交叉参照的相关专利申请

1.本专利申请为2001年5月30日申请的题为“Electropancreatography” 的PCT专利申请No.PCT/IL01/00501的部分继续申请，该专利申请享 有2000年5月31日申请的题为“Electrical activity sensor for the whole pancreas”的美国临时专利申请No.60/208,157的优先权。这两项专利申 请“00501”及“208,257”转让于本专利申请的受让者，这里并入这两 项专利申请以作参考。

2.本专利申请要求享有2001年11月29日申请的题为“In situ sensing of pancreatic electrical activity”的美国临时专利申请No.60/334,017的优先 权，该项专利申请转让于本专利申请的受让者，这里并入该专利申请以 作参考。

                       技术领域

3.本发明一般地涉及电感测，本发明具体涉及用来感知胰的电活性的 侵入性器件及方法。

                       背景技术

4.人类的胰腺有两方面的功能：一是产生胰内分泌激素，该激素影响 全身细胞的行为；二是产生胰消化酶，该消化酶促进食物的消化。在胰 腺所产生的内分泌激素中，胰岛素是最著名的一种，因为大量的糖尿病 患者都会有规律地监测自己的葡糖水平以确定自己是否需要接收一定 剂量的胰岛素。胰岛素的一般功能是在个体的血糖升高时通过促使身体 的外周细胞吸收葡萄糖来调节血糖水平。某些类型的糖尿病的原因是， 例如，由于胰腺不正常地释放胰岛素。在正常情况下，生理性的胰岛素 产生及摄取允许外周细胞能够合适地处理身体的能量需要。

5.在本专业中用，例如，用微量移液管来测量个体的胰β细胞是公知 的方法。公知的是，该方法还用来测量胰腺中的朗氏细胞簇的集体活性。

6.Jaremko和Rorstad在题为“Advances toward the implantable artificial pancreas for treatment of diabetes”Diabetes Care，21(3)，1998.3的著作中 描述了用于人造胰中的葡萄糖酶传感器及葡萄糖光学传感器，这里并入 该文以作参考。作者在文中指出：“……可植入的酶传感器由于存在生 物相容性问题而至今还没有得到临床应用。还必须就长期皮下植入及局 部发炎对葡萄糖传感器的性能影响问题进行临床研究”。关于光学传感 器，作者写道：“不管当前出版物上怎么报导，我们仍要走完一定的路 程才能获得可以广泛应用的长期使用的光学血糖传感器。这种传感器避 免了酶传感器的生物相容性问题，但是必须解决提高精度及降低成本问 题。还要求就环境及代谢的变化对吸收光谱的影响这一问题进行基础性 研究才能获得一种可靠的、可供临床实践使用的光学传感器”。对皮 下透析探头和经皮的葡萄糖萃取器件也有相似的描述，认为还不适于经 常性的临床使用。作者的结论是：“对于一种可靠的、长期的、可穿带 在身上的、或可植入的血糖传感器的追求至今已经落空，而少数的临床 研究已经完成。”

7.Harel等人的公开号为WO 01/91854的PCT申请描述了一种感测 胰腺电活性的设备。该设备包括一个或多个电极，该电极适于和胰腺相 耦合。设备还包括一个控制单元，该控制单元适于接收所述电极产生的 表示胰细胞电活性的活性信号并根据该活性信号来产生输出。所述胰细 胞存在于胰腺的大量胰岛中。WO 01/91854转让于本专利申请的受让 者，这里并入该项专利以作参考。

8.授予Houben等人的美国专利6,093,167及6,261,280描述了一种可植 入的设备，该设备用于监测病人体内胰腺β细胞的电活性以测量病人的 胰岛素需求及血糖水平。其中包括一个刺激发生器，该刺激发生器和胰 β细胞的去极化同步地产生刺激并使得胰腺作出电响应。通过对胰腺的 电响应进行分析，便可测定病人的胰岛素需求。随后，该设备中的一个 植入泵便释放出胰岛素，或是胰腺因为受到刺激而增强胰岛素的产生。 这里并入这两项专利以作参考。

9.授予Houben等人的美国专利5,919,216描述了一个系统，该系统自 动地对病人的胰岛素需求作出响应而不需要从外界来对糖尿病病人进 行监测或注入胰岛素。所述系统从内部来感测病人的葡萄糖水平，并通 过对胰腺或胰岛移植物进行刺激的方法来响应所感知的葡萄糖水平，从 而增强胰岛素的产生。这里并入该项专利以作参考。

10.授予Renirie等人的美国专利5,741,211描述了一个设备，该设备根 据病人的心电图信号来确定血液中的胰岛素和/或葡萄糖水平。这里并入 该项专利以作参考。

11.授予Palti的美国专利5,101,814及5,190,041描述了一个系统，该系 统利用所植入的能够感知葡萄糖的活细胞来监测血糖水平。这种植入细 胞根据周围组织中葡萄糖浓度的变化而生成可检测的电信号或光学信 号。该信号被检测并翻译成血糖水平的读数指示。这里并入该专利以作 参考。授予Palti的美国专利5,368,028描述了一个系统，该系统利用所 植入的能够感知化学物质的活细胞来监测组织或血液中的诸如葡萄糖 等化学物质的水平。这里并入该专利以作参考。

12.下面的文章都是我们感兴趣的，特别是其中一篇或多篇文章中所述 的方法和设备可以应用到本发明的某些实施例中。这里并入这些文章以 作参考。这些文章是：

(1)Lamb F.S.等，“Cyclosporine augment reactivity of isolated blood vessels”，Life Sciences，40，1987，2571-2578页。

(2)Johansson B.等，“Static and dynamic components in the vascular myogenic response to passive changes in length as revealed by electrical and mechanical recordings from the rat portal vein”，Circulation Research，36，1975，76-83页。

(3)Zelcer E.等，“Spomtaneous electrical activity in pressurized small mesenteric arteries”，Blood Vessels，19，1982，301-310页。

(4)Schobel H.P.等，“Preeclampsia-a state of sympathetic overactivity”，New England Journal of Medicine，335，1996，1480-1485 页。

(5)Gomis A.等，“Oscillatory patterns of electrical activity in mouse pancreatic islets of Langerhans recorded in vivo”，Pflugers Archiv European Journal of Physiology，Abstract Volume 432(3)，1996，510- 515页。

(6)Soria B.等，“Cytosolic calcium oscillations and insulin release in pancreatic islets of Langerhans”，Diabetes Metab.，24(1)，1998.2 月，37-40页。

(7)Magnus G.等，“Modle of beta-cell mitochondrial calcium handling and electrical activity.II.Mitochondrial variable”，American Journal of Physiology，274(4 pt 1)，1998.4月，C1174-1184。

(8)Gut R.等，“High-precision EMG signal decomposition using communication techniques”，IEEE Transactions on Signal Processing，48(9)，2000.9月，2487-2494页。

(9)Nadal A.等，“Homologous and heterologous asynchronicity between identified alpha-，beta-，and delta-cells within intact islets of Langerhans in the mouse”，Journal of Physiology，517(Pt.1)，1999.5 月，85-93页。

(10)Rosenspire A.J.等，“Pulsed DC electric fields couple to natural NAD(P)H oscillations in HT-1080 fibrosarcoma cell”，Journal of cell science，114(Pt.8)，2001.4月，1515-1520页。

                        发明内容

13.本发明的一个目的是提供改良的感知胰腺电活性的方法和设备。

14.本发明的另一个目的是提供用于感知胰腺实质部分的电活性的方法 和设备。

15.本发明的又一个目的是提供改良的用于改变胰腺功能的方法和设 备。

16.本发明的又一个目的是提供改良的用于治疗由于胰腺功能不正常而 引起的生理障碍的方法和设备。

17.本发明的又一个目的是提供改良的用于监测血液中葡萄糖和/或胰岛 素水平的方法和设备。

18.在本发明的各个优选实施例中，用于胰腺的设备包括一个控制单元 及一个或多个电极，该电极适于耦合到人类的胰腺上、胰腺内、或胰腺 附近的各个位点上。优选的是，电极传递给控制单元的电信号是在胰腺 的实质部分中产生的。典型的但并非一定的是，控制单元对各种信号进 行分析，并根据分析结果对胰腺发出胰腺控制信号。本文及权利要求书 中“胰腺实质部分”一词是指胰腺的一个部分，该部分大于两个或更多 个胰岛。通常胰腺实质部分包括十个以上胰岛。

19.以类比的方法来看，心脏的行为就不能够通过任何一丛细胞的电活 性来评估，而是要通过心电图来评估。通常，为了确定一种治疗(例如， 刺激胰腺分泌更多的胰岛素，或发出信号来激活所植入的胰岛素泵)是 否适用，本发明的某些实施例也要相似地对胰腺实质部分的电活性进行 评估。为此，本发明将这种对胰腺实质部分的电活性的感知称作为胰电 图(EPG)。本发明所进行的试验证明，胰电图对诸如血糖和/或胰岛素 水平从正常值变到超生理学值那样的临床现象是敏感的。

20.在某些优选实施例中，当胰电图表明胰腺出现诸如血糖升高和/或胰 岛素水平不正常等特殊的生理学状况时，控制单元根据所检测的胰电图 来激励某些电极或所有电极向胰腺发出信号。优选的是，这些实施例以 和下列专利申请/专利发布所述的一种或多种方法及设备相似的方法及 设备来对胰腺发出信号，这些专利申请/专利发布包括：1999年3月申 请的题为“Modulation of insulin secretion”的美国临时专利申请60/ 123,532；Darwish等人的PCT发布WO 00/53257以及对应的2001年 9月4日申请的美国专利申请No.09/914,889；Darwish等人的PCT发布 WO 01/66183以及对应的2002年9月5日申请的美国专利申请No.10/ 237,263。所有这些专利项目转让于本专利申请的受让者，这里并入这些 专利项目以作参考。通常，各个电极向胰腺传递的波形信号和其它电极 所传递的波形信号总有某些不同。优选的是，发送给各个电极的各不相 同的波形信号是由控制单元来确定的。在开始使用时控制单元有一个校 准期，在该校准期内这些信号由医生来控制确定；在校准期以后，控制 单元通常能够自动地根据需要来改变信号的波形以使设备保持要求的 性能水平。

21.在某些优选实施例中，一个或多个生理学状况传感器(例如，测量 血糖水平、血液酸碱度、血液中二氧化碳分压、血液中氧分压、血液胰 岛素水平、血液酮水平、呼出气体酮水平、血压、呼吸率、呼吸深度等 传感器、诸如NADH那样的代谢标志、或心率传感器等)提供生理学 状况传感器信号给控制单元。各种传感器信号作为反馈信号使得控制单 元能够反复地对发送给胰腺的控制信号进行调制。备选或附加的是，可 以在患者的胰腺上或身体的任何部位上接上一些其它的传感器，这些传 感器向控制单元提供其它的传感器信号，控制单元根据这些传感器信号 来修改控制信号的输出参数。

22.2000年5月31日申请的题为“Electrical Activity Sensor for the Whole Pancreas”的美国临时专利申请60/208,157中描述了可以适用于本发明 实施例的方法和设备。该专利项目转让于本专利申请的受让者，这里并 入该项专利以作参考。备选或附加的是，上述授予Harel等人的PCT发 布WO 01/91854所述的方法和设备也可以适用于本发明的实施例。

23.在本发明的某些优选实施例中，所述一个或多个电极包括固定在线 夹固定件上的丝状电极。在某些应用场合中，每个这样的丝状电极穿过 线夹固定件内的两个孔而接成回路，使得该丝状电极的弯曲部分可以和 皮肤表面相接触。备选的是，该丝状电极的端头穿入胰腺。

24.在某些优选实施例中，所述一个或多个电极固定在一个补丁上，该 补丁和患者的组织相连。在某些应用场合中，该电极包括一个单极的丝 状电极，该单极丝状电极的周围是一个绝缘环。该补丁上最好包括两个 这样的电极。备选的是，该电极包括同心的电极组件，该电极组件包括 一个内部丝状电极及一个外环形电极，该内电极和外电极之间以一个环 形的绝缘环分隔开。该电极组件最好还包括一个外绝缘环，该外绝缘环 围绕在所述外电极周围。优选的是，内部丝状电极和环形外电极和组织 相接触的表面积彼此在约2％和约5％之间(within between about 2％and about 5％of each other)，而在某些应用场合中，则基本上相等。

25.在某些优选实施例中，所述电极包括由两个钮扣电极组成的电极组 件，该钮扣电极组件附连在前置放大器上，前置放大器固定在一个补丁 上。每个电极上连有一个丝，丝的另一端上包括一个针，该针的用途是 将电极缝合到组织上。在缝合完成以后，针最好折断掉，而针的残余部 分则插入所述前置放大器内。然后，将补丁贴合到离缝合位点一定距离 的组织部位上。该贴合位置的选择务必使得丝适度保持松弛，以免组织 运动时电极受到扰动。

26.在某些优选实施例中，胰腺设备包括一个信号处理补丁组件，该补 丁组件用于植入到胰腺上。补丁组件最好包括一个或多个电极及信号处 理部件，该信号处理部件包括诸如一个前置放大器、滤波器、放大器、 一个预处理器、以及一个发送器。所有这些或其中的一部分最好都集中 设置在所述补丁组件上。备选的是，补丁组件不包括任何电极，而是将 电极植入到补丁附近的位置上并和补丁电相连，而补丁可以植入到胰腺 上或诸如十二指肠等胰腺附近处。

27.于是，根据本发明的一个优选实施例，提供了一种设备，该设备用 于感知一个患者的胰腺的电活性，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组适于和胰腺相连并生成 活性信号，该活性信号指示存在于大量胰岛中的胰细胞的电活性；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收所述活性信号，并根据该活性 信号生成一个输出信号。

28.在一个实施例中，所述由一个或多个电极组成的电极组中的单个电 极适于发送活性信号给控制单元，该活性信号指示两个或两个以上胰岛 中的胰细胞的电活性。

29.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于分 析一个患者的胰腺的电活性，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组中的各个电极适于和胰 腺相连并生成活性信号，该活性信号指示存在于大量胰岛中的胰细胞的 电活性；以及

一个控制单元，该控制单元适于：

接收来自一个或多个电极的活性信号；

分析所接收的活性信号；以及

根据对活性信号的分析结果生成一个输出信号。

30.在一个实施例中，所述电极组适于生成活性信号，该活性信号指示 五个或五个以上胰岛中的胰细胞的电活性。在一个实施例中，所述电极 组适于生成活性信号，该活性信号指示十个或十个以上胰岛中的胰细胞 的电活性。

31.在一个实施例中，所述一个或多个电极中的第一电极适于生成第一 活性信号，该第一活性信号指示第一胰岛中的胰细胞的电活性，而所述 一个或多个电极中的第二电极适于生成第二活性信号，该第二活性信号 指示第二胰岛中的胰细胞的电活性，该第二活性信号和来自第一胰岛的 胰细胞第一电活性信号不同，而控制单元适于接收该第一及第二活性信 号。

32.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别出这些信 号的状况，这些活性信号状况指示从胰α细胞、胰β细胞、胰δ细胞、 及胰多肽细胞中选择的一类细胞的电活性，该控制单元适于根据对该活 性信号状况的识别结果生成一个输出信号。

33.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于监 测一个患者的血糖水平，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组适于和胰腺相连并生成 对应的活性信号，该活性信号指示胰细胞的自发的电活性；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收所述对应的活性信号并对其进 行分析以确定血糖水平的变化，并根据所确定的血糖水平变化生成一个 输出信号。

34.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于监 测一个患者的血液胰岛素水平，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组适于和胰腺相连并生成 对应的活性信号，该活性信号指示胰细胞的自发的电活性；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收所述对应的活性信号并对其进 行分析以确定血液胰岛素水平的变化，并根据所确定的血液胰岛素水平 变化生成一个输出信号。

35.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别出这些信 号的状况，这些活性信号状况指示从胰α细胞、胰β细胞、胰δ细胞、 及胰多肽细胞中选择的一类细胞的电活性，该控制单元适于根据对该活 性信号状况的识别结果生成一个输出信号。

36.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别出这些信 号的频率状况，并根据对该活性信号频率状况的识别结果生成一个输出 信号。

37.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于分 析一个患者的胰腺的电活性，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组中的各个电极适于和胰 腺相连并生成活性信号；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收并分析所述活性信号以对该活 性信号的状况进行识别，该活性信号指示胰α细胞的活性，该控制单元 适于根据对该活性信号状况的识别结果生成一个输出信号。

38.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于分 析一个患者的胰腺的电活性，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组中的各个电极适于和胰 腺相连并生成活性信号；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收并分析所述活性信号以对该活 性信号的状况进行识别，该活性信号指示胰β细胞的活性，该控制单元 适于根据对该活性信号状况的识别结果生成一个输出信号。

39.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以在指示胰α细 胞的活性的信号的信号状况和指示胰β细胞的活性的信号的信号状况 二者之间进行区分，该控制单元适于根据对这两个活性信号状况的区分 结果生成一个输出信号。

40.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于分 析一个患者的胰腺的电活性，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组中的各个电极适于和胰 腺相连并生成活性信号；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收并分析所述活性信号以对该活 性信号的状况进行识别，该活性信号指示胰δ细胞的活性，该控制单元 适于根据对该活性信号状况的识别结果生成一个输出信号。

41.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于分 析一个患者的胰腺的电活性，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组中的各个电极适于和胰 腺相连并生成活性信号；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收并分析所述活性信号以对该活 性信号的状况进行识别，该活性信号指示胰多肽细胞的活性，该控制单 元适于根据对该活性信号状况的识别结果生成一个输出信号。

42.在一个实施例中，控制单元适于将活性信号状况和所储存的指示细 胞活性的模式进行比较，并根据比较结果生成一个输出信号。

43.在一个实施例中，控制单元适于在假设细胞活性取决于另一类胰细 胞的电活性的前提下分析所述活性信号，并根据分析结果生成一个输出 信号。

44.在一个实施例中，控制单元适于在假设细胞活性基本上与另一类胰 细胞的电活性无关的前提下分析所述活性信号，并根据分析结果生成一 个输出信号。

45.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别出这些信 号的频率状况，并根据对该活性信号频率状况的识别结果生成一个输出 信号。

46.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以在指示细胞活 性的活性信号的第一频率状况和指示另一类胰细胞活性的活性信号的 第二频率状况二者之间进行区分。该第二频率状况不同于第一频率状 况。

47.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别作为细胞 特征的频率状况随时间的变化。

48.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别其幅度状 况，控制单元适于组合地分析这些活性信号频率状况及其幅度状况，并 根据分析结果生成一个输出信号。

49.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别其持续状 况，控制单元适于组合地分析这些活性信号频率状况及其持续状况，并 根据分析结果生成一个输出信号。

50.在一个实施例中，所述电极组适于产生响应胰细胞自发电活性的活 性信号。在一个实施例中，所述控制单元适于对胰腺施加同步信号。

51.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以识别其波动的幅度， 并根据分析结果生成一个输出信号。

52.在一个实施例中，控制单元适于通过单值分解或主分量分析技术来 分析活性信号，并根据分析结果生成一个输出信号。

53.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以识别其持续状况， 并根据持续状况的识别结果生成一个输出信号。

54.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以识别其波形的形态 状况，并根据其形态状况的识别结果生成一个输出信号。

55.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以识别该活性信号值 阈值交越的次数，并根据所识别出的阈值交越的次数生成一个输出信 号。

56.在一个实施例中，控制单元适于利用一个活动窗口来分析活性信号 并根据分析结果生成一个输出信号。

57.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以识别其能量的大小， 并根据所识别的能量的大小生成一个输出信号。

58.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以识别其和所储存模 式之间的相互关系，并根据所识别的相互关系生成一个输出信号。

59.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以求出该活性信号的 平均模式并识别其和该平均模式之间的相互关系，控制单元还适于根据 所识别的相互关系生成一个输出信号。

60.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以识别其幅度状况及 持续状况，该控制单元适于组合分析所识别的这些状况并根据分析结果 生成一个输出信号。

61.在一个实施例中，控制单元适于分析活性信号以确定该活性信号的 组织量度(measure of organization)。

62.在一个实施例中，电极组中的第一电极及第二电极适于分别和胰腺 的第一位点和第二位点相连，并且控制单元适于测量所监测的第一及第 二位点电活性之间的延迟并根据所测量的延迟来分析活性信号。

63.在一个实施例中，控制单元适于通过识别活性信号的模式(pattern) 来检测机械的假象，该模式选自分谱(spectral)模式或时间模式。

64.在一个实施例中，控制单元包括一个存储器，并且控制单元适于将 活性信号储存在存储器中以备随后进行脱机分析。

65.在一个实施例中，控制单元在至少有一个电极和胰腺中的任何一个 胰岛都没有物理接触的情况下适于接收来自该至少一个电极的活性信 号。

66.在一个实施例中，控制单元在至少有一个电极和胰腺没有物理接触 的情况下适于接收来自该至少一个电极的活性信号。

67.在一个实施例中，控制单元适于产生一个输出信号便于对患者的状 态作出评估。

68.在一个实施例中，电极组包括至少十个电极。在一个实施例中，电 极组包括至少50个电极。

69.在一个实施例中，该设备包括一个和至少一个电极相连的线夹固定 件，该线夹固定件适于将该至少一个电极固定在胰腺上。

70.在一个实施例中，至少有一个电极适于和胰腺物理相连，该物理相 连通过这样的步骤来实现：剥开围绕在胰腺周围的一部分结缔组织以形 成一个口袋，将电极插入该口袋内，然后将电极缝合在结缔组织上。

71.在一个实施例中，有一个或多个电极组成的电极组包括一个电极阵 列，该电极阵列包括至少两个在相应位点与胰腺相连的电极，该电极适 于响应两个位点之间的电阻水平而产生一阻抗指示信号。

72.在一个实施例中，该设备包括至少一个辅助传感器。该传感器适于 和患者身体上的一个位点相连，感知患者的一个生理学状况参数，并响 应该参数而产生一辅助信号。设备上的控制单元适于接收该辅助信号。 在一个实施例中，所述参数选自下列参数：血糖、静脉血氧饱和度、血 液酸碱度、血液中二氧化碳分压、血液中氧分压、血液胰岛素水平、血 液酮水平、呼出气体酮水平、血压、呼吸率、呼吸深度、心电图测量、 代谢标志、心率。可以用辅助传感器来检测该参数。在一个实施例中， 代谢标志包括NADH量值，而辅助传感器则适于检测NADH量值。在 一个实施例中，辅助传感器包括一个适于检测患者器官运动的加速度 计。在一个实施例中，控制单元适于对活性信号进行降噪处理，该算法 的输出中包括所述辅助信号。

73.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别其幅度状 况，并根据所识别的信号的幅度状况生成一个输出信号。在一个实施例 中，控制单元适于分析这些活性信号以识别其在某个频率上的幅度状 况，并根据对在该频率的幅度状况的识别而生成一个输出信号。

74.在一个实施例中，控制单元适于对活性信号进行傅立叶变换。在一 个实施例中，控制单元适于分析经过傅立叶变换的活性信号以计算出活 性信号的第一频率分量和第二频率分量的比值，该第一分量是活性信号 在第一频率上的分量，该第二频率分量是活性信号在第二频率上的分 量，该第二频率不同于该第一频率，并且该控制单元适于根据分析结果 生成输出信号。在一个实施例中，控制单元适于分析经过傅立叶变换的 活性信号以识别出该活性信号的模式，并根据所识别的模式生成输出信 号。

75.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以识别信号尖峰 的产生频率状况并根据所识别的状况生成输出信号。在一个实施例中， 控制单元适于分析这些活性信号以响应在尖峰的某一持续时间范围内 出现尖峰来识别信号尖峰的产生频率状况并根据所识别的状况生成输 出信号。在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以响应具有 第一振幅的尖峰和具有第二振幅的尖峰的比率来识别信号尖峰的产生 频率状况并根据所识别的状况生成输出信号，所述第一振幅不同于所述 第二振幅。在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以响应对 每个尖峰的该尖峰的持续时间和起振幅的乘积来识别信号尖峰的产生 频率状况并根据所识别的状况生成输出信号。在一个实施例中，控制单 元适于分析这些活性信号以识别尖峰产生频率状况的变化并根据所识 别的频率状况的变化生成输出信号。

76.在一个实施例中，控制单元适于分析这些活性信号以确定胰腺的胰 岛素分泌速率的变化。在一个实施例中，控制单元适于确定尖峰产生速 率的变化以确定胰腺的胰岛素分泌速率的变化。

77.在一个实施例中，控制单元适于参照校准数据来分析这些活性信号， 该校准数据指示相应时间内所纪录的胰腺的电活性状况，其中相应的患 者参数测量产生相应的测量值。在一个实施例中，患者参数包括血糖水 平，而控制单元适于相对于校准数据来分析活性信号。在一个实施例中， 患者参数包括血液胰岛素水平，而控制单元适于相对于校准数据来分析 活性信号。

78.在一个实施例中，该设备包括至少一个参考电极，该参考电极适于 和胰腺附近的组织相耦合并产生参考信号，而控制单元则适于接收参考 信号并根据所接收的参考信号及活性信号而生成输出信号。在一个实施 例中，参考电极适于和胰腺附近的患者器官相耦合，并产生指示该器官 运动的参考信号。在一个实施例中，该器官包括患者的胃，而所述参考 电极包括两个电极，这两个参考电极适于在相应两个位点与胃相耦合并 适于响应于该两个胰腺位点之间的电阻水平而产生一个阻抗指示信号。 在一个实施例中，该器官包括患者的胰腺，所述参考电极包括两个电极， 这两个电极适于在相应两个位点与胰腺相耦合并适于响应于该两个胰 腺位点之间的电阻水平而产生一个阻抗指示信号。在一个实施例中，该 器官包括患者的十二指肠，而所述参考电极包括两个参考电极，这两个 参考电极适于在相应两个位点和十二指肠相耦合并适于响应于该两个 十二指肠位点之间的电阻水平而产生一个阻抗指示信号。

79.在一个实施例中，电极适于和胰腺物理接触。在一个实施例中，至 少一个电极适于和胰腺的头部物理接触。在一个实施例中，至少一个电 极适于和胰腺的身部物理接触。在一个实施例中，至少一个电极适于和 胰腺的尾部物理接触。在一个实施例中，至少一个电极适于和胰腺的静 脉或动脉物理接触。在一个实施例中，至少一个电极适于和胰腺附近的 血管物理接触。

80.在一个实施例中，至少有一个电极的特征直径小于约3毫米。在一 个实施例中，至少有一个电极的特征直径小于约300微米。在一个实施 例中，至少有一个电极的特征直径小于约30微米。

81.在一个实施例中，该设备包括一个治疗装置，该治疗装置适于接收 所述输出信号并根据该输出信号对患者进行治疗。

82.在一个实施例中，控制单元适于根据活性信号的计时状况来生成输 出信号，而治疗装置适于根据该计时状况来对患者进行治疗。在一个实 施例中，控制单元适于根据活性信号的计时状况来生成输出信号，该计 时状况指示胰岛素水平波动中的一相位(phase)。

83.在一个实施例中，该设备包括至少一个辅助传感器，该传感器适于 和患者的身体上的一个位点相耦合，该传感器适于检测一个患者参数并 根据该参数生成一个辅助信号，而其中的控制单元适于接收该辅助信号 并根据该辅助信号及活性信号生成输出信号，而其中的治疗装置适于根 据该输出信号对患者进行治疗。在一个实施例中，辅助传感器包括一个 加速度计，该加速度计适于检测患者的一个器官的运动。在一个实施例 中，所述患者参数选自下列参数：血糖、静脉血氧饱和度、血液酸碱度、 血液中二氧化碳分压、血液中氧分压、血液胰岛素水平、血液酮水平、 呼出气体酮水平、血压、呼吸率、呼吸深度、心电图测量、代谢标志、 以及心率，该辅助传感器适于检测该患者参数。在一个实施例中，代谢 标志包括NADH量值(measurement)，而辅助传感器则适于检测NADH 量值。

84.在一个实施例中，控制单元适于构筑发送给治疗装置的输出信号， 以使能够改变患者血液中的葡萄糖量。在一个实施例中，控制单元适于 构筑发送给治疗装置的输出信号，以使能够增加患者血液中的葡萄糖 量。在一个实施例中，控制单元适于构筑发送给治疗装置的输出信号， 以使能够减少患者血液中的葡萄糖量。

85.在一个实施例中，治疗装置包括一个信号施加电极，而控制单元适 于激励该信号施加电极向胰腺发送能够给患者治病的电流。在一个实施 例中，该信号施加电极包括电极组中的至少一个电极。在一个实施例中， 控制单元适于激励信号施加电极以波形的形式来发送电流，所述波形选 自下列形式：单相的方波脉冲、正弦波、一系列双相的方波、以及具有 指数变化特征的波形。在一个实施例中，所述信号施加电极包括第一及 第二信号施加电极，而控制单元适于激励该第一及第二信号施加电极分 别施加不同波形的电流。在一个实施例中，控制单元适于激励该信号施 加电极施加电流以调制胰腺的胰岛素分泌。

86.在一个实施例中，控制单元适于选择一种电流参数并激励信号施加 电极来施加电流以调制胰岛素的分泌，该电流参数选自下列参数：电流 的幅度、电流持续时间、以及电流的变化频率。在一个实施例中，信号 施加电极包括第一及第二信号施加电极，而控制单元适于激励该第一及 第二信号施加电极以变更向胰腺施加的电流的极性以刺激胰岛素分泌 的改变。

87.在一个实施例中，治疗装置包括一个物料递送装置，该物料递送装 置适于将一种治疗物质递送给患者，而控制单元适于激励信号施加电极 施加电流并同时激励物料递送装置递送治疗物质。在一个实施例中，治 疗装置包括一个患者警报装置，该警报装置适于产生一个患者警报信 号。在一个实施例中，治疗装置包括一个物料递送装置，该物料递送装 置适于将一种治疗物质递送给患者。在一个实施例中，物料递送装置包 括一个泵。在一个实施例中，所述治疗物质包括胰岛素。在一个实施例 中，所述治疗物质包括一种药物，而物料递送装置适于递送这种药物给 患者。在一个实施例中，该药物选自下列药物：格列本脲、吡磺环己脲、 以及氯磺丙脲。

88.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测一个患者的胰腺的电活性，该设备包括一个电极组件，该设备包括：

一个或多个丝状电极，每个丝状电极包括一个弯曲部分，该弯曲部 分适于和胰腺相接触，每个丝状电极适于产生一个指示胰细胞电活性的 活性信号，该胰细胞存在于胰腺的大量胰岛中；以及

一个线夹固定件，所述丝状电极固定在该线夹固定件上，该线夹固 定件适于将丝状电极固定在胰腺上。

89.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测一个患者的胰腺的电活性，该设备包括一个电极组件，该电极组件包 括：

许多丝状电极，该电极适于和胰腺相接触并透入胰腺表面，该电极 产生指示胰细胞电活性的相应活性信号，该胰细胞存在于胰腺的大量胰 岛中；以及

一个固定件，所述丝状电极固定在该固定件上，该固定件适于将丝 状电极固定在胰腺上。

90.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测一个患者的胰腺的电活性，该设备包括一个补丁组件，该补丁组件包 括：

一个补丁，该补丁适于和胰腺附近的患者组织相耦合；以及

一个或多个电极组件，该电极组件适于和所述补丁相连使得该电极 组件和患者保持电接触，该电极组件适于产生指示胰细胞电活性的相应 活性信号，该胰细胞存在于胰腺的大量胰岛中。

91.在一个实施例中，该设备包括一个气囊，该气囊和所述补丁的不和 患者组织接触的一面相连。在一个实施例中，该设备包括水凝胶，该凝 胶适于敷加在补丁的不和患者组织接触的表面上，从而柔性地硬化并维 持了补丁和组织之间的接触。

92.在一个实施例中，该设备包括一个薄片，该薄片和所述补丁的不和 患者组织接触的一面相连以在患者器官运动时保护该补丁。

93.在一个实施例中，该补丁适于被一个或多个缝合线穿过，该缝合线 将补丁连接在组织上。

94.在一个实施例中，该设备包括一种粘结剂，该粘结剂适于将补丁连 接在组织上。

95.在一个实施例中，该电极组件包括两个电极组件，这两个电极组件 适于对胰腺的电活性作差分测量。

96.在一个实施例中，其中各个电极组件包括：

一个丝状电极；以及

一个绝缘环，该绝缘环围绕在丝状电极周围。

97.在一个实施例中，该补丁包括一个或多个固定在这里的信号处理部 件。

98.在一个实施例中，其中至少一个所述信号处理部件选自下列组群： 前置放大器、滤波器、放大器、模拟一数字转换器、预处理器、以及发 送器。

99.在一个实施例中，其中至少一个所述信号处理部件适于激励至少一 个电极组件向一部分组织施加信号，该信号构筑成能够处理患者的情 况。

100.在一个实施例中，其中各个电极组件包括：

一个内部丝状电极，该内电极适于作为该电极组件的第一极点；

一个内绝缘环，该内绝缘环适于围绕在丝内电极的周围；

一个外环形电极，该外电极适于围绕在内绝缘环周围并适于作为该 电极组件的第二极点；以及

一个外绝缘环，该外绝缘环适于围绕在环形外电极周围。

101.在一个实施例中，该丝内电极适于具有一个与组织相接触的表面， 该接触表面的面积大致和环形外电极的组织接触表面面积相等。

102.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备包括一 个补丁，该补丁适于植入到患者胰腺附近的组织中并和该组织相接触， 该补丁上固定有一个或多个信号处理部件，该信号处理部件适于处理胰 腺电信号。

103.在一个实施例中，其中至少一个所述信号处理部件选自下列组群： 前置放大器、滤波器、放大器、模拟一数字转换器、预处理器、以及发 送器。

104.在一个实施例中，所述组织包括患者的胰腺组织，而所述补丁适于 和该胰腺组织相耦合。

105.在一个实施例中，所述组织包括患者的十二指肠组织，而所述补丁 适于和该十二指肠组织相耦合。

106.在一个实施例中，该设备包括一个电极，该电极适于：

和患者胰腺附近的组织相耦合；

产生一个活性信号，该活性信号指示存在于胰腺的大量胰岛中的胰 细胞的电活性；以及

和至少一个所述信号处理部件相电连接。

107.在一个实施例中，其中至少一个所述信号处理部件适于激励电极向 胰腺施加一信号，该信号构筑成能够处理患者的情况。

108.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测患者胰腺的电活性，该设备包括一个补丁及至少一个电极组件。该补 丁适于和患者胰腺附近的第一组织相耦合，该补丁包括一个信号处理部 件；该电极组件包括：

一个电极，该电极适于和患者胰腺附近及该补丁附近的第二组织相 耦合并产生一个活性信号，该活性信号指示存在于胰腺的大量胰岛中的 胰细胞的电活性；以及

一个丝，该丝具有一个第一端及一个第二端，该第一端和所述电极 物理相连并且电相连，该第二端包括一个外科手术用针，该针适于和第 二端电相连，该丝适于作为一个和针一起使用的缝合线，而该第二端则 适于和前置放大器物理相连并且电相连。

109.在一个实施例中，该信号处理部件包括一个前置放大器。

110.在一个实施例中，该第二端通过将所述针插入该前置放大器内的方 法来实施其和前置放大器的物理相连及电相连。

111.在一个实施例中，该针适于在所述丝缝合到第二组织上以后折断， 该针折断后留下的残余部分固定在该丝的第二端上，而该第二端适于通 过将所述针的残余部分插入该前置放大器内的方法来实施其和前置放 大器的物理相连及电相连。

112.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测患者胰腺的电活性，该设备包括一个电极，该电极适于和患者胰腺附 近的组织相耦合并产生一个活性信号，该活性信号指示存在于胰腺的大 量胰岛中的胰细胞的电活性，该电极包括一个钩抓元件，该钩抓元件包 括许多倒叉，该倒叉适于在插入组织过程中合拢而在插入以后却又展 开，从而大致地将电极固定在组织上。

113.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测患者胰腺的电活性，该设备包括一个电极，该电极适于和患者胰腺附 近的组织相耦合并产生一个活性信号，该活性信号指示存在于胰腺的大 量胰岛中的胰细胞的电活性，该电极包括一个螺旋状的制动元件，该制 动元件适于将电极固定在组织上。

114.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测患者胰腺的电活性，该设备包括一个电极，该电极适于和患者胰腺附 近的组织相耦合并产生一个活性信号，该活性信号指示存在于胰腺的大 量胰岛中的胰细胞的电活性，该电极包括一个瓶塞钻状的元件，该元件 适于将电极固定在组织上。

115.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于感 测患者胰腺的电活性，该设备包括一个电极组件，该电极组件包括：

一个连接元件；

一个放大器；

至少两个丝，每个该丝具有一个近端及一个远端，每个丝的远端适 于附连在所述连接元件上，每个丝的近端适于附连在所述放大器上，每 个丝包括一个附连在其外面的电绝缘层，该绝缘层包覆住该丝的一部分 表面而至少该丝的至少一暴露位点不包覆，从而使得该暴露部位能够和 胰腺组织电接触；以及

一段缝合线，该缝合线具有一个近端及一个远端，该近端适于附连 在放大器上，该远端适于和所述连接元件相连。

116.在一个实施例中，第一条丝上的一个暴露部位和第二条丝上的一个 暴露部位适于用来进行胰腺电活性的差分(differential)测量。

117.在一个实施例中，该设备包括一个针，该针附连在所述缝合线的远 端上。

118.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于分 析患者胰腺的电活性，该设备包括：

由一个或多个电极组成的电极组，该电极组适于和胰腺相连并生成 相应的活性信号，该活性信号指示胰细胞的电活性；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收来自所述一个或多个电极的活 性信号，分析所接收的活性信号的频率分量，并根据分析结果生成一个 输出信号。

119.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种设备，该设备用于分 析患者胰腺的活性，该设备包括：

由一个或多个钙电极组成的电极组，其中每个钙电极适于和胰腺相 连并生成一个指示钙水平的信号；以及

一个控制单元，该控制单元适于接收来自所述一个或多个钙电极的 信号，分析所接收的活性信号，并根据分析结果生成一个输出信号。

120.在一个实施例中，每个所述电极适于生成指示细胞内钙水平的信号。 在一个实施例中，每个所述电极适于生成指示间质钙水平的信号。

121.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于感 测患者胰腺的电活性，该方法包括：

感测胰细胞的电活性，该胰细胞存在于胰腺的大量胰岛中；

生成指示该电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号；以及

根据分析结果生成一个输出信号。

122.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于感 测患者胰腺的电活性，该方法包括：

在胰腺的一个或多个位点的各位点上感测存在于相应多个胰岛内的 胰细胞的电活性；

生成指示该电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号；以及

根据分析结果生成一个输出信号。

123.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于监 测患者的血糖水平，该方法包括：

感测胰细胞的自发电活性；

生成指示该自发电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号以确定葡萄糖水平的变化；以及

根据所确定的葡萄糖水平变化生成一个输出信号。

124.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于监 测患者的血胰岛素水平，该方法包括：

感测胰细胞的自发电活性；

生成指示该自发电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号以确定胰岛素水平的变化；以及

根据所确定的胰岛素水平变化生成一个输出信号。

125.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于分 析患者胰腺的电活性，该方法包括：

感测胰腺的一个或多个位点上的电活性；

生成指示该电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号以识别该活性信号的状况，该状况指示胰腺α细胞 的活性；以及

根据所识别的状况生成一个输出信号。

126.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于分 析患者胰腺的电活性，该方法包括：

感测胰腺的一个或多个位点上的电活性；

生成指示该电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号以识别该活性信号的状况，该状况指示胰腺β细胞 的活性；以及

根据所识别的状况生成一个输出信号。

127.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于分 析患者胰腺的电活性，该方法包括：

感测胰腺的一个或多个位点上的电活性；

生成指示该电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号以识别该活性信号的状况，该状况指示胰腺δ细胞 的活性；以及

根据所识别的状况生成一个输出信号。

128.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于分 析患者胰腺的电活性，该方法包括：

感测胰腺的一个或多个位点上的电活性；

生成指示该电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号以识别该活性信号的状况，该状况指示胰腺多肽细 胞的活性；以及

根据所识别的状况生成一个输出信号。

129.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于将 一个电极耦合到患者的胰腺上，该方法包括：

剥开围绕在胰腺周围的一部分结缔组织以形成一个口袋；

将电极插入该口袋内；以及

将电极缝合在结缔组织上。

130.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于感 测患者胰腺的电活性，该方法包括：

感测胰腺的一个或多个位点上的电活性；

生成指示该电活性的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号的频率分量；以及

根据分析结果生成一个输出信号。

131.根据本发明的一个优选实施例，还提供了一种方法，该方法用于感 测患者胰腺的电活性，该方法包括：

感测胰腺的一个或多个位点上的钙水平；

生成指示该钙水平的活性信号；

接收该活性信号；

分析该活性信号；以及

根据分析结果生成一个输出信号。

132.下面结合附图对优选实施例进行详细描述，通过该详细描述将对本 发明有更好的理解。这些附图是：

                     附图说明

133.图1A是胰腺外表面的示意图，图中展示了根据本发明的一个优选实 施例布置在该表面上的电极的位置；

图1B是一个符合本发明优选实施例的控制单元的示意方块图，该控 制单元接收来自图1A所示的电极的信号；

图2A、2B、及2C所示为符合本发明的相应优选实施例的电极的示 意图，该电极用于感测胰腺的活性；

图3A所示为一个符合本发明优选实施例的双电极补丁组件的示意 图；

图3B所示为一个符合本发明优选实施例的同心电极补丁组件的示 意图；

图3C所示为一个符合本发明优选实施例的双钮扣电极组件的顶视 示意图，图中该电极组件附连在前置放大器上；

图3D为一个如图3C所示的符合本发明优选实施例的双钮扣电极组 件中的一个钮扣电极组件的侧视截面示意图；

图3E所示为一个符合本发明优选实施例的单电极组件的透视示意 图；

图3F所示为一个符合本发明优选实施例的电极的钩抓元件的示意 图；

图3G所示为一个符合本发明优选实施例的电极的另一个钩抓元件 的示意图；

图3H所示为一个符合本发明优选实施例的瓶塞钻状电极的示意图；

图3I所示为一个符合本发明优选实施例的电极组件的示意图；

图4为一个符合本发明优选实施例的信号处理补丁组件的示意方块 图；

图5A、5B、5C、6A、6B、6C、7A、7B、7C、8A、8B、8C、9A、 9B、10A、10B所示为一个符合本发明优选实施例的实验中取得的电活 性的测量或分析结果图；

图11、12及13为一个符合本发明优选实施例的实验中的如图9A、 9B所示的实验结果的信号处理结果；

图14为一个符合本发明优选实施例的狗的实验的信号处理结果；

图15为一个符合本发明优选实施例的狗的胃肠道和胰腺实验中的电 活性测量结果；

图16为一个符合本发明优选实施例的狗的胃肠道和胰腺实验中的另 外的电活性测量结果；

图17为一个符合本发明优选实施例的狗的胰腺实验中的电活性测量 结果；

图18为一个符合本发明优选实施例的用于测量胰腺电活性的电极装 置；

图19至图47所示为符合本发明优选实施例的实验中记录到的实验 数据。

                        具体实施方式

134.图1A所示为一个符合本发明优选实施例的设备18的示意图，该设 备用于感测患者胰腺20的电活性。设备18优选地包括一个可植入体内 或是体外使用的控制单元90。控制单元20和电极100和/或诸如感测血 糖水平、血液酸碱度、血液中二氧化碳分压、血液中氧分压、血液胰岛 素水平、血液酮水平、呼出气体酮水平、血压、呼吸率、呼吸深度、诸 如NADH那样的代谢标志、或心率的辅助传感器72电相连。电极100 最好位于胰腺内、胰腺上、或胰腺附近。电极100的合适位置包括，但 不限于，胰腺20内部或其表面组织上(诸如胰腺头部、身部、或尾部 的内部或外部)、胰腺20附近的血管(诸如胰腺血管)内或血管附近。 辅助传感器72最好位于胰腺上或是位于患者身体上和/或身体内，并能 够生成辅助信号。辅助传感器72的合适位置包括，但不限于，十二指 肠及胃，以及上述适合于电极100的位点。在某些场合下，辅助传感器 72包括一个加速度计，该加速度计用于检测十二指肠、胃和/或呼吸器 官的运动。电极100通过导线或以无线传送的手段和控制单元90电相 连，该无线传送手段包括诸如：感应线圈、电容耦合信号传输、近场电 磁发射、射频发射、或其他公知的无线传输技术。

135.在一个优选实施例中，电极100检测到的电活性信号经过放大后通 过导线传输到患者体外和/或传输到一个信号接收器件上，该信号接收器 件和一个治疗设备(例如，调节胰岛素分泌的设备)进行交互。

136.在某些应用场合下，要求使用无线通讯手段将信号传输到体外以避 免使用长的导线来穿出皮肤。例如，通常使用频率为13到27兆赫兹的 ISM频段的信号传输。由于要求的传输距离通常较短，例如几十厘米， 工作在较低频率的产生磁场的发射单元最好是一个环形天线。在某些应 用场合中，该天线采用了多于一个的环路(例如几个互相垂直的环路或 是互相偏置一定角度的几个环路)。信号传输方式可以类似于，例如， 调幅(AM)或是调频(FM)或可以是如下面将详细描述的数字传输方 式。对于数字传输来说，信号先要经过采样(最好是进行合适的过滤以 后)然后再发送。

137.开关键控(OOK)方法是最佳的数字传输方法。备选的是，可以采 用其他公知的诸如频率位移键控(FSK)或相位移键控(PSK、BPSK、 QPSK)等数字传输方法。

138.在一个优选的OOK实施例中，串接的模拟一数字转换器的输出信号 被输入到一个谐振器。该信号通过，例如，线圈和电容器的交互作用或 是通过SAW谐振器或其他公知的电路连接到谐振线圈上。

139.为了减少数据传输的功率消耗，可以不使用胰腺位点上的有源传输， 而是采用一种外部激励的磁场。在这种情况下，装在胰腺上的体内单元 最好是一个开关线圈。该开关线圈根据所传输到体外的数据位而可以是 连接的或是不连接的。该线圈的开关动作可以通过FET技术或是任何合 适的公知技术来完成。

140.位于胰腺上的开关线圈的开关动作由体外单元来检测。由于体外线 圈和体内开关线圈之间的耦合的改变，体内线圈的开关动作会使体外线 圈的电流消耗稍稍呈现一个脉冲(可以通过检测体外发射线圈的瞬时电 流变化来检测其负荷的变化)。

141.所记录的数据在传输给体外单元之前最好先进行预先处理。例如， 可以进行数据分析、数据流压缩和/或以例如重复、卷积、交叉等纠错码 来进行编码。

142.在某些应用场合，为了进一步的减少与胰腺相连的体内电路的功率 消耗，所有这些体内电路(例如，放大器、滤波器、模拟—数字转换、 数据预处理、数据传输、治疗电路等)的能源都是通过电磁感应而来自 体外。一个体外激励的磁场将能量传输给这些体内电路。这种传输的频 率通常较低(例如，几千赫兹)，当然也可以使用其他频率。

143.体内单元通过一个谐振线圈来接收能量，该线圈谐振在所述传输频 率上。所接收的能量信号最好经过过滤、整流而转换成直流形式。在某 些应用场合，所接收的能量对一个体内能源(例如，一个电池或电容器) 进行充电。在其他应用场合，所接收的能量直接支持体内电路的运作。

144.在一个实施例中，大多数体内电路都是通过一个单个的芯片来实现 的，而诸如电极100及线圈等少数几个芯片外元件则直接和芯片相连。 优选的是，该芯片实施信号的放大、调节、采样、分析、编码、调制、 以及控制开关线圈将信息传输给体外单元。

145.备选或附加的是，体内单元可以通过诸如本说明书所述的技术(例 如OOK技术)或其他公知的技术以无线方式接收来自体外单元的指令。 这些指令可以包括，例如，开关的切换、放大增益的变更、以及过滤参 数的变更等。

146.电极100可以包括一个或多个下列电极：(1)局部感测电极74，该 电极74用于感测胰腺20的电活性并产生指示该电活性的活性信号， (2)信号施加电极76，该电极76用于向胰腺20发出信号，(3)既具 有局部感测电极功能又具有信号施加电极功能的电极，该电极既产生相 应的活性信号又进行信号发送，和/或(4)电极(1)(2)(3)的组合。 电极100最好包括一个或多个如图2A、2B、2C、3A、3B、3C、和/或 3D所示的电极。备选或附加的是，电极100包括本专业公知的任何适 用的对组织进行刺激或感测的电极，例如设计用于记录脑内电活性的电 极。应当指出，图1A所示的电极及传感器的位置和数量仅仅是为了举 例说明。

147.在本发明的一个优选实施例中，控制单元90分别接收并分析来自电 极100和/或辅助传感器72的活性信号和/或辅助信号，并根据这些信号 及分析结果通过治疗装置101向至少一部分胰腺20发送信号以对其进 行治疗。该治疗装置101包括，例如，一个或多个由控制单元来激励的 电极100。备选或附加的是，治疗单元101可以包括其它本专业公知的 设备(图中未表示)，该设备包括，但不限于：

一种植入体内的或体外使用的泵，该泵用于向患者递送药物或化学 物质，这些药物或化学物质包括诸如胰岛素或诸如“DIA BETA”(格 列本脲；Hoechst-Roussel)、“GLOCONTROL”(吡磺环己脲；Pfizer)、 以及“DIABINESE”(氯磺丙脲；Pfizer)；以及

一个患者警告装置，该警告装置向患者发出指令要求患者采取某个 行动，该行动包括诸如要求患者自主控制诸如胰岛素等药物或化学物质 的摄入或要求患者进食。在某些应用场合，患者警告装置包括一个显示 器，这时警告信号是一个可视信号；备选或附加的是，该警告信号可以 是一个音频信号或是一个诸如震动信号那样的可触知的信号。

148.在某些应用场合，药物递送泵和/或命令患者自主控制胰升糖素阻滞 药物摄入的患者警告装置是由电极100发出的信号来激励启动的，这时 该电极100的功能是治疗装置101。当治疗装置101包括一个或多个电 极100时，控制单元90优选为根据辅助传感器72生成的辅助信号和/ 或作为局部感测电极的电极100所产生的活性信号来构筑通过电极发送 的信号。备选或附加的是，设备18设计具有一个诊断运作模式，在诊 断模式下设备18将所测量到的电活性数据储存起来以供随后由诸如医 生或如计算机系统那样的自动分析系统分析使用。在某些应用场合，控 制单元90根据患者的进食时间来对患者进行治疗，例如在患者进食前 10分钟、进食的同时、或进食后10分钟进行治疗。

149.通常电极100向控制单元90发送指示胰腺自发电活性的活性信号， 例如，胰腺在自然进行的生理学过程中的活性信号。然而在某些应用场 合中，首先是发送出同步信号(使用，例如，授予Houben等人的美国 专利5,919,216、6,093,167、和/或6,261,280所述的技术)，随后再测量 胰腺的电活性。该同步信号最好由一个或多个电极100来发送。

150.在一个优选实施例中，胰腺附近或患者身上或患者体内设有一个或 多个参考电极78。备选的是，至少有一个参考电极78包括控制单元90 的金属壳体。在某些应用场合中，参考电极可以用来降低任何人为因素 对胰腺电活性记录过程的影响，这种影响可以由患者的呼吸运动、神经 的活性、心电现象、肌电现象、平滑肌电活性、和/或胃肠道的电现象引 起。

151.在由控制单元90向胰腺发送信号的应用场合下，最好采用下列专利 申请/专利发布所述的方法和技术：(1)1999年3月5日申请的题为 “Modulation of insulin secretion”的美国临时专利申请60/123,532；(2) 授予Darwish等人的PCT发布WO 00/53257，以及对应的2002年1月 24日申请的美国专利申请No.09/914,889；(3)授予Darwish等人的PCT 发布WO 01/66183。

152.在一个实施例中，信号施加电极所发送的信号和胰腺的状态同步。 例如，电极所发送的信号可以和胰腺的代谢状况和/或胰岛素的波动相对 应。NADH是一个代谢指标，该指标适于用来实施此方法。备选或是附 加的是，可以用本说明书所述的胰岛素波动测量技术来协调电极发送信 号的发送时间。取决于具体应用场合，电极发送信号的发送时间可以对 应于所测量的胰岛素波动的最高点或最低点时刻。备选或附加的是，电 极发送信号的的发送时间可以对应于所记录到的脉冲串或脉冲串群的 起始点、中点、或终点。备选或附加的是，电极发送信号的发送时间可 以对应于两次脉冲串之间的时段。

153.图1B所示为符合本发明的一个优选实施例的控制单元90的示意方 块图。作为局部感测电极的一个或多个电极100优选地和控制单元90 的电功能分析模块82相连并向其提供活性信号。该活性信号最好向电 功能分析模块82提供胰腺电活性的各方面的信息。该模块82对该活性 信号进行分析并可以根据分析结果激励控制单元90启动或变更向胰腺 发送的电能，该电能最好通过一个或多个电极100发送给胰腺。备选或 附加的是，也可以根据所测量的活性信号实施一些其他的诸如前面关于 治疗单元101所述的措施。优选的是，由控制单元90根据所测得的活 性信号来调节发送给胰腺的信号，以作出合乎要求的响应，例如，将胰 腺的电活性变更为预定的电活性模式。这样的电活性模式的变更包括， 例如，脉冲串的振幅、能量、比率、频率、单次脉冲串的频率、指定频 率分量的振幅(其他频率分量的振幅不变)、葡萄糖水平、以及指定的 辅助传感器72的输出。

154.优选的是，模块82将分析结果传递给控制单元90的“参数搜索和 协调”模块84，该模块84迭代地对发送给胰腺的信号进行修改以作出 合乎要求的响应。更优选的是，在设备的起始校准期间，控制单元的操 作者通过操作者控制器71来输入模块84的工作参数，该控制器71包 括一个输入装置，该输入装置包括，例如，一个键盘、辅助键盘、一个 或多个按钮、和/或一个鼠标。模块84通常利用多变量优化及公知的控 制技术促使一个或多个电参数(例如，脉冲串的幅度状况、脉冲串的不 同频谱分量的振幅、和/或脉冲串比率或持续时间)、化学参数(例如， 葡萄糖或胰岛素水平)、和/或其他测量参数收敛到要求值上。

155.通常，当电极100用作为信号施加电极时，每一个电极100可以向 胰腺20发送一种特殊波形的信号，每个电极发送的信号的波形和其他 电极发送的信号的波形总有某些不同。每个电极发送的不同的信号波形 是由操作者在设备起始校准期间通过控制单元90来确定的。由控制单 元90设定的不同电极所发送的信号波形是各不相同的，这些不同点通 常在与下列参数中：信号发出的时间、波形、振幅、直流偏置量、持续 时间、及任务周期。其中某些电极或所有电极100所发送的信号的波形 可以包括，例如，单相的方波脉冲、正弦波、一系列双相的方波、或是 包括指数变化特征的波形。通常每个患者及每一个电极所用的波形的形 状、幅度状况、以及定时都通过本专业公知的优化算法进行了优化。例 如，控制单元可以激励某一个电极发送一种信号而胰腺上的第二个电极 却不发送信号，随后，这两个电极又转变为第二电极发送信号而第一电 极又不发送信号。

156.为了实现本发明的实施例的目的，模块84通常将所测得的参数值和 储存在控制单元90的电子存储器中的表格和/或预先编程的公式进行比 较，并根据比较结果去修改电极发送信号的可控参数集合。该可控参数 集合可以包括，例如，脉冲定时、幅度状况、偏置、单相抑或双相、信 号发送频率、以及脉冲宽度。在一个优选实施例中，电极所发送的信号 是一种双相方波脉冲，该信号的脉冲宽度为：正相脉冲的宽度优选为从 约2毫秒到约100毫秒之间，最优选的是约5毫秒，负相脉冲的宽度优 选为从约2毫秒到约100毫秒之间，最优选的是约5毫秒；频率优选为 从约5赫兹到约100赫兹，最优选的是5赫兹、20赫兹、或100赫兹。 在该实施例中，所发送的信号或可以是单个的脉冲也可以是脉冲串，该 脉冲串的持续时间优选为从约500毫秒到约几秒钟。优选的是，信号的 发送每约1到10秒钟重复一次。优选的是，所述可控参数由模块84递 送给控制单元90的信号生成模块86，该模块86根据该可控参数生成电 极发送电信号，该发送信号由作为信号施加电极使用的电极100发送给 胰腺。模块86优选为包括放大器、隔离装置、以及其他公知的生成电 信号的标准电路。这里指出，尽管图中所示的控制单元90的各个部件 并合成为一个整体的装置，但这只是为了便于图示说明。在本发明的某 些实施例中，控制单元90中的一个或多个部件可以设置在一个或多个 诸如下面还要详细描述的可植入体内的补丁那样的独立单元中，这些独 立单元通过有线或无线的方式互相连接和/或和控制单元90相连。

157.图2A所示为一个线夹固定件30的一部分的示意图，该线夹固定件 30符合本发明的一个优选实施例，该线夹固定件30用于将一个或多个 丝状电极34敷设到胰腺20的表面上。在某些应用场合中，一个或多个 电极100包括固定在线夹固定件30上的丝状电极34。线夹固定件30优 选为包括一个不导电的内部区域35和一个不导电的外部边缘33。该内 部区域35及外部边缘33优选为包括硅树脂、聚对苯二甲基、聚四氟乙 烯、聚酰胺、和/或玻璃。在某些应用场合，内部区域35及外部边缘33 二者中有一个是非柔性的而另一个是柔性的。备选的是，内部区域35 和外部区域33二者包括相同的材料，并且/或者二者是一个整体(例如， 大致呈平坦的盘形)。

158.在图2A所示的优选实施例中，两个丝状电极34中的每一个都穿过 线夹固定件30的两个小孔32而形成回路，使得丝状电极34的弯曲部 分暴露在胰腺表面上。四个小孔32最好排列成正方形，该正方形的边 长优选为约1毫米到约10毫米之间，最好为约4毫米。在其他优选实 施例中，线夹固定件30上设有单个丝状电极34或是多于两个丝状电极 34。在一个优选实施例中，用一个单件的具有类弹簧性能的线夹固定件 来将一个或多个电极紧固到胰腺上。

159.图2B及图2C所示分别为符合本发明优选实施例的固定装置40和 46的示意图。该固定装置40及46用于将相应的透入组织的电极44及 48敷设到胰腺上。在某些应用场合中，一个或多个电极100分别包括固 定在固定装置40和46上的电极44和/或48。优选的是，透入组织的电 极包括针和丝。固定装置40除了电极类型不同外其余和上述线夹固定 件30大致类似。

160.图3A为符合本发明的一个优选实施例的双电极补丁组件110的示意 图，该补丁组件110用于某些应用场合中。补丁组件优选为包括一个补 丁118和两个单极的电极组件115。该补丁118最好用硅树脂、聚对苯 二甲基、聚酰胺、或其他生物相容的柔性材料制成。在某些应用场合， 至少有一套包括两个电极100的补丁组件110，其中的电极100包括两 个和该补丁组件110相连的单极电极组件115。每个单极电极组件115 优选为包括一个丝状电极112以及围绕在丝状电极112周围的绝缘环 114，该绝缘环114用诸如玻璃、硅树脂或聚酰胺制成。丝状电极112 暴露在补丁118的一侧上，并在补丁118的另一侧上和导线相连作为电 极组件115的引出线(图中未表示)。补丁118优选为用缝合线116缝 合在诸如胰腺组织等患者组织上，该缝合线116显露在补丁上。尽管图 3A中为了表示清楚起见而只展示了两个缝合线，但是实际上补丁可以 具有一个或多于两个缝合线。用缝合线来缝合的方法可以使丝状电极 112的暴露部分和组织之间保持良好的连接状态。备选或附加的是，可 以用一种诸如生物胶(Quixil，Omirx Bio-pharmaceuticals，Rehovot，以色 列)之类的生物相容粘结剂来连接补丁118和患者组织。在某些应用场 合，可以在电极组件115周围设置一个类似图18中的空腔216那样的 空腔，其用途为将涂敷在补丁上的多余胶液收容在绝缘材料四周以防止 该多余胶液污染电极本身。

161.丝状电极112最好包括诸如铂/铱、钛、钛的氮化物、或MP35N等 生物相容材料。补丁118的长度D1优选为约2毫米到约20毫米之间， 最好为约4毫米；宽度D2优选为约2毫米到10毫米之间，最好为约 12毫米。丝状电极112的直径D3优选为约0.5毫米到约5毫米之间， 最好为约0.7毫米。绝缘环114的直径D4优选为约0.5毫米到约5毫米 之间，最好为约1.6毫米。当电极组件符合上述尺寸的情况下，两个电 极组件的中心距离D5优选为约2毫米到约10毫米之间，最好为约4毫 米。

162.图3E为一个符合本发明优选实施例的单个电极115固定在补丁118 的一部分191时的示意透视图。图中，绝缘环114突出于补丁部分191 顶表面的高度D16优选为约0.5毫米到约2.0毫米之间，最好为约1.5 毫米。丝状电极112凹入绝缘环114顶表面的深度D17优选为约0.5到 约2.0毫米之间，最好为约0.7毫米。

163.图3B为一个符合本发明优选实施例的同心电极补丁组件120的示意 图，该补丁组件120用于某些应用场合。补丁组件120优选为包括一个 补丁119和一个双极的同心电极组件125。补丁119优选为用硅树脂、 聚酰胺、或其他柔性的生物相容材料制成。同心电极组件125包括一个 丝内电极122、一个环形外电极124、以及用诸如玻璃、硅树脂、或聚 酰胺制成的内绝缘环126，该内绝缘环126间隔在丝内电极122及环形 外电极124之间。同心电极组件125优选为还包括一个用诸如玻璃、硅 树脂、或聚酰胺制成的外绝缘环128，该外绝缘环围绕在环形外电极124 周围。优选的但非必要的是，丝内电极122及环形外电极124的表面积 基本上相等。丝内电极122及环形外电极124暴露在补丁119的一侧上， 并在补丁119的另一侧上和导线相连作为电极122、124的引出线(图 中未表示)。补丁119优选为用缝合线117缝合在诸如胰腺组织等患者 组织上，该缝合线117显露在补丁上。尽管图3B中为了表示清楚起见 而只展示了两个缝合线，但是实际上补丁可以具有一个或多于两个缝合 线。用缝合线来缝合的方法可以使丝状电极的暴露部分和组织之间保持 良好的连接状态。备选或附加的是，可以用一种诸如生物胶(Quixil， Omirx Bio-pharmaceuticals，Rehovot，以色列)之类的生物相容粘结剂来 连接补丁119和患者组织。在某些应用场合，可以在电极组件115周围 设置一个类似图18中的空腔216那样的空腔，其用途为将涂敷在补丁 上的多余胶液收容在绝缘材料四周而防止该多余胶液污染电极本身。

164.电极最好包括诸如铂/铱、钛、钛的氮化物、或MP35N等生物相容 材料。补丁119的长度D8优选为约2毫米到约20毫米之间；宽度D7 优选为约2毫米到10毫米之间。补丁119最好是正方形，长度D8及宽 度D7都等于约7毫米。丝内电极122的直径D10优选为约0.5毫米到 约5毫米之间，最好为约1.2毫米。环形外电极124的内径D11优选为 约1.0毫米到约5毫米之间，最好为约3.1毫米。环形外电极124的外 径D12优选为约1.0毫米到约10毫米之间，最好为约3.2毫米，这样， D12减D11的差值通常在0.1到0.5之间。外绝缘环128的直径D13优 选为约1.0毫米到约10毫米之间最好为约3.8毫米。绝缘环126、128 突出于补丁119的顶表面的高度优选为约0.5毫米到约2.0毫米之间， 最好为约1.5毫米。丝内电极122及环形外电极124凹入绝缘环的深度 优选为约0.5到约2.0毫米之间，最好为约1.5毫米。(高度和深度尺寸 可参见上面关于电极组件115的图3E。)

165.图3C所示为一个符合本发明优选实施例的双钮扣电极组件150的示 意顶视图，图中该电极组件附连在前置放大器160上。每个钮扣电极组 件150包括：一个电极154；围绕在该电极154周围的用玻璃、硅树脂、 或聚酰胺制成的绝缘环152；以及一条包覆了电绝缘层的丝166，该丝 166的一端优选为和电极组件150的中心附近相连另一端包括一个针 162或其他连接元件。电极154优选为包括诸如铂/铱、钛、钛的氮化物、 或MP35N等生物相容材料。电极154的直径D14优选为约0.5毫米到 约5.0毫米之间，最好为约0.7毫米。绝缘环152直径D15优选为约0.5 毫米到约5.0毫米之间，最好为约1.6毫米。电极154最好和绝缘环152 齐平，如图3D所示。

166.图3D为一个符合本发明优选实施例的双钮扣电极组件中的一个钮 扣电极组件150的示意侧视截面图。针162的用途是将电极150缝合到 胰腺的表面组织164上。该缝合步骤完成后，针162最好沿着虚线163 附近折断，其剩余部分最好用力插入前置放大器160中(见图3C)，该 前置放大器160贴附在优选为用硅树脂、聚酰胺或其他柔性的生物相容 材料制成的补丁156上。随后将补丁156耦合到组织164上离电极150 一定距离(例如，约10毫米到约100毫米)的地方，务必使得丝166 保持适度松弛，以免组织运动时对电极形成干扰。备选的是，补丁156 可以在针162插入前置放大器160之前缝合到组织164上。补丁156优 选为通过缝合线158和/或生物胶耦合到组织164上。

167.为了改善上述电极和患者组织之间的贴附和接触情况，可以在补丁 或装有电极的固定组织的顶表面上和/或绕着四周(例如，沿着补丁或固 定装置边缘1到10毫米范围内)涂敷一种水凝胶，从而柔性地加固并 维持胰腺和补丁或固定装置之间的机械连接，和/或作为一种缓冲手段而 可以在患者的诸如胃等器官运动时或当其和该器官接触时保护补丁或 固定装置。备选或附加的是，可以在补丁或固定装置的顶表面上设置一 个充有诸如二氧化碳等气体或诸如盐水等液体的气囊作为一种缓冲手 段，以在患者的诸如胃等器官运动时或当其和该器官接触时保护补丁或 固定装置。备选或附加的是，可以在补丁或固定装置的顶表面上设置一 个Teflon或其他类似材料的薄层，使得电极附近的患者器官所面对的 是该光滑的表面，从而降低了这些器官和电极顶表面粘连的可能性。

168.图3F所示为一个符合本发明优选实施例的电极302的钩抓元件300 的示意图。在某些应用场合中，一个或多个电极100，诸如双电极补丁 组件110(图3A)、单电极补丁组件120(图3B)、钮扣电极组件150(图 3C及图3D)、线夹固定件30(图2A)、固定装置40(图2B)或固定装 置46(图2C)都包括钩抓元件300。这种钩抓元件300设计成包括许 多倒刺304，该倒倒刺304适于在插入胰腺等组织过程中合拢而不会给 组织造成不必要的损伤。一旦插入，该倒刺304便从钩子上展开，从而 大致地将电极固定在组织上。在某些应用场合中，用钩抓元件300来替 代前面叙述的缝合线和/或胶液。在另一些应用场合下，钩抓元件300 包括缝合线306及导向针308，它们的用途是将电极用缝合线306缝合 到组织上。缝合好以后，便将针308完全去除掉。

169.图3G所示为一个符合本发明优选实施例的另一种钩抓元件310的示 意图。该钩抓元件310后面可以带有至少一个电极312。在某些应用场 合下，一个或多个电极100，诸如双电极补丁组件110(图3A)、单电 极补丁组件120(图3B)、钮扣电极组件150(图3C及图3D)、线夹固 定件30(图2A)、固定装置40(图2B)或固定装置46(图2C)都包 括钩抓元件310。该钩抓元件310包括螺旋状的制动手段，该制动手段 将电极大致地固定在组织中。钩抓元件310优选为包括缝合线314及导 向针316，它们的用途是将电极用缝合线314缝合到组织上。缝合好以 后，便将针316完全去除掉。在某些应用场合，可以用单个钩抓元件310 来固定多于一个电极312。

170.图3H所示为一个符合本发明优选实施例的瓶塞钻电极320的示意 图。在某些应用场合，一个或多个电极100，诸如双电极补丁组件110 (图3A)、单电极补丁组件120(图3B)、钮扣电极组件150(图3C及 图3D)、线夹固定件30(图2A)、固定装置40(图2B)或固定装置46 (图2C)都包括钩瓶塞钻(原文为“钩抓元件310”，似有误。译注)。 该瓶塞钻旋入胰腺组织以将电极牢固地固定在组织上并具有良好的机 械锚固作用。当电极320和补丁一起使用或是作为补丁组件的一个部件 使用时，可以用丝来连接二者，或是可将电极直接附连到补丁的电子线 路上。优选的是，电极包括一个带有绝缘层的丝，该丝只有相对很小的 一部分区域是暴露的，这一小部分区域包括诸如瓶塞钻区域322或是靠 近瓶塞钻的丝区域324。在某些应用场合中，电极包括多个丝，每个该 丝带有独立的绝缘层并具有单独的暴露区域，因此这些丝的暴露区域是 不相重合的。这些单独的暴露区域成对地用来进行差分测量，或是单独 地进行多个信号的测量。

171.图3I所示为一个符合本发明优选实施例的电极组件330的示意图。 电极组件330包括至少两个带有绝缘层的丝302，该绝缘层中最好包括 10％的聚四氟乙烯。丝302优选为包括诸如铂/铱、钛、钛的氮化物、或 MP35N等生物相容材料。丝302的直径优选为约0.05毫米到约0.15毫 米之间，最好为约0.1毫米。每个丝上都去除掉一段绝缘层，所形成的 丝的暴露部分用来作为电极306。每个电极306的长度D21优选为约0.3 毫米到约0.7毫米，最好为约0.5毫米。每一对电极306用来进行差分 测量。当该电极组件如图3I所示那样仅仅包括两个丝302时，两个电极 306之间的间距D22优选为约2毫米到约3毫米之间。

172.该电极组件330还包括缝合线304。缝合线304优选为包括编织的丝 或丝线。缝合线304的一端附连了一个针308，其用途为将电极组件330 缝合到胰腺组织上。缝合完成后最好将针308去除掉。丝302的远端最 好和一个收缩性的裹扎物相连或是通过胶液和一个连接元件310相连， 该胶液包括诸如环氧胶。缝合线304如图所示那样穿过连接元件310或 是紧贴该连接元件310而过。丝的近端和前置放大器或放大器312电相 连并且机械相连。缝合线304的近端最好和放大器312机械相连。电缆 314的一端和放大器312的近端相连，其另一端和植入体内的补丁或控 制单元相连。(对于无线传输的应用场合，该电缆可以用数据传输设备 来代替。)放大器的长度D23优选为约3毫米到约4毫米。放大器312 和连接元件310之间的距离D24优选为约15毫米到约25毫米之间，最 好为约20毫米。电极组件330中的所有部件，除了电极306部分以外， 最好用环氧或聚对苯二甲基包覆起来以免接触周围液体。

173.图4为一个符合本发明优选实施例的信号处理补丁组件130的示意 方块图，该补丁组件130用于植入到胰腺上。信号处理补丁组件130最 好以上述的如图3A及图3B所示的方式用缝合线131附连到患者组织 上。补丁组件130包括一个或多个诸如两个单极电极组件115(图3A) 或一个同心双极电极组件125(图3B)的电极组件132，或是包括本专 业公知的其他电极。

174.信号处理补丁组件130还包括诸如一个前置放大器134、滤波器136、 放大器138、预处理器142、及发送器144等信号处理部件，所有这些 器件最好都设置在补丁组件上。在一个实施例中，其中信号处理补丁组 件130包括两个电极组件132，这两个电极组件132优选为和同一个前 置放大器134相连。优选的是，电极组件132中的电极和前置放大器134 的输入端直接接触而基本上不用附加的金属导线。备选的是，电极组件 132中的电极通过附加的丝导线和前置放大器134的输入端相连。前置 放大器134生成的信号最好通过滤波器136并随后通过放大器138。滤 波器136最好包括一个高通滤波器、一个低通滤波器、及一个陷波滤波 器(图中未表示)。高通滤波器的截止频率优选为约0.05赫兹到约10赫 兹之间，例如为0.5赫兹。低通滤波器的截止频率优选为约40赫兹到约 500赫兹之间，例如为100赫兹。陷波滤波器最好设计成局部功率格栅 (local power grid)的滤除频率为诸如约50赫兹或60赫兹。放大器138 包括单个的放大器，或也可选择为包括一个第一级放大器及一个第二级 放大器(亦即两个放大器共同组成一个二级放大器)。该第一、第二放 大器的增益分别优选为，例如，约25x及约50x，使得总增益在约100x 到约10,000x之间。在某些应用场合，信号处理补丁组件130包括一个 模拟—数字转换器140，这时，处理器142及发送器144是数字部件。 放大器138或是将信号直接递送给处理器142，或是通过模拟—数字转 换器140再传送到处理器142(如果信号处理补丁组件130包括模拟— 数字转换器140)。

175.在某些应用场合，发送器144将所生成的信号发送给控制单元90。 备选的是，发送器144将信号直接发送给如上所述的体外的或是植入体 内的治疗装置。发送器144优选为使用本专业公知的发送技术来发送信 号，这些发送技术包括诸如感应传输、近场电磁传输、或射频传输等。

176.备选的是，信号处理补丁组件130的某些或全部信号处理部件设置 在一个独立的信号处理补丁组件(图中未表示)上，该独立的信号处理 补丁组件和电极相连，该电极包括双电极补丁组件110(图3A)、单电 极补丁组件120(图3B)、钮扣电极组件150(图3C及图3D)、线夹固 定件30(图2A)、固定装置40(图2B)、固定装置46(图2C)、或其 他用于将电极附连到胰腺上的器件。信号处理补丁最好缝合到电极附近 的组织表面上，例如，胰腺的另一部分表面或十二指肠上。备选的是， 所述电极包括植入的电极阵列以及补丁上或控制单元90中的线路，该 线路并合该阵列所产生的数据。在这种情况下，可以是每个电极或每一 对电极和一个专用的前置放大器相连，或是可以利用诸如时分多路传输 技术接到放大器的输入端，由多个电极共享一个前置放大器。在包括钮 扣电极组件150的实施例中，前置放大器160(图3C)最好设置在补丁 156上或是设在独立的信号处理补丁组件上。

177.在本发明的一个优选实施例中，设备18要经历一个校准程序。在一 个典型的初始校准程序中，要将一个药团剂量的葡萄糖投放到患者体 内，并以电性能分析模块82来确定胰腺对该葡萄糖药团的电活性响应。 (某些这类电活性变化的实验结果将在下文中描述。)随后，参数搜索 和协调模块84便对通过某一个电极100发送给胰腺的信号的特征(例 如，定时、频率、持续时间、幅度状况、能量、和/或波形)进行修改， 这样的修改通常将使得胰腺分泌出更多的诸如胰岛素那样的激素。这将 使患者全身的细胞增加葡萄糖的摄入量，从而降低血液中葡萄糖水平并 使胰腺的电活性恢复到基线值。通过一系列类似的校准程序，模块84 反复地对每一个电极发送的信号的特征进行修改，这些修改都将导致血 糖下降，这通常将使得胰电图加速恢复正常和/或得到改善。而且，这样 的通过模块84进行的修改通常不会导致情况的恶化。

178.应当指出，尽管上面描述的校准程序仅是对单个电极进行的，在某 些应用场合下，例如，为了确定应当同时激励哪些电极来向胰腺输送电 流，要对多个电极基本上同时进行校准。

179.备选的是，在设备的初始校准程序中，要对测量胰电图和/或发送电 信号的一个或多个电极100的位置进行校准，以确定这些电极的最佳位 置。

180.备选或附加的是，设备的校准程序包括：(1)患者接收胰岛素和/或 禁食以降低血糖水平，(2)检测胰腺响应该降血糖措施而发生的电活性 变化，以及(3)向胰腺发送电信号，该电信号构筑为能够减少胰升糖 素的产生并使胰电图信号大致恢复正常。

181.优选的是，在随后的随访中还可由医师或其他护理人员来进行附加 的校准程序，而在经常使用设备的情况下(例如，每天一次、餐前和/ 或餐后、体力活动前和/后)这种附加校准可由控制单元90自动地进行。 在附加校准程序中对电极发送信号的特征作出必要的修整。当医师或护 理人员对设备18进行校准时，经常要求给患者投放大浓度葡萄糖药团 以推导出大范围的工作参数集，该工作参数集储存在控制单元90中。 当控制单元90接收到来自与其相连的传感器和电极发出的信号时便可 访问该工作参数集以对所接收的信号作出响应。

182.这里指出，尽管这里所述的本发明的优选实施例是关于葡萄糖和胰 岛素的，但这仅是举例而已。在其他实施例中，对诸如胰升糖素或生长 抑素等化学药品对胰腺的电活性的影响进行了监测，并且/或是对胰腺发 送出信号以对胰腺的诸如胰升糖素或生长抑素的释放进行调制。另外， 在某些应用场合，在进行设备校准时，要求患者口服或静脉注射葡萄糖、 胰岛素、一种二氮嗪一类的化合物、甲苯磺丁脲、和/或其他影响血液葡 萄糖和/或胰岛素水平的化学药品。

183.优选的是，当控制单元90进行校准时或在经常使用时，控制单元90 的系统性能分析模块80接收来自辅助传感器72的输入信号并对该信号 进行分析评估并优选地检测出患者的血糖水平是否过高或是过低。备选 或附加的是，模块80还对该信号进行分析评估以检测出患者的胰岛素、 胰升糖素、和/或生长抑素水平是否过高或是过低。如果适当的话，这样 的信号还可以由患者在，例如，感到自己的血糖水平过低时通过操作者 控制装置71来输入。在一个优选实施例中，参数搜索协调模块84根据 分析模块80及82的输出来确定通过电极100发送给胰腺20的信号参 数。

184.图5A、6A、7B、7C所示为一个符合本发明优选实施例的活体实验 所取得的测量结果图。实验中以40毫克/毫升(0.15毫克/百毫克体重) 的戊巴比妥对一个沙鼠进行麻醉。沙鼠的右颈静脉插有套管以注入药物 或葡萄糖及抽取供葡萄糖浓度测量的血样。实验动物放在温暖的(37℃) 实验桌上。对动物进行剖腹并从腹中取出其胰腺并放置在位于类似图2C 所示的电极组的顶上的碟中，同时要保持胰腺和沙鼠身体的其余部分解 剖学相连。由于从体内取出了胰腺，沙鼠的呼吸和心电图状况将减弱。 小心地将图2A所示的表面电极附连到胰腺上，并将一个如图2B所示 的附加电极组放在胰腺上。整个外科手术以及电极放置工作在外科双目 镜下进行。为了最大程度的降低电噪声及机械噪声，将沙鼠放入法拉第 笼内，而电参数测量要在气动桌(pneumatic table)上进行。

185.电极和一个Cyber-Amp 320(Axon Instruments)放大器相连，该放 大器的总增益设置为10,000。连线上装有一个带通滤波器，该滤波器允 许0.1到40赫兹的信号通过。Cyber-Amp 320放大器和一个计算机相连， 并在1000赫兹上进行采样记录信号，并将信号储存下来以供脱机分析。

186.图5A及图6A所示为该实验中未投放葡萄糖或任何药物情况下的不 同时段的双极胰腺测量记录。从图5A中可以见到不同宽度(亦即持续 时间)的尖峰波形。和图6A中的大多数尖峰(例如65秒至80秒时段 内产生的尖峰)相比，图5A中大多数尖峰基本上是持续时间更长的不 常出现的而且通常是不规则的尖峰。图6A可以见到的大多数尖峰的特 征是升起速度很快、持续时间在约200到500毫秒之间、尖峰产生频率 不定，平均为1赫兹，尖峰的绝对振幅一般为几十毫伏。如下面还要更 详细描述那样，波形特征(诸如尖峰的宽度)最好经过控制单元判读而 得出胰腺中不同类型细胞的活性的信息。例如，如前面提到的Nadal的 著作中的图中所示，β细胞生成的尖峰的宽度通常明显小于α细胞产生 的尖峰。备选或附加的是，也可对记录波形中的持续时间和/或幅度进行 分析以便控制单元确定各类胰细胞对所测得的胰电图的贡献。

187.图6A中下面一条迹线所示为电极在胰腺别的部位上测得的噪声。为 了清楚起见，图7B中的时间轴被拉长了，而图7C拉得更长。图7B中 的占优势的特征是动物的呼吸造成的，而图7C中的主要特征是电源线 的噪声。应当注意，这几个图中的迹线和本发明申请书中其它各图所示 的各个胰腺活性记录有明显的不同。优选的是，控制单元运行的软件要 设计成能够识别并滤除掉任何这类非胰腺造成的电活性。

188.图5B、5C、6B、6C、7A、8A、8B、及8C所示为一个符合本发明 优选实施例的实验中取得实验结果。在这些实验中，对一只经过麻醉后 的实验鼠作了腹部切口并从腹中取出胰腺放置在该动物附近的一只皮 氏平碟中。手术中要注意保证主要血管保持和胰腺相连而没有受到破坏 或切割。由于胰腺被从体内取出，因而动物的呼吸或其他运动对测量结 果的干扰降至最小。同时，放在皮氏平碟中的胰腺要连续地经受温暖的 盐溶液浴。

189.实验所用的双极钛丝状电极的直径为300微米，该电极设置在如图 2A所示的固定装置中。该固定装置放在胰腺的头部，务必使得电极相 信能够感受到至少几个朗氏胰岛的电活性。为了降低人为的电噪声，在 动物的脾(原位)上设置一个感测电极，脾基本上是没有电活性的。图 5B、5C、6B、6C所示为胰腺和脾上测量的电压，由图可见二者产生的 电压是不同的。

190.图5B是一个为时2分钟的基线数据收集阶段中测量到的数据，该数 据系用上述双电极固定在胰腺上测得。此后，向实验鼠注射20％的葡萄 糖溶液。注射后的胰腺电活性如图5C所示。由图可见基线数据和注射 后数据之间存在一些变化，这些变化包括记录信号的频率分量的变化及 信号起伏幅度的变化。

191.图6B是一个为时3分钟的基线数据收集阶段中测量到的数据，该数 据系用固定在胰腺上的双电极测得。此后，不是向该实验鼠注射葡萄糖 溶液，而是将胰腺浸没在20％的葡萄糖溶液内。这时的胰腺电活性如图 6C所示。由图可见基线数据和葡萄糖溶液浴后的数据之间存在一些变 化，这些变化包括记录信号的频率分量的变化及信号起伏幅度的变化。 在本发明的一个优选实施例中，控制单元90适于对所记录的胰电图进 行分析以确定信号的频率分量变化及信号起伏幅度变化，这些变化表明 患者血糖水平的变化。

192.可以设想，所记录信号的振幅和/或起伏幅度的增加可能是由于葡萄 糖扩散到整个胰腺而使更多朗氏胰岛中的更多细胞“恢复健康”(活化) 所致。

193.图7A展示该实验所用的测量设备对胰腺及脾的电活性的灵敏度。图 7A中的数据是从时间t＝0到约120秒期间的电信号测量记录。在这个 起始阶段以后，便将电极从胰腺上取下并放到脾上。从时间t＝140到约 250秒期间便是脾的电活性测量记录。看上去胰腺的电活性明显大于脾。 在继续进行的实验中(图中未表示)每次将电极从胰腺转移到脾上，电 活性都相应地降低；而当电极转回到胰腺上时电活性又增加。图7A表 明，通过胰腺电极所测得的电活性测量记录确实代表胰腺的电活性变 化，而不是简单的电流测量记录(该电流的电源在胰腺外)。如果该测 量记录是简单地由于电流变化造成，那么脾的电活性也应当有相似的表 现。

194.图8A所示为沙鼠实验的第一阶段(0到20秒)的电活性测量记录。 在约第20秒时给沙鼠注射甲苯磺丁脲。图8B所示为实验的第二阶段亦 即注射后的80到100秒期间的胰腺电活性测量记录。在图8B中可以容 易地见到存在某些图8A中所不存在的频率分量。图8C所示为从0秒 到120秒整个期间的测量数据的频率分析结果。由图8C可以清楚地见 到，从注入甲苯磺丁脲后，优势频率分量就有明显变化。在本发明的一 个优选实施例中，控制单元90适于对所记录的胰电图进行分析以确定 信号的频率分量变化，这些变化表明患者血糖水平的变化。

195.在图8A、8B、8C所示的实验结果中可以见到甲苯磺丁脲的增加胰 腺电活性的明显效果，电活性的增加刺激了胰岛素的产生和/或分泌。该 药物模拟高血糖效应以刺激胰岛素的产生。

196.图9A、9B、10A、10B所示为符合本发明一个优选实施例的附加实 验的数据。该实验是在实验室条件下对沙鼠进行的实验，所处的实验室 条件和图5B、5C、6B、6C、7A、8A、8B、8C对应的上述实验相似。 图9A所示为对应的2分钟基线电活性数据采集阶段，其中以胰腺上的 双极电极来来记录胰腺的电活性。在约100秒时通过颈静脉对沙鼠注射 一个剂量的甲苯磺丁脲(0.1毫升，5mM)以刺激胰腺的电活性并使其 增加胰岛素的释放。图9B所示为甲苯磺丁脲注射4分钟后通过相同电 极记录到的数据。在图9B中，可以清楚地见到由于注射甲苯磺丁脲， 胰腺的电活性明显增大。特别是，所产生的尖峰明显增多。

197.图10A所示为一个1分钟基线数据采集阶段的记录，其中沙鼠胰腺 电活性的测量是在相似的实验室条件下进行的。在t＝530秒时，对沙鼠 注射了0.1毫升的二氮嗪以降低胰腺的电活性并从而降低胰岛素的产生 和/或分泌。图10B所示为药物注射后30秒时开始的数据记录，图中可 以见到胰腺电活性明显降低。特别是，基本上见不到有尖峰产生。综合 图9A、9B、10A、10B的结果表明本发明实施例的胰电图可以提供给植 入体内的控制单元，使得该控制单元能够实时地确定胰腺的行为方式是 否表明患者处于高血糖或低血糖状态。在本发明的一个优选实施例中， 控制单元90适于对所记录的胰电图进行分析以确定尖峰信号的频率变 化，该频率变化表明患者胰腺的胰岛素产生和/或分泌情况的变化。优选 的是，控制单元根据尖峰信号的频率变化来(1)直接对胰腺进行刺激 以对胰岛素、生长抑素、或胰升糖素的产生进行调制，(2)启动其他的 措施来恢复胰腺的体内平衡，例如，指示患者注射胰岛素或呼叫专业救 助，(3)储存记录数据以供随后分析使用，和/或(4)采取诸如前面叙 述过的其他治疗措施。

198.图11、12及13为图9A、9B所示的符合本发明的一个优选实施例 的实验结果的信号处理结果。实验中所测量到的每一个尖峰(图9A、 9B所示数据仅是其中的一个子集)都根据其宽度(持续时间)的大小 而分为两个组群：第一组的宽度小于0.15秒，第二组的宽度为从0.15 秒到1.0秒。由图11可见，不管是第一组还是第二组尖峰，注射甲苯磺 丁脲后的尖峰数明显多于注射前。在本发明的一个优选实施例中，控制 单元90通过检测给定宽度范围的尖峰的生成数来对患者的生理学状况 变化(例如，血糖或血液胰岛素的变化)进行系统的检测。

199.最好对注射甲苯磺丁脲前后的尖峰的振幅进行类似的分析。从图12 可见，注射甲苯磺丁脲后图中出现了比基线状态更多的大振幅尖峰及更 多的小振幅尖峰。在本发明的一个优选实施例中，控制单元90通过检 测大、小振幅尖峰的比率的变化来对患者的生理学状况变化(例如，血 糖或血液胰岛素的变化)进行系统的检测。

200.图13所示为对数据作进一步的类似于图11、12的分析。图中，图 9A、9B中的每一个尖峰的振幅和宽度(亦即，持续时间)相乘，从而 求得每一个尖峰的功率。由图13可见，在所测量的功率范围内，注射 甲苯磺丁脲后图中出现了比基线状态多约一倍的尖峰。这些结果表明， 本发明实施例的胰电图提供了一个关于血液健康状况的量化指标。在本 发明的一个优选实施例中，控制单元90利用这种分析来确定患者血液 中的葡萄糖变化的程度及是否起病，并作出必要的修正。

201.图14所示为符合本发明一个优选实施例的在狗胰腺上进行的活体原 位实验的信号处理结果，该图进一步的支持了上述结论。实验中，将胰 腺周围的结缔组织的部分外层去除掉并将表面电极直接放在狗的胰腺 上。实验中测量了三个不同水平的血糖：水平I为约170毫克/10升， 水平II为约220毫克/10升，水平III为约500毫克/10升。实验中测量了 对应于每个血糖水平的胰腺电活性。图14所示为对所测量的电活性作 了类似于图13所述的同样的信号处理后的结果。由图14可见，以每秒 钟的尖峰数来表示胰腺的电活性，不同的葡萄糖水平所对应的胰腺电活 性是不同的。特别是，过高的葡萄糖水平III呈现出对尖峰的生成有抑制 作用，或是不具有水平I或水平II那样的促进作用。另外，葡萄糖水平 II看来对“高功率”尖峰的促进作用比水平I或水平III大一倍以上。于 是，图14证明胰电图可以用于监测血液中的葡萄糖水平。在临床应用 中，胰电图的读数最好和校准过程中所施加的葡萄糖水平相对应，以使 得控制单元随后能够对患者的葡萄糖水平作出准确的评估。在本发明的 优选实施例中，控制单元90通过检测尖峰发生频率(每秒钟尖峰数) 的变化来检测患者的血糖水平的变化。

202.图15所示为符合本发明优选实施例的另一个实验的结果。为了保证 上述实验结果及临床胰电图测量不中不包括过多的由胰腺附近的诸如 胃肠道等平滑肌的电活性所引起的假象，在进行胰电图测量时还同时在 胃肠道的两个位点上进行电活性测量。图15中的上、中两条迹线便是 狗的胃肠道的两个位点上的电活性数据记录，而下迹线是和胃肠道电活 性同时测量的胰腺的电活性。由图15明显可见胃肠道电活性具有很显 著的自然周期性，各个位点具有相同的周期，而胰腺电活性则独立于胃 肠道电活性。在所述关于狗的实验中，使用了一个包括小金属弹簧的线 夹固定件将电极固定到胰腺上。

203.图16所示为符合本发明优选实施例的另一个关于狗的实验结果，图 中包括胰电图读数和同时测量的一个胃肠道位点的电活性读数。图中， 胃肠道电活性清楚地具有周期性而胰腺电活性则呈现特有的频率变化 特征。具体地说，胰电图在t＝165秒到170秒期间呈现最小电活性，而 随后的约10秒钟内尖峰发生频率却连续增加。胰腺电活性的这个特征 既不同于典型的胃肠道行为，又是本发明人在符合本发明的优选实施例 的许多实验中反复见到的。在本发明的一个优选实施例的临床应用中， 控制单元90在一系列故意造成的病态或其它病态条件(诸如特殊的葡 萄糖水平或葡萄糖水平的变化)下检测尖峰频率的变化，以确定这些具 有特征的尖峰频率变化是否表明应当启动一种治疗或是应当发出告警 信号。例如，在对一个给定的患者进行设备校准期间或是当设备经常被 使用的情况下，下列特征中的任何一项或多项都可用来表征患者的血糖 水平或血糖水平的变化：

●尖峰生成速率；

●一个或多个尖峰的宽度(持续时间)状况；

●测得的波形的形状；

●尖峰生成速率的变化(加大或减少)；

●和特殊尖峰频率或尖峰频率变化相关的特殊的尖峰幅度；

●和特殊尖峰频率或尖峰频率变化相关的尖峰幅度的变化；

●一个或多个频率分量的幅度变化(甚至不存在尖峰)；或

●具有特殊宽度的尖峰的频率或频率变化，这些特殊宽度包括诸 如α细胞、β细胞、δ细胞或胰多肽细胞电活性的特征宽度。

204.图15、和图16中的胃肠道数据大致包括血管周围的平滑肌的电活性 测量记录，这些测量是由几位研究者进行的并发表在本说明书的背景一 节中提及的诸如Lamb F.S.等人、Zelcer E.等人、Schobel H.P.等人、及 Johansson B.等人的著作中。

205.图17所示为符合本发明的一个优选实施例所测量的狗的电活性。该 测量数据集表明测量胰腺实质部分的电活性也是可行的，胰腺实质部分 的电活性图形显著不同于胃肠道平滑肌的电活性，后者具有约0.3赫兹 的变化特征。在本发明的一个优选实施例中，由诸如平滑肌电活性、神 经活性、心肌活性及呼吸等各种生理学因素造成的电活性假象都能够固 有地和胰腺的电活性区别开来，这是由于它们都具有不同的特征。这些 假象可以通过下列措施来消除：(1)在该假象源上或假象源附近设置参 考电极；(2)通过控制单元中的软件来检测出非胰腺的波形部分并从胰 电图上去除该波形部分。

206.在一个优选的分析模式中，控制单元90对胰电图信号进行分析以从 中分别区分出表明胰腺的α细胞及β细胞活性的部分。在某些应用场合 中，还进行分析以从中分别区分出表明胰腺的δ细胞活性和/或胰多肽细 胞活性的部分。β细胞活性的增加通常由控制单元90翻译为表明胰腺 正产生胰岛素来应对血糖的增加，而α细胞活性的增加则对应于胰腺正 产生胰升糖素以应对血糖的降低。如果需要，控制单元90可以根据上 述分析结果来启动一种治疗程序或对胰腺的电活性进行修正。

207.在前面提到过的Nadal的著作的图中展示了对胰腺α、β、δ细胞活 性敏感的钙基荧光性变化(calcium-based fluorescence changes)。这种荧 光性变化对每一种细胞生成固有的有别于其他类型细胞的特征形式。一 种特殊的区别特征是各种电活性脉冲串的持续时间。在Nadal的著作中， α细胞呈现基本上比β细胞更长的荧光性的长脉冲串，而β细胞活性的 特征是一连串的小宽度尖峰。从本说明书图中所示的数据也可分析区分 出不同类型的胰腺细胞的电活性。例如，从图17的417秒处及425到 428秒期间可以看到加长的长电活性脉冲串，而在435到450秒期间则 可看到重复的小宽度尖峰脉冲串。在一种临床设备中，在进行这种分析 之前该胰电图设备最好要针对每一个患者进行一次校准。这样的校准最 好包括给患者投放不同剂量的葡萄糖或胰岛素以使患者产生不同程度 的血糖水平，并在不同血糖水平情况下分析胰电图信号以确定对应于各 个血糖水平的尖峰信号的特征。

208.在某些应用场合，在实施胰电图分析时要应用一种假设条件，也就 是假设胰电图的各项输入(例如α、β、δ细胞和胰多肽细胞)是基本 上互相独立的。这样，一些公知的信号处理方法，诸如信号值分解(SVD) 或主分量分析等方法便优选地适用于进行胰电图分析，以将总的活性记 录分解成各个源活性数据。

209.备选的是，对某些应用场合来说最好假设胰电图的各个分量是互相 依赖的。这时，诸如前面提到过的Gut的著作所述的技术优选地适用于 确定α细胞、β细胞、和/或其它因素对胰电图的贡献。特别是Gut所述 的方法可以用于确定单个的有限持续时间的波形对整个胰电图信号的 贡献。在本发明的一个优选实施例中，该方法可以方便地用来计算α和 β细胞群对整个胰电图信号的贡献。

210.在本发明的一个优选实施例中，单独地或综合地使用了上述各种分 析方法，通过评估波形的频率、振幅、跨越门限值的次数、能量，并结 合预定模式、平均模式、和/或其他特征，来对胰电图信号作出解说。

211.这里指出，本发明的原理可以通过各种类型和各种构造的硬件来实 施。例如，在某些应用场合，适于将数量相对较少的电极放到胰腺的头 部、和/或身部和/或尾部上或内部。备选或附加的是，也可将大量的， 例如、十个以上电极放置到胰腺上。优选但非必要的是，可以并入柔性 的或刚性的电极阵列。在一个优选实施例中，将几个电极阵列放置到胰 腺上或植入胰腺中，其中每个电极阵列包括约30到约60个电极。

212.这里指出，图中所示的特征直径为约500微米到1000微米的电极被 用来采集数据，尽管尺寸较大，这种电极可以用来在相对较长的时段内， 例如几小时以上，记录电活性。电极可能造成的创伤(没有检测到)想 必只限于各个电极周围的局部区域。在某些临床应用场合，最好使用或 适于使用商售的诸如直径为几微米的设计用来测量记录脑部电活性的 电极。一大批公知的电极可以适用于测量特征值为1到100微伏的胰腺 电活性。

213.图18所示为符合本发明的一个优选实施例的实验中所用的电极器件 的原理图，所述实验用该电极来感测胰脲的电活性。下面结合图19到 图40对该实验进行描述。以原位测量的方式记录实验鼠的活性信号， 其中该沙鼠不再是活的，但在整个实验期间向进入胰腺的主动脉连续地 灌注生理溶液并从胰腺的门静脉中采集样本。所述生理溶液中包含葡萄 糖，如果合适的话还可包含其他药物。(此后描述的实验都是指“原位” 的。)

214.我们相信，下面各图所示的数据基本上和所用电极的具体构造无关。 作为例子，在某些实验中(未表示)，使用了一种带有抽吸管的银/氯化 银丝状电极来测量胰腺电活性，该电活性是相对于放置在胰腺下面的一 个银/氯化银参考电极而言的。

215.图18中，补丁组件200包括一个最好以硅树脂、聚酰胺、或其他柔 性的生物相容材料制成的补丁202，并包括一个用来记录胰腺电活性的 电极组件204。该电极组件204包括电极206和环绕在电极206周围的 绝缘环208。电极206最好包括铂-铱、钛，绝缘环208包括玻璃、硅 树脂、或聚酰胺。电极206的外径D18(原文图18中的D18尺寸引出 位点恐有误。译注)最好为约700微米。电极206最好下陷一个高度 D19，D19优选为约100微米到约200微米。电极206暴露在补丁组件 200的一个侧面上。电极206和感测导线210相连，该导线210朝着补 丁组件的另一个侧面远离电极组件204。优选的是，电极组件204突出 于补丁202，突出的高度D20优选为约100微米到约200微米。图19 到图40所示实验中的某些实验所取得的数据是相对于一个放在胰腺下 面的银/氯化银丝参考电极而言的。电极可以依靠吸力、粘结剂、或缝合 线固定在胰腺上，或是简单地放置在胰腺上。所述吸力可以通过一个备 选的真空管子212作用在补丁上，该真空管子212和电极组件204上的 一个备选的抽吸腔214相连。图19-40所示的数据是在补丁组件200 通过吸力附连在胰腺上的情况下采集的。围绕在电极四周的绝缘材料包 括玻璃、硅树脂、及聚氨酯。优选的是，电极组件204四周设有一个凹 坑216，其用途为将涂敷在补丁上的多余胶液收容在绝缘材料四周以防 止该多余胶液污染电极本身。

216.在某些关于猪的实验中(未表示)，用两套如图18所示的电极或其 他电极来实施不同的数据记录，这两套电极之间的间距为约1毫米到10 毫米之间。相信电极之间的间距保持在50毫米以上仍将具有明显的好 处。将不同的电极保持在很小的间距位置上通常会降低诸如心、胃肠道、 或呼吸所造成的噪声。

217.下面描述图19-40所示的符合本发明不同优选实施例的实验数据。 图19的上一条迹描绘的是原位的鼠胰腺暴露在10mM葡萄糖中后的8 分钟的电活性记录，下面一条迹线是对应于上一条迹线中的一个单个脉 冲串的持续1.5秒钟的扩展图。需要指出的是，从下一条迹线可见，脉 冲串的频率不是恒定的，一开始较高然后慢慢降低。通常，上一条迹线 描绘的电活性可以描述为：持续时间为100微秒到几秒钟的脉冲串群， 各脉冲串之间的寂静期为半分钟量级。其它实验中曾经出现过几分钟量 级的脉冲串寂静期。

218.图20所示的实验结果证明所记录的电活性变化是内分泌引起的。图 中描绘的是实验鼠接收100uM二氮嗪(其中带有10mM葡萄糖)投药 前及投药后的电活性。二氮嗪是公知的开放KATP通道(open KATP channels)，该药物使得所测得的电活性明显降低。

219.图21所示为同一个实验鼠在二氮嗪投药终止后不久进行的对100uM 甲苯磺丁脲(其中带有10mM葡萄糖)投药的反方向响应。甲苯磺丁脲 是公知的封闭KATP通道(close KATP channels)，该药物转而导致去极 化，从而使得图中胰腺电活性的增加。图21中可以清楚地见到胰腺电 活性比甲苯磺丁脲投药前有明显的增加并持续约1000秒钟。图20及图 21共同证明，用图18所示电极测量记录的电活性变化实际上是由内分 泌引起的，而不是其它诸如胃肠道、神经、呼吸、肌电、或心电活性造 成的。上述结果在许多只(至少10只)鼠的实验中得到重复，所述实 验在两个实验室由两个不同的操作者用不同的实验系统完成。

220.图22及23在所测量的电活性和葡萄糖水平之间建立起一个强相关 关系。图22的上面一条迹线所示为实验鼠的原位胰腺在低葡萄糖水平 (5mM)时的最小电活性，中间一条迹线为在高葡萄糖水平(20mM) 时的明显增加的电活性，下一条迹线是中间迹线中一个脉冲串的扩展 图。

221.图23的上一条迹线所示为另一个实验鼠的原位胰腺在正常偏高葡萄 糖水平(10mM)时的电活性(鼠的正常血糖水平为约8mM)，下一条 迹线为在非常高的葡萄糖水平(30mM)时的电活性。同样，可以看到 下一条迹线中脉冲串产生速率增高。

222.图24所示为这样一个实验的结果，该实验先是向实验鼠灌注10mM 的葡萄糖溶液，然后改变为灌注30mM的葡萄糖溶液，然后再恢复为灌 注10mM的葡萄糖溶液。在对实验结果进行分析时，以脉冲串数(图中 的“指数”(index))作为横坐标，而以计算所记录的脉冲串中的尖峰 的平均振幅值(图中的“参数值”)作为纵坐标。由图24可见，当葡 萄糖水平增加时参数值明显上升，而当葡萄糖水平降回10mM时参数值 也对应地明显下降。在本发明的一个优选实施例中，控制单元90根据 所记录的脉冲串中尖峰平均振幅的变化来确定葡萄糖水平的变化。备选 或附加的是，控制单元90可以分析脉冲串中的尖峰的其它参数(例如， 脉冲串持续时间、脉冲串中尖峰的平均宽度(持续时间)、脉冲串中尖 峰的变化频率、每个脉冲串中的尖峰数)，并根据分析结果来确定葡萄 糖水平的变化。

223.由图25、26及27可见胰腺的不同电活性测量位点之间具有一定程 度的同步性。我们发现，正常实验鼠的各个位点的电活性是同步变化的， 本发明人设想该同步性至少部分地是由血液流和/或一个控制胰腺电活 性的中心机制来协调的，该中心机制类似于心脏的生理学起搏器的功 能。图25的上、下两个迹线图各包括X、Y两个电极的数据，这两个 电极都设置在胰腺上，二者之间的间距为约1厘米到2厘米。两个电极 X、Y共用一个参考电极或地线。在上面一张图中，可以见到两条迹线 之间存在时间滞后，具体地说，由电极Y记录到的四个明显朝下的尖峰 中的每一个尖峰都是紧接在电极X记录到的朝下的尖峰之后，在下面一 张图中，与之相反，电极Y记录的某些朝下的尖峰后面紧随有电极X 记录的朝下的尖峰。

224.图26所示为胰腺的三个不同位点X、Y、Z上记录的电活性，这三 个位点之间的间距为约2厘米。从这三条迹线可见，有时可以在其中的 一个或多个位点上检测到电活性脉冲串但在另一个位点上却不存在脉 冲串(例如，在164秒时脉冲串仅存在于位点Z上，而168.5秒时位点 Y及Z上可以见到电活性脉冲串)。

225.图27所示为三个检测到脉冲串的测量位点上的测量记录，这三个位 点上的脉冲串的发作时间及持续时间都不相同。例如，位点B上的脉冲 串和位点A脉冲串同时发生但持续时间比位点A的脉冲串更长，但位 点A上脉冲串却领先于位点C上的脉冲串(持续时间也可能更长)。本 发明人设想，在给定的时刻，胰腺中的某些胰岛是活性的而另一些胰岛 却是寂静的。最好是根据电极区域内的活性胰岛的相对数量来确定电极 的同步性。在某些应用场合，可以通过施加刺激的方法来使寂静的胰岛 去极化和/或使大量胰岛“恢复活性”。备选的是，这种刺激也可以构筑 成降低胰岛素分泌的。本发明人相信，对某些患者来说，增加同步性(亦 即，更多的细胞处于活性/去极化状态)相当于增加胰岛素分泌。

226.图28描绘了所测得的胰腺电活性和原位胰腺的胰岛素分泌之间的相 关关系。胰岛素测量每2.5小时进行一次，每次测量三分钟。整个进程 包括一个起始基线阶段、一个第一甲苯磺丁脲投药阶段、一个二氮嗪投 药阶段、及一个第二甲苯磺丁脲投药阶段。在起始400秒的基线测量阶 段A中记录了电活性，在图28中该电活性迹线标称为“控制”。从该 阶段的迹线大体上是电寂静的并在四个点上出现短暂的脉冲串。

227.在第12次采样以后进行甲苯磺丁脲投药，而胰岛素测量数据表明此 后的十次样本(直至二氮嗪投药)的胰岛素水平倾向于明显增加。在甲 苯磺丁脲投药期间脉冲串的发生率及持续时间也相应地明显增加。在随 后的二氮嗪投药期间，所测量的胰腺电活性完全寂静，而所测得的胰岛 素分泌水平则至少跌落到基线水平或甚至低于基线水平。随后，进行再 一次的甲苯磺丁脲投药，此时，检测到胰岛素分泌再次增加以及伴随着 胰腺电活性的相应增加。

228.图29所示为符合本发明的一个优选实施例的对胰腺进行刺激的效 果。本说明书所示的数据暗示胰腺存在一个类似于心脏的不应期机制那 样的机制。图29所示为对原位胰腺进行5次刺激的例子(在图29的上 面一张图中，每次刺激以一条垂直线表示)。在图29显示的整个期间， 没有检测到任何明显的自然电活性现象。第一次刺激引发一个即时的脉 冲串，但5秒钟后进行的第二次刺激并没有引发脉冲串。第一次刺激后 约40秒钟进行的第三次刺激却再次引发了脉冲串。第三次刺激后5秒 钟进行的第四次刺激又没有引发脉冲串，而再过40秒钟后进行的第五 次刺激却又引发出脉冲串。因此，我们感觉到，和上一次刺激时间太接 近的刺激不会引发脉冲串。在本发明的一个优选实施例中，发给胰腺的 刺激信号距所检测到或上次刺激所引发的脉冲串的时间至少为约0.5秒 到约20秒钟。

229.图30所示为自然的脉冲串和两次(一次在约315秒，另一次在约375 秒)由电刺激引起的孤立胰岛的新脉冲串。下方左图所示为正常脉冲串 (亦即，未加刺激的)的扩展图，而右图为刺激引发的脉冲串的扩展图。 从二图可见由刺激所引起的脉冲串的频率明显大于自然脉冲串。在本发 明的一个优选实施例中，对患者实施了相似的刺激规约，在患者体内更 高的脉冲串频率带来的是更高的胰岛素分泌。

230.图31所示为符合本发明的一个优选实施例所测量到的胰腺的“缓慢 波”，该波形呈现为和电活性脉冲串同步变化。其中上图为为时100 秒钟的胰腺电活性记录，而下图为对应于上图中约12秒钟一段的扩展 图。下图中包括一个脉冲串及一个紧随其后发生的缓慢波。对于某些应 用场合，在分析该缓慢波时假设该波形是离测量电极相对较远的众多胰 岛的同步化活性的总和。和心电图分析相似，该缓慢波可以看成和心电 图类似，该缓慢波代表了所有细胞的总的活性而不是局部活性的测量记 录。

231.对某些应用场合，在测量到一个缓慢波或脉冲串时便在该缓慢波或 脉冲串发作后的特定时刻(例如，在缓慢波或脉冲串期间或缓慢波或脉 冲串以后)施加一个刺激，以增强或调制胰岛素分泌。例如，该刺激可 以在缓慢波或脉冲串开始发作后的0-1毫秒、1-10毫秒、10-100毫 秒、100-1000毫秒、或1-10秒施加。对某些应用场合，由于存在如 结合图29所述的胰腺不应期问题，所施加的同步刺激不引发附加的缓 慢波或脉冲串，而是代之以胰腺的总体电活性，例如，脉冲串振幅、持 续时间、或频率的增强或受到调制，以及相应的胰岛素分泌的增多或减 少。

232.备选或附加的是，甚至可以仅用同一个电极来感测胰腺的电活性， 而每当检测到一个脉冲串或缓慢波时便通过该电极施加一个人工的刺 激。本发明人相信，在某些患者身上这可以演变成一种反馈回路，胰腺 借此来增加其电活性(并且增加其胰岛素分泌)以响应血糖的增高，并 可借此而向胰腺施加刺激以进一步的增加胰岛素的分泌，从而帮助胰腺 来恢复适当的血糖水平。如果血糖降低了，胰腺电活性随即下降而所施 加的刺激也跟着下降。

233.发明人设想，胰腺可能具有一种和心起搏细胞等效的响应功能来控 制相当一部分缓慢波或脉冲串活性。在一个优选实施例中，患者胰腺的 各个位点上设有许多电极，这些电极通过本专业公知的优化算法按照一 定的次序驱动，以确定一个特定的电极子集，这种方法对缓慢波或脉冲 串在胰腺中的传播形成最大的刺激或调制。这样的校准为期最好约一个 月，并和其它试验项目(例如，血液采样)一起进行，以确定达到并保 持要求水平的葡萄糖和/或胰岛素所需要的刺激规约。备选或附加的是， 即使不认同胰腺具有和起搏细胞等效的功能，也可以驱动一个或多个电 极来诱导缓慢波或脉冲串活性。

234.图32到图37所示为符合本发明的一个优选实施例的电刺激对一个 孤立胰岛的电活性的影响。在图32的上图中，在约第197秒时作用的 一个刺激使得电活性在约204秒之前一直减小，随后在205秒到约215 秒期间活性大于正常活性，215秒以后逐渐恢复到正常活性。在图32的 下图中可见，对于刺激的反应是频率先是增加随后频率逐渐减小。

235.在图32的上一条迹线中，刺激使得频率先是增加，随后频率减小信 号的幅度也同时减小，然后在施加刺激约1分钟后逐渐恢复到刺激前的 频率及幅度。在图32的下一条迹线中，第一次刺激后频率增加，第二 次刺激后的15秒钟时间内频率不变，然后在约1到1.5分钟时间内逐渐 恢复到刺激前频率。

236.在图33的上一条迹线中，施加刺激(约674秒时)后频率立即增加， 随后不久频率开始恢复并在约10秒钟时恢复到刺激前频率。随后在约 40秒钟内频率减小，再随后频率逐渐增加到基线频率。在图33的下一 条迹线中，第一次刺激(约422秒时)后频率立即增加并维持到施加第 二次刺激(约438秒时)时。施加第二次刺激后，增加后的频率继续保 持约25到30秒，此后便逐渐恢复到迹线频率左右。

237.在图34的上一条迹线中，施加刺激(约758秒时)后频率立即降低， 随后不久频率增加并在约30秒钟时恢复到刺激前频率。在图34的下一 条迹线中，施加刺激(约702秒时)后频率增加，随后在约半分钟的时 间内活性基本上完全消失，再随后活性逐渐恢复到刺激前的频率和幅 度。

238.在图35的上一条迹线中，施加刺激后活性看上去基本上消失约5秒 钟，在随后的几秒钟内便恢复正常。在图35的下一条迹线中，所施加 的刺激引发了一个脉冲串，该脉冲串的持续时间比通常的非刺激引发的 脉冲串大得多。在该特别长的由刺激引发的脉冲串之后，电活性逐渐恢 复到刺激前的状态

239.在图36的上一条迹线中，施加的刺激有效地使活性停止，两分钟后 活性有所恢复但其振幅小于刺激前的振幅。

240.在图37的上一条迹线中，施加的刺激使活性停止，约一分钟后活性 有所恢复但其振幅小于刺激前的振幅。对于图36及图37所示的现象， 可以假设这是由于只有一小部分细胞和/或胰岛是电活性的。

241.图32到图37展示了胰腺对刺激的几种可能的反应的例子。对于临 床应用来说，最好对每个患者都要实施一个如上所述的校准阶段，以确 定适合于该患者的能够使胰岛素水平变化到要求范围的刺激参数。这里 指出，当一个患者的高胰岛电活性是和其胰岛素分泌的增加相关时(如 前面所举的一个原位胰腺的例子所示)，图32到图37表明可以用施加 刺激的方法来增加或减少其胰岛素分泌。

242.对于某些应用场合，可以通过改变所加的刺激的极性的方法来增加 或减少胰岛素分泌。备选或附加的是，可以通过修改所加刺激的其它的 诸如幅度、持续时间、或频率等参数来使胰岛素分泌变化到要求水平。

243.在一个优选实施例中，所加的刺激包括一个方波，该方波的幅度在 几十微安到几安之间(或更高，取决于电极构造)，其频率在约1赫兹 到500赫兹之间，相对于脉冲串或缓慢波的起始点的延迟为约0到约1 秒。信号的持续时间通常等于单个脉冲的宽度或是在约50毫秒到约1 秒之间。

244.图38所示为由符合本发明的一个优选实施例的缝合在活实验猪胰腺 结缔组织上(但并非胰腺本身)的电极所记录到的胰腺电活性。在缝合 过程中，剥开围绕在胰腺周围的一部分结缔组织以形成一个口袋，并将 电极插入该口袋并缝合在结缔组织上以使该电极和胰腺相接触。本发明 人发现，这种技术一般不伤害胰腺。由于猪的胰腺解剖学上和人类大致 相似，因此相信这种技术也适于人类长期使用。用这种技术作了3小时 的信号记录而没有发现恶化迹象。3小时以后，记录停止。

245.还要指出，本发明人曾经成功地将电极直接缝合在猪的胰腺上，一 星期后未见到组织破裂或引人注目的发炎现象(如果胰腺的外分泌功能 被破坏，预期将发生明显的发炎现象)。本说明书所述的所有外科技术 通常都可以通过腹腔镜或其它公知的外科方法实施。

246.图41、42、及图43所示为符合本发明的一个优选实施例测量的活体 实验的结果。一只辛克莱微型猪用乙酰丙嗪及氯胺酮进行预麻醉并用1 -2％的异氟烷进行麻醉。对实验猪实施中腹部剖腹术，在胸骨下切开 约15到约20厘米。用腹部牵开器将胰腺暴露出来。将三个类似于图3B 所示的单电极补丁组件小心地附连到胰腺的身部及尾部上，并用一种不 可吸收的多股缝合线固定在应有位置上。将一个单级25倍前置放大器 (Analog Devices 620 BR 0128，3 Technology Way，Norwood，MA，USA) 和一个50倍的放大器附连到补丁组件的顶面上。暴露出左外颈静脉并 插入一条导管并通到肩胛内空间处以注射药物或葡萄糖及采集葡萄糖 或胰岛素测量的用的血液样本。电极连接器及插管上要包上胶布以防实 验猪将其破坏。手术后3到15日的恢复期间，实验猪要接收止痛药和 抗生素。测量进行时实验猪不可到处走动。所用的导线包括单极的临时 心脏起搏线(A&E Medical Corporation)及双极的临时心肌起搏线 (Medtronic，Inc.)。尽管该实验系列中不测试血糖水平，在某些应用场 合可以备选或附加地测试血糖水平。为了排除机械因素造成的假象，整 个实验期间，除了下面还将叙述的注射葡萄糖时的1.5分钟时段外，实 验猪单独关在笼子里。此外，还要手工记录实验猪的活动情况。

247.另外，还通过两个放在胃中的丝状电极测量了胃的两个位点之间的 电阻，以便确定胃的运动对胰腺电活性测量的影响。胰腺上也设置了两 个同样的电极用来检测一定距离两个位点之间的电阻，以检测胰腺的运 动。我们发现，活性测量和胃及胰腺的运动有关。在本发明的一个优选 实施例中，设备18包括一个或多个设计用来感测胃的运动的胃阻抗测 量电极(图中未表示)。控制单元90接收来自该胃阻抗电极的信号，该 信号指示胃的运动情况。控制单元90还使用诸如减法并根据该胃阻抗 信号来修正所记录的胰腺信号。

248.电极的导线编成一辫在左腹壁皮肤下穿过实验猪的背而和具有感测 通道的外部器件相连。该外部器件和一台计算机相连，该计算机可以以 0到500赫兹之间的频率对记录信号进行采集并加以储存以供脱机分析。 图44所示为对以200赫兹的频率所采集的信号所作的分析。

249.在实验猪禁食并且不投放葡萄糖或任何药物的情况下对胰腺的读数 作为期1小时的记录。在开始记录读数后的第66分钟时将30毫升的50 ％葡萄糖溶液注入颈静脉中，注射在1,5分钟内完成。如图41所示，在 注射后约2分钟时信号开始有强烈的反应，信号的幅度有明显的变化。 图42包括了图41中的信息并包括更长一段时间的信息。从图42可见， 该强烈反应持续了约20分钟时间，随后基本上恢复到基线水平。

250.图43所示为对原始信号所作的符合本发明的一个优选的实施例的分 析，该分析结果指示原始信号的5赫兹分量的幅度随时间的变化。由图 可见，由于葡萄糖的注入，该特定频率分量的能量有了增强。在本发明 的优选实施例中，所记录的胰腺电活性的一个或多个频率分量的幅度变 化被看作为说明血糖和/或血液胰岛素水平的变化。

251.图44所示为符合本发明的一个优选实施例的活体实验的测量及分析 结果。图中Y轴代表第二实验猪的胰腺电活性测量数据的10赫兹分量 的幅度。该实验猪的右颈静脉插有套管以注入药物或葡萄糖及抽取供葡 萄糖浓度测量的血样。将三套电极小心地附连到胰腺上。这三套电极包 括：(1)一对类似于图3C及图3D所示的钮扣电极；(2)一个类似于 图3B所示的同心电极；以及(3)一个带有两个丝状电极的补丁，该补 丁类似于图3A所示的补丁。图44所示的测量结果是由如图3A所示的 丝状电极生成的。实验中使用了和一个独立的补丁电子学相连的两个前 置放大器，其中一个具有25倍增益另一个具有50倍增益。

252.电极的导线从实验猪的背部穿出，并和一个包括感测通道和输出通 道的外部器件相连。该外部器件和一台计算机相连，该计算机可以以0 到500赫兹之间的频率对记录信号进行采集并加以储存以供脱机分析。 该分析使用200赫兹的采集频率来实施。

253.在实验猪禁食并且不投放葡萄糖或任何药物的情况下对胰腺的读数 作为期1小时的记录。在开始记录读数后的第60分钟到98分钟时实验 猪进食。从图44可见，在实验猪开始进食约1分钟之前，测量信号的 200赫兹分量(原位为“10赫兹分量”，与图44及上文不符。译注)出 现一个尖峰振幅。在进食之前出现的这个反应可以归因于实验动物对于 即将来临的进食的感知(食物已经放在喂食器皿中)。在开始进食约2 到3分钟以后可以看到出现强烈的信号反应，这样的反应持续了约20 分钟左右，随后信号开始恢复到基线水平。实验猪停止进食后约20分 钟，开始出现第二次反应。该第二次反应可以归因于食物的消化使得葡 萄糖水平和胰岛素水平升高，也部分地取决于食物的具体成分。实验中 还测量了血液胰岛素水平。进食开始时胰岛素水平即开始升高。(胰岛 素的升高开始于摄取食物前的很短的起始时段，这时实验动物已经看到 食物并知道这些食物是属于它的。)当食物消化时，胰岛素水平连续而 平稳地上升到约75uU/ml水平，而进食前为约5到10uU/ml。胰岛素水 平紧随着所示的200赫兹频率分量的振幅而上升。

254.图39所示为符合本发明的一个优选实施例的关于活体实验的测量结 果及分析结果。将丝状电极插入实验猪的胰腺中。电极的引出线延伸出 实验猪体外并和体外的信号放大器相连。图39的上面一条迹线所示是 基线活性，从该基线活性可以见到诸如发生在约2到3秒及约6秒时的 周期性的脉冲串。下面一条迹线所示为口服一个剂量的葡萄糖后约115 秒时开始的电活性。(上、下两条迹线是在不同时段记录的。)在投放葡 萄糖后所测得的脉冲串的强度显著上升。上、下二图的Y轴的尺标相同。

255.图40所示为符合本发明的一个优选实施例的关于活体实验的测量结 果及分析结果。实验猪的胰腺上附连了几个类似于图3C所示的钮扣电 极。该电极和一个固定在补丁上的放大器相连，该补丁也附连在胰腺上。 图中所示的数据是在手术后2个星期期间对清醒状态的实验猪进行记录 获得的，数据记录期间实验猪不在笼中走动。图中的迹线为所测量信号 的70赫兹频率分量的振幅。记录期间周期性地采集血样，并测出血液 葡萄糖水平(毫克/十升)及血液胰岛素水平(uU/ml)。

256.在起始约64分钟期间电活性比较平坦，葡萄糖及胰岛素水平也相应 地保持平稳。在约64分钟时静脉注射了30毫升的50％葡萄糖溶液。在 约2分钟到约3分钟时间内在70赫兹频率分量上观察到出现陡削的振 幅尖峰，同时血液葡萄糖及胰岛素水平也急遽跃升。在此后的约35分 钟时间内，所有这三个胰腺活性指标都逐渐下降。此时，再静脉注射50 ％的葡萄糖溶液20毫升。该较小剂量的葡萄糖注射使得70赫兹频率分 量发生较小尖峰，该较小尖峰在约128秒时开始(该时刻未采集葡萄糖 及胰岛素血样)。在约150秒时血液葡萄糖水平及胰岛素水平稍稍低于 基线水平。图40说明，在投药之前、投药期间、及投药以后，符合本 发明的一个优选实施例而测量并分析的胰腺电活性和血液葡萄糖水平 及胰岛素水平之间存在强相关关系。

257.图45、46、及图47所示为符合本发明的一个优选实施例的关于活体 实验的测量结果。将一只Sprague Dawley鼠的通向结肠、肾、及肠的主 要血管封闭，然后通过下行主动脉进行灌注。用一个组分收集器从门静 脉收集灌注液样本以测量胰岛素。用如图3A所示的补丁电极记录胰腺 的电活性。该电极和胰腺相耦合并和一个放大器相连。

258.图45所示为符合本发明的一个优选实施例的关于血液葡萄糖浓度对 胰腺电活性及胰岛素分泌的影响的分析。对来自胰腺的数据进行了48 分钟的记录。在记录期间，通过改变灌注液的浓度对血液葡萄糖浓度进 行严密控制。在起始20分钟阶段(第一阶段)内，灌注液的葡萄糖浓 度为16.7nM。此时发现出现频率(每分钟发生的尖峰数)较高的尖峰， 在所收集的灌注液中测量到相应较高的胰岛素分泌(在约3.5到约5纳 克/毫升之间)。在该20分钟阶段以后的10分钟阶段(第二阶段)内， 将灌注液的葡萄糖浓度降至2.8mM。尖峰发生频率急遽下降并在整个 期间保持为低值(接近于0)。在该10分钟阶段的头5分钟期间胰岛素 分泌也相应地急遽下降，并在后5分钟期间保持在约1纳克/毫升水平上。 在实验的剩余时间(第三阶段)内，从第30分钟时开始，将灌注液的 葡萄糖浓度升回到16.7mM。在约10分钟后，尖峰的发生频率开始上升、 恢复。在该阶段开始后约15分钟，尖峰发生频率恢复到实验的第一阶 段观察到的频率值。在实验的第三阶段中，在起先的约两分钟内胰岛素 分泌开始增加，再是约4分钟的恢复过程，此后胰岛素分泌便保持为第 一阶段水平。在本发明的一个优选实施例中，对尖峰的发生频率进行分 析，以确定胰岛素分泌水平和/或血糖水平。

259.图46所示为符合本发明的一个优选实施例的关于投放钙通道阻滞剂 对胰腺电活性及胰岛素分泌的影响的分析。对来自胰腺的数据进行了60 分钟的记录。在约头24分钟期间观察到胰腺电活性平稳地保持恒定， 胰岛素分泌也相应保持平稳恒定。在约24分钟时，投放了钙通道阻滞 剂硝苯地平(10μM)。这时，几乎立刻观察到胰腺电活性及相应的胰 岛素分泌突然下降。

260.图47所示为符合本发明的一个优选实施例的关于麻醉药对胰腺电活 性的影响的实验。对来自胰腺的数据进行了135分钟的记录。在约头22 分钟期间通过测量电信号的幅度及尖峰发生频率测量了正常的胰腺电 活性水平。第22分钟时投放了200微克/毫升的戊巴比妥钠，结果使得 胰腺电活性几乎完全阻塞，如电信号的幅度及尖峰发生频率迹线所示。 约第40分钟时，麻醉药停止投药，结果使得在第58分钟时胰腺电活性 开始恢复并最后达到比头22分钟阶段稍高一些的水平。在约80分钟时， 开始投放较低浓度的戊巴比妥钠(20微克/毫升)，这使得脉冲串频率及 尖峰发生频率降低，但并不产生如投放200微克/毫升的戊巴比妥钠时的 电活性几乎完全阻塞的现象。在约第100分钟时，开始投放浓度100微 克/毫升的戊巴比妥钠，结果在约第103分钟时电活性几乎完全阻塞并一 直延续到约第117分钟时，这时麻醉药再次停止。此后，电活性逐渐恢 复。

261.在本发明的一个优选实施例中，用一个活动窗口来分析电极所产生 的信号。优选的是，每个活动窗口的持续时间在约1秒到约300秒之间， 而相继窗口相互重叠时间为各窗口持续时间的约20％到约80％。在各 个窗口时段内对信号进行傅立叶变换或其它变换，并储存各个频率分量 的振幅。用一种或多种算法来检测具有临床意义的现象的指征，例如血 液葡萄糖水平和/或胰岛素水平从正常值增加到高值或超生理学值的现 象。优选的是，根据该一种或多种算法的输出来作出是否要进行治疗的 决定。

262.优选的是，用所述算法对下列各项中的一项或多项进行计算：

●约0赫兹到约100赫兹之间的频率分量振幅的实质的窗口间的 增加或减少；以及

●所采集数据中高频率范围分量的振幅和低频率范围分量振幅的 比率。

263.备选或附加的是，使用算法来识别一个或多个下列项目：

●傅立叶变换频率域内的图形；

●进行傅立叶变化前，数据时间域内的图形；以及

●变号点。

264.优选的是，用一个或多个下列方法来降低由电极所感测的非胰腺电 活性而造成的干扰：

●在胰腺上加有一个电极阵列时，利用已知的或校准过程中得到 的不同胰腺活性区域间的滞后数据来确定各信号是否由胰腺活 性所造成。

●用一个或多个电极来检测机械假象，在这种电极附近的一个胰 腺区域内该假象能够比胰腺的其它附近区域内更清楚地被检测 和区分。例如，胃和十二指肠运动所造成的机械假象便可用这 种方法来降低。

●可以通过区分它们的分谱模式或时间模式来识别出机械假象， 并将它们从信号中去除掉。

●对于预期会造成某些干扰的生理学或非生理学现象进行直接测 量。这样的测量结果用作为降噪算法的输入，可以将所测量的 干扰现象对胰腺电信号的影响降至最小。例如，心电图测量、 呼吸测量、或身体的加速度测量可以用作为该降噪算法的输入。

265.对某些应用场合，要求用例如将1毫安到20毫安(最好是5毫安) 的电流通过电极的方法使得作用到胰腺或相关结缔组织上的电流密度 增加到相对较高的水平，所述电极的面积为0.001到1平方厘米(最好 为约0.005平方厘米)。

266.应当指出，尽管已经就患者的自然胰腺进行感测和/或刺激问题对本 发明的优选实施例进行了描述，某些同样的技术可以适用于对植入的胰 岛或β细胞进行感测和/或刺激以对患者的葡萄糖及胰岛素水平进行调 节。还要指出，本说明书及权利要求书中，“幅度”和“振幅”两个词 是同义的。

267.还应当指出，尽管已经就胰腺电活性的感测问题对本发明的优选实 施例进行了描述，备选或附加的是，可以进行钙水平和/或其它胰腺功能 振荡的相似测量，例如，测量并分析胰腺的代谢功能，并作出必要的修 正，以给出一个血液葡萄糖和/或胰岛素水平的指示。例如，可以将一个 或多个钙电极耦合到患者胰腺的不同位点上以获得间质或细胞内的钙 水平的指示。备选或附加的是，也可以用染料、其它钙指示剂、或 ATP/ADP转化指示剂和，例如，植入的光源和/或检测器一起来指示胰 腺功能。

268.这里还指出，例如，这里称电极100“产生”一个活性信号时包括该 电极记录电活性并向相应的接收元件(例如，信号放大器及处理电路) 传送出活性信号。

269.本专业的技术人员都清楚，本发明的范围不限于上面的具体描述内 容。本发明的范围还包括上述各个特征的不同组合及子组合，还包括本 专业技术人员阅读了上述内容后可能作出的不属于先前技术的各种变 型。