染料组合物和牙齿脱矿质损害的检查方法
阅读：549发布：2020-10-05
专利汇可以提供染料组合物和牙齿脱矿质损害的检查方法专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 涉及一种用于检查脱矿质损害的 口腔 护理染料组合物，该组合物包含：第一相(或第一组合物)，所述第一相包含按组合物的重量计约0.1％至约 10％的蓝染料和它们的混合物；第二相(或第二组合物)，所述第二相包含按组合物的重量计约0.1％至约10％的红染料或黄染料或它们的混合物；安全有效量的 溶剂 ，其中染料可溶解于溶剂中；和任选的安全有效量的 风 味剂；其中组合物对脱矿质损害的检查是有效的。本发明进一步涉及在视觉上突出显示 牙齿 表面的脱矿质损害的方法或检查牙齿矿质健康的方法，其中上述染料组合物被施用于需要它们的人或动物患者的口腔或牙齿。在一个实施方案中第一染料组合物和第二染料组合物被依序施用到需要它们的人类或动物患者的口腔或牙齿，其中在施用染料组合物后，对所述牙齿进行视觉观察以评估染料 染色 的脱矿质损害。，下面是染料组合物和牙齿脱矿质损害的检查方法专利的具体信息内容。
1.一种检查脱矿质损害的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包 含：
a.第一相，所述第一相包含按所述组合物的重量计0.001％至 10％，优选0.01％至3％的蓝染料或它们的混合物；
b.第二相，所述第二相包含按所述组合物的重量计0.001％至 10％，优选0.01％至3％的红染料或黄染料或它们的混合物；
c.安全有效量的溶剂，其中所述染料可溶于所述溶剂中；和
d.安全有效量的风味剂；
其中所述组合物对检查脱矿质损害是有效的，其中优选地所述蓝 染料选自酸性蓝9、食用蓝1、食用蓝2以及它们的混合物，并 且优选地所述红或黄染料是C.I.酸性红52。
2.一种在视觉上突出显示牙齿表面的脱矿质损害的方法或检查牙齿 矿质健康的方法，其中如权利要求1所述的染料组合物被施用于 需要它们的人或动物患者的口腔或牙齿。
3.一种患者所需要的在视觉上突出显示患者牙齿表面脱矿质损害的 方法或检查患者牙齿矿质健康的方法，所述方法包括：
1)将第一染料组合物和第二染料组合物依序施用到需要它们的人 或动物患者的口腔或牙齿，其中
a.所述第一染料组合物包含按所述组合物的重量计0.001％ 至10％，优选0.01％至3％的蓝染料或它们的混合物；
b.所述第二染料组合物包含按所述组合物的重量计0.001％ 至10％，优选0.01％至3％的红染料或黄染料或它们的 混合物；和
2)视觉观察所述牙齿以评估被所述染料染色的脱矿质损害，其中 优选地所述蓝染料选自酸性蓝9、食用蓝1、食用蓝2以及 它们的混合物，并且优选地所述红或黄染料是C.I.酸性红 52。
4.一种检查脱矿质损害的口腔护理套盒，所述口腔护理套盒包括：
a)染料组合物，所述染料组合物包含：
1.第一相，所述第一相包含按所述组合物的重量计0.001％ 至10％，优选0.01％至3％的蓝染料或它们的混合物；
2.第二相，所述第二相包含按所述组合物的重量计0.001％ 至10％，优选0.01％至3％的红染料或黄染料或它们的 混合物；
3.其中所述第一相和所述第二相包含安全有效量的溶剂， 其中所述染料可溶于所述溶剂中；优选地所述第一相和 第二相是分离的组合物；
b)用于检查所述牙齿脱矿质损害检查或用于监控所述补充矿质 处理效果的使用说明，其中优选地所述蓝染料选自酸性蓝
9、食用蓝1、食用蓝2以及它们的混合物，并且优选地所 述红或黄染料是C.I.酸性红52。
5.如权利要求1或4中任一项所述的套盒，其中所述溶剂选自丙 二醇、1，3-丙二醇、1，2-丙二醇、双丙甘醇，以及它们的混合 物，其中优选地所述溶剂是丙二醇。
6.如权利要求4所述的套盒，其中所述使用说明包括在施用所述第 一相之前从所述牙齿上移除牙斑或牙结石。
7.如权利要求1或4中任一项所述的套盒，其中所述组合物还包 含安全有效量的薄膜破坏剂、口腔护理活性剂、缓冲剂体系、表 面活性剂，以及它们的混合物。
8.如权利要求4所述的套盒，其中所述使用说明包括龋齿预防或处 理产品的使用。
9.一种递送体系套盒，所述递送体系套盒包括：
a)第一组合物，所述组合物包含：
1.按所述组合物的重量计0.001％至10％的蓝染料和它们 的混合物；
2.安全有效量的溶剂，其中所述染料可溶于所述溶剂中；
3.整块的载体；和
b)第二组合物，所述组合物包含：
1.按所述组合物的重量计0.001％至10％的红或黄染料和 它们的混合物；
2.安全有效量的溶剂，其中所述染料可溶于所述溶剂中；和
3.整块的载体，优选地其中所述整块的载体是料条或牙托。
10.一种递送体系套盒，所述递送体系套盒包括：
a)染料组合物
i.第一相，所述第一相包含按所述组合物的重量计 0.001％至10％的蓝染料或它们的混合物；
ii.第二相，所述第二相包含按所述组合物的重量计 0.001％至10％的红染料或黄染料或它们的混合物；
b)检查所述牙齿上脱矿质损害的使用说明；
c)整块的载体，优选地其中所述整块的载体是料条或牙托。
技术领域
本发明涉及一种检查脱矿质损害的方法。本发明也涉及包含经选择的 蓝和红或黄染料体系的组合物，用以检查脱矿质损害如早期龋齿损害(例 如白斑)、龋齿损害、牙齿腐蚀和/或正畸诱导的脱矿质。
背景技术
尽管龋齿发病率在过去40年内在多个地区已有所下降，但是在世界 范围内，龋齿仍是普遍疾病，它是引起牙齿损失的主要原因。氟化物通过 公用氟化水和氟化洁齿剂而被提供，它已被证明是预防牙齿腐蚀的最经济 有效的公共卫生机制。然而，氟化物的获得仍是世界性问题。在美国，公 用饮用水的氟化在1945年就已开始，但仍有高至40％的很大比例的群 体没有得到具有最优含量的氟化物的饮用水。此外对糖过多的饮食摄入量 和不良的口腔卫生习惯会进一步导致脱矿质损害和显性龋齿的发展。因 而，世界范围内的龋齿发病率仍是显著的。
现有技术提出使用视觉触觉方法，使用某些染料和X射线来检查龋齿 损害。例如，经由使用染料进行的龋齿检查在以下参考文献中被讨论：US 6,084,005，Fukunishi等人，公布于2000年7月4日(有利于钻孔和恢 复期间牙齿感染部分的移除)；US 4,347,233，Yamauchi等人，公布于 1982年8月31日(提出使用染料以区别健康的牙齿和牙齿的龋齿感染的 部分)；和Caries detector dyes-An in vitro assessment of some new compounds，Ansari等人，J.of Oral Rehabilitation，1999，26， 第453至458页(染料作为龋齿检测器缺乏特异性)。
专业牙医也可以在牙医诊所中使用视觉方法、触觉方法和X射线以 帮助检查龋齿损害。
所有这些工具(包括使用染料在内)都缺乏特异性，难以识别脱矿质 损害和脱矿质损害的早期症状如白斑，也缺乏足以区别健康牙齿和牙齿的 龋齿感染部分的特异性。也需要一种在龋齿检查中提供更安全的诊断方法 以替代X射线的使用。因此，不但需要改良的龋齿预防或处理产品和处 理方法，而且还需要能选择性地检查脱矿质损害的诊断方法。
本发明提供了一种简便、迅速并且也不昂贵的检查牙齿“矿质健康” 或脱矿质程度的方法。个体能使用本发明作为自我诊断工具以更频繁的监 控补充矿质处理的进程，如使用包含氟化物的洁齿剂或改良的口腔卫生习 惯。一旦脱矿质被发现，并且使用补充矿质剂进行处理后，个体能再次使 用本发明以所需的频率监控处理后牙齿补充矿质的状况。由于本发明易于 使用并且也不昂贵，个体能更频繁的监控进程，尤其是当显著的脱矿质存 在时。此外，早期龋齿损害检查使得使用补充矿质剂进行早期处理成为可 能，在这个阶段逆转脱矿质或者补充矿质是可能的。早期龋齿检查使得处 理能更早开始。如果脱矿质的程度不是太严重，使用补充矿质剂对损害进 行处理能阻止显性龋齿的形成。因而如果在损害变成不可逆之前开始处 理，就可以最小化或避免钻孔、牙组织的移除和损害填充(例如修补)。
此外，本发明能指导专业牙医在修补期间决定移除和恢复多少牙组 织，以及避免移除牙齿的健康部分。
本发明更安全、更经济，因为它仅需要视觉观察，并不需要使用激 光、其它类型的增强光源或X射线来突出显示脱矿质损害。
发明概述
本发明涉及用以检查脱矿质损害的口腔护理染料组合物，该组合物包 括：第一相(或第一组合物)，包含按组合物的重量计约0.1％至约10％ 的蓝染料或它们的混合物；第二相(或第二组合物)，包含按组合物的重 量计约0.1％至约10％的红染料或黄染料或它们的混合物；安全有效量 的溶剂，其中染料可溶解于溶剂中；和任选的安全有效量的风味剂；其中 组合物对脱矿质损害的检查是有效的。本发明进一步涉及在视觉上突出显 示牙齿表面的脱矿质损害的方法或检查牙齿矿质健康的方法，其中上述的 染料组合物被施用于需要它们的人或动物患者的口腔或牙齿。在一个实施 方案中，将第一染料组合物和第二染料组合物依序施用到需要它们的人或 动物患者的口腔或牙齿。在染料组合物被施用后，对牙齿进行观察以评估 染料对脱矿质损害染色的效果。
附图概述
虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求作出 结论，但据信由下列实施方案的说明并对照附图可更好地理解本发明，图 中相同的参考数字代表相同的元素。本口腔护理染料组合物可以通过整块 载体使用。整块载体包括料条、牙托、海绵材料以及它们的混合物。在本 发明的一个实施方案中，所述整块载体包括料条。经由组合物或经由作为 整块载体一部分的连接部件，料条被连接到牙齿，例如，整块载体可以任 选足够的尺寸和/或宽度，并有足够的粘性以使一经施用，整块载体和口 腔软组织交迭，致使更多的牙齿表面能与口腔护理染料组合物接触。
不旨在限制本发明，料条实施方案将在下文更详细描述：
图1是具有圆角的基本扁平料条的透视图；
图2是本发明一个实施方案的透视图，该图公开了上述图1料条与 其上的第二层组合物，该组合物包括本文所述的口腔护理染料组合物，其 中染料与整块载体和/或本染料组合物可释放性的结合；
图3是沿着图2中的剖面线3-3截取的剖面图，该图显示了料条实施 例的厚度小于其上第二层涂层的厚度；
图4是剖面图，该图显示了本发明的一个替代实施方案，其料条上有 浅的料袋，其用来储存料条上第二层涂层的多余量；
图5是横切面的平面图，该图显示替代实施方案，在该实施方案中将 具有料条的第二层组合物应用到与其相邻的牙齿上，以及通过牙齿和料条 之间的第二层组合物将料条粘贴到牙齿上；
图6是沿着图5中的剖面线6-6截取的牙齿横截面的正视图，该图显 示了本发明的料条通过牙齿和料条之间的第二层组合物适形于并粘贴到牙 齿上；
图7是与图5类似的横切面的平面图，该图显示了本发明的料条通过 牙齿和料条之间的第二层组合物与牙齿保持一致并与软组织联接，以及粘 贴到牙齿两侧；
图8是沿着图7中剖面线8-8截取的横截面正视图，该图显示了 本发明的料条通过牙齿和料条之间的第二层组合物与牙齿保持一致并与软 组织联接，以及粘贴到牙齿两侧；
图9是本发明可供选择的实施方案的透视图，该图描述了具有防粘衬 的料条，该料条涂有如图2表示的护理牙齿和联接软组织的第二层组合 物；
图10是本发明可供选择的实施方案中沿着图9中的剖面线10-10截 取的剖面图，该图显示了防粘衬通过料条上的第二层组合物粘附到料条 上。
发明详述
定义
本文所用术语“抗牙结石”或“抗牙垢”剂是指能够有效减少、控 制、抑制、防止和/或最大程度地减少与牙结石或牙垢形成相关的无机物 (如磷酸钙)沉积的物质。
本文所用术语“脱矿质损害”包括在任何牙齿表面包括光面、咬合面 或牙齿根部的早期龋齿损害、龋齿损害、显性龋齿损害(临床相关的损 害)、使用DMFS或DMFT评价方法定出的D1、D2、D3和D4损害、牙齿 腐蚀、正畸诱导的脱矿质损害。本文所用术语“脱矿质损害”不包括牙斑 和牙结石。
本文所用术语“早期龋齿损害”是指白斑，白斑是牙齿的脱矿质区 域，它是可逆的，例如，牙齿表面通过使用补充矿质剂或通过改善患者的 口腔卫生习惯可以被恢复。
本文所用术语“龋齿损害”是指牙齿腐蚀，牙齿腐蚀是牙齿牙釉质和 牙质的逐步脱钙化，特征在于使用DMFS或DMFT评价为D2、D3和D4。
本文所用术语“牙齿腐蚀”是指牙齿表面的牙物质的永久丧失，牙齿 腐蚀由外部的因素(口服的饭食中的酸，如酸性饮料或果汁，和环境因素 如接触空气污染物或游泳池中的酸性水)或内部的因素(胃产生的内源 酸，其在呕吐或回流过程中接触到牙齿)引起，这和细菌活动引起的牙齿 表面下的脱矿质或龋齿是相反的。
本文所用术语“正畸诱导的脱矿质损害”是指由患者佩戴正畸装置如 护齿、牙套、固定器等引起的早期龋齿损害、龋齿损害、显性龋齿损害、 牙齿腐蚀或其它类型的牙齿脱矿质。
本文所用术语“牙齿矿质健康”是指牙齿的矿物质含量水平或由脱矿 质损害或别的状态的脱矿质存在或程度引起的矿物质缺乏程度。
“视觉-触觉龋齿评估”是对口腔进行的检查，具体地是指对单个牙 齿或牙齿表面进行检查以测定牙齿或牙齿表面的完整度。该检查包括视觉 性评估以确定白斑或开放性损害的位置，以及使用牙器具或探测器的接触 性评估以确定在牙齿或牙齿表面上的腐蚀性、软化或“粘性”损害的位 置。当进行严格的视觉性龋齿评估时，不进行接触性评估。DMFS或DMFT 是用于视觉-触觉龋齿评估的典型评价方法。
本文所用术语“DMFS”是指示性的评价方法，用于在人类患者的视觉 -触觉龋齿评估中评估牙齿表面。在这个评价方法中，各个非健全的牙齿 表面得到下列评分：“D”表示腐蚀，“M”表示缺失，或“F”表示被修 补过。“S”代表(牙齿)表面。评分“D”可进一步分类为D1、D2、D3和 D4，其分别表示不同的诊断阈值，所述阈值涉及龋齿的严重性。D1表示临 床可检测的整个表面的牙釉质损害。D2表示临床可检测的限于牙釉质的 “腔”。D3表示临床可检测的牙质损害，其为开放性或闭合性。D4表示延 伸至髓室的损害。根据ADA的指标，评为腐蚀的表面必须有临床相关龋 齿损害的证据。只有被证实具有视觉性和/或接触性损失的牙齿结构的表 面才被认为是反映了临床相关的龋齿损害。因此，在本发明的一个实施方 案中，只有表征为D2、D3或D4的损害才用于确定牙齿表面为腐蚀。在一 个实施方案中，在没有视觉性变化表明牙釉质结构的损失时，具有脱矿质 迹象的表面将被评为D1，表示健全的(包括初期损害、白斑损害和矿质不 足的完整表面)。在DMFS评价系统中，给每个牙齿表面进行评价。对于 每个后牙的五个表面，具体地是颊面、舌面、咬合面、内侧面和末梢面， 和每个前牙的四个表面，具体地是颊面、舌面、内侧面和末梢面，进行评 分。对于每个实验对象进行总的DMFS评分，数字表示腐蚀、缺失或修补 过的牙齿表面的总数。
本文所用的术语“DMFT”为可替换的评价方法，其可用于对牙齿进行 视觉-触觉评估。在DMFT评价方法中，“D”、“M”和“F”分别表示腐 蚀的、缺失的和修补过的。“T”表示牙齿。在本发明中，牙齿进一步分 为上述的D1、D2、D3和D4。在DMFT评价方法中，对于整个牙齿分别只进 行一次打分，而不是对每个单独的牙齿表面独立地进行打分。对于各个实 验对象的总DMFT分数反映了腐蚀的、缺失的或修补过的牙齿的总数。
本文所使用的术语“龋齿预防或处理产品”是指具有潜在的处理龋齿 功效的任何产品，例如任意的抗龋齿剂产品，该产品不旨在通过吞咽达到 抗龋齿剂的系统给药，而是在牙齿表面停留足够长时间以接触所有的牙齿 表面。所述产品可以是任何需要的形式。在一个实施方案中，龋齿预防或 处理产品为含有氟离子源的牙膏形式的洁齿剂产品。
本文所使用的术语“牙齿修复”是指任何处理、物质或装置，其能修 复牙齿表面、或替换一颗牙齿或所有的牙齿以及相邻的组织。
本文所用术语“口腔护理染料组合物”或“口腔护理组合物”是指这 样一种产品，该产品不旨在通过吞咽达到剂或处理剂的系统给药，而是在 口腔中停留足够的时间，以与一些或几乎所有的硬质牙齿表面接触。此 外，此术语可指这样一种产品，该产品可旨在吞咽，但不旨在通过吞咽来 进行剂或处理剂的系统给药。
本文所用术语“安全有效量”是指在合理的医学/牙科学判断范围 内，成分的量足够高以显著(确实)改变欲处理的病症或达到期望的疗 效，但含量又足够低以避免严重的副作用(以合理的效/险比)。组分的 安全有效量取决于待处理的具体病症(例如诊断龋齿等)、待处理病人的 年龄和生理状态、病症的严重性、处理周期、协同处理的性质、使用的具 体形式和施加组分的具体赋形剂。
本文所用的“牙表面”是指窝凹、裂缝、咬合面、裂口、裂纹、凹 槽、浅凹、间隙、不规则面、牙齿之间和/或沿着齿龈线的内侧面、牙齿 的光滑面和/或牙齿的研磨或啃咬面。
除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均以总组合物的重量 计。
除非另外指明，本文涉及的所有测量均在25℃进行。
除非另外指明，本文涉及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该 成分的实际含量，并不包括在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶 剂、填料或其它物质。
本发明提及的所有出版物、专利申请和公布的专利均全文引入以供参 考。任何文献的引用并不是对其作为要求保护的本发明的现有技术的可获 得性的认可。
染料
本发明的染料选择性的给脱矿质损害染色，使得这些损害在可见光下 经由“肉眼”可见。在本组合物中的染料浓度通常为按重量计约0.001％ 至约10％，在另一个实施方案中为按重量计约0.01％至约3％，在另一个 实施方案中为按重量计约0.1％至约1％。第一相(或第一染料组合物) 包括任何蓝染料，第二相(或第二组合物)包括任何红或黄染料。在一个 实施方案中第一相和第二相在本文所述组合物中通常不混合而是保持分 离。
在一个实施方案中，该蓝染料选自那些表1所列的染料(以及它们 的混合物)。
表1
蓝着色剂列表 颜料索引名 CAS号和CI号 别名 描述/化学名 酸性蓝1 129-17-9 42045(欧洲名称) 氢[4-[4-(二乙氨基)-2′，4′-二 苯亚甲基二砜]2，5-环己二烯-1-亚基] 二乙铵，钠盐 酸性蓝3 3536-49-0 42051(欧洲名称) 双[氢[4-[4-(二乙氨基)-5’-羟 基-2′，4′-二苯亚甲基二砜]2，5-环己 二烯-1-亚基]二乙铵]，钙盐 酸性蓝5 3374-30-9 酸性蓝5(日本名 称蓝#202)
颜料索引名 CAS号和CI号 别名 描述/化学名 酸性蓝5 3374-30-9 酸性蓝5(日本名 称蓝#203) 苯基甲铵盐，N-乙基-N-[4-[[4-乙基 (苯基甲基)氨基]苯基](5-羟基- 2，4-二硫代苯基)亚甲基]-2，5-环己二 烯-1-亚基]-，羟基，内盐，钙盐(2∶1) 酸性蓝7 3486-30-4 42080(欧洲名称) 氢(苯甲基)[4-[[4-[苄乙氨基]苯 基](2，4-苯基二砜)亚甲基]2，5-环 己二烯-1-亚基](乙基)铵，钠盐 食用蓝2 2650-18-2 42090(欧洲名称) 蓝#1(日本) FD&C蓝#1(美 国) 二氨(乙基)[4-[[4-[乙基(3-苄基 砜)氨]苯基](2-苄基砜)亚甲基]2， 5-环己二烯-1-亚基](3-苄基砜)铵 酸性蓝9 3844-45-9 42090(欧洲名称) 蓝#205(日本) FD&C蓝#4 二氢(乙基)[4-[4-[乙基(3-苄基 砜)]氨]-2′-二苯亚甲基]2，5-环己 二烯-1-亚基](3-苄基砜)铵，二钠 盐 碱性蓝26， 颜料蓝2 2580-56-5 44045(欧洲) [4-[[4-苯氨基-1-萘基][4-(二甲基 氨基)苯基]亚甲基]2，5-环己二烯-1- 亚基]二甲基氯化铵 溶剂蓝63 6408-50-0 蓝#403(日本) 酸性蓝80 4474-24-2 61585(欧洲) 3，3′-(9，10-蒽醌-1，4-二亚氨 基)双(2，4，6-三甲基苯磺酸)钠 酸性蓝62 4368-56-3 62045(欧洲) 1-氨基-4-(环己氨基)-9，10-二氢- 9，10-蒽醌-2-磺酸钠 还原蓝4 81-77-6 69800(欧洲) 6，15-二氢蒽烯-5，9，14，18-四 酮 还原蓝6； 颜料蓝64 130-20-1 69825(欧洲) 蓝#204(日本) 7，16-二氯-6，15-二氢蒽烯-5， 9，14，18-四酮 还原蓝1； 颜料蓝66 482-89-3 7300(欧洲) 蓝#201(日本) 2-(1，3-二氢-3-氧-2H-吲唑-2- 亚基)-1，2-二氢-3H-吲哚-3-酮 酸性蓝74； 食用蓝1 860-22-0 73015(欧洲) 蓝#2(日本) 5，5′-(2-(1，3-二氢-3-氧-2H-吲 唑-2-亚基)-1，2-二氢-3H-吲哚-3-酮) 二磺酸钠 颜料蓝16 574-93-6 74100(欧洲) 29H，31H-酞菁 颜料蓝15 147-14-8 74160(欧洲) 蓝#404(日本) 29H，31H-酞菁(2-)-N29，N30， N31，N32铜 直接蓝86 1330-38-7 74180(欧洲) [29H，31H-酞菁二砜(4-)-N29， N30，N31，N32]铜酸(2-) 颜料蓝29 1302-83-6 77007(欧洲) 青金石 群青颜料(日本) 群青颜料(美国)
颜料索引名 CAS号和CI号 别名 描述/化学名 颜料蓝27 14038-43-8 普鲁士蓝； 亚铁氰化铁(日 本，美国) 77510(欧洲) 颜料蓝27 CI 77520 14038-43-8 普鲁士蓝； 氰亚铁酸铵铁(日 本，美国) 溴酚蓝 76-59-5 溴酚蓝(欧洲) 3’3”溴百里蓝 C27H28Br2O53 蓝油烃蓝 489-84-9 蓝油烃(日本，美 国) 异丙基-7-二甲基-4，4-薁
在另一个实施方案中蓝染料选自酸性蓝9、食用蓝1、食用蓝2以 及它们的混合物。
在一个实施方案中红或黄染料选自表2所列的那些物质(包括盐、 钠盐、钾盐、游离酸、游离碱、它们的色淀以及它们的混合物)1∶ 1.见CTFA国际颜料手册第2版，The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association，Inc.，1985，1992，包括185至201页。也见 Coloring of Food，Drugs，and Cosmetics，G.Otterstatter，Marcel Dekker，Inc.1999，包括第9章，222至236页。
表2 颜料索引 名称 CAS号 和CI号 别名 描述/化学名 酸性黄73 518-47-8 CI No. 45350 黄#11(EC-前) 黄#202(1)(日本) D&C黄#8(美国) 荧光素钠盐(其它) 荧光素钠盐 羟基酞 酸性黄73 6417-85-2 CI 45350 黄#202(2)(日本) 荧光素钾盐(其它) 羟基酞 荧光素钾盐 酸性黄73 2321-07-5 CI 45350∶1 黄#201(日本) D&C黄#7(美国) 荧光素游离酸(其它) 羟基酞 荧光素游离酸
颜料索引 名称 CAS号 和CI号 别名 描述/化学名 溶剂红72 596-03-2 CI 45370∶1 红#17(EC-前) 橙#201(日本) D&C橙#5(美国) 二溴荧光素游离酸(其 它) 羟基酞 4，5-二溴磷-荧光素，游离酸 4，5-二溴磷-荧光素，钠盐 (CI 45370) 酸性红87 17372-87-1 CI 45380 红#18(EC-前) 红#230(1)(日本) D&C红#22(美国) 曙红钠盐(其它) 羟基酞(钾盐) 酸性红87 548-26-5 CI 45380 红#230(2)(日本) 荧光素钾盐(其它) 羟基酞(钾盐) 颜料红90 1326-05-2 CI 45380∶1 溶剂红43 15086-94-9 CI 45380∶2 或∶1 红#18(EC-前) 红#223(日本) D&C红#21(美国) 四溴荧光素游离酸 羟基酞(游离酸) 酸性红98 6441-77-6 CI 45405 焰红钠盐(其它) 2，4，5，7-四溴-3”6”-二氯荧 光素，钾盐 酸性红92 18472-87-2 CI 45410 红#20(EC-前) 红#104(1)(日本) D&C红#28(美国) 焰红B钠盐(其它) 羟基酞 2，4，5，6-四溴- 3”，4”，5”，6”-四氯-荧光 素，钠盐 酸性红92 13473-26-2 CI 45410 红#231(日本) 焰红BK盐(其它) 羟基酞 钾盐 溶剂红48 13473-26-2 CI 45410∶1 红#218(日本) D&C红#27(美国) 焰红B游离酸(其它) 羟基酞 2，4，5，6-四溴- 3”，4”，5”，6”-四氯-荧光 素，游离酸 酸性红92/ 颜料红174 15876-58-1 CI 45410∶2 酸性红95 33239-19-9 CI 45425 红#21(EC-前) 橙#207(日本) D&C橙#11(美国) 二碘荧光素钠盐(其它) 2，4-二碘-荧光素，钠盐 羟基酞 溶剂红73 38577-97-8 CI 45425∶1 橙#206(日本) D&C橙#10(美国) 二碘荧光素游离酸(其 它) 2，4-二碘-荧光素，游离酸 羟基酞 2，4-二碘-荧光素，铝色淀(CI 45425∶2) 酸性红51/ 食用红14 16423-68-0 CI 45430 红#22(EC-前) 红#3(日本) FD&C红#3(美国) 赤藓红钠盐(其它) 2，4，5，7-四碘-荧光素，钠盐 羟基酞
颜料索引 名称 CAS号 和CI号 别名 描述/化学名 颜料红172 12227-78-0 CI 45430∶1 2，4，5，7-四碘-荧光素，铝色淀 2，4，5，7-四碘-荧光素，游离酸 (CI 45430∶2-溶剂红140) 酸性红94 632-68-8 CI 45440 红#232(日本) 玫瑰红钾盐(其它) 羟基酞 酸性红94 632-69-90 CI 45440 红#105(1)(日本) 孟加拉玫瑰红钠盐(其 它) 2，4，5，7-四碘- 3’，4’，5’，6’-四氯荧光素 钠盐或钾盐 溶剂橙16 24545-86-62 CI 45396 氧杂蒽染料 4，5-二硝基-荧光素，游离酸 羟基酞 C.I.酸性红 52 3520-42-1 CI 45100 红#102(日本) 硫代若丹明B 氧杂蒽染料 3，6-双(二乙氨)-9-(2，4- 二硫代苯基)-氧杂蒽-亚氨， 钠盐 C.I.酸性红 50 5873-16-5 CI 45220 硫代若丹明G 氧杂蒽 3，6-双(二乙氨)-2，7-二甲 基-9-(2，4-二硫代苯基)- 氧杂蒽-亚氨，钠盐 酸性红289 12220-28-9 碱性红1 989-38-8 CI 45160 若丹明6G 颜料红81 12224-98-5 CI 45160∶1 溶剂红49 509-34-2 CI 45170∶1 若丹明B碱 碱性紫11 2390-63-8 CI 45175 法哪红6BM(IG) 媒介红27 6539-22-4 CI 45180 依来铬亮红
2Sigma Aldrich产品号35，882-7：C2OH10N2O9。
在另一个实施方案中所述红或黄染料是C.I.酸性红52。
溶剂
本发明组合物还包含安全有效量的溶剂。溶剂的含量按所述组合物的 重量计为约30％至约99.999％，在另一个实施方案中为约60％至约 98％，并且在另一个实施方案中为约70％至约95％。
本发明的组合物的溶剂必须被选择以使染料在溶剂中可溶。溶剂也被 选择以提供组合物一定的粘度，以利于组合物渗透进入被感染的牙质。溶 剂包括水溶性的溶剂，它能容易的与水以任意比率混合以获得均匀溶液。
在一个实施方案中溶剂选自有2至10个碳原子的有机单、双或三 羟基组合物。合适的单羟基组合物的实施例包括一元醇，例如乙醇、正丙 醇、异丙醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、2-己醇、1-庚醇、壬醇 和癸醇。溶剂也包括二羟基单醚，例如乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙 二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、三乙二醇单甲醚、三乙 二醇单乙醚、四乙二醇单甲醚和三乙二醇单乙醚。溶剂也包括二羟基单 酯，例如乙二醇乙酸酯和二乙二醇乙酸酯。合适的二羟基组合物的实施例 包括二羟基醇，例如乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，4-丁 二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、二乙二醇、三乙二醇、四 乙二醇、五乙二醇和双丙甘醇，以及单醚和三羟基单酯，例如甘油甲醚和 甘油乙酯、乙二醇乙酸酯、二乙二醇单乙酸酯。合适的三羟基组合物包括 甘油和五甘油。其它溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二 氧杂环乙烷、丙酮和二甲氧基乙烷，以及它们的类似物。也能使用上述溶 剂的混合物。在另一个实施方案中，溶剂选自1，3-丙二醇、丙二醇、 1，2-丙二醇、双丙甘醇以及它们的混合物。在另一个实施方案中溶剂是丙 二醇。
整块的载体和染料组合物的组合
在一个实施方案中本发明涉及一个包括本口腔护理染料组合物以及与 其协同使用的整块的载体的递送体系。在一个实施方案中整块的载体选自 料条、牙托、海绵材料以及它们的混合物。在一个实施方案中，该递送体 系包括：料条的第一层；包括上述口腔护理染料组合物的第二层，通过它 染料与组合物和/或料条一起被协同释放。
I.第一层
现在参照图例，尤其是图1和图2。它们显示了本发明的第一个实 施方案，该方案通常表示为10，其表示用于向牙齿递送染料的递送体系。 递送体系10具有料条12，该料条基本上为扁平形状，优选具有圆角。
可释放的应用到所述料条12的是第二层组合物14。在一个实施方 案中，第二层组合物14是均一化的，能被均一的、连续的涂敷到料条 12上，如图3所示。然而第二层组合物14可供选择的可以是层压材料 或分离的组合物层、(其中的一层包含第一染料组合物，而第二层包含第 二染料组合物)分离的带或点或是其它包含第一和/或第二染料组合物的 形式，或者这些结构的组合，包括第二染料组合物14沿着料条12部分 的纵向轴线的连续涂敷。
如图4所示，在可供选择的实施方案中，在料条12上形成浅的料 袋18。当第二层组合物14涂覆在料条12上时，附加的第二层组合物 14(如果存在)就填充在浅的料袋18中，并储存起来。
图5和图6显示了本发明应用于牙齿表面及其多个相邻牙齿上的递 送体系24。多个相邻牙齿22植入相邻软组织20中。本文相邻软组织 定义为包围在牙齿结构周围的软组织表面，其包括：乳状突出、牙龈边 缘、牙龈沟、内部牙龈以及舌头和口腔表面上部的牙龈粘性结构，其包括 与面颊连接的粘性牙龈。
在图5和图6中，递送体系24表示料条12和第二层组合物 14，其中第二层组合物14在料条12面向牙齿22的一边。第二层组合 物14可以预先应用在料条12上，或者可由使用者在应用于牙齿之前预 先应用在料条12上。在一个可供选择的实施方案中，第二层组合物可由 用户直接应用于牙齿22，然后再将料条12覆盖在上面。在任何情况 下，料条12的厚度和弯曲强度都要能与牙齿22表面轮廓及其相邻软组 织20相符。在一个实施方案中，料条具有足够的柔软性以形成口腔表面 形状，该表面就是大多数相邻牙齿。当应用递送体系时，料条易于适应牙 齿表面和牙齿空隙，并不会产生永久的变形。递送系统应用时不需要大的 压力。
图7和图8表示本发明应用于多数相邻牙齿22的正面和背面表面 以及相邻的软组织20的递送体系24。递送体系24表示料条12和第 二层组合物14，其中第二层组合物14在料条12面向牙齿22的一 边。
图9和图10表示任选的防粘衬27。防粘衬27通过第二层组合物 14联接在料条12上。第二层组合物14在料条12面向防粘衬27的 一边。当除去防粘衬时，料条的这一边应用于牙齿和牙床表面。
在一个实施方案中本发明的递送体系的第一层由料条构成。这种第一 层物质更详细描述在如下美国专利中：6,136,297、6,096,328、 5,894,017、5,891,453和5,879,691，这些都是Sagel等人的专利，并 且都转让给The Procter & Gamble Company，还描述在如下美国专利 中：5,989,569和6,045,811，均为Dirksing等人的专利，并且都转让 给The Procter & Gamble Company。
料条是作为染料的保护屏障。它防止使用者的舌头、嘴唇和唾液浸析 和/或腐蚀第二层。这使得第二层组合物作用于口腔的硬质表面并保持本 文所述的恰当接触时间。
料条可包括聚合物、天然和合成纺织材料、非纺织材料、箔、纸、橡 胶、泡沫材料，以及它们的组合。料条可以是单层材料，也可以是多层的 层压材料。不考虑层的数量，料条基本上是非水溶性的。料条也可以是不 透水的。在一个实施方案中，该物质可以是任何聚合物或聚合物的组合 物，只要它满足所需的弯曲刚性系数并且与所述组合物相容。合适的聚合 物包括但不限于聚乙烯、乙酸乙基乙烯醇酯、聚酯、乙基乙烯醇，及其组 合物。聚酯的实施例包括Mylar和氟塑料如Teflon，均由杜邦公司生 产。在一个实施方案中这种物质是聚乙烯。通常料条的厚度小于约1mm， 在一个实施方案中小于约0.05mm，在另一个实施方案中为约0.001mm至 约0.03mm。聚乙烯料条的厚度通常小于约0.1mm，并且在一个实施方案 中为约0.005mm至约0.02mm。
在一个实施方案中料条的形状可以是任何形状和尺寸，它要覆盖所需 的口腔硬质组织表面。在一个实施方案中，料条具有圆角以避免刺激口腔 中的软组织。术语“圆角”是指没有任何尖角或尖点。在一个实施方案 中，料条的长度使其能覆盖所有的上牙或下牙，在另一个实施方案中长度 为约2cm至约12cm，在另一个实施方案中长度为约4cm至约9cm。料条 的宽度也取决于要覆盖的牙齿数目。料条的宽度通常为约0.5cm至约 4cm，在一个实施方案中为约1cm至约2cm。在另一个实施方案中，料条 可以制成贴剂贴在一颗或多颗牙齿上以监控该所贴区域。在一个实施方案 中第二层组合物以避免与口腔软组织接触的方式被应用到整块的载体上。
料条可以包括浅的料袋。当组合物被涂敷到料条上时，组合物或附加 的化妆品和处理用口腔护理活性物质填充浅料袋以提供这些组分的贮存 器。另外浅的料袋有助于给递送体系提供纹理。在一个实施方案中所述料 条有一排浅料袋。浅料袋通常为约0.4mm宽且约0.1mm深。当料条上包 括有浅料袋时，组合物应用在料条上就呈现不同的厚度，但整个递送体系 的厚度小于约1mm。在一个实施方案中，整个递送体系的厚度小于约 0.5mm。
弯曲刚度是材料的性质，它是料条厚度、宽度和物质弹性模量综合的 函数。这个测试是测量聚烯烃薄膜和薄片刚性的方法。该方法通过使用固 定在水平梁末端的应变仪来测量样品的弯曲阻力。梁的另一末端横压在一 条样品上，迫使部分带状物进入水平平台(样品放在其上)上的垂直凹 槽。将用偏向力校准好的微安计用金属丝联接在应变计上。样品的刚性系 数可直接从微安计上读取，其表示为克/厘米样品条宽。在本发明中，料 条的弯曲刚度小于约5g/cm，其在Handle-O-Meter，模型#211-300上 进行测量，该仪器由费城Thwing-Albert Instrument Company提供，PA 作为每次测试的方法ASTM D2923-95。在一个实施方案中料条的弯曲刚度 小于约3g/cm，在另一个实施方案中小于约2g/cm，且又在另一个实施方 案中为约0.1g/cm至约1g/cm。通常情况下，料条的弯曲刚度基本上是 常数，且在正常使用期间不会改变。例如，料条不需要与水结合就能达到 上文说明范围内的低弯曲刚度。
这种较低的弯曲刚度使得料条在稍稍用力的情况下就能覆盖口腔表面 的轮廓。这就是说能够保持料条与使用者的口腔表面轮廓的一致性，原因 是料条内的剩余应力很小，该应力使得料条回复使用前的形状，例如基本 上扁平的形状。料条的柔韧性使它能与坚硬或柔软的组织接触而无疼痛 感。料条也不需要持续的压力使之保留在口腔表面上。
在一个实施方案中料条通过本组合物提供的粘附被置于口腔表面上。 在一个实施方案中本组合物对干表面的粘度和普通厚度使得料条能粘贴在 口腔表面上，并基本上不会由于说话喝水等时，由于嘴唇、牙齿、舌头和 其它口腔表面对料条的摩擦所引起的附加力而滑移。然而，这种与口腔表 面粘合的强度足够低，只要使用者用手指轻轻一刮就能轻易地把料条除 去。本递送体系能轻易地从口腔表面除去，而不需要利用工具、化学溶剂 或试剂或者过度的摩擦。
在另一个实施方案中料条通过整块的载体自身提供的粘附被置于口腔 表面上。在一个实施方案中料条能延伸、贴上并粘附到口腔软组织上。可 供选择地，粘合剂能被施用到料条的那个将递送体系粘附到口腔软组织的 部分上。在一个实施方案中，第二层组合物不接触口腔软组织。
第二层
在一个实施方案中第二层包含本文所述的安全有效量的口腔护理染料 组合物。
任选的防粘衬
在一个实施方案中防粘衬可以用任何物质做成，该物质与第二层组合 物中间的亲和力小于第二层组合物本身与料条的第一层之间的亲和力。防 粘衬包括刚性片状物质，例如聚乙烯、纸、聚酯或其它材料，该物质涂有 不粘型材料。防粘衬的大小和形状被切割成与料条基本上一样的大小和形 状，或者其大小比料条大使得其能轻易地从料条上分离开。防粘衬由易碎 的材料构成使得其在料条弯曲时能裂开，或者其由多片材料或由有刻痕的 材料构成。可供选择地，防粘衬可以是两片对折形式的，例如典型的粘合 绷带设计。适合用作释放剂的描述存在于Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology(化学工艺百科全书)，第四版，第21卷，第 207至218页。
柔软/刚性牙托组合
牙托或海绵材料(泡沫材料)和染料组合物
口腔护理染料组合物可以与牙托联合使用，例如在增白技术中熟知的 牙托。制备牙托的一般过程在本领域中是为人所知的。例如，制作藻酸盐 印模，它能记录所有的牙齿表面和牙龈边缘区域，由此印模可迅速的制出 石膏模。如果需要贮存器，它通过在待处理的具体牙齿表面上的石膏模上 制造一层刚性材料来制备。然后使用常规技术可从改性的模中真空形成牙 托。一旦形成，牙托优选地被修剪除去颊面和舌面上的牙龈边缘。应该留 下足够的牙托材料以确保所有的牙齿被覆盖到在完工的和成斜角的牙托周 边上的齿龈边缘约1/4mm至约1/3mm内。在一个实施方案中牙托沿着牙 间乳突切成扇形以使完成的牙托不覆盖它们。所有的牙托边缘优选光滑的 形状，以便嘴唇和舌头感觉不到边缘突出。在一个实施方案中，所得到的 牙托提供了对患者牙齿完美的贴合性，牙托任选带有贮存器或刚性材料置 于石膏模上的空间。牙托可以包括柔软透明的乙烯材料，其预成形的厚度 为约0.1cm(约0.04英寸)至约0.15cm(约0.06英寸)。柔性材料 对患者而言佩戴更舒适。硬度较高的材料(或更厚的塑性材料)也可被用 以制造牙托。
本文使用的其它牙托或泡沫材料包括刚性装置，此装置精确地贴合到 患者的牙弓。第二种类型的刚性定制牙齿装置是一种“特大的”刚性定制 牙齿装置。制造刚性的定制牙齿装置必须制造患者牙弓印模的石膏模，并 加热和真空成形热塑性片以符合患者牙弓的石膏模。热塑性薄膜以刚性或 半刚性片的形式售卖，有多种尺寸和厚度可用。特大刚性牙齿装置的实验 室制造技术涉及用如冲模间隔材料或经处理的轻丙烯酸材料在石膏模上增 大牙齿表面。接着热塑性片被加热并随即围绕牙弓的增大石膏模真空成 形。此方法的净效应导致“超大的”刚性定制牙齿装置。
第三种类型的刚性定制牙齿装置是一种刚性的双层压定制牙齿装置， 此装置由材料层压制造，范围从柔软的多孔泡沫到刚性的、无孔的薄膜。 这些双层压牙齿装置的无孔的、刚性的热塑性外壳包住并支持柔软多孔泡 沫的内层。
第四种类型的牙托用一次性的U形软泡沫牙托代替刚性定制牙齿装 置，该一次性牙托可以单个包装，并可以用预先测量好数量的本发明的组 合物饱和。软泡沫材料通常是开孔的塑性材料。此装置由Cadco Dental Products in Oxnard，Calif.市售，商品名称VitalWhiteTM。在一个实 施方案中这些软泡沫牙托包括一个背衬材料(例如一个闭孔的塑性背衬材 料)以最小化染料从装置中的流失，在口腔中最小化软组织的着色、患者 的吸收和/或口腔组织的不适。在另一个实施方案中软泡沫牙托被包在无 孔的柔性聚合物中。在另一个实施方案中开孔泡沫被连接到牙齿装置的前 内壁和/或后内壁。
在一个实施方案中本口腔染料组合物的厚度必须足以使其不会轻易的 跑出泡沫的开孔结构，还必须足以使其能容易的通过开孔泡沫。换句话 说，开孔泡沫材料有一定间距的内部结构，大小与吸收的组合物粘度有 关，以吸收组合物并使组合物通过。
闭孔材料的一个实施例是闭孔聚烯烃泡沫，售自Voltek分公司， Sekisui America Corporation，Lawrence，Mass.，商品名Volora，厚 度0.8mm(1/32”)至3.2mm(1/8”)。闭孔材料也包括柔性聚合材料。
开孔材料的一个实施例是开孔的聚乙烯泡沫，售自Sentinel Foam Products分公司，Packaging Industries Group，Inc.，Hyannis， Mass.，商品名Opcell，厚度1.6mm(1/16”)至9.5mm(3/8”)。可用于 本发明的其它开孔泡沫包括亲水的开孔泡沫材料如水凝胶聚合物(如 MedicellTM泡沫，购自Hydromer，Inc.Branchburg，J.J.)。开孔泡沫 也是用剂吸收以赋予流体高吸收性的亲水开孔泡沫材料，例如用多种剂化 学吸收的聚氨酯或聚乙烯吡咯烷酮。
上述类型的装置在下述专利中进一步描述：美国专利5,980,249，M.G. Fontenot，和美国专利5,575,654，M.G.Fontenot。
上述牙齿装置可以被设计为一次性的或能再使用的。本文所用的更多 的牙托被公开于美国专利6,368,576，Steven D.Jensen，公布于2002 年4月9日；美国专利6,309,625，Jensen等人，公布于2001年10月 30日；美国专利6,183,251，Dan E.Fischer，公布于2001年2月6 日；美国专利6,036,943，Dan E.Fischer，公布于2000年3月14日； 美国专利5,985,249，Dan E.Fischer，公布于1999年11月16日；美 国专利5,846,058，Dan E.Fischer，公布于1998年12月8日；美国专 利6,382,979，Sherrill F.Lindquist，公布于2002年5月7日；美国 专利5,098,303，Fischer，公布于1992年3月24日，和美国专利 5,855,870，Dan E.Fischer，公布于1999年1月5日。
任选成分
薄膜破坏剂
本文所述的组合物和方法可任选的包含安全有效量的薄膜(或生物 膜)破坏剂。本文所用的术语“薄膜(或生物膜)破坏剂”是指对去除或 最小化牙齿上由唾液和龈沟液中蛋白质、类脂和糖脂形成的膜或生物膜有 效的剂。在一个实施方案中，薄膜破坏剂以安全有效的量被包括在本文所 述的染料组合物中，在另一个实施方案中含量按组合物的重量计为约 0.01％至约20％，在另一个实施方案中含量按组合物的重量计为约0.1％ 至约10％。所述剂可包括但不限于本文所述的抗牙结石剂、酶例如蛋白 酶、弹性蛋白酶、卤化呋喃酮等。
薄膜也可通过超声波降解、浮石磨光、电动牙刷、研磨剂牙膏刷除等 物理方法移除。
增稠剂
在一个实施方案中本组合物包含凝胶。在制备本文所述凝胶时，通常 需要加入一些增稠物质以给组合物提供所需的稠度，提供在使用时所需的 释放特性，提供架藏稳定性，并提供组合物的稳定性等。在一个实施方案 中增稠剂选自羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石和 纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠和羧甲基羟 乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和 黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂，以进一步改 善纹理。
增稠剂可包括聚合的聚醚化合物，例如以含有1至约18个碳原子 的烷基或酰基封端的聚氧化乙烯或聚氧化丙烯(分子量为300至 1,000,000)。
在一个实施方案中增稠剂或胶凝剂包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗 糖烷基醚交联的一类均聚物或卡波姆。卡波姆以Carbopol系列市售自 B.F.goodrich。尤其优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、 956，以及它们的混合物。
按总组合物的重量计，本文可使用的增稠剂的量为约0.1％至约 15％，在另一个实施方案中，为约0.2％至约6％，在另一个实施方案中， 为约0.4％至约5％。
缓冲剂
按缓冲剂组合物的重量计，本发明组合物任选地含有约0.01％至约 10％的缓冲剂；在另一个实施方案中含有约0.1％至约3％的缓冲剂；在 另一个实施方案中含有约0.3％至约2.5％的缓冲剂。本文使用的缓冲剂 指可用于调节组合物pH到约pH6.5至约pH10的试剂。这些缓冲剂包 括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪 唑，以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸三钠、磷酸二钠、磷酸氢 二钠、磷酸二氢钠、磷酸一钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳 酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠，以及它们的混合物。
风味剂
本发明组合物中也可添加调味剂。风味剂增强本组合物的味道和美 观，因为一些加入的染料会引起令人厌恶的味道。此外风味剂也增强染料 进入牙齿脱矿质损害的渗透性。适合的调味剂包括冬青油、薄荷油、留兰 香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、乙酸 1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、牛 至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里 哪醇、称为CGA的肉桂醛甘油缩醛，以及它们的混合物。在一个实施方 案中，风味剂选自荷兰薄荷油、桂皮、丁子香酚、薄荷油，以及它们的混 合物。按所述组合物的重量计，调味剂通常用于本组合物的含量为约 0.001％至约20％，在另一个实施方案中为约0.1％至约3％，在另一个实 施方案中为约0.8％至约2％。
口腔护理活性剂
本发明可包含安全有效量的口腔护理活性剂，所述口腔护理活性剂选 自抗牙结石剂、氟离子来源、抗微生物剂、牙质脱敏剂、麻醉剂、杀真菌 剂、抗炎剂、选择性H-2拮抗剂、防龋剂，以及它们的混合物。
口腔护理活性剂可以合适的量存在于本发明组合物和方法中。这些含 量将是本领域的技术人员已知的，且在下面公开。
防龋剂和氟离子来源
本发明组合物可包含安全有效量的防龋剂。在一个实施方案中，该防 龋剂选自木糖醇、氟离子来源，以及它们的混合物。该氟离子来源可在使 用组合物期间提供游离的氟离子。在一个实施方案中，口腔护理活性剂是 氟离子来源，其选自氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、有机氟化物，如氟化胺 和单氟磷酸钠。在另一个实施方案中，氟化钠是氟离子。1960年7月26 日公布的Norris等人的美国专利2,946,725和1972年7月18日公布 的Widder等人的美国专利3,678,154公开了上述氟化物盐以及其它可 用作氟离子来源的物质。本发明组合物可含有约50ppm至约3500ppm的 游离氟离子；在另一个实施方案中含有约100ppm至约3000ppm的游离 氟离子；在另一个实施方案中含有约200ppm至约2,800ppm的游离氟 离子；在另一个实施方案中含有约500ppm至约1,500ppm的游离氟离 子。
抗牙结石剂
本组合物可包含安全有效量的至少一种抗牙结石剂。按所述组合物的 重量计，该含量通常为约0.01％至约40％；在另一个实施方案中为约 0.1％至约25％；在另一个实施方案中为约4.5％至约20％；在另一个实 施方案中为约5％至约15％。抗牙结石剂还应与组合物的其它成分基本相 容。
防牙结石剂选自多磷酸酯及其盐、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)及其盐、 聚磺酸烯烃酯及其盐、聚磷酸乙烯酯及其盐、聚磷酸烯烃酯及其盐、二膦 酸酯及其盐、膦酰基烷羧酸及其盐、聚膦酸酯及其盐、焦磷酸酯及其盐、 聚膦酸乙烯酯及其盐、聚膦酸烯烃酯及其盐、多肽，及其混合物。在一个 实施方案中，盐是碱金属盐。在另一个实施方案中，抗牙结石剂选自聚磷 酸酯及其盐、二膦酸酯及其盐，以及它们的混合物。在另一个实施方案 中，抗牙结石剂选自焦磷酸盐、聚磷酸盐，以及它们的混合物。
聚磷酸盐
在本发明的一个实施方案中，抗牙结石剂是聚磷酸盐。尽管存在一些 环状聚磷酸盐衍生物，但通常认为聚磷酸盐由主要以线性构型排列的两个 或多个磷酸盐分子组成。直链聚磷酸盐符合式(X PO3)n，其中n为约2 至约125，其中n优选大于4，并且X为例如钠、钾等。对于 (X PO3)n，当n为至少3时，聚磷酸盐具有玻璃特性。这些磷酸盐的反 离子可为碱金属、碱土金属、铵、C2-C6链烷醇铵和盐的混合物。通常所 用的聚磷酸盐为其全部或部分中和的水溶性碱金属盐，如钾盐、钠盐、铵 盐，以及它们的混合物。无机聚磷酸盐包括碱金属(例如，钠)三聚磷酸 盐、四聚磷酸盐、二烷基金属(例如，二钠)二元酸、三烷基金属(例 如，三钠)一元酸、磷酸氢钾、磷酸氢钠和碱金属(例如，钠)六偏磷酸 盐，以及它们的混合物。比四聚磷酸盐大的聚磷酸盐通常以无定形玻璃质 材料出现。在一个实施方案中，聚磷酸盐为由FMC Corporation生产的 那些，其商品上称作Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)、和Glass H (n≈21)，以及它们的混合物。典型地，按所述组合物的重量计，本组合物 包含约0.5％至约20％的聚磷酸盐，在一个实施方案中其含量为约4％ 至约15％，在另一个实施方案中其含量为约6％至约12％。
在Kirk & Othermer的Encyclopedia of Chemical Technology，第 四版，第18卷，Wiley-Interscience Publishers(1996)，第685-707 页中，更详细地描述了磷酸盐来源，其全文引入本文以供参考，包括 Kirk & Othermer引用的所有参考文献。
在一个实施方案中，该聚磷酸盐为具有下式的直链“玻璃质”聚磷酸 盐：
XO(XPO3)nX其中X为钠或钾；且n平均为约6至约125。
在一个实施方案中，当上述任一聚磷酸盐化学式中n为至少2时， 按所述组合物的重量计，抗牙结石剂的含量为约4.5％至约40％；在另一 个实施方案中为约5％至约25％；在另一个实施方案中为约8％至约 15％。聚磷酸盐在美国专利4,913,895中进一步公开。
焦磷酸盐
用于本组合物的焦磷酸盐包括焦磷酸碱金属盐、焦磷酸二、三和一钾 或钠、焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物。在一 个实施方案中，焦磷酸盐选自焦磷酸三钠、焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、 焦磷酸二钾、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸四钾(K4P2O7)，以及它们的混 合物。焦磷酸盐描述于均授予Parran等人的1985年5月7日公布的美 国专利4,515,772和1989年12月5日公布的美国专利4,885,155中， 其全文以及其中公开的参考文献引入本文以供参考。在Kirk & Othermer 的Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley- Interscience Publishers(1982)，第685至707页中，更详细地描述 了焦磷酸盐，其全文引入本文以供参考，包括Kirk & Othermer引用的 所有参考文献。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含焦磷酸四钠。在本组合物 中，焦磷酸四钠可为无水盐形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体 形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状 态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。
本发明组合物中焦磷酸盐的含量为任意安全有效量，并且按所述组合 物的重量计通常为约1.5％至约15％，在另一个实施方案中为约2％至约 10％，在另一个实施方案中为约3％至约8％。
用于代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的任选试剂包括那些已知物 质，如合成阴离子聚合物，其包括聚丙烯酸酯类和马来酸酐或马来酸与甲 基乙酯的共聚物(例如Gantrez)，这些物质描述于例如授予Gaffar等 人的美国专利4,627,977中，该专利的公开内容全文引入本文以供参 考，以及例如聚氨基丙基磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、聚磷酸盐 (例如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二磷酸盐(例如EHDP、AHP)、多肽 (如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它们的混合物。
抗微生物剂
抗微生物抗牙斑剂也可任选存在于本发明组合物中。这些试剂可包括 但不限于三氯生、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，如“The Merck Index”，第11版(1989)，1529页(编目流水号9573)、美国专利 3,506,720和1988年1月7日公布的Beecham Group，PLC的欧洲专利 申请0,251,591中所述；洗必太(Merck Index，编目流水号2090)， 双胍啶(Merck Index，编目流水号222)；合克替啶(Merck Index，编 目流水号4624)；血根碱(Merck Index，编目流水号8320)；烷基苄 基二甲基氯化铵(Merck Index，编目流水号1066)；N-水杨酰苯胺 (Merck Index，编目流水号8299)；溴化杜灭芬(Merck Index，编目 流水号3411)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，编目流水号 2024)；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶 (TDEPC)；癸双辛胺啶；地莫匹醇，辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；有 效抗微生物量的精油，以及它们的组合，例如柠檬醛、香叶醛，以及薄荷 醇、桉油精、百里酚和水杨酸甲酯的组合；抗微生物金属及其盐，例如可 提供锌离子、亚锡离子、铜离子和/或它们混合物的那些；双缩二胍或 酚；抗生素如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素和甲硝 唑；以及上述抗微生物抗牙斑剂的类似物和盐；杀真菌剂如用于处理白念 珠菌的那些。如果含有这些试剂，则其通常以安全有效量存在，例如，按 本发明所述组合物的重量计为约0.1％至约5％。
抗炎剂
抗炎剂也可存在于本发明口腔组合物中。这类试剂包括但不限于非甾 族抗炎剂，例如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎 痛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸，COX-2抑制剂如伐地考 昔、塞来考昔和罗非考昔，以及它们的混合物。如果存在的话，按本发明 所述组合物的重量计，抗炎剂通常的含量为约0.001％至约5％。酮咯酸 描述于1997年5月6日公布的美国专利5,626,838中。
H-2拮抗剂
本发明还包含安全有效量的选择性H-2拮抗剂，其包括1994年3月 15日公布的授予Singer等人的美国专利5,294,433中所公开的化合 物。
表面活性剂
本发明的组合物也任选包含合适的表面活性剂。表面活性剂可使本发 明组合物在口腔中更好地分散。表面活性剂包括非离子、阴离子、两性、 阳离子、两性离子、合成洗涤剂以及它们的混合物。许多合适的非离子和 两性表面活性剂公开于授予Benedict的美国专利3,988,433、1977年9 月27日公布的美国专利4,051,234中，而许多合适的非离子表面活性剂 公开于1976年5月25日公布的Agricola等人的美国专利3,959,458 中。
本组合物典型地包含安全有效量的表面活性剂，按所述组合物的重量 计，在另一个实施方案中包含约0.001％至约20％；在另一个实施方案中 约0.05％至约9％；在另一个实施方案中约0.1％至约5％。
甜味剂、冷却剂、加温剂和流涎剂
可任选使用的甜味剂包括三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、 左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非 洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其 是环磺酸钠和糖精钠，以及它们的混合物。组合物优选地包含按所述组合 物的重量计约0.1％至约10％的这些剂，在另一个实施方案中约0.1％至 约1％，在另一个实施方案中约0.5％至约2％。
除了调味剂和甜味剂之外，冷却剂、流涎剂、加温剂和麻木剂也可用 作本发明组合物的任选组分。按组合物的重量计，这些剂在组合物中的含 量为约0.001％至约10％；在另一个实施方案中为约0.1％至约3％；在 另一个实施方案中为约0.5％至约2％。
冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在本发明中的这些物质是酰 胺、薄荷醇、缩酮、二醇，以及它们的混合物。在本组合物的优选冷却剂 是对孟烷氨基甲酰试剂，如N-乙基-对-孟烷-3-羧酰胺，商品名为“WS- 3”，N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，商品名为“WS-23”，以及它们的 混合物。另外优选的冷却剂选自薄荷醇、由Takasago生产的称为TK-10 的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生产的称为 MGA的薄荷酮甘油缩醛和由Haarmann和Reimer生产的称为Frescolat 的乳酸薄荷酯。如本文所用术语薄荷醇和薄荷基，包括这些化合物的右旋 和左旋异构体，以及它们的外消旋混合物。TK-10描述于1984年7月10 日公布的Amano等人的美国专利4,459,425。WS-3和其他试剂描述于 1979年1月23日公布的Watson等人的美国专利4,136,163。
本发明的流涎剂包括由Takasago制造的Jambu。加温剂包括辣椒 和烟酸酯，如烟酸苄酯。麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油、乙 醇，以及它们的混合物。
感觉剂/麻醉剂
止痛或脱敏剂也能以安全有效量存在于本发明的组合物中。止痛药是 这样的活性剂，其在没有妨碍知觉或改变其它感觉形态的情况下，通过在 中枢起作用以增加痛苦阈值而减轻痛苦。这类药剂包括但不限于氯化锶、 硝酸钾、硝酸钠、氟化钠、乙酰苯胺、非那西汀、阿西托芬、N-(3-巯 基-2-苄基丙酰基)甘氨酸、螺朵林、阿司匹林、可待因、蒂巴因、左旋 酚、氢吗啡酮、羟吗啡酮、非那佐辛、芬太尼、丁丙诺啡、盐酸丁卡因、 纳布啡、戊唑辛、天然药草，例如五倍子、细辛、荜澄茄素、高良姜、黄 芩、两面针、白芷等。也可存在麻醉剂或局麻剂，例如醋氨酚、水杨酸 钠、水杨酸三乙醇胺、利多卡因和苯佐卡因。这些止痛的活性物质详细地 描述于Kirk-Othmer的Encyclopedia of Chemical Technology第四版 第2卷，Wiley-Interscience Publishers，(1992)第729至737页 中。
组合物使用
本发明涉及用以检查脱矿质损害的改善的诊断方法和组合物。本发明 具有以下优点。首先，与一些当前所用的诊断程序相比，本发明提供了一 种更安全、更经济的可供选择的方法。它仅需要使用可见光的视觉观察， 并不需要(虽然它们可任选地被使用)使用激光、其它类型的增强光源或 X射线来突出显示脱矿质损害。本发明也能方便的使用，可以由消费者在 家里使用，或者由专业牙医在诊所使用。它在临床检验多种龋齿(预防或 处理)产物时也可作为检查脱矿质损害的方法使用。此外，本发明能选择 性的检查显性龋齿损害以帮助专业牙医在修补期间决定移除多少牙表面， 防止移除牙齿的健康部分。此外，本发明提供的对早期龋齿损害的检查使 得使用补充矿质剂进行早期处理成为可能，在这个阶段逆转脱矿质或者补 充矿质是可能的。如果脱矿质的程度不是太严重，例如是可逆的，则对损 害进行处理能阻止显性龋齿的形成。重要的是，本发明能被作为更频繁的 监控补充矿质处理的进程的方法使用，如使用包含氟离子的任何口腔护理 产品。它能在应用补充矿质剂或改善患者口腔卫生习惯(例如更好的刷 牙、牙线洁齿等)后监控牙齿补充矿质的程度。
最后本发明提供了一种使患者养成良好的口腔卫生习惯的激励机制。 本发明提供一种“消费者友好的”方法，此方法监控进展并显示补充矿质 处理法的改善和成功。这可以进一步激励患者继续处理并保持他们对处理 的顺从。较好的顺从可以避免不可逆损害的发展并避免钻孔、牙结构移除 和损害填充(例如修补)。
本发明的组合物和方法能以所需的形式被施用到口腔中，该形式包括 但不限于凝胶(或者刷在牙齿上或者用涂药器或手指施用)、粉末、喷 雾、摩丝、气溶胶、使用整块的载体的组合物(例如不溶性的背衬料 条)、片剂、咀嚼片、胶囊、液体填充的咀嚼物形式、快速溶解盘或片 剂、口香糖、可食用薄膜、漱口液、溶液、以及使产品被施用到牙齿表面 的类似物。漂洗液、溶液、凝胶能使用刷子、海绵、药签、吸移管、手指 或任何其它能递送一剂完整组合物的装置被施用到一种或多种牙齿表面。
在一个实施方案中第一相和第二相被同时或依序的施用到一个或多个 牙齿上。
通过依序的给药，患者施用或给药第一相(或第一染料组合物)到一 个或多个牙齿或口腔。如果暴露时间过长，可能不能得到选择性的染色。 然后患者使第一相接触口腔表面尤其是牙齿至少5秒至约1分钟，在另 一个实施方案中为约6秒至约30秒，在另一个实施方案中为约10秒至 约20秒。随后患者将组合物吐出口腔并任选用水漱洗口腔(漱口30秒 至1分钟，然后吐出)。患者然后施用第二相(或第二染料组合物)到 口腔并允许所述组合物接触口腔表面尤其是牙齿至少5秒至约1分钟， 在另一个实施方案中为约6秒至约30秒，在另一个实施方案中为约10 秒至约20秒。然后患者将组合物吐出口腔。然后患者用水漱洗口腔约 15秒至约1分钟，然后吐出。随后患者或专业牙医视觉观察牙齿并观察 脱矿质损害程度或牙齿矿质健康程度。此程序可以根据患者或牙医的需要 重复进行以监控处理效果。通常的使用频率是约每天至约每12个月一 次，在另一个实施方案中，约每周至约每6个月。在观察后染料通常通 过刷洗或漱口，例如，用水漱口以从牙齿或其它口腔软组织上移除。
在另一个实施方案中，除了首先施用第二相，接着施用第一相之外， 同样按照上述程序进行。
对同时给药的情况，患者除了在第一相施用后不吐出第一相或漱洗口 腔外，同样按照上述程序进行。
可供选择的，对同时给药的情况患者混合第一相和第二相并随后施用 混合物到一个或多个牙齿或口腔。患者然后将组合物吐出口腔，用水漱洗 口腔约15秒至约1分钟。接着进行上文所述的视觉观察。
患者为每颗牙齿使用的第一相和第二相的体积通常为约1.27μm(约 0.05mil)至约127μm(约5mil)，在另一个实施方案中为约2.54μm (约0.1mil)至约25.4μm(约1mil)，在另一个实施方案中为约 3.81μm(约0.15mil)至约7.62μm(约0.3mil)。
在一个实施方案中，在施用第一相(或第一染料组合物)之前患者经 由本文所述的方法或试剂从牙齿上移除牙斑或牙结石。
可食用薄膜组合物和它们的制造方法公开于U.S.6,419,903，Xu等 人，公布于2002年7月16日，Colgate Palmolive Company；美国专利 申请No.2003/0053962，公布于2003年3月20日，Zerbe等人，LTS Lohmann；WO 02/02085 A2，LTS Lohmann Therapie-Systeme AG，公布于 2002年1月10日；美国专利申请2001/022964，公布于2001年9月20 日，Leung等人，Warner-Lambert Company；美国专利申请 2002/0131990，公布于2002年9月19日，Wm.Wrigley Jr.Company； US 2003/0054039，Zyck等人，公布于2003年3月20日，Wm.Wrigley Jr.Company；和US 2002/0127254(Lavipharm)；U.S.5,948,430、U.S. 6,284,264B1、U.S.6,177,096B1，LTS Lohmann。
糖果和口香糖组合物以及它们的制造方法被公开于U.S.5,702,687， Church & Dwight；U.S. 4,170,632，General Mills；U.S. 4,151,270， Wm.Wrigley Jr.；U.S. 5,306,519 Universal Foods；U.S. 5,194,288 Universal Foods；U.S. 5,958,472 Warner Lambert；U.S. 4,931,295 Wm.Wrigley，Jr.；U.S. 5,017,385 P&G；U.S. 5,158,789 ICA Americas；U.S. 4,976,972 Wm Wrigley Jr.；EP 453,402 Warner Lambert；U.S. 4,997,654 Warner Lambert；U.S. 4,513,012 Warner Lambert；U.S. 4,513,012 Warner Lambert；美国专利申请No. 2003/00728 41-A1，公布于2003年4月17日，P&G。
在一个实施方案中，剂型选自凝胶、溶液、漂洗液、与整块的载体结 合使用的凝胶(例如不溶性的背衬料条)，当最小化染料组合物接触口腔 粘膜软组织时提供直接涂敷到一个或多个牙齿的形式，以及它们的混合 物。这些剂型可以被直接施用到一颗或多颗牙齿上。
在不溶性背衬料条上的凝胶和制造它们的方法在上文中被公开。
本发明组合物可以应用于人和动物(例如宠物、动物园动物或家 畜)。
实施例
下列非限制性实施例进一步描述本发明范围内的实施方案。在不背离 本发明范围的情况下，这些实施例的很多变更是可能的。
实施例I(溶液) 实施例1 实施例2 实施例3 成分 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 蓝染料1 0.5 0.1 1.0 红染料2 0.5 1.0 黄染料3 0.4 丙二醇 99.45 99.45 99.87 99.57 98.95 98.95 风味剂4 0.05 0.05 0.03 0.03 0.05 0.05
1酸性蓝9，食用蓝1，或食用蓝2。
2酸性红52
3黄染料5
4风味剂选自荷兰薄荷、丁子香酚、薄荷油和/或桂皮。
实施例II(凝胶) 实施例4 实施例5 实施例6 成分 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 蓝染料1 0.5 0.1 1.0 红染料2 0.5 1.0 黄染料3 0.4 丙二醇 97.45 97.45 98.87 98.57 96.45 96.45 风味剂4 0.05 0.05 0.03 0.03 0.05 0.05 丙烯酸聚 合物9565 2.0 2.0 2.5 2.5 HPMC6 1.0 1.0
1酸性蓝9，食用蓝1或食用蓝2。
2酸性红52
3黄染料5。
4风味剂选自荷兰薄荷、丁子香酚、薄荷油和/或桂皮。
5购自BF Goodrich.
在上述实施例中第一相和第二相以相同的份数被使用。上述溶液和凝 胶用涂药器刷、一次性吸移管、海绵、药签或其它能递送一剂完整组合物 的装置被涂敷于所有牙齿。
依序的染料给药：
人类患者在每颗待分析的牙齿上分配约2.54μm至5.08μm(约 0.1mil至0.2mil)的第一相，并使其停留约10至20秒。随后患者将 任何多余的溶液或凝胶吐出口腔并任选用水漱洗口腔约45秒。患者随后 在每颗待分析的牙齿上分配2.54μm至5.08μm(0.1mil至0.2mil)的 第二相，并停留约10秒至20秒。随后患者将多余的溶液或凝胶吐出口 腔并用水漱洗口腔约45秒。最后患者视觉观察所有的牙齿表面以评估染 料染色的牙齿表面的脱矿质程度。然后用氟化物牙膏如Crest口腔保护 牙膏(有氟离子存在)每天刷牙两次，患者每隔6个月重复此方法。所 述方法提供了观察预处理牙齿相对于后处理牙齿的脱矿质损害的数目的方 法。
同时染料给药：
可供选择的，人类患者在每颗待分析的牙齿上分配约2.54μm至 5.08μm(约0.1mil至0.2mil)的第一相。患者在牙齿上保留第一相约 10秒至20秒，然后在用第一相处理过的同一颗牙齿上分配约2.54μm至 5.08μm(约0.1mil至0.2mil)的第二相。患者在牙齿上保留第二相约 10至约20秒，随后用水漱洗口腔约45秒。
然后患者视觉观察所有的牙齿表面以评估染料染色的牙齿表面的脱矿 质程度。然后患者用氟化物牙膏如Crest口腔保护牙膏(有氟离子存 在)每天刷牙两次。患者每隔6个月重复此方法。脱矿质损害的数目被 减少了。所述方法提供了观察预处理牙齿相对于后处理牙齿的脱矿质损害 减少的数目的方法。
在发明详述中所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文 献的引用并不可理解为是对其作为本发明的现有技术的认可。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术 人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许 多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括本发明 范围内的所有这些变化和修改。
本专利申请要求拥有2003年9月11日提出的美国临时专利申请 60/502,152的所有权利。
现有技术提出使用视觉触觉方法，使用某些染料和X射线来检查龋齿 损害。例如，经由使用染料进行的龋齿检查在以下参考文献中被讨论：US 6,084,005，Fukunishi等人，公布于2000年7月4日(有利于钻孔和恢 复期间牙齿感染部分的移除)；US 4,347,233，Yamauchi等人，公布于 1982年8月31日(提出使用染料以区别健康的牙齿和牙齿的龋齿感染的 部分)；和Caries detector dyes-An in vitro assessment of some new compounds，Ansari等人，J.of Oral Rehabilitation，1999，26， 第453至458页(染料作为龋齿检测器缺乏特异性)。
专业牙医也可以在牙医诊所中使用视觉方法、触觉方法和X射线以 帮助检查龋齿损害。
所有这些工具(包括使用染料在内)都缺乏特异性，难以识别脱矿质 损害和脱矿质损害的早期症状如白斑，也缺乏足以区别健康牙齿和牙齿的 龋齿感染部分的特异性。也需要一种在龋齿检查中提供更安全的诊断方法 以替代X射线的使用。因此，不但需要改良的龋齿预防或处理产品和处 理方法，而且还需要能选择性地检查脱矿质损害的诊断方法。
本发明提供了一种简便、迅速并且也不昂贵的检查牙齿“矿质健康” 或脱矿质程度的方法。个体能使用本发明作为自我诊断工具以更频繁的监 控补充矿质处理的进程，如使用包含氟化物的洁齿剂或改良的口腔卫生习 惯。一旦脱矿质被发现，并且使用补充矿质剂进行处理后，个体能再次使 用本发明以所需的频率监控处理后牙齿补充矿质的状况。由于本发明易于 使用并且也不昂贵，个体能更频繁的监控进程，尤其是当显著的脱矿质存 在时。此外，早期龋齿损害检查使得使用补充矿质剂进行早期处理成为可 能，在这个阶段逆转脱矿质或者补充矿质是可能的。早期龋齿检查使得处 理能更早开始。如果脱矿质的程度不是太严重，使用补充矿质剂对损害进 行处理能阻止显性龋齿的形成。因而如果在损害变成不可逆之前开始处 理，就可以最小化或避免钻孔、牙组织的移除和损害填充(例如修补)。
此外，本发明能指导专业牙医在修补期间决定移除和恢复多少牙组 织，以及避免移除牙齿的健康部分。
本发明更安全、更经济，因为它仅需要视觉观察，并不需要使用激 光、其它类型的增强光源或X射线来突出显示脱矿质损害。
发明概述
本发明涉及用以检查脱矿质损害的口腔护理染料组合物，该组合物包 括：第一相(或第一组合物)，包含按组合物的重量计约0.1％至约10％ 的蓝染料或它们的混合物；第二相(或第二组合物)，包含按组合物的重 量计约0.1％至约10％的红染料或黄染料或它们的混合物；安全有效量 的溶剂，其中染料可溶解于溶剂中；和任选的安全有效量的风味剂；其中 组合物对脱矿质损害的检查是有效的。本发明进一步涉及在视觉上突出显 示牙齿表面的脱矿质损害的方法或检查牙齿矿质健康的方法，其中上述的 染料组合物被施用于需要它们的人或动物患者的口腔或牙齿。在一个实施 方案中，将第一染料组合物和第二染料组合物依序施用到需要它们的人或 动物患者的口腔或牙齿。在染料组合物被施用后，对牙齿进行观察以评估 染料对脱矿质损害染色的效果。
附图概述
虽然本说明书通过特别指出并清楚地要求保护本发明的权利要求作出 结论，但据信由下列实施方案的说明并对照附图可更好地理解本发明，图 中相同的参考数字代表相同的元素。本口腔护理染料组合物可以通过整块 载体使用。整块载体包括料条、牙托、海绵材料以及它们的混合物。在本 发明的一个实施方案中，所述整块载体包括料条。经由组合物或经由作为 整块载体一部分的连接部件，料条被连接到牙齿，例如，整块载体可以任 选足够的尺寸和/或宽度，并有足够的粘性以使一经施用，整块载体和口 腔软组织交迭，致使更多的牙齿表面能与口腔护理染料组合物接触。
不旨在限制本发明，料条实施方案将在下文更详细描述：
图1是具有圆角的基本扁平料条的透视图；
图2是本发明一个实施方案的透视图，该图公开了上述图1料条与 其上的第二层组合物，该组合物包括本文所述的口腔护理染料组合物，其 中染料与整块载体和/或本染料组合物可释放性的结合；
图3是沿着图2中的剖面线3-3截取的剖面图，该图显示了料条实施 例的厚度小于其上第二层涂层的厚度；
图4是剖面图，该图显示了本发明的一个替代实施方案，其料条上有 浅的料袋，其用来储存料条上第二层涂层的多余量；
图5是横切面的平面图，该图显示替代实施方案，在该实施方案中将 具有料条的第二层组合物应用到与其相邻的牙齿上，以及通过牙齿和料条 之间的第二层组合物将料条粘贴到牙齿上；
图6是沿着图5中的剖面线6-6截取的牙齿横截面的正视图，该图显 示了本发明的料条通过牙齿和料条之间的第二层组合物适形于并粘贴到牙 齿上；
图7是与图5类似的横切面的平面图，该图显示了本发明的料条通过 牙齿和料条之间的第二层组合物与牙齿保持一致并与软组织联接，以及粘 贴到牙齿两侧；
图8是沿着图7中剖面线8-8截取的横截面正视图，该图显示了 本发明的料条通过牙齿和料条之间的第二层组合物与牙齿保持一致并与软 组织联接，以及粘贴到牙齿两侧；
图9是本发明可供选择的实施方案的透视图，该图描述了具有防粘衬 的料条，该料条涂有如图2表示的护理牙齿和联接软组织的第二层组合 物；
图10是本发明可供选择的实施方案中沿着图9中的剖面线10-10截 取的剖面图，该图显示了防粘衬通过料条上的第二层组合物粘附到料条 上。
发明详述
定义
本文所用术语“抗牙结石”或“抗牙垢”剂是指能够有效减少、控 制、抑制、防止和/或最大程度地减少与牙结石或牙垢形成相关的无机物 (如磷酸钙)沉积的物质。
本文所用术语“脱矿质损害”包括在任何牙齿表面包括光面、咬合面 或牙齿根部的早期龋齿损害、龋齿损害、显性龋齿损害(临床相关的损 害)、使用DMFS或DMFT评价方法定出的D1、D2、D3和D4损害、牙齿 腐蚀、正畸诱导的脱矿质损害。本文所用术语“脱矿质损害”不包括牙斑 和牙结石。
本文所用术语“早期龋齿损害”是指白斑，白斑是牙齿的脱矿质区 域，它是可逆的，例如，牙齿表面通过使用补充矿质剂或通过改善患者的 口腔卫生习惯可以被恢复。
本文所用术语“龋齿损害”是指牙齿腐蚀，牙齿腐蚀是牙齿牙釉质和 牙质的逐步脱钙化，特征在于使用DMFS或DMFT评价为D2、D3和D4。
本文所用术语“牙齿腐蚀”是指牙齿表面的牙物质的永久丧失，牙齿 腐蚀由外部的因素(口服的饭食中的酸，如酸性饮料或果汁，和环境因素 如接触空气污染物或游泳池中的酸性水)或内部的因素(胃产生的内源 酸，其在呕吐或回流过程中接触到牙齿)引起，这和细菌活动引起的牙齿 表面下的脱矿质或龋齿是相反的。
本文所用术语“正畸诱导的脱矿质损害”是指由患者佩戴正畸装置如 护齿、牙套、固定器等引起的早期龋齿损害、龋齿损害、显性龋齿损害、 牙齿腐蚀或其它类型的牙齿脱矿质。
本文所用术语“牙齿矿质健康”是指牙齿的矿物质含量水平或由脱矿 质损害或别的状态的脱矿质存在或程度引起的矿物质缺乏程度。
“视觉-触觉龋齿评估”是对口腔进行的检查，具体地是指对单个牙 齿或牙齿表面进行检查以测定牙齿或牙齿表面的完整度。该检查包括视觉 性评估以确定白斑或开放性损害的位置，以及使用牙器具或探测器的接触 性评估以确定在牙齿或牙齿表面上的腐蚀性、软化或“粘性”损害的位 置。当进行严格的视觉性龋齿评估时，不进行接触性评估。DMFS或DMFT 是用于视觉-触觉龋齿评估的典型评价方法。
本文所用术语“DMFS”是指示性的评价方法，用于在人类患者的视觉 -触觉龋齿评估中评估牙齿表面。在这个评价方法中，各个非健全的牙齿 表面得到下列评分：“D”表示腐蚀，“M”表示缺失，或“F”表示被修 补过。“S”代表(牙齿)表面。评分“D”可进一步分类为D1、D2、D3和 D4，其分别表示不同的诊断阈值，所述阈值涉及龋齿的严重性。D1表示临 床可检测的整个表面的牙釉质损害。D2表示临床可检测的限于牙釉质的 “腔”。D3表示临床可检测的牙质损害，其为开放性或闭合性。D4表示延 伸至髓室的损害。根据ADA的指标，评为腐蚀的表面必须有临床相关龋 齿损害的证据。只有被证实具有视觉性和/或接触性损失的牙齿结构的表 面才被认为是反映了临床相关的龋齿损害。因此，在本发明的一个实施方 案中，只有表征为D2、D3或D4的损害才用于确定牙齿表面为腐蚀。在一 个实施方案中，在没有视觉性变化表明牙釉质结构的损失时，具有脱矿质 迹象的表面将被评为D1，表示健全的(包括初期损害、白斑损害和矿质不 足的完整表面)。在DMFS评价系统中，给每个牙齿表面进行评价。对于 每个后牙的五个表面，具体地是颊面、舌面、咬合面、内侧面和末梢面， 和每个前牙的四个表面，具体地是颊面、舌面、内侧面和末梢面，进行评 分。对于每个实验对象进行总的DMFS评分，数字表示腐蚀、缺失或修补 过的牙齿表面的总数。
本文所用的术语“DMFT”为可替换的评价方法，其可用于对牙齿进行 视觉-触觉评估。在DMFT评价方法中，“D”、“M”和“F”分别表示腐 蚀的、缺失的和修补过的。“T”表示牙齿。在本发明中，牙齿进一步分 为上述的D1、D2、D3和D4。在DMFT评价方法中，对于整个牙齿分别只进 行一次打分，而不是对每个单独的牙齿表面独立地进行打分。对于各个实 验对象的总DMFT分数反映了腐蚀的、缺失的或修补过的牙齿的总数。
本文所使用的术语“龋齿预防或处理产品”是指具有潜在的处理龋齿 功效的任何产品，例如任意的抗龋齿剂产品，该产品不旨在通过吞咽达到 抗龋齿剂的系统给药，而是在牙齿表面停留足够长时间以接触所有的牙齿 表面。所述产品可以是任何需要的形式。在一个实施方案中，龋齿预防或 处理产品为含有氟离子源的牙膏形式的洁齿剂产品。
本文所使用的术语“牙齿修复”是指任何处理、物质或装置，其能修 复牙齿表面、或替换一颗牙齿或所有的牙齿以及相邻的组织。
本文所用术语“口腔护理染料组合物”或“口腔护理组合物”是指这 样一种产品，该产品不旨在通过吞咽达到剂或处理剂的系统给药，而是在 口腔中停留足够的时间，以与一些或几乎所有的硬质牙齿表面接触。此 外，此术语可指这样一种产品，该产品可旨在吞咽，但不旨在通过吞咽来 进行剂或处理剂的系统给药。
本文所用术语“安全有效量”是指在合理的医学/牙科学判断范围 内，成分的量足够高以显著(确实)改变欲处理的病症或达到期望的疗 效，但含量又足够低以避免严重的副作用(以合理的效/险比)。组分的 安全有效量取决于待处理的具体病症(例如诊断龋齿等)、待处理病人的 年龄和生理状态、病症的严重性、处理周期、协同处理的性质、使用的具 体形式和施加组分的具体赋形剂。
本文所用的“牙表面”是指窝凹、裂缝、咬合面、裂口、裂纹、凹 槽、浅凹、间隙、不规则面、牙齿之间和/或沿着齿龈线的内侧面、牙齿 的光滑面和/或牙齿的研磨或啃咬面。
除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均以总组合物的重量 计。
除非另外指明，本文涉及的所有测量均在25℃进行。
除非另外指明，本文涉及的所有成分的百分数、比例和含量均基于该 成分的实际含量，并不包括在市售产品中可以与这些成分一起使用的溶 剂、填料或其它物质。
本发明提及的所有出版物、专利申请和公布的专利均全文引入以供参 考。任何文献的引用并不是对其作为要求保护的本发明的现有技术的可获 得性的认可。
染料
本发明的染料选择性的给脱矿质损害染色，使得这些损害在可见光下 经由“肉眼”可见。在本组合物中的染料浓度通常为按重量计约0.001％ 至约10％，在另一个实施方案中为按重量计约0.01％至约3％，在另一个 实施方案中为按重量计约0.1％至约1％。第一相(或第一染料组合物) 包括任何蓝染料，第二相(或第二组合物)包括任何红或黄染料。在一个 实施方案中第一相和第二相在本文所述组合物中通常不混合而是保持分 离。
在一个实施方案中，该蓝染料选自那些表1所列的染料(以及它们 的混合物)。
表1
蓝着色剂列表 颜料索引名 CAS号和CI号 别名 描述/化学名 酸性蓝1 129-17-9 42045(欧洲名称) 氢[4-[4-(二乙氨基)-2′，4′-二 苯亚甲基二砜]2，5-环己二烯-1-亚基] 二乙铵，钠盐 酸性蓝3 3536-49-0 42051(欧洲名称) 双[氢[4-[4-(二乙氨基)-5’-羟 基-2′，4′-二苯亚甲基二砜]2，5-环己 二烯-1-亚基]二乙铵]，钙盐 酸性蓝5 3374-30-9 酸性蓝5(日本名 称蓝#202)
颜料索引名 CAS号和CI号 别名 描述/化学名 酸性蓝5 3374-30-9 酸性蓝5(日本名 称蓝#203) 苯基甲铵盐，N-乙基-N-[4-[[4-乙基 (苯基甲基)氨基]苯基](5-羟基- 2，4-二硫代苯基)亚甲基]-2，5-环己二 烯-1-亚基]-，羟基，内盐，钙盐(2∶1) 酸性蓝7 3486-30-4 42080(欧洲名称) 氢(苯甲基)[4-[[4-[苄乙氨基]苯 基](2，4-苯基二砜)亚甲基]2，5-环 己二烯-1-亚基](乙基)铵，钠盐 食用蓝2 2650-18-2 42090(欧洲名称) 蓝#1(日本) FD&C蓝#1(美 国) 二氨(乙基)[4-[[4-[乙基(3-苄基 砜)氨]苯基](2-苄基砜)亚甲基]2， 5-环己二烯-1-亚基](3-苄基砜)铵 酸性蓝9 3844-45-9 42090(欧洲名称) 蓝#205(日本) FD&C蓝#4 二氢(乙基)[4-[4-[乙基(3-苄基 砜)]氨]-2′-二苯亚甲基]2，5-环己 二烯-1-亚基](3-苄基砜)铵，二钠 盐 碱性蓝26， 颜料蓝2 2580-56-5 44045(欧洲) [4-[[4-苯氨基-1-萘基][4-(二甲基 氨基)苯基]亚甲基]2，5-环己二烯-1- 亚基]二甲基氯化铵 溶剂蓝63 6408-50-0 蓝#403(日本) 酸性蓝80 4474-24-2 61585(欧洲) 3，3′-(9，10-蒽醌-1，4-二亚氨 基)双(2，4，6-三甲基苯磺酸)钠 酸性蓝62 4368-56-3 62045(欧洲) 1-氨基-4-(环己氨基)-9，10-二氢- 9，10-蒽醌-2-磺酸钠 还原蓝4 81-77-6 69800(欧洲) 6，15-二氢蒽烯-5，9，14，18-四 酮 还原蓝6； 颜料蓝64 130-20-1 69825(欧洲) 蓝#204(日本) 7，16-二氯-6，15-二氢蒽烯-5， 9，14，18-四酮 还原蓝1； 颜料蓝66 482-89-3 7300(欧洲) 蓝#201(日本) 2-(1，3-二氢-3-氧-2H-吲唑-2- 亚基)-1，2-二氢-3H-吲哚-3-酮 酸性蓝74； 食用蓝1 860-22-0 73015(欧洲) 蓝#2(日本) 5，5′-(2-(1，3-二氢-3-氧-2H-吲 唑-2-亚基)-1，2-二氢-3H-吲哚-3-酮) 二磺酸钠 颜料蓝16 574-93-6 74100(欧洲) 29H，31H-酞菁 颜料蓝15 147-14-8 74160(欧洲) 蓝#404(日本) 29H，31H-酞菁(2-)-N29，N30， N31，N32铜 直接蓝86 1330-38-7 74180(欧洲) [29H，31H-酞菁二砜(4-)-N29， N30，N31，N32]铜酸(2-) 颜料蓝29 1302-83-6 77007(欧洲) 青金石 群青颜料(日本) 群青颜料(美国)
颜料索引名 CAS号和CI号 别名 描述/化学名 颜料蓝27 14038-43-8 普鲁士蓝； 亚铁氰化铁(日 本，美国) 77510(欧洲) 颜料蓝27 CI 77520 14038-43-8 普鲁士蓝； 氰亚铁酸铵铁(日 本，美国) 溴酚蓝 76-59-5 溴酚蓝(欧洲) 3’3”溴百里蓝 C27H28Br2O53 蓝油烃蓝 489-84-9 蓝油烃(日本，美 国) 异丙基-7-二甲基-4，4-薁
在另一个实施方案中蓝染料选自酸性蓝9、食用蓝1、食用蓝2以 及它们的混合物。
在一个实施方案中红或黄染料选自表2所列的那些物质(包括盐、 钠盐、钾盐、游离酸、游离碱、它们的色淀以及它们的混合物)1∶ 1.见CTFA国际颜料手册第2版，The Cosmetic，Toiletry，and Fragrance Association，Inc.，1985，1992，包括185至201页。也见 Coloring of Food，Drugs，and Cosmetics，G.Otterstatter，Marcel Dekker，Inc.1999，包括第9章，222至236页。
表2 颜料索引 名称 CAS号 和CI号 别名 描述/化学名 酸性黄73 518-47-8 CI No. 45350 黄#11(EC-前) 黄#202(1)(日本) D&C黄#8(美国) 荧光素钠盐(其它) 荧光素钠盐 羟基酞 酸性黄73 6417-85-2 CI 45350 黄#202(2)(日本) 荧光素钾盐(其它) 羟基酞 荧光素钾盐 酸性黄73 2321-07-5 CI 45350∶1 黄#201(日本) D&C黄#7(美国) 荧光素游离酸(其它) 羟基酞 荧光素游离酸
颜料索引 名称 CAS号 和CI号 别名 描述/化学名 溶剂红72 596-03-2 CI 45370∶1 红#17(EC-前) 橙#201(日本) D&C橙#5(美国) 二溴荧光素游离酸(其 它) 羟基酞 4，5-二溴磷-荧光素，游离酸 4，5-二溴磷-荧光素，钠盐 (CI 45370) 酸性红87 17372-87-1 CI 45380 红#18(EC-前) 红#230(1)(日本) D&C红#22(美国) 曙红钠盐(其它) 羟基酞(钾盐) 酸性红87 548-26-5 CI 45380 红#230(2)(日本) 荧光素钾盐(其它) 羟基酞(钾盐) 颜料红90 1326-05-2 CI 45380∶1 溶剂红43 15086-94-9 CI 45380∶2 或∶1 红#18(EC-前) 红#223(日本) D&C红#21(美国) 四溴荧光素游离酸 羟基酞(游离酸) 酸性红98 6441-77-6 CI 45405 焰红钠盐(其它) 2，4，5，7-四溴-3”6”-二氯荧 光素，钾盐 酸性红92 18472-87-2 CI 45410 红#20(EC-前) 红#104(1)(日本) D&C红#28(美国) 焰红B钠盐(其它) 羟基酞 2，4，5，6-四溴- 3”，4”，5”，6”-四氯-荧光 素，钠盐 酸性红92 13473-26-2 CI 45410 红#231(日本) 焰红BK盐(其它) 羟基酞 钾盐 溶剂红48 13473-26-2 CI 45410∶1 红#218(日本) D&C红#27(美国) 焰红B游离酸(其它) 羟基酞 2，4，5，6-四溴- 3”，4”，5”，6”-四氯-荧光 素，游离酸 酸性红92/ 颜料红174 15876-58-1 CI 45410∶2 酸性红95 33239-19-9 CI 45425 红#21(EC-前) 橙#207(日本) D&C橙#11(美国) 二碘荧光素钠盐(其它) 2，4-二碘-荧光素，钠盐 羟基酞 溶剂红73 38577-97-8 CI 45425∶1 橙#206(日本) D&C橙#10(美国) 二碘荧光素游离酸(其 它) 2，4-二碘-荧光素，游离酸 羟基酞 2，4-二碘-荧光素，铝色淀(CI 45425∶2) 酸性红51/ 食用红14 16423-68-0 CI 45430 红#22(EC-前) 红#3(日本) FD&C红#3(美国) 赤藓红钠盐(其它) 2，4，5，7-四碘-荧光素，钠盐 羟基酞
颜料索引 名称 CAS号 和CI号 别名 描述/化学名 颜料红172 12227-78-0 CI 45430∶1 2，4，5，7-四碘-荧光素，铝色淀 2，4，5，7-四碘-荧光素，游离酸 (CI 45430∶2-溶剂红140) 酸性红94 632-68-8 CI 45440 红#232(日本) 玫瑰红钾盐(其它) 羟基酞 酸性红94 632-69-90 CI 45440 红#105(1)(日本) 孟加拉玫瑰红钠盐(其 它) 2，4，5，7-四碘- 3’，4’，5’，6’-四氯荧光素 钠盐或钾盐 溶剂橙16 24545-86-62 CI 45396 氧杂蒽染料 4，5-二硝基-荧光素，游离酸 羟基酞 C.I.酸性红 52 3520-42-1 CI 45100 红#102(日本) 硫代若丹明B 氧杂蒽染料 3，6-双(二乙氨)-9-(2，4- 二硫代苯基)-氧杂蒽-亚氨， 钠盐 C.I.酸性红 50 5873-16-5 CI 45220 硫代若丹明G 氧杂蒽 3，6-双(二乙氨)-2，7-二甲 基-9-(2，4-二硫代苯基)- 氧杂蒽-亚氨，钠盐 酸性红289 12220-28-9 碱性红1 989-38-8 CI 45160 若丹明6G 颜料红81 12224-98-5 CI 45160∶1 溶剂红49 509-34-2 CI 45170∶1 若丹明B碱 碱性紫11 2390-63-8 CI 45175 法哪红6BM(IG) 媒介红27 6539-22-4 CI 45180 依来铬亮红
2Sigma Aldrich产品号35，882-7：C2OH10N2O9。
在另一个实施方案中所述红或黄染料是C.I.酸性红52。
溶剂
本发明组合物还包含安全有效量的溶剂。溶剂的含量按所述组合物的 重量计为约30％至约99.999％，在另一个实施方案中为约60％至约 98％，并且在另一个实施方案中为约70％至约95％。
本发明的组合物的溶剂必须被选择以使染料在溶剂中可溶。溶剂也被 选择以提供组合物一定的粘度，以利于组合物渗透进入被感染的牙质。溶 剂包括水溶性的溶剂，它能容易的与水以任意比率混合以获得均匀溶液。
在一个实施方案中溶剂选自有2至10个碳原子的有机单、双或三 羟基组合物。合适的单羟基组合物的实施例包括一元醇，例如乙醇、正丙 醇、异丙醇、异丁醇、正戊醇、异戊醇、新戊醇、2-己醇、1-庚醇、壬醇 和癸醇。溶剂也包括二羟基单醚，例如乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、乙 二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、三乙二醇单甲醚、三乙 二醇单乙醚、四乙二醇单甲醚和三乙二醇单乙醚。溶剂也包括二羟基单 酯，例如乙二醇乙酸酯和二乙二醇乙酸酯。合适的二羟基组合物的实施例 包括二羟基醇，例如乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，4-丁 二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、二乙二醇、三乙二醇、四 乙二醇、五乙二醇和双丙甘醇，以及单醚和三羟基单酯，例如甘油甲醚和 甘油乙酯、乙二醇乙酸酯、二乙二醇单乙酸酯。合适的三羟基组合物包括 甘油和五甘油。其它溶剂包括四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、二 氧杂环乙烷、丙酮和二甲氧基乙烷，以及它们的类似物。也能使用上述溶 剂的混合物。在另一个实施方案中，溶剂选自1，3-丙二醇、丙二醇、 1，2-丙二醇、双丙甘醇以及它们的混合物。在另一个实施方案中溶剂是丙 二醇。
整块的载体和染料组合物的组合
在一个实施方案中本发明涉及一个包括本口腔护理染料组合物以及与 其协同使用的整块的载体的递送体系。在一个实施方案中整块的载体选自 料条、牙托、海绵材料以及它们的混合物。在一个实施方案中，该递送体 系包括：料条的第一层；包括上述口腔护理染料组合物的第二层，通过它 染料与组合物和/或料条一起被协同释放。
I.第一层
现在参照图例，尤其是图1和图2。它们显示了本发明的第一个实 施方案，该方案通常表示为10，其表示用于向牙齿递送染料的递送体系。 递送体系10具有料条12，该料条基本上为扁平形状，优选具有圆角。
可释放的应用到所述料条12的是第二层组合物14。在一个实施方 案中，第二层组合物14是均一化的，能被均一的、连续的涂敷到料条 12上，如图3所示。然而第二层组合物14可供选择的可以是层压材料 或分离的组合物层、(其中的一层包含第一染料组合物，而第二层包含第 二染料组合物)分离的带或点或是其它包含第一和/或第二染料组合物的 形式，或者这些结构的组合，包括第二染料组合物14沿着料条12部分 的纵向轴线的连续涂敷。
如图4所示，在可供选择的实施方案中，在料条12上形成浅的料 袋18。当第二层组合物14涂覆在料条12上时，附加的第二层组合物 14(如果存在)就填充在浅的料袋18中，并储存起来。
图5和图6显示了本发明应用于牙齿表面及其多个相邻牙齿上的递 送体系24。多个相邻牙齿22植入相邻软组织20中。本文相邻软组织 定义为包围在牙齿结构周围的软组织表面，其包括：乳状突出、牙龈边 缘、牙龈沟、内部牙龈以及舌头和口腔表面上部的牙龈粘性结构，其包括 与面颊连接的粘性牙龈。
在图5和图6中，递送体系24表示料条12和第二层组合物 14，其中第二层组合物14在料条12面向牙齿22的一边。第二层组合 物14可以预先应用在料条12上，或者可由使用者在应用于牙齿之前预 先应用在料条12上。在一个可供选择的实施方案中，第二层组合物可由 用户直接应用于牙齿22，然后再将料条12覆盖在上面。在任何情况 下，料条12的厚度和弯曲强度都要能与牙齿22表面轮廓及其相邻软组 织20相符。在一个实施方案中，料条具有足够的柔软性以形成口腔表面 形状，该表面就是大多数相邻牙齿。当应用递送体系时，料条易于适应牙 齿表面和牙齿空隙，并不会产生永久的变形。递送系统应用时不需要大的 压力。
图7和图8表示本发明应用于多数相邻牙齿22的正面和背面表面 以及相邻的软组织20的递送体系24。递送体系24表示料条12和第 二层组合物14，其中第二层组合物14在料条12面向牙齿22的一 边。
图9和图10表示任选的防粘衬27。防粘衬27通过第二层组合物 14联接在料条12上。第二层组合物14在料条12面向防粘衬27的 一边。当除去防粘衬时，料条的这一边应用于牙齿和牙床表面。
在一个实施方案中本发明的递送体系的第一层由料条构成。这种第一 层物质更详细描述在如下美国专利中：6,136,297、6,096,328、 5,894,017、5,891,453和5,879,691，这些都是Sagel等人的专利，并 且都转让给The Procter & Gamble Company，还描述在如下美国专利 中：5,989,569和6,045,811，均为Dirksing等人的专利，并且都转让 给The Procter & Gamble Company。
料条是作为染料的保护屏障。它防止使用者的舌头、嘴唇和唾液浸析 和/或腐蚀第二层。这使得第二层组合物作用于口腔的硬质表面并保持本 文所述的恰当接触时间。
料条可包括聚合物、天然和合成纺织材料、非纺织材料、箔、纸、橡 胶、泡沫材料，以及它们的组合。料条可以是单层材料，也可以是多层的 层压材料。不考虑层的数量，料条基本上是非水溶性的。料条也可以是不 透水的。在一个实施方案中，该物质可以是任何聚合物或聚合物的组合 物，只要它满足所需的弯曲刚性系数并且与所述组合物相容。合适的聚合 物包括但不限于聚乙烯、乙酸乙基乙烯醇酯、聚酯、乙基乙烯醇，及其组 合物。聚酯的实施例包括Mylar和氟塑料如Teflon，均由杜邦公司生 产。在一个实施方案中这种物质是聚乙烯。通常料条的厚度小于约1mm， 在一个实施方案中小于约0.05mm，在另一个实施方案中为约0.001mm至 约0.03mm。聚乙烯料条的厚度通常小于约0.1mm，并且在一个实施方案 中为约0.005mm至约0.02mm。
在一个实施方案中料条的形状可以是任何形状和尺寸，它要覆盖所需 的口腔硬质组织表面。在一个实施方案中，料条具有圆角以避免刺激口腔 中的软组织。术语“圆角”是指没有任何尖角或尖点。在一个实施方案 中，料条的长度使其能覆盖所有的上牙或下牙，在另一个实施方案中长度 为约2cm至约12cm，在另一个实施方案中长度为约4cm至约9cm。料条 的宽度也取决于要覆盖的牙齿数目。料条的宽度通常为约0.5cm至约 4cm，在一个实施方案中为约1cm至约2cm。在另一个实施方案中，料条 可以制成贴剂贴在一颗或多颗牙齿上以监控该所贴区域。在一个实施方案 中第二层组合物以避免与口腔软组织接触的方式被应用到整块的载体上。
料条可以包括浅的料袋。当组合物被涂敷到料条上时，组合物或附加 的化妆品和处理用口腔护理活性物质填充浅料袋以提供这些组分的贮存 器。另外浅的料袋有助于给递送体系提供纹理。在一个实施方案中所述料 条有一排浅料袋。浅料袋通常为约0.4mm宽且约0.1mm深。当料条上包 括有浅料袋时，组合物应用在料条上就呈现不同的厚度，但整个递送体系 的厚度小于约1mm。在一个实施方案中，整个递送体系的厚度小于约 0.5mm。
弯曲刚度是材料的性质，它是料条厚度、宽度和物质弹性模量综合的 函数。这个测试是测量聚烯烃薄膜和薄片刚性的方法。该方法通过使用固 定在水平梁末端的应变仪来测量样品的弯曲阻力。梁的另一末端横压在一 条样品上，迫使部分带状物进入水平平台(样品放在其上)上的垂直凹 槽。将用偏向力校准好的微安计用金属丝联接在应变计上。样品的刚性系 数可直接从微安计上读取，其表示为克/厘米样品条宽。在本发明中，料 条的弯曲刚度小于约5g/cm，其在Handle-O-Meter，模型#211-300上 进行测量，该仪器由费城Thwing-Albert Instrument Company提供，PA 作为每次测试的方法ASTM D2923-95。在一个实施方案中料条的弯曲刚度 小于约3g/cm，在另一个实施方案中小于约2g/cm，且又在另一个实施方 案中为约0.1g/cm至约1g/cm。通常情况下，料条的弯曲刚度基本上是 常数，且在正常使用期间不会改变。例如，料条不需要与水结合就能达到 上文说明范围内的低弯曲刚度。
这种较低的弯曲刚度使得料条在稍稍用力的情况下就能覆盖口腔表面 的轮廓。这就是说能够保持料条与使用者的口腔表面轮廓的一致性，原因 是料条内的剩余应力很小，该应力使得料条回复使用前的形状，例如基本 上扁平的形状。料条的柔韧性使它能与坚硬或柔软的组织接触而无疼痛 感。料条也不需要持续的压力使之保留在口腔表面上。
在一个实施方案中料条通过本组合物提供的粘附被置于口腔表面上。 在一个实施方案中本组合物对干表面的粘度和普通厚度使得料条能粘贴在 口腔表面上，并基本上不会由于说话喝水等时，由于嘴唇、牙齿、舌头和 其它口腔表面对料条的摩擦所引起的附加力而滑移。然而，这种与口腔表 面粘合的强度足够低，只要使用者用手指轻轻一刮就能轻易地把料条除 去。本递送体系能轻易地从口腔表面除去，而不需要利用工具、化学溶剂 或试剂或者过度的摩擦。
在另一个实施方案中料条通过整块的载体自身提供的粘附被置于口腔 表面上。在一个实施方案中料条能延伸、贴上并粘附到口腔软组织上。可 供选择地，粘合剂能被施用到料条的那个将递送体系粘附到口腔软组织的 部分上。在一个实施方案中，第二层组合物不接触口腔软组织。
第二层
在一个实施方案中第二层包含本文所述的安全有效量的口腔护理染料 组合物。
任选的防粘衬
在一个实施方案中防粘衬可以用任何物质做成，该物质与第二层组合 物中间的亲和力小于第二层组合物本身与料条的第一层之间的亲和力。防 粘衬包括刚性片状物质，例如聚乙烯、纸、聚酯或其它材料，该物质涂有 不粘型材料。防粘衬的大小和形状被切割成与料条基本上一样的大小和形 状，或者其大小比料条大使得其能轻易地从料条上分离开。防粘衬由易碎 的材料构成使得其在料条弯曲时能裂开，或者其由多片材料或由有刻痕的 材料构成。可供选择地，防粘衬可以是两片对折形式的，例如典型的粘合 绷带设计。适合用作释放剂的描述存在于Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology(化学工艺百科全书)，第四版，第21卷，第 207至218页。
柔软/刚性牙托组合
牙托或海绵材料(泡沫材料)和染料组合物
口腔护理染料组合物可以与牙托联合使用，例如在增白技术中熟知的 牙托。制备牙托的一般过程在本领域中是为人所知的。例如，制作藻酸盐 印模，它能记录所有的牙齿表面和牙龈边缘区域，由此印模可迅速的制出 石膏模。如果需要贮存器，它通过在待处理的具体牙齿表面上的石膏模上 制造一层刚性材料来制备。然后使用常规技术可从改性的模中真空形成牙 托。一旦形成，牙托优选地被修剪除去颊面和舌面上的牙龈边缘。应该留 下足够的牙托材料以确保所有的牙齿被覆盖到在完工的和成斜角的牙托周 边上的齿龈边缘约1/4mm至约1/3mm内。在一个实施方案中牙托沿着牙 间乳突切成扇形以使完成的牙托不覆盖它们。所有的牙托边缘优选光滑的 形状，以便嘴唇和舌头感觉不到边缘突出。在一个实施方案中，所得到的 牙托提供了对患者牙齿完美的贴合性，牙托任选带有贮存器或刚性材料置 于石膏模上的空间。牙托可以包括柔软透明的乙烯材料，其预成形的厚度 为约0.1cm(约0.04英寸)至约0.15cm(约0.06英寸)。柔性材料 对患者而言佩戴更舒适。硬度较高的材料(或更厚的塑性材料)也可被用 以制造牙托。
本文使用的其它牙托或泡沫材料包括刚性装置，此装置精确地贴合到 患者的牙弓。第二种类型的刚性定制牙齿装置是一种“特大的”刚性定制 牙齿装置。制造刚性的定制牙齿装置必须制造患者牙弓印模的石膏模，并 加热和真空成形热塑性片以符合患者牙弓的石膏模。热塑性薄膜以刚性或 半刚性片的形式售卖，有多种尺寸和厚度可用。特大刚性牙齿装置的实验 室制造技术涉及用如冲模间隔材料或经处理的轻丙烯酸材料在石膏模上增 大牙齿表面。接着热塑性片被加热并随即围绕牙弓的增大石膏模真空成 形。此方法的净效应导致“超大的”刚性定制牙齿装置。
第三种类型的刚性定制牙齿装置是一种刚性的双层压定制牙齿装置， 此装置由材料层压制造，范围从柔软的多孔泡沫到刚性的、无孔的薄膜。 这些双层压牙齿装置的无孔的、刚性的热塑性外壳包住并支持柔软多孔泡 沫的内层。
第四种类型的牙托用一次性的U形软泡沫牙托代替刚性定制牙齿装 置，该一次性牙托可以单个包装，并可以用预先测量好数量的本发明的组 合物饱和。软泡沫材料通常是开孔的塑性材料。此装置由Cadco Dental Products in Oxnard，Calif.市售，商品名称VitalWhiteTM。在一个实 施方案中这些软泡沫牙托包括一个背衬材料(例如一个闭孔的塑性背衬材 料)以最小化染料从装置中的流失，在口腔中最小化软组织的着色、患者 的吸收和/或口腔组织的不适。在另一个实施方案中软泡沫牙托被包在无 孔的柔性聚合物中。在另一个实施方案中开孔泡沫被连接到牙齿装置的前 内壁和/或后内壁。
在一个实施方案中本口腔染料组合物的厚度必须足以使其不会轻易的 跑出泡沫的开孔结构，还必须足以使其能容易的通过开孔泡沫。换句话 说，开孔泡沫材料有一定间距的内部结构，大小与吸收的组合物粘度有 关，以吸收组合物并使组合物通过。
闭孔材料的一个实施例是闭孔聚烯烃泡沫，售自Voltek分公司， Sekisui America Corporation，Lawrence，Mass.，商品名Volora，厚 度0.8mm(1/32”)至3.2mm(1/8”)。闭孔材料也包括柔性聚合材料。
开孔材料的一个实施例是开孔的聚乙烯泡沫，售自Sentinel Foam Products分公司，Packaging Industries Group，Inc.，Hyannis， Mass.，商品名Opcell，厚度1.6mm(1/16”)至9.5mm(3/8”)。可用于 本发明的其它开孔泡沫包括亲水的开孔泡沫材料如水凝胶聚合物(如 MedicellTM泡沫，购自Hydromer，Inc.Branchburg，J.J.)。开孔泡沫 也是用剂吸收以赋予流体高吸收性的亲水开孔泡沫材料，例如用多种剂化 学吸收的聚氨酯或聚乙烯吡咯烷酮。
上述类型的装置在下述专利中进一步描述：美国专利5,980,249，M.G. Fontenot，和美国专利5,575,654，M.G.Fontenot。
上述牙齿装置可以被设计为一次性的或能再使用的。本文所用的更多 的牙托被公开于美国专利6,368,576，Steven D.Jensen，公布于2002 年4月9日；美国专利6,309,625，Jensen等人，公布于2001年10月 30日；美国专利6,183,251，Dan E.Fischer，公布于2001年2月6 日；美国专利6,036,943，Dan E.Fischer，公布于2000年3月14日； 美国专利5,985,249，Dan E.Fischer，公布于1999年11月16日；美 国专利5,846,058，Dan E.Fischer，公布于1998年12月8日；美国专 利6,382,979，Sherrill F.Lindquist，公布于2002年5月7日；美国 专利5,098,303，Fischer，公布于1992年3月24日，和美国专利 5,855,870，Dan E.Fischer，公布于1999年1月5日。
任选成分
薄膜破坏剂
本文所述的组合物和方法可任选的包含安全有效量的薄膜(或生物 膜)破坏剂。本文所用的术语“薄膜(或生物膜)破坏剂”是指对去除或 最小化牙齿上由唾液和龈沟液中蛋白质、类脂和糖脂形成的膜或生物膜有 效的剂。在一个实施方案中，薄膜破坏剂以安全有效的量被包括在本文所 述的染料组合物中，在另一个实施方案中含量按组合物的重量计为约 0.01％至约20％，在另一个实施方案中含量按组合物的重量计为约0.1％ 至约10％。所述剂可包括但不限于本文所述的抗牙结石剂、酶例如蛋白 酶、弹性蛋白酶、卤化呋喃酮等。
薄膜也可通过超声波降解、浮石磨光、电动牙刷、研磨剂牙膏刷除等 物理方法移除。
增稠剂
在一个实施方案中本组合物包含凝胶。在制备本文所述凝胶时，通常 需要加入一些增稠物质以给组合物提供所需的稠度，提供在使用时所需的 释放特性，提供架藏稳定性，并提供组合物的稳定性等。在一个实施方案 中增稠剂选自羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、合成锂皂石和 纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素钠和羧甲基羟 乙基纤维素钠。也可使用天然树胶如刺梧桐树胶、黄原胶、阿拉伯树胶和 黄蓍胶。胶态硅酸镁铝或细分的二氧化硅可用作部分增稠剂，以进一步改 善纹理。
增稠剂可包括聚合的聚醚化合物，例如以含有1至约18个碳原子 的烷基或酰基封端的聚氧化乙烯或聚氧化丙烯(分子量为300至 1,000,000)。
在一个实施方案中增稠剂或胶凝剂包括丙烯酸与季戊四醇烷基醚或蔗 糖烷基醚交联的一类均聚物或卡波姆。卡波姆以Carbopol系列市售自 B.F.goodrich。尤其优选的Carbopol包括Carbopol 934、940、941、 956，以及它们的混合物。
按总组合物的重量计，本文可使用的增稠剂的量为约0.1％至约 15％，在另一个实施方案中，为约0.2％至约6％，在另一个实施方案中， 为约0.4％至约5％。
缓冲剂
按缓冲剂组合物的重量计，本发明组合物任选地含有约0.01％至约 10％的缓冲剂；在另一个实施方案中含有约0.1％至约3％的缓冲剂；在 另一个实施方案中含有约0.3％至约2.5％的缓冲剂。本文使用的缓冲剂 指可用于调节组合物pH到约pH6.5至约pH10的试剂。这些缓冲剂包 括碱金属氢氧化物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪 唑，以及它们的混合物。具体的缓冲剂包括磷酸三钠、磷酸二钠、磷酸氢 二钠、磷酸二氢钠、磷酸一钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳 酸钠、咪唑、焦磷酸盐、柠檬酸和柠檬酸钠，以及它们的混合物。
风味剂
本发明组合物中也可添加调味剂。风味剂增强本组合物的味道和美 观，因为一些加入的染料会引起令人厌恶的味道。此外风味剂也增强染料 进入牙齿脱矿质损害的渗透性。适合的调味剂包括冬青油、薄荷油、留兰 香油、丁香芽油、薄荷醇、对丙烯基茴香醚、水杨酸甲酯、桉油精、乙酸 1-薄荷酯、鼠尾草、丁子香酚、欧芹油、羟苯基丁酮、α-紫罗兰酮、牛 至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、肉桂、香草醛、百里酚、里 哪醇、称为CGA的肉桂醛甘油缩醛，以及它们的混合物。在一个实施方 案中，风味剂选自荷兰薄荷油、桂皮、丁子香酚、薄荷油，以及它们的混 合物。按所述组合物的重量计，调味剂通常用于本组合物的含量为约 0.001％至约20％，在另一个实施方案中为约0.1％至约3％，在另一个实 施方案中为约0.8％至约2％。
口腔护理活性剂
本发明可包含安全有效量的口腔护理活性剂，所述口腔护理活性剂选 自抗牙结石剂、氟离子来源、抗微生物剂、牙质脱敏剂、麻醉剂、杀真菌 剂、抗炎剂、选择性H-2拮抗剂、防龋剂，以及它们的混合物。
口腔护理活性剂可以合适的量存在于本发明组合物和方法中。这些含 量将是本领域的技术人员已知的，且在下面公开。
防龋剂和氟离子来源
本发明组合物可包含安全有效量的防龋剂。在一个实施方案中，该防 龋剂选自木糖醇、氟离子来源，以及它们的混合物。该氟离子来源可在使 用组合物期间提供游离的氟离子。在一个实施方案中，口腔护理活性剂是 氟离子来源，其选自氟化钠、氟化亚锡、氟化铟、有机氟化物，如氟化胺 和单氟磷酸钠。在另一个实施方案中，氟化钠是氟离子。1960年7月26 日公布的Norris等人的美国专利2,946,725和1972年7月18日公布 的Widder等人的美国专利3,678,154公开了上述氟化物盐以及其它可 用作氟离子来源的物质。本发明组合物可含有约50ppm至约3500ppm的 游离氟离子；在另一个实施方案中含有约100ppm至约3000ppm的游离 氟离子；在另一个实施方案中含有约200ppm至约2,800ppm的游离氟 离子；在另一个实施方案中含有约500ppm至约1,500ppm的游离氟离 子。
抗牙结石剂
本组合物可包含安全有效量的至少一种抗牙结石剂。按所述组合物的 重量计，该含量通常为约0.01％至约40％；在另一个实施方案中为约 0.1％至约25％；在另一个实施方案中为约4.5％至约20％；在另一个实 施方案中为约5％至约15％。抗牙结石剂还应与组合物的其它成分基本相 容。
防牙结石剂选自多磷酸酯及其盐、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)及其盐、 聚磺酸烯烃酯及其盐、聚磷酸乙烯酯及其盐、聚磷酸烯烃酯及其盐、二膦 酸酯及其盐、膦酰基烷羧酸及其盐、聚膦酸酯及其盐、焦磷酸酯及其盐、 聚膦酸乙烯酯及其盐、聚膦酸烯烃酯及其盐、多肽，及其混合物。在一个 实施方案中，盐是碱金属盐。在另一个实施方案中，抗牙结石剂选自聚磷 酸酯及其盐、二膦酸酯及其盐，以及它们的混合物。在另一个实施方案 中，抗牙结石剂选自焦磷酸盐、聚磷酸盐，以及它们的混合物。
聚磷酸盐
在本发明的一个实施方案中，抗牙结石剂是聚磷酸盐。尽管存在一些 环状聚磷酸盐衍生物，但通常认为聚磷酸盐由主要以线性构型排列的两个 或多个磷酸盐分子组成。直链聚磷酸盐符合式(X PO3)n，其中n为约2 至约125，其中n优选大于4，并且X为例如钠、钾等。对于 (X PO3)n，当n为至少3时，聚磷酸盐具有玻璃特性。这些磷酸盐的反 离子可为碱金属、碱土金属、铵、C2-C6链烷醇铵和盐的混合物。通常所 用的聚磷酸盐为其全部或部分中和的水溶性碱金属盐，如钾盐、钠盐、铵 盐，以及它们的混合物。无机聚磷酸盐包括碱金属(例如，钠)三聚磷酸 盐、四聚磷酸盐、二烷基金属(例如，二钠)二元酸、三烷基金属(例 如，三钠)一元酸、磷酸氢钾、磷酸氢钠和碱金属(例如，钠)六偏磷酸 盐，以及它们的混合物。比四聚磷酸盐大的聚磷酸盐通常以无定形玻璃质 材料出现。在一个实施方案中，聚磷酸盐为由FMC Corporation生产的 那些，其商品上称作Sodaphos(n≈6)、Hexaphos(n≈13)、和Glass H (n≈21)，以及它们的混合物。典型地，按所述组合物的重量计，本组合物 包含约0.5％至约20％的聚磷酸盐，在一个实施方案中其含量为约4％ 至约15％，在另一个实施方案中其含量为约6％至约12％。
在Kirk & Othermer的Encyclopedia of Chemical Technology，第 四版，第18卷，Wiley-Interscience Publishers(1996)，第685-707 页中，更详细地描述了磷酸盐来源，其全文引入本文以供参考，包括 Kirk & Othermer引用的所有参考文献。
在一个实施方案中，该聚磷酸盐为具有下式的直链“玻璃质”聚磷酸 盐：
XO(XPO3)nX其中X为钠或钾；且n平均为约6至约125。
在一个实施方案中，当上述任一聚磷酸盐化学式中n为至少2时， 按所述组合物的重量计，抗牙结石剂的含量为约4.5％至约40％；在另一 个实施方案中为约5％至约25％；在另一个实施方案中为约8％至约 15％。聚磷酸盐在美国专利4,913,895中进一步公开。
焦磷酸盐
用于本组合物的焦磷酸盐包括焦磷酸碱金属盐、焦磷酸二、三和一钾 或钠、焦磷酸二碱金属盐、焦磷酸四碱金属盐，以及它们的混合物。在一 个实施方案中，焦磷酸盐选自焦磷酸三钠、焦磷酸二氢二钠(Na2H2P2O7)、 焦磷酸二钾、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、焦磷酸四钾(K4P2O7)，以及它们的混 合物。焦磷酸盐描述于均授予Parran等人的1985年5月7日公布的美 国专利4,515,772和1989年12月5日公布的美国专利4,885,155中， 其全文以及其中公开的参考文献引入本文以供参考。在Kirk & Othermer 的Encyclopedia of Chemical Technology，第三版，第17卷，Wiley- Interscience Publishers(1982)，第685至707页中，更详细地描述 了焦磷酸盐，其全文引入本文以供参考，包括Kirk & Othermer引用的 所有参考文献。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含焦磷酸四钠。在本组合物 中，焦磷酸四钠可为无水盐形式或十水合物形式，或任何其它稳定于固体 形式的种类。盐为其固体颗粒形式，该形式可为其结晶和/或非晶形状 态，盐的粒径优选足够小以在美观上可接受和在使用中易溶解。
本发明组合物中焦磷酸盐的含量为任意安全有效量，并且按所述组合 物的重量计通常为约1.5％至约15％，在另一个实施方案中为约2％至约 10％，在另一个实施方案中为约3％至约8％。
用于代替焦磷酸盐或与焦磷酸盐组合使用的任选试剂包括那些已知物 质，如合成阴离子聚合物，其包括聚丙烯酸酯类和马来酸酐或马来酸与甲 基乙酯的共聚物(例如Gantrez)，这些物质描述于例如授予Gaffar等 人的美国专利4,627,977中，该专利的公开内容全文引入本文以供参 考，以及例如聚氨基丙基磺酸(AMPS)、柠檬酸锌三水合物、聚磷酸盐 (例如三聚磷酸盐；六偏磷酸盐)、二磷酸盐(例如EHDP、AHP)、多肽 (如聚天冬氨酸和聚谷氨酸)，以及它们的混合物。
抗微生物剂
抗微生物抗牙斑剂也可任选存在于本发明组合物中。这些试剂可包括 但不限于三氯生、5-氯-2-(2，4-二氯苯氧基)-苯酚，如“The Merck Index”，第11版(1989)，1529页(编目流水号9573)、美国专利 3,506,720和1988年1月7日公布的Beecham Group，PLC的欧洲专利 申请0,251,591中所述；洗必太(Merck Index，编目流水号2090)， 双胍啶(Merck Index，编目流水号222)；合克替啶(Merck Index，编 目流水号4624)；血根碱(Merck Index，编目流水号8320)；烷基苄 基二甲基氯化铵(Merck Index，编目流水号1066)；N-水杨酰苯胺 (Merck Index，编目流水号8299)；溴化杜灭芬(Merck Index，编目 流水号3411)；氯化十六烷基吡啶(CPC)(Merck Index，编目流水号 2024)；氯化十四烷基吡啶(TPC)；氯化N-十四烷基-4-乙基吡啶 (TDEPC)；癸双辛胺啶；地莫匹醇，辛哌乙醇和其它哌啶子基衍生物；有 效抗微生物量的精油，以及它们的组合，例如柠檬醛、香叶醛，以及薄荷 醇、桉油精、百里酚和水杨酸甲酯的组合；抗微生物金属及其盐，例如可 提供锌离子、亚锡离子、铜离子和/或它们混合物的那些；双缩二胍或 酚；抗生素如沃格孟汀、阿莫西林、四环素、强力霉素、米诺环素和甲硝 唑；以及上述抗微生物抗牙斑剂的类似物和盐；杀真菌剂如用于处理白念 珠菌的那些。如果含有这些试剂，则其通常以安全有效量存在，例如，按 本发明所述组合物的重量计为约0.1％至约5％。
抗炎剂
抗炎剂也可存在于本发明口腔组合物中。这类试剂包括但不限于非甾 族抗炎剂，例如阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、布洛芬、萘普生、消炎 痛、阿司匹林、酮洛芬、吡罗昔康和甲氯芬那酸，COX-2抑制剂如伐地考 昔、塞来考昔和罗非考昔，以及它们的混合物。如果存在的话，按本发明 所述组合物的重量计，抗炎剂通常的含量为约0.001％至约5％。酮咯酸 描述于1997年5月6日公布的美国专利5,626,838中。
H-2拮抗剂
本发明还包含安全有效量的选择性H-2拮抗剂，其包括1994年3月 15日公布的授予Singer等人的美国专利5,294,433中所公开的化合 物。
表面活性剂
本发明的组合物也任选包含合适的表面活性剂。表面活性剂可使本发 明组合物在口腔中更好地分散。表面活性剂包括非离子、阴离子、两性、 阳离子、两性离子、合成洗涤剂以及它们的混合物。许多合适的非离子和 两性表面活性剂公开于授予Benedict的美国专利3,988,433、1977年9 月27日公布的美国专利4,051,234中，而许多合适的非离子表面活性剂 公开于1976年5月25日公布的Agricola等人的美国专利3,959,458 中。
本组合物典型地包含安全有效量的表面活性剂，按所述组合物的重量 计，在另一个实施方案中包含约0.001％至约20％；在另一个实施方案中 约0.05％至约9％；在另一个实施方案中约0.1％至约5％。
甜味剂、冷却剂、加温剂和流涎剂
可任选使用的甜味剂包括三氯蔗糖、蔗糖、葡萄糖、糖精、右旋糖、 左旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨醇、果糖、麦芽糖、木糖醇、糖精盐、非 洲甜果素、天冬甜素、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨和环磺酸盐，尤其 是环磺酸钠和糖精钠，以及它们的混合物。组合物优选地包含按所述组合 物的重量计约0.1％至约10％的这些剂，在另一个实施方案中约0.1％至 约1％，在另一个实施方案中约0.5％至约2％。
除了调味剂和甜味剂之外，冷却剂、流涎剂、加温剂和麻木剂也可用 作本发明组合物的任选组分。按组合物的重量计，这些剂在组合物中的含 量为约0.001％至约10％；在另一个实施方案中为约0.1％至约3％；在 另一个实施方案中为约0.5％至约2％。
冷却剂可以是任何各种各样的物质。包括在本发明中的这些物质是酰 胺、薄荷醇、缩酮、二醇，以及它们的混合物。在本组合物的优选冷却剂 是对孟烷氨基甲酰试剂，如N-乙基-对-孟烷-3-羧酰胺，商品名为“WS- 3”，N，2，3-三甲基-2-异丙基丁酰胺，商品名为“WS-23”，以及它们的 混合物。另外优选的冷却剂选自薄荷醇、由Takasago生产的称为TK-10 的3-1-薄荷氧基丙烷-1，2-二醇、由Haarmann和Reimer生产的称为 MGA的薄荷酮甘油缩醛和由Haarmann和Reimer生产的称为Frescolat 的乳酸薄荷酯。如本文所用术语薄荷醇和薄荷基，包括这些化合物的右旋 和左旋异构体，以及它们的外消旋混合物。TK-10描述于1984年7月10 日公布的Amano等人的美国专利4,459,425。WS-3和其他试剂描述于 1979年1月23日公布的Watson等人的美国专利4,136,163。
本发明的流涎剂包括由Takasago制造的Jambu。加温剂包括辣椒 和烟酸酯，如烟酸苄酯。麻木剂包括苯佐卡因、利多卡因、丁香芽油、乙 醇，以及它们的混合物。
感觉剂/麻醉剂
止痛或脱敏剂也能以安全有效量存在于本发明的组合物中。止痛药是 这样的活性剂，其在没有妨碍知觉或改变其它感觉形态的情况下，通过在 中枢起作用以增加痛苦阈值而减轻痛苦。这类药剂包括但不限于氯化锶、 硝酸钾、硝酸钠、氟化钠、乙酰苯胺、非那西汀、阿西托芬、N-(3-巯 基-2-苄基丙酰基)甘氨酸、螺朵林、阿司匹林、可待因、蒂巴因、左旋 酚、氢吗啡酮、羟吗啡酮、非那佐辛、芬太尼、丁丙诺啡、盐酸丁卡因、 纳布啡、戊唑辛、天然药草，例如五倍子、细辛、荜澄茄素、高良姜、黄 芩、两面针、白芷等。也可存在麻醉剂或局麻剂，例如醋氨酚、水杨酸 钠、水杨酸三乙醇胺、利多卡因和苯佐卡因。这些止痛的活性物质详细地 描述于Kirk-Othmer的Encyclopedia of Chemical Technology第四版 第2卷，Wiley-Interscience Publishers，(1992)第729至737页 中。
组合物使用
本发明涉及用以检查脱矿质损害的改善的诊断方法和组合物。本发明 具有以下优点。首先，与一些当前所用的诊断程序相比，本发明提供了一 种更安全、更经济的可供选择的方法。它仅需要使用可见光的视觉观察， 并不需要(虽然它们可任选地被使用)使用激光、其它类型的增强光源或 X射线来突出显示脱矿质损害。本发明也能方便的使用，可以由消费者在 家里使用，或者由专业牙医在诊所使用。它在临床检验多种龋齿(预防或 处理)产物时也可作为检查脱矿质损害的方法使用。此外，本发明能选择 性的检查显性龋齿损害以帮助专业牙医在修补期间决定移除多少牙表面， 防止移除牙齿的健康部分。此外，本发明提供的对早期龋齿损害的检查使 得使用补充矿质剂进行早期处理成为可能，在这个阶段逆转脱矿质或者补 充矿质是可能的。如果脱矿质的程度不是太严重，例如是可逆的，则对损 害进行处理能阻止显性龋齿的形成。重要的是，本发明能被作为更频繁的 监控补充矿质处理的进程的方法使用，如使用包含氟离子的任何口腔护理 产品。它能在应用补充矿质剂或改善患者口腔卫生习惯(例如更好的刷 牙、牙线洁齿等)后监控牙齿补充矿质的程度。
最后本发明提供了一种使患者养成良好的口腔卫生习惯的激励机制。 本发明提供一种“消费者友好的”方法，此方法监控进展并显示补充矿质 处理法的改善和成功。这可以进一步激励患者继续处理并保持他们对处理 的顺从。较好的顺从可以避免不可逆损害的发展并避免钻孔、牙结构移除 和损害填充(例如修补)。
本发明的组合物和方法能以所需的形式被施用到口腔中，该形式包括 但不限于凝胶(或者刷在牙齿上或者用涂药器或手指施用)、粉末、喷 雾、摩丝、气溶胶、使用整块的载体的组合物(例如不溶性的背衬料 条)、片剂、咀嚼片、胶囊、液体填充的咀嚼物形式、快速溶解盘或片 剂、口香糖、可食用薄膜、漱口液、溶液、以及使产品被施用到牙齿表面 的类似物。漂洗液、溶液、凝胶能使用刷子、海绵、药签、吸移管、手指 或任何其它能递送一剂完整组合物的装置被施用到一种或多种牙齿表面。
在一个实施方案中第一相和第二相被同时或依序的施用到一个或多个 牙齿上。
通过依序的给药，患者施用或给药第一相(或第一染料组合物)到一 个或多个牙齿或口腔。如果暴露时间过长，可能不能得到选择性的染色。 然后患者使第一相接触口腔表面尤其是牙齿至少5秒至约1分钟，在另 一个实施方案中为约6秒至约30秒，在另一个实施方案中为约10秒至 约20秒。随后患者将组合物吐出口腔并任选用水漱洗口腔(漱口30秒 至1分钟，然后吐出)。患者然后施用第二相(或第二染料组合物)到 口腔并允许所述组合物接触口腔表面尤其是牙齿至少5秒至约1分钟， 在另一个实施方案中为约6秒至约30秒，在另一个实施方案中为约10 秒至约20秒。然后患者将组合物吐出口腔。然后患者用水漱洗口腔约 15秒至约1分钟，然后吐出。随后患者或专业牙医视觉观察牙齿并观察 脱矿质损害程度或牙齿矿质健康程度。此程序可以根据患者或牙医的需要 重复进行以监控处理效果。通常的使用频率是约每天至约每12个月一 次，在另一个实施方案中，约每周至约每6个月。在观察后染料通常通 过刷洗或漱口，例如，用水漱口以从牙齿或其它口腔软组织上移除。
在另一个实施方案中，除了首先施用第二相，接着施用第一相之外， 同样按照上述程序进行。
对同时给药的情况，患者除了在第一相施用后不吐出第一相或漱洗口 腔外，同样按照上述程序进行。
可供选择的，对同时给药的情况患者混合第一相和第二相并随后施用 混合物到一个或多个牙齿或口腔。患者然后将组合物吐出口腔，用水漱洗 口腔约15秒至约1分钟。接着进行上文所述的视觉观察。
患者为每颗牙齿使用的第一相和第二相的体积通常为约1.27μm(约 0.05mil)至约127μm(约5mil)，在另一个实施方案中为约2.54μm (约0.1mil)至约25.4μm(约1mil)，在另一个实施方案中为约 3.81μm(约0.15mil)至约7.62μm(约0.3mil)。
在一个实施方案中，在施用第一相(或第一染料组合物)之前患者经 由本文所述的方法或试剂从牙齿上移除牙斑或牙结石。
可食用薄膜组合物和它们的制造方法公开于U.S.6,419,903，Xu等 人，公布于2002年7月16日，Colgate Palmolive Company；美国专利 申请No.2003/0053962，公布于2003年3月20日，Zerbe等人，LTS Lohmann；WO 02/02085 A2，LTS Lohmann Therapie-Systeme AG，公布于 2002年1月10日；美国专利申请2001/022964，公布于2001年9月20 日，Leung等人，Warner-Lambert Company；美国专利申请 2002/0131990，公布于2002年9月19日，Wm.Wrigley Jr.Company； US 2003/0054039，Zyck等人，公布于2003年3月20日，Wm.Wrigley Jr.Company；和US 2002/0127254(Lavipharm)；U.S.5,948,430、U.S. 6,284,264B1、U.S.6,177,096B1，LTS Lohmann。
糖果和口香糖组合物以及它们的制造方法被公开于U.S.5,702,687， Church & Dwight；U.S. 4,170,632，General Mills；U.S. 4,151,270， Wm.Wrigley Jr.；U.S. 5,306,519 Universal Foods；U.S. 5,194,288 Universal Foods；U.S. 5,958,472 Warner Lambert；U.S. 4,931,295 Wm.Wrigley，Jr.；U.S. 5,017,385 P&G；U.S. 5,158,789 ICA Americas；U.S. 4,976,972 Wm Wrigley Jr.；EP 453,402 Warner Lambert；U.S. 4,997,654 Warner Lambert；U.S. 4,513,012 Warner Lambert；U.S. 4,513,012 Warner Lambert；美国专利申请No. 2003/00728 41-A1，公布于2003年4月17日，P&G。
在一个实施方案中，剂型选自凝胶、溶液、漂洗液、与整块的载体结 合使用的凝胶(例如不溶性的背衬料条)，当最小化染料组合物接触口腔 粘膜软组织时提供直接涂敷到一个或多个牙齿的形式，以及它们的混合 物。这些剂型可以被直接施用到一颗或多颗牙齿上。
在不溶性背衬料条上的凝胶和制造它们的方法在上文中被公开。
本发明组合物可以应用于人和动物(例如宠物、动物园动物或家 畜)。
实施例
下列非限制性实施例进一步描述本发明范围内的实施方案。在不背离 本发明范围的情况下，这些实施例的很多变更是可能的。
实施例I(溶液) 实施例1 实施例2 实施例3 成分 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 蓝染料1 0.5 0.1 1.0 红染料2 0.5 1.0 黄染料3 0.4 丙二醇 99.45 99.45 99.87 99.57 98.95 98.95 风味剂4 0.05 0.05 0.03 0.03 0.05 0.05
1酸性蓝9，食用蓝1，或食用蓝2。
2酸性红52
3黄染料5
4风味剂选自荷兰薄荷、丁子香酚、薄荷油和/或桂皮。
实施例II(凝胶) 实施例4 实施例5 实施例6 成分 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 第一相 第一组合物 (％重量) 第二相 第二组合物 (％重量) 蓝染料1 0.5 0.1 1.0 红染料2 0.5 1.0 黄染料3 0.4 丙二醇 97.45 97.45 98.87 98.57 96.45 96.45 风味剂4 0.05 0.05 0.03 0.03 0.05 0.05 丙烯酸聚 合物9565 2.0 2.0 2.5 2.5 HPMC6 1.0 1.0
1酸性蓝9，食用蓝1或食用蓝2。
2酸性红52
3黄染料5。
4风味剂选自荷兰薄荷、丁子香酚、薄荷油和/或桂皮。
5购自BF Goodrich.
在上述实施例中第一相和第二相以相同的份数被使用。上述溶液和凝 胶用涂药器刷、一次性吸移管、海绵、药签或其它能递送一剂完整组合物 的装置被涂敷于所有牙齿。
依序的染料给药：
人类患者在每颗待分析的牙齿上分配约2.54μm至5.08μm(约 0.1mil至0.2mil)的第一相，并使其停留约10至20秒。随后患者将 任何多余的溶液或凝胶吐出口腔并任选用水漱洗口腔约45秒。患者随后 在每颗待分析的牙齿上分配2.54μm至5.08μm(0.1mil至0.2mil)的 第二相，并停留约10秒至20秒。随后患者将多余的溶液或凝胶吐出口 腔并用水漱洗口腔约45秒。最后患者视觉观察所有的牙齿表面以评估染 料染色的牙齿表面的脱矿质程度。然后用氟化物牙膏如Crest口腔保护 牙膏(有氟离子存在)每天刷牙两次，患者每隔6个月重复此方法。所 述方法提供了观察预处理牙齿相对于后处理牙齿的脱矿质损害的数目的方 法。
同时染料给药：
可供选择的，人类患者在每颗待分析的牙齿上分配约2.54μm至 5.08μm(约0.1mil至0.2mil)的第一相。患者在牙齿上保留第一相约 10秒至20秒，然后在用第一相处理过的同一颗牙齿上分配约2.54μm至 5.08μm(约0.1mil至0.2mil)的第二相。患者在牙齿上保留第二相约 10至约20秒，随后用水漱洗口腔约45秒。
然后患者视觉观察所有的牙齿表面以评估染料染色的牙齿表面的脱矿 质程度。然后患者用氟化物牙膏如Crest口腔保护牙膏(有氟离子存 在)每天刷牙两次。患者每隔6个月重复此方法。脱矿质损害的数目被 减少了。所述方法提供了观察预处理牙齿相对于后处理牙齿的脱矿质损害 减少的数目的方法。
在发明详述中所有引用文献的相关部分均引入本文以供参考；任何文 献的引用并不可理解为是对其作为本发明的现有技术的认可。
尽管已用具体实施方案来说明和描述了本发明，但对于本领域的技术 人员显而易见的是，在不背离本发明的精神和保护范围的情况下可作出许 多其它的变化和修改。因此，有意识地在附加的权利要求书中包括本发明 范围内的所有这些变化和修改。
本专利申请要求拥有2003年9月11日提出的美国临时专利申请 60/502,152的所有权利。
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