包含例如磷酸单甘油酯或聚磷酸甘油酯的脂磷壁酸或其部分的用于牙齿治疗的组合物
阅读：617发布：2020-05-16
专利汇可以提供包含例如磷酸单甘油酯或聚磷酸甘油酯的脂磷壁酸或其部分的用于牙齿治疗的组合物专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及用于 治疗 或 预防 口腔 内（包括 牙齿 卫生 ）的感染或发炎过程的组合物，所述组合物包含优选加入到例如牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液的牙齿卫生产品中的脂磷壁酸和 磷酸 甘油酯衍 生物 ，磷酸甘油酯衍生物作为预防口腔的细菌感染如龋齿的用途，或者聚磷酸甘油酯在生产用于治疗或预防口腔的细菌感染如龋齿的药物中的应用。，下面是包含例如磷酸单甘油酯或聚磷酸甘油酯的脂磷壁酸或其部分的用于牙齿治疗的组合物专利的具体信息内容。
1.根据通式I的磷酸甘油酯衍生物，用于龋齿的预防；
式I
其中
1
X和Y中的一个是R，而另一个是
并且Z是OH或O-PO(OH)2，
n为0、0至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
并且
如果n为0，则R1和R2为OH；
如果n为0至11，X为R1，R1为H、OH或OMe或OEt并且R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R1为OH或O-D-丙氨酰基，并且
2
R 为 或其互变异构等价物
3 4
其中彼此独立的R 和R 为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
其中式I的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以包括其混合物的任何它们的结构异构体形式，优选以纯对映体或非对映体形式或包括外消旋混合物的其任何混合物存在。
2.根据权利要求1所述的磷酸甘油酯衍生物，其特征在于，所述磷酸甘油酯衍生物是式I-A的化合物，
式I-A 。
3.根据权利要求1所述的磷酸甘油酯衍生物，其特征在于，所述磷酸甘油酯衍生物是式I-B的化合物，
式I-B 。
4.根据权利要求1所述的磷酸甘油酯衍生物，其特征在于，所述磷酸甘油酯衍生物是式I-C的化合物，
式I-C 。
5.根据权利要求1所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，在式I的所述化合物中，n为0，Z
1 2
为OH并且R 和R 为OH，因此为根据下式V-A或V-B中的一种的磷酸甘油酯：
式V-A
或
式V-B 。
6.根据权利要求5所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，作为式I或I-A的化合物的所述化合物是根据下式V-A、V-Aa、V-Ab或V-Ac中的任一个的磷酸甘油酯：
式V-A
式V-Aa
式V-Ab
式V-Ac，
+
其中，M 选自带正电荷的离子，如碱金属离子、碱土金属离子或带正电荷的伯、仲、叔或+
季铵离子，或者M 是一个钠离子或两个
钠离子；优选地，其中根据下式V-A、V-Aa、V-Ab或V-Ac中的任一个的化合物选自游离磷酸甘油酯、磷酸甘油钠、磷酸甘油钾或磷酸甘油镁，
更优选地为式V-Ab或V-Ac的磷酸甘油钠。
7.根据权利要求5所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，作为式I或I-B的化合物的所述化合物是根据下式V-B或V-Ba中的任一个的磷酸甘油酯：
式V-B
式V-Ba
+
其中，M 选自带正电荷的离子，如碱金属离子、碱土金属离子或带正电荷的伯、仲、叔或+
季铵离子，或者M 是一个钠离子或两个钠离子；
优选地其中根据下式V-B或V-Ba中的任一个的化合物选自游离磷酸甘油酯、磷酸甘油钠、磷酸甘油钾或磷酸甘油镁，
更优选地为式V-Ba的磷酸甘油钠；
或者
其中根据权利要求5所述的磷酸甘油酯衍生物是作为以下组合的一部分的磷酸甘油酯：
作为游离酸或作为如钠盐或钙盐的盐，与
作为对映体或消旋体或作为游离酸或作为如钠盐或钙盐的盐。
8.根据权利要求1所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，在式I的所述磷酸甘油酯衍生物
1 1 2
中，其中Z为OH或O-PO(OH)2，并且n为0至10，X为R，R 为H、OH或OMe或OEt并且R 为
1
OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH，因此为根据通式I-A或I-C的聚磷酸甘油酯；
式I-A
式I-C
其中
n为0至11，优选1至11，
1
R 为H、OH或OMe或OEt，并且
2 1
R 为OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；
其中式I、I-A或I-C的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以包括其混合物的任何它们的结构异构体的形式，优选以纯对映体或非对映体形式或包括外消旋混合物的其任何混合物存在；
优选地，其中式I、I-A或I-C的所述化合物为根据通式II-A、II-A’、II-B、II-B’、II-C或II-C’中的任一个的化合物，
式II-A，
式II-A’，
式II-B，
式II-B’，
式II-C，
式II-C’
其中
n为0至10，或n为1至10；
m为0至9；
1 1
R 为H、OH或OMe或OEt，或者R 为OH；
其中，式I、I-A或I-C的所述化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在，如具有碱金属、碱土金属的盐或者带正电荷的伯、仲、叔或季铵离子的盐，优选地钠盐。
9.根据权利要求8所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，所述聚磷酸甘油酯是根据通式II-A’的化合物，
式II-A’
其中
n为3；并且
1
R 为OH；
以游离形式或作为生理学上可接受的盐；
或
1
其中R 为OH
以游离形式或作为生理学上可接受的盐；以外消旋体或作为对映体的形式；
或者以下中的一种是以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在，
10.根据权利要求1至9中任一项所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，所述用途是通过防止齿菌斑/生物膜形成而实现的龋齿的预防。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，所述用途包括口腔或牙齿卫生产品的用途，优选其中所述磷酸甘油酯衍生物以牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液的形式使用的用途。
12.根据权利要求11所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，根据通式I的所述磷酸甘油酯衍生物以在0.1至100mg/ml之间，优选0.5至10mg/ml，更优选0.7至7mg/ml，最优选2至
5mg/ml的量存在于所述口腔或牙齿卫生产品中的组合物中。
13.根据权利要求11或12所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，所述口腔或牙齿卫生产品中的所述组合物进一步包含这样的物质，所述物质选自：
氟化物或甜味剂，
优先（在牙膏、牙胶或牙乳膏的情况下）选自氟化物、磨蚀剂、酶、表面活性剂、氧化剂、增香物质、甜味剂、粘合剂、湿润剂或防腐剂，或
优先（在冲洗液的情况下）选自水、醇、缓冲物质、甜味剂、增香物质、防腐剂、氟化物、酶、或氧化剂。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的磷酸甘油酯衍生物，其中，所述口腔或牙齿卫生产品中的所述组合物呈现出pH>5.5，优选pH>7.0。
15.包含根据通式I的磷酸甘油酯衍生物的牙齿卫生产品；
式I
其中
X和Y中的一个为R1而另一个为
并且Z为OH或O-PO(OH)2，
n为0或0至11；
并且
1 2
如果n为0，则R 和R 为OH，并且所述磷酸甘油酯衍生物是根据权利要求5所述的式V-A或V-B的化合物的钠盐，
式V-A
或
式V-B
1 2 1
或者如果n为0至11，则R 为H、OH或OMe或OEt，并且R 为OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH，并且所述磷酸甘油酯衍生物是根据权利要求8所述的式I-A或I-C的化合物，式I-A
式I-C
其中
n是0至11，优选1至11，
1
R 为H、OH或OMe或OEt，并且
2 1
R 为OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；
其中式I的所述化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以包括其混合物的任何它们的结构异构体的形式，优选以纯对映体或非对映体形式或包括外消旋混合物的其任何混合物存在。
16.根据通式I的磷酸甘油酯衍生物，选自：
1
其中R 为OH；
以游离形式或作为生理学上可接受的盐；以外消旋体或对映体形式；
或者
以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；
或者
作为游离酸或作为如钠盐或钙盐的盐，与
作为对映体或消旋体或作为游离酸或作为如钠盐或钙盐的盐的组合。
包含例如磷酸单甘油酯或聚磷酸甘油酯的脂磷壁酸或其部
技术领域
[0001] 本发明涉及用于预防口腔（口腔（cavitas oris））中的感染或发炎过程（包括牙齿卫生）的组合物。优选加入如牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液的牙齿卫生产品中的包含脂磷壁酸或部分脂磷壁酸如磷酸单甘油酯或聚磷酸甘油酯或衍生物的组合物可用于预防或治疗口腔的革兰氏-阳性细菌感染并且因此预防龋齿和牙龈以及软组织发炎。
背景技术
[0003] 牙齿卫生对于人类健康来说是非常重要的因素。美国或欧盟单独投资在治愈牙齿卫生缺乏作用的公共健康的费用估计达数十亿美元。多数对牙齿结构的破坏是由于包围或粘附至口腔的细菌的活动引起的，它们中的大多数是革兰氏-阳性细菌。
[0004] 细菌对牙齿结构破坏的一个主要原因是龋齿（caries dentium），也作为蛀牙或蛀洞。龋齿是细菌过程破坏坚硬的牙结构（牙釉质、牙本质和牙骨质）的疾病。这些组织逐渐损坏，产生龋齿（牙中的孔）。已确定蛀牙是由在发酵性糖（碳水化合物）如蔗糖、果糖和葡萄糖的存在下引起破坏的细菌产生的酸引起的。认为两组细菌对引起龋齿负责，两者为革兰氏-阳性细菌的链球菌（如变异链球菌和血链球菌）和乳酸菌。这些细菌形成被称为粘附在牙齿上的牙菌斑的生物膜。如今，龋齿仍然是遍及世界的最普通疾病之一。牙齿健康组织提倡防止性和预防性措施，如定期的口腔卫生和饮食调节，以避免龋齿。
[0005] 因此，本发明的目的是提供如用于口腔中的感染过程的预防和治疗的牙齿治疗组合物，包括用于牙齿卫生的组合物的新型组合物。本发明主要集中在集中于预防牙菌斑的形成并因此预防牙齿上由如链球菌和乳酸菌的革兰氏-阳性细菌产生的生物膜的形成而预防龋齿。因此，除了预防龋齿的主要的目的是防止在牙齿上形成牙菌斑/生物膜。
[0006] 现在令人惊讶地发现将脂磷壁酸和磷酸甘油酯（甘油磷酸酯）衍生物给予口腔导致高效预防细菌感染，从而阻止龋齿。更重要的是，尽管令人惊讶地发现脂磷壁酸和尤其磷酸甘油酯衍生物的给予可导致非常显著地阻止在牙齿上牙菌斑的形成因此有效提供对龋齿的实际预防。
[0007] 一 些 来 源（例 如 Naylor and Glass,Caries Res.13:39-46(1979)， 或WO2006/068750）包括在牙齿治疗中使用磷酸甘油钙。然而，在这些情况中，磷酸甘油钙仅包括作为目的在于提高牙齿的矿化的钙（和磷酸盐）的现成来源。尽管对这些来源在这些来源中没有指导导致该作用完全意外，发明人发现磷酸甘油酯（甘油磷酸酯）衍生物，尤其是磷酸单甘油酯和聚磷酸甘油酯衍生物（在本发明中已要求保护其用途），对牙齿起真正的预防作用。在将它们用在例如牙齿卫生产品中之后，它们可在延长的时间段内阻止牙菌斑的形成。
[0008] 这些磷酸甘油酯衍生物提供了对革兰氏-阳性细菌的粘附的竞争性抑制作用，尽管它们仅为小分子结构。
发明内容
[0009] 因此，本发明涉及根据通式I-A的脂磷壁酸和其它磷酸甘油酯（甘油磷酸酯）衍生物，用于治疗或预防由感染引起的发炎过程，治疗或预防感染或治疗或预防口腔内的感染过程；
[0010]
[0011] 式I-A
[0012] 其中
[0013] n为0、1至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0014] 并且
[0015] 如果n为0，则R1和R2为OH；
[0016] 如果n为1至11，则R1为H、OH或OMe或OEt并且R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
[0017] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R1为OH或O-D-丙氨酰基并且2
[0018] R 为 或其互变异构等价物
[0019]
[0021] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐的形式存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式，优选以纯对映体或非对映体形式或以包括外消旋混合物的其任何混合物的形式存在。
[0022] 在本发明的一个优选方面中，根据通式I-A的这些脂磷壁酸和其他磷酸甘油酯衍生物用于预防龋齿和/或阻止牙菌斑的形成。
[0023] 如由通式I-A以及由通式I（参见下面）描述的化合物及其定义的基团在本发明中被定义为“本发明的磷酸甘油酯（甘油磷酸酯）衍生物”或被定义为“根据本发明所用的磷酸甘油酯衍生物”。
[0024] “口腔”是口腔的国际拉丁定义。根据本申请“口腔（Cavitas oris）”或口腔定义为包括牙齿的前部和内嘴唇之间的区域的口腔前庭(vestibulum oris)，以及从牙齿到咽（包括部分咽喉（laryngia）即下咽的固有口腔（cavitas oris propria））的嘴的整个区域。
[0025] “感染”被定义为微生物传播、粘附和侵入到像植物、动物或人的大生物体中。感染微生物可以为病毒、细菌、真菌、蠕虫或原生生物。关于本发明，微生物优选为细菌，最优选为革兰氏-阳性细菌。通过本申请的定义，如链球菌或乳酸菌的革兰氏-阳性细菌在龋齿开始期间或者在龋齿开始时传播和粘附至牙齿结构也被定义为感染。
[0026] “感染过程”被定义为微生物传播和粘附到或传播和粘附至如植物、动物或人的大生物体。感染微生物可以为病毒、细菌、真菌、蠕虫或原生生物。关于本发明，微生物优选为细菌，更优选为革兰氏-阳性细菌。通过本申请的定义，如链球菌或乳酸菌的革兰氏-阳性细菌在龋齿开始期间或在龋齿开始时传播和粘附至牙齿结构也被定义为感染过程。
[0027] “由感染引起的发炎过程”定义为微生物粘附和侵入至或者粘附和侵入到如植物、动物或人的大生物体之后的局部发炎反应。感染微生物可以为病毒、细菌、真菌、蠕虫或原生生物。关于本发明，微生物优选为细菌，最优选为革兰氏-阳性细菌。
[0028] 本发明也涉及且主要涉及根据通式I的磷酸甘油酯衍生物用于龋齿的预防，[0029]
[0030] 式I
[0031] 其中1
[0032] X和Y之一是R 而另一个是 并且Z是OH或O-PO(OH)2，
[0033] n为0、0至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0034] 并且
[0035] 如果n为0，则R1和R2为OH；
[0036] 如 果 n 为 0 至 11， 则 X 为 R1，R1 为 H、OH 或 OMe 或 OEt 且 R2 为 OH1
或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；
或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；
[0037] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R1为OH或O-D-丙氨酰基并且[0038] R2为 或其互变异构等价物
[0039]
[0040] 其中彼此独立的R3和R4为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
[0041] 其中式I的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在。
[0042] 在本发明的另一优选方面中，根据通式I的该磷酸甘油酯衍生物用于阻止牙菌斑的形成。或者，根据通式I的该磷酸甘油酯衍生物-一般-用于在口腔内治疗或预防由感染导致的发炎过程，治疗或预防感染或者治疗或预防感染过程。
[0043] 如以上所述由通式式I描述的化合物-和落入其定义范围内的具有其他通式的结构-在本发明中被定义为“本发明的磷酸甘油酯（甘油磷酸酯）衍生物”、“根据式-I的磷酸甘油酯衍生物”等或被定义为“根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物”/“根据本发明使用的根据式-I的磷酸甘油酯（甘油磷酸酯）衍生物”。优选地，“根据本发明使用的”是指根据紧挨着在该段落前的段落使用或利用。
[0044] 在一个优选的实施方式中，根据本发明使用的根据式I的磷酸甘油酯衍生物为式I-A的化合物
[0045]
[0046] 式I-A
[0047] 在另一优选的实施方式中，根据本发明使用的根据式I的磷酸甘油酯衍生物为式I-B的化合物
[0048]
[0049] 式I-B
[0050] 在另一优选的实施方式中，根据本发明使用的根据式I的磷酸甘油酯衍生物为式I-C的化合物
[0051]
[0052] 式I-C
[0053] 在另一优选的实施方式中，根据式I的磷酸甘油酯衍生物为根据下式V-A或V-B1 2
之一的磷酸甘油酯衍生物，其中在式I的化合物中，n为0，Z为OH并且R 和R 为OH，[0054]
之一的磷酸甘油酯衍生物，其中在式I的化合物中，n为0，Z为OH并且R 和R 为OH，[0054]
[0055] 式V-A
[0056] 或
[0057]
[0058] 式V-B。
[0059] 在一个非常优选的涉及磷酸甘油酯的实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯（甘油磷酸酯）衍生物是为根据任何下式V-A、V-Aa、V-Ab或V-Ac的磷酸甘油酯衍生物的式I或式I-A的化合物：
[0060]
[0061] 式V-A
[0062]
[0063] 式V-Aa
[0064]
[0065] 式V-Ab
[0066]
[0067] 式V-Ac，+
[0068] 其中M 选自带正电荷的离子，如碱金属离子（以及碱土金属离子）或带正电荷的+ +伯、仲、叔或季铵离子，或M 是钠离子或两个钠离子。M 在此处以及在整个该描述中不仅用
2+
于表示单电荷离子而且也表示多（双）电荷离子例如如Ca 的碱土金属离子或也表示多于一个离子例如如两个钠离子。
2+
于表示单电荷离子而且也表示多（双）电荷离子例如如Ca 的碱土金属离子或也表示多于一个离子例如如两个钠离子。
[0069] 优选地，根据式I的磷酸甘油酯衍生物，其中在式I的化合物中，n为0，Z为OH并1 2
且R 和R 为OH，为根据任何下式V-A、V-Aa、V-Ab或V-Ac的选自游离磷酸甘油酯、磷酸甘油钠、磷酸甘油钾或磷酸甘油镁的磷酸甘油酯衍生物，
且R 和R 为OH，为根据任何下式V-A、V-Aa、V-Ab或V-Ac的选自游离磷酸甘油酯、磷酸甘油钠、磷酸甘油钾或磷酸甘油镁的磷酸甘油酯衍生物，
[0070] 更优选为式V-Ab或V-Ac的磷酸甘油钠（例如单-或二-钠盐）。其也可优选为式V-A的游离磷酸甘油酯或式V-Aa的磷酸甘油钙。
[0071] 在一个其他非常优选的涉及磷酸甘油酯的实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物是为根据任何下式V-B或V-Ba的磷酸甘油酯衍生物的式I或I-A的化合物：
[0072]
[0073] 式V-B
[0074]
[0075] 式V-Ba
[0076] 其中M+选自带正电荷离子，如碱金属离子、碱土金属离子或带正电荷的伯、仲、叔+或季铵离子，或M 是一个或两个钠离子；
[0077] 优选地其中根据任一下式V-B或V-Ba的化合物选自游离磷酸甘油酯、磷酸甘油钠、磷酸甘油钾或磷酸甘油镁，
[0078] 更优选地为式V-Ba的磷酸甘油钠（例如单-或二-钠盐）。其也可优选为式V-B的游离磷酸甘油酯或式V-Ba的磷酸甘油钙。
[0079] 在一个其他非常优选的涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯的实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物是两种这样的化合物与一种磷酸甘油酯衍生物的组合的一部分-为组合的一部分-为磷酸甘油酯
[0080]
[0081] 作为游离酸或作为如钠盐（例如单-或二-钠盐）或钙盐的盐，
[0082] 和
[0083] 与另一磷酸甘油酯衍生物的组合-为组合的另一部分-为磷酸甘油酯
[0084]
[0085] 作为对映体或消旋体或作为游离酸或作为如钠盐(例如单-或二-钠盐)或钙盐的盐。
[0086] 因此，本发明的一个最优选的方面“A”为式V-Ba或式V-Ab或V-Ac的磷酸甘油钠(例如单-或二-钠盐)用于龋齿的预防。
[0087] 本发明的另一个最优选方面“B”为式V-A或V-B(或也作为式V-Aa、V-Ab、V-Ac、V-Ba对映体和/或盐)的磷酸甘油酯-优选式V-B或式V-Ab或V-Ac的磷酸甘油钠(例如单-或二-钠盐)-用于预防牙菌斑的形成。
[0088] 本发明的另一个最优选方面“C”为磷酸甘油酯
[0089] 作为游离酸或作为如钠(例如单-或二-钠盐)或钙盐的盐，
[0090] 与磷酸甘油酯
[0091] 作为对映体或消旋体或作为游离酸或作为如钠（例如单-或二-钠盐）或钙盐的盐的组合
[0092] 用于龋齿的预防。
[0093] 本发明的另一个最优选方面“D”为磷酸甘油酯
[0094] 作为游离酸或作为如钠（例如单-或二-钠盐）或钙盐的盐，
[0095] 与磷酸甘油酯
[0096] 作为对映体或消旋体或作为游离酸或作为如钠（例如单-或二-钠盐）或钙盐的盐的组合
[0097] 用于阻止牙菌斑的形成。
[0098] 如由通式V-A、V-Aa、V-Ab、V-Ac或V-B或V-Ba描述的一种或多种化合物和它们以上定义的基团在本发明中被定义为“本发明的一种或多种磷酸甘油酯”或“根据本发明使用的一种或多种磷酸甘油酯”。
[0099] 在一个优选的涉及磷酸甘油酯的实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物是根据通式I-A的磷酸甘油酯；
[0100]
[0101] 式I-A
[0102] 其中
[0103] n为1至11，
[0104] R1为H、OH或OMe或OEt，并且
[0105] R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
[0106] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在。这些化合物以及由通式II、IIa、IIb、IIc、IId或IIe描述的这些化合物和它们以下定义的基团在本发明中被定义为“本发明的一种或多种聚磷酸甘油酯”或“根据本发明使用的一种或多种聚磷酸甘油酯”。
[0107] 在一个涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物的优选实施方式中，磷酸甘油酯为这样的化合物，其中在式I的磷酸甘油酯衍生物中Z为OH或O-PO(OH)2，并且n为0至1 1 2 1
10，X为R，R 为H、OH或OMe或OEt且R 为OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH，因此其为根据通式I-A或I-C的磷酸甘油酯；
10，X为R，R 为H、OH或OMe或OEt且R 为OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH，因此其为根据通式I-A或I-C的磷酸甘油酯；
[0108]
[0109] 式I-A
[0110]
[0111] 式I-C
[0112] 其中
[0113] n是0至11，优选1至11，
[0114] R1为H、OH或OMe或OEt，并且
[0115] R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
[0116] 其中式I、I-A或I-C的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在；
[0117] 优选其中式I、I-A或I-C的化合物为根据任一通式II-A、II-A’、II-B、II-B’、II-C或II-C’的化合物
[0118]
[0119] 式II-A，
[0120]
[0121] 式II-A’，
[0122]
[0123] 式II-B，
[0124]
[0125] 式II-B’，
[0126]
[0127] 式II-C，
[0128]
[0129] 式II-C’，
[0130] 其中
[0131] n为0至10，或n为1至10；
[0132] m为0至9；
[0133] R1为H、OH或OMe或OEt，或R1为OH；
[0134] 其中式I、I-A或I-C的化合物以游离形式或作为生理可接受的盐如具有碱金属、碱土金属或带正电荷的伯、仲、叔或季铵离子的盐，优选钠盐（例如单-或二-钠盐）存在。
[0135] 在一个涉及根据本发明的磷酸甘油酯的优选实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物为根据任一通式II-A、II-Aa、II-A’、II-A’a、II-A”、或II-A”a的聚磷酸甘油酯
[0136]
[0137] 式II-A
[0138]
[0139] 式II-Aa
[0140]
[0141] 式II-A”
[0142]
[0143] 式II-A”a’
[0144]
[0145] 式II-A’
[0146]
[0147] 式II-A’a
[0148] 其中
[0149] n为0至10，或n为1至10；
[0150] R1为H、OH或OMe或OEt，或R1为OH；并且
[0151] M+选自带正电荷的离子，如碱金属离子或带正电荷的伯、仲、叔或季铵离子，或M+是一个钠离子或者是两个钠离子。
[0152] 在涉及本发明的磷酸甘油酯的优选实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物为根据通式II-A’的聚磷酸甘油酯
[0153]
[0154] 式II-A’
[0155] 其中
[0156] n为3；并且
[0157] R1为OH；
[0158] 以游离形式或作为生理可接受的盐。
[0159] 在下文中该化合物被定义为“PGP1”。
[0160] 可根据Konstanz大学A.Stadelmaier（2003）的博士论文来合成化合物并且在Stadelmaier等人，“Synthesis of the First Fully Active Lipoteichoic Acid”，Angew.Chem.International Edition(2003);42(8),p.916-920中也描述了一般合成原理。包括如图6的方案。原则上，所有以上和以下描述的聚磷酸甘油酯可以根据该途径合成或在文献中描述。
[0161] 在一个涉及本发明的磷酸甘油酯的优选实施方式中，根据本发明使用的根据式I的磷酸甘油酯衍生物为根据式II-A、II-B或II-C的聚磷酸甘油酯衍生物，其中聚磷酸甘油酯为根据通式II-A’的化合物
[0162]
[0163] 式II-A’
[0164] 其中
[0165] n为3；并且
[0166] R1为OH；
[0167] 以游离形式或作为生理可接受的盐；
[0168] 或选自
[0169]
[0170]1
[0171] 其中R 为OH；
[0172] 以游离形式或作为生理可接受的盐；以外消旋体形式或作为对映体；
[0173] 或选自
[0174]
[0175]
[0176] 之一以游离形式或作为生理可接受的盐存在。
[0177] 本发明的一个进一步最优选的方面“E”是根据如以上描述的式II-A、II-B或II-C（或II-A’、II-B’或II-C’）的本发明的聚磷酸甘油酯，用于龋齿的预防。
[0178] 本发明的另一个最优选的方面“F”是根据如以上描述的式II-A、II-B或II-C（或II-A’、II-B’或II-C’）本发明的聚磷酸甘油酯用于防止牙菌斑的形成。
[0179] 本发明的一个方面和实施方式涉及用于治疗或预防由感染引起的发炎过程、治疗或预防感染或治疗或预防口腔中的感染过程的磷壁酸。如本发明中使用的“磷壁酸”是包括a）脂磷壁酸（LTA）和b）形成革兰氏-阳性细菌的细胞壁的主要部分的壁磷壁酸（WTA）的包括性术语。
[0180] 本发明的一个非常优选的方面和实施方式涉及用于治疗或预防由感染引起的发炎过程、治疗或预防感染或治疗或预防口腔中的感染过程的（一般）脂磷壁酸。存在多种已知形成革兰氏-阳性细菌的细胞壁主要部分的脂磷壁酸。
[0181] 已知的脂磷壁酸包括合成的、半合成的和天然存在的脂磷壁酸。可以在Pedersen,Christian Marcus;Schmidt,Richard R.(Moran,Anthony P编辑),Microbial Glycobiology (2009),455-476中发现脂磷壁酸的合成以及合成的脂磷壁酸的非常广泛的介绍，其中描述的所有脂磷壁酸在此通过参考作为待使用的脂磷壁酸的实例包括在本申请。在Greenberg et al.,Infect Immun.1996Aug;64(8):3318-25中可以发现脂磷壁酸-分为类型I至IV-的进一步综述。所有II脂磷壁酸类型I、类型II、类型III和类型IV以及所有此处描述的这些（例如如在表1或2中）在此通过参考作为待使用的脂磷壁酸的实例包括在本申请。
[0182] 如在本申请中定义的（一般）脂磷壁酸包含：
[0183] a）线性、亲水性1,3-连接的磷酸甘油酯链-可选地被D-丙胺酰或其他分子取代-，
[0184] b）磷酸甘油酯链通过磷酸二酯而共价连接至
[0185] c）糖脂，优选甘油糖脂。
[0186] 落入根据本发明的该定义内的脂磷壁酸已经在前面和下文中被称为“（一般）脂磷壁酸”。
[0187] 磷脂在细胞膜中作为锚。本发明定义的糖脂是膜的脂质，在膜中一个或多个单糖或寡聚糖经糖苷键而连接至脂质分子。脂质分子由通过酯键连接至丙三醇或通过酰胺键连接至鞘氨醇的脂肪酸组成。
[0188] 优选地，糖脂为甘油糖脂，其中一个或多个单糖或低聚糖经糖苷键连接至由通过酯键而连接至丙三醇的脂肪酸组成的脂质分子。优选地，甘油糖脂包含具有通过酯键连接至丙三醇的10至20个碳原子的两个脂肪酸链的二酰基甘油。优选地，脂肪酸链为线性或分支的和未-取代和/或具有10至20个碳原子，更优选具有12、14、16、18个碳原子的长度。
[0189] 大多数（一般）脂磷壁酸被通式I-A覆盖并且下面描述了如以上和下面直接描述的其取代基和一些优选实施方式，但存在一些例外。这些例外包括来自肺炎链球菌的脂磷壁酸（参见以下），Pedersen等人，在Angew.Chem.(2010),122,1-7中最近描述了其合成。
[0190]
[0191] 来自肺炎链球菌的脂磷壁酸
[0192] 其中+
[0193] 在一种情况中，X为NH3 或NHAc；Y为H、D-Ala或α-GalNAc；并且p可达8；+
[0194] 在其他情况中，X为NH3 ；Y为H；并且p为1。
[0195] 在本发明的（涉及脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物为根据通式I-A的脂磷壁酸
[0196]
[0197] 式I-A
[0198] 其中n的平均值为8至40，
[0199] R1为OH或O-D丙胺酰基，并且
[0200] R2为 或其互变异构等价物
[0201]
[0202] 其中彼此独立的R3和R4为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基，并且m选自1至3，
[0203] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在；
[0204] 在本发明（涉及脂磷壁酸）的一个进一步更优选的实施方式中，根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物为根据通式I-A的脂磷壁酸
[0205]
[0206] 式I-A
[0207] 其中n的平均值为9，
[0208] R1为OH或O-D丙胺酰基，并且
[0209] R2为3
[0210] 其中R 为具有12、14、16或18个碳原子的饱或不饱和脂肪酸的残基，[0211] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在。以上直接定义的这些化合物（脂磷壁酸）以及由通式III、IIIa、IIIb或IIIc描述的这些化合物和它们以下定义的基团（以及从链球菌sp.PT株DSM8747分离的任何脂磷壁酸）在本发明中被定义为“本发明的脂磷壁酸”或“根据本发明使用的脂磷壁酸”。
[0212] 在另外的实施方式中，本发明涉及纯化的可从链球菌sp.PT株DSM8747分离的脂磷壁酸，优选包含β-呋喃半乳糖(1-3)甘油-二-酯部分，用于治疗或预防口腔内由感染引起的发炎过程、治疗或预防口腔内的感染或治疗或预防口腔内的感染过程。
[0213] 在一个优选的实施方式（涉及脂磷壁酸）中，根据本发明使用的脂磷壁酸为根据任一通式III、IIIa、IIIb或IIIc的化合物
[0214]
[0215] 式III
[0216]
[0217] 式IIIa
[0218]
[0219] 式IIIb
[0220]
[0221] 式IIIc
[0222] 其中
[0223] n具有9的平均值，优选为6至12同时具有9的平均值，1*
[0224] R 为H或D-丙胺酰基，3
[0225] R 为具有12、14、16或18个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，并且+
[0226] M 选自带正电荷的离子，如碱金属离子或带正电荷的伯、仲、叔或季铵离子，优选+M 为钠离子。
[0227] 在一个优选的实施方式（涉及脂磷壁酸）中，根据本发明使用的脂磷壁酸为从链球菌属细菌，优选从链球菌，更优选从链球菌.（DSM8747）分离的纯化的脂磷壁酸（以下称为LTA-T）。
[0228] 脂磷壁酸-特别是脂磷壁酸（LTA-T）-与其抗癌胆固醇-降低活性和分离LTA-T的方式一起在PCT申请WO 96/23896中描述。WO06/23896的整个公开通过参考方式包括在本申请中。
[0229] 在一个另外的实施方式（涉及脂磷壁酸）中，根据本发明使用的作为根据通式I-A化合物的脂磷壁酸为金黄色葡萄球菌的脂磷壁酸（以下）：
[0230]
[0231] 金黄色葡萄球菌的脂磷壁酸
[0232] ，其中X为H或D-丙氨酸并且“n”的平均值为16至40。
[0233] 在涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，感染是细菌感染，感染过程是细菌感染过程和/或由细菌感染引起发炎，优选其中感染由革兰氏-阳性细菌引起，感染过程由革兰氏-阳性细菌引起和/或发炎由革兰氏-阳性细菌引起。
[0234] 优选地，革兰氏-阳性细菌为乳酸菌和链球菌。
[0235] 在涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，感染过程是龋齿或牙周疾病优选为龋齿或用途为龋齿或牙周疾病的治疗或预防优选治疗或预防龋齿。
[0236] 在涉及根据本发明所用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，用途为通过阻止齿菌斑/生物膜形成而实现的预防龋齿。
[0237] “龋齿=caries dentium”，是众所周知的并被称为蛀牙或蛀洞，是一种细菌过程破坏坚硬牙结构（牙釉质、牙本质和牙骨质）的疾病。
[0238] “牙周疾病”是一种所有牙周疾病的一般描述。其尤其包括细菌导致的边缘牙周疾病。
[0239] 涉及-如以上定义-根据本发明的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的另一个优选实施方式为它们在预防或防止龋齿中的用途。
[0240] 涉及-如以上定义-根据本发明的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的进一步优选的实施方式为它们在防止牙菌斑的形成中的用途。
[0241] “牙菌斑”是在牙齿的表面上的粘附到牙齿并由细菌细胞（主要革兰氏-阳性细菌）组成但也含聚合物和细菌胞外产物的生物膜。牙菌斑的形成是如龋齿的牙齿疾病的一个主要诱因。
[0242] 在涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，用途包括口腔或牙齿卫生产品的用途，优选其中磷酸甘油酯衍生物以牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液形式使用的用途。
[0243] “口腔或牙齿卫生产品”在本发明中被定义为任何用于口腔和特别用于牙齿以用于卫生效果的卫生产品。实例包括牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液（漱口水）。所有这些产品用于治疗已经发生的紊乱如口臭、龋齿、（边缘）牙周疾病、发炎等或-更经常地作为预防-防止这样的事件（如龋齿形成）的发生。
[0244] 在涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，用途包括组合物的使用-如（或包括在）口腔或牙齿卫生产品-其中根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或膦酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸以组合物的0.1至100mg/ml之间，优选1至10mg/ml，更优选2至5mg/ml，最优选3至3.5mg/ml或0.02至2.0重量%，优选0.05至1.0mg/ml，更优选0.1至0.75重量％，最优选0.2至0.4重量%的量存在于口腔或牙齿卫生产品中。
[0245] 在涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的另一优选实施方式中，用途包括组合物的使用-如口腔或牙齿卫生产品-其中根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸以组合物的0.1至100mg/ml间，优选0.5至10mg/ml，更优选0.7至7mg/ml，最优选2至5mg/ml或最优选3至3.5mg/ml（特别如果脂磷壁酸）的量存在于口腔或牙齿卫生产品中。
[0246] 在涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，其中用途包括组合物的使用-如（或包括在）口腔或牙齿卫生产品-其中在口腔或牙齿卫生产品中的组合物进一步包括以下的物质，其选自：
[0249] 优选（在冲洗液的情况下）选自水、醇、缓冲物质、甜味剂、增香物质、防腐剂、氟化物、酶或氧化剂。
[0250] 在涉及根据本发明使用的磷酸甘油酯衍生物、磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（和（一般）脂磷壁酸）的一个优选实施方式中，其中用途包括组合物的使用-如（或包括在）口腔或牙齿卫生产品-其中在口腔或牙齿卫生产品中的组合物进一步显示pH>5.5，优选pH>7.0。
[0252] “表面活性剂”选自例如十二烷基硫酸钠（SLS）或椰油酰基胺丙基甜菜碱。
[0253] “氧化剂”选自过氧化氢。
[0254] “醇”优选为乙醇。
[0255] “酶”选自生物清洁剂。
[0256] “氟化物”选自例如氟化钠、奥拉氟、氢氟酸十八烯胺（dectaflur）、六氟硅酸（H2SiF6）及其钠盐（Na2SiF6），优选为氟化钠。
[0258] “湿润剂”选自例如丙二醇或丙三醇或山梨醇。
[0259] “甜味剂”包括人造甜味剂如山梨醇、三氯蔗糖（sucralose）、木糖醇或糖精。
[0260] “缓冲剂”选自例如磷酸缓冲盐水（PBS）。
[0262] 组合物中可能包含的其他物质包括：如二氧化钛的着色剂、小苏打、焦磷酸四钠、三氯生、氢氧化钠、维生素、草药、如柠檬烯或草药油的香料、如丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物的成膜剂或锌盐。
[0263] 在另外的方面中，本发明涉及包含如以上描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或根据本发明的磷酸甘油酯、根据本发明的聚磷酸甘油酯或根据本发明的的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）的牙齿治疗组合物。
[0264] 因此，本发明的该方面涉及包含根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物的牙齿治疗组合物；
[0265]
[0266] 式I-A
[0267] 其中
[0268] n为0、1至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0269] 并且
[0270] 如果n为0，则R1和R2为OH；
[0271] 如果n为1至11，则R1为H、OH或OMe或OEt并且R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
[0272] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R1为OH或O-D-丙氨酰基，并且2
[0273] R 为
[0274] 或其互变异构等价物
[0275] 其中彼此独立的R3和R4为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
[0276] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在；
[0277] “牙齿治疗组合物”在本发明中被定义为用于治疗牙齿的物质的组合物。其中可以包含该组合物的实例包括牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液（漱口水）。牙齿治疗组合物可以用于治疗已经发生如龋齿形成或牙周疾病的紊乱或-最常见的-作为预防阻止这样的事件（如形成龋齿）的发生。
[0278] 在根据本发明的牙齿治疗组合物的另外的实施方式中，组合物用于治疗或预防感染或感染过程，优选组合物用于治疗或预防细菌感染和/或细菌感染过程，更优选其中感染由革兰氏-阳性细菌引起，和/或感染过程由革兰氏-阳性细菌引起。优选地，感染或感染过程为龋齿或牙周疾病优选为龋齿。
[0279] 在根据本发明的牙齿治疗组合物的另外的实施方式中，组合物以口腔或牙齿卫生产品的形式，优选以牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液的形式。
[0280] 在根据本发明的牙齿治疗组合物的另外的实施方式中，如以上描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯，聚磷酸甘油酯或根据本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）以组合物的0.1至100mg/ml之间，优选1至10mg/ml，更优选2至5mg/ml，最优选3至3.5mg/ml或0.02至2.0重量%，优选0.05至1.0mg/ml，更优选0.1至0.75重量％，最优选0.2至0.4重量%的量存在。
[0281] 在根据本发明的牙齿治疗组合物的另外的实施方式中，如以上描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯，聚磷酸甘油酯或根据本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）以组合物的在0.1至100mg/ml之间，优选0.5至10mg/ml，更优选0.7至7mg/ml，最优选2至5mg/ml或最优选3至3.5mg/ml（特别如果脂磷壁酸）的量存在于产品中。
[0282] 在根据本发明的牙齿处理组合物的另外的优选实施方式中，牙齿处理组合物进一步包括以下的辅助物质，其选自：
[0283] 氟化物或甜味剂，
[0284] 优先（在牙膏、牙胶或牙乳膏的情况下）选自氟化物、磨蚀剂、酶、表面活性剂、氧化剂、增香物质、甜味剂、粘合剂、湿润剂或防腐剂，或
[0285] 优选（在冲洗液的情况下）选自水、醇、缓冲物质、甜味剂、增香物质、防腐剂、氟化物、酶或氧化剂。
[0286] 牙齿处理组合物优选显示pH>5.5，优选pH>7.0。
[0287] 在另外的方面中，本发明涉及包含如以上描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或根据本发明的磷酸甘油酯，根据本发明的聚磷酸甘油酯或根据本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）的牙齿卫生产品。优选地，牙齿卫生产品进一步包含氟化物，更优选选自氟化钠、奥拉氟、氢氟酸十八烯胺或六氟硅酸（H2SiF6）及其钠盐（Na2SiF6），特别是氟化钠。
[0288] 因此，本发明的方面涉及包含根据通式I的磷酸甘油酯衍生物的牙齿卫生产品；
[0289]
[0290] 式I
[0291] 其中1
[0292] X和Y之一为R 而另一个为
[0293] 并且Z为OH或O-PO(OH)2，
[0294] n为0或0至11；
[0295] 并且
[0296] 如果n为0，则R1和R2为OH且磷酸甘油酯衍生物是式V-A或V-B的化合物的钠盐（如单-或二-钠盐）
[0297]
[0298] 式V-A
[0299] 或
[0300]
[0301] 式V-B
[0302] 或如果n为0至11，则R1为H、OH或OMe或OEt并且R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH且磷酸甘油酯衍生物是式I-A或I-C的化合物，
[0303]
[0304] 式I-A
[0305]
[0306] 式I-C
[0307] 其中
[0308] n是0至11，优选1至11，
[0309] R1为H、OH或OMe或OEt，并且
[0310] R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
[0311] 其中式I的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在；
[0312] 同样，本发明的该方面涉及包含根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物的牙齿卫生产品；
[0313]
[0314] 式I-A
[0315] 其中
[0316] n为0、1至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0317] 并且1 2
[0318] 如果n为0，则R 和R 为OH；1 2 1
[0319] 如果n为1至11，则R 为H、OH或OMe或OEt并且R 为OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；1
[0320] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R 为OH或O-D-丙氨酰基并且2
[0321] R 为
[0322]
[0323] 或其互变异构等价物
[0324] 其中彼此独立的R3和R4为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
[0325] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在；
[0326] 在另外的方面中，本发明涉及如以上描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或根据本发明的一种或多种磷酸甘油酯、根据本发明的聚磷酸甘油酯或根据本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）在制备牙齿卫生产品，尤其用于预防龋齿或牙周疾病优选预防龋齿的牙齿卫生产品中的用途。
[0327] 因此，本发明的该方面涉及根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物在生产牙齿卫生产品，尤其用于预防龋齿或牙周疾病优选预防龋齿的牙齿卫生产品中的用途；
[0328]
[0329] 式I-A
[0330] 其中
[0331] n为0、1至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0332] 并且1 2
[0333] 如果n为0，则R 和R 为OH；1 2 1
[0334] 如果n为1至11，则R 为H、OH或OMe或OEt并且R 为OH或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；1
[0335] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R 为OH或O-D-丙氨酰基，并且2
[0336] R 为
[0337]
[0338] 或其互变异构等价物3 4
[0339] 其中彼此独立的R 和R 为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
[0340] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在。
[0341] 如上面已经定义的“牙齿卫生产品”在本发明中被定义为为了卫生效果用于口腔中并且尤其是用于牙齿上的任何卫生产品。实例包括牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液（漱口水）。所有这些产品用于治疗已经发生的紊乱如口臭、龋齿、（边缘）牙周疾病、发炎等或-更经常作为预防-阻止这样的事件（如龋齿形成）的发生。
[0342] 优选地，牙齿卫生产品用于治疗或预防感染（例如细菌感染，优选由革兰氏-阳性细菌引起）、感染过程（例如细菌感染过程，优选由革兰氏-阳性细菌引起）和/或由感染引起的发炎（例如细菌感染，优选由革兰氏-阳性细菌引起）。更优选地，该用途是治疗或预防龋齿或牙周疾病优选治疗或预防龋齿。
[0343] 牙齿卫生产品也可用于阻止细菌粘附-例如通过竞争性抑制-到牙齿表面。该用途可用于治疗或预防感染（例如细菌感染，优选由革兰氏-阳性细菌引起）、感染过程（例如细菌感染过程，优选由革兰氏-阳性细菌引起）和/或由感染引起的发炎（例如细菌感染，优选由革兰氏-阳性细菌引起）。更优选地，该用途可用于治疗或预防龋齿或牙周疾病优选治疗或预防龋齿。
[0344] 牙齿卫生产品优选采用牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液的形式和/或根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯，聚磷酸甘油酯或本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）以产品的0.1至100mg/ml之间，优选1至10mg/ml，更优选2至5mg/ml，最优选3至3.5mg/ml或0.02至2.0重量%，优选0.05至1.0mg/ml，更优选0.1至0.75重量％，最优选0.2至0.4重量%的量存在。其也可以以组合物的0.1至100mg/ml之间，优选0.5至10mg/ml，更优选0.7至7mg/ml，最优选2至5mg/ml或最优选3至3.5mg/ml（特别是如果脂磷壁酸）的量存在于产品中。而且，产品可以进一步包含以下的物质，其选自：
[0345] 氟化物或甜味剂，
[0346] 优选（在牙膏、牙胶或牙乳膏的情况下）选自氟化物、磨蚀剂、酶、表面活性剂、氧化剂、增香物质、甜味剂、粘合剂、湿润剂或防腐剂，或
[0347] 优选（在冲洗液的情况下）选自水、醇、缓冲物质、甜味剂、增香物质、防腐剂、氟化物、酶或氧化剂。
[0348] 牙齿卫生产品优选显示pH>5.5，优选pH>7.0。
[0349] 在另外的方面中，本发明涉及如以上描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或一种或多种磷酸甘油酯，根据本发明的聚磷酸甘油酯或根据本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）在生产用于在口腔内治疗或预防由感染引起的发炎过程，治疗或预防感染或治疗或预防感染过程的药物组合物中的应用。
[0350] 因此，本发明的该方面涉及根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物在制备用于在口腔内治疗或预防由感染引起的发炎过程，治疗或预防感染或治疗或预防感染过程的药物组合物中的应用；
[0351]
[0352] 式I-A
[0353] 其中
[0354] n为0、1至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0355] 并且
[0356] 如果n为0，则R1和R2为OH；
[0357] 如果n为1至11，则R1为H、OH或OMe或OEt并且R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
[0358] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R1为OH或O-D-丙氨酰基，并且
[0359] R2为
[0360]
[0361] 或其互变异构等价物3 4
[0362] 其中彼此独立的R 和R 为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
[0363] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在。
[0364] 在另外的方面中，本发明涉及包含如以上描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或根据本发明的一种或多种磷酸甘油酯，根据本发明的聚磷酸甘油酯或根据本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）和氟化物的组合物。优选地，氟化物选自氟化钠、奥拉氟、氢氟酸十八烯胺或六氟硅酸（H2SiF6）及其钠盐（Na2SiF6），最优选为氟化钠。
[0365] 因此，本发明的该方面涉及包含根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物和氟化物的组合物；
[0366]
[0367] 式I-A
[0368] 其中
[0369] n为0、1至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0370] 并且
[0371] 如果n为0，则R1和R2为OH；
[0372] 如果n为1至11，则R1为H、OH或OMe或OEt并且R2为OH或-O-CH2-CH(R1)-CH2-OH；
[0373] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R1为OH或O-D-丙氨酰基，并且
[0374] R2为
[0375]
[0376] 或其互变异构等价物3 4
[0377] 其中彼此独立的R 和R 为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
[0378] 其中式I-A的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物（包括外消旋混合物）存在。
[0379] 因此，本发明的该方面也涉及包含根据通式I的磷酸甘油酯衍生物和氟化物的组合物：
[0380]
[0381] 式I
[0382] 其中
[0383] X和Y之一是R1而另一个是 并且
[0384] Z是OH或O-PO(OH)2，
[0385] n为0、0至11或具有9的平均值（或8至40的值）；
[0386] 并且
[0387] 如果n为0，则R1和R2为OH；
[0388] 如 果 n 为 0 至 11，X 为 R1，则 R1 为 H、OH 或 OMe 或 OEt 并 且 R2 为 OH1
或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；
或-O-CH2-CH(R)-CH2-OH；
[0389] 如果n具有8至40的（平均）值，或9的平均值，则R1为OH或O-D-丙氨酰基，并且
[0390] R2为
[0391]
[0392] 或其互变异构等价物
[0393] 其中彼此独立的R3和R4为具有10至20个碳原子的饱和或不饱和的、未取代的脂肪酸的残基；并且m选自1至3，
[0394] 其中式I的化合物以游离形式或作为生理学上可接受的盐存在；以任何它们的结构异构体（包括其混合物）的形式存在，优选以纯对映体或非对映体形式或其任何混合物包括外消旋混合物存在。
[0395] 优选地，该组合物用于治疗或预防感染（例如细菌感染，优选由革兰氏-阳性细菌引起）、感染过程（例如细菌感染过程，优选由革兰氏-阳性细菌引起）和/或由感染引起的发炎（例如细菌感染，优选由革兰氏-阳性细菌引起）。更优选地，该用途是治疗或预防龋齿或牙周疾病，优选治疗或预防龋齿。
[0396] 化合物优选采用牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液的形式和/或如上所描述和定义的根据通式I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯，聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）以产品的0.1至100mg/ml之间，优选1至10mg/ml，更优选2至5mg/ml，最优选3至3.5mg/ml或0.02至2.0重量%，优选0.05至1.0mg/ml，更优选0.1至0.75重量％，最优选0.2至0.4重量%的量存在。其也可以以组合物的0.1至100mg/ml之间，优选0.5至10mg/ml，更优选0.7至7mg/ml，最优选2至5mg/ml或最优选3至3.5mg/ml（特别是如果脂磷壁酸）的量存在于产品中。此外，组合物可以进一步包含以下物质，其选自：
[0397] 氟化物或甜味剂，
[0398] 优选（在牙膏、牙胶或牙乳膏的情况下）选自氟化物、磨蚀剂、酶、表面活性剂、氧化剂、增香物质、甜味剂、粘合剂、湿润剂或防腐剂，或
[0399] 优选（在冲洗液的情况下）选自水、醇、缓冲物质、甜味剂、增香物质、防腐剂、氟化物、酶或氧化剂。
[0400] 该组合物优选还显示pH>5.5，优选pH>7.0。
[0401] 在另外的方面中，本发明涉及通过将生理上可接受的和药物学上有效量的如以上描述和定义的根据通式I或式I-A的磷酸甘油酯衍生物或根据本发明的一种或多种磷酸甘油酯、根据本发明的聚磷酸甘油酯或根据本发明脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）施加至受试者来在口腔中治疗遭受由感染引起的发炎过程、感染或感染过程的受试者的方法。优选地，感染为细菌感染，感染过程为细菌感染过程和/或发炎为由细菌感染引起的发炎，优选其中感染由革兰氏-阳性细菌引起，感染过程由革兰氏-阳性细菌引起和/或发炎由革兰氏-阳性细菌引起。
[0402] 在另外的方面中，本发明涉及通过将生理上可接受的和药物学上有效量的如以上描述和定义的根据通式I或式I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）施加至受试者来治疗遭受龋齿或牙周疾病优选龋齿的受试者的方法。
[0403] 在另外的方面中，本发明涉及通过将生理上可接受的且药物学上有效量的如以上描述和定义的根据通式I或式I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯或脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）施加至受试者来预防性治疗处于遭受龋齿风险中的受试者的方法。
[0404] 优选地，所有以上治疗或预防性治疗的方法包括组合物的使用。组合物优选采用牙膏、牙胶、乳膏或冲洗液的形式和/或根据通式I或I-A的磷酸甘油酯衍生物或磷酸甘油酯，聚磷酸甘油酯或本发明的脂磷壁酸（同样（一般）脂磷壁酸）以产品的0.1至100mg/ml之间，优选1至10mg/ml，更优选2至5mg/ml，最优选3至3.5mg/ml或0.02至2.0重量%，优选0.05至1.0mg/ml，更优选0.1至0.75重量％，最优选0.2至0.4重量%的量存在。其也可以以0.1至100mg/ml之间，优选0.5至10mg/ml，更优选0.7至7mg/ml，最优选2至5mg/ml或最优选3至3.5mg/ml（特别如果脂磷壁酸）的量存在于产品的组合物中。此外，组合物可以进一步包含以下物质，其选自：
[0405] 氟化物或甜味剂，
[0406] 优选（在牙膏、牙胶或牙乳膏的情况下）选自氟化物、磨蚀剂、酶、表面活性剂、氧化剂、增香物质、甜味剂、粘合剂、湿润剂或防腐剂，或
[0407] 优选（在冲洗液的情况下）选自水、醇、缓冲物质、甜味剂、增香物质、防腐剂、氟化物、酶或氧化剂。
[0408] 该组合物优选还显示pH>5.5，优选pH>7.0。
[0409] 本发明的另外的方面涉及根据通式I的磷酸甘油酯衍生物，其选自
[0410]
[0411] 其中R1为OH；
[0412] 以游离形式或作为生理可接受的盐；以外消旋体或对映体形式；
[0413] 或
[0414]
[0415] 以游离形式或作为生理可接受的盐存在；
[0416] 或与
[0417]
[0418] 作为游离酸或作为如钠盐（例如单-或二-钠盐）或钙盐的盐，和
[0419]
[0420] 作为对映体或消旋体或作为游离酸或作为如钠盐（例如单-或二-钠盐）或钙盐的盐的组合。
[0421] 通过以下实例和图的方式非限制地进一步描述本发明。
[0422] 图：
[0423] 图.1：未处理的没有链球菌变异体的釉质照片（对照/PBS）。
[0424] 图.2：未处理的具有链球菌变异体的釉质照片（对照/PBS）
[0425] 图.3：具有链球菌变异体的用LTA-T处理的釉质照片（参见下面）
[0426] 图.4：具有链球菌变异体的用磷酸甘油酯处理的釉质照片（较低的剂量；参见下面）
[0427] 图.5：具有链球菌变异体的用聚磷酸甘油酯处理的釉质照片（较低的剂量；参见下面）
[0428] 图.6：根据康斯坦茨（Konstanz）大学A.Stadelmaier的博士论文(2003)的PGP1合成的反应方案并且一般合成原理也在Stadelmaier等人，“Synthesis of the First Fully Active Lipoteichoic Acid”,Angew.Chem.International Edition(2003);42(8),p.916-920中描述。
[0429] 实施例
[0430] 实施例1：在龋齿预防中的实验性应用
[0431] 测试了不同浓度的全部3种不同化合物（磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯（PGP1）和LTA-T）以确定对龋齿的预防活性。
[0432] PGP1
[0433]
[0434] 根据图6和康斯坦茨（Konstanz）大学A.Stadelmaier的博士论文(2003)合成并且一般合成原理也在Stadelmaier等人，“Synthesis of the First Fully Active Lipoteichoic Acid”,Angew.Chem.International Edition(2003);42(8),p.916-920中描述。
[0435] 在这些实验中使用的磷酸甘油酯是根据下式的β-磷酸甘油酯的二钠盐。
[0436]
[0437] 1.1.程序
[0438] 1.1.1.牙齿实验
[0439] 为了研究磷酸甘油酯、聚磷酸甘油酯和LTA-T对人牙齿上链球菌变异体的生物膜形成的影响，在37℃下在旋转条件（50rpm）下用以下物质预孵育门牙（1/条件）1小时：
[0440] 1.PBS中的5000μg/ml的磷酸甘油酯
[0441] 2.PBS中的20000μg/ml的磷酸甘油酯
[0442] 3.PBS中的277μg/ml聚磷酸甘油酯（PGP1）
[0443] 4.PBS中的1106μg/ml聚磷酸甘油酯（PGP1）
[0444] 5.PBS中的25μg/ml的LTA-T
[0445] 6.PBS作为对照
[0446] 然后用超纯水通过重复浸渍（3液态空气界面）清洗这些牙齿并在链球菌变异体的饱和悬浮液中（在BHI浸液，3%蔗糖中）在37℃下在旋转条件（50rpm）下培养3天。每天，供应细菌在PBS中的30%蔗糖溶液1ml以增强生物膜形成。培养后，用超纯水清洗牙齿，空气干燥2小时并用番红（0.5%体积/体积）溶液染色。空气干燥染色的牙齿并摄像（参见上面）。
[0447] 1.1.2．统计分析
[0449] 1.2结果
[0450] 1.2.1用细菌覆盖的面积%
[0451]
[0452]
[0453] 1.2.2．未配对t-检验
[0454] 使用未配对t-检验比较了组之间的差异。
[0455]
[0456]
[0457] 1.3．总结
[0458] 将预处理的牙齿与对照牙齿（未预处理，具有细菌）进行比较。在用5000μg/ml和20000μg/ml磷酸甘油酯，277μg/ml聚磷酸甘油酯预处理后和用25μg/ml LTA-T预处理后细菌的粘附显著减少。在用1106μg/ml聚磷酸甘油酯[PGP1]预处理之后，细菌仍能粘附至牙齿表面，但生物膜形成的减少与对照牙齿相比仍然显著。
[0459] 实施例2：牙膏CO-LTA-T
[0460] 75ml的牙膏包含：
[0461] 氟化钠 （1450ppm F-）
[0462] 脂磷壁酸（LTA-T） 250μg
[0463] 其他组分：
[0464] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、甘油、十二烷基硫酸钠、PEG-12（聚乙二醇）、纤维素胶、焦磷酸四钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、黄原胶，糖精钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、柠檬烯、着色剂：CI74160=[29H,31H-酞菁(2-)-N29,N30,N31,N32]铜；CI 74260（颜料绿7）；CI 77891（二氧化钛）。
[0465] 实施例3：牙膏CO-PGP
[0466] 75ml的牙膏包含：
[0467] 氟化钠 （1450ppm F-）
[0468] 式II-A’的聚磷酸甘油酯
[0469] 其中n为3，R1为OH；并R2为OH[=PGP1]：50-500μg
[0470] 其他组分：
[0471] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、甘油、十二烷基硫酸钠、PEG-12（聚乙二醇）、纤维素胶、焦磷酸四钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、黄原胶，糖精钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、柠檬烯、着色剂：CI74160=[29H,31H-酞菁(2-)-N29,N30,N31,N32]铜；CI 74260（颜料绿7）；CI 77891（二氧化钛）。
[0472] 实施例4：牙膏CO-SGP
[0473] 75ml的牙膏包含：
[0474] 氟化钠 （1450ppm F-）
[0475] 磷酸甘油钠
[0476] （磷酸甘油二钠） 50-500μg
[0477] 其他组分：
[0478] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、甘油，十二烷基硫酸钠、PEG-12（聚乙二醇）、纤维素胶、焦磷酸四钠、椰油酰胺丙基甜菜碱、黄原胶、糖精钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、柠檬烯、着色剂：CI74160=[29H,31H-酞菁(2-)-N29,N30,N31,N32]铜；Cl74260（颜料绿7）；Cl77891（二氧化钛）。
[0479] 实施例5：牙膏OD-LTA-T
[0480] 75ml的牙膏包含：
[0481] 氟化钠 （1450ppm F-）
[0482] 脂磷壁酸（LTA-T） 250μg
[0483] 其他组分：
[0484] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、甘油、十二烷基硫酸钠、PEG-6（聚乙二醇）、黄原胶、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、糖精钠、角叉草（卡拉胶）、氢氧化钠、柠檬烯、着色剂：Cl 74160=[29H,31H-酞菁(2-)-N29,N30,N31,N32]铜；Cl 73360（6-氯-2-(6-氯-4-甲基-3-氧苯并[b]噻吩-2(3H)-亚基)-4-甲基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮）；Cl 74260（颜料绿7）；Cl 77891（二氧化钛）。
[0485] 实施例6：牙膏OD-PGP
[0486] 75ml的牙膏包含：
[0487] 氟化钠 （1450ppm F-）
[0488] 式II-A’的聚磷酸甘油酯
[0489] 其中n为3；R1为OH；而R2为OH[=PGP1]：50-500μg
[0490] 其他组分：
[0491] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、甘油，十二烷基硫酸钠、PEG-6（聚乙二醇）、黄原胶、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、糖精钠、角叉草（卡拉胶）、氢氧化钠、柠檬烯、着色剂：Cl 74160=[29H,31H-酞菁(2-)-N29,N30,N31,N32]铜；Cl 73360（6-氯-2-(6-氯-4-甲基-3-氧苯并[b]噻吩-2(3H)-亚基)-4-甲基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮）；Cl 77891（二氧化钛）。
[0492] 实施例7：牙膏OD-SGP
[0493] 75ml的牙膏包含：
[0494] 氟化钠 （1450ppmF-）
[0495] 磷酸甘油钠
[0496] （磷酸甘油二钠） 50-500μg
[0497] 其他组分：
[0498] 纯水（蒸馏水）、山梨糖醇、水合二氧化硅、甘油、十二烷基硫酸钠、PEG-6（聚乙二醇）、黄原胶、丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交联聚合物、糖精钠、角叉草（卡拉胶）、氢氧化钠、柠檬烯、着色剂：Cl 74160=[29H,31H-酞菁(2-)-N29,N30,N31,N32]铜；Cl73360（6-氯-2-(6-氯-4-甲基-3-氧苯并[b]噻吩-2(3H)-亚基)-4-甲基苯并[b]噻吩-3(2H)-酮）；Cl 77891（二氧化钛）。
[0499] 实施例8：牙膏EL-LTA-T
[0500] 75ml的牙膏包含：
[0501] 氟化钠（以氨基氟化物奥拉氟形式）1440ppm氟化物
[0502] 脂磷壁酸（LTA-T） 250μg
[0503] 其他组分：
[0504] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、聚乙二醇、糖精、柠檬烯、二氧化钛。
[0505] 该产品的pH在4.5至5.0之间。
[0506] 实施例9：牙膏EL-PGP
[0507] 75ml的牙膏包含：
[0508] 氟化钠（以氨基氟化物奥拉氟形式）1440ppm氟化物
[0509] 式II-A’的聚磷酸甘油酯
[0510] 其中n为3；R1为OH；并且R2为OH[=PGP1]：50-500μg
[0511] 其他组分：
[0512] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、聚乙二醇、糖精、柠檬烯、二氧化钛。
[0513] 该产品的pH在4.5至5.0之间。
[0514] 实施例10：牙膏EL-SGP
[0515] 75ml的牙膏包含：
[0516] 氟化钠（以氨基氟化物奥拉氟形式）1440ppm氟化物
[0517] 磷酸甘油钠
[0518] （磷酸甘油二钠） 50-500μg
[0519] 其他组分：
[0520] 纯水、山梨糖醇、水合二氧化硅、聚乙二醇、糖精、柠檬烯、二氧化钛。
[0521] 该产品的pH在4.5至5.0之间。
[0522] 实施例11：牙胶EJ-LTA-T
[0523] 100g的牙胶包含：
[0524]
[0525] 其他组分：
[0526] 纯水、丙二醇、羟乙基纤维素、糖精、调味剂。
[0527] 实施例12：牙胶EJ-PGP
[0528] 100g的牙胶包含：
[0529]
[0530] 其他组分：
[0531] 纯水、丙二醇、羟乙基纤维素、糖精、调味剂。
[0532] 实施例13：牙胶EJ-SGP
[0533] 100g的牙胶包含：
[0534]
[0535] 其他组分：
[0536] 纯水、丙二醇、羟乙基纤维素、糖精、调味剂。
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