用于成像亨廷顿蛋白的探针
阅读：207发布：2021-12-15
专利汇可以提供用于成像亨廷顿蛋白的探针专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 申请 提供了包括式I化合物或其药用盐的成像剂及其使用方法。，下面是用于成像亨廷顿蛋白的探针专利的具体信息内容。
1.一种成像剂，其包括式I化合物或其药用盐：
其中
m为0、1或2；
n为1或2；
J为C(＝O)或-CH2-；
X为S或N；
Y为CH或N；
Z为CH或N；
W为N或S；
每次出现时，R1独立地选自卤素、低级烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、环烷氧基或低级烷基，其中所述低级烷氧基、环烷氧基、低级烷基、芳基或杂芳基各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至三个低级烷氧基的杂芳基；
R2为氢或低级烷基；且
R3为烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基或卤素的低级烷氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氧代、氰基或-C(O)-NR4R5，或R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR4R5；
t为0、1或2；
每个R4独立地选自氢或低级烷基；
每个R5独立地选自氢或低级烷基；或
R4和R5与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR6R7；
每个R6独立地选自氢或低级烷基；且
每个R7独立地选自氢或低级烷基；
其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
2.权利要求1的成像剂，其中所述化合物具有式I(a)：
3.权利要求1或2的成像剂，其中Y为CH。
4.权利要求1或2的成像剂，其中Y为N。
5.权利要求1至4中任一项的成像剂，其中Z为CH。
6.权利要求1至4中任一项的成像剂，其中Z为N。
7.权利要求1至6中任一项的成像剂，其中W为N。
8.权利要求1至6中任一项的成像剂，其中W为S。
9.权利要求1的成像剂，其中所述化合物具有式II(a)：
10.权利要求1的成像剂，其中所述化合物具有式II(b)：
11.权利要求1至8中任一项的成像剂，其中X为S。
12.权利要求1至8中任一项的成像剂，其中X为N。
13.权利要求1至12中任一项的成像剂，其中R2为氢。
14.权利要求1至12中任一项的成像剂，其中R2为甲基。
15.权利要求1至14中任一项的成像剂，其中R3选自吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、1-苯并呋喃-5-基、1H-吡唑-4-基、6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、嘧啶-5-基、乙基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基或苯基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
16.权利要求1至14中任一项的成像剂，其中R3选自吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、1-苯并呋喃-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-5-基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、2-(二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、
6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、5,6-二甲氧基吡啶-3-基、3-氰基吡啶-
4-基、3-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、3-吡啶基-
1-氧化物、1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基、3-[(甲基氨基)甲基]苯基、5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基或6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基。
17.权利要求1至14中任一项的成像剂，其中R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，所述杂环烷基环选自2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、二氢吲哚-1-基、4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(1H)-基或4,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基或卤素。
18.权利要求1至17中任一项的成像剂，其中n为1。
19.权利要求1至17中任一项的成像剂，其中n为2。
20.权利要求1至19中任一项的成像剂，其中m为1。
21.权利要求1至19中任一项的成像剂，其中m为2。
22.权利要求20或21的成像剂，其中，每次出现时，R1独立地选自卤素、低级烷氧基、羟基、芳基、杂芳基或低级烷基，其中所述低级烷氧基、低级烷基、芳基或杂芳基各自任选取代有一至两个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至两个低级烷氧基的杂芳基。
23.权利要求20、21或22的成像剂，其中，每次出现时，R1独立地选自溴、甲氧基、2-氟乙氧基、丙-2-烯-1-基氧基、(二甲基氨基)甲基、苯基、5-甲氧基吡啶-3-基、(5-甲氧基吡啶-
2-基)甲氧基或羟基。
24.权利要求1至19中任一项的成像剂，其中m为0。
25.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中每个R4独立地选自氢或C1-3烷基。
26.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中每个R5独立地选自氢或C1-3烷基。
27.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中每个R6独立地选自氢或C1-3烷基。
28.权利要求1至10中任一项的成像剂，其中每个R7独立地选自氢或C1-3烷基。
29.权利要求1的成像剂，其中所述化合物选自
10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,
8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
2,6
10-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),
3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
2,6
N-(1-苯并呋喃-5-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,
12-六烯-11-甲酰胺；
N-(6-氟吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
10-羟基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,
10-五烯-4-甲酰胺；
2,6
10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-
1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
2,6
N-(6-氟吡啶-3-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),
3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,
5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
2,6
10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-
1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-4-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
10-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-4-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,
8,10-五烯-4-甲酰胺；
N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),
3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-[5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
5-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,
12-六烯-11-甲酰胺；
N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),
3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,
12-六烯-11-甲酰胺；
N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,
8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-
11-甲酰胺；
N-(3-氰基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,
12-六烯-11-甲酰胺；
N-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,
10,12-六烯-11-甲酰胺；
5-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
5-甲氧基-11-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯；
4-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,
5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
5-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,
5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
2,7
N-(3-氰基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.0 ]十三碳-2(7),3,5,
8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,
8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
2,7
N-(3-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.0 ]十三碳-2(7),3,5,
8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
5-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,
5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,
10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,
8,10-五烯-4-甲酰胺；
2,6
10-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,
8,10-五烯-4-甲酰胺；
3-{10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-
4-酰氨基}吡啶-1-鎓-1-醇盐；
2,6
10-(2-氟乙氧基)-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
N-({10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-
4-基}甲基)吡啶-3-胺；
10-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
11-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,6,9,11-五烯-4-甲酰胺；
N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
11-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-
1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
11-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
10-甲氧基-N-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
10-[(二甲基氨基)甲基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-10-苯基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
N,5-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,
10,12-六烯-11-甲酰胺；
N,4-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,
10,12-六烯-11-甲酰胺；
N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),
3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺和
N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),
3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺。
30.权利要求1至29中任一项的成像剂，其中所述一种或多种发射正电子的放射性核素
11 13 15 18
选自：C、N、O或 F。
31.在个体中产生诊断图像的方法，包括向所述个体给予有效量的权利要求1至30中任一项的成像剂，并产生所述个体的至少部分的图像。
32.权利要求31的方法，其中产生所述个体的至少部分的图像包括产生图像以在所述个体中检测存在或不存在突变亨廷顿蛋白(mHTT蛋白)或其聚集体；且检测存在或不存在病理过程。
33.权利要求32的方法，其中所述mHTT蛋白或其聚集体存在于所述个体的脑、肝或肌肉中。
34.权利要求32的方法，其中所述mHTT蛋白或其聚集体存在于所述个体的脑中。
35.权利要求34的方法，其中所述mHTT蛋白或其聚集体存在于所述个体的所述脑的基底神经节、皮质、海马或脑干中。
36.权利要求32的方法，其中所述病理过程为神经变性疾病。
37.权利要求36的方法，其中所述神经变性疾病为阿尔兹海默病、肌萎缩侧索硬化、亨廷顿病、帕金森病、朊病毒病或脊髓小脑性共济失调。
38.权利要求36的方法，其中所述神经变性疾病为亨廷顿病(HD)。
39.权利要求31至38中任一项的方法，其中所述成像剂的所述有效量包括约0.1至约
20mCi。
40.权利要求39的方法，其中所述成像剂的所述有效量包括约10mCi。
41.权利要求31至40中任一项的方法，其中所述产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。
42.权利要求41的方法，其中所述产生图像包括PET成像。
用于成像亨廷顿蛋白的探针
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年8月28日提交的美国临时申请62/211,118的优先权，将其通过引用的方式整体并入本申请。
技术领域
[0003] 本申请涉及用于分子成像的以高敏感性和特异性结合至HTT蛋白的异常的成像剂以及使用所述成像剂的方法。
背景技术
[0004] 分子成像方法诸如正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)的到来使得能够在临床前和临床环境下测量全身的分子和细胞机制。所述测量具
有广泛的诊断用途且它们用于评价治疗响应以及辅助药物开发的用途得到了快速发展。许
多专家将最近引入的高分辨分子成像技术认定为一项主要突破，其将潜在地在保健方面引
起革命性范式转移(paradigm shift)且革新了临床实践。
有广泛的诊断用途且它们用于评价治疗响应以及辅助药物开发的用途得到了快速发展。许
多专家将最近引入的高分辨分子成像技术认定为一项主要突破，其将潜在地在保健方面引
起革命性范式转移(paradigm shift)且革新了临床实践。
[0006] 许多新的用发射正电子的放射性核素标记的分子探针以及相关的PET成像测定正在处于开发中，以靶向、检测、可视并定量各种与诸如癌症、心脏疾病和神经障碍的疾病相
关的细胞外和细胞内分子和过程。例如，已经合成了若干种类型的药物并评价其在患有阿
尔兹海默病(AD)的患者中对淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的成像，所述药物包括芳基苯并噻唑类、
茋类、咪唑并吡啶类、吡啶基苯并噻唑类、吡啶基苯并噁唑类和吡啶基苯并呋喃类(Swahn
et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1976-1980)。此外，已经开
发了苯乙烯基苯并咪唑(SBIM)衍生物作为用于在患有AD的患者中对包括高度磷酸化的tau
蛋白的神经原纤维缠结(NFT)成像的药物。在使用重组tau和淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)聚集体的结合实验中，4-[(E)-2-(6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-N,N-二甲基苯胺(SBIM-3)显
示出相比于Aβ1-42聚集体而言对tau聚集体更高的亲和性(Kd值的比为2.73)。在体外放射自
显影和荧光染色中，[125I]SBIM-3(或SBIM-3)在AD脑组织的切片中结合NFT。在使用正常小
鼠的生物分布实验中，所有[125I]SBIM衍生物显示出在脑中的高初始摄取(在注射后2分钟
为3.20-4.11％ID/g)以及由脑的快速清除(在注射后60分钟为0.12–0.33％ID/g)
(Matsumura et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,21(2013)3356–3362)。
关的细胞外和细胞内分子和过程。例如，已经合成了若干种类型的药物并评价其在患有阿
尔兹海默病(AD)的患者中对淀粉样蛋白β(Aβ)斑块的成像，所述药物包括芳基苯并噻唑类、
茋类、咪唑并吡啶类、吡啶基苯并噻唑类、吡啶基苯并噁唑类和吡啶基苯并呋喃类(Swahn
et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,20(2010)1976-1980)。此外，已经开
发了苯乙烯基苯并咪唑(SBIM)衍生物作为用于在患有AD的患者中对包括高度磷酸化的tau
蛋白的神经原纤维缠结(NFT)成像的药物。在使用重组tau和淀粉样蛋白β1-42(Aβ1-42)聚集体的结合实验中，4-[(E)-2-(6-碘-1H-苯并咪唑-2-基)乙烯基]-N,N-二甲基苯胺(SBIM-3)显
示出相比于Aβ1-42聚集体而言对tau聚集体更高的亲和性(Kd值的比为2.73)。在体外放射自
显影和荧光染色中，[125I]SBIM-3(或SBIM-3)在AD脑组织的切片中结合NFT。在使用正常小
鼠的生物分布实验中，所有[125I]SBIM衍生物显示出在脑中的高初始摄取(在注射后2分钟
为3.20-4.11％ID/g)以及由脑的快速清除(在注射后60分钟为0.12–0.33％ID/g)
(Matsumura et al.,Bioorganic&Medicinal Chemistry,21(2013)3356–3362)。
[0007] 亨廷顿病(HD)为一种遗传的进行性神经变性疾病，其特征在于运动、认知和精神缺陷以及在纹状体和皮质中开始的并延伸到其它皮质下脑区的神经变性和脑萎缩。其属于
由突变引起的神经变性疾病家族，在该突变中扩展的CAG重复通道导致在编码的突变蛋白
中的聚谷氨酰胺(polyQ)的长的伸展。该家族还包括齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩
(DRPLA)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)和脊髓小脑共济失调(SCAs)。在它们的polyQ重复单
位之外，所涉及的蛋白是不相关的，并且尽管它们均广泛地表达于中枢神经系统和外周组
织中，它们产生神经变性的特征模式。
由突变引起的神经变性疾病家族，在该突变中扩展的CAG重复通道导致在编码的突变蛋白
中的聚谷氨酰胺(polyQ)的长的伸展。该家族还包括齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩
(DRPLA)、脊髓延髓肌肉萎缩症(SBMA)和脊髓小脑共济失调(SCAs)。在它们的polyQ重复单
位之外，所涉及的蛋白是不相关的，并且尽管它们均广泛地表达于中枢神经系统和外周组
织中，它们产生神经变性的特征模式。
[0008] 在HD中，所述纹状体的γ-氨基丁酸-释放的多刺投射神经元的选择性神经变性是主要存在的，尽管也报道了在许多其它脑区中的神经元损失。在未受影响的群体中，在编码
HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的IT15基因中的CAG重复单元的数目由6变化至35。36个或以上
的CAG重复单元定义了HD等位基因，从而导致含有较长polyQ拉伸的突变亨廷顿蛋白(mHTT)
的翻译。这种mHTT蛋白易于错误折叠和聚集体形成。CAG延伸的长度与疾病发作时的年龄呈
反相关性，其中幼年发作的病例的特征为延伸超过60个重复单元。HD的患病率为在世界范
围内每100,000人存在5-10个病例，这使得其成为最常见的遗传性神经变性疾病。
HD蛋白亨廷顿蛋白(HTT蛋白)的IT15基因中的CAG重复单元的数目由6变化至35。36个或以上
的CAG重复单元定义了HD等位基因，从而导致含有较长polyQ拉伸的突变亨廷顿蛋白(mHTT)
的翻译。这种mHTT蛋白易于错误折叠和聚集体形成。CAG延伸的长度与疾病发作时的年龄呈
反相关性，其中幼年发作的病例的特征为延伸超过60个重复单元。HD的患病率为在世界范
围内每100,000人存在5-10个病例，这使得其成为最常见的遗传性神经变性疾病。
[0009] HTT蛋白为348-kDa的多结构域蛋白，其在其氨基末端含有多形态的谷氨酰胺/脯氨酸富集的区域。mHTT的较长的polyQ域似乎引起蛋白内的构象变化，这使其形成细胞内聚
集体，后者在大多数情况下表现为核内包涵体。然而，聚集体也可在细胞核外形成。mHTT蛋
白存在于神经元的细胞核、细胞体、树突和神经末梢中，且也与众多细胞器包括高尔基体、
内质网和线粒体相关。
集体，后者在大多数情况下表现为核内包涵体。然而，聚集体也可在细胞核外形成。mHTT蛋
白存在于神经元的细胞核、细胞体、树突和神经末梢中，且也与众多细胞器包括高尔基体、
内质网和线粒体相关。
[0010] 若干临床试验为在临床诊断的HD中减轻或减少症状并减缓进程的研究方法。与其他医疗状况相一致的是，治疗可理想地在最早发现疾病迹象时或之前开始进行。在设计针
对前HD的临床试验中存在至少两个主要挑战：选择在临床试验过程中最可能显示出可测量
变化的参与者，以及开发对干预敏感且可在前HD的自然史中显示差异的结果测量。为了满
足这些和其他对于预防性临床试验的挑战，需要针对极早期疾病的指示剂。
对前HD的临床试验中存在至少两个主要挑战：选择在临床试验过程中最可能显示出可测量
变化的参与者，以及开发对干预敏感且可在前HD的自然史中显示差异的结果测量。为了满
足这些和其他对于预防性临床试验的挑战，需要针对极早期疾病的指示剂。
[0011] 鉴于HTT蛋白(即mHTT)的聚集形式在HD发病中的累积的核心作用，需要用于在存活受试者中使用PET的分子成像的分子探针，其以高敏感性和特异性结合至所述异常
(abnormalities)。本申请所述的化合物满足所述和其他需求。
发明内容
(abnormalities)。本申请所述的化合物满足所述和其他需求。
发明内容
[0012] 本申请提供了一种成像剂，其包含式I化合物或其药用盐：
[0013]
[0014] 其中
[0015] m为0或1或2；
[0016] n为1或2；
[0017] J为C(＝O)或-CH2-；
[0018] X为S或N；
[0019] Y为CH或N；
[0020] Z为CH或N；
[0021] W为N或S；
[0022] 每次出现时，R1独立地选自卤素、低级烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、环烷氧基或低级烷基，其中所述低级烷氧基、环烷氧基、低级烷基、芳基或杂芳基各自任选取代有一个、两
个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至三个低级
烷氧基的杂芳基；
个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至三个低级
烷氧基的杂芳基；
[0023] R2为氢或低级烷基；且
[0024] R3为烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基或卤素的低级烷
氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氧代、氰基或-C(O)-NR4R5，或
氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氧代、氰基或-C(O)-NR4R5，或
[0025] R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR4R5；
[0026] t为0、1或2；
[0027] 每个R4独立地选自氢或低级烷基；
[0028] 每个R5独立地选自氢或低级烷基；或
[0029] R4和R5与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR6R7；
[0030] 每个R6独立为氢或低级烷基；且
[0031] 每个R7独立为氢或低级烷基；
[0032] 其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0034] 图1A显示在与1nM 10-[3H]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺孵育后在12个月大的杂合APP/PS1小
鼠脑中可见Aβ聚集体。
鼠脑中可见Aβ聚集体。
[0035] 图1B显示野生型小鼠脑中相同化合物的结合。
[0036] 图2显示阳性对照化合物3H-PiB与18个月大的杂合APP/PS1小鼠脑的结合。
[0037] 图3显示10-[11C]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺在野生型小鼠和针对zQ175敲入等位基因而言为
杂合的或纯合的小鼠的脑的四个区域中的结合的AUC值。
杂合的或纯合的小鼠的脑的四个区域中的结合的AUC值。
[0038] 图4显示与野生型同窝出生的小鼠(图4B)相比，与0.5nM 7-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯并[d]咪唑并[2,1-b]噻唑-2-甲酰胺孵育后在10周龄R6/2小
鼠脑中可见mHTT聚集体(图4A)。
鼠脑中可见mHTT聚集体(图4A)。
具体实施方式
[0040] 不是在两个字母或符号之间的破折号(“─”)用于表示取代基的连接点。例如，─CONH2通过碳原子来连接。
[0041] 本申请使用的术语“基团”、“基”或“片段”是指可与键或分子的其他片段连接的分子的官能团或片段。
[0042] 当给出值的范围(例如C1-6烷基)时，包括了该范围内的每个值以及所有中间范围。例如，“C1-6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C2-6、C3-6、C4-6、C5-6、C1-5、C2-5、C3-5、C4-5、C1-4、C2-4、C3-4、C1-3、C2-3和C1-2烷基。
[0043] 当将部分(moiety)定义为任选取代时，其可本身取代或作为另一基团的一部分取x
代。例如，若R定义为“C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基任选取代有卤素”，则单独的C1-6烷基以及构成OC1-6烷基的一部分的C1-6烷基均可取代有卤素。
代。例如，若R定义为“C1-6烷基或OC1-6烷基，其中C1-6烷基任选取代有卤素”，则单独的C1-6烷基以及构成OC1-6烷基的一部分的C1-6烷基均可取代有卤素。
[0044] 术语“烷基”涵盖具有所示碳原子数的直链和支链，通常为1至20个碳原子，例如1至8个碳原子，例如1至6个碳原子。例如，C1-C6烷基涵盖具有1至6个碳原子的直链和支链烷
基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。当提到具有具体碳数的烷基残基时，旨在涵盖具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、异丁基和
叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有1至6个碳的烷基。
基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基、3-甲基戊基等。当提到具有具体碳数的烷基残基时，旨在涵盖具有该碳数的所有几何异构体；因此，例如“丁基”旨在包括正丁基、仲丁基、异丁基和
叔丁基；“丙基”包括正丙基和异丙基。“低级烷基”是指具有1至6个碳的烷基。
[0045] “烷氧基”是指通过氧桥连接的具有所示碳原子数的烷基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、2-戊基氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基、3-甲基戊氧基等。烷氧基通常将具有通过氧桥连接的1至6个
碳原子。“低级烷氧基”是指具有1至6个碳的烷氧基。“环烷氧基”是指也经氧桥连接的环烷
基。
碳原子。“低级烷氧基”是指具有1至6个碳的烷氧基。“环烷氧基”是指也经氧桥连接的环烷
基。
[0046] “烯基”是指具有所示碳原子数(例如2至8或2至6个碳原子)以及至少一个碳碳双键的不饱和的支链或直链烷基，所述双键通过将相应的烷基的相邻碳原子的一分子的氢移
去来获得。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基)和丁烯基
(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基)。“低级烯基”是指具有2至6个碳的烯
基。
去来获得。烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基(例如丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基)和丁烯基
(例如丁-1-烯-1-基、丁-1-烯-3-基、丁-3-烯-1-基)。“低级烯基”是指具有2至6个碳的烯
基。
[0047] “炔基”是指具有所示碳原子数(例如2至8或2至6个碳原子)以及至少一个碳碳三键的不饱和的支链或直链烷基，所述三键通过将相应的烷基的相邻碳原子的两分子的氢移
去来获得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基
(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。“低级炔基”是指具有2至6个碳的炔
基。
去来获得。炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基(例如丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基)和丁炔基
(例如丁-1-炔-1-基、丁-1-炔-3-基、丁-3-炔-1-基)。“低级炔基”是指具有2至6个碳的炔
基。
[0048] “芳基”是指具有所示碳原子数例如6至12个或6至10个碳原子的芳族的碳环。芳基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。在一些情况下，多环芳基中的两个环都为芳族的
(例如萘基)。在其它情况下，多环芳基可包括与芳族环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环
烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。因
此，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是芳基，
而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是芳
基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认
为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)
不被认为是芳基。然而，术语“芳基”不包括“杂芳基”或不与“杂芳基”重叠而不论连接点在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是杂芳基)。在一些情况下，芳基为苯基或萘基。在一些
情况下，芳基为苯基。
(例如萘基)。在其它情况下，多环芳基可包括与芳族环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环
烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。因
此，1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认为是芳基，
而1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是芳
基。类似地，1,2,3,4-四氢喹啉-8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被认
为是芳基，而1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)
不被认为是芳基。然而，术语“芳基”不包括“杂芳基”或不与“杂芳基”重叠而不论连接点在哪里(例如喹啉-5-基和喹啉-2-基都是杂芳基)。在一些情况下，芳基为苯基或萘基。在一些
情况下，芳基为苯基。
[0049] “芳烷基”是指“-亚烷基-芳基”。
[0050] 由取代的苯衍生物形成并在环原子处具有自由价的二价基团被命名为取代的亚苯基。由具有自由价的碳原子通过除去一个氢原子而衍生自其名称以“-基”结尾的单价多
环烃基的二价基团通过向相应单价基团的名称中加入“-亚基”来命名，例如具有两个连接
点的萘基被称为亚萘基。
环烃基的二价基团通过向相应单价基团的名称中加入“-亚基”来命名，例如具有两个连接
点的萘基被称为亚萘基。
[0051] “环烷基”表示具有所示碳原子数的非芳族的完全饱和的碳环，例如3至10个或3至8个或3至6个环碳原子。环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烷基的实例包
括环丙基、环丁基、环戊基和环己基及桥接环基团和笼形环基团(例如降莰烷、二环[2.2.2]
辛烷)。另外，多环环烷基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烷基通过非芳族碳与
母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构
连接)为环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)
不被认为是环烷基。下面描述由与芳环稠合的环烷基组成的多环环烷基的实例。
括环丙基、环丁基、环戊基和环己基及桥接环基团和笼形环基团(例如降莰烷、二环[2.2.2]
辛烷)。另外，多环环烷基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烷基通过非芳族碳与
母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢萘-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构
连接)为环烷基，而1,2,3,4-四氢萘-5-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)
不被认为是环烷基。下面描述由与芳环稠合的环烷基组成的多环环烷基的实例。
[0052] “环烯基”表示具有所示碳原子数(例如3至10、或3至8、或3至6个环碳原子)以及至少一个碳碳双键的非芳族的碳环，所述双键通过将相应的环烷基的相邻碳原子的一分子的
氢移去来获得。环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烯基的实例包括环丙烯
基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基，以及桥接环基团和笼形环基团(例如二环
[2.2.2]辛烯)。另外，多环环烯基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烯基通过非芳
族碳原子与母体结构连接。例如，茚-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连
接)被认为是环烯基，而茚-4-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为
是环烯基。下面描述由与芳环稠合的环烯基组成的多环环烯基的实例。
氢移去来获得。环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。环烯基的实例包括环丙烯
基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基，以及桥接环基团和笼形环基团(例如二环
[2.2.2]辛烯)。另外，多环环烯基中的一个环可为芳族的，条件是所述多环环烯基通过非芳
族碳原子与母体结构连接。例如，茚-1-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母体结构连
接)被认为是环烯基，而茚-4-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为
是环烯基。下面描述由与芳环稠合的环烯基组成的多环环烯基的实例。
[0053] 术语氰基是指-CN。
[0054] 术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代且术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
[0055] “卤代烷基”包括具有所示碳原子数(例如1至6个碳原子)的直链和支链碳链，其取代有至少一个卤素原子。在其中所述卤代烷基含有多于一个卤素原子的情况下，该卤素可
为相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲
基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、
2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙
基、五氯乙基和五氟乙基。
为相同的(例如二氯甲基)或不同的(例如氯氟甲基)。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲
基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、
2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、1,2-二氯乙
基、五氯乙基和五氟乙基。
[0056] “杂芳基”是指含有所示原子数的芳族环(例如5至12元或5至10元杂芳基)，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环原子为碳。杂芳基不含
有相邻的S和O原子。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于2个。在一些实施
方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于1个。除非另有说明，在化合价允许的情况下，杂芳
基可通过碳或氮原子与母体结构连接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基
且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻原子和
+ -
基团的性质允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N-O)存在。另外，当硫存在于杂芳基环中
时，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S+-O-或SO2)存在。杂芳
基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
有相邻的S和O原子。在一些实施方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于2个。在一些实施
方案中，杂芳基中S和O原子的总数不多于1个。除非另有说明，在化合价允许的情况下，杂芳
基可通过碳或氮原子与母体结构连接。例如，“吡啶基”包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基
且“吡咯基”包括1-吡咯基、2-吡咯基和3-吡咯基。当氮存在于杂芳基环中时，在相邻原子和
+ -
基团的性质允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N-O)存在。另外，当硫存在于杂芳基环中
时，在相邻原子和基团的性质允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S+-O-或SO2)存在。杂芳
基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
[0057] 在一些情况下，杂芳基为单环的。实例包括吡咯、吡唑、咪唑、三唑(例如1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,3,4-三唑)、四唑、呋喃、异噁唑、噁唑、噁二唑(例如1,2,3-噁二唑、1,2,
4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、
1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
4-噁二唑、1,3,4-噁二唑)、噻吩、异噻唑、噻唑、噻二唑(例如1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、
1,3,4-噻二唑)、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、三嗪(例如1,2,4-三嗪、1,3,5-三嗪)和四嗪。
[0058] 在一些情况下，多环杂芳基中的两个环都为芳族的。实例包括吲哚、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并三唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噁二唑、苯并噻吩、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-吡唑并[3,4-b]吡啶、3H-咪唑并[4,
5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡
啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-
吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并
[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]
吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并
[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁
二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,
2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡
啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,
4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻
唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡
啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,
5-c]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮杂萘(例如1,8-二氮杂萘、1,7-二氮杂萘、1,6-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘、2,7-二氮杂萘、2,6-二氮杂萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑
并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
5-b]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡
啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、1H-
吡唑并[3,4-c]吡啶、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶、3H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]吡啶、1H-吡咯并
[3,2-c]吡啶、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-[1,2,3]三唑并[4,5-c]
吡啶、呋喃并[2,3-b]吡啶、噁唑并[5,4-b]吡啶、异噁唑并[5,4-b]吡啶、[1,2,3]噁二唑并
[5,4-b]吡啶、呋喃并[3,2-b]吡啶、噁唑并[4,5-b]吡啶、异噁唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噁
二唑并[4,5-b]吡啶、呋喃并[2,3-c]吡啶、噁唑并[5,4-c]吡啶、异噁唑并[5,4-c]吡啶、[1,
2,3]噁二唑并[5,4-c]吡啶、呋喃并[3,2-c]吡啶、噁唑并[4,5-c]吡啶、异噁唑并[4,5-c]吡
啶、[1,2,3]噁二唑并[4,5-c]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、噻唑并[5,4-b]吡啶、异噻唑并[5,
4-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-b]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻唑并[4,5-b]吡啶、异噻
唑并[4,5-b]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-b]吡啶、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻唑并[5,4-c]吡
啶、异噻唑并[5,4-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[5,4-c]吡啶、噻吩并[3,2-c]吡啶、噻唑并[4,
5-c]吡啶、异噻唑并[4,5-c]吡啶、[1,2,3]噻二唑并[4,5-c]吡啶、喹啉、异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、二氮杂萘(例如1,8-二氮杂萘、1,7-二氮杂萘、1,6-二氮杂萘、1,5-二氮杂萘、2,7-二氮杂萘、2,6-二氮杂萘)、咪唑并[1,2-a]吡啶、1H-吡唑并[3,4-d]噻唑、1H-吡唑
并[4,3-d]噻唑和咪唑并[2,1-b]噻唑。
[0059] 在其它情况下，多环杂芳基可包括与杂芳基环稠合的非芳族的环(例如环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基)，条件是所述多环杂芳基通过芳族环中的原子与母体结构连接。
例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被
认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母
体结构连接)不被认为是杂芳基。
例如，4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)被
认为是杂芳基，而4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-5-基(其中所述部分通过非芳族碳原子与母
体结构连接)不被认为是杂芳基。
[0060] “杂芳烷基”是指基团“-亚烷基-杂芳基”。
[0061] “杂环烷基”是指具有所示原子数的非芳族的完全饱和的环(例如3至10元或3至7元杂环烷基)，其包含一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环
原子为碳。杂环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
原子为碳。杂环烷基可为单环或多环的(例如二环的、三环的)。
[0063] 当氮存在于杂环烷基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即N+-O-)存在。实例包括哌啶基N-氧化物和吗啉基N-氧化物。另外，当硫存在于杂环烷基
+ -
环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S-O或-SO2-)存在。实例
包括硫吗啉S-氧化物和硫吗啉S,S-二氧化物。
+ -
环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可以氧化态(即S-O或-SO2-)存在。实例
包括硫吗啉S-氧化物和硫吗啉S,S-二氧化物。
[0064] 另外，多环杂环烷基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条件是所述多环杂环烷基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2,3,4-四氢喹啉-1-基(其中
所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-
基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烷基。
所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烷基，而1,2,3,4-四氢喹啉-8-
基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烷基。
[0065] “杂环烯基”是指具有所示原子数的非芳族的环(例如3至10元或3至7元杂环烯基)，其含有一个或多个选自N、O和S的杂原子(例如1、2、3或4个杂原子)且其余环原子为碳
且具有至少一个双键，所述双键通过由相应的杂环烷基中相邻的碳原子、相邻的氮原子或
相邻的碳和氮原子除去一分子氢而得到。杂环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环
的)。当氮存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即
N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可
以氧化态(即S+-O-或-SO2-)存在。杂环烯基的实例包括二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、
2,5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基)、二氢吡咯基(例如
2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑基(例如2,3-二氢-1H-咪唑基、4,5-
二氢-1H-咪唑基)、吡喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基)、
四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基)和二氢吡啶(例如1,2-二氢
吡啶、1,4-二氢吡啶)。另外，多环杂环烯基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条
件是所述多环杂环烯基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2-二氢喹啉-1-基
(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烯基，而1,2-二氢喹啉-
8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烯基。
且具有至少一个双键，所述双键通过由相应的杂环烷基中相邻的碳原子、相邻的氮原子或
相邻的碳和氮原子除去一分子氢而得到。杂环烯基可为单环或多环的(例如二环的、三环
的)。当氮存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述氮可以氧化态(即
N+-O-)存在。另外，当硫存在于杂环烯基环中时，在相邻原子和基团允许的情况下，所述硫可
以氧化态(即S+-O-或-SO2-)存在。杂环烯基的实例包括二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、
2,5-二氢呋喃基)、二氢噻吩基(例如2,3-二氢噻吩基、2,5-二氢噻吩基)、二氢吡咯基(例如
2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-吡咯基)、二氢咪唑基(例如2,3-二氢-1H-咪唑基、4,5-
二氢-1H-咪唑基)、吡喃基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢-2H-吡喃基、3,6-二氢-2H-吡喃基)、
四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基)和二氢吡啶(例如1,2-二氢
吡啶、1,4-二氢吡啶)。另外，多环杂环烯基中的一个环可为芳族的(例如芳基或杂芳基)，条
件是所述多环杂环烯基通过非芳族碳或氮原子与母体结构连接。例如，1,2-二氢喹啉-1-基
(其中所述部分通过非芳族氮原子与母体结构连接)被认为是杂环烯基，而1,2-二氢喹啉-
8-基(其中所述部分通过芳族碳原子与母体结构连接)不被认为是杂环烯基。
[0066] 术语“羟基”是指–OH。
[0067] “任选的”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生且所述描述包括所述事件或情况发生的状态及所述事件或情况不发生的状态。例如，“任选取代的
烷基”包括如本申请定义的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一个或多个取代基的任意基团
而言，本领域技术人员应当理解的是，所述基团没有预期引入在立体上不切实际的、在合成
上不可行的和/或内在不稳定的任意取代或取代模式。
烷基”包括如本申请定义的“烷基”和“取代的烷基”。就含有一个或多个取代基的任意基团
而言，本领域技术人员应当理解的是，所述基团没有预期引入在立体上不切实际的、在合成
上不可行的和/或内在不稳定的任意取代或取代模式。
[0068] 本申请使用的术语“取代”是指所述原子或基团上的任意一个或多个氢用从指定组中选择的基团替代，条件是不超过所述原子的正常化合价。当取代基为氧代(即＝O)时，
原子上的2个氢被代替。仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间
体时，这样的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构预示化合物足够稳定以经历
(survive)从反应混合物中分离和随后配制成具有至少一种实际用途的药物。除非另有说
明，将取代基命名到核心结构中。例如，应当理解的是，当将(环烷基)烷基列为可能的取代
基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
原子上的2个氢被代替。仅当取代基和/或变量的组合得到稳定的化合物或有用的合成中间
体时，这样的组合才是允许的。稳定的化合物或稳定的结构预示化合物足够稳定以经历
(survive)从反应混合物中分离和随后配制成具有至少一种实际用途的药物。除非另有说
明，将取代基命名到核心结构中。例如，应当理解的是，当将(环烷基)烷基列为可能的取代
基时，该取代基与核心结构的连接点在烷基部分中。
[0069] 除非另有明确定义，术语“取代的”烷基(包括但不限于C1-C4烷基)、“取代的”环烷基、“取代的”环烯基、“取代的”芳基、“取代的”杂环烷基、“取代的”杂环烯基和“取代的”杂芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基：
代基替代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基：
[0070] -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、胍上b c的一个或多个氢用C1-C4烷基替代的胍基、-NR R 、卤素、氰基、氧代(作为杂环烷基的取代
基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
[0071] 其中Ra选自C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
[0072] Rb选自H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；且
[0073] Rc选自氢和C1-C4烷基；或
[0074] Rb和Rc与和它们所连接的氮形成杂环烷基；且
[0075] 其中每个C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)
OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷
基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷
基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷
基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷
基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
[0076] 术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRd，其中每个Rd独立选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的
杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂
芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂
芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
[0077] -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基、胍上的一个或多个氢用低级烷基替代的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-
OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
[0078] 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0079] Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
[0080] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；
[0081] 其中每个任选取代的基团未被取代或独立取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷
基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(苯基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(苯基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
[0082] 除非另有明确定义，术语“取代的”烷基(包括但不限于C1-C4烷基)、“取代的”环烷基、“取代的”环烯基、“取代的”芳基、“取代的”杂环烷基、“取代的”杂环烯基和“取代的”杂芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基：
代基替代的烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂环烷基、杂环烯基和杂芳基：
[0083] -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基(-NHC(＝NH)NH2)、胍上的一个或多个氢用C1-C4烷基替代的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、氧代(作为杂环烷基的取代基)、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
[0084] 其中Ra选自C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基；
[0085] Rb选自H、C1-C6烷基、芳基和杂芳基；且
[0086] Rc选自氢和C1-C4烷基；或
[0087] Rb和Rc与和它们所连接的氮形成杂环烷基；且
[0088] 其中每个C1-C6烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基任选取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4烷基苯基、-C1-C4烷基-OH、-C1-C4烷基-O-C1-C4烷基、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基苯基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)
OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷
基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(芳基)、-SO2NH(杂芳基)、-SO2(芳基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(杂芳基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷
基)、-NHC(O)(苯基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(苯基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C4苯基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(芳基)、-SO2NH(杂芳基)、-SO2(芳基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(苯基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(杂芳基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
[0089] 术语“取代的氨基”是指基团-NHRd或-NRdRd，其中每个Rd独立选自：任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的
杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂
芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
杂环烷基、烷氧基羰基、亚磺酰基和磺酰基，其中取代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂
芳基分别是指其中一个或多个(例如最多5个且例如最多3个)氢原子被独立选自以下的取
代基替代的烷基、环烷基、芳基、杂环烷基和杂芳基：
[0090] -Ra、-ORb、-O(C1-C2烷基)O-(例如亚甲二氧基-)、-SRb、胍基、胍上的一个或多个氢用低级烷基替代的胍基、-NRbRc、卤素、氰基、硝基、-CORb、-CO2Rb、-CONRbRc、-OCORb、-
OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
OCO2Ra、-OCONRbRc、-NRcCORb、-NRcCO2Ra、-NRcCONRbRc、-CO2Rb、-CONRbRc、-NRcCORb、-SORa、-SO2Ra、-SO2NRbRc和-NRcSO2Ra，
[0091] 其中Ra选自任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；
[0092] Rb选自H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基；且
[0093] Rc选自氢和任选取代的C1-C4烷基；
[0094] 其中每个任选取代的基团未被取代或独立取代有一个或多个例如一个、两个或三个独立选自以下的取代基：C1-C4烷基、芳基、杂芳基、芳基-C1-C4烷基-、杂芳基-C1-C4烷基-、C1-C4卤代烷基-、-OC1-C4烷基、-OC1-C4亚烷基-芳基、-OC1-C4亚烷基-杂芳基、-C1-C4烷基-
OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4亚烷基芳基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4亚烷基杂芳基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(芳基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(杂芳基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C6芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳
基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(芳基)、-SO2NH(杂芳基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(杂芳基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
OH、-OC1-C4卤代烷基、卤素、-OH、-NH2、-C1-C4烷基-NH2、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4亚烷基芳基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4亚烷基杂芳基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基杂芳基)、-NH(C1-C4烷基苯基)、氰基、硝基、氧代(作为杂芳基的取代基)、-CO2H、-C(O)OC1-C4烷基、-CON(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-CONH(C1-C4烷基)、-CONH2、-NHC(O)(C1-C4烷基)、-NHC(O)(芳基)、-NHC(O)(杂芳基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(芳基)、-N(C1-C4烷基)C(O)(杂芳基)、-C(O)C1-C4烷基、-C(O)C1-C6芳基、-C(O)杂芳基、-C(O)C1-C4卤代烷基、-OC(O)C1-C4烷基、-SO2(C1-C4烷基)、-SO2(芳基)、-SO2(杂芳
基)、-SO2(C1-C4卤代烷基)、-SO2NH2、-SO2NH(C1-C4烷基)、-SO2NH(芳基)、-SO2NH(杂芳基)、-NHSO2(C1-C4烷基)、-NHSO2(芳基)、-NHSO2(杂芳基)和-NHSO2(C1-C4卤代烷基)。
[0095] 术语“取代的氨基”也指-NReRf，其中Re和Rf与它们所连接的氮一起形成任选取代的5-至7-元含氮、非芳族的杂环，其任选含有1或2个选自氮、氧和硫的额外的杂原子。
[0096] “氨基羰基”涵盖式-(C＝O)(任选取代的氨基)的基团，其中取代的氨基如本申请所述。
[0097] 本申请所述化合物包括但不限于它们的光学异构体、外消旋体和它们的其它混合物。在这些情况下，单一的对映异构体或非对映异构体即光学活性形式可通过不对称合成
或通过对外消旋体进行拆分来得到。外消旋体可例如通过常规方法(例如在拆分剂存在下
进行结晶)或色谱法(使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱)来拆分。术语“异构体”是指具
有相同分子式的不同化合物。术语“立体异构体”是指仅在原子空间排列的方式上不同的异
构体。术语“对映异构体”是指彼此是不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1
混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下，符号“(±)”可用于表示外消旋混合物。术语“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立
体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以命名为(+)或(-)，这取决于它们
旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。
或通过对外消旋体进行拆分来得到。外消旋体可例如通过常规方法(例如在拆分剂存在下
进行结晶)或色谱法(使用例如手性高压液相色谱(HPLC)柱)来拆分。术语“异构体”是指具
有相同分子式的不同化合物。术语“立体异构体”是指仅在原子空间排列的方式上不同的异
构体。术语“对映异构体”是指彼此是不可重叠的镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1
混合物是“外消旋”混合物。在适当情况下，符号“(±)”可用于表示外消旋混合物。术语“非对映异构体”是指具有至少两个不对称原子，但彼此不是镜像的立体异构体。绝对立体化学
根据Cahn-Ingold-Prelog R-S系统指定。当化合物是纯的对映异构体时，每个手性碳的立
体化学可以由R或S指定。绝对构型未知的拆分化合物可以命名为(+)或(-)，这取决于它们
旋转在钠D线波长的平面偏振光的方向(右旋或左旋)。
[0098] 当本申请所述的化合物以各种互变异构形式存在时，术语“化合物”包括该化合物的所有互变异构形式。这种化合物还包括晶体形式，包括多晶型物和包合物。类似地，术语
“盐”包括化合物的所有互变异构形式和晶体形式。术语“互变异构体”是指通过互变异构化
相互转化的结构不同的异构体。互变异构化是异构化的一种形式，并且包括质子转移
(prototropic)或质子移动(proton-shift)互变异构化，其被认为是酸碱化学的亚组。质子
转移互变异构化或质子移动互变异构化涉及伴随键级变化的质子迁移，通常是单键与相邻
双键的互换。当互变异构化是可能的(例如在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互
变异构化的实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊-2,4-二酮和
4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构
化。酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
“盐”包括化合物的所有互变异构形式和晶体形式。术语“互变异构体”是指通过互变异构化
相互转化的结构不同的异构体。互变异构化是异构化的一种形式，并且包括质子转移
(prototropic)或质子移动(proton-shift)互变异构化，其被认为是酸碱化学的亚组。质子
转移互变异构化或质子移动互变异构化涉及伴随键级变化的质子迁移，通常是单键与相邻
双键的互换。当互变异构化是可能的(例如在溶液中)时，可达到互变异构体的化学平衡。互
变异构化的实例是酮-烯醇互变异构化。酮-烯醇互变异构化的具体实例是戊-2,4-二酮和
4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的相互转化。互变异构化的另一个实例是酚-酮互变异构
化。酚-酮互变异构化的具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的相互转化。
[0099] 本申请所述化合物的药学上可接受的形式包括其药用盐及其混合物。在一些实施方案中，本申请所述的化合物是药用盐的形式。
[0100] “药用盐”包括但不限于与无机酸的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、焦磷酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、硝酸盐等；及与有机酸的盐，例如苹果酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、枸橼酸盐、乙酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、2-羟基乙基磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、卤代烷酸盐例如三氟乙酸盐以及烷酸盐例如乙酸盐、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n为0-4)盐等。类似地，药用阳离子包括但不限于钠、钾、钙、铝、锂和铵。另外，若以酸加成盐形式得到本申请所述化合物，则游离碱可通过对所述酸加成盐的溶液进
行碱化来得到。相反地，若产物为游离碱，则加成盐且特别是药用加成盐可如下得到：按照
由碱化合物制备酸加成盐的常规操作将所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸对溶
液进行处理。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药用加成盐的各种合成方法学。
行碱化来得到。相反地，若产物为游离碱，则加成盐且特别是药用加成盐可如下得到：按照
由碱化合物制备酸加成盐的常规操作将所述游离碱溶解在合适的有机溶剂中并用酸对溶
液进行处理。本领域技术人员将认识到可用于制备无毒药用加成盐的各种合成方法学。
[0101] 本申请与诊断剂诸如本申请所述的正电子发射剂标记的化合物组合使用的术语“给予”是指向靶标组织中或靶标组织上直接给予诊断剂或向患者全身给予诊断剂，由此该
诊断剂用于对所述组织或与其靶标的组织相关的病理成像。“给予”组合物可通过注射、输
注或与其他已知技术组合的方法来完成。
诊断剂用于对所述组织或与其靶标的组织相关的病理成像。“给予”组合物可通过注射、输
注或与其他已知技术组合的方法来完成。
[0102] 术语“居里(Curie)”(Ci)为放射性的测量单位。一Ci是指将以3.7×1010次衰变/秒的速率衰变的任何放射性物质的量。术语“毫居里”(mCi)是指10-3居里。应当理解的是放射
性的国际分类(SI)单位，即贝可(Becquerel)，等于一次衰变/秒。因此1贝可＝2.7×10-11居
里。
性的国际分类(SI)单位，即贝可(Becquerel)，等于一次衰变/秒。因此1贝可＝2.7×10-11居
里。
[0104] 本申请使用的化合物的术语“有效量”为经计算以实现预期效果的预定量，诸如足以能够获取个体的靶标器官的预期图像的量。在一些情况下，所述靶标器官为脑。
[0105] 本申请使用的术语“亨廷顿蛋白”或“HTT蛋白”是指由位于位置16.3的染色体4的短(p)臂上的人亨廷顿蛋白基因(HTT基因)编码的蛋白。更准确的是，编码HTT蛋白的IT15基
因位于染色体4上的碱基对3,076,407至碱基对3,245,686。
因位于染色体4上的碱基对3,076,407至碱基对3,245,686。
[0106] 本申请使用的术语“HTT蛋白聚集体”是指包含错折叠的HTT蛋白分子的不可溶纤维淀粉样蛋白。
[0108] 本申请使用的术语“β-淀粉样蛋白聚集体”是指包含错折叠的β-淀粉样蛋白分子的不可溶纤维淀粉样蛋白。
[0109] 本申请使用的术语“成像剂”是指用一种或多种发射正电子的同位素或放射性核素标记的本申请所述的化合物。正电子发射剂标记的化合物仅需要以允许使用适于特定应
用的技术检测的程度而富集有可检测的同位素。
用的技术检测的程度而富集有可检测的同位素。
[0110] 本申请使用的术语“病理过程”是指改变的内源性生物学过程，其可与蛋白、肽、RNA和其他与所述生物学过程相关的物质的异常产生和/或功能化相关。
[0111] 本申请使用的术语“PET成像”是指使用正电子发射剂标记的化合物以产生人或动物体的内部结构的图像。
[0112] 术语“药物组合物”是指包含至少一种本申请所述的成像剂的组合物，由此该组合物适于针对哺乳动物(例如但不限于人)中特定的有效结果进行研究。本领域技术人员将根
据其需求理解并认识到适于确定组合物是否具有预期有效结果的技术。
据其需求理解并认识到适于确定组合物是否具有预期有效结果的技术。
[0113] 本申请使用的术语“发射正电子的放射性核素”是指显示出特定类型的放射性衰变，即称为β+衰变的放射性同位素，其中在放射性核素核内的质子转化为中子并同时释放
正电子和电子中微子(νe)。发射正电子的放射性核素的一些实例包括15O、13N、11C、18F、76Br和124I。这些放射性核素分别具有约2、10、20、110分钟、16小时和4.2天的半衰期。
正电子和电子中微子(νe)。发射正电子的放射性核素的一些实例包括15O、13N、11C、18F、76Br和124I。这些放射性核素分别具有约2、10、20、110分钟、16小时和4.2天的半衰期。
[0114] 本申请使用的术语“断层扫描成像”是指通过分段(section)成像的过程。该图像可单个观察，作为一系列二维切片或一起观察，作为计算机产生的三维图像观察。
[0115] 本申请提供了一种成像剂，其包含式I化合物：
[0116]
[0117] 或其药用盐，其中
[0118] m为0或1或2；
[0119] n为1或2；
[0120] J为C(＝O)或-CH2-；
[0121] X为S或N；
[0122] Y为CH或N；
[0123] Z为CH或N；
[0124] W为N或S；
[0125] 每次出现时，R1独立地选自卤素、低级烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、环烷氧基或低级烷基，其中所述低级烷氧基、环烷氧基、低级烷基、芳基或杂芳基各自任选取代有一个、两
个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至三个低级
烷氧基的杂芳基；
个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至三个低级
烷氧基的杂芳基；
[0126] R2为氢或低级烷基；且
[0127] R3为烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基或卤素的低级烷
氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氧代、氰基或-C(O)-NR4R5，或
氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氧代、氰基或-C(O)-NR4R5，或
[0128] R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR4R5；
[0129] t为0、1或2；
[0130] 每个R4独立地选自氢或低级烷基；
[0131] 每个R5独立地选自氢或低级烷基；或
[0132] R4和R5与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR6R7；
[0133] 每个R6独立为氢或低级烷基；且
[0134] 每个R7独立为氢或低级烷基；
[0135] 其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0136] 一些实施方案提供了一种成像剂，其包含式I(a)化合物：
[0137]
[0138] 或其药用盐，其中
[0139] m为0或1或2；
[0140] n为1或2；
[0141] X为S或N；
[0142] Y为CH或N；
[0143] Z为CH或N；
[0144] W为N或S；
[0145] 每次出现时，R1独立地选自卤素、低级烷氧基、羟基、芳基、杂芳基、环烷氧基或低级烷基，其中所述低级烷氧基、环烷氧基、低级烷基、芳基或杂芳基各自任选取代有一个、两
个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至三个低级
烷氧基的杂芳基；
个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至三个低级
烷氧基的杂芳基；
[0146] R2为氢或低级烷基；且
[0147] R3为烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烯基、杂芳基或杂芳烷基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基或卤素的低级烷
氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氧代、氰基或-C(O)-NR4R5，或
氧基、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氧代、氰基或-C(O)-NR4R5，或
[0148] R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR4R5；
[0149] t为0、1或2；
[0150] 每个R4独立地选自氢或低级烷基；
[0151] 每个R5独立地选自氢或低级烷基；或
[0152] R4和R5与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素或-C(O)-NR6R7；
[0153] 每个R6独立为氢或低级烷基；且
[0154] 每个R7独立为氢或低级烷基；
[0155] 其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0156] 本申请提供了一种成像剂，其包含式I(b)化合物：
[0157]
[0158] 或其药用盐，其中
[0159] m为0或1或2；
[0160] n为1或2；
[0161] X为S或N；
[0162] Y为CH或N；
[0163] Z为CH或N；
[0164] 每次出现时，R1独立地选自低级烷氧基、氢和低级烷基；
[0165] R2选自氢和低级烷基；且
[0166] R3选自芳基、芳烷基、杂环烷基、杂芳基和杂芳烷基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素和-C(O)-NR4R5，或
[0167] R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素和-C(O)-NR4R5；
[0168] R4选自氢和低级烷基；
[0169] R5选自氢和低级烷基；或
[0170] R4和R5与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素和-C(O)-NR6R7，
[0171] R6选自氢和低级烷基；且
[0172] R7选自氢和低级烷基；
[0173] 其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0174] 在一些实施方案中，X为S。在一些实施方案中，X为N。
[0175] 在一些实施方案中，Y为CH。在一些实施方案中，Y为N。
[0176] 在一些实施方案中，Z为CH。在一些实施方案中，Z为N。
[0177] 在一些实施方案中，W为N。在一些实施方案中，W为S。
[0178] 在一些实施方案中，m为0。在一些实施方案中，m为1。在一些实施方案中，m为2。
[0179] 在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。
[0180] 在一些实施方案中，t为0。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，t为2。
[0181] 在一些实施方案中，每次出现时，R1独立地选自卤素、低级烷氧基、羟基、芳基、杂芳基或低级烷基，其中所述低级烷氧基、低级烷基、芳基或杂芳基各自任选取代有一至两个
独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至两个低级烷氧基的
杂芳基。
独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有一至两个低级烷氧基的
杂芳基。
[0182] 在一些实施方案中，每次出现时，R1独立选自低级烷氧基、芳基、杂芳基或低级烷基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：低级烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有烷氧基的杂芳基。
[0183] 在一些实施方案中，每次出现时，R1独立选自卤素、低级烷氧基、羟基或低级烷基，其中所述低级烷氧基或低级烷基各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：
烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有烷氧基的杂芳基。
烷氧基、烯基、-NR4R5、卤素或任选取代有烷氧基的杂芳基。
[0184] 在一些实施方案中，每次出现时，R1独立选自羟基、低级烷氧基或低级烷基，其中所述低级烷氧基或低级烷基各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：烷氧
基、烯基、-NR4R5或卤素。
基、烯基、-NR4R5或卤素。
[0185] 在一些实施方案中，每次出现时，R1独立选自低级烷氧基，其任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：烯基、卤素或任选取代有烷氧基的杂芳基。
[0186] 在一些实施方案中，每次出现时，R1独立选自甲氧基或羟基。
[0187] 在一些实施方案中，m为1且R1为甲氧基。
[0188] 在一些实施方案中，每次出现时，R1独立选自溴、甲氧基、2-氟乙氧基、丙-2-烯-1-基氧基、(二甲基氨基)甲基、苯基、5-甲氧基吡啶-3-基、(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基或羟
基。
基。
[0189] 在一些实施方案中，R2为氢。在一些实施方案中，R2为甲基。
[0190] 在一些实施方案中，R3为烷基、芳基、杂环烷基、杂环烯基或杂芳基、杂芳烷基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基或卤
素的低级烷氧基、卤素、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
素的低级烷氧基、卤素、任选取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
[0191] 在一些实施方案中，R3为杂环烷基、杂环烯基或杂芳基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基的低级烷氧基、卤素、任选
取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH-2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
取代有卤素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH-2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
[0192] 在一些实施方案中，R3为杂环烷基或杂芳基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基的低级烷氧基、卤素、任选取代有卤素
的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
[0193] 在一些实施方案中，R3为吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、1-苯并呋喃-5-基、1H-吡唑-4-基或6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基，其各自任选取代有一个、两个或三个独立选自以下的
基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素和-C(O)-NR4R5。
基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基、卤素和-C(O)-NR4R5。
[0194] 在一些实施方案中，R3为吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、1-苯并呋喃-5-基、1H-吡唑-4-基、6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、嘧啶-5-基、乙基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、吡啶-2-
基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基或苯基，其各自任选取代有一个、两
个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代有卤
素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基或苯基，其各自任选取代有一个、两
个或三个独立选自以下的基团：羟基、任选取代有低级烷氧基的低级烷氧基、任选取代有卤
素的低级烷基、卤素、杂芳基、-(CH2)tNR4R5、氰基或-C(O)-NR4R5。
[0195] 在一些实施方案中，R3为吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、1-苯并
呋喃-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
呋喃-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
[0196] 在一些实施方案中，R3为吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、1-苯并
呋喃-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-5-
基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、2-(二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基、5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、6-氧代-1,6-二氢
哒嗪-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、5,6-二甲氧基吡啶-3-基、3-氰基吡啶-4-基、3-氰基-2-甲
氧基吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、3-吡啶基-1-氧化物、1-甲基-
2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基、3-[(甲基氨基)甲基]苯基、5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基、
6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基、(吡啶-3-基)甲基、2,6-二甲氧基吡啶-3-基、6-氟-5-甲氧
基吡啶-3-基、5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、1-(2-氟乙基)-6-氧
代-1,6-二氢哒嗪-3-基或2-甲氧基嘧啶-5-基。
呋喃-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-5-
基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、2-(二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基、5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、6-氧代-1,6-二氢
哒嗪-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、5,6-二甲氧基吡啶-3-基、3-氰基吡啶-4-基、3-氰基-2-甲
氧基吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、3-吡啶基-1-氧化物、1-甲基-
2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基、3-[(甲基氨基)甲基]苯基、5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基、
6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基、(吡啶-3-基)甲基、2,6-二甲氧基吡啶-3-基、6-氟-5-甲氧
基吡啶-3-基、5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、1-(2-氟乙基)-6-氧
代-1,6-二氢哒嗪-3-基或2-甲氧基嘧啶-5-基。
[0197] 在一些实施方案中，R3为吡啶-3-基、5-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-氟吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、吡啶-3-基甲基、1-苯并
呋喃-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-5-
基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、2-(二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基、5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、6-氧代-1,6-二氢
哒嗪-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、5,6-二甲氧基吡啶-3-基、3-氰基吡啶-4-基、3-氰基-2-甲
氧基吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、3-吡啶基-1-氧化物、1-甲基-
2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基、3-[(甲基氨基)甲基]苯基、5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基或
6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基。
呋喃-5-基、1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基、1-甲基-1H-吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-5-
基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基、2-(二甲基氨基)乙基、2-甲氧基乙基、6-氧代-1,6-二氢
吡啶-3-基、5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基、6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基、6-氧代-1,6-二氢
哒嗪-3-基、2-甲氧基吡啶-4-基、5,6-二甲氧基吡啶-3-基、3-氰基吡啶-4-基、3-氰基-2-甲
氧基吡啶-4-基、5-甲氧基吡啶-2-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、3-吡啶基-1-氧化物、1-甲基-
2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基、3-[(甲基氨基)甲基]苯基、5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基或
6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基。
[0198] 在一些实施方案中，R2和R3与它们所连接的氮一起形成杂环烷基环，所述杂环烷基环为2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-基、二氢吲哚-1-基、4,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡
唑-5(1H)-基或4,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基，其各自任选取代有一个、两个或三
个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基和卤素。
唑-5(1H)-基或4,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基，其各自任选取代有一个、两个或三
个独立选自以下的基团：羟基、低级烷氧基、低级烷基和卤素。
[0199] 在一些实施方案中，每个R4独立地选自氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，每个R4独立地选自氢或甲基。
[0200] 在一些实施方案中，每个R5独立地选自氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，每个R5独立地选自氢或甲基。
[0201] 在一些实施方案中，每个R6独立地选自氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，每个R6独立地选自氢或甲基。
[0202] 在一些实施方案中，每个R7独立地选自氢或C1-3烷基。在一些实施方案中，每个R7独立地选自氢或甲基。
[0203] 本申请还提供了一种成像剂，其包含式II(a)化合物或其药用盐：
[0204]
[0205] 其中R1、R2、R3、m、n和X如针对式I化合物所述并且其中所述式II(a)化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0206] 本申请还提供了一种成像剂，其包含式II(b)化合物或其药用盐：
[0207]
[0208] 其中R1、R2、R3、m、n和X如针对式I化合物所述并且其中所述式II(b)化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0209] 本申请还提供了一种成像剂，其包含选自以下的化合物：
[0210] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0211] 10-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0212] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0213] 10-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0214] N-(1-苯并呋喃-5-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0215] 10-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0216] N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0217] N-(6-氟吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0218] 10-羟基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0219] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0220] 10-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0221] N-(6-氟吡啶-3-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0222] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0223] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0224] 10-甲氧基-N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0225] 10-甲氧基-4-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
[0226] 10-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0227] 10-甲氧基-4-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；和
[0228] 10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环2 6
[6.4.0.0 ,]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺，
[6.4.0.0 ,]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺，
[0229] 或其药用盐，其中所述式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0230] 本申请还提供了一种成像剂，其包括选自以下的化合物：
[0231] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0232] 10-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0233] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0234] 10-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0235] N-(1-苯并呋喃-5-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0236] 10-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0237] N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0238] N-(6-氟吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0239] 10-羟基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0240] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0241] 10-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0242] N-(6-氟吡啶-3-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0243] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0244] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0245] 10-甲氧基-N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0246] 10-甲氧基-4-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环2,6
[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
[0247] 10-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0248] 10-甲氧基-4-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-7-硫杂-2,5-2,6
二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
二氮杂三环[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
[0249] 10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0250] 10-甲氧基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0251] N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0252] 10-甲氧基-N-(嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0253] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0254] 10-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0255] 10-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0256] 10-甲氧基-N-[5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0257] 10-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0258] 5-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0259] N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0260] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0261] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0262] N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0263] N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0264] N-(3-氰基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0265] N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0266] N-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0267] 5-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0268] 5-甲氧基-11-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯；
[0269] 4-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0270] 5-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0271] N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0272] N-(3-氰基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0273] N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0274] N-(3-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0275] 5-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0276] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0277] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0278] 10-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0279] 10-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0280] 3-{10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-酰氨基}吡啶-1-鎓-1-醇盐；
[0281] 10-(2-氟乙氧基)-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0282] N-({10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}甲基)吡啶-3-胺；
[0283] 10-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0284] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0285] 11-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0286] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0287] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0288] 10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0289] 10-甲氧基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,6,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0290] N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0291] 11-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0292] 11-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0293] 10-甲氧基-N-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0294] 10-[(二甲基氨基)甲基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0295] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-10-苯基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0296] N,5-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0297] N,4-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0298] N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺和
[0299] N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；或
[0300] 或其药用盐，其中所述化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0301] 本申请还提供了一种成像剂，其包含选自以下的化合物：
[0302] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0303] 10-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0304] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基甲基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0305] 10-甲氧基-N-甲基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0306] N-(1-苯并呋喃-5-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0307] 10-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0308] N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0309] N-(6-氟吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0310] 10-羟基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0311] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0312] 10-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0313] N-(6-氟吡啶-3-基)-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0314] 10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0315] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0316] 10-甲氧基-N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0317] 10-甲氧基-4-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
[0318] 10-甲氧基-N-(6-甲基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0319] 10-甲氧基-4-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯；
[0320] 10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0321] 10-甲氧基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0322] N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0323] 10-甲氧基-N-(嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0324] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0325] 10-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0326] 10-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0327] 10-甲氧基-N-[5-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0328] 10-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0329] 5-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0330] N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0331] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0332] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0333] N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0334] N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0335] N-(3-氰基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0336] N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0337] N-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0338] 5-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0339] 5-甲氧基-11-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-1,8,10-三氮2,7
杂三环[7.4.0.0 ]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯；
杂三环[7.4.0.0 ]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯；
[0340] 4-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0341] 5-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0342] N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0343] N-(3-氰基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0344] N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0345] N-(3-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0346] 5-甲氧基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0347] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0348] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0349] 10-甲氧基-N-(吡啶-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0350] 10-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0351] 3-{10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-酰氨基}吡啶-1-鎓-1-醇盐；
[0352] 10-(2-氟乙氧基)-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0353] N-({10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-基}甲基)吡啶-3-胺；
[0354] 10-[(5-甲氧基吡啶-2-基)甲氧基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0355] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0356] 11-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0357] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0358] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0359] 10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0360] 10-甲氧基-N-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,6,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0361] N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0362] 11-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0363] 11-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0364] 10-甲氧基-N-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0365] 10-[(二甲基氨基)甲基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0366] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-10-苯基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0367] N,5-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0368] N,4-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0369] N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0370] N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0371] N-(2-甲基嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0372] N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0373] N-[2-(二甲基氨基)乙基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0374] N-(2-甲氧基乙基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0375] N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0376] N-{[3,3'-联吡啶]-6-基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0377] N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0378] N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0379] 5-甲氧基-N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0380] 5-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0381] 5-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0382] 5-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0383] N-(3-氰基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0384] 5-甲氧基-N-(2-甲氧基吡啶-4-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0385] N-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0386] 11-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯；
[0387] N-[6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0388] 5-甲氧基-N-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0389] N-(3-氰基-2-甲氧基吡啶-4-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0390] 10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0391] N-(吡啶-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0392] N-(吡嗪-2-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0393] 3-{7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-酰氨基}吡啶-1-鎓-1-醇盐；
[0394] 5-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0395] N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0396] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0397] N-(2-甲基嘧啶-5-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,6,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0398] 5-甲氧基-N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0399] N-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0400] 5-甲氧基-N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0401] N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0402] N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0403] N-[(吡啶-3-基)甲基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0404] N-甲基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0405] N-(1-苯并呋喃-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0406] N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0407] N-(6-氟吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0408] N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0409] 4-{1H,2H,3H-吡咯并[2,3-c]吡啶-1-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯；
[0410] 4-{1-甲基-1H,4H,5H,6H-吡咯并[3,4-c]吡唑-5-羰基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯；
[0411] N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺；
[0412] 5-甲氧基-N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0413] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0414] N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0415] N-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0416] N-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0417] N-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0418] N-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0419] N-[6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0420] N-[5-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0421] N-[1-(2-氟乙基)-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺；
[0422] N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；和
[0423] 10-甲氧基-N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺；
[0424] 或其药用盐，其中所述化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。
[0425] 本申请还提供了未用一种或多种发射正电子的放射性核素标记的式I化合物或其药用盐。
[0426] 式I化合物或其药用盐用一种或多种发射正电子的放射性核素标记。可掺入本申11 13 15 18 52
请所述的化合物的合适的发射正电子的放射性核素包括但不限于 C、N、O、F、Fe、
62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O、18F、76Br和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O和18F。
请所述的化合物的合适的发射正电子的放射性核素包括但不限于 C、N、O、F、Fe、
62Cu、64Cu、68Ga、74As、82Rb、89Zr、122I和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O、18F、76Br和124I。在一些实施方案中，所述一种或多种发射正电子的放射性核素选自11C、13N、15O和18F。
[0427] 非金属放射性核素可通过本领域公知的反应共价连接至本申请所述的化合物。当所述放射性核素为金属正电子发射剂时，应当理解的是标记可能需要使用螯合剂。所述螯
合剂是本领域公知的。
合剂是本领域公知的。
[0428] PET成像剂可用正电子发射剂11C或18F标记。用于引入11C的方法包括但不限于使用[11C]碘甲烷或[11C]三氟甲磺酸甲酯的烷基化，例如在以下实施例所述。碳-11具有约20分
钟的半衰期，因此11C需要在现场回旋加速器中产生，且通常作为[11C]二氧化碳产生。所述
[11C]二氧化碳转化为适于放射合成的化学物种(通常为[11C]碘甲烷等)，且在已经确定适
当的放射化学纯度和比放射性之后，放射药物的合成在PET成像研究中现场完成并使用。引
入18F的典型方法可包括但不限于用[18F]四丁基氟化铵或[18F]氟化钾kryptofix-[2.2.2]
置换卤素、甲苯磺酸酯或其他离去基团。氟-18具有约110分钟的半衰期，因此[18F]放射药物
的合成不必需要在回旋加速器位点或接近PET成像研究中心来发生。用于引入这些正电子
发射剂的一般方法描述于文献(Miller et al.,Angewandte Chemie International
Edition,47(2008),8998-9033)中。因此，本申请所述的化合物的未标记类似物可以如下文
合成实施例中所述合成，并根据以下实施例和/或本领域已知的方法用发射正电子的放射
性核素标记。
钟的半衰期，因此11C需要在现场回旋加速器中产生，且通常作为[11C]二氧化碳产生。所述
[11C]二氧化碳转化为适于放射合成的化学物种(通常为[11C]碘甲烷等)，且在已经确定适
当的放射化学纯度和比放射性之后，放射药物的合成在PET成像研究中现场完成并使用。引
入18F的典型方法可包括但不限于用[18F]四丁基氟化铵或[18F]氟化钾kryptofix-[2.2.2]
置换卤素、甲苯磺酸酯或其他离去基团。氟-18具有约110分钟的半衰期，因此[18F]放射药物
的合成不必需要在回旋加速器位点或接近PET成像研究中心来发生。用于引入这些正电子
发射剂的一般方法描述于文献(Miller et al.,Angewandte Chemie International
Edition,47(2008),8998-9033)中。因此，本申请所述的化合物的未标记类似物可以如下文
合成实施例中所述合成，并根据以下实施例和/或本领域已知的方法用发射正电子的放射
性核素标记。
[0429] 本申请提供了在个体中产生诊断图像的方法，包括向个体给予有效量的本申请所述的成像剂，且产生所述个体的至少部分的图像。
[0431] 在一些实施方案中，产生所述个体的至少部分的图像包括产生图像以在所述个体中检测存在或不存在突变亨廷顿蛋白(mHTT蛋白)或其聚集体；且检测存在或不存在病理过
程。
程。
[0432] 本申请还提供了在生物样品中产生诊断图像的方法，包括使所述生物样品与有效量的本申请所述的成像剂接触，并产生与所述生物样品相关的用正电子发射剂标记的化合
物的图像。在该方法中，所述接触和产生均可在体外进行，或者所述接触在体内进行且所述
产生在体外进行。
物的图像。在该方法中，所述接触和产生均可在体外进行，或者所述接触在体内进行且所述
产生在体外进行。
[0433] 本申请还提供了使用成像剂以在患者中监测疾病进程的诊断方法，其通过定量靶标聚集体在所述患者中的水平的变化。
[0434] 本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与亨廷顿蛋白(HTT蛋白)相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合
物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理
过程。
物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在HTT蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理
过程。
[0435] 本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与突变亨廷顿蛋白(mHTT蛋白)相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记
的化合物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在mHTT蛋白或其聚集体；且检测存在
或不存在病理过程。
的化合物；产生图像以在所述个体中检测存在或不存在mHTT蛋白或其聚集体；且检测存在
或不存在病理过程。
[0436] 在一些实施方案中，所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或肌肉中。在一些实施方案中，所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑中。在一些实
施方案中，所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马或脑
干中。
施方案中，所述HTT蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马或脑
干中。
[0437] 在一些实施方案中，所述mHTT蛋白或其聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或肌肉中。在一些实施方案中，所述mHTT蛋白或其聚集体存在于所述个体的脑中。在一些实施方
案中，所述mHTT蛋白或其聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马或脑干中。
案中，所述mHTT蛋白或其聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、皮质、海马或脑干中。
[0439] 在一些实施方案中，所述病理过程为亨廷顿病(HD)。
[0440] 在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效量包括约10mCi。
[0441] 在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方案中，产
生图像包括PET成像。
生图像包括PET成像。
[0442] 本申请还提供了用于在个体中检测存在或不存在与β-淀粉样蛋白相关的神经变性病理过程的方法，包括：给予有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物；产生
图像以在所述个体中检测存在或不存在β-淀粉样蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理过
程。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或
肌肉中。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、
皮质、海马或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为阿尔兹海默病(AD)。在一些实施
方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效
量包括约10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连
同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方
案中，产生图像包括PET成像。
图像以在所述个体中检测存在或不存在β-淀粉样蛋白聚集体；且检测存在或不存在病理过
程。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白单体或聚集体存在于所述个体的脑、肝、心脏或
肌肉中。在一些实施方案中，所述β-淀粉样蛋白聚集体存在于所述个体的脑的基底神经节、
皮质、海马或脑干中。在一些实施方案中，所述病理过程为阿尔兹海默病(AD)。在一些实施
方案中，所述成像剂的有效量包括约0.1至约20mCi。在一些实施方案中，所述成像剂的有效
量包括约10mCi。在一些实施方案中，产生图像包括正电子发射断层扫描(PET)成像、PET连
同计算机断层扫描成像(PET/CT)、PET连同磁共振成像(PET/MRI)或其组合。在一些实施方
案中，产生图像包括PET成像。
[0443] 本申请提供了具有合适的HTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体结合动力学的化合物，其作为用于HTT或蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体的有效成像剂起作用。对于本发
明化合物作为用于HTT蛋白聚集体的有效成像剂起作用的要求为：1)对于HTT蛋白聚集体的
高亲和性；2)对于附近结构的低亲和性；3)与HTT蛋白聚集体的缓慢解离动力学，其可方便
地表示为如在以下等式中定义的解离速率常数kdiss，其中A和B是指HTT或mHTT蛋白聚集体
和成像剂，且kassn为缔合速率常数。
明化合物作为用于HTT蛋白聚集体的有效成像剂起作用的要求为：1)对于HTT蛋白聚集体的
高亲和性；2)对于附近结构的低亲和性；3)与HTT蛋白聚集体的缓慢解离动力学，其可方便
地表示为如在以下等式中定义的解离速率常数kdiss，其中A和B是指HTT或mHTT蛋白聚集体
和成像剂，且kassn为缔合速率常数。
[0444] d[AB]/dt＝kassn[A][B]-kdiss[AB]
[0445] 本申请提供了具有合适的mHTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体结合动力学的化合物，其作为用于mHTT蛋白聚集体或β-淀粉样蛋白聚集体的有效成像剂起作用。对于本
发明化合物作为用于mHTT蛋白聚集体的有效成像剂起作用的要求为：1)对于mHTT蛋白聚集
体的高亲和性；2)对于附近结构的低亲和性；3)与mHTT蛋白聚集体的缓慢解离动力学，其可
方便地表示为如在以下等式中定义的解离速率常数kdiss，其中A和B是指mHTT蛋白聚集体和
成像剂，且kassn为缔合速率常数。
发明化合物作为用于mHTT蛋白聚集体的有效成像剂起作用的要求为：1)对于mHTT蛋白聚集
体的高亲和性；2)对于附近结构的低亲和性；3)与mHTT蛋白聚集体的缓慢解离动力学，其可
方便地表示为如在以下等式中定义的解离速率常数kdiss，其中A和B是指mHTT蛋白聚集体和
成像剂，且kassn为缔合速率常数。
[0446] d[AB]/dt＝kassn[A][B]-kdiss[AB]
[0447] 脑中最受HD影响且因此最可能含有HTT蛋白异常(即mHTT蛋白)的部分为位于脑基底的一组神经细胞，其统称为基底神经节。所述基底神经节组织身体的肌肉驱动的移动或
“运动性移动”。所述基底神经节的主要成分为尾状核和壳核(一起称为纹状体)和苍白球
(外部和内部区域)。黑质和丘脑下核也通常被包括作为所述基底神经节的一部分。
“运动性移动”。所述基底神经节的主要成分为尾状核和壳核(一起称为纹状体)和苍白球
(外部和内部区域)。黑质和丘脑下核也通常被包括作为所述基底神经节的一部分。
[0448] 术语基底神经节是指主要负责运动控制以及发挥其他作用诸如运动学习、执行功能和行为以及情感的一组皮质下核。对基底神经节网状结构的破坏构成了若干移动障碍的
基础。基底神经节的正常功能需要对神经元兴奋性在每个核内的微调以确定在任何给定的
瞬间对移动的促进或抑制的精确程度。这通过所述纹状体的复杂组织来介导，其中中等多
刺神经元的兴奋性通过若干突触前和突触后机制以及神经元间活性来控制，且通过若干反
复或内部基底神经节回路来固定。基底神经节的运动回路具有两个进入点，即纹状体和丘
脑底核，以及一个出口，即苍白球内侧(globus pallidus pars interna)，其经运动丘脑与
皮质连接。
基础。基底神经节的正常功能需要对神经元兴奋性在每个核内的微调以确定在任何给定的
瞬间对移动的促进或抑制的精确程度。这通过所述纹状体的复杂组织来介导，其中中等多
刺神经元的兴奋性通过若干突触前和突触后机制以及神经元间活性来控制，且通过若干反
复或内部基底神经节回路来固定。基底神经节的运动回路具有两个进入点，即纹状体和丘
脑底核，以及一个出口，即苍白球内侧(globus pallidus pars interna)，其经运动丘脑与
皮质连接。
[0449] 本申请提供了用于对个体的脑的一部分成像的方法，包括向所述个体给予本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物，例如给予至所述个体的血管系统，其由此处通过血
脑屏障，然后产生其中分布有所述化合物的所述个体的脑的至少部分的图像。
脑屏障，然后产生其中分布有所述化合物的所述个体的脑的至少部分的图像。
[0450] 本申请还提供了药物组合物，其包含有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物或其盐，以及一种或多种药用辅料、赋形剂或稀释剂。
[0451] 本申请还提供了药物组合物，其包含有效量的本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物或其药用盐，以及一种或多种药用辅料、赋形剂或稀释剂。
[0452] 成像剂或其药物组合物可通过任何合适途径对需要治疗的患者给予。给予途径可包括例如肠胃外给予(包括皮下、肌内、静脉内，通过例如滴片(drip patch)给予)。其他合
适的给予途径包括(但不限于)口服、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、输注、经阴道、
皮内、腹膜内、颅内、鞘内和硬膜外给予，或经口或鼻部吸入给予，其借助于例如喷雾器或吸
入器，或通过植入给予。
适的给予途径包括(但不限于)口服、经直肠、经鼻、局部(包括口腔和舌下)、输注、经阴道、
皮内、腹膜内、颅内、鞘内和硬膜外给予，或经口或鼻部吸入给予，其借助于例如喷雾器或吸
入器，或通过植入给予。
[0453] 成像剂或其药物组合物也可经置于某些组织包括血液中的微球、脂质体、其他微粒递送系统或持续释放制剂给予。持续释放载体的合适实例包括半渗透的聚合物基质，其
为共享物品(shared article)的形式，例如栓剂或微囊。如上提及的技术和规程以及可根
据本发明使用的其他技术和规程的实例可在Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th edition,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams&Wilkins；20th edition(Dec.15,
2000)ISBN 0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems；Ansel,N.C.et al.7th Edition ISBN 0-683305-72-7中找到，将其全部公开内容
通过引用的方式并入本申请。
为共享物品(shared article)的形式，例如栓剂或微囊。如上提及的技术和规程以及可根
据本发明使用的其他技术和规程的实例可在Remington's Pharmaceutical Sciences,
18th edition,Gennaro,A.R.,Lippincott Williams&Wilkins；20th edition(Dec.15,
2000)ISBN 0-912734-04-3和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems；Ansel,N.C.et al.7th Edition ISBN 0-683305-72-7中找到，将其全部公开内容
通过引用的方式并入本申请。
[0454] 本申请还提供了本申请所述的用正电子发射剂标记的化合物在制备成像剂中的用途，所述成像剂用于诊断个体的方法。
[0455] 本申请提供了产生诊断图像的方法，包括质子发射断层扫描(PET)。PET涉及向个体给予发射正电子的放射性核素示踪剂。一旦所述示踪剂已经有足够时间来与感兴趣的靶
标缔合，将所述个体置于包括闪烁探测器环路的扫描装置内。所发射的正电子通过所述个
体的组织达一段短的(同位素依赖性的)距离，直到其与电子相互作用。该相互作用湮没了
所述电子和正电子两者，由此产生了以大致相反的方向移动的光子对。当它们到达所述扫
描装置中的闪烁探测器时检测到以上现象。忽略未成对的光子。
标缔合，将所述个体置于包括闪烁探测器环路的扫描装置内。所发射的正电子通过所述个
体的组织达一段短的(同位素依赖性的)距离，直到其与电子相互作用。该相互作用湮没了
所述电子和正电子两者，由此产生了以大致相反的方向移动的光子对。当它们到达所述扫
描装置中的闪烁探测器时检测到以上现象。忽略未成对的光子。
[0456] 本申请还提供了产生诊断图像的方法，包括PET连同计算机断层扫描成像(PET/CT)或PET连同磁共振成像(PET/MRI)。计算机断层扫描使用X射线来显示脑结构，而磁共振
成像使用磁场和无线电波。
成像使用磁场和无线电波。
[0457] 基于(特别是)对本公开的浏览，所披露的成像剂和方法的其他用途将对于本领域技术人员变得显而易见。
[0458] 如将所认识到的，本申请所述的方法的步骤不需要以任何特定的次数或任何特定的顺序来进行。基于对以下实施例进行研究后，本公开的其他目标、优势和新颖特征将对于
本领域技术人员变得显而易见，所述实施例意在示例说明而不意在限制。
本领域技术人员变得显而易见，所述实施例意在示例说明而不意在限制。
[0459] 实施例
[0460] 一般实验详细内容
[0461] 未经进一步纯化即使用可商购得到的试剂和溶剂(HPLC级别)。1H NMR谱记录于Bruker DRX 500MHz光谱仪、Bruker AVANCE 500MHz光谱仪、Bruker AVANCE 300MHz光谱仪
或Bruker DPX 250MHz光谱仪(在氘代溶剂中)上。化学位移(δ)以百万分率计。SCX色谱使用
Biotage Isolute Flash SCX-2(在甲醇中加载样品，并用甲醇、然后5％氨水/甲醇洗脱)进
行。
或Bruker DPX 250MHz光谱仪(在氘代溶剂中)上。化学位移(δ)以百万分率计。SCX色谱使用
Biotage Isolute Flash SCX-2(在甲醇中加载样品，并用甲醇、然后5％氨水/甲醇洗脱)进
行。
[0462] 分析性HPLC-MS(METCR1600)在Hewlett Packard HPLC系统上进行，其使用反相Phenomenex Gemini C18柱(2μm,2.0X 100mm)，梯度为历时5.9分钟的5-100％B(A＝缓冲至
pH10的2mM碳酸氢铵水溶液,B＝乙腈)，注射体积为3μL，流速＝0.5mL/分钟。UV光谱在215nm
记录，其使用Waters光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用Waters ZQ。使用OpenLynx软件整合并报道数据。
pH10的2mM碳酸氢铵水溶液,B＝乙腈)，注射体积为3μL，流速＝0.5mL/分钟。UV光谱在215nm
记录，其使用Waters光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用Waters ZQ。使用OpenLynx软件整合并报道数据。
[0463] 分析性HPLC-MS(METCR1673)在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行，其使用反相Supelco Ascentis Express(2.7μm,2.1X 30mm)，梯度为历时1.6分钟的5-100％B(A＝水/
0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝1.0mL/分钟。UV光谱在215nm记
录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 100至1000的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并
报道数据。
0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝1.0mL/分钟。UV光谱在215nm记
录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 100至1000的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并
报道数据。
[0464] 可替换地，(METCR1416)分析性HPLC-MS在Shimadzu LCMS-2010EV系统上进行，其使用反相水Atlantis dC18柱(3μm,2.1X 100mm)，梯度为历时7分钟的5-100％B(A＝水/
0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm记
录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并
报道数据。
0.1％甲酸,B＝乙腈/0.1％甲酸)，注射体积为3μL，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm记
录，其使用SPD-M20A光电二极管阵列检测器。质谱在m/z 150至850的范围以2次扫描/秒的
采样速率获得，其使用LCMS2010EV。使用Shimadzu LCMS-Solutions和PsiPort软件整合并
报道数据。
[0465] 可替换地，(MET-uHPLC-AB-101)分析性HPLC-MS在具有Waters PDA和ELS检测器的Waters Acquity UPLC系统上进行，其使用Phenomenex Kinetex-XB C-18柱(1.7μM,2.1mm
X 100mm，柱温为40℃，梯度为历时5.3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸；B＝乙腈/0.1％
甲酸)，然后历时0.5分钟的100％B，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用Waters
Acquity光电二极管阵列。质谱在m/z 150至850的范围以5次扫描/秒的采样速率获得，其使
用Waters SQD。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合并报道数据。
X 100mm，柱温为40℃，梯度为历时5.3分钟的5-100％B(A＝水/0.1％甲酸；B＝乙腈/0.1％
甲酸)，然后历时0.5分钟的100％B，流速＝0.6mL/分钟。UV光谱在215nm记录，其使用Waters
Acquity光电二极管阵列。质谱在m/z 150至850的范围以5次扫描/秒的采样速率获得，其使
用Waters SQD。使用Waters MassLynx和OpenLynx软件整合并报道数据。
[0466] 所有实施例化合物均展现出LC纯度>95％，除非另外说明。
[0467] 方法1
[0468] 方法1的方案
[0469]
[0471] 将6-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-胺(5g,27.74mmol)溶于二甲氧基乙烷(60mL)。加入3-溴-2-氧代丙酸乙酯(3.5mL,27.74mmol)并将所得混合物加热至回流18小时。将混合物冷
却至室温并静置48小时。将混合物滤过并将固体用叔丁基甲基醚(2x 10mL)洗涤，然后抽吸
干燥。将固体悬浮于水中并用氢氧化铵溶液将混合物调节至pH 9。将混合物滤过并将固体
用叔丁基甲基醚(100mL)洗涤，然后抽吸干燥得到棕褐色粉末(4.8g)。1.45g经柱色谱(硅
胶，12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物122mg(2％收率)，其为黄色粉末。1H NMR
(500MHz,DMSO)8.96(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝
8.9,2.5Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.8min,m/z(ES+)(M+H)+277。
却至室温并静置48小时。将混合物滤过并将固体用叔丁基甲基醚(2x 10mL)洗涤，然后抽吸
干燥。将固体悬浮于水中并用氢氧化铵溶液将混合物调节至pH 9。将混合物滤过并将固体
用叔丁基甲基醚(100mL)洗涤，然后抽吸干燥得到棕褐色粉末(4.8g)。1.45g经柱色谱(硅
胶，12-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化得到标题化合物122mg(2％收率)，其为黄色粉末。1H NMR
(500MHz,DMSO)8.96(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝
8.9,2.5Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.83(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(MET-
uHPLC-AB-101)＝2.8min,m/z(ES+)(M+H)+277。
[0472] 步骤2，方法1：10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸
[0473] 将10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯(250mg,0.9mmol)悬浮于二噁烷(10mL)中，加入2M氢氧化钠(0.45mL,
0.91mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入另外的2M氢氧化钠(0.5mL)并继续搅拌过
夜。将反应混合物用1 M盐酸(10mL)酸化并经滤过收集沉淀。将沉淀溶于甲醇并真空浓缩得
到标题化合物190mg(85％收率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)12.59(br.s,1H),
8.88(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),
3.83(s,3H)。Tr(METCR1673)＝0.98min,m/z(ES+)(M+H)+249。
0.91mmol)并将混合物在室温搅拌30分钟。加入另外的2M氢氧化钠(0.5mL)并继续搅拌过
夜。将反应混合物用1 M盐酸(10mL)酸化并经滤过收集沉淀。将沉淀溶于甲醇并真空浓缩得
到标题化合物190mg(85％收率)，其为米色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)12.59(br.s,1H),
8.88(s,1H),8.06(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.15(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),
3.83(s,3H)。Tr(METCR1673)＝0.98min,m/z(ES+)(M+H)+249。
[0474] 步骤3，方法1：10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0475] 将10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸(190mg,0.77mmol)、吡啶-3-胺(79mg,0.84mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(320.1mg,0.84mmol)和乙基二异丙
胺(0.4mL,2.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并在室温在氮气下搅拌40小时。将溶剂真
空除去并将残留物在水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，将混合物滤过并将沉淀抽吸
干燥得到标题化合物136mg(55％收率)，其为白色固体。
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(320.1mg,0.84mmol)和乙基二异丙
胺(0.4mL,2.3mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并在室温在氮气下搅拌40小时。将溶剂真
空除去并将残留物在水(20mL)和乙酸乙酯(100mL)之间分配，将混合物滤过并将沉淀抽吸
干燥得到标题化合物136mg(55％收率)，其为白色固体。
[0476] 实施例1，方法1：10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0477] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.47(s,1H),9.04(d,J＝2.3Hz,1H),8.98(s,1H),8.34-8.23(m,2H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.47-7.30(m,1H),7.19(dd,J
＝8.9,2.5Hz,1H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.92min,m/z(ES+)(M+H)+325。
＝8.9,2.5Hz,1H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.92min,m/z(ES+)(M+H)+325。
[0478] 以下实施例使用如上所述的方法1或其类似方法制备。
[0479] 表1
[0480]
[0481]
[0482]
[0483]
[0484]
[0485] 方法2
[0486] 方法2的方案
[0487]
[0488] 步骤1，方法2：10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,9,11-四烯-4-羧酸
[0489] 将10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,9,11-四烯-4-羧酸(638mg,2.57mmol,通过方法1制备)悬浮于二氯甲烷(50mL)中并搅拌五分钟。加入二
氯甲烷(10mL,10.28mmol)中的1 M三溴硼烷并搅拌反应混合物2小时。反应混合物用水
(100mL)淬灭并真空浓缩。用乙腈(5mL)研磨得到标题化合物821mg(100％收率，74％纯度)，
其为红色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)9.97(s,1H),8.84(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),
7.40(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝0.77min,m/z(ES+)
(M+H)+235。
氯甲烷(10mL,10.28mmol)中的1 M三溴硼烷并搅拌反应混合物2小时。反应混合物用水
(100mL)淬灭并真空浓缩。用乙腈(5mL)研磨得到标题化合物821mg(100％收率，74％纯度)，
其为红色固体。1H NMR(500MHz,DMSO)9.97(s,1H),8.84(s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),
7.40(d,J＝2.3Hz,1H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝0.77min,m/z(ES+)
(M+H)+235。
[0490] 步骤2，方法2：10-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,9,11-四烯-4-甲酰胺
[0491] 将10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,9,11-四烯-4-羧酸(400mg,1.71mmol)、6-甲氧基吡啶-3-胺(0.2mL,1.87mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(714mg,1.87mmol)和乙基二异
丙胺(0.9mL,5.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)并在室温搅拌18小时。将反应混合物
加入到水(100mL)和盐水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。合并萃取物，用盐水
(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。从2:1乙腈:水(50mL)中重结晶得到标题化
合物60mg(10％收率)，其为棕色固体。
基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(714mg,1.87mmol)和乙基二异
丙胺(0.9mL,5.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)并在室温搅拌18小时。将反应混合物
加入到水(100mL)和盐水(100mL)中并用乙酸乙酯(3x 200mL)萃取。合并萃取物，用盐水
(100mL)洗涤，经硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。从2:1乙腈:水(50mL)中重结晶得到标题化
合物60mg(10％收率)，其为棕色固体。
[0492] 实施例1，方法2：10-羟基-N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,9,11-四烯-4-甲酰胺
[0493] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.22(s,1H),10.08(s,1H),8.85(s,1H),8.61(d,J＝2.6Hz,1H),8.15(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),
6.97(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝2.48min,m/z(ES+)(M+H)+341,94％。
6.97(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝2.48min,m/z(ES+)(M+H)+341,94％。
[0494] 以下实施例使用如上所述的方法2制备：
[0495] 表2
[0496]
[0497]
[0498] 方法3
[0499] 方法3的方案
[0500]
[0501] 步骤1，方法3：1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯
[0502] 将1H-苯并咪唑-2-胺(2g,15.02mmol)和(3E)-4-(二甲基氨基)-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(70％,4g,16.36mmol,描述于US2011001121中)悬浮于乙酸(50mL)中并将反应混合物
在120℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。残留物用饱和碳酸氢钠
溶液(50mL)碱化。将混合物用乙酸乙酯(150mL)分配并将两相混合物滤过。分离各相并用乙
酸乙酯(2x 100mL)进一步萃取水相。合并的有机物经经无水硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。
经FCC纯化(硅胶，40-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物360mg(10％收率)，其为黄色粉
末。1H NMR(500MHz,DMSO)9.73(d,J＝7.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝
8.3Hz,1H),7.74–7.59(m,2H),7.59–7.38(m,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝
7.1Hz,3H)。Tr(METCR1673)＝0.96min,m/z(ES+)(M+H)+242。
在120℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。残留物用饱和碳酸氢钠
溶液(50mL)碱化。将混合物用乙酸乙酯(150mL)分配并将两相混合物滤过。分离各相并用乙
酸乙酯(2x 100mL)进一步萃取水相。合并的有机物经经无水硫酸镁干燥，滤过并真空浓缩。
经FCC纯化(硅胶，40-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物360mg(10％收率)，其为黄色粉
末。1H NMR(500MHz,DMSO)9.73(d,J＝7.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝
8.3Hz,1H),7.74–7.59(m,2H),7.59–7.38(m,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.40(t,J＝
7.1Hz,3H)。Tr(METCR1673)＝0.96min,m/z(ES+)(M+H)+242。
[0503] 步骤2，方法3：1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸
[0504] 将1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯(360mg,1.45mmol)悬浮于四氢呋喃(10mL)中，加入2M氢氧化钠(1.5mL)并将反应混合物
在室温搅拌2小时。将四氢呋喃真空除去并将残留物用1 M氯化氢(2mL)酸化，调节pH至4-5。
将溶剂真空除去并将产物与甲苯(2x 20mL)共沸得到标题化合物440mg(100％收率)，其为
黄色粉末。1H NMR(500MHz,DMSO)9.56(d,J＝6.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J
＝8.2Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.44(appt t,J＝7.7Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝0.27min,
+ +
m/z(ES)(M+H) 214,49％。
在室温搅拌2小时。将四氢呋喃真空除去并将残留物用1 M氯化氢(2mL)酸化，调节pH至4-5。
将溶剂真空除去并将产物与甲苯(2x 20mL)共沸得到标题化合物440mg(100％收率)，其为
黄色粉末。1H NMR(500MHz,DMSO)9.56(d,J＝6.9Hz,1H),8.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.88(d,J
＝8.2Hz,1H),7.59–7.52(m,2H),7.44(appt t,J＝7.7Hz,1H)。Tr(METCR1673)＝0.27min,
+ +
m/z(ES)(M+H) 214,49％。
[0505] 步骤3，方法3：N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0506] 将1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸(100mg,0.42mmol)、6-甲氧基吡啶-3-胺(63mg,0.51mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(192.62mg,0.51mmol)和乙基二异丙
胺(0.22mL,1.27mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并将反应混合物在室温搅拌16小
时。将反应混合物蒸发并将残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将混合物通过
玻璃纤维滤纸滤过，并将沉淀真空干燥得到标题化合物27mg(20％收率)，其为绿色固体。
1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(192.62mg,0.51mmol)和乙基二异丙
胺(0.22mL,1.27mmol)溶于无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)并将反应混合物在室温搅拌16小
时。将反应混合物蒸发并将残留物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配。将混合物通过
玻璃纤维滤纸滤过，并将沉淀真空干燥得到标题化合物27mg(20％收率)，其为绿色固体。
[0507] 实施例1，方法3：N-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0508] 1H NMR(500MHz,DMSO)11.06(s,1H),9.77(d,J＝7.0Hz,1H),8.71(d,J＝2.6Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J
＝7.0Hz,1H),7.64(appt t,J＝7.7Hz,1H),7.53(appt t,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝
8.9Hz,1H),3.87(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.19min,m/z(ES+)(M+H)+320。
＝7.0Hz,1H),7.64(appt t,J＝7.7Hz,1H),7.53(appt t,J＝7.7Hz,1H),6.89(d,J＝
8.9Hz,1H),3.87(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.19min,m/z(ES+)(M+H)+320。
[0509] 以下实施例使用如上所述的方法3制备：
[0510] 表3
[0511]
[0512]
[0513]
[0514]
[0515] 方法4
[0516] 方法4的方案
[0517]
[0518] 步骤1，方法4：10-甲氧基-N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0519] 将吡啶(2mL)中的10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸(95％,100mg,0.38mmol,描述于方法1中)和5-氨基-N-甲基吡
啶-2-甲酰胺(58mg,0.38mmol,如PCT国际申请2008056150中所述制备)在室温搅拌20分钟。
加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)并将反应混合物在
室温在氮气下搅拌过夜。加入5-氨基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(27mg,0.19mmol)并将混合物
在室温搅拌20分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)
并将混合物在室温搅拌2天。将混合物加热至60℃保持4小时。混合物用吡啶(2mL)稀释，滤
过，用水(2mL)、甲醇(2mL)和庚烷(2mL)洗涤。从DMSO(1.5mL，然后2.5mL)中重结晶得到标题
化合物30mg(20％收率)，为白色粉末。
啶-2-甲酰胺(58mg,0.38mmol,如PCT国际申请2008056150中所述制备)在室温搅拌20分钟。
加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(88mg,0.46mmol)并将反应混合物在
室温在氮气下搅拌过夜。加入5-氨基-N-甲基吡啶-2-甲酰胺(27mg,0.19mmol)并将混合物
在室温搅拌20分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(44mg,0.23mmol)
并将混合物在室温搅拌2天。将混合物加热至60℃保持4小时。混合物用吡啶(2mL)稀释，滤
过，用水(2mL)、甲醇(2mL)和庚烷(2mL)洗涤。从DMSO(1.5mL，然后2.5mL)中重结晶得到标题
化合物30mg(20％收率)，为白色粉末。
[0520] 实施例1，方法4：10-甲氧基-N-[6-(甲基氨基甲酰基)吡啶-3-基]-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0521] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.69(s,1H),9.11(d,J＝2.4Hz,1H),9.00(s,1H),8.65(q,J＝4.6Hz,1H),8.49(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,
1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.81(d,J＝4.8Hz,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.77min,m/z(ES+)(M+H)+382。
1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),3.85(s,3H),2.81(d,J＝4.8Hz,
3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.77min,m/z(ES+)(M+H)+382。
[0522] 以下实施例使用如上所述的方法4制备：
[0523] 表4
[0524]
[0525]
[0526]
[0527] 方法5
[0528] 方法5的方案：
[0529]
[0530] 步骤1，方法5：10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0531] 将吡啶(2mL)中的10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸(95％,60mg,0.23mmol,描述于方法1中)和6-氨基-2-甲基-2,
3-二氢哒嗪-3-酮(60％,48mg,0.23mmol,描述于PCT国际申请WO 2011/015629中)在室温搅
拌20分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(97mg,0.51mmol)并将反应
混合物在室温在氮气下搅拌过夜。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
(97mg,0.51mmol)并将反应混合物在室温在氮气下搅拌2天。混合物用吡啶(2mL)稀释，滤
过，用甲醇(2mL)、水(2mL)、甲醇(2mL)和庚烷(2mL)洗涤。通过从1:1甲醇:二甲基亚砜(5mL)
中重结晶进行纯化得到标题化合物24mg(29％收率)，其为灰白色粉末。
3-二氢哒嗪-3-酮(60％,48mg,0.23mmol,描述于PCT国际申请WO 2011/015629中)在室温搅
拌20分钟。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(97mg,0.51mmol)并将反应
混合物在室温在氮气下搅拌过夜。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
(97mg,0.51mmol)并将反应混合物在室温在氮气下搅拌2天。混合物用吡啶(2mL)稀释，滤
过，用甲醇(2mL)、水(2mL)、甲醇(2mL)和庚烷(2mL)洗涤。通过从1:1甲醇:二甲基亚砜(5mL)
中重结晶进行纯化得到标题化合物24mg(29％收率)，其为灰白色粉末。
[0532] 实施例1：方法5：10-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0533] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.04(s,1H),8.99(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝9.8Hz,1H),7.71(d,J＝2.1Hz,1H),7.17(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝9.8Hz,
1H),3.84(s,3H),3.61(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.67min,m/z(ES+)(M+H)+356。
1H),3.84(s,3H),3.61(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.67min,m/z(ES+)(M+H)+356。
[0534] 以下实施例使用如上所述的方法5制备：
[0535] 表5
[0536]
[0537] 方法6
[0538] 方法6的方案
[0539]
[0540] 步骤1，方法6：4-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯
[0541] 4-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯和5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-
11-羧酸乙酯(356mg,经方法19制备)的1:4混合物经FCC纯化(硅胶，0至40％二氯甲烷/乙酸
乙酯)得到4-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-
11-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz,DMSO)9.64(d,J＝5.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.87
(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.43(q,J＝6.9Hz,
2H),3.91(s,3H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
11-羧酸乙酯(356mg,经方法19制备)的1:4混合物经FCC纯化(硅胶，0至40％二氯甲烷/乙酸
乙酯)得到4-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-
11-羧酸乙酯。1H NMR(300MHz,DMSO)9.64(d,J＝5.4Hz,1H),8.03(d,J＝2.4Hz,1H),7.87
(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,J＝6.9Hz,1H),7.27(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.43(q,J＝6.9Hz,
2H),3.91(s,3H),1.39(t,J＝6.9Hz,3H)。
[0542] 步骤2，方法6：4-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸二水合物
[0543] 将4-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯(100mg,0.369mmol)悬浮于6N盐酸水溶液中并在95℃加热4小时。将反应混合
物冷却至室温。将所得固体经滤过收集，重新溶于饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)并将水溶液
用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。用浓盐酸将水相的pH调节至1，并将所得固体经滤过收集，用水
(10mL)洗涤并在室温减压干燥。然后将固体悬浮于水(3mL)中，超声处理，经滤过分离并在
室温真空干燥18小时得到标题化合物。mp 256–257℃(dec)；1H NMR(500MHz,DMSO)13.89
(br s,1H),9.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,
J＝7.0Hz,1H),7.27(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.90(s,3H)。
物冷却至室温。将所得固体经滤过收集，重新溶于饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)并将水溶液
用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。用浓盐酸将水相的pH调节至1，并将所得固体经滤过收集，用水
(10mL)洗涤并在室温减压干燥。然后将固体悬浮于水(3mL)中，超声处理，经滤过分离并在
室温真空干燥18小时得到标题化合物。mp 256–257℃(dec)；1H NMR(500MHz,DMSO)13.89
(br s,1H),9.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,1H),7.61(d,
J＝7.0Hz,1H),7.27(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.90(s,3H)。
[0544] 步骤3，方法6：4-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0545] 将4-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸二水合物(25mg,0.1mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]
吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(42mg,0.11mmol)和乙基二异丙胺(39μl,0.22mmol)溶于无水
N,N-二甲基甲酰胺(1ml)并搅拌30分钟。加入5-甲氧基吡啶-3-胺(13.mg,0.11mmol)并将反
应混合物在室温搅拌16小时。加入另外部分的1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑
并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(10mg,0.03mmol)、乙基二异丙胺(9μl,0.05mmol)和
5-甲氧基吡啶-3-胺(5mg,0.04mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物真空
浓缩并加入水和乙酸乙酯。将混合物滤过得到标题化合物。
吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(42mg,0.11mmol)和乙基二异丙胺(39μl,0.22mmol)溶于无水
N,N-二甲基甲酰胺(1ml)并搅拌30分钟。加入5-甲氧基吡啶-3-胺(13.mg,0.11mmol)并将反
应混合物在室温搅拌16小时。加入另外部分的1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑
并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(10mg,0.03mmol)、乙基二异丙胺(9μl,0.05mmol)和
5-甲氧基吡啶-3-胺(5mg,0.04mmol)并将反应混合物在室温搅拌3小时。将反应混合物真空
浓缩并加入水和乙酸乙酯。将混合物滤过得到标题化合物。
[0546] 实施例1，方法6:4-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0547] 1H NMR(500MHz,DMSO)11.11(s,1H),9.68(d,J＝6.9Hz,1H),8.82(s,1H),8.11(d,J＝2.0Hz,1H),8.03(m,2H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.73(d,J＝6.9Hz,1H),7.32-7.22(m,
1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.98min,m/z(ES+)(M+H)+350。
1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.98min,m/z(ES+)(M+H)+350。
[0548] 以下实施例使用如上所述的方法6制备：
[0549] 表6
[0550]
[0551]
[0552] 方法7
[0553] 方法7的方案
[0554]
[0555] 步骤1，方法7：(3-{10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02.6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-酰氨基}吡啶-1-鎓-1-醇盐
[0556] 将10-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺(100mg,0.308mmol,经方法1制备)和3-氯过苯甲酸(91mg,
0.370mmol)在氯仿(10mL)中的悬浮液搅拌2天。加入水并将固体经真空滤过收集。将固体用
乙酸乙酯和水洗涤并抽吸干燥。将固体悬浮于甲醇中并转移至圆底烧瓶中。除去挥发物并
将残留物经中性制备型HPLC纯化得到标题化合物。
0.370mmol)在氯仿(10mL)中的悬浮液搅拌2天。加入水并将固体经真空滤过收集。将固体用
乙酸乙酯和水洗涤并抽吸干燥。将固体悬浮于甲醇中并转移至圆底烧瓶中。除去挥发物并
将残留物经中性制备型HPLC纯化得到标题化合物。
[0557] 实施例1，方法7：(3-{10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-酰氨基}吡啶-1-鎓-1-醇盐
[0558] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.60(s,1H),9.01-8.95(m,1H),8.51-8.44(m,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.91(t,J＝1.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝2.5Hz,1H),
7.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),3.85(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
1.92min,m/z(ES+)(M+H)+341。
7.19(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.14-7.09(m,1H),3.85(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
1.92min,m/z(ES+)(M+H)+341。
[0559] 以下实施例使用如上所述的方法7制备：
[0560] 表7
[0561]
[0562]
[0563] 方法8
[0564] 方法8的方案
[0565]
[0566] 步骤1，方法8：10-(2-氟乙氧基)-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
[0567] 将10-羟基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺(140mg,0.45mmol,经方法2制备)溶于甲苯(3mL)并加入2-氟乙-
1-醇(38mg,0.59mmol)，随后加入(三丁基-λ～5～-正膦亚基)乙腈(154μl,0.59mmol)，并将
反应混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并将所得乳液滤
过。残余固体用乙酸乙酯研磨并将固体真空干燥得到标题化合物。
1-醇(38mg,0.59mmol)，随后加入(三丁基-λ～5～-正膦亚基)乙腈(154μl,0.59mmol)，并将
反应混合物在环境温度在氮气气氛下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中并将所得乳液滤
过。残余固体用乙酸乙酯研磨并将固体真空干燥得到标题化合物。
[0568] 实施例1，方法8：10-(2-氟乙氧基)-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
[0569] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.42(s,1H),9.04(d,J＝2.2Hz,1H),8.97(s,1H),8.33-8.24(m,2H),8.12(d,J＝8.9Hz,1H),7.75(d,J＝2.4Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,4.7Hz,1H),
7.24(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.91-4.68(m,2H),4.41-4.25(m,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝1.96min,m/z(ES+)(M+H)+357。
7.24(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.91-4.68(m,2H),4.41-4.25(m,2H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)
＝1.96min,m/z(ES+)(M+H)+357。
[0570] 以下实施例使用如上所述的方法8制备：
[0571] 表8
[0572]
[0573]
[0574] 方法9
[0575] 方法9的方案
[0576]
[0577] 步骤1，方法9：N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0578] 将N-(6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,jo10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺(90％,30mg,0.09mmol,经方法3制备)和碳酸铯(58mg,
0.18mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(3m|L)中，加入碘甲烷(12μl,0.19mmol)并将反应
混合物在60℃搅拌2小时。将溶剂真空除去并将残留物用水(5ml)研磨并滤过。残留物经中
性HPLC纯化得到标题化合物。
0.18mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺(3m|L)中，加入碘甲烷(12μl,0.19mmol)并将反应
混合物在60℃搅拌2小时。将溶剂真空除去并将残留物用水(5ml)研磨并滤过。残留物经中
性HPLC纯化得到标题化合物。
[0579] 实施例1，方法9：N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0580] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.86(s,1H),9.75(d,J＝7.0Hz,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.38(d,J＝2.8Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.86(dd,J＝9.7,2.9Hz,1H),7.72(d,J
＝7.0Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.58-7.47(m,1H),6.45(d,J＝9.7Hz,1H),3.48(s,3H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝1.54min,m/z(ES+)(M+H)+320。
＝7.0Hz,1H),7.66-7.57(m,1H),7.58-7.47(m,1H),6.45(d,J＝9.7Hz,1H),3.48(s,3H)。Tr
(MET-uHPLC-AB-101)＝1.54min,m/z(ES+)(M+H)+320。
[0581] 以下实施例使用如上所述的方法9制备：
[0582] 表9
[0583]
[0584] 方法10
[0585] 方法10的方案
[0586]
[0587] 步骤1，方法10：11-溴-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯
[0588] 将6-溴-[1,3]噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.1g,0.43mmol)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(1.5mL)并滴加3-溴-2-氧代丙酸乙酯(64μl,0.43mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小
时，然后加热至60℃过夜。将反应混合物冷却，然后加入水/冰。通过真空滤过分离所得沉
淀。将红色固体在真空烘箱中进一步干燥得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.05(s,
1H),8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝
7.1Hz,3H)。Tr(MS10)＝1.55min,m/z(ES+)(M+H)+328,329
时，然后加热至60℃过夜。将反应混合物冷却，然后加入水/冰。通过真空滤过分离所得沉
淀。将红色固体在真空烘箱中进一步干燥得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.05(s,
1H),8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.74(d,J＝2.1Hz,1H),4.32(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝
7.1Hz,3H)。Tr(MS10)＝1.55min,m/z(ES+)(M+H)+328,329
[0589] 步骤2，方法10：11-溴-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸
[0590] 将11-溴-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯(88％,89mg,0.24mmol)悬浮于甲醇:甲苯(1:1)中。加入乙酸钯(II)(1:2)(2mg,
0.002mmol)和5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(2mg,0.005mmol)，
随后加入碳酸铯(117mg,0.36mmol)并将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，
然后真空浓缩。加入水和乙酸乙酯以形成浆液。加入2N盐酸直至pH为1。经滤过分离沉淀得
到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)12.85(s,1H),8.96(s,1H),8.93(d,J＝2.1Hz,1H),
8.73(d,J＝2.1Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝0.89min,m/z(ES+)(M+H)+300,302
0.002mmol)和5-(二叔丁基膦基)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-联吡唑(2mg,0.005mmol)，
随后加入碳酸铯(117mg,0.36mmol)并将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却，
然后真空浓缩。加入水和乙酸乙酯以形成浆液。加入2N盐酸直至pH为1。经滤过分离沉淀得
到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)12.85(s,1H),8.96(s,1H),8.93(d,J＝2.1Hz,1H),
8.73(d,J＝2.1Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝0.89min,m/z(ES+)(M+H)+300,302
[0591] 步骤3，方法110：11-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02.6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0592] 将11-溴-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸(60mg,0.2mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(25mg,0.2mmol)在吡啶(3mL)中合并并搅拌
10分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)并将溶液
在室温搅拌过夜。加入水，然后将溶液浓缩至干。粗固体用水调成浆状并经滤过分离得到标
题化合物。
10分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(46mg,0.24mmol)并将溶液
在室温搅拌过夜。加入水，然后将溶液浓缩至干。粗固体用水调成浆状并经滤过分离得到标
题化合物。
[0593] 实施例1，方法10：11-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02.6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0594] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.51(s,1H),9.00(s,1H),8.98(d,J＝2.0Hz,1H),8.73(m,2H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.98(appt t,J＝2.3Hz,1H),3.83(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-
+ +
101)＝2.4min,m/z(ES)(M+H) 404,406。
+ +
101)＝2.4min,m/z(ES)(M+H) 404,406。
[0595] 以下实施例使用如上所述的方法10制备：
[0596] 表10
[0597]
[0598]
[0599] 方法11
[0600] 方法11的方案
[0601]
[0602] 步骤1，方法11：10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯
[0603] 在室温将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(4.2mL,33.1mmol)滴加到2-氨基-1,3-苯并噻唑-6-醇(5g,30.1mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(100mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至
100℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(200mL)。形成沉淀并滤过混合物。将
收集的固体真空干燥得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)10.03(s,1H),8.89(s,1H),
7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.28(q,J＝
+ +
7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1410)＝0.91min,m/z(ES)(M+H) 263。
100℃保持3小时。将反应混合物冷却至室温并加入水(200mL)。形成沉淀并滤过混合物。将
收集的固体真空干燥得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)10.03(s,1H),8.89(s,1H),
7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),4.28(q,J＝
+ +
7.1Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1410)＝0.91min,m/z(ES)(M+H) 263。
[0604] 步骤2，方法11：10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯
[0605] 将10-羟基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯(500mg,1.91mmol)和丙-2-烯-1-醇(178μL,2.48mmol)悬浮于无水甲苯(5mL)
中，加入氰基亚甲基三正丁基膦(650μL,2.48mmol)并将反应混合物在密封管中加热至100
℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。残留物用1:1乙醚:庚烷研磨得
到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)8.96(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝
2.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.07(ddt,J＝17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.43(dq,J
＝17.3,1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.60–4.68(m,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,
2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1410)＝1.13min,m/z(ES+)(M+H)+303。
中，加入氰基亚甲基三正丁基膦(650μL,2.48mmol)并将反应混合物在密封管中加热至100
℃保持2小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。残留物用1:1乙醚:庚烷研磨得
到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)8.96(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝
2.5Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.07(ddt,J＝17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.43(dq,J
＝17.3,1.6Hz,1H),5.29(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.60–4.68(m,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,
2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr(METCR1410)＝1.13min,m/z(ES+)(M+H)+303。
[0606] 步骤3，方法11：10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸
[0607] 将10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯(95％,445mg,1.4mmol)悬浮于1:1四氢呋喃/水(8mL)中，加入
氢氧化锂(67mg,2.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌2天。通过加入2M盐酸将反应混合物
酸化至大约pH 4，形成沉淀，经滤过收集该沉淀，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)
12.60(s,1H),8.88(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝
8.9,2.5Hz,1H),6.07(ddt,J＝17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.44(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.29
(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.64(d,J＝5.3Hz,2H)。Tr(METCR1410)＝0.97min,m/z(ES+)(M+
H)+275。
氢氧化锂(67mg,2.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌2天。通过加入2M盐酸将反应混合物
酸化至大约pH 4，形成沉淀，经滤过收集该沉淀，得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)
12.60(s,1H),8.88(s,1H),8.05(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(d,J＝2.5Hz,1H),7.17(dd,J＝
8.9,2.5Hz,1H),6.07(ddt,J＝17.2,10.6,5.3Hz,1H),5.44(dd,J＝17.3,1.7Hz,1H),5.29
(dd,J＝10.5,1.5Hz,1H),4.64(d,J＝5.3Hz,2H)。Tr(METCR1410)＝0.97min,m/z(ES+)(M+
H)+275。
[0608] 步骤4，方法11：N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0609] 将10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸(275mg,1mmol)、6-氨基-2-甲基-2,3-二氢哒嗪-3-酮(138mg,
1.1mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷
酸盐(419mg,1.1mmol)和乙基二异丙胺(0.52ml,3.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)
并将反应混合物在室温搅拌45分钟。然后将反应混合物加热至60℃保持两天。此后将反应
混合物冷却至室温，加入水并经滤过收集所得沉淀并用甲醇研磨得到标题化合物。
1.1mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷
酸盐(419mg,1.1mmol)和乙基二异丙胺(0.52ml,3.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)
并将反应混合物在室温搅拌45分钟。然后将反应混合物加热至60℃保持两天。此后将反应
混合物冷却至室温，加入水并经滤过收集所得沉淀并用甲醇研磨得到标题化合物。
[0610] 实施例1，方法11：N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-10-(丙-2-烯-1-基氧基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0611] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.08(s,1H),9.00(s,1H),8.08(d,J＝8.9Hz,1H),8.01(d,J＝9.8Hz,1H),7.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.20(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.03(d,J＝9.8Hz,
1H),6.16-5.97(m,1H),5.44(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.30(dd,J＝10.5,1.4Hz,1H),4.65
(d,J＝5.3Hz,2H),3.61(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.97min,m/z(ES+)(M+H)+382。
1H),6.16-5.97(m,1H),5.44(dd,J＝17.3,1.6Hz,1H),5.30(dd,J＝10.5,1.4Hz,1H),4.65
(d,J＝5.3Hz,2H),3.61(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.97min,m/z(ES+)(M+H)+382。
[0612] 以下实施例使用如上所述的方法11制备：
[0613] 表11
[0614]
[0615] 方法12
[0616] 方法12的方案
[0617]
[0618] 步骤1，方法12：10-甲氧基-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲醛
[0619] 部分1
[0620] 将6-甲氧基-1H-1,3-苯并二唑-2-硫醇(5.00g,27.74mmol)、溴丙二醛(4.19g,27.74mmol)和碳酸钾(3.83g,27.74mmol)在N,N-二甲基甲酰胺中的悬浮液加热至80℃保持
4小时，冷却，将溶剂真空除去并将残留物用水(100mL)稀释。用1 M盐酸将pH调节至约5，此
时形成固体。经滤过分离固体并用水冲洗得到粗中间体二醛，将其不经进一步纯化直接用
于下一部分。
4小时，冷却，将溶剂真空除去并将残留物用水(100mL)稀释。用1 M盐酸将pH调节至约5，此
时形成固体。经滤过分离固体并用水冲洗得到粗中间体二醛，将其不经进一步纯化直接用
于下一部分。
[0621] 部分2
[0622] 将部分1的固体溶于乙酸:N,N-二甲基甲酰胺(20mL,3:1)并加热至120℃保持40分钟。将反应混合物冷却并将溶剂真空除去。残留物用水(100mL)稀释并滤出所得固体，得到
醛的区域异构体混合物(3:2，有利于所需异构体-如通过NMR测定的)。通过二氧化硅垫滤过
1
粗混合物，然后从甲醇-乙酸乙酯中重结晶两次得到标题化合物：H NMR(250MHz,DMSO)
9.97(s,1H),9.43(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,
2.4Hz,1H),3.83(s,3H)。)。Tr(METCR1410)＝1.05min,m/z(ES+)(M+H)+231。
醛的区域异构体混合物(3:2，有利于所需异构体-如通过NMR测定的)。通过二氧化硅垫滤过
1
粗混合物，然后从甲醇-乙酸乙酯中重结晶两次得到标题化合物：H NMR(250MHz,DMSO)
9.97(s,1H),9.43(s,1H),7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝2.3Hz,1H),6.98(dd,J＝8.9,
2.4Hz,1H),3.83(s,3H)。)。Tr(METCR1410)＝1.05min,m/z(ES+)(M+H)+231。
[0623] 步骤2，方法12：10-甲氧基-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-羧酸
[0624] 向10-甲氧基-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲醛(180mg,0.77mmol)在水-叔丁醇(1:3,8mL)中的悬浮液中加入2-甲基丁-2-烯
(163mg,2.32mmol)、磷酸二氢钠(372mg,3.1mmol)和亚氯酸钠(80％,263mg,2.32mmol)。将
所得橙色悬浮液在室温搅拌过夜。将大部分溶剂真空除去，将残余物溶于水-乙腈并通过酸
相制备型HPLC纯化得到标题化合物。1H NMR(250MHz,DMSO)9.20(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,
1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.82(s,3H)。Tr(METCR1410)＝
0.88min,m/z(ES+)(M+H)+246。
(163mg,2.32mmol)、磷酸二氢钠(372mg,3.1mmol)和亚氯酸钠(80％,263mg,2.32mmol)。将
所得橙色悬浮液在室温搅拌过夜。将大部分溶剂真空除去，将残余物溶于水-乙腈并通过酸
相制备型HPLC纯化得到标题化合物。1H NMR(250MHz,DMSO)9.20(s,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,
1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),6.94(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),3.82(s,3H)。Tr(METCR1410)＝
0.88min,m/z(ES+)(M+H)+246。
[0625] 步骤3，方法12：10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0626] 向10-甲氧基-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-羧酸(32mg,0.13mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(18mg,0.14mmol)在吡啶(2mL)中的溶液
中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg,0.17mmol)。将反应混合物
在室温搅拌45分钟，然后缓慢加入水(5mL)并将所得浆液再搅拌15分钟。滤出所得固体并干
燥得到标题化合物。
中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg,0.17mmol)。将反应混合物
在室温搅拌45分钟，然后缓慢加入水(5mL)并将所得浆液再搅拌15分钟。滤出所得固体并干
燥得到标题化合物。
[0627] 实施例1，方法12：10-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-5-硫杂-2,7-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,6,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0628] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.75(s,1H),9.20(s,1H),8.50(d,J＝2.0Hz,1H),8.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(appt t,J＝2.3Hz,1H),7.27(d,J＝2.3Hz,
1H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.9min,m/z
(ES+)(M+H)+355。
1H),6.97(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),3.85(s,3H),3.84(s,3H)。Tr(METCR1600)＝3.9min,m/z
(ES+)(M+H)+355。
[0629] 以下实施例使用如上所述的方法12制备：
[0630] 表12
[0631]
[0632] 方法13
[0633] 方法13的方案
[0634]
[0635] 步骤1，方法13：N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0636] 将N-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺(154mg,0.48mmol,通过方法3制备)悬浮于二氯甲烷(15mL)中并
滴加1 M三溴化硼(6.7mL)。将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌4.5天。反应混合物用水
(20mL)淬灭并将混合物真空浓缩。将残留物悬浮于四氢呋喃(40mL)中并通过加入饱和碳酸
氢钠水溶液将pH增加至7。将混合物滤过得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)10.86(s,
1H),9.75(d,J＝7.0Hz,1H),8.60(s,2H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),
7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(appt t,J＝7.7Hz,1H),7.52(appt t,J＝7.7Hz,1H)。Tr
(METCR1410)＝0.77min,m/z(ES+)(M+H)+307。
滴加1 M三溴化硼(6.7mL)。将反应混合物在室温在氮气气氛下搅拌4.5天。反应混合物用水
(20mL)淬灭并将混合物真空浓缩。将残留物悬浮于四氢呋喃(40mL)中并通过加入饱和碳酸
氢钠水溶液将pH增加至7。将混合物滤过得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)10.86(s,
1H),9.75(d,J＝7.0Hz,1H),8.60(s,2H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),
7.73(d,J＝7.0Hz,1H),7.63(appt t,J＝7.7Hz,1H),7.52(appt t,J＝7.7Hz,1H)。Tr
(METCR1410)＝0.77min,m/z(ES+)(M+H)+307。
[0637] 步骤2，方法13：N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环2,7
[7.4.0.0 ]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[7.4.0.0 ]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0638] 将N-(2-羟基嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺(50mg,0.16mmol)和碳酸钾(85mg,0.62mmol)悬浮于N,N-二甲基甲
酰胺(2mL)中。加入碘甲烷(200μL,N,N-二甲基甲酰胺中的10％溶液)并将反应混合物在室
温搅拌23小时。将溶剂真空除去并将残留物用水研磨。经FCC纯化(硅胶，二氯甲烷中的0-
100％9:1二氯甲烷:甲醇)得到标题化合物。
酰胺(2mL)中。加入碘甲烷(200μL,N,N-二甲基甲酰胺中的10％溶液)并将反应混合物在室
温搅拌23小时。将溶剂真空除去并将残留物用水研磨。经FCC纯化(硅胶，二氯甲烷中的0-
100％9:1二氯甲烷:甲醇)得到标题化合物。
[0639] 实施例1，方法13：N-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢嘧啶-5-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0640] 1H NMR(500MHz,DMSO)11.09(s,1H),9.78(d,J＝7.0Hz,1H),8.92(d,J＝3.4Hz,1H),8.74(d,J＝3.4Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.74(d,J＝
7.0Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.58-7.49(m,1H),3.50(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
1.4min,m/z(ES+)(M+H)+321。
7.0Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.58-7.49(m,1H),3.50(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝
1.4min,m/z(ES+)(M+H)+321。
[0641] 以下实施例使用如上所述的方法13制备：
[0642] 表13
[0643]
[0644]
[0645] 方法14
[0646] 方法14的方案
[0647]
[0648] 步骤1，方法14：11-甲氧基-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸
[0649] 将11-溴-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯(0.1g,0.31mmol,通过方法1制备)、二叔丁基({3,6-二甲氧基-2-[2,4,6-三
(丙-2-基)苯基]苯基})磷烷(3mg,0.01mmol)和碳酸铯(40μL,0.46mmol)加入到圆底烧瓶中
并密封。将烧瓶通过注射器针头抽至真空管线并用氮气吹扫。该过程重复了三次。然后加入
甲醇(0.3mL)。在另一烧瓶中加入甲磺酸(2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三
异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(Strem Chemicals,Inc.,目录号
46-0325)(5mg,0.01mmol)。将烧瓶密封并通过注射器针头抽至真空管线并用氮气吹扫。这
重复三次。将二噁烷(2mL)加入到烧瓶中并搅拌混合物并用氮气脱气1分钟。将其通过套管
针转移至第一个烧瓶并加热至50℃保持24小时。将另外一部分配体在四氢呋喃(2mL)中加
入到该反应混合物中并在50℃继续加热过夜。将另外一部分配体在四氢呋喃(2mL)中加入
到该反应混合物中并在50℃继续加热5小时。将反应混合物降至干燥，然后直接加载到二氧
化硅上并经FCC纯化(0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.08
(s,1H),8.36–8,37(m,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。Tr(METCR1410)＝0.91min,m/z(ES+)
+
(M+1) 264,76％。
(丙-2-基)苯基]苯基})磷烷(3mg,0.01mmol)和碳酸铯(40μL,0.46mmol)加入到圆底烧瓶中
并密封。将烧瓶通过注射器针头抽至真空管线并用氮气吹扫。该过程重复了三次。然后加入
甲醇(0.3mL)。在另一烧瓶中加入甲磺酸(2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三
异丙基-1,1’-联苯)(2’-氨基-1,1’-联苯-2-基)钯(II)(Strem Chemicals,Inc.,目录号
46-0325)(5mg,0.01mmol)。将烧瓶密封并通过注射器针头抽至真空管线并用氮气吹扫。这
重复三次。将二噁烷(2mL)加入到烧瓶中并搅拌混合物并用氮气脱气1分钟。将其通过套管
针转移至第一个烧瓶并加热至50℃保持24小时。将另外一部分配体在四氢呋喃(2mL)中加
入到该反应混合物中并在50℃继续加热过夜。将另外一部分配体在四氢呋喃(2mL)中加入
到该反应混合物中并在50℃继续加热5小时。将反应混合物降至干燥，然后直接加载到二氧
化硅上并经FCC纯化(0-100％乙酸乙酯/庚烷)得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.08
(s,1H),8.36–8,37(m,2H),3.95(s,3H),3.85(s,3H)。Tr(METCR1410)＝0.91min,m/z(ES+)
+
(M+1) 264,76％。
[0650] 步骤2，方法14：11-甲氧基-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸
[0651] 将11-甲氧基-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸甲酯(76％,23mg,0.07mmol)悬浮于四氢呋喃:水(4mL:4mL)中并一次性加入氢
氧化锂(8mg,0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌。将反应混合物加热至50℃过夜。加入氢
氧化钾(20mg,0.36mmol)并在50℃继续搅拌1小时。使溶液冷却并除去四氢呋喃。将水层缓
慢酸化至pH 1。减压除去一半体积的水。将所得沉淀经滤过分离并干燥得到标题化合物。1H
NMR(500MHz,DMSO)12.79(br s,1H),9.01–8.86(m,1H),8.34–8.35(m,2H),3.95(s,3H)。Tr
(METCR1410)＝0.86min,m/z(ES+)(M+H)+250,77％。
氧化锂(8mg,0.33mmol)。将反应混合物在室温搅拌。将反应混合物加热至50℃过夜。加入氢
氧化钾(20mg,0.36mmol)并在50℃继续搅拌1小时。使溶液冷却并除去四氢呋喃。将水层缓
慢酸化至pH 1。减压除去一半体积的水。将所得沉淀经滤过分离并干燥得到标题化合物。1H
NMR(500MHz,DMSO)12.79(br s,1H),9.01–8.86(m,1H),8.34–8.35(m,2H),3.95(s,3H)。Tr
(METCR1410)＝0.86min,m/z(ES+)(M+H)+250,77％。
[0652] 步骤3，方法14：11-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0653] 将11-甲氧基-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸(77％,17mg,0.05mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(7mg,0.05mmol)在吡啶(1mL)中
合并并搅拌10分钟。一次性加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(10mg,
0.06mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，然后经滤过分离固体。粗品
经中性制备型HPLC纯化得到标题化合物。
合并并搅拌10分钟。一次性加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(10mg,
0.06mmol)并将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，然后经滤过分离固体。粗品
经中性制备型HPLC纯化得到标题化合物。
[0654] 实施例1，方法14：11-甲氧基-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5,9-三氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0655] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.49(s,1H),9.02(s,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.7Hz,1H),8.36(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(d,J＝2.7Hz,1H),7.99(appt t,J＝2.3Hz,
1H),3.96(s,3H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.16min,m/z(ES+)(M+H)+356。
1H),3.96(s,3H),3.84(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.16min,m/z(ES+)(M+H)+356。
[0656] 以下实施例使用如上所述的方法14制备：
[0657] 表14
[0658]
[0659]
[0660] 方法15
[0661] 方法15的方案
[0662]
[0663] 步骤1，方法15：N-[(3-{10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-酰氨基}苯基)甲基]-N-甲基氨基甲基叔丁酯
[0664] 将10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-羧酸(50mg,0.2mmol,通过方法1制备)和N-[(3-氨基苯基)甲基]-N-甲基氨基甲基叔
丁酯(52mg,0.22mmol)溶于吡啶并在室温搅拌5分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基
碳二亚胺盐酸盐(42.47mg,0.22mmol)并在室温继续搅拌5小时。将水(10mL)加入到反应混
合物中，形成沉淀，通过过滤收集沉淀并真空干燥得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)
10.09(s,1H),8.92(s,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝50.1Hz,1H),7.69–7.74(m,
2H),7.30(appt t,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,1H),
4.37(s,2H),3.85(s,3H),2.78(s,3H),1.42(s,9H)。Tr(METCR1410)＝1.31min,m/z(ES+)(M
+H)+467。
丁酯(52mg,0.22mmol)溶于吡啶并在室温搅拌5分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基
碳二亚胺盐酸盐(42.47mg,0.22mmol)并在室温继续搅拌5小时。将水(10mL)加入到反应混
合物中，形成沉淀，通过过滤收集沉淀并真空干燥得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)
10.09(s,1H),8.92(s,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝50.1Hz,1H),7.69–7.74(m,
2H),7.30(appt t,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.93(d,J＝6.9Hz,1H),
4.37(s,2H),3.85(s,3H),2.78(s,3H),1.42(s,9H)。Tr(METCR1410)＝1.31min,m/z(ES+)(M
+H)+467。
[0665] 步骤2，方法15：10-甲氧基-N-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
[0666] 将N-[(3-{10-甲氧基-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-酰氨基}苯基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(59mg,0.15mmol)悬浮于二氯甲烷
(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在室温搅拌3天。反应混合物用二氯甲烷
(25mL)和水(25mL)稀释。分离各层并将有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并真空浓缩得到标题化合物。
(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)并将反应混合物在室温搅拌3天。反应混合物用二氯甲烷
(25mL)和水(25mL)稀释。分离各层并将有机层用饱和碳酸钠水溶液洗涤，经硫酸镁干燥，滤
过并真空浓缩得到标题化合物。
[0667] 实施例1，方法15：10-甲氧基-N-{3-[(甲基氨基)甲基]苯基}-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(8),3,5,9,11-五烯-4-甲酰胺
[0668] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.01(s,1H),8.91(s,1H),8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(s,1H),7.74-7.66(m,2H),7.29(appt t,J＝7.8Hz,1H),7.18(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.07(d,
J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(s,2H),2.33(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.91min,
m/z(ES+)(M+H)+367。
J＝7.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.71(s,2H),2.33(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.91min,
m/z(ES+)(M+H)+367。
[0669] 以下实施例使用如上所述的方法15制备：
[0670] 表15
[0671]
[0672] 方法16
[0673] 方法16的方案
[0674]
[0675] 步骤1，方法16：10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯
[0676] 在室温将3-溴-2-氧代丙酸乙酯(1.2ml,9.6mmol)滴加到6-溴-1,3-苯并噻唑-2-胺(2g,8.73mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热至100℃
保持18小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并滤过混合物。将收集的固体真空干燥2小
时得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.04(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(d,J＝
8.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；Tr
(METCR1410)＝1.14min,m/z(ES+)(M+H)+325/327,81％。
保持18小时。将反应混合物冷却至室温，加入水并滤过混合物。将收集的固体真空干燥2小
时得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.04(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.13(d,J＝
8.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)；Tr
(METCR1410)＝1.14min,m/z(ES+)(M+H)+325/327,81％。
[0677] 步骤2，方法16：10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸
[0678] 将10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸乙酯(81％,2.03g,5.06mmol)悬浮于1:1四氢呋喃/水(50mL)中，加入氢氧化锂(242mg,
10.11mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用2M盐酸酸化直到形成沉
1
淀，经滤过收集沉淀。将收集的固体真空干燥得到标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO)8.97
(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H)；Tr
(METCR1410)＝0.98min,m/z(ES+)(M+H)+297/299。
10.11mmol)并将反应混合物在室温搅拌18小时。将反应混合物用2M盐酸酸化直到形成沉
1
淀，经滤过收集沉淀。将收集的固体真空干燥得到标题化合物。H NMR(500MHz,DMSO)8.97
(s,1H),8.36(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H)；Tr
(METCR1410)＝0.98min,m/z(ES+)(M+H)+297/299。
[0679] 步骤3，方法16：10-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0680] 将10-溴-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-羧酸(1.5g,5.05mmol)和5-甲氧基吡啶-3-胺(752mg,6.06mmol)悬浮于吡啶(20mL)中并将
混合物在室温搅拌10分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.16g,
6.06mmol)并反应混合物在室温搅拌4天。加入水(15mL)，经滤过收集沉淀并真空干燥3小时
得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)10.43(s,1H),9.03(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),
8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(appt t,J＝
+
2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.83(s,3H)；Tr(METCR1410)＝1.11min,m/z(ES)
(M+H)+403/405。
混合物在室温搅拌10分钟。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.16g,
6.06mmol)并反应混合物在室温搅拌4天。加入水(15mL)，经滤过收集沉淀并真空干燥3小时
得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)10.43(s,1H),9.03(s,1H),8.71(d,J＝2.0Hz,1H),
8.39(d,J＝1.9Hz,1H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.97(appt t,J＝
+
2.3Hz,1H),7.80(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),3.83(s,3H)；Tr(METCR1410)＝1.11min,m/z(ES)
(M+H)+403/405。
[0681] 步骤4，方法16：10-[(二甲基氨基)甲基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0682] 将二噁烷(18mL)中的10-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺(350mg,0.87mmol)加入到[(二甲基
氨基)甲基]三氟硼酸钾(186mg,1.13mmol)在水(4mL)中的溶液中，随后加入乙酸钯(II)
(39mg,0.17mmol)、SPhos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯,143mg,0.35mmol)和磷酸钾
(1474mg,6.94mmol)。将所得混合物在115℃在氮气流下搅拌22小时。将溶剂真空除去。经
FCC纯化(硅胶，二氯甲烷中的0-100％9:1二氯甲烷/甲醇)得到标题化合物。
氨基)甲基]三氟硼酸钾(186mg,1.13mmol)在水(4mL)中的溶液中，随后加入乙酸钯(II)
(39mg,0.17mmol)、SPhos(2-二环己基膦-2′,6′-二甲氧基联苯,143mg,0.35mmol)和磷酸钾
(1474mg,6.94mmol)。将所得混合物在115℃在氮气流下搅拌22小时。将溶剂真空除去。经
FCC纯化(硅胶，二氯甲烷中的0-100％9:1二氯甲烷/甲醇)得到标题化合物。
[0683] 实施例1，方法16：10-[(二甲基氨基)甲基]-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺
[0684] 1H NMR(500MHz,DMSO)10.43(s,1H),9.00(s,1H),8.73(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.3Hz,1H),8.05(d,J＝2.6Hz,1H),8.00(s,1H),7.99(appt t,J＝2.3Hz,1H),7.51(dd,
J＝8.3,1.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.52(s,2H),2.19(s,6H)。Tr(METCR1600)＝4.13min,m/z
(ES+)(M+H)+382。
J＝8.3,1.3Hz,1H),3.84(s,3H),3.52(s,2H),2.19(s,6H)。Tr(METCR1600)＝4.13min,m/z
(ES+)(M+H)+382。
[0685] 以下实施例使用如上所述的方法16制备：
[0686] 表16
[0687]
[0688] 方法17
[0689] 方法17的方案
[0690]
[0691] 步骤1，方法17：11-(三氯甲基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯
[0692] 将1H-1,3-苯并二唑-2-胺(4g,30mmol)和(3E)-1,1,1-三氯-4-乙氧基丁-3-烯-2-酮(6.53g,30mmol)悬浮于无水甲苯(60mL)中。加入三乙胺(4.2mL,30mmol)并将反应混合物
加热至120℃保持2.5小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。加入水，并将残留
物超声处理并滤过。将粗物质溶于二氯甲烷(500mL)并用2M氢氧化钠(300mL)洗涤，将有机
层真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.78(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(d,J＝
8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(appt t,J＝7.7Hz,1H),
7.56–7.50(m,1H)。Tr(METCR1410)＝1.09min,m/z(ES+)(M+H)+286/288,80％。
加热至120℃保持2.5小时。将反应混合物冷却至室温并将溶剂真空除去。加入水，并将残留
物超声处理并滤过。将粗物质溶于二氯甲烷(500mL)并用2M氢氧化钠(300mL)洗涤，将有机
层真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.78(d,J＝7.3Hz,1H),8.42(d,J＝
8.2Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.2Hz,1H),7.63(appt t,J＝7.7Hz,1H),
7.56–7.50(m,1H)。Tr(METCR1410)＝1.09min,m/z(ES+)(M+H)+286/288,80％。
[0693] 步骤2，方法17：1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯
[0694] 将11-(三氯甲基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯(5.43g,19mmol)悬浮于硫酸(45mL)中并加热至140℃保持1小时。将反应混合物冷却至
室温并加入乙醇(250mL)。将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温并加入
乙醇(100mL)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，将乙醇真空除去
并通过加入固体碳酸氢钠将酸性残余物碱化。碱性层用水(500mL)稀释并用二氯甲烷(3x
1L)萃取。合并的有机物经无水硫酸镁干燥，滤过并将滤液真空浓缩得到标题化合物。1H
NMR(500MHz,DMSO)9.74(d,J＝7.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),
7.67-7.62(m,2H),7.55-7.50(m,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr
+ +
(METCR1410)＝0.87min,m/z(ES)(M+H) 242。
室温并加入乙醇(250mL)。将反应混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温并加入
乙醇(100mL)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，将乙醇真空除去
并通过加入固体碳酸氢钠将酸性残余物碱化。碱性层用水(500mL)稀释并用二氯甲烷(3x
1L)萃取。合并的有机物经无水硫酸镁干燥，滤过并将滤液真空浓缩得到标题化合物。1H
NMR(500MHz,DMSO)9.74(d,J＝7.0Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.3Hz,1H),
7.67-7.62(m,2H),7.55-7.50(m,1H),4.45(q,J＝7.1Hz,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)。Tr
+ +
(METCR1410)＝0.87min,m/z(ES)(M+H) 242。
[0695] 步骤3，方法17：4-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯和5-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,
12-六烯-11-羧酸乙酯
12-六烯-11-羧酸乙酯
[0696] 将1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯(3.99g,17.0mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，加入N-溴代琥珀酰亚胺(7.35g,41.3mmol)并
将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在另外的二氯甲烷(300ml)中稀释并加入N-
溴代琥珀酰亚胺(7.35g,41.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物再用N-溴
代琥珀酰亚胺(14.7g,82.59mmol)处理并将反应混合物在室温搅拌5天。反应混合物用二氯
甲烷(1L)稀释并将有机物用1 M氢氧化钠(800mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，滤过并将滤
液真空浓缩得到标题化合物混合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.70(d,J＝7.0Hz,1H),8.78(d,
J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,
1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.41-1.38(m,3H)。Tr(METCR1410)＝1.03min,m/z(ES+)(M+H)+
320/322,90％。
将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在另外的二氯甲烷(300ml)中稀释并加入N-
溴代琥珀酰亚胺(7.35g,41.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。反应混合物再用N-溴
代琥珀酰亚胺(14.7g,82.59mmol)处理并将反应混合物在室温搅拌5天。反应混合物用二氯
甲烷(1L)稀释并将有机物用1 M氢氧化钠(800mL)洗涤。有机物经硫酸镁干燥，滤过并将滤
液真空浓缩得到标题化合物混合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.70(d,J＝7.0Hz,1H),8.78(d,
J＝1.9Hz,1H),7.91(d,J＝8.8Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.67(d,J＝7.0Hz,
1H),4.44(q,J＝7.1Hz,2H),1.41-1.38(m,3H)。Tr(METCR1410)＝1.03min,m/z(ES+)(M+H)+
320/322,90％。
[0697] 步骤4，方法17：4-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸和5-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六
烯-11-羧酸
烯-11-羧酸
[0698] 将4-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸乙酯和5-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸
乙酯(1000mg,3.12mmol)的混合物悬浮于甲醇(50mL)中，加入碳酸钾(432mg,3.12mmol)并
将反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物再用碳酸钾(432mg,3.12mmol)处理并加入几滴
水。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空除去，残留物用2M盐酸(15mL)酸化并滤过。
将沉淀从甲醇(30mL)中浓缩得到标题化合物混合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.77(d,J＝
7.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),
7.78(d,J＝7.0Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝0.80min,m/z(ES+)(M+H)+292/294。
乙酯(1000mg,3.12mmol)的混合物悬浮于甲醇(50mL)中，加入碳酸钾(432mg,3.12mmol)并
将反应混合物在室温搅拌2天。反应混合物再用碳酸钾(432mg,3.12mmol)处理并加入几滴
水。将反应混合物在室温搅拌过夜。将溶剂真空除去，残留物用2M盐酸(15mL)酸化并滤过。
将沉淀从甲醇(30mL)中浓缩得到标题化合物混合物。1H NMR(500MHz,DMSO)9.77(d,J＝
7.0Hz,1H),8.83(d,J＝1.8Hz,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(dd,J＝8.8,1.9Hz,1H),
7.78(d,J＝7.0Hz,1H)。Tr(METCR1410)＝0.80min,m/z(ES+)(M+H)+292/294。
[0699] 步骤5，方法17：4-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺和5-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三
氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0700] 将4-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸和5-溴-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸
(285mg,0.98mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化
物六氟磷酸盐(408mg,1.07mmol)和乙基二异丙胺(0.4mL,2.15mmol)的混合物溶于无水N,
N-二甲基甲酰胺(5mL)并在室温搅拌30分钟。加入5-甲氧基吡啶-3-胺(133mg,1.07mmol)并
将反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物再用1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(408mg,1.07mmol)、乙基二异丙胺(0.4mL,
2.15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)处理并在室温搅拌72小时。将水加入到反应混合物中
并滤过得到标题化合物混合物。1H NMR(500MHz,DMSO)11.19(s,1H),9.81-9.73(m,1H),
8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.97-7.90(m,2H),7.84-
7.78(m,1H),7.77-7.74(m,1H),3.86(s,3H)。Tr(METCR1410)＝1.02min,m/z(ES+)(M+H)+
398/400,85％。
(285mg,0.98mmol)、1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化
物六氟磷酸盐(408mg,1.07mmol)和乙基二异丙胺(0.4mL,2.15mmol)的混合物溶于无水N,
N-二甲基甲酰胺(5mL)并在室温搅拌30分钟。加入5-甲氧基吡啶-3-胺(133mg,1.07mmol)并
将反应混合物在室温搅拌16小时。反应混合物再用1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(408mg,1.07mmol)、乙基二异丙胺(0.4mL,
2.15mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL)处理并在室温搅拌72小时。将水加入到反应混合物中
并滤过得到标题化合物混合物。1H NMR(500MHz,DMSO)11.19(s,1H),9.81-9.73(m,1H),
8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.04-8.00(m,1H),7.97-7.90(m,2H),7.84-
7.78(m,1H),7.77-7.74(m,1H),3.86(s,3H)。Tr(METCR1410)＝1.02min,m/z(ES+)(M+H)+
398/400,85％。
[0701] 步骤6，方法17：N,5-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺和
[0702] N,4-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0703] 将4-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺和5-溴-N-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环
[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺(85％,246mg,0.53mmol)、(5-甲
氧基吡啶-3-基)硼酸(88mg,0.58mmol)、RuPhos(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)
(49mg,0.11mmol)和磷酸三钾(223mg,1.05mmol)在二噁烷/水(2mL/1mL)中的混合物用氮气
吹扫并加入乙酸钯(II)(12mg,0.05mmol)。将反应混合物在140℃在微波条件下照射3小时。
反应混合物用水稀释并滤过。将沉淀溶于二甲基亚砜并加入几滴水以引发沉淀。将混合物
滤过并干燥。所得固体经酸性HPLC纯化得到N,5-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂
三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺和N,4-二(5-甲氧基吡啶-3-
基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺。根据本
领域已知的方法分离异构体。
[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺(85％,246mg,0.53mmol)、(5-甲
氧基吡啶-3-基)硼酸(88mg,0.58mmol)、RuPhos(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯)
(49mg,0.11mmol)和磷酸三钾(223mg,1.05mmol)在二噁烷/水(2mL/1mL)中的混合物用氮气
吹扫并加入乙酸钯(II)(12mg,0.05mmol)。将反应混合物在140℃在微波条件下照射3小时。
反应混合物用水稀释并滤过。将沉淀溶于二甲基亚砜并加入几滴水以引发沉淀。将混合物
滤过并干燥。所得固体经酸性HPLC纯化得到N,5-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂
三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺和N,4-二(5-甲氧基吡啶-3-
基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺。根据本
领域已知的方法分离异构体。
[0704] 实施例1，方法17：N,5-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0705] 1H NMR(500MHz,DMSO)11.21(s,1H),9.84(d,J＝7.0Hz,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.65(d,J＝1.8Hz,1H),8.56(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(d,J＝1.3Hz,1H),8.33(d,J＝
2.7Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.94(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.84-
+ +
7.80(m,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H)。Tr(METCR1603)＝3.61min,m/z(ES )(M+H) 427,
92％。
2.7Hz,1H),8.12(d,J＝2.6Hz,1H),8.06-8.04(m,1H),7.94(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.84-
+ +
7.80(m,2H),3.96(s,3H),3.87(s,3H)。Tr(METCR1603)＝3.61min,m/z(ES )(M+H) 427,
92％。
[0706] 实施例2，方法17：N,4-二(5-甲氧基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺1H NMR(500MHz,DMSO)9.83(d,J＝7.0Hz,1H),
8.94(s,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),8.13
(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(m,3H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(m,1H),3.97(s,3H),3.87(s,
3H)。
8.94(s,1H),8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.69(d,J＝1.8Hz,1H),8.33(d,J＝2.7Hz,1H),8.13
(d,J＝2.6Hz,1H),8.05(m,3H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.80(m,1H),3.97(s,3H),3.87(s,
3H)。
[0707] 以下实施例使用如上所述的方法17制备：
[0708] 表17
[0709]
[0710] 方法18
[0711] 方法18的方案
[0712]
[0713] 步骤1，方法18：N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0714] 将N-(5-羟基吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺(35mg,0.11mmol,通过方法3制备)悬浮于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)
中并一次性加入氢化钠(3mg,0.11mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入1-氯-2-甲氧
基乙烷，并将反应混合物在50℃搅拌3天。加入水(0.5mL)并将反应浓缩。粗产物经高pH制备
型HPLC纯化得到标题化合物。
中并一次性加入氢化钠(3mg,0.11mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，然后加入1-氯-2-甲氧
基乙烷，并将反应混合物在50℃搅拌3天。加入水(0.5mL)并将反应浓缩。粗产物经高pH制备
型HPLC纯化得到标题化合物。
[0715] 实施例1，方法18：N-[5-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0716] 1H NMR(500MHz,DMSO)11.18(s,1H),9.80(d,J＝7.0Hz,1H),8.83(s,1H),8.45(d,J＝8.2Hz,1H),8.13(s,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),7.98(d,J＝8.3Hz,1H),7.79(d,J＝
7.0Hz,1H),7.66(appt t,J＝7.7Hz,1H),7.54(appt t,J＝7.7Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),
+ +
3.75–3.69(m,2H),3.34(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.89min,m/z(ES)(M+H) 364。
7.0Hz,1H),7.66(appt t,J＝7.7Hz,1H),7.54(appt t,J＝7.7Hz,1H),4.25–4.17(m,2H),
+ +
3.75–3.69(m,2H),3.34(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝1.89min,m/z(ES)(M+H) 364。
[0717] 以下实施例使用如上所述的方法18制备：
[0718] 表18
[0719]
[0720] 方法19
[0721] 方法19的方案
[0722]
[0723] 步骤1，方法19：(E)-4-乙氧基-2-氧代丁-3-烯酸乙酯
[0724] 在2分钟内将吡啶(8mL,7.8g,98.9mmol)滴加到于冰-水浴中冷却的2-氯-2-氧代乙酸乙酯(11mL,98.5mmol)在二氯甲烷(135mL)中的溶液中。然后在5分钟内滴加乙基乙烯
基醚(9.5mL,7.2g,99.2mmol)，将所得混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟并升温至室温。加入
水(100mL)，分离各层并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸
钠干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.87(d,J＝12.5Hz,1H),
6.19(d,J＝12.5Hz,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.29–1.42(m,6H)。
基醚(9.5mL,7.2g,99.2mmol)，将所得混合物在冰浴冷却下搅拌30分钟并升温至室温。加入
水(100mL)，分离各层并将有机层用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经硫酸
钠干燥，滤过并真空浓缩得到标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)7.87(d,J＝12.5Hz,1H),
6.19(d,J＝12.5Hz,1H),4.33(q,J＝7.5Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),1.29–1.42(m,6H)。
[0725] 步骤2，方法19：8-甲氧基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯
[0726] 将5-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-胺(5.6g,34.3mmol)、(E)-4-乙氧基-2-氧代丁-3-烯酸乙酯(5.9g,34.5mmol)和三乙胺(4.8mL,3.5g,34.7mmol)在甲苯(115mL)中的混合物
在80℃加热18小时。将混合物冷却至室温。真空除去挥发物并将获得的残留物吸附到硅胶
上并经FCC纯化(硅胶，二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇)得到8-甲氧基和7-甲氧基区域异构
体的66:34混合物。将产物悬浮于乙腈(550mL)中，在100℃加热2.5小时，然后冷却至室温并
放置过夜。经滤过分离固体产物并干燥得到8-甲氧基:7-甲氧基的81:19混合物。用450mL溶
剂重复用乙腈热研磨一次并用35-40mL溶剂重复三次得到标题化合物。1H NMR(500MHz,
DMSO)9.65(d,J＝6.5Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.42,(d,J＝
2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.43(q,J＝7.5Hz,2H),3.90(s,3H),1.40(t,J＝
7.5Hz,3H)。
在80℃加热18小时。将混合物冷却至室温。真空除去挥发物并将获得的残留物吸附到硅胶
上并经FCC纯化(硅胶，二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇)得到8-甲氧基和7-甲氧基区域异构
体的66:34混合物。将产物悬浮于乙腈(550mL)中，在100℃加热2.5小时，然后冷却至室温并
放置过夜。经滤过分离固体产物并干燥得到8-甲氧基:7-甲氧基的81:19混合物。用450mL溶
剂重复用乙腈热研磨一次并用35-40mL溶剂重复三次得到标题化合物。1H NMR(500MHz,
DMSO)9.65(d,J＝6.5Hz,1H),8.31(d,J＝9.0Hz,1H),7.63(d,J＝7.0Hz,1H),7.42,(d,J＝
2.0Hz,1H),7.13(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),4.43(q,J＝7.5Hz,2H),3.90(s,3H),1.40(t,J＝
7.5Hz,3H)。
[0727] 步骤3，方法19：5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2,4,6,8,10,12-六烯-11-羧酸
[0728] 将8-甲氧基苯并[4,5]咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯(3.1g,11.4mmol)在6N盐酸(140mL)中的悬浮液在95℃加热4小时。此后，使混合物冷却至室温。经滤过收集所得黄色
沉淀，溶于饱和碳酸氢钠溶液(100mL)并用乙酸乙酯(8x 200mL)萃取溶液。通过加入1N盐酸
将水层的pH调节至1，经滤过收集沉淀产物并减压干燥得到标题化合物。mp 270–273℃,
dec；1H NMR(500MHz,DMSO)13.85(br s,1H),9.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,
1H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.90(s,
3H)。
沉淀，溶于饱和碳酸氢钠溶液(100mL)并用乙酸乙酯(8x 200mL)萃取溶液。通过加入1N盐酸
将水层的pH调节至1，经滤过收集沉淀产物并减压干燥得到标题化合物。mp 270–273℃,
dec；1H NMR(500MHz,DMSO)13.85(br s,1H),9.63(d,J＝7.0Hz,1H),8.30(d,J＝9.0Hz,
1H),7.62(d,J＝7.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),3.90(s,
3H)。
[0729] 步骤4，方法19：5-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0730] 将5-甲氧基-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2,4,6,8,10,12-六烯-11-羧酸(95％,50mg,0.2mmol)和吡啶-3-胺(21mg,0.21mmol)悬浮于无水N,N-二甲基甲酰胺
(3ml)中。加入乙基二异丙胺(0.1ml,0.58mmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(90mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌
16小时。将反应混合物真空浓缩并加入水(20mL)。将混合物通过玻璃纤维滤纸滤过并将沉
淀经FCC纯化(硅胶，0-7％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。
(3ml)中。加入乙基二异丙胺(0.1ml,0.58mmol)和1-[二(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-
三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(90mg,0.24mmol)并将反应混合物在室温搅拌
16小时。将反应混合物真空浓缩并加入水(20mL)。将混合物通过玻璃纤维滤纸滤过并将沉
淀经FCC纯化(硅胶，0-7％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。
[0731] 实施例1，方法19：5-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0732] 1H NMR(500MHz,DMSO)11.17(s,1H),9.71(d,J＝6.9Hz,1H),9.13(d,J＝2.3Hz,1H),8.39-8.34(m,2H),8.32(d,J＝9.0Hz,1H),7.77(d,J＝6.9Hz,1H),7.45(dd,J＝8.3,
4.7Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.91(s,3H)。Tr
(METCR1600)＝3.33min,m/z(ES+)(M+H)+320。
4.7Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),3.91(s,3H)。Tr
(METCR1600)＝3.33min,m/z(ES+)(M+H)+320。
[0733] 以下实施例使用如上所述的方法19制备：
[0734] 表19
[0735]
[0736]
[0737]
[0738] 方法20
[0739] 方法20的方案
[0740]
[0741] 步骤1，方法20：2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶
[0742] 在室温在10分钟内用氢化钠(0.57g,14.2mmol)分几批处理2-甲氧基乙醇(5.22mL,66.23mmol)。在室温搅拌30分钟后，分两批加入2-氯-5-硝基吡啶(1.5g,9.5mmol)
并搅拌20分钟。将反应物倒入水中，滤过并将固体在真空烘箱中干燥过夜得到标题化合物
。1H NMR(500MHz,氯仿)9.06(d,J＝2.7Hz,1H),8.35(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝
9.1Hz,1H),4.63–4.55(m,2H),3.80–3.73(m,2H),3.44(s,3H)。Tr(METCR1410)＝0.94min,
m/z(ES+)(M+H)+199。
并搅拌20分钟。将反应物倒入水中，滤过并将固体在真空烘箱中干燥过夜得到标题化合物
。1H NMR(500MHz,氯仿)9.06(d,J＝2.7Hz,1H),8.35(dd,J＝9.1,2.8Hz,1H),6.89(d,J＝
9.1Hz,1H),4.63–4.55(m,2H),3.80–3.73(m,2H),3.44(s,3H)。Tr(METCR1410)＝0.94min,
m/z(ES+)(M+H)+199。
[0743] 步骤2，方法20：6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-胺
[0744] 向2-(2-甲氧基乙氧基)-5-硝基吡啶(500mg,2.52mmol)在乙醇(20mL)中的悬浮液中加入钯/炭(10重量％的金属)(134mg,0.126mmol)。将反应容器用氮气冲洗3次，然后置于
氢气气氛下(3次真空氢气循环)并在室温搅拌6小时。通过硅藻土垫滤过混合物，用甲醇洗
涤并真空除去溶剂得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。Tr(METCR1410)＝
+ +
0.16min,m/z(ES)(M+H) 169。
氢气气氛下(3次真空氢气循环)并在室温搅拌6小时。通过硅藻土垫滤过混合物，用甲醇洗
涤并真空除去溶剂得到标题化合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。Tr(METCR1410)＝
+ +
0.16min,m/z(ES)(M+H) 169。
[0745] 步骤3，方法20：N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0746] 在室温向1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-羧酸(100mg,0.328mmol,通过方法3制备)在N,N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液中加入1-[二
(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(187mg,
0.345mmol)和N,N-二异丙基乙胺(76μL,0.493mmol)并搅拌1小时。加入6-(2-甲氧基乙氧
基)吡啶-3-胺(66mg,0.394mmol)并将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩并将
残留物溶于二甲基亚砜并经制备型HPLC(高pH)纯化。含有产物的级分含有固体，将其经滤
过分离，用乙腈洗涤并在真空烘箱中干燥得到标题化合物。
(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(187mg,
0.345mmol)和N,N-二异丙基乙胺(76μL,0.493mmol)并搅拌1小时。加入6-(2-甲氧基乙氧
基)吡啶-3-胺(66mg,0.394mmol)并将反应混合物搅拌24小时。将反应混合物真空浓缩并将
残留物溶于二甲基亚砜并经制备型HPLC(高pH)纯化。含有产物的级分含有固体，将其经滤
过分离，用乙腈洗涤并在真空烘箱中干燥得到标题化合物。
[0747] 实施例1，方法20：N-[6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-1,8,10-三氮杂三环[7.4.0.02,7]十三碳-2(7),3,5,8,10,12-六烯-11-甲酰胺
[0748] 1H NMR(500MHz,DMSO)11.06(s,1H),9.77(d,J＝7.0Hz,1H),8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.43(d,J＝8.2Hz,1H),8.22(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.77(d,J
＝7.0Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.55–7.49(m,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),4.38(dd,J＝
5.4,4.0Hz,2H),3.68–3.65(m,2H),3.31(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.20min,m/z(ES
+)(M+H)+364。
＝7.0Hz,1H),7.67–7.60(m,1H),7.55–7.49(m,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),4.38(dd,J＝
5.4,4.0Hz,2H),3.68–3.65(m,2H),3.31(s,3H)。Tr(MET-uHPLC-AB-101)＝2.20min,m/z(ES
+)(M+H)+364。
[0749] 以下实施例使用如上所述的方法20制备：
[0750] 表20
[0751]
[0752] 10-[11C]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺的合成
[0753] 10-[11C]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺由方法2的化合物2经O-甲基化使用[11C]三氟甲磺酸甲酯
(由回旋加速器产生的[11C]甲烷获得)作为烷化剂在碱存在下根据以下方法合成：
Chitneni,S.K.et al.:Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled
acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside
analogues(BCNAs)for structure–brain uptake relationship study of BCNA
tracers,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008,51,159–
166。掺入率>90％且放射化学纯度>99％。标记的产物在半制备型HPLC柱(Ascentis RP-
Amide C18)上使用乙腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂纯化。然后使用固相萃取操作
(在Waters tC18 Vac 1 cc SPE柱上)将产物浓缩并在含有>10％乙醇的无菌盐水(0.9％
NaCl)中配制。产物的放射化学纯度在具有连续的UV吸光度和放射性检测器的HPLC系统(使
用Ascentis RP-Amide C18分析柱和乙腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂)上分析。经配
制的产物的放射化学纯度确定为>99％。
(由回旋加速器产生的[11C]甲烷获得)作为烷化剂在碱存在下根据以下方法合成：
Chitneni,S.K.et al.:Synthesis and biological evaluation of carbon-11-labeled
acyclic and furo[2,3-d]pyrimidine derivatives of bicyclic nucleoside
analogues(BCNAs)for structure–brain uptake relationship study of BCNA
tracers,Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2008,51,159–
166。掺入率>90％且放射化学纯度>99％。标记的产物在半制备型HPLC柱(Ascentis RP-
Amide C18)上使用乙腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂纯化。然后使用固相萃取操作
(在Waters tC18 Vac 1 cc SPE柱上)将产物浓缩并在含有>10％乙醇的无菌盐水(0.9％
NaCl)中配制。产物的放射化学纯度在具有连续的UV吸光度和放射性检测器的HPLC系统(使
用Ascentis RP-Amide C18分析柱和乙腈/三乙胺水溶液(0.1％)作为洗脱剂)上分析。经配
制的产物的放射化学纯度确定为>99％。
[0754] 下列化合物可以根据与上述相似的合成方法制备。
[0755] 表21
[0756]
[0757]
[0758]
[0759]
[0760]
[0761]
[0762]
[0763]
[0764]
[0765] 生物学实施例
[0766] 实施例A：Q46放射性配体结合测定
[0767] 针对放射性配体结合测定(RBA)，根据先前公开(Scherzinger et al.Cell,Vol.90,549–558,August 8,1997)产生GST-Q46蛋白。针对实验，将33μM GST-Q46与150μg/
ml凝血酶在测定缓冲液(150mM NaCl,50mM Tris pH 8.0)和2mM CaCl2中在37℃孵育16小
时。通过在台式离心机中以13,000rpm离心5分钟使得聚集的Q46沉淀，并重新溶于相同体积
的测定缓冲液中。测试化合物通过以33μM至1nM的11个浓度在DMSO中研磨来制备。针对RBA，
将Q46蛋白聚集体和测试化合物预先在96孔板(pp,圆底)中以140μL/孔在测定缓冲液中在
室温孵育20分钟。然后，以10μL/孔加入配体并在37℃孵育60分钟。最终测定浓度为1μM至
30pM测试化合物，5μM Q46蛋白(相同的单体浓度)和10nM配体[3H3]MK-3328(Harrision et
al.,ACS Med.Chem.Lett.,2(2011),pp 498–502)。将样品转移至GF/B滤板上并使用
Filtermate Harvester用200μL PBS洗涤2x。在37℃干燥滤板1小时后，将板的背面用铝箔
密封并加入30μL/孔的闪烁液(Packard MicroScint 40)，在暗处孵育15分钟并在TopCount
读取器上计数。针对分析，使用媒介物(0％抑制)和3μM未标记的MK-3328(100％抑制)的对
照孔将来自独立的测定板的重复数据(replicate data)标准化至0％和100％抑制。IC50值
使用具有四个变量(最大值、最小值、斜率、IC50)的S形抑制模型以使用标准化的重复数据的
整体拟合来确定。
ml凝血酶在测定缓冲液(150mM NaCl,50mM Tris pH 8.0)和2mM CaCl2中在37℃孵育16小
时。通过在台式离心机中以13,000rpm离心5分钟使得聚集的Q46沉淀，并重新溶于相同体积
的测定缓冲液中。测试化合物通过以33μM至1nM的11个浓度在DMSO中研磨来制备。针对RBA，
将Q46蛋白聚集体和测试化合物预先在96孔板(pp,圆底)中以140μL/孔在测定缓冲液中在
室温孵育20分钟。然后，以10μL/孔加入配体并在37℃孵育60分钟。最终测定浓度为1μM至
30pM测试化合物，5μM Q46蛋白(相同的单体浓度)和10nM配体[3H3]MK-3328(Harrision et
al.,ACS Med.Chem.Lett.,2(2011),pp 498–502)。将样品转移至GF/B滤板上并使用
Filtermate Harvester用200μL PBS洗涤2x。在37℃干燥滤板1小时后，将板的背面用铝箔
密封并加入30μL/孔的闪烁液(Packard MicroScint 40)，在暗处孵育15分钟并在TopCount
读取器上计数。针对分析，使用媒介物(0％抑制)和3μM未标记的MK-3328(100％抑制)的对
照孔将来自独立的测定板的重复数据(replicate data)标准化至0％和100％抑制。IC50值
使用具有四个变量(最大值、最小值、斜率、IC50)的S形抑制模型以使用标准化的重复数据的
整体拟合来确定。
[0768] RBA IC50活性概述：<100nM+++，100-500nM++，>500nM+
[0769] 表22
[0770]
[0771]
[0772]
[0773]
[0774]
[0775]
[0776]
[0777]
[0778]
[0779]
[0780]
[0781]
[0782]
[0783]
[0784]
[0785]
[0786] 实施例B：
[0787] 方法1的氚化化合物1(10-[3H]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环2,6
[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺)与Aβ聚集体结合
[6.4.0.0 ]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺)与Aβ聚集体结合
[0788] 通过用氚化甲苯磺酸甲酯和在N,N-二甲基甲酰胺中的合适碱处理方法2的酚化合物2来实现用于放射自显影研究的氚化化合物1(方法1)的生成。通过HPLC纯化得到高放射
化学纯度的氚化化合物。
化学纯度的氚化化合物。
[0789] 从12个月大的杂合APP/PS1动物(J.Neurochemistry 2009,108,1177-1186)中提取脑并在小称量皿中在干冰上快速冷冻，用锡箔包裹并在-80℃在自封袋中储存以用于切
片。使用Leica CM3050S低温恒温器(cryostat)，产生20μm厚的切片，其代表海马(Bregma-
1.34/-3.80)和皮质/纹状体(Bregma 1.54/-0.94)。将切片置于聚赖氨酸包被的载玻片上
并立即用载玻片加热器干燥。
片。使用Leica CM3050S低温恒温器(cryostat)，产生20μm厚的切片，其代表海马(Bregma-
1.34/-3.80)和皮质/纹状体(Bregma 1.54/-0.94)。将切片置于聚赖氨酸包被的载玻片上
并立即用载玻片加热器干燥。
[0790] 在12个月大的APP/PS1小鼠和WT同窝出生的小鼠的脑切片中测定10-[3H]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-
4-甲酰胺结合。将Aβ聚集体特异性放射性配体3H-PiB用作阳性对照。一张载玻片用于确定
总结合，一张载玻片用于确定每种放射性配体浓度的非特异性结合。在1μM相应的冷配体当
量存在下测定每种放射性配体的非特异性结合。
4-甲酰胺结合。将Aβ聚集体特异性放射性配体3H-PiB用作阳性对照。一张载玻片用于确定
总结合，一张载玻片用于确定每种放射性配体浓度的非特异性结合。在1μM相应的冷配体当
量存在下测定每种放射性配体的非特异性结合。
[0791] 洗涤后，将脑切片浸入冰冷的去离子水中，然后在冷空气流下干燥。将载玻片放入Beta-imager 2000的盒子中，并在放大模式设置下将脑切片的图像采集48小时。
[0792] 定量和分析：使用Beta Vision+软件测量每个脑切片的信号强度(cpm/mm2)。以cpm/mm2表示的特异性(可置换)结合由总结合和非特异性结合之间的差异定义，并如下计
算：(总结合–非特异性结合)/总结合×100％。
算：(总结合–非特异性结合)/总结合×100％。
[0793] 统计分析：用Tukey’s多重比较试验通过2-way ANOVA确定统计学显著性(*p<0.05)。
[0794] 结果：图1显示与野生型同窝出生的小鼠(图1B)相比，用1nM 10-[3H]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰
3
胺孵育后在12个月大的杂合APP/PS1小鼠脑中可见Aβ聚集体(图1A)。阳性对照化合物H-
PiB与18个月大的杂合APP/PS1小鼠脑的结合示于图2中。图4显示与野生型同窝出生的小鼠
(图4B)相比，用0.5nM 7-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯并[d]咪唑并
[2,1-b]噻唑-2-甲酰胺孵育后在10周龄R6/2小鼠脑中可见mHTT聚集体(图4A)。
3
胺孵育后在12个月大的杂合APP/PS1小鼠脑中可见Aβ聚集体(图1A)。阳性对照化合物H-
PiB与18个月大的杂合APP/PS1小鼠脑的结合示于图2中。图4显示与野生型同窝出生的小鼠
(图4B)相比，用0.5nM 7-甲氧基-N-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)苯并[d]咪唑并
[2,1-b]噻唑-2-甲酰胺孵育后在10周龄R6/2小鼠脑中可见mHTT聚集体(图4A)。
[0795] 实施例C：
[0796] 用方法1的[11C]-化合物1(10-[11C]-甲氧基-N-(吡啶-3-基)-7-硫杂-2,5-二氮杂三环[6.4.0.02,6]十二碳-1(12),3,5,8,10-五烯-4-甲酰胺)在亨廷顿病的敲入模型中进行
体内成像
体内成像
[0797] 在全身给予后评价方法1的11C-标记的化合物1的渗透小鼠的中枢神经系统的能力，并对其与小脑、纹状体、海马和皮质的结合进行定量。比较了三组动物：野生型小鼠，以
及针对zQ175敲入等位基因而言为杂合的或纯合的小鼠(Menalled L.B.et
al.Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in
mouse model of Huntington’s disease:zQ175.PloS One 2012,7,e49838)。48只9个月大
的动物(16只WT，16只杂合的和16只纯合的zQ175)获自The Jackson Laboratory,USA。将动
物寄养于Karolinska University Hospital的动物部门，其处于温度(±21℃)和湿度(±
40％)可控的环境，处于12小时亮/暗循环(在7:00AM亮光)，并且使其随意获得食物和水。允
许动物适应该动物研究部门至少一周，之后开始成像期间。所有实验在循环的亮光期间进
行。
及针对zQ175敲入等位基因而言为杂合的或纯合的小鼠(Menalled L.B.et
al.Comprehensive behavioral and molecular characterization of a new knock-in
mouse model of Huntington’s disease:zQ175.PloS One 2012,7,e49838)。48只9个月大
的动物(16只WT，16只杂合的和16只纯合的zQ175)获自The Jackson Laboratory,USA。将动
物寄养于Karolinska University Hospital的动物部门，其处于温度(±21℃)和湿度(±
40％)可控的环境，处于12小时亮/暗循环(在7:00AM亮光)，并且使其随意获得食物和水。允
许动物适应该动物研究部门至少一周，之后开始成像期间。所有实验在循环的亮光期间进
行。
[0798] 通过吸入异氟烷(4-5％异氟烷于氧气中)将动物麻醉。麻醉诱导后，异氟烷浓度降低至1.5-2％(于50/50空气/氧气中)并将动物置于经设计的小鼠床的扫描器中。将插管插
入尾静脉，经其给予放射性配体。在静脉内注射放射性配体后立即开始63分钟动态PET扫
描。完成成像阶段后，使每个动物返回其笼内。
入尾静脉，经其给予放射性配体。在静脉内注射放射性配体后立即开始63分钟动态PET扫
描。完成成像阶段后，使每个动物返回其笼内。
[0799] 图像和统计分析
[0800] 将获取的列表模式数据(list mode data)重建为25个时间段(timeframe)(63分钟扫描＝4x10s,4x20s,4x60s,7x180s,6x360s)。图像重建使用完全三维最大可能性期望最
大化算法(maximum-likelihood expectation maximization algorithm,MLEM)进行，其重
复20次，而不进行散射和衰减校正。将重建的动态PET图像配准(co-register)至可用于
PMOD的嵌入式小鼠MRI模板，其也掺入感兴趣容积(volume of interest,VOI’s)组(PMOD
Technologies Ltd.,Zurich,Switzerland)。借助于这些VOI组，产生了衰变校正时间活性
曲线(TAC)。区域脑摄取值表示为标准摄取值百分比(％SUV)，其针对注射的放射性和体重
进行标准化。此外，计算曲线下面积(AUC)。所选的感兴趣区域(region of interest)(ROI)
为：皮质、海马、纹状体和小脑。
大化算法(maximum-likelihood expectation maximization algorithm,MLEM)进行，其重
复20次，而不进行散射和衰减校正。将重建的动态PET图像配准(co-register)至可用于
PMOD的嵌入式小鼠MRI模板，其也掺入感兴趣容积(volume of interest,VOI’s)组(PMOD
Technologies Ltd.,Zurich,Switzerland)。借助于这些VOI组，产生了衰变校正时间活性
曲线(TAC)。区域脑摄取值表示为标准摄取值百分比(％SUV)，其针对注射的放射性和体重
进行标准化。此外，计算曲线下面积(AUC)。所选的感兴趣区域(region of interest)(ROI)
为：皮质、海马、纹状体和小脑。
[0801] 针对方法1的11C-标记的化合物1在三组小鼠的四个脑区域中的％SUV和AUC平均值示于表22。在对于zQ175等位基因而言是纯合的小鼠的所有四个脑区域中观察到相对于野
生型小鼠而言的增加的放射性配体结合。图3呈现了针对三组动物在脑的四个区域中的AUC
值。
生型小鼠而言的增加的放射性配体结合。图3呈现了针对三组动物在脑的四个区域中的AUC
值。
[0802] 表23
[0803] 方法1的11C-标记的化合物1在WT、杂合zQ175和纯合zQ175动物的皮质、海马、纹状体和小脑中的％SUV和AUC平均值。每个值表示为平均值±SD。
[0804]
[0805]
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