技术领域
[0001] 本
发明涉及固体口用牙齿增白组合物。本发明进一步涉及该组合物在增白牙齿表面方面的应用。
背景技术
[0002] 在诸如牙膏、漱口液、口香糖、糖果组合物等洁齿剂组合物中加入牙齿增白或牙斑去除剂的做法已经为人所知。使用此种组合物减轻牙齿表面的色斑和变色美化牙齿外观的做法同样已经为人所熟知。表面存在色斑的牙齿既影响美容，又会在社交上给人以不注意口用卫生的不良
印象。
[0003] 有些产品中含有过
氧化物，但这些产品从毒理学
角度考虑存在问题。牙齿增白产品的另一种方案是添加
研磨材料，这主要是针对洁齿剂而言。对于糖果来说上述作法并不都合乎法律规定。
[0004] 目前已经存在若干种用于牙齿增白的研磨剂并且这些研磨剂都是本领域技术人员所熟知的。研磨剂的例子包括
碳酸
钙、
碳酸氢钠、偏
磷酸钠、偏磷酸
钾、磷酸三钙、二
水磷酸氢钙(dihydrated dicalciumphosphate)、焦磷酸钙、皂石(Bentonite)、
硅酸锆或其他
硅酸材料。美国
专利第4,170,633号和美国专利第4,891,211号中描述了其他适用的研磨材料，其内容作为参考在此并入。
[0005] 若干专利和专利
申请中公开了研磨材料在固体口用组合物的应用，例如美国专利第5,147,63号和第5,496,541、欧洲专利第372,603号、
国际公布号WO 02/19834和WO01/56399。
[0006] 美国专利申请US 2002/0142068号公开了包括焦磷酸钠和包胶的天
门冬酰苯丙
氨酸甲酯的口香糖配方。
[0007] 美国专利第4,233,288号公开了一种在口用中释放并保持液体含量的口香糖乳化液组合物。该专利所公开的实例中描述了一种口香糖乳化液组合物，其包括5％的焦磷酸钙和超过50％的液体组分。
[0008] 美国专利第3,590,120号公开了一种口香糖，其包括
抛光剂，该抛光剂包括粗细硅酸锆颗粒的混合物。该专利所公开的参考口香糖组合物分别含有10％的焦磷酸钙或10％的碳酸钙。所述组合物的清洁/抛光效果按如下顺序递减：ZrSiO4、CaCO3、CaP2O7。但是，有研究表明硅酸锆的毒理学性质存在问题(Elmore AR，
化妆品成分评审专家团，安全评估最终报告：硅酸
铝、硅酸钙、硅酸铝镁、硅酸镁、三硅酸镁、硅酸钠镁、硅酸锆、坡缕石、
膨润土、漂白土、锂蒙脱石、
高岭土、硅酸锂镁、硅酸锂镁钠、蒙脱石、叶蜡石、沸石，Int.J Toxicol.2003；22 Suppl.1：37-102)并且许多国家禁止在固体口用组合物中使用锆化合物。
[0009] 因此，有必要在固体口用牙齿增白组合物中确认并使用研磨剂，以获得增进的增白效果。
发明内容
[0010] 本发明涉及一种固体口用牙齿增白组合物，其包括重量含量大于75％的固体材料，该组合物包括：
[0011] a)口香糖或糖果基料，
[0012] b)常用的口香糖或糖果基料的添加剂，
[0013] c)牙齿增白剂，该牙齿增白剂中含有占组合物重量0.5-9％的焦磷酸钙。
[0014] 另外，本发明涉及上述组合物在增白牙齿表面方面的应用。
[0015] 另外，本发明涉及增白牙齿表面的方法。
附图说明
[0016] 以下结合附图对本发明进行详细说明。
[0017] 图1显示的是本发明口香糖组合物中碳酸钙和焦磷酸钙的释放百分比和时间的函数关系。
具体实施方式
[0018] 已经通过体外试验得到了证实：固体口用组合物中使用的0.5-9％的焦磷酸钙作为研磨剂与常用来作为研磨剂的碳酸钙相比具有改进的色斑去除效果。根据US3,590,120中揭示的结果更加出乎预料，CaP2O7的抛光效果要远低于CaCO3。
[0019] 除了上述这些结果外，令人惊异的是，已经通过体内试验得到了证实：含有焦磷酸钙的口香糖可以在牙齿表面获得改进的去斑效果。通常口香糖咀嚼时不和牙齿表面即上颌齿的表面
接触，也不和牙垢累积最多和最快的牙齿表面接触。
[0020] 一般来说，牙齿增白组合物推荐的每日剂量中含有的牙齿增白剂约为4-700mg。常规地，这一剂量可分为多个分剂量，如8个单位的组合物，除了其它的衣料之外，每个单位的重量约为900-1000mg。因此，0.5％-9％的牙齿增白剂的含量对应大约为4.5-90mg的牙齿增白剂的含量。
[0021] 本发明的组合物主要为固态，其中含有大于组合物重量的75％的固体材料，优选为大于85％，更优选为大于95％的固体材料。
[0022] 在本发明的优选
实施例中，除其它衣料之外，焦磷酸钙的含量占组合物重量的3％-8％，优选为4.5％-7.5％，更优选为5.5％-7.0％之间。
[0023] 在一实施例中，根据本发明的组合物可以制成口香糖组合物，所述优选口香糖组合物中含有的口香糖基料的量占组合物重量的10％-90％，特别为15％-80％，优选为25％-60％。此处所使用的术语“口香糖基料”通常指的是口香糖的水不溶性部分。口香糖剂量的配方中一般含有一种或多种合成或天然的弹性化合物，一种或多种合成或天然的
树脂化合物，填充物、
软化化合物和微量的其它成分如抗
氧化剂和
着色剂等。
[0024] 在本发明中，有用的合成弹性物包括但不限于食品和药品管理局列出的合成的咀嚼弹性物(CFR，Title 21，Section 172，615)，如气相色谱(GPC)平均分子量范围约为10000-1000000的聚异丙烯，包括分子量范围为50000-80000的聚异丙烯、异丁烯-
橡胶基质共聚物(丁基弹性物)、苯乙烯-丁二烯共聚物(如苯乙烯-丁二烯比例约为1∶3至
3∶1)、聚橡胶基质、聚乙烯、
醋酸乙烯-乙烯十二酸酯共聚物(如乙烯十二酸酯的含量约为5-50wt％，10-45wt％)，以及上述物质的结合。
[0025] 有用的天然不降解的弹性物包括食品和药品管理局列出的“天然咀嚼”弹性物(CFR，Title 21，Section 172，615)，包括天然橡胶化合物如烟胶或液态乳胶，以及
银菊胶和其它的天然树胶，包括明胶、lechi caspi、二齿
铁线子胶、香豆的乳汁、苏子(perillo)、rosindinha、巧克
力铁线子、糖胶树胶、红檀木胶(nispero)、古塔胶，以及上述混合物。优选的合成的弹性物和天然弹性物的浓度根据基料中使用的口香糖是粘性的或常规的泡泡糖或一般树胶会有所不同。本发明中的天然弹性物包括明胶、糖胶树胶、二齿铁线子胶和香豆的乳汁。
[0026] 常规口香糖基料中的树脂通常包括
合成树脂如聚醋酸乙烯酯(PVAc)，以及天然的树脂如松香酯，其通常称为酯胶。此外，天然的树脂，如部分氢化松香甘油酯、聚合松香甘油酯、部分二聚松香甘油酯、松香油甘油酯、部分氢化松香季戊四醇、松香甲酯、松香部分氢化甲酯和松香季戊四醇一般用于口香糖基料中。其它用于口香糖基料中的树脂化合物包括合成树脂，如由α-松萜、β-松萜和/或d-柠檬油精和天然萜
烃树脂合成的萜烃。
[0027] 如有需要，口香糖基料配方中可以含有一种或多种填充物/聚酯(texturisers)，如包括镁和钙的碳酸盐、
硫酸钠、重碳酸钙、硅的化合物如镁和铝的硅酸盐、高岭土和粘土、氧化铝、氧化硅、
云母、氧化
钛、单-、双-和三-磷酸钙、
纤维素
聚合物如木材，以及上述物质的混合物。
[0028] 根据本发明，口香糖基料的配方重含有一种或多种软化
试剂如WO 00/25598中公开的
蔗糖聚酯(作为本发明的参考)、动物脂、氢化的动物脂、氢化和部分氢化的
植物油、可可油、甘油单
硬脂酸酯、三乙酸甘油酯、卵磷脂、甘油一、二或三磷酸酯、酰化的甘油一磷酸酯、
脂肪酸(如硬脂酸、棕榈酸、油酸和亚油酸)，以及上述物质的混合。此处所用的术语“软化剂”表示的是软化口香糖基料和口香糖制剂的成分，包括蜡、脂肪、油、乳化剂、
表面活性剂和
溶剂。
[0029] 为了进一步软化口香糖基料，使其具有更好的水结合性能，同时使口香糖基料的表面更加光滑，并降低其粘性，通常在组合物中加入一种或多种乳化剂，加入的量通常为口香糖基料的0-18wt％，优选为口香糖基料重量的0-12％。食用脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯、食用脂肪酸的甘油一酯和甘油二酯的乳酸酯和乙酸酯、乙酰化的甘油一酯或甘油二酯、食用脂肪酸的糖酯、Na-、K-、Mg-和Ca--的硬脂酸盐、卵磷脂、氢化的卵磷脂和类似物是常用乳化剂的实例，可以加入到咀嚼的口香糖基料中。如果配方中含有下述
生物或药学活性成分，在该配方可以含有特定的乳化剂和/或溶剂，从而分散和释放活性成分。
[0030] 在制备口香糖基料时，蜡和脂肪通常用于调整浓度和软化口香糖。联系到本发明，任何常用的合适类型的蜡和脂肪都可以使用，如米糠蜡、聚乙烯蜡、
石油蜡(由
石蜡和
微晶蜡提炼)、石蜡、蜂蜡、棕榈蜡、蜡大戟蜡、可可蜡、
脱脂可可粉末和任何合适的油或脂肪，如完全或部分氢化的
植物油或完全或部分氢化的动物脂肪。
[0031] 在一个实施例中，口香糖基料是没有蜡的。
[0032] 而且，根据本发明，口香糖基料的配方中含有着色剂和增白剂，如FD&C-型
染色剂和色淀、果实和蔬菜的提取液、二氧化钛和其结合。更进一步，有用的口香糖基料组分包括抗氧化剂，如丁基羟基
甲苯(BHT)、丁基甲基
苯酚(BHA)、酸丙酯和生育酚，以及
防腐剂。
[0033] 根据制备的特定产品以及成品的咀嚼和嗅觉性能，和下述定义的口香糖添加剂混合的口香糖基料组合物可能完全不同。不过，不过，上述口香糖基料的组成范围(wt％)如下：5-50wt％的弹性化合物、5-55wt％的弹性可塑剂、0-50wt％的填充剂/聚酯、5-35wt％的软化剂和0-1wt％的其它组分如抗氧化剂、着色剂等。
[0034] 口香糖组合物可以制成棒状或球状，并可以用合适的衣料涂敷。除非特别说明，本发明公开的给定浓度都不包括衣料的重量。
[0035] 在另一实施例中，本发明的组合物的配方为糖果组合物，其包括糖料，该糖料较优选为组合物重量的0％-99％，特别优选为15％-98％，更优选为30％-97％。本发明的糖果组合物非限制的例子包括强熬锭剂、颗粒状食糖、锭剂、巧克力、压制片剂、胶糖和胶冻剂。
[0036] 除了上述所列组分外，本发明包括的组合物也可以含有一种和多种常用添加剂如
甜味剂、高强度甜味剂、增味剂、
调味剂等。甜味剂、高强度甜味剂和增味剂均为本领域技术人员所熟知。非限制的甜味剂的例子包括糖类如蔗糖、右旋糖、
葡萄糖、麦芽糖、糊精、D-塔格糖、海藻糖、干燥转化糖、果糖、左旋糖、半乳糖、玉米
淀粉糖浆干粉等单独或组合使用。甜味剂的其他例子包括多元醇类无糖甜味剂，如山梨醇、甘露醇、木糖醇、丙三醇、氢化淀粉
水解产物、麦芽糖醇、麦芽
酮糖醇(益寿糖)、赤藓醇、乳糖醇等单独或组合使用。以无糖甜味剂为优选。
[0037] 优选的高强度甜味剂包括但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、超阿斯巴甜、胍基醋酸、甘草甜素、双氢查
耳酮、索
马甜、monnelin、甾苷等单独或组合使用。
[0038] 有很多种本领域熟知的调味剂都可以使用，如肉桂、冬青油、桉树、留兰香、薄荷、薄荷醇、大茴香，以及果味调味剂如苹果、梨、桃、草莓、樱桃、杏、橙、西瓜、香蕉等；豆类果实调味剂，如咖啡、可可等。调味剂加入糖果配方的浓度按重量大约为0.1-5％，较优选为1％-3％。
[0039] 本发明组合物可以含糖也可以不含糖。但是，较优选为无糖组合物。
[0040] 本发明中含有一种或多种附加的牙齿增白剂具有一些优点。上述附加的牙齿增白剂的例子对本领域技术人员来说是熟知的，包括研磨剂和
漂白剂。研磨材料非限制的例子包括
二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、磷酸二钙、羟
磷灰石、三偏
磷酸盐而已不深解六偏磷酸盐。漂白剂包括如过氧化合物，例如过氧二磷酸钾和过氧化脲。本发明还可将泡腾系统加入配方中，如碳酸氢钠，单独使用或与
柠檬酸结合使用，本发明还可将变色系统加入配方中。
[0041] 在咀嚼式的口用组合物中，所述附加增白剂的含量通常占组合物重量的0.01％-10.0％，较优选为0.1％-2.0％，更优选为0.25％-1.0％，衣料的重量除外。
[0042] 较优选的附加牙齿增白剂包括重碳酸盐。在一实施例中，所述包括碳酸氢钠的重碳酸盐含量为组合物重量的0.3％-0.4％，衣料的重量除外。
[0043] 可在本发明的组合物中添加活性剂。该活性剂包括下列中的一种或多种：口用卫生增进剂、抗
牙结石剂、抗炎剂、
抗菌剂、脱敏剂、
治疗活性剂、再矿化剂。非限定的例子包括抗龋齿剂如：氟化钠、钙、镁和氟化亚
锡、氟化胺、单氟磷酸二钠、三偏磷酸钠和
酪蛋白；抗菌剂，例如，三氯生、洗必泰、
铜、锌和锡盐如柠檬酸锌、硫酸锌、甘氨酸锌、柠檬酸钠锌和焦磷酸锡、血根
碱提取物、甲硝唑、季铵化合物，如氯化十六烷吡啶；双胍类，如
葡萄糖酸氯己定、合克替啶、奥替尼啶、阿立西定；以及卤化双酚化合物，如2，2’亚甲基双-(4-氯-6-溴苯酚)；抗炎剂如布洛芬、氟比洛芬、阿斯匹林、消炎痛等；牙斑酸缓冲剂，如尿素、乳酸钙、甘油磷酸钙及聚
丙烯酸锶；脱敏剂，如
柠檬酸钾、
氯化钾、
酒石酸钾、碳酸氢钾、
草酸钾、
硝酸钾及锶盐；抗牙结石剂，如含次磷酸盐聚合物、有机膦酸盐和磷酸柠檬酸(phosphocitrate)等；胶保护剂，例如，植物油如向日葵油、油
菜籽油、
大豆油、红花油；硅油；以及烃油；药用载体，如淀粉、蔗糖、水或水/酒精系统等；表面活性剂，如阴离子、非离子、阳离子和两性离子或双性表面活性剂。其他可用于本发明的组合物的剂类用来抗口臭并包括
水溶性锌盐(至少1％可溶)，特别是氯化锌、醋酸锌、柠檬锌和葡萄糖酸锌。
[0044] 本发明包括的添加剂、增白剂和可选的活性剂可以用胶囊包封。这样做是为了在进入
口腔环境能达到包封内容缓慢释放的效果。例如，可将甜味剂用教囊包封，以实现本发明的组合物较为持久的甜味。同样，可以实现增白剂以及任何一种治疗化合物较长时间的释放。
[0045] 用胶囊包封本发明的剂类的另一好处是增加剂类的
稳定性，使本发明的组合物能够在更多样的储存条件下具有更长的储存时间。
[0046] 可以使用任何能够提供部分或完全包封的标准方法进行胶囊包封。适合的方法包括但不限于：
喷雾干燥、喷雾冷却、流态床涂敷和凝聚。这些方法可以在单步法或多步法中单独或组合使用。
[0047] 一般地，具有高度有机可溶性、良好成膜性和低水可深性的的组合物适于胶囊包封。这些组合物包括丙烯酸类聚合物和共聚物、羰基乙烯聚合物、聚酰胺、聚苯乙烯、聚醋酸乙烯酯、邻苯二
甲酸聚醋酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮和蜡。
[0048] 但是，胶囊包封只应使用食品级的原料。有两种标准食品级涂布材料，即虫胶和玉米胶，同时它们还是优秀的不溶水成形材料。其他较为溶于水的优秀成膜物为，例如，琼脂、藻朊酸盐、多种
纤维素衍生物如乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素、糊精、凝胶和改性淀粉。
[0049] 在本发明的另一实施例中，可有利地在本发明的组合物中包括补充剂，如维生素和/或矿物质。维生素的较优选添加浓度为推荐的日摄取量(RDA)的10％-100％之间。
[0050] 特别是可以在本发明的组合物中加入维生素C。
[0051] 本发明的组合物中可有利地包括尿素。尿素可作为牙斑酸中和剂添加。本发明组合物的尿素加入量按重量比例为：通常为0.15％-25％，特别是0.4％-10％，较优选为0.8％-5.0％，更优选为1.5％-2.5％。
[0052] 在另一实施例中，本发明涉及利用本发明的组合物增白牙齿和/或防止牙齿表面变色。特别是本发明的组合物可用于除去或防止由于使用
烟草相关的产品和/或咖啡相关产品导致的牙齿变色。
[0053] 实例
[0054] 在下述实例1-4中，除了特别说明的成分外，组合物是标准口香糖组合物。此处用的标准口香糖组合物主要含有下述成分：
[0055] 口香糖基料 29.64％
[0056] 甜味剂 60.98％
[0057] 高强度甜味剂 0.12％
[0058] 调味剂 1.80％
[0059] 缓冲剂/稳定剂 2.28％
[0060] 软化剂 0.07％
[0061] 着色剂 0.35％
[0062] 实例1
[0063] 口香糖在除去牙齿上后天形成的牙垢120分钟后的效果
[0064] 除衣料外，三种标准口香糖组合物分别含有4.5％的碳酸钙、4.5％的焦磷酸钙颌6.5的焦磷酸钙，并分别对其除去牙齿表面后天形成的牙垢进行了试验。
[0065] 试验用Stookey，GK：Burkhart，T.A：和Schemehorn，B.R；Invitro removal of stain with dentifrices，J Dent Res61(11)：1236-1239，Nov 1982公开的修正的试验方法进行，该方法显示了在临床时牙粉清洁/增白性能的关系。一般的试验设计包括使用特殊设计的机械咀嚼设备，该设备用于口香糖对有牙垢的牙齿的处理试验(Kleber，CJ；Schimmele RG，Putt，MS，Muhler JC：Amastication device designed for the evaluation of chewing gums，J Dent Res 60：109-114，1981)。牙齿上试验前后的牙垢的量用
色度计进行定量测量。
[0066] 每种组合物在八个瓷釉上进行试验。平均值和标准误差在第2栏(ΔE)显示。第3栏(最大ΔE)显示的是最大除去量和相伴标准偏差。第4栏(降低)表示的是牙垢的降低率。
[0067] 每栏上标相同的值不是统计差异，而上标不同的值在p＜0.05时用ANOVA和SNK测试是的不同的。
[0068] 表1
[0069] 实例2
[0070] 口香糖抑制后天牙垢形成的效果
[0071] 对实例1公开的口香糖组合物抑制后天牙垢形成的效果进行了试验。
[0072] 试验用特定的试验方法进行，该方法并进一步用于测试口香糖保持牙齿洁白和抑制牙垢形成的潜力。这种方法的模型用于评价牙膏的增白性能，并用于人类临床研究的结果预测。一般的试验设计包括使用特殊设计的机械咀嚼设备，该设备在日常牙垢形成时用于口香糖对有牙垢的牙齿的处理试验(Kleber，CJ；Schimmele RG，Putt，MS，Muhler JC：A mastication device designed for theevaluation of chewing gums，J Dent Res 60：109-114)。牙齿上试验前后的牙垢的量用色度计进行定量测量。
[0073] 平均值和标准误差在第3栏(ΔE)显示。第4栏(最大ΔE)显示的是最大除去量。
[0074] 每栏上标相同的值不是统计差异，而上标不同的值在p＜0.05时用ANOVA和SNK测试是的不同的。
[0075] 表2
[0076] 实例3
[0077] 牙齿增白咀嚼口香糖除牙垢的效果
[0078] 标准的口香糖组合物用于牙齿表面除去牙垢的效果试验、除去衣料外，所述组合物的核心含有重量百分比分别为6.5％的焦磷酸钙和0.38％的重碳酸钠、4.5％的碳酸钙和0.38％的重碳酸钠、0.38％的重碳酸钠和没有树胶对照。
[0079] 试验对象被分为4个测试组，分别咀嚼两片上述口香糖组合物，每天4次，每次15分钟，并允许每天(早上)用分配的
牙刷和牙粉刷一次牙。测试对象用本领域普通技术人员都使用的改良Lobene色斑指数方法(Modified Lobene stain index method，MLSI)进行测试。
[0080] 表3列出了全部MLSI记录的结果，其中N＝测试对象的数目。基线(栏3)表示的是处理前的MLSI记录，第四周和第8周分别表示的是4周和8周后的全部的MLSI记录(共变调整，基线3.77)。
[0081] 每栏上标相同的值不是统计差异，而上标不同的值在p＜0.05时(2-尾部测试)是的不同的。
[0082] 表3
[0083] 表4和5显示了牙齿不同区域进行8周后的临床试验后的牙垢的去除率。总计(栏3)显示了牙垢的总的去除率，而其它栏显示了牙齿特定区域的去除率。对口香糖组和不含树胶的对照组的牙垢去除率进行了对比。
[0084] *＝p＜0.05时和对照组的统计差异。N表示的是上述每组试验对象的数目。
[0085] 表4
[0086] 牙 垢 减 少 的 ％
[0087] 表5
[0088] 牙 垢 减 少 的 ％
[0089] 表6显示了上述临床试验中牙齿增白口香糖去除吸烟者牙垢的效果的总的MLSI记录(共变调整，基线＝3.86)。
[0090] 表6
[0091] 实例4
[0092] 两种标准的口香糖组合物分别含有碳酸钙和焦磷酸钙形式的1.61g Ca/100g和1.27g Ca/100g，它们用于测试钙源在咀嚼时的释放程度。除了衣料外，这些核的重量浓度约为4.5％的碳酸钙和6.5％的焦磷酸钙。
[0093] 2个测试对象分别各咀嚼一片含有碳酸钙和一片含有焦磷酸钙的口香糖，时间分别为0、5、10和20分钟。钙在树胶中的剩余量萃取测定，萃取液用含有氯仿和1％
盐酸水相的两相混合物进行。水相随后用
原子吸收
光谱(AAS)进行分析。释放的百分比进行如下计算：
[0094] ％Release＝100％-CT*100％/CT0
[0095] 其中，CT为T分钟时的浓度，CT为T0＝0分钟时的浓度。
[0096] 结果如图1所示。图1表明：在咀嚼时，在5分钟内，有超过80％的焦磷酸钙从组合物中释放出来，而15分钟后只有少于20％的碳酸钙释放出来。
[0097] 实例5
[0098] 非—限制的实例公开了具有创造性制成糖果组合物，其中甜味剂包括通过基料。
[0099] 除了特别指明的牙齿增白剂外，本发明的糖果组合物含有焦磷酸钙。本发明中的糖果组合物的主要组分如下：
[0100] 甜味剂 97.49％
[0101] 高强度甜味剂 0.13％
[0102] 调味剂 0.18％
[0103] 重碳酸钠 0.12％
[0104] 焦磷酸钙 2.08％
