作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物专利检索-心脏手术手术专利检索查询-专利查询网

作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物

阅读：132发布：2021-10-30

专利汇可以提供作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明涉及能影响烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)、例如作为特异性烟碱受体亚型(特别是α7nAChR亚型)的调节剂的化合物和制剂。本发明还涉及治疗各种情况和病症、尤其是与中枢和自律神经系统功能障碍有关的情况和病症的方法。，下面是作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物专利的具体信息内容。

权利要求

1.式(I)化合物或其可药用盐或溶剂化物：
其中
A是-N-；-CH-；或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C(C1-C6烷基)-；
B是-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷
基)-；-O-；或-S-；
X是-O-；-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷基)-；-CH2-；或键；
7 7
Y是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(OR)2-、
R7独立地是任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；
R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷氧基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的C1-C6烷基；
任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；或其中R1和R2在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；并且
R3、R4、R5和R6彼此独立地是-H或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-N-、-CH-或-C(CH3)-。
3.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-N-。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-CH-。
5.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-C(C1-C3烷基)-。
6.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-C(CH3)-。
7.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-C(CH2CH3)-。
8.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-C(CH2CH2CH3)-。
9.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中A是-C(CH(CH3)2)-。
10.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-NH-、-O-或-S-。
11.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-NH-或-S-。
12.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-NH-或-O-。
13.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-O-或-S-。
14.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B是-NH-。
15.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B是-S-。
16.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B是-O-。
17.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-N(C1-C3烷基)-。
18.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-N(CH3)-。
19.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-N(CH2CH3)-。
20.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-N(CH2CH2CH3)-。
21.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B
是-N(CH(CH3)2)-。
22.权利要求1-9中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中B是-O-。
23.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-O-、-CH2-或键。
24.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-O-或-NH-。
25.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X是-O-。
26.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-NH-。
27.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-CH2-。
28.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X是键。
29.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-N(C1-C3烷基)-。
30.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-N(CH3)-。
31.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-N(CH2CH3)-。
32.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-N(CH2CH2CH3)-。
33.权利要求1-22中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X
是-N(CH(CH3)2)-。
34.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-或键。
35.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-或键。
36.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH2-、-(CH2)2-或键。
37.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH2-、-C(O)-或键。
38.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH2-或-C(O)-。
39.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH2-。
40.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-(CH2)2-。
41.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-OCH2-。
42.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y是键。
43.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-C(O)-。
44.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
7
是-CH(OR)-。
45.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH(OCH3)-。
46.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH(OCH2CH3)-。
47.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH(OCH2CH2CH3)-。
48.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
是-CH(OCH(CH3)2)-。
49.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y
7
是-C(OR)2-。
50.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y是
51.权利要求1-33中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中Y是
1
52.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和
2
R 彼此独立地是-H；-OH；任选地被羟基取代的C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)
1 2
R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；-CF3；-OCHF2；-OCF3；或其中R 和R 一起被-O-CH2-O-取代以形成环。
1
53.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R
2
和R 彼此独立地是-H；任选地被羟基取代的C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)
1 2
R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；-CF3；-OCHF2；-OCF3；或其中R 和R 一起被-O-CH2-O-取代以形成环。
1 2
54.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 彼此独立地是-H、-OH、C1-C6烷基、卤素、-NO2、-CN、-CONH2或-SO2CH3。
1 2
55.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 彼此独立地是-H、-C1-C6烷基、卤素、-NO2、-CN、-CONH2或-SO2CH3。
1 2
56.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 彼此独立地是-H、-C1-C3烷氧基、-Cl、-CN或-CONH2。
1 2
57.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 彼此独立地是-H、-OCH3、-Cl、-CN或-CONH2。
1 2
58.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 中的至少一个不是-H。
1 2
59.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 中的至少一个是-H。
1 2
60.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-OCH3、-Cl、-CN或-CONH2。
1 2
61.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CN或-CONH2。
1 2
62.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-OH。
1 2
63.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是任选地被羟基取代的-C1-C6烷基。
1 2
64.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是任选地被羟基取代的-C1-C6烷氧基。
1 2
65.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是卤素。
1 2
66.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-NO2。
1 2
67.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CN。
1 2
68.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-C(O)N(R5)R6。
1 2
69.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-S(O)2R5。
1 2
70.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-S(O)2N(R5)R6。
1 2
71.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CF3。
1 2
72.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-OCHF2。
1 2
73.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-OCF3。
1 2
74.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个位于5-位上并且不是-H。
1 2
75.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是5-OCH3、5-Cl、5-CN或5-CONH2。
1 2
76.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都不是-H。
1 2
77.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-H。
1 2
78.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-C1-C6烷基。
1 2
79.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-C1-C6烷氧基。
1 2
80.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-OCH3。
1 2
81.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是卤素。
1 2
82.权利要求1-51中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环。
5 6
83.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-H。
5 6
84.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-C1-C3烷基。
5 6
85.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-CH3。
5 6
86.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-CH2CH3。
5 6
87.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-CH2CH2CH3。
5 6
88.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-CH(CH3)2。
5 6
89.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-C1-C3烷基。
5 6
90.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH3。
5 6
91.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH2CH3。
5 6
92.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH2CH2CH3。
5 6
93.权利要求1-82中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH(CH3)2。
3 4
94.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 中的至少一个是-H。
3 4
95.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 中的至少一个不是-H。
3 4
96.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-H。
3 4
97.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 和R 都是-C1-C3烷基。
3 4
98.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH3。
3 4
99.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH2CH3。
3 4
100.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R中的一个是-H，另一个是-CH2CH2CH3。
3 4
101.权利要求1-93中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中R 或R中的一个是-H，另一个是-CH(CH3)2。
102.权利要求1-4、10-12、14、17-21、23-25、34-39、56-60、74-75、94或96中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，条件是，当A是-N-或-CH-、B是-NH-或-N(C1-C3
3 4 1 2 1 2
烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H时，则R 和R 中的另一个不是-烷氧基。
103.权利要求1-4、10-12、14、17-21、23-25、34-39、56-60、74-75、94或96中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，条件是，当A是-N-或-CH-、B是-NH-或-N(C1-C3
3 4 1 2 1 2
烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H时，则R 和R 中的另一个不是7-烷氧基。
104.权利要求1-4、10-12、14、17-21、23-25、34-39、56-60、74-75、94或96中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，条件是，当A是-N-或-CH-、B是-NH-或-N(C1-C3
3 4 1 2 1 2
烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H时，则R 和R 中的另一个不是7-OH或7-烷氧基。
105.权利要求102-104中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中X 是-O-、-CH2-或键。
106.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中：
A是-N-；-CH-；或-C(C1-C3烷基)-；
B是-NH-；-N(C1-C3烷基)-；-O-；或-S-；
X是-O-；-NH-；-N(C1-C3烷基)-；-CH2-；或键；
7 7
Y是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(OR)2-、
7
R 是-C1-C3烷基；
1 2
R 和R 彼此独立地是-H；-OH；任选地被羟基取代的-C1-C6烷氧基；任选地
被羟基取代的 C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)
1 2
R6、-OCF3、-OCHF2、-OCF3；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；
并且
3 4 5 6
其中R、R、R 和R 彼此独立地是-H或-C1-C3烷基。
107.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中：
A是-N-；-CH-；或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C(C1-C6烷基)-；
B是-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷
基)-；-O-；或-S-；
X是O、CH2或键；
7 7
Y是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(OR)2-、
R7是任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；
R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷氧基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；
任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；或其中R1和R2在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；并且
R3、R4、R5和R6彼此独立地是-H或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基。
108.权利要求1所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中：
A是-N-；-CH-；或-C(C1-C3烷基)-；
B是-NH-；-N(C1-C3烷基)-；-O-；或-S-；
X是-O-；-CH2-；或键；
7 7
Y是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR)-、-C(OR)2-、
7
R 是-C1-C3烷基；
1 2
R 和R 彼此独立地是-H；-OH；任选地被羟基取代的-C1-C6烷氧基；任选地
被羟基取代的 C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)
1 2
R6、-OCF3、-OCHF2、-OCF3；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；
并且
3 4 5 6
其中R、R、R 和R 彼此独立地是-H或-C1-C3烷基。
109.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺，
奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯。
110.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯。
111.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和
奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯。
112.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺，
奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯。
113.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯。
114.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和
奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯。
115.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中化合物是N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺。
116.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺，
N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺，
5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和
N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺。
117.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中该化合物选自：
奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯，
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯。
118.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中化合物是奎宁环-4-基甲基
1H-吲哚-3-甲酸酯。
119.权利要求1-118中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物，其中化合物以基本上纯的形式存在。
120.包含权利要求1-119中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物和可药用载体的制剂。
121.权利要求120所述的制剂，其中化合物以有效治疗或预防α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)所介导的情况的量存在。
122.用于治疗或预防α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)所介导的情况的方法，该方法包括如下步骤：
(a)向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的权利要求1-119中任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物。
123.权利要求122所述的方法，其中所述个体是哺乳动物。
124.权利要求122所述的方法，其中所述个体是人。
125.权利要求122所述的方法，其中所述个体是成人。
126.权利要求122所述的方法，其中所述个体是儿童。
127.权利要求122所述的方法，其中所述个体是婴儿。
128.权利要求122所述的方法，其中所述个体是宠物。
129.权利要求122-128中的任一项所述的方法，其中所述个体被确定为具有一种或多种α7-nAChR所介导的情况。
130.权利要求122-128中的任一项所述的方法，其中所述个体被确定为易感一种或多种α7-nAChR所介导的情况。
131.权利要求122-130中的任一项所述的方法，其中所述情况是一种或多种与阿尔茨海默氏病有关的认知和注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病有关的神经变性、早老性痴呆(轻度认知损伤)或老年痴呆、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、精神病、与精神病有关的认知缺陷、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、心境和情感障碍、肌萎缩性侧索硬化、边缘型人格障碍、创伤性脑损伤、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆综合征、与唐氏综合征有关的痴呆、与路易体有关的痴呆、杭延顿舞蹈症、抑郁、广泛性焦虑症、与年龄有关的黄斑变性、帕金森氏病、迟发型运动障碍、皮克病、创伤后应激障碍、食物摄取调节异常，包括贪食症和神经性食欲缺乏、与戒烟和依赖性药物的中断有关的戒断症状、图雷特氏综合征、青光眼、与青光眼有关的神经变性、与疼痛有关的症状、疼痛和炎症、与TNF-α有关的情况、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、肌肉退化、骨质疏松症、骨关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、骨吸收病、动脉粥样硬化、佩吉特氏病、葡萄膜炎、痛风性关节炎、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、克罗恩氏病、鼻炎、溃疡性结膜炎、过敏、哮喘、莱特尔氏综合征、移植物的组织排斥、缺血再灌注损伤、中风、多发性硬化、脑型疟疾、脓毒病、脓毒性休克、中毒性休克综合征、因感染、HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)引起的发热和肌痛、带状疱疹、癌症(多发性骨髓瘤、急性和慢性骨髓性白血病或与癌症有关的恶病质)、糖尿病(胰腺β细胞破坏、I型糖尿病或II型糖尿病)、伤口愈合(愈合烧伤和一般性伤口、包括外科手术的伤口)、骨折愈合、局部缺血性心脏病、耳鸣或哺乳动物的稳定型心绞痛。
132.权利要求131所述的方法，其中所述情况是一种或多种与阿尔茨海默氏病有关的认知和注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病有关的神经变性、早老性痴呆(轻度认知损伤)或老年痴呆、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、精神病、与精神病有关的认知缺陷、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、心境和情感障碍、肌萎缩性侧索硬化、边缘型人格障碍、创伤性脑损伤、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆综合征、与唐氏综合征有关的痴呆、与路易体有关的痴呆、杭延顿舞蹈症、抑郁、广泛性焦虑症、与年龄有关的黄斑变性、帕金森氏病、迟发型运动障碍、皮克病、创伤后应激障碍、食物摄取调节异常，包括贪食症和神经性食欲缺乏、与戒烟和依赖性药物的中断有关的戒断症状或图雷特氏综合征。
133.权利要求122-132中的任一项所述的方法，其还包括如下步骤：(b)向所述个体施用药剂、其它的治疗形式或其组合。
134.权利要求133所述的方法，其中所述的药剂选自乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗精神病剂和NMDA拮抗剂。
135.权利要求134所述的方法，其中所述的药剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。
136.权利要求135所述的方法，其中乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。
137.权利要求134所述的方法，其中所述的药剂、其它的治疗形式或其组合是抗精神病剂。
138.权利要求137所述的方法，其中抗精神病剂选自阿立哌唑、齐拉西酮、佐替平、利哌利酮、喹硫平、氯氮平、替沃噻吨、硫利达嗪、洛沙平、氟哌啶醇、氟非那嗪和氯丙嗪。
139.权利要求134所述的方法，其中所述的药剂是NMDA拮抗剂。
140.权利要求139所述的方法，其中NMDA拮抗剂是金刚烷胺。
141.权利要求132-140中的任一项所述的方法，其中步骤(b)是在步骤(a)之前或与其同时进行。
142.权利要求132-140中的任一项所述的方法，其中步骤(b)在步骤(a)之后进行。
143.权利要求122-142中的任一项所述的方法，其中将约0.01mg/kg至约20mg/kg化合物施用给个体。
144.权利要求143所述的方法，其中将约0.1mg/kg至约5mg/kg化合物施用给个体。
145.权利要求122-144中的任一项所述的方法，其中将化合物施用给个体两次或两次以上。
146.用于在个体中治疗或预防α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)所介导的情况的药盒，其包含：
(a)权利要求1-119中的任一项所述的化合物或其可药用盐或溶剂化物；和
(b)包装。
147.用于在个体中治疗或预防α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)所介导的情况的药盒，其包含：
(a)权利要求120或121所述的制剂；和
(b)包装。

说明书全文

作为α7-烟碱乙酰胆碱受体配体用于治疗阿尔茨海默氏

病的奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯衍生物

[0001] 相关申请的交叉参考

[0002] 本申请要求2007年10月1日申请的名称为“4-取代的奎宁环衍生物、其制备方法和药物用途”的美国临时申请号60/976,724的优先权，在此将该申请的内容全文引入作为参考，如同将其以全文形式提出一样。

[0003] 发明背景

[0004] 已经提出烟碱具有许多药理学作用。参见例如Pullan等人，N.Engl.J.Med.330，811(1994)。这些作用中的某些可能涉及对神经递质释放的影响。参见例如Sjak-shie等人，Brain Res.624，295(1993)，其中提出了烟碱的神经保护作用。根据Rowell等人，J.Neurochem.43，1593(1984)；Rapier等人，J.Neurochem.50，1123(1988)；Sandor等人，Brain Res.567，313(1991)和Vizi，Br.J.Pharmacol.47，765(1973)的报道，在施用烟碱时，神经元会释放出乙酰胆碱和多巴胺。Hall等人，Biochem.Pharmacol.21，1829(1972)报道了在施用烟碱时，神经元会释放出去甲肾上腺素。Hery等人，Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.296，91(1977)报道了在施用烟碱时，神经元会释放出5-羟色胺。Toth等人，Neurochem Res.17，265(1992)报道了在施用烟碱时，神经元会释放出谷氨酸盐。证实的报道和其他最近的研究包括在中枢神经系统(CNS)中调节谷氨酸盐、氧化氮、GABA、速激肽、细胞因子和肽(在Brioni等人，Adv.Pharmacol.37，153(1997)中有综述)。另外，据报道烟碱还加强了用于治疗某些病症的某些制剂的药理学作用。参见例如Sanberg等人，Pharmacol.Biochem.& Behavior 46，303(1993)；Harsing等人，J.Neurochem.59，48(1993)和Hughes，Proceedings from Intl.Symp.Nic.S40(1994)。此外，还提出了烟碱的各种其它有益的药理学作用。参见例如Decina等人，Biol.Psychiatry 28，502(1990)；Wagner等人，Pharmacopsychiatry 21，301(1988)；Pomerleau等人，Addictive Behaviors9，265(1984)；
Onaivi等人，Life Sci.54，193(1994)；Tripathi等人，JPET221，91(1982)和Hamon，Trends in Pharmacol.Res.15，36(1994)。

[0005] 各种靶向烟碱乙酰胆碱受体(nAChR)的化合物已被报道可用于治疗各种情况和病症。参见例如Williams等人，DN&P 7，205(1994)；Arneric等人，CNS Drug Rev.1，1(1995)；Arneric等人，Exp.Opin.Invest.Drugs 5，79(1996)；Bencherif等人，JPET 279，
1413(1996)；Lippiello 等人，JPET 279，1422(1996)；Damaj 等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.291，390(1999)；Chiari 等人，Anesthesiology 91，1447(1999)；Lavand ′ homme和 Eisenbach，Anesthesiology 91，1455(1999)；Holladay 等人，J.Med.Chem.40，
4169(1997)；Bannon等人，Science 279，77(1998)；PCT WO 94/08992、PCT WO96/31475、PCT WO 96/40682和Bencherif等人的US 5,583,140、Dull等人的US 5,597,919、Smith等人的US 5,604,231和Cosford等人的US5,852,041。烟碱化合物被报道尤其可用于治疗各种CNS病症。实际上，有多种化合物已被报道具有治疗性能。参见例如Bencherif和Schmitt，Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders 1，349(2002)，Levin和 Rezvani，Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders1，423(2002)，O′Neill等人，Current Drug Targets：CNS and NeurologicalDisorders 1，399(2002)、Kikuchi等人的US 5,1871,166、Cignarella的US5,672,601、PCT WO 99/21834、PCT WO
97/40049、UK 专利申请GB2295387和欧洲专利申请297,858。

[0006] CNS病症是一类神经病学上的病症。CNS病症可以是药物诱导的；可归因于遗传性素因、传染或创伤；或可以是未知的病因学。CNS病症包括神经精神病、神经病和精神疾病，并且包括神经变性疾病、行为障碍、认知障碍和认知情感障碍。存在许多其临床表现归因于CNS功能障碍的CNS病症(即由不适当的神经递质的释放水平、不适当的神经递质受体的性能和/或不适当的神经递质和神经递质受体之间的相互作用所引起的病症)。许多CNS病症归因于胆碱、多巳胺、去甲肾上腺素和/或5-羟色胺的不足。相对常见的CNS病症包括早老性痴呆(早期发作的阿尔茨海默氏病)、老年痴呆(阿尔茨海默氏型的痴呆)、微梗死性(micro-infarct)痴呆、AIDS相关痴呆、Creutzfeld-Jakob病、皮克病、帕金森氏综合征、包括帕金森氏病、路易体痴呆、进行性核上性麻痹、杭延顿舞蹈症、迟发型运动障碍、运动过多症、狂躁、注意力缺陷障碍、焦虑、阅读障碍、精神分裂症、抑郁、强迫症和图雷特氏综合征。

[0007] CNS的nAChR特征分几种亚型，其中最常见的是α4β2和α7亚型。参见例如Schmitt，Current Med.Chem.7，749(2000)。与α7nAChR亚型相互作用的配体已被提出可用于治疗精神分裂症。在精神分裂症个体的尸检脑组织内海马nAChR的数量减少。此外，与不吸烟的精神分裂症个体相比，在吸烟个体中还存在增强的心理学作用。烟碱改善了动物的感觉控制缺陷和精神分裂症。α7nAChR亚型的阻断诱导了类似于可见于精神分裂症的门控缺陷。参见例如Leonard等人，Schizophrenia Bulletin 22，431(1996)。在具有P50听觉-引起的潜在门控缺陷的个体内感觉加工的生物化学、分子和基因研究表明α7nAChR亚型可能在抑制性神经元通道中起作用。参见例如Freedman等人，Biological Psychiatry38，22(1995)。

[0008] 最近提出了α7nAChR是血管生成的调节剂，如Heeschen等人，J.Clin.Invest.100，527(2002)、US 6,417,207、US 7,045,534、WO 01/08683和WO01/08684所述。
在这些研究中，α7亚型的抑制显示出减少了炎性血管生成。此外，还提出了α7nAChR是控制神经发生和肿瘤生长的靶点(Utsugisawa等人，Molecular Brain Research 106，
88(2002)和美国专利申请2002/0016371)。最后，α7亚型在认知(Levin和Rezvani，Current DrugTargets：CNS and Neurological Disorders 1，423(2002))、神经保护(O′Neill等人，Current Drug Targets：CNS and Neurological Disorders 1，399(2002)和Jeyarasasingam等人，Neuroscience 109，275(2002))和神经病性疼痛(Xiao等人，Proc.Nat.Acad.Sci.99，8360(2002))中的作用最近已得到确认。

[0009] 有多种化合物已被报道可与α7nAChR相互作用并且已提出在该基础上作为治疗剂。参见例如WO 99/62505、WO 99/03859、WO 97/30998、WO 01/36417、WO 02/15662、WO 02/16355、WO 02/16356、WO 02/16357、WO 02/16358、WO 02/17358、Stevens等人，Psychopharm.136，320(1998)、Dolle等人，J.Labelled Comp.Radiopharm.44，785(2001)和Macor等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.11，319(2001)和其中的参考文献。在这些化合物中，共同的结构主体是取代的二环叔胺(例如奎宁环)。类似的奎宁环化合物已被报道可与毒蕈碱受体(US 5,712,270、WO 02/00652和WO 02/51841)以及血清素受体结合(US5,300,512和US 5,399,562)。

[0010] 欧洲专利申请号491664A1公开了用于治疗精神病的3，7-二取代的吲哚衍生物。

[0011] PCT公开号WO 93/15080公开了作为钙通道拮抗剂的氮杂二环化合物。

[0012] 欧洲专利公开号382687A2公开了作为毒蕈碱受体阻滞剂的苯并稠合的含氮杂环衍生物。

[0013] 欧洲专利公开号350130A2公开了作为“神经元”5-HT受体的拮抗剂的取代的1，7-稠合的1H-吲唑。

[0014] US 5,399,562公开了用作5-HT4激动剂或拮抗剂和5-HT3拮抗剂的吲哚酮类化合物。

[0015] US 5,300,512公开了用于治疗5-HT4和/或5-HT3介导的情况的苯并咪唑化合物。

[0016] 需要提供用于预防和治疗烟碱受体介导的情况的有用方法，该方法包括将调节所述情况的化合物施用给易感或患有所述情况的个体。非常有利的是通过施用含有活性成分的制剂在患有某些情况(例如CNS疾病)的个体中阻断这些情况的症状，所述活性成分具有有益的烟碱药理学作用(例如对CNS的功能的作用)，但不会产生任何显著的相关副作用。非常希望的是提供包含可与nAChR相互作用的化合物、诸如有潜力影响CNS的功能的化合物的制剂。非常希望的是，当以足以影响CNS功能的量使用时，该化合物不会显著影响那些有可能诱导不需要的副作用的nAChR亚型(例如在心血管和骨骼肌受体位点的可感知的活性)。另外，非常希望的是提供包含可与烟碱受体相互作用但不与毒蕈碱受体相互作用的化合物的制剂，因为后者与副作用诸如涉及副交感神经系统功能的唾液分泌过多、出汗、震颤、心血管和胃肠紊乱有关(参见Caulfield，Pharmacol.Ther.58，319(1993)和Broadley和Kelly，Molecules 6，142(2001))。此外，还非常希望提供对α7nAChR亚型具有选择性的用于治疗某些情况(例如精神分裂症、认知障碍、神经病性疼痛、糖尿病和炎症如溃疡性结肠炎)和用于预防组织损伤和加速愈合(即血管生成的控制)的制剂。

[0017] 在此将本文引用的所有专利、专利申请、文献和文章全文引入作为参考。

[0018] 发明概述

[0019] 本发明包括本文所述的可用于预防和治疗烟碱受体介导的情况的取代的奎宁环衍生物以及包含这些化合物的制剂和药盒。本发明还包括用于预防和治疗烟碱受体介导的情况的方法，该方法包括向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的一种或多种本文所述的化合物。

[0020] 一方面，本发明包括式(I)化合物：

[0021]

[0022] 其中

[0023] A是-N-；-CH-；或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C(C1-C6烷基)-；

[0024] B是-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷基)-；-O-；或-S-；

[0025] X是-O-；-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷基)-；-CH2-；或键；

[0026] Y 是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(OR7)2-、[0027] R7独立地是任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；

[0028] R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷氧基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)；卤
1 2
素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；并且

[0029] R3、R4、R5和R6彼此独立地是-H或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；

[0030] 或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0031] 式(I)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H时，
1 2
则R 和R 中的另一个不是-烷氧基。在这些实施方案中的某些方案中，X是-O-、-CH2-或键。

[0032] 式(I)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H时，
1 2
则R 和R 中的另一个不是7-烷氧基。在这些实施方案中的某些方案中，X是-O-、-CH2-或键。

[0033] 式(I)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H
1 2
时，则R 和R 中的另一个不是7-OH或7-烷氧基。在这些实施方案中的某些方案中，X是-O-、-CH2-或键。

[0034] 另一方面，本发明包括式(II)化合物：

[0035]

[0036] 其中

[0037] A是-N-；-CH-；或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C(C1-C6烷基)-；

[0038] B是-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷基)-；-O-；或-S-；

[0039] X是O、CH2或键；

[0040] Y 是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(OR7)2-、[0041] R7是任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；

[0042] R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷氧基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)；卤
1 2
素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；并且

[0043] R3、R4、R5和R6彼此独立地是-H或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；

[0044] 或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0045] 在某些实施方案中，化合物是奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0046] 在式I和式II的这些实施方案中的某些方案中，化合物是以基本上纯的形式存在。

[0047] 在某些实施方案中，化合物是表1化合物中的任何一种或任何组合。

[0048] 另一方面，本发明包括含有本文所述化合物(例如式I、II化合物和/或表1中的任何化合物)或其可药用盐或溶剂化物和载体的制剂。在某些实施方案中，载体是可药用载体。在制剂的某些实施方案中，化合物以有效治疗或预防由α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)介导的情况的量存在。

[0049] 另一方面，本发明包括治疗或预防由α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)介导的情况的方法，该方法包括步骤(a)向需要所述治疗的个体施用治疗有效量的本文所述的任何一种化合物(例如式I、II化合物和/或表1中的任何化合物)或其可药用盐或溶剂化物。

[0050] 在方法的某些实施方案中，个体是哺乳动物。在其它实施方案中，个体是人。在其它实施方案中，个体是成人。在其它实施方案中，个体是儿童。在其它实施方案中，个体是婴儿。在其它实施方案中，个体是宠物。

[0051] 在这些实施方案的某些方案中，个体被确认为患有一种或多种由α7-nAChR介导的情况。在其它实施方案中，个体被确认为易患一种或多种由α7-nAChR介导的情况。在这些实施方案的某些方案中，所述的情况是一种或多种与阿尔茨海默氏病有关的认知和注意力缺陷症状、与阿尔茨海默氏病有关的神经变性、早老性痴呆(轻度认知损伤)或老年痴呆、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、精神病、与精神病有关的认知缺陷、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、心境和情感障碍、肌萎缩性侧索硬化、边缘型人格障碍、创伤性脑损伤、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆综合征、与唐氏综合征有关的痴呆、与路易体有关的痴呆、杭延顿舞蹈症、抑郁、广泛性焦虑症、与年龄有关的黄斑变性、帕金森氏病、迟发型运动障碍、皮克病、创伤后应激障碍、食物摄取调节异常，包括贪食症和神经性食欲缺乏、与戒烟和依赖性药物的中断有关的戒断症状、图雷特氏综合征、青光眼、与青光眼有关的神经变性、与疼痛有关的症状、疼痛和炎症、与TNF-α有关的情况、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、肌肉退化、骨质疏松、骨关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、骨吸收病、动脉粥样硬化、佩吉特氏病、葡萄膜炎、痛风性关节炎、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、克罗恩氏病、鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏、哮喘、莱特尔氏综合征、移植物的组织排斥、缺血再灌注损伤、中风、多发性硬化、脑型疟疾、脓毒病、脓毒性休克、毒性休克综合征、因感染、HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)引起的发热和肌痛、带状疱疹、癌症(多发性骨髓瘤、急性和慢性骨髓性白血病或与癌症有关的恶病质)、糖尿病(胰腺β细胞破坏、I型糖尿病或II型糖尿病)、伤口愈合(愈合烧伤和一般性伤口、包括外科手术的伤口)、骨折愈合、局部缺血性心脏病、耳鸣或哺乳动物的稳定型心绞痛。在某些特定实施方案中，所述情况是溃疡性结肠炎或I型糖尿病。在某些实施方案中，所述情况是溃疡性结肠炎。在其它实施方案中，所述情况是I型糖尿病。

[0052] 在这些实施方案的某些方案中，所述情况是自身免疫性疾病。在某些实施方案中，自身免疫性疾病是急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、关节强硬性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩氏病、I型糖尿病、妊娠性天庖疮、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、特发性血小板减少性紫癜、川崎氏病、红斑狼疮、多发性硬化、重症肌无力、眼球阵挛—肌阵挛综合征(OMS)、视神经炎、萎缩性甲状腺炎症、天疱疮、恶性贫血、原发性胆汁性肝硬化、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征、干燥综合征、大动脉炎、颞动脉炎、温抗体型自身免疫性溶血性贫血或韦格纳肉芽肿。在某些特定的实施方案中，自身免疫性疾病是I型糖尿病(IDDM)、系统性红斑狼疮(SLE)、干燥综合征、多发性硬化(MS)、桥本甲状腺炎、格雷夫斯病或类风湿性关节炎(RA)。在某些实施方案中，所述情况是类风湿性关节炎(RA)。

[0053] 在这些实施方案的某些方案中，该方法还包括步骤(b)向个体施用药剂、其它治疗形式或其组合。在某些实施方案中，所述的药剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂、抗精神病剂或NMDA拮抗剂。在某些实施方案中，所述的药剂是乙酰胆碱酯酶抑制剂。在某些实施方案中，乙酰胆碱酯酶抑制剂选自多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。在某些实施方案中，所述的药剂、其它治疗形式或其组合是抗精神病剂。在某些实施方案中，抗精神病剂选自阿立哌唑、齐拉西酮、佐替平、利哌利酮、喹硫平、氯氮平、替沃噻吨、甲硫哒嗪、洛沙平、氟哌啶醇、氟非那嗪和氯丙嗪。在某些实施方案中，所述的药剂、其它治疗形式或其组合是NMDA拮抗剂。在某些实施方案中，NMDA拮抗剂是金刚烷胺。

[0054] 在这些实施方案的某些方案中，步骤(b)在步骤(a)之前或与之同时进行。在这些实施方案的某些方案中，步骤(b)在步骤(a)之后进行。

[0055] 在这些实施方案的某些方案中，将约0.01mg/kg至约20mg/kg化合物(例如式I、II化合物和/或表1中的任何化合物)或其可药用盐或溶剂化物施用给个体。在某些实施方案中，将约0.1mg/kg至约5mg/kg化合物施用给个体。

[0056] 在这些实施方案的某些方案中，将化合物或其制剂施用给个体两次或多次。

[0057] 在某些实施方案中，本发明包括用于治疗或预防个体的由α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)介导的情况的药盒，其包含：(a)至少一种本文所述的化合物(例如式I、II化合物和/或表1中的任何化合物)或其可药用盐或溶剂化物；和(b)包装。

[0058] 在某些实施方案中，本发明包括用于治疗或预防个体的由α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)介导的情况的药盒，其包含：(a)本文所述的制剂；和(b)包装。

[0059] 本发明的另一个方面提供了本文所述的化合物和制剂在治疗或预防个体中如本文所述的由α7-nAChR介导的情况的用途。此外，本文所述的制剂也可按照本文所述的方法用于治疗或预防个体中由α7-nAChR介导的情况，除非通过上下文另有清楚地指示或具体的说明。

[0060] 本发明的另一个方面提供了本文所述的化合物和制剂在制备药物、特别是在制备用于治疗或预防个体中如本文所述的由α7-nAChR介导的情况的药物中的用途。此外，本文所述的制剂也可按照本文所述的方法用于制备用于治疗或预防个体中由α7-nAChR介导的情况的药物，除非通过上下文另有清楚地指示或具体的说明。

[0061] 除非另有说明，本文所述的化合物和制剂可用于治疗或预防个体中如本文所述的由α7-nAChR介导的情况的方法，并且可引入到本文所述的药盒中。

[0062] 发明详述

[0063] 本文提供的是可用于预防和治疗α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)介导的情况的化合物和制剂，包括将治疗有效量的调节所述情况的化合物或制剂施用给易患或患有该情况的个体的方法。通过施用含有具有有益效果(例如对于CNS的功能具有有益效果)但不会引起任何显著的相关副作用的活性成分(例如具有烟碱的药理学作用的活性成分)的制剂，可在患有某些情况(例如CNS疾病)的个体中引起这些情况的症状的中断或改善。本发明化合物具有有利的性能，从而将化合物以足以影响CNS功能的量给药时不会显著地影响那些有可能诱导不需要的副作用的nAChR亚型(例如在心血管和骨骼肌受体位点的可感知活性)。这些化合物还可以只与烟碱受体相互作用而不与毒蕈碱受体相互作用，因为后者与副作用例如涉及副交感神经系统功能的唾液分泌过多、出汗、震颤、心血管和胃肠紊乱有关。这些化合物还可以是对α7nAChR亚型具有选择性的，用于治疗某些情况(例如精神分裂症、认知障碍、神经病疼痛、糖尿病和炎症例如溃疡性结肠炎)，以及用于预防组织损伤和加速愈合(例如血管生成的控制)。

[0064] 术语“烷基”是指饱和脂肪族和脂环族基团，包括含有指定的碳原子数目的直链、支链、环状基团及其组合，或者如果没有指定数目的话，则最多含有12个碳原子。“直链烷基”是指既不是环状也没有分支的通常称作“正烷基”的烷基。烷基的实例包括但不限于基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和金刚烷基。环烷基可由一个环组成，包括但不限于基团诸如环庚基，或由多个稠环组成，包括但不限于基团诸如金刚烷基或降冰片基。

[0065] 本文所用的术语“烷氧基”是指连接到氧原子上并且含有指定的碳原子数目的烃基(例如烷基、链烯基或炔基)，或者如果没有指定数目的话，则最多含有12个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于基团诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基(正丙氧基或异丙氧基)和丁氧基(正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基)。在某些实施方案中，烷氧基取代基是甲氧基。在某些实施方案中，烷氧基取代基是环丙氧基。

[0066] 术语“取代的”是指基团的一个或多个氢原子被单价或二价基团代替。“任选取代的”表示该基团是取代的或未取代的。缺少术语“任选取代的”和“取代的”的基团是指未取代的基团(例如“苯基”是指未取代的苯基，除非指明其为取代的苯基或任选取代的苯基)。

[0067] 本文所用的术语“卤素”是指第VIIa族元素(1990IUPAC周期表中的第17族元素，无机化学的IUPAC命名法，Recommendations 1990)并包括Cl、Br、F和I取代基。在某些实施方案中，卤素取代基是Cl和F。

[0068] 本文所用的“异构体”包括本文中的化学式所提到的化合物的所有立体异构体，包括对映体、非对映体以及所有的构象异构体、旋转异构体和互变异构体。本发明包括所有的以基本上纯的左旋或右旋形式或以外消旋混合物或以任何比例的对映体形式公开的任何手性化合物的对映体。对于以(R)-对映体形式公开的化合物，本发明还包括(S)-对映体；对于以(S)-对映体公开的化合物，本发明还包括(R)-对映体。本发明包括在上式中以非对映体纯的形式和以所有比例的混合物形式提到的化合物的任何非对映体。

[0069] 除非在化学结构式或化学名称中明确指明了立体化学，否则该化学结构式或化学名称包括所述化合物的所有可能的立体异构体、构象异构体、旋转异构体和互变异构体。例4 5
如，含有手性碳原子(诸如带有R 和R 的碳)的化合物包括(R)对映体和(S)对映体。类
7 4
似地，其中的Y是-CH(OR)-的化合物包括(R)对映体和(S)对映体。含带有取代基R 和
5 7
R 的立体中心和奎宁环上的立体中心(诸如Y＝-CH(OR)-)的化合物包括所有对映体和非对映体(包括(R，R)、(S，S)、(R，S)和(R，S)异构体)。

[0070] “保护基”是指表现出以下特性的化学基团：1)选择性地与所需的官能团以良好收率反应以得到保护的底物，该底物对于需要保护的所设计的反应是稳定的；2)可从保护的底物中选择性地除去以得到所需的官能团；和3)可通过与存在于或产生于所设计的反应中的其它官能团相容的试剂以良好的收率除去。适当保护基的实例可参见Greene等人(1991)，有机合成中的保护基，第3版(John Wiley & Sons，Inc.，New York)，在本文中将其内容引入作为参考。氨基保护基包括但不限于均三苯磺酰基(Mts)、苄氧基羰基(CBz或Z)、叔丁氧基羰基(Boc)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS或TBDMS)、9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)、甲苯磺酰基、苯磺酰基、2-吡啶基磺酰基或适当的光不稳定性保护基诸如6-硝基藜芦基氧基羰基(Nvoc)、硝基胡椒基、芘基甲氧基羰基、硝基苄基、α，α-二甲基-二甲氧基苄氧基羰基(DDZ)、5-溴-7-硝基二氢吲哚基等。羟基保护基包括但不限于Fmoc、TBS、光不稳定性保护基(诸如硝基藜芦基氧基甲基醚(Nvom))、Mom(甲氧基甲基醚)和Mem(甲氧基乙氧基甲基酮)、NPEOC(4-硝基苯乙氧基羰基)和NPEOM(4-硝基苯乙氧基甲氧基羰基)。

[0071] 本发明的某些化合物可以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式(即“溶剂化物”)存在。本发明的化合物还包括水合形式(即“水合物”)。水合形式也可被认为是溶剂化物形式。通常，溶剂化的和水合的形式等同于非溶剂化的形式并且包括在本发明的范围内。本发明还包括所有多晶型，包括结晶和非结晶形式。通常，对于本发明所考虑的用途来说，所有的物理形式是等同的并且在本发明的范围内。

[0072] 本发明包括本文所述化合物的所有盐以及利用该化合物的盐的方法。本发明还包括本文所指定的化合物的任何盐的所有非盐形式，以及本文所指定的化合物的任何盐的其它盐。在一种实施方案中，化合物的盐包括可药用盐。“可药用盐”是保留了游离化合物的生物活性并且可以药物或药剂形式施用给人和/或动物的那些盐。所需的化合物的碱性官能团(诸如奎宁环氮或杂环氮)的盐可通过本领域技术人员已知的方法通过用酸处理化合物来制得。无机酸的实例包括但不限于盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。有机酸的实例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、磺酸和水扬酸。所需的化合物的酸性官能团的盐可通过本领域技术人员已知的方法通过用碱处理化合物来制得。酸性化合物的无机盐的实例包括但不限于碱金属和碱土金属盐、诸如钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；铵盐；和铝盐。酸性化合物的有机盐的实例包括但不限于普鲁卡因、二苄胺、N-乙基哌啶、N，N’-二苄基乙二胺和三乙胺盐。

[0073] 在本文中的化学式中所提到的化合物(例如式I、II化合物和/或表1中的任何化合物)的代谢产物和前药也包括在本发明内。然而，个体内自然产生的物质的代谢产物排除在本发明所要求保护的化合物之外。

[0074] 在本文所公开的化学式的化合物(例如式I、II化合物和/或表1中的任何化合物)的所有用途中，本发明还包括本文所述化合物的任何或所有的立体化学的、对映体的、非对映体的、构象异构体的、旋转异构体的、互变异构体的、溶剂化物、水合物、多晶型、结晶形式、非结晶形式、盐、可药用盐、代谢产物和前药变体的用途。

[0075] 基本上纯的化合物是指该化合物与至多15％或至多10％或至多5％或至多3％或至多1％总量的杂质和/或不同形式的化合物一起存在。例如，基本上纯的S，S化合物是指存在至多15％或至多10％或至多5％或至多3％或至多1％总的R，R；S，R；和R，S形式。

[0076] 本文所用的“治疗有效量”表示对于所述的情况可产生所需的药理学和/或生理学作用的量。该作用在完全或部分预防该情况或其症状方面可以是预防性的，和/或在部分或完全治愈该情况和/或由该情况所引起的不利作用方面是治疗性的。例如，部分或完全治愈精神分裂症可通过精神分裂症的临床改善、诸如认知损伤的改善来显示。

[0077] 本文所用的术语“可药用载体”及其同义词是指适于施用给个体(例如哺乳动物或非哺乳动物)的本领域技术人员已知的辅助剂、粘合剂、稀释剂等。两种或多种载体的组合也是本发明考虑在内的。可药用载体和本文所述的任何其它成分应该适合用于预期的用于特定剂型的给药途径(例如口服、胃肠外)。所述的适用性本领域技术人员很容易确认，特别是根据本文的教导来确认。

[0078] 本文所用的术语“药剂”或“其它药剂”和这些术语的同义词是指不同于本发明所要求保护的化合物的活性剂，例如施用后可带来治疗效果的药物。所述的药剂可以涉及与所要求保护的化合物用于治疗或预防的情况(例如由α7神经元烟碱受体介导的情况，包括但不限于本文所述的这些情况(例如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、杭延顿舞蹈症、精神分裂症、ADHD、炎性肠疾病等))有关的治疗效果，或者所述的药剂可用于治疗或预防根本病况的症状(例如促进认知增强、注意力、工作记忆、情景次级记忆、记忆回想、感觉门控、反应时间、即刻和延迟单词记忆、视觉跟踪和单词识别)或进一步减少施用所要求保护的化合物的副作用的出现或严重性。

[0079] 针对治疗/预防方法和本文所述的化合物和制剂的用途所使用的“需要所述治疗”的个体可以是被诊断患有所述情况或之前已经对所要治疗的情况进行治疗的个体。对于预防，需要所述治疗的个体还可以是有罹患该情况风险的个体(例如有所述情况的家族史、生活方式造成了所述情况的风险因素等)。

[0080] 在某些实施方案中，个体是哺乳动物，包括但不限于牛、马、猫、兔子、犬、啮齿动物或灵长类。在某些实施方案中，哺乳动物是灵长类。在某些实施方案中，灵长类是人。在某些实施方案中，个体是人，包括成人、儿童和早产的婴儿。在某些实施方案中，个体是非哺乳动物。在某些方案中，灵长类是非人的灵长类诸如黑猩猩和其它无尾猴和猴类。在某些实施方案中，哺乳动物是农场动物诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；宠物诸如兔子、狗和猫；实验室动物，包括啮齿动物、诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示特定的年龄或性别。

[0081] 在某些方案中，个体被确认具有一种或多种本文所述的情况。熟练医师对本文所述情况的确认是本领域常规的，并且还可由个体或其他人来推测，例如，在阿尔茨海默氏病的情况中表现出记忆力的丧失、表现出精神分裂症的症状等。

[0082] 在某些实施方案中，个体被确认为易患一种或多种本文所述的情况。个体易感性的判断可基于许多危险因素中的任何一种或多种和/或熟练医师喜好的诊断方法，包括但不限于遗传识别、家族史、病史(例如相关情况的出现)、生活方式或习惯。

[0083] 本文和所附权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数形式，除非上下文另有清楚地指示。

[0084] 本文提到的″约″数值或参数包括(和描述)了关于该数值或参数本身的偏差。例如，关于″约X″的描述包括″X″的描述。

[0085] 除非另有定义或通过上下文有清楚地指示，本文中所用的所有科技术语均具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

[0086] 奎宁环化合物

[0087] 本文所述的某些奎宁环化合物的命名法可用ChemDraw Ultra 10确定。熟练技术人员能够意识到一种化合物可以给出一个以上的化学名称并且不同的化学名称可用于描述相同的化合物(例如利用一种以上的命名法惯例)。

[0088] 在某些实施方案中，本发明包括式(I)化合物：

[0089]

[0090] 其中

[0091] A是-N-；-CH-；或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C(C1-C6烷基)-；

[0092] B是-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷基)-；-O-；或-S-；

[0093] X是-O-；-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷基)-；-CH2-；或键；

[0094] Y 是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(OR7)2-、7

[0095] R 独立地是任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；1 2

[0096] R 和R 彼此独立地是-H；-OH；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷氧基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的C1-C6烷基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)；卤
1 2
素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；并且
3 4 5 6

[0097] R、R、R 和R 彼此独立地是-H或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；

[0098] 或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0099] 在式(I)的某些实施方案中，

[0100] A是-N-；-CH-；或-C(C1-C3烷基)-；

[0101] B是-NH-；-N(C1-C3烷基)-；-O-；或-S-；

[0102] X是-O-；-NH-；-N(C1-C3烷基)-；-CH2-；或键；7 7

[0103] Y 是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR )-、-C(OR )2-、[0104] R7是-C1-C3烷基；

[0105] R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被羟基取代的-C1-C6烷氧基；任选地被羟基取代的C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)1 2
R6、-OCF3、-OCHF2、-OCF3；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；
并且

[0106] 其中R3、R4、R5和R6彼此独立地是-H或-C1-C3烷基；

[0107] 或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0108] 在式(I)的某些实施方案中，A是-N-；-CH-；或-C(C1-C3烷基)-。在其它实施方案中，A是-N-、-CH-或-C(CH3)-。在其它实施方案中，A是-N-。在其它实施方案中，A是-CH-。在其它实施方案中，A是-C(C1-C6烷基)-。在其它实施方案中，A是-C(C1-C3烷基)-。在其它实施方案中，A是-C(CH3)-。在其它实施方案中，A是-C(CH2CH3)-。在其它实施方案中，A是-C(CH2CH2CH3)-。在其它实施方案中，A是-C(CH(CH3)2)-。在这些实施方案中的任何一个中，烷基(例如-C(C1-C6烷基)-或-C(C1-C3烷基)-中的烷基)可以被取代，例如被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代。

[0109] 在式(I)的这些方案中的某些方案中，B是-NH-；-N(C1-C3烷基)-；-O-；或-S-。在某些实施方案中，B是-NH-、-O-或-S-。在其它实施方案中，B是-NH-或-S-。在其它实施方案中，B是-NH-或-O-。在其它实施方案中，B是-O-或-S-。在其它实施方案中，B是-NH-。在其它实施方案中，B是-S-。在其它实施方案中，B是-O-。在其它实施方案中，B是-N(C1-C6烷基)-。在其它实施方案中，B是-N(C1-C3烷基)-。在其它实施方案中，B是-N(CH3)-。在其它实施方案中，B是-N(CH2CH3)-。在其它实施方案中，B是-N(CH2CH2CH3)-。
在其它实施方案中，B是-C(CH(CH3)2)-。在其它实施方案中，B是-O-。在这些实施方案中的任何一个中，烷基(例如-N(C1-C6烷基)-或-N(C1-C3烷基)-)可以被取代，例如被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代。

[0110] 在式(I)的这些方案中的某些方案中，X是-O-；-NH-；-N(C1-C3烷基)-。在某些实施方案中，X是-O-、-CH2-或键。在其它实施方案中，X是-O-或-NH-。在其它实施方案中，X是-O-。在其它实施方案中，X是-NH-。在其它实施方案中，X是-CH2-。在其它实施方案中，X是键。在其它实施方案中，X是-N(C1-C6烷基)-。在其它实施方案中，X是-N(C1-C3烷基)-。在其它实施方案中，X是-N(CH3)-。在其它实施方案中，X是-N(CH2CH3)-。在其它实施方案中，X是-N(CH2CH2CH3)-。在其它实施方案中，X是-N(CH(CH3)2)-。在这些实施方案中的任何一个中，烷基(例如-N(C1-C6烷基)-或-N(C1-C3烷基)-)可以被取代，例如被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代。

[0111] 在式(I)的某些实施方案中，Y是-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-、-(CH2)2-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-、-C(O)-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-或-C(O)-。在其它实施方案中，Y是-CH2-。在其它实施方案中，Y是-(CH2)2-。在其它实施方案中，Y是-OCH2-。在其它实施方案中，Y是键。在其它实施方案中，Y是-C(O)-。在其它实
7
施方案中，Y是-CH(OR)-。在其它实施方案中，Y是-CH(OCH3)-。在其它实施方案中，Y是-CH(OCH2CH3)-。在其它实施方案中，Y是-CH(OCH2CH2CH3)-。在其它实施方案中，Y是-CH(OCH(CH3)2)-。在其它实施方案中，Y是-C(OR7)2-。在其它实施方案中，Y是
7
在其它实施方案中，Y是在某些实施方案中，各R 独立地是任选地被取代、例如任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基(或-C1-C3烷基)。

[0112] 在式(I)的这些方案中的某些方案中，R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被羟基或卤素取代的-C1-C6烷基(或-C1-C3烷基)(或-C1-C3烷基-(C1-C3烷氧基))；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；-CF3；-OCHF2；-OCF3；或其中 R1 和R2一起被-O-CH2-O-取代以形成环。在其它实施方案中，R1和R2彼此独立地是-H；任选地被羟基或卤素取代的-C1-C6烷基(或-C1-C3烷基)；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；-CF3；-OCHF2；-OCF3；或其中R1和R2一起被-O-CH2-O-取代以
1 2
形成环。在其它实施方案中，R 和R 彼此独立地是-H、-OH、-C1-C6烷基(或-C1-C3烷基)、
1 2
卤素、-NO2、-CN、-CONH2或-SO2CH3。在其它实施方案中，R 和R 彼此独立地是-H、-C1-C6
1 2
烷基(或-C1-C3烷基)、卤素、-NO2、-CN、-CONH2或-SO2CH3。在其它实施方案中，R 和R 彼
1 2
此独立地是-H、-C1-C3烷氧基、-Cl、-F、-CN或-CONH2。在其它实施方案中，R 和R 彼此独
1 2
立地是-H、-OCH3、-Cl、-F、-CN或-CONH2。在其它实施方案中，R 和R 不是-H。在其它实
1 2 1 2
施方案中，R 和R 是-H。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-OCH3、-Cl、-F、-CN
1 2
或-CONH2。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-CN或-CONH2。在其它实施方案中，
1 2 1 2
R 或R 是-H，另一个是-OH。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)(或-C1-C3烷基-(C1-C3
1 2
烷氧基))。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是任选地被羟基或卤素取代的-C1-C6
1 2
烷基(或-C1-C3烷基)。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是任选地被羟基或卤素
1 2
取代的-C1-C6烷氧基(或-C1-C3烷基)。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是卤素。
1 2 1 2
在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-NO2。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一
1 2
个是-CN。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-C(O)N(R5)R6。在其它实施方案中，
1 2 1 2
R 或R 是-H，另一个是-S(O)2R5。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-S(O)2N(R5)
1 2 1 2
R6。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-CF3。在其它实施方案中，R 或R 是-H，
1 2
另一个是-OCHF2。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-OCF3。在其它实施方案中，
1 2 1 2
R 或R 是-H，另一个是-OCH2F。在其它实施方案中，R 或R 位于5-位上并且不是-H。在
1 2 1
其它实施方案中，R 或R 是5-OCH3、5-Cl、5-F、5-CN或5-CONH2。在其它实施方案中，R 和
2 1 2 1 2
R 不是-H。在其它实施方案中，R 和R 是-H。在其它实施方案中，R 和R 是-C1-C6烷基
1 2
(或-C1-C3烷基)。在其它实施方案中，R 和R 是-C1-C6烷氧基(或-C1-C3烷氧基)。在
1 2 1 2
其它实施方案中，R 和R 是-OCH3。在其它实施方案中，R 和R 是卤素。在其它实施方案
1 2
中，R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环。

[0113] 在式(I)的这些方案中的某些方案中，R5和R6都是-H。在其它实施方案中，R5和6 5 6
R 都是-C1-C6烷基(或-C1-C3烷基)。在其它实施方案中，R 和R 都是-CH3。在其它实施
5 6 5 6
方案中，R 和R 都是-CH2CH3。在其它实施方案中，R 和R 都是-CH2CH2CH3。在其它实施方
5 6 5 6
案中，R 和R 都是-CH(CH3)2。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-C1-C3
5 6 5
烷基。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH3。在其它实施方案中，R
6 5 6
或R 中的一个是-H，另一个是-CH2CH3。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一
5 6
个是-CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH(CH3)2。在其
3 4 3 4
它实施方案中，R 和R 中的至少一个是-H。在其它实施方案中，R 和R 中的至少一个不
3 4 3 4
是-H。在其它实施方案中，R 和R 都是-H。在其它实施方案中，R 和R 都是-C1-C6烷基
3 4
(或-C1-C3烷基)。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH3。在其它实
3 4 3 4
施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH2CH3。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另
3 4
一个是-CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-CH(CH3)2。在这些实施方案中的任何一个中，烷基(例如-C1-C6烷基或-C1-C3烷基)可以被取代，例如被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代。

[0114] 式(I)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H
1 2
时，则R 和R 中的另一个不是烷氧基。在这些实施方案中的某些方案中，X是-O-、-CH2-或键。

[0115] 式(I)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H时，
1 2
则R 和R 中的另一个不是7-烷氧基。在这些实施方案中的某些方案中，X是-O-、-CH2-或键。

[0116] 式(I)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H
1 2
时，则R 和R 中的另一个不是7-OH或7-烷氧基。在这些实施方案中的某些方案中，X是-O-、-CH2-或键。

[0117] 在式 (I) 的某些实施方案中，A是 -N-、-CH- 或-C(C1-C3 烷基 )-；B1 2
是-NH-、-O-或-S-；X是-O-或-NH-；Y是键、-CH2-或-C(O)-；R 和R 彼此独立地是-H；-OH；
任选地被卤素(例如氟)取代的-C1-C6烷氧基；任选地被卤素(例如氟)取代的-C1-C6烷
3 4 5 6
基；卤素；-CN；或-C(O)N(R5)R6；并且R、R、R 和R 都是-H。

[0118] 在式(I)的某些实施方案中，A是-N-、-CH-或-C(CH3)-；B是-NH-、-O-或-S-；X1 2
是-O-；Y是-CH2-或键；R 和R 彼此独立地是-H；卤素；-CN；-C(O)N(R5)R6或-OCH3并且其
3 4
中R、R 都是-H。

[0119] 在式(I)的某些实施方案中，A是-N-、-CH-或-C(CH3)-；B是-NH-、-O-或-S-；X1 2
是-NH-；Y是-CH2-或键；R 和R 彼此独立地是-H；卤素；-CN；-C(O)N(R5)R6或-OCH3并且
3 4
其中R、R 都是-H。

[0120] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺、奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺、奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0121] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺、奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧
基-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0122] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺和奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0123] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺、奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺、奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧
基-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0124] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺、奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚
烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧
基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0125] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺和奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0126] 在另一种实施方案中，本发明包括化合物N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0127] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺、N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺、N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0128] 在另一种实施方案中，本发明包括选自下列的化合物：奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯、(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯、
1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯、1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯和1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲
酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0129] 在某些实施方案中，化合物是奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯；或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0130] 在某些实施方案中，本发明包括式(II)化合物：

[0131]

[0132] 其中

[0133] A是-N-；-CH-；或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C(C1-C6烷基)-；

[0134] B是-NH-；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-N(C1-C6烷基)-；-O-；或-S-；

[0135] X是O、CH2或键；

[0136] Y 是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(OR7)2-、[0137] R7是任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；

[0138] R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷氧基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基-(C1-C6烷氧基)；卤
1 2
素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；并且

[0139] R3、R4、R5和R6彼此独立地是-H或任选地被一个或多个选自羟基和卤素的基团所取代的-C1-C6烷基；

[0140] 或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0141] 在式(II)的某些实施方案中，

[0142] A是-N-；-CH-；或-C(C1-C3烷基)-；

[0143] B是-NH-；-N(C1-C3烷基)-；-O-；或-S-；

[0144] X是-O-；-CH2-；或键；

[0145] Y 是键、-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-、-CH(OR7)-、-C(OR7)2-、7

[0146] R 是-C1-C3烷基；1 2

[0147] R 和R 彼此独立地是-H；-OH；任选地被羟基取代的-C1-C6烷氧基；任选地被羟基取代的C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)1 2
R6、-OCF3、-OCHF2、-OCF3；或其中R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环；
并且
3 4 5 6

[0148] 其中R、R、R 和R 彼此独立地是-H或-C1-C3烷基；

[0149] 或其可药用盐、异构体、异构体混合物、结晶形式、非结晶形式、水合物或溶剂化物。

[0150] 在式(II)的某些实施方案中，A是-N-、-CH-或-C(CH3)-。在其它实施方案中，A是-N-。在其它实施方案中，A是-CH-。在其它实施方案中，A是-C(C1-C3烷基)-。在其它实施方案中，A是-C(CH3)-。在其它实施方案中，A是-C(CH2CH3)-。在其它实施方案中，A是-C(CH2CH2CH3)-。在其它实施方案中，A是-C(CH(CH3)2)-。

[0151] 在式(II)的这些实施方案的某些方案中，B是-NH-、-O-或-S-。在其它实施方案中，B是-NH-或-S-。在其它实施方案中，B是-NH-或-O-。在其它实施方案中，B是-O-或-S-。在其它实施方案中，B是-NH-。在其它实施方案中，B是-S-。在其它实施方案中，B是-O-。在其它实施方案中，B是-N(C1-C3烷基)-。在其它实施方案中，B是-N(CH3)-。在其它实施方案中，B是-N(CH2CH3)-。在其它实施方案中，B是-N(CH2CH2CH3)-。在其它实施方案中，B是-N(CH(CH3)2)-。在其它实施方案中，B是-O-。

[0152] 在式(II)的这些实施方案的某些方案中，X是-O-。在其它实施方案中，X是-CH2-。在其它实施方案中，X是键。

[0153] 在式(II)的这些实施方案的某些方案中，Y是-CH2-、-(CH2)2-、-OCH2-、-C(O)-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-、-(CH2)2-、-C(O)-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-、-(CH2)2-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-、-C(O)-或键。在其它实施方案中，Y是-CH2-或-C(O)-。在其它实施方案中，Y是-CH2-。在其它实施方案中，Y是-(CH2)2-。在其它实施方案中，Y是-OCH2-。在其它实施方案中，Y是键。在其它实施方案中，Y是-C(O)-。7
在其它实施方案中，Y是-CH(OR)-。在其它实施方案中，Y是-CH(OCH3)-。在其它实施方案中，Y是-CH(OCH2CH3)-。在其它实施方案中，Y是-CH(OCH2CH2CH3)-。在其它实施方案中，Y
7
是-CH(OCH(CH3)2)-。在其它实施方案中，Y是-C(OR)2-。在其它实施方案中，Y是在其它实施方案中，Y是

[0154] 在式(II)的这些实施方案的某些方案中，R1和R2彼此独立地是-H；-OH；任选地被羟基取代的C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)1 2
R6；-CF3；-OCHF2；-OCF3；或其中R 和R 一起被-O-CH2-O-取代以形成环。在其它实施方案
1 2
中，R 和R 彼此独立地是-H；任选地被羟基取代的C1-C6烷基；卤素；-NO2；-CN；-C(O)N(R5)
1 2
R6；-S(O)2R5；-S(O)2N(R5)R6；-CF3；-OCHF2；-OCF3；或其中R 和R 一起被-O-CH2-O-取代以
1 2
形成环。在其它实施方案中，R 和R 彼此独立地是-H、-C1-C6烷基、卤素、-NO2、-CN、-CONH2
1 2
或-SO2CH3。在其它实施方案中，R 和R 彼此独立地是-H、C1-C3烷氧基、-Cl、-CN或-CONH2。
1 2
在其它实施方案中，R 和R 彼此独立地是-H、-OCH3、-Cl、-CN或-CONH2。在其它实施方案中，
1 2 1 2 1 2
R 和R 不是-H。在其它实施方案中，R 和R 是-H。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一
1 2
个是-OCH3、-Cl、-CN或-CONH2。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-CN或-CONH2。
1 2 1 2
在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-OH。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个
1 2
是任选地被羟基取代的-C1-C6烷基。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是任选地被
1 2
羟基取代的-C1-C6烷氧基。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是卤素。在其它实施
1 2 1 2
方案中，R 或R 是-H，另一个是-NO2。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-CN。在
1 2 1 2
其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-C(O)N(R5)R6。在其它实施方案中，R 或R 是-H，
1 2
另一个是-S(O)2R5。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-S(O)2N(R5)R6。在其它实施
1 2 1 2
方案中，R 或R 是-H，另一个是-CF3。在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-OCHF2。
1 2 1 2
在其它实施方案中，R 或R 是-H，另一个是-OCF3。在其它实施方案中，R 或R 位于5-位
1 2
上并且不是-H。在其它实施方案中，R 或R 是5-OCH3、5-Cl、5-CN或5-CONH2。在其它实施
1 2 1 2 1 2
方案中，R 和R 不是-H。在其它实施方案中，R 和R 是-H。在其它实施方案中，R 和R
1 2 1 2
是-C1-C6烷基。在其它实施方案中，R 和R 是-C1-C6烷氧基。在其它实施方案中，R 和R
1 2 1 2
是-OCH3。在其它实施方案中，R 和R 是卤素。在其它实施方案中，R 和R 在相邻的碳上并且一起被-O-CH2-O-取代以形成环。

[0155] 在式(II)的这些实施方案的某些方案中，R5和R6都是-H。在其它实施方案中，5 6 5 6 5
R 和R 都是-C1-C3烷基。在其它实施方案中，R 和R 都是-CH3。在其它实施方案中，R 和
6 5 6 5 6
R 都是-CH2CH3。在其它实施方案中，R 和R 都是-CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R 和R
5 6
都是-CH(CH3)2。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-C1-C3烷基。在其它
5 6 5 6
实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH3。在其它实施方案中，R 或R 中的一个
5 6
是-H，另一个是-CH2CH3。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH2CH2CH3。
5 6
在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH(CH3)2。

[0156] 在式(II)的这些实施方案的某些方案中，R3和R4中的至少一个是-H。在其它实施3 4 3 4
方案中，R 和R 中的至少一个不是-H。在其它实施方案中，R 和R 都是-H。在其它实施方
3 4 3 4
案中，R 和R 都是-C1-C3烷基。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH3。
3 4 3 4
在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH2CH3。在其它实施方案中，R 或R
3 4
中的一个是-H，另一个是-CH2CH2CH3。在其它实施方案中，R 或R 中的一个是-H，另一个是-CH(CH3)2。

[0157] 式(II)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H
1 2
时，则R 和R 中的另一个不是烷氧基。

[0158] 式(II)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H
1 2
时，则R 和R 中的另一个不是7-烷氧基。

[0159] 式(II)的这些实施方案中的某些方案具有如下条件：当A是-N-或-CH-、B3 4 1 2
是-NH-或-N(C1-C3烷基)-、X是-O-、Y是-CH2-、R 和R 是-H且R 和R 中的一个是-H
1 2
时，则R 和R 中的另一个不是7-OH或7-烷氧基。

[0160] 表1：举例性的奎宁环化合物

[0161]

[0162]8 CH NH NH CH2 H/H H/H
9 CH NH O CH2 H/H H/H
10 N NH NH CH2 H/H H/H
11 N NH NH CH2 H/5-F H/H
12 N NH O CH2 H/H H/H
13 CH NH O CH2 H/5-OCH3 H/H
14 CH NH O CH2 H/6-OCH3 H/H
15 CH NH O CH2 H/5-OCHF2 H/H
16 CH NH O CH2 H/6-OCHF2 H/H
8 CH NH NH CH2 H/H H/H
17 CH NH O CH2 H/5-CH2OCF3 H/H
18 CH NH O CH2 H/5-OiPr H/H
19 CH NH O CH2 H/5-OCH2环丙基 H/H
20 CH NH O 键 H/H H/H
21 CH NH O 键 H/5-F H/H
22 CH NH O 键 H/5-Cl H/H
23 CH NH O 键 H/5-OMe H/H
24 CH NH O 键 H/5-OCHF2 H/H
25 CH NH O 键 H/6-OMe H/H
26 CH NH O 键 H/6-OCHF2 H/H

[0163]

[0164] (1)：奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酰胺；

[0165]

[0166] (2)：奎宁环-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0167]

[0168] (3)：N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；

[0169]

[0170] (4)：5-氟-N-(奎宁环-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺；

[0171]

[0172] (5)：N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺；

[0173]

[0174] (6)：奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0175]

[0176] (7)：奎宁环-4-基甲基5-氰基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0177]

[0178] (8)：奎宁环-4-基甲基5-氨基甲酰基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0179]

[0180] (9)：奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0181]

[0182] (10)：奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0183]

[0184] (11)：(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0185]

[0186] (12)：奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯；

[0187]

[0188] (13)：奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0189]

[0190] (14)：奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0191]

[0192] (15)：奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0193]

[0194] (16)：奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0195]

[0196] (17)：奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0197]

[0198] (18)：奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0199]

[0200] (19)：奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0201]

[0202] (20)：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0203]

[0204] (21)：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0205]

[0206] (22)：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0207]

[0208] (23)：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0209]

[0210] (24)：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0211]

[0212] (25)：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯；

[0213]

[0214] (26)：1-氮杂二环[2-2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯。

[0215] 上述化合物的立体化学形式、对映体、非对映体、构象异构体、旋转异构体、互变异构体、溶剂化物、水合物、多型体、结晶形式、非结晶形式、盐、可药用盐、代谢产物和前药变体也可用于本发明，只要它们具有本文所述的α7-nAChR调节特征即可。

[0216] 合成方法

[0217] 本发明化合物可容易地通过本领域通常已知的各种合成方法来合成。提供下面的讨论以解释说明某些可用于制备本发明化合物的各种方法。然而，该讨论不是用于定义可用于制备本发明化合物的反应或反应顺序的范围。

[0218] 其中的X＝N-烷基的化合物通过将适当的含羰基氯的芳族二环(例如吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并呋喃或苯并噻吩)与适当的仲胺(例如通过甲醛、乙醛或丙醛与(奎宁环-4-基)甲胺的还原氨基化反应制得)在氰基硼氢化钠的存在下偶联来制备。

[0219] 其中的X＝CH2或键的化合物分别通过路易斯酸催化的适当的芳族二环(例如吲哚、吲唑、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并呋喃或苯并噻吩)和适当取代的丙酰氯(例如3-(奎宁环-4-基)丙酰氯)或适当取代的乙酰氯(例如2-(奎宁环-4-基)乙酰氯)的
酰化反应来制备。

[0220] 3-(奎宁环-4-基)丙酰氯可从(奎宁环-4-基)甲醇(参见上文)通过氧化成醛、与膦酰基乙酸三乙酯在碱诸如氢化钠的存在下缩合(Horner-Emmons反应)、在Pd/C催化剂上氢化所形成的3-(4-奎宁环基)巴豆酸酯、水解酯基并且将形成的酸用草酰氯在含有催化量的二甲基甲酰胺的二氯甲烷中转化成酰氯来合成。

[0221] 2-(奎宁环-4-基)乙酰氯可通将(奎宁环-4-基)甲醇(参见上文)转化成甲磺酸酯(甲磺酰氯/三乙胺的氯仿溶液)、然后将其用氰化钠的二甲基甲酰胺溶液处理以形成(奎宁环-4-基)乙腈来制备。将其在用氯化氢气体饱和的乙醇中加热产生相应的乙酯，通过用6N盐酸处理将其水解成酸。最后，如以上所述的那样将酸转化成酰氯。

[0222] 另外，还可将3-(奎宁环-4-基)丙酰氯或2-(奎宁环-4-基)乙酰氯用二甲胺处理以形成相应的二甲基酰胺，其可在三氯氧磷的存在下在惰性溶剂诸如1，2-二氯乙烷中酰化吲哚。

[0223] α7-AchNR的抑制

[0224] 本文所述的化合物和制剂能够与α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)相互作用(例如降低其活性)。一方面，本发明提供了降低α7-烟碱乙酰胆碱受体(α7-nAChR)活性的方法，该方法包括将α7-烟碱乙酰胆碱受体与有效量的本发明所述的化合物(例如式I、II化合物和/或表1中的任何化合物)或其可药用盐或溶剂化物相接触。在某些方案中，将α7-烟碱乙酰胆碱受体在细胞内接触。在某些实施方案中，将细胞在体内接触。在某些实施方案中，将细胞在体外接触。

[0225] 将α7-烟碱乙酰胆碱受体在任何适当的环境中或任何适当的样品中接触。例如将α7-烟碱乙酰胆碱受体在体外、在细胞内或在个体(例如哺乳动物诸如人)内接触。通常选择体外溶液，以便各种成分基本上不会干扰α7-烟碱乙酰胆碱受体(例如水溶液)。在某些实施方案中，体外溶液包括生物学样品、诸如哺乳动物的样品。举例性的哺乳动物的样品包括血浆或血清样品和组织样品、诸如脑的活组织检查样品。任何适当的细胞或细胞样品均可选择，并在其中将α7-烟碱乙酰胆碱受体与化合物相接触。举例性的细胞包括人的胚肾(HEK293)细胞、HeLa细胞、中国仓鼠卵巢细胞或神经母细胞瘤细胞系M17细胞Hela细胞、293细胞。

[0226] 通过α7-AchNR介导的情况

[0227] 本文所讨论的化合物和制剂可用于治疗或预防通过α7-nAChR介导的或特征在于α7-nAChR的情况。本文所用的“治疗或预防通过α7-nAChR介导的情况”表示将一种或多种本文所讨论的化合物与或不与其它药剂一起施用以减轻、消除和/或预防该情况或该情况的一种或多种症状，或延迟疾病或该情况的一种或多种症状的发展，或降低疾病或该情况的一种或多种症状的严重性。

[0228] 可用本发明的化合物和方法治疗或预防的情况包括但不限于与阿尔茨海默氏病有关的神经变性、早老性痴呆(轻度认知损伤)或老年痴呆、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、精神病、与精神病有关的认知缺陷、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、心境和情感障碍、肌萎缩性侧索硬化、边缘型人格障碍、创伤性脑损伤、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆综合征、与唐氏综合征有关的痴呆、与路易体有关的痴呆、杭延顿舞蹈症、抑郁、广泛性焦虑症、与年龄有关的黄斑变性、帕金森氏病、迟发型运动障碍、皮克病、创伤后应激障碍、食物摄取调节异常，包括贪食症和神经性食欲缺乏、与戒烟和依赖性药物的中断有关的戒断症状、图雷特氏综合征、青光眼、与青光眼有关的神经变性、与疼痛有关的症状、疼痛和炎症、与TNF-α有关的情况、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、肌肉退化、骨质疏松、骨关节炎、牛皮癣、接触性皮炎、骨吸收病、动脉粥样硬化、佩吉特氏病、葡萄膜炎、痛风性关节炎、炎性肠疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、克罗恩氏病、鼻炎、溃疡性结肠炎、过敏、哮喘、莱特尔氏综合征、移植物的组织排斥、缺血再灌注损伤、中风、多发性硬化、脑型疟疾、脓毒病、脓毒性休克、毒性休克综合征、因感染、HIV-1、HIV-2和HIV-3、巨细胞病毒(CMV)、流感、腺病毒、疱疹病毒(包括HSV-1、HSV-2)引起的发热和肌痛、带状疱疹、癌症(多发性骨髓瘤、急性和慢性骨髓性白血病或与癌症有关的恶病质)、糖尿病(胰腺β细胞破坏、I型糖尿病或II型糖尿病)、伤口愈合(愈合烧伤和一般性伤口、包括外科手术的伤口)、骨折愈合、局部缺血性心脏病、耳鸣和哺乳动物的稳定型心绞痛。在某些实施方案中，所述的情况是下面的一种或多种：与阿尔茨海默氏病有关的认知和注意力缺陷障碍、与阿尔茨海默氏病有关的神经变性、早老性痴呆(轻度认知损伤)或老年痴呆、精神分裂症、与精神分裂症有关的认知缺陷、精神病、与精神病有关的认知缺陷、注意力缺陷障碍、注意力缺陷多动障碍(ADHD)、心境和情感障碍、肌萎缩性侧索硬化、边缘型人格障碍、创伤性脑损伤、与脑肿瘤有关的行为和认知问题、AIDS痴呆综合征、与唐氏综合征有关的痴呆、与路易体有关的痴呆、杭延顿舞蹈症、抑郁、广泛性焦虑症、与年龄有关的黄斑变性、帕金森氏病、迟发型运动障碍、皮克病、创伤后应激障碍、食物摄取调节异常，包括贪食症和神经性食欲缺乏、与戒烟和依赖性药物的中断有关的戒断症状或图雷特氏综合征。

[0229] 制剂

[0230] 本文所述的化合物可以是通过用添加剂诸如赋形剂(例如一种或多种赋形剂)、抗氧剂(例如一种或多种抗氧剂)、稳定剂(例如一种或多种稳定剂)、防腐剂(例如一种或多种防腐剂)、pH调节和缓冲剂(例如一种或多种pH调节和/或缓冲剂)、张力调节剂(例如一种或多种张力调节剂)、增稠剂(例如一种或多种增稠剂)、助悬剂(例如一种或多种助悬剂)、粘合剂(例如一种或多种粘合剂)、粘度增强剂(例如一种或多种粘度增强剂)等配制而成的制剂(包括药物组合物)形式，只要添加的成分对于待治疗的特定情况而言是可药用的即可。在某些实施方案中，制剂可包括一种或多种本文所述的添加成分的组合(例如2、3、4、5、6、7、8或更多种添加成分)。在某些实施方案中，添加剂包括加工助剂和药物递送改性剂和增强剂、例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、单糖、二糖、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、葡萄糖、羟基丙基-β-环糊精、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡、离子交换树脂等以及其中的任何两种或多种的组合。其它适当的可药用赋形剂记载于“Remington’s Pharmaceutical Sciences，”Mack Pub.Co.，NewJersey(1991)和“Remington：The Science and Practice of Pharmacy，”Lippincott Williams & Wilkins，Philadelphia，第20版(2003)和第21版(2005)，在此将其引入作为参考。

[0231] 制剂可根据待治疗的情况、待给药化合物的量、个体的情况以及对于本领域的普通技术人员来说根据本文所提供的教导是显而易见的其它变量而变化。

[0232] 在某些实施方案中，制剂的pH可以是约3.5至约9.5或约4.5至约7.5。

[0233] 给药和剂量

[0234] 包含一种或多种本文所述化合物的制剂可与一种或多种本文所述的本领域已知的药剂、包括一种或多种其它治疗剂联合给药以进一步减少症状和/或其临床表现的出现和/或严重程度，也可与治疗或预防根本病况的药剂联合给药，或与其它的治疗形式联合给药(例如之前、同时或之后)。本文所述的制剂可在一种或多种本文所述的药剂给药之前、同时或之后给药。本文所述的化合物还可与活性剂联合给药(例如之前、同时或之后)以减轻与所述情况或治疗方案有关的症状。

[0235] 在某些实施方案中，所述的药剂可以是乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如多奈哌齐、利凡斯的明或加兰他敏)、抗精神病剂(例如阿立哌唑、齐拉西酮、佐替平、利哌利酮、喹硫平、氯氮平、替沃噻吨、甲硫哒嗪、洛沙平、氟哌啶醇、氟非那嗪、氯丙嗪)或NMDA拮抗剂(例如金刚烷胺)。上述药剂中的两种或多种的组合也可以配制，这可由熟练技术人员根据本文提供的教导来确定。

[0236] 正如熟练技术人员充分意识到的那样，对于特定的情况，不同的药剂和/或其它治疗形式也可采用。

[0237] 本文所述的制剂和方法可单独使用或与(例如之前、同时或之后)用于治疗或预防正在治疗/预防的情况的其它治疗方式(例如与本文关于所要求保护的化合物的药物制剂所述的或熟练技术人员已知的其它治疗剂联合治疗)联合使用和/或施用其它治疗形式或它们的组合。例如，与本文所述的本领域技术人员已知的一种或多种其它治疗剂和/或当前有效的治疗形式联合使用，包括例如治疗精神病学障碍(例如精神分裂症)中的精神疗法、职业疗法(例如帮助预防或减慢记忆力损失等)。本文所用的术语“其它治疗形式”是指在不使用药剂的情况下治疗/预防本文所述的情况(例如精神疗法、职业疗法等)。在使用药剂和/或其它治疗形式的组合的情况下，它们可以在一种或多种本文所述的奎宁环化合物(或其制剂)给药之前、同时或之后独立地施用。

[0238] 最佳的一种或多种其它治疗形式和/或其它药剂与本文所述的制剂的联合给药可通过主治医师或兽医基于个体并且考虑影响特定个体的各种因素、包括本文所述的那些因素来确定。

[0239] 本文所述的制剂通常以能够有效得到预期结果的量使用，例如以有效治疗或预防正在治疗或预防的特定情况的量使用。该制剂可以治疗性地施用以达到治疗益处。治疗益处是指消除或改善正在治疗的根本病况和/或消除或改善与根本病况有关的一种或多种症状，从而使个体报告出感觉或情况的改善，尽管个体可能仍然患有所述根本病况。治疗益处还包括停止或减慢所述情况的发展，无论是否实现了改善。

[0240] 为了施用有效量而给药的制剂的量取决于各种因素，包括例如正在治疗的特定情况、给药的频率、正在施用的特定制剂、正在治疗的情况的严重程度和个体的年龄、体重和一般健康状况、正在治疗的个体所经历的副作用等。有效剂量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是在本文所提供的教导的基础上。

[0241] 剂量还可利用体内动物模型来估计。

[0242] 本发明化合物可以以含有所需的常规无毒可药用载体、辅助剂和媒介物的剂量单位制剂形式通过肠内(例如口服或直肠给药)、胃肠外(例如舌下)或吸入(例如以烟雾或喷雾形式)或局部给药。例如，适当的给药方式包括口服、皮下、经皮、经粘膜、离子电渗疗法、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、鼻内(例如通过鼻粘膜)、硬膜下、直肠、胃肠等，并且直接输送至特定的或受影响的器官或组织。为了输送到中枢神经系统，可采用脊柱和硬膜外给药或给药于脑室。局部给药还包括采用经皮给药，诸如经皮贴剂或离子电渗疗法装置。本文所用的术语胃肠外包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液法。

[0243] 将化合物与适用于所需给药途径的可药用载体、辅助剂和媒介物相混合。在某些实施方案中，给药途径是口服。在其它实施方案中，制剂适于口服给药。用于本文所述的应用的化合物可以以固体形式、液体形式、气溶胶形式或以片剂、丸剂、粉末混合物、胶囊、粒剂、注射剂、霜剂、溶液剂、栓剂、灌肠剂、结肠冲洗剂、乳剂、分散剂、食品预混物的形式以及以其它适当的形式给药。该化合物还可以以脂质体制剂形式给药。给药途径可随待治疗的情况而变化。其它的给药方法是本领域已知的。

[0244] 可注射制剂例如无菌注射水性或油性混悬液可按照已知的技术利用适当的分散或润湿剂和助悬剂进行配制。该无菌注射制剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬液，例如丙二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格溶液和等渗的氯化钠溶液。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为了该目的，任何品牌的固定油均可使用，包括合成的单-或甘油二酸酯。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制备可注射剂。

[0245] 用于药物的直肠给药的栓剂可通过将药物与在室温下是固体但在直肠温度下是液体从而可在直肠内熔化并释放出药物的适当的非刺激性赋形剂例如可可脂和聚乙二醇混合来制备。

[0246] 用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和粒剂。在所述的固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉相混合。该剂型还可包含除惰性稀释剂之外的其它物质例如润滑剂如硬脂酸镁。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。片剂和丸剂还可用肠衣制备。

[0247] 用于口服给药的液体剂型可包括含有本领域常用的惰性稀释剂例如水的可药用乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。该制剂还可包含辅助剂例如润湿剂、乳化剂和助悬剂、环糊精和甜味剂、矫味剂和芳香剂。

[0248] 本发明化合物还可以以脂质体的形式给药。本领域已知的是，脂质体通常衍生自磷脂或其它脂类物质。脂质体由分散在含水介质中的单-或多层水合液体结晶来形成。能够形成脂质体的任何无毒的、生理学上可接受的可代谢的脂类均可使用。脂质体形式的该制剂除了本发明化合物之外还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆硷(卵磷脂)。形成脂质体的方法是本领域已知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.W.、p.33et seq(1976)。

[0249] 化合物还可以以前药的形式给药。前药是其自身相对无活性、但是当被引入到使用它们的个体体内时通过体内的化学或生物学过程、诸如酶的转化可转化成活性化合物的化合物的衍生物。适当的前药制剂包括但不限于本发明化合物的肽结合物和本发明化合物的酯。适宜前药的进一步讨论提供在H.Bundgaard，Design of Prodrugs，New York：Elsevier，1985；R.Silverman，The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action，Boston：Elsevier，2004；R.L.Juliano(ed.)，Biological Approaches to theControlled Delivery of Drugs(Annals of the New York Academy ofSciences，v.507)，New York：New York Academy of Sciences，1987；和E.B.Roche(ed.)，Design of Biopharmaceutical Properties Through Prodrugsand Analogs(Symposium sponsored by Medicinal Chemistry Section，APhA Academy of Pharmaceutical Sciences，November 1976 nationalmeeting，Orlando，Florida)，Washington：The Academy，1977中。

[0250] 制剂的给药频率和持续时间取决于正在治疗的情况、个体的情况等。该制剂可施用给个体1次或多次，例如2、3、4、5、10、15、20或更多次。该制剂可例如施用给个体一天一次、一天2次、一天3次或一天3次以上。该制剂还可施用给个体例如一天少于1次，例如每隔一天、每隔两天、每周或更少的频率。该制剂可在数天、数周或数月的时间内给药。

[0251] 可与载体物质相混合以制备单一剂型的活性成分的量将根据将活性成分给药的宿主和特定的给药方式而变化。然而，应该理解，对于任何特定个体的具体剂量水平将取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、体面积、体重指数(BMI)、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间、给药途径、排泄速率、药物联用和正在进行治疗的特定疾病的类型、进展和严重程度。通过制备并施用所选择的药物单位剂量以在血液、组织、器官或身体的其它目标区域中提供所定义的药物终浓度。对于给定情形的治疗有效量可很容易地通过常规实验来确定并且在普通临床医师的技能和判断内。

[0252] 可用剂量的实例是治疗有效量，剂量范围为约0.1μg/kg至约300mg/kg或约1.0μg/kg至约40mg/kg体重，或约1.0μg/kg至约20mg/kg体重或约1.0μg/kg至约
10mg/kg体重或约10.0μg/kg至约10mg/kg体重或约100μg/kg至约10mg/kg体重或约
1.0mg/kg至约10mg/kg体重或约10mg/kg至约100mg/kg体重或约50mg/kg至约150mg/kg体重或约100mg/kg至约200mg/kg体重或约150mg/kg至约250mg/kg体重或约200mg/kg至约300mg/kg体重或约250mg/kg至约300mg/kg体重。可使用的其它剂量是约0.01mg/kg体重、约0.1mg/kg体重、约1mg/kg体重、约10mg/kg体重、约20mg/kg体重、约30mg/kg体重、约40mg/kg体重、约50mg/kg体重、约75mg/kg体重、约100mg/kg体重、约125mg/kg体重、约150mg/kg体重、约175mg/kg体重、约200mg/kg体重、约225mg/kg体重、约250mg/kg体重、约275mg/kg体重或约300mg/kg体重。本发明化合物可以以单一日剂量给药，或总日剂量可以以每天2、3或4次的分开的剂量给药。

[0253] 对于局部涂敷，将制剂例如以约1mg至约500mg、5mg至约100mg或10mg至约50mg(例如在12、24或48小时内)经皮给药。

[0254] 对于静脉内给药，将制剂以例如约0.1mg/天至约500mg/天、约0.1mg/天至约150mg/天、约1mg/天至约50mg/天或约5mg/天至约25mg/天的剂量给药。

[0255] 对于口服给药，将制剂以例如约0.5mg/天至约2000mg/天、约1mg/天至约1500mg/天、约5mg/天至约1000mg/天、约10mg/天至约500mg/天或约25mg/天至约100mg/天的剂量给药。

[0256] 当另外的活性剂与本发明化合物联合使用时，另外的活性剂通常以Physicians’Desk Reference(PDR)第53版(1999)所指示的治疗量使用，在本文中将其引入作为参考，或者该治疗有用量对于本领域的普通技术人员来说是已知的。

[0257] 本发明化合物和其它治疗活性剂可以以推荐的最大临床剂量或以较低的剂量给药。在本发明的制剂中活性化合物的剂量水平可根据给药途径、疾病的严重程度和个体的反应而变化，从而得到所需的治疗响应。当与其它药剂联合给药时，所述的药剂可以以在相同时间或不同时间给药的独立制剂的形式配制，或所述的药剂可以单一制剂的形式给药。

[0258] 药盒

[0259] 本发明还提供了含有用于治疗或预防由α7-nAChR介导的情况的物质的生产制品和药盒。生产制品包括带有标签的容器。适当的容器包括例如瓶子、小瓶和试管。容器可由各种物质例如玻璃或塑料形成。容器内盛有含有有效治疗或预防由α7-nAChR介导的情况的活性剂的制剂。制剂中的活性剂是一种或多种本发明的化合物。容器上的标签可显示该制剂用于治疗或抑制由α7-nAChR介导的情况，并且还显示用于体内或体外使用诸如以上所述的那些应用的指导。

[0260] 本发明还提供了含有任何一种或多种本发明化合物的药盒。在某些实施方案中，本发明的药盒包括以上所述的容器。在其它实施方案中，本发明的药盒包括以上所述的容器和包含缓冲剂的另一个容器。从商业和使用者的立场来看，它还可包括其它所需要的物质，包括其它缓冲剂、稀释剂、过滤器、针、注射器和具有用于进行本文所述的任何方法的说明的包装插件。

[0261] 在其它方面，药盒可用于本文所述方法中的任何一种，包括例如用于治疗患有一种或多种由α7-nAChR介导或表征的情况，或用于抑制一种或多种由α7-nAChR介导或表征的情况。

[0262] 在某些实施方案中，药盒包括至少一种本文所公开的制剂的剂量。药盒还包括用于传送其制剂的方法。

[0263] 药盒可包括用于与本文所述的制剂联合使用的其它药剂。在某些形式中，所述的药剂可以是一种或多种抗精神病药。这些活性剂可以以单独的形式或与本发明化合物相混合的形式提供，只要所述的混合不会降低本文所述的药剂或制剂的效力并且与给药途径相容即可。类似地，药盒可包括用于辅助治疗的其它活性剂或本领域技术人员已知的有效治疗或预防本文所述的情况的其它活性剂。

[0264] 药盒可任选地包括关于制剂的制备和给药、制剂的副作用和任何其它相关信息的适当说明。该说明可以是任何适当的格式，包括但不限于打印的材料、录像带、计算机可读盘、光盘或基于因特网的说明。

[0265] 本发明的另一个方面提供了用于对患有或易患本文所述情况的个体进行治疗的药盒，其包括第一容器，该第一容器含有一定剂量的本文所公开的组合物和使用说明。该容器可以是本领域已知的并且适于静脉内制剂的存储和输送的任何一种。在某些实施方案中，药盒还包括另一个容器，该容器含有可药用载体、稀释剂、辅助剂等以制备给药于个体的制剂。

[0266] 还提供了含有足够剂量的本文所述化合物(包括其制剂)的药盒，以为个体提供延长时间的有效治疗，例如1-3天、1-5天、1周、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月或更长的时间。

[0267] 药盒还可包括多个剂量的制剂和使用说明并包装成足够在药房中储存和使用的数量，例如用于医院药房和配药药房。

[0268] 药盒还可包括以单位剂型或多次使用的形式进行包装的本文所述的组合物。药盒也可包括多个单位的单位剂量形式。

[0269] 在某些实施方案中，提供了单位剂量形式的本文所述的制剂。在其它实施方案中，制剂可以以多剂量形式(例如泡罩包装等)提供。

[0270] 通过下面的非限制性实施例进一步解释说明本发明。实施例

[0271] 所有溶剂(试剂级)均购买自Sigma-Aldrich或Fisher Scientific并且不经进一步纯化即可使用。

[0272] 实施例1：(奎宁环-4-基)甲醇

[0273]

[0274] (奎宁环-4-基)甲酸从4-氰基奎宁环(Oakwood Products)按照Grob和Renk，Helv.Chim.Acta，37，1681(1954)的方法制得。

[0275] 向搅拌着的奎宁环-4-甲酸盐酸盐(100mg，0.523mmol)的3mL无水四氢呋喃悬浮液中在0℃下加入硼烷二甲硫醚络合物(42mg，0.553mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并加热回流过夜。将反应液冷却至0℃并用1mL甲醇小心地处理。然后减压除去溶剂以得到所需的醇。收率36mg。MS(m/e)：141。

[0276] 实施例2：(奎宁环-4-基)甲胺

[0277]

[0278] (奎宁环-4-基)甲胺从4-氰基奎宁环(Oakwood Products)按照Grob和Renk，Helv.Chim.Acta.61，1588(1978)的方法制得。

[0279] 实施例3：4-(羟基甲基)奎宁环-3-酮

[0280]

[0281] 4-(羟基甲基)奎宁环-3-酮分6个步骤从N-苄基-4-乙酰基哌啶按照J.Org.Chem.31，1053(1965)所述的方法制得。

[0282] 实施例4：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇

[0283]

[0284] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇通过将1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-甲酸乙酯用氢化铝锂按照J.Med.Chem.35，2392(1992)所述的方法还原来制得。

[0285] 实施例5：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲胺

[0286]

[0287] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲胺通过将1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-甲酸乙酯用氯化铵和三甲基铝处理并且将形成的酰胺用氢化铝锂还原来制得。

[0288] 实施例6：5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸

[0289]

[0290] 将5-二氟甲氧基吲哚(PCT 2007/096395)在3-位上用Vilsmeyer-Haack方法(三氯氧磷/DMF)甲酰化。将形成的醛用亚氯酸钠/磷酸二氢钠在含水二恶烷中氧化。MS(m/e)227。

[0291] 实施例7：6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸

[0292]

[0293] 按照关于5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸所述的方法用6-二氟甲氧基吲哚(WO 97/45408 A1)作为原料制得。MS(m/e)227。

[0294] 实施例8：5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸

[0295]

[0296] 5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1H-吲哚-3-甲酸按照Synthesis(1980)727中所报道的方法制得。将3-甲基-4-硝基苯酚(Aldrich)用氢化钠在HMPA中脱质子化，然后将形成的酚盐用2，2，2-三氟乙基甲苯磺酸酯(Aldrich)烷基化。然后将形成的三氟乙基醚用Batcho-Leimgruber法转化成吲哚。按照本文所述的方法进行甲酰化和氧化以得到米白色固体状标题化合物。MS(m/e)260。

[0297] 实施例9：5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸

[0298]

[0299] 5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸按照与以上实施例所述的相类似的方式制得。MS(m/e)219。

[0300] 实施例10：5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸

[0301]

[0302] 5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸按照与以上实施例所述的相类似的方式制得。MS(m/e)231。

[0303] 实施例11：(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯(2)

[0304]

[0305] 向1H-吲哚-3-羰基氯(45mg，0.25mmol)的3mL二氯甲烷溶液中在0℃下加入(奎宁环-4-基)甲醇(36mg，0.25mmol)的2mL二氯甲烷溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并加入水(10mL)。将水层用10％氢氧化钾水溶液碱化至pH 12，然后每次用1
25mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到8mg所需产物。HNMR：
12.02(bs，1H)；8.13(d，1H)；7.9(m，1H)；7.42(m，1H)；7.18(m，2H)；4.3(bs，2H)；3.03(m，
6H)；1.75(m，6H)。MS(m/e)：285。

[0306] 实施例12：奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯(6)

[0307]

[0308] 奎宁环-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯按照与(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯相类似的方式制得，用5-氯-1H-吲哚-3-羰基氯作为亲电试剂。

[0309] 实施例13：奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯(9)

[0310]

[0311] 奎宁环-4-基甲基2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸酯按照与(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯相类似的方式制得，用2-甲基-1H-吲哚-3-羰基氯作为亲电试剂。

[0312] 实施例14：奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯(12)

[0313]

[0314] 奎宁环-4-基甲基1H-吲唑-3-甲酸酯按照与(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯相类似的方式制得，用1H-吲唑-3-羰基氯作为亲电试剂。

[0315] 实施例15：(3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯(11)

[0316]

[0317] (3-氧代奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯按照与(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯相类似的方式制得，用4-(羟基甲基)奎宁环-3-酮作为亲核试剂。

[0318] 实施例16：N-((奎宁环-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺(1)

[0319]

[0320] 向1H-吲哚-3-羰基氯(112mg，0.625mmol)的3mL二氯甲烷溶液中在0℃下加入(奎宁环-4-基)甲胺(86mg，0.614mmol)的2mL二氯甲烷溶液。将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂并加入水(20mL)。将水层用10％氢氧化钾水溶液碱化至pH 12，然后每次用1
25mL乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥并浓缩得到26mg所需产物。HNMR：
11.6(bs，1H)；8.15(m，1H)；8.13(bs，1H)；7.65(bs，1H)；7.42(d，1H)；7.15(m，2H)；3.1(m，
2H)；2.65(m，6H)；1.40(m，6H)。MS(m/e)：284。

[0321] 实施例17：N-((奎宁环-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(3)

[0322]

[0323] N-((奎宁环-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺按照与N-((奎宁环-4-基)甲1
基)-1H-吲哚-3-甲酰胺相类似的方式制得，用1H-吲唑-3-羰基氯作为亲电试剂。HNMR：
13.6(bs，1H)；9.65(bs，1H)；8.45(t，1H)；8.15(d，1H)；7.62(d，1H)；7.41(t，1H)；7.2(t，
1H)；3.28(m，2H)；3.21(m，6H)；1.70(m，6H)。MS(m/e)：285。

[0324] 实施例18：5-氟-N-((奎宁环-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺(4)

[0325]

[0326] 5-氟-N-((奎宁环-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲酰胺按照与N-((奎宁环-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺相类似的方式制得，用5-氟-1H-吲唑-3-羰基氯作为亲电试剂。1HNMR：10.6(bs，1H)；8.89(t，1H)；8.16(dd，1H)；7.9(dd，1H)；7.62(m，1H)；3.28(m，2H)；3.21(m，6H)；1.70(m，6H)。

[0327] 实施例19：N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺(5)

[0328]

[0329] N-(奎宁环-4-基甲基)苯并[d]异噻唑-3-甲酰胺按照与N-((奎宁环-4-基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酰胺相类似的方式制得，用苯并[d]异噻唑-3-羰基氯作为亲电试剂。

[0330] 实施例20：奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(13)

[0331]

[0332] 奎宁环-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯用5-甲氧基吲哚-3-甲酸(按照J.Med.Chem.49，1125(2006)所述的方法合成)作为原料按照合成(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法制得。MS(m/e)：314。

[0333] 实施例21：奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(14)

[0334]

[0335] 奎宁环-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯用6-甲氧基吲哚-3-甲酸(按照J.Med.Chem.51，1849(2008)所述的方法合成)作为原料按照合成(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法制得。MS(m/e)：314。

[0336] 实施例22：奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(15)

[0337]

[0338] 奎宁环-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的酯形成来合成。MS：(m/e)350。

[0339] 实施例23：奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(16)

[0340]

[0341] 奎宁环-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的酯形成来合成。MS：(m/e)350。

[0342] 实施例24：奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(17)[0343]

[0344] 奎宁环-4-基甲基5-((三氟甲氧基)甲基)-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的酯形成来合成。MS：(m/e)382。

[0345] 实施例25：奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(18)

[0346]

[0347] 奎宁环-4-基甲基5-异丙氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的酯形成来合成。MS：(m/e)342。

[0348] 实施例26：奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(19)

[0349]

[0350] 奎宁环-4-基甲基5-(环丙基甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的酯形成来合成。MS：(m/e)354。

[0351] 实施例27：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯(20)

[0352]

[0353] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇
合成。MS：(m/e)270。

[0354] 实施例28：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯(21)[0355]

[0356] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氟-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇合成。MS：(m/e)288。

[0357] 实施例29：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯(22)[0358]

[0359] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-氯-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇合成。MS：(m/e)305。

[0360] 实施例30：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(23)

[0361]

[0362] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇合成。MS：(m/e)300。

[0363] 实施例31：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(24)

[0364]

[0365] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基5-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇合成。MS：(m/e)336。

[0366] 实施例32：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯(25)

[0367]

[0368] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-甲氧基-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇合成。MS：(m/e)300。

[0369] 实施例33：1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯(26)

[0370]

[0371] 1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲基6-(二氟甲氧基)-1H-吲哚-3-甲酸酯利用关于(奎宁环-4-基)甲基1H-吲哚-3-甲酸酯所述的方法用1-氮杂二环[2.2.1]庚烷-4-基甲醇合成。MS：(m/e)336。

[0372] 实施例34：大鼠脑烟碱受体放射性配体结合试验

[0373] 断头后，按照Marks和Collins，Mol.Pharmacol.22，554(1982)所用的方法制备洗涤过的完整大鼠脑膜(200μg蛋白质)。使用前，将洗涤过的膜重新悬浮在由120mM NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2和50mM Tris-HCl组成的500μL受体结合试验盐水(pH
7.4)中。

[0374] 基本上按照Flores等人，Mol.Pharmacol.41，31(1992)所述的方法进行[3H]金雀花碱(35Ci/mmol)-结合置换实验(测定对大鼠α4β2受体亚型的结合亲合性)，所不同的是保温时间增加至在0至4℃下4小时以保证竞争性结合试验过程中的平衡。

[0375] 125I-BTX(136Ci/mmol)的结合(测定对大鼠α7受体亚型的结合亲合性)在37℃下进行3小时，以上提到的盐水溶液还含有2mg/mL牛血清白蛋白。

[0376] 所有放射性配体的非特异性结合在1.0mM烟碱的存在下测定(Marks和Collins，1982)。保温后，通过在收获器(Brandel，Gaithersburg，MD)上真空过滤将具有结合的放射性配体的膜收集在用0.5％聚乙烯亚胺预浸渍45分钟并用3.0mL冰冷缓冲液洗涤三次的Whatman GF/C玻璃纤维过滤器上。

[0377] 将结合的[3H]金雀花碱在液体闪烁计数器上测定，将[125I]BTX用Biogamma计数器(两者均购买自Beckman Coulter)测定。结合数据利用Prism 软件(GraphPad Software Inc.，San Diego，CA)分析。所有Ki值从Cheng-Prusoff方程式利用在与置换实验相同的条件下通过实验确定的各放射性配体的Kd值计算得到。

[0378] 在[125I]BTX试验中(测定对大鼠α7受体亚型的结合亲合性)，本发明的活性剂3
表现出的Ki值为约20nM至约1μM。在[H]金雀花碱试验中(测定对大鼠α4β2受体亚型的结合亲合性)，本发明的活性剂表现出的Ki值为约500nM至约50μM，这证明了本发明的活性剂对α7nACh受体亚型的选择性。

[0379] 实施例35：新目标识别任务(NORT)

[0380] 方法-目标识别任务实验类似于Ennaceur和Delacour(Behav.BrainRes.31，47(1988))所述的在年轻大鼠中的实验。该实验在3天的时间内在3个独立的期间内进行。
在第一个期间内(习惯环境)，给试验个体20分钟的时间以使其熟悉仪器。在第2天，通过静脉注射或口服对大鼠施用载体或待测化合物。在施用载体或待测化合物1小时后，使大鼠进入识别阶段，在这期间将它们与一对相同的目标接触3分钟。记录花费在熟悉目标上的时间。然后将动物返回到它们的笼子中。在第3天，通过静脉注射或口服将大鼠用载体

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