使用上转换纳米颗粒和近红外(NIR)光的光可调人工晶状体
阅读：689发布：2020-09-07
专利汇可以提供使用上转换纳米颗粒和近红外(NIR)光的光可调人工晶状体专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本公开内容涉及包含上转换 纳米晶 体和光活性组合物的组合物以及使用这些组合物来调节 治疗 近视和其他眼状况的方法。在某些情况下，该方法使用 近红外 辐照来调整光可调晶状体的屈光 力 。其他方法直接改进巩膜的机械强度。，下面是使用上转换纳米颗粒和近红外(NIR)光的光可调人工晶状体专利的具体信息内容。
1.一种组合物，包含：
(a)可光聚合预聚物；
(b)紫外可见光引发剂；以及
(c)至少一种类型的上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化所述紫外可见光引发剂的至少一种波长的光。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述可光聚合预聚物包括聚乙二醇(PEG)、聚[烷基或二烷基]硅氧烷、聚[甲基]丙烯酸酯、聚(氨基酸)、聚(氨基酸)-共聚物、聚碳水化合物、蛋白质、或多糖主链。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其中所述可光聚合预聚物包括丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯基团、丙烯酰胺基团、甲基丙烯酰胺基团、烯丙氧基基团、肉桂酰基基团或乙烯基基团。
4.如权利要求2所述的组合物，其中所述多糖包括聚(透明质酸)、硫酸皮肤素、硫酸软骨素或硫酸角质素。
5.如权利要求2所述的组合物，其中所述蛋白质是天然弹性蛋白或工程弹性蛋白。
6.如权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中所述光引发剂是I型光引发剂或II型光引发剂。
7.如权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中所述光引发剂包括苯乙酮部分、二苯甲酮部分、苯偶姻醚部分、苯偶酰缩酮部分、α-二烷氧基苯乙酮部分、烷基酰苯部分、α-羟基烷基酰苯部分、α-氨基烷基酰苯部分、呫吨酮部分、或噻吨酮部分。
8.如权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述光引发剂包括以下中的至少一种：苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、蒽醌-2-磺酸的钠盐、苯偶酰、苯偶姻、苯偶姻醚(例如，乙基醚、甲基醚、异丙基醚、异丁基醚)、二苯甲酮、3,3',4,4'-二苯甲酮四羧酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲基氨基)-4'-吗啉基苯丁酮、4,4'-双(二乙基氨基)二苯甲酮、4,4'-双(二甲基氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4'-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、4-(二甲基氨基)二苯甲酮、4,4'-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、曙红Y、4'-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、荧光素、3'-羟基苯乙酮、4'-羟基苯乙酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-巯基噻吨酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、甲基苯甲酰甲酸酯、2-甲基-4'-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4'-苯氧基苯乙酮、或噻吨-9-酮。
9.如权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括镧系元素离子。
10.如权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括Er、Gd、Ho、Tm、Y、或Yb的离子中的一种或更多种。
11.如权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括掺杂有Er、Gd、Tm、Y、或Yb中的一种或更多种的NaGdF4、NaYF4、BaF2、KYF4、或BaGdF5。
12.如权利要求1至11中任一项所述的组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括掺杂有Er或Tm和Yb中的一种或更多种的NaYF4、BaF2、CaF2、LaF2、KYF4、Y2O3、Y2O2S、或BaGdF5(NaYF4:Yb，Er/Tm)。
13.如权利要求1至12中任一项所述的组合物，其中所述至少一种类型的上转换纳米晶体是六角形片状物。
14.如权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述至少一种类型的上转换纳米晶体的一部分被表面改性以提供氨基基团、羧酸基团、羟基基团、或硫醇基团、或其组合。
15.如权利要求1至14中任一项所述的组合物，还包含紫外可见光阻断剂。
16.如权利要求15所述的组合物，其中所述紫外可见光阻断剂是苯并三唑化合物。
17.如权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物适于用作可植入的光可调晶状体。
18.一种包括用近红外波长的光辐照光可调晶状体(LAL)的方法，所述光可调晶状体包含权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述光可调晶状体的所述辐照导致所述光可调晶状体的折射性质的变化。
19.一种包括用近红外波长的光辐照光可调晶状体(LAL)的方法，所述光可调晶状体包含：
(a)可光聚合预聚物材料，在所述可光聚合预聚物材料中分布(分散或溶解)
(b)紫外可见光引发剂；
(c)至少一种类型的上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化所述紫外可见光引发剂的至少一种波长的光；以及
(d)任选地，紫外可见光阻断剂；
其中所述光可调晶状体的所述辐照导致所述光可调晶状体的折射性质的变化。
20.如权利要求18或19所述的方法，其中所述LAL还包含单独的聚合物基质，所述可光聚合预聚物材料、所述紫外可见光引发剂和所述至少一种类型的上转换纳米晶体被分布在所述聚合物基质中。
21.如权利要求18至20中任一项所述的方法，其中在辐照之前，所述LAL被植入在患者的眼睛中。
22.如权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述光可调晶状体(LAL)的折射性质是所述LAL的折射率、流体分布、形状、或局部密度或总密度、或这些性质中的两种或更多种。
23.如权利要求18至22中任一项所述的方法，还包括确定光学性质的变化被需要或被期望。
24.一种改变患者中的组织的机械性质和/或化学性质的方法，所述方法包括用近红外光的波长辐照光活性直接治疗组合物，其中所述光活性直接治疗组合物：
(a)包含
(i)紫外可见光引发剂，
(ii)至少一种类型的上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化所述紫外可见光引发剂的至少一种波长的光；
(iii)任选的交联化合物；以及
(iv)任选的紫外可见光阻断剂，以及
(b)邻近或接触或已经渗透所述组织；其中，
所述辐照导致所述患者中的组织的机械性质和/或化学性质的变化。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述机械性质和/或化学性质是所述组织的拉伸强度、抗压强度、挠曲强度、模量、伸长率、或韧性。
26.如权利要求24或25所述的方法，其中所述组织是眼组织。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述眼组织包括角膜和/或巩膜的至少一部分。
28.如权利要求26所述的方法，其中所述眼组织包括筛板的至少一部分。
29.如权利要求24至28中任一项所述的方法，其中所述患者具有或处于发展眼变形状况的风险，所述眼变形状况包括退行性近视、普通近视或巩膜葡萄肿中的一种或更多种。
30.如权利要求24至29中任一项所述的方法，其中所述光引发剂化合物包括苯乙酮部分、二苯甲酮部分、苯偶姻醚部分、苯偶酰缩酮部分、α-二烷氧基苯乙酮部分、烷基酰苯部分、α-羟基烷基酰苯部分、α-氨基烷基酰苯部分、呫吨酮部分、或噻吨酮部分。
31.如权利要求24至30中任一项所述的方法，还包括将所述光活性直接治疗组合物局部地或通过注射施用至所述患者的所述组织。
32.如权利要求24至31中任一项所述的方法，其中所述组织是眼组织，并且所述光活性直接治疗组合物直接治疗所述眼变形状况或直接降低所述眼变形状况的风险。
33.如权利要求24至32中任一项所述的方法，其中所述组织是眼组织，并且治疗有效量的所述光活性直接治疗组合物通过加强所述眼组织、稳定所述眼组织的形状、改变所述眼组织的形状、或其组合来治疗所述眼变形状况的症状。
34.如权利要求24至33中任一项所述的方法，其中暴露于光涉及通过诊断成像确定的所述巩膜的区域。
35.如权利要求24至34中任一项所述的方法，其中暴露于光涉及通过超声成像、光学相干断层成像术(OCT)成像、OCT多普勒成像、或磁共振成像(MRI)确定的所述巩膜的区域。
使用上转换纳米颗粒和近红外(NIR)光的光可调人工晶状体
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求2015年5月14日提交的美国申请序号62/161,415的优先权的权益，为了所有目的，该申请的内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及包含光可调晶状体的组合物，以及使用这些组合物来调节治疗近视和其他眼状况的程序。在某些情况下，该方法使用近红外辐照来调节光可调晶状体(light adjustable ocular lens)的屈光力，或直接改进巩膜的机械强度。
[0004] 背景
[0005] 在整个亚洲，特别是在中国、日本、新加坡、和台湾，近视是迅速增长的问题，在这些地方近视达到了流行性的比例。即使在美国和欧盟的某些国家(例如，意大利)，近视的发病率一直在明显增加。虽然大部分近视用屈光矫正(refractive correction)是可治疗的，但是具有高度近视(>8屈光度)的某些患者发展成引起中心视力损失(central visual)的黄斑的退行性变化。这些退行性变化用眼镜、隐形眼镜(contact lens)、或角膜屈光手术(LASIK)是不可治疗的。屈从于退行性近视的高度近视的眼睛发展成脉络膜视网膜组织的进行性巩膜变薄和拉伸，导致在后极(posterior pole)的区域中的外翻(葡萄肿)。虽然葡萄肿可能在生命的第四个或第五个十年发展，但是视力损失常常在10-20年后发生。事实上，退行性近视是许多亚洲国家中视力损失的主要原因。目前，对于减慢表征退行性近视的发展的进行性眼轴向延长和巩膜变薄，不存在有效的疗法。
[0006] 光可调晶状体(LAL)是光学装置，它的折射性质可以在其制造和插入到人类眼睛中之后被改变。光可调晶状体(LAL)可以具有分散在聚合物基质中的折射调节组合物。在晶状体已经被植入到眼睛中并且折射稳定已经存在之后，测量先存在的光学象差或由外科手术引起的光学象差。为了校正这些光学象差(例如，球光焦度(spherical power)、像散现象、球面象差等)，将对应量的紫外可见辐射应用至LAL，这通过改变LAL的形状、LAL的折射率、或两者来改变晶状体的光学性质。在其中晶状体的部分已经暴露以选择性地并且在空间上调节屈光力的一次或若干次辐照之后，全部晶状体被辐照以“锁入(lock in)”调节的晶状体内。
[0007] 现有工作描述了使用紫外辐照(320nm-400nm)，用于LAL的手术后光强调整(post-operative power adjustment)。例如，在325nm处操作的氦镉(HeCd)激光器和用于在334nm和365nm处的发射线的光谱过滤的汞(Hg)弧光灯已经被用于调节LAL的屈光力。另外，现有工作还提及在355nm处操作的三倍频率激光二极管泵浦固态YAG激光器、在350nm-360nm之间操作的氩离子激光器、氘放电灯、和用任何窄带光谱过滤器操作的宽带氙:汞灯是用于对光可调材料和晶状体进行紫外辐照测试的有用的源。
[0008] 然而，存在与这些源中的每种有关的潜在的安全问题。相干源(例如，激光)被狭窄地聚焦并且具有可以对视网膜组织引起永久性损伤的高的辐照度。此外，这样的源必须被栅格化穿过晶状体，这要求复杂的光束控制和增加的成本。从经济问题(成本和可用性)和安全问题(相干的相对于非相干的)的观点来看，延长的或更扩散的、非相干的源例如弧光灯提供了更有吸引力的解决方案，但是对于在辐照光可调晶状体中使用，该源必须被衰减多达1000倍。因此，灯的不适当使用、机械故障或电气故障可以导致应用高的辐照度以及对眼结构的辐射暴露，引起损伤。综合起来，在本领域中对于调节晶状体以便增加获得的光强变化、降低锁入所需的剂量、以及改进程序的视网膜安全特性的方法存在需求。
[0009] 还另外，由进行性近视引起的屈光不正可以通过眼镜、隐形眼镜、角膜屈光手术、或人工晶状体(intraocular lenses)来校正，但是这些方法仅提供暂时的减轻，并且不阻止由眼组织(ocular tissue)的拉伸引起的视力损失。此外，治疗退行性近视的当前手段是最低限度有效的。已经做出多种尝试来阻止近视的进展，在从滴眼液至手术的范围内，具有最小的效力或没有被证实的长期效力。当前，不存在阻止在退行性近视中发生的过度眼放大的已证实的手段。
[0010] 退行性近视通常与巩膜变薄和拉伸相关，其原因并未被完全理解，但巩膜的机械强度的降低是有贡献的因素。充分增加巩膜的拉伸强度或模量将阻止眼放大并且降低近视的进展。此类疗法将不仅在具有初期退行性近视的患者中是有用的，而且在具有早期发病近视的患者中是有用的，以阻止进展成更高程度的屈光不正。
[0011] 考虑到用于治疗近视的当前疗法的限制，需要没有这样的限制的新的疗法。本发明解决了此需求的至少某些方面。
[0012] 概述
[0013] 本公开内容涉及包含光可调晶状体(LAL)的组合物、和提供和校正插入到患者的眼睛中的此类LAL的方法、改变这些LAL的折射性质的方法、用于例如通过原位聚合或交联来加强眼组织的方法。
[0014] 本公开内容的某些特定的实施方案包括光活性组合物(photoactive composition)，所述光活性组合物包含：
[0015] (a)至少一种紫外可见光引发剂；
[0016] (b)任选的可光聚合预聚物(photopolymerizable prepolymer)；
[0017] (c)至少一种类型的上转换材料(upconverting material)、优选地上转换纳米晶体，所述上转换材料当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化紫外可见光引发剂的至少一种波长的光。
[0018] 在这些实施方案的某些独立的方面中，存在任选的可光聚合预聚物。在这些实施方案的其他独立的方面中，不存在任选的可光聚合预聚物。
[0019] 在这些实施方案的其他方面中，光活性组合物适于用作光可调晶状体(LAL)、优选地可植入的LAL。在这些实施方案的某些中，LAL还包含单独的聚合物基质，可光聚合预聚物、紫外可见光引发剂和至少一种类型的上转换纳米晶体被分布在所述聚合物基质中。
[0020] 在这些实施方案的某些方面中，光活性组合物或LAL(或两者)还包含紫外可见光阻断剂。
[0021] 在这些光活性组合物或LAL中使用的典型的材料在本文中别处被描述。优选地，这些材料是生物相容的和/或适合于植入患者中、更优选地植入人类患者中。光活性组合物适合于植入或沉积在眼睛中，并且在某些情况下，某些有关的组合物(被指定为“光活性直接治疗组合物(photoactive direct treatment composition)”)被直接沉积在巩膜上，在巩膜处所述有关的组合物可以渗滤到巩膜组织中。
[0022] 在某些实施方案中，至少一种类型的上转换纳米晶体包括镧系元素离子，例如Er、Gd、Ho、Tm、Y、或Yb的离子中的一种或更多种。使用含Tm的纳米晶体似乎是优选的。此类上转换纳米晶体的例证性实例包括但不限于掺杂有Er、Gd、Tm、Y、或Yb中的一种或更多种的NaGdF4、NaYF4、BaF2、KYF4、或BaGdF5。某些特定的实例包括NaYF4:Yb，Er/Tm；NaYF4:Yb，Er；NaYF4:Yb，Tm；NaYF4:Yb，Er/Gd；LaF2:Yb，Tm。此类上转换纳米晶体可以具有任何合适的形状，但六角形片状物(hexagonal platelet)似乎是优选的。这些纳米晶体还可以用有机部分来表面改性以有助于使这些纳米晶体与组合物的其他组分相容。
[0023] 其他实施方案包括用于通过用至少一种波长的近红外光辐照所公开的光可调晶状体(LAL)或光活性组合物来使用LAL或组合物中的一种和使LAL或组合物中的一种改性的方法，所述LAL或光活性组合物可以或可以不被植入到患者的眼睛中，其中辐照导致光可调晶状体或组合物的折射性质的变化。此辐照可以位于LAL或组合物的一个或更多个部分中，或辐照可以被应用至全部LAL或组合物。在至少某些情况下，折射性质的此变化是预聚物材料的部分聚合或完全聚合、共聚合、或交联的结果。在LAL还包含可光聚合预聚物、紫外可见光引发剂、和上转换纳米晶体被分布在其中的单独的聚合物基质的情况下，关于可光聚合预聚物的聚合、共聚合、或交联，单独的聚合物基质可以是惰性的，使得光聚合的预聚物在单独的聚合物基质中形成光聚合的聚合物的袋状物(pocket)或缠绕的网络。在其他情况下，单独的聚合物基质的材料可以与可光聚合预聚物共聚合或交联。取决于辐照的性质和在LAL或组合物中的材料的分布，产生的主体可以包含聚合的、共聚合的或交联的聚合物的局部网络或分布网络。
[0024] 还其他的实施方案包括用于通过用近红外光辐照所公开的光活性组合物中的一种来使用所公开的组合物中的一种和使所公开的组合物中的一种改性以直接改变患者中的组织的至少一种机械性质和/或化学性质的方法，其中光活性组合物优选地邻近或接触或已经渗透该组织。在此类实施方案中，被改变的机械性质和/或化学性质可以是组织的拉伸强度、抗压强度、挠曲强度、模量、伸长率、韧性、或这些性质中的两种或更多种的组合。
[0025] 在此类方法中，组织通常是眼组织，并且可以是角膜和/或巩膜的至少一部分和/或筛板的一部分。在某些实施方案中，该方法还包括将光活性组合物直接施用至患者的组织。这可以局部地或通过注射进行。在组织是眼组织的情况下，光活性组合物可以通过球后注射被直接施用至组织。
[0026] 在本文公开的方法的某些实施方案中，患者具有或处于发展眼变形状况(ocular deformation condition)的风险，所述眼睛变形状况包括退行性近视、普通近视(regular myopia)或巩膜葡萄肿中的一种或更多种。对于此类患者，可以应用该方法来解决、阻止或抑制状况的进一步进展。
[0028] 当结合附图阅读时，进一步地理解本申请。为了说明主题的目的，在附图中示出主题的例示性实施方案。然而，本公开的主题不限于所公开的具体的方法、装置、和系统。此外，附图不一定按比例绘制。在附图中：
[0030] 图2(A-H)示出UCNP和其使用980nm光的上转换的分析。图2(A)示出TEM图像，该TEM图像示出纳米颗粒单分散性；图2(B)示出颗粒的尺寸；图2(C)示出纳米颗粒的电子衍射；以及图2(D)(紫色溶液)示出结构NaYF4:Yb/Tm(20％/0.2％)的UCNP的光子上转换。对结构NaYF4:Yb/Er(20％/2％)的UCNP进行类似的表征(图2(E-G))，表示可调光子上转换(tunable photon upconversion)(图2(H)，绿色溶液)。颗粒的尺寸是约30nm。
[0031] 图3示出血红蛋白和黑色素的吸收光谱。注意在980nm处的最小吸收用于活化所公开的光活性组合物中的一种。
[0032] 图4示出将LAL注射到后极巩膜的区域中的表示。
[0033] 图5(A)示出使LAL交联的代表性程序的图示。在将光活性直接治疗组合物适当扩散到后极巩膜之后，进行经由瞳孔的辐照以实现巩膜交联。图5(B)示出使用增强的深度成像(光学相干断层成像术(OCT))的作为靶的后巩膜的表示。
[0034] 例证性实施方案的详述
[0035] 本公开内容涉及提供和校正插入到患者的眼睛中的光可调晶状体(LAL)的方法、改变这些LAL的折射性质的方法、用于例如通过使组合物与眼组织原位聚合或交联来加强眼组织的方法、以及允许这些方法的组合物。
[0036] 光提供优于用于控制聚合的其他刺激的许多明显的优点。强度和颜色可以被调整并且用于在特定的时间和位置以相对高的精确度远程活化范围广泛的材料。然而，光引起的聚合的大部分实例是受限的，因为它们的光化学反应需要使用高能量紫外线或可见光，高能量紫外线或可见光均不能深深地穿透到组织中，并且这两者可以引起对周围组织的不需要的损伤。
[0037] 克服此问题的吸引人的策略是使用近红外(NIR)光，例如通过使用吸收NIR的上转换纳米颗粒来引起通常由紫外线或可见光催化的相同的反应。本公开内容认识到此类方法在眼状况的治疗中的可能的效用，眼状况包括退行性眼状况，例如近视。
[0038] 本公开内容使用利用NIR光的策略，该策略利用吸收NIR的纳米颗粒，包括镧系元素掺杂的上转换纳米颗粒(UCNP)。此类纳米颗粒具有将NIR转换成较短较波长、较高能量辐射(被描述为“上转换”的过程)的独特的发光性质。此类UCNP提供许多优点，包括低的自发荧光、大的反斯托克斯位移(anti-Stokes shift)、可调发射、以及对光漂白的高的抗性，使得UCNP适合于重复成像。此外，UCNP是非闪烁的、较少光散射，具有低的细胞毒性并且即使在深的组织中也可以被活化，因为用于活化的NIR在组织的光学透明窗(optical transparency window)内。因此，使用长波长光化学(例如，NIR光和UCNP)似乎提供了用于开发安全且有效的LAL的理想的平台。
[0039] 本发明人认识到使用上转换纳米颗粒(UCNP)作为眼组合物(ocular composition)例如LAL中的引发剂和光吸收源，从而将辐照的波长从近紫外移动至较长的波长，将消除与LAL的调节和锁入相关的许多安全问题。这些系统可以用>750nm或甚至>
900nm的光辐照，并用于在将与当前LAL技术相容的较低波长进行光化学。如本文描述的，浓度必须被控制至允许光化学发生同时遮蔽视网膜的水平。在某些实施方案中，将光引发剂附接至纳米颗粒以增加体系的效率是有用的。UCNP在其表面被多种光活性基团容易地官能化。此类体系的第一优点是增加的安全性，因为光在近紫外范围之外。
900nm的光辐照，并用于在将与当前LAL技术相容的较低波长进行光化学。如本文描述的，浓度必须被控制至允许光化学发生同时遮蔽视网膜的水平。在某些实施方案中，将光引发剂附接至纳米颗粒以增加体系的效率是有用的。UCNP在其表面被多种光活性基团容易地官能化。此类体系的第一优点是增加的安全性，因为光在近紫外范围之外。
[0040] UCNP的使用允许晶状体在没有初始锁入程序的情况下被调节并且是稳定的。UCNP需要充足的光子通量来活化并且紫外线阻挡将防止直接活化光引发剂(在溶液中或被附接至UCNP的表面)。此特征组合在本晶状体制剂(present lens formulation)的情况下，将消除问题中的两种。由于体系将不会被环境光(ambient light)活化，所以晶状体在其被插入和锁入的时间之间将不必被保护。在没有所需的锁入的情况下，晶状体可以按照需要在合理长的时间段内被调节多次。如果必要，可以使用>900nm的安全光束来最终锁入晶状体。体系的另外的优点是通过消除锁入步骤和消除在锁入之前对眼睛的保护的需要而易于使用。如果需要，体系还允许在延长的时间段内多次调节和安全锁入。
[0041] 本发明可以通过参照结合附图和实施例进行的以下描述而更容易地理解，附图和实施例全部形成本公开内容的一部分。应理解，本发明不限于本文中描述的或示出的具体的产物、方法、条件或参数，并且本文中使用的术语仅通过实例的方式用于描述特定的实施方案的目的且不意图是对任何要求保护的发明的限制。类似地，除非另外具体地陈述，否则关于用于改进的可能的作用机制或模式或理由的任何描述意味着仅是例证性的，并且本文的发明不受用于改进的任何此类建议的作用机理或模式或理由的正确性或不正确性约束。在整个本文中，认识到这些描述涉及组合物以及制备和使用所述组合物的方法。换言之，在本公开内容描述或要求保护与组合物或者制备或使用组合物的方法相关的特征或实施方案的情况下，应理解，此类描述或权利要求意图使这些特征或实施方案延伸至这些上下文中的每个中的实施方案(即组合物、制备方法和使用方法)。
[0042] 光活性组合物
[0043] 本公开内容的某些特定的实施方案包括光活性组合物，所述光活性组合物包含：
[0044] (c)至少一种紫外可见光引发剂；
[0045] (d)至少一种任选的可光聚合预聚物；
[0046] (c)至少一种类型的上转换材料、优选地上转换纳米晶体，所述上转换材料当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化紫外可见光引发剂的至少一种波长的光。在某些方面中，这些组合物还包含紫外可见光阻断剂。如本文使用的，“适合于活化紫外可见光引发剂的光的波长”(或类似术语)是在紫外可见光范围内的、具有比辐照光能量更高的能量的光的波长。
[0047] 在这些实施方案的某些独立的方面中，存在任选的可光聚合预聚物。在这些实施方案的其他独立的方面中，不存在任选的可光聚合预聚物。这些后者组合物-即，不存在任选的可光聚合预聚物的组合物-在本文中被称为“光活性直接治疗组合物”。在这种情况下，光活性直接治疗组合物基本上由以下组成：
[0048] (a)至少一种紫外可见光引发剂；
[0049] (b)任选的紫外可见光阻断剂；以及
[0050] (c)至少一种类型的上转换材料、优选地上转换纳米晶体，所述上转换材料当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化紫外可见光引发剂的至少一种波长的光，其中特别的技术特征是在被近红外(NIR)光辐照之后，这些材料使邻近的材料例如巩膜的一种或更多种化合物聚合或交联的能力。
[0051] 在其他实施方案中，光活性组合物包含聚合物基质材料。此类聚合物基质材料可以用于界定LAL的结构和性质。在本文中别处更多描述的这些聚合物基质材料关于聚合和/或交联可以是惰性的，或可以包含能够与类似的材料、添加的预聚物、或其他合适地官能化的材料这样聚合、共聚合或交联的取代基官能团。
[0052] 预聚物
[0053] 如在本文中别处另外描述的，预聚物可以包括能够在通过由至少一种紫外可见光引发剂活化来合适地引发之后，聚合、共聚合、和/或交联的有机单体或无机单体、低聚物、大分子单体、或其混合物或其组合。此类预聚物可以包含能够与其他类似地或互补地官能化的基团聚合、共聚合、或交联的可聚合部分。在本发明的特定的方面中，预聚物可以被认为是无活性的，并且在本发明的特定的上下文中，呈不可聚合的形式，直到被光引发剂活化。在分子活化之后，分子聚合或交联，从而增加模量和/或加强巩膜。在特定的实施方案中，例如，聚合在单体中发生和/或利用巩膜组织中的一种或更多种分子例如胶原发生。在其他特定的实施方案中，聚合包括在巩膜分子周围的单体的聚合，所述单体例如胶原、糖胺聚糖、蛋白聚糖、透明质素(hyaluronan)、基于硫酸皮肤素和硫酸软骨素的蛋白聚糖、和小蛋白聚糖、核心蛋白聚糖以及双糖链蛋白聚糖。
[0054] 例示性可聚合基团或部分包括官能团例如烯基基团、烯丙基基团、环状醚(例如，环氧基)基团、环状缩醛基团、环状硅氧烷基团、二烯基团、内酯基团、内酰胺基团、乙烯基基团、末端乙烯基醚基团、亚乙烯基基团、N-乙烯基咔唑基团、或[甲基]丙烯酸酯基团。在某些实施方案中。合适的可交联基团的其他实例包括但不限于乙酰氧基、烷氧基、氨基、酸酐、芳氧基、羧基、烯氧基(enoxy)、环氧基、卤化物、异氰基、烯属(olefinic)、以及喔星。可光聚合预聚物的特别有用的实例包括[甲基]丙烯酸酯、聚[甲基]丙烯酸羟基烷基酯(polyhydroxyalkyl[meth]acrylate)、[甲基]丙烯酰胺、烯丙氧基、肉桂酰基、苯乙烯、乙烯基吡咯烷酮、和/或其混合物。
[0055] 包含双键的可聚合单体的实例包括丙烯酸烷基酯、丙烯酸芳基酯、丙烯酸羟基烷基酯、丙烯酸环烷基酯(任选地包含O)或氨基丙烯酸酯(amino acrylate)；或甲基丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸羟基烷基酯、甲基丙烯酸环烷基酯(任选地包含O原子)或氨基甲基丙烯酸酯(amino methacrylate)，例如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸苯酯或丙烯酸2-羟基乙酯、丙烯酸四氢糠酯、丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸环己酯或甲基丙烯酸乙酯；丙烯酸羟基烷基酯例如丙烯酸2-羟基乙酯；丙烯酸醚烷基酯(etheralkyl acrylate)例如丙烯酸2-甲氧基乙酯；丙烯酸烷氧基或芳氧基-聚(亚烷基二醇)酯例如丙烯酸甲氧基聚(乙二醇)酯、丙烯酸乙氧基聚(乙二醇)酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、甲氧基聚(丙二醇)丙烯酸酯、甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙二醇)丙烯酸酯、或其混合物；丙烯酸氨基烷基酯例如丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(DMAEA)；氟丙烯酸酯；丙烯酸甲硅烷基酯；磷丙烯酸酯例如亚烷基二醇磷酸丙烯酸酯(alkylene glycol phosphate acrylate)；甲基丙烯酸单体例如甲基丙烯酸或其盐；甲基丙烯酸烷基酯；甲基丙烯酸环烷基酯；甲基丙烯酸烯基酯或甲基丙烯酸芳基酯例如甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸月桂基酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸苯酯或甲基丙烯酸萘酯；甲基丙烯酸羟基烷基酯例如甲基丙烯酸2-羟基乙酯或甲基丙烯酸2-羟基丙酯；甲基丙烯酸醚烷基酯例如甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯；甲基丙烯酸烷氧基或芳氧基-聚(亚烷基二醇)酯例如甲氧基聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、乙氧基聚(乙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯、甲氧基聚(乙二醇)-聚(丙二醇)甲基丙烯酸酯或它们的混合物；甲基丙烯酸氨基烷基酯例如甲基丙烯酸2-(二甲基氨基)乙酯(DMAEMA)；氟甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸2,2,2-三氟乙酯；甲基丙烯酸甲硅烷基酯例如3-甲基丙烯酰基丙基三甲基硅烷；和磷甲基丙烯酸酯例如亚烷基二醇磷酸甲基丙烯酸酯、羟乙基咪唑烷酮甲基丙烯酸酯、羟乙基咪唑啉酮甲基丙烯酸酯、或甲基丙烯酸2-(2-氧代-1-咪唑烷基)乙酯。
[0056] 还可以使用有机硅丙烯酸酯(silicone acrylate)。另外的例示性可聚合部分包括丙烯腈、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、N-取代的(甲基)丙烯酰胺、乙烯基酯例如乙酸乙烯酯、乙烯基醚例如异丁基乙烯基醚、苯乙烯、烷基苯乙烯和卤代苯乙烯、N-乙烯基吡咯烷酮、氯乙烯或1,1-二氯乙烯。另外的例示性可聚合部分包括：乙烯基芳香族单体例如苯乙烯或被取代的苯乙烯(例如α-甲基苯乙烯)、丙烯腈、丙烯酰胺或被取代的丙烯酰胺、4-丙烯酰基吗啉、N-羟甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺或被取代的甲基丙烯酰胺、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、丙烯酰氯、N-羟甲基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酰氨基丙基三甲基氯化铵(MAPTAC)、衣康酸、马来酸或其盐、马来酸酐、烷基或烷氧基或芳氧基-聚(亚烷基二醇)马来酸酯或半马来酸酯、乙烯基醇、乙烯基吡啶、乙烯基吡咯烷酮、(烷氧基)聚(亚烷基二醇)乙烯基醚或二乙烯基醚例如甲氧基聚(乙二醇)乙烯基醚、聚(乙二醇)二乙烯基醚、烯烃单体以及另外氟烯烃单体和亚乙烯基单体，在所述烯烃单体中可以提及乙烯、丁烯、己烯和1-辛烯，在所述亚乙烯基单体中可以提及1,1-二氟乙烯，这些单体单独使用或作为至少两种上述单体的混合物使用。
[0057] 包含两个或更多个双键的可聚合单体的实例是乙二醇、丙二醇、新戊二醇、1,6-己二醇或双酚A以及4,4'-双(2-丙烯酰基氧基乙氧基)二苯基丙烷的二丙烯酸酯、三羟甲基丙烷三丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯或四丙烯酸酯、丙烯酸乙烯酯、二乙烯基苯、琥珀酸二乙烯酯、邻苯二甲酸二烯丙酯、磷酸三烯丙酯、异氰尿酸三烯丙酯或异氰尿酸三(2-丙烯酰基乙基)酯。
[0058] 在某些实施方案中，可光聚合预聚物包括低聚物、大分子单体或甚至具有聚乙二醇(PEG)、聚[烷基或二烷基]硅氧烷、聚(氨基酸)、聚(氨基酸)-共聚物、聚碳水化合物(polycarbohydrate)、多肽/蛋白质、或多糖主链的聚合物。
[0059] 例示性多糖包括聚(透明质酸)、硫酸皮肤素、硫酸软骨素、和/或硫酸角质素。
[0060] 例示性多肽包括弹性蛋白。弹性蛋白包括天然弹性蛋白、工程弹性蛋白(engineered elastin)、或其混合物。某些工程弹性蛋白包含一个或更多个适合于聚合的天然氨基酸取代基。可选择地或另外，工程弹性蛋白还可以包含或改为包含一种或更多种非天然氨基酸，所述非天然氨基酸包含适于聚合、光引发、或两者的一种或更多种化学基团。例如，通过附接两个或更多个甲基丙烯酰基基团或丙烯酰基基团而改性的弹性蛋白是有用的材料。
[0061] 光引发剂
[0062] 光引发剂，并且特别是紫外可见光引发剂是呈引发物质例如自由基或阳离子的形式的、能够将吸收的光能，通常或特别是紫外线或可见光转化成化学能的化合物。
[0063] 基于通过其形成引发自由基的机制，光引发剂通常分成两类：I型光引发剂在辐照之后经历单分子键断裂以产生自由基；II型光引发剂经历双分子反应，其中光引发剂的激发态与第二分子(共引发剂)相互作用以产生自由基。I型和II型两者的紫外光引发剂是已知的，而可见光光引发剂通常属于II型类别。此类“引发物质”用于在合适的可光聚合材料中引发聚合，在这种情况下是组织或可光聚合材料。在特定的实施方案中，光引发剂可以是水溶性的、被氧抑制，并且优选地是生物相容的。光引发剂扩散到巩膜和/或其他眼组织中由化合物的尺寸和光引发剂与组织的亲水性和/或疏水性相互作用来控制。
[0064] 任何合适的光引发剂可以在本发明中使用，只要光引发剂是可光活化的并且在光活化之后，光引发剂引发可光聚合预聚物、官能化的基质或其他组分的聚合，或者直接影响期望的组织的至少一种机械性质和/或化学性质。
[0065] 在某些实施方案中，光引发剂包括苯乙酮部分、二苯甲酮部分、苯偶姻醚部分、苯偶酰缩酮部分、α-二烷氧基苯乙酮部分、烷基酰苯部分(alkylphenone moiety)、α-羟基烷基酰苯部分、α-氨基烷基酰苯部分、呫吨酮部分、或噻吨酮部分。
[0066] 例示性光引发剂包括但不限于以下中的至少一种：苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、蒽醌-2-磺酸的钠盐、苯偶酰、苯偶姻、苯偶姻醚(例如，乙基醚、甲基醚、异丙基醚、异丁基醚)、二苯甲酮、3,3',4,4'-二苯甲酮四羧酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲基氨基)-
4'-吗啉基苯丁酮、4,4'-双(二乙基氨基)二苯甲酮、4,4'-双(二甲基氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、二苯并环庚烯酮(dibenzosuberenone)、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4'-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮、4-(二甲基氨基)二苯甲酮、4,4'-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、曙红Y、4'-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、荧光素、羟基苯乙酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、
1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-巯基噻吨酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、甲基苯甲酰甲酸酯、2-甲基-4'-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4'-苯氧基苯乙酮、或噻吨-9-酮。在本发明的实践中还有用的是具有由短聚合物主链连接的两种引发剂的光引发剂，例如苯偶姻聚二甲基硅氧烷苯偶姻(benzoin polydimethyl siloxane Benzoin)(B-pdms-B)，其中两个苯偶姻部分通过二甲基硅氧烷桥连接。在某些情况下，光引发剂还可以与敏化剂缔合。合适的敏化剂包括对-(二烷基氨基醛)；正烷基二氢亚吲哚；以及双[对-(二烷基氨基)亚苄基]酮。
4'-吗啉基苯丁酮、4,4'-双(二乙基氨基)二苯甲酮、4,4'-双(二甲基氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、二苯并环庚烯酮(dibenzosuberenone)、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4'-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、2,2-二甲氧基-1,2-二苯基乙-1-酮、4-(二甲基氨基)二苯甲酮、4,4'-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、曙红Y、4'-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、荧光素、羟基苯乙酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、
1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-巯基噻吨酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、甲基苯甲酰甲酸酯、2-甲基-4'-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4'-苯氧基苯乙酮、或噻吨-9-酮。在本发明的实践中还有用的是具有由短聚合物主链连接的两种引发剂的光引发剂，例如苯偶姻聚二甲基硅氧烷苯偶姻(benzoin polydimethyl siloxane Benzoin)(B-pdms-B)，其中两个苯偶姻部分通过二甲基硅氧烷桥连接。在某些情况下，光引发剂还可以与敏化剂缔合。合适的敏化剂包括对-(二烷基氨基醛)；正烷基二氢亚吲哚；以及双[对-(二烷基氨基)亚苄基]酮。
[0067] 在优选的实施方案中，光引发剂化合物包括曙红Y、曙红B或荧光素。曙红Y最常见地被称为水溶性呫吨染料。曙红Y是II型光引发剂，其通常与三乙醇胺(TEOA)组合使用。然而，与其他II型光引发剂一样，可以使用任何合适的共引发剂。在约514nm具有吸收峰，曙红Y被低毒性、可见(绿色)光有效地活化。显著地，曙红Y自身已经示出在一系列应用中呈现生物相容性。
[0068] 上转换材料
[0069] 上转换材料包括对于能量的吸收和发射呈现反斯托克斯位移的那些材料；换言之，一旦吸收一定波长的能量，上转换材料就发射一种或更多种较高能量的波长(较低的波长)。在本情况下，这些上转换材料优选地是上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化紫外可见光引发剂的至少一种波长的光。在本公开内容的某些方面中，NIR光包括在从约750nm至约1400nm的范围内(或者在本文中别处描述的子范围中的一个中)的至少一种波长。
[0070] 另外如在本文中别处描述的，此类上转换纳米晶体包括至少一种镧系元素离子。如本文使用的，术语镧系元素离子指的是镧系元素中的任一种的离子，镧系元素包括La、Ce、Pr、Nd、Pm、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、或Lu。在某些优选的实施方案中，镧系元素离子是Er、Gd、Ho、Tm、Y、或Yb中的一种或更多种。
[0071] 通常，这些镧系元素离子掺杂剂以适合于其意图的目的的水平存在，如本领域技术人员所认识到的。在某些特定的实施方案中，至少一种以从约0.1mol％至0.25mol％、从0.25mol％至0.5mol％、从0.5mol％至1mol％、从1mol％至2mol％、从2mol％至3mol％、从
3mol％至5mol％、从5mol％至10mol％、从10mol％至20mol％的范围，或以包含这些范围中的两个或更多个的范围存在。
3mol％至5mol％、从5mol％至10mol％、从10mol％至20mol％的范围，或以包含这些范围中的两个或更多个的范围存在。
[0072] 考虑到这些离子通常发射的波长，Tm似乎是优选的，将波长良好地发射到较低的紫外可见光范围(例如，约250nm-350nm)内。在某些实施方案中，Tm作为掺杂剂以在从0.1mol％至3mol％、优选地从0.1mol％至0.5mol％、并且更优选地以0.2mol％至0.3mol％的范围内的水平存在。
[0073] 此类镧系元素离子通常作为氟化物型晶体或氧化物型晶体中的掺杂剂存在，例如在包含NaGdF4、NaYF4、BaF2、KYF4、或BaGdF5的晶体中。掺杂有Er、Gd、Tm、Y、或Yb中的一种或更多种的这些晶体的组合物因为它们的特性发射性质而已知。特定的实例包括NaYF4:Yb，Er/Tm；NaYF4:Yb，Er；NaYF4:Yb，Tm；NaYF4:Yb，Er/Gd；以及LaF2:Yb，Tm。其他实例包括那些上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体包括掺杂有Er或Tm和Yb中的一种或更多种的NaYF4、BaF2、CaF2、LaF2、KYF4、Y2O3、Y2O2S、或BaGdF5(例如，并且特别是NaYF4:Yb，Er/Tm)。
[0074] 虽然还已知这些纳米晶体以包括立方体、球状体和椭圆体的形状存在，但是在优选的实施方案中，作为六角形片状物存在的那些上转换纳米晶体似乎提供最好的结果。
[0075] 可以例如通过将具有两个或更多个连接的官能团例如酰氨基基团、氨基基团、羧酸基团、羟基基团、或硫醇基团的分子附接至纳米晶体的表面，使这些纳米晶体表面改性，以增强它们的亲水性或官能度。以此性能(capacity)被使用的例证性分子包括例如C2-18羧基-羟基化合物(例如，柠檬酸或乙醇酸)、C2-18二羧酸(例如，己二酸或1,10-癸烷二羧酸)、C2-18羧基-硫醇化合物(例如，11-巯基十一酸)、C2-18羧基-胺化合物(例如，6-氨基己酸)、C2-18羧基-硫醇化合物(例如，巯基乙酸或3-巯基丙酸)、或C2-18二膦酸酯(例如1-羟基乙烷-1,2-二膦酸)。此类分子还可以包括低聚物或聚合物，所述低聚物或聚合物包含酰氨基基团、氨基基团、羧酸基团、羟基基团、或硫醇基团的这些类型。在这情况下，可以使得纳米晶体在纳米晶体表面的外部提供这些官能团中的一种或更多种。见例如Seidmeier，A.等人，Chem Soc.Rev.,2015,44,1526-1560，该参考文献因其实现这样的表面改性的方法和实现的特定的改性，通过引用并入。这些暴露的酰氨基基团、氨基基团、羧酸基团、羟基基团、或巯基基团不仅使颗粒的亲水性改性，改进或影响其在光活性组合物中的分散性，而且提供用于通过在后者物质上的互补官能团将这些纳米晶体连接至光引发剂或预聚物的附接点，从而允许将上转换晶体系至光引发剂、预聚物或两者。然后在某些方面中，至少一种类型的上转换纳米晶体通过使在光引发剂上的官能团与表面改性的上转换纳米晶体的所提供的官能团偶联而被系至光引发剂中的至少一种。
[0076] 在典型的实施方案中，UCNP以从相对于全部光活性组合物的重量的约0.1wt％至0.5wt％、0.5wt％至1wt％、1wt％至1.5wt％、1.5wt％至2wt％、2wt％至2.5wt％、2.5wt％至
3wt％、3wt％至3.5wt％、3.5wt％至4wt％、4wt％至5wt％、或衍生自这些范围中的两个或更多个的组合的组合，例如从0.5wt％至1.5wt％的范围存在于光活化的组合物中。
3wt％、3wt％至3.5wt％、3.5wt％至4wt％、4wt％至5wt％、或衍生自这些范围中的两个或更多个的组合的组合，例如从0.5wt％至1.5wt％的范围存在于光活化的组合物中。
[0077] 紫外可见光阻断剂
[0078] 如本文中别处描述的，本方法涉及使用NIR光来活化通常由紫外可见光活化的光引发剂。同时在适当的位置，明显量的入射光被组合物所存在于的组织的黑色素或血红蛋白吸收，阻止通过这些光引发剂的活化。然而，在某些情况下，优选的是保护这些光引发剂甚至进一步免受环境光。在这样的情况下，使用另外的紫外可见光阻断剂是合意的。还可以被表征为掩蔽化合物或吸收化合物的紫外可见光阻断剂被用于吸收或阻挡在一定波长范围内的入射的紫外可见光，阻止用周围或超周围(superambient)的水平的紫外可见光活化紫外可见光引发剂。通常，此类紫外可见光阻断剂包括每种具有延长的共轭的一种或更多种化合物。任选地被取代的苯并三唑的衍生物可以以这种性能被使用。
[0079] 光可调晶状体
[0080] 在某些实施方案中，本文描述的光敏组合物适于用作可植入的光可调人工晶状体。在这些情况的某些中，除了任选的可光聚合预聚物材料、任选地官能化的紫外可见光引发剂和至少一种类型的任选地官能化的上转换纳米晶体之外，LAL还包含单独的聚合物基质材料，其他成分被分布在该聚合物基质材料中。此单独的聚合物基质是可以起离散的光学元件的作用的共价地或物理地连接的结构，并且通常给予LAL其形状并且影响LAL的硬度、柔性以及其他物理性质。除了这些特性之外，LAL优选地是生物相容的、适合于植入到患者的眼睛中。
[0081] 聚合物基质可以包括由(甲基)丙烯酸酯、(甲基)丙烯酰胺、磷腈、硅氧烷、乙烯基类(vinyls)或其混合物(或本文中别处描述的预聚物材料中的任何一种或更多种)的聚合产生的聚合物、均聚物和/共聚物。聚合物基质材料的例证性实例包括：聚[甲基]丙烯酸酯，例如聚[甲基]丙烯酸烷基酯和聚[甲基]丙烯酸羟基烷基酯(其中烷基指的是例如甲基、乙基、或丙基)；聚乙烯基类(polyvinyls)例如聚苯乙烯和聚乙烯醇(PVA)；聚乙烯吡咯烷酮；聚亚烷基氧化物；聚乙烯基吡咯；聚氨基酸；多糖；聚硅氧烷例如聚二甲基硅氧烷；聚磷腈；
多核酸(polynucleic acid)，以及其共聚物。此类聚合物可以是例如被烷基基团或本文描述的官能团中的任何取代的或是未被取代的。
多核酸(polynucleic acid)，以及其共聚物。此类聚合物可以是例如被烷基基团或本文描述的官能团中的任何取代的或是未被取代的。
[0082] 在某些实施方案中，LAL的基质聚合物或共聚物关于交联可以是惰性的。在其他实施方案中，LAL的基质聚合物或共聚物包含能够在本文描述的光活化的存在下交联的合适的官能团。在这些实施方案中的任一个中，LAL还可以包含另外的可光聚合材料，或此类另外的可光聚合材料可以不存在。这些LAL组合物中的每种-具有或不具有可光活化的官能团的聚合物基质材料，每种在存在或不存在添加的可光聚合预聚物材料下-被认为是独立的实施方案。
[0083] LAL还可以包含一种或更多种其他组分，每种能够进行一种或更多种功能。例如，除了向LAL提供结构的单独的聚合物基质材料之外，LAL还可以包含着色剂、抗反射化合物、生物相容性增强剂、抗细菌剂及类似物。许多这样的着色剂、抗反射化合物、生物相容性增强剂、抗细菌剂等是已知的并且适合于被包含在基质材料中，并且可以根据期望的应用掺入。
[0084] 值得注意的是，光敏组合物中的组分中的一种或更多种可以起可归因于该组合物的两种或更多种功能的作用，包括通过合适的系住基团(tethering group)(在别处讨论的)聚合(共聚)、交联、光活化或上转换。
[0085] 治疗方法-一般原理
[0086] 对于这一点，本公开内容已经聚焦于在治疗方法中使用的材料，但应当理解，本公开内容还包括使用这些材料的方法。
[0088] 本公开内容的方法包括用至少一种波长的近红外(NIR)光辐照光可调晶状体(LAL)或光活性组合物的步骤。暴露于此NIR光的持续时间可以是任何合适的种类，只要靶分子由该光来活化。在特定的方面中，光暴露是连续的，尽管在某些情况下，光暴露是间歇的。具体的持续时间取决于例如光源的性质和在LAL和/或光活性组合物中的成分的浓度。2
用于NIR光辐照的例示性光源包括灯、激光器以及发光二极管(LED)。光通常以10mW/cm -
500mW/cm2的强度使用，特定的光强度取决于所涉及的组织和光引发剂化合物以及其他因素。单独的实施方案包括其中强度在从10mW/cm2至50mW/cm2、从50mW/cm2至100mW/cm2、从
100mW/cm2至200mW/cm2、从200mW/cm2至300mW/cm2、从300mW/cm2至400mW/cm2、从400mW/cm2
2 2 2 2 2
至500mW/cm、从500mW/cm至750mW/cm、从750mW/cm至1000mW/cm的范围内，或衍生自这些范围中的两个或更多个的组合的范围内的那些实施方案。本领域的技术人员将能够容易地调节用于特定应用的光强度和照明时间。
用于NIR光辐照的例示性光源包括灯、激光器以及发光二极管(LED)。光通常以10mW/cm -
500mW/cm2的强度使用，特定的光强度取决于所涉及的组织和光引发剂化合物以及其他因素。单独的实施方案包括其中强度在从10mW/cm2至50mW/cm2、从50mW/cm2至100mW/cm2、从
100mW/cm2至200mW/cm2、从200mW/cm2至300mW/cm2、从300mW/cm2至400mW/cm2、从400mW/cm2
2 2 2 2 2
至500mW/cm、从500mW/cm至750mW/cm、从750mW/cm至1000mW/cm的范围内，或衍生自这些范围中的两个或更多个的组合的范围内的那些实施方案。本领域的技术人员将能够容易地调节用于特定应用的光强度和照明时间。
[0089] 治疗可以根据需要在个体中重复。例如，第二或更多种治疗可以在先前治疗的数天、先前治疗的数周、或先前治疗的数月内应用。
[0090] 具体的实施方案包括治疗具有眼变形状况的患者。在特定的实施方案中，眼变形状况包括退行性近视、普通近视和/或巩膜葡萄肿、青光眼、正常眼压性青光眼以及高眼压症。在某些实施方案中，本文的方法可以预防性地使用以降低包括前述中的任何的眼变形状况的风险或预防包括前述中的任何的眼变形状况。在其他实施方案中，治疗被设计成校正或减缓状况已经在其中存在的患者中的这些状况中的一种或更多种的进展。
[0091] 在例示性程序中，在插入LAL或直接应用各自的光活性组合物之后，在一定时间并且在足以实现期望的变化的条件下，用NIR光辐照眼睛，具体的条件取决于治疗的性质和辐照的材料的特定的组成。辐照的临床实施的合适的模式包括使患者处于仰卧位置并且通过手术显微镜递送光或使患者坐着并且使用裂隙灯系统递送光。因为使用NIR光，所以光可以被递送穿过患者的瞳孔或眼睛的其他部分。
[0092] 在独立的实施方案中，直接应用的光活性组合物或LAL可以被全部辐照或在靶区域中被辐照。在单独的实施方案中，直接应用的光活性组合物的个体部分可以单独地被按位置或暂时地辐照、或两者辐照。辐照可以包括光的模式应用。控制入射在组织上的辐照模式的合适的例示性方法包括使用空间光调制器、使用数码镜(digital mirror)装置或者使用耦合到激光器的光纤(fiber optic)使辐照光束栅格化(raster)。光暴露的量还可以被改变以调节在LAL或组织中发生的聚合或交联的程度。NIR光的暴露可以涉及巩膜或LAL的特定的区域，如由诊断成像确定的。例示性诊断成像技术包括超声成像、光学相干断层成像术(OCT)成像、OCT多普勒成像或磁共振成像(MRI)。
[0093] 另外，在单独的实施方案中，这些方法还包括确定在治疗之前所需或所期望的光学性质的变化。
[0094] 另外，在等待合适的时间之后，可以重复这些过程中的任何以评估性质的变化的效果。在紫外可见光阻断剂的存在下，可以不需要“锁入”形状或性质，因为阻断剂化合物的存在将阻止LAL的进一步变化，直到元件进一步暴露于合适的频率和足够的强度的NIR光。如果需要进一步校正，这允许在稍后将来再调节。在不存在紫外可见光阻断剂的情况下，可以有用的是，用NIR光的更全面应用(global application)，“锁入”LAL的形状或性质。
[0095] 治疗方法-辐照光吸收晶状体(Light Absorbing Lens)(LAL)
[0096] 某些实施方案提供包括用近红外波长的光辐照光可调晶状体(LAL)的方法，光可调晶状体包含本文描述的所公开的组合物的任一种的组合物，其中光可调晶状体的辐照导致光可调晶状体的折射性质的变化。如果基质材料包含合适的官能度以交联，那么LAL可以包含或可以不包含单独的可光聚合预聚物。在这些实施方案的某些中，晶状体作为整体被辐照或在靶区域中被辐照。在单独的实施方案中，LAL的个体部分可以单独地被按位置或暂时地辐照、或两者辐照。NIR光的暴露可以涉及由诊断成像确定的LAL的区域。例示性诊断成像技术包括超声成像、光学相干断层成像术(OCT)成像、OCT多普勒成像或磁共振成像(MRI)。
[0097] 在特定的实施方案中，方法包括用近红外波长的光辐照光可调晶状体(LAL)，光可调晶状体包含：
[0098] (a)可光聚合预聚物材料，在所述可光聚合预聚物材料中分布(分散或溶解)[0099] (b)紫外可见光引发剂；
[0100] (c)至少一种类型的上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被大于800nm的波长的光辐照时发射适合于活化紫外可见光引发剂的至少一种波长的光；以及
[0101] (d)任选地，紫外可见光阻断剂；
[0102] 其中光可调晶状体的辐照导致光可调晶状体的折射性质的变化。折射性质可以是影响LAL使光通过的能力的任何性质，例如折射率、在LAL中的流体分布、形状、或由在LAL中的材料的聚合或交联引起的材料的局部密度或总密度。
[0103] 本文中别处描述各种组分的组成和特性，并且这些组成和特性同样地适用于这些体现的方法。另外，单独的实施方案提供由用NIR光处理LAL产生的组合物；即，组合物包含基质聚合物、部分地或完全地聚合的预聚物，并掺入上转换纳米晶体。
[0104] 在单独的实施方案中，LAL被植入在患者的眼睛中，并且另外的实施方案包括在辐照之前将LAL植入在患者的眼睛中的那些步骤。
[0105] 治疗方法-使用光活性组合物的直接治疗
[0106] 本文提供了用于治疗和/或预防近视的方法和组合物。在特定的方面中，近视例如通过加强巩膜、减少巩膜的拉伸、减少葡萄肿形成、增加巩膜的模量、减少巩膜的顺应性、和/或减少巩膜蠕变来治疗或预防。特别地，巩膜组织可以被强化，向巩膜提供较强的机械稳定性，和/或通过改变巩膜组织的化学结构和/或物理结构来防止巩膜组织的强度和/或厚度的进一步降低。这可以在本发明中以许多合适的组合物以及其使用方法来完成。
[0107] 先前，本发明人开发了交联策略以加强后极巩膜并且防止葡萄肿形成。曙红Y被应用于后极巩膜，随后用可见光辐照治疗区域以使巩膜胶原交联并且加强眼壁(eye wall)。因为可见光被黑色素和血红蛋白两者吸收(图3)，所以辐照后极巩膜(在黄斑区下面)不能通过瞳孔进行。更确切地说，巩膜辐照在治疗区的直接观察下进行。这意味着在应用曙红Y之后，后巩膜被手术地暴露以能够用可见光直接辐照暴露的组织。此程序的侵入性性质使得其对患者不那么具有吸引力，特别是当用作抵抗未来视力丧失的预防时。
[0108] 如果使用可以容易地穿过眼底色素(黑色素、血红蛋白)的较长波长的光例如近红外(NIR)光的巩膜交联是可能的，那么在应用光引发剂之后辐照可以通过瞳孔进行。这将避免需要手术程序来暴露后巩膜。
[0109] 使用NIR光来引发光化学过程依赖于使用镧系元素掺杂的上转换纳米颗粒作为导管以将NIR转换成紫外波长和可见光波长(图3)。UCNP的此独特的性质由在镧系元素的4f电子中的内壳构型电子跃迁(inner shell configurational electronic transition)造成。[10]镧系元素(即，Y3+、Yb3+、Er3+和Tm3+)的长寿命能态产生紫外光和可见光，该紫外光和可见光可以通过改变镧系元素和主体基质(host matrix)的掺杂剂浓度来调节。在原理上，从UCNP发射的光可以通过在所选择的波长内吸收的光引发剂来利用。
[0110] 在涉及直接治疗组织，特别是改变患者中的组织的一种或更多种机械性质和/或化学性质的本公开内容的方法中，该方法包括用近红外光辐照本文描述的光活性组合物中的任一种，其中光活性组合物优选地邻近或接触或已经渗透该组织；其中辐照导致患者中的组织的机械性质和/或化学性质的变化。在这些实施方案的特定的子集中，光活性组合物是光活性直接治疗组合物。
[0111] 在特定的实施方案中，方法包括用近红外光辐照光活性组合物，其中光活性组合物：
[0112] (a)包含
[0113] (i)紫外可见光引发剂，
[0114] (ii)至少一种类型的上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被近红外光辐照时发射适合于活化紫外可见光引发剂的至少一种波长的光；
[0115] (iii)任选的交联化合物；
[0116] (iv)任选的可光聚合预聚物；以及
[0117] (v)任选的紫外可见光阻断剂，以及
[0118] (b)邻近或接触或已经渗透组织；其中，
[0119] 辐照导致患者中的组织的机械性质和/或化学性质的变化。使用上转换纳米晶体作为引发光活性组合物的聚合的手段可以被视为在2013年4月9日授权的美国专利第8,414,911号中描述的方法的替代方案或改进，该美国专利因其材料和治疗方法的教导，通过引用并入本文。
[0120] 在这些方法中，在组合物不包含单独的可光聚合化合物的情况下，在辐照之后，此光活性组合物通过引起组织的一种或更多种化学组分的化学变化(例如，交联)来直接改变组织的机械性质和/或化学性质。
[0121] 在特定的实施方案中，组织是眼组织。在更特定的实施方案中，眼组织包括角膜和/或巩膜的至少一部分。在另外的其他实施方案中，眼组织包括筛板的至少一部分。
[0122] 这样的治疗通常被提供至具有或处于发展眼变形状况的风险的患者，所述眼睛变形状况包括退行性近视、普通近视或巩膜葡萄肿中的一种或更多种。
[0123] 在本公开内容的特定的实施方案中，治疗和/或预防患者中的近视的方法包括向患者的巩膜提供包含光引发剂和上转换纳米晶体的交联化合物的步骤，其中在通过上转换纳米晶体使光引发剂光活化之后，交联化合物使巩膜的至少一种分子交联。交联化合物还可以被定义为单个交联分子或交联分子的链。巩膜分子可以是被至少部分地包含在其中的任何分子，并且在特定的实施方案中是蛋白质、多糖、碳水化合物、糖胺聚糖、蛋白聚糖或其组合。在特定的实施方案中，蛋白质是胶原。在另外的特定的实施方案中，交联化合物包括甘油醛。
[0124] 在这些实施方案中，通过治疗改变的机械性质和/或化学性质包括组织的拉伸强度、抗压强度、挠曲强度、模量、伸长率、或韧性。治疗还可以导致加强组织、稳定组织形状、改变组织的形状或其组合。
[0125] 这些方法还包括向患者的组织局部地(例如，通过滴眼液)或通过注射施用光活性组合物、优选地光活性直接治疗组合物。这些施用模式中的每种被认为是独立的实施方案。在例如，光活性组合物被施用至巩膜的情况下，这样的施用可以是通过球后注射。
[0126] 递送光活性组合物和辐照之间的时间可以针对个体患者而调节，并且可以取决于多种因素，包括光活性组合物进入到靶组织的扩散速率。光活性组合物可以被提供至个体，并且然后在一定量的时间之后以确保例如，其已经达到特定的位置和/或足够的水平，然后可以应用辐照。例如，当光活性组合物在特定的组织中达到某种深度时，光活性组合物可以用裂隙灯和/或共焦显微镜来监测，并且然后光活性组合物用光来活化。在特定的实例中，当光活性组合物穿透角膜至某种深度时，监测光活性组合物，并且然后光活性组合物用光来活化。光活性组合物的递送和光活化之间的时间的量可以是任何合适的持续时间。
[0127] 其中组织是眼组织，光活性组合物直接治疗眼变形状况或直接降低眼变形状况的风险。在有关的实施方案中，组织是眼组织，并且治疗有效量的光活性组合物通过加强眼组织、稳定眼组织形状、改变眼组织的形状、或其组合来治疗眼变形状况的症状。
[0128] 术语
[0129] 在本公开内容中，除非上下文另外清楚地指示，否则单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指代物，并且提及特定数值包括至少该特定值。因此，例如，提及“一种材料”是提及本领域技术人员已知的此类材料及其等效物中的至少一种，等等。
[0130] 当值通过使用描述符“约”被表示为近似值时，应理解，该特定值形成另一个实施方案。通常，术语“约”的使用指示近似值，该近似值可以取决于将通过公开的主题获得的所寻求的期望性质而变化并且将在其中使用该近似值的具体上下文中基于该近似值的功能来理解。本领域技术人员将能够按常规解释该术语。在某些情况下，用于特定值的有效数字的数目可以是确定词语“约”的程度的一个非限制性方法。在其他情况下，在一系列值中使用的等级(gradation)可以用于确定预期范围，该预期范围对于每个值的术语“约”是可用的。如果存在，那么所有的范围是包括在内的并且是可组合的。换言之，提及以范围陈述的值包括在该范围内的每个值。
[0131] 应意识到，为了清楚起见，在本文中在单独的实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征还可以在单一的实施方案中被组合地提供。换言之，除非明显地不可相容或具体地排除的，否则每个单个的实施方案被视为与任何其他实施方案是可组合的并且这种组合被认为是另一个实施方案。相反地，为了简洁起见，单一的实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以被单独提供或以任何子组合被提供。最后，虽然实施方案可以被描述为一系列步骤的一部分或更多通用结构的一部分，但是每个所述步骤还可以被认为与其他实施方案可组合的自身独立的实施方案。
[0132] 过渡术语“包含(comprising)”、“基本上由......组成”和“由......组成”意图意味着它们的在专利行话中的被通常接受的含义；即，(i)与“包括(including)”、“包含(containing)”或“以......为特征”同义的“包含(comprising)”是包括在内的或开放式的并且不排除另外的、未叙述的要素或方法步骤；(ii)“由......组成”排除未在权利要求中指定的任何要素、步骤或成分；并且(iii)“基本上由......组成”将权利要求的范围限于指定的材料或步骤以及“不实质上影响要求保护的发明的基本特征和新颖特征的材料或步骤”。依据短语“包含(comprising)”(或其等同物)所描述的实施方案还提供依据“由......组成”和“基本上由......组成”独立地描述的那些作为实施方案。对于依据“基本上由......组成”提供的那些实施方案，基本特征和新颖特征是当提供通过使用一种或更多种上转换纳米晶体活化的光化学活性化合物时，该方法(或衍生自其的组合物或装置)的可操作性。不减损这样的操作性的材料或步骤将被认为是在此类实施方案的范围内。
[0133] 当呈现清单时，除非另外指示，否则应理解，该清单的每个单个的要素以及该清单的每个组合是单独的实施方案。例如，作为“A、B、或C”呈现的实施方案的清单应被解释为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”、或“A、B、或C”。
[0135] 在描述化合物中使用括号可以描述括号的内容存在或不存在两者的实施方案，如被本领域技术人员理解的。例如，术语“[甲基]丙烯酸酯”指的是丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯两者的独立的实施方案。类似地，术语“[甲基]丙烯酰胺”指的是丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺两者的独立的实施方案。
[0136] 如本文使用的术语“生物相容的”指的是对个体患者或组织无毒或无害的化合物或材料。
[0137] 术语“交联(crosslink)”或“交联(crosslinking)”在其最广泛的意义上具有其常用的含义，如聚合物领域或生物化学领域技术人员容易地使用的。该术语通常指的是在两个分子之间，通常在两个低聚物、大分子单体或聚合物之间形成共价键或其他键(例如，氢键)。例如，胶原分子可以被交联至其他胶原分子，以形成通过共价键保持在一起的互连的胶原分子的网络。
[0138] 术语“直接治疗(direct treatment)”和“直接治疗(directly treating)”及类似术语指的是本文描述的其中光活性组合物、优选地光活性直接治疗组合物直接与组织组分相互作用以引起该组织的性质的变化的疗法。用光活性组合物直接治疗区别于间接治疗，其中光活性组合物直接与接触的组织的一种或更多种其他组分相互作用，以引起该组织的性质的变化，例如直接作用于巩膜以使巩膜的化合物交联，以便使该组织的性质变化或改变该组织的性质。如本文使用的术语“直接治疗(direct treatment)”、“直接治疗(directly treating)”，“直接降低......的风险”及类似术语另外指的是缓解诸如眼变形状况的疾病或状况的至少一种症状。例如，巩膜拉伸、巩膜变薄或巩膜变弱是近视的症状。本领域技术人员认识到，治疗不需要改进视力，例如将视力改进至其最充分的程度。在特定的方面中，该术语指的是防止诸如退行性近视或圆锥形角膜的眼变形状况的进展或减缓诸如退行性近视或圆锥形角膜的眼变形状况的进展。在特定的实施方案中，视力稳定。
[0139] 如本文使用的术语“组织的机械性质和/或化学性质”指的是组织的生物物理性质。机械性质的实例包括但不限于拉伸强度、抗压强度、挠曲强度、模量、伸长率和韧性(应力-应变)。这些后者术语赋予其通常理解的含义。化学性质的实例包括但不限于组织的组分(例如，胶原相对于交联的胶原)的化学键的性质、能够保持的组织的水合的水的量、组织成分的生物降解速率或周转率(turnover rate)。
[0140] 如本文使用的术语“机械稳定性”指的是即使在施加在组织或器官上的应力的影响下，组织或器官保持其功能形状的能力。
[0141] 如本文使用的，还可以被称为近视(near-sightedness)的“近视(myopia)”指的是清楚地看见近处的物体但看不见远处的物体的能力。目前公开的方法和材料适合于解决所有形式和程度的近视。在特定的实施方案中，近视是病理性的，并且当眼球伸长与球体的后部中的眼组织的变薄相关时被诊断。高度近视被定义为大于8屈光度。
[0142] 如本文使用的和在某些实施方案中描述的术语“近视的预防”指的是避免近视的发展。尽管在特定的实施方案中，近视被永久地避免，但在可选择的实施方案中，近视的发病被延迟。
[0143] 如本文使用的和在某些实施方案中描述的术语“近视的治疗”指的是缓解近视的至少一种症状或者指的是例如延缓近视的进展，例如延迟巩膜拉伸的进展、延缓巩膜变薄或延缓巩膜强度的降低。治疗不需要改进视力，例如将视力改进至其最充分的程度或正常的程度。在特定的方面中，该术语指的是例如防止诸如退行性近视的近视的进展或减缓诸如退行性近视的近视的进展。在特定的实施方案中，视力稳定。
[0144] 术语“纳米颗粒”或“纳米晶体”分别指的是具有在从1nm至100nm的范围内的至少一个尺寸的颗粒或晶体。此类纳米材料可以被成形为立方体、椭圆体、片状物、棒、或球体。在这种情况下，更典型(但不一定)的是，至少一个尺寸被表征为从1nm至5nm、从5nm至10nm、从10nm至15nm、从15nm至20nm、从20nm至25nm、从25nm至30nm、从30nm至35nm、从35nm至
40nm、从40nm至50nm的范围，或通过涵盖这些范围中的两个或更多个的范围例如从10nm至
20nm来表征。
40nm、从40nm至50nm的范围，或通过涵盖这些范围中的两个或更多个的范围例如从10nm至
20nm来表征。
[0145] 如本文使用的术语“眼变形状况”指的是患者的眼睛中的导致眼睛的一种或更多种结构的尺寸变化的疾病或物理变化。在某些实施方案中，此尺寸变化引起视力的变化。眼变形状况的具体的实例包括退行性近视、普通近视以及巩膜葡萄肿。
[0146] 如本文使用的术语“眼组织”指的是在眼睛中发现的或与眼睛相关的离散组织类型。在某些实施方案中，眼组织是建立和/或保持眼睛的形状的结构组织。在其他实施方案中，眼组织有助于眼睛的视力。眼组织的具体的实例包括巩膜、筛板以及角膜。
[0147] “任选的”或“任选地”意指后续描述的情况可以发生或可以不发生，使得该描述包括其中该情况发生的情形和其中该情况不发生的情形。类似地，将成分或步骤称为“任选地存在的”的实施方案，那些实施方案包括其中步骤或成分存在或不存在的单独的独立的实施方案。
[0148] 如本文使用的，术语“光活性组合物”指的是通过用近红外(NIR)光辐照来活化并且包含至少紫外可见光引发剂和至少一种类型的上转换晶体的组合物。该术语被用于描述其中组合物另外包含或不另外包含可光聚合预聚物的独立的实施方案。术语“光活性直接治疗组合物”被用于描述不包含任何添加的可光聚合预聚物材料的光活性组合物。
[0149] 如本文使用的术语“光引发剂”，并且特别是“紫外可见光引发剂”指的是呈引发物质例如自由基或阳离子的形式的、能够将吸收的光能，通常或特别是紫外线或可见光转化成化学能的化合物或部分，所述化合物或部分活化在聚合物前体上的特定的官能团的聚合或交联。
[0150] 术语“光聚合”或“可光聚合”具有其常用的含义，如本领域技术人员理解为指的是材料被光活化，在本情况下，被光引发剂的作用活化并且又与其他合适的材料聚合、共聚合或交联的能力。在某些实施方案中，光聚合包括与另一种可光聚合预聚物、被取代的光引发剂、官能化的UCNP或其亚单元聚合、共聚合或交联，或与巩膜分子的聚合、共聚合或交联，或两者。在特定的方面中，该术语是指改变组织的物理性质、化学性质或两种性质的至少一种分子，使得组织模量增加和/或使得组织的强度增加(或强度的降低被阻止或延缓)。在本上下文中，除非可光聚合预聚物还包含内置的光引发剂(in-built photoinitiator)，否则可光聚合预聚物在不存在合适的化学引发剂下不聚合；即在不存在这样的光引发剂下，可光聚合预聚物即使在光的存在下也不聚合。
[0151] 如本文使用的术语“聚乙二醇”和“PEG”指的是在具有或不具有不同的端基的情况下，包含多于一个乙二醇的部分或全部聚(乙二醇)主链单体，并且还包含某些其他单体或不包含其他单体的化合物，其他单体比如例如二甲基硅氧烷、甲基丙烯酸甲酯、赖氨酸、精氨酸、硫酸软骨素、硫酸角质素等。在特定的实施方案中，聚乙二醇被定义为包含乙二醇的重复单元(--OCH2CH2--)的低聚物或聚合物。其中主链不包含一种或更多种可聚合部分的依据特定的主链描述的预聚物(例如，PEG、蛋白质等)通常包含能够起此目的作用的末端基团。例示性可聚合部分在本文中别处被描述。
[0152] 术语“预聚物”指的是能够与另一种预聚物聚合、共聚合或交联的化合物，其中每种预聚物被类似地或互补地官能化以实现这些反应。在某些情况下，预聚物是包含一个或更多个能够与另一种预聚物聚合、共聚合或交联的官能团的单体、低聚物或大分子单体。在某些方面中，甚至包含使得大分子单体或聚合物适合于与其他聚合物或其他低级单体、低聚物、大分子单体、或交联剂交联的合适的官能团的大分子单体或聚合物被认为是预聚物。在另外的其他方面中，光引发剂(或UCNP)可以包含能够参与聚合反应、共聚合反应或交联反应的官能团，在这种情况下，光引发剂(或UCNP)可以被认为是预聚物和光引发剂(或UCNP)两者。在某些实施方案中，预聚物可以另外包含交联化合物以使例如添加的可交联聚合物交联或与已经存在于巩膜中的组合物交联。直接为活性的(例如，甘油醛)或使用紫外可见光活化的独特的交联分子是本领域已知的。
[0153] 术语“巩膜”具有如本领域普通技术人员所理解的常用的含义，并且指的是眼睛的在前方与角膜相连并且在后方与视神经相连的坚韧的、不透明的(通常为白色的)纤维外膜(outer fibrous coat)。巩膜包含胶原和弹性纤维。
[0154] “上转换(upconversion)”或“上转换(upconverting)”指的是某些镧系元素纳米颗粒呈现反斯托克斯发射的性质，其中基于某些镧系元素离子的内部f-轨道中的长寿命能态，较低能量的光子被转化成较高能量的光子。使用NIR光来激发避免组织的光损伤，避免生物组织的背景荧光，以及提供更深穿透到组织中。
[0155] 如本文使用的术语“紫外可见光”指的是具有在从约200nm至约750nm的范围内的波长的电磁辐射。将紫外可见光描述为重要参数的单独的实施方案包括其中波长的范围包括涵盖200nm至250nm、250nm至300nm、300nm至350nm、350nm至400nm、400nm至450nm、450nm至500nm、500nm至550nm、550nm至600nm、600nm至650nm、650nm至700nm和/或700nm至750nm的一个或更多个范围的那些。术语“近红外光”或“NIR光”指的是在从约750nm至约1400nm的范围内的电磁辐射。将NIR光描述为重要参数的单独的实施方案包括其中波长的范围包括涵盖750nm至800nm、800nm至850nm、850nm至900nm、950nm至1000nm、1000nm至1050nm、1050nm至1100nm、1100nm至1200nm、1200nm至1300nm、和/或1300nm至1400nm的一个或更多个范围的那些。应当理解，如本文使用的，提到通过NIR光或通过近红外(NIR)光的波长的辐照意图意味着辐照仅包括或实际上仅包括NIR光；即，辐照光缺少能够活化紫外可见光引发剂，或至少在给定的光活性组合物中使用的特定的紫外可见光引发剂的任何紫外可见光波长。
[0156] 以下实施方案的清单意图补充而非代替或取代之前的描述。
[0157] 实施方案1.一种光活性组合物，包含：
[0158] (a)至少一种紫外可见光引发剂；
[0159] (b)任选的可光聚合预聚物；
[0160] (c)至少一种类型的上转换材料、优选地上转换纳米晶体，所述上转换材料当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化紫外可见光引发剂的至少一种波长的光。
[0161] 在该实施方案的独立的方面中，存在所述任选的可光聚合预聚物。在该实施方案的其他独立的方面中，不存在所述任选的可光聚合预聚物。描述可光聚合预聚物的随后的实施方案，除非另外陈述，否则应当被解读为存在可光聚合预聚物。另外，随后的实施方案应被解读为描述其中可光聚合预聚物单独地不存在和存在两者的独立的实施方案。
[0162] 实施方案2.如实施方案1所述的光活性组合物，其中所述可光聚合预聚物包括聚乙二醇(PEG)、聚[烷基或二烷基]硅氧烷、聚[甲基]丙烯酸酯、聚(氨基酸)、聚(氨基酸)-共聚物、聚碳水化合物、蛋白质、或多糖主链。
[0163] 实施方案3.如实施方案1或2所述的光活性组合物，其中所述可光聚合预聚物包括丙烯酸酯基团、甲基丙烯酸酯(即，[甲基]丙烯酸酯)基团、丙烯酰胺基团、甲基丙烯酰胺(即，[甲基]丙烯酰胺)基团、烯丙氧基基团、肉桂酰基基团、乙烯基基团、末端乙烯基醚基团、N-乙烯基咔唑基团、内酯基团、内酰胺基团，环状醚(例如，环氧基)基团、环状缩醛基团、环状硅氧烷基团或其组合。在其他方面中，可光聚合预聚物还可以包括可交联的基团比如乙酰氧基基团、烷氧基基团、氨基基团、酸酐基团、芳氧基基团、羧基基团、烯氧基基团、环氧基基团、卤化物基团、异氰基基团、烯属基团、或喔星基团。
[0164] 实施方案4.如实施方案2所述的光活性组合物，其中所述多糖包括聚(透明质酸)、硫酸皮肤素、硫酸软骨素或硫酸角质素。
[0165] 实施方案5.如实施方案2所述的光活性组合物，其中所述蛋白质是天然弹性蛋白或工程弹性蛋白。在所述弹性蛋白是工程弹性蛋白的情况下，其因此具有一个或更多个适合于聚合的天然氨基酸取代基。可选择地或另外，工程弹性蛋白还可以包含或代替地包含一种或更多种非天然氨基酸，所述非天然氨基酸包含适于聚合、光引发、或两者的一种或更多种化学基团。
[0166] 实施方案6.如实施方案1至5中任一项所述的光活性组合物，其中所述光引发剂是I型光引发剂或II型光引发剂。
[0167] 实施方案7.如实施方案1至6中任一项所述的光活性组合物，其中所述光引发剂包括苯乙酮部分、二苯甲酮部分、苯偶姻醚部分、苯偶酰缩酮部分、α-二烷氧基苯乙酮部分、烷基酰苯部分、α-羟基烷基酰苯部分、α-氨基烷基酰苯部分、呫吨酮部分、或噻吨酮部分。
[0168] 实施方案8.如实施方案1至7中任一项所述的光活性组合物，其中所述光引发剂包括以下中的至少一种：苯乙酮、茴香偶姻、蒽醌、蒽醌-2-磺酸的钠盐、苯偶酰、苯偶姻、苯偶姻醚(例如，乙基醚、甲基醚、异丙基醚、异丁基醚)、二苯甲酮、3,3',4,4'-二苯甲酮四羧酸二酐、4-苯甲酰基联苯基、2-苄基-2-(二甲基氨基)-4'-吗啉基苯丁酮、4,4'-双(二乙基氨基)二苯甲酮、4,4'-双(二甲基氨基)二苯甲酮、樟脑醌、2-氯噻吨-9-酮、二苯并环庚烯酮、2,2-二乙氧基苯乙酮、4,4'-二羟基二苯甲酮、2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮、4-(二甲基氨基)二苯甲酮、4,4'-二甲基苯偶酰、2,5-二甲基二苯甲酮、3,4-二甲基二苯甲酮、曙红Y、4'-乙氧基苯乙酮、2-乙基蒽醌、荧光素、3'-羟基苯乙酮、4'-羟基苯乙酮、3-羟基二苯甲酮、4-羟基二苯甲酮、1-羟基环己基苯基酮、2-羟基-2-甲基苯丙酮、2-巯基噻吨酮、2-甲基二苯甲酮、3-甲基二苯甲酮、甲基苯甲酰甲酸酯、2-甲基-4'-(甲硫基)-2-吗啉基苯丙酮、菲醌、4'-苯氧基苯乙酮、或噻吨-9-酮。
[0169] 实施方案9.如实施方案1至8中任一项所述的光活性组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括镧系元素离子。
[0170] 实施方案10.如实施方案1至9中任一项所述的光活性组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括Er、Gd、Ho、Tm、Y、或Yb的离子中的一种或更多种。
[0171] 实施方案11.如实施方案1至10中任一项所述的光活性组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括掺杂有Er、Gd、Tm、Y、或Yb中的一种或更多种的NaGdF4、NaYF4、BaF2、KYF4、或BaGdF5。
[0172] 实施方案12.如实施方案1至11中任一项所述的光活性组合物，其中至少一种类型的上转换纳米晶体包括掺杂有Er或Tm和Yb中的一种或更多种的NaYF4、BaF2、CaF2、LaF2、KYF4、Y2O3、Y2O2S、或BaGdF5(NaYF4:Yb，Er/Tm)。
[0173] 实施方案13.如实施方案1至12中任一项所述的光活性组合物，其中所述至少一种类型的上转换纳米晶体是六角形片状物。
[0174] 实施方案14.如实施方案1至13中任一项所述的光活性组合物，其中所述至少一种类型的上转换纳米晶体的一部分被表面改性以提供氨基基团、羧酸基团、羟基基团、或硫醇基团、或其组合。在该实施方案的某些方面中，所述至少一种类型的上转换纳米晶体通过使在所述光引发剂上的官能团与所提供的所述表面改性的上转换纳米晶体的官能团偶联而被系至所述光引发剂中的至少一种。
[0175] 实施方案15.如实施方案1至14中任一项所述的光活性组合物，还包含紫外可见光阻断剂。
[0176] 实施方案16.如实施方案15所述的光活性组合物，其中所述紫外可见光阻断剂是苯并三唑化合物。
[0177] 实施方案17.如实施方案1至16中任一项所述的光活性组合物，其中所述组合物适于用作可植入的光可调晶状体或在可植入光可调晶状体中使用。
[0178] 实施方案18.一种包括用近红外波长的光辐照光可调晶状体(LAL)的方法，所述光可调晶状体包含实施方案1至17中任一项所述的光活性组合物，其中所述光可调晶状体的辐照导致所述光可调晶状体的折射性质的变化。
[0179] 实施方案19.一种包括用近红外波长的光辐照光可调晶状体(LAL)的方法，所述光可调晶状体包含：
[0180] (a)可光聚合预聚物材料，在所述可光聚合预聚物材料中分布(分散或溶解)[0181] (b)紫外可见光引发剂；
[0182] (c)至少一种类型的上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化所述紫外可见光引发剂的至少一种波长的光；以及
[0183] (d)任选地，紫外可见光阻断剂；
[0184] 其中所述光可调晶状体的辐照导致所述光可调晶状体的折射性质的变化。
[0185] 实施方案20.如实施方案18或19所述的方法，其中所述LAL还包含单独的聚合物基质，所述可光聚合预聚物材料、所述紫外可见光引发剂和所述至少一种类型的上转换纳米晶体被分布在聚合物基质中。
[0186] 实施方案21.如实施方案18至20中任一项所述的方法，其中在辐照之前，所述LAL被植入在患者的眼睛中。
[0187] 实施方案22.如实施方案18至21中任一项所述的方法，其中所述光可调晶状体的折射性质是折射率、局部密度或总密度、形状、或这些参数中的两种或更多种。
[0188] 实施方案23.如实施方案18至22中任一项所述的方法，还包括确定光学性质的变化被需要或被期望。
[0189] 实施方案24.一种改变患者中的组织的机械性质和/或化学性质的方法，所述方法包括用近红外光辐照光活性组合物，其中所述光活性组合物：
[0190] (a)包含以下或基本上由以下组成：紫外可见光引发剂和至少一种类型的上转换纳米晶体，所述上转换纳米晶体当被近红外(NIR)光的波长辐照时发射适合于活化所述紫外可见光引发剂的至少一种波长的光；以及
[0191] (b)优选地邻近或接触或已经渗透组织；其中，
[0192] 辐照导致患者中的组织的机械性质和/或化学性质的变化。所述光活性组合物还可以包含任选的紫外可见光阻断剂和任选的交联化合物。在该实施方案的某些方面中，所述光活性组合物还包含添加的可光聚合预聚物。在该实施方案的其他方面中，在所述可光聚合预聚物的存在下，所述光活性组合物包含在实施方案2至16中任一项中描述的性质或特性的任何或全部，和/或在不存在可光聚合预聚物下，所述光活性组合物包含在实施方案6至16中任一项中描述的性质或特性的任何或全部。
[0193] 实施方案25.如实施方案24所述的方法，其中所述机械性质和/或化学性质是所述组织的拉伸强度、抗压强度、挠曲强度、模量、伸长率、或韧性。
[0194] 实施方案26.如实施方案24或25所述的方法，其中所述组织是眼组织。
[0195] 实施方案27.如实施方案26所述的方法，其中所述眼组织包括角膜和/或巩膜的至少一部分。
[0196] 实施方案28.如实施方案26所述的方法，其中所述眼组织包括筛板的至少一部分。
[0197] 实施方案29.如实施方案24至28中任一项所述的方法，其中所述患者具有或处于发展眼变形状况的风险，所述眼睛变形状况包括退行性近视、普通近视或巩膜葡萄肿中的一种或更多种。
[0198] 实施方案30.如实施方案24至29中任一项所述的方法，其中所述光引发剂化合物包括本文公开的所述光引发剂化合物中的任何。
[0199] 实施方案31.如实施方案24至30中任一项所述的方法，还包括将所述光活性组合物局部地或通过注射施用至患者的组织。
[0200] 实施方案32.如实施方案24至31中任一项所述的方法，其中所述组织是眼组织，并且所述光活性组合物直接治疗所述眼变形状况或直接降低所述眼变形状况的风险。
[0201] 实施方案33.如实施方案24至32中任一项所述的方法，其中所述组织是眼组织，并且治疗有效量的所述光活性组合物通过加强眼组织、稳定眼组织形状、改变眼组织的形状、或其组合来治疗眼变形状况的症状。
[0202] 实施方案34.如实施方案24至33中任一项所述的方法，其中暴露于光涉及通过诊断成像确定的所述巩膜的区域。
[0203] 实施方案35.如实施方案24至34中任一项所述的方法，其中暴露于光涉及通过超声成像、光学相干断层成像术(OCT)成像、OCT多普勒成像、或磁共振成像(MRI)确定的所述巩膜的区域。实施例
[0204] 提供以下实施例以例证在本公开内容内描述的概念中的某些。虽然每个实施例被认为是提供组合物、制备方法和使用方法的具体的单独的实施方案，但是无一实施例应当被认为限制本文描述的较一般的实施方案。
[0206] 实施例1.上转换纳米颗粒(UCNP)的合成和表征。
[0207] 实施例1.1.UCNP的合成的程序。
[0208] 以下程序概述了铥(Tm)掺杂的钇(Y)/镱(Yb)上转换纳米颗粒的合成，并且通常用于合成其他共掺杂的上转换纳米颗粒。应当认识到，其他镧系元素掺杂的纳米颗粒可以通过类似的程序来制备。见例如，Boyer,J.-C.；Vetrone,F.Cucciam L.A.；Capobianco,J.A.J.Am.Chem.Soc.2006,128,7444-7445；和Li,Z.；Zhang,Y.Nanotechnology 2008,19,345606，这些参考文献因其对这些材料和制备此类材料的方法的教导被并入本文。
[0209] 首先，将镧系元素氧化物转化成它们的三氟乙酸(TFA)盐。向装配有迪安斯塔克分离器(dean-stark trap)的三颈烧瓶添加Y2O3(220.2mg，0.975mmol)、Yb2O3(98.5mg，0.25mmol)和Tm2O3(9.6mg，0.025mmol)。向此添加10mL的在H2O中的50％(v/v)三氟乙酸(TFA)溶液。将反应混合物加热至80℃并且允许搅拌持续30min，直到溶液变得均匀。此时，将反应温度降低至50℃，并允许混合物在氩气流下搅拌，直到TFA和水完全蒸发。
[0210] 将反应烧瓶用稳定的氩气流吹扫持续10min。在恒定的氩气压力下，向反应混合物添加三氟乙酸钠(0.34g，2.5mmol)、油酸(20mL)和1-十八碳烯(20mL)。将溶液加热至100℃持续1小时，直到观察到均匀的悬浮液。将反应缓慢地加热至300℃，并且保持在此温度持续1个小时。将反应容器缓慢地冷却至室温。添加乙醇(100mL)并且颗粒通过离心来分离。颗粒用乙醇(15mL)洗涤，并且通过离心收集。将此再重复3次以提供微粘性白色粉末。
[0211] 实施例1.2.UCNP的表征
[0212] 透射电子显微镜术(TEM)在加州理工学院应用物理与材料中心(Caltech Center for Applied Physics and Materials)使用装配有高角度环形暗场探测器、Oxford超薄窗EDS探测器和Gatan Ultra Scan 1000XP相机的FEI Tecnai F30ST(300kV)进行。
[0213] 使用声处理，将小量的样品(～5mg)分散在5mL的氯仿中，以给出约0.1wt％溶液。将一滴产生的纳米颗粒分散体滴铸(dropcast)到支撑在300目铜网上的碳膜上，并且允许在室温在空气中干燥。
[0214] 实施例2.近红外光引发的聚合的程序。
[0215] 所有光交联研究均使用在1瓦操作的可调的连续波二极管红外激光器(Dragon Lasers,M series)进行。在典型的反应中，将1mg的油酸官能化的纳米颗粒(200微升的在氯仿中的5mg/mL储备溶液)装载到4mL闪烁小瓶(scintillation vial)中。在氮气流下除去溶剂。向残余物添加0.25mL的已经脱气的1:1甲苯:DMSO混合物。将反应混合物声处理持续2min，以分散纳米颗粒。向小瓶添加2,2-二甲氧基苯基苯乙酮(DMPA，0.20mg，0.001当量)、甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA 100mg，0.768mmol，1当量)和N,N'-亚乙基双(丙烯酰胺)(290mg，1.72mmol，2.24当量)。短暂地搅动内容物，并且将反应小瓶用氩气流吹扫。然后，将小瓶放置在距暗室中的激光源2英寸处。在980nm光下，允许光聚合发生持续4小时，此时混合物已经变得粘稠并且在静置之后固化。
[0216] 实施例3.观察和讨论。
[0217] UCNP介导的聚合体系的成功实施需要合成镧系元素颗粒，这使用上文描述的确定的方案的变型来实现(Boyer，J.-C.等人J.Am.Chem.Soc.2006；和Li，Z.等人Nanotechnology，本文中别处引用的)。作为代表性实例，由以界定的摩尔比(NaYF4；Yb％/Er％/Tm％)的共掺杂有镱(Yb)、铒(Er)或铥(Tm)的镧系元素钇(Y)组成的具有30nm的直径的颗粒可以被可再生产地合成，提供六角形状晶格结构(图2(A-H))。此形态在可以形成的各种晶格子结构中已经被确定为具有最高的上转换效率。此外，已经证明纳米颗粒能够上转换，如通过它们在暴露于980nm光之后，在紫外光和可见光范围内的发射所表示的(图2(D，H))。
[0218] 已经确定用于合成UCNP的方案，评估UCNP引起自由基聚合和交联的能力。对于这些初步研究，选择单体甲基丙烯酸2-羟基乙酯(HEMA)、交联剂N,N'-亚乙基双(丙烯酰胺)和光引发剂2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(DMPA)。成功的聚合和交联可以在1wt％的UCNP和在来自红外二极管激光器或可调LED的以1W操作的980nm光的存在下进行(表1，条目1)。探索其他光引发剂，包括苯偶姻(条目2)、苯偶姻乙酸酯(条目3)和曙红Y(条目4)。还探索其他条件，包括改变光源(条目1-4和条目5)以及在存在或不存在颗粒下进行聚合(条目1-4和条目6)。根据这些研究，使用980nm光的聚合和交联取决于UCNP的存在，证明了由UCNP提供的上转换可以用作用于引发NIR介导的光化学聚合的实际方法。预计较快的动力学可以通过增加光引发剂和/或UCNP的浓度、增加NIR光源的功率、和/或提供可选择的可交联的预聚物来实现。
[0219]
[0220]
[0221] 此类体系还能够聚合物交联，尽管使用较长的暴露时间。根据这些研究，UCNP被示出能够用作用于引发NIR介导的光化学聚合和交联的实际方法。换言之，上文观察结果证明，UCNP可以被用于使用具有在大于800nm光内的波长的光引发聚合，并且促进通常在近紫外中进行的光化学反应，如在当前的LAL技术中。
[0222] 使用具有附接的光引发剂的上转换纳米颗粒(UCNP)能够通过瞳孔直接光活化，因为使用不被黑色素或血红蛋白明显吸收的980nm光(图3)。因此，UCNP-光引发剂络合物(光活性组合物)将被注射在眼球后空间中(图4)。在允许络合物扩散到巩膜中之后，将患者安置在裂隙灯处用于辐照。将980nm光源聚焦在脉络膜的后面，以辐照具有嵌入的络合物的后极巩膜(图5(A))。产生的自由基的释放影响巩膜交联以加强后巩膜，防止进一步变薄和葡萄肿进展。光学相干断层成像术的使用被并入以特定地靶向巩膜(图5(B))。例如本文所描述的光活化的染料被用于产生该过程所需的自由基。
[0223] UCNP将NIR转换成紫外和可见光波长的独特性质(图1)起因于镧系元素的4f电子内的内壳构型电子跃迁。镧系元素(即，Y3+、Yb3+、Er3+和Tm3+)的长寿命能态产生紫外光和可见光，紫外光和可见光可以通过改变镧系元素和主体基质的掺杂剂浓度来调节。在原理上，从UCNP发射的光可以通过在所选择的波长内吸收的光引发剂来利用。纳米颗粒的此可调性可以被用于测试各种光化学驱动的过程，并且可以被优化用于LAL应用。
[0224] 以下参考文献在理解本公开内容的原理方面可以是有用的。这些参考文献中的每个因它们对特定的上转换化合物以及制备和使用上转换化合物的方法的教导，通过引用并入。
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[0239] 如本领域技术人员将理解，本发明的许多变型和变化形式根据这些教导是可能的，并且据此涵盖所有的此类变型和变化形式。
[0240] 为了所有目的，在本文件中引用的或描述的每个专利、专利申请和出版物的公开内容据此通过引用各自以其整体并入本文。
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