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一种光敏剂冻干组合物及其制备方法

阅读：1017发布：2020-06-08

专利汇可以提供一种光敏剂冻干组合物及其制备方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及一种光敏剂冻干组合物的处方及制备工艺。本发明的光敏剂冻干组合物由5- 氨基酮戊酸（5-ALA）或5-ALA的前体或其衍生物或其可用的盐以及具有增加溶液黏性的辅料等组成，这些辅料包括骨架支持剂、粘合剂、助悬剂、抗氧剂以及水等。本发明可用于皮肤增生性疾病的诊断及痤疮、光化性角化病、皮肤癌、人类乳头瘤病毒（HPV）感染的疾病的治疗以及应用于光子嫩肤等美容领域。另外，本发明还涉及一种光敏剂冻干组合物的制备方法。本发明的有益效果是：冻干组合物在使用前溶解成具有黏稠性的液体，可以均匀的涂抹并固定在患处，能精准地控制使用剂量，提高治疗的可靠性和稳定性；该制备方法使产品可以在常温下运输和储存。，下面是一种光敏剂冻干组合物及其制备方法专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种光敏剂冻干组合物，其特征在于：所述冻干组合物由下列重量份的组分加工而成：
组分                       浓度
5-氨基酮戊酸（5-ALA）或5-ALA的前体
或其衍生物或其可用的盐     3.9%-17.7%
骨架支持剂                5.20%-18.18%
粘合剂                     1.00%-10.00%
助悬剂                     0.02%-5.00%
抗氧剂                     0.15%-0.56%
其余为纯化水。
2.根据权利要求1所述的光敏剂冻干组合物的制备方法，其特征在于：所述制备方法按如下步骤进行：
(a) 将纯化水进行脱气处理；
(b) 将配方量的骨架支持剂、粘合剂、助悬剂加入（a）中的纯化水混合均匀；
(c) 将（b）获得的混合溶液进行脱气处理；
(d) 将配方量的光敏剂和抗氧剂在充氮及避光的环境下与（c）快速混合均匀；
(e) 将（d）获得的混合溶液迅速脱气，并精确灌装入棕色容器中，冻干，既得所述光敏剂冻干组合物。
3.根据权利要求2（e）所述的光敏剂包括5-氨基酮戊酸（5-ALA）或5-ALA的前体或其衍生物或其可用的盐。
4.根据权利要求2（a）所述的骨架支持剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的骨架支持剂，包括糖、糖醇和氨基酸以及无机盐等，优选甘露醇、山梨醇、乳糖等及其衍生物或是它们的混合物。
5.根据权利要求2（a）所述的粘合剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的粘合剂，包括胶类、纤维素醚类、改性淀粉类、聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、卡波姆、透明质酸、壳聚糖、聚氨基酸等，优选改性淀粉、聚乙烯醇1788、羟乙基纤维素以及它们的衍生物或混合物。
6.根据权利要求2（a）所述的助悬剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的助悬剂，包括天然高分子、合成高分子、多糖及他们的混合物，优选透明质酸、聚乙二醇
4000、海藻酸钠以及它们的衍生物或混合物。
7.根据权利要求2（a）所述的抗氧剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的抗氧剂，优选半胱氨酸、谷胱甘肽、亚硫酸氢钠等一种或它们的混合物。
8.根据权利要求2（e）所述的冻干，是指将混合料体灌装进棕色容器之后，进行的一系列冻干工艺：首先将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-40℃ -80℃的条件下进行预冻，~
预冻时间在3 8小时之间，当样品温度为-45℃ -40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-~ ~
40℃ -30℃之间按照每次升高5℃，每次保持3 5小时之间进行程序升温，待温度达到30℃~ ~
时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。
9.根据权利要求1-8任意一项所述的光敏剂的冻干组合物，其特征在于所制备的光敏剂冻干组合物，在使用前通过一定量的水可以迅速的将冻干组合物溶解，并且具有一定的黏度，使得其中的有效成分光敏剂可以准确无浪费的作用于患处，用量准确，提高治疗的可靠性和稳定性，另外该制备方法可以最大限度的保护光敏剂的稳定性，使产品可以在常温下运输和储存。

说明书全文

一种光敏剂冻干组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种光敏剂冻干组合物及其制备方法，特别涉及采用冷冻干燥法制备光敏剂冻干组合物。

背景技术

[0002] 光动力疗法（Photodynamic Therapy，PDT），是一种用于治疗各种皮肤或其它上皮组织或黏膜异常的技术，可用于治疗痤疮、光化性角化病、皮肤癌、人类乳头瘤病毒（HPV）感染的疾病以及应用于光子嫩肤等美容领域。光动力疗法涉及光敏剂应用于身体受损部位，当浓度达到一定的富集，通过一定波长的光进行照射使光敏剂发挥作用，从而杀死受侵袭的细胞及减少潜在的危害。

[0003] 5-氨基酮戊酸，是人体内合成原卟啉Ⅸ的前体化合物。当大量的外源性5-氨基酮戊酸进入人体后，可以对病变部位进行诊断，优先被非正常细胞摄取，在体内合成过量的原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ作为一种光敏性物质，局部光照后产生单态氧等活性物质，对非正常细胞起到杀伤作用。基于此机理，美国FDA批准了两款5-氨基酮戊酸系列用于光动力治疗的光敏剂产品Levulan 及Metvxia ，国内复旦张江也推出了艾拉，世界各地关于光敏剂的研发进入了热烈的阶段，成为了研究热点。由于5-氨基酮戊酸分子量小，易透过角质层，是目前主要可用于局部外敷给药的光敏剂。同时其凭借良好的光敏特性、较高的单线态氧得率，成为不可替代的光敏剂，但是5-氨基酮戊酸的光敏性和不稳定性使其不能开发为即用型制剂，同时其在保存过程中也需要冷藏储存和运输。上述美国两款产品及中国一款产品都在剂型上做了一定的改进，其中Levulan 为具有两室结构的凝胶剂，Metvxia 为霜剂，两者在运输及储存过程中均需要保持2-8℃；上海的艾拉则是以粉剂的形式存在，可以在常温下储存和运输，使用之前需要现配，但是现配的5-氨基酮戊酸的水溶液易流动，不能很好地固定在患处，因此需要每隔半小时再次将光敏剂涂敷在患处，每次涂敷过程中都要再次拆包和封包（避光处理），这种产品的使用方式，容易造成产品的浪费并且不能很好地控制产品的使用剂量，同时在治疗过程中，由于需要反复涂抹光敏剂并避光，患者的依从性较差。本发明旨在解决这一技术问题，提供一种复配后产品黏度较大，涂抹后不易流动，且使用过程中只需要涂抹一次，产品用量可控并且患者使用依从性较好的光敏剂冻干组合物。

发明内容

[0004] 本发明所要解决的技术问题是针对目前市面上的光敏剂使用不方便，有效成分易浪费，产品使用剂量不可控的问题。为了解决上述问题，本发明提供了一种能改进现有技术存在的缺陷的光敏剂冻干组合物。采用在常温下溶解度较高的高分子材料与氨基酮戊酸系列光敏剂进行特定配比，通过冻干工艺，制备得到了患者使用依从性更好且产品使用剂量更可控的光敏剂冻干组合物，该光敏剂冻干组合物可以在常温下储存。

[0005] 本发明通过大量的实验，确定了本发明的辅料与氨基酮戊酸系列光敏剂的比例和工艺，通过试验发现采用本发明的辅料及氨基酮戊酸系列光敏剂的用量比例和工艺制备的光敏剂冻干组合物与现有剂型相比可以大大提高光敏剂复配后的黏度和稳定性，同时可以在涂敷患处时对患处的剂量进行控制。

[0006] 本发明的光敏剂冻干组合物，包含氨基酮戊酸系列光敏剂、骨架支持剂及其他辅料。其它辅料包括粘合剂、助悬剂、抗氧剂等。

[0007] 本发明涉及的光敏剂冻干组合物各组分的重量百分比如下：组分           浓度
5-氨基酮戊酸（5-ALA）或5-ALA的前体
或其衍生物或其可用的盐    3.9%-17.7%
骨架支持剂                5.20%-18.18%
粘合剂                    1.00%-10.00%
助悬剂                    0.02%-5.00%
抗氧剂                    0.15%-0.56%
其余为纯化水。

[0008] 本发明所述的骨架支持剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的起骨架支持作用的辅料，包括糖、糖醇和氨基酸以及无机盐等，优选甘露醇、山梨醇、乳糖等及其衍生物或是它们的混合物；所述的粘合剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的粘合剂，包括胶类、纤维素醚类、改性淀粉类、聚维酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）、卡波姆、透明质酸、壳聚糖、聚氨基酸等，优选改性淀粉、聚乙烯醇1788、羟乙基纤维素以及它们的衍生物或混合物；所述的助悬剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的辅料，包括天然高分子、合成高分子、多糖及他们的混合物，优选透明质酸、聚乙二醇4000、海藻酸钠以及他们的衍生物或混合物；所述的抗氧剂可以是制备冻干组合物时本领域技术人员所知的抗氧剂，优选半胱氨酸、谷胱甘肽、亚硫酸氢钠等一种或它们的混合物。

[0009] 本发明所述的光敏剂冻干组合物的制备方法包括如下步骤：（a）将纯化水进行脱气处理；
（b）将配方量的骨架支持剂、粘合剂、助悬剂加入（a）中的纯化水混合均匀；
（c）将（b）获得的混合溶液进行脱气处理；
（d）将配方量的光敏剂和抗氧剂在充氮及避光的环境下与（c）快速混合均匀；
（e）将（d）获得的混合溶液迅速脱气，并精确灌装入棕色容器中，冻干，既得所述光敏剂冻干组合物。

[0010] 根据上述方法制备的光敏剂的冻干组合物，用于皮肤增生性疾病诊断及治疗痤疮、光化性角化病、皮肤癌、人类乳头瘤病毒（HPV）感染的疾病、以及光子嫩肤等美容领域。在使用前加入一定量的水可以迅速的将冻干组合物溶解，溶解后的光敏剂冻干组合物具有一定的黏度，均匀的涂抹于患处，避光封包患处3小时，整个过程避免阳光直射或强光环境，然后用红光或者蓝光照射，治疗光斑完全覆盖病灶。

[0011] 本发明的有益效果是：用于光辅助诊断和治疗，效果较好，本发明的光敏剂冻干组合物，加水后能溶解迅速，且溶解后具有一定的黏度，使得其中的有效成分光敏剂可以准确无浪费的作用于患处，用量准确，提高治疗的可靠性和稳定性。该制备方法可以最大限度的保护光敏剂的稳定性，使产品可以在常温下运输和储存。附图说明

[0012] 图1:不同实施例涂抹的标本相对荧光强度的变化。

[0013]具体实施例

[0014] 下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明，但本发明不应该被解释为仅限于此。

[0015] 实施例1本发明制剂配方由以下组分组成
组分                       重量（g）
5-氨基酮戊酸（5-ALA）         7.8
山梨醇                      10.4
PVA1788                     2.0
PEG4000                     10.0
半胱氨酸                    0.30
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0016] 具体制备方法如下所述：将山梨醇、PVA1788及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将半胱氨酸、5-ALA在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-80℃的条件下先预冻3小时，当样品温度为-40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持3小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0017] 实施例2本发明制剂配方由以下组分组成
组分                      重量（g）
5-氨基酮戊酸（5-ALA）       15.6
甘露醇                    10.4
PVA1788                   2.0
PEG4000                   10.0
半胱氨酸                  0.30
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0018] 具体制备方法如下所述：将甘露醇、PVA1788及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将半胱氨酸、5-ALA在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-70℃的条件下先预冻4小时，当样品温度为-40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持3小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0019] 实施例3本发明制剂配方由以下组分组成
组分                         重量（g）
5-氨基酮戊酸（5-ALA）          23.6
甘露醇                       18.18
改性淀粉                     15.00
PEG4000                      9.85
谷胱甘肽                     1.02
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0020] 具体制备方法如下所述：将甘露醇、改性淀粉及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将谷胱甘肽、5-ALA在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-60℃的条件下先预冻5小时，当样品温度为-40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持4小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0021] 实施例4本发明制剂配方由以下组分组成
组分                       重量（g）
5-氨基酮戊酸（5-ALA）        23.60
甘露醇                     18.18
羟乙基纤维素               16.92
PEG4000                    8.75
谷胱甘肽                   1.02
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0022] 具体制备方法如下所述：将甘露醇、羟乙基纤维素及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将谷胱甘肽、5-ALA在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-60℃的条件下先预冻5小时，当样品温度为-40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持4小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0023] 实施例5本发明制剂配方由以下组分组成
组分                      重量（g）
5-氨基酮戊酸（5-ALA）       23.60
山梨醇                    10.40
透明质酸钠                0.04
PEG4000                   8.75
亚硫酸氢钠                1.02
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0024] 具体制备方法如下所述：将山梨醇、透明质酸钠及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将亚硫酸氢钠、5-ALA在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-50℃的条件下先预冻6小时，当样品温度为-40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持4小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0025] 实施例6本发明制剂配方由以下组分组成
组分                      重量（g）
5-氨基酮戊酸（5-ALA）       23.60
乳糖                      10.40
羟乙基纤维素              20.00
透明质酸钠                0.50
PEG4000                   8.75
亚硫酸氢钠                1.12
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0026] 具体制备方法如下所述：将乳糖、羟乙基纤维素、透明质酸钠及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将亚硫酸氢钠、、5-ALA在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-50℃的条件下先预冻6小时，当样品温度为-40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持4小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0027] 实施例7本发明制剂配方由以下组分组成
组分                       重量（g）
5-氨基酮戊酸甲酯           35.40
甘露醇                     10.40
PVA1788                    18.00
PEG4000                    6.00
亚硫酸氢钠                 0.30
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0028] 具体制备方法如下所述：将甘露醇、PVA1788及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将亚硫酸氢钠、5-氨基酮戊酸甲酯在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-50℃的条件下先预冻7小时，当样品温度为-40℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持5小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0029] 实施例8本发明制剂配方由以下组分组成
组分                       重量（g）
5-氨基酮戊酸盐酸盐         23.60
甘露醇                     36.00
PVA1788                    10.00
PEG4000                    10.00
亚硫酸氢钠                 1.12
以水为溶剂配制为200ml料体，共制成200剂。

[0030] 具体制备方法如下所述：将甘露醇、PVA1788及PEG4000与脱气处理过的纯化水充分溶解均匀、脱气；将亚硫酸氢钠、5-氨基酮戊酸盐酸盐在充氮和避光环境下快速加入到上述溶解好的溶液中，迅速脱气、溶解均匀；将混合料体灌装进棕色西林瓶，将灌装好的样品放入冷冻干燥机中，在-40℃的条件下先预冻8小时，当样品温度为-45℃时，抽真空，使气压低于20pa，接着在-40℃-30℃之间按照每次升高5℃，每次保持5小时进行程序升温，待温度达到30℃时，即可得到所述的光敏剂冻干组合物。

[0031] 对比实施例，外用盐酸氨酮戊酸散，生产厂家为上海复旦张江生物医药股份有限公司。

[0032] 为了更好的理解本发明，下面分别用制备的光敏剂冻干组合物与市面上销售的外用盐酸氨酮戊酸散进行黏度试验和透皮吸收试验，来说明本发明制备的光敏剂冻干组合物在复配后产品的黏度更高、透皮吸收率更高，产品在使用时更方便，产品使用效率更高。

[0033] 1. 黏度试验：分别取实施例1-8所制备的光敏剂冻干组合物及商品艾拉，加入0.5ml水溶解，测定溶解后液体的黏度，测定结果见表1。

[0034] 表1：不同实施例光敏剂冻干组合物和对比实施例的动态黏度值序号实施例黏度/cPa.s（25℃，6r.min-1）
1 实施例1 23
2 实施例2 32
3 实施例3 43
4 实施例4 45
5 实施例5 42
6 实施例6 45
7 实施例7 38
8 实施例8 42
9 对比实施例 1.12
通过上述黏度测试，可以知道实施例1-8的黏度明显大于对比实施例，所以产品在病变部位的粘附可以得到很大程度的提高。产品可以均匀的涂抹在患处，不会流淌浪费，能较好地控制试用剂量，提高治疗的可靠性和稳定性。

[0035] 2. 透皮吸收试验选取大小相近，体重在10. 0～15. 0 kg之间，年龄在3～4月龄的迷你家猪，建立迷你家猪动物模型。用相应剂量的戊巴比妥钠将家猪麻醉后随机分组，用龙胆紫溶液在每只动物背部皮肤标记试验区域。在每只家猪的试验区域涂敷光敏剂后，用避光材料封包，在各模型组动物实验区域取组织3. 0 g，制成细胞悬液，用荧光分光光度计检测标本中的荧光强度。每组实验均设传统组，试剂为不含ALA 的等量水溶剂。相对荧光强度( RFI) 计算方法为: RFI = 优化组平均荧光强度/传统组平均荧光强度。置于ALA 涂抹处分别封包1、2、3 h后分别取样本检测，用荧光光谱法检测组织中光敏剂原卟啉Ⅸ( PpⅨ) 的含量，标本中相对荧光强度的变化测定结果见说明书附图。

[0036] 从上述透皮吸收试验可以看出：光敏剂涂抹1小时后，对比实施例的相对荧光强度最高，这是因为对比实施例的复配溶液黏度较低，容易透皮吸收。但涂抹光敏剂2小时和3小时之后，本发明实施例检测到的相对荧光强度，均比对比实施例的荧光强度高，而光动力治疗一般都是涂抹光敏剂3小时后治疗的，可证明本发明的光敏剂冻干组合物，透皮吸收量较高，能提高光敏剂的利用率。

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一种光敏剂冻干组合物及其制备方法

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