技术领域    本发明涉及医药用的新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯和其制剂及 其制备方法。

背景技术  大环内酯类抗生素是临床上最常用的抗感染药，对多种敏感菌株引起的感 染特别是对衣原体、支原体、军团菌引发的感染，治疗效果很好。目前常用的新型大环内酯 类抗生素有罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素 (Clarithromycin)、罗他霉素(Rokitamycin)、地红霉素(Dirithromycin)、氟红霉素 (Flurithromycin)等，这些新型大环内酯类抗生素存在一个共同的问题就是味道苦，通常 采用制剂手段难以矫正和克服苦味，因而制成的口服制剂由于味道太苦，病人特别是儿童难 以接受，由此限制了应用。为了提高口服新型大环内酯类抗生素的用药顺从性，研制新的无 苦味或苦味减轻的新型大环内酯类抗生素衍生物十分必要。

在大环内酯类抗生素中，红霉素是临床应用最早、最普遍的品种，红霉素对酸不稳定且 味道极苦，多年来通过对红霉素结构的改造，特别是使红霉素2`-位羟基成酯如制成乙基琥 珀酸红霉素酯(琥乙红霉素，Erythromycin Ethylsuccinate)、硬脂酸2`-红霉素丙酯(依 托红霉素，Erythromycin Estolate)等，不仅提高了红霉素对酸的稳定性，而且有效地减轻 了红霉素的苦味，使其可以制成多种剂型供口服特别是儿童应用。参照对红霉素结构成功改 造的经验，对新型大环内酯类抗生素如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉 素、氟红霉素进行了结构改造，制成了一系列新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯。

发明内容  本发明旨在克服已上市新型大环内酯类抗生素味道苦、制成的口服制剂病 人特别是儿童难以接受的问题，通过对新型大环内酯类抗生素进行结构改造，制备了一系列 新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，有效地减轻了新型大环内酯类抗生素味道苦的问 题。

本发明制成的新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，在体内水解并释放出原形大环 内酯类抗生素而起抗菌作用。由于味道不苦或苦味减轻，可制成供口服用的片剂、分散片、 肠溶片、口含片、胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂，又可制成 供局部应用的栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂，还可制成供静脉给药的冻干粉针和静脉输液。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯可用以下通式表述，

R-CO-CH2-R1·R2 n

通式中R为新型大环内酯类抗生素，具体是罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地 红霉素、氟红霉素；通式中R1较好为CH3CH2OCOCH2-，也可为H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、 CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-； 通式中R2可为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、橘橼酸、苹果酸、马来酸、乳酸、富马酸、乳糖酸、 扁桃酸、硬脂酸、月桂酸、牛磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸，n＝0～2；通式中的酰基与新型大 环内酯类抗生素的2`-位羟基成酯。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，可采用以下通式和制备方法制备，

                   R+R1-CH2COCl→R-OCCH2-R1

通式中R代表新型大环内酯类抗生素，具体是罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、 地红霉素、氟红霉素；通式中R1较好为CH3CH2OCOCH2-，也可为H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-； 通式中的酰基与新型大环内酯类抗生素的2`-位羟基成酯。

制备方法：将羧酸与氯化亚砜加热或回流制得酰氯，再在碱性下与新型大环内酯类抗生 素缩合，经后处理和干燥即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯。酰氯与新型大环内 酯类抗生素配比为1∶3mol、较好为1∶1.5mol。反应用溶剂可为四氢呋喃、正丁醚、丙酮、 丁酮-2、戊酮-2、异丙醇、乙酸乙酯，较好为四氢呋喃。中和反应生成的酸所用的碱可为碳 酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，用量为所用原料酰氯的0.5～ 1.5％(摩尔比)。反应温度10～50℃、较好为35℃。反应时间1～5h、较好为2～3h。

按上述通式和制备方法制备了一系列新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯。

加入通式中R2所代表的酸，还可制成新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯系列盐。

按上述通式和方法制备了一系列新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，特别是以2`- (乙基琥珀酸)大环内酯类抗生素酯为代表的新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，具 体是琥乙罗红霉素〔Roxithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙阿奇霉素〔Azithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙克拉霉素〔Clarithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙罗他 霉素〔Rokitamycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙地红霉素〔Dirithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙氟红霉素〔Flurithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，可制成供口服用的片剂、分散片、肠 溶片、口含片、胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂，供局部应用 的栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂，还可制成供静脉给药的冻干粉针和静脉输液。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的片剂和分散片，处方中每片含有新的 新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有黏合剂、 稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。黏合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂可 为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、预 胶化淀粉、淀粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，这些辅 料可多种以不同比例混合使用。黏合剂、稀释剂、崩解剂总加入量为处方量的5～50％、最好 10～45％；表面活性剂、润滑剂总加入量为处方量的0.5～5％、最好1～4.5％，以保证片剂在 加工过程中物料流动性好，片剂可压性、成型性好，制得的片剂外观、硬度、脆碎度、崩解 度、分散均匀度和药物溶出度合格。制备时将新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯和稀 释剂、崩解剂的细粉混合均匀，用适量黏合剂制取湿颗粒，于60℃通风干燥，整粒，加入表 面活性剂和润滑剂混合均匀，根据不同新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的含量，选 用不同规格的冲模压片即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的片剂和分散片。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的胶囊剂，处方中每粒含有新的新型大 环内酯类抗生素2`-位羟基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有稀释剂、助流 剂。稀释剂、助流剂为一些常用的药用辅料如淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄 糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，这些辅料 可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的10～60％、最好为15～55％，以保证胶囊在加 工过程中物料流动性好、产品装量准确，并且药物溶出度高。制备时将新的新型大环内酯类 抗生素2`-位羟基酯和稀释剂、助流剂的细粉混合均匀，根据不同新的新型大环内酯类抗生 素2`-位羟基酯的含量，选用不同规格的胶囊装填即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基 酯的胶囊剂。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的干混悬剂，处方中每袋含有新的新型 大环内酯类抗生素2`-位羟基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有增稠剂、助 悬剂、芳香矫味剂。增稠剂、助悬剂具体为羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、聚 乙二醇、聚乙烯醇、海藻酸盐、果胶、阿拉伯胶、胶体二氧化硅、黄原胶、聚维酮K30等， 可单独、也可以不同比例混合使用，总用量为处方量的0.5～4％、最好1％～3％，以保证干混 悬剂加到水中后能均匀分散混悬。香矫味剂可为蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、甘草酸盐、 甜菊素、阿司巴坦、糖精钠、抗坏血酸、枸橼酸、人工合成和天然香料，可单独、也可以不 同比例混合使用，总用量为处方量的60～98％、最好75～95％，以使制得的干混悬剂香甜可口， 病人乐于接受。制备时可将含有水分的新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯和辅料预先 干燥，粉碎成100目以上的细粉，然后按逐级递加稀释法混合均匀后，按要求装袋包装，每 袋1～5g，即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的干混悬剂。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的颗粒剂，处方中每袋含有新的新型大 环内酯类抗生素2`-位羟基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有稀释剂、黏合 剂、芳香矫味剂。稀释剂具体为羟丙纤维素、羧甲纤维素钠、聚乙二醇、聚乙烯醇、淀粉、 预胶化淀粉、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖，可单独、也可以不同比例混合使用，总用量为 处方量的50～95％、最好75～90％。黏合剂具体为淀粉糊、聚维酮K30、羟丙甲纤维素、糖浆， 可单独、也可以不同比例混合使用，总用量为处方量的3～15％、最好5～10％。 芳香矫味剂可为甘草酸盐、甜菊素、阿司巴坦、糖精钠、抗坏血酸、枸橼酸、人工合成和天 然香料，可单独、也可以不同比例混合使用，总用量为处方量的1～10％、最好3～7％。 制备时可将新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯和辅料粉碎成100目以上的细粉，然后 按逐级递加稀释法混合均匀后，用适量黏合剂制成软材，制湿颗粒，干燥，加入芳香矫味剂， 整粒并混合均匀后，按要求装袋包装，每袋1～5g，即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟 基酯的颗粒剂。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的栓剂，处方中每粒含有新的新型大环 内酯类抗生素2`-位羟基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有基质。基质具体 可为半合成脂肪酸酯、混合脂肪酸甘油酯、可可脂、聚乙二醇6000，这些辅料可多种以不同 比例混合使用，总用量为处方量的10～97％、最好50～95％。制备时将基质混合物加热至70 ℃融化后，稍冷却后加入新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯细粉，混合均匀，灌注于 涂有液体石蜡的根据不同新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯含量选用的不同规格和形 状的栓剂模具中，冷却后刮出溢出部分，起模出栓即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟 基酯的栓剂。

本发明新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的洗剂，处方中每100ml含有新的新型 大环内酯类抗生素2`-位羟基酯0.1g～10g、最好0.5g～8g，处方中还含有溶解剂、稳定剂， 溶解剂和稳定剂具体可为纯化水、丙二醇、甘油、聚乙二醇400、吐温80、依地酸二钠，这 些辅料可多种以不同比例混合使用，总用量为处方量的50～99％、最好60～97％。制备时将新 的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯细粉加入到纯化水、甘油、丙二醇等溶解剂和稳定剂 的混合液中，稍加热使物料溶解，过滤，灌装于瓶中即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位 羟基酯的洗剂。

具体实施方式    本发明可用下面典型实施例、特别是以新的新型大环内酯类抗生素 2`-(乙基琥珀酸)酯为代表的实施例加以说明。

实施例1，琥乙克拉霉素：

制备方法：在60ml四氢呋喃、90ml 20％碳酸钠的混合溶液中，加入克拉霉素15g(0.02mol)， 搅拌冷却至20℃以下，缓缓滴加入5g(0.03mol)乙基琥珀酰氯的四氢呋喃溶液，反应3h后， 加入适量碳酸钠调节pH至7.0～9.0，微加热至30℃，搅拌30min，静置后分出有机层，用 无水硫酸钠干燥，过滤，冷却并加入适量纯化水使析出结晶，过滤，洗涤，真空干燥，得琥 乙克拉霉素，收率90％以上。

其它实施例：采用与实施例1种同样的方法，但用罗红霉素、阿奇霉素、罗他霉素、地 红霉素、氟红霉素分别代替实施例1中的克拉霉素，可分别制备了琥乙罗红霉素、琥乙阿奇 霉素、琥乙罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素。

实施例2，琥乙克拉霉素片剂：

处方：琥乙克拉霉素           300g

      羟丙纤维素             20g

      微晶纤维素             20g

      预胶化淀粉             20g

      乳糖                   30g

      3％羟丙甲纤维素水溶液  适量

      十二烷基硫酸钠         2g

      微粉硅胶               4g

       硬脂酸镁               2g

      制成  1000片

制备方法：称取80～100目的琥乙克拉霉素、羟丙纤维素、微晶纤维素、预胶化淀粉、 乳糖和十二烷基硫酸钠，混合均匀，加入3％羟丙甲纤维素水溶液适量，制成适宜软材，用 16目尼龙网制粒，湿颗粒均匀摊于干燥盘中，于60℃下快速通风干燥，控制水分1～2％。 往干颗粒中加入微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，用14目尼龙网整粒，混匀后控制压力4～5kg/cm2 压片即得琥乙克拉霉素片。

其它实施例：采用与实施例2种同样的方法，但用琥乙罗红霉素、琥乙阿奇霉素、琥乙 罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素分别代替实施例2中的琥乙克拉霉素，可分别制备 了琥乙罗红霉素片、琥乙阿奇霉素片、琥乙罗他霉素片、琥乙地红霉素片、琥乙氟红霉素片。

实施例3，琥乙罗红霉素分散片：

处方：琥乙罗红霉素           175g

      羧甲淀粉钠             14g

   羟丙纤维素                    14g

   微晶纤维素                    14g

   预胶化淀粉                    49g

   十二烷基硫酸钠                2.8g

   10％聚维酮K30乙醇液           适量

   聚乙二醇6000                  5.6g

   微粉硅胶                      4.2g

    硬脂酸镁                      1.4g

   制成    1000片

制备方法：称取80～100目的琥乙罗红霉素、羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、微晶纤维素、 预胶化淀粉和十二烷基硫酸钠，混合均匀，加入10％聚维酮K30乙醇液制成适宜软材。用16 目尼龙网制粒，湿颗粒均匀摊于干燥盘中，于60℃快速通风干燥，控制水分1～2％。往干颗 粒中加入聚乙二醇6000、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，用14目尼龙网整粒，混匀后控制压 力4～5kg/cm2压片即得琥乙罗红霉素分散片。

其它实施例：采用与实施例3种同样的方法，但用琥乙阿奇霉素、琥乙克拉霉素、琥乙 罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素分别代替实施例3中的琥乙罗红霉素，可分别制备 了琥乙阿奇霉素分散片、琥乙克拉霉素分散片、琥乙罗他霉素分散片、琥乙地红霉素分散片、 琥乙氟红霉素分散片。

实施例4，琥乙阿奇霉素胶囊：

处方和制备方法：称取80～100目的琥乙阿奇霉素300g、羟丙纤维素15g、乳糖25g、 聚乙二醇6000 20g、微粉硅胶10g，混合均匀，灌装于胶囊中即得琥乙阿奇霉素胶囊。

其它实施例：采用与实施例4种同样的方法，但用琥乙罗红霉素、琥乙克拉霉素、琥乙 罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素分别代替实施例4中的琥乙阿奇霉素，可分别制备 了琥乙罗红霉素胶囊、琥乙克拉霉素胶囊、琥乙罗他霉素胶囊、琥乙地红霉素胶囊、琥乙氟 红霉素胶囊。

实施例5，琥乙克拉霉素干混悬剂：

处方：琥乙克拉霉素                      300g

      羟丙纤维素                        20g

      黄原胶                            10g

      微粉硅胶                          10g

   香料                        20g

   乳糖                        500g

    蔗糖                        1140g

   制成  1000袋

制备方法：称取80～100目的琥乙克拉霉素、羟丙纤维素、黄原胶、微粉硅胶、香料、 乳糖和蔗糖粉，按逐级递加稀释法混合均匀，装袋包装即得琥乙克拉霉素干混悬剂。

其它实施例：采用与实施例5种同样的方法，但用琥乙罗红霉素、琥乙阿奇霉素、琥乙 罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素分别代替实施例5中的琥乙克拉霉素，可分别制备 了琥乙罗红霉素干混悬剂、琥乙阿奇霉素干混悬剂、琥乙罗他霉素干混悬剂、琥乙地红霉素 干混悬剂、琥乙氟红霉素干混悬剂。

实施例6，琥乙克拉霉素颗粒剂：

处方：琥乙克拉霉素                  300g

      羟丙纤维素                    20g

      淀粉                          50g

      微粉硅胶                      10g

      香料                          20g

      乳糖                          500g

      蔗糖                          600g

       10％淀粉糊                    适量

      制成  1000袋  1500g

制备方法：称取80～100目的琥乙克拉霉素、羟丙纤维素、淀粉、微粉硅胶、乳糖和蔗 糖粉，按逐级递加稀释法混合均匀，用10％淀粉糊适量制成适宜软材，用16目尼龙网制粒， 湿颗粒均匀摊于干燥盘中，于60℃快速通风干燥，控制水分1～2％。往干颗粒中加入香料， 混匀，用14目尼龙网整粒，装袋包装即得琥乙克拉霉素颗粒剂。

其它实施例：采用与实施例6种同样的方法，但用琥乙罗红霉素、琥乙阿奇霉素、琥乙 罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素分别代替实施例6中的琥乙克拉霉素，可分别制备 了琥乙罗红霉素颗粒剂、琥乙阿奇霉素颗粒剂、琥乙罗他霉素颗粒剂、琥乙地红霉素颗粒剂、 琥乙氟红霉素颗粒剂。

实施例7，琥乙罗红霉素栓剂：

处方和制备方法：将半合成脂肪酸酯350g与聚乙二醇6000 50g的混合物加热至70℃ 融化后，加入200g琥乙罗红霉素细粉，混合均匀，灌注于涂有液体石蜡的鸭嘴形栓剂模具中， 冷却后刮出溢出部分，起模出栓即得琥乙罗红霉素栓剂。

其它实施例：采用与实施例7种同样的方法，但用琥乙阿奇霉素、琥乙克拉霉素、琥乙 罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素。分别代替实施例7中的琥乙罗红霉素，可分别制 备了琥乙阿奇霉素栓、琥乙克拉霉素栓、琥乙罗他霉素栓、琥乙地红霉素栓、琥乙氟红霉素 栓。

实施例8，琥乙罗红霉素洗剂：

处方和制备方法：将200ml丙二醇、200ml甘油、50ml聚乙二醇400、10g吐温80、5g 依地酸二钠加到500ml纯化水中，搅拌并使溶解混合均匀，加热至50℃，加入8g琥乙罗红 霉素细粉，于50℃搅拌1h使充分溶解，过滤，加纯化水使成1000ml，分装于100ml瓶中即 得琥乙罗红霉素洗剂。

其它实施例：采用与实施例8种同样的方法，但用琥乙阿奇霉素、琥乙克拉霉素、琥乙 罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素分别代替实施例8中的琥乙罗红霉素，可分别制备 了琥乙阿奇霉素洗剂、琥乙克拉霉素洗剂、琥乙罗他霉素洗剂、琥乙地红霉素洗剂、琥乙氟 红霉素洗剂。