治疗CNS障碍的六氢－吡咯并－异喹啉化合物
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1.式(I)化合物： 其中 n是0或1； m是0、1或2； R2和R3独立地选自-H，或者选自： A)-C1-6烷基、-C3-6烯基、-C3-6炔基、-C3-7环烷基、-C1-6烷基C3-7环烷基、苄基； B)苯基或吡啶基，任选在两个相邻碳环成员上与3-或4-元烃部分稠合形成稠合的5-或6-元芳环，该部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子； C)4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2个选自＞O、＞S(O)0-2和＞NH的杂原子成员，并且具有0或1个双键；和 D)具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子，和任选苯稠合的或吡啶稠合的单环芳香烃基团； 其中A)-D)各自任选地被选自以下的部分单-、二-或三-取代：-OH、-C1-4烷基OH、-OC1-6烷基、-CN、-NO2、-N(Rd)Re(其中Rd和Re独立地是-H或-C1-6烷基)、-C(O)N(Rd)Re、-N(Rd)C(O)Rd、-N(Rd)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rd)Re、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-COOH、-COOC1-6烷基、-OC(O)N(Rd)Re和-OC(O)ORd； 或者，任选地， R2和R3可以与它们所连接的氮一起形成4-8元杂环，所述杂环具有0或1个通过至少一个碳成员与所述连接氮隔开的另外的杂原子成员，并且选自＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NRf，具有0或1个双键，具有0、1或2个通过至少一个为羰基的碳成员与所述连接氮隔开的碳原子，任选地苯或吡啶稠合，任选具有一个形成桥的碳成员，和具有0-5个碳成员取代基Rff， Rf选自-C1-6烷基其任选被卤素单-、二-或三-取代，-C3-6烯基，-C3-6炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，-C2-6烷基OH，-C(O)N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地是-H或-C1-6烷基)，-C(O)Ri(其中Ri是-C1-6烷基、-C3-8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂环基，各自任选被以下基团单-、二-或三-取代：-C1-3烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3或卤素)，-S(O)0-2-C1-6烷基和-COOC1-6烷基； Rff选自-C1-6烷基其任选被卤素单-、二-或三-取代，-C2-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-C1-6烷基C3-7环烷基，卤素，-OH，-C1-6烷基OH，-OC1-6烷基，-OC2-3烷基O-，-CN，-NO2，-N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地是-H或-C1-6烷基)，-C(O)N(Rg)Rh，-N(Rg)C(O)Rg，-N(Rg)SO2C1-6烷基，-C(O)Ri(其中Ri是-C1-6烷基、-C3-8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂环基，各自任选被以下基团单-、二-或三-取代：-C1-3烷基、-OH、-OC1-6烷基、-CF3或卤素)，-S(O)0-2-C1-6烷基，-SO2N(Ry)Rz，-SCF3，-OCF3，-COOH和-COOC1-6烷基； R4是-OH、-OC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基或卤素，两个R4取代基可以一起形成亚甲基或亚乙基；或者一个R4与R2一起形成亚甲基、亚乙基或亚丙基；其中各亚甲基、亚乙基或亚丙基任选被以下基团取代：-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基、-CF3、-C1-6烷基、氨基或卤素； R5选自-H、-C1-6烷基、-OH、-OC1-6烷基、-SC1-6烷基和卤素； Ar1是选自以下的芳基或杂芳环： a)苯基，任选被Rj单-、二-或三-取代或者在邻近碳上被-OC1-4亚烯基O-二-取代，该-OC1-4亚烯基O-任选被以下基团单-或二-取代：氟、-(CH2)2-3NH-、-(CH2)1-2NH(CH2)-、-(CH2)2-3N(C1-4烷基)-或-(CH2)1-2N(C1-4烷基)(CH2)-； Rj选自 1)-OH，-C1-6烷基，-OC1-6烷基其任选被卤素单-、二-或三-取代，-C2-6烯基，-OC3-6烯基，-C2-6炔基，-OC3-6炔基，-C3-6环烷基，-OC3-6环烷基，-CN，-NO2，-N(Rk)Rl(其中Rk和Rl独立地是-H或-C1-6烷基)，-N(Rk)CORl，-N(Rk)SO2C1-6烷基，-C(O)C1-6烷基，-S(O)0-2-C1-6烷基，-C(O)N(Rm)Rn(其中Rm和Rn独立地是-H或-C1-6烷基，或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成4-8元杂环，其具有1或2个选自以下的杂原子成员：＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或1个双键，具有0或1个羰基成员)，-SO2N(Rm)Rn，-SCF3，卤素，-CF3，-COOH，-COOC1-6烷基和-COOC3-7环烷基；和 2)4-8元饱和或部分饱和杂环，具有1或2个选自以下的杂原子成员：＞O、＞S(O)0-2、＞NH和＞NC1-6烷基，具有0或1个羰基成员；所述环任选被Rp单-、二-或三-取代； Rp是独立地选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Rq)Rr(其中Rq和Rr独立地是-H、-C1-6烷基或-C2-6烯基)、-C(O)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(O)Rr、-N(Rq)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Rq)Rr、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基； b)在两个相邻碳环成员上与3元烃部分稠合形成稠合的5元芳环的苯基或吡啶基，该部分具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rt单-、二-或三-取代； Rt是独立地选自以下的取代基：-OH、-C1-6烷基、-OC1-6烷基、苯基、-CN、-NO2、-N(Ru)Rv(其中Ru和Rv独立地是-H或-C1-6烷基)、-C(O)N(Ru)Rv、-N(Ru)C(O)Rv、-N(Ru)SO2C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基、-S(O)0-2-C1-6烷基、-SO2N(Ru)Rv、-SCF3、卤素、-CF3、-OCF3、-OCHF2、-COOH和-COOC1-6烷基； c)在两个相邻环成员上与4元烃部分稠合形成稠合的6元芳环的苯基，该部分具有0、1或2个被-N＝取代的碳原子，所述稠合环任选被Rt单-、二-或三-取代； d)单环芳族烃基，其具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被＞O、＞S、＞NH或＞N(C1-4烷基)取代的碳原子，具有多达一个任选被-N＝取代的另外的碳原子，任选被Rt单或二取代，并且任选苯稠合或吡啶稠合于两个相邻碳原子上，其中所述苯稠合或吡啶稠的部分任选被Rt单-、二-或三-取代；和 e)单环芳族烃基，其具有六个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有1或2个被-N＝取代的碳原子，任选被Rt单-或二-取代，并且任选苯稠合或吡啶稠合于两个相邻碳原子上，其中所述苯稠合或吡啶稠合部分任选被Rt单或二取代； 和其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物，以及其可药用盐、酯类和酰胺类。
2. 权利要求l所述化合物，其中n是0或l。
3. 权利要求l所述化合物，其中m是0。
4. 权利要求l所述化合物，其中R?和R?独立地选自-H,或者任 选取代地，选自：A) 曱基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、千基，B) 苯基，吡啶基，4-、 5-、 6-或7-苯并噁唑基，4-、 5-、 6-或7-苯并噻 吩基，4-、 5-、 6-或7-苯并呋喃基，4-、 5-、 6-或7-吲咮基，4-、 5-、 6-或7-苯并蓬唑基，4-、 5-、 6-或7-苯并咪唑基，4-、 5-、 6-或7-。引哇基，咪唑并[l,2画a]口比口定-5、 6、 7或8-基，"比唑并[l,5隱ap比口定-4、 5、 6或7-基，1H-p比咯并[2,3匿b]吡咬-4、 5或6-基，1H-口比咯并[3，2-c] 吡咬-4、 6或7-基，lH-吡咯并[2，3-c]吡。定-4、 5或7-基，1H-吡咯并 [3,2-b]吡啶-5、 6或7-基，Q氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，和D)呋喃基、噁唑基、异p恶唑基、1,2,3-口恶二唑基、1,2,4-p恶二唑基、1,2,5-魂、 二唑基、1,3，4-。恶二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1，2,4-三唑基、3-吲哚噪、口秦基、2-苯并 。恶唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲咪基、 2-苯并噻唑基、2-苯并咪唑基和3-吲唑基。
5. 权利要求l所述化合物，其中R^和R3，任选取代地，独立地 选自曱基、乙基、异丙基、吡咯烷基、哌啶基、2-苯并噻唑基和曱氧基乙基。
6. 权利要求1所述化合物，其中112和113独立地是乙基、异丙基、曱氧基乙基或2-苯并噻唑基。
7. 权利要求l所述化合物，其中W和R3,任选取代地，与它们 所连接的氮一起形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶 基、吗啉基、硫吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、1,3-二氢-异吲哚-2-基、 5,6-二氢-4H-嘧啶-l-基和1,1-二氧代-116-硫吗啉-4-基。
8. 权利要求1所述化合物，其中112和113与它们所连接的氮一起 形4-8元杂环，所述杂环选自哌啶、吡咯烷和吗啉，所述的环一皮1或2 个取代基Rff取代。
9. 权利要求1所述化合物，其中Rff选自甲基、乙基、异丙基、 丁基、己基、-CF3、 -CHF2、乙烯基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环戊 基、环丙基甲基、环丁基乙基、溴、氯、氟、碘、-OH、羟曱基、羟乙 基、曱氧基、乙氧基、异丙氧基、戊氧基、-0(CH2)20-、 -0(CH2)30-、 -CN、氨基、甲基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、二乙基氨甲酰基、 甲硫基、甲磺酰基、曱磺酰氨基(methanesulfonamido)、 -C(O)R1、 -COOH 和乙氧基羰基。
10. 权利要求l所述化合物，其中Rff选自曱基、氟、-OH、 -CF3、 羟甲基、羟乙基、二甲基氨基、乙氧基羰基和-0(CH2)20-。
11. 权利要求l所述化合物，其中W选自曱基、吡啶基、异丙基、 环丁基、环丙基、N-曱基吡咯基和1-甲基咪唑基。
12. 权利要求1所述化合物，其中112和113与它们所连接的氮一起 形成氮杂环丁烷基、2-甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3-二甲氨基吡 咯烷基、2,5-二甲基吡咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟曱基吡咯烷 基、哌啶基、4-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌啶基、3-三氟甲 基哌啶基、4-三氟甲基哌啶基、1,4-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、吗啉 基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基、2- 轻曱基哌啶基、3-羟曱基哌啶基、4-羟甲基哌啶基、4-羟乙基哌啶基、3- 甲基吗啉-4-基、3-羟曱基吗啉-4-基、2-羟曱基吗啉-4-基、2,6-二甲基 吗啉-4-基、1,3-二氢-异吲哚-2-基、5,6-二氢-4H-嘧啶-l-基、1,1-二氧代 _1人6—硫吗啉-4-基或2-甲基吗啉-4-基。
13. 权利要求1所述化合物，其中112和113与它们所连接的氮一起形4-氟哌啶基、吗啉基或3-甲基吗啉-4-基。
14. 权利要求1所述化合物，其中W是甲氧基、乙氧基、异丙氧 基、戊氧基、-CF3、曱基、乙基、丙基、异丁基、戊基、氯或氟。
15. 权利要求1所述化合物，其中W是羟基、曱基、曱氧基、氟 或-CF3。
16. 权利要求l所述化合物，其中两个R"—起形成亚甲基。
17. 权利要求l所述化合物，其中R"和一个R"—起形成亚曱基、 亚乙基或亚丙基，各自任选被以下基团取代：-OH、 -OCw烷基、-SCw 烷基、-CF3、 -Cw烷基、氨基或面素。
18. 权利要求1所述化合物，其中R?和一个W—起形成亚甲基或 亚乙基。
19. 权利要求l所述化合物，其中W是氲、曱基、乙基、异丙基、 己基、羟基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲基硫基、溴、氯、氟或石典。
20. 权利要求l所述化合物，其中115是氲。
21. 权利要求l所述化合物，其中Ar1,任选取代地，选自：a) 苯基，5-、 6-、 7-、 8-苯并-l,4-二噁烷基，4-、 5-、 6-、 7-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，4-、 5-、 6-、 7-吲哚满基，4-、 5-、 6-、 7-异吲哚满 基，1，2,3，4-四氢-喹啉-4、 5、 6或7-基，1,2,3,4-四氢-异喹啉-4、 5、 6 或7-基，b) 4-、 5-、 6-或7-苯并0恶唑基，4-、 5-、 6-或7-苯并噻吩基，4-、 5-、6- 或7-苯并呋喃基，4-、 5-、 6-或7-吲"朵基，4-、 5-、 6-或7-苯并漆唑 基，4-、 5-、 6-或7-苯并咪唑基，4-、 5-、 6-或7-吲唑基，咪唑并[l,2-a] 吡咬-5、 6、 7或8-基，吡唑并[l,5-ap比啶-4、 5、 6或7-基，1H-口比咯并 [2,3-b]吡咬-4、 5或6-基，1H-吡咯并[3,2-c]吡咬-4、 6或7-基，1H-p比 咯并[2,3-c]吡啶-4、 5或7-基，1H-处咯并[3,2-b]口比啶-5、 6或7-基，c) 萘基，5-、 6-、 7-或8-异喹啉基，5-、 6-、 7-或8-喹啉基，5-、 6-、7- 或8-p奎噁啉基，5-、 6-、 7-或8-奮唑啉基，d) 呋喃基，噁唑基，异魂、唑基，1，2,3-。恶二唑基，1,2,4-噁二唑基， 1,2,5-魂、二唑基，1,3,4-噁二唑基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基， 咪唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，3-吲味噁溱基，2-苯并魂、 唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并P塞唑基，2-苯并咪唑基，3-巧|哇基，和e)吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡溱基，嘧啶基，哒。秦基，l-、 3-或4-异喹啉基，2-、 3-或4-喹啉基，2-或3-喹噁啉基，2-或4-喹唑啉基， [1,5]、 [1,6]、 [1,7]或[1，8]萘啶-2-、 3隱或4隱基，[2,5]、 [2,6〗、[2,7]、 [2,8] 萘咬-l-、 3-或4-基。
22. 权利要求l所述化合物，其中Ar1，任选取代地，选自苯基、 口比口定基、口比。秦基、蓬唑基、吡唑基和蓬p分基。
23. 权利要求l所述化合物，其中A—选自苯基、2-甲氧基苯基、 3-曱氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、 3,4-二曱氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、2-曱基苯 基、3-曱基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基 苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯 基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲 基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三 氟甲氧基苯基、4-二氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰 基苯基、4-乙酰基苯基、3,4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2，3-二氟苯基、 2,3-二氯苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯 苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-曱氧基苯基、3- 氯-4-二氟曱氧基苯基、3-氟-4-氯苯基、苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-4 或5-基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4- 羟基-3-氟苯基、3,4-二羟基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氨曱酰基苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-甲硫基苯基、4-曱基亚磺酰基苯基、 4-曱磺酰基苯基、4-三氟曱硫基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、 3-吡咬基、4-吡咬基、2-氯-5-口比啶基、2-二甲氨基-5-p比啶基、2-甲氧基 -5-吡啶基、2-硫代甲基-5』比啶基、2-羟基-5-吡啶基、噁唑-5-基、噻唑 -5-基、p塞唑-2-基、2H-吡唑-3-基、吡。秦-2-基、l-萘基、2-萘基、4-咪唑 -l-基苯基、4-吡唑-l-基苯基、1H-吲哚-5-基、lH-苯并咪唑-5-基、苯并 [b]瘗吩-7-基和4-联苯基。
24. 权利要求l所述化合物，其中Ar1,任选被面素取代，是4-曱 氧基苯基或4-甲硫基苯基。
25. 权利要求1所述化合物，其中A—对式(I)所述吡咯烷环是顺式的。
26. 权利要求1的化合物，其中所述式(I)的含R3R2N的醚取代基 在9-位。
27. —种化合物，选自：顺式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2，3,5，6,10b-六氬-吡咯并 [2,l-a]异奮啉；反式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l，2，3,5,6,10b-六氬-吡咯并 [2,l-a〗异喹啉；反式-6-苯基-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5，6,10b-六氬-吡咯并 [2，l画a]异会啉；顺式_6_(4-硝基-苯基）_9—(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；反式_6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氲-p比咯并[2,l-a]异喹啉；反式—6-(4-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101)-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3，5,6,10b-六氲-吡咯并[2,l-a] 异唾啉-6-基]-苯胺；顺式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101)-六氳-吡咯并[2,l-a]异喹啉；反式_6—(3陽硝基-苯基)隱9-(3-哌啶画1-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氬陽 吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l，23，5,6,10b-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；反式_6-(3-硝基-苯基）-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l,2，3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-甲苯基-l,2，3,5，6,10b-六氳-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l，2,3,5,6,10b-六氲-吡咯 并[2，l-a]异喹啉；顺式-6-(3，4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,101)-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3,4-二氯-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3,5,6,101)-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-1,2,3,5,6,101>六 氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2，3,5,6,10b-六 氬-口比咯并[2,l-a]异喹啉；反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-他咯并[2，l-a]异喹啉；顺式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢 -口比咯并[2,1^]异喹啉；lS,6R-6-(4-甲氧基-苯基）-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；1R,6S-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六 氢-他咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢 -外匕咯并[2,1-&]异喹啉；顺式—6-(4—曱氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101)-六氲 -他咯并[2,1-a]异喹啉；反式-6-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2，3,5，6，10b-六氢 』比咯并[2,1^]异喹啉；顺式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a] 异喹啉-6-基]-苯酚；反式-4-[7-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3，5,6,10b-六氢-吡咯并[2,1-a] 异会啉-6-基]-苯酚；顺式_6-(3-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6，10b-六氲 j比咯并[2,l-a]异会啉；反式-6-(3-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3，5，6，10b-六氢 -口比咯并[2,1-3]异喹啉；反式-6-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3-氯-苯基)-9 咯并[2，l-a]异喹啉；反式-6-(3-氯-苯基)-9 咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(3-氯-苯基)-7 咯并[2，l-a]异喹啉；顺式-6-(2-氯-苯基)-9 咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(2-氯-苯基)-9 咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(2-氯-苯基)-7 咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(2-氯-苯基)-7 咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(2-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢 』比咯并[2,1-3]异喹啉；反式-6-(2-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬 -他咯并[2,1^]异喹啉；顺式_6-(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶 咯并[2，l-a]异喹啉；反式-6-(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶 咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(4-氟-苯基)-7-(3-哌啶 咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-3-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a] 异会啉-6-基]-苯酚；顺式-2-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5，6，10b-六氪-吡咯并[2,l-a] 异p奎啉-6-基]-苯酚；顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-1,2,3,5,6，101)-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3,4-二曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b--(3-哌啶-1-基-丙氧基) -(3-哌啶-1-基-丙氧基) -(3-哌啶-1-基-丙氧基> -(3-哌啶-1-基-丙氧基> -(3-哌啶-1-基-丙氧基> -(3-哌啶-1-基-丙氧基> -(3-哌啶-1-基-丙氧基).1,2,3,5,6，10b-六氢-吡 1,2,3,5,6,10b-六氢-吡 1,2,3,5,6,10b-六氢-吡 1,2,3,5,6,10b-六氢-吡 1，2,3，5,6,10b-六氬-p比 1,2,3,5,6,10b-六氢-吡 1,2,3,5,6，10b-六氢-吡陽l陽基-丙氧基）陽l，2,3,5,6,10b-六氢-吡 -1-基隱丙氧基)-l,2,3，5,6,10b陽六氢-吡 隱l-基—丙氧基）—l,2，3,5,6,10b-六氢-吡六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(2,4-二甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(2,5-二曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101> 六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3,5-二曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3,4,5-三甲氧基-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-l，2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2，l-a]异壹啉；顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5，6，10b-六氬-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；反式_9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-6-吡啶-2-基-l,2，3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氲-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-6-吡啶-4-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯 并[2,l-a]异喹啉；反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-6-吡啶-4-基-l,2,3,5,6,10b-六氲-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；顺式-7-( 1 -异丙基-哌啶-4-基氧基）-4-(4-甲氧基-苯基）-2-甲基 -1，2,3,4-四氲曙异奮啉；顺式_9-(1-异丙基-哌啶-4-基甲氧基）-6-(4-甲氧基-苯 基)-l，2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2，l-a]异喹啉；顺式-二甲基-{4-[9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-l,2,3，5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉-6-基]-苯基）-胺；顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-m-甲苯基-1,2，3，5，6，:i Ob-六氳-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3-碘代-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）陽l，2，3，5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式_9_(3-哌啶-1 -基-丙氧基）-6-(3-三甲基曱硅烷基乙炔基-苯 基)-l,2，3,5,6,10b-六氪-p比咯并[2，l-a]异喹啉；顺式-6-(3-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢 -p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式_6-(4-碘代-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氩-吡咯并[2,l-a]异喹啉；反式_6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101>六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-6-(4-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯 基)画l,2,3,5,6,10b-六氢画p比咯并[2，l-a]异喹啉；顺式-6-(4-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢 -口比咯并[2,1-3]异喹啉；顺式—6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,1 Ob-六氢 -他咯并[2,1-3]异喹啉；顺式-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-口比咯并[2,1 -a]异喹啉；反式—6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六 氲-口比咯并[2,l-a]异喹啉；6-(4-甲基硫基-苯基)-7-(3-哌啶-1 -基-丙氧基)-l ,2,3,5,6,1 Ob-六氢4匕 咯并[2,l-a]异口奎啉；顺式-6-(4-溴-苯基)-9-(3陽哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氪画吡 咯并[2,l-a]异壹啉；顺式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氲-吡咯并[2，1-a]异喹啉_6_基]-千腈；反式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氢-吡咯并[2，l-a] 异喹啉-6-基]-千腈；反式—6-(4-溴-苯基)-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氲-吡 咯并[2，l-a]异喹啉；顺式-4-[8-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l，2,3,5,6，10b-六氢-p比咯并[2,l-a] 异喹啉_6-基]-千腈；反式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l陽a]异唾啉；顺式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并 [2,l-a]异p奎啉；顺式_6-(4-甲氧基-苯基）-9-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基）-丙氧 基]-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-[3-(4-氟-哌啶-1-基）-丙氧基〗-6-(4-甲氧基-苯 基)-l,2,3,5,6，10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(4-咪唑-l-基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(4-咪唑-l-基-笨基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六 氢-吡咯并[2，l-a]异喹啉；顺式_9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-(4-吡唑-l-基-苯基)-l,2，3,5,6,10b-六 氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-吡嗪-2-基-l,2,3,5,6，10b-六氬-吡咯 并[2,l隱a]异会啉；反式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-吡嗪-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯 并[2,l-a]异p奎对木；顺式-5-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a] 异喹啉-6-基]-吡啶-2-醇；反式-5-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a] 异喹啉_6-基]-吡啶-2-醇；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-5-基-l,2,3,5,6，10b-六氬-吡咯 并[2,l-a]异壹啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-噻唑-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异会啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-(2H-吡唑-3-基)-l，2，3,5，6,10b-六氢-p比口各并[2,l-a]异p奎啉；顺式-6-咪唑[l，2-a]吡啶-3-基-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氲-口比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-噻吩-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯 并[2，l-a]异会啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6，10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-3-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氲-吡咯并[2,l-a] 异喹啉-6-基]-千腈；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异会啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-(4-三氟曱基硫基-苯 基)隱l,2，3,5,6,10b-六氳-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-(3-三氟甲基硫基-苯 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六 氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3，5,6，10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-6-(3-氟-4-曱氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氬-口比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式_6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢4匕 咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氢-吡 咯并[2,l-a〗异喹啉；顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三氟甲基-苯基)-1,2，3,5,6,10b-六 氲-口比咯并[2,l-a]异喹啉；6-联苯基-4-基-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氲-吡咯并 [2,l陽a]异会啉；9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-萘-2-基-l,2，3，5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-喹啉-7-基-l,2,3，5,6,10b-六氢-吡咯并 [2,l陽a]异会啉；6-(lH-吲哚-5-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6，10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；6-(11^-笨并咪唑-5-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；6-(111-苯并咪唑-2-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101>-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；6-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3，5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-萘-l-基-l,2,3,5,6,10b-六氲-p比咯并[2,l-a] 异喹啉；6-苯并[b]噻吩-7-基-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,^6,10b-六氢-吡 咯并[2，l-a]异喹啉；6-(6-氯-口比啶-3-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯 并[2,l-a]异喹啉；二曱基-{5-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并 [2，l-a]异喹啉-6-基]-吡啶-2-基）-胺；6-(6-甲氧基-他啶-3-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氬-吡咯并[2,l-a]异喹啉；9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-噁唑-5-基-l,2,3,5,6，10b-六氢-吡咯并 [2,l-a]异会啉；6-(lH-咪唑-2-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氲-p比咯 并[2，l-a]异喹啉；6-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；6-(3H-咪唑-4-基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氢-p比咯 并[2，l-a]异会啉；6-(3-曱基-3H-咪唑-4-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；6-(3-氯-4-二氟甲氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101>-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；(4-(3-[6-(4-甲氧基-苯基）-l,2,3，5，6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉 -9-基氧基]-丙基}-吗啉-2-基)-曱醇；(4-{3-[6-(4-曱氧基-苯基）-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2，l-a]异喹啉 -9-基氧基]-丙基}-吗啉-3-基)-曱醇；和6-(3,5-二-三氟甲基-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉。
28. —种药物组合物，包括可药用栽体和有效量的至少一种式（I)化合物。
29. —种在哨乳动物中治疗或预防选自如下CNS障碍的方法：睡 眠/觉醒和唤醒/警觉障碍、失眠、时差综合征、睡眠紊乱、注意缺陷伴 多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍、学习和记忆障碍、学习缺损、记 忆缺损、记忆丧失、认知机能障碍、偏头痛、神经源性炎症、痴呆、 轻度认知缺损、预痴呆、阿耳茨海默病、癫痫症、伴有或不伴有猝倒 的发作性睡病、猝倒、睡眠/觉醒内稳态障碍、原发性嗜眠、日间睡眠 过多（EDS)、昼夜节律障碍、睡眠/疲劳障碍、疲劳、伴随睡眠呼吸暂停 的昏睡、因更年期激素变化的睡眠缺损、帕金森-相关疲劳、MS-相关 疲劳、抑郁-相关疲劳、化学治疗-诱导的疲劳、工作-相关疲劳、嗜眠、 进食障碍、肥胖症、暈动病、眩晕、精神分裂症、物质滥用、双相型 障碍、狂躁障碍和抑郁症，包括向,限患此处所迷CNS障碍的哺乳动物 给予有效量的至少--种式(l)化合物的步骤。
30. 权利要求29的方法，进一步包括给予一种或多种选自以下的 治疗剂：H,受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗剂、血清素-去 曱肾上腺素再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂、去甲肾上腺 素能再吸收抑制則、非选择性血清素再吸收抑制刑、乙酰胆碱酯酶抑 制剂和莫达非尼。
31. --种在哺乳动物中治疗或预防选自如下CNS障碍的方法：抑 郁症、睡眠紊乱、疲劳、嗜眠、认知缺损、记忆缺损、记忆丧失、学 习缺损和注意力缺陷障碍，包括向罹患此处所述C N S障碍的哺乳动物 给予有效量的至少一种式(l)化合物的步骤。
32. 同位素标记的可通过PET或SPECT检测的权利要求1的化合物。
33. 研究由所述组胺H、受体和所迷血清素运栽体介导的障碍的方 法，包括使用"F-标记的或标记的式(I)化合物作为正电子发射断层 扫描（PET)分予4笨针的步骤。
34. —种在哺扎动物中治疗或预防选自如下疾病的方法：抑郁症、 睡眠紊乱、疲劳、嗜眠、认知缺损、记忆缺损、记忆丧失、学习缺损 和注急力缺陷障碍，包括向,限患此处所述疾病的哺乳动物给予有效量的具有H3受体调节活性和血清素运载体调节活性的化合物的步骤。
35. 权利要求34所述的方法，其中所述的H3受体结合活性在人 H3结合分析中至少为20nM。
36. 权利要求34所述的方法，其中所述的血清素运载体结合活性 在人SERT结合分析中至少为20nM。
37. 权利要求34所述的方法，其中所述的在人H3结合分析中的 H3受体结合活性与在人SERT结合分析中的血清素运载体结合活性的 比值为10:1至1:10。
38. —种4匕合物，选自：(111,68)-6-(4-曱基硫基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101> 六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；(1S,6R)-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；(lS，6R)-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；(lR,6S)-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5，6,10b-六 氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢 -吡咯并[2,l-a]异喹啉；(111,611),6-(4-甲氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-1,2,3,5,6,101)-六氲-他咯并[2,l-a]异喹啉；和(lS，6S)-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2，3,5，6，10b-六 氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉。
39. 式(II)或（III)化合物： r2和RS独立地逸自-H,或者选自：A) -Cw烷基、《3-6烯基、-(33-6炔基、-Cw环烷基、-C"烷基Cw环烷基、千基；B) 苯基或吡啶基，任选在两个相邻碳环成员上与3-或4-元烃部分稠合 形成稠合的5-或6-元芳环，该部分具有一个被>0、 〉S、 〉NH或 〉N(Cm烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选被-N-取代的另外的碳原子；C) 4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2个选自〉0、 〉S(0)o-2和〉NH的杂原子成员，并且具有0或1个双键；和D) 具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被〉0、 〉S、 >NH或〉N(Cw烷基)取代的碳原子，具有多达一个任选一皮-N-取代的另外的碳原子，和任选苯稠合的或吡啶稠合的单环芳香烃基 团；其中A)-D)各自任选地被选自以下的部分单-、二-或三-取代：-OH、烷基OH、 -OCw烷基、-CN、 -N02、 -N(Rd)Re(其中Rd和Re独立地 是-H或-Cw烷基）、-C(0)N(Rd)Re、 -N(Rd)C(0)Rd、 -^KR^SCbCw 烷基、陽C(0)d—6烷基、-S(O)0—2-d扁6烷基、-S02N(Rd)Re、 -SCF3、卤 素、-CF3、 -OCF3、 -COOH、 -COOd.6烷基、-OC(〇)N(Rd)Re和 -OC(0)ORd;或者，另选地，R3和113可以与它们所连接的氮一起形成4-8元杂环，所述杂环具有0 或1个通过至少一个碳成员与所述连接氮隔开的另外的杂原子成 员，并且选自〉0、 〉S(O)0-2、 〉NH和〉NRf,具有0或1个双4建，具 有0、 1或2个通过至少一个为羰基的碳成员与所述连接氮隔开的 碳原子，任选地苯或吡啶稠合，任选具有一个形成桥的碳成员，和 具有0-5个碳成员取代基Rff， Rf选自-C"烷基其任选被卣素单-、二-或三-取代，七3-6烯基，-C3-6 炔基，-(^3_7环烷基，-(^-6烷基Cw环烷基，-C2—6烷基OH, -C(O)N(Rg)Rh(其中Rg和Rh独立地是-H或-d-6烷基），-C(O)R1 (其中Ri是-Q-6烷基、-(33-8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂 环基，各自任选被以下基团单-、二-或三-取代：-d-3烷基、-OH、 陽OQ-6烷基、-CF3或卤素），-3(0)0-2陽(31墨6烷基和-COOd-6烷基； Rff选自-C^烷基其任选被卣素单-、二-或三-取代，-C2—6烯基，-C2_6炔基，-Cw环烷基，-C"烷基Cs-7环烷基，囟素，-OH, -d-6烷基OH, -Od-6烷基，陽OC2-3烷基0画，画CN, -N02, -N(Rg)Rh (其中Rg和Rh独立地是-H或-d-6烷基），-C(0)N(Rg)Rh, -N(Rg)C(0)Rg, -NfR^SC^d-s烷基,-C(0)R乂其中R/是-Cw烷基、 -。3—8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂环基，各自任选被以下 基团单_、 二-或三-取代：-d-3烷基、-OH、 -OCw烷基、-CF3 或卣素），-3(0)0-2-0:1-6烷基，-S〇2N(Ry)Rz， -SCF3， -OCF3，陽COOH 和-COOC!—6烷基；R5选自-H、 -Cw烷基、-OH、 -0(^_6烷基、七(:1-6烷基和卣素；Ar1是选自以下的芳基或杂芳环：a)苯基，任选被RJ单-、二-或三-取代或者在邻近碳上被-OC"4亚 烯基O-二-取代，该-Od—4亚烯基O-任选被以下基团单-或二-取代：氟、-(CH2)2-3NH-、画(CH2)wNH(CH2)-、 -(CH2)2.3N(CM 烷基)-或-(CH2)L2N(d—4烷基)(CH2)-; R'选自1) -OH, -d—6烷基，-Od-6烷基其任选被卣素单-、二-或三-取代，-。2-6烯基，-0<33-6烯基，-(^2-6炔基，-〇(:3-6炔基，-C3-6环烷基，-0(:3-6环烷基，-CN, -N02, -^1(1^)111(其中 Rk和R1独立地是-H或-d-6烷基），-N(Rk)COR1 ，-N(Rk)S02CL6烷基，-0(0X^6烷基，-S(0)。—2-d_6烷基，-C(〇)N(Rm)Rn (其中Rm和Rn独立地是-H或-d-6烷基，或 者IT和Rn与它们连接的氮一起形成4-8元杂环，其具有 1或2个选自以下的杂原子成员： >〇、〉S(O)0-2、 〉NH和 〉Nd—6烷基，具有0或1个双键，具有0或1个羰基成员）， -S02N(Rm)Rn, -SCF3,卣素，-CF3, -COOH, -COOCw烷 基和-COOC3.7环烷基；和2) 4-8元4t和或部分^t和杂环，具有1或2个选自以下的杂原子成员：>0、 >S(O)0-2、 >NH和〉Nd-6烷基，具有0或1 个羰基成员；所述环任选被RP单-、二-或三-取代； RP是独立地选自以下的取代基：-OH、 6烷基、-OCw 烷基、苯基、-CN、 -N02、 -N(Rq)Rr (其中Rq和R'—独 立地是-H、 烷基或七2-6烯基）、-C(0)N(Rq)Rr、-N(Rq)C(0)Rr、 -N(Rq)S02d-6烷基、-C(0)d-6烷基、 -S(OV2-d-6烷基、-S02N(Rq)Rr、 -SCF3、卤素、-CF3、 -OCF3、 -OCHF2、 -COOP^-COOd—^i;b) 在两个相邻碳环成员上与3元烃部分稠合形成稠合的5元芳环 的苯基或吡啶基，该部分具有一个被〉0、 〉S、 >NH或〉N(d-4 烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选被"NH取代 的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rt单-、二-或三-取代；Rt是独立地选自以下的取代基：隱OH、 -d—6烷基、-OCw烷基、 苯基、-CN、 -N02、 -N(RU)RV(其中RU和RV独立地是-H或 -Cw烷基）、-C(0)N(Ru)Rv、匿N(RU)C(O)RV、画N(RU)S02d.6 烷基、-C(O)d.6烷基、-SCOVrCw烷基、-S02N(Ru)Rv、 -SCF3、囟素、-CF3、 -OCF3、 -OCHF2、陽COOH和-COOd—6 烷基；c) 在两个相邻环成员上与4元烃部分稠合形成稠合的6元芳环的 苯基，该部分具有0、 1或2个被-N二取代的碳原子，所述稠合 环任选一皮Rt单-、二-或三-取代；d) 单环芳族烃基，其具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子， 具有一个被〉0、 〉S、 〉NH或〉N(d-4烷基)取代的碳原子，具有 多达一个任选被-N二取代的另外的碳原子，任选被W单或二取述苯稠合或吡啶稠的部分任选^皮Rt单-、二—或三-取代；和e) 单环芳族烃基，其具有六个环原子，具有作为连接点的碳原子， 具有1或2个被-N:取代的碳原子，任选被Rt单-或二-取代，稠合或吡。定稠合部分任选被Rt单或二取代； 和其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物，以及其可药用 盐、酯类和酰胺类。
40. 4又利要求39所述的化合物，其中112和113与它们所连4妻的氮 一起形哌啶基、4-氟哌啶基、吗啉基或3-曱基吗啉-4-基。
41. 权利要求39所述的化合物，其中A—是4-曱氧基苯基或4-曱 基硫基苯基。
42. 权利要求39所述的化合物，其中RS是H。
43. —种化合物，选自：顺式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(4-哌啶-1 -基-丁-1 -炔基)-1,2,3,5,6， 10b-六 氢-。比咯并【:2,1-a〗异喹啉；反式_6—(4-甲氧基-笨基)-9-(4-哌啶-l-基-丁-l-炔基)-l,2,3，5,6,10b-六 氢-吡咯并l2，1-a]异喹啉；顺式_6-(4-甲基硫基-笨基)-8-(4-哌啶-1-基-丁-l-炔基)-l，2，3，5,6,10b-六氮-p比咯并12,l-aj异壹啉；反式-6-(4-甲基硫基-笨基)-8-(4-哌啶-l-基-丁-l-炔基)-l,2,3，5,6，10b-六氢-吼咯并[2,l-aj异哙啉:顺式-6-(4-甲基硫基-笨基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-l-炔基)-l，2,3，5,6,10b-六氢-p比咯并12,l-aj异喹啉； 和反式—6—(4-甲基硫基-笨基)-9-(4-哌啶-1-基-丁-l-炔基)-l,2,3，5,6，10b-六氢-吡咯并[2，l-aJ异喹啉。
44. 一种药物组合物，包括可药用栽体和有效量的至少一种式（II) 或（1II)化合物。
45 —种在哺乳动物中治疗或预防选自如下CNS障碍的方法：抑 郁症.、睡眠紊乱、疲劳、嗜眠、认知缺损、记忆缺损、记忆丧失、学 习缺损和注意力缺陷障碍，包括向罹患此处所述CNS障碍的哺乳动物给予有效量的至少一种式(ir)或（m)化合物的步骤u
治疗CNS障碍的六氬-口比咯并-异喹啉化合物发明领域本发明提供化合物，其为组胺H3受体和血清素运载体的调节剂。更特别地，本发明提供了六氢-p比咯并-异喹啉化合物以及它们用于治疗由所述组胺H3受体和所述血清素运载体介导的障碍和病症的方法。本 发明的这些活性化合物因此将具有治疗实用性以治疗抑郁症和相关障碍。发明背景抑郁症是一种慢性疾病，估计一生达17%的患病率。在USA抑郁 症的总年度费用约为$440亿。为此，它代表了一种具有严重的药物经 济学影响的重大健康问题(Griffiths , R.I. et al.尸/z"rwfircoeco"o附/a 1999, 15(5), 495-505)。尽管抑郁症的生物化学基础未完全阐明，最普 遍认可的假说表明，脑中单胺能性神经传递受损时发生抑郁症。该理 论主要基于的发现是改善去甲肾上腺素能性和/或血清素源性神经传递 的化合物通常对抑郁症具有有益作用。单胺能神经传递的改善可以以 多种途径达到。去曱肾上腺素的生物学作用通过两种机制被终止：通 过去曱肾上腺素运载体(NET)从突触间隙再吸收进入神经元，和通过单 胺氧化酶(MAO)的降解。对于血清素，在神经元中通过血清素运载体目前:抑;症的临床治疗主要依赖于四类药物：l)MAO抑制剂； 2)三环类抗抑郁药（TCA); 3)选择性血清素再吸收抑制剂（SSRI);和4) 其它药物例如瑞波西汀和文4立法辛。MAOs已长期用作二线药物，原 因是它们的潜在危险的副作用，最近，具有改善性能的可逆的MAO-A 选择性抑制剂已被描述(Bonnet，U. CWSi>wgi^v. 2002, 8(3), 283-308)。 TCAs如阿米替林(amitryptilme)显示出复杂的药理活性。它们通过各自 运载体抑制去曱肾上腺素和血清素，还具有对毒蕈碱和组胺H！受体的 亲和性。因此它们在治疗抑郁症中的效能是通过多种不需要的副作用 来平4軒的。^表最大和最成功的抗抑郁药物组的SSRIs显示出对SERT 比对NET具有更高的选才奪性，尽管确切的亲和比因药物与药物不同而变化。该类药物的特征在于，比MAO-抑制剂或TCAs具有更轻的副作 用。其它药物已#皮7>开，例如优选地輩巴向NET的瑞波西汀，和对SERT 和NET具有双重活性的文拉法辛(01ver, J.S. et al. CMS Z>wgs 2001, 15(12)， 941-954)。尽管在抑郁症的治疗中已经取得的显著进展，但仍有改进的机会。 治疗开始与主观改善之间的延迟是一种相关情形。直到治疗数周之后 大多数药物均不会改善汉密尔顿抑郁分级量表(Hamilton Rating Scale for Depression),在此期间患者有可能摆脱严重的精神痛苦。目前可用 的药物具有有限的应答速度，并且在大多数临床试验中，仅约30%的 患者显示出临床改善(Menza， M.A. et al. 精神病医师经 常要评价若干药物。因此明显需要具有较快起效作用、副作用性质改 善和较高应答比的治疗药物。为了理解组合SERT/H3拮抗剂的理论，有必要了解组胺H3受体生 理学。该受体作为对组胺能神经的具有药理特征的突触前的、自动抑 制受体^皮描述于1983年(Arrang, J,M. et al. Mz/wm (London) 1983, 302(5911), 832-837)。 H3受体的活化显示降低组胺从神经末梢释放量 的降低，并且抑制组氨酸脱羧酶的活性，该组氨酸脱羧酶是组胺合成 中的限速酶。人H3受体的克隆和定性使其药理学的探索成为可能 (Lovenberg, T.W. et al. A/o/ec.尸/mrw"co/. 1999， 55(6), 1101-1107)。 现已知道，H3受体是在多种神经元中表达的，因此当被活化时，其可 减少多种其它神经递质包括去甲肾上腺素、多巴胺和乙酰胆碱的释放 (Hill， S.J. et al.尸/mrwaco/. Wev. 1997, 49(3), 253- 278)。为了这一讨 论的目的，我们将集中于它对与抑郁相关的神经递质、去甲肾上腺素 和血清素的释放的已知作用。尽管血清素源性细胞体已被发现于背缝神经核中，而组胺能神经位于下丘脑的结节乳头体核中，两种系统在 整个脑中均具有发散性。在多个区J:或中，例如一见交叉上核（Laitmen, K.S.M. et al. £wr丄尸/z"函c。/. 1995, 285(2), 159-164)和新紋状体中， 两种神经递质均存在。已知H3受体的活化会造成血清素释il的减少， 例如在大鼠皮层薄片中(Fink， K. et al. jV"w«_y«-5"c/z/wzecfe6erg^ ylrcA. 尸/wr廳co/, 1990 , 342(5) ， 513-519 ; Schlicker , E. et al. A^w"，-Sc'/2脂e(ieZ^g、 jrc/z. P/wrmaco/. 1988, 337(5)， 588-590)。 H3受体的官能性拮抗剂造成中枢（小鼠皮层薄片，Leurs, R. et al.丄 尸/z"ra^co/. £jc/?. 77?er. 1996 , 276(3) , 1009-1015 ; 大鼠海马， Alvez-Rodngues, A. et al. Sraz" 1998, 788(1-2)， 179-186)和周围 神经系统(人心肌神经，Hatta, E. et al. J.尸/zarm"co/. Exp. 772". 1997, 283(2), 494-500;豚鼠肠交感神经，Blandizzi, C. et al. Br丄尸/^?t?^co/. 2000, 129(7), B87-1396)中去曱肾上腺素的释放增加。然而，4艮少有证据表明H3受体拮抗剂对需要抗抑郁作用的那些能够单独增加体内血 清素水平。缺乏H3拮抗剂对活体动物脑中血清素水平的作用的微量渗析研究。很少有报道表明噻普酰胺(一种H3受体拮抗剂）在小鼠或大鼠 强迫游泳试,睑中本身可能具有抗抑郁作用（Lamberti, C. et al. Br. ./. 尸/za匿co/. 1998 ， 123(7) , 1331-1336 ; Perez-Garcm , C. et al. 〜c—/za匿c油gy 1999, 142(2), 215-220)。以一种单一分子组合H3受体封闭和SERT活性的理论期望两种机 制均将有助于协同性地增加突触间隙中的血清素浓度。对H3受体的拮 抗作用将提供含血清素小嚢泡释放进入突触间隙增加，并且伴随的 SERT阻断将减少这些神经递质分子中的神经元再吸收。因此将会达到 较高浓度血清素，造成治疗作用增强。抑郁的突出的植物性症状是与其相关的睡眠被打乱和日间疲劳。 在抑郁症患者的睡眠构成中多导睡眠描记法研究显示出严重的紊乱。 ，见察到的典型异常是不连续睡眠、'隄波睡眠减少、达到REM睡眠的潜 伏期4交短和REM睡眠的强度和持续时间增力口（Riemann, D. et al. 7Vewrap"c/2oZw/ogy 2002， 45(Suppl. 1)， 7-12)。人们相信，REM睡眠 的抑制与抗抑郁药的效能有关。这是通过整夜丧失(REM)睡眠的戏剧性 成功来说明的（Riemannetal. 2002)。抑郁的另一非药理学治疗，电惊厥 治疗，同样地减少了REM睡眠。事实上，所有可用的抗抑郁药，不i仑 其神经化学物质的作用才几理如何，均抑制REM睡眠，^f旦奈法哇酮（一 种5-HT2A拮抗剂）除外（Sharpley, A丄.,Cowen， PJ. Bw/. T^yc/z. 1995， 37(2), 85-98)。抗抑郁药还影响慢波睡眠，尽管是以少许明确的方式。 H3拮抗剂参与该REM-睡眠抑制性能，组胺H3拮抗剂的主要生物效应 之一是改善觉醒状态。在多种动物种类中给予H3拮抗剂显示减少REM 和非-REM睡眠。例如，H3拮抗剂carboperami.de i秀导大鼠觉醒(Monti, J. M. et al. A^w/^p,vyc/20/?/2"rm"co/ogy 1996， 15(1), 31-35)。另 一种H3拮抗剂p塞普酰胺减少大鼠（Monti， J. M. et al. J.尸/z"wmco/. 1991, 205(3), 283-287)和猫（Lin， J,S. et al. 1990， 523(2), 325-330)的REM和非-REM睡眠。应当注意的是，H3拮抗剂促进觉醒状态，它 们比苯丙胺衍生物具有更低的效能。因此它们被认为是轻度的兴奋药。 与障碍性睡眠的日间相关状况是疲劳。事实上，疲劳和嗜眠是抑郁症 的突出症状，并且将兴奋药用于增强抗抑郁治疗是相当有益的（Menza etal., 2000)。然而，大多数可用的兴奋药，像苯丙胺衍生物和哌甲酯， 会带来相当的滥用风险，并且不是理想的治疗选择。莫达非尼是一种 机制不明的具有较低成瘾可能性的促醒化合物，其在市场上用于治疗 发作性睡眠。在4支小组的患者中显示，向传统的抗抑郁治疗中添加4交 低剂量的莫达非尼会导致较快的起效。疲劳是对该治疗的独特应答， 但是认知和汉密尔顿抑郁分级量表的身体性子级也被改善(Menza et al., 2000)。 H3拮抗剂的行为特征(不刺激自发活动的睡眠抑制和有限的 成瘾可能性)与莫达非尼的行为特征几乎相似。因此，组合H3/SSRI的 化合物能够在治疗的第一周、在SSRI的情绪升高作用可被注意到之前 产生疲劳症状緩解。抑郁还与多种iL知症状例如记忆力缺损和注意力集中困难有关。 在多种记忆试验中H3拮抗剂显示出改善记忆，包括小鼠提高的正型迷 宫（Miyazaki, S. et al. h/e 1995, 57(23), 2137-2144)、两个试-睑场 所的识别工^乍（Orsetti， M et al. Se/zav. 2001, 124(2),235-242)、小鼠被动回避试验(Miyazaki， S. et al. M"/7. i^w/.C/m. 尸/zwwaco/. 1995, 17(10)， 653-658)和大鼠辐射型迷宫（Chen, Z.」"a 尸/^rmaco/. Sm. 2000, 21(10), 905-910)。并且，在自发性高血压大鼠 中，即一种注意力缺陷障碍中学习功能缺损的动物模型中，Hg拮抗剂 显示出改善记忆（Fox, G. B. et al. SeW. B厂譜2002, 131(1-2)， 151 -161)。尽管没有得到人类的研究，该证据表明组合的SERT/H3拮抗剂 在战胜与抑郁有关的认知缺损中产生了额外的益处。总之，H3受体拮抗作用与SERT活性的组合将导致产生与单独的 SSRI相比具有改善的抗抑郁特性的药物。这些药物在改善与抑郁相关 的疲劳、睡眠紊乱和记忆丧失的症状中是特别有效的。对于本领域技术人员而言本发明的性质和益处是明显的。根据本 公开，包括概述、详述、背景、实施例和权利要求书，本领域普通技术人员能够作出修饰并适应于不同的条件和应用。本文引用的出版物 以其整体通过引用并入本文。本文引用的文献，包括美国专利申请60/637173,美国专利申请 11/300880和美国专利申请60/692003,以其整体通过SI用并入本文。其中n是0或1; m是0、 1或2;R?和R?独立地选自-H,或者选自：A) -C"烷基、-C3-6烯基、-。3-6炔基、-Cw环烷基、-Cw烷基Cw环烷基、苄基；B) 苯基或吡啶基，任选在两个相邻碳环成员上与3-或4-元烃部分稠合 形成稠合的5-或6-元芳环，该部分具有一个一皮〉0、 〉S、 〉NH或 〉N(d-4烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选一皮-N二 取代的另外的碳原子；C) 4-8元杂环，所述杂环具有作为连接点的碳原子，具有1或2个选自〉0、 〉S(0)o-2和〉NH的杂原子成员，并且具有0或1个双一建；和D) 具有5或6个环原子，具有作为连接点的碳原子，具有一个被>0、 〉S、 >NH或〉N(d-4烷基)取代的碳原子，具有多达一个任选被-N-取代的另外的碳原子，和任选苯稠合的或吡啶稠合的单环芳香烃基 团；其中A)-D)各自任选地被选自以下的部分单-、二-或三-取代：-OH、烷基OH、陽Od-6烷基、-CN、 -N〇2、 -N(Rd)Re(其中Rd和Re独立地 是-H或-Cw烷基）、-C(0)N(Rd)Re、 -N(Rd)C(0)Rd、 -N(Rd)S02d—6 烷基、-C(0)C,—6烷基、-8(0)0.2陽(:1.6烷基、-S02N(Rd)Re、 -SCF3、卤发明概述本发明特征为式(I)化合物:素、-CF3、 -OCF3、 -COOH、 -030(:1-6烷基、-OC(0)N(Rd)Re和 -OC(0)ORd; 或者，另选地，R?和RS可以与它们所连接的氮一起形成4-8元杂环，所述杂环具有0 或1个通过至少一个碳成员与所述连接氮隔开的另外的杂原子成 员，并且选自〉0、 〉S(O)0-2、 〉NH和〉NRf,具有0或1个双4建，具 有0、 1或2个通过至少一个为羰基的碳成员与所述连接氮隔开的 碳原子，任选地苯或吡啶稠合，任选具有一个形成桥的碳成员，和 具有0-5个碳成员取代基Rff, Rf选自-d—6烷基其任选被卣素单-、二-或三-取代，-(33-6烯基，-C3-6 炔基，-03-7环烷基，-Cw烷基Cw环烷基，-C2《烷基OH, -C(0)N(Rg)Rh (其中W和Rh独立地是-H或-Cw烷基），-C(O)R1 (其中R/是-Cw烷基、-03—8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂 环基，各自任选被以下基团单-、二-或三-取代：-Cw烷基、-OH、 -OCw烷基、-CFs或卣素），-S(O)0-2-6烷基和-COOC!-6烷基； Rff选自-d-6烷基其任选被卣素单-、二-或三-取代，-02-6烯基，-C2-6炔基，-C3-7环烷基，-d-6烷基C3-7环烷基，卤素，-OH, -d-6烷基OH, -0(^-6烷基，-OC2—3烷基0陽，隱CN, -N02, -N(Rg)Rh (其中Rg和Rh独立地是-H或-d—6烷基），-C(0)N(Rg)Rh, -N(Rg)C(0)Rg， ->1(1^)802(31-6烷基，-C(0)RX其中R^是-Cw烷 基、-03—8环烷基、苯基或者5-或6-元芳族杂环基，各自任选被 以下基团单陽、二陽或三画取代：-Cw烷基、陽OH、 -Od—6烷基、 陽CF3或卤素），-8(0)0-2誦(^-6烷基，-S02N(Ry)Rz, -SCF3, -OCF3， -COOH和-COOC!-6烷基； R4是-OH、 -0(^-6烷基、-CF3、 -Cw烷基或卣素，两个R4取代基可以 一起形成亚曱基或亚乙基；或者一个114与W—起形成亚甲基、亚 乙基或亚丙基；其中各亚甲基、亚乙基或亚丙基任选被以下基团取 代：画OH、 -Od—6烷基、醫Sd—6烷基、-CF3、 -C"烷基、氨基或卤素； R5选自-H、 -Cw烷基、陽OH、陽Od—6烷基、-SCw烷基和卣素； Ar'是选自以下的芳基或杂芳环：a)苯基，任选纟皮R'单-、二-或三-取代或者在邻近碳上,皮-OCw亚 烯基O-二-取代，该-OC,-4亚烯基O-任选被以下基团单-或二-取代：氟、-(CH2)2-3NH-、 -(CH^NHCCH^ -(CH^NCd] 烷基)-或-(CH2)i—2N(d-4烷基)(CH2)-; RJ选自1) -OH, -(^-6烷基，-Od-6烷基其任选被卣素单-、二-或三-取代，-(:2-6烯基，-〇(:3.6烯基，-(:2-6炔基，-0(:3—6炔基，-C3-6环烷基，画OC3—6环烷基，-CN， -N02， -^1^)111(其中 Rk和R1独立地是-H或-d-6烷基），-N(Rk)COR1 ,陽N(Rk)S02d-6烷基，-C(O)d-(S烷基，-S(O)0-2画C卜6烷基，-C(0)N(Rm)Rn (其中Rm和Rn独立地是-H或-d—6烷基，或者Rm和Rn与它们连接的氮一起形成4-8元杂环，其具有1或2个选自以下的杂原子成员：>0、 〉S(0)o-2、 〉NH和 〉NCw烷基，具有0或1个双键，具有0或1个羰基成员）， -S02N(Rm)Rn, -SCF3,卣素，-CF3, -COOH,画COOd.6烷 基和-COOC3—7环烷基；和2) 4-8元饱和或部分饱和杂环，具有l或2个选自以下的杂原子成员：〉0、 〉S(O)0-2、 〉NH和〉Nd-6烷基，具有0或1 个羰基成员；所述环任选被RP单-、二-或三-取代； RP是独立地选自以下的取代基：-OH、 -d—6烷基、-OCw 烷基、苯基、-CN、 -N〇2、 -N(Rq)Rr (其中Rq和Rf独 立地是-H、 -d-6烷基或-(:2-6烯基）、-C(0)N(Rq)Rr、 -N(Rq)C(〇)Rr、-风!1£1)802(31-6烷基、-。(0)(^-6烷基、 -S(0)。.2-d-6烷基、-S〇2N(Rq)Rr、 -SCF3、面素、-CF3、 -OCF3、 -OCHF2、 -COOH和隱COOd—6烷基； b)在两个相邻石灰环成员上与3元烃部分稠合形成稠合的5元芳环 的笨基或吡啶基，该部分具有一个被〉0、 >S、 >NH或〉N(C!-4 烷基)取代的碳原子，并且该部分具有多达一个任选被-N二取代 的另外的碳原子，所述稠合环任选被Rt单-、二-或三-取代； Rt是独立地选自以下的取代基：-OH、 -Cw烷基、-OCM烷基、 苯基、-CN、 -N02、 -N(RU)RV(其中RU和RV独立地是-H或 -^.6烷基）、-C(0)N(Ru)Rv、隱N(RU)C(O)RV、醒N(RU)S02d—6 烷基、-C(O)Cw烷基、-SCCOwCw烷基、-S02N(Ru)Rv、 -SCF3、卣素、-CF3、 -OCF3、 -OCHF2、 -COOH和-COOC!—6烷基；c) 在两个相邻环成员上与4元烃部分稠合形成稠合的6元芳环的 苯基，该部分具有0、 1或2个被-N:取代的碳原子，所述稠合 环任选被Rt单-、二-或三-取代；d) 单环芳族烃基，其具有5个环原子，具有作为连接点的碳原子， 具有一个被〉0、 〉S、 〉NH或〉N(d—4烷基)取代的碳原子，具有 多达一个任选被-N二取代的另外的碳原子，任选被Rt单或二取述苯稠合或吡;稠的i分任选被Rt单-、二-或i-取代；'和e) 单环芳族烃基，其具有六个环原子，具有作为连接点的碳原子， 具有1或2个被-N:取代的碳原子，任选被Rt单-或二-取代，稠合或吡吱稠合部分任选被Rt单或二取代； 和其对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂合物，以及其可药用 盐、酯类和酰胺类。同样，本发明特征为式(II)或(III)化合物：^巾R2、 R3、 R?和A一如式(I)所定义； 和其对映异构体、非对映异构体、 盐、酯类和酰胺类。水合物、溶剂合物，以及其可药用式(i)、 （n)和(ni)化合物的异构形式，以及它们的可药用盐、酯类 和酰胺类的异构形式均被包括在本发明范围内，本文提及一种该类异 构形式是指该类异构形式的至少一种。本领域普通技术人员将会理解， 本发明化合物可以以例如单一的异构形式存在，而其它化合物可以以区域异构混合物的形式存在。本发明特征还在于含有该类化合物的药物组合物，以及在治疗或 预防由所述组胺H 3受体和所述血清素运载体介导的疾病状态中使用该 类化合物和组合物的方法。本发明化合物可用于与其它治疗剂组合作为联合治疗方法，包括 用于与以下治疗剂组合：Hi受体拮抗剂、H2受体拮抗剂、H3受体拮抗 剂和神经递质调节剂如血清素-去甲肾上腺素再吸收抑制剂、选择性血清素再吸收抑制剂（SSRIs)、去甲肾上腺素能再吸收抑制剂、非选择性 血清素再吸收抑制剂(NSSRIs)、乙酰胆碱酯酶抑制剂和莫达非尼。本发明其它特征和优点才艮据以下详细i兌明和实施例以及所附4又牙'J 要求将变得明显。附图简述图1显示了自由活动大鼠皮下注射lmg/kg的实施例8A之后皮层 内测定的5-羟色胺和多巴胺的水平的结果。 ，发明详述本发明特别优选的化合物包括式(I)化合物，或其对映异构体、非 对映异构体、水合物、溶剂合物，或其可药用盐、酰胺和酯，其中n、 m、 R"和A—具有上文定义的任意含义及其同等物或者至少一个以下 指定或其同等物。该指定可以适当地与本文定义的任何定义、权利要 求或实施方案使用：优选地，n是0或1。优选地，m是0。优选地，112和RS独立地选自-H,或者任选取fU也，选自：A) 甲基、乙基、异丙基、丁基、戊基、己基、烯丙基、炔丙基、环丙 基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基甲基、千基，B) 苯基，吡啶基，4-、 5-、 6-或7-苯并P恶唑基，4-、 5-、 6-或7-苯并噻 吩基，4-、 5-、 6-或7-苯并呋喃基，4-、 5-、 6-或7-吲咮基，4-、 5-、 6-或7-苯并p塞唑基，4-、 5-、 6-或7-苯并咪唑基，4-、 5-、 6-或7-口引哇基，咪唑并[l，2-a]p比口定-5、 6、 7或8陽基，。比唑并[l,5-a]对匕口定-4、 5、 6或7陽基，lH誦口比咯并[2,3-b]口比啶-4、 5或6-基,1 H-口比咯并[3,2-c〗吡咬-4、 6或7-基，1H画p比咯并[2,3-c]p比咬-4、 5或7隱基，1H-口比咯并 [3,2-b]吡啶-5、 6或7隱基,C) 氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基，和D) 呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁 二唑基、1,3,4-噁二唑基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、3-吲哚噁。秦基、2-苯并 噁唑基、2-或3-苯并噻吩基、2-或3-苯并呋喃基、2-或3-吲哚基、 2-苯并p塞唑基、2-苯并咪唑基和3-吲唑基。更优选地，112和113,任选取代地，独立地选自甲基、乙基、异丙 基、吡咯烷基、哌啶基、2-苯并噻唑基和甲氧基乙基。甚至更优选地，112和113独立地是乙基、异丙基、甲氧基乙基或2-苯并噻唑基。在优选实施方案中，112和113,任选取代地，与它们所连接的氮一 起形成选自以下的环：氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、 硫吗啉基、哌嗪基、高哌啶基、1,3-二氢-异吲哚-2-基、5,6-二氢-4H-嘧啶-1 -基和1,1 -二氧代-1 ^-硫吗啉-4-基。优选地，112和W与它们所连接的氮一起形4-8元杂环，所述杂环 选自哌啶、吡咯烷和吗啉，所述的环被1或2个取代基Rff取代。优选地，Rff选自曱基、乙基、异丙基、丁基、己基、-CF3、 -CHF2、 乙烯基、烯丙基、炔丙基、环丙基、环戊基、环丙基甲基、环丁基乙 基、溴、氯、氟、碘、-OH、羟甲基、羟乙基、甲氧基、乙氧基、异丙 氧基、戊氧基、-0(CH2)20-、 -0(CH2)30-、 -CN、氨基、曱基氨基、二 曱基氨基、二乙基氨基、二乙基氨甲酰基、曱硫基、曱磺酰基、曱磺 酰氨基(methanesulfonamido)、 -C(O)R1、 -COOH和乙氧基羰基。更优选地，Rff选自甲基、氟、-OH、 -CF3、羟甲基、羟乙基、二 甲基氨基、乙氧基羰基和-0(CH2)20-。优选地，W选自甲基、吡啶基、异丙基、环丁基、环丙基、N-甲 基吡咯基和1-甲基咪唑基。更优选地，R?和113与它们所连接的氮一起形成氮杂环丁烷基、2-甲基吡咯烷基、3-羟基吡咯烷基、3-二甲氨基吡咯烷基、2,5-二甲基吡 咯烷基、2-三氟甲基吡咯烷基、2-羟曱基吡咯烷基、哌啶基、4-氟哌啶基、3，3-二氟哌啶基、4,4-二氟哌咬基、3-三氟甲基哌啶基、4-三氟甲基 哌啶基、1,4-氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、吗啉基、4-氰基哌啶基、4-乙氧羰基哌啶基、3-羟基哌啶基、4-羟基哌啶基、2-羟甲基哌啶基、3-羟曱基哌啶基、4-羟曱基哌啶基、4-羟乙基哌啶基、3-甲基吗啉-4-基、 3-羟曱基吗啉-4-基、2-羟甲基吗啉-4-基、2,6-二甲基吗啉-4-基、1,3-二 氬-异吲哚_2-基、5,6-二氢-4H-嘧啶-l-基、1,l-二氧代-R6-硫吗啉-4-基 或2-甲基吗啉-4-基。甚至更优选地，R?和RS与它们所连接的氮一起形4-氟哌啶基、吗 啉基或3-甲基吗啉-4-基。优选地，W是曱氧基、乙氧基、异丙氧基、戊氧基、-CF3、甲基、 乙基、丙基、异丁基、戊基、氯或氟。更优选地，R"是鞋基、曱基、甲氧基、氟或-CF3。优选地，两个114一起形成亚甲基。优选地，112和一个114一起形成亚曱基、亚乙基或亚丙基，各自任 选被以下基团取代：-OH、 -0(31-6烷基、-SC卜6烷基、-CF3、 -d-e;烷基、 氨基或卤素。更优选地，R?和一个R"—起形成亚甲基或亚乙基。 优选地，W是氲、曱基、乙基、异丙基、己基、羟基、甲氧基、 乙氧基、异丙氧基、甲基硫基、溴、氯、氟或碘。 更优选地，115是氪。 优选地，Ar1，任选取代地，选自：a) 苯基，5-、 6-、 7-、 8-苯并-l,4-二噪、烷基，4-、 5-、 6-、 7-苯并-1,3-间二氧杂环戊烯基，4-、 5-、 6-、 7-吲咮满基，4-、 5-、 6-、 7-异吲哚满 基，1,2,3，4-四氢-喹啉-4、 5、 6或7-基，1,2,3,4-四氢-异喹啉-4、 5、 6 或7-基，b) 4-、 5-、 6-或7-苯并逸唑基，4-、 5-、 6-或7-苯并噻吩基，4-、 5-、 6-或7-苯并呋喃基，4-、 5-、 6-或7-吲哚基，4-、 5-、 6-或7-苯并 瘗唑基，4-、 5-、 6-或7-苯并咪唑基，4-、 5-、 6-或7-吲唑基，咪唑并 [1,2陽a]吡啶陽5、 6、 7或8陽基，吡唑并[l,5-a]吡啶-4、 5、 6或7-基，1H画 吡咯并[2,3-b]口比咬-4、 5或6醫基，lH-口比咯并[3,2誦c]吡啶腸4、 6或7陽基， 1H-p比口各并[2,3-c]p比咬-4、 5或7陽基，1H陽口比咯并[3,2-b]口比啶-5、 6或7-基，c) 萘基，5-、 6-、 7-或8-异喹啉基，5-、 6-、 7-或8-喹啉基，5-、 6-、 7-或8-喹噁啉基，5-、 6-、 7-或8-会唑啉基，d) 呋喃基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、 1,2,5-噁二唑基，1,3,4-嗯二哇基，噻吩基，噻唑基，异噻唑基，吡咯基， 咪唑基，吡唑基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三哇基，3-吲哚魂、嗪基，2-苯并艰 唑基，2-或3-苯并噻吩基，2-或3-苯并呋喃基，2-或3-吲哚基，2-苯并 噻唑基，2-苯并咪唑基，3-吲唑基，和e) 吡啶基，吡啶基-N-氧化物，吡。秦基，嘧啶基，哒嗪基，l-、 3-或4-异喹啉基，2-、 3-或4-喹啉基，2-或3-喹噁啉基，2-或4-喹唑啉基， [1,5]、 [1,6]、 [1,7]或[1，8]萘啶-2-、 3-或4-基，[2,5]、 [2,6]、 [2,7]、 [2,8] 萘咬-l-、 3-或4-基。更优选地，Ar1，任选取代地，选自苯基、吡啶基、吡嗪基、噻唑 基、吡唑基和p塞吩基。甚至更优选地，A—选自苯基、2-甲氧基苯基、3-曱氧基苯差、、4-曱氧基苯基、2,4-二曱氧基苯基、2,5-二曱氧基苯基、3,4-二曱氧基苯基、 3,5-二曱氧基苯基、3,4,5-三曱氧基苯基、2-甲基苯基、3-曱基苯基、4画 甲基苯基、4-乙基苯基、3-乙炔基苯基、4-乙炔基苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-溴苯基、3-溴 苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟曱基苯基、3-三氟曱基 苯基、4-三氟曱基苯基、3-三氟曱氧基苯基、4-三氟曱氧基苯基、4-二 氟甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-乙酰基苯基、4-乙酰基苯 基、3，4-二氟苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2，4-二氟笨基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、3,5-二氯苯基、3-硝基苯基、 4-硝基苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-4-曱氧基苯基、3-氯-4-二氟曱氧基苯 基、3-氟-4-氯苯基、苯并[l,3]间二氧杂环戊烯-4或5-基、2-羟基苯基、 3-羟基苯基、4-羟基苯基、4-羟基-2-甲基苯基、4-羟基-3-氟苯基、3，4-二羟基苯基、4-氨基苯基、4-二甲氨基苯基、4-氨曱酰基苯基、4-氟-3-曱基苯基、4-甲硫基苯基、4-甲基亚磺酰基苯基、4-甲磺酰基苯基、4-三氟曱硫基苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、2-吡啶基、3-口比咬基、4-吡口定 基、2-氯-5-吡啶基、2-二甲氨基-5-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-硫 代甲基-5-吡啶基、2-羟基-5』比啶基、噪、唑-5-基、噻唑-5-基、噻唑-2-基、2H-吡唑-3-基、吡。秦-2-基、l-萘基、2-萘基、4-咪唑-l-基苯基、4-吡唑-l-基苯基、1H-吲哚-5-基、1H-苯并咪唑-5-基、苯并[b]噻吩-7-基 和4-联苯基。在特定实施方案中，Ar1,任选被面素取代，是4-甲氧基苯基或4-曱硫基苯基。优选地，A—对式(I)吡咯烷环是顺式的。优选地，式(I)的含R3R2N的醚取代基在9-位。对于式(II)和(ni)化合物，优选地，112和113与它们所连接的氮一起 形哌啶基、4-氟哌啶基、吗啉基或3-甲基吗啉-4-基。优选地，A—是4-曱氧基苯基或4-曱基硫基苯基。优选地，R5是H。应当理解，本文所指的某些化合物是手性的和/或具有非对映的 或几何的异构中心，例如顺式-和反式-异构体。本发明包括所有这样的 异构体，包括旋光异构体，例如具有本发明化合物特征活性的立体异 构体和外消旋混合物、非对映异构体、区域异构体(regioisomers)和几何 异构体。本发明化合物可以以单一对映体、对映异构体的混合物或外 消旋混合物存在。在某些实施方案中，单一对映体的绝对构型可以是 未知的。本发明化合物可以以单 一 非对映体或以非对映异构体的混合 物存在。另外，本文所指的某些化合物能够以溶剂化的以及非溶剂化有溶;化和非溶^化J式。' ' " 、发明的范围内。、、可^用放射性元素例如125I、 18F、 UC、 64Cu等将本发 明化合物标记以用于显像或患者的放射治疗。这样的化合物的实例是 同位素标记的化合物，例如"F标记的化合物，该标记化合物可以;波用 作探针用于检测和/或造影技术，例如正电子发射断层扫描(PET)和单 光子发射计算机化断层显像(SPECT)。优选地，用"F或"C标记的本 发明化合物可以用作正电子发射断层扫描(PET)分子探针，以研究由组 胺H 3受体和血清素运载体介导的障碍。这样的化合物的另 一 实例是同 位素标记的化合物，例如可以用于反应动力学研究的氘和/或氚标记 的化合物。可以采用常规化学法将本文描述的化合物与适宜的官能化 放射活性试剂反应，以提供放射性标记的化合物。本发明包括本发明化合物前药的范围。 一般地，该类前药为所述化合物的官能性衍生物，该衍生物在体内容易逆转成需要的化合物。 因此，在本发明的治疗方法中，术语"给药"将包括用式(I)、 （II)或(III)化合物，或者用给药于患者后在体内转化成式(i)、 （ii)或(m)化合物的 化合物治疗各种描述的障碍。适合的前药衍生物的选择和制备的常规操作例如描述于"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard， Elsevier, 1985。 除了盐之外，本发明提供了酯类、酰胺类，以及所述化合物的其它受 保护或衍生的形式。作为六氬-处咯并-异喹啉化合物的优选化合物选自：例 化学名1A 顺式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3，5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；IB 反式-6-苯基-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；1C 反式-6-苯基-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氪-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；2A 顺式-6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉； 2B 反式-6-(4-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉； 2C 反式-6-(4-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2，3，5,6,10b-六氢」比咯并[2,l-a]异喹啉； 3 顺式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉-6-基]-苯胺； 4A 顺式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；4B 反式-6-(3-硝基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；4C 顺式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；4D反式-6-(3-硝基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；5A顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡 咯并[2,l-a]异喹啉；5B 反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-甲苯基-l,2,3，5,6,10b-六氪-p比 咯并[2,l-a]异喹啉；5C 反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-曱苯基-l,2,3,5,6,10b-六氩-p比 咯并[2,l-a]异喹啉；6A顺式-6-(3,4-二氯-苯基）-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b陽 六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；6B 反式-6-(3,4-二氯-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-1,2，3，5，6，101> 六氲-口比咯并[2,l-a]异喹啉；6C 顺式-6-(3,4-二氯-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；7A顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-6-(4-三氟甲基-苯 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；7B反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-6-(4-三氟甲基-苯 基)-l,2,3，5,6，10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；7C反式-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-6-(4-三氟曱基-苯 基)-1,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a〗异喹啉；8A 顺式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氲-p比咯并[2，:l-a]异喹啉；8B 1 S,6R-6-(4-甲氧基-笨基)-9-(3-哌啶-1 -基-丙氧基)-1 ，2,3,5,6,1 Ob-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；8C 1R,6S-6-(4-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2，l-a]异喹啉；8D8E8F9A9B10A10B10C11A11B11C12A12B12C12D反式_6(4-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,1015-六氬-吡咯并[2，l-a]异喹啉；顺式_6-(4-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；反式_6-(4-曱氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氩-口比咯并[2,l-a]异喹啉；顺式-4-[9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氳-吡咯并 [2,l-a]异喹啉-6-基]-苯酚；反式-4-[7-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2，3,5,6,10b-六氲-吡咯并 [2,l-a]异喹啉-6-基]-苯酚；顺式-6-(3-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6，101)-六氢-口比咯并[2，l-a]异喹啉；反式-6-(3-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；反式-6-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；-1陽基画丙氧基)-1，2,3,5,6,101>六氬顺式-6-(3-l -吡咯并[2,1 反式-6-(3-l -他。各并[2,1 反式-6-(3_| -吡咯并[2,1 顺式-6-(2-1 -吡略并[2,1 反式-6-(2-l -吡略并[2J 顺式-6-(2-l -吡咯并[2,1 反式-6-(2-l -吡咯并[2,1^苯基)-9-(3-哌啶 -a]异喹啉； ^苯基)-9-(3-哌啶 -a]异喹啉； ,-苯基)-7-(3-哌啶 陽a〗异p奎啉； 、-笨基)-9-(3-哌啶 -a]异喹啉； ,-苯基)-9-(3-哌啶 -a]异喹啉； .-苯基)-7-(3-哌啶 -a]异喹啉； ^-笨基)-7-(3-哌啶 -a]异p奎啉；画l-1-l-基-丙氧基） l-基-丙氧基， 1—基-丙氧基)-l l-基-丙氧基)-l l-基-丙氧基)-l l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b隱六氬 ,2，3,5,6,10b-六氬 ,2,3,5,6,10b-六氢 ，2,3,5,6,10b陽六氬 ，2,3，5，6，10b-六氬 ,2,3,5,6，10b-六氬13A顺式-6-(2-甲氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉； 13B反式-6-(2-曱氧基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101)-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉； 14A顺式-6隱(4-氟-苯基)-9-(3-哌啶-l陽基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氬画吡咯并[2,l-a]异喹啉； 14B反式隱6-(4隱氟-苯基)画9-(3画哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氢隱吡咯并[2,l-a]异喹啉； 14C反式-6-(4-氟-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101>六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；15 顺式-3-[9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-l,2,3,5,6，10b-六氲-吡咯并 [2,l-a]异喹啉-6-基]-苯酚；16 顺式-2-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l，2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并 [2,l-a]异喹啉-6-基]-苯酚；17 顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-6-(4-三氟曱氧基-苯 基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉；18 顺式-6-(3,4- 二甲氧基-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]异喹啉；19 顺式-6-(2,4- 二甲氧基-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢画口比咯并[2,l-a]异喹啉；20 顺式-6-(2,5- 二甲氧基-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；21 顺式-6-(3,5- 二甲氧基-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；22 顺式-6-(3,4,5-三曱氧基-苯基）-9-(3-哌啶—1-基-丙氧 基)-l,2，3,5,6,10b陽六氬-口比咯并[2,l-a]异喹啉；23 顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-6-噻吩-2-基-l，2,3,5,6,10b-六氲-p比咯并[2,l-a〗异全啉；24A顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-6-噻吩-3-基-l，2，3，5,6，10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异p奎啉；24B反式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-1,2,3,5,6,101)-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；25 顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-1,2,3，5,6,101>六氪-吡咯并[2,l-a]异喹啉；26 顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l，2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；27A顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-吡啶-4-基-1,2,3，5,6,101>六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；27B反式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)画6陽吡啶-4-基-l,2,3,5,6,10b-六氢隱 吡咯并[2,l-a]异喹啉；28 顺式-7-(l-异丙基-哌啶-4-基氧基)-4-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基 -1,2,3,4-四氢-异喹啉；29 顺式-9-(1-异丙基-哌啶-4-基曱氧基）-6-(4-曱氧基-苯 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；30 顺式-二甲基-(4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡 咯并[2,l-a]异喹啉-6-基]-苯基）-胺；31 顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-m-曱苯基-1,2,3,5，6,10b-六氲-口比 咯并[2,l-a]异喹啉；32 顺式-6-(3-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氢-吡咯并[2，l-a]异喹啉；33 顺式—9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-(3-三曱基曱硅烷基乙炔基-苯 基)-1,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；34 顺式-6-(3-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101> 六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；35A顺式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉； 35B反式-6-(4-碘代-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3,5，6，10b-六氢-吡^各并[2 ， 1 -a]异p奎对木； 36 顺式-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-6-(4-三甲基曱硅烷基乙炔基-苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；37 顺式-6-(4-乙炔基-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；38 顺式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；39A顺式-6-(4-曱基硫基 - 苯基）-9曙(3-哌啶-l陽基画丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉； 39B反式-6-(4-甲基硫基-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-口比咯并[2，l-a〗异喹啉； 39C 6-(4-曱基硫基-苯基)-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-他咯并[2，l-a]异喹啉； 40 顺式-6-(4-溴-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,1^]异喹啉； 41A顺式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-1,2，3,5,6,10b-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉-6-基]-苄腈； 41B反式-4-[9-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l,2,3,5，6，10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉-6-基]-苄腈；42 反式-6-(4-溴-苯基)-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢 -吡咯并[2,1-3]异喹啉；43 顺式-4-[8-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-1,2，3,5,6,10b-六氢-吡咯并 [2,l-a]异喹啉-6-基]-苄腈；44 反式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l，2,3，5,6,10b-六氩-吡咯 并[2,l-a]异喹啉；45 顺式-6-苯基-8-(3-哌啶-l-基-丙氧基）-l，2，3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2，1-a]异喹啉；46 顺式-6-(4-甲氧基-苯基)-9-[3-(3S-甲基-吗啉-4-基）-丙氧 基]-l，2,3，5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；47 顺式-9-[3-(4-氟-哌啶-1-基）-丙氧基]-6-(4-曱氧基-笨 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；48A顺式-6-(4-咪唑-1-基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6，10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；48B反式-6-(4-咪峻-1-基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氪-吡咯并[2,l-a]异喹啉； 49 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-(4-处唑-1-基 一 苯基)-l,2,3,5,6,10b-六氢隱口比咯并[2,l-a]异喹啉； 50A顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-吡。秦-2-基-1,2,3,5,6,101>六氢-处咯并[2，l-a]异喹啉； 50B反式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-吡溱-2-基-1,2,3,5,6,101?-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉； 51A顺式-5-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氲-吡咯并[2,1 -&]异喹啉-6-基]-吡啶-2-醇； 51B反式-5-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-l,2,3,5,6,10b-六氬-吡咯并[2,l-a]异喹啉-6-基]-吡啶-2-醇；52 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-噻唑-5-基-l,2，3，5,6,10b-六氢-p比p各并[2，l-a]异p查啉；53 顺式—9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-噻唑-2-基-l，2,3,5,6,10b-六氲-p比口各并[2,l-a]异p奎啉；54 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-(2H-吡唑-3-基)-l，2,3,5,6,10b-六 氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；55 顺式-6-咪唑[1,2-a] 口比啶-3-基-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；56 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-噻吩-3-基-l,2,3,5，6,10b-六氢陽 p比咯并[2,l-a]异喹啉；57 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；58 顺式-3-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-1,2,3,5,6,1 Ob-六氳-吡咯并 [2，卜a]异喹啉-6-基]-苄腈；59 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6甲吡啶-3-基隱l，2,3,5,6,10b-六氢陽 吡咯并[2,l-a]异喹啉；60 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-吡啶-2-基-l,2,3,5,6，10b-六氪-口比口各并[2,l-a]异p奎神木；61 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-(4-三氟甲基硫基-苯 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；62 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-(3-三氟曱基硫基-苯 基)-l,2,3，5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；63 顺式-6-(4-甲基硫基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2，l-a]异喹啉；64 顺式-6-(3-氯-4-曱氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；65 顺式-6-(3-氟-4-甲氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2，3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉；66A顺式-6-(4-氯-苯基）-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,101>六氪-吡咯并[2,l-a]异喹啉；66B反式-6-(4-氯-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；67 顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-6-(3-三氟甲基-苯 基)-l,2，3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉；68 6-联苯基-4-基-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯 并[2，l-a]异p奎啉；69 9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-萘-2-基-l,2,3，5，6,10b-六氢-吡咯并 [2,l陽a]异p奎啉；70 9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-喹啉-7-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并 [2,l-a]异唾啉；71 6-(lH陽吲哚-5-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6，10b-六氢-口比 咯并[2，l-a]异喹啉；72 6-(lH-苯并咪唑-5-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六 氢4匕咯并[2,l-a]异喹啉；73 6-(lH-苯并咪唑-2-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-l,2，3,5,6,10b-六 氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；74 6-(1-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a〗异喹啉；75 9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-萘-l-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并 [2,l画a]异喹啉；76 6-苯并|>]噻吩-7-基-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101>六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；77 6-(6-氯-吡啶-3-基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2，3，5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；78 二甲基-(5-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并 [2,l-a]异喹啉-6-基]-吡啶-2-基）-胺；79 6画(6-甲氧基-外匕啶-3-基)画9画(3-吗啉-4隱基-丙氧基)-l ，2,3,5，6,1 Ob-六 氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；80 9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-噁唑-5-基-1，2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并 [2,l-a]异会啉；81 6-(lH-咪唑-2-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6,10b-六氢-吡 咯并[2,l-a]异喹啉；82 6-(l-甲基-lH-咪唑-2-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六 氲 - 口比 咯 并 [2,1 -a] 异 喹啉 ；83 6-(3H-咪唑-4-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡 咯并[2,l-a]异喹啉；84 6-(3-曱基-3H-咪唑-4-基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；85 6-(3-氯-4-二氟曱氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3，5,6，10b-六氲-吡咯并[2,l-a]异喹啉；86 (4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-1,2，3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2，l-a]异喹 啉_9-基氧基]-丙基}-吗啉-2-基)-曱醇；87 (4-{3-[6-(4-甲氧基-苯基)-l,2，3,5,6，10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹 啉_9-基氧基]-丙基}—吗啉-3-基)-曱醇；88 6-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l，2,3，5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a〗异喹啉；89 (lR,6S)-6-(4-甲基石克基-笨基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5，6,10b陽六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉；90 (lS,6R)-6-(4-甲基硫基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-p比咯并[2，l-a]异喹啉；91 (lS,6R)-6-(4-甲氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉；92 (lR,6S)-6-(4-曱氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢陽p比咯并[2,l-a〗异喹啉；93 反式-6-(4-曱氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5，6,101> 六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；94 (lR,6R),6-(4-甲氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氪-p比咯并[2,l-a]异喹啉；95 (lS,6S)-6-(4-曱氧基-苯基）-9-(3-吗啉-4-基-丙氧 基)-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉；96A顺式-6-(4-甲氧基-苯基）-9-(4-哌啶-1—基-丁 -1-炔基)-l，2,3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异p全啉； 96B反式-6-(4-曱氧基-苯基）-9-(4-哌啶-1-基-丁 -1-炔基)-l，2,3,5,6，10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异p奎啉； 97A顺式-6-(4-甲基硫基-苯基）-8-(4-哌啶-1-基-丁 -1-炔基)-l，2，3，5,6,10b-六氢-p比咯并[2,l-a]异p奎啉； 97B反式-6-(4-甲基硫基-苯基）-8-(4-哌啶-1-基-丁 -1-炔基)-l,2,3,5,6，10b-六氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉； 98A顺式-6-(4-甲基石克基-苯基）-9-(4-哌啶-1-基-丁 -1-炔基)-l，2，3，5，6，10b-六氪-口比咯并[2，l陽a〗异p奎啉；和 98B反式-6-(4-甲基硫基-苯基）-9-(4-哌啶-1-基-丁 -1-炔基)-l,2,3，5，6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉。本发明的特征和优点对于本领域技术人员来说是显而易见的。基 于本公开，包括概述、详细描述、背景、实施例和^又利要求书，本领 域技术人员能够进行更改和修改以适应各种条件和用途。本文所描述 的出版物以其整体通过引用并入本文。当使用化学符号时，应理解， 它们是从左到右阅读，除非它们的空间定位不重要。上述化合物可以4艮据本领域的方法和Z或下文描述的方案和实施例的方法制备。为了获得本文的各种化合物，可以使用携带最终需要的 取代基的起始物质，虽然反应方案用或不用适当的保护。这可以通过常规保护基团的方式来实现，例如在"Protective Groups in Organic Chemistry", ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973;禾口 T.W. Greene & P.G.M. Wuts， "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed., John Wiley & Sons, 1999中所描述的。该保护基团可以在方便的后续阶段 使用本领域已知的方法除去。或者，在最终需要的取代基的位置，可 能需要应用适合的取代基，该取代或可以通过反应方案被携带并用需 要的取代基适当地取代。该类化合物、母体或前药也涵盖于本发明范 围内。可以在熔点到溶剂回流温度之间进4亍反应，并且优选在0°C到 溶剂回流温度之间。可以通过多种反应方案来制备式(i)、 （n)和(in)的六氲-吡咯并-异喹啉化合物。获得式(I)化合物的途径描述于方案A-C。本领域技术人员理解，与其它反应方案相比，某些化合物通过一种反应方案制备是更有利的。此外，描述于美国专利申请号60/637173中的合成顺序通过引 用并入本文，并且可以用于制备式(I)化合物。方案A关于方案A, 3-羟基苯酸曱酯衍生物Al可以用试剂A2而被烷基 化，其中Y是C1、 OH、受保护的醇或NR?R3,形成醚A3。当X是适 当的离去基团例如Br、 I或OTs，可以通过Williamson醚合成进行烷 基化，使用适合的碱例如K2C03、 Na2C03或NaH,在溶剂例如乙腈中， 用或不用催化性KI或Nal。或者，当X是OH时，并且Y是受保护的 羟基或NR2R3时，式A3的醚可以在Mitsunobu条件下制备。当Y是Cl是时，醚A3可以使用标准方法转化成相应的胺(其中Y是NR2113)。 或者，当Y是OH受保护的羟基时，该胺基服2113可以在合成的后期 阶段导入。式A3的醚与N-乙烯基吡咯烷-2-酮缩合形成式的A5亚胺，其接着 被还原，优选用LiAIH4,还原成吡咯烷A6。方案B关于方案B,吡咯烷A6用a-卣代酮类Bl烷基化形成酮B2是在 ik胺石咸例如Et3N或iPr2NEt存在下，在适合的溶剂例如THF或CH2C12 中完成的。环化形成四氢异喹啉钹盐B3是通过暴露于适合的质子酸或 Lewis酸例如甲磺酸(MSA)、三氟乙酸、A1C13、 TiCl4或BF3*OEt2,用 或不用溶剂例如CH2C12而实现的。优选的条件是用净MSA或MSA, 在CH2Cl2中。中间体盐B3可以使用标准还原剂例如在酸性曱醇介质 中—皮还原，形成三环胺B6。或者，吡咯烷类A6可以与苯乙烯氧化物B4反应，形成醇B5。酮 B2还可以通过已知方法，包括NaBH4，还原成相应的醇B5。用MSA 在CH2C12中处理中间体醇B5,直接得到三环物B6。当OR基团为OH 时，可以在紫阶段使用上文所述方法或本领域已知的方法导入氨基侧链。或者，该OR基团可以通过适宜取代的3-鞋基丙氧基或4-羟基丁氧基(适当地保护的或未保护的）完成，并且可以在合成顺序的适当的点 使用标准方法例如上文所述那些，将该末端羟基转化成所需的胺官能 度。在另一实施方案中，吡咯烷类A6可以与扁桃酸衍生物B7偶合形 成酰胺类B8。如上所述进行环化形成三环酰胺类B9。用还原剂例如， 在例如THF的溶剂中，完成羰基的还原，得到式B6化合物。尽管方案B被描述为产生区域异构体B6,其中所述OR取代基是 在该三环系统的9-位，本领域:忮术人员理解，式B2、 B5和B84匕合物 的环化可以得到区域异构体，其中所述OR取代基是在7-位。根据上 述方法，该区域异构体可以转化成式(I)化合物。方案C1) I: Mg;式C8化合物，其中OR如方案B所定义，是根据方案C的另选制 备的。式Cl中间体可以是商业可得的，或者可以通过各种方法制备。使用:准方法包括j案i和b所述的;法导:。、、如果需要:受保-氨基或者代用品可以被使用，并且后者转化成所述氨基-NR2113。形成芳基Grignard试剂，接着与丙二酸酯类似物C2反应，将所得 的二酯水解，脱羧得到式C3的酸。可以使用本领域技术人员已知的方 法进行水解，包括KOH/EtOH。脱羧通常通过应用加热完成。Curtius 重排，优选使用在适合的溶剂中的Et3N和二苯基磷酰基叠氮化物，导 入受保护的胺官能度。其中所述溶剂是t-BuOH， 一种Boc保护基团产 生的。该保护基团可以接着在标准条件例如TFA/DCM的条件下^皮除 去，形成式C5的胺类。或者，芳基溴化物Cl的卣素-金属交换，接着通过与硝基烯烃C4 反应，继而还原该硝基，直接得到式C5的胺类。硝基还原是使用本领 域:忮术人员y^知的方法完成的。胺类C5与琥珀酸酐反应，接着环合， 得到相应的琥珀酰亚胺（结构未示出）。该环合可以优选地^f吏用乙酰氯、 用或不用加热来完成。然后^f吏用适合的还原例如NaBH4、在溶剂例如 二噁烷中，将琥珀酰亚胺C6还原成半缩醛胺C6。在酸性条件例如MSA下反应导致形成式C7化合物的三环系统。 使用适合的还原例如BH3、在溶剂例如THF中，可以将该内酰胺环还 原形成式C8化合物。其中OR是OMe,所述的甲基保护基团可以在 C7或C8阶段除去，并一皮式(I)所述含胺的侧链取代。才艮据上述方法以及美国专利申请11/300880和美国专利申请 60/692003,以及下文实施例所述的方法，制备式（II)和(HI)化合物。根据上述方案制备的化合物可以以单一对映体、非对映异构休或 区域异构体获得，或者以对映异构体、非对映异构体或区域异构体的 外消旋混合物或混合物获得。当获得区域异构体或非对映异构体的混 合物时，可以使用常规方法例如色i普法或结晶法将异构体分离。当获 得对映异构体的外消旋体（l:l)和非外消旋体（不为l:l)混合物时，可以 使用本领域技术人员已知的常规分离方法将单一对映体分离。特別有 用的分离方法可包括手性色谱法、重结晶法、拆分法、形成非对映异 构体盐或衍生化成非对映异构体的加成物接着分离。对于治疗应用，本发明化合物的盐是可药用的。当然，不可药用 的酸或碱的盐也可以找到用途，例如在制备或纯化可药用化合物中。 全部的盐，不论是否可药用，均包括在本发明范围内。本发明化合物的可药用盐、酯类和酰胺类是指对药物化学家而言 显而易见的那些本发明的盐、酯和酰胺形式，即是无毒性的那些，以及有利地影响本发明所述化合物的药代动力学的那些。具有有利的药 代动力学性质的那些化合物对于药物化学家是显而易见的，即是无毒 性的那些，以及具有这样的药代动力学性质以提供充分的适口性、吸 收、分布、代谢和排泄的那些。性质上更实用的、在选择中也是重要 的其它因素是的产生批量药物的原料价格、结晶容易性、产率、稳定 性、吸湿性和流动性。可用于制备可药用盐的酸的实例包括以下：乙酸、2,2-二氯乙酸、 酰化氨基酸类、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-门冬氨酸、苯石黄酸、 苯曱酸、4-乙酰胺基苯甲酸、硼酸、（+)-樟脑酸、樟脑磺酸、（+)-(is)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、枸橼酸、环拉酸、环己烷 氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-l,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、 甲酸、富马酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡萄糖酸、D-葡 萄糖醛酸、L-谷氨酸、a-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、 盐酸、氪碘酸、（+)-l-乳酸、（土)-DL-乳酸、乳糖醛酸、月桂酸、马来酸、 (-)-l-苹果酸、丙二酸、（士)-DL-扁桃酸、曱磺酸、萘-2-磺酸、萘-l,5-二 磺酸、l-羟基-2-萘酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、椋榈酸、 巴莫酸、高氯酸、磷酸、L-吡咯谷氨酸、葡糖二酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、（+)-l-酒石酸、硫氰 酸、对甲苯磺酸、十一烯酸和戊酸。通过用适合的有机碱或无机碱处理，含有酸性质子的本发明化合 物可以转化成其治疗活性无毒金属或胺加成盐形式。适合的碱盐形式 包括，例如，铵盐，碱金属盐或碱土金属盐（例如锂盐、钠盐、钾盐、 镁盐、鈣盐，可以通过用例如氬氧化镁、氢氧化钙、氢氧化钾、氢氧 化锌或氲氧化钠处理来制备它们）；以及用有机碱(例如伯、仲和^又脂肪 族和芳香族胺例如L-精氨酸、苯乙千胺、千星青霉素(benzathme)、胆 碱、丹醇、二乙醇胺、二乙胺、二甲胺、二丙胺、二异丙基胺、2-(二 乙氨基)-乙醇、乙醇胺、乙胺、1，2-乙二胺、异丙胺、N-曱基-葡萄糖胺、 海巴胺(hydrabamme)、 1H-咪唑、L-赖氨酸、吗啉、4-(2-羟乙基)-吗啉、 甲胺、哌啶、哌漆、丙胺、吡咯烷、l-(2-羟乙基)-吡咯烷、p比咬、奎宁 环(qumuclidme)、喹啉、异喹啉，仲胺类，三乙醇胺，三甲胺，三乙胺， N—曱基-D-葡萄糖胺，2-氨基-2-(羟甲基)-l，3-丙二醇和氨丁三醇）制备的 胺盐。参见，例：W S. M. Berge, etal., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm.Sci, 1977， 66: 1-19,其通过引用并入本文。可药用酯类和酰胺类，是在合理利益/风险比范围内、药理学有效 并且适合与患者组织接触而无异常毒性、刺激性或过敏反应的那些。本发明代表性的可药用酰胺类包括衍生于氨、伯d—6烷基胺类和仲二(Cw烷基)胺类的那些。仲胺类包括5-或6-元杂环或杂芳环部分，其含 有至少一个氮原子和任选1至2个另外的杂原子。优选的胺类衍生于氨、d-3烷基伯胺类和二(d—2烷基)胺类。本发明代表性的可药用酯类包括Cw烷基、C5.7环烷基、苯基、取 代的苯基和苯基d—6烷基-酯类。优选的酯类包括曱基酯类。此外，适合的酯类的实例包括 一 个或多个羧基取代基被以下基团取代的酯类： p-曱氧基苄基氧基-羰基、2,4,6-三甲基苄氧基-羰基、9-蒽基羰基、 CH3SCH2COO-、四氢呋喃-2-基氧基羰基、四氢吡喃-2-基氧基-羰基、 呋喃-2-基氧基羰基、苯甲酰基甲氧基-羰基、对硝基千氧基-羰基、4-吡啶基甲氧基羰基、2,2,2-三氯-乙氧基羰基、2,2,2-三溴乙氧基羰基、 叔丁氧基羰基、叔戊氧基-羰基、二苯基曱氧基羰基、三苯基氧基羰基、 金刚烷基氧基-羰基、2-千氧基苯基氧基羰基、4-曱硫基苯基氧基羰基 或四氢吡喃-2 -基氧基羰基。本发明化合物是组胺H3受体和血清素运载体的调节剂，以及可用 于治疗组胺H3和血清素介导的病症的化合物。本发明化合物具有血清 素运载体和H3受体调活性。作为该类调节剂，所述化合物可以作为拮 抗剂或激动剂。拮抗剂的作用还可以通过反激动剂产生。经病或CNS障碍包括睡眠/觉醒和唤醒/警觉障碍(例如失眠、时差综合 征和睡眠紊乱）、注意缺陷伴多动障碍(ADHD)、注意力缺陷障碍、学习 和记忆障^寻、学习缺损、记忆缺损、记忆丧失、认知才几能障碍、偏头 痛、神经源性炎症、痴呆、轻度认知缺损(预痴呆）、阿耳茨海默病、癲 痫症、伴有或不伴有猝倒的发作性睡病、猝倒、睡眠/觉醒内稳态障碍、 原发性嗜眠、日间睡眠过多（EDS)、昼夜节律障碍、睡眠/疲劳障碍、疲 劳、伴随睡眠呼吸暂停的昏睡、因更年期激素变化的睡眠缺损、帕金 森-相关疲劳、MS-相关疲劳、抑郁-相关疲劳、化学治疗-诱导的疲劳、 工作-相关疲劳、嗜眠、进食障碍、肥胖症、晕动病、眩晕、精神分裂 症、物质滥用、双相型障碍、狂躁障碍和抑郁症。所述方法包括向罹患此处所迷神经病或CNS障碍的哺乳动物给予有效量的至少 一种本发明化合物的步骤.特别地，作为组胺H:,受体和血清素运栽体的调节剂，本发明化合物可用于治疗或预防抑郁症.、睡眠紊乱、疲劳、嗜眠、认知缺损、记 忆缺损、记忆丧失、学习缺损和注意力缺陷障碍。本发明还考虑用联合疗法治疗或预防由所述组胺H3受体和所述血清素运栽体介导的疾病或病症的方法，包括给予至少一种本发明化合物和一种或多种治疗刑适合的治疗剂包括H,受体拮抗刑，H2受体拮 抗剂，H3受体拮抗剂和神经递质调节剂例如血清素-去甲肾上腺素再吸 收抑制刑、选择性血清秉再吸收抑制剂（SSRls)、去曱肾上腺素能再吸 收抑制刑、非逸择性血清素再吸收抑制刑（NSSRIs)、乙酰胆碱酯酶抑制 剂和莫达非尼。在特定实施方案中，联合疗法给予至少一种本发明化 合物并给予莫达非尼，例如，用于治疗发作性睡病、日间睡眠过多 (EDS)、阿耳茨海默病、抑郁症、注意力缺陷障碍、MS-相关疲劳、麻 醉后踉跄(post-anesthesm grogginess)、认知缺损、精神分裂症、伴随大 脑性瘫痪的痉挛状态、年龄相关的记忆减退、原发性嗜眠或时差综合 征。本发明还考虑治疗或预防选自哺乳动物的以下疾病的方法：抑郁 症，睡眠紊乱，疲劳，嗜眠，认知缺损，记忆缺损，记忆丧失，学习 缺损和注意力缺陷障碍，包括向罹患此处所述疾病的哺乳动物给予有 效量的具有^受体调节活性和血清素运栽体调节活性的化合物。优选 地，所述化合物具有在人H3结合分析中至少20nM的H3受体结合活性。 优选地，所迷化合物具有在人SERT结合分析中至少20nM的血清素运 栽体结合活性。优选地，所迷化合物在人H3结合分析中的H3受体结 合活性与在人SERT结合分析中的血清素运栽体结合活性的比值为 10:1至1:1()„本发明化合物可以以药物组合物给药，以治疗由Hh受体和血清素 运栽体介导的障碍的患者(人或其它哺乳动物）。因此，本发明特征为药 物组合物，其含有至少一种本发明化合物和可药用栽体。本发明组合 物可进 一 步包括至少 一 种其它的治疗剂（例如，用于联合疗法的组合配 方或不同地配制的活性刑的组合）。本发明特征还在于应用或制备或配制该药物组合物的方法。该药物组合物可以使用常规药学赋形剂和配制剂型领域技术人员已知的配 料技术制备。可以预期，本发明化合物可以通过经口、胃肠外、直肠、 局部或眼部途径给药，或者经吸入给药。还可以设计成产生活性成分緩释的制剂。该制剂可以是片剂、胶嚢剂、嚢剂（sachets)、管形瓶剂 (vials)、散剂、颗粒剂、锭剂、复配粉剂、液体制剂或栓剂的形式。优 选地，可以通过静脉输注给药或局部给药，但更优选通过经口给药。对于经口给药，本发明化合物可以以片剂或胶嚢剂的形式提供， 或者为溶液、乳浊液或混悬液。经口使用的片剂包括与可药用赋形剂 混合的活性成分，所述可药用赋形剂例如惰性稀释剂、崩解剂、粘合 剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适合的惰性稀释剂 包括碳酸钠和碳酸4丐、磷酸钠和磷酸钓、乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、 曱基纤维素、硬脂酸镁、甘露醇、山梨醇等；典型的液体口服赋形剂 包括乙醇、甘油、水等。淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、微 晶纤维素和海藻酸是适合的崩解剂。粘合剂包括淀粉和明胶。润滑剂， 如果存在，通常为硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。如果需要，片剂可以 用例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯的物质包裹，以延緩在胃肠 道中的吸收，或者可以包裹肠溶包衣材料。经口使用的胶嚢剂包括： 硬明胶胶嚢剂，其中所述活性成分是与固体、半固体或液体稀释剂混 合的；软明胶胶嚢剂，其中所述活性成分是与水、油例如花生油或橄 榄油、液状石蜡、短链脂肪酸单和双甘油酯的混合物、聚乙二醇400 或丙二醇混合的。经口给药的液体剂可以是混悬剂、溶液剂、乳剂或糖浆剂，或者 可以是用于与水或其它适合的载体在使用前复配用的固体产物。该液 体剂的组方可以含有可药用赋形剂例如悬浮剂（例如山梨醇、甲基纤维 素、海藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶 等）；非水性介质，其包括油类（例如杏仁油或分馏椰子油）、丙二醇、 乙醇或水；防腐剂（例如对羟基苯酸甲酯或丙酯，或者山梨酸)；润滑剂 例如磷脂；以及，如果需要，调味剂或着色剂。本发明化合物还可以通过非经口途径给药。所述的组合物可以配 制成供直肠给药的栓剂。对于胃肠外使用，包括静脉、肌内、腹膜内 或皮下途径，本发明化合物通常将提供在无菌水溶液或混悬液中，缓 冲至适合的pH和渗透压，或者提供在可胃肠外用的油中。适合的水性介质包括林格溶液和等渗氯化钠溶液。该类剂型可以以单位剂量形式 例如安瓿剂或用完即可丢弃的注射装置存在，以多剂量形式例如可从 其中抽取适当剂量的药瓶的形式存在，或者以可用于制备可注射配方 的固体形式或预浓缩物存在。本发明化合物给药的另 一方式可以使用 贴片剂型以用于透皮给药。本发明化合物还可通过经鼻或经口途径的 吸入法给药，例如含有本发明化合物和适合的载体的喷雾配方。确定治疗和预防目的本发明药物组合物或联合药物的有效剂量的 方法是本领域已知的，不论是否配制在同一组合物中。任一特定患者 所需的特定剂量水平取决于多种因素，包括所治病症的严重度、给药 途径以及患者体重。对于治疗目的，"有效剂量"或"有效量''是指各活性 化合物或药物的单——种或组合，所述活性化合物或药物在由研究者、 兽医、医学博士或其它临床医师所研究的组织系统、动物或人中产生 生物学或医学应答，所述应答包括所治疾病或障碍的症状的减轻。对 于预防目的（即，抑制障碍的发生或发展)，术语"有效剂量"或"有效量" 是指各活性化合物或药物的单——种或组合，所述活性化合物或药物 在由研究者、兽医、医学博士或其它临床医师所研究的受试者中抑制 障碍的发生或发展，至少部分地延緩通过组胺H3受体和或血清素运载 体调节而介导的障碍。因此本发明提供了两种或多种药物的组合，其中，例如，（a)各药物是以独立地治疗或预防有效量给药；（b)如果单独 给药，在该组合中至少一种药物是以亚治疗或亚预防的量给药，但当 与本发明的第二种或另 一种药物组合给药时是治疗或预防的量；或(c) 如果单独给药，两种药物均是以亚治疗或亚预防的量给药，但当一起 给药时是治疗或预防的量。类似地三种或多种药物组合是可能的。联 合疗法包括共同给予含有全部活性剂的单 一 剂型；基本上同时给予一 种以上的配方；和给予分别配制的两种或多种活性剂。可以预期，日剂量（不论是以单剂量或分剂量给药）将为每天0.01 至1000mg，更通常为每天1至500mg，最通常为每天10至200mg。 以剂量/单位体重表示，典型的剂量将预期为0.0001mg/kg至15mg/kg， 特别是0.01mg/kg至7mgZkg,最特別是0.15mg/kg至2.5mg/kg。优选地，每日口服剂量范围为约0.05至200mg/kg，分1至4次月良 用。本发明某些化合物可以口月l每日》会予约0.05至约50mg/kg，其它 化合物可以每日给予0.05至约20mg/kg,而再其它的化合物可以每日给予0.1至约10mg/kg。输注剂量可以为约1至1000jig/kg/min的抑制 剂，该抑制剂与药学载体混合历经数分钟至数日的期间。对于局部给 药，本发明化合物可以与药学载体以约0.1%至约10%(药物/载体)的浓 度混合。实施例为了说明本发明，包括下列实施例。这些实施例不是限制本发明。 它们仅是i兌明建议实施本发明的方法。本领域技术人员可以发现其他 实施本发明的方法，所述方法对于他们来说是显而易见的。然而，那 些方法被认为涵盖于本发明范围内。制备型反相HPLC的方案Gilson®柱：YMC-Pack ODS陽A, 5 jim, 75x30 mm 流速：25 mL/min 检测：1 = 220 & 254讓 梯度（乙腈/水，0.05%三氟乙酸）1) 0.0mm 15%乙腈/85%水2) 20.0mm 99%乙腈/1%水HPLC(反相）的方案方法A:Hewlett Packard Series 1100柱：Agilent ZORBAX® Bonus RP, 5拜，4.6x250 mm流速：1 ml/min检观'J: X = 220 & 254 nm梯度（乙腈Z水，0.05%三氟乙酸）1 ) 0.0mm 1 %乙腈/99%水2) 20.0mm 99%乙腈/1%水方法B:Hewlett Packard HPLC柱：Agilent ZORBAX® Eclipse XDB-C8, 5 jim, 4.6x150 mm流速：1 mL/min 检测：X = 220 & 254 nm 梯度（乙腈/水，0.05%三氟乙酸） 1 )O.Omin 1 %乙腈/99%水2) 8.0min 99%乙腈/1%7&3) 12.0mm 99%乙腈/1%水制备型SFC的方案Thar Technologies®柱：ChiracelAD, 10 ,, 250x20 mm流速：37gm/min检观'J: X = 220 & 254 nm流动相：等度30% IPA/ 70% C〇2压力：150 Bar温度：350C分析型SFC的方案柱：ChiracelAD， 10 ,， 250x4.6 mm流速r 1 gm/min检测：X = 220 & 254 nm流动相：等度30% IPA/ 70% C02压力：150 Bar温度：35。C质谱是在Agilent series 1100 MSD上，使用电喷雾离子化(ESI)以 正方式（除非另有说明）获得的。计算的质量与精确质量相符。使用Merck硅胶60 F254 2.5cm x 7.5cm 250fim或者5.0cm x 10.0cm 250jim预涂珪胶板，进行薄层色谱。用具有20cm x 4cm浓缩区的EM Science硅胶60 F254 20cm x 20cm 0.5mm预涂硅胶板，进行制备型薄层 色"i普。在Bruker型号DPX400(400MHz)、 DPX500(500MHz)或DPX600(600 MHz)分光计上获得NMR光语。下面的〗H NMR数据的才各式是： 四甲基硅烷参比物低场的以ppm表示的化学位移（多重态，以Hz表示 的偶4关常数J,积分）。正相快速柱色语法(FCC)典型地用RediSep⑧硅胶柱，使用在甲醇/ 二氯甲烷中的2M氨作为洗脱液进行。手性色语法是使用 SFC HPLC (Chiralpak AD-h柱）、 IPA/MeOH/C02,或通过手性HPLC (21x250 mm Chiracel AD-H, 5 pM (Chiral Technologies), 0.2%二乙胺/EtOH, 8mL/min)进行的。当可能的手性中心用实线标注时（不是粗体或虚线(hashed)),此结 构表示所述的外消旋混合物，对映异构体混合物或单一对映体。当描 述单一对映体而在手性中心未指明对映体时，应理解为该单一对映体 的绝对构型是未知的。实施例l-(A-C)1A:顺式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,1 a]异喹啉1B:反式-6-苯基-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氲-p比咯并 [2,1 a]异喹啉1C:反式-6-苯基-7-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并 [2,1 a]异喹啉步骤1. 3-(3-氯-丙氧基)-苯曱酸曱酯。将3-羟基苯酸甲酯（100.4g， 0.657mol)、 l-溴-3-氯丙烷(78mL, 0.789mol)和K2C03 (136.4g, 0.986mol) 在丙酮（430mL)中的混合物加热至60。C达42h。将反应混合物冷却至 0°C,然后用乙醚(500mL)处理。将所得混合物过滤，浓缩，，得到粘 稠的油。短道(Short-path)蒸馏(bp二 134-136°C, 1托），得到产物为无色油（138.85g， 92%)。1H NMR (丙酮 -de): 7.58 (dt, J = 1,4, 7.7, 1H), 7.53 (dd, J = 1.5， 2,6,1H), 7.40 (t, J = 8.0,1H), 7,18 (ddd, J = 0.9， 2.7， 8.3, 1H), 4.18 (t， J - 5.9, 2H)， 3.87 (s， 3H), 3,80 (t, J - 6.5, 2H), 2.24 (五重峰，J = 6.2, 2H).歩骤2. 3-(3-碘代-丙氧基)-苯曱酸甲酯。将Nal(318.4g, 2.12mol) 和3-(3-氯-丙氧基)-苯甲酸甲酯（138.5g, 0.606mol)在丙酮（1.2L)中的混 合物加热至60°C达2d。将反应混合物浓缩，然后用CH2Cl2(lL)和水 (500mL)稀释。充分搅拌之后，层分离，有机层用水(2 x500mL)和盐水 (lx200mL)洗涤，干燥(MgS04),过滤，浓缩，得到所需产物为浅黄色 油（190.95g, 98%)。通过将烧并瓦包裹在铝箔中将产物避光保护，bp = 154 °C, 1托。1H NMR (丙酮嚇.7,61 (d, J = 7,6， 1H), 7.56 (s' 1H), 7.44 套管历经18min向0。C的NaH(95%, 17.4g， 0.723mol)在无水THF (500mL)中的溶液中加入3-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-苯甲酸甲酯（143.2g, 0.516mol)和N-乙烯吡咯烷-2-酮（66.0mL,0.620mol)在无水THF(172mL) 中的溶液。在加热至回流达5h之前，将所得混合物在0°C下搅拌lh(直 到气体释放消失）。然后将反应混合物冷却至0°C,再緩緩用12N HCl(150mL)处理。真空下除去THF，再加入另外的12N HCl(150mL) 和水(220mL)，在氮气下将该混合物加热至ll(TC达2d。在緩慢加入 NaOH(150g， 3.75mol)在水(400mL)中的溶液之前，将反应混合物再次 冷却至0。C。将水性混合物用CH2C12(2 x 500mL)萃取。将合并的萃取 物用盐水（l x 500mL)洗涤，干燥(Na2C03),过滤，浓缩，得到粗产物 为几乎黑色的油。粗产物Kugeirohr蒸馏(bp = 226-228。C , 1托），得到 浅黄色油（106.35g， 72%)。 MS:精确质量计算值为C18H26N20, 286.2; m/z实测值287.2 [M+H]+。1H NMR (MeOH-d4): 7.37 (d' J = 1.5,1 H), 7.32 (m， 2H), 7.00 (m， 1 H)， 3,96 (m, 4H)， 2.95 (m, 2H)' 2，49 (m, 6H)， 1.99 (m， 4H)' 1.59 (m, 4H), 1.45 (br m, 2H).步骤5. l-「3"3-吡咯烷-2-基-苯氣基)-丙基l-哌啶。在氮气下通过套 管向（TC的LiAIH4(14.28g, 0.376mol)在无水THF (200mL)中的混合物 中力口入under nitrogen was added a solution of l-《3-[3-(4,5腸二氲-3H-口比 咯-2-基)-苯氧基]-丙基）-哌啶（106.4g， 0.371mol)在THF(200mL)中的溶 液。 一旦添加完毕，将该混合物温热至室温(rt),再搅拌18h。然后将 该混合物冷却至0。C,緩慢用水（14.3mL)处理，接着用15。/oNaOH水溶 液（14.3mL)、另外的43mL水和200mL的THF处理。过滤和浓缩之前 将所得混合物搅拌2h,得到几乎无色的油（94.4g， 88%)。 MS:精确质 量计算值为C18H28N20, 288.2; m/z实测值289.2 [M+H]+。1H NMR (MeOH嚇7.20仏J - 7.8,1H), 6.9 (d， J = 7,8, 2H)， 6.77 (dd， J = 2.0， 8.2,1H)， 4.91 '(s' 1H), 3.97 (m' 3H), 3.13 (m, 1H)' 2.90 (m, 1H), 2.49 (m, 6H)' 2.16 (m' 1H)， 1.95 (m, 4H), 1.7 (m' 1H), 1,60 (m, 4H)' 1.47 (brm， 2H).乙醇。将l-[3-(3-吡咯烷-2-基-苯氧基)-丙基]-哌啶(3.50mmol)和苯乙烯 氧化物（l.O当量）在乙醇（0.5mol)中的溶液在回流下加热，直至转化完 全。真空下除去乙醇，然后将残余物通过硅胶塞(NH3，在MeOH/CH2Cl2 中）或者未经纯化即引入下一步骤，得到1.12g(79。/。)的所需产物为非对 映异构体的混合物（无色油）。MS:精确质量计算值为C26H36N202， 408.3; m/z实测值409.3 [M+H]+。步骤7.在氮气下将1-苯基-2-{2-[3-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-苯基]-吡 咯烷-l-基）-乙醇（1.7mmol)和MSA(5mL/g的氨基醇）的溶液在室温下搅 拌。反应完全时，将该混合物冷却至（TC，用2NNaOH稀释，用CH2C12 萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2C03)，过滤，浓缩，得到粗 产物为非对映异构体的混合物。通过柱色谱法纯化（NH3 ，在 MeOH/CH2Cl2中），接着通过反相HPLC纯化，得到合并产率41%的实 施例1A-C。1A:顺式-6-苯基-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-1工3,5力,101)-六氢-吡咯 f2,l-al异p奎神木。18.4mg(2。/。）为TFA盐。MS:精确质量计算值为 C26H34N20, 3卯.3; m/z实测值391.4 [M+H]+。1H NMR (MeOH-d4): 7.28 .1C:反式-6-苯基-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3丄6、101>六氢-吡咯 d-al异p奎啉。129.8mg(12。/。）为TFA盐。MS:精确质量计算值为 C26H34N20, 390.3; m/z实测值391.4 [M+H]+。1HNMR(MeOH-d4): 7,38(m, 4H>, 7.10 (d, J = 7,3' 2H)' 7.01 (d, J = 7.8' 1 H), 6.97 (d, J = 8.2, 1H>, 5.00 (s' 4H), 4.76 (m, 2H)， 4." (d， J - 4.6,1 H>， 3.7 (m， 4H)' 3.30 (m, 3H)' 2.75
, 6.82 (d, J = 2.5,1H〉， 6.72 硅藻土 垫过滤，再将滤液浓缩。通过正相柱色i普法（NH3，在MeOH/CH2Cl2中） 纯化，接着通过反相HPLC纯化，得到19.6mg(4。/。）的所需产物为TFA 盐。MS质量计算值为C26H35N30, 405.3;实测值406.5 [M+H]+。1H NMR , 7,01 (br s， 1 H), 6,87 (br m, 2H>, 5.15 (br s' 1H), 4.83
, 8.03 (s, 1H), 7.70 (br m， 2H), 7.40 (m' 1 H)' 7.06 (d' J = 7,8' 1H), 6.95 (d, J = 8.1 ， 1H), 4/94 1 H)' 3.40 (m, 2H), 3.26 (m' 1 H)' 2.75 (m， 5H)' 2.32 (m, 1H), 2.20 (m， 2H), 1.85 (m, 7H)' 1.42 (br m, 1 H)，4D:反式-6-(3-硝基-苯基V7"3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2,3丄6,10b-六 氬-口比咯并「2,l-al异喹啉。369.1mg(18o/o)为TFA盐。MS:精确质量计算 值为C26H33N303, 435.3; m/z实测值436.5 [M+H]+。1HNMR(丙酮 -de>: 13,29 (brs' 1H), 11.52 (brs, 1H)' 8.化（m' 1H)， 8.10 六氬-口比咯并[2,l-a]异喹啉
, 6.82 (d, J = 2.5,1H〉， 6.72
, 8.03 (s, 1H), 7.70 (br m， 2H), 7.40 (m' 1 H)' 7.06 (d' J = 7,8' 1H), 6.95 (d, J = 8.1 ， 1H), 4/94
5B:反式陽9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)陽6陽p-曱苯基-l,2，3,5,6,10b-六氲隱 口比咯并[2,l-a]异喹啉
5C:反式-7-(3陽哌啶-l-基-丙氧基)-6-p-甲苯基匿l，2,3,5,6,:i0b隱六氳陽 吡咯并[2，l-a]异喹啉
歩骤1. 2-(2-「3-哌啶-l-基-丙氣基V笨基l-吡咯烷-l-基〗-l-D-甲笨泉 -乙醇。如实施例1步骤6所述制备，规模为3.47mmo1,得到1.3g(87%) 的所需产物为非对映异构体的混合物。MS:精确质量计算值为 C27H38N202, 422.3; m/z实测值423.4 [M+H]+。
步骤2.如实施例1步骤7所述进行，规模为3.08mmo1,得到产 物5A、 5B和5C的19%合并产率。
5A:顺式-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基）-6-0-甲苯基-1丄3丄6,101)-六氢-口比口各并「2,l-al异p奎裤木。22.0mg(l。/o)为TFA盐。MS:精确质量计算值为 C27H36N20, 404.3; m/z实测值405.4 [M+H〗+。
1HNMR(丙酮-d6): 7.09 (d， J =8.0, 2H), 7.04 (d, J = 8.0' 2H), 6.82 (m， 1 H)' 6.66 (m, 1 H)' 6.53
5B:反式-9-〖3-哌啶-1-基-丙氧基)-6-口-甲苯基-1,2,3,5,6,101>-六氢-吡咯并「2,l-al异喹啉。200.—(10%)为TFA盐。MS:精确质量计算值 为C27H36N20， 404.3; m/z实测值405.4 [M+H]+。，HNMR(丙酮 -de): 12.50 (brs， 1H), ".21 (br s, 1H), 7.19 (d， J = 8.0, 2H)' 7.13 (d, J = 7.9, 2H), 7.00 (br s, 1H), 6.84 (m, 2H), 5.18 (br s， 1H)， 4.54 (s, 1H), 4,17 (m, 2H), 3.87 (m， 1H), 3.67 (m, 4H)， 3.61 (brs， 1H)， 3.37 (m， 2H), 3.03 (m， 2H)， 2.76 (br s, 1H), 2.36 (m, 3H), 2.33 (m， 3H), 2.23 (m' 1H), 2,12 (m' 1H)， 1.93 (m' 4H), 1.83 (hi, 1H)， 1,54 (m, 1H).
5C:反式-7-(3-哌啶-l-基-丙氣基Vp-甲苯基-l,2、3,5、6,10b-六氢-p比咯 并「2J-al异喹啉。153.5m"8。/。）为TFA盐。MS:精确质量计算值为 C27H36N2〇，404.3; m/z实测值405.5 [M+H]+。
1H NMR(丙酮-d6): 11.61 (br s, 1H〉， 10,54 (brs,1H),7.42 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7,4' 2H)' 7,07 (m, 1H〉， 7.02 (d'J =7.3, 2 H), 6.98 (d, 8.2,1H)， 5.16(brs， 1H), 4,79 (s' 1H),4.17(m， 1H), 3.97 实施例6-(A-B) 6A 6B 6C 6A:顺式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,101> 六氢4匕咯并[2,1 -a]异会啉 6B:反式-6-(3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-1，2,3,5,6,1(^-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉 6C.顺式-6-(3,4-二氯-苯基)-7-(3-哌啶-K基-丙氧基)-l，2，3,5,6,10b-六氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉歩骤1. 2-(3.4-二氯-苯基V242-「3-(3-哌啶-l-基-丙氣基V苯基l-吡 咯烷-l-基)-乙醇。如实施例1步骤6所述制备，规模为2.53mmo1,得 到0.96g(80。/。)的所需产物为非对映异构体的混合物（黄色油）。MS:精 确质量计算值为C26H34C12N2〇2, 476.2; m/z实测值477.3 [M+H]+。歩骤2.如实施例1步骤7所述进行，规模为2.01mmo1，得到所 需产物6A和6B的25%合并产率。6A:顺式-6"3,4-二氯-苯基)-9-(3-哌啶-1-基-丙氣基)-1丄3、5.6.101> 六氲-p比咯并「2,l-al异喹啉。20.0mggo/o)为TFA盐。MS:精确质量计算 值为C26H32C12N20, 458.2; m/z实测值459.4 [M+H]+。1HNMR<丙酮 -de): 7.61 (d' J = 8.3， 1H), 7'51 (m, 1H), 7.32 (m， 1H), 6.95 (m， 1H), 6.79 (m, 1H)' 6.68 (d, J = 8.7,1H), 4.90 (m' 1H)' 4.66 (m, 1H), 4.12 (t' J - 6.0, 2H), 3.93 (m, 化)，3.70 (m, 1H)' 3,61 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.38 (m, 1H)， 3.29 (t， J = 7.6， 2H), 2,89 (m, 3H>, 2.27 (m' 5H)， 1.93 (m， 4H)， 1.79 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-噻吩-3-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异全啉 歩骤1. 242-「3-(3-吗啉-4-基-丙氣基V苯基l吡咯烷-卜基）-l-噻吩 -3-基-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规模为3.44mmo1,得到 1.58g(〉100。/Q)粗产物。MS:精确质量计算值为C23H3QN203S, 414.2; m/z实测值415.4 [M+H]+。 歩骤2. 9-(3-吗啉-4-基-丙氣基V6-噻吩-3-基-2,3-二氢-lH-吡咯并 f2,l-al异喹啉基l翁。如实施例17步骤2所述制备，规模为3.44mmo1, 得到1.34g(99。/。)粗产物。MS:精确质量计算值为C23H3QN203S+， 395.2; m/z实测值395.4 [M+H]+。 步骤3.如实施例17步骤3所述制备，规模为3.39mmol，柱色语 法之后得到612mg(38。/。)产物。MS:精确质量计算值为C23H3C)N202S, 398.2; m/z实测值399.4 [M+H]+。 1HNMR (500斷， MeOH-d4): 7.47 (m, IH)， 7.39 (m, 1H), 6.94 (m， 1H), 6.91 (m, 1H)' 6.80 (rn, 2H), 4.60 (m, 1 H>, 4.11 (m, 2H), 4,05 (m， 2H), 3,83 (m， 3H>, 3,57 (m, 3H)' 3.49 (m' 1H), 3.37 (m, 4H)， 3,18 (m' 2H), 2.84 (m' 1H)' 2.2,， 实施例57顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-噻吩-2-基-l,2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l陽a]异喹啉 歩骤1. 2J2-f3-(3-吗啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基)-l-噻吩 -2-基-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规模为3.44mmo1,得到 1.83g(〉100o/。o/o)粗产物。MS:精确质量计算值为C23H30N2O3S, 414.2; m/z实测值415.4 [M+H]+。 歩骤2. 9-(3-吗啉-4-基-丙氣基V6-噻吩-2-基-2,3-二氩-lH-吡咯并 「2,l-al异壹啉基镜。如实施例17步骤2所述制备，规模为3.44mmo1， 得到1.50g(〉100。/o)粗产物。MS:精确质量计算值为C23H30N2O3S+， 395.2; m/z实测值395.4 [M+H]+。 步骤3.如实施例17步骤3所述制备，规模为3.44mmol,柱色谦 法之后得到370mg(17%,经3步）产物。MS:精确质量计算值为 C23H30N2O2S, 398.2; m/z实测值399.5 [M+H]+。 1H ,R (500 MHz,丙酮-de): 7.50 (m, 1H), 7.16 实施例58 顺式-3-[9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-l,2,3,5,6，10b-六氬-p比咯并[2,1-a] 异喹啉-6-基]-苄腈 歩骤1. 3-d2-「3"3-吗啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基卜乙酰 基)-苄腈。如实施例8步骤1所述制备，规模为1.72mmol,得到 0.86g(〉100。/。)粗产物。MS:精确质量计算值为C26H31N303， 433.2; m/z实测值434.5 [M+H]+。 歩骤2. 6-(3-氰基-苯基V9-(3-吗啉-4-基-丙氣基V2.3-二氢-lH-吡咯 并r2.1-al异喹啉基镩。如实施例17步骤2所述制备，规模为1.72mmo1， 得到0.81gO100。/。)粗产物。MS:精确质量计算值为C26H28N302+, 414.2; m/z实测值414.5 [M+H]+。 步骤3.如实施例17步骤3所述制备,规模为1.72mmo1,柱色谱 法之后得到70mg(6%,经3步）产物。MS:精确质量计算值为 C26H31N302， 417.2; m/z实测值418.5 [M+H]+。 1H國R (500 MHz,丙酮-d6): 7.77 (m， 1 H)， 7.67 (m， 3H)， 6.96 (m, 1H), 6.79 (dd, J = 2.5, 8.7, 1H)' 6.62 (d， J = 8.6， 1H), 4.93 (m, 1H), 4.73 实施例59 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-l,2,3,5，6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异奮啉 歩骤1. 242-「3-〖3-吗啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基V吡啶-3-基-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规模为3.44mmol，得到 1.52g(〉100o/o)粗产物。MS:精确质量计算值为C24H31N303, 409.2; m/z 实测值410.5 [M+H]+。 歩骤2. 9-(3-吗淋-4-基-丙氧基)-6-吡啶-3-基-2,3-二氢-lH-。比咯并 「2,l-al异喹啉基钹。如实施例17步骤2所述制备，规模为3.44mmol, 得到1.00g(75。/o)粗产物。MS:精确质量计算值为C24H28N302+, 390.2; m/z实测值390.4 [M+H]+。步骤3.如实施例17步骤3所述制备，规模为2.56mmol,柱色谱 法之后得到285mg(18。/。)产物。MS:精确质量计算值为C24H31N302， 393.2; m/z实测值394.5 [M+H]+。 1HNMR (500 MHz, 丙酮-d6): 8.50 (m, 1H), 8.34 (dd， J - 1.6, 4.7, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.81 (d'J = 8.5， 1H), 6.72 (m, 1H)， 6.67 (dd， J - 2.6， 8.5, 1H)， 4,13 (m, 1H),4.01 (m， 2H), 3.58 (m, 4H), 3.15 (m， 1H)， 3.07 (m, 1H>， 2.92 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2,38 (m, 8H>， 1.88 (m, 4H), 1.74 (m, 1H). 实施例60 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-l，2,3,5,6,10b-六氢-吡咯 并[2,l-a]异p奎啉 歩骤L 242-f3-〖3-吗啉-4-基-丙氣基)-苯基l-吡咯烷-l-基！-l-吡啶 -2-基-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规模为3.44mmol,得到 1.61g(〉100。/o)粗产物。MS:精确质量计算值为C24H31N303， 409.2; m/z 实测值410.5 [M+H]+。 步骤2. 9-G-吗啉-4-基-丙氧基)-6-吡啶-2-基-2,3-二氲-lH-吡咯并 「2,l-al异喹啉基锬。如实施例17步骤2所述制备，规模为3.44mmol, 得到1.34g(〉100。/。)粗产物。MS:精确质量计算值为C24H28N302+, 390.2; m/z实测值390.5 [M+H]+。 步骤3.如实施例17歩骤3所述制备，规模为3.44mmol,柱色谱 法之后得到200mg(13%,经3步）产物。MS:精确质量计算值为 C24H31N3〇2, 393.2; m/z实测值394.5 [M+H]+。"HN图（500 MHz,丙酮-d6): 8,47 (m, 1 H), 7.53 (m， 1 H), 7.10 (m, 2H), 6.88 实施例61 顺式_9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-(4-三氟曱基硫基-苯 基)-l,2,3,5,6,10b-六氬-p比咯并[2,l-a]异喹啉 歩骤1. 242-「3-(3-吗啉-4-基-丙氣基)-苯基1-吡咯烷-1-基}-1-(4-三 氟曱基硫基-苯基)-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规模为3.44mmo1, 得到2.10g(〉100。/。)粗产物。MS:精确质量计算值为C26H28F3N2〇3S, 508.2; m/z实测值509.4 [M+H]+。 步骤2. 9-(3-吗啉-4-基-丙氧基V6"4-三氟甲基硫基-苯基V2,3-二氢 -1 H-吡咯并「2,1 -al异喹啉基钹。如实施例17步骤2所述制备，规模为 3.34mmo1，得到2.30g(〉100。/o)粗产物。MS:精确质量计算值为 C26H28F3N202S+， 489.2; m/z实测值489.4 [M+H]+。 步骤3.如实施例17步骤3所述制备，规模为3.34mmol，柱色谱 法之后得到568mg(24%,经3步）产物。MS:精确质量计算值为 C26H3lF3N202S, 492.2; m/z实测值493.4 [M+H〗+。 实施例62 顺式-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基）-6-(3-三氟曱基硫基-苯 基)-l,2,3,5,6,]0b-六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉 歩骤1. 242-「3-(3-吗啉-4-基-丙氣基V苯基l-吡咯烷-l-基VW3-三 氟曱基硫基-苯基)-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规模为3.44mmol, 得到2.00g(〉100。/。)粗产物。MS:精确质量计算值为C26H31F3N203S， 508.2; m/z实测值509.4 [M+H]+。 歩骤2. 9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-6-(3-三氟甲基硫基-苯基)-2,3-二氲 -lH-吡咯并r2,l-al异喹啉基纟翁。如实施例17步骤2所述制备，规模为 3.44mmol，得到1.80经(>100%)粗产物。MS:精确质量计算值为 C26H28F3N202S+, 489.2; m/z实测值489.4 [M+H]+。 步骤3.如实施例17步骤3所述制备，规模为3.44mmol;柱色谱 法之后得到247mg(10%，经3步）产物。MS:精确质量计算值为 C26H31F3N202S, 492.2; m/z实测值493.5 [M+H]+。HNMR(500 MHz'丙酮嚇7.83 (d， J - 16.7， 1H), 7加《s, 1H)， 7.58 (m, 2H)，.6.97 (m 1 H)' 6,79 (dd, J - 2,6, 8.7,1 H)， 6.62 (d， J = 8:6， 1 H), 4.92 (m， 1H), 4.70 (m' 1 H), 4.14 (m， 2H)， 3.95 (m' 5H), 3.74 (m, 1H), 3,59 (m, 3H), 3.41 (m, 3H), 3.17 (m, 2H) 2.90 (m, 1H)， 2.31 (m, 5H).实施例63顺式-6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-l，2,3,5,6，10b-六 氢-吡咯并[2,l-a]异喹啉歩骤i. 1"4-甲基硫基-苯基)-242-「3-0-吗啉-4-基-丙氧基)-苯基1-吡咯烷-l-基]-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规模为3.44mmo1, 得到1.95g(〉100y。)粗产物。MS:精确质量计算值为C26H34N203S, 454.2; m/z实测值455.5 [M+H]+。歩骤2. 6-(4-甲基硫基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氣基)-2,3-二氢-111-吡咯并「2,l-al异喹啉基镇。如实施例17步骤2所述制备，规模为 3.44mmo1 , 得到 1.45g(97%)粗产物。MS :精确质量计算值为 C26H31N202S+, 435.2; m/z实测值435.4 [M十H]+。步骤3.如实施例17步骤3所述制备，规才莫为3.33mmol，柱色谱 法之后得到82mg(4。/o)产物。MS:精确质量计算值为C26H34N202S, 438.2; m/z实测值439.5 [M+H]+。d6>: 7.29 (d， J - 8.4, 2H)' 7.21 (d, J = 8.3, 2H)， 6.94 (m, 1 H)' 6.78 (m， 1 H>】6,66 (d, J-8.7, 1H)'4.92 (m, "IH〉，4.53(m, 1H), 4.13 (t, J = 6.0' 2H), 3.94 实施例64顺式-6-(3-氯-4-曱氧基-苯基)-9-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-1,2,3,5,6,10b-六氢-口比咯并[2,l-a]异喹啉歩骤1. l-f3-氯-4-甲氧基-苯基V242-r3-(3-吗啉-4-基-丙氣基V苯 基l-吡咯烷-l-基}-乙酮。如实施例8步骤1所述制备，规才莫为3.44mmo1, 得到1.92g(〉100。/。)粗产物。MS:精确质量计算值为C26H33C1N204, 472.2; m/z实测值473.5 [M+H]+。歩骤2. 6"3-氯-4-曱氣基-苯基V9-(3-吗啉-4-基-丙氣基V2、3-二氢 -11^-吡咯并「2,1-^异唾啉基4翁。如实施例17步骤2所述制备，规模为 3.44mmo1,得到1.85经(〉100%)粗产物。MS:精确质量计算值为 C26H30ClN2O3+, 453.2; m/z实测值453.4 [M+H]+。步骤3.如实施例17步骤3所述制备，规模为3.44mmol,柱色语 法之后得到340mg(14%,经3步）产物。MS: ^t确质量计算值为 C26H33C1N2〇3, 456.2; m/z实测值457.5 [M+H]+。1HNMR(500 MHz,丙酮-d6): 7.26 (m, 2H)， 7.14 (d, J = 8.4, 1H), 6.94 {m, 1H)， 6.79 (del, J = 2.5, 8.7， 1H), 6.68 (d， J = 8.7,1H), 4.91 (m, 1H), 4.53 (dd' J = 4.6,12,1' 1H), 4.13 (t, J = 6.0, 2H)， 3.99 专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。 我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。 专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
六氢-p比咯并「2,l-al异喹啉。176.6mgr20o/o)为TFA盐。MS:精确质量计 算值为C27H36N202, 420.3; m/z实测值421.2 [M+H]+。1H NMR(MeOH-d4): 7.37 (t' J = 8.0' 1H)' 6.96 (d, J = 8,0, 3H)' 6.92 (d, J = 8.2, 1H), 6.87 (d， J - 8>7, 2H), 4.78 (m， 1 H)' 4.66 (s' 1H), 4,08 (br m， 1H), 3.82 (m， 1H), 3.75 (m, 2H), 3.73 (s, 3H)' 3.61 (br m, 1H)， 3.27 (m, 3H)， 2.75 (br m' 1H), 2.58 (m' 3H), 2.41 (m' 1H), 2.1-1.6 (m, 10 H)， 1.41 (m， 1H).实施例9-(A-B)
六氢-p比咯并[2,l-a]异喹啉10C:反式-6-(3-甲氧基-苯基)-7-(3-哌啶-1-基-丙氧基)-l，2,3,5，6,10b-六 氢 - 口比 咯 并 [2,1 -a] 异 喹啉HNMR (丙酮-d6): 10.96 (br歩骤1. l-(3-甲氣臬-苯基V242-[3-(3-哌啶-l-基-丙氧基V苯基l-吡 咯烷-l-基V乙酮。如实施例8步骤1所述制备,规模为4.33mmol。色 谱纯化得到1.37g(72。/。)的所需产物为橙色油。MS:精确质量计算值为 C27H36N203, 436.3; m/z实测<直437.5[M+H]+。1H NMR (丙酮-ds): 7.44 (m, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.21 table see original document page 172
table see original document page 173
table see original document page 174
在室温下将表达人SERT(Perkm-Elmer)的匀化的HEK293(人胚肾） 膜与3H-西酞普兰（SERT)在50mM Tris、 120mM NaCl、5mM KCl(pH 7.4) 中培养lh。在10pM氟西汀存在下确定SERT的非特异性结合。将膜 洗涤，并如上计数放射活性。在SERT处的Id的计算结果是基于3H-西酞普兰和3.1nM的配体浓度的Kd值。该分析中的测试化合物的数据 列于表2。
table see original document page 175
巯基乙醇)培养10mm。使用25pL的lmg/mL底物溶液(氯酚红p-D吡 喃半乳4唐普；Roche Molecular Biochemicals, Indianapolis, IN)染色。 在微板读数器中以吸光度570nM对颜色定量。通过pEC5o值的Schild 回归分析计算pA2值并列于表3。表3.
table see original document page 176
生物学方法2. 体内筛选进行动物试验以说明6-(4-甲氧基-苯基）-9-(3-哌啶-l-基-丙氧基)-l,2，3,5，6,10b-六氢-口比咯并[2，l-a〗异喹啉（实施例8A)是H3受体拮抗 剂和体内血清素再吸收阻断剂。A. Imetit-诱导的喝饮(drmkmg)模型组胺H3受体在调节喝饮行为发挥重要作用。例如，已知给予H3拮抗剂可降低对组胺的喝饮应答约40% (Kraly, F.S. et al. Pharmacol., Biochem. Behav. l996， 53， 34^354)。事实上，在啮齿类中通过给予 H3受体的选择性激动剂例如R-ot-H3受体的（Fox,G. B. et al. Pharmacol., Biochem. Behav. 2002b, 72, 741-750)或imetit可能谦导喝饮行为。imetit-诱导的喝饮模型用于提供体内H3介导的行为的拮抗作用的 证据。在该模型中，将动物置于含有完全自动化的水喝饮监测系统的 笼子中。将动物i.p.注射实施例8A。 24h之后，i.p.给予lmg/kg imetit(其 在预试验中显诱发强烈的喝饮反应），再测定60mm的喝饮量(imetit-诱 导的喝饮）。实施例8A以10mg/kg i.p.在统计学上显著有效地抑制imetit-诱导的喝饮。数据列于表4。结果以n=8-13只动物的均值士 s.e.m.表示。表4.
table see original document page 177
*: p = 0.022,与imetit-处理的动物比较B. 5-HTP增效试-验已知共同给予5-HT前体5-HTP(5-羟基色氨酸)和脱羧酶抑制剂卡 扛匕多巴(Darmani, N.A. and S. L. Reeves. Pharmacol., Biochem. Behav. 1996， 55， l-10)诱导轻度血清素源性综合症，主要特征为头部抽搐。 在阻断5-HT联合(synaptic)再吸收的化合物存在下，对该综合症将是有 效的。给小鼠注射实施例8A(3mg/kg和10mg/kg)。组别l(lh): l)在t=0时，给小鼠注射卡比多巴（10mg/kg)和实施例8A(3mg/kg或10mg/kg); 2)在t=20mm时，给小鼠注射5-HTP(40mg/kg); 3)在t=55mm时，在 5min间隔内测定头部抽搐频率。组别2(24h): 1)在=0时，给小鼠注射 实施例8A(3mg/kg或10mg/kg); 2)在t=23h时，给小鼠注射卡比多巴 (10mg/kg); 3)在t-23h, 20min时,给小鼠注射5-HTP(40mg/kg); 4)在 t=24h, 25min时，在5min间隔内测定头部抽搐频率。数据以均值土s.e.m. 列于表5。 n值给于括号内。表5.
table see original document page 178
c.微量渗析微量渗析用于测定脑细胞外液中的小生物分子的浓度(Parent, M. et al. Methods 2001, 23, 11 -20)。在尖嘴上含有精细的微量渗析膜的 小探针导入动物脑中。通过导管灌注緩冲溶液。将小分子例如单胺类 神经递质，通过微量渗析膜上的孔扩散，并在溶液中将其捕获。然后 通过分析技术分析该样品，以确定脑细胞外液神经递质的量。该:技术 广泛用于测定SERT抑制剂对细胞外血清素水平的作用。微量渗析用于测泉随意运动大鼠在皮下注射实施例8A之后脑中 血清素和多巴胺水平。图1显示了随意运动大鼠在皮下注射lmg/kg的 实施例8A之后、在t=0时皮层中的多巴胺(DA)和血清素（5-HT)的微量 渗析结果。如图1所示，注射实施例8A引起血清素和多巴胺缓慢、持 续地增加。结果以！^2-4只大鼠的均值士s.d.表示。
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