用于透皮递送活性分子的装置、该装置的用途和该装置及其
组件的生产方法
技术领域
[0001] 本
发明涉及
生物医学装置的技术领域(sector)，该生物医学装置被配置为释放用于局部应用和全身应用的活性分子。特别地，本发明的一个目的在于用于透皮递送活性分子的装置和用于生产所述装置的方法。本发明的另一个目的在于所述装置在监测活性分子的释放和/或衰变，以及在活性分子的光学和/或热控制释放中的用途。
背景技术
[0002] 通过针头透皮递送药物的缺点通常存在问题，例如由于对
疼痛的恐惧，而对于患有恐尖症(aichmophobia)的人来说，对针头本身的恐惧又增加了。而通过适当地用活性生物或合成分子功能化的贴剂或绷带递送药物具有功效非常低的缺点。首先，通过贴剂或绷带的这种递送被
皮肤严重阻碍，皮肤是多层组织，并作为天然的屏障来抵抗人体外部的介质(agent)。此外，通过支持物(support)释放药物的方式纯粹是扩散性的，与皮肤
接触的药物通过扩散进入真皮，且然后进入体内而透过(penetrating)。还应该补充的是，可以加载到组织表面上的活性成分的量相当有限。最终，应考虑到皮肤也需要接触的混合物是脂溶性的，否则疏
水作用会阻止其渗透(permeation)。
[0003] 近年来，为了克服这些缺点，无论是在用于药物递送的装置中使用的材料还是在这些装置的结构方面，都已经开发了新的技术解决方案。特别地，已经尝试利用某些支持物(由
聚合物、塑料或天然生产的材料、例如
纤维素制成)的微孔性，以增加可以装载在装置中并施加在皮肤或暴露的器官上的药物的量。这些支持物的
比表面积可以比相同支持物的平面(典型地为几平方厘米)大数十倍或数百倍。尽管该技术解决方案相对于传统绷带是改善的，但是它完全不能解决上述
缺陷的一些，特别是皮肤的
角质层(corneal layer)所具有的抵抗活性分子透过(penetration)到体内的阻
力。
[0004] 近来，发展的方向非常重要，那就是微型化，这使得能够制造长度从一毫米到几百微米不等的微针状体(micro-needle)，其具有下述机械性能：能够缩进真皮的第一层而不到达存在神经的那一层，因此完全消除了与针透过有关的疼痛感。
[0005] 由于微针状体的灵活性使其特别适合生物医学领域的创新应用，因此，微针状体目前已成为临床研究的主题，以允许通过它们释放诸如
疫苗(例如流感疫苗)、胰岛素、甲状旁腺素这样的活性分子。而且，这些临床研究还凸显了微针状体在
治疗诊断学中的潜力。可以确定微针状体可以在人体外部与角质层下方的间隙液之间实现最佳的活性分子交换，该层是皮肤的第一层，其几乎不渗透分子量大于500道尔顿的所有分子。因此，微针状体允许甚至高分子量的活性分子、例如可以达到数百kDa分子量的生物分子例如
蛋白质或
抗体的透皮递送，因此，提供了口服或全身递送活性分子的替代方法。
[0006] 此外，考虑到它们在诊断中的可能用途，微针状体也非常有前途。一旦上皮组织的屏障被微针状体的针尖刺穿，实际上就形成了一个通道，通过该通道能够以最小的
风险和最低的侵入性连续监测
葡萄糖、乳酸盐、pH和其他物质。
[0007] 适合于释放活性分子并且配备微针状体的生物医学装置的许多实例从
专利文献中知晓，例如来自专利文献WO2016/142705A1、WO2016/155891A1、CN105641801A、WO2016/145299A1、US2011/0237925A1、US2012/0123341A1和WO2013/165715A1。这些文献中示例的装置是多种多样的，但它们中无一不包括与生产过程和/或结构和/或组成材料(无机材料，例如
硅、玻璃、混合
氧化物；和有机材料，例如聚合物、塑料、
纤维素)相关的关键问题。
[0008] 文献US 2013/0150822A1公开了一种技术解决方案，该技术解决方案借助于一种装置来提高药物在皮肤中的渗透性，该装置包括按照预定模式布置(arranged)在旨在与患者皮肤接触的装置表面上的纳米结构。该装置以
透皮贴剂的形式体现，该透皮贴剂包括将药物装载到其中的贮库(reservoir)；用作控制膜的膜，其减慢了药物的释放速率；抑制药物释放直至所述层被去除的可移动层和透过患者皮肤的多个微针状体。
[0009] 文献US2007/0060867A1公开了一种用于以受控方式透皮递送活性物质的装置。该装置包含长宽比等于或大于10：1的显微结构阵列。
[0010] 文献US3,964,482公开了一种用于透皮递送药物的装置，该装置包含含有该药物的贮库和从该贮库的壁突出的多个突出物。这些突出物以针头为形状，从而能透过皮肤的角质层。
[0011] 文献CN102553066B公开了一种用于透皮递送药物的系统。该系统包括多孔微针状体，其从聚合物膜开始展开，并借助于
泵连接至用于供
给药物的贮库。
发明内容
[0012] 本发明的目的在于提供一种适于释放活性分子并配备有微针状体的装置，其能够确保活性分子的最佳递送。
[0013] 本发明的目的在于提供一种适于释放活性分子的装置，该装置在剂量、释放时间和释放方式方面可有效地适应于每种药物或疫苗的特异性，并且其生产方法使得可以容易地进行改变并且快速适应微针状体的形状、长度和机械性能。
[0014] 本发明的目的在于提供一种适于释放活性分子的装置，该活性分子的显著特征在于相当大的多功能性，因此适用于治疗和诊断的多种应用。
[0015] 本发明的目的在于提供一种适于释放活性分子的装置，该装置被布置用于以非常低的成本进行大规模工业化生产，并且其生产方法确保了最佳的可重复性和最佳的
精度，其中组件(component)的尺寸公差(tolerance)极小。
[0016] 本发明的目的在于提供一种适合释放
生物相容性活性分子的装置，使得当与皮肤接触时，它不会引起刺激或感染，并且其强度和柔韧性足以适应人体上的任何施用点。
[0017] 本发明的目的在于提供一种适于释放活性分子的装置，该装置可以整合在控制网络(networks)中并且可以与
电子控制装置对接(interface)。
[0018] 本发明的目的在于提供一种适于释放活性分子的装置，该装置被布置用于利用模式(utilisation mode)，在该利用模式中可以监测(被动控制)和/或调节(主动控制)活性分子释放。
[0019] 通过包括以下列出的各方面的本发明，完全可以实现所有目的。
[0020] 本发明的第一个方面涉及用于透皮递送活性分子的装置(1)，其包括：
[0021] -可渗透(permeable)所述活性分子的
支撑元件(support element)(8)；
[0022] -可渗透所述活性分子的多个微针状体(10)，所述微针状体(10)从所述支撑元件(8)的第一表面(8p)突出，和
[0023] -配置为装载所述活性分子的多孔膜(7)，所述多孔膜(7)位于所述支撑元件(8)的第二表面(8s)上，所述第二表面(8s)优选为所述第一表面(8p)相对的所述支撑元件(8)的表面；
[0024] 其中，根据本发明，从光学角度所述多孔膜(7)被配置作为布拉格镜或布拉格镜之间的线性组合起作用，其能够散布(interspersed)有一个或多个裂痕(flaws)以便产生单个或耦合的光学腔(coupled optical cavities)。
[0025] 从属于第一个方面的本发明的第二个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述微针状体(10)通过
光刻(photolithographic)或微机械(micromechanical)技术获得。
[0026] 从属于第一个方面或第二个方面的本发明的第三个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中，所述微针状体(10)与所述支撑元件(8)构成一个单一主体(body)。
[0027] 从属于上述各方面中的任一个方面的本发明的第四个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述微针状体(10)和/或所述支撑元件(8)基于至少一种耐光(photoresistant)杂化聚合物混合物，任选地耐光混合物基于聚乙(二醇)二
丙烯酸酯(PolyEthylene(Glycol)DiAcrylate)(PEGDA)和光催化剂、任选的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-
酮 特别是所述耐光混合物具有浓度约2％体积/体积的在聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)中的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮
[0028] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第五个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述多孔膜(7)基于多孔硅(PSi)，且其任选地在
乙醇浴中被氧化，所述多孔膜(7)优选借助于电化学方法，特别是通过将p++掺杂的结晶硅电化学溶解在
氢氟酸、水和乙醇的溶液中获得，在所述溶液中氢氟酸(HF)、水和乙醇的比例约为1:1:1。
[0029] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第六个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述多孔膜(7)中的周期数(period of number)在10至50之间，优选地在20至40之间，更优选等于30。
[0030] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第七个方面涉及用于透皮递送活性分子的装置(1)，所述微针状体(10)从所述支撑元件(8)的第一部分和与所述支撑元件(8)的第二部分接触的所述多孔膜(7)延伸，其中所述第一部分在所述第二部分的内部，使得所述活性分子可以从所述多孔材料(7)在所述支撑元件(8)中和由此在所述微针状体(10)中扩散。
[0031] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第八个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中，封闭元件(9)连接所述支撑元件(8)的所述第二表面(8s)，所述封闭元件(9)周向粘附(adhering peripherally)所述支撑元件(8)，使得所述多孔膜(7)被密封在所述封闭元件(9)与所述支撑元件(8)之间，所述封闭元件(9)优选地由与所述支撑元件相同的材料制成和/或基于至少一种耐光杂化聚合物混合物，任选地耐光混合物基于聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)和光催化剂、任选的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮特别是所述耐光混合物呈现浓度约2％体积/体积的在聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)中的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮
[0032] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第九个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述多孔膜(7)包含具有高比表面积与共振
光子结构的多孔基质(matrix)，所述多孔膜(7)包含具有不同孔隙率的层。
[0033] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第十个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述支撑元件(8)和/或所述微针状体(10)和/或所述多孔膜(7)具有形态和表面化学特征，以根据预定的时间间隔和/或根据所述活性分子的疏水性和/或亲水性性质，调节所述活性分子随时间的释放。
[0034] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第十一个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，所述装置(1)是柔性的。
[0035] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第十二个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述微针状体(10)的延伸在0.1mm-2mm之间，优选地在0.4mm-1.5mm之间，更优选在0.7mm-0.9mm之间，和/或其中所述支撑元件(8)的厚度在0.3mm-1.8mm之间，优选在0.7-1.3mm之间，仍然更优选在0.9mm-1.1mm之间，所述封闭元件(9)的厚度特别是在0.2mm-1.2mm之间，优选在0.3mm-0.9mm之间，仍然更优选在0.4mm-0.6mm之间，和/或其中所述多孔膜(7)被配置为进一步装载有载体分子，所述载体分子适合于携带所述活性分子，所述载体分子特别地包含
牛血清
白蛋白(BSA)的分子。
[0036] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第十三个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，所述活性分子包含至少一种
荧光物质、特别是荧光素(C20H12O5)的分子，所述荧光物质的
颜色作为所述多孔膜(7)中所述荧光物质的至少一个代表性参数的变化的结果而变化，其中所述多孔膜(7)特别地被配置为在可见光
光谱中具有至少一个透射率窗(transmissivity window)，当所述至少一个参数在预定范围内时，所述透射率窗在其内包括所述荧光物质发射的
辐射(radiation)的
波长范围。
[0037] 从属于第十三个方面的本发明的第十四个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，所述参数包含所述多孔膜(7)中所述荧光物质的浓度和/或所述荧光物质在所述多孔膜(7)中的氧化和/或衰变状态，其中所述多孔膜(7)特别地被配置以具有：
[0038] -至少在可见光光谱中的第一透射率窗，当所述荧光物质在所述多孔膜(7)中的浓度高时，所述第一透射率窗在其内包括由所述荧光物质发射的辐射的波长范围，典型地作为所述荧光物质在所述多孔膜(7)中带电(charging)的结果，和/或
[0039] -至少在可见光光谱中的第二透射率窗，当所述荧光物质在所述多孔膜(7)中的浓度低时，所述第二透射率窗在其内包括由所述荧光物质发射的辐射的波长范围，典型地作为所述多孔膜(7)释放所述荧光物质的结果，和/或
[0040] -至少在可见光光谱中的第三透射率窗，当所述荧光物质在所述多孔膜(7)中基本上衰变时，所述第三透射率窗在其内包括由所述荧光物质发射的辐射的波长范围，典型地作为所述荧光物质在所述多孔膜(7)中随时间的氧化的结果；
[0041] 所述第一、第二和第三透射率窗彼此分离并且任选地对应于不同颜色。
[0042] 从属于上述方面中的任一个方面的本发明的第十五个方面涉及用于透皮递送活性分子的装置(1)，所述活性分子包含至少一种光响应性物质(photoresponsive substance)的分子，其中所述多孔膜(7)被配置为具有至少一个透射率窗，并且适于仅在所述辐射的波长与所述透射率窗一致(coincide)或包括在所述透射率窗中时允许所述多孔膜(7)暴露于其中的辐射穿过所述多孔膜(7)。
[0043] 从属于第十五个方面的本发明的第十六个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述透射率窗在红外光谱中，特别是在
近红外光谱中。
[0044] 从属于第十五个方面或第十六个方面的本发明的第十七个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，其中所述光响应性物质包含光响应性聚合物或水凝胶，任选的丙烯酸或聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸盐(polymethacrylate)或透明质酸或聚乙二醇的光响应性衍生物或酯。
[0045] 从属于上述各方面的任一个方面的本发明的第十八个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，所述活性分子包含至少一种热响应性物质的分子和/或颗粒，所述热响应性物质在经受预定
温度升高预定时间期限时激活。
[0046] 从属于第十八个方面的本发明的第十九个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)，所述活性分子包含第一热响应性物质的分子和/或颗粒以及第二热响应性物质的分子和/或颗粒，所述第一热响应性物质包含非贵金属，任选地
铁的纳米粒，其在氧气和催化剂存在下、任选地在
石墨烯存在下通过放热反应改变氧化态，所述第二热响应性物质包括通过在还原化合物(任选地，
硼氢化钠)存在下还原金盐获得的金纳米粒，所述金纳米粒特别是具有直径为5-100nm的球形或具有短轴低于10nm且长轴高至100nm的圆柱形。
[0047] 本发明的第二十个方面涉及一种用于透皮递送活性分子的装置(1)的用途，所述装置(1)包括：
[0048] -可渗透所述活性分子的支撑元件(8)；
[0049] -可渗透所述活性分子的多个微针状体(10)，所述微针状体(10)从所述支撑元件(8)的第一表面(8p)突出；
[0050] -装载有所述活性分子的多孔膜(7)，所述多孔膜(7)位于所述支撑元件(8)的第二表面(8s)上，所述第二表面(8s)优选为与所述第一表面(8p)相对的所述支撑元件(8)的表面；
[0051] 所述活性分子包含至少一种荧光物质、特别是荧光素(C20H12O5)的分子，从光学角度所述多孔膜(7)被配置作为布拉格镜或作为布拉格镜之间的线性组合或作为单个或耦合的光学腔起作用，所述荧光物质的颜色作为所述多孔膜(7)中所述活性分子和/或所述荧光物质的至少一个代表性参数的变化的结果而变化，所述参数特别包含所述多孔膜(7)中所述活性分子和/或所述荧光物质的浓度和/或所述多孔膜(7)中所述活性分子和/或所述荧光物质的氧化和/或衰变状态，
[0052] 用于监测所述活性分子的释放和/或衰变。
[0053] 本发明的第二十一个方面涉及装置(1)在透皮递送活性分子中的用途，所述装置(1)包括：
[0054] -可渗透所述活性分子的支撑元件(8)；
[0055] -可渗透所述活性分子的多个微针状体(10)，所述微针状体(10)从所述支撑元件(8)的第一表面(8p)突出；
[0056] -装载有所述活性分子的多孔膜(7)，所述多孔膜(7)位于所述支撑元件(8)的第二表面(8s)上，所述第二表面(8s)优选为与所述第一表面(8p)相对的所述支撑元件(8)的表面；
[0057] 所述活性分子包含至少一种光响应性物质的分子，所述光响应性物质特别地包含光响应性聚合物或水凝胶，任选的丙烯酸或聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸盐或透明质酸或聚乙二醇的光响应性衍生物或酯，从光学角度所述多孔膜(7)被配置为作为布拉格镜或作布拉格镜之间的线性组合，或者作为单个或耦合的光学腔起作用，并具有至少一个透射率窗，任选地在红外光谱中，特别是在近红外光谱中，[0058] 用于光学控制所述活性分子的释放，仅在所述装置(1)暴露于具有与所述透射率窗一致或包括在所述透射率窗中的波长的辐射的条件下才能够发生所述活性分子的释放。
[0059] 本发明的第二十二个方面涉及装置(1)在透皮递送活性分子中的用途，所述装置(1)包括：
[0060] -可渗透所述活性分子的支撑元件(8)；
[0061] -可渗透所述活性分子的多个微针状体(10)，所述微针状体(10)从所述支撑元件(8)的第一表面(8p)突出；
[0062] -装载有所述活性分子的多孔膜(7)，所述多孔膜(7)位于所述支撑元件(8)的第二表面(8s)上，所述第二表面(8s)优选为与所述第一表面(8p)相对的所述支撑元件(8)的表面，
[0063] 所述活性分子包含至少一种热响应性物质的分子和/或颗粒，所述热响应性物质在经受预定温度升高持续预定时间期限时激活，所述热响应性物质特别地包含以下物质：非贵金属，任选地铁的纳米粒，和催化剂，任选的
石墨烯和/或金纳米粒，[0064] 用于热控制所述活性分子的释放，仅在热激活条件下，特别是作为所述活性分子的氧化态的改变的结果和/或由于所述活性分子的照射(irradiation)的结果，才能够发生所述活性分子的释放。
[0065] 本发明的第二十三方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，包括通过光刻或微机械技术在支撑元件(8)的表面上获得多个微针状体(10)的步骤。
[0066] 从属于第二十三个方面的本发明的第二十四个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，其中所述支撑元件(8)通过在基材(substrate)(5)上沉积耐光杂化聚合物混合物且然后通过暴露于紫外线辐射源(source of ultraviolet radiation)，优选持续约10秒的时间来硬化所述耐光混合物获得，所述耐光混合物任选地基于聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)和光催化剂、任选的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮 特别是所述的耐光混合物具有浓度约2％体积/体积的在
聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)中的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮
[0067] 从属于第二十四个方面的本发明的第二十五个方面涉及用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，其中所述基材(5)由紫外线辐射可穿透的(transparent to)材料制成，特别是
石英。
[0068] 从属于从第二十三个方面至第二十五个方面的任一方面的本发明的第二十六个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，其中所述微针状体(10)通过暴露于如下而硬化获得：紫外线辐射源，至少一种耐光杂化聚合物混合物，任选地所述耐光混合物与用作制造所述支撑元件(8)的原材料的耐光混合物相同和/或基于聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)和光催化剂、任选的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮特别是所述耐光混合物呈现浓度约2％体积/体积的在聚乙烯(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)中的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮
[0069] 从属于第二十六个方面的本发明的第二十七个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，其中所述耐光混合物包含在容器(4)中，该容器优选地由有机硅制成，所述支撑元件(8)压(bearing)在所述容器(4)上，以便与所述耐光混合物直接接触。
[0070] 从属于第二十六个方面或第二十七个方面的本发明的第二十八个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，其中在所述紫外线辐射源与所述支撑元件(8)之间插入了不能透过(impermeable)紫外线辐射的掩蔽物(2)，所述掩蔽物在所述微针状体(10)在所述支撑元件(8)上的施加点处具有多个开口。
[0071] 从属于从第二十六个方面至第二十八个方面的任一方面的本发明的第二十九个方面涉及一种用于生产透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，其中，在光刻之后，首先所述微针状体(10)经受洗涤步骤(任选地在去离子水中)和/或进行约2分钟，以去除未硬化的耐光混合物，然后进行干燥步骤(任选地用氮气进行)。
[0072] 从属于第二十六个方面至第二十九个方面的任一方面的本发明的第三十个方面涉及一种生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的组件(1p)的方法，其中在光刻之后，所述支撑元件(8)经受切割步骤，特别是从所述支撑元件(8)去除所述基材(5)。
[0073] 本发明的第三十一个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，包括从光学角度将所述多孔膜(7)配置作为布拉格镜或作为布拉格镜之间的线性组合，或者作为单个或耦合的光学腔起作用。
[0074] 从属于第三十一个方面的本发明的第三十二个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，包括制造具有高比表面积与共振光子结构的多孔基质的步骤。
[0075] 从属于第三十一个方面或第三十二个方面的本发明的第三十三方面涉及一种生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，包括通过
叠加具有不同孔隙率的层来制造所述多孔膜(7)的步骤。
[0076] 从属于第三十三个方面的本发明的第三十四方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，所述层的叠加提供了在较低孔隙率层与较高孔隙率层之间的交替。
[0077] 从属于第三十一个方面至第三十四个方面的任一方面的本发明的第三十五个方面涉及一种生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，其中所述多孔膜(7)中的周期数在10至50之间，优选在20至40之间，仍然更优选等于30。
[0078] 从属于从第三十一个方面至第三十五个方面的任一方面的本发明的第三十六个方面涉及一种生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，其中所述多孔膜(7)借助于电化学方法获得。
[0079] 从属于第三十六个方面的本发明的第三十七个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，其中所述多孔膜(7)基于多孔硅(PSi)，并且其任选地通过将p++掺杂的结晶硅电化学溶解在氢氟酸(HF)、水和乙醇的溶液中获得，在所述溶液中氢氟酸(HF)、水和乙醇的比例约为1:1:1。
[0080] 从属于从第三十一个方面至第三十七个方面的任一方面的本发明的第三十八个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，其中所述多孔膜(7)装载有活性分子。
[0081] 从属于第三十八个方面的本发明的第三十九个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，其中所述活性分子包含以下分子：至少一种荧光物质，特别是荧光素(C20H12O5)的分子，和/或至少一种光响应性物质，特别是光响应性聚合物或水凝胶的分子，任选地丙烯酸或聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸盐或透明质酸或聚乙二醇的光响应性衍生物或酯，和/或至少一种热响应性物质的分子和/或颗粒，所述热响应性物质特别地包含非贵金属，任选地铁的纳米粒和催化剂，任选的石墨烯和/或金纳米粒。
[0082] 从属于第三十八个方面或第三十九个方面的本发明的第四十个方面涉及一种生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的多孔膜(7)的方法，其中所述多孔膜(7)在装载所述活性分子之前被干燥。
[0083] 本发明的第四十一个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的方法，该方法包含以下步骤：将由根据第二十三方面至第三十个方面的任一方面的生产方法获得的组件(1p)组装成通过根据第三十一个方面至第四十个方面的任一方面的生产方法获得的多孔膜(7)。
[0084] 从属于第四十一个方面的本发明的第四十二个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的方法，其中所述组件(1p)与所述多孔膜之间的组装(7)借助于封闭元件(9)发生。
[0085] 从属于第四十二个方面的本发明的第四十三个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的方法，其中所述多孔膜(7)沉积在所述封闭元件(9)上，并且所述封闭元件(9)连接所述支撑元件(8)的表面，以使所述封闭元件(9)周向粘附在所述支撑元件(8)上，从而将所述多孔膜(7)密封在所述封闭元件(9)与所述支撑元件(8)之间，与所述封闭元件(9)连接的所述支撑元件(8)的表面特别是在其上施加所述微针状体(10)的相对表面。
[0086] 从属于第四十三个方面的本发明的第四十四个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的方法，其中所述封闭元件(9)通过施加(application)光响应性液体并通过借助于紫外线辐射使所述耐光液体硬化连接所述支撑元件(8)的表面。
[0087] 从属于第四十三个方面的本发明的第四十五个方面涉及一种用于生产用于透皮递送活性分子的装置(1)的方法，其中所述封闭元件(9)通过施加胶连接所述支撑元件(8)的表面。
[0088] 通过下面的详细描述，下面列出的方面的发明特征将变得更加显而易见，其中将参考以下
附图，其中：
[0089] -图1a至图1f的图通过一系列截面图表示根据本发明的用于透皮递送活性分子的装置的组件的生产方法的步骤；
[0090] -图2a至图2d的图通过一系列轴测图(axonometric view)以图示形式表示根据本发明的用于透皮递送活性分子的装置的生产方法的步骤，且
[0091] -图3表示根据本发明的用于透皮递送活性分子的装置的元件的光谱。
[0092] 图2d表示根据本发明的用于透皮递送活性分子的装置1。该装置在图2d中以图示形式而不是按比例显示。装置1是混合型的(hybrid)，因为它部分地由有机材料组成并且部分地由无机材料组成。
[0093] 装置1被配置为直接施加于人体皮肤。为此，它具有足够的弹性特征，因此它能够显著弯曲而不会破裂，因此可以施加于人体任何部位。从几何学的角度，它基本上是二维展开的(厚度很小)，并且延伸了几平方厘米。此外，它以特定的光学性质为特征，这将在下面详细描述。
[0094] 装置1允许以简单、基本无痛且特别有效的方式透皮递送活性分子(例如药物或疫苗)。特别地，通过装置1，还可以递送亲水性分子和/或具有高分子量的分子(传统的贴剂和绷带不能递送)。
[0095] 为了递送活性分子，装置1包括多个微针状体10，其具有非常小的长度(以便不到达神经末梢并且因此不会给人造成痛苦)，但是仍然大于皮肤角质层的厚度，使得即使当活性分子为亲水的和/或具有高分子量时，也能够递送该活性分子。当将装置1施加于皮肤时，每个微针状体10都会导致角质层的(可逆的)极微小破裂，且由此产生微通道，活性分子可以随后穿过(traverse)该微通道，从而克服了它们透过到由角质层构成的体内的障碍，且由此到达间质液(interstitial liquid)。
[0096] 为了正确地执行其功能，微针状体10由可渗透活性分子的材料制成。特别地，微针状体10由聚合物材料制成，优选地采用光刻技术(借助于将在下面详细描述其步骤的方法)。光刻法使得可以非常精确地限定微针状体10的几何形状，并且非常容易地进行旨在调整该几何形状的任何形状适配(shape adaption)。而且，光刻法特别适用于大规模生产微针状体10，需要非常低的成本。作为光刻法的替代选择，可以通过微机械技术获得微针状体10。
[0097] 为了允许借助于光刻法实现它们，微针状体10由耐光杂化聚合物混合物开始制成，任选地耐光混合物基于聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)和光催化剂、任选的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮 的混合物，特别是所述耐光混合物呈现浓度约2％体积/体积的在PEDGA中的 特别地，由于该材料的生物相容性、
生物降解性、回弹力和强度，采用PEDGA特别适用于实现微针状体10。作为PEGDA的替代选择，用于实现微针状体10的其他适合的材料为聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸盐，乳酸
多酸(lactic polyacid)，乙醇酸多酸(glycolic polyacid)，乙醇酸乳酸多酸(glycolic lactic polyacid)，环烯
烃共聚物，聚乙烯吡咯烷酮，
羧甲基纤维素钠纤维素和
碳水化合物，例如半乳糖、麦芽糖和糊精。
[0098] 从几何角度，微针状体10是从支撑元件8的表面8p突出的微突起(micro-projection)，有利地与所述支撑元件8构成单一主体。微针状体10从支撑元件8的表面8p突出，保持基本彼此平行。有利地，微针状体10沿着基本上
正交于表面8p的方向延伸。微针状体10的延伸在0.1mm至2mm之间，优选地在0.4mm至1.5mm之间，仍然更优选地在0.7mm至0.9mm之间。微针状体10密集地布置在它们从中突出的支撑元件8的表面8p上，两个连续的微针状体之间的距离约为几十毫米(a few tens of millimetres)。
[0099] 微针状体10为具有圆形、多边形横截面的圆锥形、金字塔形(pyramidal)或圆柱形(cyclindrical shape)的主体。有利地，微针状体10终止于锥形末端，从而获得用于使角质层破裂并且使微针状体10的透皮透过直至间质液的尖端。
[0100] 支撑元件8，特别是当与微针状体10呈单一主体时，还可以有利地通过光刻技术从耐光杂化聚合物混合物开始获得，例如耐光混合物基于PEGDA和基于光催化剂、任选地特别是该耐光混合物具有浓度约2％体积/体积的在PEGDA中的当装置1不经受
变形时，支撑元件8具有基本上平面的构造，支撑元件8的厚度约为几毫米(some tens of a millimetre)，例如在0.3mm至1.8mm之间，优选地在0.7mm与1.3mm之间，仍然更优选在0.9mm至1.1mm之间。然而，PEGDA的弹性为支撑元件8提供了足够的弯曲能力，使得支撑元件8在使用时，适合在其上施加装置1的人体表面的部分的构造。
此外，PEGDA具有足够的孔隙率，使得活性分子可以首先扩散通过支撑元件8，且然后通过微针状体10，且然后可以被装置1释放。
[0101] 除了包括支撑元件8和微针状体10的组件之外，装置1的另外的特定组件是被配置为装载有活性分子的多孔膜7。多孔膜7是自支撑的(因此它具有稳定的体积)，并且位于支撑元件8的表面上，优选地位于支撑元件8的与微针状体10从其突出的表面8p相对的表面8s上。由于多孔膜7直接接触支撑元件8的表面8s，活性分子从多孔膜7向支撑元件8移动，并且由于制造支撑元件8的聚合物材料的特性，扩散到支撑元件8中和微针状体10中，直到达到物理平衡的状态为止。为了优化装置1内的扩散过程，将多孔膜7
定位成尽可能靠近微针状体10。有利地，推定以微针状体10从其展开的支撑元件8的部分为参考，该部分在多孔膜7接触的支撑元件的部分(适度地更延伸)的内部。
[0102] 有利地，多孔膜7包括多孔膜(与高比表面积结合)，以便充分地装载活性分子并因此用作贮库，在该贮库中积累大量可通过经支撑元件8和微针状体10扩散过程逐渐释放的活性分子。实现多孔膜7的适合材料是多孔硅(PSi)，多孔膜7任选地在乙醇浴中被氧化。有利地，多孔膜7通过电化学方法获得。适合的电化学方法是将p++掺杂的结晶硅电化学溶解在氢氟酸(HF)、水和乙醇的溶液中的方法，在该溶液中的氢氟酸(HF)、水和乙醇比例约为1:1:1。
[0103] 多孔膜7被适当地密封在装置1内，以防止多孔膜7失去与支撑元件8的正确的对接和/或防止甚至在多孔膜7中装载的小部分的量的活性分子被分散(dispersed)(在缺乏通过微针状体10的有意(intentional)扩散过程)。为此，装置1包括封闭元件9，该封闭元件9周向且稳定地粘附支撑元件8，从而实际上剥夺了多孔膜7任何可能的移动。有利地，封闭元件9由与支撑元件8相同的材料制成：因此，这两个元件具有相同的弹性，因此避免了在装置1变形时(例如，经受弯曲时，被施加到人体表面弯曲区域上)，这些元件之间会出现
张力，这可能导致装置1损坏。
[0104] 封闭元件9可以基于至少一种耐光杂化聚合物混合物，任选地耐光混合物基于PEGDA和光催化剂、任选地 特别是所述耐光混合物具有浓度约2％体积/体积的在PEGDA中的 可替代地，封闭元件9可以由石英制成。封闭元件9有利地具有与支撑元件8基本相同的形状，并且因此当装置1不经受变形时具有基本上平面的构造。封闭元件9的厚度可以与支撑元件8的厚度相当，乃至适当地更低(例如，大约为支撑元件8的厚度的一半)。封闭元件9的厚度可以在0.2mm至1.2mm之间，优选在0.3mm至0.9mm之间，仍然更优选在0.4mm至0.6mm之间。
[0105] 支撑元件8与封闭元件9之间的连接是有意地不可逆的，因为两个元件之间的任何断开都会释放多孔膜7，从而最终损坏装置1。
[0106] 在本发明的第一实施方案中，支撑元件8借助于硬化的耐光混合物、有利地借助于具有相同材料组成的混合物连接封闭元件9，所述材料制成支撑元件8和/或封闭元件9(因此，例如借助于耐光混合物，特别是基于PEGDA和光催化剂， 可用作光催化剂)。
[0107] 在本发明的第二个实施方案中，支撑元件8借助于在支撑元件8与封闭元件9之间施加胶而连接封闭元件9。
[0108] 除了存储特性之外，本发明还利用多孔膜7的光学特性，鉴于构成多孔膜7的多孔基质具有共振光子结构，其中具有不同孔隙率的层交替。从光学角度，这样的结构使得多孔膜7作为布拉格镜或作为布拉格镜之间的线性组合，或者作为单个或耦合的光学腔起作用，因此在装置1中既实现了被动控制，又实现了主动控制(active control)活性分子释放，所述控制基于多孔膜7的光学性质。
[0109] 应当记起，表述“布拉格镜”(有时称为“布拉格镜光栅(grating)”)在光学领域中是指一种元件，其中具有不同折射率(refractive index)的材料层交替，因此该元件能够过滤特定的波长。
[0110] 布拉格镜具有周期性结构，该周期性结构具有低折射率(nL)的层和高折射率(nΗ)的层交替。层的折射率n与该层的孔隙率P相关，并且特别是随着孔隙率P增加而降低。层的厚度dL和dH遵循以下关系2(nHdH+nLdL)＝mλB，其中m是材料的常数(与衍射现象相关)，λB是由布拉格镜过滤的波长。布拉格镜通常用[nLnH]N表示，其中N是周期数。
[0111] 层的折射率n与该层的厚度d之间的乘积通常被称为“光程”(或者可替代地为“光学厚度”)。多孔膜7的光学特性可以通过改变孔隙率(因此折射率n的值)和厚度d来调节，使得光学厚度nd取(assume)这样的值以引起在多孔膜7的反射和/或
透射光谱中存在特定的光学共振。改变多孔硅层的顺序和每层的光程nd的相应值，则有可能获得单个或耦合的光学腔(即具有高反射率(reflectivity)区域中的透射率峰值的光学结构)，其中表述“耦合的光学腔”是指具有两个或多个透射率峰值的高反射率区域，从光学角度，它们完全形成布拉格镜之间的线性组合。从结构的角度，借助于一系列布拉格镜获得耦合的光学腔，该布拉格镜散布有由相对较低的折射率或相对较高的折射率为特征的层，所述层被定义为“裂痕”。在具有光程[n1d1]N1(N1是所考虑的耦合的数目(number of couples))的第一布拉格镜与具有光程[n2d2]N2(N2为考虑的耦合的数目)的第二布拉格镜之间的顺序的特定情况下，在第一布拉格镜与第二布拉格镜之间插入的裂痕的光程有利地等于2n1d1或2n2d2，视在顺序中布拉格镜的次序而定。包括在根据本发明的装置1中的多孔膜7具有在10至50之间，优选地在20与40之间，仍然更优选地等于30的周期数N。有利地，包含多孔膜7的所有层都以相对于多孔膜7在其上的支撑元件8的表面8s和/或在其上施加微针状体10的支撑元件8的表面8p基本上平行展开。
[0112] 在特定情况下(例如，如果元件变形而导致层变宽或变薄，而且如本发明中一样，如果颗粒和/或分子存储在所述元件中，使得它们分散在层内)，则被布拉格镜过滤的波长改变。
[0113] 基于以上描述，多孔膜7的尺寸确定从所需波长λB的定义开始。基于借助于膜释放的活性分子(特别是基于其尺寸或分子量)，选择多孔膜的最适合材料以及两层的孔隙率PL和PH，所述孔隙率决定折射率nL e nΗ。然后计算层的厚度dL e dH，使得具有低折射率层的光程与具有高折射率层的光程之和等于mλB/2。最后，选择周期数N以获得期望的光效率，而不由此损害多孔膜7的精确实现的便利性。
[0114] 在本发明的一个实施方案中，纯粹通过非限制性的解释进行描述，多孔膜7具有以下参数：
[0115] -周期数N＝30；
[0116] -低折射率nL＝1.6；
[0117] -高折射率nH＝1.75；
[0118] -具有低折射率层的孔隙率PL＝68.4％；
[0119] -具有高折射率层的孔隙率PH＝72.6％；
[0120] -具有低折射率dL的层的厚度dL＝78nm；
[0121] -具有高折射率dH的层的厚度dH＝65nm；
[0122] 膜的总厚度＝N(dL+dH)＝4.29μm
[0123] 当装载有多孔膜7的活性分子包含至少一种荧光物质、例如荧光素(C20H12O5)的分子时，多孔膜7内的所述荧光物质的颜色取决于下述参数：诸如荧光物质在多孔膜7中的浓度和/或荧光物质在多孔膜7中的氧化和/或衰变状态。因此，荧光物质颜色的变化构成了证据，即使用肉眼和/或在没有任何仪器的帮助下也可以容易地检测到，其中所述参数中的至少一个发生变化。在多孔膜7中装载的荧光物质是荧光素的实例中，当其在多孔基质中的浓度特别高时，由于装载的结果，看起来呈绿色。一旦荧光素被多孔膜7释放，则它看起来呈绿色，该颜色由多孔基质中低浓度的荧光素决定。如果荧光素在多孔膜7中保留的时间过长，则由于氧化和/或衰变现象，荧光素的颜色变为红色。
[0124] 因此，从简单地检测颜色的改变(例如从绿色到蓝色)，将荧光素(或类似的荧光物质)的分散分子分散在多孔膜7中装载的活性分子中，然后由装置1经微针状体10释放，可以容易且立即地确定装置1正确地释放了荧光素分子(以及与它们一起装载在多孔膜7中的活性分子)，例如作为装置1施加在皮肤上用于治疗目的的结果。此外，借助于简单地检测荧光素分子的颜色(例如绿色或红色)，可以容易且立即地确定装置1是否可以有效和/或正确地使用，或者是否不再有效，过期和/或已经发生氧化现象，这些使活性分子降解。
[0125] 然后，使用荧光物质，结合多孔膜7的光学特性，可以基于简单的
色度观察在装置1上实现被动控制功能。
[0126] 而关于多孔膜7的光学性质相对于活性分子的释放的主动控制的贡献，参考图3，其表示由PSi制成的多孔膜7的光谱。在此表示中，x轴显示波长值(以纳米为单位)，而y轴显示反射率(reflection index)(反照率)的值。从对应于光谱中波长的特定值的低反射率推断出，如果受到具有该特定波长值的辐射的影响，则多孔膜7实际上是透明的。从对应于光谱中波长的特定值的高反射率，推断出如果受到具有该特定波长值的辐射影响，则多孔膜7就像镜子一样起作用，反映辐射几乎是完全的。在通过图3的非限制性说明显示的光谱的实例中，可以注意到，在近红外光谱中，存在充足的高反射率区域，其中由于多孔膜7的光共振在透射率峰值处中断。因此，通过使多孔膜7暴露于具有对应于透射率峰值的波长的辐射，该辐射可以通过干涉效应而穿过多孔膜7。
[0127] 将至少一种光响应性物质的分子(例如光响应性聚合物或水凝胶，任选地丙烯酸或聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸盐或透明质酸或聚乙二醇的光响应性衍生物或酯)分散在装载在多孔膜7中的活性分子中能够选择性地激活光响应性物质的分子(以及与它们一起的活性分子)，从而将多孔膜暴露于具有这样的波长的辐射下，即该辐射可以通过干涉效应通过辐射穿过多孔膜7。因此，将具有相干波长(coherent wavelength)并且允许穿过多孔膜7的辐射的发生器(例如构造为在近红外光谱中发射的激光发生器)耦合到装置1，能够进行从多孔膜7和从装置1主动性地和/或选择性释放活性分子。
[0128] 光响应性物质的特性(peculiarity)在于当它们暴露于光时被激活。有利地，聚合物混合物可以用作光响应性物质。这些聚合物混合物可根据它们各自的用途而具有可变的分子量，并且它们的结构中还可包括活性成分。
[0129] 附带地，需要指出的是，通过图3的非限制性说明显示的光谱在可见光范围内具有扩展的透射率区域。因此，除了主动控制活性分子的释放之外，其光谱在图3中表示的多孔膜7也适合于允许所述释放的被动控制。因此，首先可以通过将装置1暴露于预定波长(在不可见范围内，例如在近红外范围内)来激活光响应性物质，然后可以验证所述释放实际上借助于多孔膜颜色的简单检查发生(颜色从绿色变为蓝色)。
[0130] 本发明的另一个实施方案是可能的，其中在多孔膜7中分散有多种光响应性物质的分子，其中每种光响应性物质的分子可以通过暴露于预定波长而被激活。在这种情况下，可以配置多孔膜7(适当地选择多孔基质的层的数量、孔隙率和厚度)，使得所述多孔膜7的光谱具有多个透射率窗(彼此有利地分开)，其与激活光响应性物质的波长值一致。装置1不仅适合于允许主动释放，而且还允许选择性释放活性分子，多孔膜7所暴露的波长可以根据要释放的光响应性物质来选择。然后，能够限定彼此不同的活性分子通过装置1的递送周期，从而提供对不同波长辐射的连续暴露，以及光响应性物质释放与下一种光响应性物质释放之间的适当时间间隔。
[0131] 为了获得活性分子的主动和/或选择性释放，多孔膜7可以与至少一种热响应性物质组合使用，即当经历预定温度升高预定时间期限时与至少一种能够激活的光响应性物质组合使用。分子(特别是如果使用至少一种有机化合物作为热响应性物质)和/或颗粒(特别是如果使用至少一种无机化合物作为热响应性物质)可以分散在装载在多孔膜7中的活性分子中。从物理角度，当以受控方式推进时，热响应性物质的作用在于改变多孔膜7的多孔基质的
粘度，从而使活性分子通过微针状体10释放成为可能，否则由于多孔膜7的粘性，该活性分子将不可释放。
[0132] 作为第一热响应性物质，特别适合于产生高至40℃的温度并持续长达8个小时的时间，非贵金属可以纳米粒(任选的铁纳米粒)的形式使用，在存在氧气和催化剂(任选的石墨烯)的情况下，使用放热反应改变氧化态。这种第二热响应性物质特别适合于产生高至3℃的快速局部温度变化，可以以纳米粒的形式使用金，该纳米粒通过照射加热，并且可以通过在还原化合物(任选地为硼氢化钠)存在下还原金盐而获得(金颗粒可以特别是直径在5到100nm之间的球形，或具有短轴低于10nm且长轴高至100nm的圆柱形)。由于两种热响应性物质通过
感应加热(inducing heating)的程度和持续时间产生相互补充的作用，因此两种物质的同时使用是极其有利的，因为这样的同时使用允许甚至被限定的活性分子的递送的复杂循环。
[0133] 在使用热响应性分子和/或颗粒的情况下，多孔膜7被配置为允许活性分子的选择性激活。特别地，如果热响应性分子和/或颗粒可以通过照射而激活，则多孔膜7的光学特性能够使多孔膜7被能够实现该照射的至少一个波长穿过。因此，多孔膜7的光谱具有至少一个透射率窗，该透射率窗与适合于允许热响应性分子和/或颗粒的激活的波长一致。
[0134] 除了活性分子之外，多孔膜7还可以根据用于保护活性分子释放的保护机制(其使用牺牲方法(sacrificial approach))，进一步装载适于携带该活性分子的载体分子。载体分子保护活性分子被释放，使其自身失活并因此保留其活性。举例来说，在此仅借助于非限制性说明提供，适于装载在多孔膜7中的载体是牛血清白蛋白(BSA)。
[0135] 从上述显而易见，一般而言，根据本发明的装置1，特别是多孔膜7，在形态和表面化学方面均具有不同的特征，这允许调节活性分子随着时间的释放。释放可以根据预定的时间间隔发生，例如借助于程序性暴露，其在时间上彼此适当地间隔开。释放还可以以定向方式发生，例如根据活性分子的疏水和/或亲水性质使其区分。为此，需要指出的是，凭借装置1的结构，可以将电子控制装置(可以集成)连接到其上，例如微
控制器以及
传感器和/或换能器和/或
致动器，也实现利用
纳米技术。
[0136] 从上述还可以显而易见，如上所述的装置1适用于广泛的用途(在制药领域和
化妆品领域)，其中最特殊的一些如下所列：
[0137] i)装置在监测活性分子的释放和/或衰变的创造性用途：
[0138] 由于多孔膜7(应记起，从光学角度其被配置作为布拉格镜或作为布拉格镜之间的线性组合，或者作为单个或耦合的光学腔起作用，特别归因于由PSi制成的多孔基质)装载有包含至少一种荧光物质、特别是荧光素(C20H12O5)的分子的活性分子，可以很容易地监测活性分子的释放和/或任何衰变(通过佩戴装置1的人，以及由医护人员和/或随行医务人员)借助于即时彩色观察。装置1可以被配置为使得荧光物质的颜色由于多孔膜7中的活性分子和/或荧光物质的浓度变化而改变。在通过微针状体10释放活性分子之前，如果使用荧光素，则在视觉上观察到为绿色，所述颜色表明多孔基质中荧光素的浓度高。相反，作为活性分子通过微针状体10释放的结果而在视觉上观察到蓝色，该颜色表明多孔基质中荧光素的浓度高。一旦将装置1施加在皮肤上，就会触发聚合物扩散现象，从而使活性分子倾向于从微针状体10移动到生物
流体，并且同时从多孔膜7移动到微针状体10(这些现象尤其是在实验室测试中观察到的，其中为了模拟向生物液体的移动，将装置1浸入了
磷酸盐缓冲液中，其显示在8小时的时间间隔内，大约70％的活性分子从装置1中释放)。替代地或有利地，除了在视觉上监测释放之外，装置1可以被配置为使得荧光物质的颜色作为多孔膜7中的活性分子和/或荧光物质的氧化状态和/或衰变状态的改变而变化。如果使用荧光素，当多孔膜7具有带电(upon charging)活性分子时，在视觉上观察到绿色，所述颜色表示活性分子的完全有效性。相反，作为活性分子降解的结果，在视觉上观察到红色，通过所述颜色，经受治疗性处置的人被告知装置1已过期或否则无法使用。本发明的装置1还可以用作在治疗不同类型的病理学状态(pathologies)中控制活性分子释放的手段，包括在
肿瘤学领域中药物的皮下释放。对于要释放的某些类型的活性分子，制造装置1和/或用活性分子使得装置1带电的操作可能会对分子的活性产生影响。也可以采用通过牺牲方法保护被释放的活性分子的机制。根据该方法，第二分子、例如蛋白质用作被释放的活性分子的载体分子。载体分子充当保护活性分子被释放，使其自身失活并因此保留其活性的功能。适用于上述牺牲方法中使用的载体是牛血清白蛋白(BSA)，因为它适合与不同类型的活性分子组合使用。作为例子，BSA在此作为非限制性的说明而提供，它适用于在控制“
伤口愈合”机制中使用(皮肤损伤的治疗)。如果在多孔膜7中限定耦合的光学腔且由此能够使用多孔膜7来释放超过一种的活性成分，以监测活性分子的释放和/或衰变，则可以在多种颜色之间适当地提供变化，其对应于下述条件：例如其中没有释放出活性成分，其中仅释放第一活性成分，其中仅释放了第二活性成分，其中仅释放了活性成分的特定组合，和其中所有活性成分均已释放；
[0139] ii)用于光学控制活性分子释放的装置的创造性用途：
[0140] 多孔膜7(应记起，从光学角度，其配置作为布拉格镜、作为布拉格镜之间的线性组合或者作为单个或耦合的光学腔起作用，特别是归因于由PSi制成的多孔膜)已经被装载有包含至少一种光响应性物质的分子的活性分子(光响应性聚合物或光响应性水凝胶能够在暴露于特定的
电磁辐射时被激活)，可以利用多孔膜7的光谱来以受控的方式激活装载在多孔膜7中的光响应性物质，从而使活性分子的释放成为选择性释放。实际上，光响应性物质的激活和由此的活性分子通过微针状体10的释放仅在发生预定条件时才发生，所述预定条件是装置1暴露于下述辐射，其具有的波长与多孔膜7的光谱具有透射率窗或包括在多孔膜7的光谱的透射率窗中的那些一致。有利地，从装置1释放活性分子所从属的(subordinate)暴露为暴露于波长不在可见光范围内的辐射。例如，多孔膜7的透射率窗以及相应的光响应性物质的激活波长可以定位在红外范围内，特别是在近红外范围内。因此，借助于释放活性分子的系统(包括装置1和辐射发生器(其用作辐射源，具有能够通过干涉效应穿过多孔膜7的波长并且可以被整合在装置1中或构成独立(stand-alone)装置))，可以确定释放的分子的量和进行所述释放的时间。由于辐射发生器典型地为可程控的电子装置，因此可以限定可借助于辐射发生器实施的用于从装置1自动释放活性分子的程序。如果在多孔膜7中限定了耦合的光学腔且由此可能使用多孔膜7释放多于一种的活性成分，则可能光学控制活性分子的释放，以便将药物分子装载在多孔膜7中，所述药物分子通过暴露于不同波长而可光激活，并有利地限定自动释放程序，该程序尤其是调节由此可光激活药物释放的连续以及不同释放之间的时间间隔。从光学角度，在耦合腔作为布拉格镜之间的组合起作用的情况下，可以配置多孔膜7(适当地选择多孔基质的层的数量、孔隙率和厚度)，使得所述多孔膜7的光谱具有与激活光响应性物质的波长的值一致的多个透射率窗(彼此有利地分开)。装置
1不仅适合于允许主动释放，而且还允许选择性释放活性分子，多孔膜7所暴露的波长可以根据被释放的光响应性物质来选择。然后可以限定彼此不同的活性分子通过装置1的递送周期，从而提供对不同波长辐射的连续暴露，以及光响应性物质释放与下一种光响应性物质释放之间的适当时间间隔；
[0141] iii)用于热控制活性分子释放的装置的创造性用途：
[0142] 所述多孔膜7已经装载有活性分子，所述活性分子包含至少一种热响应性物质的分子和/或颗粒(例如，与催化剂组合的非贵金属的纳米粒和/或金纳米粒)，当经受在预定温度升高预定持续时间时，可以利用所述热响应性物质激活的能力来选择性释放活性分子。仅当发生预定条件时才发生热响应性物质的激活和由此的通过微针状体10释放活性分子，所述预定条件为装置1暴露于热源和/或能够激活热响应性物质的辐射(有利地在红外范围内)。所述暴露能够激活活性分子，引起(放热的)氧化反应或提供通过照射吸收的热。结合具有不同激活特性的热响应性物质，能够有利地限定用于选择性释放活性分子的程序，其中利用每种热响应性物质的特异性来获得活性分子的最佳释放。这些程序可以通过加热手段和/或通过与装置1组合的辐射发生器(独立或集成在装置1中)并且可以电子控制的辐射发生器来进行。在一个实施方案中，在使用装置1时，通过适当地激活相互组合地存储在多孔膜7中的热响应性物质，组合了活性分子的缓慢、逐渐释放(所述模式特别是通过激活包含非贵金属的颗粒获得)与活性分子的强烈和准时释放(所述模式特别是通过激活包含金的颗粒而获得)。
[0143] 除了用于透皮递送活性分子的装置1以及装置1的用途之外，本发明的目的还在于用于生产装置1及其组件的方法。
[0144] 在图1a至图1f的图中显示根据本发明的第一种方法，且该方法涉及可用于装置10中以用于透皮递送活性分子的组件1p的生产。该组件1p特别地将支撑元件8和多个微针状体10集成在单个主体中，所述微针状体10基于预定的布置从支撑元件8的表面8p突出。在特征上，用于生产组件1p的方法包括使用光刻或微机械技术在支撑元件8的表面8p上获得微针状体10的步骤。
[0145] 图1a显示如何通过光刻法获得支撑元件8。将测量的量的耐光溶液(例如1ml)倾倒在由UV辐射可穿透的(即对紫外线范围的辐射)材料制成的基材5上。石英可以用作基材5的组成材料，而耐光杂化聚合物混合物可以用于耐光溶液，例如，耐光混合物基于聚乙(二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)和光催化剂、任选的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮所述耐光混合物有利地具有浓度约2％体积/体积的在聚乙(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)中的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮 由于 在PEGDA中的混合物
具有负光阻(photoresistive)溶液的性能，因此如果暴露于UV源会分流(ramifies)。因此，通过暴露于UV辐射(通过平行箭头图示)来使耐光混合物硬化。可能的暴露时间等于10s，在该时间的结束时获得厚度约为1mm的支撑元件8，支撑元件8保持附着在基材5上，从而形成一
块(block)。
[0146] 图1b显示准备步骤，其中容器4(其容量为1.41mL，获得的尺寸确定为16mm×20mm×4.4mm)优选由有机硅制成，如果用耐光混合物填充其边缘。填充容器的耐光混合物有利地是与用作实现支撑元件8的原材料的耐光混合物相同的耐光混合物，因此耐光组合物基于聚乙(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)且含有光催化剂、任选的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮 特别是所述耐光混合物具有浓度约2％体积/体积的在聚乙(二醇)二
丙烯酸酯(PEGDA)中的2-羟基-2-甲基-1-苯基-丙-1-酮
[0147] 图1c显示由支撑元件9和基材5组成的块在被翻转之后压在容器4的边缘上，以封闭容器4并与容纳在容器4中的耐光混合物直接接触。
[0148] 图1d显示暴露于朝向形成微针状体10的UV源，所述微针状体10通过光刻法从包含在容器4中的耐光混合物开始在支撑元件8的表面8p上形成。为此，由不能透过UV辐射的材料制成的掩蔽物2(例如石英/铬)压在基材5上，以便在待硬化的耐光混合物与UV源之间插入。在掩蔽物2上已经获得在将要形成在支撑元件8上的微针状体10被定位在其上的点处的开口。暴露于特别适合于形成微针状体10的UV源的时间为7.5s。
[0149] 图1e显示一旦光刻完成微针状体10的限定。首先使微针状体10在去离子水中经受洗涤约2分钟的步骤，以去除未硬化的耐光混合物，然后进行用氮气干燥的步骤。
[0150] 最后，图1f显示通过切割去除基材5。因此，确定地获得了聚合材料的组件1p，所述组件1b是将支撑元件8和微针状体10整合在一起的单一主体。
[0151] 根据本发明的第二种方法涉及多孔膜7的生产，其可用于装置10中以透皮递送活性分子。特征性地，用于生产多孔膜7的方法包括以下步骤：从光学角度将多孔膜7配置作为布拉格镜或作布拉格镜之间的线性组合或作为单个或耦合的光学腔起作用。
[0152] 为了生产具有布拉格镜的光学特性的多孔膜7，实现了具有高比表面积与共振光子结构的多孔膜，该多孔膜的实现需要具有不同孔隙率的层的叠加，其中具有孔隙率较低的层与具有孔隙率较高的层交替。有利地，想要获得具有N个周期数的层的多孔膜7得以实现，所述N个周期数在10-50之间，优选在20-40之间，仍然更优选等于30，在10-50之间，优选在20-40之间，仍然更优选30层(具有较低的孔隙率)，可选地将它们与具有更大孔隙率的相同层数交替。
[0153] 用于实现多孔膜7的特别适合的材料是多孔硅(PSi)。需要强调的是，这种材料不仅足以赋予多孔膜7期望的光学特性，而且足以使其自支撑。
[0154] 在本发明的多孔膜7的生产方法的一个实施方案中，通过电化学方法获得多孔膜7。例如，多孔膜7可以通过将p++掺杂的结晶硅电化学溶解在氢氟酸(HF)、水和乙醇中获得，在该溶液中的氢氟酸(HF)、水和乙醇比例约为1:1:1。蚀刻在黑暗条件下和
环境温度下进行。为在电化学过程作准备，结晶硅有利的经受处理，该处理能够从其表面去除氧化物，所述处理能够通过将结晶硅浸入氢氟酸(HF)溶液中约2分钟来进行。
[0155] 构成多孔膜7的层被逐层地溶解，在一次溶解与下一次溶解之间提供大约5秒的停顿，以恢复电化学浴中正确浓度的氢氟酸(HF)。用于溶解具有较高孔隙率的层的
电流密度(current density)大约是用于溶解具有较低孔隙率的层的电流密度的两倍。
[0156] 一旦完成对所有层的蚀刻，就施加高电流密度以将多孔膜7与未溶解的结晶硅分离。一旦实现了多孔膜7，就有利地使其经历氧化处理(其可以由将多孔膜7在环境温度下浸入乙醇溶液中大约24小时的时间间隔组成)，然后使其在环境温度下干燥。如此获得的多孔膜7适用于装置1中并因此装载有活性分子(可能还装载有一种或多种荧光和/或光响应性和/或热响应物质)。
[0157] 上面描述的电化学溶解方法可以有利地实现多孔膜7的孔隙率的固有调节，以使多孔膜7适应被释放的活性成分的分子尺寸。可以为所述固有调节的目的而改变的电化学溶解方法的参数为：
[0158] ·结晶硅的掺杂，其基本上取决于孔的形状的和/或
[0159] ·氢氟酸(HF)的浓度，其主要取决于孔的大小，所需的孔大小是被释放的活性成分分子的大小的函数(特别是孔的大小可以在1nm至10微米之间变化)和/或
[0160] ·发生电化学溶解方法的
电化学电池中的电流密度，其取决于多孔膜7的孔隙率(特别是多孔膜7的孔隙率可在30％-80％之间变化，并且它可以达到至多85％，且进一步达到至多90％，采用特殊操作，例如用超临界CO2干燥多孔膜7)和/或
[0161] ·电化学蚀刻时间，其取决于多孔膜7的厚度(特别地，多孔膜7的厚度可以在1微米至500微米之间变化)。
[0162] 因此，当其基于多孔硅(PSi)时，能够改变多孔膜7的形态学特性，以调节其中装载的活性成分的量(从每cm2几微克到几十毫克)和/或调节活性成分的释放速率，从而能够获得活性成分的大量释放(在相对较短的时间内释放相对大量的活性成分)或缓慢释放活性成分(在相对较长的时间内释放出相对少量的活性成分)。
[0163] 在根据本发明的第二种方法中，还可能获得对多孔膜7的化学性质(特别是表面化学)的固有调节，以使其适应于被释放的活性成分的疏水或亲水行为。应记起，当包含所述活性成分的分子不溶于水时，将活性成分的行为称为“疏水性”(或替代的“亲脂性”)，或者当将包含所述活性成分的分子溶解在水中时，所述活性成分的行为称为“亲水性”。
[0164] 活性成分分子的释放量和释放时间不仅取决于多孔膜7的形态学，而且特别是取决于其化学性质，这决定了其疏水或亲水行为。特别地，刚生产的多孔硅是疏水的(与水的接触角约为130°)。因此，可以通
过热钝化技术(将其部分或完全转化为多孔的高亲水性SiO2)或化学钝化技术(与具有亲水性末端的表面化合物(例如APTES和APMDES硅氧烷)共价键合或用两亲性聚合物渗透膜)来改变多孔硅的
润湿性。
[0165] 钝化后(无论是热的还是化学的)，多孔膜的光学性质都会改变。例如，硅具有高于4的折射率(在可见光谱中)，而
二氧化硅(SiO2)具有1.4-1.6之间的折射率，且多孔硅(PSi)可以具有低于1.2的折射率。因此，如果多孔膜7在电化学溶解后必须经受特定处理(例如钝化处理)，则可以借助于适当的
算法有利地考虑这种处理对多孔膜7的光学性能的影响，并因此调节整个方法(电化学溶解以及随后的热或化学钝化)，从而最终获得期望的光学性质。
[0166] 最后，需要强调的是，通过调节多孔膜7的化学性质(特别是表面化学)(并因此改变活性成分与多孔膜7的表面之间的相互作用)，不仅能够确定可以装载在多孔膜7内部的活性成分分子的量，而且可以确定它们的物理状态(液体或结晶)，因为由于多孔膜7的纳米孔中的压力，固体形式的活性成分分子可以
液化。
[0167] 在图2a至图2d中的图中显示根据本发明的第三种方法，其涉及用于透皮递送活性分子的装置10的生产。第三种方法同时采用上述第一种方法和第二种方法：特征在于，在所述第三方法中，将借助于上述第一种方法获得的组件1p与借助于上述第二种方法获得的多孔膜7组装在一起。
[0168] 图2a显示多孔膜7在封闭元件9上的沉积，所述封闭元件9可以由耐光杂化聚合物混合物(例如，耐光混合物基于PEGDA和光催化剂、任选地 特别是所述耐光混合物具有浓度约2％体积/体积的在PEGDA中的 )或石英实现，并且有利地与组件1p，特别是与支撑元件8具有基本相同的形状。可以通过与用于生产支撑元件8类似的方法有利地获得封闭元件9(即，通过将基材上的耐光混合物暴露于UV辐射而硬化，然后通过切割将其去除)。一旦将其放置在封闭元件9上，则使多孔膜7(如果是湿的)干燥。
[0169] 图2b显示多孔膜7对活性分子的装载。装载可以借助于能够逐滴释放具有活性分子的物质的分配器发生。根据装置1的未来用途和/或要提供给装置1的功能的不同，存储在多孔膜7中的活性分子可以包含至少一种荧光物质，特别是荧光素(C20H12O5)的分子和/或至少一种光响应性物质，特别是光响应性聚合物或水凝胶的分子，任选地丙烯酸或聚乙烯醇或聚甲基丙烯酸/聚甲基丙烯酸酯/聚甲基丙烯酸盐或透明质酸或聚乙二醇的光响应性衍生物或酯和/或至少一种热响应性物质的分子和/或颗粒，所述热响应性物质特别包含非贵金属，任选地铁和催化剂，任选的石墨烯和/或金纳米粒的纳米粒。多孔膜7的总装载可以约为0.05ml或更高。如果本发明的装置1被配置为使用牺牲方法来使用，根据该方法，活性分子由保持其活性的载
体模块(例如BSA)携带，则图2b的装载步骤考虑了多孔膜中装载活性分子和载体模块。
[0170] 图2c显示装置1的组装。在其上定位有多孔膜7的
覆盖元件9的表面上，周向施加耐光液体，如图中表示通过定位在角落附近的局部施加。所述耐光液体有利地是杂化耐光混合物，例如耐光混合物基于PEGDA和光催化剂、任选地 特别是所述耐光混合物具有浓度约2％体积/体积的在PEGDA中的 在这一点上，组件1p定位在覆盖元件9上，使支撑元件8的表面8s与在其上压着多孔膜7的覆盖元件9的表面接触放置(因此保持在组件1p与覆盖元件9之间插入)。
[0171] 最终，图2d显示组件1p与覆盖元件9的连接。所述连接是通过将预先施加在覆盖元件与组件1p之间的耐光液体暴露于UV源硬化而实现。在暴露结束时，多孔膜7保持充分密封在装置1内。
[0172] 将耐光液体用于覆盖元件9与组件1p之间的连接是极其有利的，因为两者均由此获得了连接的可靠性，并且为了快速起见，10s的暴露时间足以使耐光混合物硬化。可替代地，在任何情况下可能通过施加胶将覆盖元件9和组件1p连接在一起，这也适合于确保多孔膜7保持充分密封。
[0173] 从本发明的详细描述中，可以理解，它完全适合于实现构思本发明的所有目的。根据本发明的装置1确保了活性分子的最佳递送，并且可以与活性分子组合有益地用于药物和化妆品中。装置1以其多功能性而著称，不仅因为它自身适用于多种应用，而且因为实现它的方法使改变装置1的结构和/或尺寸和/或材料变得容易。此外，使活性分子的被动控制和主动控制释放成为可能的装置1在用于治疗目的和用于诊断目的时都是非常有效、可靠和舒适的。
[0174] 微针状体10的存在确保了活性分子将克服由皮肤的角质层提供的阻力并到达间质液。此外，通过主动控制活性分子的释放而提供给装置1的潜力允许根据最佳剂量和递送时间来递送所述活性分子。最后，通过监测活性分子的释放而提供给装置1的潜力使佩戴装置1的人可以使用非常容易解释且可以立即进行咨询的界面(以色彩形式)。
