炎症性肠病(IBD)是用于本领域的术语，通常包括肠疾病如溃疡性结肠 炎(UC)、肠易激综合征、结肠易激综合征和克罗恩病(CD)。对这些疾病中 的许多而言，特别是对CD，疾病的病因(细菌的、病毒的、遗传的或自身 免疫的)是未知的。在过去使用水杨酸衍生物(如5-氨基水杨酸，也称为 5-ASA、美沙拉秦；5-ASA的盐或酯；以及5-ASA的前药，如柳氮磺胺吡 啶)治疗炎症性肠病如CD或UC。5-ASA被用作轻-至-中度溃疡性结肠炎 的一线疗法。
已知对于维持UC患者的症状缓解而言，5-ASA＞2g/天的剂量不比其 较低剂量更有效(Travis S，Nature Clinical Practice Gastroenterology& Hepatology(2005)2，564-565)。口服5-ASA经结肠和回肠粘膜吸收后在发 炎肠腔侧局部起效，并在肠壁和肝脏主要被乙酰化为其主要代谢产物N- 乙酰基-5-ASA(Ac-5-ASA)。现有治疗活动性的轻-至-中度UC的指导方针 建议作为单一疗法或与局部制剂联合的口服5-ASA疗法应当给药约4至6 周以诱导症状缓解(Carter MJ等人，Gut 2004；53：V1-16以及Kornbluth A 等人，Am J Gastroenterol 2004；99：1371-85)。
然而，如果患者在上述诱导期内未能实现症状缓解，则没有迹象表明 在此条件下继续5-ASA治疗将导致出现症状缓解。因此，临床医生必须决 定对治疗例的下一个合适的步骤，其通常称为“升级”治疗或“治疗扩大”。 对该治疗例的下一个“步骤”通常是皮质类固醇疗法，该疗法由于其副作 用常常不能被患者忍受。
实现从活动性的、轻-至-中度UC中缓解的患者通常使用连续的 5-ASA(氨基水杨酸盐/酯)治疗以维持症状缓解(Kornbluth A等人，Am J Gastroenterol 2004；99：1371-85)。
发明概述
本发明涉及对患有炎症性肠病如溃疡性结肠炎(UC)个体的治疗方法， 包括施用控释形式的初始日剂量约2.4-4.8g的5-ASA，并且当经约4-8 周上述治疗后未实现症状缓解时，改变初始剂量至等于或大于约4g的控 释形式的5-ASA的日剂量达足以实现对治疗的反应的一段时期。
本发明的一个实施方案提供了用于诱导患有炎症性肠病的患者症状缓 解的疗法，所述患者对控释形式的以口服日剂量2.4克施用的、作为口服 1.2克一天两次剂量、2.4克一天一次剂量或0.8克一天三次剂量施用的 5-ASA无反应，其中改变日剂量至4.8g每天一次剂量达至多8周的时期， 直至所治疗患者的症状缓解。
本发明的另一个实施方案提供了治疗患有溃疡性结肠炎或其它炎症性 肠病患者的方法，所述患者对以口服4.8g每天一次剂量施用的5-ASA无 反应，所述方法包括对所述患者施用控释形式的日剂量4.8g的5-ASA达 至多8周的时期，直至所治疗患者的症状缓解。
用于本发明的治疗方法的制剂显示与图1所示基本上相同的单剂量体 内血浆浓度分布，并以控释方式递送5-ASA。
附图简要说明
图1描述了在正常健康个体中施用单剂量(天数1，时期1)和多剂量(天 数14，时期2)的2.4g/天QD的美沙拉秦后的5-ASA算数平均(±SD) 血浆浓度分布图。实心、填满的正方形是来自天数1(时期1)的数据；空心 的、未填充的正方形是来自天数14(时期2)的数据。虚线表示定量的下限 (5.00ng/mL)。X-轴是以小时计的给药后时间，Y轴是以ng/mL计的血浆 浓度。
图2表明了5-ASA的控释制剂的血浆浓度。空心的、未填充的圆表示 (Norwich Eaton和Procter&Gamble)，800mg 5-ASA；空心的、 未填充的正方形表示(Norwich Eaton和Procter&Gamble)，800 mg 5-ASA；空心的、未填充的矩形表示Colazol、巴柳氮2250mg(Salix)(800 mg 5-ASA)；空心的、未填充的三角形表示1000mg(夏尔制药) 5-ASA；空心的、未填充的倒三角形表示Salazopysin-EN，柳氮磺吡啶 (sulphasalazine)2000mg(沃森实验室)(800mg 5-ASA)；实心的、填满的 圆表示5-ASA(2400mg 5-ASA)(米兰的Cosmo S.p.A.)； 以及实心的、填满的正方形表示(Lialda4800mg 5-ASA)(米兰 的Cosmo S.p.A.)。X-轴是以小时计的给药后时间，以及Y轴是以ng/mL 计的5-ASA血浆浓度。所有显示的浓度水平均是仅施用单剂量药物后的 (即，在1天施用后)。
发明详述
定义
当在本文使用时，下列术语具有如下给出的含义：
个体或患者涉及患有炎症性肠病的哺乳动物，包括但不限于人类。
炎症性肠病涉及肠的疾病，包括溃疡性结肠炎(UC)(包括UC-疾病活动 性指数(UC-DAI)得分为4-10的轻-至-中度溃疡性结肠炎，其中在乙状结肠 镜检查得分≥4且医师整体评价(PGA)得分≥2)、结肠易激综合征和克罗恩 病。
5-ASA的控释形式包括任何可口服施用的剂型，所述口服剂型显示与 图1所示基本上相同的单剂量体内血浆浓度分布并以控释方式递送 5-ASA。5-ASA的各种控释剂型是本领域已知的，包括(Norwich Eaton和Procter&Gamble)、Colazol(Salix)、巴柳氮(Salix)、(夏 尔制药)，Salazopysin-EN柳氮磺吡啶(沃森实验室)和(米 兰的Cosmo S.p.A.)。
示例性的美沙拉秦控释形式是MMX复合基质体系(Multi Matrix )()美沙拉秦(LialdaTM，在英国和爱尔兰也称为MezavantTM XL，且在其他地方也称为MezavantTM)，其被描述于Villa等人的美国专 利6,773,720中，该专利在此引入作为参考。尽管美沙拉秦未要求 具体剂型，示例性的美沙拉秦是含有1.2g作为活性成分的5-ASA 的控释口服药物组合物，包含由分散有活性成分的亲脂性基质和亲水性基 质组成的复合基质核。在示例性的制剂中，活性成分以占总组合物重量的 超过80％、通常80-95％的量存在。
示例性的控释制剂包含a)具有不饱和脂肪酸和/或氢化脂肪酸及其盐、 酯或胺，脂肪酸单-、二或三甘油酯，蜡类，神经酰胺类以及熔点在90℃ 以下的胆固醇衍生物的在内的亲脂性基质，其中活性成分分散于亲脂性基 质和亲水性基质中；b)在外的亲水性基质，其中分散有亲脂性基质，并且 其中在外的亲水性基质是丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物、烷基乙烯基聚合 物、羟基烷基纤维素、羧基烷基纤维素、多糖、糊精、果胶、淀粉或淀粉 衍生物、海藻酸、天然或合成的树胶；以及c)任选的其它赋形剂。
认可的使用5-ASA的炎症性肠病的疗法是使用日剂量2.4或4.8g控释 剂型。如上所示，当所述治疗不能实现症状缓解时，依照本发明通常经约 4至8周以等于或大于约4g、优选约4-5g的日剂量施用控释形式的5-ASA 来实现症状缓解。按照本文的优选实施方案，当约4-8周所述治疗后未实 现症状缓解时应用本发明的疗法与目前认可的控释方案(即2.4g日剂量(每 天等量施用一次、两次或三次)或4.8g日剂量(每天施用一次))一起来治疗 炎症性肠病。使用认可的控释剂型，通常以4.8g日剂量、优选以每天一次 施用所需控释剂型实施本发明的疗法来实现症状缓解。
当在此进一步使用时，症状缓解涉及用于临床实践中评价IBD的惯用 标识的应用。例如，如果获得的UC-DAI得分≤1，其中直肠出血和排便频 率得分为0且乙状结肠镜检查得分中从基线减少至少1分，那么认为患者 UC症状缓解。症状缓解还涉及医师整体评价(PGA)≤1和无粘膜易碎性。 在某些情况下，满足一个或多个上述症状缓解标准的临床反应被认为是显 著的患者反应。尽管未指示全部的症状缓解，这些反应仍是对治疗的有利 反应的指示。
应当理解本发明的疗法可能不能在任意或所有按此治疗的患者中实现 完全的症状缓解，症状缓解的程度取决于任意特定患者中疾病的性质和程 度。
在本发明的实施方案中，用于诱导对5-ASA无反应的UC患者症状缓 解的本发明治疗使得5-ASA Cmax值大于约2800ng/mL且曲线下面积(AUC) 大于约21,000ng.h/mL达约6至约18周的时期或直至所治疗患者UC-DAI 得分≤1。
用于本发明疗法的制剂显示与图1所示基本上相同的单剂量体内血浆 浓度分布。后者表明对美沙拉秦中的5-ASA而言在正常、健康个 体中所达到的算术平均(±SD)(超过约100个患者)血浆浓度分布。本发明的 制剂应当达到与图1和下表2所示基本上相同的平均血浆浓度曲线。此处 基本上相同的“分布”意味着两曲线具有基本上相同的AUC(曲线下面积) 和Cmax，例如，每条曲线的所述参数彼此相差±20％，或更为接近，例如 ±10％、±5％、±2％等，所述参数按常规测定。参见，例如临床药物动力 学原理(Fundamentals of Clinical Pharmacokinetics)，J.G.Wagner，药物 情报出版社公司(Drug Intelligence Publications，Inc.)，汉密尔顿，伊利诺 伊州，1975；工业指南，口服药物产品的生物利用度和生物等效度研究- 综合考虑(Guidance for Industry，Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products-General Considerations)， FDA，CDER.2000年10月。
实施例
实施例1
在两个III期的、安慰剂对照的、随机的研究(SPD476-301和-302)中 评价用美沙拉秦2.4g/天每天一次或两次(QD或BID)(4.8g/天QD) 治疗时诱导的轻-至-中度UC症状缓解。研究302还包含活性内部参比臂 (2.4g/天每天三次给予)。
在所述研究中使用作为改良的UC-DAI得分≤1的严格的标准定义症状 缓解，将其计算为直肠出血和排便频率得分为0、医师整体评价和乙状结 肠镜检查的联合得分≤1、无粘膜易碎性以及乙状结肠镜检查得分中从基线 减少至少1分。在301或302研究中未实现症状缓解的患者可选择接受另 外的8周治疗(以4.8g/天的剂量作为2.4g BID给予)作为开放式研究 (SPD476-303)的一部分。这部分研究被称为严重期或扩展期。
UC-DAI由直肠出血、排便频率和乙状结肠镜检查得分及PGA组成。 每个所述的参数在0至3的范围内被评价，其中3是最严重的分值。所有 四个参数的得分总和决定了UC-DAI得分。在直肠或者如果直肠未发炎则 在乙状结肠中发炎最严重部位评价乙状结肠镜检查的表观。该部位在研究 全程中被评价。乙状结肠镜检查和PGA由同一个研究者/内镜师完成。
如果患者未在301或302研究结束时症状缓解(未满足UC-DAI症状缓 解标准)，则将他们加入严重(扩展)期(303研究)。严重(扩展)期的患者接受 美沙拉秦4.8g/天(BID给药2.4g)达8周。这些患者历经2个月的 时间就诊三次。
在301和302研究的第8周，与安慰剂组相比在美沙拉秦2.4 g/天组中明显更多的患者实现症状缓解(37.2％对17.5％[P＜0.001])。与安慰 剂组相比在美沙拉秦4.8g/天组中也有明显更多的患者实现症状缓 解(35.1％对17.5％[P＜0.001])。然而，一部分患者未实现症状缓解。用2.4 g/天(1.2g BID或0.8g TID)或4.8g/天(4.8g QD)治疗8周后未实现症状缓 解的患者应用本发明的进一步治疗，超过50％的所述患者通过使用4.8g/ 天的5-ASA(2.4g BID)进一步治疗8周实现了症状缓解。
具体而言，如下表1所示，来自301研究中在8周的2.4g 5-ASA治疗 (作为1.2g BID的MMX美沙拉秦施用)后未实现症状缓解随后接受了另外 8周的5-ASA治疗(4.8g/天，作为2.4g BID的MMX美沙拉秦施用)的患 者中61.9％实现了症状缓解。
另外，如表1进一步所示，来自301研究中在8周的4.8g美沙拉秦治 疗(作为4.8g QD的MMX美沙拉秦施用)后未实现症状缓解随后接受了另 外8周的5-ASA治疗(4.8g/天，作为2.4g BID的MMX美沙拉秦施用)的 患者中69.6％实现了症状缓解。
类似地，还如表1所示，来自302研究中在8周的5-ASA治疗(作为 4.8g QD的MMX美沙拉秦施用)后未实现症状缓解随后接受了另外8周的 5-ASA治疗(4.8g/天，作为2.4g BID的MMX美沙拉秦施用)的患者中 66.7％实现了症状缓解。
此外，如表1所示，来自302研究中在8周的5-ASA治疗(作为2.4g QD 的MMX美沙拉秦施用)后未实现症状缓解随后接受了另外8周的5-ASA 治疗(4.8g/天，作为2.4g BID的MMX美沙拉秦施用)的患者中71.4％实现 了症状缓解。
如表1进一步所示，来自302研究中在8周的5-ASA治疗(作为0.8g TID的施用)后未实现症状缓解随后接受了另外8周的美沙拉秦治 疗(4.8g/天，作为2.4g BID的MMX美沙拉秦施用)的患者中68.2％实现了 症状缓解。
表1
在严重期(Acute Phase)用美沙拉秦治疗后症状缓解的患者百分比

表1的结果显示患者的百分比，所述患者在开始的、关键的301和302 试验(即确定安全和有效的实验)中未实现症状缓解，而在完成另外8周的 治疗(303研究的严重期)后实现症状缓解。在严重(扩展)期，使用高剂量的 美沙拉秦(4.8g/天，作为2.4g BID施用)经另外8周的时期(其比通 常的5-ASA治疗过程长8周)对患者进行治疗。在患者中产生了高的症状 缓解率，所述患者开始时未见效并本来按常规将给予甾体类或其它扩大治 疗，如皮质类固醇或其它免疫学疗法。同样被揭示的是上述研究中施用的 高剂量5-ASA未引起任何因增加5-ASA活性剂的剂量而可能预期的实质 性副作用。
现有数据表明使用更高剂量的美沙拉秦(4.8g/天2.4g BID给 予)经额外的时间治疗能够诱导大部分患者症状缓解，包括通常认为最初的 5-ASA疗法对其无效的那些患者。现有结果证明更“攻击性”的5-ASA治 疗能在患者中诱导症状缓解，所述患者不如此则不能见效而需要其他治疗。
实施例2
对正常的、健康人类患者施用单剂量和多剂量的美沙拉秦给 出了图1所示的血浆浓度-时间分布。对5-ASA而言在施用该产品2.4g/天 剂量或4.8g/天剂量后所观察到的分布在形状上是相似的，因剂量的区别而 仅在量值上具有预期的区别(参见图1和2)。
表2
a)对单剂量美沙拉秦而言的平均±SD 5-ASA药物动力学参数
  剂量   tlag＊   tmax＊   Cmax   AUC0-t   AUC0-∞   t1/2   g QD   小时   小时   ng/mL   ng.h/mL   ng.h/mL   小时   2.4   4.00(1.99   -18.0)   8.04(4.00   -48.0)   2932   ±   2957   18573   ±   10969   19852   ±   11740   7.41   ±   4.65   4.8   4.00(2.00   -16.0)   8.04(6.00   -32.1)   4385   ±   3033   47785   ±   22421   48141   ±   25627   6.28   ±   5.31
＊中值(范围)
b)对多剂量美沙拉秦稳态而言的平均±SD 5-ASA药物动力学参数
  剂量   tlag＊   tmax＊   Cssmax   Cssmin   AUCss   g QD   小时   小时   ng/mL   ng/mL   ng.h/mL   2.4   0   (0-0)   8.00   (0-22.0)   2918   ±   2164   660   ±   528   22319   ±   13697   4.8   0   (0-4.0)   8.50   (6.00-22.0)   5280   ±   3146   1424   ±   1261   49559   ±   23780
＊中值(范围)
应当理解可以对如上所述的实施方案进行各种变化而不背离本发明， 本发明范围将由所附权利要求来确定。