用于分析温度特性和热传送特性的表皮器件
阅读：609发布：2022-09-10
专利汇可以提供用于分析温度特性和热传送特性的表皮器件专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且公开了用于监控组织(诸如， 皮肤 )的热传送属性(例如，热传导率、热扩散率、 热容 )的组织安装的器件和方法。所述器件共形地安装到皮肤且包括一个或多个热 致动器 和多个 传感器 。所述致动器施加热量到组织并且所述传感器检测由加热造成的生理组织参数或物理属性的空间时间分布。此空间时间信息可以与血液流动的速率、速度和/或方向、血管闭塞的存在、由于 炎症 引起的循环改变、 水 化水平以及其他生理参数相关联。，下面是用于分析温度特性和热传送特性的表皮器件专利的具体信息内容。
1.一种用于与生物环境中的组织接口的器件，该器件包括：
一个柔性的或可拉伸的衬底；以及
通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；
其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触。
2.根据权利要求1所述的器件，其中所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器空间地表征所述组织的所述热传送属性。
3.根据权利要求1所述的器件，其中所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器时间地表征所述组织的所述热传送属性。
4.根据权利要求1所述的器件，其中所述热传感器用于表征由通过所述一个或多个热致动器提供的加热所导致的温度的空间时间分布。
5.根据权利要求1-4中的任一项所述的器件，其中所述热传送属性是热传导率、热扩散率或热容。
6.根据权利要求1-5中的任一项所述的器件，其中所述热传送属性与如下组织属性相关联，所述组织属性选自由水化状态、炎症状态、闭塞状态以及这些的任何组合组成的组。
7.根据权利要求1-6中的任一项所述的器件，其中所述热传送属性与如下生理参数相关联，所述生理参数选自由大血管血液流动方向、大血管血液流动速率、微血管血液流动方向、微血管血液流动速率、闭塞的存在、大血管灌注、微血管灌注、由于炎症引起的循环改变以及这些的任何组合组成的组。
8.根据权利要求1-7中的任一项所述的器件，其中当建立共形接触时，所述器件不实质地影响所述组织的自然温度。
9.根据权利要求1-8中的任一项所述的器件，其中所述器件具有小于或等于3000微米的平均厚度。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的器件，其中所述器件具有小于或等于50mJ cm-
2K-1的每面积热质量。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的器件，其中所述器件具有大于或等于20g h-
1m-2的气体渗透性。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的器件，其中所述器件具有小于或等于10mg cm-2的面积密度。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的器件，其中所述热致动器和所述热传感器包括可拉伸的或柔性的结构。
14.根据权利要求1-13中的任一项所述的器件，其中所述热致动器和所述热传感器包括薄膜结构。
15.根据权利要求1-14中的任一项所述的器件，其中所述热致动器和所述热传感器包括长丝金属结构。
16.根据权利要求1-15中的任一项所述的器件，其中所述热传感器提供大于或等于10μm的空间分辨率。
17.根据权利要求1或3-16中的任一项所述的器件，其中所述热传感器提供大于或等于
1μs的时间分辨率。
18.根据权利要求1-17中的任一项所述的器件，其中所述热传感器中的至少一个是用于测量背景温度以补偿漂移的温度传感器。
19.根据权利要求1-18中的任一项所述的器件，其中所述热致动器向所述组织提供在
0.1mW mm-2到50mW mm-2的范围内选择的功率输入。
20.根据权利要求1-19中的任一项所述的器件，其中所述热致动器提供对所述组织的恒定加热。
21.根据权利要求1-19中的任一项所述的器件，其中所述热致动器提供对所述组织的脉冲加热。
22.根据权利要求1-21中的任一项所述的器件，其中所述热传感器相对于所述一个或多个热致动器对称地布置。
23.根据权利要求22所述的器件，其中所述热传感器中的两个在所述热致动器的相对侧上形成匹配对，用于获得比较数据作为一个各向异性热传送属性的指示。
24.根据权利要求23所述的器件，其中所述各向异性热传送属性指示血液流动的方向。
25.根据权利要求22所述的器件，其中所述热传感器被布置为一个或多个同心环，使所述热致动器中的一个在所述一个或多个同心环的中心处。
26.根据权利要求1-25中的任一项所述的器件，其中每个热传感器和热致动器提供独立地对应于一个像素化阵列的一个个体位置的个体像素。
27.根据权利要求26所述的器件，其中所述个体像素具有选自10μm到1cm的范围的平均侧向尺度。
28.根据权利要求27所述的器件，其中所述致动器的所述个体像素具有的面积是所述传感器的所述个体像素的面积的9倍。
29.根据权利要求26所述的器件，其中所述个体像素具有选自1μm到1000μm的范围的平均厚度。
30.根据权利要求26所述的器件，其中所述像素化阵列包括10到100,000个像素。
31.根据权利要求26所述的器件，其中所述像素化阵列具有选自10mm2到2000cm2的范围的覆盖区。
32.根据权利要求26所述的器件，其中所述像素的至少一部分包括微米包封结构或纳米包封结构。
33.根据权利要求1-32中的任一项所述的器件，其中该器件还包括一个或多个电极、晶体管、电感器、电阻器、LED、电容器、振荡器、光电二极管、二极管或这些的任何组合。
34.根据权利要求1-33中的任一项所述的器件，其中该器件还包括一个或多个放大器、应变计、温度传感器、无线功率线圈、太阳能电池、感应线圈、高频电感器、高频电容器、高频振荡器、高频天线、多路复用电路、心电图传感器、肌电图传感器、脑电图传感器、电生理传感器、热敏电阻器、晶体管、二极管、电阻器、电容性传感器、发光二极管或这些的任何组合。
35.根据权利要求1-34中的任一项所述的器件，还包括通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个无线通信天线结构或近场通信线圈。
36.根据权利要求1-35中的任一项所述的器件，其中所述一个或多个致动器和/或所述多个传感器通过一个电子电路连接。
37.根据权利要求36所述的器件，其中该电子电路是柔性的或可拉伸的。
38.根据权利要求37所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的电子电路包括具有弧形几何结构、蛇形几何结构、弯曲几何结构、波浪形几何结构或卷曲形几何结构的一个或多个电子器件或器件部件。
39.根据权利要求36所述的器件，其中该电子电路包括选自由曲折电极、叉指式电极、圆形电极和环形电极组成的组的多个电极。
40.根据权利要求37所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底和该电子电路提供该器件的小于或等于1mN m的净抗弯刚度。
41.根据权利要求1-40中的任一项所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底具有小于或等于100MPa的平均模量。
42.根据权利要求1-41中的任一项所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底具有选自0.5kPa到100MPa的范围的平均模量。
43.根据权利要求1-42中的任一项所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底具有小于或等于3mm的平均厚度。
44.根据权利要求1-43中的任一项所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底具有选自1微米到3000微米的范围的平均厚度。
45.根据权利要求1-44中的任一项所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底包括一个弹性体。
46.根据权利要求1-45中的任一项所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底是低模量橡胶材料或低模量硅树脂材料。
47.根据权利要求1-46中的任一项所述的器件，其中该柔性的或可拉伸的衬底是生物惰性材料或生物可兼容材料。
48.根据权利要求1-47中的任一项所述的器件，包括一个多层器件，其中所述传感器和所述致动器由一个阻挡层至少部分地包封。
49.根据权利要求1-48中的任一项所述的器件，其中该器件具有的模量在该组织与该器件的界面处的模量的1000倍内。
50.根据权利要求1-49中的任一项所述的器件，其中该器件具有小于或等于100MPa的平均模量。
51.根据权利要求1-50中的任一项所述的器件，其中该器件具有选自0.5kPa到100MPa的范围的平均模量。
52.根据权利要求1-51中的任一项所述的器件，其中该器件具有的平均模量等于或小于该组织在该界面处的平均模量的100倍。
53.根据权利要求1-52中的任一项所述的器件，其中该器件具有小于或等于3000微米的平均厚度。
54.根据权利要求1-53中的任一项所述的器件，其中该器件具有选自1微米到3000微米的范围的平均厚度。
55.根据权利要求1-54中的任一项所述的器件，其中该器件具有小于或等于1mN m的净抗弯刚度。
56.根据权利要求1-55中的任一项所述的器件，其中该器件具有选自0.1nN m到1N m的范围的净抗弯刚度。
57.根据权利要求1-56中的任一项所述的器件，其中该器件具有小于或等于100mg cm-2的面积质量密度。
58.根据权利要求1-57中的任一项所述的器件，其中该器件展现大于5％的可拉伸性而不会失效。
59.根据权利要求1-58中的任一项所述的器件，其中该器件展现在5％到200％的范围内选择的可拉伸性而不会失效。
60.根据权利要求1-59中的任一项所述的器件，其中该组织包括皮肤、心脏组织、脑组织、肌肉组织、神经系统组织、血管组织、上皮组织、视网膜组织、耳鼓膜、肿瘤组织或消化系统结构。
61.根据权利要求1-60中的任一项所述的器件，还包括一个阻挡层，该阻挡层至少部分地包封所述热致动器和所述热传感器的至少一部分。
62.根据权利要求61所述的器件，其中该阻挡层包括选自由以下材料组成的组的材料：
聚合物、无机聚合物、有机聚合物、弹性体、生物聚合物、陶瓷以及这些的任何组合。
63.根据权利要求61所述的器件，其中该阻挡层包括聚乙烯吡咯烷酮、硝酸纤维素、硝化纤维素、聚(甲基丙烯酸酯-异丁烯-单异丙基马来酸酯)、硝酸纤维素、丙烯酸酯聚合物、硅氧烷聚合物，氰基丙烯酸酯、辛基氰基丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、2-辛基氰基丙烯酸酯、乙基氰基丙烯酸乙酯、n-正丁基氰基丙烯酸酯、丙烯酸酯三元共聚物、聚乙烯、聚二甲基硅氧烷以及其任何组合。
64.根据权利要求61所述的器件，其中该阻挡层包括一个弹性体。
65.根据权利要求61所述的器件，其中该阻挡层是生物可兼容材料或生物惰性材料。
66.一种感测生物环境的组织的方法，该方法包括：
提供一个器件，该器件包括：
一个柔性的或可拉伸的衬底；以及
通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；
其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；
使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的所述表面的所述共形接触；
用所述一个或多个热致动器热致动所述组织；以及
用至少一部分所述热传感器测量所述组织的一个或多个温度。
67.根据权利要求66所述的方法，其中热致动所述组织的步骤包括加热该组织的所述表面。
68.根据权利要求67所述的方法，其中加热的步骤包括加热该组织的所述表面的一个选定区域。
69.根据权利要求67所述的方法，其中加热的步骤包括电地、光学地或机械地提供能量给所述组织。
70.根据权利要求66所述的方法，测量所述组织的一个或多个温度的所述步骤包括进行对该组织的一个或多个电压测量、电流测量、电磁辐射强度或功率测量、温度测量、压力测量、组织加速度测量或组织移动测量。
71.根据权利要求66所述的方法，还包括测量所述组织的所述表面的温度分布。
72.根据权利要求66所述的方法，还包括空间时间地映射所述组织的所述表面。
73.根据权利要求66所述的方法，还包括使用所述组织的所述一个或多个温度确定所述组织的热传送属性的步骤。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述热传送属性是热传导率、热扩散率或热容。
75.根据权利要求73所述的方法，还包括使用所述热传送属性确定一个或多个组织参数。
76.根据权利要求74所述的方法，其中所述一个或多个组织参数是该组织的生理组织参数或物理属性。
77.根据权利要求74所述的方法，其中所述一个或多个组织参数选自由水化状态、炎症状态、闭塞状态以及这些的任何组合组成的组。
78.根据权利要求75所述的方法，其中所述一个或多个组织参数选自由大血管血液流动方向、大血管血液流动速率、微血管血液流动方向、微血管血液流动速率、闭塞的存在、大血管灌注、微血管灌注、由于炎症引起的循环改变以及这些的任何组合组成的组。
79.根据权利要求66所述的方法，其中该组织是皮肤、心脏组织、脑组织、肌肉组织、神经系统组织、血管组织、上皮组织、视网膜组织、耳鼓膜、肿瘤组织或消化系统结构。
80.一种用于表征组织的血管系统的方法，该方法包括：
提供一个器件，该器件包括：
一个柔性的或可拉伸的衬底；以及
通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；
其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；
使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的所述表面的所述共形接触；
顺次地测量每个热传感器的位置处的稳态温度；
用所述一个或多个热致动器热致动所述组织的同时，同时地记录该热致动器和所述多个热传感器的非平衡温度；以及
识别在该热致动器的相对侧上对称地布置的热传感器对。
81.根据权利要求80所述的方法，还包括将对称地布置的热传感器对的非平衡温度的归一化改变与时间之间的关系与模型结果比较，以确定脉管深度。
82.根据权利要求80所述的方法，还包括通过该致动器处的非平衡温度使对称地布置的热传感器对之间的稳态温度差归一化，以确定血液流动速度。
83.根据权利要求80所述的方法，其中热致动的所述步骤包括施加脉冲功率。
84.根据权利要求83所述的方法，其中该脉冲功率具有在0.05Hz和0.1Hz之间的频率、具有33％的占空比。
85.一种用于表征组织的血管系统的方法，该方法包括：
提供一个器件，该器件包括：
一个柔性的或可拉伸的衬底；以及
通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；
其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；
使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的所述表面的所述共形接触；
顺次地将电流供应到每个热传感器并且测量来自每个热传感器的电压；以及计算电阻随时间的改变，以确定每个热传感器的热传导率和热扩散率。
86.一种用于确定组织的水化水平的方法，该方法包括：
提供一个器件，该器件包括：
一个柔性的或可拉伸的衬底；以及
通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；
其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；
使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的所述表面的所述共形接触；
顺次地将电流供应到每个热传感器并且测量来自每个热传感器的电压；
计算电阻随时间的改变，以确定热传导率；以及
将所述热传导率与所述组织的对应的水化水平比较。
用于分析温度特性和热传送特性的表皮器件
[0001] 相关申请的交叉引用
[0004] 本发明是在美国国家科学基金会授予的DGE-1144245以及美国国立卫生研究院授予的1ZIA HL006012 04的政府支持下完成的。美国政府对本发明具有一定权利。
背景技术
[0005] 可穿戴电子设备是一类对众多技术、工业和消费产品具有广泛影响潜力的系统。可穿戴系统的进展部分地由提供使用与身体兼容的器件形状因数(form factor)实施的新功能的新材料和新器件架构的发展驱动。可穿戴消费产品是可得的，例如，利用以身体安装的形状因数提供的小且便携的电子系统和/或光子系统的可穿戴消费产品，所述系统诸如是建造常规身体穿戴器件(诸如，眼镜、腕带、鞋制品等)的系统。新器件平台也正在开发中，以扩展可穿戴技术应用的范围，可穿戴技术应用包括智能纺织品和可拉伸的/柔性的电子系统，所述智能纺织品和可拉伸的/柔性的电子系统将先进的电子和光子功能纳入与低功率运行、无线通信和用于与身体接口的新型集成方案兼容的空间顺从的(spatially compliant)形状因数中。(参见，例如，Kim等人，Annu.Rev.Biomed.Eng.2012.14；113-128；
Windmiller等人，Electroanalysis；2013,25,1,29-46；Zeng等人，Adv.Mater.,2014,26,
5310-5336；Ahn等人，J Phys.D:Appl.Phys.,2012,45,103001.)
Windmiller等人，Electroanalysis；2013,25,1,29-46；Zeng等人，Adv.Mater.,2014,26,
5310-5336；Ahn等人，J Phys.D:Appl.Phys.,2012,45,103001.)
[0006] 组织安装的(tissue mounted)系统表示一类支持健康护理、感测、运动识别以及通信中的各种不同应用的可穿戴系统。表皮电子设备的最新进展例如提供了一类设置成实现与皮肤的机械鲁棒且物理紧密接触的物理形式的皮肤安装的电子系统。已经开发了某些种类的表皮电子系统，例如，将高性能可拉伸的和/或超薄的功能材料与软弹性衬底结合，所述软弹性衬底以对于建立并且维持与皮肤的软的、曲线的且时变的表面的共形接触有用的器件几何结构实施。(参见，例如，美国公开号2013/0041235；W.-H.Yeo,Y.-S.Kim,J.Lee,A.Ameen,L.Shi,M.Li,S.Wang,R.Ma,S.H.Jin,Z.Kang,Y.Huang和J.A.Rogers,"Multifunctional Epidermal Electronics Printed Directly Onto the Skin,"
Advanced Materials 25,2773-2778(2013).)对于采用该类新兴表皮电子系统关键是，继续开发支持此技术的宽范围应用的器件，所述应用包括用于个人健康护理评估和临床医学。
Advanced Materials 25,2773-2778(2013).)对于采用该类新兴表皮电子系统关键是，继续开发支持此技术的宽范围应用的器件，所述应用包括用于个人健康护理评估和临床医学。
[0007] 将从前述内容理解，需要组织安装的系统来支持可穿戴电子器件中的迅速出现的应用。需要新的表皮系统，例如，提供新的感测方式、读出方式和分析方式来支持生理感测和环境感测中的各种不同技术应用。
发明内容
[0008] 本发明提供了用于组织安装的电子系统和光子系统的系统和方法。一些实施方案的器件在柔性的且可拉伸的器件架构中实施热感测和热致动，包括用于内部组织和外部组织的体内生物计量感测，所述柔性的且可拉伸的器件架构与实现与众多组织种类的长期、机械鲁棒共形集成兼容。一些实施方案的组织安装的电子系统和光子系统将热致动与比色热感测和/或电子热感测(所述比色热感测和/或电子热感测在软弹性体衬底上以阵列形式设置)结合，以实现对组织的热传送属性的空间分辨感测和/或时间分辨感测，同时使对组织的不利物理影响最小化。一些实施方案的组织安装的电子系统和光子系统实现鲁棒热传送感测，所述鲁棒热传送感测可以提供与组织的众多生理属性和/或物理属性有关的信息，所述属性包括水化状态和/或血管系统信息(例如，血液流动速率和方向)。一些实施方案的组织安装的电子系统和光子系统具有提供与众多部署模式(诸如，直接粘附在组织的表面上和使用粘合剂或中间键合结构部署)兼容的机械属性的低有效模量和小厚度。
[0009] 在本系统和方法中有用的光子结构包括纳入了光学指示器的结构，所述光学指示器诸如是比色指示器或荧光指示器，所述光学指示器具有对于表征组织参数或环境参数有用的光学属性。在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括比色指示器、荧光指示器或二者，包括包含对应于不同的比色指示器和/或荧光指示器的像素的器件。本发明与众多纳入了包括嵌入结构和/或包封结构的指示器的光子结构兼容。在一个实施方案中，例如，所述光子结构是微米包封结构和/或纳米包封结构，例如，具有由一个或多个包封结构(诸如，层压层、嵌入层或包封层)包封的指示器。在一个实施方案中，所述微米包封结构和/或所述纳米包封结构与组织或来源于组织的材料(诸如，生物流体)物理接触、热接触、光学接触或电接触。
[0010] 在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个比色指示器，该比色指示器是液晶、电离变色(ionochromic)染料、pH指示器、螯合剂、荧光团或光敏染料。在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个比色指示器，该比色指示器能够生成用于表征温度、暴露于电磁辐射或组织的化学成分或来源于组织的材料的化学成分的光子响应。在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个比色指示器，该比色指示器包括热致变色液晶，该热致变色液晶经历当组织参数改变时被吸收、被透射或被散射的光的波长的可测量的改变。在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个比色指示器，该比色指示器包括手性向列型(chiral nematic)液晶，该手性向列型液晶经历当组织的温度改变时被吸收、被透射或被散射的光的波长的可测量的改变。
[0011] 在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个比色指示器，该比色指示器包括电离变色染料，该电离变色染料经历响应于组织的成分或属性或来源于组织的材料(诸如，生物流体)的成分或属性而被吸收、被透射或被散射的光的波长的可测量的改变。在一个实施方案中，例如，生物流体的成分或属性对应于pH、自由铜离子的浓度或铁离子的浓度的改变。在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个响应于暴露于紫外线辐射而经历可测量的颜色改变的比色指示器。在一个实施方案中，例如，光子结构包括当与组织中的生物标记或来源于组织的材料(诸如，生物流体)中的生物标记接触时改变光学属性的比色指示器或荧光指示器。
[0012] 在一个实施方案中，例如，像素阵列还包括一个或多个校准像素，诸如，具有一个固定颜色的圆点。
[0013] 在一个实施方案中，例如，该器件还包括通过可拉伸的或柔性的衬底支撑的一个或多个光学部件，且可选地被设置成与光子结构光学连通。在一个实施方案中，例如，所述光学部件是光收集光学部件、光聚集光学部件、光漫射光学部件、光散射光学部件和光过滤光学部件中的一个或多个。在一个实施方案中，例如，所述光学部件是透镜、透镜阵列、反射器、反射器阵列、波导、波导阵列、光学涂层、光学涂层阵列、光学滤波器、光学滤波器阵列、光纤元件以及光纤元件阵列中的一个或多个。
[0014] 本光子器件的器件级机械属性、热属性、电子属性和光学属性对于支持众多技术应用是重要的。在一个实施方案中，例如，该器件具有的模量在该组织在该器件的界面处的模量的1000倍之内，且可选地在10倍之内。在一个实施方案内，例如，该器件具有的平均模量小于或等于100MPa，可选地对于一些实施方案小于或等于500kPa，可选地对于一些实施方案小于或等于200kPa且可选地对于一些实施方案小于或等于100kPa。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均模量是在0.5kPa到100MPa的范围内选择的，可选地对于一些实施方案是在0.5kPa到500kPa的范围内选择的，可选地对于一些应用是在1kPa到200kPa的范围内选择的。
[0015] 使所述器件的物理尺度和物理属性匹配到组织的物理尺度和物理属性在一些实施方案中是有用的设计策略，以实现鲁棒共形接触。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均模量等于或小于该组织在该界面处的平均模量的100倍，可选地等于或小于该组织在该界面处的平均模量的10倍。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均厚度小于或等于3000微米，可选地对于一些实施方案小于或等于1000微米。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均厚度是在1微米到1000微米的范围内选择的。在一个实施方案中，例如，该器件具有的净抗弯刚度小于或等于1mN m，可选地对于一些实施方案小于或等于1nN m，可选地对于一些实施方案小于或等于0.1nN m且可选地对于一些实施方案小于或等于0.05nN m。在一个实施方案中，例如，该器件具有的净抗弯刚度是在0.01nN m到1N m的范围内选择的，可选地对于一些应用是在0.01nN m到1nN m的范围内选择的，且可选地对于一些实施方案是在0.1nN m到1nN m的范围内选择的。在一个实施方案中，例如，该器件具有的面积质量密度小于或等于100mg cm-2，可选地对于一些应用小于或等于10mg cm-2。在一个实施方案中，例如，该器件具有的面积质量密度是在0.1mg cm-2到100mg cm-2的范围内选择的，可选地对于一些应用是在0.5mg cm-2到10mg cm-2的范围内选择的。在一个实施方案中，该器件由大于或等于5％且可选地对于一些应用50％且可选地对于一些应用100％的可拉伸性表征，例如，通过能够经历到此程度的拉伸而不会机械失效。在一个实施方案中，该器件由选自5％到200％的范围的可拉伸性，且可选地对于一些应用选自20％到200％的范围的可拉伸性表征，例如，通过能够经历到此程度的拉伸而不会机械失效。
[0016] 在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个包括电离变色染料的比色指示器，该电离变色染料经历当组织的成分或来源于组织的材料(诸如，生物流体)的成分改变时被吸收、被透射或被散射的光的波长的可测量的改变。在一个实施方案中，例如，该生物流体的成分的改变对应于pH、自由铜离子浓度或铁离子浓度的改变。在一个实施方案中，例如，像素的至少一部分包括一个比色指示器，该比色指示器响应于暴露于紫外线辐射而经历可测量的颜色改变。在一个实施方案中，例如，所述光子结构包括当与组织中的生物标记或来源于组织的材料(诸如，生物流体)中的生物标记接触时改变光学属性的比色指示器或荧光指示器。
[0017] 一方面，本发明提供了一种用于与生物环境中的组织接口的器件，该器件包括：(i)一个柔性的或可拉伸的衬底；以及(ii)通过该柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征该组织的热传送属性；其中该柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度(和/或杨氏模量)，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触。在一个实施方案中，例如，该器件用于热感测和热致动该组织以便表征该组织的物理属性、化学属性和/或生理属性。在一个实施方案中，该器件用于空间地和/或时间地表征组织参数，例如，与在该组织的该表面处或下方该组织的生理属性、化学属性和/或环境属性的表征有关和/或与对应于来源于该组织的材料(例如，生物流体，诸如，血液)的生理属性、化学属性和环境属性的表征有关。在一个实施方案中，例如，该器件是用于热感测和热致动在体内生物环境中的器件。在一个实施方案中，该器件是组织安装的器件，例如，与组织表面共形接口并且与组织表面物理接触的器件。
[0018] 在一个实施方案中，例如，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器空间地表征该组织的热传送属性，例如，作为在该组织的该表面上的位置的函数或与一个或多个生理特征(例如，血管系统特征)有关。在一个实施方案中，例如，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器时间地表征该组织的热传送属性，诸如，热传送作为时间的函数。在一个实施方案中，例如，所述热传感器是用于表征温度的空间时间分布，所述温度由所述一个或多个热致动器提供的加热造成且例如与该组织的生理功能、总体健康和/或该组织的诊断评测有关。
[0019] 本方法对于组织的众多热属性、生理属性和物理属性的表征是有用的。在一个实施方案中，例如，所述热传送属性是热传导率、热扩散率或热容(heat capacity)或这些的组合。在一个实施方案中，例如，所述热传送属性与选自由水化状态、炎症状态、闭塞状态以及这些的任何组合组成的组的组织属性相关联。在一个实施方案中，例如，所述热传送属性与选自由大血管血液流动方向、大血管血液流动速率、微血管血液流动方向、微血管血液流动速率、闭塞的存在、大血管灌注、微血管灌注、由于炎症引起的循环改变以及这些的任何组合组成的组的生理参数相关联。
[0020] 本发明的某些实施方案的器件具有被设计成使对该组织的影响最小化同时实现机械鲁棒共形组织接口的物理属性和化学属性以及器件几何结构的组合。在一个实施方案中，例如，当建立共形接触时，该器件不显著地影响该组织的自然温度。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均厚度小于或等于1000微米，可选地对于一些实施方案小于100微米。在一个实施方案中，例如，该器件具有每面积热质量小于或等于50mJ cm-2K-1，且对于一些应用小于或等于10mJ cm-2K-1。在一个实施方案中，例如，该器件具有的气体渗透性大于-1 -2 -1 -2或等于20g h m ，且对于一些应用大于或等于5g h m 。在一个实施方案中，例如，该器件具有小于或等于10mg cm-2的面积密度。
[0021] 具有众多物理属性和化学属性的致动器和传感器在本器件和方法中是有用的。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器包括可拉伸的或柔性的结构。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器包括薄膜结构。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器包括长丝金属结构。在一个实施方案中，例如，所述热传感器提供大于或等于10μm的空间分辨率。在一个实施方案中，例如，所述热传感器提供大于或等于1μs的时间分辨率。
[0022] 在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器是柔性的结构或可拉伸的结构，例如，展现大于或等于20％且对于一些实施方案大于或等于50％且对于一些实施方案大于或等于100％的可拉伸性而不会失效。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器是微米结构(例如，具有选自1微米到1000微米的范围的物理尺度)和/或纳米结构(例如，具有选自1纳米到1000纳米的范围的物理尺度)。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器由小于或等于500kPa的平均模量表征或具有在0.5kPa到500kPa的范围内选择的平均模量。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器由选自10μm到1000μm的范围的平均侧向尺度和/或选自1μm到100μm的范围的平均厚度表征。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器能够响应于刺激(诸如，温度、能量输入、物理应力等的改变)而机械变形。在一个实施方案中，例如，所述一个或多个热致动器和热传感器的至少一部分与该组织处于热连通。在一个实施方案中，例如，所述热致动器和所述热传感器的至少一部分与该组织的该表面物理接触、流体连通、光学连通和/或电连通。
[0023] 可以以各种方式使用本发明的器件以提供准确组织表征。在一个实施方案中，例如，所述热传感器中的至少一个是用于测量背景温度以补偿漂移的温度传感器。在一个实-2 -2施方案中，例如，所述热致动器向该组织提供在0.1mW mm 到50mW mm 的范围内选择的功率输入。在一个实施方案中，例如，所述热致动器提供对该组织的恒定加热。在一个实施方案中，例如，所述热致动器提供对该组织的脉冲加热。在一个实施方案中，例如，所述热传感器相对于所述一个或多个热致动器对称地布置。在一个实施方案中，例如，所述热传感器中的两个在该热致动器的相对侧上形成匹配对，用于获得比较数据作为一个各向异性热传送属性的指示。在一个实施方案中，例如，该各向异性热传送属性指示血液流动的方向。
[0024] 对于本系统和方法的一些实施方案有用的热致动器和热传感器在空间上分布成一个阵列，诸如，其中个体热致动器和热传感器与该组织表面的特定区域处于单独物理接触、光学接触或热接触的阵列。以阵列形状因数设置的热致动器和热传感器在某些系统和方法中是有用的，以提供对应于该组织或组织环境的表征或空间信息，诸如，组织参数相对于组织表面的空间分布。在一个实施方案中，例如，热致动器和热传感器的阵列是一个像素化阵列；其中每个热致动器和热传感器提供一个独立地对应于该阵列的一个个体位置的个体像素。在一个实施方案中，例如，个体像素或该阵列具有的平均侧向尺度选自10μm到1cm的范围，可选地对于一些实施方案选自100μm到500μm的范围，且进一步可选地对于一些实施方案选自200μm到500μm的范围。在一个实施方案中，例如，该致动器的个体像素具有的面积是该传感器的个体像素的面积的9X，可选地对于一些实施方案是该传感器的个体像素的面积的20X。在一个实施方案中，例如，所述个体像素具有的平均厚度选自1μm到1000μm的范围，可选地对于一些实施方案选自10μm到500μm的范围，且进一步可选地对于一些实施方案选自20μm到100μm的范围。在一个实施方案中，例如，所述个体像素与该阵列中的其他邻近的像素间隔选自10μm到1000μm的范围的距离，可选地对于一些实施方案选自100μm到1000μm的范围的距离，且进一步可选地对于一些实施方案选自250μm到500μm的范围的距离。在一个实施方案中，例如，该像素化阵列包括10到1,000,000个像素，可选地对于一些实施方案10到100,000个像素。在一个实施方案中，例如，该像素化阵列具有的覆盖区选自10mm2到
2000cm2的范围或选自300mm2到2000cm2的范围。
2000cm2的范围或选自300mm2到2000cm2的范围。
[0025] 本发明的热传感器和热致动器可以被设置成支持各种不同感测应用的众多几何结构。在一个实施方案中，例如，所述热传感器被布置为一个或多个同心环，使所述热致动器中的一个在所述一个或多个同心环的中心处。在一个实施方案中，例如，所述像素的至少一部分包括微米包封结构或纳米包封结构。在本系统和方法中有用的热传感器包括纳入了光学指示器(诸如，比色指示器或荧光指示器)的结构，所述光学指示器能够经历由一个或多个组织参数(诸如，温度)的改变造成的光学属性的改变。在一个实施方案中，例如，所述像素的至少一部分包括一个比色指示器，所述比色指示器包括热致变色液晶，该热致变色液晶经历当温度改变时被吸收、被透射或被散射的光的波长的可测量的改变。在一个实施方案中，例如，所述像素的至少一部分包括一个比色指示器，所述比色指示器包括手性向列型液晶，该手性向列型液晶经历当该组织的温度改变时被吸收、被透射或被散射的光的波长的可测量的改变。在一个实施方案中，例如，该像素化阵列还包括一个或多个校准像素，诸如，具有一个固定颜色的圆点。
[0026] 众多衬底在本器件和方法的实施方案中是有用的。在一些实施方案中，该衬底是一个功能衬底。低模量且薄的衬底的使用在一些实施方案中对于实现与具有复杂形态的组织表面的共形接触而没有分层以及实现共形接触而没有该器件相对于该组织的接触表面的移动(例如，在组织的移动期间)是有益的。选择性着色的衬底或光学不透明的衬底的使用对于提供对有效光学读出(例如，通过使用移动电子器件成像)足够的对比度是有用的。多孔衬底和具有流体结构(例如，有源流体通道和无源流体通道)的衬底的使用对于能够表征来自该组织的流体的属性的实施方案是有益的。
[0027] 在一个实施方案中，例如，该衬底是光学不透明的。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底纳入了一个或多个流体结构，用于收集或运输来自该组织的流体。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底包括一个弹性体。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底是低模量橡胶材料或低模量硅树脂材料。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底是生物惰性材料或生物可兼容的材料。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底包括气体可渗透的弹性体片材。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底具有的平均模量小于或等于100MPa，或小于或等于1MPa，或小于或等于500kPa。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底具有在0.5kPa到100MPa或0.5kPa到500kPa的范围内选择的平均模量。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底具有的平均厚度小于或等于3mm，或小于或等于1mm，或小于或等于1000微米。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底具有在1微米到3000微米或1微米到1000微米的范围内选择的平均厚度。
[0028] 本发明的器件还可以包括众多附加的器件部件。在一个实施方案中，例如，该器件还包括通过该柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个附加的器件部件，所述器件部件选自由电极、应变计、光源、温度传感器、无线功率线圈、太阳能电池、无线通信部件、光电二极管、微流体部件、感应线圈、高频电感器、高频电容器、高频振荡器、高频天线、多路复用电路、心电图传感器、肌电图传感器、脑电图传感器、电生理传感器、热敏电阻器、晶体管、二极管、电阻器、电容性传感器和发光二极管组成的组。在一个实施方案中，例如，该器件还包括通过该柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个无线通信天线结构或近场通信线圈。在一个实施方案中，例如，该器件还包括通过该柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个单晶半导体结构。
[0029] 在一个实施方案中，例如，所述一个或多个致动器和/或所述多个传感器通过一个电子电路连接。在一个实施方案中，例如，该电子电路是柔性的或可拉伸的。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的电子电路包括具有弧形几何结构、蛇形几何结构、弯曲几何结构、波浪形几何结构或卷曲形几何结构的一个或多个电子器件或器件部件。在一个实施方案中，例如，该电子电路包括选自由曲折电极、叉指式电极、圆形电极和环形电极组成的组的多个电极。在一个实施方案中，例如，该柔性的或可拉伸的衬底和该电子电路提供的该器件的净抗弯刚度小于或等于1mN m，小于或等于20nN m，可选地小于或等于5nN m。
[0030] 在一些实施方案中，所述热致动器和所述热传感器与该衬底物理接触。本发明的器件包括多层器件，例如，包括一个或多个附加层，诸如，至少部分地包封所述热致动器和所述热传感器的包封层，和/或设置在所述一个或多个热致动器和所述热传感器和该衬底之间的中间层。
[0031] 本器件的器件级机械属性、热属性、电子属性和光学属性对于支持众多组织安装的技术应用很重要。在一个实施方案中，例如，该器件具有的模量在该组织在与该器件的界面处的模量的1000倍、100倍、10倍或2倍内。在一个实施方案内，例如，该器件具有的平均模量小于或等于100MPa，可选地对于一些实施方案小于或等于500kPa，可选地对于一些实施方案小于或等于200kPa且可选地对于一些实施方案小于或等于100kPa。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均模量是在0.5kPa到100MPa的范围内选择的，可选地对于一些实施方案是在0.5kPa到500kPa的范围内选择的，且可选地对于一些实施方案是在1kPa到200kPa的范围内选择的。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均模量等于或小于该组织在该界面处的平均模量的100倍，且可选地对于一些实施方案等于或小于该组织在该界面处的平均模量的10倍。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均厚度小于或等于3000微米，或小于或等于1000微米。在一个实施方案中，例如，该器件具有的平均厚度是在1微米到3000微米的范围内选择的，且对于一些实施方案是在1微米到1000微米的范围内选择的。
在一个实施方案中，例如，该器件具有小于或等于1mN m的净抗弯刚度，可选地对于一些实施方案小于或等于0.1mN m的净抗弯刚度，且可选地对于一些实施方案小于或等于20nN m的净抗弯刚度。在一个实施方案中，例如，该器件具有的净抗弯刚度是在0.1nN m到1mN m的范围内选择的，且可选地对于一些实施方案是在0.1nN m到0.5mN m的范围内选择的，且可选地对于一些实施方案是在0.1nN m到20nN m的范围内选择的。在一个实施方案中，例如，该器件具有的面积质量密度小于或等于100mg cm-2，或小于或等于10mg cm-2。在一个实施方案中，例如，该器件具有的面积质量密度是在0.1mg cm-2到100mg cm-2的范围内选择的。
在一个实施方案中，例如，该器件展现大于5％的可拉伸性而不会失效。在一个实施方案中，例如，该器件展现在5％到20％的范围内选择的可拉伸性而不会失效。
在一个实施方案中，例如，该器件具有小于或等于1mN m的净抗弯刚度，可选地对于一些实施方案小于或等于0.1mN m的净抗弯刚度，且可选地对于一些实施方案小于或等于20nN m的净抗弯刚度。在一个实施方案中，例如，该器件具有的净抗弯刚度是在0.1nN m到1mN m的范围内选择的，且可选地对于一些实施方案是在0.1nN m到0.5mN m的范围内选择的，且可选地对于一些实施方案是在0.1nN m到20nN m的范围内选择的。在一个实施方案中，例如，该器件具有的面积质量密度小于或等于100mg cm-2，或小于或等于10mg cm-2。在一个实施方案中，例如，该器件具有的面积质量密度是在0.1mg cm-2到100mg cm-2的范围内选择的。
在一个实施方案中，例如，该器件展现大于5％的可拉伸性而不会失效。在一个实施方案中，例如，该器件展现在5％到20％的范围内选择的可拉伸性而不会失效。
[0032] 本发明的器件是与众多组织类型兼容的，所述组织类型包括体内组织、内部组织和外部组织。在一些实施方案中，该组织是皮肤、心脏组织、脑组织、肌肉组织、神经系统组织、血管组织、上皮组织、视网膜组织、耳鼓膜、肿瘤组织或消化系统结构。在一些实施方案中，例如，当将该器件与该组织物理接触放置时，该器件与该组织建立共形接触，且其中当该组织移动时或当该器件移动时，维持与生物环境中的组织的共形接触。在该组织是皮肤的一个实施方案中，该器件与表皮的外表面建立共形接触。该组织可以属于正经历治疗或诊断的受验者。
[0033] 在一个实施方案中，该器件还包括一个至少部分地包封所述热致动器和所述热传感器的至少一部分的阻挡层。在一个实施方案中，例如，该阻挡层包括选自由以下材料组成的组的材料：聚合物、无机聚合物、有机聚合物、弹性体、生物聚合物、陶瓷以及这些的任何组合。在一个实施方案中，例如，该阻挡层包括聚乙烯吡咯烷酮、硝酸纤维素、硝化纤维素、聚(甲基丙烯酸酯-异丁烯-单异丙基马来酸酯)、硝酸纤维素、丙烯酸酯聚合物、硅氧烷聚合物，氰基丙烯酸酯、辛基氰基丙烯酸酯、丙烯酸酯共聚物、2-辛基氰基丙烯酸酯、乙基氰基丙烯酸乙酯、n-正丁基氰基丙烯酸酯、丙烯酸酯三元共聚物、聚乙烯、聚二甲基硅氧烷以及其任何组合。在一个实施方案中，例如，该阻挡层包括一个弹性体。在一个实施方案中，例如，该阻挡层包括PDMS、聚酰亚胺、SU-8、聚对二甲苯、聚氯代对二甲苯、碳化硅(SiC)或Si3N4。在一个实施方案中，例如，该阻挡层是生物可兼容的材料或生物惰性材料。
[0034] 在一方面，本发明提供了一种感测生物环境的组织的方法，该方法包括：(i)提供一个器件，该器件包括：(1)一个柔性的或可拉伸的衬底；以及(2)通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征该组织的热传送属性；其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；(ii)使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的该表面的共形接触；(iii)用所述一个或多个热致动器热致动所述组织；以及(iv)用至少一部分所述热传感器测量所述组织的一个或多个温度。
[0035] 在一个实施方案中，例如，热致动所述组织的步骤包括加热该组织的该表面。在一个实施方案中，例如，加热的步骤包括加热该组织的该表面的一个选定区域。在一个实施方案中，例如，加热的步骤包括电地、光学地或机械地提供能量给所述组织。在一个实施方案中，例如，测量所述组织的一个或多个温度的步骤包括进行对该组织的一个或多个电压测量、电流测量、电磁辐射强度或功率测量、温度测量、压力测量、组织加速度测量或组织移动测量。在一个实施方案中，例如，该方法还包括测量所述组织的所述表面的温度分布。在一个实施方案中，例如，该方法还包括空间时间地映射所述组织的所述表面。
[0036] 在一个实施方案中，例如，该方法还包括使用所述组织的一个或多个测量温度确定所述组织的热传送属性的步骤。在一个实施方案中，例如，所述热传送属性是热传导率、热扩散率或热容。在一个实施方案中，例如，该方法还包括使用所述热传送属性确定一个或多个组织参数。在一个实施方案中，例如，所述一个或多个组织参数是该组织的生理组织参数或物理属性。在一个实施方案中，例如，所述一个或多个组织参数选自由水化状态、炎症状态、闭塞状态以及这些的任何组合组成的组。在一个实施方案中，例如，所述一个或多个组织参数选自由大血管血液流动方向、大血管血液流动速率、微血管血液流动方向、微血管血液流动速率、闭塞的存在、大血管灌注、微血管灌注、由于炎症引起的循环改变以及这些的任何组合组成的组。
[0037] 在一个实施方案中，一种用于表征组织的血管系统的方法包括：提供一个器件，该器件包括：一个柔性的或可拉伸的衬底；以及通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的所述表面的所述共形接触；顺次地测量每个热传感器的位置处的稳态温度；用所述一个或多个热致动器热致动所述组织的同时，同时地记录该热致动器和所述多个热传感器的非平衡温度；以及识别在该热致动器的相对侧上对称地布置的热传感器对。
[0038] 在一个实施方案中，一种用于表征组织的血管系统的方法还包括将对称地布置的热传感器对的非平衡温度的归一化改变与时间之间的关系与模型结果比较，以确定脉管深度。
[0039] 在一个实施方案中，一种用于表征组织的血管系统的方法还包括通过该致动器处的非平衡温度使对称地布置的热传感器对之间的稳态温度差归一化，以确定血液流动速度。
[0040] 在一个实施方案中，热致动的所述步骤包括施加脉冲功率。例如，该脉冲功率可以具有在0.05Hz和0.1Hz之间的频率、具有33％的占空比。
[0041] 在一个实施方案中，一种用于表征组织的血管系统的方法包括：提供一个器件，该器件包括：一个柔性的或可拉伸的衬底；以及通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的所述表面的所述共形接触；顺次地将电流供应到每个热传感器并且测量来自每个热传感器的电压；以及计算电阻随时间的改变，以确定每个热传感器的热传导率和热扩散率。
[0042] 在一个实施方案中，一种用于确定组织的水化水平的方法包括：提供一个器件，该器件包括：一个柔性的或可拉伸的衬底；以及通过所述柔性的或可拉伸的衬底支撑的一个或多个热致动器和多个热传感器，所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器用于表征所述组织的热传送属性；其中所述柔性的或可拉伸的衬底、所述一个或多个热致动器和所述多个热传感器提供一个净抗弯刚度，使得该器件能够与该组织的表面建立共形接触；使该器件接触该组织的接收表面，其中接触导致与该组织的所述表面的所述共形接触；顺次地将电流供应到每个热传感器，并且测量来自每个热传感器的电压；计算电阻随时间的改变，以确定热传导率；以及将所述热传导率与所述组织的对应的水化水平比较。附图说明
[0043] 图1：器件设计和对流动的热响应。a)器件布局的示意性例示，包括一个在皮肤表面附近的血管。一个大的(直径为3mm的)中心热致动器提供功率输入到该脉管内(通常，25mW/mm2或3.5mW/mm2)，在用于感觉的阈值以下的温度处(＜8℃不受基础皮肤温度的影响)。十四个周围的传感器允许测量得到的热分布(插图：一个传感器的放大视图)。一个附加的传感器用来检测背景温度的改变以补偿漂移。一个键合衬垫阵列实现薄的(100μm的)柔性电缆界面附接到外部数据采集电子器件。b)在皮肤上的一个器件的照片。c)在向该致动器施加功率期间，在一个静脉之上在皮肤上的一个器件的红外图像。d)来自施加到在一个大脉管上方的一个区域的一个器件的原始数据。图表的布局近似对应于传感器(黑色)和致动器(红色)的空间分布。热分布是强烈各向异性的，具有在流动方向上的偏置。加热在t＝60s时开始且在t＝360s时结束。e)在t＝300s时温度的空间映射。颜色映射使用空间插值数据。黑色箭头指示通过内环的传感器测量的温度上升的相对幅度。f)与e)中示出的空间映射相同的空间映射，其中加热器的信号被去除，以增强通过周围的传感器测量的数据的对比度。g)测量的热流动的结果，其是从致动器周围的温度分布计算出的。矢量箭头映射示出了计算出的对流驱动的热流动场。颜色映射表示该流动场的幅度。h)与图g)中示出的映射类似的映射，其中颜色映射表示在x方向上的流动幅度(X-分量)和i)与图g)中示出的映射类似的映射，其中颜色映射表示在y方向上的流动幅度(Y-分量)。
[0044] 图2：用于由测量的热信号量化血液流动速率的过程。热信号到血液流动速率的转换依赖于如下模型，所述模型包括半径为R在皮肤表面下面距离h的线性脉管，具有一个半径为B在皮肤表面上的中心热致动器，以及两个传感器，沿着该脉管一个传感器在上游距离L(从致动器边缘到传感器中心)处且另一个传感器在下游距离L处。此模型系统的a)自顶向下视图和b)横截面视图。c)第一步确定位于每个传感器处以及位于致动器处的组织的热传送属性。在此，2mA的电流被施加到每个传感器达2s。局部热传导率和热扩散率由对与加热和冷却相关联的热瞬态的分析产生。d)第二步近似估计血管的深度。使用在第一步中确定的热传送值，将横跨该热致动器的温差的实验初始瞬态曲线与皮肤的有限元模型比较，以确定脉管的近似深度。e)第三步使用在第一步和第二步中确定的值，将热信息转换成血液流动速度v。该温差在低流动速率下达到最大值。每个传感器处的温度上升确定该计算是使用低流动状态(flow regime)还是使用高流动状态。预期大多数生理上相关的流动速率落入高流动状态内。f)下方的血管的半径R在高流动状态中对响应具有轻微影响，这是由于它们对R/L的依赖性。方程式表示在R＝0.95mm和1.65mm处高流动状态的数值拟合。
[0045] 图3：对由局部施加压力诱发的静脉血液流动改变的测量。a)器件驻留在腕上，在具有该例示中示出的定向的2mm直径的静脉之上。通过一个绿色圆圈示出用一个棉签施加的压力的位置(持续时间为60s)。b)对于每个压力位置加热之后的局部温度分布。加热器的温度已经被去除以提高对比度。c)与上面施加压力例示对应的测量的热各向异性场。计算的颜色映射对应于计算出的在x方向上的流动分量。d)-f)与a)-c)类似的分析，预期该器件驻留在前臂的附近不具有大血管的区域之上。
[0046] 图4：在一个延长周期内对小规模血液流动振荡的测量。该器件驻留在腕的掌侧上，在一个静脉之上。受验者坐在躺椅中处于放松状态且没有外部刺激达20分钟的时间。a)对于t＝100-1200s和b)t＝1200-2400s通过激光散斑对比成像器(LSCI灌注单位，黑色)和所公开的器件(无量纲流动，蓝色)测量的血液流动的改变。在所述两个测量技术中的峰值良好地对准。c)对于t＝100-2400s由LSCI数据确定的傅里叶变换频谱图(FFT长度＝128s，5个样本/s；色条是LSCI频谱图的幅度)和d)对于t＝100-2400s由所公开的器件确定的傅里叶变换频谱图(FFT长度＝128s，2个样本/s；色条是热各向异性频谱图的幅度)。
[0047] 图5：对由前臂的闭塞和再灌注诱发的局部静脉血液流动的改变的测量。该器件驻留在腕的手掌表面上，在一个静脉之上。闭塞和再灌注诱发血液流动的改变。由向二头肌施加～200mmHg(在收缩压以上80mmHg)的压力引起的闭塞在t＝300s时开始。在t＝600s时释放压力。a)通过激光散斑对比成像器(LSCI，黑色)和所公开的器件(蓝色)测量的血液流动的改变。b)由LSCI数据确定的傅里叶变换频谱图(FFT长度＝128s，5个样本/s；色条是LSCI频谱图的幅度)和c)由所公开的器件确定的傅里叶变换频谱图(FFT长度＝128s，2个样本/s；色条是热各向异性频谱图的幅度)。d)静脉相对于该器件的位置的例示。红色箭头示出了在峰值流动处热分布的相对幅度。e)全热分布映射和f)在峰值流动期间通过所公开的器件测量的流动场映射。g)-i)与d)-f)类似的分析，除了在闭塞流动期间以外。j)与a)中的实验类似的实验，但是在一个具有明显较深的静脉的不同的受验者上。流动脉动的几个强脉动在闭塞期间出现，如用所公开的器件测量的，但是完全不存在于LSCI信号中。红外图像证实来自所公开的器件的结果，其中实施例示出在k)脉冲谷值处、i)脉冲峰值处(箭头指示下游加热的出现)以及m)再灌注处。(k-m)被均匀地增强对比度，以助于可视化。k-m的时间点被指示在j)中。
[0048] 图6：对由皮肤划痕症和深呼吸诱发的局部微循环的改变的分析。a)在前臂上拍打诱发的充血或皮肤划痕症的照片。在测量期间热致动器的位置。b)在皮肤划痕症发作之前和之后，通过所公开的器件测量的感兴趣的区域的温度。竖向的红色虚线指示执行拍打的时间。c)在皮肤划痕症发作之前和之后，在背景温度改变被去除的情况下，中心加热元件的温度曲线。加热的时间动力学的改变指示局部热量转移系数的改变。在皮肤划痕症发作之前和之后，对时间动力学的分析允许计算局部热传导率λ和热扩散率α。d)在皮肤划痕症发作之前(上段)和之后(下段)，在加热之后280s通过所公开的器件测量的热量分布。尽管局部组织的温度增加，但是由于局部热量转移的增加造成在创伤之后热致动器的温度上升较低。e)-h)在不同的一天和身体位置上与a)-d)中示出的分析类似的分析。i)施加到指尖以监控微循环的局部改变的器件的红外图像。j)来自LSCI(黑色)和所公开的器件(蓝色；致动器温度和内环的传感器的平均温度之间的差异)的结果。周期性深呼吸(呼吸保持45s)诱发血液灌注的迅速下降，所述迅速下降通过LSCI和所公开的器件测量。
[0049] 图7脉冲加热作为减少环境影响和功率消耗的操作模式。在一个反应性充血方案期间，该器件驻留在腕的掌侧上，在一个静脉之上。在二头肌处用压力袖带(在200mmHg下)导致的闭塞在t＝400s时开始且在t＝700s时结束。热致动器以脉冲模式操作，与先前图中示出的连续模式相反。a)在一个周期期间脉冲加热的红外图像。b)在静脉上方的一个点处测量的LSCI信号，经历0.2Hz低通滤波。c)热致动器的温度，该温度在整个实验期间连续地振荡为具有33％的占空比、0.067Hz的频率、1mA偏移和2mA峰-峰值幅度的方波。d)通过在该致动器的相对侧上的传感器沿着静脉(其中L＝1.5mm)测量的温差。e)为c)的傅里叶变换频谱图。在0.067Hz处的信号在闭塞之前和之后较强，且由于各向异性随着静脉血液流动的损失而损失因此在闭塞期间变小。f)从d)提取的在0.067Hz处的信号的相对幅度。频率锁定分析允许漂移的去除，作为降低的时间分辨率的交换。
[0050] 图8：对热致动器功率水平的分析。(A)由在54mW的功率下对热致动器加热5分钟(上升15.8℃)诱发的局部发红的照片(为了对比度增强图像水平)。功率水平在所有实验中被保持在25mW以下以避免此类问题。B)对于4个不同的功率水平，在腕上的一个静脉之上获得的测量的温度差。对于恒定的流动速率，曲线应独立于功率。然而，可以通过数据中的振荡看到静脉中改变的流动速率。在振荡内，曲线独立于功率直到54mW为止，其中信号强度呈现稍微放大，可能是由于(A)中的明显的皮肤改变。
[0051] 图9：(A)-(F)为对于具有各向同性热传送的皮肤位置输出的表皮器件数据。除了该器件被放置在手掌上远离任何大血管之外，为与图1(D-I)中示出的数据集合类似的数据集合。
[0052] 图10：对于瞬态标度律的FEA验证。情况1是用于比较的基准线(水:λf＝0.6W·mm-1K-1，ρf＝1000kg/m3，cf＝4184J·kg-1·K-1，PDMS:λs＝0.18W·mm-1K-1，ρs＝970kg/m3，cs＝
1380J·kg-1·K-1，h＝0.55mm，L＝1.5mm，B＝1.5mm，R＝1mm，v＝5mm/s)。情况2给出加倍的流动速度。情况3改变材料属性(使λf和λs加倍，使ρf和ρs成四倍)同时情况4使几何参数变化(使h、L、B加倍)。全部都证实瞬态标度律(方程式1)。
1380J·kg-1·K-1，h＝0.55mm，L＝1.5mm，B＝1.5mm，R＝1mm，v＝5mm/s)。情况2给出加倍的流动速度。情况3改变材料属性(使λf和λs加倍，使ρf和ρs成四倍)同时情况4使几何参数变化(使h、L、B加倍)。全部都证实瞬态标度律(方程式1)。
[0053] 图11：FEA和PDMS实验之间的比较。(A)与图10中的情况1的条件相同的条件，(B)使流动速度加倍。FEA在没有任何参数拟合的情况下与实验相当一致。实验确实示出归一化温度不依赖于流动速度。
[0054] 图12：用来准确地识别血管位置的光学静脉查看器图像。标注指示对于指示图在数据收集期间的致动器布置。
[0055] 图13：λs/λf、ρfcf/ρscs和B/L的变化对瞬态标度律的影响。组织的热参数(λs、ρs和cs)是基于皮肤位置、个人等很容易变化的。进行25个人的临床研究，其中测量到在0.11-0.2mm2s-1之间变化的热扩散率(λs/ρscs)和在0.2-0.55Wm-1k-1之间变化的热传导率(λs)。这对应于参数λs/λf＝0.4-1.1和ρfcf/ρscs＝0.38-0.7。(A，B)具有不同的λs/λf(0.54-0.72)和不同的ρfcf/ρscs(0.38-0.7)的瞬态标度律(方程式1)例示的是，该瞬态标度律极大地依赖于组织的热参数。(C)具有B/L＝1/3–1的瞬态标度律(方程式1)示出致动器的尺寸对瞬态标度律的影响。
[0056] 图14：通过FEA和实验验证稳态标度律。情况I是用于比较的基准线(水:λf＝0.6W·mm-1K-1，ρf＝1000kg/m3，cf＝4184J·kg-1·K-1，PDMS:λs＝0.18W·mm-1K-1，ρs＝970kg/m3，cs＝1380J·kg-1·K-1，h＝0.55mm，L＝1.5mm，B＝1.5mm，R＝1mm)。情况II(使ρf加倍)和情况III(使λf和λs加倍)改变材料属性，同时情况IV使几何参数(h、L、B、R)变化。全部都证实稳态标度律。PDMS实验在没有任何参数拟合的情况下与稳态标度律相当一致。
[0057] 图15：λs/λf、h/L和B/L的变化对稳态标度律的影响。具有(A)不同的λs/λf(0.4-1.1)、(B)不同的h/L(2/3-1)以及(C)不同的h/L(1/3-1)的稳态标度律(方程式2)例示的是，这三个参数在稳态标度律中全都起重要作用。
[0058] 图16：由流动速度改变导致的瞬态温度响应。全部尺寸参数和材料参数与图2E中对于R＝0.95mm示出的情况相同。流动速度的阶跃函数增加(从1mm/s到10mm/s)导致一个无量纲温度响应，如具有～10s的时间常数的指数式衰减。相反，阶跃函数流动减小将导致传感器响应的类似的指数式增长函数。
[0059] 图17：对表皮数据采集系统的噪声分析。来自一系列在不同条件期间分析噪声水平的操作台面实验(benchtop experiment)的结果。1℃的改变对应于一个2500ppm的信号。在低采样速率和短采样窗口下，数据采集电缆长度的加倍导致5％-30％的噪声增加。在较长的采样窗口上，噪声显著增加并且受将器件从周围环境放置在塑料封闭件内的极大影响，指示环境诱发的热改变的主导地位。在较短的采样窗口(5s和30s)上，噪声按(采样速率)1/2缩放。在300s的采样窗口上，环境改变对噪声的影响占主导地位。
[0060] 图18：对皮肤上的表皮器件的噪声分析。当器件被放置在一个静脉之上时来自一系列分析噪声水平的体内实验的结果，其与一个不具有明显可见的静脉的位置比较。结果指示在700s采样窗口上ΔT/ΔTh的标准偏差。对不同的传感器配对的分析对应于不同的旋转角，其中该旋转角是所测量的传感器轴和静脉轴之间的差异。对于无脉管的情况，该旋转角仅仅对应于不同的传感器配对。信号变化在无局部脉管的情况下是显著较低的，且在传感器对沿着静脉轴的局部脉管情况下被最大化，这指示，由于通过静脉的流动的改变，因此存在显著更大的信号变化。
[0061] 图19：来自图4的LSCI数据和表皮器件数据之间的统计相关性。LSCI自相关性示出当使数据集合相对于自身移位时数据的相对积分重叠面积。对于自相关性，完全相关性总是发生在t＝0时，且曲线的形状由数据的时间动态确定。自相关性表示与LSCI数据的完全相关性。表皮-LSCI相关性示出了LSCI数据和表皮器件数据之间的相对信号重叠面积，其紧密地匹配LSCI自相关性的相对积分重叠面积。(A)原始数据集合之间的相关性。(B)线性去趋势(detrended)数据集合之间的相关性。(C)线性去趋势数据集合之间的相干性。
[0062] 图20：在33岁的男性的腕的掌侧上自然流动10分钟期间激光多普勒流量计信号和表皮器件信号之间的比较。(A)激光多普勒信号和表皮器件信号。(B)线性去趋势数据集合之间的相关性。
[0063] 图21：在23岁的男性的手的背侧上自然流动10分钟期间激光多普勒流量计信号和表皮器件信号之间的比较。(A)激光多普勒信号和表皮器件信号。(B)线性去趋势数据集合之间的相关性。
[0064] 图22：图5(A)的定量血液流动转换。(A)热流动信号和血液流动速率之间的关系，示出低流动状态和高流动状态。当从非常低流动向高流动过渡时，热信号和血液流动之间的关系改变符号以及函数形式。(B)当从低流动向高流动的过渡极其迅速地发生时，如在图5(A)中的实验中在几秒内，定量关系经历从低流动状态到高流动状态的迅速过渡。这在迅速过渡区域中导致一个假信号抑制，如指示的。
[0065] 图23：来自图5(A)的LSCI数据和表皮器件数据之间的统计相关性。(A)与图17(A)相同的分析程序。(B)LSCI数据和表皮器件数据之间的相干性。
[0066] 图24：在拍打诱发的微血管充血之前和之后的激光多普勒流量计测量。(A)对应于图6(A-D)中示出的充血的LDF测量。(B)对应于图6(E-H)中示出的充血的LDF测量。
[0067] 图25：来自图6的LSCI数据和表皮器件数据之间的统计相关性。(A)与图17B相同的分析程序。(B)LSCI数据和表皮器件数据之间的相干性。
[0068] 图26：在对照实验中对于连续模式致动和脉冲模式致动在器件响应中诱发的误差的比较。该器件被放置在一个模制的硅树脂流动系统内，其被设计成模拟血液流动在皮肤的表面下面在一个大脉管中发生的系统。在流动测量期间在多个时间处向器件阵列中的多个传感器施加热干扰。干扰是通过使一个热的烙铁尖端(为65℃)紧密接近致动器下游(下游干扰，DD)或上游(上游干扰，UD)的传感器而不物理地接触该传感器来诱发的。来自该烙铁的热量改变了通过在致动器的相对侧上的两个传感器测量的相对温度差，导致测量误差。该实验是以连续致动模式(黑色；用邻近平均滤波器滤波，窗口尺寸＝20个点)和脉冲致动模式(蓝色，0.1Hz致动，占空比为33％；用邻近平均滤波器滤波，窗口尺寸＝4个点)执行的。流体流动在5的基准值处开始，且在t＝740s时增加到20(相对值)。干扰时序如下：01190
[0070] 图28：‘表皮’热致变色液晶(e-TLC)热成像器件的图片、显微图和设计特征。a，通过在扭曲运动中捏皮肤(左)、当器件在皮肤上时用暖的玻璃棒捅(中间)以及当器件独立时在其自身重量下塌缩(右)而变形的器件的图片。b，在蓝色频谱区域中操作的器件的放大视图，不带有(顶)和带有(底)的具有用于校准的固定颜色的集成圆点图案。c，在皮肤的弧形表面上操作的、具有校准系统的e-TLC器件的图片。d，被折叠并且安置在手掌上的器件的图片，该器件在其后表面上包括射频天线和焦耳加热元件，以及蛇形天线结构的放大视图(插图)。e，在张力应变下对于具有无线加热器的e-TLC器件的有限元建模结果的示意性例示，以及焦耳加热元件的放大视图(插图)。f，当在空气中暴露于RF功率时所收集的有源无线e-TLC器件的图像，以及通过加热器诱发的颜色改变的放大视图(插图)。g，在类似条件下相同的器件的红外图像，以及在加热器的区域中的放大视图(插图)。
[0071] 图29：e-TLC器件的机械属性的实验研究和计算研究。a，一个器件的应力-应变响应的测量和理论计算。b，在不同水平的张力应变下e-TLC器件的一个代表性区域的图像和三维有限元建模之间的比较。
[0072] 图30：在皮肤上的用于精确热成像的e-TLC器件的校准和使用。a，从32℃到39℃在单个像素处测量的反射率以及对于33℃到38℃对应的图像(插图)。b，从标称保持在恒定温度的e-TLC的数字颜色分析提取的温度的时间变化。c，从e-TLC器件中的校准像素的颜色分析确定的表观温度的时间变化。帧b和帧c还示出了用红外摄像机获得的结果。d，在一个代表性7×7像素阵列上展示的、用于处理e-TLC器件的数字图像的步骤的例示。e，使用色调分析确定的颜色-温度校准。f，共形安装在腕上的由26×26像素阵列组成的e-TLC器件的图像。g，从通过器件的数字图像的色调值分析获得的颜色信息提取的温度分布的3D渲染。h，在与g中相同的时间和相同的位置通过红外摄像机捕获的温度的2D渲染。i，从g和h的数据提取的线割(line-cut)温度曲线。
[0073] 图31：在不同的照明条件下评测的，用纳入了与感测像素同位置的(co-located)颜色校准像素的阵列的e-TLC器件的温度分析。a，紧接于在该阵列的中心处局部加热之后器件的图像。b，对于校准像素(星形)和感测像素(圆点；红色-用荧光灯照明；蓝色-用发光二极管照明；绿色-用卤素灯照明)提取的色调值和饱和度值。用c白色荧光灯(FL)、d白色发光二极管(LED)、e卤素灯(HG)确定的颜色校正温度的3D渲染。f，沿着c-e中示出的虚线收集的结果的线状图表。g，与f中的结果类似的但是不具有颜色校正的结果。
[0074] 图32：使用有源e-TLC器件对皮肤的热传导率和热扩散率的确定。a，温度(符号)作为距有源e-TLC器件中的局部加热位置的距离的函数的实施例以及用于确定热传导率的对应最佳拟合建模结果(分析的，线)。b，使用有源e-TLC器件评测的水/乙二醇溶液的热传导率，与从文献获得的值和从用红外摄像机确定的温度的分析获得的值比较。误差条表示用e-TLC获得的测量的平均标准偏差。c，在不同的水化水平下用皮肤上的有源e-TLC器件测量的热传导率，所述水化水平是用商业湿度计单独测量的。误差条表示用湿度计获得的测量的平均标准偏差。d，对于在有源e-TLC器件中的无线加热器附近的位置温度(符号)作为时间的函数的实施例，以及用于确定热扩散率的对应最佳拟合建模结果(分析的，线)。e，使用有源e-TLC器件评测的水/乙二醇溶液的热扩散率，与从文献获得的值和从用红外摄像机确定的温度的分析获得的值比较。误差条表示用e-TLC获得的测量的平均标准偏差。f，在不同的水化水平下用皮肤上的有源无线e-TLC器件测量的热扩散率，所述水化水平是用商业湿度计单独测量的。误差条表示用湿度计获得的测量的平均标准偏差。
[0075] 图33A-图33F：e-TLC热成像器件在反应性充血测试中的应用。图33A，在闭塞测试期间在血液被释放之后腕上的e-TLC器件的光学图像(左)以及放大视图(右)。图33B，器件的红外图像(左)以及放大视图(右)。图33C、图33D，在闭塞期间和在闭塞之后(闭塞在t＝0s时开始且在t＝160s时结束)在不同时间用该e-TLC器件确定的温度空间分布的3D渲染。图33D，在多个时间，沿着a的右帧中的水平红色虚线的温度的线状图表。图33E，在多个时间，沿着a的右帧中的竖向红色虚线的温度的线状图。图33F，通过热模型与实验结果的比较所确定的通过尺骨动脉的血液流动速率。关键参数包括：闭塞时间(tocc)＝160s；到峰值流动的时间(tdw)＝15s；基准流动速率(ω0)＝30mL/min；闭塞流动速率(ωs)＝1.5mL/min；以及峰值流动速率(ωmax)＝90mL/min。g，在闭塞期间在尺骨动脉上方的皮肤的表面处所测量的温度上升连同来自使用帧图33F中的血液流动速率的有限元分析(FEA)的结果。八个子帧对应于在图33A的右帧中的水平红色虚线处的不同的点的温度历史。图33G提供了温度与时间之间的关系的标绘图。
[0076] 图34：用于制造e-TLC器件的过程。(a)通过使表面上具有凸出的一个柱阵列的PDMS印章与旋涂在玻璃载片上同时仍处于湿状态的一层均匀的TLC含水浆料接触来‘涂油墨’于该PDMS印章。该油墨的厚度是～100μm以确保油墨接触在所述柱的上表面上。(b)该PDMS印章上的涂油墨的TLC材料被允许在空气中干燥15分钟。干燥的膜的厚度是～15μm。附加的‘涂油墨’过程被重复以实现25-30μm的最终厚度。一个典型的TLC像素在中心中最厚，这是由于PDMS表面的疏水性质和在涂油墨过程期间形成的大接触角。(c)转移印刷允许将TLC递送到一片热释放胶带。(d)到黑色PDMS衬底的转移是通过从该胶带的热量激活释放实现的。(e)通过旋涂用一个PDMS的透明层包封该器件。
[0077] 图35：e-TLC器件对单轴应变的机械响应。(a)在不同水平的张力应变下对于邻近像素之间的水平间距和竖向间距的改变的实验结果、分析结果以及有限元建模结果。(b)在不同水平的张力应变下纳入了颜色校准像素的e-TLC器件的一个代表性区域的图像和三维有限元建模之间的比较。
[0078] 图36：焦耳加热器元件的机械属性的实验研究和计算研究。(a)在不同水平的张力应变下有线焦耳加热元件的实验图像和三维有限元建模之间的比较，以及对于拉伸到50％的情况所计算的应变分布。(b)在不同水平的张力应变下无线焦耳加热器的实验图像和三维有限元建模之间的比较，以及对于拉伸到50％的情况所计算的应变分布。
[0079] 图37：应变对无线焦耳加热的效率的影响的实验研究。(a)对于在空气中且在皮肤上、在暴露于RF能量下同时以不同方式机械变形的无线焦耳加热器的红外温度测量。(b)在不同水平的张力应变下的测量以及对应的图像。
[0080] 图38：水渗透性测试。(a)用于根据ASTM E96-95指导准则测量水渗透的实验设置的图像，以及(b)对于具有不同厚度的e-TLC器件和对于商业TLC条带，重量改变的结果作为与通过干燥剂吸收的水相关联的时间的函数。
[0081] 图39：e-TLC操作对皮肤的温度和水化作用的影响。(a)紧接于将e-TLC器件安装在腕上之后捕获的红外图像。(b)在安装之后3个小时捕获的红外图像。对于(a)和(b)二者，数据指示在该器件的区域处的平均温度与邻近该器件的平均温度相同。(c)在该器件附近的一个点和在该器件下面的一个点之间的温度差示出在三个小时操作期间没有明显增加。(d)在与80μm厚的e-TLC接触3小时之后在干燥皮肤(基准读数～10)的区域中使用Delfin计对水化作用的测量指示～25％的增加。(e)在水化良好的皮肤(基准读数～35)上的相同的器件(在相同条件下)导致更小百分比的增加(7.5％)。对于在其他方面相同的一组测试条件，FeverscanTM条带导致～100％的水化作用增加。
[0082] 图40：传感器响应时间。(a)在皮肤上确定传感器响应时间的分析建模中所使用的层。(b)用于测量传感器响应时间的实验设置。一个暖的乙二醇浴(其具有与皮肤类似的热属性)从后表面接触e-TLC器件。(c)通过高速摄像机捕获的实验传感器响应时间，以及基于一维热量传导模型的对应的分析预测。在实验中，传感器达到总温度改变的90％所需的时间是在一帧内实现的，对于30μm黑色PDMS和25μm液晶的情况，一帧是近似33ms。
[0083] 图41：使用温度不灵敏的丙烯酸颜色检查的噪声和不确定性。(a)在色调/饱和度空间中标绘的TLC颜色-温度校准。符号被定位在对应于校准运转期间TLC的色调值/饱和度值的位置，如用它们的色调值指示的。温度是用二维线性拟合计算出的并且通过一个颜色梯度表示。(b)当被保持在标称固定温度时TLC的颜色中的时间波动。(c)在固定温度下蓝色校准颜色的时间波动。(d)在固定温度下绿色校准颜色的时间波动。(e)在固定温度下红色校准颜色的时间波动。
[0084] 图42：允许由使用有源e-TLC器件所收集的数据确定热传导率和热扩散率的有限元模型。(a)具有一个嵌入在e-TLC器件和皮肤之间的焦耳加热器的模型的3D视图。(b)具有一个嵌入在e-TLC器件和皮肤之间的焦耳加热器的模型的横截面视图。(c)在焦耳加热器的操作期间在稳定状态下温度的空间衰减的分析模型。(d)对应的有限元建模结果。(e)沿着一个尺度，空间温度随有线焦耳加热器操作衰减的分析模型和有限元模型。(f)对于远离加热器的位置，时间温度随无线焦耳加热器操作上升的分析模型和有限元模型。(g)从图32中的皮肤热传导率和热扩散率推测的皮肤热容。
[0085] 图43：在反应性充血测试中e-TLC热成像设备测量和红外摄像机测量的比较。(a)以20s的间隔在从t＝160s到t＝260s的代表性时间用e-TLC器件所确定的温度的空间分布。(b)以20s的间隔在从t＝160s到t＝260s的代表性时间用红外摄像机所确定的温度的空间分布。
[0086] 图44：在闭塞期间确定血液流动速率的热传导模型的示意性例示。腕模型的(a)横截面视图和(b)三维视图；(c)FEA和实验的温度方差与基准流动速率之间的关系；(d)稳态温度作为距动脉的距离的函数的实验结果，与使用30mL/min的基准流动速率的FEA计算比较；(e)在闭塞的阶段II期间温度方差在参数α和τ0的空间中的分布。
具体实施方式
[0087] 总之，本文中所使用的术语和短语具有它们的领域公认的含义，可以通过参考标准文本、杂志参考文献和本领域技术人员知晓的背景找到这些术语和短语。提供了以下定义以澄清它们在本发明的背景下的特定用途。
[0088] “功能衬底”指用于器件的衬底部件，其除了为布置在衬底上或内的部件提供机械支撑外还具有至少一个功能和目的。在一个实施方案中，功能衬底具有至少一个皮肤相关的功能或目的。在一个实施方案中，功能衬底具有机械功能，例如，提供用于在与组织(诸如，皮肤)的界面处建立共形接触的物理属性和机械属性。在一个实施方案中，功能衬底具有热功能，例如，提供足够小的热负荷或热质量，以避免干扰生理参数(诸如，生物流体的成分和量)的测量和/或表征。在一个实施方案中，该器件和方法的功能衬底是生物可兼容的或生物惰性的(bioinert)。在一个实施方案中，功能衬底可以促进功能衬底和受验者的皮肤的机械匹配、热匹配、化学匹配和/或电匹配，使得功能衬底和皮肤的机械属性、热属性、化学属性和/或电属性在彼此的20％，或15％，或10％，或5％内。
[0089] 在一些实施方案中，机械匹配到组织(诸如，皮肤)的功能衬底提供了一个例如对于建立与组织的表面的共形接触有用的可共形的界面。某些实施方案的器件和方法机械地纳入包括软材料(例如，展现柔性和/或可拉伸性，诸如，聚合物材料和或弹性体材料)的功能衬底。在一个实施方案中，机械匹配的衬底具有的模量小于或等于100MPa，且可选地对于一些实施方案，小于或等于10MPa，且可选地对于一些实施方案，小于或等于1MPa。在一个实施方案中，机械匹配的衬底具有的厚度小于或等于0.5mm，且可选地对于一些实施方案，小于或等于1cm，且可选地对于一些实施方案，小于或等于3mm。在一个实施方案中，机械匹配的衬底具有的抗弯刚度小于或等于1nN m，可选地小于或等于0.5nN m。
[0090] 在一些实施方案中，机械匹配的功能衬底由以下表征：对于皮肤的表皮层，一个或多个机械属性和/或物理属性在相同的参数的规定倍数(诸如，10倍或2倍)内。在一个实施方案中，例如，功能衬底具有的杨氏模量或厚度在与本发明的器件的界面处的组织(诸如，皮肤的表皮层)的杨氏模量或厚度的20倍内，或可选地对于一些应用在10倍内，或可选地对于一些应用在2倍内。在一个实施方案中，机械匹配的功能衬底可以具有等于或低于皮肤的质量或模量的质量或模量。
[0091] 在一些实施方案中，热匹配到皮肤的功能衬底具有足够小的热质量以至器件的部署不导致组织(诸如，皮肤)上的热载荷，或足够小以免影响生理参数(诸如，生物流体的特性(例如，成分、释放速率等))的测量和/或表征。在一些实施方案中，例如，热匹配到皮肤的功能衬底具有足够低的热质量，使得在皮肤上部署导致的温度增加小于或等于2摄氏度，且可选地对于一些应用，小于或等于1摄氏度，且可选地对于一些应用，小于或等于0.5摄氏度，且可选地对于一些应用，小于或等于0.1摄氏度。在一些实施方案中，例如，热匹配到皮肤的功能衬底具有足够低的热质量，以至于不显著中断来自皮肤的水损失，诸如，避免水损失改变1.2倍或更多倍。因此，该器件大体上不诱发出汗或不显著中断来自皮肤的经皮的水损失。
[0092] 在一个实施方案中，该功能衬底可以是至少部分地亲水的和/或至少部分地疏水的。
[0093] 在一个实施方案中，该功能衬底可以具有的模量小于或等于100MPa，或小于或等于50MPa，或小于或等于10MPa，或小于或等于100kPa，或小于或等于80kPa，或小于或等于50kPa。此外，在一些实施方案中，该器件可以具有的厚度小于或等于5mm，或小于或等于
2mm，或小于或等于100μm，或小于或等于50μm，且具有的净抗弯刚度小于或等于1nN m，或小于或等于0.5nN m，或小于或等于0.2nN m。例如，该器件可以具有的净抗弯刚度选自0.1nN m到1nN m，或0.2nN m到0.8nN m，或0.3nN m到0.7nN m，或0.4nN m到0.6nN m的范围。
2mm，或小于或等于100μm，或小于或等于50μm，且具有的净抗弯刚度小于或等于1nN m，或小于或等于0.5nN m，或小于或等于0.2nN m。例如，该器件可以具有的净抗弯刚度选自0.1nN m到1nN m，或0.2nN m到0.8nN m，或0.3nN m到0.7nN m，或0.4nN m到0.6nN m的范围。
[0094] “部件”用来广泛地指代器件的一个个体部分。
[0095] “感测”指检测物理属性和/或化学属性的存在、缺乏、量、量级或强度。对于感测有用的器件部件包括但不限制于：电极元件、化学或生物传感器元件、pH传感器、温度传感器、应变传感器、机械传感器、位置传感器、光学传感器和电容传感器。
[0096] “致动”指刺激、控制或以其他方式影响结构、材料或器件部件。对于致动有用的器件部件包括但不限制于：电极元件、电磁辐射发射元件、发光二极管、激光器、磁元件、声学元件、压电元件、化学元件、生物元件和加热元件。
[0097] 术语“直接地和间接地”描述一个部件相对于另一个部件的动作或物理位置。例如，“直接地”作用在另一个部件上或接触另一个部件的部件在没有来自媒介物的介入下实现此动作。相反地，“间接地”作用在另一个部件上或接触另一个部件的部件通过媒介物(例如，第三部件)实现此动作。
[0098] “包封(encapsulate)”指一个结构的定向使得它至少部分地、且在一些情况下完全地，被一个或多个其他结构(诸如，衬底、粘合剂层或包封层)包围。“部分地包封”指一个结构的定向，使得它被一个或多个其他结构部分地包围，例如，其中该结构的30％或可选地50％或可选地90％的外表面被一个或多个结构包围。“完全地包封”指一个结构的定向使得它被一个或多个其他结构完全地包围。
[0100] “聚合物”指由通过共价化学键连接的重复结构单元组成的大分子或一个或多个单体的聚合产物组成的大分子，常常由高分子量表征。术语聚合物包括均聚物，或基本上由单个重复单体亚单位组成的聚合物。术语聚合物还包括共聚物，或基本上由两种或更多种单体亚单位组成的聚合物，如无规共聚物、嵌段共聚物、交替共聚物、多嵌段共聚物、接枝共聚物、锥形共聚物以及其他共聚物。有用的聚合物包括非晶、半非晶、晶体或部分地晶体状态的有机聚合物或无机聚合物。对于某些应用，具有联接的单体链的交联聚合物是特别有用的。在所公开的方法、器件和部件中可使用的聚合物包括但不限制于：塑料、弹性体、热塑性弹性体、弹性塑料、热塑性塑料和丙烯酸酯。示例性聚合物包括但不限制于：缩醛聚合物、生物可降解聚合物、纤维素聚合物、含氟聚合物、尼龙、聚丙烯腈聚合物、聚酰胺-酰亚胺聚合物、聚酰亚胺、聚芳酯、聚苯并咪唑、聚丁烯、聚碳酸酯、聚酯、聚醚酰亚胺、聚乙烯、聚乙烯共聚物以及改性聚乙烯、聚酮、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚甲基戊烯、聚苯醚和聚苯硫醚、聚邻苯二甲酰胺、聚丙烯、聚氨酯、苯乙烯树脂、砜基树脂、乙烯基树脂、橡胶(包括天然橡胶、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯橡胶、氯丁橡胶、乙烯-丙烯橡胶、丁基橡胶、丁腈橡胶、硅树脂)、丙烯酸类树脂、尼龙、聚碳酸酯、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚烯烃或它们的任意组合物。
[0101] “弹性体”指可以被拉伸或变形且返回到其原始形状而没有显著永久性变形的聚合物材料。弹性体通常经历大体上弹性的变形。有用的弹性体包含包括聚合物、共聚物、复合材料或聚合物与共聚物的混合物的那些。弹性体层指包括至少一个弹性体的层。弹性体层也可以包括掺杂物和其他非弹性体材料。有用的弹性体包括但不限制于，热塑性弹性体、苯乙烯材料、烯属材料、聚烯烃、聚氨酯热塑性弹性体、聚酰胺、合成橡胶、PDMS、聚丁二烯、聚异丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅树脂。例示性弹性体包括但不限制于，含硅聚合物，诸如，包括聚(二甲基硅氧烷)(即，PDMS和h-PDMS)、聚(甲基硅氧烷)、部分烷基化的聚(甲基硅氧烷)、聚(烷基甲基硅氧烷)和聚(苯基甲基硅氧烷)的聚硅氧烷、硅改性弹性体、热塑性弹性体、苯乙烯材料、烯属材料、聚烯烃、聚氨酯热塑性弹性体、聚酰胺、合成橡胶、聚异丁烯、聚(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯)、聚氨酯、聚氯丁二烯和硅树脂。在一个实施例中，聚合物是弹性体。
[0102] “可共形的”指如下的器件、材料或衬底，其具有足够低的抗弯刚度以允许该器件、材料或衬底采用任何期望的轮廓，例如，允许与具有浮雕特征图案的表面共形接触的轮廓。在某些实施方案中，期望的轮廓是皮肤的轮廓。
[0103] “共形接触”指在器件与接收表面之间建立的接触。在一方面，共形接触涉及器件的一个或多个表面(例如，接触表面)对一个表面的总体形状的宏观适应。在另一方面，共形接触涉及器件的一个或多个表面(例如，接触表面)对一个表面的微观适应，导致大体上无空隙的紧密接触。在一个实施方案中，共形接触涉及器件的接触表面对接收表面的适应，从而实现该紧密接触，例如，其中小于20％的该器件的接触表面的表面面积未物理地接触该接收表面，或可选地小于10％的该器件的接触表面未物理地接触该接收表面，或可选地小于5％的该器件的接触表面未物理地接触该接收表面。某些方面的器件能够与内部组织和外部组织建立共形接触。某些方面的器件能够与由众多表面形态(包括平面表面、弯曲表面、起伏表面、大特征表面和微特征表面以及这些表面的任何组合)表征的组织表面建立共形接触。某些方面的器件能够与对应经历移动的组织的组织表面建立共形接触。
[0104] “杨氏模量”是材料、器件或层的机械属性，杨氏模量指对于给定的物质应力与应变的比。可以由下述表达式提供杨氏模量：
[0105]
[0106] 其中E是杨氏模量，L0是平衡长度，ΔL是在所施加的应力下的长度改变，F是所施加的力，且A是上面施加了力的面积。也可以根据Lame常数通过下述方程式表达杨氏模量：
[0107]
[0108] 其中λ和μ是Lame常数。高杨氏模量(或“高模量”)和低杨氏模量(或“低模量”)是给定的材料、层或器件中杨氏模量的量级的相关描述符。在一些实施方案中，高杨氏模量大于低杨氏模量，对于一些应用优选地是大约10倍，对于其他应用更优选地是大约100倍，且对于其他应用甚至更优选地是大约1000倍。在一个实施方案中，低模量层具有小于100MPa的杨氏模量，可选地小于10MPa，且可选地选自0.1MPa至50MPa的范围内的杨氏模量。在一个实施方案中，高模量层具有大于100MPa的杨氏模量，可选地大于10GPa，且可选地选自1GPa至100GPa的范围内的杨氏模量。在一个实施方案中，本发明的器件具有一个或多个具有低杨氏模量的部件。在一个实施方案中，本发明的器件具有总体低杨氏模量。
[0109] “低模量”指具有的杨氏模量小于或等于10MPa、小于或等于5MPa或者小于或等于1MPa的材料。
[0110] “抗弯刚度”是材料、器件或层的机械属性，描述该材料、器件或层对所施加的弯曲力矩的抵抗。通常，抗弯刚度被定义为材料、器件或层的模量与面积惯性矩的乘积。可选地，可以按照针对整个材料层的“本体”抗弯刚度或“平均”抗弯刚度描述具有非均匀抗弯刚度的材料。
[0111] “组织参数”指组织的属性，包括物理属性、生理属性、电子属性、光学属性和/或化学成分。组织参数可以指表面属性、次表面属性或源自组织的材料(诸如，生物流体)的属性。组织参数可以指对应于体内组织的参数，诸如，温度；水化状态；该组织的化学成分；来自该组织的流体的化学成分；来自该组织的流体的pH；生物标记的存在或缺乏；暴露于该组织的电磁辐射的强度；暴露于该组织的电磁辐射的波长；以及暴露于该组织的环境污染物的量。一些实施方案的器件能够生成对应于一个或多个组织参数的响应。
[0112] “环境参数”指器件(诸如，与组织共形接触的器件)的环境的属性。环境参数可以指物理属性、电子属性、光学属性和/或化学成分，诸如，暴露于该器件的电磁辐射的强度；暴露于该器件的电磁辐射的波长；暴露于该器件的环境部件的化学成分；暴露于该器件的环境部件的化学成分；暴露于该器件的环境污染物的量；和/或暴露于该器件的环境污染物的化学成分。一些实施方案的器件能够生成对应于一个或多个环境参数的响应。
[0113] “热传送属性”指温度相关的组织属性(诸如，热量相关的组织属性)随时间和/或距离(速度)改变的速率。在一些实施方案中，热量相关的组织属性可以是温度、传导率或湿度。热量相关的组织属性可以被用来确定组织的热传送属性，其中“热传送属性”涉及组织表面处或附近的热量流动或分布。在一些实施方案中，热传送属性包括横跨组织表面的温度分布、热传导率、热扩散率和热容。如在本方法和系统中评测的，热传送属性可以与组织的一个物理属性或生理属性相关联。在一些实施方案中，热传送属性可以与组织的温度相关联。在一些实施方案中，热传送属性可以与血管系统属性(诸如，血液流动和/或方向)相关联。
[0114] 通过以下非限制性实施例可以进一步了解本发明。
[0115] 实施例1：用于大血管血液流动和微血管血液流动的非侵入性、精确且连续监控的表皮器件
[0116] 对于广泛的临床场景和研究场景，对血液流动的变化的连续监控在微血管床和大血管床的状态的评估中至关重要。尽管存在多种技术，但是绝大多数技术需要受验者的完全固定，从而将它们的效用限制到医院环境或临床环境。能够以可穿戴形式提供的那些技术受有限的精确度、运动伪像以及其他缺点(由不能够实现传感器与皮肤表面的紧密、非侵入性机械联接产生的缺点)困扰。在此，本发明介绍了在连续且精确的血液流动映射中提供先进能力的超薄的、软的、皮肤共形的传感器技术。系统性工作建立了一套用于设计和操作中的定量测量和指导准则的实验程序和理论模型。在人类受验者上的实验研究(包括用使用现有临床技术执行的测量验证)展示了在众多不同生理条件下大血管流动和微血管流动二者的灵敏且准确的评估。精制的操作模式消除了长期漂移并且减少了功率消耗，提供了朝向此技术在日常活动期间连续监控的使用迈进。
[0117] 测量血液流动用作血管健康的重要的、通常关键的指标[1]。血管内皮功能紊乱可能由老化、动脉硬化[2]、糖尿病以及还可能涉及炎症[3]的其他条件造成。因此，对在不同条件下具有横跨身体的多个部分可靠地、非侵入性地监控血液流动的能力的工具存在相当大的兴趣[4]。可以根据基础测量物理学将现有技术分类：机械的(体积描记法)、光学的(光体积描记法、激光多普勒流量计(LDF)和激光散斑对比成像(LSCI))、声学的(超声波)、热学的(多种形式的热间隙)。体积描记法依赖于由血液体积的改变导致的肢体尺度的本体改变的测量，但仅提供到整个肢体的流动的估计。测量通常涉及围绕肢体包裹的应变计以量化尺度改变[5，6]，或在光体积描记法的情况下，涉及光学照明以识别光学吸收的改变，这两种情况都由血液体积的改变产生[7]。超声波技术依赖于声学多普勒频移[8，9]。光学信号中的类似的多普勒频移形成用于激光LDF测量的基础[10-12]。相关的光学现象(其中血液流动诱发的与相干光源相关联的反射散斑图案的时空变化)形成现代LSCI技术的基础[13-15]。
[0118] 声学方法和光学方法是特别有用的，这是由于它们的关于空间-时间映射的鲁棒性。然而，对运动的极端灵敏度要求在测量期间受验者的固定，从而将使用限制到受控的医疗环境或实验室环境。可贴上去的单点传感器具有减少运动的影响的某些潜能，但是很可能未减少到将允许在正常身体运动期间使用的水平。可穿戴光学测量系统正变成可用的[16-19]，但目前的硬件涉及刚性的、庞大的器件部件，所述刚性的、庞大的器件部件以在持续很久的应用之后会导致刺激和不适以及在导致错误读数的微循环床中生成压力的方式附着到皮肤。
[0119] 基于热传送的技术提供了对运动的降低的灵敏度。现有的非侵入性方法利用施加到皮肤的金属加热和感测板。在此，组织中的血液流动[20，21]影响热响应的时间依赖性和/或空间依赖性，作为确定有效热传导率[22，23]从而区域性灌注的空间变化的手段。先前技术的限制由庞大的热部件的使用以及到皮肤的压力诱发的耦合产生，导致不能够(1)执行空间映射，(2)追踪细微的或迅速的时间改变，以及(3)评估自然的、未更改的血液流动图案。激光加热和次表面脉管中的热分布的红外映射的使用[24]避免了这些缺点，但是再引入对运动的高灵敏度。
[0120] 在此，本发明提出了用于利用电子器件的策略，所述策略采用表皮的物理特性和地形特性，以按提供优于现有方法的相当大的优点的方式允许血液流动的精确热测量。当与热分析技术结合时，这些平台提供用于近表面的血液流动(达到1.5mm的深度)的速度和方向的定量监控的途径，而没有与接触、移动和压力相关联的上述限制和约束，具有用于在日常活动期间连续使用的潜能。这些能力由器件部件的超薄的、柔性的、可拉伸的机构产生，其中精密的热检测器单独通过范德瓦尔斯力的作用紧密地共形到皮肤表面，而不用任何外部施加的压力。紧密皮肤接触和极其低的质量(对于0-40μm的硅树脂支撑厚度，为0.2-5mgcm-2)的组合甚至在身体的迅速运动期间消除了皮肤表面和检测器之间的相对移动。低热质量(0.2-5.7mJ cm-2K-1)和高气体渗透性(对于固体硅树脂支撑，为2g h-1m-2)连同用于这些系统的较高渗透性[25]的多孔的/穿孔的型式的选项使对皮肤的自然温度的微扰最小化。与现有商业光学血液流动测量系统定量比较，涉及人类受验者志愿者的测量展示了在不同的生理条件下映射大的次表面脉管(即，静脉)中的方向性血液流动的能力。定量分析和有限元模型提供了一种用于将测量数据转换成血液流动速率的系统构架。附加的测量展示了用于监控通过近表面微血管系统(即，小动脉和毛细血管床)的流动的改变，该改变由与皮肤划痕症相关联的深呼吸和拍打-促成的(slap-mediated)充血诱发。先进的脉冲操作模式通过消除测量中的关键漂移源和减少功率消耗来提供可能的长期监控。
[0121] 结果和讨论
[0122] 器件设计和操作原则
[0123] 该器件纳入了一个被设计用于监控皮肤的靶标面积(对于在此呈现的结果是～1cm2)下面的血液流动的薄的(100nm)金属热致动器和传感器的阵列(图1a；参见用于制造细节的补充信息)。该阵列包括由两个传感器环(半径0.5mm，由10μm宽的10/100nm Cr/Au的长丝组成)包围的单个圆形的热致动器(半径1.5mm，由15μm宽的10/100nm Cr/Au的长丝组成)。第一环和第二环分别位于距该中心致动器3mm和5mm的中心到中心距离处。每个环包含
7个传感器，所述传感器围绕环以45°角度增量间隔(一个45°位置是空缺的，以允许互连布线)。该构造使用窄的、长丝蛇形迹线和薄的、低模量硅衬底，使用超薄的、可拉伸的电子传感器设计中的概念[26-33]，以产生自然共形到皮肤表面(图1b)的器件平台，对于紧密热接触类型，该平台对于测量是关键的。根据先前报道的结果，所述传感器依赖于它们的电阻的温度依赖性值，且在2Hz采样速率下提供在～0.01℃的范围内的测量精度。
7个传感器，所述传感器围绕环以45°角度增量间隔(一个45°位置是空缺的，以允许互连布线)。该构造使用窄的、长丝蛇形迹线和薄的、低模量硅衬底，使用超薄的、可拉伸的电子传感器设计中的概念[26-33]，以产生自然共形到皮肤表面(图1b)的器件平台，对于紧密热接触类型，该平台对于测量是关键的。根据先前报道的结果，所述传感器依赖于它们的电阻的温度依赖性值，且在2Hz采样速率下提供在～0.01℃的范围内的测量精度。
[0124] 次表面血液流动导致各向异性的热传送现象，该各向异性的热传送现象可以使用此类型的系统准确量化。该中心热致动器提供恒定的热功率源，以在靶标脉管附近的皮肤表面处创建轻度的、良好控制的温度增加(图1c)。所述传感器的响应确定由此加热造成的-2温度的空间-时间分布。致动器尺度和操作参数(通常～3.5mW mm )确保周围的传感器中的充足的热信号，具有保持在用于感觉的阈值以下的峰值温度(～6℃)。对于在此报道的所有情况，对于在～10℃以下的峰值温度，所述响应线性地依赖于功率。(对于在较高温度下的效果，参见图8a、图8b。)代表性数据(表现为作为时间的函数的温度的空间依赖性改变的形式)呈现在图1d中。图1e、图1f概括了在具有致动器信号时和不具有致动器信号时在一个时间实例处颜色映射的数据插值。局部热流动的方向性可以从位于该致动器的相对侧上的传感器处的温度的相对增加中的差异推测出。这样的流动场映射指示局部流动的相对改变以及流动相对于皮肤表面的方向性分量(图1g-图1i)。类似的数据(但是该器件被放置在一个不具有大血管的区域中)呈现在图9中。
[0125] 器件分析和建模
[0126] 数据到定量血流流动速率的转换依赖于组织的非均质属性和时间动态属性。影响信号的变量除了血液流动速率和方向以外，还包括热传导率(λ)、热容(c)、血液(下标f)和局部组织(下标s)的密度(ρ)、血管深度(在图2b中h)、血管半径(在图2b中R)以及器件的几何参数(在图2a中L＝3.5mm，B＝1.5mm)。一般而言，血液的热属性(λf＝0.5W·mm-1K-1，cf＝3659J·kg-1·K-1,ρf＝1069kg/m3)被很好地建立[34，35]，并且被假定是先验已知的。组织属性和血管参数是未知的，具有落入所建立的生理范围内的值[34]。本发明的分析结合了系统实验测量步骤、分析标度律以及有限元分析(FEA)。图2例示了这些步骤，连同在建模中使用的在皮肤下面的血管的表示(模型系统的自顶向下视图和横截面视图分别呈现在图2a和图2b中)。在第一步中，一个短的(2s)功率输入(7-8mW mm-2)被顺次地施加到器件中的每个传感器(图2c)，作为探查局部组织属性的手段。对每个传感器处的温度上升的时间动态的分析确定皮肤的对应区域的热特性(对于图2c中的情况，热扩散率λs/ρscs＝0.17mm2s-1，-1 -1
且热传导率λs＝0.3W m k )，遵循在别处报道的程序[36]。结果表示用于热模型的重要信息。第二步涉及激活该中央热致动器，而同时记录此元件的温度以及周围的传感器的温度。
分析建立以下瞬态标度律，如通过FEA和体外实验(图10和图11，对于细节请参见材料和方法部分)验证的：
且热传导率λs＝0.3W m k )，遵循在别处报道的程序[36]。结果表示用于热模型的重要信息。第二步涉及激活该中央热致动器，而同时记录此元件的温度以及周围的传感器的温度。
分析建立以下瞬态标度律，如通过FEA和体外实验(图10和图11，对于细节请参见材料和方法部分)验证的：
[0127]
[0128] 其中ΔT是在致动器的相对侧上并且沿着靶标脉管的方向定位的一对传感器的温度之间的差异；ΔTsteady是ΔT的最终稳态值。静脉光学成像器(VeinViewer Flex，Christie Medical，美国)在体内实验期间对于人的前臂(掌侧，图10)的静脉映射是有用的，以帮助器件在静脉上的准确放置。通过其稳态值ΔTsteady归一化的温度ΔT独立于血管的半径R和血液流动速度v(图11和图12)；且在瞬态标度律上其对归一化的材料属性λs/λf和ρfcf/ρscs以及致动器半径B/L的依赖性呈现在图13中。唯一未知的参数是深度h。因此，使用在第一步中测量的组织热属性，ΔT/ΔTsteady与时间t之间的关系的实验结果与采用不同的脉管深度的FEA结果的比较可以产生对h的准确估计。对于图2d的情况，h＝1.25mm。在第三步中，通过致动器处的温度ΔTactuator归一化的、致动器的相对侧上的传感器之间的稳态温度差ΔTsteady依赖于沿着由所述传感器限定的方向的血液流动速度。在此，以下稳态标度律适用，如通过FEA和体外实验验证的(图14，对于细节请参见材料和方法部分)：
[0129]
[0130] 其对归一化的热传导率λs/λf、血管的深度h/L以及传感器间距B/L的依赖性呈现在图15中。R的影响是相对小的，使得可以使用基于脉管位置的近似值。作为一个实施例，对于R＝0.95mm和1.65mm的稳态标度律呈现在图2f中。R的这些值界定腕附近的前臂正中静脉部段的预期范围(R＝1.3mm±0.35mm[37])，其被用在随后描述的几个实验中。两个计算出的曲线具有类似的形状，但是具有略微偏移的值。ΔTsteady的值在ν＝0处开始通过随着ν增加而增加(dΔTsteady/dν＞0)，在相对低的流动速率处达到峰值，且然后随着下游传感器的对流冷却开始占主导地位而开始下降(dΔTsteady/dν＜0)。将该曲线的两个部分称为“低流动状态”(其中dΔTsteady/dν＞0)和“高流动状态”(其中dΔTsteady/dν＜0)(图2E)。在高流动状态(对应于生理上最相关的血液流动速度，图2f)中，R/L对该曲线的值具有轻微影响，使得稳态标度律被简化为：
[0131]
[0132] 方程式3中唯一未知的是比率ν/R。因此，来自实验的ΔTsteady/Tactuator与通过FEA获得的稳态标度律的数值拟合(图2f示出了对于R＝0.95mm和R＝1.65mm的拟合)的比较给出了此比率ν/R。
[0133] ΔTsteady的值当然不包括由血液流动速度的变化引起的改变。实验式地，依赖于组织属性，所述传感器响应于流动速率瞬间改变，其中时间常数为～10s(图16)。结果是，可以容易地测量具有＜0.1Hz的频率的流动改变。这包括与血管平滑肌的肌源性活动相关的流动改变(0.1Hz)、与脉管壁的神经源性活动相关的流动改变(0.04Hz)以及与血管内皮影响相关的流动改变(0.01Hz)[38]。无量纲流动参数单独允许评估血液流动的相对改变。对潜在的噪声源和其他潜在的不确定性源的分析呈现在图17和图18中。结果证实在分析中使用的ΔTsteady/Tactuator的测量值通常比实验测量的电子噪声和/或环境噪声强＞10x，且比在不具有大脉管的皮肤位置上记录的信号强＞5x。在以下实施例中，在此概述的分析程序提供了热传导率和热扩散率、脉管深度以及血液流动的改变的局部值。
[0134] 大血管流动的测量
[0135] 多种体内实验展示了这些方法的效用。第一实施例例示了时变热流动映射的捕获，所述时变流动映射是因由近表面脉管的局部闭塞产生的血液流动的改变造成的(图3a-图3c)。在此，该器件驻留在腕的掌侧上(男性，27岁)，其中热致动器居中在一个近表面脉管上方。施加到该致动器达五分钟的功率建立一个基准加热水平以达到稳态响应。该实验涉及使用具有15cm的木杆的棉头施加器(56810Solon，美国)向围绕该器件的外周边的一系列位置施加局部闭塞压力(近似地在0.2cm2的面积上施加25kPa)。具体地，首先沿着静脉施加压力(图3a中的第二个面板)六十秒，且然后释放六十秒。在相对于该热致动器偏移45°的位置处顺次施加相同压力循环(六十秒压迫，六十秒释放)直到返回到初始位置为止，完成该实验。数据示出的是，当压力被直接施加到静脉时，该器件记录最小血液流动，且在全部其他时间记录强血液流动。流动矢量场(图3c中的矢量映射)记录流动方向为朝向身体移动，如对静脉流动所预期的并且通过静脉查看器证实的(图12)。在皮肤的不具有大脉管的区域上进行的对照实验(图3d-图3f)指示所施加的压力的可忽略的影响，如预期的。在类似条件下执行的激光散斑对比成像(LSCI)产生不确定的数据，这是由于与皮肤的扭曲相关联的且与运动伪像相关联的不受控制的变化。在此报道的器件平台不受这样的影响困扰。
[0136] 在图3中总结的实验表示涉及由外力引起的血液流动的突然变更的众多应用中的一个。另一个实例例示了先前概述的定量分析例程。在此，在延长周期期间，在没有外部刺激的情况下，器件功能可以揭示近表面血液流动(血管运动)中的自然波动。如同之前，该器件驻留在腕(男性，27岁)的掌侧上，其中该热致动器被居中在一个可视的静脉上方。当受验者在黑暗的、安静的房间内静止躺卧45分钟时，测量连续地发生。LSCI数据通过该器件的金属迹线之间的透明区域被记录。三十秒的基准温度记录之后是在t＝30s时向该热致动器施加功率。在t＝2430s时停用功率，以允许另一组基准温度记录持续最后五分钟。根据图2c的方法，组织热传导率和热扩散率分别是0.32W m-1K-1+/-0.03W m-1K-1和0.17mm2s-1+/-0.02mm2s-1。根据图2d的方法，脉管的深度是1.3mm+/-0.2mm。LSCI数据与从所公开的器件计算的无量纲流动的比较示出相当一致，这由流动信号(图4a、图4b)中的峰值和谷值的良好对准突出显示。不能够用帧对准算法完全去除的运动伪像通常导致LSCI信号中的尖锐峰值。因此，注意到，穿过皮肤的LSCI测量和LDF测量二者都不提供对次表面静脉中的血液流动的直接测量，这是由于静脉上方的组织中的信号的强影响。然而，发现，对于腕上的近表面静脉，所述一致是显著的(在以下段落中所讨论的随后实验例示LSCI不能够捕获较深的静脉中的信号，所述信号通过所公开的器件捕获)。该器件和LSCI数据的互相关性与LSCI数据的自相关性比较的比较以及两个数据集合之间的相干性量化了统计符合(图19)。数据的频率-时间频谱图在频率带在时间上的对准方面示出了类似水平的一致(图4c、图4d)。在不同的受验者上以及在腕和手上的不同的静脉上的相关实验产生的结果也与LDF工具(Blood FlowMeter，ADInstruments，美国)的结果(图20和图21)一致。
[0137] 涉及施加到整个前臂的外力的另一个实例揭示了在没有运动的情况下增强的信号变化，用于与光学工具比较。在此，在通过前臂的闭塞和再灌注诱发的反应性充血响应期间监控血液流动的改变。该器件再次驻留在左腕(男性，27岁)的掌侧上，其中该热致动器被居中在一个皮下表面静脉上方。如同之前，LSCI工具通过该器件以及它周围的光学半透明区域同时地记录数据。该程序呈现在材料和方法中，且结果呈现在图5a-图5i中。组织热传导率和热扩散率的测量分别指示0.33W m-1K-1+/-0.03W m-1K-1和0.17mm2s-1+/-0.02mm2s-1的值。脉管的深度是1.3mm+/-0.2mm。这些值与用于图4的实验的那些值一致，如预期的。使用先前概述的致动器的相对侧上的热信号，从静脉上方取得的LSCI数据和从器件记录的热信号在整个研究过程期间示出相当一致(图5a)。然而，此实验揭示了定量分析例程的一个限制。在再灌注时，血液流动迅速地从低流动状态过渡到高流动状态(图20a)，这改变并且反转了热信号和血液流动之间的关系的斜率(图20b)。因此，在此周期期间立即遵循再灌注的定量转换导致计算出的流动中的假抑制(图20b)。然而，由于外部微扰，此组特定情况不可能在没有流动的迅速改变的情况下发生。本发明的热器件数据与LSCI数据的互相关性与LSCI数据的自相关性比较的比较以及数据集合之间的相干性，示出了极好的统计一致性(图21)。在图5a中数据的频率-时间频谱图的比较展现类似水平的一致，包括在再灌注时的相同的阶跃函数伪像(由于输入到频谱图内的流动数据中的阶跃函数)(图5b、图5c)。来自所公开的器件的数据在峰值流动(图5d-图5f)和闭塞流动(图5g-图5i)期间在时间快照处展示流动信号的加强和消失分别对应于未闭塞流动和闭塞流动。在与对于图5a所描述的程序相同的程序之后而且在具有明显较深的静脉的不同的受验者(男性，23岁)上的一个附加的实验呈现在图5j中。在此，所公开的器件在闭塞期间从静脉捕获一个异常信号(通过红外线证实)，该异常信号几乎完全不存在于LSCI信号中。一系列四个强流动脉冲在闭塞期间在时间400s＜t＜600s期间出现(可能是由于不充足闭塞或通过脉络分流)，如由信号中的四个显著的峰值反应的(图5j)。对同时记录的红外信号的仔细检查揭示了静脉在闭塞周期期间的四个强脉动。个体帧例示了脉动(图5k-图5m)。
[0138] 微血管流动的测量
[0139] 与上文所讨论的大血管应用相反，测量微血管的改变的应用表示相关的但不同的感兴趣区域。对于这些研究，微血管被限定为具有通常＜200μm的直径的这些脉管，即，小动脉、毛细血管和小静脉[39，40]。微血管可能对在平行于皮肤表面的平面中的热传送具有或不具有显著的各向异性影响。使用所公开的器件的实验指示该平行平面中的各向异性在缺少局部大脉管的区域中是相对小的。使用与在此报道中的原理相同的原理，具有针对小动脉规模修改的传感器尺寸和密度的器件设计可以潜在地监控更局部化个体小动脉各向异性。更一般地，微血管各向异性的程度可以是依赖区域-规模的和依赖尺寸-规模的，最终由横跨该器件的面积的净侧向流动确定。在此，关注该致动器和周围的传感器之间的毫米规模各向同性运输的改变。在一个实例中，对前臂(男性，59岁)的手掌表面的局部创伤(表现为“手指拍打”的形式)被用来诱发皮肤划痕症，导致局部微血管系统的血管舒张和组织充血(图6a、图6e)。在“手指拍打”之后测量的LDF灌注单位中的500％-700％的增加(图24)(在拍打区域内且远离该热致动器2cm测量的)证实充血效应。在创伤之前和之后(图6b、图6f)，使用本发明的器件对皮肤表面的局部精确温度测量揭示了由局部血管舒张造成的预期温度增加。各向同性流动将不诱发任何可感知的温差。因此，先前对用于大脉管的血液流动分析的讨论不适用。而是，微血管灌注的改变更改从致动器到皮肤内的热量提取速率。可以在致动器的初始时间动态和饱和温度中容易地观察到此效应。在血管舒张开始之前和之后的测量(图6c、图6g)例示了此效应。在血管舒张之后，该致动器更迅速地达到较低的饱和温差(与扩张之前的时刻比较)，被量化为测量的热扩散率的130％-250％的增加以及测量的热传导率的6％-19％的增加。该致动器的饱和温差随着血管舒张减小，即使皮肤的基础温度由于从该致动器提取热能造成的对流热量转移的增加而增加。在血管舒张之前的各向同性热量分布和在血管舒张之后的各向同性热量分布二者都例示了大血管效应和微血管效应之间的明显差异(图6d，图6h)。
[0140] 一个单独的实验(其中该器件位于指尖上(红外图像，图6i；数据，图6j))例示了对微循环的自然改变的连续测量。对致动器和内环的传感器之间的温度差的分析(平均的)提供了对血液流动的改变得到的热量转移系数的时间动态改变的测量。在此情况下，几个深呼吸可以诱发外周循环的变化(图6j中向下的尖峰，与文献一致)，且所有变化(不论是深呼吸的结果还是其他方式的结果)似乎都被该器件捕获。互相关性数据和相干性数据示出了使用LSCI和本发明的器件的测量之间的极好水平的一致(图25)。
[0141] 脉冲操作模式
[0142] 器件响应中的环境诱发的漂移和功率消耗中的低效率表示对于长期连续监控重要的考量。脉冲热致动模式表示一种解决这些问题的简单策略。以减少的占空比的方式操作致动器的能力导致功率消耗的减少。对长期漂移的益处是更细微的。在连续操作模式中，从致动器的相对侧上的传感器的温度差提取与血液流动相关的信息。对于每个传感器，相关的温度不是绝对值，而是相对于在向该致动器施加功率之后建立的基准的改变。在长期测量中，皮肤温度的局部非均质改变可以由于与由血管诱发的各向异性对流效应无关的原因发生。例如，一个传感器但不是相对的传感器的位置处的局部的、环境诱发的温度改变将影响血液流动的测量。脉冲致动模式通过连续地调整对于每个温度差有效的基准而有效地去除此类型的漂移误差。图7例示了脉冲致动模式在充血响应实验中的使用，类似于对于图5所描述的充血响应实验。如先前通过该器件的透明区域测量的来自该实验的LSCI数据示出了基本流动、闭塞和再灌注的周期(图7b)。热致动器的温度(图7c)(脉冲频率为0.067Hz、具有33％的占空比)例示了通过超薄器件设计和其低热质量所实现的迅速加热速率。脉冲频率不受该致动器限制，而是受热量可以通过皮肤从致动器向传感器转移的速率限制。在该致动器的相对侧上并且沿着静脉的一对传感器的温度差(图7d)揭示了一个0.067Hz的信号，该信号在流动周期(由于由流动诱发的各向异性)期间较强且在闭塞(由于各向异性的损失)期间较弱。注意到，施加到加热器的频率和功率保持固定，使得差分信号的改变不能够由加热的改变引起。图7d中的信号的频率-时间频谱图(图7e)以及在0.067Hz下提取的幅度(图7f)例示了在闭塞期间的改变。脉冲致动的一个缺点是，提取的血液流动信号的时间分辨率低于连续操作模式中可能的时间分辨率。此限制由每个脉冲必须足够长以诱发周围的传感器的可测量的温度改变的事实产生，该事实将有效最大采样速率减少到与脉冲速率相当的值。减少脉冲的持续时间导致减小的信号幅度和测量精度的对应降低，但是具有提高的时间分辨率。在实践中，0.05–0.1Hz的脉冲频率生成在保持在用于感觉的阈值以下的热致动水平处的合理的信号。33％的占空比在脉冲之间提供了足够的时间用于致动器返回到皮肤的基准温度。一个对于连续致动模式和脉冲致动模式二者的对照实验(在该实验中，用热烙铁尖端(通过65℃的烙铁尖端的接近而在传感器读数中诱发～10℃的误差)在个体传感器附近施加局部加热诱发变化性)导致与连续模式相比，脉冲模式测量的流动中的误差的平均5×的减少。
[0143] 讨论
[0144] 在此呈现的器件提供了一种可穿戴的、连续的、非侵入性测量到皮肤的大血管系统和微血管系统的局部血液流动的途径。这些能力由消除了致动器/检测器和血液之间的相对运动、使热载荷对皮肤的影响最小化并且在穿戴和测量期间避免了压力的任何外部施加的材料和设计产生。在固定化环境中，与已建立的商业光学工具的比较验证了测量的准确度。该器件对特定脉管的流动灵敏度依赖于诸多参数，诸如，脉管深度和脉管半径、流动速率状态以及周围的组织成分，并且可以用对器件几何结构的改变修改。认识到这些潜在变化并且基于在此的实验结果和FEA结果，发现大血管检测极限的一般指导准则是深度达2mm的脉管中的流动(灵敏度随着深度减小而增加)、0.1mm/s–100mm/s的流动速率(ΔT是传感器噪声的标准偏差的至少3×，记住每单位流动改变的热改变的程度和方向依赖于流动速率)和低至0.25mm的脉管半径(灵敏度随着半径增加而增加)。对大血管流动的灵敏度高度依赖于皮肤位置，尽管本发明的结果指示在指尖上的LSCI的灵敏度附近(～50％)的灵敏度，且本发明的器件不需要LSCI所需的固定化。对器件几何结构的改变将导致这些灵敏度范围的改变，允许针对特定的身体结构(anatomy)定制器件设计。
[0145] 此类器件适于使用已建立的微制造程序进行低成本、大批量生产，从而暗示在临床环境和家庭环境中广泛使用的潜能。感兴趣的应用包括监控近表面血液流动作为血管健康的指标，特别是在具有血管相关联的病理的疾病中，如原发性成分或继发性成分，即，动脉粥样硬化、镰状细胞性贫血、糖尿病、慢性肾脏疾病以及血管炎，且更广泛地作为用于临床研究的工具。此技术还具有连续监控由于由创伤、环境暴露(例如，太阳灼伤、冻伤(冻疮))以及涉及局部血液流动停滞、不足、逆向流动以及血管舒张或血管收缩的现象诱发的炎症造成的局部微循环改变的效用；且还具有长期监控导致外周血液流动和组织灌注的变更的慢性疾病的效用。此外，此类型的器件的柔性的、可拉伸的形式也适用于直接在内部器官上使用，作为与可植入器件、体内诊断、外科手术工具或其他疗法集成的元件。
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[0187] 材料和方法
[0188] 研究设计
[0189] 此研究被设计成测试基于构建可拉伸的、柔性的电子器件的最新技术进展的概念，以可穿戴的非侵入性方式穿过皮肤测量血液流动信号的可行性。这样，选择实验以用几个不同的应用示出概念的证明。在开发技术平台之后，设计具体实验程序以示出器件的概念和可行性，该实验程序将在下文详细说明。不从器件血液流动读数排除任何数据点。所有受验者都是健康的志愿者。人类受验者被登记在由美国国家心肺血液研究所的机构审查委员会(clinicaltrials.gov标示符NCT01441141)批准的NIH研究协议和特定大学批准的(亚利桑那大学)志愿者协议上。在解释研究的性质和可能的结果之后，受验者提供书面知情同意。
[0190] 统计分析
[0191] 所有随着时间显示数据的图表(对于所公开的器件和对于LSCI)已经经过5s邻近平均平滑滤波以改善数据的显示。在热传导率和热扩散率的具体值被报道的情况下，它们被报道为12个个体传感器元件测量的平均+/-标准偏差，其中最低的2个值和最高的2个值(来自16个传感器的阵列)已经被系统地排除以考虑由于体毛造成的潜在局部误差。温度和流场的空间颜色映射是通过实验数据的三次插值(MATLAB，MathWorks，美国)确定的。统计相关性图表是通过表皮器件数据和LSCI数据之间的数值时间同步(MATLAB)实现的。
[0192] 表皮器件的制造
[0193] 详细的制造步骤呈现在补充材料中。制造首先将3”Si晶圆涂覆有600nm的聚(甲基丙烯酸甲酯)层，随后涂覆1.5μm的聚酰亚胺。对通过电子束蒸发沉积的双层的Cr(6nm)/Au(100nm)的光刻图案化限定感测元件/加热元件。光刻图案化的第二多层的Ti(10nm)/Cu(550nm)/Ti(20nm)/Au(25nm)形成到感测元件/加热元件以及用于外部电连接的非氧化键合位置的连接。第二层的聚酰亚胺(1.5μm)将所述感测元件/加热元件放置在中性机械平面中，并且提供电绝缘和机械应变隔离。聚酰亚胺的反应性离子蚀刻限定该阵列的网格布局并且暴露键合位置。水溶性胶带(3M，美国)实现从该Si晶圆去除该网格布局，以暴露其后表面用于通过电子束蒸发沉积Ti(3nm)/SiO2(30nm)。向旋涂于玻璃载片上的薄硅树脂层(5μm；Ecoflex，Smooth-On，美国)的转移(该玻璃载片被表面处理以减少硅树脂的附着力)导致强键合的形成，这是由于SiO2和硅树脂上暴露的羟基基团之间的缩合反应。沉浸在温水中允许该胶带的去除。用热量和压力键合到接触衬垫外周处的薄的(100μm)、柔性的、传导性电缆用作与外部电子器件的连接。最后一层硅树脂层(～40μm)与医用胶带(3M，美国)的框架结合提供足够的机械支撑，以允许单个器件的重复使用(数百次)。
[0194] 用于表皮器件的数据采集
[0195] 数据采集通过集成到移动性手提箱内的USB接口控制电子器件的定制系统(图27B)发生。全系统由一个精密DC电流源(6220，Keithley Instruments，美国)、两个22位USB供电的数字万用表(USB-4065，National Instruments，美国)以及两个电压隔离机械继电器开关矩阵(U802，Ledgestone Technologies，美国)组成。布线图呈现在图27A中，其中S10是中心热致动器且S1-S9、S11-S16是周围的传感器。周围的传感器网络共用一个公共接地路径，而该热致动器(S10)独立地接线。所述继电器由集成到U802平台内的微控制器控制。
此设置允许三个一般操作模式：1)为了映射温度，通过相关继电器的打开和关闭，可以通过DMM1对每个传感器元件的电阻顺次地采样。在此情况下，DMM1提供0.1mA的DC探测电流并且记录所述电阻。所述继电器被控制以使得，DMM2在一个传感器上取得一个电阻记录，并且然后切换到下一个传感器用于取得一个记录等，遍及整个阵列。0.015s的DMM孔径时间(aperture time)和0.001s的稳定时间导致每个传感器的～2Hz的采样速率，具有～0.01K的分辨率。2)为了对每个传感器的局部热传导率和热扩散率迅速地采样，如在图2C中所描述的，从Keithley 6220顺次地为每个传感器供应2mA的电流，每个传感器供应两秒。通过DMM2记录来自Keithley 6220的电压，DMM2允许计算在致动期间电阻随时间的改变。继电器设置允许与DMM1电路隔离，以及每个元件的顺次致动。0.005s的孔径时间和0.005s的稳定时间提供了对于分析充足的采样速率(100Hz)。3)为了映射随时间的热传送，如对于血液流动测量所进行的，该热致动器从Keithley 6220接收连续的电流输入(2mA)。同时地，以对于模式1)所描述的相同方式通过DMM1对传感器电阻采样，但这次不对S10(该中心致动器)采样。通过DMM2读取致动器电压。继电器电路允许将S10-Keithley-DMM2电路与传感器阵列-DMM1电路隔离。
此设置允许三个一般操作模式：1)为了映射温度，通过相关继电器的打开和关闭，可以通过DMM1对每个传感器元件的电阻顺次地采样。在此情况下，DMM1提供0.1mA的DC探测电流并且记录所述电阻。所述继电器被控制以使得，DMM2在一个传感器上取得一个电阻记录，并且然后切换到下一个传感器用于取得一个记录等，遍及整个阵列。0.015s的DMM孔径时间(aperture time)和0.001s的稳定时间导致每个传感器的～2Hz的采样速率，具有～0.01K的分辨率。2)为了对每个传感器的局部热传导率和热扩散率迅速地采样，如在图2C中所描述的，从Keithley 6220顺次地为每个传感器供应2mA的电流，每个传感器供应两秒。通过DMM2记录来自Keithley 6220的电压，DMM2允许计算在致动期间电阻随时间的改变。继电器设置允许与DMM1电路隔离，以及每个元件的顺次致动。0.005s的孔径时间和0.005s的稳定时间提供了对于分析充足的采样速率(100Hz)。3)为了映射随时间的热传送，如对于血液流动测量所进行的，该热致动器从Keithley 6220接收连续的电流输入(2mA)。同时地，以对于模式1)所描述的相同方式通过DMM1对传感器电阻采样，但这次不对S10(该中心致动器)采样。通过DMM2读取致动器电压。继电器电路允许将S10-Keithley-DMM2电路与传感器阵列-DMM1电路隔离。
[0196] 数学建模
[0197] 用于图2A和图2B中的模型系统的能量守恒是：
[0198]
[0199] 其中对于流体(血液)，λ＝λf，ρ＝ρf，c＝cf，对于固体(组织)λ＝λs，ρ＝ρs和c＝cs。通过FEA数值地求解此方程式。量纲分析连同边界条件给出了归一化温度对血管的血液流动速度v、半径R和深度h以及其他几何参数和材料参数的依赖性，即，
[0200]
[0201] 它的稳态值是时间t接近无穷大的极限，这导出方程式2。图10和图11示出的是，ΔT/ΔTsteady近似独立于在它们生理范围内的脉管半径R和流动速度v，这然后导出方程式1。
[0202] 大血管流动测试
[0203] 用棉签的局部静脉闭塞(图3)
[0204] 图3(A-C)：一名志愿者(男性，27岁)斜躺在椅子上，其中他的左前臂放置在扶手上。将表皮器件放置在腕的掌侧上，其中该热致动器居中在一个近表面静脉之上，如通过视觉检查(图12中指示的位置)识别的。红外摄像机和激光散斑对比成像器二者都被定位成距该表皮器件31cm。指示受验者放松，且器件测量在t＝0时开始。在t＝30s时，开始向该热致动器连续地施加2mA的电流。在t＝330s时，使用握在研究者的手中的棉签向皮肤施加轻轻的压力(在静脉上方，距表皮热致动器的远端1cm；图3A的第二面板中示出的位置)。在t＝390s时，释放压力。在t＝450s时，远离该致动器1cm以相同的方式施加压力，但是现在在相对于该致动器按顺时针方向旋转45°的位置。在t＝510s时释放压力。60s有压力、60秒无压力的此过程被重复总共8次，其中每个位置相对于先前的位置按顺时针方向旋转45°。相对于最初位置成270°的一个位置被跳过，且最终位置与最初位置相同。热致动在t＝1290s时结束。
[0205] 图3(D-F)：对照实验以相同的方式发生，但是其中该器件被放置在手掌前臂的不具有显著可视的静脉的区域(图12中指示的位置)上。
[0206] 自然振荡的扩展测试(图4)
[0207] 一名志愿者(男性，27岁)斜躺在椅子上，其中他的左前臂放置在扶手上。该表皮器件、红外摄像机和激光散斑对比成像器以与用于先前的用棉签的局部静脉闭塞的方式相同的方式定位。在t＝0时，关掉室内灯且指示该受验者放松。在t＝30s时，开始向该热致动器连续地施加2mA的电流。热致动在t＝2430s时结束。
[0208] 反应性充血测试(图5和图7)
[0209] 图5(A-I)：一名志愿者(男性，27岁)斜躺在椅子上，其中他的左前臂放置在扶手上。该表皮器件、红外摄像机和激光散斑对比成像器以与用于先前的用棉签的局部静脉闭塞的方式相同的方式定位。压力袖带被应用到左二头肌区域。在t＝0时，关掉室内灯且指示该受验者放松。在t＝30s时，开始向该热致动器连续地施加2mA的电流。在t＝330s时，向该压力袖带施加200mmHg的压力。在t＝630s时开始以4mmHg/s的释放速率从该袖带释放压力。记录持续直到t＝1200s为止。
[0210] 图5(J-M)：通过一名不同的志愿者(男性，23岁)的相同实验。该表皮器件被放置在一个皮肤位置处，该皮肤位置通过光学静脉成像器(VeinViewer Flex,Christie Medical Holdings Inc.，美国)被识别为在手掌前臂上的一个静脉之上。
[0211] 图7：与图5(A-I)的志愿者相同的志愿者和与对于图5(A-I)进行的程序相同的程序，不同之处在于，闭塞在t＝400s时开始，闭塞在t＝700s时结束，且记录在t＝900s时结束。用2mA的电流以0.067Hz和33％的占空比向该致动器施加脉冲。
[0212] 微血管流动测试
[0213] 拍打诱发的皮肤划痕症以及相关联的充血(图6，A-H)
[0214] 一名志愿者(男性，59岁)坐在椅子上，其中他的左前臂放置在一个桌子上。该表皮器件被放置在前臂的掌侧的不具有任何局部的、在视觉上突出的静脉的区域上。在t＝0时，用该表皮器件开始温度测量。在t＝30s时，开始向热致动器连续地施加2mA的电流。热致动在t＝330s时结束。温度记录持续直到t＝510s为止。在第一组记录之后，该志愿者使用他的右手来以单个迅速手指拍打的形式向他的左前臂上的测量位置施加创伤。在该拍打之后近似120s将该器件施加到相同的位置，并且再次进行相同的表皮器件测量程序。
[0215] 指间上的微循环(图6，I和J)
[0216] 一名志愿者(男性，27岁)斜躺在椅子上，其中他的前臂放置在扶手上。该表皮器件被放置在左手上的中指的最远端位的掌侧上。红外摄像机和激光散斑对比成像器被放置成距指尖31cm。在t＝0时，关掉室内灯且指示受验者放松。在t＝30s时，开始向热致动器连续地施加2mA的电流。在t＝330s时，指示该受验者深深地吸气。在t＝375s时，指示该受验者呼气，且然后正常呼吸。在t＝510s和t＝690s时，再次指示该受验者吸气并且保持45s。记录持续直到t＝800s为止。
[0217] 补充材料：用于对大血管血液流动和微血管血液流动的非侵入性、精确且连续的监控的表皮器件
[0218] 补充方法：器件制造
[0219] 制备聚合物基本层
[0220] 1.清洁3”的Si晶圆(丙酮，IPA->在110℃干燥5分钟)。
[0221] 2.用PMMA(聚(甲基丙烯酸甲酯)495A6(Microchem))旋涂，以3,000rpm旋转30s。
[0222] 3在180℃退火2min。
[0224] 5.在110℃退火30s。
[0225] 6.在150℃退火5min。
[0226] 7.在250℃在真空下退火1hr。
[0227] 沉积第一金属化层
[0228] 8.通过电子束蒸发沉积6/100nm Cr/Au。
[0229] 9.用365nm光学光刻通过氧化铁掩膜(Karl Suss MJB3)使光刻胶图案化(PR；Clariant AZ5214,3000rpm,30s)。
[0230] 在水基显影剂(MIF 327)中显影
[0231] 10.用TFA Au蚀刻剂(Transene)蚀刻Au。
[0232] 11.用CR-7Cr掩膜蚀刻剂(Cyantek)蚀刻Cr。
[0233] 12.用AZ 400-T剥离器去除PR。
[0234] 13.在150℃干燥5min。
[0235] 沉积第二金属化层
[0236] 14.通过电子束蒸发沉积10/550/20/25nm Ti/Cu/Ti/Au。
[0237] 15.使PR AZ5214图案化。
[0238] 16.用TFA Au蚀刻剂蚀刻Au。
[0239] 17.用6:1缓冲氧化物蚀刻剂蚀刻Ti。
[0240] 18.用CE-100蚀刻剂(Transene)蚀刻Cu。
[0241] 19.用6:1缓冲氧化物蚀刻剂蚀刻Ti。
[0242] 20去除PR w/丙酮，IPA冲洗。
[0243] 21.在150℃干燥5min。
[0244] 隔离整个器件
[0245] 22.用PI旋涂，以4,000rpm旋转30s。
[0246] 23.在110℃退火30s。
[0247] 24.在150℃退火5min。
[0248] 25.在250℃在真空下退火1hr。
[0249] 26.用365nm光学光刻通过氧化铁掩膜(Karl Suss MJB3)使光刻胶图案化(PR；Clariant AZ4620,3000rpm,30s)。
[0250] 在水基显影剂(AZ 400K:水，1:3稀释的AZ 400K)中显影
[0251] 27.反应性离子蚀刻(50mTorr，80sccm O2，200W，30min)。
[0252] 释放和转移
[0253] 28.通过沉浸在热丙酮(60℃)中5min来释放器件。
[0254] 29.用水溶性胶带(Wave Solder Tape，5414，3M)去除器件。
[0255] 30.通过电子束蒸发将3/30nm Ti/SiO2沉积到水溶性胶带上的器件上。
[0256] 31.用宽带UV光使涂覆在硅烷化玻璃载片上的～10μm硅树脂片材(Ecoflex，Smooth-on Co.)曝光5min。
[0257] 32.将带有器件的水溶性胶带施加到曝光的硅树脂片材。
[0258] 33.沉浸在温水中以使胶带溶解。
[0259] 34.快速沉浸在铬掩膜蚀刻剂中以去除全部剩余残渣。
[0260] 35.使用热烙铁用强有力的压力键合薄的、柔性的电缆(Elform,HST-9805-210)。
[0261] 36.通过刮片施加附加的硅树脂(10-100μm)。
[0262] 37.施加硅树脂医用胶带框架(Ease Release Tape，3M)(可选的，用于鲁棒的重复的单个器件应用)
[0263] 38.将器件从玻璃载片去除。
[0264] 实施例2：用于皮肤的温度特性和热传送特性的定量成像的表皮光子器件
[0265] 皮肤的温度属性和热传送属性的精确表征可以产生与皮肤生理学中的临床医学和基础研究关联的重要信息。在此，介绍了如下一种超薄的、皮肤般顺从的或‘表皮的’光子器件，该光子器件将比色温度指示器与无线可拉伸的电子器件结合用于当该光子器件被柔和地层压在皮肤表面上时进行精确的热测量。传感器利用被图案化成薄弹性体衬底上的大规模像素化阵列的热致变色液晶(TLC)：所述电子器件提供用于通过射频(RF)信号受控的局部加热的手段。用于提取用数字摄像机从这些器件记录的颜色图案的算法以及用于使结果与皮肤表面附近的基本热处理关联的计算工具向得到的数据增添定量值。应用实施例包括皮肤温度的具有毫开尔文精度和亚毫米空间分辨率的非侵入性空间映射。血液流动的反应性充血评估中的实例和水化作用分析中的实例分别建立了与心血管健康和皮肤护理的关联性。
[0266] 皮肤温度的空间-时间成像作为乳房X线照相术的辅助筛查工具提供了用于乳腺癌和其他并发症的检测的实验研究价值1-3。所需的毫开尔文水平的精度和毫米量级分辨率最通常利用精密的红外数字成像摄像机实现。然而，这样的技术的广泛采用受高资本成本、运动伪像以及不能够在临床环境或实验室环境外使用的限制。其他低成本热像技术早已被利用于深静脉血栓形成4-7、乳腺癌8-10、脊髓根综合症11,12、慢性背痛13以及甚至肺病诊断14的潜在筛查。最近的工作15,16展示的是，电子温度映射器件可以被构造成超薄的、软的且顺从的形式，由于所述电子温度映射器件的物理特性与皮肤本身的物理特性的类似性，因此所述形式有时被称为“表皮”形式。这些系统提供了令人印象深刻的能力，绕开红外摄像机的许多限制，而仅提供适度的空间分辨率和成像保真度，受处理大传感器阵列所需要的多路复用系统限制。无系留的(untethered)、无线操作也需要数据传输部件和功率源。具有前所未有的功能和舒适度的、可以监控穿戴者的至关重要的健康信号的其他可拉伸的智能皮肤器件已经被深入地研究了17-26。在此，介绍了一种将比色读出和射频致动结合用于精确映射皮肤的热特性的简单替代方案。传感器利用在薄的弹性体衬底上图案化成大规模像素化阵列的热致变色液晶(TLC)。协同整合(co-integration)电子器件提供了一种用于通过RF信号进行受控局部加热以不仅使能温度的映射而且实现固有热本构属性的手段。不具有电子器件的不可渗透水的、非可拉伸的厚塑料鞘(sheath)内的均匀的TLC层已经被开发用于皮肤热像27-29，但是不具有充分良好地共形到皮肤的弧形的、有纹理的表面用于准确、可重现的测量的能力。这样的器件也妨碍了经表皮的水损失。它们热加载于皮肤，且在皮肤界面处引起刺激，从而防止在长时间周期内以连续模式可靠地、准确地评测或使用。热致变色纺织品可用于美容目的和时尚目的30-32，但是它们不能够维持与皮肤的紧密接触以及使用已知的热致变色染料用于精确温度评测的有限能力防止了它们在在此设想的多种应用中的使用。在此报道的器件不仅避免了这些缺点，而且它们也允许通过分析在集成的RF部件的操作期间获得的空间-时间图像来精确地测量热传导率和热扩散率。常规的数字摄像机和RF传输系统实现以超过使皮肤上的温度变化和热属性变化成像所需要的分辨率的分辨率来同时读出数千个像素。表皮形式诱发对皮肤的自然机械属性和热属性的最小微扰。在此实施例中呈现的结果建立了用于电有源表皮TLC(e-TLC)器件和电无源表皮TLC(e-TLC)器件的材料学基本方面、机械学基本方面和热物理学基本方面，包括用于从颜色数字图像提取精确的、校准的数据的算法。血液流动的反应性充血评估(因为它与心血管健康有关)和水化作用分析(因为它与皮肤护理有关)中的实例提供了在临床上有意义的测试中的使用的两个实施例。
[0267] e-TLC热成像器使用一种多层设计，该多层设计包括(1)一个薄的(20μm)黑色弹性体隔膜作为机械支撑和用于TLC材料的准确比色评测的不透明背景，(2)一个TLC圆点阵列(即，像素，具有25μm的厚度，以及250μm或500μm的直径，间隔开250μm或500μm)，和一个用于校准的可选的具有固定颜色的散置的圆点阵列(具有25μm的厚度，400μm的直径，间隔开600μm)，二者都通过转移印刷被递送到该黑色弹性体的表面，(3)一个薄的(30μm)用于包封的透明弹性体的保护层以及(4)以薄的、可拉伸的配置安装在黑色表面上的可选的电子器件用于随后所描述的有源功能(细节呈现在图34和补充说明1中)。TLC材料由微包封的手性向列型液晶构成。随着温度增加，在几度的范围内，相从结晶固体相变化到近晶相、胆甾相且17,18
最后变化到各向同性液体相，这由化学性质决定 。在胆甾相中，从TLC像素反射的光跨越由与液晶组件的相位相干相互作用限定的窄波长范围。温度的增加减小节距，从而导致此反射光的峰值波长的蓝移。此行为提供了比色光学读出的基础。其他相不具有分子平面的手性向列型定向并且因此不对反射产生任何强波长依赖性。TLC和校准像素的小尺寸和大间距连同衬底、包封层和电子器件的低模量属性、弹性属性在整个e-TLC系统中产生软的、顺从的结构。这些属性产生非常适合于安装在皮肤上的器件。
最后变化到各向同性液体相，这由化学性质决定 。在胆甾相中，从TLC像素反射的光跨越由与液晶组件的相位相干相互作用限定的窄波长范围。温度的增加减小节距，从而导致此反射光的峰值波长的蓝移。此行为提供了比色光学读出的基础。其他相不具有分子平面的手性向列型定向并且因此不对反射产生任何强波长依赖性。TLC和校准像素的小尺寸和大间距连同衬底、包封层和电子器件的低模量属性、弹性属性在整个e-TLC系统中产生软的、顺从的结构。这些属性产生非常适合于安装在皮肤上的器件。
[0268] 图28a示出了当被扭曲且用适度加热的棒温柔地捅时在前臂的皮肤上的e-TLC。由该器件的低有效模量和小厚度产生的低界面应力仅通过范德瓦尔斯交互作用实现充足的粘附。独立式器件在其自身重量下的崩溃(如在右帧中)提供了这些机械特性的定性证据。图28b示出了e-TLC器件的一对放大图像；在底部的那些器件包括由无毒丙烯酸基(有机颜料和丙烯酸聚合物的水分散体，Createx)中的红色染料、绿色染料和蓝色染料组成的散置颜色校准像素。放置在手的背部的弧形表面上的此后一种类型的完整器件呈现在图28c中。
如先前提及的，黑色弹性体衬底的背面提供了一个用于可拉伸的电子器件的安装位置。图
28d中的图像示出了具有以此方式集成用于远程递送受控水平的热量的无线系统的e-TLC器件的一个实施例。折叠的配置揭示了该蛇形天线结构的一部分(插图)。此系统的表现为三维有限元分析(3D-FEA)的形式的一个例示呈现在图28e中。天线捕获入射的RF能量，以为一个焦耳加热元件供电(插图，图28e)。结果提供了明确限定的局部温度增加，如图28f的TLC像素中的颜色图案和图28g的红外图像中揭示的。如随后所描述的，在这样的条件下来自测量的结果允许确定皮肤的热传导率和热扩散率。
如先前提及的，黑色弹性体衬底的背面提供了一个用于可拉伸的电子器件的安装位置。图
28d中的图像示出了具有以此方式集成用于远程递送受控水平的热量的无线系统的e-TLC器件的一个实施例。折叠的配置揭示了该蛇形天线结构的一部分(插图)。此系统的表现为三维有限元分析(3D-FEA)的形式的一个例示呈现在图28e中。天线捕获入射的RF能量，以为一个焦耳加热元件供电(插图，图28e)。结果提供了明确限定的局部温度增加，如图28f的TLC像素中的颜色图案和图28g的红外图像中揭示的。如随后所描述的，在这样的条件下来自测量的结果允许确定皮肤的热传导率和热扩散率。
[0269] 一个关键设计目标是生产诱发对皮肤的最小微扰从而避免刺激、增强可穿戴性并且确保准确测量能力的e-TLC系统。机械属性和热属性在此背景下是特别重要的。对前者的实验研究和理论研究揭示了在大范围的应变内的低模量、弹性特性。图29a示出了在静态单轴测试下e-TLC器件的应力/应变响应。结果与3D-FEA的预测相当一致。特别是，TLC像素(～221MPa)和弹性体衬底(～131MPa)产生仅比与裸弹性体相关联的固有值稍大(16％-35％)并且与表皮本身的有效模量相当的有效模量(～152kPa和178kPa，分别来自3D-FEA和实验)。TLC像素甚至在极端拉伸(例如，200％)下经历超低应变(例如，＜2％)，如图29b中示出的。TLC像素的可忽略的变形，如在实验和FEA(图29b)中观察到的，允许机械学的简单的、但定量准确的解析解的近似值(参见补充说明2和图35a)。这些器件的厚度、抗弯刚度、有效模量和可拉伸性分别是50μm、3.0nN·m、178kPa和超过200％；这些特性优于具有～125μm、
570,000nN·m、3.3GPa和～5％的对应属性的典型的、商业可得的TLC片材(Hallcrest)的特性。所述差异在对于在皮肤上部署重要的定性水平上是显著的。特别是，集合机械特性允许在很大程度上不受约束的皮肤自然运动，包括甚至在挑战性区域(诸如，膝和肘)中起皱纹和拉伸。校准像素的添加减少可拉伸性且增加模量(图35b)，但是保持超过表皮可以容忍的弹性应变水平(线性响应于多达15％的张力应变，非线性响应于30％的张力应变，且在张力应变＞30％时断裂35)的弹性应变水平(50％)。纳入一个无线电子加热系统进一步减少可接近的应变，但是具有将近20％的弹性可拉伸性，其对于许多应用是有用的(参见图36)36,37。
尽管该天线的特性随着机械变形改变，实验指示单轴拉伸(多达50％)不中断总体功能或功率采集的效率(参见图37)；弯曲仅略微减小该效率。
570,000nN·m、3.3GPa和～5％的对应属性的典型的、商业可得的TLC片材(Hallcrest)的特性。所述差异在对于在皮肤上部署重要的定性水平上是显著的。特别是，集合机械特性允许在很大程度上不受约束的皮肤自然运动，包括甚至在挑战性区域(诸如，膝和肘)中起皱纹和拉伸。校准像素的添加减少可拉伸性且增加模量(图35b)，但是保持超过表皮可以容忍的弹性应变水平(线性响应于多达15％的张力应变，非线性响应于30％的张力应变，且在张力应变＞30％时断裂35)的弹性应变水平(50％)。纳入一个无线电子加热系统进一步减少可接近的应变，但是具有将近20％的弹性可拉伸性，其对于许多应用是有用的(参见图36)36,37。
尽管该天线的特性随着机械变形改变，实验指示单轴拉伸(多达50％)不中断总体功能或功率采集的效率(参见图37)；弯曲仅略微减小该效率。
[0270] 所述系统的热特性限定了皮肤上的热载荷以及总体时间响应。对于有源e-TLC器-2 -1件，每单位面积的热质量是～7.7mJ·cm ·K (补充说明3)。该值对应于～20μm的皮肤厚度的等同物，即，仅为表皮本身的厚度的25％22。对e-TLC器件和FeverscanTM条带器件(补充说明4和图38)的水蒸气渗透性测试揭示的是，e-TLC器件为在皮肤上操作提供了轻微的水分阻挡。减小该器件的厚度使水渗透增加，如预期的(参见图38b)。附加的增加可以通过微观结构(即，引入孔(hole)阵列或气孔(pore)阵列)实现。小热质量和高水渗透性使由该器件的存在所诱发的皮肤温度和水化程度的改变最小化。在前臂上邻近一个e-TLC和直接在它下面用红外摄像机测量的温度(图39a-c)示出了最小差异。该装置对皮肤水化的影响(图
39d-e)也很小。在良好水化的皮肤上(～35)安装的80μm厚的e-TLC在3个小时之后导致水化TM
作用的小百分比增加(7.5％)。对于在其他方面相同的一组测试条件，Feverscan 条带导致～100％的水化增加。为了监控瞬态过程，该系统的时间响应是重要的。对于在此研究的几何结构和材料，e-TLC器件的响应时间由黑色弹性体衬底的厚度和热属性决定。瞬态测量揭示了小于～30ms的响应时间(补充说明5)，与使用分析模型(图40)获得的估计一致。对于大多数TLC材料，固有切换时间是～3-10ms39-42。
39d-e)也很小。在良好水化的皮肤上(～35)安装的80μm厚的e-TLC在3个小时之后导致水化TM
作用的小百分比增加(7.5％)。对于在其他方面相同的一组测试条件，Feverscan 条带导致～100％的水化增加。为了监控瞬态过程，该系统的时间响应是重要的。对于在此研究的几何结构和材料，e-TLC器件的响应时间由黑色弹性体衬底的厚度和热属性决定。瞬态测量揭示了小于～30ms的响应时间(补充说明5)，与使用分析模型(图40)获得的估计一致。对于大多数TLC材料，固有切换时间是～3-10ms39-42。
[0271] TLC材料对32℃-39℃之间的温度改变的稳态响应的反射模式光谱表征(Zeiss Axio Observer D1)示出了期望的行为，如图30a中的。通过接下来描述的适当校准，从当e-TLC器件被保持在标称恒定温度下时使用典型的数字摄像机(Canon 5D Mark II)确定的色调值和饱和度值提取的温度在760s的测量时间上显示出～30mK的标准偏差。此值与从用红外摄像机同时确定的温度读数观察到的值(～50mK)(图30b)相当。在这些实验条件下，测量精度则是至少±50mK。从在校准像素处记录的颜色(红色，绿色，蓝色)的分析提取的等同温度示出了具有类似量级的波动，如在图30c中总结的。这些观察表明图像捕获和颜色分析的过程使与红外摄像机的精度水平相当的精度水平成为可能，而不受TLC的物理学的限制。关于温度提取的详细校准绘图和信息呈现在图41中。
[0272] 对从数字摄像机获得的色调/饱和度/明度数据的分析表示最简单且最直接的分析方法。然而，基于计算机视觉技术的复杂算法不仅有利于颜色确定，而且有利于完整的e-TLC器件的全像素化分析。图30d例示了利用计算机视觉代码(OpenCV)的过程的一个实施例，在该过程中，一个由7×7像素阵列组成的e-TLC器件的图像经历一组颜色提取和数据变换步骤(细节在补充说明6中)。高斯滤波器首先通过平滑化减少噪声，以产生灰度渲染，用于与补偿照明非均匀性的自适应阈值一起使用。输出是在明亮区域处含有值“1”且在其他区域含有值“0”的二进制掩码。两步腐蚀(erode)/膨胀过程消除了由缺陷引起的小散斑。完整的轮廓列表可以是从此“清洁”图像提取的，在该“清洁”图像中，每个轮廓界定阵列中的单个像素。封闭圆圈函数使用所述轮廓作为输入以限定像素位置，用于从原始的、未经处理的图像提取颜色信息。使以此方式提取的色调值和饱和度值与用红外摄像机评测的温度相关的典型校准呈现在图30e中。使用色调/饱和度/明度(HSV)颜色空间代替红色/绿色/蓝色(RGB)的最大优点是，颜色信息仅被编码在两个(色调和饱和度)通道而不是三个(红色，绿色和蓝色)通道中。这两个值相对能复原照明水平的改变，因为那个信息被单独地存储在明度信号内。任何可能的色调/饱和度组合可以由极坐标中的一个点表示，在极坐标中径向坐标对应于饱和度且角坐标对应于色调。用对应色调着色的圆点标记校准集的位置。这些点通过二维线性拟合来限定温度校准表面。结果允许任何色调/饱和度组合被指派到一个温度值，如在绘图中使用一个颜色梯度指示的。
[0273] 此过程的规模化使用被总结在图30f中。在此，在腕的近表面静脉所位于的一部分上的全e-TLC器件揭示表皮的温度的对应变化。横跨该e-TLC的色调值产生以高空间分辨率反映血管的三维温度等高线图(图30g)。与用红外摄像机在相同区域中测量的温度分布的直接比较(图30h)展现出极好的一致性。从在由图30g、图30h中的红色虚线指示的位置处的这两组结果提取的温度的绘图呈现在图30i中。这些结果表明，在不需要昂贵的红外摄像机系统的情况下，在应用(诸如，用于深静脉血栓形成的筛查)中e-TLC系统用于映射血管分布的适合性。
[0274] 在这样的实际情况中，光照条件可以强烈地影响温度确定的精度和准确度43-46。特别是，色调和饱和度依赖于用于照明所使用的光源的类型。颜色校准像素提供了一种补偿这样的影响的手段，因为它们的已知颜色以与TLC相同的方式受光照影响。因此，应该能够开发考虑这些校准像素的表观颜色中的移位并且产生一组可以恢复它们的实际的已知颜色的数值补偿的算法。将相同的补偿应用到TLC像素将用作在一些合理范围内独立于照明条件的温度评测过程的基础。三个不同的照明条件的效果呈现在图31中。横跨整个器件散置的红色校准像素、绿色校准像素和蓝色校准像素存在于此有源e-TLC样本中。图31a呈现了该器件的一个图像，具有指示TLC像素的位置的圆圈。一个焦耳加热元件存在于中心区域中。荧光的、发光二极管(LED)和卤素(图31c-图31e)光源提供了众多实际实施例。对应的温度校准数据呈现在图31b中。圆圈对应于在不同温度下记录的TLC像素的色调/饱和度值，以针对特定光源限定校准拟合。星形描绘照明对校准像素的颜色的影响。红色校准像素、绿色校准像素和蓝色校准像素分别位于～5°、～100°和～240°处。因为这些颜色是已知的，所以来自它们的数据对于任何给定光照条件都允许提取补偿因素。将结果应用到TLC像素的测量显著地降低了温度检测过程对照明源的灵敏度。图31f呈现了在焦耳元件被激活时沿着穿过中心区域的线评测的计算温度。全部三个照明源的结果是相当的。为了展示适当校准的重要性，图31g总结了利用荧光温度拟合在此调查研究的所有照明条件的数据。显著的差异出现，如由于卤素源和LED源的不同颜色温度而可以预期的。所得到的温度读数的差异不仅反应在温度最大值中，而且反应在温度曲线、形状和噪声水平中，温度曲线、形状和噪声水平再次强调适当校准的重要性和用于补偿方法的潜能。
[0275] 如由图31中的有源e-TLC结果表明的，局部焦耳加热元件实现附加的测量能力。特别是，在此加热器附近的位置处温度的空间变化和时间变化可以与热模型一起使用，以提取皮肤的热传导率和热扩散率。几℃的温度增加足以用于准确评测。可以通过将测量的温度稳态分布与轴对称热传导模型(参见补充说明7)比较来确定热传导率(k)。基于此模型的计算表明温度(Tsensor-layer)中随着1/r而变化(除中心传感器以外)的空间衰减，其可以被写成
[0276]
[0277] 其中r是与加热源的距离，Q是由焦耳加热元件生成的热量，且T∞是周围空气的温度。一个实施例呈现在图32a中，其中细节在图42a、图42b、图42e中。可以通过具有已知属性的材料的测量来执行校正(图32b)。图32c指示用一个有源e-TLC评测的皮肤的热传导率和用依赖于电阻的湿度计(Delfin MoistureMeterSC)确定的水化水平之间的极好对应。k的定量值落入与通过皮下热电偶和高速辐射计等确定的文献值一致的范围内31。通过将该加热元件简化为一个在时间t＝0时接通的点加热源，瞬态温度变化可以被解析地求出为(参见补充说明8)
[0278]
[0279] 其中α是皮肤的热扩散率，且erfc(x)是余误差函数(complementary error function)。因此，与焦耳加热元件的激活或停用相关联的瞬态温度数据可以被用来确定热扩散率α，如图32d中例示的(参见图42a、图42b、图42f)。同传导率一样，可以使用具有已知扩散率的样品来校准该器件(图32e)。在此，一个无线有源e-TLC系统用作测量工具。温度(而非绝对值)的时间依赖性足以用于提取扩散率。该器件以～2GHz的频率操作，对于在此所描述的研究的受验者具有～2.5W/kg的最大功率输出(即，由联邦通信委员会的指导准则推荐的功率限制的三分之一)。所述值还紧密对应于水化水平，如图32f中示出的。同k一样，α的值与基于诸如光热测量的技术的文献报道一致48。k的值和α的值可以被结合以基于关系(cρ＝k/α)产生皮肤的密度(ρ)和热容(c)的乘积。计算(参见图42g)示出的是，热容随着水化水平的增加而略微增加(假设ρ是近似恒定的)，这与预期一致，因为水的热容(～4.2J/g/K)大于人体组织(例如，对于真皮是～3.7J/g/K，对于脂肪是～2.3J/g/K)49。
[0280] 甚至用无源e-TLC系统的空间-时间映射产生关于血液循环50,51、闭塞之后血液流52 53
动速率的最大百分比增加 以及反应性充血的持续时间 的有用信息。测量在尺骨动脉上方和邻近静脉的温度波动用作反应性充血实验方法的一个重要部分。在此，血液的流动被上臂上的压力袖带临时闭塞，之后突然释放。图33A和图33B总结了用e-TLC器件和红外摄像机执行的测量的结果。图33C呈现了在整个实验期间以20s的间隔捕获的温度分布的代表性帧。在t＝0s时开始的闭塞导致在尺骨动脉上方和邻近区域的皮肤温度大幅降低，这是由于缺乏进入的血液流动以及到环境的热量损失所造成的。在t＝160s时达到最小温度；在此时，闭塞被释放并且血液流动恢复。温度急剧增加发生在血管上方的区域中，如图33C中示出的，直到温度稳定化为止。横跨e-TLC阵列的像素的响应依赖于它们距血管的距离的多种变化。最大温度波动是～1.2℃且在尺骨动脉上方立即发生；最小温度波动是～0.4℃且在远离近表面血管的位置处发生。从e-TLC获得的温度的空间-时间变化的直接比较示出了与来自红外摄像机的结果(图43)的定量一致。图33D和图33E突出显示了沿着图33A的右图像中例示的水平线和竖向线的温度变化。考虑闭塞的时间-动态影响和来自尺骨动脉的热扩散的人的腕的热模型(补充说明9和图44)可以捕获测量中揭示的影响(图33F、图33G)并且实现附加的生理信息的提取。可以用分段的、指数型函数描述血液流动的时间变化54,55，对应于该过程的三个阶段：预闭塞、血管闭塞和再灌注。在每个阶段期间，可以通过使由该模型预测的温度-时间曲线和由e-TLC器件测量到的温度-时间曲线之间的平均差异最小化来确定表征此分段函数的参数。图33G示出的是，基于该热模型计算出的温度历史在动脉附近(即，距离＜6mm)的全部六个像素处与实验一致。由于简化了所述模型中的假设，FEA没有定量地捕获在两个最近的传感器中观察到的过冲(overshoot)行为。在两个最远的传感器处的差异可以归因于在该模型中忽略了与附近静脉(距动脉～13mm)相关联的加热。对于位于报道的范围内的脉管直径和深度(补充说明9)，闭塞之后的峰值血液流动速度经计算是
58.8cm/s，表示增加到19.6cm/s的基准的三倍，具有144s的反应性充血持续时间。这些值匹
52,53
配文献中对于具有低心血管风险的人报道的值 。
动速率的最大百分比增加 以及反应性充血的持续时间 的有用信息。测量在尺骨动脉上方和邻近静脉的温度波动用作反应性充血实验方法的一个重要部分。在此，血液的流动被上臂上的压力袖带临时闭塞，之后突然释放。图33A和图33B总结了用e-TLC器件和红外摄像机执行的测量的结果。图33C呈现了在整个实验期间以20s的间隔捕获的温度分布的代表性帧。在t＝0s时开始的闭塞导致在尺骨动脉上方和邻近区域的皮肤温度大幅降低，这是由于缺乏进入的血液流动以及到环境的热量损失所造成的。在t＝160s时达到最小温度；在此时，闭塞被释放并且血液流动恢复。温度急剧增加发生在血管上方的区域中，如图33C中示出的，直到温度稳定化为止。横跨e-TLC阵列的像素的响应依赖于它们距血管的距离的多种变化。最大温度波动是～1.2℃且在尺骨动脉上方立即发生；最小温度波动是～0.4℃且在远离近表面血管的位置处发生。从e-TLC获得的温度的空间-时间变化的直接比较示出了与来自红外摄像机的结果(图43)的定量一致。图33D和图33E突出显示了沿着图33A的右图像中例示的水平线和竖向线的温度变化。考虑闭塞的时间-动态影响和来自尺骨动脉的热扩散的人的腕的热模型(补充说明9和图44)可以捕获测量中揭示的影响(图33F、图33G)并且实现附加的生理信息的提取。可以用分段的、指数型函数描述血液流动的时间变化54,55，对应于该过程的三个阶段：预闭塞、血管闭塞和再灌注。在每个阶段期间，可以通过使由该模型预测的温度-时间曲线和由e-TLC器件测量到的温度-时间曲线之间的平均差异最小化来确定表征此分段函数的参数。图33G示出的是，基于该热模型计算出的温度历史在动脉附近(即，距离＜6mm)的全部六个像素处与实验一致。由于简化了所述模型中的假设，FEA没有定量地捕获在两个最近的传感器中观察到的过冲(overshoot)行为。在两个最远的传感器处的差异可以归因于在该模型中忽略了与附近静脉(距动脉～13mm)相关联的加热。对于位于报道的范围内的脉管直径和深度(补充说明9)，闭塞之后的峰值血液流动速度经计算是
58.8cm/s，表示增加到19.6cm/s的基准的三倍，具有144s的反应性充血持续时间。这些值匹
52,53
配文献中对于具有低心血管风险的人报道的值 。
[0281] 总之，表皮光子系统(如通过在此介绍的e-TLC器件体现的)提供用于表征皮肤且通过扩展用于表征在确定心血管健康和生理状态中相关的重要参数的强大潜能。这些相同的能力在伤口治疗和在愈合过程期间的监控、癌症筛查、核心体温评估以及其他临床关联性中可以是有用的。在所有情况中，在几天或几周内持续地穿戴所述器件并且通过常规智能手机执行读出和功率递送的能力代表独特地使能特征。在红色以及近红外中的光子操作可以实现在近表面可植入诊断法中使用。
[0282] 方法
[0283] e-TLC热成像器件的制造。该制造(细节在图34中)开始于将一层薄的(20μm)混合有氧化铁颜料黑色11(The Earth Pigments Company，LLC)的聚(二甲基硅氧烷)(PDMS，Sylgard 184，混合比为40:1)旋涂并且固化在聚(对苯二甲酸乙二醇酯)(PET)的衬底上。使一个具有正方形柱(在15cm2的面积上每个柱0.5mm×0.5mm；参见补充说明1a)阵列的PDMS印章接触抵靠一层微包封的热致变色液晶(Hallcrest SSN33R5W)。去除该印章并且使它在空气中干燥导致在凸起区域上形成具有25μm的平均厚度的e-TLC材料的固体层。一个热释放胶带(Nitto Denko REVALPHA 90℃)促进此材料从该印章到黑色PDMS膜的表面的转移。通过将一层薄的(30μm)透明PDMS旋涂并且固化在该结构的顶上作为包封来完成该器件。用于有源e-TLC器件的无线加热器的制造开始于聚酰亚胺(Sigma Aldrich)薄膜在硅晶圆上的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA；100nm，MicroChem)的牺牲层上的旋涂。金属蒸发(Cr/Au，
5nm/50nm)、光刻和湿法蚀刻限定用于焦耳加热器的蛇形结构。用于接触、互连以及天线电路的附加的聚酰亚胺旋涂、氧气反应性离子蚀刻以及金属沉积完成无线系统。溶解该PMMA并且然后将电子结构物理地转移到e-TLC器件的背面完成该制造。
5nm/50nm)、光刻和湿法蚀刻限定用于焦耳加热器的蛇形结构。用于接触、互连以及天线电路的附加的聚酰亚胺旋涂、氧气反应性离子蚀刻以及金属沉积完成无线系统。溶解该PMMA并且然后将电子结构物理地转移到e-TLC器件的背面完成该制造。
[0284] 器件校准和噪声水平测试。一个e-TLC器件被放置在热板上的具有黑色亚光饰面(matt finish)的金属板上。两个白色的荧光光源被放置在该器件的相对侧上，用于以避免镜面反射的方式照明。并排放置的一个数字摄像机(Canon Mark II 5D)和一个红外摄像机(FLIR ExaminIR)在～30cm的距离处聚焦在该器件的相同区域上。摄像机和每个光源之间的角度是～90度。在该热板上将该器件加热到40℃且然后该热板被关掉。在冷却过程期间，用该数字摄像机每隔10秒收集高分辨率图像；该红外摄像机以12.5s-1的速率捕获帧。此冷却过程从40℃到32℃持续20分钟。从33℃到39℃以0.5℃的步长提取该TLC的颜色信息。为了实现此任务而开发的算法集是基于计算机视觉OpenCV(opencv.org)库。主要函数是(按字母表顺序)：“adaptiveThreshold”、“cvtColor”、“dilate”、“drawContours”、“erode”、“findContours”、“GaussianBlur”、“getStructuringElement”、“imread”、“inRange”、“matchShapes”、“minEnclosingCircle”、“threshold”。在HSV颜色空间中，光强度信息被存储在“明度”通道中，并且完全与编码在“色调”通道和“饱和度”通道中的颜色信息分开。因此，由于色调和饱和度不受照明强度的改变强烈影响，所以它们是一个用于温度校准的自然基础。温度校准通过二维线性拟合构造。在此过程中使用的核心函数是来自Numerical Python(www.numpy.org)的线性代数模块的“lstsq”。色调值/饱和度值的任何组合可以被指派到一个温度值。甚至对于对温度不灵敏的材料(如，校准颜色像素)，它们的色调/饱和度可以被视为一个具体温度，以为了分析一致性。为了测试该系统的噪声水平和精度，热板温度被设定在一个固定值处；在15分钟的周期内使用所述两个摄像机记录TLC颜色、校准圆点颜色和红外发射的时间波动。颜色改变被转换成温度波动并且直接与红外波动比较。
[0285] 反射性充血测试。一名志愿者(女性，27岁)斜躺在椅子上，其中使用Velcro条带将她的左前臂温柔地固定到扶手以减少移动。一个压力袖带围绕该受验者的左二头肌固定。一个e-TLC器件被放置在左腕的皮肤上近似在尺骨动脉上方。施加压缩空气的膨胀(puff)确保完全共形接触。在该受验者的左腕上方30cm放置的红外摄像机和数字摄像机被聚焦在该器件的位置上，同时用白色荧光灯照明。指示该受验者放松5分钟。该袖带被充气到250mm Hg的压力持续160秒。然后，当闭塞开始且然后被释放时，用所述两个摄像机收集连续的高分辨率颜色图像和红外温度测量。测量周期的总持续时间是300秒。
[0286] 热传导率/热扩散率测量以及水化作用测量。通过在紧接激活有源e-TLC器件中的焦耳加热器之后几秒内分析温度的空间分布来确定热传导率。为了验证计算模型，使一个有源e-TLC器件漂浮在预加热到～33℃的乙二醇/水的混合物的表面上。供应到该e-TLC焦耳加热元件的恒定电压在该加热器的位置处造成几度的稳态温度上升。然后用设置在该器件上方的数字和红外摄像机收集图像，仅用白色荧光光源。通过分析来自该红外摄像机的图像和来自该器件的颜色图像的图像来记录该e-TLC中温度的空间衰减。在一名志愿者的前臂皮肤上执行相同的实验。在此，在应用该有源e-TLC器件之前，通过将各种量的洗涤剂施加到测量位置来实现不同的水化水平。紧接于图像捕获之后，去除该e-TLC器件并且使用一个水化作用仪来确定实际水分水平(由5个读数平均)。热扩散率的测量使用一个无线有源e-TLC，其中一个传输天线位于～10cm远并且被调整以实现几度的温度峰值改变(在1.95-2.35GHz之间的频率下RF功率在2.5W/kg以下，被调谐以匹配该e-TLC上的接收器天线的响应)。数字摄像机和红外摄像机二者都以30cm的距离聚焦在该器件上。具有60秒持续时间的视频记录与该加热器的激活和停用相关联的温度改变。在其他方面与用于热传导率测量的程序类似的程序中，使用乙二醇/水系统验证该实验，且然后在具有不同水化水平的皮肤上重复该实验。
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[0343] 补充信息：用于评估皮肤的温度特性和热传送特性的表皮光子器件
[0344] 补充说明1a：用于涂油墨于液晶的PDMS柱印章的制造程序
[0345] 1.清洁一个3”的Si晶圆(丙酮，IPA->在110℃干燥5min)。
[0346] 2.旋涂SU8 50(microchem，1000rpm持续30s，退火65℃10min，95℃30min)。
[0347] 3.用365nm光学光刻通过氧化铁掩膜(Karl Suss MJB3)使SU8图案化，在SU8显影剂中显影。
[0348] 4.曝光后在65℃烘烤1min在95℃烘烤10min。
[0349] 5.在20w下STS ICP RIE硅蚀刻SF6 20s在0w下STS ICP RIE硅蚀刻CF4 10s持续250个循环以实现大约400um的孔深度。
[0350] 6.用PDMS模制硅模板。
[0351] 补充说明1b：具有有线设计和无线设计的单个加热器的制造程序
[0352] 制备聚合物基本层
[0353] 1.清洁3”的Si晶圆(丙酮，IPA->在110℃干燥5min)。
[0354] 2.用PMMA(聚(甲基丙烯酸甲酯)旋涂，以3,000rpm旋转30s。
[0355] 3在180℃退火10min。
[0356] 4.用聚酰亚胺(PI，聚(均苯四甲酸二酐-共-4,4'-二氨基二苯醚))、酰胺酸溶液(Sigma-Aldrich)旋涂，对于有线设计以4,000rpm旋转30s，对于无线设计以1,000rpm旋转30s。
[0357] 5.在110℃退火30s。
[0358] 6.在150℃退火5min。
[0359] 7.在250℃在真空下退火1hr。
[0360] 沉积第一金属化层
[0361] 8.电子束5/50nm Cr/Au。
[0362] 9.用365nm光学光刻通过氧化铁掩膜(Karl Suss MJB3)使光刻胶(PR；Clariant AZ5214；3000rpm,30s)图案化。
[0363] 在水基显影剂(MIF 327)中显影
[0364] 10.用TFA Au蚀刻剂(Transene)蚀刻Au。
[0365] 11.用CR-7Cr掩膜蚀刻剂(Cyantek)蚀刻Cr。
[0366] 12.去除PR w/丙酮，IPA冲洗。
[0367] 13.在150℃干燥5min。
[0368] 隔离第一金属化层和使通孔图案化
[0369] 14.用PI旋涂。
[0370] 15.在110℃退火30s。
[0371] 16.在150℃退火5min。
[0372] 17.在250℃在真空下退火1hr。
[0373] 18.用365nm光学光刻通过氧化铁掩膜(Karl Suss MJB3)使光刻胶(PR；Clariant AZ4620，3000rpm，30s；)图案化。在水基显影剂(AZ 400K，3:1稀释的)中显影。
[0374] 19.反应性离子蚀刻(RIE；March CS-1701，5mTorr，20sccm O2，150W，35min)。
[0375] 沉积第二金属化层
[0376] 20.对于有线设计电子束5/500nm Cr/Au或对于无线设计电子束5/1600nm Cr/Cu。
[0377] 21.使PR AZ5214图案化。
[0378] 22.用TFA Au蚀刻剂蚀刻Au或用TFA Cu蚀刻剂cs蚀刻Cu。
[0379] 23.用Cr掩膜蚀刻剂蚀刻Cr。
[0380] 24.去除PR w/丙酮，IPA冲洗。
[0381] 25.在150℃干燥5min。
[0382] 隔离整个器件
[0383] 26.用PI旋涂。
[0384] 27.在110℃退火30s。
[0385] 28.在150℃退火5min。
[0386] 30.使PR AZ4620图案化。
[0387] 31.RIE(50mTorr，20sccm O2，150W，对于有线设计35min且对于无线设计120min)。
[0388] 释放和转移
[0389] 32.释放w/煮沸的丙酮。
[0390] 33.转移到水溶性胶带。
[0391] 34.电子束3/30nmTi/SiO2。
[0392] 35.转移到e-TLC器件的后面。
[0393] 36.对于有线加热器使用热烙铁用固定压力键合薄的柔性电缆(Elform,HST-9805-210)。
[0394] 补充说明2：在单轴拉伸期间e-TLC圆点的间距的解析解
[0395] 分析e-TLC器件在单轴拉伸(沿着水平方向)下的变形，以确定与施加的应变(ε)相关联的像素之间的间距的改变。该e-TLC材料(～221MPa)比弹性体衬底(～131MPa)硬得多，并且因此经历可忽略的变形，如通过图29b中的FEA结果的实验图像证明的。因此，拉伸变形主要通过软衬底材料调节。对于具有初始间距Δ0的像素(直径为dTLC)，变形之后的水平间距(Δhorizontal)由以下方程式给出
[0396] Δhorizontal＝Δ0+(Δ0+dTLC)ε·
[0397] (S1)
[0398] 竖向间距(Δvertical)由于泊松效应而减小。对于稀疏分布的像素(例如，dTLC＜Δ0)，在横向压缩上与e-TLC相关联的机械约束可以被忽略，使得变形之后的竖向间距(Δvertical)可以被近似为
[0399]
[0400] 注意，由于拉伸(ε)，软衬底的横向压缩应变由εcompression＝1-(1+ε)-1/2给出，因为它几乎是不可压缩的(即，泊松比ν＝0.5)。对于Δ0＝0.3mm，dTLC＝0.2mm，如在实验中采用的，基于方程式(S1)和(S2)，图35a中的分析结果与实验结果和FEA结果相当一致。
[0401] 补充说明3：e-TLC器件的热质量计算
[0402] 对于20μm的硅树脂和黑色氧化铁衬底以及30μm的透明硅树脂衬底，确定器件的热质量。所述器件具有～15cm2的总体空中覆盖范围(aerial coverage)。以下计算出的热质量以每单位皮肤面积的热质量给出。用于TCR器件的器件构造近似含有8.7ng·cm-2的Au、56μg·cm-2的PI、55.8μg·cm-2的Cu、0.64mg·cm-2的黑色氧化铁粉末、4.18mg·cm-2的硅树脂衬底、～0.61mg·cm-2的液晶材料(Hallcrest，密度为0.97g·cm-3)。对空中热质量(aerial thermal mass)的材料贡献是：21.48μJ·cm-2·K-1来自Cu、64.4μJ·cm-2·K-1来自PI、0.42mJ·cm-2·K-1来自黑色氧化铁、～1.09mJ·cm-2·K-1来自液晶(Hallcrest，比热为
1.8J·g-1·K-1)、6.11mJ·cm-2·K-1来自硅树脂衬背(backing)(计算值)且来自Au的材料贡献可忽略。这导致～7.7mJ·cm-2·K-1的总体器件空中热质量。皮肤的热质量取决于水含量，其中热质量随着皮肤水化作用和水含量增加2。对于水化的皮肤，热容是近似3.7J·cm-3 -1 -2 -1
·K ，且7.7mJ·cm ·K 的器件空中热质量相当于具有20.8μm的厚度的皮肤的空中热质量。
1.8J·g-1·K-1)、6.11mJ·cm-2·K-1来自硅树脂衬背(backing)(计算值)且来自Au的材料贡献可忽略。这导致～7.7mJ·cm-2·K-1的总体器件空中热质量。皮肤的热质量取决于水含量，其中热质量随着皮肤水化作用和水含量增加2。对于水化的皮肤，热容是近似3.7J·cm-3 -1 -2 -1
·K ，且7.7mJ·cm ·K 的器件空中热质量相当于具有20.8μm的厚度的皮肤的空中热质量。
[0403] 补充说明4：水蒸气渗透性测试
[0404] 水渗透性测试遵循ASTM E96‐95标准，且涉及对e-TLC器件(厚度为80μm、50μm和30TMμm)和商业Feverscan 器件(LCR Hallcrest；聚酯覆盖膜～75μm，液晶层～10-50μm，黑色衬背层～10-20μm和图形印刷层～10-20μm)的评测。实验涉及用正在测试的器件密封相同的广口瓶的顶部，每个含有固定量的干燥剂(97％无水硫酸钙和3％氯化钴)。对照样品由顶部不具有任何密封的广口瓶组成。水蒸气穿过所述器件从周围环境空气的扩散导致重量增加，这是由于水蒸气被该干燥剂吸收。所有广口瓶被放置在一个具有恒定温度(～22℃)和湿度(～50％)的房间内。在一天的同一时间在具有0.1mg的精度的天平上记录每个广口瓶的重量增加。通过此测试，在4天的周期之后，通过FeverscanTM密封的广口瓶的重量保持未改变，与可忽略的水渗透一致。通过对比，用80μm的e-TLC器件的广口瓶的重量增加的量几乎是与该对照比较的量的一半(41％)。50μm和30μm的e-TLC器件展现出大于该对照的一半的重量增加，即，分别是60％和62％。这些结果指示的是，我们的PDMS的配方，在我们的器件中使用的厚度下，仅提供对水分的轻微阻挡，特别是当与常规类似物比较时。
[0405] 补充说明5：传感器响应时间
[0406] TLC圆点阵列被嵌入两个PDMS层中间。黑色PDMS衬底和TLC层的厚度和热属性二者都确定从皮肤到TLC层的顶部的热量转移速率。来自顶部包封弹性体的影响被忽略以简化模型。
[0407] 温的乙二醇浴从黑色PDMS衬底的背面加热整个器件。弹性体层的面内(in-plane)尺度远大于它的厚度，使得热通量主要沿着厚度方向，其可以由在其他地方描述的一维热量转移模型表示1。
[0408] 传感器响应时间由传感器温度增加Tsensor达到T0的90％的时间限定。对于如实验中使用的30μm的黑色PDMS和25μm的TLC层，预测响应时间是～30ms。这些与33ms的实验测量传感器响应时间(对于Tsensor＝0.9T0)相当一致。
[0409] 补充说明6：颜色和温度提取过程
[0410] 仅TLS传感器的对温度灵敏的部分是液晶圆点。在图像中找到它们并且从黑色弹性体背景分离是温度提取过程中的必需的第一阶段。这是一个典型的计算机视觉问题(OpenCV,opencv.org)。该过程的必要步骤被例示在图30a中。第一帧示出了传感器阵列的7×7面积的原始图片。第二帧是通过图像平滑化来减少噪声的高斯滤波器的输出。灰度(第三帧)形式是自适应阈值(第四帧)所需要的输入。自适应阈值是意识到图像的不同部分处的照明非均匀性的鲁棒算法。输出是在明亮区域处含有值“1”且在其他地方含有值“0”的二进制掩码。来自缺陷的小散斑在此同样是可见的。用两步腐蚀/膨胀过程去除它们。腐蚀(第五帧)通过去除边界处的几个像素使帧四中的白色面积缩小。由于缺陷的小尺寸，因此它们完全消失。膨胀步骤(第六帧)通过添加在先前步骤中去除的相同量的像素来使白色区域扩大回到感兴趣的恢复面积。轮廓列表可以从此“清洁”图像(第七帧)提取。每个轮廓封闭单个对温度灵敏的圆点。该圆点的形状紧密地令人联想到(reminiscent)一个圆圈。用于圆点位置检测的明显选择是OpenCV的将一个轮廓当作一个输入的“封闭圆圈(enclosing circle)”函数。最后一帧是原始图像与对应位置(红色圆点)和封闭圆圈(蓝绿色环)的集合的叠加。
[0411] 数字摄像机的典型输出是红-绿-蓝(RGB)颜色映射。在实验期间所有颜色的强度受照明条件影响。转换成色调-饱和度-明度(HSV)颜色空间使分析更能复原照明的改变，这是由于强度现在被编码在明度通道中且颜色在色调通道和饱和度通道中。为了追踪颜色改变，仅色调和饱和度是感兴趣的。图30b示出了将颜色转换成温度所使用的校准。标绘的圆点被定位在对应的色调/饱和度值处并且用它们的色调值着色。背景是用二维线性拟合从它们所评测的温度。
[0412] 补充说明7：用于预测热传导率的稳态热传导模型
[0413] 笛卡尔坐标系被设置为使得原点位于PDMS的顶部表面的中心处，如图41a和图41b中示出的，在所述图中从3D视图和横截面视图呈现了器件几何结构的示意性例示。FEA指示超薄e-TLC圆点(～20μm)对温度分布具有可忽略的影响，且因此在解析模型中不被考虑。皮肤层(从真实皮肤和在下面的组织均质化的，具有的厚度＞2mm)通常比PDMS层(具有～60μm的厚度)厚得多，使得它可以被认为无限厚。对于PDMS和皮肤二者，稳态热量传导方程式是其中T是温度。正方形电阻器(aResistor×bResistor)用作热量源，具有泵送到PDMS和皮肤内的热量生成Q。对于双层系统，这可以被模型化为一个表面热通量(q0＝Q/(aResistorbResistor.)，即，对于由热量源占据的区域，
PDMS的自由的顶部表面与周围空气(T∞)具有自然对
流，即，qzPDMS|z＝0＝h(T-T∞)，其中h表示热量转移系数。连续性条件包括横跨PDMS/皮肤界面[T]＝0且[qz]＝0，其中[]＝0代表横跨该界面的跳跃。通过采用双重傅里叶变换的方法，传感器平面(z＝-HSensor)处的温度被获得为
PDMS的自由的顶部表面与周围空气(T∞)具有自然对
流，即，qzPDMS|z＝0＝h(T-T∞)，其中h表示热量转移系数。连续性条件包括横跨PDMS/皮肤界面[T]＝0且[qz]＝0，其中[]＝0代表横跨该界面的跳跃。通过采用双重傅里叶变换的方法，传感器平面(z＝-HSensor)处的温度被获得为
[0414]
[0415] 其中下标‘PDMS’和“skin”分别表示PDMS和皮肤；k是热传导率。方程式(S3)对应于正向热传导问题的温度解，给出了皮肤层的热传导率。在实验中采用的参数包括aResister＝bResister＝0.5mm，h＝5W·m-2K-1，Hsensor＝30μm，HPDMS＝60μm，kPDMS＝0.16W·m-1K-1，以及热扩散率αPDMS＝1.07m2·s-1。对于kskin＝0.31W·m-1K-1和Q＝3.8mW的代表性值，在传感器平面处的温度分布(如由方程式(S3)给出的)被示出在图41c中，其与FEA结果(图41d)相当一致。沿着x轴(在图41e中)的温度曲线与所述FEA结果定量地一致。中心区域处的相当大的差异主要归因于穿过整个加热器的均匀热量生成q0的假设，该假设被采用是出于模型简化的目的。图41e还示出，在距加热器中心～4mm的距离内的区域内温度梯度是明显的。对于远离该加热器(0.5×0.5mm)的传感器，温度分布可以通过一个点热量源的简单解近似，即，[0416]
[0417] 其中超薄PDMS层被忽略，且 是与原点的面内距离。图41e展示的是，此近似解对于r≥aResister/2具有非常良好的准确度。采用此简化解以通过拟合来自e-TLC器件的温度数据(如图32a中示出的)来预测皮肤的热传导率，对于一个实施例，其中T∞＝33.9℃且Q＝3.83mW。图32b展示了针对校准实验的热传导率的预测，在校准实验中，采用具有不同混合比的水/乙二醇溶液，以模拟处于不同水化水平的真实皮肤。通过当前的模型所预测的热传导率与文献(MEGlobal，Ethylene Glycol Product Guide)中报道的热传导率相当一致。
[0418] 补充说明8：用于预测热扩散率的瞬态热传导模型
[0419] 为了简化对瞬态热传导问题的分析，继续假设加热器是一个点热量源。考虑到在时间t＝0时该加热器被接通，诱发的瞬态温度解由以下方程式给出
[0420]
[0421] 其中αskin是皮肤的热扩散率，且erfc(x)是余误差函数。对于kskin＝0.31W·m-1K-1，αskin＝1.14m2·s-1以及Q＝3.8mW的代表性值，对于三个不同的点(与原点的距离为0.5mm、1.0mm和2.0mm)，由方程式(S5)给出的时间动态温度与FEA结果显著非常一致，如图41f中示出的。
[0422] 基于方程式(S5)，甚至当功率是未知的(例如，当采用无线系统为加热器供电时)，可以基于来自e-TLC器件的瞬态温度数据确定热扩散率。图32d给出了在距加热器的距离为0.5mm的传感器处的温度曲线的一个实施例，其中具有0.43×10-7m2/s的热扩散率的解析曲线给出与实验数据的最佳匹配。图32e展示了针对校准实验的热扩散率的预测，所述预测与文献(MEGlobal,Ethylene Glycol Product Guide)中报道的预测相当一致。
[0423] 补充说明9：反应性充血的数学建模
[0424] 开发了人的腕的二维(2D)瞬态热量转移模型，其考虑了围绕尺骨动脉的多种组织，且定量地表征血液流动和周围组织之间的热量交换。图43a和图43b示出了组织几何结构的示意性例示，在所述组织几何结构中采用一个圆形横截面用于腕以简化分析。在体温下的血液流动通过嵌入脂肪层中的圆形动脉，加热周围组织。用一个热量对流模型2来描述血液流动和脂肪层之间的横跨动脉壁的热量交换，所述热量对流模型假设交换的热通量(q)与血液流动速率成比例，即，
[0425]
[0426] 其中ρb、cpb、ωb(t)是血液的密度、比热容和时变流动速率；Dartery是动脉的直径；Tbody和Ts分别是体温和动脉壁处的脂肪的温度。由于血液流动的加热，温度非均匀地分布在这些组织内，其由 的时间热量传导方程式支配，其
中下标表示不同的组织(其中皮肤为j＝1，脂肪为j＝2，肌肉为j＝3，且骨骼为j＝4)。皮肤的自由外表面与空气具有自然对流，该自然对流通常冷却皮肤，这是由于比体温更低的室温。内部骨骼层被假设维持核心温度(接近于体温Tbody)
中下标表示不同的组织(其中皮肤为j＝1，脂肪为j＝2，肌肉为j＝3，且骨骼为j＝4)。皮肤的自由外表面与空气具有自然对流，该自然对流通常冷却皮肤，这是由于比体温更低的室温。内部骨骼层被假设维持核心温度(接近于体温Tbody)
[0427] 闭塞的建模涉及两个步骤，开始于由于血液流动的恒定加热造成的各种组织中的稳态热量传导的模拟，对应于预闭塞阶段(阶段I)。用稳定-状态解作为输入，进一步模拟由于闭塞的施加和释放造成的温度分布的时间改变，分别对应于血管闭塞阶段(阶段II)和再灌注阶段(III)。基于先前的实验数据，在这些不同阶段期间血液流动的时间改变可以由以2,3
下分段函数很好地描述
下分段函数很好地描述
[0428]
[0429]
[0430]
[0431] 其中ω0表示基准血液流动；ωs是在施加闭塞足够长时间之后的血液灌注，在此处的实验的情况下，该时间是160s；ωmax是最大充血血液流动；τ0是在施加闭塞之后描绘血液流动的下降速度的时间常数；tdw是在闭塞释放之后达到最大充血血液流动所需要的时间；τh指示在再灌注期间血液流动返回到基准值的速率；tocc,st和tocc,end分别表示闭塞的开始时间和结束时间。除了tocc,st和tocc,end(它们在实验中是已知的，tocc,st＝0s，tocc,end＝160s)以外，在此反应性充血模型中存在六个可以变化以模拟血液灌注的温度历史的参数。热分析的目的是获得一组优化的参数，该组优化的参数可以使在距动脉的距离≤7mm的那些传感器处的温度-时间曲线的模拟数据和实验数据之间的平均差异最小化(图43g)。基准血液流动ω0不涉及闭塞过程，其因此可以使用在闭塞之前(阶段I)测量的温度值来确定。血液流动ωs和时间参数τ0(仅涉及阶段II)由在阶段II期间测量的温度-时间曲线确定，且其他三个参数(ωmax、τdw和τh)由在阶段III期间的数据确定。总共，在我们的模拟中存在六个参数，即，ω0、α＝ωs/ω0、β＝ωmax/ω0、τ0、tdw和τh，它们的范围被列出在表1中，基于报道的实验2,3。
[0432] 采用有限元分析(FEA)来解以上瞬态热量转移方程式，且用数字确定温度分布。使用4-节点线性热量转移元件，且采用细化的网格以确保准确度。边界条件包括骨骼层中的规定温度(T＝Tbody)，在动脉壁处与体温的血液流动的热量对流(即，方程式(S6))，以及在皮肤的外表面处与室温(～27.0℃)的空气的自然对流。在表2中给出了多种组织的几何属性和热-物理属性。对于上文所描述的反应性充血模型，基准血液流动速率被确定为ω0＝30mL/min(对于1.8mm的脉管直径，19.6cm/s)，其可以使FEA和实验之间的差异(即，方差)最小化，如图43c中示出的。基于ω0＝30mL/min，从处在稳态处的动脉计算出的温度衰减确实与实验数据(图43d)相当一致。为了使阶段II期间的温度方差(图43e)最小化，血液流动ωs和时间参数τ0被确定为ωs＝1.5mL/min和τ0＝2s。类似地，对应于阶段III的其他三个参数可以被获得为ωmax＝90mL/min(58.8cm/s)、tdw＝15s和τh＝35s。对于此组参数，对于接近动脉的所有传感器点，从FEA获得的温度-时间曲线与实验结果(图33g)相当一致。
[0433] 表1.用于模拟的反应性充血模型中的参数范围
[0434]
[0435] 表2.腕的多种组织的几何属性和热-物理属性，其中t表示厚度，D是动脉的直径，且d是动脉的深度。
[0436]
[0437] 参考文献
[0438] 1 Webb，R.C.et al.Ultrathin conformal devices for precise and continuous thermal characterization of human skin.Nat.Mater.12，938，(2013).[0439] 2 Deshpande，C.Thermal analysis of vascular reactivity MS thesis，Texas A&M University，(2007).
[0440] 3 Akhtar，M.W.，Kleis，S.J.，Metcalfe，R.W.&Naghavi，M.Sensitivity of digital thermal monitoring parameters to reactive hyperemia.J.Biomech.Eng-T.Asme.132，051005，(2010)
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[0442] 5 Song，W.J.，Weinbaum，S.，Jiji，L.M.&Lemons，D.A combined macro and microvascular model for whole limb heat transfer.J.Biomech.Eng-T.Asme.110，259-268(1988).
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[0445] 8 Shima，H.，Ohno，K.，Michi，K.I.，Egawa，K.&Takiguchi，R.An anatomical study on the forearm vascular system.J.Cranio.Maxill.Surg.24，293-299(1996).[0446] 9 McCartney，C.J.L.，Xu，D.，Constantinescu，C.，Abbas，S.&Chan，V.W.S.Ultrasound Examination of Peripheral Nerves in the Forearm.Region.Anesth.Pain.M.32，434-439(2007).
[0447] 10 Kathirgamanathan，A.，French，J.，Foxall，G.L.，Hardman，J.G.&Bedforth，N.M.Delineation of distal ulnar nerve anatomy using ultrasound in volunteers to identify an optimum approach for neural blockade.Eur.J.Anaesth.26，43-46(2009).
[0448] 关于纳入参考文献和变体的声明
[0449] 在该整个申请中引用的所有参考文献(例如，专利文件，其包括公开的或授权的专利或等同物；专利申请公布；以及非专利文献文件或其他来源材料)在此以引用的方式整体纳入，就如同以引用的方式单独地纳入，在一定程度上，每个参考文献至少部分地与本申请中的公开内容不一致(例如，通过引用纳入部分不一致的参考文献中的、除了该参考文献的部分不一致的部分以外的部分)。
[0450] 本文中已经采用的术语和表达被用作对术语的描述而非限制，且并非意在使用这些术语和表述排除所示出的和所描述的特征或其部分的任何等同物，而且应认识到，在本发明要求保护的范围内可以有多种改型。因此，应理解，尽管通过优选实施方式、示例性实施方案和可选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文中所公开的概念的改型以及变体，且这样的改型和变体被认为在由所附权利要求限定的本发明的范围内。本文中提供的具体实施方案是本发明的有用的实施方案的实施例，且本领域技术人员应明了，可以使用本说明书中阐明的器件、器件部件以及方法步骤的大量变体来执行本发明。如对于本领域技术人员显而易见的是，对本实施方案有用的方法和器件能够包括大量可选的组成和处理元件和步骤。
[0451] 当本文公开了一组取代基时，应该理解，该组和所有子组的所有个体成员，包含该组成员的任何同分异构体、对映异构体和非对映异构体被分别公开。当本文使用马库什组或其他分组时，该组的所有个体成员和该组可能的所有组合和子组合意在被单独地包含在本公开内容中。当本文以这样的方式描述化合物，即，未指定特定的同分异构体、对映异构体或非对映异构体时，例如，用分子式或化学名称描述化合物时，该描述意在包括单独地或以任何组合方式描述的化合物的每个同分异构体和对映异构体。此外，除非另有说明，否则本文所公开化合物的所有同位素变体都意在被本公开内容包含。例如，应理解，公开的分子中的任何一个或多个氢可被氘或氚替代。分子的同位素变体通常可在用于所述分子的实验以及在涉及所述分子或其用途的化学研究和生物研究中用作标准物。用于制作这样的同位素变体的方法是本领域已知的。化合物的特定名称意在是例示性的，因为已知本领域的普通技术人员能够以不同的方式命名相同的化合物。
[0452] 以下参考文献通常涉及用于制作电子器件的制造方法、结构和系统，并且在与此申请中的公开内容不一致的程度上通过引用纳入本文。
[0453]
[0454]
[0455] 本文中所描述或例示的成分的每一个配方或组合可以被用于实践本发明，除非另有说明。
[0456] 每当在本说明书中给出范围(例如，数量范围、温度范围、时间范围、成分范围或浓度范围)时，所有中间范围和子范围，以及包含在给定的范围中的所有个体值都意在被包含于本公开内容中。应理解，包含在本文中的描述中的一个范围或子范围中的任何子范围或个体值可以被从本文中的权利要求排除。
[0457] 说明书中提及的所有专利和出版物都指示本发明所属领域的技术人员的技术水平。本文中引用的参考文献以整体引用的方式纳入本文以指示自它们的公开日期或提交日期起的现有技术，且如果需要则旨在可以在本文中采用此信息以排除现有技术中的特定实施方案。例如，当要求保护物质的组合物时，应理解，申请人的发明之前的现有技术中已知的且可用的化合物(包括在本文中引用的参考文献中为其提供了启示公开内容的化合物)并非旨在被包含于本文中的物质的组合物权利要求中。
[0458] 如本文中所使用的，“包括”是与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义的，且是包括性的或开放式的，并且不排除附加的、未列举的元件或方法步骤。如本文中所使用的，“由...组成”排除了权利要求元素中未指定的任何元素、步骤或组成。如本文中所使用的，术语“基本上由...组成”不排除不会实质上影响权利要求的基础和新颖特性的材料或步骤。在本文中的每种情况下，术语“包含”、“基本上由...组成”和“由...组成”中的任一可以用其它两个术语中的任何一个代替。可以在缺少本文中未具体地公开的任何一个元件或多个元件和/或一个限制或多个限制的情况下恰当地实施本文中例示性描述的发明。
[0459] 本领域普通技术人员应理解，可以在不做过度实验的情况下，在本发明的实践中采用除具体示例那些以外的起始材料、生物材料、试剂、合成方法、纯化方法、分析方法、化验方法以及生物方法。任何这样的材料与方法的所有本领域已知的功能等同物旨在被包含在本发明中。已经被采用的术语和表达被用作对术语的描述而非限制，且并非意在使用这些术语和表述排除示出和描述的特征或其部分的任何等同物，而且应认识到，在本发明要求保护的范围内可以有多种改型。因此，应理解，尽管通过优选实施方式和可选的特征具体公开了本发明，但本领域技术人员可以采用本文中所公开的概念的改型以及变体，但这样的改型和变体仍被认为在由所附权利要求限定的本发明的范围内。
[0460] 必须注意，如本文中和所附权利要求中所使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该”包含复数引用，除非上下文清楚地指定其他情况。因此，例如，提及“一个单元”包含多个这样的单元和本领域技术人员已知的其等同物等。另外，术语“一个(a)”(或“一个(an)”)、“一个或多个”和“至少一个”在本文中可以互换使用。还应注意，术语“包括”、“包含”和“具有”也可以互换使用。“权利要求XX-YY中任一的”的表达(其中XX和YY是指权利要求编号)意在以替代方式提供多项从属权利要求，并且在一些实施方案中是可与“根据权利要求中XX-YY中的任一项权利要求”的表达互换的。
[0461] 除了另有限定，否则本文中所使用的所有技术术语和科学术语具有与本发明所属技术领域中普通技术人员通常理解的意义相同的意义。尽管可以在本发明的实践或测试中使用与本文中所描述的方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但是描述了优选的方法和材料。
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