000g、4℃下再次离心20分钟。将沉淀再悬浮 于结合缓冲液(200mM TRIS-HCl，20mM HEPES，pH 7.5，144mM NaCl， 1.5mM KCl，1mM MgSO4，2mM CaCl2，0.1％(w/v)BSA)中，并将膜制备物 贮存于-80℃下。
对于饱和测定，200μl于结合缓冲液中的测定混合物含有200μg膜蛋 白、0.2-44nM[3H]MLA。用lμM MLA定义非特异性结合。用2nM[3H] MLA和期望范围的化合物进行竞争测定。将测定混合物在22℃下温育2 小时，然后使用Tomtec收集器用在结合缓冲液中的0.3％PEI预浸泡的 GF/B滤纸收集。用结合缓冲液将滤纸洗涤三次，并用Trilux计数放射性。
本发明的优选化合物的结合亲和力为5nM至21μM，特别是5nM至 2.5μM。
可以通过用本发明一般或具体描述的反应物和/或操作条件代替前述实 施例中所用的反应物和/或操作条件来重复前述实施例并取得类似的成功。
虽然例示了本发明的特定化合物的制备，但是本领域普通技术人员清 楚，可以在不背离本发明的构思或范围的情况下改变和修改本发明。
本申请要求于2004年5月7日提交的美国临时申请60/568,696、2004 年5月27日提交的美国临时申请60/574,712和2004年11月10日提交的 美国临时申请60/629,469的优先权，本文引入其全部公开内容作为参考。