本发明涉及可以作为新的代谢型谷氨酸受体(mGluR)调节物的吡唑并嘧 啶衍生物、这些物质的合成方法，以及这些物质作为用于通过施用它们来 治疗各种疾病和/或预防失调例如神经系统失调的药物的用途。

中枢神经系统(CNS)通过由神经元释放的神经递质的相互作用来传递神 经元的刺激，所述神经递质对于另一神经元的神经受体具有特异性作用。 L-谷氨酸被认为是哺乳动物CNS中的主要的刺激性神经递质，因此其在大 量的生理学过程中发挥关键作用。谷氨酸-依赖性刺激受体分为两个主要的 组。第一组包括配体控制的离子通道，而另一组包括代谢型谷氨酸受体 (mGluR)。代谢型谷氨酸受体是G蛋白偶联受体(GPCR)的亚家族。越来越 多的证据表明了 CNS外部的离子型谷氨酸受体和代谢型谷氨酸受体的外周 作用，例如，在慢性疼痛状态中。
目前，已知这些mGluRs的八种不同的成员。基于结构参数，例如序列 同源性、这些受体利用的第二信使系统以及它们对低分子量化合物的不同 亲和力，这八种受体可以分为三组。MGluRl和mGluR5属于第I组，它们 主动与磷脂酶c偶合且它们的活化导致细胞内的4丐离子的活动。MGluR2 和mGluR3属于第II组，mGluR4、 mGluR6、 mGluR7和mGluR8属于第III 组，这两组都与腺苷酰环化酶负偶合(negatively couple)，即，它们的活化引 起第二信使cAMP减少且因此引起神经元活性降低。
mGluR5调节物已经显示了通过突触后机制来调节突触前释放的神经递 质谷氨酸的效应。此外，由于这些调节物可以是正和/或负的mGluR5调节 物，因此它们可以提高或抑制通过这些代谢型谷氨酸受体所介导的效应。
人们特别感兴趣的是那些负的mGluR5调节物。这些调节物降低代谢 型谷氨酸受体所介导的效应。由于认为影响CNS的各种病理-生理过程和疾
23病状态与异常的谷氨酸神经传递相关，且mGluR5受体显示了在CNS的几 个区域中的表达，这些受体的调节物可能在治疗CNS疾病方面是治疗上有 益的。
根据本发明，可以施用正或负的mGluR5调节物，用于在以下急性或 慢性病理学状况中提供神经保护和/或疾病改善，或对以下状况提供症候学 作用：
阿尔茨海默氏病、克罗伊茨费尔特-雅各布综合征/病(0^1^561(1-Jakob's syndrome/disease)、牛海绵状脑病(BSE)、朊病毒相关的感染、涉及线粒体 功能障碍的疾病、涉及P-淀粉样蛋白的疾病和/或tau蛋白病(tauopathy)、唐 氏综合征、肝性脑病、亨延顿氏病、运动神经元疾病、肌萎缩性侧索硬化 (ALS)、橄榄脑桥小脑萎缩、术后认知缺陷(POCD)、系统性红斑狼疮、系 统性硬化、口腔干燥-风湿性关节炎综合征（Sjogren's syndrome)、神经元 蜡样质脂褐质沉积症、神经变性的小脑共济失调、帕金森病、帕金森痴 呆、轻微的认知损伤、各种形式的轻微认知损伤的认知缺陷、各种形式的 痴呆的认知缺陷、拳击手痴呆、血管性和额叶性痴呆、认知损伤、学习障 碍、眼损伤、眼疾病、眼失调、青光眼、；f见网膜病、黄斑变性、头或脑或 脊髓损伤、头部或脑或脊髓外伤、外伤、低血糖、缺氧、产期缺氧、局部 缺血、心动停止或中风或旁路手术或移植引起的局部缺血、惊厥、癫痫性 惊厥、癫痫症、精神运动性癫痫、肌肉阵挛性癫痫、内耳损伤、耳鸣的内 耳损伤、耳鸣、声音或药物诱发的内耳损伤、声音或药物诱发的耳鸣、左 旋多巴诱发的运动障碍、帕金森病治疗中左旋多巴诱发的运动障碍、运动 障碍、亨延顿氏病中的运动障碍、药物诱发的运动障碍、安定药诱发的运 动障碍、氟哌啶醇诱发的运动障碍、多巴胺模拟物诱发的运动障碍、舞蹈 病、亨延顿氏舞蹈病、手足徐动症、张力障碍、刻板症、颤搐、迟发性运 动障碍、痉挛失调、痉挛性斜颈、睑痉挛、病灶和一般化的张力障碍、眼
球震颤、马利氏共济失调、皮质变性、颤抖、自发的颤抖、滥用、成瘾、 尼古丁成瘾、尼古丁滥用、酒精成瘾、酒精滥用、鸦片剂成瘾、鸦片剂滥 用、可卡因成瘾、可卡因滥用、安非他明成瘾、安非他明滥用、焦虑失 调、恐慌失调、焦虑和恐慌失调、社会性的焦虑失调(SAD)、注意力缺陷活 动过强失调(ADHD)、注意力缺陷综合征(ADS)、多动腿综合征(RLS)、儿童的活动过强、孤独症、痴呆、阿尔茨海默氏病中的痴呆、科萨科夫综合征
(Korsakoff syndrome)中的痴呆、科萨科夫综合征、血管性痴呆、与HIV感 染相关的痴呆、HIV-1脑病、AIDS脑病、AIDS痴呆综合征、AIDS相关的 痴呆、重性抑郁失调、重性抑郁症、抑郁症、博尔纳病毒感染引起的抑郁 症、博尔纳病毒感染引起的重性抑郁症、双极的躁狂抑郁性失调、药物耐 受、对鸦片样物质的药物耐受、运动失调、不稳定的X综合症、肠易激综 合征(IBS)、偏头痛、多发性硬化(MS)、肌肉痉挛、疼痛、慢性疼痛、急性 疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛(DNP)、与风湿性关 节炎相关的疼痛、痛觉异常、痛觉过敏、伤害性疼痛、癌症性疼痛、创伤 后的应激失调(PTSD)、精神分裂症、精神分裂症的阳性或认知性或阴性症 状、痉挛状态、图雷特氏综合征(Tourette's Syndrome)、尿失禁、呕吐、瘙 痒状况、瘙痒症、睡眠失调、排尿失调、下尿路的神经肌肉失调、胃食管 的回流疾病(GERD)、胃肠功能失调、低位食道括约肌(LES)疾病、功能性 胃肠机能紊乱、消化不良、反流、呼吸道感染、神经性贪食症、慢性喉 炎、津喘、反流相关的哮喘、肺疾病、进食障碍、肥胖、肥胖相关的失 调、肥胖弊端（obesity abuse)、食物成瘾、暴食进食障碍（binge eating disorders),广场恐怖症、广泛性焦虑障碍、强迫性障碍、恐慌失调、创伤 后的应激障碍、社会性的恐怖症、病态性恐惧障碍、物质诱导的焦虑障 碍、妄想性障碍、分裂情感障碍、精神分裂症样的障碍、物质诱发的精神 障碍或精神错乱。
也可以施用负或正的mGluR5调节物用于在外周组织、外周神经系统 和CNS中提供对胂瘤细胞生长、迁移、侵入、粘附和毒性的抑制。可以施 用mGluR5调节物用于对以下疾病提供治疗性干预：肺瘤形成、增生、发 育异常、癌、恶性肿瘤、肉瘤、口腔癌、鳞状细胞癌(SCC)、 口腔的鳞状细 月包癌(SCC)、肺癌、肺腺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、结肠癌、结 肠直肠癌症、横紋肌肉瘤、脑瘤、神经组织的肿瘤、胶质瘤、恶性胶质 瘤、星形力交质细胞瘤、神经胶质瘤、成神经细胞瘤、成胶质细胞瘤、成神 经管细胞瘤、皮肤细胞的癌症、黑素瘤、恶性黑色素瘤、上皮的赘生物、 淋巴瘤、骨髓瘤、霍奇金病（Hodgkin，s disease)、伯基特淋巴瘤（Burkitt，s lymphoma),白血病、胸腺瘤和其他肿瘤。
25负或正的mGluR5调节物的其他适应症包括以下适应症，其中不一定 存在特定的状况，但是可以通过施用当前化合物来改善特定的生理参数， 例如，认知增强、学习障碍和/或神经保护。
正调节物对于治疗以下症状是特别有用的：精神分裂症中的阳性和阴 性症状，以及各种形式的痴呆和轻微的认知损伤中的认知缺陷。
文献中已经描述了几种类型的mGluR5调节物。
已知多种制备取代的吡唑并嘧啶衍生物的方法，例如，G. Hajos and Z. Riedl, Science of Synthesis 109， 613-678(2002)和Laura Bettinetti(Ph. D. Thesis, University of Erlangen, Germany, 2004)所记载的。
在WO 2004/087153中描述了式(XXII)表示的多种吡唑并嘧啶化合物， 其可以用作小分子免疫增效剂（SMIP),并且其可以用于例如治疗癌症。
此外，在WO 2004/089471中，描述了取代的吡唑并[l,5-a]嘧啶或其前 药或盐在制备用于治疗失调和疾病的药物组合物中的用途，其中希望调节 酶ll卩HSDl的活性或抑制ll卩HSDl。在文献WO 2004/089471中，公开了 具有以下通式(C)的吡唑并(l,5-a)嘧咬衍生物：
在WO 2003/037900中，描述了作为人细胞中离子通道的抑制物的其他 特异性的吡唑并嘧咬化合物。在该文献中，描述了具有以下通式(X)的化合 物：
而且,其中
R'是例如烷基；W是例如氢或烷基；或
R1和R2与它们任选地连接的氮原子一起形成4-至8-元的杂环芳基环； W是例如氢、烷基、卤素、氨基或芳基； W是例如氢、卤素、烷基或芳基；并且
Rs选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 杂芳基，以及取代或未取代的杂环烷基； W是例如氢、面素或芳基；并且 X选自O和S。
然而，对本发明的几种吡唑并嘧啶化合物已经进行了测试，发现其作 为人细胞中离子通道的抑制物不具有显著的活性。在文献WO 2003/037900 中，提到具有以下两种结构的化合物作为实例化合物(B308)和(B310),然而 这两种化合物没有显示出作为代谢型谷氨酸受体(mGluR5)调节物的特定活
(6-溴吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-吗啉-4-基-甲酮。
在WO 2003/101993中公开了几种类型的吡唑并嘧啶化合物和它们用于 治疗肝炎感染的用途。WO 2003/101993涉及具有通式(Z)的化合物
I /〉—C—N 〉
Br v N (B308) (6-溴吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-哌啶-l-基-曱酮G' 8
(Z)
其中：
G!选自例如-OH、氰基、-C(O)-OH、 -C(0)-NR2R3，其中112和113—起 形成5-或6-元的芳香杂环、或饱和或部分不饱和的杂环，或者
G"独立地选自例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和 的杂环基(heterocyclyl)、三氟甲基，
^可以没有，或独立地选自例如烷基、环烷基、芳基、杂芳基、饱和 或部分不饱和的杂环基，
G"和GS共同地连接在嘧啶环的位置C7、 Q和C9中的任意两个位置 上，其余位置任选被烷基、链烯基、炔基、囟素、氟烷基、羟基、烷氧基 或氰基取代；
其中在G1、 02或^中任何所述环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂
芳烷基或杂环基的环部分可以任选被取代。
在文献WO 2003/091256中描述了具有NADPH氧化酶抑制物活性的特
定的吡唑并嘧咬衍生物。该化合物具有通式(Y)
R，
(Y)
其中Rla、 R2a、 RrRs表示氢、面素、可以被取代的低级烷基、可以被 取代的低级链烯基、可以被取代的低级炔基、可以被取代的环烷基、可以 被取代的环烯基、可以被取代的环炔基、可以被取代的芳基、可以被取代 的杂环基、羟基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的芳氧基、可以被取 代的杂环氧基(heterocyclic oxy)、可以被取代的酰基、可以被取代的单取代 的羰氧基、可以被取代的氨曱酰基、重氮基、可以被取代的脒基、叠氮 基、亚硝基、硝基、可以被取代的氨基、可以被取代的亚氨基、氰基、巯基、可以被取代的单取代的亚磺酰基、可以被取代的单取代的磺酰基、磺 基、或三取代的甲硅烷基，且Rh、 R^和113-115的任意组合可以一起形成环 状结构。
文献(参见2005年2月18日的ChemBridge Corporation; Registry Nr. 833441-66-0)中描述的进一步的吡唑并嘧啶化合物具有以下结构(M):
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(l,2,3+四氢-异喹啉J-基)-甲酮。
然而，这种化合物作为代谢型谷氨酸受体(mGluR5)调节物仅具有有限 的活性，并且不具有选择性。
WO 2006/015737中公开了可以含有羧酸酰胺（carboxylic acid amid )官 能团的进一步的杂环化合物，其对多巴胺受体具有活性并且可以用于治疗 CNS疾病。作为一个实例结构，提到吡唑并嘧啶。
WO 2002/088088中公开了四氢-异会啉化合物的合成，所述化合物可以 用作中间体来合成药学活性化合物。
目前已经发现，在结构上不同于已知吡唑并嘧啶类化合物的特定的吡 唑并嘧啶衍生物是强力的mGluR5调节物。因而，这些物质在治疗涉及异 常的谷氨酸神经传递的状况或在mGluR5受体的调节产生治疗益处的状况 中是治疗上有益的。这些物质优选地以药物组合物的形式施用，其中它们 与 一种或多种药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂 一起存在。

本发明的一个目的是提供新型药物化合物及其药物组合物，所述药物 化合物是mGluR5调节物。本发明的另一个目的是提供通过使用本发明化 合物或含有本发明化合物的药物组合物来治疗、消除、减轻、緩解或改善 不希望的CNS失调的新方法，所述失调涉及异常的谷氨酸神经传递。
本发明的另一个目的是提供制备所述吡唑并嘧咬衍生物的方法。
29本发明总体上涉及选自式(Ig)所示那些物质的化合物、其旋光异构体、 药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，
Ri表示氯或溴；
r2、 r3、 r4、 r5、 R6和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、Q.6 烷基、氨基、羟基、卤素或三氟曱基； RS表示氢或Cw烷基；
R9表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团可以任选被一个或 多个（例如，i、 2或3个）取代基取代，所述取代基可以相同或不同且独立 地选自卣素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰
基、N-d—6烷基氨基羰基、二-N，N-Q-6烷基氨基羰基、d—6烷基、羟基d.6 烷基、C2-6链烯基、d-6烷氧基、Cw烷氧羰基、C"烷基羰氧基、C"烷氨 基、二-d—6烷氨基、Cw烷基羰基氨基、Cw亚烷基二氧基、芳基、杂芳
基、杂环基和环(:3-12烷基；
或者118和W与它们连接的碳原子一起可以形成含有5至7个(即，5、 6或7个)碳原子的不饱和环状体系，其中由118和W形成的环状体系的0至 4个(即，0、 1、 2、 3或4个)碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原子 替代，且其中所述环状体系可以任选被一个或多个(例如，1、 2或3个)取 代基取代，所述取代基可以相同或不同且独立地选自囟素、氨基、羟基、 硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-Q-6烷基氨基羰基、 二-N,N-CL6烷基氨基羰基、CL6烷基、羟基Cw烷基、（:2.6链烯基、Cw烷
氧基、d—6烷氧羰基、Cw烷基羰氧基、Cw烷氨基、二-Cw烷氨基、C"烷
基羰基氨基、d-6亚烷基二氧基、芳基、杂芳基、杂环基和环Cw2烷基； 应理解的是：式Ig的化合物不表示(6-溴-吡唑并[1,5力]嘧啶-2-基)-(3,4-
二氢-lH-异喹啉-2-基)-曱酮。
此外，本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中rs表示氬或曱基； r】表示氯或溴；
r2、 r3、 r4、 r5、 116和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、Q.6 烷基、氨基、羟基、卣素或三氟甲基；
r9表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团可以任选被一个或 多个取代基(例如，1、 2或3个)取代，所述取代基可以相同或不同且独立 地选自卣素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰 基、N-d.6烷基氨基羰基、二-N，N-Q-6烷基氨基羰基、CL6烷基、羟基d.6
烷基、€2.6链烯基、Cw烷氧基、Cw烷氧羰基、CL6烷基羰氧基、Q—6烷氨 基、二-CL6烷氨基、Cw烷基羰基氨基、Cw亚烷基二氧基、芳基、杂芳
基、杂环基和环Cm烷基；
或者rs和W与它们连接的碳原子一起可以形成含有5至7个(即，5、 6或7个)碳原子的不饱和的环状体系，其中由118和W形成的环状体系的0 至4个(即，0、 1、 2、 3或4个)碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原 子替代，且其中所述环状体系可以任选被一个或多个(例如，1、 2或3个） 取代基取代，所迷取代基可以相同或不同且独立地选自由素、氨基、羟 基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-d-6烷基氨基羰
基、二-N,N-CL6烷基氨基羰基、Cw烷基、羟基CL6烷基、（32.6链烯基、d.6 烷氧基、CL6烷氧羰基、CL6烷基羰氧基、CL6烷氨基、二-Cw烷氨基、d-6 烷基羰基氨基、C^亚烷基二氧基、芳基、杂芳基、杂环基和环Cm烷 基。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中
W表示苯基或单环杂芳基，其中所述杂芳基环含有1至4个(即，1、 2、 3或4个)独立地选自氧、硫和氮的杂原子，其中所迷苯基或杂芳基环可 以任选被一至三个取代基取代，所述取代基可以相同或不同且独立地选自 卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-
CL6烷基氨基羰基、二-N,N-CL6烷基氨基羰基、C"烷基、羟基Cw烷基、 C2-6链烯基、Cw烷氧基、C,-6烷氧羰基、d-6烷基羰氧基、d-6烷氨基、二-Cw烷氨基、Cu6烷基羰基氨基、CL6亚烷基二氧基、芳基、杂芳基、杂环
基和环(:3.12烷基；
31W表示氯或溴；
r2、 r3、 r4、 r5、 116和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、d-6 烷基、氨基、羟基、卤素或三氟曱基；并且 Rs表示氢或曱基。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中 W表示氢；
Rs表示苯基，其任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基可以相 同或不同且独立地选自卣素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟 曱氧基、氨基羰基、N-Cw烷基氨基羰基、二-N,N-Cw烷基氨基羰基、d-6
烷基、d—6烷氧基、CL6烷基羰氧基和Cw烷基羰基氨基；
W表示氯或溴；并且
r2、 r3、 r4、 r5、 R6和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、Cw 烷基、氨基、羟基、卤素或三氟曱基。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中 W表示氢；
119表示苯基，其任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基可以相
同或不同且独立地选自由素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟 曱氧基、氨基羰基、N-d.6烷基氨基羰基、二-N,N-C"烷基氨基羰基、d-6烷基、d，6烷氧基、CL6烷基羰氧基和CL6烷基羰基氨基；
W表示氯或溴；
R2、 R3、 114和115可以相同或不同，各自独立地表示氢或曱基；并且 116和117表示氢。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中 RS表示氢；
W表示苯基，其任选地被一个至两个取代基取代，所述取代基可以相 同或不同且独立地选自囟素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟 曱氧基、氨基羰基、N-d-6烷基氨基羰基、二-N,N-d-6烷基氨基羰基、d-6
烷基、Cw烷氧基、CL6烷基羰氧基和CL6烷基羰基氨基；
W表示氯或溴； W和R7表示氢；并且r2、 r3、 W和R5之一表示甲基，r2、 r3、 R4和R5中的其余的表示氢。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中
rs和119与它们连接的碳原子一起可以形成含有6个碳原子的不饱和的 环状体系，其中由118和119形成的环状体系的0至2个(即，0、 l或2个)碳 原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替代，且其中所述环状体系可 以任选被一个或多个(例如，1、 2或3个)取代基取代，所述取代基可以相 同或不同且独立地选自卣素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟
甲氧基、氨基羰基、N-CL6烷基氨基羰基、二-N，N-Q.6烷基氨基羰基、Q.6 烷基、羟基Cw烷基、Cw链烯基、d.s烷氧基、CL6烷氧羰基、Cw烷基羰 氧基、CL6烷氨基、二-Cw烷氨基、C^烷基羰基氨基、C"亚烷基二氧
基、芳基、杂芳基、杂环基和环Cm烷基； r'表示氯或溴；并且
r2、 r3、 r4、 r5、 116和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、d-6 烷基、氨基、羟基、卤素或三氟甲基。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中
r8和r9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个至两个取代基取代 的苯环体系，所述取代基可以相同或不同且独立地选自卣素、氨基、羟 基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-C"烷基氨基羰
基、二-N，N-d-6烷基氨基羰基、Q-6烷基、Cw烷氧基、Cw烷基羰氧基和
CL6烷基羰基氨基；
W表示氯或溴；并且
r2、 r3、 r4、 r5、 116和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、d-6 烷基、氨基、羟基、卤素或三氟曱基。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中
r8和r9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个至两个取代基取代 的苯环体系，所述取代基可以相同或不同且独立地选自卤素、氨基、羟 基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-d-6烷基氨基羰
基、二-N,N-d.6烷基氨基羰基、Cw烷基、d.s烷氧基、C!-6烷基羰氧基和
C^烷基羰基氨基；W表示氯或溴；
R2、 R3、 114和115可以相同或不同且独立地表示氢或甲基；并且 116和117表示氬。
此外，本发明还涉及式(Ig)化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个至两个取代基取代 的苯环体系，所述取代基可以相同或不同且独立地选自囟素、氨基、羟 基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-Cw烷基氨基羰 基、二-N，N-CL6烷基氨基羰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Q"烷基羰氧基和 C^烷基羰基氨基；
Ri表示氯或溴；
R2、 R3、 W和115可以相同或不同且独立地表示氢或乙基或三氟曱基；
并且
116和117表示氢。
此外，本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子 一起形成任选地被一个至两个取代基取代 的苯环体系，所述取代基可以相同或不同且独立地选自卣素、氨基、羟 基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-C"烷基氨基羰
基、二-N，N-d-6烷基氨基羰基、Cw烷基、CL6烷氧基、C"烷基羰氧基和
d.e烷基羰基氨基； R'表示氯或溴； 116和117表示氢；并且
R"和W之一表示曱基，R"和R3中的另 一个以及W和115表示氢。 此外，本发明还涉及式(Ig)化合物，其中
R8和R9与它们连接的碳原子一起形成任选地被一个至两个取代基取代 的苯环体系，所述取代基可以相同或不同且独立地选自卣素、氨基、羟 基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟甲氧基、氨基羰基、N-Cw烷基氨基羰
基、二-N,N-d.6烷基氨基羰基、Cw烷基、CL6烷氧基、C^烷基羰氧基和
d-6烷基羰基氨基； W表示氯或溴； W和R"表示氢；并且W和W之一表示乙基或三氟曱基，尺2和113中的另一个以及114和W表示氢。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其中
118和119与它们连接的碳原子一起可以形成含有5个碳原子的不饱和的 环状体系，其中由118和119形成的环状体系的0至3个(即，0、 1、 2或3个) 碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替代，且其中所述环状体系 可以任选被一个至两个取代基取代，所述取代基可以相同或不同且独立地 选自卣素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰 基、N-CL6烷基氨基羰基、二-N，N-d,6烷基氨基羰基、Cw烷基、羟基d.6
烷基、<:2.6链烯基、Cw烷氧基、C"烷氧羰基、C"烷基羰氧基、C"烷氨
基、二-Cw烷氨基、CL6烷基羰基氨基、Q-6亚烷基二氧基、芳基、杂芳
基、杂环基和环(:3-12烷基； W表示氯或溴；并且
r2、 r3、 r4、 r5、 R6和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、 烷基、氨基、羟基、卤素或三氟曱基。
本发明还涉及这种式(Ig)化合物，其选自式(IgA)所示的那些，
其中
Y表示NH、 S或O;
r"和r"可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、 硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-C"烷基氨基羰基、
二-N,N-CL6烷基氨基羰基、Cw烷基、Cw烷氧基、Cu6烷基羰氧基、或Cl6
烷基羰基氨基；
W表示氯或溴；并且
r2、 r3、 r4、 r5、 116和r7可以相同或不同，各自独立地表示氢、烷基、氨基、羟基、卤素或三氟曱基。
本发明还涉及这种式IgA的化合物，
其中Y表示NH、 S或O;
R"和R"可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、 硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-C"烷基氨基羰基、 二-N，N-d—6烷基氨基羰基、d—6烷基、d—6烷氧基、Cw烷基羰氧基或d-6 烷基羰基氨基；
R/表示氯或溴；
R2、 R3、 114和115可以相同或不同且独立地表示氢或曱基；并且 116和117表示氬。
本发明还涉及这种式(IgA)的化合物， 其中Y表示NH、 S或0;
R"和R"可以相同或不同，各自独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、 硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-d-6烷基氨基羰基、 二-N，N-d.6烷基氨基羰基、Cw烷基、Cw烷氧基、C"烷基羰氧基或C" 烷基羰基氨基；
W表示氯或溴；
116和117表示氢；并且
R"和R?之一表示曱基，112和R3中的另一个以及114和W表示氢。 此外，本发明还涉及选自式(Ig)所示那些物质的化合物，或其旋光异构 体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物，它们用作药物，
其中
R/表示氯或溴；
R2、 R3、 R4、 R5、 116和R7可以相同或不同，各自独立地表示氢、Q.6 烷基、氨基、羟基、卤素或三氟曱基；
36RS表示氢或CL6烷基；
R9表示芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团可以任选被一个或 多个取代基(例如，1、 2或3个)取代，所述取代基可以相同或不同且独立 地选自卣素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟甲基、三氟曱氧基、氨基羰
基、N-d—6烷基氨基羰基、二-N，N-CL6烷基氨基羰基、CL6烷基、羟基d.6 烷基、<32.6链烯基、d-6烷氧基、d-6烷氧羰基、CL6烷基羰氧基、Cw烷氨 基、二-Cw烷氨基、Cw烷基羰基氨基、d-6亚烷基二氧基、芳基、杂芳
基、杂环基和环(:3.12烷基；
或者118和119与它们连接的碳原子一起可以形成含有5至7个(即，5、 6或7个yi原子的不饱和的环状体系，其中由118和W形成的环状体系的0 至4个(即，0、 1、 2、 3或4个)碳原子可以被独立地选自氮、氧和硫的杂原 子替代，且其中所述环状体系可以任选被一个或多个(例如，1、 2或3个） 取代基取代，所述取代基可以相同或不同且独立地选自卣素、氨基、羟 基、硝基、氰基、三氟曱基、三氟曱氧基、氨基羰基、N-d-6烷基氨基羰
基、二-N，N-CL6烷基氨基羰基、CL6烷基、羟基d.e烷基、Cw链烯基、d.6 烷氧基、d—6烷氧羰基、d-6烷基羰氧基、Cw烷氨基、二-Q-6烷氨基、d-6 烷基羰基氨基、d—6亚烷基二氧基、芳基、杂芳基、杂环基和环Cw2烷基。
在本发明的化合物中，式(Ig)和式(IgA)所定义的W可以表示溴。或 者，式(Ig)和式(IgA)所定义的W可以表示氯。对于本领域技术人员而言显 而易见的是，本发明还包括所述化合物的旋光异构体、药学上可接受的 盐、水合物、溶剂化物和多晶型物。已经在本专利申请的优先权专利申请 中详细描述了具有式(Ig)和式(IgA)的化合物。
另外，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种式(Ig)化合物或式 (IgA)化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和 多晶型物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或媒介物，其中所述取 代基如上文所定义。
另外，本发明还涉及一种用于治疗或预防与异常的谷氨酸神经传递相 关的状况或疾病的方法，或一种用于调节mGluR5受体来实现治疗益处的 方法，或一种用于增强认知的方法，所述方法包括向活的动物包括人施用
37治疗有效量的、选自式(Ig)或式(IgA)所示那些物质的化合物的步骤。
另外，具有式(Ig)或式(IgA)的化合物或其旋光异构体、药学上可接受的
盐、水合物、溶剂化物和多晶型物的制备和用途，或药物的生产或制备， 是本发明的一部分。
本发明特别涉及具有式(I)的吡唑并嘧啶化合物，以及其旋光异构体、 药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和多晶型物，
R1
其中各基团具有以下含义:
y1、 y2和丫3独立地为cr1q、 cr
,11
CR10RU.
NR12、 S或O,
y1、 y"和ys中的至少一个表示cr/。；
或者Y1和Y2—起表示基团R10C=N; R"CK:R"; R"R"C-C(K))或R12N-(C=0);
或者y2和丫3—起表示基团r10c=n; r^ck:ru; r"rUc-q^o)或r12n-
(C=0);
r/表示氯或溴；
112表示氬、d-6烷基、C3.7环烷基或三氟曱基；
W表示氲、Cw烷基、c3.7环烷基或三氟曱基； W和R3以及所在环上的碳原子一起表示羰基 W表示氢、d-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基； rs表示氢、Cw烷基、Cw环烷基或三氟曱基；或 114和R5以及所在环上的碳原子一起表示叛基；
W表示氬、d-6烷基、c3.7环烷基或三氟曱基；
R?表示氢、Q-6烷基、Cw环烷基或三氟甲基； 116和R?以及所在环上的碳原子一起表示羰基；
R2或R3与R6或R7 —起可以形成CH2-CH2或CH2-0类型的二价基团； R"和R"独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱
38基、三氟甲氧基、芳基、d—6烷基、Cw环烷基、02.6链烯基、Cw炔基、
c^烷氧基、Cw-环烷氧基、<:2.6链烯基氧基、（:2.6炔氧基、杂芳基、杂环
基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Cw烷氨基、二-Cl6坑氛基、Cw-环烷
氨基、二-C3.r环烷氨基、Q.6烷基-C3.r环烷氨基、（:2.6链烯基氨基、<:2.6炔
氨基、二-(:2.6链烯基氨基、二-C2-6炔氨基、d_6烷基《2(链烯基氨基、d.6
烷基-C2-6炔氨基、C2-6链烯基-C3.r环烷氨基、C2.6炔基-C3.r环烷氨基、C2.6 链烯基《2.6-炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基-Cw烷氨基、芳基《2.6链
烯基氨基、芳基-<:2.6炔氨基、芳基-Cw-环烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基
氨基、杂芳基-Cw烷氨基、杂芳基-(:2.6链烯基氨基、杂芳基《2.6炔氨基、
杂芳基-Cw-环烷氨基、杂芳基芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂 环基-C"烷氨基、杂环基《2.6链烯基氨基、杂环基《2.6炔氨基、杂环基-C3. 7-环烷氨基、杂环基芳基氨基、杂环基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、酰氨 基、Q，6烷氧羰基、C3.7-环烷氧基-羰基、<:2.6链烯基氧基羰基、C2-6炔氧基 羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、d.s烷氨 基-羰基、二-Cw烷基氨基羰基、C3.r环烷基氨基羰基、二-Cw-环烷基氨基 羰基、cl6烷基-C3.7-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-氨基羰基、C2-6炔基-氨 基羰基、二-C2-6链烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、C"烷基-C2-6链烯 基氨基羰基、CL6烷基-C2-6-炔基-氨基羰基、C2.6链烯基《3.7-环烷基氨基羰
基、<:2.6炔基-(:3.7-环烷基氨基羰基、（:2.6链烯基-<:2-6-炔基氨基羰基、芳基氨 基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-c^烷基氨基羰基、芳基《2.6链烯基氨基
羰基、芳基-C2-6炔基氨基羰基、芳基-Cw-环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰 基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-d-6烷基氨基羰基、杂芳基《2_6链烯基氨 基羰基、杂芳基-C2-6炔基氨基羰基、杂芳基-Cw-环烷基氨基羰基、杂芳基 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-d-6烷基氨
基羰基、杂环基-<:2.6链烯基氨基羰基、杂环基-(:2.6炔基氨基羰基、杂环基-
Cw-环烷基-氨基羰基、杂环基芳基氨基羰基、杂环基杂芳基氨基羰基、 烷基亚磺酰基、Q.7-环烷基亚磺酰基、C^链烯基亚磺酰基、C2-6炔基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、d,6烷基磺酰
基、C3.7-环烷基磺酰基、<:2.6链烯基磺酰基、（:2.6炔基磺酰基、芳基磺酰
基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨基；和
1112表示氢、d—6烷基、C3-7环烷基、（32.6链烯基、<:2.6炔基、酰基、芳 基、杂芳基、杂环基、C,-6烷基氨基-羰基、二-CL6烷基氨基-羰基、d，6烷 基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中丫2表示CR"且^表示
,11
CR11，或者其中丫2和f一起表示基团R1QC = CR
本发明特别涉及具有通式(i)的化合物，其中y"和y—起表示基团
R1QC= CR"且其中Yi是基团CR11、 NR12、 S或O。特别感兴趣的是在分子 的氨基部分具有二氢噻吩并(3，2-c)吡啶-环体系或二氢-4H-呋喃并(3,2-c)吡 啶-体系的吡唑并嗜咬类化合物。
本发明特别涉及具有通式(i)的化合物，其中基团y1、 ys和ys之一表
示基团CR1Q,且Y1、 丫2和f之一表示基团CR11，其中两个基团111()和R11 之一表示氢，另一个选自卣素、氨基、轻基、硝基、氰基、三氟曱基、三 氟曱氧基、苯基、C"烷基和Cw烷氧基。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中
R^表示氯或溴；
W表示氢、C^6烷基、Cw环烷基或三氟曱基； W表示氢、d-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基；
W表示氢、C,-6烷基、C3.7环烷基或三氟曱基；
W表示氢、d，6烷基、Cw环烷基或三氟曱基；
W表示氢、d-6烷基、C3.7环烷基或三氟曱基；且 R?表示氢、Cw烷基、C3.7环烷基或三氟甲基。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中
Rt表示氯或溴；
W表示氢、C^烷基或三氟曱基
W表示氢、d-6烷基或三氟甲基 W表示氢、d-6烷基或三氟曱基 RS表示氢、d-6烷基或三氟曱基
W表示氢、d—6烷基或三氟甲基；且
W表示氢、CL6烷基或三氟曱基
40本发明的优选实施方式涉及具有通式(I)的化合物，其中
R"和R"独立地表示以下基团：氢、卣素、氨基、羟基、硝基、氰
基、三氟曱基、三氟曱氧基、芳基、Cw烷基、C3-r环烷基、C2-6链烯基、 C2-6炔基、CL6烷氧基、C3-r环烷氧基、C2,6链烯基氧基、C2.6炔基氧基、杂 芳基、杂环基、芳基氧基、杂芳基氧基、杂环基氧基、CL6烷基氨基、二-C,—6烷基氨基、Cr7-环烷基氨基、d.6烷基-C3-7-环烷基氨基、（32.6链烯基氨
基、<:2.6炔基氨基、芳基-Cw烷基氨基、杂芳基氨基、杂芳基-Cw烷基氨
基、杂环基氨基、杂环基-Cw烷基氨基、酰基、酰氧基、酰氨基、d.s烷氧
基羰基、Crr环烷氧基-羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、（:1.6烷基氨基-
羰基、二-C^烷基氨基羰基、C3-r环烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、芳基-
c^烷基氨基羰基、芳基-<:2.6炔基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂环基氨基
羰基、杂环基-d—6烷基氨基羰基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、Cw烷基
磺酰基氨基和芳基磺酰基氨基。
在本发明的另一实施方式中，1112表示氢、甲基、乙基、酰基、芳基、
杂芳基、杂环基、CL6烷基氨基-羰基或二-Cw烷基氨基-羰基。
本发明还特别涉及式(I)的化合物，其中R2、 R3、 W和W独立地表示 氢、曱基、乙基或三氟曱基；116和117表示氢或曱基。
本发明还特别涉及式(I)的化合物，其中R2、 R3、 R4、 R5、 116和117独立 地表示氢、曱基或乙基。
本发明还特别涉及式(I)的化合物，其中W和W独立地表示氢、曱基或 乙基。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中W表示曱基或乙基，且R3 表示氢，且所述化合物具有至少一个手性碳原子。这些化合物可以制备成 外消旋混合物或特异性的对映异构体化合物的形式。仅具有一个手性原子 的化合物可以分离为R-构型异构体或S-构型异构体，它们通常具有不同的 活性。具有两个或多个手性原子的化合物可以制备成异构体的混合物的形 式或可以制备成单 一 的立体异构化合物的形式。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中基团Y"和f之一表示基 团CR"且基团丫2和f中的另一个表示基团CR11，其中R"和RU独立地 选自氢、曱基、氟、溴、三氟甲基和苯基，且其中^是基团CR11、 NH、 S或O;优选O或S。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中W表示氯。本发明特别涉 及具有通式(I)的化合物，其中W表示溴。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中Yi表示0、 S或NR12，优 选O、 S或NH。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中V表示O或S,且丫2和
丫3—起表示基团r"c-cru或r1qc=n。这里，丫2和f一起优选地表示基
团R"C-CR11,且R"和RU经常都表示氢。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物，其中R2、 R3、 114和115独立地表 示氢、甲基、乙基或三氟曱基；116和R"表示氢或甲基，且R"和rH独立地 选自氢、甲基、氟、溴、三氟甲基或苯基。
本发明特别涉及具有通式(I)的化合物及其旋光异构体、多晶型物、药 学上可接受的酸和碱加成盐、水合物以及溶剂化物，选自以下化合物（或 其盐）：
(6-溴-吡唑并[1,5力]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-4&噻吩并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-4!1-噻吩并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
(6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基H4,4-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4，4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[1,5^]嘧啶-2-基)-(6-曱基-6，7-二氢-411-噻吩并[3,2-]吡啶-5-基)-曱酮
(6-溴-他唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(6-曱基-6,7-二氬-411-噻吩并[3,2-]吡啶-5-基)-曱酮(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2《]吡11定-5-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-三氟甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(4-三氟甲基-6,7-二氢_411-噻吩并[3,2《]吡 啶-5-基)-曱酮
6-溴-吡唑并[l，5-a]嗜咬-2-基)-(6，6-二曱基-6，7-二氢-4H-瘗吩并[3，2-c]吡 啶-5-基)-甲酮
6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(6,6-二甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5-基)-曱酮
(6-溴-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2，4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮
(6-氯-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-甲酮
(6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,3，4-三曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c] 吡啶-5-基)-曱酮
(6曙氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2，3，4-三曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c] 吡啶-5-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2-氟-4-甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c] 吡咬-5-基)-甲酮
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2-氟-4-曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c] 吡咬-5-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(3-氟-4-甲基-6,7-二氬-4H-噻吩并[3，2-c] 吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(3-氟-4-曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c] 吡咬-5-基)-曱酮(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2,3-二氟-4-甲基-6，7-二氲-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2，3-二氟-4-甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-甲酮
(6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-2-三氟曱基-6,7-二氬-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-2-三氟甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[1 ，5-a]嗜啶-2-基)-(4-甲基-6，7-二氢-4H-呋喃并[3 ，2-c]吡啶-5-基)-甲酮
(6-氯」比唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-411-呋喃并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氬-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
(6-溴-吡唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-(6-甲基-6，7-二氢-411-呋喃并[3，2《]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-吡唑并[1,5-&]嘧啶-2-基)-(6-曱基-6,7-二氢-411-呋喃并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮
(6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)-甲酮
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6，7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(l，4,6，7-四氢-p比咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
(6-氯-p比唑并[l,5隱a]嘧啶隱2-基)-(l，4,6,7-四氢-p比咯并[3,2-c]吡啶-5陽基)画曱
酮
(6-氯』比唑并[1,5-&]嘧啶-2-基)-(4-曱基-1，4，6，7-四氢-吡咯并[3,2《]吡咬画5-基)-甲酮(6-溴-吡唑并[1,5-&]嘧啶-2-基)-(4-曱基-1,4,6,7-四氢-吡咯并[3，2《]吡啶-5-基)-曱酮
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(8-曱基-5，8-二氢-6H-[l,7]萘啶-7-基)-曱酮 (6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(8-曱基-5，8-二氢-6H-[l,7]萘啶-7-基)-甲酮 (6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(l-甲基-3,4-二氢-lH-[2,7]萘啶-2-基)-甲酮 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(l-曱基-3,4-二氢-lH-[2,7]萘啶-2-基)-曱酮 (6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(l-曱基-3,4-二氢-lH-[2，6]萘啶-2-基)-曱酮 (6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(l-曱基-3，4-二氢-lH-[2,6]萘啶-2-基)-甲酮 5-[(6-溴吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)羰基]-3-苯基-4,5，6,7-四氢-异吡咯并[4,5-c]吡咬；
5- [(6-溴吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)羰基]-3-苯基-4，5，6，7-四氢异噁唑并[4,5-c]
6- 溴-2-[(4-曱基-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]p比唑并[l，5-a] 嘧吱；
(6隱溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2，4-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 。定-5-基)-甲酮；
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 咬-5-基)-曱酮；
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2，4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 "定-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮；
(6-氯-吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6,7-二氢-411-噻吩并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮；
(6-氯-吡唑并[1,5力]嘧啶-2-基)-(4-甲基-6,7-二氢-411-噻吩并[3,2-0]吡啶-5-基)-曱酮；
6-氯-2-[(4-曱基-6,7-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]吡唑并[l，5-a]
嘧咬；
6-氯-2-[(2，3，4-三曱基-6，7-二氢噻吩并[3,2《]吡啶-5(4印-基)羰基]吡唑并-[1,5-a]嘧咬；
456-溴-2-[(4-曱基-6，7-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]吡唑并[l，5-a]
嘧啶；
6-溴-2-[(2，3,4-三曱基-6,7-二氢噻吩并[3,2《]吡啶-5(4印-基)羰基]吡唑并-[1,5-a]嘧啶；
(6-溴-吡唑并[1,5^]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6,7-二氢-41^塞吩并[3，2《]吡啶-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-4&噻吩并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[1，5-&]嘧啶-2-基)-(6-曱基-6,7-二氢-411-噻吩并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮；
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-三氟曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮；
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基H6-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮；
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2，4-二曱基-6，7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡 p定-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶腸 5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2-氟-4-甲基-6,7-二氢-4H-噁唑并[4，5-c] 吡啶-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2-氯-4-甲基-6，7-二氬-4H-噁唑并[4，5-c] 吡啶-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6，7-二氢-4H-噁唑并[4，5-c]吡 啶-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6,7-二氢-4H-噁唑并[4，5-c]吡 。定-5-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[1,5-&]嘧啶-2-基)-(2-曱氧基-4-甲基-6，7-二氢-411-噁唑并-[4，5-c]吡啶-5-基)-曱酮；(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基Hl-曱基-U，4,5-四氢-[2]氮茚-2-基)-曱酮； (6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(l-曱基-l,3，4,7-四氢-[2]氮茚-2-基)-曱酮； (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(l-曱基-l，3，4,5-四氢-[2]氮茚-2-基)-曱酮； (6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(l-曱基-l，3，4,7-四氢-[2]氮茚-2-基)-曱酮； (6-溴-吡唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-(1,5，5-三曱基-1,3,4，5-四氢-[2]氮茚-2-基)-曱酮；
(6-溴-吡唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-(1,7,7-三甲基-1,3，4,7-四氢-[2]氮茚-2-基)-
曱酮；
(6-氯-吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(1,5,5-三甲基-1,3，4，5-四氢-[2]氮茚-2-基)-
曱酮；
(6陽氯^比唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(1,7,7-三曱基-1，3,4,7-四氢-[2]氮茚-2-基)-曱酮。
本发明特别涉及具有以下通式（IA)的化合物、其旋光异构体、多晶型 物、药学上可接受的酸和碱加成盐、水合物以及溶剂化物，
丫1表示^111、 S或O;特别是S或O; W表示氯或溴；
f表示氢、 C"6坑基、 氨基、 羟基、 卣素或三 氟曱基；
R3表示氬、 C"6坑基、 氨基、 羟基、 卣素或三 氟甲基；
w表示氢、 C"6坑基、 氨基、 羟基、 囟素或三 氟曱基；
R5表示氬、 C"6坑基、 氨基、 羟基、 由素或三 氟曱基；
w表示氬、 C"6貌基、 氨基、 羟基、 卣素或三 氟曱基；
R7表示氬、 C"6坑基、 氨基、 羟基、 卣素或三 氟曱基；并且
R10、 R"独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱基、
三氟甲氧基、苯基、Cw烷基或d-6烷氧基。
47本发明特别涉及以下化合物，其中R2、 R3、 W和RS独立地表示氢或曱 基；且116和117表示氢；且R10、 R"独立地表示氢、卣素、三氟曱基或d.6 烷基。
通常，基团R2、 R3、 R4、 R5、 116和117独立地表示氢、曱基、乙基、氟 或三氟甲基；优选地，它们表示氢或曱基。
本发明特别涉及以下化合物，其中基团R2、 R3、 R"和RS独立地表示氢 或曱基，116和117表示氢。
本发明还涉及用放射性原子标记的具有式(I)或式(Ia)的化合物。典型的
化合物包括一个或多个氢被氚取代、 一个或多个<:12被C"取代、 一个或多
个氟原子被F"或其他同位素取代的那些。这些化合物能够用于治疗疾病 (例如，癌症)，也能够用于诊断目的。在分子中被替换的放射性原子通常是 碳、氢、卣素、硫或磷的同位素。
本发明总体上涉及代谢型谷氨酸受体调节物(特别是mGluR5调节物)在 药物的制备以及在治疗哺乳动物包括人患有的下文提及的各种疾病中的用 途。
特别地，本发明涉及如上文所定义的具有式(I)或式(Ia)的化合物、或其 旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物在药物的 制备以及在治疗哺乳动物包括人方面的用途。
递相关的状况或疾病的药物中的用途。本发明特别涉及化合物在制备用于 预防和/或治疗动物包括人的状况或疾病的药物中的用途，所述状况或疾病 受到mGluR5调节物的负调节效应的影响或促进。
本发明涉及mGluR5调节物特别是具有式(I)的化合物在制备药物中的 用途，所述药物优选地用于选自说明书中较早提及的那些的状况或疾病。
本发明特别涉及mGluR5调节物特别是具有式(I)的化合物的用途，其 中所述与异常的谷氨酸神经传递相关的状况选自说明书中较早提及的那 些。
本发明特别涉及化合物的用途，其中与异常的谷氨酸神经传递相关的 状况选自：神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛(DNP)、癌症疼痛、与风湿性 关节炎相关的疼痛、炎症性的疼痛、左旋多巴诱导的以及迟发性运动障
48碍、帕金森病、焦虑失调、亨延顿氏舞蹈病、癫痫症、阿尔茨海默氏病、 精神分裂症的阳性和阴性症状、认知损伤、反流、偏头痛，或用于认知增 强和/或神经保护。
本发明特别涉及以下药物组合物，其包含至少 一种上文定义的式(i)化 合物、或其旋光异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型 物作为活性成分，所述组合物还包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及用于合成或制备式(i)化合物、其旋光异构体、药学上可 接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法，
其中
y1、 丫2和Y3独立地是cr1、 cr11、 cr101111、 nr12、 s或o， y1、 y?和yS中的至少一个表示CR";
或者，Y!和Y2—起表示基团R10C=N; R"CK:rU; R"R"C-C(K))或 r12n-(c=0);
或者，¥2和y3—起表示基团r10c=n; r，k:r"; rWr"c-c(二o)或
r12n-(c=0);
R^表示氯或溴；
P^表示氢、C,-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基； W表示氢、d-6烷基、C3.7环烷基或三氟曱基；或 112和r3以及所在环上的碳原子一起表示羰基 W表示氢、C!-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基； Rs表示氢、C^6烷基、C3.7环烷基或三氟曱基；或 W和r5以及所在环上的碳原子一起表示羰基；
W表示氢、d-6烷基、C3.7环烷基或三氟曱基；
r?表示氢、d-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基；或
W和r?以及所在环上的碳原子一起表示羰基；
r2或r3与r6或r7 —起形成ch2-ch2或ch2-0类型的二价基团；R^和R"独立地表示：氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱
基、三氟曱氧基、芳基、d-6烷基、Cw环烷基、C2-6链烯基、（:2.6炔基、
d-6烷氧基、Cw-环烷氧基、C2-6链烯基氧基、C2-6炔氧基、杂芳基、杂环 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、d-6烷氨基、二-CL6烷氨基、Cw-环烷 氨基、二-Cw-环烷氨基、d.6烷基-Cw-环烷氨基、<:2.6链烯基氨基、C2—6炔 氨基、二-<:2.6链烯基氨基、二-(:2.6炔氨基、CL6烷基-C2—6-链烯基氨基、Q.6 烷基-Cw炔氨基、C2_6链烯基-Cw-环烷氨基、C2-6炔基-C3-7-环烷氨基、C2.6 链烯基《2.6-炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基-Cw烷氨基、芳基-C2，6链 烯基氨基、芳基_<:2.6炔氨基、芳基-C3.r环烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基 氨基、杂芳基-C^烷氨基、杂芳基-C2-6链烯基氨基、杂芳基-C2-6炔氨基、 杂芳基-Cw-环烷氨基、杂芳基芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂 环基-C^烷氨基、杂环基《2.6链烯基氨基、杂环基-C2-6炔氨基、杂环基-C3— 7-环烷氨基、杂环基芳基氨基、杂环基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、酰氨 基、Cw烷氧羰基、C3.7-环烷氧基-羰基、C2-6链烯基氧基羰基、C2-6炔氧基 羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、d-6烷氨 基-羰基、二-Cu6烷基氨基羰基、Cw-环烷基氨基羰基、二-C3.7-环烷基氨基 羰基、Cw烷基-Cw-环烷基氨基羰基、C2-6链烯基-氨基羰基、<^.6炔基氨基 羰基、二-C2-6链烯基氨基羰基、二-C2-6炔基氨基羰基、Cw烷基-C2-6链烯基
氨基羰基、d.6烷基-C2.6-炔基-氨基羰基、<:2.6链烯基-(:3-7-环烷基氨基羰 基、（:2.6炔基-(:3.7-环烷基氨基羰基、<:2.6链烯基-(:2_6-炔基氨基羰基、芳基氨
基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-CL6烷基氨基羰基、芳基-Q-6链烯基氨基
羰基、芳基《2.6炔基氨基羰基、芳基-Cw-环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰
基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-C^烷基氨基羰基、杂芳基《2-6链烯基氨 基羰基、杂芳基-C2，6炔基氨基羰基、杂芳基-Cw-环烷基氨基羰基、杂芳基 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-CL6烷基氨 基羰基、杂环基《2-6链烯基氨基羰基、杂环基《2.6炔基氨基羰基、杂环基-Cw-环烷基-氨基羰基、杂环基芳基氨基羰基、杂环基杂芳基氨基羰基、d.6
烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、（:2.6链烯基亚磺酰基、<:2.6炔基亚磺
酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、d-6烷基磺酰 基、C3.r环烷基磺酰基、C2-6链烯基磺酰基、C2-6炔基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、d-6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨 基；和
r"表示氬、Cw烷基、Cs-7环烷基、<:2.6链烯基、C2-6炔基、酰基、芳 基、杂芳基、杂环基、C^烷基氨基-羰基、二-d-6烷基氨基-羰基、Cw烷 基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基，
其中将式(II)的化合物
EtO ONa
O ^CN
(ii)
悬浮在乙醇和水的混合物中，并用盐酸来处理，随后与H2NNHCOOCH3反 应来产生式(III)化合物
H。N
式(ni)化合物然后与式(iv)化合物反应
o o
HT 丫 、H
iv,
产生式(V)吡唑并嘧，定化合物
(IV)
々
N
R1
,0
OEt
(v),
式(V)化合物在酸性条件下水解，产生式(VI)化合物
N
尸 OH
(vi),
式(vi)化合物然后用式(vn)胺处理
(vii)
优选在存在缩合剂的条件下处理，产生式(i)化合物，如果需要，将其转化 成药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
51本发明特别涉及具有通式(VII)的胺化合物，其例如可以用作中间体
其中各基团具有以下含义：
Y1、 y2和Y3独立地是CR1。、 CR11、 CR'。R11、 NR12、 S或O， y1、 丫2和yS中的至少一个表示CR";
或者，Y'和Y2—起表示基团R10C=N; R'OCK^11; R^R"C-C^O)或 R12N-(C=0);
或者，Y2和丫3—起表示r1()c=N; r"ocr1、 R"rUC-C(K))或r12N-(C=0);
W表示氯或溴；
W表示氢、C!-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基； 113表示氬、C^6烷基、C3-7环烷基或三氟曱基；或 112和R3以及所在环上的碳原子一起表示羰基； W表示氢、C,-6烷基、Cw环烷基或三氟甲基； Rs表示氢、d-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基；或 114和R5以及所在环上的碳原子一起表示羰基； W表示氢、CL6烷基、Cw环烷基或三氟曱基； R卩表示氢、C,-6烷基、C3-7环烷基或三氟曱基；或 W和R7以及所在环上的碳原子一起表示羰基；
R2或R3与R6或R7 —起可以形成CH2-CH2或CH2-0类型的二价基团。 具有通式(VII)的优选化合物的基团如上定义。
本发明特别涉及另一种用于合成以下化合物、其旋光异构体、药学上 可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物的方法，所述化合物选自具有 通式(I)的那些其中
y1、 Y2和Y3独立地是cr1、 cr11、 cr101111、 nr12、 s或o， y1、 y2和Y3至少之一表示cr105
或者，Y2—起表示基团r10c=n; r^cr11; rwc(力)或
r1zn-(c=0);
或者，Y2和丫3—起表示基团r10c=n; r!。c《r"; r10ruc-c(=o)4 r12n-(c=0);
W表示氯或溴；
r"表示氢、CM烷基、Cw环烷基或三氟曱基； W表示氢、d-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基；或 112和r3以及所在环上的碳原子一起表示羰基 W表示氢、d-6烷基、Cw环烷基或三氟曱基；
W表示氢、c^烷基、C3.7环烷基或三氟曱基；或
114和r5以及所在环上的碳原子一起表示羰基； W表示氢、Cu6烷基、Cw环烷基或三氟曱基； W表示氢、Q-6烷基、C3.7环烷基或三氟曱基； 116和r7以及所在环上的碳原子一起表示羰基；
r2或r3与r6或r7 —起可以形成ch2-ch2或ch2-0类型的二价基团； 1110和r"独立地表示氢、卤素、氨基、羟基、硝基、氰基、三氟曱
基、三氟曱氧基、芳基、d—6烷基、Cw环烷基、<:2.6链烯基、C2-6炔基、 CL6烷氧基、Cw-环烷氧基、C2，6链烯基氧基、Cw炔氧基、杂芳基、杂环 基、芳氧基、杂芳氧基、杂环氧基、Cw烷氨基、二-CL6烷氨基、Cw-环烷 氨基、二-Cw-环烷氨基、Q.6烷基-Cw-环烷氨基、<:2.6链烯基氨基、C2-6炔 氨基、二《2_6链烯基氨基、二-C2-6炔氨基、d.6烷基-C2.6-链烯基氨基、d.6 烷基《2_6炔氨基、（:2.6链烯基-(:3.7-环烷氨基、C2-6炔基-C3.7-环烷氨基、c2-6
53链烯基《2.6-炔氨基、芳氨基、二芳基氨基、芳基-C^烷氨基、芳基-(32.6链 烯基氨基、芳基《2.6炔氨基、芳基-Cw-环烷氨基、杂芳基氨基、二杂芳基 氨基、杂芳基-C"6烷氨基、杂芳基-c2，6链烯基氨基、杂芳基《2.6炔氨基、 杂芳基-Cw-环烷氨基、杂芳基芳基氨基、杂环基氨基、二杂环基氨基、杂 环基-Cw烷氨基、杂环基-c2-6链烯基氨基、杂环基-c2-6炔氨基、杂环基七3. 7-环烷氨基、杂环基芳基氨基、杂环基杂芳基氨基、酰基、酰氧基、酰氨
基、Cw烷氧羰基、Cw-环烷氧基-羰基、<:2.6链烯基氧基羰基、02.6炔氧基
羰基、芳氧基羰基、杂芳氧基羰基、杂环基氧基羰基、氨基羰基、d.e烷氨 基-羰基、二-C^烷基氨基羰基、C3.7-环烷基氨基羰基、二-Q,环烷基氨基
羰基、q_6烷基《3_7-环烷基氨基羰基、<:2.6链烯基-氨基羰基、c2-6炔基氨基
羰基、二《2_6链烯基氨基羰基、二《2.6炔基氨基羰基、d.6烷基-c2.6链烯基 氨基羰基、d-6烷基-c2-6-炔基-氨基羰基、C^链烯基-C3.7-环烷基氨基羰
基、<:2.6炔基-(:3.7-环烷基氨基羰基、<:2.6链烯基-(:2.6-炔基氨基羰基、芳基氨
基羰基、二芳基氨基羰基、芳基-CL6烷基氨基羰基、芳基《2.6链烯基氨基 羰基、芳基-Cw炔基氨基羰基、芳基-C3.7-环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰 基、二杂芳基氨基羰基、杂芳基-d，6烷基氨基羰基、杂芳基《2-6链烯基氨 基羰基、杂芳基《2.6炔基氨基羰基、杂芳基-Cw-环烷基氨基羰基、杂芳基 芳基氨基羰基、杂环基氨基羰基、二杂环基氨基羰基、杂环基-d-6烷基氨 基羰基、杂环基-(:2.6链烯基氨基羰基、杂环基-c2-6炔基氨基羰基、杂环基-Cw-环烷基-氨基羰基、杂环基芳基氨基羰基、杂环基杂芳基氨基羰基、 烷基亚磺酰基、Cw-环烷基亚磺酰基、c2-6链烯基亚磺酰基、c2-6炔基亚磺 酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、C,-6烷基磺酰 基、C3.7-环烷基磺酰基、c2-6链烯基磺酰基、（32.6炔基磺酰基、芳基磺酰 基、杂芳基磺酰基、杂环基磺酰基、CL6烷基磺酰基氨基或芳基磺酰基氨 基；且
R。表示氢、CL6烷基、Cr7环烷基、c2-6链烯基、C2.6炔基、酰基、芳 基、杂芳基、杂环基、CL6烷基氨基-羰基、二-Cw烷基氨基-羰基、Cl6坑 基磺酰基、芳基磺酰基或杂芳基磺酰基， 其中将式(VIII)化合物formula see original document page 55
溶解在醇溶剂中，并用酯化反应促进剂（例如，亚硫酰氯)处理，产生式(IX) 化合物
formula see original document page 55其中PG表示保护基，特别是d-6烷基基团，式(IX)化合物在标准条件下发 生还原，产生式(X)化合物
(x)
式(X)化合物然后与式(IV)化合物反应
formula see original document page 55产生式(XI)吡唑并嘧啶化合物
formula see original document page 55(xi)
式(XI)化合物然后水解(优选在酸性条件下),产生式(VI)化合物
(vi)
式(VI)化合物用式(VII)胺处理
(vii)
优选地在存在缩合剂的条件下处理，产生式(I)的化合物，如果需要，将其转化成药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或多晶型物。
此外，当上述mGluR调节物与借助不同机理展现神经病学效果的其他物质组合施用时，预期其具有高活性。
本发明还涉及包含至少两种不同的活性成分和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物，所述活性成分含有至少一种上文定义的式(I)化合物并进一步含有至少一种NMDA拮抗剂。这些组合物可以用于CNS相关疾病的治疗、认知增强和用于神经保护。
第I组mGluR调节物和NMDA受体拮抗剂的同时施用还显示了在动物模型中提供神经保护作用（参见，例如，Zieminska et al. NeurochemistryInternational, 2006， 66， 301-309; Zieminska et al, Neurochemistry International,2003, 43, 481-492; Zieminska et al. Neurochemistry International, 2006， 48, 491-497)。
对于上述特定的化合物，组合疗法比使用mGluR调节物或NMDA受体拮抗剂的单一疗法表现出更强的神经保护作用。作为特别有活性的NMDA受体拮抗剂，可以提到化合物美金刚胺(Memantine)，其也称为l-氨基-3，5-二曱基金刚烷(参见US 4,122,193; US 4,273,774;和US 5,061,703)。
另外，化合物奈拉美生（Neramexane)也称为l-氨基-l,3,3，5，5-五曱基环己烷，其是另一种有活性的NMDA受体拮抗剂，在US 6,034,134和US6,071,966中详细地公开了该化合物。美金刚胺和奈拉美生是全身活性的非竟争性NMDA受体拮抗剂，它们对受体具有中等的亲和力。它们展现了强的电压依赖性特征和快速的阻断/解阻断动力学（参见，例如G6rtelmeyer etal., Arzneim-Forsch/Drug Res" 1992, 42:904-913; Winblad et al" Int. J. Geriat.Psychiatry, 1999, 14:135-146; Rogawski, Amino Acids， 2000, 19: 133-49;Danysz et al., Curr. Pharm. Des., 2002， 8:835-43; Jirgensons et. al. Eur. J. Med.Chem., 2000,35: 555-565)。
NMDA拮抗剂与mGluR5调节物的组合可以在包含本发明的mGluR5调节物和NMDA受体拮抗剂的单一药物组合物(如主要在现有技术中描述的）中实现，在一种药物制剂中实现，或在联合（同时地或连续地)施用的两种单独的药物组合物或制剂中实现，其中一种组合物或制剂包含本发明的mGluR5调节物，另一种组合物或制剂包含药物制剂中的NMDA受体拮抗
56剂。然而，为了使连续的施用被认为是"联合地"，本发明的mGluR5调节物 和NMDA受体拮抗剂必须以一定时间间隔独立地施用，所述时间间隔仍然 能够在哺乳动物中产生有益的效果。例如，本发明的mGluR5调节物和 NMDA受体拮抗剂必须在同一天施用（例如，各自每天一次或两次），优选 地在一小时内施用两者，最优选同时地施用两者。
本发明还涉及包含上述式(I)化合物与NMDA受体拮抗剂的组合的药物 组合物。特别感兴趣的是以下组合物，其中所述NMDA受体拮抗剂选自美 金刚胺和奈拉美生(或其组合)以及其药学上可接受的盐、多晶型物、水合物 和溶剂化物。
本发明还涉及包含至少两种不同的活性成分的药物组合物，活性成分 含有至少一种如上文所定义的式(I)化合物，并进一步含有下述物质中的至 少一种：左旋多巴（L-DOPA)、另一种多巴胺模拟物(特别是抗帕金森病 药多巴胺模拟物，例如溴麦角环肽（bromocriptine )、卡麦角林 (cabergolin)、 罗匹尼罗(ropinirole )、普拉克索（pramiperole )、培高利 特（pergolide)、罗替戈汀（rotigotine )),和抗精神病药（特别是经典的抗 精神病药，例如氟哌啶醇、奋乃静（perphenazin)、氯丙嗪、曱氧氯普 胺)。
这些组合产物可以，例如，用于治疗CNS相关失调和疾病。由于式(I) 化合物具有抗运动障碍效果，因此可以用于治疗药物诱发的运动障碍、抗 精神病药诱发的运动障碍、氟哌啶醇诱发的运动障碍、多巴胺模拟物诱发 的运动障碍，以及用于治疗通常用左旋多巴(L-Dopa)、多巴胺模拟物或抗精 神病药治疗的状况。
本发明还涉及为活的动物包括人提供神经保护的方法，包括向活的动 物包括人施用治疗有效量的所述组合物的步骤。
本发明还涉及用作药物的式(I)的化合物。此外，本发明涉及式(I)化合 物在制备用于治疗上文所提及的疾病和状况的药物中的用途。
另外，本发明涉及上文所述组合物在制备为动物包括人提供神经保护 的药物中的用途。
另外，本发明涉及式(I)的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于 治疗与异常的谷氨酸神经传递相关的状况或用于治疗mGluR5受体的调节
57产生治疗益处的状况。上文中已经描述了可以治疗的失调。优选的状况和
适应症是：
a) 对于mGluR5调节物：慢性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼痛 (DNP)、癌症疼痛、与风湿性关节炎相关的疼痛、炎症性疼痛、左旋多巴诱 发的运动障碍、多巴胺模拟物诱发的运动障碍、帕金森病治疗中左旋多巴 诱发的运动障碍、帕金森病治疗中多巴胺模拟物诱发的运动障碍、迟发性 运动障碍、帕金森病、焦虑障碍、恐慌障碍、焦虑和恐慌障碍、社会性焦 虑障碍(SAD)、 一般化的焦虑障碍、物质诱导的焦虑障碍、进食障碍、肥 胖、暴食进食障碍、亨延顿氏舞蹈病、癫痫症、阿尔茨海默氏病、精神分 裂症的阳性和阴性症状、认知损伤、功能性胃肠机能紊乱、胃食管的反流 疾病（GERD)、偏头痛、肠易激综合征(IBS)，或用于认知增强和/或神经保 护。
b) 对于mGluR5的负调节：慢性疼痛、神经性疼痛、糖尿病性神经性疼 痛(DNP)、癌症疼痛、与风湿性关节炎相关的疼痛、炎症性疼痛、左旋多巴 诱发的运动障碍、多巴胺模拟物诱发的运动障碍、帕金森病治疗中左旋多 巴诱发的运动障碍、帕金森病治疗中多巴胺模拟物诱发的运动障碍、迟发 性运动障碍、帕金森病、焦虑障碍、恐慌障碍、焦虑和恐慌障碍、社会性 焦虑障碍(SAD)、 一般化的焦虑障碍、物质诱导的焦虑障碍、进食障碍、肥 胖、暴食进食障碍、偏头痛、肠易激综合征(IBS)，功能性胃肠机能紊乱、 胃食管的反流疾病(GERD)、亨延顿氏舞蹈病和/或癫痫症。
c) 对于mGluR5的正调节：阿尔茨海默氏病、精神分裂症的阳性和/或 阴性症状、认知损伤，或用于认知增强和/或神经保护。
mGluR5负调节物， 一般地和特别地是本发明的具有式(I)的化合物，可 以特别用于治疗暴食进食障碍。
对于本发明来说，在具有式(I)的化合物中，各种含烃部分的碳原子含 量通过前缀来表示，所述前缀表示所述部分中的碳原子的最小值和最大 值，即，前缀Q-j表示具有整数"i"至整数"j，，（包括"i"和"j")个碳原子的部 分。因此，例如，（Cw)烷基表示具有一个至三个（包括端值）碳原子(即， 1、 2或3个碳原子)的烷基(曱基、乙基、丙基和异丙基)，其直链和支化形 式；例如(d-6)表示具有一个至六个碳原子(即，1、 2、 3、 4、 5或6个碳原子)的基团。
如在此使用的，以下定义是适用的，除非另有描述，术语"C,-6烷基，，表 示直链或支化的烷基基团，可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代 基选自卤素、三氟曱基、d—6烷氧基、氨基、羟基、Cw烷氨基、和二-(d.6 烷基)氨基。这种烷基基团的实例包括曱基、乙基、正-丙基、2-丙基、正丁
基、叔丁基、-CF3、 -C2F5、 -CBr3和陽CCl3。
术语"C2.6链烯基"表示直链或支化的链烯基基团。术语"d.6烷氧基，，表 示直链或支化的-0-Cb6烷基基团，可以任选被一个或多个取代基取代，所 述取代基选自面素、三氟曱基、氨基、羟基、C,-6烷氨基和二-(d.6烷基)氨
基。这种烷氧基团的实例包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、i-丙氧基、-OCF3和-OC2F5。
术语"环Cw2烷基，，表示单环的或二环的或三环的烷基，包括环丙基、
环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和金刚烷基，其可以任选被一个
或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同且独立地选自卣素、三氟
曱基、三氟甲氧基、Cw烷基、<:2.6链烯基、Q-6烷氧基、氨基、羟基、硝 基、氰基、氰曱基、Cu6烷氧羰基、Cw烷氨基、和二-(Cw烷基)氨基、d.6 烷基羰基氨基、和C^亚烷基二氧基。
术语"芳基，，特别表示苯基或萘基，其中所述苯基或萘基基团任选被一 个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同且独立地选自卣素、三 氟甲基、三氟曱氧基、Cw烷基、羟基Q-6烷基、（32.6链烯基、d-6烷氧 基、氨基、羟基、硝基、氰基、氰曱基、Cw烷氧羰基、CL6烷基羰氧基、 C!-6烷氨基、二-(Cw烷基)氨基、Cw烷基羰基氨基、氨基羰基、N-d-6烷基 氨基羰基、二-N,N-d-6烷基氨基羰基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪 基、环Cw2烷基或任选的d-6亚烷基二氧基。
术语"酰基"优选地表示-(CO)-烷基；-(C二O)芳基；-(CK))-芳烷基、-(CK))-杂环基、d-6-烷基羰基、Cw环烷基羰基、（32.6链烯基羰基、（32.6炔基 羰基、芳基羰基、杂芳基羰基或杂环基羰基，其中所述术语烷基、芳基和 杂环基如上文所定义。酰基的实例是乙酰基、丙酰基、苯曱酰基或新戊酰 基。
术语"杂芳基，，表示含有选自氧、硫和氮的一个至四个杂原子的芳香族5-6元环；或表示二环的基团，所述二环的基团包含含有选自氧、硫和氮的 一个至四个杂原子的5-6元环，其与苯环或含有选自氧、硫和氮的一个至四 个杂原子的5-6元环稠合，其中所述杂芳基基团可以任选被一个或多个取代 基取代，所述取代基可以相同或不同且独立地选自面素、三氟曱基、三氟
曱氧基、CL6烷基、羟基Cw烷基、C2—6链烯基、C^烷氧基、氨基、羟
基、硝基、氰基、C^烷氧羰基、d—6烷氧基羰氧基、d.e烷氨基、和二-(Cw烷基)氨基、Cw烷基羰基氨基、氨基羰基、N-C^烷基氨基羰基、二-
N，N-Q-6烷基氨基羰基、吡咯烷基、哌。定基、吗啉基、环Cw2烷基、CM亚
烷基二氧基和芳基。代表性的杂芳基基团包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、 噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻唑基、 咪唑基、噁二唑基、四唑基、吡咬基、嘧啶基、哒溱基、吡。秦基、三溱
基、吡唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、中氮茚基、异吲哚基、 二氢口爿哚基、口?l唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹啉基、
会唑啉基、"lr嗟啉基、噌啉基（cinnolinyl)、萘啶基（naphtyridinyl)和异 喹啉基。杂芳基的实例是吡啶基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基等等。
术语"杂环基，，表示包含选自氧、硫和氮的一个至四个杂原子的饱和的 或不饱和的非芳香族3至12元环，和包含选自氧、硫和氮的一个至六个杂 原子的、具有3至12个成员的饱和的或不饱和的非芳香族二环体系，其中 所述杂环或环体系任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选
自卤素、三氟曱基、CL6烷基、（:2.6链烯基、Cw烷氧基、氨基、羟基、硝 基、氰基、Cw烷氧羰基、CL6烷氨基、二-Cw烷氨基、吡咯烷基、哌啶
基、吗啉基、吡啶基、和芳基；所述杂环基的实例包括哌啶基、吗啉基、 硫代吗啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯烷基或哌。秦基，其中所述杂环或 环体系任选通过氮或碳原子与它所相连的基团连接。 术语"囟素"表示氟、氯、溴和碘。
本发明的化合物通常根据IUPAC或CAS命名系统来命名。可以使用 本领域普通技术人员熟知的缩写（例如，"Ph"表示苯基，"Me"表示曱基、 "Et，，表示乙基、"h，，表示小时、"rt，，表示室温)。
术语"类似物"或"衍生物，，在此以常规的药学含义使用，用于表示结构上 相似于参考分子的分子，但是该分子以有目的的和受控的方式被修饰来用另外的取代基替换参考分子的一个或多个特定的取代基，从而产生结构上 类似参考分子的分子。药物化学领域中公知的药物设计方法是合成和筛选 类似物(例如，利用结构和/或生物化学分析)来鉴定可能具有改善的或偏爱 的性状(例如，更高的效价和/或对特定的目标受体类型的选择性、穿透血脑 屏障的更高的能力、较低的副作用，等等）的已知化合物的稍微修饰的变 体。
此外，利用本领域技术人员已知的方法，可以产生本发明化合物的类 似物和衍生物，其具有改善的治疗效力，即，更高的效价和/或特定目标受 体类型的选择性、穿透哺乳动物血脑屏障的更高或更低的能力(例如，更高 或更低的血脑屏障穿透速率)、更小的副作用，等等。
当术语"药学上可接受的"与本发明的组合物联合使用时，意指当施用 给哺乳动物(例如，人)时，所述组合物的分子实体和其他成分是生理上耐受 的并且一般不产生不希望的反应。优选地，如在此使用的，术语"药学上可 接受的"是指由联邦或州政府的管理机构批准的或在美国药典中或其他一般 公认的药典中列出的，用于在哺乳动物和更特别地在人中使用的。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐的形式。"药学上可接受的 盐，，是指具有母体化合物的生物有效性和性质、并且不是生物学上不希望的 或其他方面不希望的那些盐。所述盐的性质不是关键的，只要它是无毒的 并且基本上不影响希望的药理学活性即可。
本领域技术人员应理解的是，具有手性中心的本发明的化合物可以以 旋光活性和外消旋形式存在和分离。某些化合物可以表现出多态性。应理 解的是，本发明包括具有在此描述的有用性质的本发明化合物的任何外消 旋的、旋光活性的、多形态的、互变异构的或立体异构的形式，或其混合 物。
在本申请中引用的所有专利、申请、出版物、测试方法、文献和其他 材料通过引用并入本文。

下面的方案l-3描述了本发明的式(I)化合物的制备方法。所有的原料均
可以通过这些方案中描述的方法来制备、通过有机化学领域的普通技术人员公知的方法来制备，或可以商业上获得。本发明的所有最终化合物均可 以通过这些图表中描述的方法或通过与之类似的方法来制备，这些方法是 有机化学领域的普通技术人员熟知的。这些方案中使用的所有变量如下文 或权利要求中所定义。含有一个或多个手性中心的化合物可以制备成外消 旋物或各种立体异构体的混合物的形式，然后进行分离。然而，它们还可 以通过专门的对映选择性合成来制备。几种手性化合物的对映异构体具有 不同的药理学活性。
本发明的化合物可以根据方案1来合成。
在标准条件下还原5-硝基-lH-吡唑-3-甲酸1，例如在溶剂例如曱醇中 在钯(0)/碳的存在下用氢对其进行处理，产生5-氨基-lH-吡唑-3-曱酸2。在 酸性条件下，例如在醋酸的存在下，化合物2在高温下与在RN立置带有溴 或氯取代基的二醛3反应，产生6-溴-或6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸 (4)。在存在缩合剂，包括例如，O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N',N'-四甲基脲四氟 硼酸盐("TBTU，，)或N-(3-二曱基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(EDC)的条件 下，通过使化合物4与合适的仲胺5反应，从化合物4制备式I的化合物。
例如，Bull.
方案1:制备式I化合物的一般方法。
胺(5)可以两业上;J犬^f于或可以冲艮才居文献方〉去禾带J务(麥A
Soc. Chim. Belg" v.71, 1962; p. 592; US 2002/049223 Al(2002/04/25); Chem. Ber., 84, 1951, p. 795-798; Bull. Soc. Chim. Fr.5, 4， 1937, p. 1265-1269; Zh. Obshch. Khim. , 7， 1937, p. 1999-2004; Chem. Pharm. Bull" EN, 31, 8， 1983， p.2583-2592; Tetrahedron, 28, 1972, p. 5999-6004; J. Org. Chem., 34, 8， 1969， p. 2478; Pharm. Chem. J.(Engl.Tran.); 5; 5; 1971， p. 260; Khfzan; Khim.Farm.Zh.， 5， 5， 1971, p. 13)。
化合物4也可以根据方案2来制备。
formula see original document page 63
方案2:制备化合物4的一般方法。
将5-硝基-3』比唑甲酸1溶于醇溶剂例如甲醇或乙醇中，与亚疏酰氯反 应得到带有烷基酯基团的化合物la。术语"PG"表示任何Cw烷基链，包括 支化烷基链，例如曱基和乙基。在标准条件下还原5-硝基-吡唑-3-曱酸烷基 酯la,例如在溶剂例如曱醇中在钯(0)/碳的存在下用氢对其进行处理，产生 5-氨基-lH-吡唑-3-曱酸烷基酯2a。在酸性条件下，例如在醋酸的存在下， 化合物2a在高温下与在Rl位置带有溴或氯取代基的二醛3反应，产生6-溴-或6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2a-曱酸烷基酯(4a)。在酸性条件例如硫酸 (30%)存在下对酯4a进行水解，产生6-溴-或6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸 4。如方案1中所示，通过使化合物4与合适的仲胺5反应，从化合物4制 备式I化合物。
化合物4也可以根据方案3来制备。
用曱酸甲肼(methyl hydrazino formiate)处理3-氰基-2-氧代丙酸乙酯钠盐 ("NaCOPE，，)6，产生5-氨基吡唑-3-曱酸乙酯7。在酸性条件下，化合物7与 在RM立置带有溴或氯取代基的二醛3反应，产生6-溴-或6-氯-吡唑并[l,5a] 嘧啶-2-甲酸乙酯8。在酸性条件下对酯8进行水解，产生6-溴-或6-氯-吡唑 并[l,5-a]嘧咬-2-曱酸4。如方案1中所示，通过使化合物4与合适的仲胺5 反应，从化合物4制备式I化合物。方案3:制备化合物4的一般方法
应理解的是，在上述转化中，保护所述化合物分子中的任何敏感基团 以避免不希望的副反应可能是必需的或希望的。
在下文中，"DMF，定义为N，N-二甲基曱酰胺，"HC1"定义为盐酸， "DMSO"定义为二曱亚砜，"TBTU，，定义为O-(苯并三唑-l-基)-N，N，N',N'-四
曱基脲四氟硼酸盐。
制备l
5-硝基_3-吡唑-曱酸甲酯
将5-硝基-3-吡唑曱酸(21.44g, 136.5 mmol)溶于干燥曱醇(200 mL)中。 然后，在RT下慢慢地滴加亚硫酰氯(9.9 mL， 136.5 mmol)。在回流和氩气 氛下，加热反应混合物过夜。冷却后，在真空下蒸发溶剂，用煮沸的己烷 (200ml)加热粗产物。在冷却和除去己烷后，用200ml戊烷洗涤产物两次。 然后，除去溶剂，在真空下干燥产物，得到5-硝基-3-吡唑-曱酸甲酯(22.35 g， 95.7%)。
制备2
5-氨基-3-吡唑-曱酸曱酯
将5-硝基-3-吡唑-曱酸曱酯(22.35 g， 130.61 mmol)溶于分别为160 mL 的THF和冰醋酸中。然后，添加Pd-C(10。/。， 4.36 g)，在RT下在氬气气氛
64中搅拌反应物6天。然后，在硅藻土上过滤混合物，在真空下除去溶剂。
将粗产物溶于二氯曱烷(800 mL)中，添加碳酸氢钠(200 g),过滤，再次在真 空下除去溶剂。重复这个操作直至醋酸气味消失。以高产量分离出5-氨基-3-吡唑-曱酸曱酯（16.91 g， 91.7%)。
制备3
6-溴-吡唑并[l，5a]嘧啶-2-甲酸甲酯
将5-氨基-3-p比唑曱酸曱酯（16.91g, 119.8 mmol)溶于乙醇(2.4 L)中，添 加盐酸(37%, 12.5 mL， 150 mmol)。然后，将2-溴-丙二醛（18.9g， 125.2 mmol)溶于乙醇（1.4 L)中形成溶液，将其在RT下以滴加的方式快速地加 入。30分钟之后，观察到沉淀物；6小时后，除去沉淀物，用50 mL乙醇 洗涤，之后用50ml二乙醚洗涤。此时，分离出4.19g的洁净产物。在滤液 蒸发和结晶之后，获得另外的1.43 g产物,得到6-溴-吡唑并[l,5a]嘧啶-2-曱酸曱酯(5.62 g, 18.3 % d.Th.)。在仅使用lg原料胺5-氨基-3-吡唑甲酸甲 酯的小规模反应的情况下，产量高得多，例如68%的产量。
制备4
6-溴-吡唑并[l,5a]嘧啶-2-曱酸
将6-溴吡唑并[l,5a]嘧啶-2-曱酸甲酯(3.76 g, 14.68 mmol)在600 mL水 中加热，通过蒸馏从反应混合物中除去190 mL硫酸(30。/。)和50 mL曱醇/水 混合物。冷却后，添加50 mL的水，再次加热混合物，除去50 mL乙醇-水 混合物。重复这个过程6次，将反应混合物冷却到RT并在玻璃滤器上过 滤。用水(100mL)、丙酮(20 mL)和乙醚(20 mL)洗涤粗产物，并在真空中干 燥，得到6-溴-吡唑并[l，5a]嘧啶-2-曱酸(2.61 g， 10.78 mmol; 73.5%)。
物理性质如下：!H醒R(DMSO)^(ppm)13.4， 9.7, 8.7, 7.2。
6-氯-p比唑并[l，5a]嘧啶-2-曱酸
6-氯-吡唑并[l，5a]嘧啶-2-曱酸曱酯的水解在如上对6-溴-吡唑并[l，5a]嘧 啶-2-曱酸曱酯所述的相似条件下进行。制备5
5- 氨基吡唑-3-甲酸乙酯
10 L的三颈烧瓶装备有机械搅拌器、回流冷凝器和氮气进气口。向3-氰基-2-氧代丙酸乙酯钠盐("NaCOPE")(653.18 g; 4.0 mol)中添加585 mL 水、3.6 L乙醇和350 mL盐酸(12N; 4.2 mol)。在RT下搅拌产生的悬浮液 达15分钟。然后，以固体原料形式添加甲酸甲肼(356.0 g; 3.95 mol)。发生 轻微的放热反应。在RT下搅拌混合物6h之后，添加另一部分曱酸甲肼 (12.0 g; 133.7 mmol)，在RT下搅拌橙色悬浮液过夜。然后添加碳酸钾 (K2C03， 300.0 g; 2.17 mol),之后添加250 mL水。内部温度上升到 60°C,开始剧烈地放出气体。混合物加热回流四小时。在冷却到RT之后， 蒸发乙醇，产生红色浆状物，将其置于1 L水和3 L乙酸乙酯中。用另外 500ml乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机萃取物，在硫酸钠(Na2S04)上干 燥。在过滤后，蒸发溶剂，产生330 g褐色浆状物。将这种粗制品与1L乙 醚混合，得到浅棕色固体，通过过滤将其与橙色液相分离。在真空下干燥 得到的固体，产生229.12 g(7)。蒸发液相；将残余物置于250 mL乙醚中， 冷却到-30。C，产生另外15.09g的7。 7的总产量是244.21 g(1.57mol; 39.3 %)。
物理性质如下：iH-NMR(DMSO): 5(ppm)1.26， 4.21, 5.0， 5.76, 12.12。 制备6
6- 溴-吡唑并[1 ，5a]嘧啶-2.甲酸乙酯
在2L圆底烧瓶中装填5-氨基吡唑-3-曱酸乙酯(7)(44.92 g; 289.50 mmol)、 1.2 L乙醇和27 mL盐酸(12N; 324.0 mmol)。以固体形式添加2-溴 丙二醛(43.71g; 289.54 mmol)，产生黄色溶液。形成浅棕色溶液，15分钟 后开始从中沉淀棕黄色固体。在RT下搅拌悬浮液过夜，之后经抽吸过滤。 用200 mL乙醚洗涤固体，在40。C/1托（Torr)干燥之后产生62.50 g (8a)。 其他的晶体通过浓缩和冷却到-3(TC从滤液中分离出来。获得的8a的总产量 为74.12 g(274.4mmol; 94.8%)， HPLC纯度> 97 %。
物理性质是：'H-画R(DMSO): S(ppm)1.35， 4.39, 7,24， 8.74, 9.68。
66制备7
氯代丙二醛的钠盐
在装备有500 mL加料漏斗的2L Schlenk烧瓶中装填溶于400 mL乙醇 的粘氯酸(100.0g; 592.0 mmol)。然后，历时5分钟添加苯胺(108 mL; 1.18 mmol)在400 mL乙醇中的溶液。反应放热，产生大量二氧化碳。此后，力口 热橙色溶液使其回流5分钟，然后冷却到RT。过夜，形成黄色沉淀。添加 500 mL HC1(1N),经抽吸过滤悬浮液。用200 mL乙醇和500 mL乙醚洗涤 残余物。在40°C/1托干燥，产生呈黄色固体的二酰苯胺(dianilide)(a)的盐酸 盐(107.8 g; 313.8 mmol; 53.7%),其不经进一步纯化直接用于下一步骤。 在10L的三颈烧瓶中，加热5L水至回流，历时15分钟分六份添加粗的二 酰苯胺(A)(81.2 g; 239.3 mmol)。继续加热起泡的悬浮液15分钟。然后， 将混合物冷却到RT过夜。经抽吸过滤之后，将残余物悬浮在150 mL乙醇 中，在超声波浴中处理2分钟。再次经抽吸过滤混合物，用200 mL乙醚洗 涤。在40°C/1托干燥浅黄色残余物，产生39.68 g氯代丙二醛的单酰苯胺 (B)(218.5 mmol; 91.2 %)， HPLC纯度> 97 %。在1L圓底烧瓶中装填39.68 g(B)(218.5 mmol)和200 mL NaOH(2N溶液)。加热到回流持续约5分钟直到 固体溶解。在45。C的内部温度下，添加乙酸乙酯(40 mL)。用40mL乙酸乙 酯洗涤碱性水层，冷却到5"C。 12小时后，滤出无色针状物，用50 mL乙 醇和200 mL乙醚洗涤。母液经浓缩和冷却产生另一份晶体产物。总共，在 40°C/1托干燥后分离出29.16 g(159.7 mmol; 73.1 Q/。)氯代丙二醛(C)的钠盐 的三水合物。
制备8
6-氯-p比唑并[l,5a]嘧啶-2-曱酸乙酯
在100 mL圓底烧瓶中装填5-氨基吡唑-3-曱酸乙酯(7)(2.0 g; 12.89 mmol)和50 mL乙醇。向该溶液中添加氯化氢(12 N; 1.2 mL; 14.4 mmol)。 然后，以固体形式添加一份氯代丙二醛(C)的钠盐（2.35 g; 12.89 mmol)。在 RT下搅拌产生的悬浮液过夜。之后，经抽吸过滤，用50mL乙醚洗涤。用 120 mL氯仿在索格利特抽提器(soxleth apparatus)中萃取残余物5h。然后， 从有机萃取物中蒸发溶剂，产生2.44 g的8b(10.8 mmol; 83.9 %)， HPLC >97 %。
物理性质是：！H画NMR(DMSO): § (ppm)1.35， 4.39， 7.25, 8.72， 9.63。
制备9
6-囟代-吡唑并[l ，5a]嘧啶-2-曱酸
使6-卣代-吡唑并[l，5a]嘧啶-2-曱酸乙酯(8)与酸的水溶液发生水解作 用，以好的产率(> 80 %)得到曱酸类物质(4)。盐酸用于水解6-氯-酯。利用 硫酸来水解6-溴-衍生物。在典型的水解作用中，将化合物(8)悬浮在水中， 添加酸。然后，蒸馏出少量的乙醇-水-共沸物，直到TLC(MeCN + H20 = 10 + 2,板类型：AlugramSILG/UV254)检测不到酯。悬浮液通过冰-水浴的 方式冷却，抽吸过滤。残余物用水、丙酮和乙醚洗涤。在40°C/1托干燥 后，通过HPLC检测6-卣代吡唑并[l,5a]嘧啶-2-曱酸(6)。
6-溴-吡唑并[l,5a]嘧啶-2-曱酸
在5 A 500 mL圓底烧瓶中装填6-溴-吡唑并[l,5a]嘧啶-2-曱酸乙酯(2.0 g; 7.41 mmol)和240 mL水。在添加稀硫酸(30 vol %; 62 mL)后，将悬浮液 加热到回流，蒸馏出20 mL乙醇-水共沸物。向悬浮液中添加20 mL水，蒸 镏出另外20 mL乙醇-水共沸物。在重复这种操作八次之后，TLC检测不到 酯。使用冰浴将混合物冷却到10°C。抽吸过滤，用100mL水洗涤，然后 用20 mL丙酮和100 mL乙醚洗涤。在40°C/1托干燥残余物，产生呈米色 粉末的1.54g(6a)(6.36mmol; 83.5)。
物理性质如下：'H-NMR(DMSO):5(ppm)7.21， 8.75, 9.70, 13.44。
6-氯-吡唑并[1,53]嘧啶-2-曱酸
6-氯-吡唑并[l,5a]嘧啶-2-甲酸乙酯的水解在如上对6-溴-吡唑并[l，5a]嘧 啶-2-甲酸乙酯所述的相似条件下进行。
为了制备式(I)的吡唑并嘧啶化合物的胺组分，可以使用以下的一般方
案：
一般方案
68formula see original document page 69
通过手性柱层析的分离
使氨基结构单元1的外消旋物与二碳酸叔丁基酯(Boc20)在二氯曱烷中 反应，得到高产率的4-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-曱酸叔丁基酯 2。通过制备型HPLC在手性柱Chiralpak AD-H 20x250上分离boc-保护的 衍生物2，得到S和R对映体3a和3b。
通过于室温下在二噁烷中与盐酸反应形成盐酸盐。通过分析 HPLC(Chiralcel OD-H 4.6x250 mm)证实对映体的手性纯度。
formula see original document page 69
方案xx. a) Boc20， DCM; b)手性HPLC; c) HCl/二噁烷。
(S)-4-甲基-4,5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶（3a)和(R)-4-曱基-4，5，6，7-四 氢-噻吩并[3,2-c]吡啶（3b)盐酸盐。
formula see original document page 69将胺1 (624 mg， 4.007 mmol)溶解在干燥的二氯曱烷中，并加入Boc20 (1068 mg, 4.9 mmol)。室温下搅拌反应物4个小时。通过TLC监控反应。当反应结束后，在分液漏斗中用10%的K2C03溶液、水，和NaCl的饱和 溶液洗涤反应混合物，在Na2S04上干燥，且减压浓缩。结果，得到0.469 g 的3a和3b的混合物，为透明油状物。通过制备柱Chiralpak AD-H 20x250 (颗粒尺寸5 洗脱液：己烷/异丙醇，95/5，流速10 mL/min，用UV 230 nm 检测)分离异构体。
分离出S-构型的异构体3a，产量为120 mg (〜24%; RT 5.143 min; 3-61 mg; ~12%; RT 5.975 min)。 Boc-保护基团的断开：
HCI
38 4a
于室温下在用HC1饱和的二噁烷（HC1的含量为12% )中搅拌化合物 3a (120 mg) 3个小时，并减压浓缩。结果，得到具有S-构型的4a,产量为 81mg(〜89%,基于盐酸盐形式)，为白色粉末。
HCI* ^
3b 4b
根据与4a相同的方法合成具有R-构型的化合物4b，产量为43 mg (~93%)(基于盐酸盐形式)。
CH3N02,哌啶 AcOH
苯，回流
NO,
向醛A (1 mol)在苯(约20 ml/1 g起始化合物）中的溶液中加入硝基曱烷 (1.2mol)、哌啶(O.l mol)和乙酸(O.l mol)。使反应混合物回流2.5 h,利用共 沸除去水。然后，真空下蒸发溶剂。残余物用冷曱醇研磨，过滤，用冷曱 醇洗涤，得到高产率至中等产率的晶体产物。
2-曱基-5-(2-硝基-乙烯基)-噻吩
70以与上述非常类似的方法，使5-曱基-噻吩-2-曱醛与硝基曱烷反应，得 到题述化合物。 产率：76%
LC/MS:m/z= 170 (MH+)
4-甲基-2-(2-硝基-乙烯基)-噻吩
以与上述非常类似的方法，使4-曱基-p塞吩-2-曱醛与硝基曱烷反应，得 到题述化合物。 产率：78%
LC/MS:m/z= 170 (MH+) 2,3-二甲基-5-(2-硝基-乙烯基)-噻吩
以与上述非常类似的方法，使2，3-二曱基-噻吩-2-甲醛与硝基曱烷反 应，得到题述化合物。 产率：58%
LC/MS:m/z= 184(MH+)
2-曱基-5-(2-硝基-乙烯基)-呋喃
以与上述非常类似的方法，使5-甲基-呋喃-2-曱醛与硝基曱烷反应，
得到题述化合物。 产率：88%
LC/MS:m/z= 154(MH+)
& NMR (CDC13) 5: 2.25, 2.39， 4.37-4.40， 4.79， 6.21, 6.81, 7.48, 7,71。
71一般方案:
向氬化铝锂（2mo1)在乙醚(约20 ml/1 g LAH)中的悬浮液中在搅拌下 30分钟内逐滴加入相应的硝基衍生物B(1 mol)在干THF中的溶液。在35°C 下搅拌反应混合物2h,然后用水水冷却。小心地逐步加入20%NaOH水溶 液和水(n ml， n ml, 3n ml/n g LAH)。搅拌得到的混合物30分钟，过滤并且 在旋转蒸发器上浓缩。通过在硅胶上进行快速柱层析来纯化残余物(洗脱液: 氯仿/曱醇-0—20%)，得到高产率至中等产率的产物。
2_(5_曱基_噻吩_2-基)-乙胺
S 2
以与上述非常类似的方法，使2-曱基-5-(2-硝基-乙烯基)-噻吩与氢化铝 锂反应，得到题述化合物。 产率：85%
LC雄：m/z = 142 (Mtf) 2-(4-曱基-噻吩-2-基)-乙胺
以与上述非常类似的方法，使4-曱基-2-(2-硝基-乙烯基)-噻吩与氢化铝 锂反应，得到题述化合物。 产率：85%
LC/MS:m/z=142(MH+) 2-(4，5-二曱基-噻吩-2-基)-乙胺formula see original document page 72以与上述非常类似的方法，使2，3-二曱基-5-(2-硝基-乙烯基)-p塞吩与氢 化铝锂反应，得到题述化合物。 产率：55%
LC/MS:m/z= 156(MH^
2-(5-曱基-呋喃-2-基)-乙胺
以与上述非常类似的方法，使2-甲基-5-(2-硝基-乙烯基)-呋喃与氢化铝 锂反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z= 126 (MlT)
一4殳方案:
向胺C (1 mol)在CH2C1乂约10 ml/1 g起始化合物）中的溶液中加入三乙 胺(l.l mol)和乙醛(1.2 mol)。在室温下搅拌反应混合物1小时并且在旋转蒸 发器上浓缩。残余物用己烷研磨，过滤，用己烷洗涤，得到高产率的结晶 化合物。
N-P-噻吩J-基-乙基)-乙酰胺
以与上述非常类似的方法，使2-噻吩-2-基-乙胺与乙醛反应，得到题述 化合物。
产率：90%
IX/MS:m/z= 170 (Mlf)
N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-乙酰胺以与上述非常类似的方法，使2-(5-曱基-p塞吩-2-基)-乙胺与乙醛反应, 得到题述化合物。 产率：78%
LC/MS:m/z= 184(Mtf)
N-[2-(4-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-乙酰胺
以与上述非常类似的方法，使2-(4-曱基-p塞吩-2-基)-乙胺与乙醛反应， 得到题述化合物。 产率：95%
LC/MS:m/z= 184 (MH+)
N-[2-(4，5-二曱基-噻吩-2-基)-乙基]-乙酰胺
以与上述非常类似的方法，使2-(4,5-二曱基-噻吩-2-基)-乙胺与乙醛反 应，得到题述化合物。 产率：79%
LC/MS:m/z= 198(MH"") N-(2-呋喃-2-基-乙基)-乙酰胺
以与上述非常类似的方法，使2-呋喃-2-基-乙胺与乙醛反应，得到题述 化合物。
产率：41%
U7MS:m/z= 154 (Mf)H NMR (CDC13) S: 2.05， 2.85, 3.53, 5.68, 6.07, 6.31， 7.34
2，2,2-三氟-^(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺
以与上述非常类似的方法，使2,塞吩-2-基-乙胺与三氟乙酸乙酯反应， 得到题述化合物。 产率：86%
LC雄：m/z = 224 (MH+)
N-[2-(5-曱基-呋喃-2-基)-乙基]-乙酰胺
以与上述非常类似的方法，使2-(5-曱基-呋喃-2-基)-乙胺与乙醛反应， 得到题述化合物。 产率：55%
LC/MS:m/z=167 (MH+)
!H NMR (d6-DMSO) S: 1.97， 2,26， 2.78, 3.51, 5.62, 5.86， 5.94
POCI3， P205
'甲苯，回流
D E
向酰胺D (1 mol)在曱苯（约10 ml/1 g起始化合物）中的溶液中，加入五 氧化二磷(约1.5 g/1 g起始化合物)和三氯氧化磷(2-3 mol)。使反应混合物回 流3小时冰冷却至0。C。向反应混合物中小心地加入一些冰，搅拌1小时。 然后，过滤混合物。分离出有机层并用水洗涤。用苯洗涤合并的含水层， 用25%的氬氧化钠碱化，用苯萃取，在Na2S04上干燥并在旋转蒸发器上浓
缩,
得到的油状物不经纯化直接用于下 一 步骤(
754-曱基-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺与五氧化二 磷反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z= 152(MH+)
2，4-二甲基-6，7-二氢-噻吩并[3 ，2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使N-[2-(5-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-乙酰胺与 五氧化二磷反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z= 166 (MH+)
3,4-二曱基-6,7-二氢-噻吩并[3 ，2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使N-[2-(4-曱基-噻吩-2-基)-乙基]-乙酰胺与 五氧化二磷反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z= 167 (MlT)
2,3,4-三曱基-6，7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使N-[2-(4，5-二曱基-噻吩-2-基)-乙基]-乙酰 胺与五氧化二磷反应，得到题述化合物。 LC雄：m/z^ 180(MH+)
4-曱基-6，7-二氢-呋喃并[3,2-c]吡啶以与上述非常类似的方法，使N-(2-呋喃-2-基-乙基)-乙酰胺与五氧化二 磷反应，得到题述化合物。 产率：94%
LC/MS:m/z= 136(MH+)
4-甲基-6，7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使2,2,2-三氟-N-(2-噻吩-2-基-乙基)-乙酰胺 与五氧化二磷反应，得到题述化合物。 产率：25%
LC/MS:m/z = 206 (Mf)
2,4-二曱基-6,7-二氢-呋喃并[3,2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使N-[2-(5-曱基-呋喃-2-基)-乙基]-乙酰胺与 五氧化二磷反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z= 150(MlT)
!H丽R (CDC13) S: 2.18， 2.30, 2.70， 3.84， 3.88， 6.01.
77向化合物E (1 mol)在CH2C12 (约20 ml/1 g起始化合物）中的溶液中， 加入三乙酰氧基氢硼化物（1.5 mol)。在室温下搅拌反应混合物12小时。将 反应混合物倒入饱和的碳酸氢钠溶液中，搅拌30分钟。分离出有机层，用 氯仿萃取水层。在Na2S04上干燥合并的有机相，并在旋转蒸发器上浓缩。 通过快速柱层析（洗脱液：氯仿/曱醇-0—20%)在硅胶上纯化残余物，得到 黄色油状物。然后，向油状物中加入6 N异丙醇的盐酸溶液(isopropanolic HC1)，搅拌5分钟，在旋转蒸发器上浓缩，用乙醚研磨，过滤，用醚洗 涤，并真空干燥，在两个步骤中得到可接受产率的结晶化合物。
4-甲基-4，5，6，7-四氲-噻吩并[3,2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使4-曱基-6，7-二氲-噻吩并[3,2-c]吡啶与三 乙酰氧基氬硼化物反应，得到题述化合物。 产率：22%，两步 LC/MS:m/z= 155 (MH+)
丽R (d6-DMSO) 5: 1.59, 2.95-3.57， 4.49-4.52， 6.99， 7.42, 9.70.
2,4-二曱基-4,5，6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使2，4-二曱基-6，7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶与 三乙酰氧基氬硼化物反应，得到题述化合物。 产率：14%，两步 LC/MS:m/z= 169 (MH^
^画R(d6-DMSO) 5: 1.51, 2.48, 2.83-3.55， 6.65， 9.62. 3，4-二曱基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶
78以与上述非常类似的方法，使3,4-二甲基-6，7-二氢-p塞吩并[3，2-c]吡啶与 三乙酰氧基氬硼化物反应，得到题述化合物。 产率：8%，两步 LC/MS:m/z= 169(MH+)
2,3,4-三曱基-4，5,6,7-四氢-噻吩并[3 ，2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使2，3,4-三曱基-6,7-二氢-噻吩并[3,2-c]吡啶 与三乙酰氧基氬硼化物反应，得到题述化合物。 产率：14%,两步 LC/MS:m/z= 183 (MJf)
& NMR (d6-DMSO) 5: 1.68,2.00,2.28,2.89-3,60,4.50-4.61, 10.09 4-曱基-4，5，6,7-四氢-呋喃并[3，2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使4-甲基-6,7-二氢-呋喃并[3，2-c]吡啶与三 乙酰氧基氢硼化物反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z= 138(MJT)
4-曱基-4,5,6,7-四氬-噻吩并[3,2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使4-曱基-6,7-二氢-噻吩并[3，2-c]吡啶与三 乙酰氧基氬硼化物反应，得到题述化合物。 产率：25%LC/MS: m/z = 206 (MH十)
2，4-二曱基-4,5，6，7-四氢-呋喃并[3，2-c]吡啶
以与上述非常类似的方法，使2,4-二曱基-6，7-二氢-呋喃并[3,2-c]吡啶与 三乙酰氧基氢硼化物反应，得到题述化合物。 产率：45°/。，两步 LC/MS:m/z= 151 (MH+)
2-(2-异氰酸-丙基)-噻吩
〜
三光气'EtqN
《 — ^ DCE, rt s'
向l-甲基-2-瘗吩-2-基乙胺（2 g， 14.2 mmol)在二氯乙烷(30 ml)中的溶液 中，加入三乙胺(4.3 g， 42.6 mmol)和三光气(2.1 g， 7.1 mmol)。搅拌反应混合 物1小时，并在旋转蒸发器上浓缩。加入乙醚，过滤得到的混合物。浓缩 醚溶液，得到的油状物不需纯化直接用于下一步骤。
6-曱基-6,7-二氢-5H-噻吩并[3,2-c]吡啶-4-酉同
O
向PPA (15 ml)中，加入2-(2-异氰酸丙基)-噻吩在CH2C12 (15 ml)中的溶 液。回流下搅拌反应混合物3小时，冷却，倒入水中，用浓氨水碱化。然 后用氯仿萃取混合物，在Na2S04上干燥并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速 柱层析（洗脱液：氯仿/丙酮-0—30%)在硅胶上纯化残余物，得到0.5 g目标 化合物，呈白色固体。
产率：22%，两步
LC/MS:m/z= 168 (MlT)
806-曱基-4,5，6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶
0
1 "LAH, THF NH 回流
2) HCI
向LAH (0.38 g， 10 mmol)在THF (10 ml)中的悬浮液中，逐滴加入6-曱 基-6,7-二氢-5H-p塞吩并[3，2-c]吡啶-4-酮(0.5 g, 3 mmol)在THF (10 ml)中的溶 液。回流下搅拌混合物3小时，用冰冷却至0。C。小心地逐步加入0.4ml水 在2 ml THF中的溶液，25% NaOH (0.4 ml)和水(1.2 ml)。搅拌混合物30分 钟，过滤并在旋转蒸发器上浓缩。通过快速柱层析（洗脱液：氯仿/甲醇-0—20%)在硅胶上纯化残余物，得到黄色油状物。然后，向油状物中加入6 N异丙醇的盐酸溶液，搅拌5分钟，在旋转蒸发器上浓缩，用乙醚研磨， 过滤，用醚洗涤，真空干燥，得到0.37g结晶化合物。
产率：67%
LC/MS:m/z= 155 (Mtf)
& NMR (d6-DMSO) S: 1.40, 2.76-3.19, 3.49-3.65， 4.08-4.37， 6.93， 7.44,
9.69.
根据如下实施例制备本发明的下述化合物： 实施例1
6-溴-2-[(4-曱基-6,7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]吡唑并[l，5-a]
向6-溴-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-甲酸(0.7 g, 2.9 mmol, 1.0当量)和TBTU (1.0 g， 3.1 mmol， 1.1当量)在干乙腈(20 mL)中的溶液中，加入三乙胺(l mL, 7.25 mmol, 2.5当量)和4-曱基-4，5，6,7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶(0.45 g, 2.9 mmol， 1当量)。在50。C搅拌反应混合物2个小时，然后在室温下搅拌8个
嘧啶
81小时。用水(10ml)稀释反应混合物。过滤沉淀物，用50%含水乙醇、水、5 %的氨水溶液和乙醚顺序洗涤，然后干燥，得到0.524 g题述化合物。 产率：48%
LC/MS:m/z = 377(MH+)
'H NMR (d6-DMSO) S: 1.46, 2.70-3.00， 3.32-3.52, 4.37， 4.65-4.82, 5.18-5.33, 5.57， 6.70-7.10, 7.20-7.40, 8,66， 9.53.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基H4-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4-曱基-4，5，6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到题述化合物。 产率：57%
LC/MS: m/z = 333 (Mf)
lH NMR (d6-DMSO) S: 1.46， 2.70-3.00， 3.32-3.52, 4.37, 4.65-4.82， 5.18-5.33, 5.57， 6.70-7.10， 7.20-7.40， 8.66, 9.53.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
实施例2
实施例3以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嗜咬-2-曱酸与4,5，6,7-四氩-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。LC/MS:m/z:320(MfT)
实施例4
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
formula see original document page 83以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与4，5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。LC/MS: m/z = 364 (MH+)
实施例5
(6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4，4-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4,4-二甲基-4,5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC愿：m/z = 348 (MH+)实施例6
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4,4-二曱基-6，7-二氬-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4,4-二曱基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC緒：m/z = 392 (MH+)
(6-氯-吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(6-曱基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2《]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例l非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与6-曱基-4,5,6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到题述化合物。产率：51%
LC/MS:m/z = 333 (MH+)
!H NMR (d6-DMSO) 5: 1.10-1.25， 2.60-2.85， 3.00-3.15， 4.05-4.50， 4.70-5.40, 6.70-7.10, 7.22-7.42， 8.66, 9.54.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例7
84实施例8
(6-溴-吡唑并[1,5力]嘧啶-2-基)-(6-曱基-6，7-二氢-411-嗥吩并[3,2-01吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例l非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与6-甲基-4,5,6，7-四氬-蓬吩并[3，2-c]吡咬反应，得到题述化合物。产率：62%
LC/MS: m/z = 378 (MH+)
NMR (d6-DMSO) 5: 1.10-1.27, 2.60-2.90， 3.00-3.20, 4.05-4.50, 4.70-5.40， 6.70-7.10, 7.22-7.42， 8.68, 9.60.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
(6-溴-吡唑并[1，5力]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6,7-二氢-411-噻吩并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与4-乙基-4，5,6,7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到题述化合物。产率：79%
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
&固R (d6-DMSO) 5: 0.98, 1.70-2.00， 2.70-3.00， 3.36-3.51， 4.25-4.37，5.50-5.62, 6.70-7.10, 7.25-7.38, 8.67, 9.59.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例9实施例10
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基H4-乙基-6，7-二氢-4H-瘗吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-甲酸与4-乙基-4， 5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡p定反应，得到题述化合物。产率：60%
LC/MS: m/z = 347 (Mlf)
& NMR (d6-DMSO) S: 0.98， 1.70-2.00, 2,70-3.00, 3.37-3.52， 4.25-4.37，5.50-5.62, 6.70-7.10, 7.23-7.37, 8.66， 9.56.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
(6-溴』比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-三氟曱基-6，7-二氬-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4-三氟曱基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC/MS:m/z = 378 (Mlf)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例11
86实施例12
(6陽氯-p比唑并[1 ，5 -a]嗜啶-2-基)-(4-三氟曱基-6,7-二氬-4H,塞吩并[3 ，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4-三氟曱基-4，5，6,7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到题述化合物。产率：28%
LC/MS:m/z = 387 (MH+)
!H觀R (d6-DMSO) S: 2.85-3.12, 3.48-3.63， 4.58-4.72， 6.30-6,45, 7.00-7.20， 7.43-7.55， 8.70, 9.58.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(6，6-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与6，6-二曱基-4，5，6,7-四氩-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC/MS: m/z = 392 (Mtf)
实施例13
实施例146-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(6，6-二甲基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与6，6-二曱基-4,5,6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC馬：m/z = 348 (Mtf)
(6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2，4-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与2,4-二甲基-4，5，6,7-四氢-p塞吩并[3，2-c]吡啶反应，得到题述化合物。产率：40%
LC/MS: m/z = 392 (MH+)
lH NMR (d6-DMSO) 5: 1.41, 2.36， 2,60-2.95, 3.32-3.47, 4.25-4.37, 5.40-5.52), 6.64， 7.00, 8.68, 9.58.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例16
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
实施例15
88以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与 2，4-二曱基-4,5，6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到题述化合物。 产率：46%
LC/MS: m/z = 347 (MH+)
& NMR (d6-DMSO) 5: 1.41, 2.36， 2.60-2.95， 3.30-3.45， 4.25-4.37, 5.40-5.52， 6.65,7.02, 8.66,9.55.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例17
(6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(3，4-二甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 。定-5-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与 2，5-二甲基-4，5，6,7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到题述化合物。 产率：71%
LC/MS: m/z = 392 (Mf)
!H NMR (d6-DMSO) S: 1.41, 2.16, 2.70-3.00, 3.42-3.55， 4.25-4.37, 5.46-5.59)， 6.86-7.10, 8.68， 9.59.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例18
896-溴-2-[(2,3,4-三曱基-6，7-二氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]-吡唑并 [1,5-a]嘧啶
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与 2，3,4-三曱基-4,5，6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到题述化合物。 产率：64%
LC緒：m/z = 406 (MH+)
& NMR (d6-DMSO) 5: 1.39， 2.02， 2.24， 2.60-2.95, 3.41-3.55， 4.20-4.35， 5.40-5.52， 7.00， 8.68, 9.58.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
6-氯-2-[(2，3,4-三甲基-6,7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]-吡唑并 [1，5-a]嘧啶
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与 2,3，4-三曱基-4,5,6,7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到题述化合物。 产率：57%
LC/MS:m/z = 361 (MH+)
NMR (d6-DMSO) S: 1.40， 2.01, 2.23， 2.60-2.95， 3.41-3.55, 4.20-4.35, 5.40-5.52， 7.01,8.66,9.53.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例19
90实施例20
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2-氟-4-甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c] 吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与2-氟-4-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC/MS:m/z = 396 (MfT)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2-氟-4-曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c] 吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-甲酸与2-氟-4-曱基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合 物。
LC/MS: m/z = 352 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例21
实施例22(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(3-氟-4-曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c] 吡啶-5-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与3-氟-4-曱基-4,5，6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC/MS:m/z^396 (MH^
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(3-氟-4-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c] 吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-甲酸与3-氟-4-曱基-4,5,6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合 物。
LC/MS:m/z = 352 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例24
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2，3-二氟-4-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
实施例23
92以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与 2，3-二氟-4-曱基-4,5,6，7-四氢-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述 化合物。
LC/MS:m/z = 414(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2，3-二氟-4-曱基-6，7-二氬-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与 2，3-二氟-4-曱基-4,5,6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述 化合物。
LC/MS: m/z = 370 (MH^)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例25
实施例26
93(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-2-三氟曱基-6,7-二氬-4H-噻吩并 [3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
cf3
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与4-曱基-2-三氟曱基-4,5，6,7-四氲-噻吩并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述 化合物。
LC/MS:m/z = 392 (MH+).
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例27
(6-氯-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-2-三氟甲基-6，7-二氢-4H-噻吩并 [3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与4-曱基-2-三氟曱基-4，5，6,7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述 化合物。
LC/MS:m/z = 348 (MH+)
实施例28
6-溴-2-[(4-曱基-6，7-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]p比唑并[l,5-a]
嗜啶以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4-曱基-4,5，6，7-四氢-呋喃并[3,2-c]吡咬反应，得到题述化合物。 产率：39%
LC雄：m/z = 362 (MH+)
!H NMR (d6-DMSO) 3: 1.40， 2.52-2.93， 3.33-3.53， 4.31， 5.38-5.53, 6.45, 7.02， 7.40-7.55, 8.68， 9.59.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例29
6陽氯-2-[(4-曱基-6，7-二氢呋喃并[3，2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]p比唑并[l,5-a]
嘧咬
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4-曱基-4，5，6，7-四氢-呋喃并[3，2-c]吡啶反应，得到题述化合物。 产率：49%
LC/MS:m/z = 317(MH+)
】H NMR (d6-DMSO) 5: 1.41, 2,50-2.90, 3.30-3.55, 4.31, 5.45, 6.46, 7,02， 7.40-7.60， 8.66， 9.55.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例30
95(6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(6，7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
、o
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与 4,5,6，7-四氲-呋喃并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。 LC/MS: m/z = 304 (MH+)
(6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
、0
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-甲酸与 4，5,6,7-四氢-呋喃并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。 LC/MS:m/z = 348 (MlT)
实施例32
(6-溴-吡唑并[1，5-&]嘧啶-2-基)-(6-曱基-6，7-二氢-411-呋喃并[3,2《]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例l非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与6-曱基-4，5，6,7-四氢-呋喃并[3,2-c]吡咬反应，得到中等产率的题述化合物。
实施例31LC雄：m/z = 362 (Mtf)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基H6-曱基-6,7-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例l非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与6-曱基-4,5，6,7-四氢-呋喃并[3，2-c]吡吱反应，得到中等产率的题述化合物。 LC/MS:m/z = 318(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例34
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基Hl,4,6,7-四氢-吡咯并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱
酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与 4,5,6，7-四氢-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。 LC/MS: m/z = 348 (MH十）
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例33
实施例35
97(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(l，4,6,7-四氯-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-甲
酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-甲酸与4,5,6，7-四氢-lH-吡咯并[3，2-c]吡。定反应，得到中等产率的题述化合物。LC/MS:m/z = 317(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例36
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基H4-曱基-l,4，6,7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与4-甲基-4,5,6,7-四氢-lH-吡咯并[3,2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
IX/MS:m/z = 331 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例37
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-l，4，6,7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-甲酮
98,N~\
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与4-曱基-4，5,6,7-四氢-lH-吡咯并[3，2-c]吡啶反应，得到中等产率的题述化合物。
LC/MS: m/z = 375 (Mf)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例38
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(8-曱基-5,8-二氢-6H-[l，7]萘啶-7-基)-甲酮formula see original document page 99
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与1-曱基陽2,3，4,5-四氢隱lH匿[2]氮茚（l-Methyl-2,3,4，5-tetrahydr。-lH-[2]pyrindine)反应，得到中等产率的题述化合物。
LC/MS: m/z = 360 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例39
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(l-甲基-3，4-二氢-lH-[2，7]萘啶-2-基)-曱酮formula see original document page 99
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与1-曱基-2，3,4,5-四氢-lH-[2]氮茚反应，得到中等产率的题述化合物。U7MS:m/z二316(MJT).
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例40
5-[(6-溴吡唑并[1，5-司嘧啶-2-基)羰基]-3-苯基-4,5,6，7-四氢-异噁唑并[4，5-
formula see original document page 100
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-甲酸与3-苯基-4,5，6,7-四氢-异噁唑并[4,5-c]吡啶反应，得到题述化合物。产率：69%
LC/MS:m/z = 529(MH+)
实施例41
(6-溴-吡唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6,7-二氢-411-噻吩并[3,2《]吡啶--基)-曱酮，呈S构型的异构体形式，
formula see original document page 100
是通过以下反应方案制备的，其中R表示例如氢'
formula see original document page 100
以与化合物7相同的方法合成并分离化合物8,得到48mg(〜55。/。)的白色晶体（m.p. 136-137。C). M/z (APCI+) 377 (MH+)。'H NMR (DMSO画d6, 400 MHz) 5H 1,45 (m, 3H), 2,9-2,7 (m， 2H), 3,5-3,4(t,lH)， 4,7-4，3 (m，lH), 5,6-5,2 (m 1H), 7，0習6,7 (m， 1H)， 7，0 (m， 1H), 7,4-7，3 (m，1H)， 8，6 (s，lH), 9,6 (s,lH). HPLC (Chiralcel OD-H 4,6x250 mm 5 mkm，己烷/IPA 65/35, 1 ml/min，环境温度，UV245 nm); RT 21.480 min.; e.e.>99,5%。
实施例42
(6-溴-吡唑并[1,5-&]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-411-噻吩并[3，2《]吡。定-5-基)-甲酮，呈R构型的异构体形式，
s
如下制备所述化合物:
在50°C下将吡唑并嘧啶-甲酸A (R= H; 103 mg, 0,427 mmol),胺4a (R-构型；盐酸盐，81 mg, 0.427 mmol), TBTU (223 mg， 0.694 mmol)和Et3N (113mg， 1.12mmol)在干乙腈中搅拌达3个小时。通过TLC监控反应。当反应结束时，真空浓缩反应混合物。通过制备型柱层析(珪胶60/100，洗脱液：己烷-己烷/乙酸乙酯，1/4)分离化合物7。结果，得到93 mg (~ 58%)白色晶体(M.p. 142-1440C. m/z (APCI+) 377 (MH+)。
JH NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 5H 1.5 (m， 3H)， 2,9-2，7 (m， 2H), 3,4-3,4 (t,1H), 4,7-4,4 (m,lH), 5,6-5,3 (m,lH)， 7，0-6，8 (m， 1H), 7,0 (m， 1H)， 7,4-7，3 (m,1H)， 8，7 (s，lH)， 9,6 (s, 1H). HPLC (Chiralcel OD-H 4,6x250 mm 5 mkm，己烷/IPA 65/35， 1 ml/min，环境温度，UV245 nm) RT 25,453 min., e.e >99，0%.
实施例43(6画氯-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2，4-二曱基-6,7-二氢-4H-呋喃并[3,2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例11非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与2,4-二曱基-4,5,6，7-四氢-呋喃并[3,2-c]吡啶反应，得到题述化合物。产率：10%
LC/MS:m/z = 331 (MH+)
!H画R(CDCl3) 5: 1.28, 1.46-1.51， 1.59， 2.26, 2.59， 2.97， 3.21, 3.45, 4.52,4.96， 5.24, 5.57， 5.70， 5.87， 7.06， 8.49, 8.72.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例44(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6,7-二氢-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与2,4-二曱基-4，5,6,7-四氢-呋喃并[3，2-c]吡啶反应，得到题述化合物。产率：12%
LC/MS: m/z = 377 (MH+)
&画R (CDC13) 5: 1.26, 1.45-1.51, 2.26, 2.61， 2.97, 3.21， 3.46， 4.52， 4.96,5.24， 5.57， 5.70， 5.87, 7.05, 8.53， 8.83.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
1实施例45
(6曙氯-p比唑并[l,5陽a]嘧啶-2-基)-(3,4-二曱基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与2，4-二曱基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[3，2-c]吡吱反应，得到题述化合物。产率：68%
LC雄：m/z = 347 (MH+)
& NMR (d6-DMSO) 5: 1.41, 2.16， 2.70-3.00， 3.45-3.55， 4.25-4.37, 5.46-5.59， 6.86-7.10, 8.66,9.55.
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例46
(6-溴-吡唑并[1,5^]嘧啶-2-基)-(1,7，7-三曱基-1,3，4，7-四氢-[2]氮茚-2-基)-
甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与1，7,7-三曱基-2，3,4,7-四氢-lH-[2]氮茚反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 388 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例47
103(6-氯-吡唑并[1,5力]嘧啶-2-基)-(1,7,7-三曱基-1,3,4，7-四氢-[2]氮茚-2-基)-
曱酮
以与实施例i非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与 1,7，7-三曱基-2，3，4,7-四氢-lH-[2]氮茚反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 343 (MH^")
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-溴-吡唑并[1,5力]嘧啶-2-基)-(1,7,7-三曱基-1,3，4，7-四氢-[2]氮茚-2-基)-
曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与 1，6，6-三曱基-2,3,4,6-四氢-lH-[2]氮茚反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 388 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例49
(6-氯-吡唑并[1，5-司嘧啶-2-基)-(1,7，7-三曱基-1,3,4，7-四氢-[2]氮茚-2-基)-
曱酮
实施例48
104以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与 1,6，6-三曱基-2，3,4,6-四氬-lH-[2]氮茚反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 343 (MPT)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例50
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基Hl,5,5-三曱基-l,3,4，5-四氢-[2]氮茚-2-基)-
曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与 1，5,5-三曱基-2,3，4,5-四氢-lH-[2]氮茚反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 388 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6陽氯-吡唑并[1,5^]嘧啶-2-基)-(1,5,5-三甲基-1,3，4，5-四氢-[2]氮茚-2-基)-
曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-甲酸与 1,5，5-三曱基-2，3,4,5-四氢-lH-[2]氮茚反应，得到题述化合物。 LC/MS: m/z = 343 (Mf)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例51实施例52
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-[4-曱基-l-(lH-四唑-5-基)-l，4，6,7-四氢-吡 咯并[3，2-c]吡啶-5-基]-曱酮
使(6-溴-吡唑并[1 ，5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-1,4，6，7-四氢-他咯并[3 ，2-c]吡 啶-5-基)-曱酮与lH四唑在Buchwald反应条件下反应，得到题述化合物。
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
LC/MS:m/z = 429(MH+)
(参见S. L. Buchwald， Acc, Chem. Res. 1998, 31， 805; S. L, Buchwald, J. Organomet. Chem. 1999, 576， 125,37; S. L. Buchwald, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1999,38,2413).
(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-[4-曱基-l-(lH-四唑-5-基)-l，4,6，7-四氢-吡 咯并[3,2《]吡啶-5-基]-曱酮
以与实施例52非常类似的方法，使(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱 基-l,4,6,7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡啶-5-基)-曱酮与1H四唑反应，得到题述化 合物。
LC馬：m/z = 384 (MH+)
实施例53
106分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧咬-2画基)-[7-曱基-l-(lH-四唑-5-基)-l，4,5，7匿四氢-p比 咯并[2，3^]吡啶-6-基]-曱酮
以与实施例52非常类似的方法，使(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲 基-l，4,5,7-四氢-p比咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-曱酮与1H四唑反应，得到题述化 合物。
LC/MS: m/z = 429 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-[7-曱基-l-(lH-四唑-5-基)-l，4,5,7-四氢-吡 咯并[2，3《]吡啶-6-基]-曱酮
以与实施例52非常类似的方法，使(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(7-曱 基-l，4，5，7-四氢-p比咯并[2，3-c]吡啶-6-基)-甲酮与1H四唑反应，得到题述化 合物。
LC/MS:m/z = 384(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例54
实施例55
实施例56
107(6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-[4-曱基-l-(lH-四唑-5-基)-2，4，6，7-四氬-吡 咯并[3,4-c]吡啶-5-基]-曱酮
以与实施例52非常类似的方法，使(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱 基-2,4,6,7-四氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-曱酮与1H四唑反应，得到题述化 合物。
LC/MS:m/z = 429 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例57
(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-[4-曱基-l-(lH-四唑-5-基)-2，4,6，7-四氢-吡 咯并[3，4-c]吡啶-5-基]-曱酮
以与实施例52非常类似的方法，使(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱 基-2，4，6,7-四氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-5-基)-曱酮与1H四唑反应，得到题述化 合物。
LC/MS:m/z = 384 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(2-溴-7-甲基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[l,5-a] 嘧啶-2-基)-甲酮
实施例58以与实施例l非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与2-溴-7-甲基-4，5,6，7-四氢-呋喃并[2,3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 441 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
(2-氯-7-曱基_4，7-二氢-511-呋喃并[2,3《]吡啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与2-溴-7-曱基-4，5，6，7-四氢-呋喃并[2,3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 396 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例60
2-溴-7-曱基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2，3-c]吡啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与2-氯-7-曱基-4，5，6,7-四氢-呋喃并[2，3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC雄：m/z = 396 (MH+)
实施例59分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
2-氯-7-甲基-4，7-二氢-5H-呋喃并[2,3-c]吡啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与2-氯-7-曱基-4，5，6，7-四氢-呋喃并[2，3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 351 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例62
(2-溴-7-曱基-4,7-二氢-5H-噻吩并p，3-c]吡啶4-基H6-溴-吡唑并[l，S-a]嘧啶-2-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与2-溴-7-曱基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2,3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC緒：m/z = 457 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
(2-氯-7-曱基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
实施例61
实施例63
110以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与2-溴-7-曱基-4，5，6,7-四氢-噻吩并[2,3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 412(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例64
(2-溴-7-曱基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基H&氯-吡唑并[l,S-a]嘧啶-2-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与2-氯-7-曱基-4，5，6,7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶反应，得到题述化合物。IX/MS:m/z = 412(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
(2-氯-7-曱基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧咬-2-曱酸与2-氯-7-曱基-4，5,6,7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶反应，得到题述化合物。
实施例65
mLC雄：m/z = 367 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例66
(3-溴-7-曱基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2，3-c]吡啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与3-溴-7-曱基-4,5，6，7-四氢-呋喃并[2,3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 441 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例67
(3-氯-7-曱基-4，7-二氢-SH-呋喃并P3-c]吡啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[l,S-a]嘧啶-2-基)-曱酮
以与实施例l非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-甲酸与3-溴-7-曱基-4，5，6,7-四氢-呋喃并[2,3-c]吡咬反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 396(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例68
112(3誦溴-7-曱基-4,7-二氢-5H-呋喃并[2，3-c]吡啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与3-氯-7-曱基-4,5,6，7-四氢-呋喃并[2,3-c]吡啶反应，得到题述化合物。LC/MS: m/z = 396 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例69
(3-氯-7-曱基4,7-二氢-:5H-呋喃并p，3-c]吡啶七-基H6-氯-吡唑并[l,S-a]嘧啶-2-基)-甲酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与3-氯-7-甲基-4,5,6，7-四氢-呋喃并[2,3-c]吡咬反应，得到题述化合物。LC/MS:m/z = 351 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有不同的活性。
实施例70
(3-溴-7-曱基-4，7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-曱酮
113以与实施例l非常类似的方法，使6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与3-溴-7-曱基-4,5，6,7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡啶反应，得到题述化合物。 LC雄：m/z = 457 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(3-氯-7-曱基-4，7-二氢-5H-噻吩并P3-c]吡啶-6-基)-(6-溴-吡唑并[l，S-a] 嘧啶-2-基)-曱酮
以与实施例l非常类似的方法，使6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-曱酸与3-溴-7-曱基-4，5，6，7-四氬-漆吩并[2,3-c]吡啶反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 412(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例72
(3-溴-7-曱基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[l,5-a] 嘧啶-2-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-溴-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-甲酸与3-氯-7-甲基-4，5，6，7-四氢-噻吩并[2，3-c]吡咬反应，得到题述化合物。
实施例71IX7MS:m/z = 412(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(3-氯-7-曱基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡啶-6-基)-(6-氯-吡唑并[l，5-a] 嘧啶-2-基)-曱酮
以与实施例1非常类似的方法，使6-氯-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-曱酸与3-氯-7-曱基-4,5，6,7-四氬-噻吩并[2，3-c]吡啶反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 367 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例74
l-[5-(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羰基)-4-曱基-4，5，6，7-四氢-p比咯并[3，2-c] 吡啶-l-基]-乙酮
使(6-渙-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-甲基-l,4，6，7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡 啶-5-基)-曱酮与乙酸反应，得到题述化合物。 LC雄：m/z = 403 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例73
115实施例75
l-[5-(6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-羰基)-4-甲基-4，5,6，7-四氬-吡咯并[3，2-c] 吡咬-l-基]-乙酮
使(6-氯-p比唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-l,4,6,7-四氢-吡咯并[3，2-c]吡 啶-5-基)-曱酮与乙酸反应，得到题述化合物。 LC/MS: m/z = 358 (MH")
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例76
l-[6-(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-羰基)-7-甲基-4，5,6，7-四氢-吡咯并[2，3-c] 吡咬-l-基]-乙酮
使(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(7-曱基-l，4,5,7-四氢-吡咯并[2，3-c]吡 啶-6-基)-曱酮与乙酸反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 403 (MET)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例77
l-[6-(6陽氯-p比唑并[l，5-a]嘧啶-2-羰基)-7-曱基-4，5，6,7-四氢-p比咯并[2,3-c] 吡啶-l-基]-乙酮
116使(6-氯-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(7-曱基-l，4，5，7-四氢-吡咯并[2,3-c]吡 咬-6-基)-曱酮与乙酸反应，得到题述化合物。 LC/MS:m/z = 358 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例78
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基H4-曱基-6，7-二氢-4H-噁唑并[4,5-c]吡啶-5-基)-甲酮
使(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲基-l，4，5，7-四氢-吡咯并[2，3-c]吡 啶-6-基)-甲酮与4-曱基-4，5,6，7-四氢-噁唑并[4，5-c]吡啶反应，得到题述化合 物。
LC/MS: m/z = 363 (MH")
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例79
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基H2-氟-4-曱基-6,7-二氢-4H-噁唑并[4,5-c] 吡^-5-基)-曱酮
117使(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(7-曱基-l，4,5,7-四氢-吡咯并[2，3-c]吡 啶-6-基)-曱酮与2-氟-4-曱基-4，5，6,7-四氢-噁唑并[4,5-c]吡咬反应，得到题述 化合物。
LC/MS:m/z = 318(MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例80
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2-氯-4-曱基-6，7-二氢-4H-噁唑并[4,5-c] 吡咬-5-基)-曱酮
使(6-澳-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基H7-曱基-l,4,5，7-四氢-吡咯并[2,3-c]吡 啶-6-基)-曱酮与2-氯-4-曱基-4,5,6，7-四氢-噁唑并[4,5-c]吡啶反应，得到题述
LC雄：m/z = 397 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例81
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6,7-二氢-4H-噁唑并[4,5-c]吡 啶-5-基)-曱酮formula see original document page 118
化合物。formula see original document page 118使(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(7-曱基-l,4，5,7-四氢-吡咯并[2，3-c]吡 咬-6-基)-曱酮与2,4-二曱基-4,5，6，7-四氢-噁唑并[4,5-c]吡啶反应，得到题述 化合物。
LC/MS: m/z = 377 (MPf)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
实施例82
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-2-三氟甲基-6,7-二氩-4H-噁唑并 [4,5-c]吡啶-5-基)-曱酮
使(6-渙-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基H7-曱基-l,4,5,7-四氢-吡咯并[2,3-c]吡 咬-6-基)-曱酮与4-曱基-2-三氟曱基-4，5，6，7-四氢4惡唑并[4,5-c]吡啶反应，得 到题述化合物。
LC/MS:m/z = 431 (MH+)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(2-曱氧基-4-甲基-6，7-二氢-4H-噁唑并 [4,5-c]吡啶-5-基)-曱酮
实施例83
1使(6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(7-甲基-l,4,5，7-四氢-吡咯并[2，3-c]吡 啶-6-基)-甲酮与2-曱氧基-4-曱基-4,5,6，7-四氢-噁唑并[4,5-c]吡咬反应，得到 题述化合物。
!X/MS:m/z = 393 (Mlf)
分离该化合物的立体异构体。S构型的化合物与R构型的化合物具有 不同的活性。
本发明的化合物和中间体的纯的立体异构形式(特别是旋光异构体)可以 通过应用本领域已知的方法来获得。可以通过物理分离方法例如选择性结 晶和层析技术，例如，利用手性固定相的液相层析，来分离非对映异构 体。可以通过用旋光活性酸对所述对映异构体的非对映异构盐进行选择性 结晶来相互分离对映异构体(旋光异构体)。或者，可以通过利用手性固定相 的层析技术来分离对映异构体。
所述纯的立体异构形式还可以来自于合适原料的相应的纯的立体异构 形式，只要所述反应立体选择性地进行。具有式(I)的立体异构形式包括在 本发明的范围内。
对于治疗用途，式I化合物的盐是其中平衡离子为药学上可接受的那些 盐。然而，例如，在药学上可接受的化合物的制备和纯化中，酸和碱的非 药学上可接受的盐也可以找到用途。无论是药学上可接受的还是非药学上 可接受的所有盐都包括在本发明的范围内。
上述药学上可接受的盐意图包括具有治疗活性的无毒的盐形式，式I化 合物能够形成所述盐形式。可以通过使用合适的酸来处理碱形式从而获得 所述盐形式，所述酸例如是无机酸，例如，氢卣酸，例如，盐酸、氬溴酸 等等；硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如，乙酸、丙酸、羟基乙酸、 2-羟基丙酸、氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果 酸、酒石酸、2-羟基-l，2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-曱基苯 磺酸、环己烷磺酸、2-羟基苯曱酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等。反之，所述 盐形式可以通过用石威处理转化成游离石咸形式。
药物组合物本发明的式(I)活性成分可以与 一种或多种常规的佐剂、载体或稀释剂 一起置入药物组合物和其单位剂量的形式中，在这种形式中，可以作为固 体来使用，例如，包被或未包被的片剂或填充的胶嚢，或作为液体来使 用，例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂，或填充了这些的胶嚢，全部用于口
服使用；以栓剂或胶嚢的形式用于直肠施用，或以无菌可注射溶液的形式
用于胃肠外（包括静脉内或皮下的)使用。
这种药物组合物和其单位剂型可以包括常规或特定比例的常规的或新 的成分，有或者没有其他的活性化合物或物质，这种单位剂型可以含有任 何合适的有效量的活性成分，所述活性成分与将使用的预定的每日剂量范
围等量。含有一(1)到一百（100)毫克的活性成分的片剂，或更宽地，每片含 有零点五(0.5)到五百(500)毫克活性成分的片剂，是合适的代表性的单位剂 氛
应用于本发明的药物组合物的术语"载体"是指稀释剂、赋形剂或媒介 物，活性化合物与它们一起施用。所述药物载体可以是无菌液体，例如 水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液，以及油，包括石油、动物 油、植物油或合成来源的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等。A.R. Gennaro第二十版,在"Remington: The Science and Practice of Pharmacy"中 描述了合适的药学载体。
治疗方法和药物制剂
由于本发明的式(I)活性物质所具有的高活性和低毒性，以及所表现出 的最有利的治疗指数，它们可以施用给需要的受试者，例如，活的动物（包 括人)体，用于治疗、减轻、或改善、緩解或消除其所经受的适应症或状 况，或代表性地是治疗、减轻、或改善、緩解或消除在本申请中其他地方 阐述的适应症或状况，优选共同地、同时地或与一种或多种药学上可接受 的赋形剂、载体或稀释剂一起施用，特别地且优选地以其药物组合物的形 式施用，无论是通过口服、直肠或胃肠外（包括静脉内和皮下的)还是在某些 情况下通过甚至局部的途径，以有效量施用。合适的剂量范围是1-1000毫 克每天，优选10-500毫克每天，特别是50-500毫克每天，这通常取决于施 用的确切模式、施用的形式、施用所针对的适应症、涉及的受试者和涉及的受试者的体重、以及主管医师或兽医的偏爱和经验。
应用于剂量或数量的术语"治疗有效的"是指在施用给需要的活的动物 体时足以产生希望的活性的化合物或药物组合物的量。
本发明的式(I)活性试剂可以口服地、局部地、胃肠外地或粘膜地(例 如，向颊地、通过吸入，或直肠地)、以含有常规的无毒的药学上可接受载 体的剂量单位制剂施用。通常希望利用口服途径。活性试剂可以以胶嚢、
片剂等形式口月良施用(参见Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)。 口服施用的药物可以以时间控制释放媒介物的形式施用，包 括扩散控制系统、渗透设备、溶解控制基质和可侵蚀/可降解的基质。
对于片剂或胶嚢形式的口服施用，式(I)的活性药物成分可以与无毒 的、药学上可接受的赋形剂组合，所述赋形剂例如是结合剂（例如，预胶化 的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(例如，乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇和其他还原和非还原糖，微晶纤维素、硫 酸钩或磷酸氬钩)；润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉或硅土、硬脂酸、硬脂 酰富马酸钠、山嵛酸甘油酯、硬脂酸钙，等等)；崩解剂(例如，马铃薯淀粉 或羟基乙酸淀粉钠(sodium starch glycolate));或润湿剂（例如，十二烷硫酸 钠），着色剂和调味剂、明胶、甜味剂、天然的和合成的胶(例如，阿拉伯 胶、黄芪胶或藻酸盐)、緩沖盐、羧曱基纤维素、聚乙二醇、蜡，等等。对 于液体形式的口服施用，药物成分可以与无毒的、药学上可接受的惰性载 体(例如，乙醇、甘油、水)、悬浮剂（例如，山梨醇糖浆、纤维素衍生物或 氢化的可食用脂肪)、乳化剂（例如，卵磷脂或阿拉伯胶)、非水性媒介物(例 如，杏仁油、油性酯、乙醇或分级的植物油）、防腐剂（例如，曱基或丙基-p-羟基苯曱酸盐或山梨酸）等等组合。也可以添加稳定剂例如抗氧化剂 (BHA、 BHT、掊酸丙酯、抗坏血酸钠、柠檬酸)来稳定剂型。
入珠子、微球或微嚢中，所述珠子、微球或微嚢例如是由聚乙醇酸/乳酸 (PGLA)制备的。用于口服施用的液体制剂可以采用，例如，溶液、糖浆、 乳剂或悬浮液的形式，或者可以以干燥产品的形式提供它们，在使用前用 水或其他合适的媒介物来复原（reconstitute)。用于口服施用的制品可以被
122适当地配制来得到活性化合物的受控的或推迟的释放。
式(I)活性药物还可以以脂质体递送系统的形式施用，所述系统例如是 单层小泡嚢、单层大泡嚢和多层泡嚢。脂质体可以由各种磷脂例如胆固 醇、硬脂胺或磷脂酰胆^5威形成，这是公知的。
含有式(I)化合物作为活性化合物的本发明的药物还可以通过利用单克 隆抗体作为单独的载体来递送，化合物分子联结在所述抗体上。活性药物 还可以与作为可耙向的药物载体的可溶性聚合物偶联。这些聚合物包括聚 乙烯基吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基-丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羟基-乙基-天冬酰胺-苯酚，或棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷-聚赖氨酸。此外， 活性药物可以与实现药物的控制释放中有用的一类可生物降解的聚合物偶 联，所述聚合物例如是聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、 聚S-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氢吡喃、聚氰基丙烯酸 酯，和水凝胶的交联的或两亲的嵌段共聚物。
对于吸入施用，含有式(I)化合物作为活性化合物的根据本发明的治疗 剂可以借助于合适的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟曱烷、二氯四 氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，以气溶胶喷雾的形式从加压的包装 物或喷雾器方便地递送。对于加压的气溶胶来说，剂量单位可以通过提供 阀门来递送计量数量来确定。例如，在吸入器或吹入器中使用的明胶的胶 嚢和药盒可以配制为含有所述化合物和适当的粉末基剂例如乳糖或淀粉的 粉末混合物。
含有式(I)化合物的本发明的制剂可以胃肠外递送，即，通过静脉内
(i.v.)、侧脑室内（i.c.v.)、皮下（s.c.)、腹膜内（i.p.)、肌肉内（i.m.)、皮下 (s.d.)、或皮内（i.d.)施用，通过直接注射，经由例如弹丸注射或连续的输注 来递送。用于注射的制剂可以以单位剂型存在，例如，在添加有防腐剂的 安瓿瓶或多剂量容器中。组合物可以采用例如在油性或水性媒介物中的赋 形剂、悬浮液、溶液或乳液的形式，可以含有配方试剂，例如悬浮剂、稳 定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式用于在使用前用合适的 媒介物例如无菌的无热原水复原。
作为栓剂或保留灌肠剂（例如，含有常规的栓剂基质，例如可可油或其他甘油酯)。
中，其可以含有一个或多个含有所述活性成分的单位剂型，和/或可以含有 不同的剂量水平以便于剂量滴定。例如，所述包装可以包括金属或塑料薄 膜，例如泡罩包装。所述包装或分配器装置可以带有使用说明书。也可以 制备配制在相容的药学载体中的本发明的组合物、将其置于合适的容器 中，并进行标记用于治疗所指定状况。
如在此公开的，确定本发明组合物中的成分剂量，以确保连续地或间 歇地施用的剂量不会超过在考虑了测试动物中的结果和患者的个体状况之 后所确定的数量。特定剂量自然地取决于给药操作、患者或受试动物的状 况，例如，年龄、体重、性别、敏感性、进食、给药时期、组合使用的药 物、疾病的严重度而变化。在一定条件下合适的剂量和给药时间可以通过 基于上文描述的指数的测试来确定，但是可以根据医师的判断和每个患者 的状况(年龄、 一般状况、症状的严重度、性别，等等)且根据标准的临床技 术来改进和最终确定。
本发明的组合物的毒性和治疗效力可以通过在实验动物上进行的标准
药剂学方法来确定，例如，通过测定LDso(对50%群体的致死剂量）和 EDso(在50%的群体中治疗有效的剂量)来确定。治疗/有毒效果的剂量比例 是治疗指数，它可以被表示为ED5o/LD5()比例。展现大的治疗指数的组合物 是优选的。
实施例
借助于通常使用的溶剂、助剂和载体，反应产物可以被加工成片剂、 包衣片剂、胶嚢、滴液、栓剂、注射和输注制品，等等，可以通过口服、 直肠、胃肠外和其他途径来治疗性地应用。含有根据本发明的式(I)化合物 的代表性的药物组合物如下：
(a)含有活性成分、适合于口服施用的片剂可以通过常规的压片技术来 制备。
掺合到其中，所述栓剂基质例如丄i乙l醇，其在常温下是固体，但其在或约在体温下融化。
(C)对于胃肠外（包括静脉内的和皮下的)无菌溶液，使用活性成分和通常
数量的常规成分（例如适量的(q.s.)氯化钠和双蒸馏水），根据常规方法， 例如过滤，无菌填充到安瓿瓶或IV滴瓶中，并进行高压灭菌以保证无菌 性。
其他合适的药物组合物对于本领域技术人员来说是非常显而易见的。
式(I)化合物的制剂实例：
以示例方式给出下面的实例。根据实施例76的化合物可以用作活性成
实施例1片剂制剂
含有IO毫克活性成分的片剂的合适配方如下：
mg
活性成分 10
乳糖 61
微晶纤维素 25
滑石粉 2
硬脂酸镁 1
胶体二氧化硅 1
实施例2包衣的片剂制剂
含有100mg活性成分的片剂的另一合适配方如下: 活性成分
聚乙烯基吡咯烷酮，交联的
马铃薯淀粉
聚乙烯基吡咯烷酮
硬脂酸镁
微晶纤维素
薄膜包衣并着色
薄膜包衣材料由以下组成：
羟丙基曱基纤维素（hypromellose)
微晶纤维素
滑石粉
mg 100 10 20 19 1
50
10
125聚乙二醇 2 有色颜料 5
实施例3胶嚢制剂
含有50毫克活性成分的胶嚢的合适配方如下：
mg
活性成分 50
玉米淀粉 26
磷酸氢4丐 50
滑石粉 2
胶体二氧化硅 2
这种制剂填充到明胶胶嚢中。
买施例6液体口^I良制剂
在1毫升混合物中含有20毫克活性成分的1升液体混合物的另一种合 适配方》口下：
g
实施例4注射-容液
可注射溶液的合适配方如下: 活性成分 氯化钠 注射用水
实施例5液体口服制剂
在一毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升口服溶液的合适配方如
下：
分
味剂
mg 2
250 300 150 10 q.s.
加到1000 ml
o
o
口
力
g
m
m m
成 糖醇调剂水
性糖萄梨味色化
活恭葡山橙着夺活性成分
黄芪胶
甘油
蔗糖
对羟基苯曱酸曱酯
对羟基苯曱酸丙酯
红醋栗-调味剂
可溶的红色色料
净化水
力口到
20.00 7.00 50.00 400.00 0.50 0.05 10.00 0.02 1000 ml
实施例7液体口服制剂
在1毫升混合物中含有2毫克活性成分的1升液体混合物的另一种合 适酉己方^口下：
分
酉丁 酉丁
2
400
20
15
加到1000 ml
实施例8气溶胶制剂 180g的气溶胶溶液含有：
活性成分
油酸
乙醇
净化水
四氟乙烷
15 mL的溶液填充到气溶胶铝罐中
10
81
9
75
盖上剂量给药阀门，用3.0巴气体吹洗。
实施例9经皮系统制剂 100g的溶液含有：
活性成分 乙醇
g 10.0
57.5
成 皮皮水
WI糖橙检化
^蔗苦甜净丙二醇 二曱亚砜 羟乙基纤维素 净化水
7.5
5.0 0.4 19.6
1.8 mL的溶液置于粘性背衬薄片（adhesive backing foil)覆盖的毛毡上。 用保护性的衬里封闭该系统，在使用前移除衬里。
实施例IO纳米颗粒制剂 10g的聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒含有：
聚氰基丙烯酸丁酯纳米颗粒通过在作为聚合介质的水/0.1 N HCl/乙醇混 合物中进行乳液聚合来制备。悬浮液中的纳米颗粒最后在真空下冻干。
实施例11悬浮液制剂 l.Og的悬浮液含有：
使用高速混合器/搅拌器将羟丙基甲基纤维素均匀地分散在水中。对羟 丙基甲基纤维素进行约一小时的水化后，将活性成分均勻地混合到羟丙基 甲基纤维素溶液中。可以通过羟丙基曱基纤维素的量来调节悬浮液的粘 度，产生非常稳定的悬浮液，该悬浮液具有非常慢的颗粒沉降和颗粒结块 倾向。
实施例12注射溶液 1.0mL的溶液含有：
活性成分
泊洛沙姆(poloxamer)
氰基丙烯酸丁酯
甘露醇
氯化钠
1.00 0.10 8.75 0.10 0.05
活性成分
羟丙基曱基纤维素
净化水
g
0.10 0.01 力口到1.0 g
活性成分
g
0.05
128甘露醇
DMSO
注射用水
q.s. 0.10 加到1.0 ml
通过搅拌和加热使活性成分溶于DMSO中（溶液1)。将甘露醇溶于 WFI中（溶液2)。在冷却到室温之后，通过连续搅拌将溶液1与溶液2混 合。通过过滤或通过高压灭菌对溶液进行灭菌。
本发明的活性物质，含有它们的药物组合物和使用它们进行治疗的方 法具有独特和有益的性质。本发明的化合物和其药物组合物在标准的公认 的可靠测试方法中，展现了以下有价值的性质和特性。
用于表征mGluR5拮抗剂的结合测定
卩H]-MPEP(2-甲基-6-(苯基乙炔基户比啶)结合皮质膜中的mGluR5受体 的跨膜变构调节位点。 大鼠皮质膜的制备：
雄性Sprague-Dawley大鼠(200-250 g)被斩首，快速地取出它们的脑。 剥离皮质，在20倍体积水冷的0.32 M蔗糖中利用玻璃-Teflon匀浆器来匀 化。组织匀浆在1000xg离心IO分钟。丢弃团粒，上清液在20，000xg离心 20分钟。产生的团粒重悬浮在20倍体积的蒸馏水中，在8000xg离心20分 钟。然后，在存在50mMTris-HCl (pH8.0)的情况下将上清液和黄色层在 48,000xg离心20分钟。然后，在存在50 mM Tris-HCl ( pH 8.0)的情况下 使团粒重悬浮并在48,000xg再离心两次到三次，持续20分钟。所有的离心 步骤在4。C进行。在5倍体积的50 mM Tris-HCl ( pH 8.0)中重悬浮之后， 膜悬浮液在-8(TC快速冷冻。
在分析当天，将膜解冻，通过在50mMTris-HCl(pH8.0)中重悬浮并在 48，000xg离心20分钟来洗涤四次，最后重悬浮在50 mM Tris-HCl ( pH 7.4)中。最终的膜制品中蛋白质的数量(500-700吗/ml)根据Lowry的方法 来测定(Lowry 0. H. et al. 1951. J. Biol. Chem. 193, 256-275)。
卩H]-MPEP分析
通过向装有125-250吗蛋白质(总体积0.25 mL)和各种浓度的试剂的小 瓶中添加[3H]-MPEP(50.2Ci/mmo1， 5 nM, Tocris， GB)来开始温育。
药理学或者，用[3H]-MMPEP(2-(3-曱氧基苯基乙炔)-6-曱基吡咬盐酸盐)作为放 射性配体进行分析。温育在室温下继续60分钟(在使用的条件下达到平 衡)。通过添加未标记的MPEP(IO ^M)来限定非特异性结合。利用微孔过滤 器系统终止温育。样品用4 ml冰冷的分析緩冲液在玻璃纤维滤器 (Schleicher & Schuell， Germany)上在恒定的真空度下清洗两次。在分离和 清洗之后，滤器放入闪烁液(5 ml Ultima Gold, Perkin Elmer, Germany)中， 滤器上保留的放射性用常规的液体闪烁计数器(Canberra Packard, Germany) 来测定。
表征：
特异性结合是极其高的，即通常〉85%，且基本上独立于緩沖液(Tris或 HEPES，都是50 mM)和pH值(6.8-8.9)。存在着清楚的可饱和的蛋白质依赖 性，用于随后的分析的所选的蛋白质浓度(500-700吗/ml)在这种依赖性的线 性部分以内。冷MPEP置换热的配体，IC5Q为11.2±0.64 nM。通过 Scatchard分析测定了[3H]-MPEP的Kd为13.6 nM,根据Cheng Prussoff关系 利用Kd来计算置换剂的亲和力，用Kd值表示(冷MPEP的IC5o等于8.2 nM 的Kj)。 B腿是0.56pm/mg蛋白质。
mGluR5受体的功能分析
利用稳定转染细胞的细胞胞浆钙研究：
稳定地转染用于人代谢型谷氨酸受体mGluR5的可诱导表达的中国仓 鼠卵巢细胞(CH0-K1细胞)以35,000个细胞/孔的密度播种到黑色透明底96 孔平板中。使用的标准生长培养基(Dulbecco，s修饰的Eagle培养基， DMEM加L-脯氨酸)含有合适的诱导物异丙基-P-D-硫代半乳糖苷(IPTG)来 实现最佳的受体表达。播种后一天，为复原的Ca-试剂盒(Ca-Kit)(Molecular Devices, USA)更换生长培养基，温育一小时。Ca-Kit在分析緩冲液中复 原，所述分析緩冲液在Hank's平衡盐溶液(HBBS)中含20 mM HEPES pH 7.4、谷丙转氨酶、磷酸吡喷醛和丙酮酸钠。所述受体的激动剂引发细胞胞 浆钙的增加，这可以通过利用荧光成像板读取器(Molecular Devices)根据荧 光信号的增大来测量。为了分析Ca响应测试化合物的调节能力，在添加受 体的激动剂之前5分钟，即时地添加溶于0.5%终浓度的DMSO中的Ca响 应测试化合物(一定浓度的L-使君子氨酸得到了最大信号的〜80%)。
130星形胶质细胞培养物：
如Booher和Sensenbrenner(1972, Neurobiology 2(3):97-105)所描述的， 由新生大鼠的皮质制备原代星形胶质细胞培养物。简要地，Spmgue-Dawley 大鼠幼仔(2-4天龄)被斩首，剥离脑皮质，用尼龙滤器(孔径大小80 iim)分解 并小心地粉碎。细胞悬液平铺在聚-D-赖氨酸预先包被的烧瓶(Costar， Netherlands)上，在补充有10。/。胎牛血清(FCS, Sigma， Germany)、 4 mM谷 酰胺和50(ig/ml庆大霉素(都来自Biochrom, Germany)的Dulbecco，s修饰的 Eagle's培养基(pulbecco，s Modified Eagle's Medium)(DMEM， Invitrogen， Germany)中、在5% (:02/95%空气的湿润气氛中、在37。C培养7天，在第2 天和第6天更换培养基。
体外7天(DIV)之后，将细胞在250 rpm摇动过夜来除去少突胶质细胞 和小胶质细胞。第二天，将星形胶质细胞用CMF-PBS(不含钙和镁的磷酸 盐援冲盐水，Biochrom, Germany)清洗两次，胰蛋白酶化并以40,000细胞/ 孔的密度平铺在聚-D-赖氨酸预先包被的96孔平板(Greiner, Germany)上。 在建立二级培养物之后24h，星形胶质细胞用？88++(磷酸盐緩冲盐水， Biochrom, Germany)清洗，用星形胶质细胞的成分明确的培养基(astrocyte-defmed medium (ADM))饲喂， 所述培养基由含有lx G5-补充物(Invitrogen, Germany)、 0.5吗/ml硫酸乙酰肝素和1.5 pg/ml纤连蛋白（都来自Sigma, Germany)的DMEM组成(Miller et al., (1993)Brain Res. 618(1):175画8)。 3天 后更换培养基，再温育细胞2-3天，从而在实验时星形胶质细胞是体外14-15天。
免疫细胞化学
进行免疫染色来确认星形胶质细胞标记物例如神经胶质纤丝酸性蛋白 (GFAP)的存在，并监控mGluR5受体的表达。 利用星形胶质细胞的细胞胞浆钙研究：
利用荧光成像板读取器(FLIPR)和Ca-Kit(都来自Molecular Devices)测 量用mGluR5激动剂L-使君子氨酸盐刺激之后细胞胞浆4丐的增加。在添加 激动剂或拮抗剂之前，吸出培养基，用150 W的加载緩冲液在RT加载细胞 2h,加载緩冲液由在氯化钠（123 mM)、氯化钾(5.4 mM)、氯化镁(0.8 mM)、 氯化钙（1.8 mM)、 D-葡萄糖(15 mM)和HEPES(20 mM) ( pH 7.3)中复原的Ca-敏感性染料组成。随后，平板转移到FLIPR来检测随着L-使君子氨酸 盐(IOO nM)的添加，钙的增加，测量结果表示为相对荧光单位(RFU)。如果 测试拮抗剂，在添加相应的激动剂之前将这些化合物在RT预先温育10分 钟。
对于阳性调节物，在存在和不存在10 调节物的情况下绘制使君子 氨酸盐的浓度-响应曲线，来测定增强作用/激动剂效价提高的程度。此后， 在存在显示了增强作用的最大窗口的固定浓度(通常10-30 nM)的使君子氨 酸盐的情况下，绘制阳性调节物的浓度-响应曲线。
数据分析
添加激动剂之后荧光信号增大反映了细胞胞浆钙的增加。利用FLIPR 软件的空间均匀性校正来对每孔中细胞数量的不一致性进行归 一化。计算 多个时态数据(replicated temporal data) (r^3-5)的平均值并用于图形表示。对 于药理学的评估，利用最大值减最小值(MaxMin)计算来确定响应于不同浓 度的激动剂或拮抗剂的钙的变化。
所有响应(RFU值)被确定为对照(=最大响应）的百分比。利用GraFit 5.0(Erithacus Software, GB)或Prism 4.0(GraphPad Software, USA)才艮据逻辑 方程来计算ECs。和IC5。。本发明的化合物具有约0.5 nM到约100 ^M的效
总之，根据上述内容，明显的是，本发明提供了本发明化合物的新的 和有价值的应用和用途，所述化合物包含根据本发明的活性物质，本发明 还提供了本发明化合物的新的药物组合物和其制备方法以及利用它进行治 疗的方法。
如由报告的测试所证明的，本发明的活性试剂和其组合物的高活性是 基于它们在人以及在低等动物中的有价值的活性来表现其实用性。针对人 的临床评估还没有完成。要清楚地理解的是，落入本发明的范围内的任何 化合物或组合物用于人的分配和销售当然将在政府部门的事先批准之下进 行，所述政府部门负责并被授权来对这些问题作出评价。
当前的式(I)化合物表示一类新型mGluR5调节物。鉴于它们的效价， 它们将在涉及过度的谷氨酸诱导激发的大范围的失调特别是CNS失调方面 是有用的治疗剂。
132因而这些化合物在治疗活的动物体，特别是人的失调，如早先在说明 书中列出的那些失调方面找到应用。
中不一定存在特定的状况，但是可以通过施用当前的化合物改善特定的生 理参数，包括认知增强。
通过这些化合物与NMDA受体拮抗剂如美金刚胺和奈拉美生的组合应 用，也可以实现神经保护以及认知增强。
如之前声明的，用本发明的化合物治疗活的动物体从而抑制选定疾病
的进展或緩解选定疾病的方法是通过任何通常接受的药物途径、采用选定 的剂量进行的，所述剂量在希望减轻的特定疾病的减轻中是有效的。本发 明的化合物在制造药物中的用途按照普通的方式进行，所述药物用于治疗 活的动物，用于抑制选定疾病或状况的发展或用于援解选定疾病或状况， 特别是对于易于用I组mGluR调节物治疗的疾病或状况，所述方式包括步 骤：混合有效量的本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载 体，以及治疗方法，药物组合物，本发明的化合物在药物制备中的用途。
通过混合活性成分和合适的药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体来 制备的代表性的药物组合物包括片剂、胶嚢、注射用溶液、液体口服制 剂、气溶胶制剂、TDS制剂和纳米颗粒制剂，从而生产用于口服施用、注 射施用、或真皮施用的药物，这也是如上文所述的。
表A1(利用稳定转染细胞的细胞胞浆钙研究)table see original document page 133
table see original document page 134
table see original document page 135
table see original document page 136
产M N、 CI 6-溴-2-[(4-曱基-6,7-二氢噻吩并 [3，2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]吡唑并 [1，5-a]嘧啶 0,08
/〜0 一 (6-溴』比唑并[1,5-&]嘧啶-2-基)-(2,4-二甲基-6，7-二氬-4H-噻吩并[3,2-c] 吡啶-5-基)-曱酮 0，012
d^^n、" n、 、s (6-氯-吡唑并[1,5-3]嘧啶-2-基)-(2,4-二曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3 ，2-c] 吡啶-5-基)-曱酮 0,02
b「/k^n; n、 。 (6-溴-吡唑并[l,5-a]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5-基)-曱酮 0,117
d^^N; N、 。 (6-氯-吡唑并[1,5力]嘧啶-2-基)-(4-乙基-6,7-二氢-4H-噻吩并[3，2-c]吡 啶-5-基)-曱酮 0,15
/〜0 (6-氯-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3,2-c]吡 啶-5-基)-曱酮 0,055
N T N、 6-氯-2-[(4-甲基-6,7-二氢呋喃并 [3,2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶 0,11
137N 1 N、 6-溴-2-[(4-曱基-6,7-二氢呋喃并 [3,2-c]吡啶-5(4H)-基)羰基]吡唑并 [1,5-a]嘧啶 0,214
(6-溴-吡唑并[l，5-a]嘧啶-2-基)-(4-曱基-6，7-二氢-4H-噻吩并[3 ，2-c]吡 啶-5-基)-曱酮（R-异构体） O，Ol
々N^r^X /。 (6-溴-吡唑并[1，5-3]嘧啶-2-基)-(2，4-二曱基-6,7-二氢-4H-呋喃并[3 ，2-c] 吡啶-5-基)-曱酮 0,017
138

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一种具有呼吸灯的音箱系统	2020-05-13	524
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一种用于呼吸面罩的声音传感器	2020-05-14	63
呼吸道声音分析和成像系统	2020-05-14	331
消音罩及呼吸机	2020-05-11	616
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消音罩及呼吸机	2020-05-12	788