非甾族抗炎药(NSAIDS)被广泛用于治疗关节炎和疼痛。这些药物 通过抑制前列腺素的产生而起作用，而前列腺素在炎症过程中起着重 要的作用。通过阻断环加氧酶(COX)而抑制前列腺素合成(Vane J.R. Nature[New Biol.]1971，231-232)。但是，这些NSAIDS在缓解前 列腺素诱导的炎症和相关的综合征的同时，发现影响前列腺素调节的 其它引起副作用的有利过程[Allison M.C，等，J.Med. 1992，327，749]。NSAIDS带来的这些副作用是肠胃溃疡和不耐性，血 小板凝集的阻塞、子宫运动性抑制、前列腺素介导的肾功能抑制和过 敏反应。
最近，发现存在两种异构形式环加氧酶，即COX-1和COX-2。COX- 1是血管、胃和肾中发现的组成型异构体，COX-2是在炎症期间诱导 的。因此，COX-2酶的选择性抑制作用在治疗炎症而又不引起由于 COX-1的抑制作用而引起的副作用中是有用的。
或者，白三烯也是炎症和相关疾病的介导剂。5-脂肪氧合酶介导 的花生四烯酸的氧化作用产生白三烯(LTB4，LTC4，LTD4等)。因此 5-脂肪氧合酶(5-LO)的抑制作用在治疗炎症和相关的疾病中也是有用 的。因此使用能够选择性抑制COX-2或5-LO或者两者而不引起用普 通NSAIDS长期治疗引起的潜在的副作用的药物治疗炎症是可能的。
最近证明结肠肿瘤中有增加的COX-2表达。因此，能够抑制COX- 2的试剂也能用于治疗癌症。
研究表明老年性痴呆患者脑组织有高水平的COX-2。这表明COX- 2抑制剂在老年性痴呆的治疗和增强记忆方面没有用处。
曾报道过几种杂环化合物，它们的衍生物，和它们的类似物在治疗 炎症中是有用的。下面列出一些现有技术中描述的这样的化合物：(i) 国际专利申请No.WO 97/34882公开了通式(IIa)的化合物 其中R1是烷基或NR4R5基团，其中R4和R5各自独立地是氢原子或烷基 或苄基，R2是萘基，四氢萘基，未取代的苯基或被1-3个卤原子、 烷基、羟基烷、氧基或三氟甲基取代的苯基，并且R3是氢原子或烷 基。
这些化合物的一个例子是式(IIb)所示化合物
(ii)DE专利No.19753463公开了式(IIc)的化合物 其中R1代表氢原子，烷氧羰基，羧基，卤原子，烷基，苯基或烷酰基； R2，R3和R4代表氢原子，烷基，烷氧基或卤原子；X代表烷基或 NH2。
这些化合物的一个例子是式(IId)所示化合物
(iii)国际专利申请No.WO 95/00501公开了式(IIe)的化合物 其中X-Y-Z-选自-CH2CH2CH2-，-C(O)CH2CH2-，-CH2CH2C(O)-， CR5(R5’)-O-C(O)-，-C(O)-O-CR5(R5’)-，CH2-NR3-CH2-，CR5(R5’)-NR3-C(O)-， -CR4＝CR4’-S-，-S-CR4＝CR4’-，-S-N＝CH-，-CH＝N-S-，-N＝CR4-O-，-O-CR4＝N-， -N＝CR4-NH-，-N＝CR4-S-，-S-CR4＝N-，-C(O)-NR3-CR5(R5’)-，-NR3-CH＝CH，条件是R1不是-S(O)2Me，-CH＝CH-NR3-，条件是R不是 -S(O)2Me；当侧链b是一个双键并且侧链a和c是单键时，X-Y-Z- 选自＝CH-O-CH＝，＝CH-NR3-CH＝，＝N-S-CH＝，＝CH-S-N＝，＝N-O-CH＝， ＝CH-O-N＝，＝N-S-N＝，＝N-O-N＝，当侧链a和c是双键并且侧链b是 单键时，R1选自S(O)2CH3，S(O)2NH2，S(O)2NHC(O)CF3，S(O)(NH)CH3， S(O)(NH)NH2，S(O)(NH)NHC(O)CF3，P(O)(CH3)OH和P(O)(CH3)NH2；R2 选自(C1-C6)烷基；(C3-C7)环烷基；一，二或三取代的苯基，其中取代 基选自氢原子，卤原子，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基硫基，CN，CF3， (C1-C6)烷基，N3，-CO2H，-CO2-(C1-C4)烷基，-C(R5)(R6)-OH，- C(R5)(R6)-O-(C1-C4)烷基和-(C1-C6)烷基-CO2-R5；一，二或三取代的 杂芳基，其中所述杂芳基是5个碳原子的单环芳香环，所述环具有一 个杂原子，是S，O或N，和任选的1，2，3或4个另外的N原子， 所述取代基选自氢原子，卤原子包括氟，氯，溴和碘，(C1-C6)烷基， (C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基硫基，CN，CF3，N3，-C(R5)(R6)-OH和，- C(R5)(R6)-O-(C1-C4)烷基；R3选自氢原子，CF3，CN，(C1-C6)烷基， 羟基(C1-C6)烷基，-C(O)-(C1-C6)烷基和任选被取代的-(C1-C5)烷基-Q， -(C1-C3)烷基-O-(C1-C3)烷基-Q，-(C1-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-Q，- (C1-C5)烷基-O-Q，或-(C1-C5)烷基-S-Q，其中取代基是在烷基上，并 且取代基是(C1-C3)烷基；或者R3代表-Q；R4和R4’各自独立地选自氢 原子，CF3，CN，(C1-C6)烷基，-Q，-O-Q，-S-Q，和任选被取代的(C1-C5) 烷基-Q，-O-(C1-C5)烷基-Q，-S-(C1-C5)烷基-Q，-(C1-C3)烷基-O-(C1- C3)烷基-Q，-(C1-C3)烷基-S-(C1-C3)烷基-Q，-(C1-C5)烷基-O-Q，或- (C1-C5)烷基-S-Q，其中取代基是在烷基上，并且取代基是(C1-C3)烷 基；并且R5，R5’，R6，R7和R8各自独立地选自氢原子，(C1-C6)烷基或 者R5，R5’，R6，R7和R8和与它们连接的碳原子一起形成3，4，5，6或7 个碳原子的单环饱和碳环。Q是CO2H，CO2-(C1-C4)烷基，四唑基-5- 基，C(R7)(R8)(OH)，或C(R7)(R8)(O-(C1-C4)烷基；条件是当X-Y-Z是 S-CR4＝CR4’时，则R4和R4’不是CF3。
这些化合物的一个例子是式(IIf)所示化合物
(iv)国际专利申请No.WO 96/38442公开了式(IIg)的化合物 其中A是选自部分未饱和或未饱和的杂环和碳环的5或6元环取代基， A可以任选地被选自下面的取代基取代：酰基，卤原子，烷基，卤代 烷基，氰基，硝基，羧基，烷氧基，氧代，氨基羰基，烷氧羰基，羧 基烷基，氰基烷基和羟基烷基；Y选自氧，硫，亚磺酰基，磺酰基， 烷基，链烯基，炔烃基，烷氧基，烷硫基，烷基羰基，环烷基，芳基， 卤代烷基，羟基烷基，羟基烷氧基，羟基烷氧基烷基，羟基烷硫基， 羟基烷硫基烷基，肟基烷氧基，肟基烷氧基烷基，(烷基)肟基烷氧基， (烷基)肟基烷氧基烷基，肟基烷硫基，肟基烷硫基烷基，(烷基)肟基 烷硫基，(烷基)肟基烷硫基烷基，羰基烷氧基，羰基烷氧基烷基，羰基 烷硫基，羰基烷硫基烷基，杂环基，环烯基，芳烷基，杂环烷基，酰基， 烷硫基烷基，烷氧基烷基，链烯基硫基，炔烃基硫基，链烯基氧基， 炔烃基氧基，链烯基硫基烷基，链烯基氧基烷基，炔烃基氧基烷基， 芳基羰基，芳烷基羰基，芳链烯基，烷基芳基炔烃基氧基，烷基芳基 链烯基氧基，烷基芳基炔烃基硫基，烷基芳基链烯基硫基，卤代烷基 羰基，烷氧基烷基，烷基氨基羰基烷基，杂烷氧基烷基，杂芳烷氧基烷 基，杂芳基氧基烷基，杂芳基硫基烷基，杂芳烷硫基烷基，杂芳烷氧 基，杂芳烷硫基，杂芳基氧基，杂芳基硫基，芳基硫基烷基，芳基氧基烷 基，卤代芳基氧基烷基，芳烷基硫基烷基，芳烷基氧基烷基，烷氧基 芳烷氧基烷基，烷氧羰基烷基，烷氧羰基氰基链烯基，氨基羰基烷基， N-烷基氨基羰基，N-芳基氨基羰基，N，N-二烷基氨基羰基，N-烷基- N-芳基氨基羰基，环烷基氨基羰基，杂环氨基羰基，羧基烷基氨基羰 基，烷基羰基烷基，芳烷氧羰基烷基氨基羰基，卤代芳烷基，羧基卤代 烷基，烷氧羰基卤代烷基，氨基羰基卤代烷基，烷基氨基羰基卤代烷 基，N-烷基氨基，N，N-二烷基氨基，N-芳基氨基，N-芳烷基氨基， N-烷基-N-芳烷基氨基，N-烷基-N-芳基氨基，氨基烷基，N-烷基氨基 烷基，N，N-二烷基氨基烷基，N-芳基氨基烷基，N-芳烷基氨基烷基， N-烷基-N-芳烷基氨基烷基，N-烷基-N-芳氨基烷基，氨基烷氧基，氨 基烷氧基烷基，氨基烷硫基，氨基烷硫基烷基，环烷基氧基，环烷基 烷基氧基，环烷基硫基，环烷基烷基硫基，芳基氧基，芳烷氧基，芳 基硫基，芳烷基硫基，芳烷基亚磺酰基，烷基磺酰基氨基磺酰基，N- 烷基氨基磺酰基，N-芳基氨基磺酰基，芳基磺酰基，N，N-二烷基氨基 磺酰基，N-烷基-N-芳基氨基磺酰基，或者Y代表下面的基团 Ar选自芳基和杂芳基，Ar可以任选地被选自下面的一个或两个取代 基取代卤原子，羟基，巯基，氨基，硝基，氰基，氨基甲酰基，烷 基，链烯基氧基，烷氧基，烷硫基，烷基磺酰基，烷基亚磺酰基，烷 基氨基，二烷基氨基，卤代烷基，烷氧羰基，N-烷基氨基甲酰基，N，N- 二烷基氨基甲酰基，烷酰基氨基，氰基烷氧基，氨基甲酰基烷氧基， 烷氧羰基烷氧基，和 其中R1是一个或多个选自杂环基，环烷基，环烯基和芳基的取代基， R1可以任选地在可取代位置取代有一个或多个选自烷基，卤代烷基， 氰基，羧基，烷氧羰基，羟基，羟基烷基，卤代烷氧基，氨基，烷基氨 基，芳基氨基，硝基，烷氧基烷基，烷基亚磺酰基，卤原子，烷氧基 和烷硫基；R2选自烷基和氨基；其中R3和R4一起形成式-B-X-B1 的基团，其与B和B1连接的碳原子一起定义一个具有6个成环原子 的环，其中B和B1可以是不同或相同的，各自是亚烷基并且X是氧， 并且环可以带有一个，两个或三个取代基，其可以是相同或不同的， 选自羟基，烷基，烷氧基，链烯基氧基和炔烃基氧基；其中R5选自 羟基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰 基，酰基，和氰基；其中R6选自氢，烷基，芳基和芳烷基；其中R7选 自烷基，烷氧基，链烯基和炔烃基；其中R8是任选被烷基取代的肟基； 其中n是0或1；条件是Ar取代有 其中R3，R4，R5，R8和n如上定义。
式(IIh)给出这些化合物的一个例子。
(v)国际申请WO 96/24585公开了式(IIi的化合物) 其中R1是卤代烷基；R2是任选地在可取代位置取代有一个或多个独 立地选自烷基亚磺酰基，烷基，氰基，羧基，烷氧羰基，卤代烷基， 羟基，羟基烷基，卤代烷基，氨基，烷基氨基，芳基氨基，硝基，卤 原子，烷氧基和烷硫基的基团的芳基；R3是在可取代位置取代有选 自烷基磺酰基和氨磺酰的芳基，并且R4选自卤原子，烷氧基，和炔 烃基氧基。
式(IIj)中给出这些化合物的一个例子。
(vi)德国专利DE19533643公开了式(IIk)的化合物 其中A是O，S或NH；R1是任选被取代的环烷基，芳基或杂芳基；R2是 氢原子，任选被取代的烷基，芳烷基，芳基，杂芳基，或(CH2)n-X；Z 是CH2，CH2CH2，CH2CH2CH2，CH2CH＝CH，CH2CO，NHCO，NHCH2，N＝CH， NHCH，CH2CH2NH，CH＝CH，C＝O，S(O)m或者任选被取代的NH；m是 0-2；n是0-8；X是卤原子，NO2，任选被取代的OH，COH，COOH， OCOOH，CONHOH，CONH2，SH，S(O)H，SO2H，NH2，NHCOH或NHSO2H或 CN；R6是任选被取代的(C1-C4)烷基。
式(II1)给出了这些化合物的一个例子。
(vii)国际专利申请WO 95/15316公开了(IIm)的化合物 其中R2选自氢，烷基，卤代烷基，烷氧羰基，氰基，氰基烷基，羧 基，氨基羰基，烷基氨基羰基，环烷基氨基羰基，芳基氨基羰基，羧 基烷基氨基羰基，羧基烷基，芳基氧羰基烷基氨基羰基，氨基羰基烷 基，烷氧羰基，氰基链烯基和羟基烷基；其中R3选自氢，烷基，氰基， 羟基烷基，环烷基，烷基磺酰基和卤原子；R4选自芳链烯基，芳基， 环烷基，环烯基和杂环，R4任选地在可取代位置取代有一个或多个 选自下面的基团：卤原子，烷硫基，烷基磺酰基，氰基，硝基，卤代 烷基，烷基，羟基，链烯基，羟基烷基，羧基，环烷基，烷基氨基， 二烷基氨基，烷氧羰基，氨基羰基，烷氧基，卤代烷氧基，氨磺酰， 杂环和氨基；条件是R2和R3不是两个都是氢；进一步的条件是当 R3是氢并且当R4是苯基时，R2不是羧基，或甲基；进一步的条件是当R2 是甲基时R4不是三唑基；进一步的条件是当R2是羧基，氨基羰基或 乙氧羰基时R4不是芳香链烯基；进一步的条件是当R2是甲基并且R3 是羧基时R4不是苯基；并且进一步的条件是当R2是三氟甲基时R4不 是未取代的噻吩基。
式(IIn)给出了这些化合物的一个例子。
(viii)国际专利申请WO 96/19462公开了式(IIo)的化合物。 其中R，R1之一是甲基磺酰基苯基，氨基磺酰基苯基或烷基氨基磺酰 基苯基，并且另一个是任选被烷基取代的5-7元碳环，任选被烷基或 卤原子取代的噻吩基或呋喃基；R2是低级烷基。
式(IIp)给出了这些化合物的一个例子。
                       发明目的
带着为了开发治疗和/或预防与环加氧酶特别是COX2相关的疾病 或症状，特别是其它相关的疾病，例如疼痛，发烧或炎症，抑制前列腺 素诱导的平滑肌收缩，治疗老年性痴呆，结肠癌，用于治疗疼痛，发 烧，和与普通感冒，流感，病毒感染相关的炎症，用于治疗关节炎， 例如类风湿性关节炎，骨关节炎，痛风关节炎，少年关节炎，脊椎关 节炎；全身性红斑狼疮，皮肤炎性疾病，例如湿疹，烧伤，皮炎，牛 皮癣；低背颈痛，痛经，头痛，牙痛，扭伤，劳损，肌炎，神经痛， 滑膜炎，滑囊炎，腱炎，手术和牙科手术之后的损伤，术后炎症，包 括眼科手术，例如白内障和屈光手术，具有更好的效能，效力和更低 的毒性，我们将研究的重点放在开发有效治疗上述疾病的新的化合物 上。在这方面的努力导致开发出具有通式(I)的化合物。
因此本发明的主要目的是提供新的化合物和它们的衍生物，它们 的类似物，它们的互变异构体，它们的立体异构体，它们的区域异构 体，它们的多晶型物，它们的药学可接受盐，它们的药学可接受溶剂化 物和含有它们或它们的混合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是提供具有增强的活性而没有毒性作用或者 具有降低的毒性作用的新的化合物和它们的衍生物，它们的类似物， 它们的互变异构体，它们的立体异构体，它们的区域异构体，它们的多 晶型物，它们的药学可接受盐，它们的药学可接受溶剂化物和含有它们 或它们的混合物的药物组合物。
本发明的另一个目的是制备式(I)的新的化合物和它们的衍生 物，它们的类似物，它们的互变异构体，它们的立体异构体，它们的区 域异构体，它们的多晶型物，它们的药学可接受盐和它们的药学可接受 溶剂化物的方法。
本发明的另一个目的是提供药物组合物，其含有通式(I)的化合 物，它们的衍生物，它们的类似物，它们的互变异构体，它们的立体 异构体，它们的区域异构体，它们的多晶型物，它们的盐，它们的溶剂 化物或者它们的混合物和药学可接受载体，溶剂，稀释剂和制备这样 的组合物通常使用的其它介质，任选地含有的一种或多种成份例如另 一种镇痛药，象扑热息痛，非那西汀，增效剂象咖啡因，H2拮抗剂，氢 氧化铝或镁，二甲基硅油，减充血剂，例如去氧肾上腺素，苯基丙醇胺， 伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素，萘甲唑啉，丙己君或左旋-去氧麻黄 碱，塞洛唑啉，镇定或非镇定抗组胺药，镇咳药，例如右美沙芬，喷托 维林，卡拉美芬，二氢可待因和可待因等，或者利尿剂。
本发明还提供了治疗环加氧酶介导的疾病的方法，包括对需要的 患者施用无毒治疗有效量的式(I)的化合物或者上述药物组合物。
本发明还提供了式(I-1)，(I-3)，(I-7)，(II-1)，(II-2)和 (II-4)的新的中间体。
                       发明概述
本发明涉及具有通式(I)的新的化合物： 其中R1代表氨基或者取代或未取代的选自烷基，烷基氨基，酰基氨基， 环烷基，环状氨基，羰乙氧羰基烷基，肼基，酰肼基，氨基酸残基，芳基， 杂芳基或者-N＝CR(NR)2，其中R代表氢原子或低级烷基的基团；R2 代表卤原子，羟基，氰基，硝基，叠氮基，甲酰基，肟烷基，硫基或 取代或未取代的选自氨基，烷基，烷氧基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰 肼基烷基，氨基酸残基，氨基酸残基烷基，酰基，羰基氧烷基，卤代烷 基，氨基烷基，卤代烷氧基，羟基烷基，烷氧烷基，硫代烷基，烷基硫 基，烷基亚磺酰基，烷基磺酰基，芳基，芳烷基，芳基氧基，芳基烷氧 基，芳基氧基烷基，芳烷氧基烷基，酰胺基烷基，羰基氨基烷基的基 团，或者当基团-S(＝O)m-R1和R2存在于相邻的碳原子上时，R1和R2与 它们所连接的原子一起也可以形成含有碳原子、硫原子的取代的或未 取代的5-7元环结构，并且可以任选地包含一个或两个选自O，S或 N的杂原子；R3代表氢原子，卤原子，羟基，硝基，氰基，叠氮基或取代 的或未取代的选自肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨基酸残基， 烷基，烷氧基，羟基烷基，烷氧基烷基，酰基氨基或氨基的基团；R4和 R5可以是相同或不同的，并且独立地代表氢原子，卤原子，羟基，氰基， 硝基，硫基，羟基氨基，取代的或未取代的选自下面的基团：烷基，烷 氧基，酰基，酰氧基，氨基，肼基，肼基烷基，酰肼基，酰肼基烷基，氨 基酸残基，氨基酰基，羧基烷基，羧基链烯基，芳基，芳基氧基，芳烷基， 芳烷氧基，烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧羰基，杂芳基，杂芳基氧基， 杂芳烷基，杂芳烷氧基，杂芳基羰基，杂芳基氧羰基，杂芳烷基羰基，杂 芳烷氧羰基，杂环基羰基，氨基羰基，氨基羰基烷基，羰基氨基，环烷 基酰基氨基，烷基氨基烷氧基，烷基氨基酰基，羧酸或者其衍生物， 饱和的或部分饱和的或芳香单环或稠合的5至7元碳环或者饱和的或 部分饱和的或芳香单环或稠合的5至7元杂环；R6代表氢原子，卤 原子，羟基，氨基，氰基，硝基，硫基，羟基氨基或者取代的或未取 代的选自烷基，烷氧基，羧基烷基的基团；可能情况下呋喃酮环可以 与R4稠合；R5和R6一起可以代表＝C(Ra)(Rb)，其中Ra和Rb可以相同 或不同，并且独立地代表氢原子，(C1-C6)烷基或芳基；＝O或＝NR7，其 中R7代表氢原子，芳基或杂芳基；X代表氧或NR8，其中R8代表氢 原子或取代的或未取代的选自(C1-C6)烷基，芳基，芳烷基，杂芳基， 杂芳烷基，芳链烯酰基，芳烷酰基的基团，并且m是0-2的整数。
                       本发明详述
R1代表的合适的基团可以选自氨基，取代的或未取代的直链或支链 (C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基， 叔丁基，正戊基，异戊基，己基等等；(C1-C6)烷基氨基，例如甲基氨 基，乙基氨基，丙基氨基，丁基氨基，戊基氨基，己基氨基等，它们可以 是被取代的；酰基氨基，例如NHCOCH3，NHCOC2H5，NHCOC3H7，NHCOC6H5等，它们可以是被取代的；(C3-C8)环烷基，例如环丙基，环丁基，环 戊基，环己基，环庚基等，它们可以是被取代的；环氨基，例如环乙 亚胺，吡咯烷，哌啶等，所述环氨基可以是被取代的；羰乙氧羰基(C1- C6)烷基，例如羰乙氧羰基甲基，羰乙氧羰基乙基，羰乙氧羰基丙基 等，羰乙氧羰基(C1-C6)烷基可以是被取代的；肼基，其可以是被取代 的；酰肼基，其可以是被取代的；氨基酸残基，其中氨基酸选自甘氨 酸，丙氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸等，其可以是被取代的；芳基，例如苯 基，萘基等，芳基可以是被取代的；杂芳基，例如吡咯，呋喃，吡 啶，噻吩等，杂芳基可以是被取代的；或者-N＝CR(NR)2。
R代表的合适的基团可以选自氢原子或(C1-C6)烷基，例如甲基， 乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等。
R2代表的合适的基团可以选自卤原子，例如氯，氟，溴或碘；羟 基，氰基，硝基，叠氮基，甲酰基，肟基(C1-C6)烷基，例如肟基甲基， 肟基乙基，肟基丙基等；硫基，氨基，它们可以是被取代的；取代的 或未取代的直链或支链(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙 基，正丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，己基等；(C1-C6)烷 氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基等，它们可 以是被取代的；肼基，其可以是被取代的；肼基(C1-C6)烷基，例如肼 基甲基，肼基乙基，肼基丙基等，它们可以是被取代的；酰肼基，其 可以是被取代的；酰肼基(C1-C6)烷基，例如酰肼基甲基，酰肼基乙 基，酰肼基丙基等，它们可以是被取代的；氨基酸残基，其中氨基酸 选自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸等，其可以是被取代的；氨基 酸残基(C1-C6)烷基，其中氨基酸如上定义，其可以是被取代的；酰 基，例如乙酰基，丙酰基，苯甲酰基等，它们可以是被取代的；羰基 氧基(C1-C6)烷基，例如羰基氧基甲基，羰基氧基乙基，羰基氧基丙基， 它们可以是被取代的；卤代(C1-C6)烷基，例如氯甲基，溴乙基，氯丙基， 氯代异丙基等，它们可以是被取代的；氨基(C1-C6)烷基，例如氨基甲 基，氨基乙基，氨基丙基，氨基异丙基等，它们可以是被取代的；卤代 (C1-C6)烷氧基，例如氯甲氧基，溴乙氧基，氯丙氧基，溴代异丙氧基 等，它们可以是被取代的；羟基(C1-C6)烷基，例如羟基甲基，羟基乙 基，羟基丙基，羟基异丙基等，它们可以是被取代的；烷氧基(C1-C6)烷 基，例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基乙基等，它们 可以是被取代的；硫基(C1-C6)烷基，例如硫基甲基，硫基乙基，硫基丙 基，硫基异丙基等，它们可以是被取代的；(C1-C6)烷硫基，例如甲硫 基，乙硫基，丙硫基，异丙基硫基等，它们可以是被取代的；(C1-C6) 烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，正丙基亚磺酰基， 异丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等，(C1-C6)烷基亚磺酰基可以是被取 代的；(C1-C6)烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰 基，异丙基磺酰基，丁基磺酰基等，(C1-C6)烷基磺酰基可以是被取代 的；芳基，例如苯基，萘基等，芳基可以是被取代的；芳烷基，例如 苄基，苯乙基，C6H5CH2CH2CH2，萘基甲基等，芳烷基可以是被取代 的；芳基氧基，例如苯氧基，萘基氧基等，芳基氧基可以是被取代的； 芳烷氧基，例如苄基氧基，苯乙基氧基，萘基甲氧基，苯基丙氧基 等，它们可以是被取代的；芳基氧基烷基，例如C6H5OCH2，C6H5OCH2CH2， 萘基氧基甲基等，它们可以是被取代的；芳烷氧基烷基，例如 C6H5CH2OCH2，C6H5CH2OCH2CH2等，它们可以是被取代的；酰胺基(C1-C6) 烷基，例如酰胺基甲基，酰胺基乙基，酰胺基丙基等，酰胺基(C1-C6) 烷基可以是被取代的；羰基氨基(C1-C6)烷基，例如羰基氨基甲基，例 如羰基氨基乙基，例如羰基氨基丙基等，羰基氨基(C1-C6)烷基可以是 被取代的。
当R1和R2一起形成环结构时，R1和R2一起代表取代的或未取代 的-NH-C(＝O)-(CH2)n-，-CH2-(CH2)n-，-(CH2)n-C(＝O)-， -CH2-C(＝O)-CH2-，-NH-(CH2)n-，-NH-C(＝O)-，-NH-(CH2)n-C(＝O)-， -(CH2)n-C(＝O)-NH-，-NH-(CH2)n-O-，-NH-(CH2)n-S-，-CH2-(CH2)n-O-，-CH2-(CH2)n-S-， 其中n是1-2的整数。
R1和R2上的取代基可以选自羟基，直链或支链(C1-C6)烷基，(C1-C6) 烷氧基，芳基，芳烷基，芳烷氧基，酰基，杂芳基，例如吡啶基，呋喃 基，噻吩基，噁唑基等；杂芳烷基，例如吡啶基甲基，吡啶基乙基， 呋喃基甲基，呋喃乙基等；杂环基，例如吗啉基，哌啶基，哌嗪基， 吡咯烷基，二氢-3-氧代-1，1-二氧代-苯并[b]异噻唑基，苯并异噻唑 基，苯并噻唑基等；磺酰基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，芳基亚磺酰基，例 如苯基磺酰基，萘基磺酰基等；(C1-C6)烷基磺酰基，芳基磺酰基，例 如苯基亚磺酰基，萘基亚磺酰基等；其中烷基和芳基部分可以被羟 基，卤原子例如氯，氟，溴或碘取代；硝基或氨基。
R3代表的合适的基团可以选自氢，卤原子例如氯，氟，溴或碘； 羟基，硝基，氰基，叠氮基，肼基，它们可以是被取代的；肼基(C1-C6) 烷基，例如肼基甲基，肼基乙基，肼基丙基等，它们可以是被取代的； 酰肼基，其可以是被取代的；酰肼基(C1-C6)烷基，例如酰肼基甲基，酰 肼基乙基，酰肼基丙基等，它们可以是被取代的；氨基酸残基，其中氨 基酸选自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸等，其可以是被取代的； 直链或支链(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁 基，异丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，己基等，它们可以是被取代 的；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧 基等，它们可以是被取代的；羟基(C1-C6)烷基，例如羟甲基，羟乙 基，羟丙基，羟异丙基等，它们可以是被取代的；(C1-C6)烷氧基(C1- C6)烷基，例如甲氧基甲基，乙氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基丙基 等，它们可以是被取代的；酰基氨基，例如NHCOCH3，NHCOC2H5， NHCOC3H7，NHCOC6H5等，它们可以是被取代的；氨基，其可以是被取代 的。
R4和R5代表的合适的基团可以选自氢，卤原子例如氯，氟，溴或 碘；羟基，硝基，氰基，硫基，羟基氨基，取代的或未被取代的直链 或支链(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异 丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，己基等；(C1-C6)烷氧基，例如甲氧 基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等，(C1-C6)烷氧基可以是被 取代的；酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，苯甲酰基等，酰基可以 是被取代的；酰氧基，例如OCOMe，OCOEt，OCOPh等，酰氧基可以是 被取代的；氨基，其可以是被取代的；肼基，其可以是被取代的；肼基 (C1-C6)烷基，例如肼基甲基，肼基乙基，肼基丙基等，它们可以是被 取代的；酰肼基，其可以是被取代的；酰肼基(C1-C6)烷基，例如酰肼基 甲基，酰肼基乙基，酰肼基丙基等，它们可以是被取代的；氨基酸残基， 其中氨基酸选自甘氨酸，丙氨酸，苯丙氨酸，赖氨酸等，其可以是被 取代的；氨基酰基，例如氨基乙酰基，氨基丙酰基，氨基丁酰基等，它 们可以是被取代的；羧基(C1-C6)烷基，例如羧基甲氧基，羧基乙基， 羧基丙基等，它们可以是被取代的；羧基(C2-C6)链烯基，例如羧基乙烯 基，羧基丙烯基，羧基丁烯基等，它们可以是被取代的；芳基，例如苯 基，萘基，等，芳基可以是被取代的；芳基氧基，例如苯氧基，萘基氧 基等，芳基氧基可以是被取代的；芳烷基，例如苄基，苯乙基， C6H5CH2CH2CH2，萘基甲基等，芳烷基可以是被取代的；芳烷氧基，例如 苄氧基，苯乙氧基，萘基甲氧基，苯基丙氧基等，它们可以是被取代 的；(C1-C6)烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基等，(C1- C6)烷氧羰基可以是被取代的；芳基氧羰基，例如苯氧羰基，萘基氧羰 基等，它们可以是被取代的；芳烷氧羰基，例如苄基氧羰基，苯乙基 氧羰基，萘基甲氧羰基等，它们可以是被取代的；氨基羰基，其可以是 被取代的；羰基氨基，其可以是被取代的；氨基羰基(C1-C6)烷基，例 如氨基羰基甲基，氨基羰基乙基，氨基羰基丙基等，氨基羰基(C1-C6) 烷基可以是被取代的；(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基，例如甲基氨基 甲氧基，乙基氨基乙氧基，甲基氨基乙氧基，乙基氨基甲氧基，丙基 氨基乙氧基等，(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷氧基可以是被取代的；(C1- C6)烷基氨基酰基，例如甲基氨基乙酰基，乙基氨基丙酰基，甲基氨 基丙酰基，乙基氨基乙酰基等，(C1-C6)烷基氨基酰基可以是被取代的； (C3-C8)环烷基酰基氨基，例如环丙基酰基氨基，环丁基酰基氨基等， (C3-C8)环烷基酰基氨基可以是被取代的；取代的或未取代的碳环，例 如苯基，茚基，二氢化茚基，二氢萘基，四氢萘基，萘基，环丁基， 环戊基，环己基，环庚基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基等；杂芳 基和杂环基，例如吡咯基，吡咯烷基，呋喃基，二氢呋喃基，四氢呋 喃基，呋喃酰基(furanonyl)，苯并呋喃基，二氢苯并呋喃基，苯并呋 喃酰基，噻吩基，苯并噻吩基，二氢苯并噻吩基，噻唑基，苯并噻唑 基，咪唑基，苯并咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，苯并噁唑基， 异噻唑基，噁二唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，氮杂吲 哚基，二氢吲哚基，二氢二氢吲哚基，二氢吲哚满酮基，氮杂二氢吲 哚基，吡喃基，苯并吡喃基，二氢苯并吡喃基，四氢苯并吡喃基，二 嗪基，三嗪基，四嗪基，吡啶基，哌啶基，哌啶酮基，哒嗪基，吡嗪 基，哌嗪基，吗啉基，喹啉基，二氢喹啉基，噁嗪基，苯并噁嗪基， 二氢苯并噁嗪基，噻嗪基，苯并噻嗪基，二氢苯并噻嗪基，喹唑啉 基，二氢喹唑啉基，2，3-二氮杂萘基，二氢-2，3-二氮杂萘基，喹噁 啉基(quinaoxalinyl)，二氢苯并噻吩基-1-氧化物，二氢苯并噻吩 基-1，1-二氧化物，其可以是被取代的；杂环基羰基，例如吡咯烷基 羰基，吗啉基羰基，哌啶基羰基，哌嗪基羰基等，杂环基可以是被取 代的；杂芳基羰基，例如吡啶基羰基，噻吩基羰基，呋喃基羰基，吡 咯基羰基，噁唑基羰基，噻唑基羰基，噁二唑基羰基，噻二唑基羰 基，四唑基羰基等，杂芳基可以是被取代的；杂芳基氧基，杂芳烷 基，例如吡啶基甲基，吡啶基乙基，呋喃甲基，呋喃乙基等；杂芳烷 氧基，杂芳烷基羰基，杂芳基氧羰基，杂芳烷氧基羰基，其中杂芳基 和杂芳烷基部分如上定义，其可以是被取代的；羧酸或者其衍生物， 例如酰胺，象CONH2，CONHMe，CONMe2，CONHEt，CONEt2，CONHPh等；
R4和R5代表的基团上合适的取代基选自卤原子，例如氟，氯， 溴或碘；羟基，氰基，硝基，任选卤化的(C1-C6)烷基，任选卤化的 (C1-C3)烷氧基，酰基，氨基，酰基氨基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烷 氧基，芳基，芳基氧基，芳基烷基，芳烷氧基，杂芳基，杂环基，例如 吗啉基，哌啶基，哌嗪基，吡咯烷基等；杂芳基氧基，杂芳烷基，杂 芳烷氧基，杂芳基氧羰基，杂芳烷氧羰基，杂芳基氧羰基氨基，杂芳 烷氧基羰基氨基，酰基氧基，(C1-C6)烷氧羰基，芳基氧羰基，芳烷氧 羰基，一(C1-C6)烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基等， (C1-C6)二烷基氨基，例如二甲基氨基，甲基乙基氨基等；芳基氨基， 例如苯基氨基，萘基氨基等；芳烷基氨基，例如苄基氨基，苯乙基氨 基等；氨基(C1-C6)烷基，例如氨基甲基，氨基乙基，氨基异丙基等， 羟基(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，例如甲氧基甲基，甲 氧基乙基，乙氧基丙基等；芳基氧基(C1-C6)烷基，例如苯氧基甲基， 苯氧基乙基，萘氧基甲基，萘氧基乙基等；芳烷氧基(C1-C6)烷基，例如 苄氧基甲基，苯乙氧基甲基，苯乙氧基乙基等；(C1-C6)烷氧羰基氨 基，例如甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基等；芳基氧羰 基氨基，例如苯氧羰基氨基，萘基氧羰基氨基，芳烷氧羰基氨基，例 如苄基氧羰基氨基，苯乙基氧基羰基氨基等；硫基，硫基(C1-C6)烷基， (C1-C6)烷硫基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚 磺酰基，正丙基亚磺酰基，异丙基亚磺酰基，丁基亚磺酰基等；(C1- C6)烷基磺酰基，例如甲基磺酰基，乙基磺酰基，正丙基磺酰基，异 丙基磺酰基，丁基磺酰基等；磺酸或者其衍生物，例如SO2NH2， SO2NHMe，SO2NMe2，SO2NHEt，SO2NEt2等；或者羧酸或者其衍生物，例 如酰胺，象CONH2，CONHMe，CONMe2，CONHEt，CONEt2，CONHPh等； 基团上的取代基和对R4和R5的定义一样。
R6代表的合适的基团选自氢原子，卤原子，例如氟，氯，溴或碘； 羟基，氨基，氰基，硝基，硫基，羟基氨基，直链或支链(C1-C6)烷 基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基， 正戊基，异戊基，己基等，(C1-C6)烷基可以是被取代的；(C1-C6)烷氧 基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，异丙氧基等，(C1-C6)烷 氧基可以是被取代的；羧基(C1-C6)烷基，例如羧甲基，羧乙基，羧丙基 等，羧基(C1-C6)烷基可以是被取代的。
Ra和Rb代表的合适的基团选自氢原子或者(C1-C6)烷基，例如甲 基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基等，芳基，例如苯基， 萘基等。
R7代表的合适的基团选自氢原子，芳基，例如苯基，萘基等；杂 芳基，例如吡啶基，呋喃基，硫代苯基，苯并噻唑基，嘌呤基，苯并 咪唑基，嘧啶基，四唑基等；
R4与呋喃酮稠合形成的合适的环结构可以选自2，3a，4，5-四氢萘 并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-硫代-2，3a，4，5-四氢萘并[2，1-b]呋喃-2- 酮；4-亚氨基-2，3a，4，5-四氢萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；3a，4，5，6-四 氢萘并[2，1-b]呋喃-2-酮；2，3a-二氢萘并[2，1-b]呋喃酮； 2，3a，4，5-四氢萘并[2，1-b]呋喃-2，4-二酮；2，3a-二氢萘并[2，1-b] 呋喃-2，4-二酮；3a，4-二氢-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；3a，4- 二氢-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2，4-二酮；2，3a，4，5-四氢-2H-呋 喃[2，3-c]苯并吡喃-2-酮；4-硫代-2，3a，4，5-四氢-2H-呋喃[2，3-c] 苯并吡喃-2-酮；4-亚氨基-2，3a，4，5-四氢-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡 喃-2-酮；2，3a，4，5-四氢-2H-呋喃[2，3-c]苯并吡喃-2，4-二酮； 2，3a，4，5-四氢呋喃[2，3-c]喹啉-2-酮；2，3a，4，5-四氢呋喃[2，3- c]喹啉-2，4-二酮；8，8a-二氢-2H-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-硫 代-8，8a-二氢-2-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；4-亚氨基-8，8a-二氢-2- 茚并[2，1-b]呋喃-2-酮；2，8a-二氢苯并[4，5]噻吩并[2，3-b]呋喃- 2-酮；2，8a-二氢苯并[b]呋喃[3，2-d]呋喃-2-酮；.8，8a-二氢-2H- 呋喃[2，3-b]吲哚-2-酮；8，8a-二氢-2H-茚并[2，1-b]呋喃-2-酮； 3a，4，5，6-四氢-2H-苯并[3，4]环庚[b]呋喃-2-酮；3a，4，5，8-四氢- 2H-茚并[5，4-b]呋喃-2-酮；4，5，5a，7-四氢-1H-呋喃并[2，3-g]吲 哚-7-酮；4，5，5a，7-四氢噻吩并[2’，3’：3，4]苯并[b]呋喃-7-酮； 4，5，5a，7-四氢呋喃并[2’，3’：3，4]苯并[b]呋喃-7-酮。
X代表的合适的基团选自氧或NR8，其中R8代表氢原子或者直链 或支链(C1-C6)烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异 丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，己基等，(C1-C6)烷基可以是被取代 的；芳基，例如苯基，萘基等，芳基可以是被取代的；芳烷基，例如 苄基，苯乙基等，芳烷基可以是被取代的；杂芳基，例如吡啶基，呋 喃基，噻吩基，苯并噻唑基，嘌呤基，苯并咪唑基，嘧啶基，四唑基 等，杂芳基可以是被取代的；杂芳烷基，例如吡啶基甲基，吡啶基乙 基，呋喃甲基，呋喃乙基等，杂芳烷基可以是被取代的；芳烯酰基， 例如苯基丙烯酰基，苯基丁烯酰基，苯基戊烯酰基等，芳烯酰基可以 是被取代的；芳烷酰基，例如苯基丙酰基，苯基丁酰基，苯基戊酰基 等，芳烷酰基可以是被取代的。
R3，R6和R8上的取代基可以选自硝基，卤原子例如氟，氯，溴或 碘；氨基，羟基，硫基或氰基。
作为本发明一部分的药学可接受盐包括从无机碱例如Li，Na，K， Ca，Mg，Fe，Cu，Zn，Mn衍生的盐；有机碱的盐，所述有机碱例如 N，N’-二乙酰基亚乙基二胺，甜菜碱，咖啡因，2-二乙基氨基乙醇，2- 二甲基氨基乙醇，N-乙基吗啉，N-乙基哌啶，葡糖胺(glucamine)， 壳糖胺(glucosamine)，hydrabamine，异丙胺，甲葡糖胺，吗啉，哌 嗪，哌啶，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙胺，三甲胺，三丙基胺， tromethamine，二乙醇胺，meglumine，乙二胺，N，N’-二苯基乙二 胺，N，N’-二苄基乙二胺，N-苄基苯基乙基胺，胆碱，胆碱氢氧化物， 二环己基胺，甲福明，苄胺，苯基乙胺，二烷基胺，三烷基胺，硫胺 素，氨基嘧啶，氨基吡啶，嘌呤，亚精胺等；手性碱的盐，手性碱象 烷基苯基胺，氨基乙醇(glycinol)，苯基氨基乙醇等，天然氨基酸例 如甘氨酸，丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸，正亮氨酸，酪氨酸， 胱氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，脯氨酸，羟基脯氨酸，组氨酸，鸟氨 酸，赖氨酸，精氨酸，丝氨酸，苏氨酸，苯基丙氨酸的盐；非天然氨 基酸的盐，非天然氨基酸例如D-异构体或取代的氨基酸；胍，取代 的胍，其中取代基选自硝基，氨基，烷基，链烯基，炔烃基，铵或者 取代的铵盐和铝盐。盐可以包括酸加成盐，合适的是硫酸盐，硝酸 盐，磷酸盐，高氯酸盐，硼酸盐，卤化物，乙酸盐，酒石酸盐，马来 酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，palmoates，甲磺酸盐，苯甲酸盐，水 杨酸盐，羟基萘酸盐，苯磺酸盐，抗坏血酸盐，甘油磷酸盐，酮基戊 二酸盐等。药学可接受溶剂化物可以是水合物或者包括结晶的其它溶 剂例如醇。
根据本发明的方法制备的代表性化合物可以选自：
4-(1，1-二氧-2，3-二氢苯并[b]噻吩-5-基)-3-(3，4-二氟苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基硫烷基(sulfanyl)苯基)-3-(3，4-二氟苯 基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-异丁基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯 基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
3-苯基-4-(3-甲氧基-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-异丁基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
3-(4-甲基硫烷基苯基)-4-(3-氯代-4-甲基硫烷基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基硫烷基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟甲基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-三氟硫烷基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-2，5-二氢-2-呋 喃酮；
4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-异丁基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-异丁基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-3-氟代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-3-氟代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-2-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氢-2-呋 喃酮；
4-(4-甲基磺酰基-3-氯代苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(4-甲基硫烷基-2-氯代苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氢-2-呋 喃酮；
4-(2，3-二甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋喃 酮；
4-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-3-(3-甲基-4-硫烷基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟-4-甲基苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-乙基苯基)-2，5-二氢-2- 呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二甲基苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-2，5-二氢-2-呋喃 酮；
4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(1-萘基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二氢-2-呋 喃酮；
4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-5，5-二甲基- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-5，5- 二甲基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-5，5-二甲基- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-溴甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲 基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
2-{5-[4-(4-氟代苯基)-2，2-二甲基-5-氧代-2，5-二氢-3- 呋喃基]-2-甲基磺酰基苄基}-2，3-二氢苯并[d]异噻唑-3-氧代-1， 1-二氧化物；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基-3-(3-甲基-4-甲基 磺酰基苯基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟代苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
3-(4-氟代苯基)-5，5-二甲基-4-(4-甲基磺酰基-3-吗啉代甲基 苯基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟代苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
3-(3，4-二氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
3-(3，5-二氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮；
5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基 苯基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
3-异丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(3-羟甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5，5-二甲基-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基硫烷基 苯基)-5-羟基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲氧基-3-甲基苯 基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
5-乙基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
3-(3，4-二氟苯基)-5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-5- 羟基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-氟甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5，5-二甲基-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
3-异丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
3-异丙氧基-5，5-二甲基-4-(3-甲基硫烷基-4-甲基磺酰基苯基)- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
3-异丙氧基-4-(3-甲基甲基-4-甲基磺酰基苯基)-5，5-二甲基- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-甲酰基-4-甲基磺酰基苯基)-3-异丙氧基-5，5-二甲基- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯 基)-5，5-二甲基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
5-乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-羟基- 2，5-二氢-2-呋喃酮；
5-亚乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
5-亚乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二氢-2-呋 喃酮；
5-亚乙基-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-甲基-4-甲氧基苯 基)-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-乙基-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(3-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲基-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲基-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3，4-二氟苯基)-5-甲基-2，5- 二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(3-氟苯基)-5-甲氧基-5-甲 基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-甲基苯基)-5-甲基-2，5-二 氢-2-呋喃酮；
4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-3-(4-氟苯基)-5-甲氧基-5-甲 基-2，5-二氢-2-呋喃酮；
1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3-苯基-2，5-二 氢-1H-2-吡咯酮(azolone)；和
3-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-苯基-2，5-二 氢-1H-2，5-吡咯二酮(azoledione)。
因此，通过下面方案图解-I中的任何途径可以制备其中R1，R2， R3，R4，R5，R6，X和m如上定义的通式(I)的化合物：
图解-I
在象甲苯，二甲基甲酰胺(DMF)，二噁烷，四氢呋喃(THF)，异丙醇， 乙醇，二甲亚砜(DMSO)，二氯甲烷(DCM)，水等或者它们的混合物这 样的溶剂存在下可以进行式(I-1)的化合物与式(I-2)的化合物的反应 或者式(I-3)的化合物与式(I-4)的化合物的反应或者式(I-5)的化合 物与式(I-6)的化合物的反应或者式(I-7)的化合物与式(I-8)的化合 物的反应，其中L1代表B(OR)2，其中R代表氢原子或(C1-C6)烷基，L2 代表象氯，溴或碘这样的卤原子，或者其他离去基团，例如ZnCl2或 者三氟甲基磺酸盐，并且所有的其他符号和上文制备式(I)的化合物 一样定义，所有的符号如上定义。反应在惰性气氛下进行，而惰性气 氛可以通过使用象He，N2，Ar等这样的惰性气体来保持。反应可以 在下面的催化剂的存在下进行：例如双(三苯基膦)钯(II)氯化物，1， 4-双(二苯基膦丁烷)钯(II)氯化物，氯化钯(II)，双(二亚苄基丙酮) 钯(o)，乙酸钯，乙酸钯-三(邻-甲苯基)膦，双(乙腈)钯(II)氯化物， 碳钯+三苯基膦，四(三苯基膦)钯(0)等。使用的催化剂的量范围可 以是0.1mol％至50mol％，优选1至10mol％。反应在碱的存在下 实现，所述碱是例如碱金属碳酸盐，象碳酸钠或碳酸钾；碱金属碳 酸氢盐，象碳酸氢钠或碳酸氢钾；有机碱，象三乙胺，吡啶，二甲 基氨基吡啶(DMAP)或者二异丙基乙胺等。碱的量的范围可以是1至 20当量，优选地，碱的量的范围可以是1至5当量。可以使用相转 移催化剂，例如四烷基铵卤化物，苄基三乙基铵卤化物，苄基三丁基 铵卤化物，四烷基铵硫酸氢盐，苄基三乙基铵硫酸氢盐或者苄基三丁 基铵硫酸氢盐。相转移催化剂的量的范围可以是0.01当量至1当量， 优选0.05至0.5当量。反应温度的范围可以是0℃至溶剂的回流温 度，优选30℃至溶剂的回流温度。反应时间可以是0.5至76小时， 优选6小时至24小时。
本发明的另一个特征是通过下面图解-II中所示的任何途径可以 制备其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和m如上文定义的通式(I)的化 合物：
图解-II
用于制备其中X代表氧并且其中所有的其他符号如上文定义的式 (I)化合物的其中所有的符号如上定义的式(II-1)的化合物与一氧化 碳和水的反应可以在合适的钯催化剂例如PdCl2，Pd(OAc)2， (PPh3)PdCl2等的存在下进行。催化剂的量的范围可以是0.01mol％至5 mol％、优选2.0mol％。反应可以在象HCl或HBr这样的含水无机 酸；象EtOH，i-PrOH或BuOH这样的质子溶剂的存在下进行。反应温 度可以是-78℃至300℃，优选在20℃至使用的溶剂的回流温度范围内 的温度下，并且反应可以在50至150个大气压的一氧化碳的存在下 进行。反应时间可以是2-80小时范围。
或者，通过使其中所有的符号如上文定义的式(II-1)的化合物与 过渡金属羰基络合物象Rh4(CO)12或Rh6(CO)16反应可以制备其中X代 表氧并且其中所有的符号如上文定义的式(I)的化合物。反应可以在 例如THF，丙酮，乙腈，苯，甲苯，EtOH，MeOH等或者它们的混合物 这样的溶剂的存在下进行。反应可以在碱的存在下进行，例如三烷基 胺，象三乙胺，二异丙基乙胺等。温度可以是30℃至300℃范围，优 选在20-300个大气压下15℃-150℃范围的温度下。反应可以在惰 性气氛下进行，惰性气氛可以使用惰性气体例如N2，Ar或He来保 持。反应时间可以是2-80小时范围。
可以在碱的存在下进行制备其中所有的符号如上文定义的式(I) 的化合物的其中L3代表卤原子例如氯，溴或碘，并且所有的其他符 号如上定义的式(II-2)的化合物与其中X代表氧或者NR8和R4如上 文定义的式(II-3)的化合物的反应，或者其中X代表氧或者NR8并且 所有的其他符号如上文定义的式(II-4)的化合物与其中L4代表羟 基，卤原子例如氯，溴或碘的式(II-5)的化合物的反应，其中所述的 碱是例如三乙胺(TEA)，二异丙基胺，二异丙基乙胺，吡啶，哌啶， DMAP，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，二异丙基氨化锂 (LDA)，双-(三甲基甲硅烷基)酰胺钾，Na2CO3，K2CO3，NaOH，KOH， NaOMe，NaOEt，NaOiPr，t-BuOK，NaH，KH等。碱的量的范围可以 是1-5当量，优选碱的量的范围是2-3当量。反应可以使用溶剂 进行，所述反应溶剂是例如THF，N-甲基吡咯烷，乙腈，丙腈，丙 酮，2-丁酮，DMSO，DMF，二甲胺(DMA)，DCM，CHCl3等或者其混合 物。反应可以在惰性气氛下进行，惰性气氛可以使用惰性气体例如 He，N2，Ar等来保持。反应温度的范围可以是0℃至150℃，优选 20℃至使用的溶剂的回流温度。反应时间可以是2至50小时，优选 2小时至20小时。在脱水不完全的情况下，将水合化合物进一步脱 水。
或者，可以在2当量的N，N1-二环己基碳化二亚胺(DCC)+0.5 当量的DMAP或者羧甲基纤维素+DMAP的存在下进行制备其中所有的 符号如上文定义的式(I)的化合物的其中L3代表卤原子例如氯，溴或 碘，并且所有的其他符号如上定义的式(II-2)的化合物与其中X代表 氧或者NR8和R4如上文定义的式(II-3)的化合物的反应，或者其中X 代表氧或者NR8并且所有的其他符号如上文定义的式(II-4)的化合物 与其中L4代表羟基，卤原子例如氯，溴或碘的式(II-5)的化合物的 反应。反应可以在例如DCM，CHCl3，苯，甲苯，二甲苯等或者其混合 物这样的溶剂的存在下进行。反应温度可以是室温至使用的溶剂的回 流温度。反应时间可以2至12小时。
根据本发明的另一个特征，通过在格林试剂象MeMgCl，MeMgBr， EtMgCl或碱象nBuLi，LiNH2或LDA的存在下，转化其中R1代表低级 烷基，m代表2并且所有的其他符号如上文定义的式(I)的化合物可 以制备其中R1代表氨基，m代表2并且所有的其他符号如上文定义的 式(I)的化合物。反应可以在三烷基硼烷例如三乙基硼烷或三丁基硼 烷的存在下，在溶剂例如二噁烷，二乙基醚，二异丁基醚，二苯基醚， THF等或者其混合物的存在下进行。反应可以在惰性气氛下进行，惰 性气氛可以使用惰性气体例如Ar，N2或He等来保持。反应可以在- 78℃至使用的溶剂的回流温度下进行，优选0℃至使用的溶剂的回流 温度。反应在无水条件下更有效。反应时间可以是12至72小时的范 围，优选15小时至24小时的范围。氧化氨化作用可以在羟基胺-O磺 酸和NaOAc的存在下进行。可以使用0℃至使用的溶剂的回流温度的 温度范围，优选0℃至50℃。反应时间可以是2至20小时的范围，优 选2小时至10小时的范围。
根据本发明的另一个特征，通过将其中所有的符号如上文定义并 且m代表1或2的式(I)的化合物还原可以制备其中所有的符号如上 文定义并且m代表0的式(I)的化合物。还原作用可以使用试剂例如 LAH，HI，Bu3SnH，TiCl2，MeSiCl3，NaI，PCl3，H2-Pd-C，乙酰氯， PPh3，t-BuBr和三(二甲基氨基)膦-I2进行。根据J.Org.Chem.48， (1983)1617中描述的方法，还原作用也可以使用二异丁基氢化铝 [(iBu)2AlH]，LAH进行。
在本发明的另一个实施方案中，通过用合适的氧化剂将其中所有 的符号如上文定义并且m代表0的式(I)的化合物氧化可以制备其中 所有的符号如上文定义并且m代表1(亚砜)或m代表2(砜)的式 (I)的化合物。可以在氧化剂例如30％ H2O2，m-CPBA，过硫酸氢钾制 剂(过氧一硫酸钾)，NaIO4，KMnO4，过硼酸钠，单过氧酸镁，邻苯二 甲酸六水合物等的存在下可以进行其中m代表0的式(I)的化合物的 氧化作用。试剂的量的范围是2mol至20mol，优选4至10 mol。在溶剂例如CHCl3，叔丁醇，CH2Cl2，丙酮，CH3COOH等或者其混 合物的存在下反应可以是有效的。水可以用作辅助溶剂。反应可以在 惰性气氛下进行，惰性气氛可以使用He，N2，或Ar来保持。反应 可以在0℃至150℃范围的温度下进行，优选30℃至120℃范围。反 应时间可以是0.5至24小时的范围，优选0.5至12小时。
在本发明的另一个实施方案中，通过下面图解-III所示方法可 以制备其中L3代表卤原子，R1和R2与它们连接的原子一起形成环 而该环选自二氢噻吩，R5，R6代表氢原子并且R3如上文定义的通式 (II-2)的化合物：
图解-III
使用氧化剂可以进行制备其中R3如上文定义的式(II-2b)的其中 R3如上文定义的式(II-2a)的氧化作用，所述氧化剂是例如过氧化 氢，高锰酸钾，间氯过苯甲酸(m-CPBA)，NaIO4，t-BuOCl，过硼酸钠， 过硫酸氢钾等。使用的氧化剂的量可以是1-20当量，优选2-10当 量。反应可以在溶剂例如冰醋酸，丙酸，水等或者其混合物的存在下 进行。反应可以在惰性气氛下进行，惰性气氛可以使用惰性气体例如 He，N2，Ar等来保持。反应温度的范围可以是20℃至使用的溶剂的 回流温度，优选50℃至使用的溶剂的回流温度。反应时间可以是15 分钟至15小时，优选15分钟至3小时。
使用5-10％ Pd-C催化剂，Raney镍，Pt/C，硼化镍等可以还原 如上定义的式(II-2b)的化合物制备其中R3如上定义的式(II-2c) 的化合物。催化剂的量可以是0.01-1.0％w/w，优选0.01-0.50％ w/w。反应可以在溶剂例如乙酸，甲醇，乙醇等或者其混合物的存在 下进行。反应可以在H2气氛中进行，压力可以是1-20个大气压， 优选1-10个大气压。反应可以在惰性气氛下进行，惰性气氛使用 惰性气体例如He，N2，Ar等来保持。反应温度的范围可以是15℃ 至100℃，优选15℃至50℃。反应时间可以是0.5至20小时，优选 0.5小时至5小时。
使用还原剂可以进行如上定义的式(II-2c)的化合物的还原生成 其中R3如上定义的式(II-2d)的化合物，所述还原剂是例如LAH，HI， Bu3SnH，TiCl2，MeSiCl3，NaI，PCl3，H2-Pd/C，PPh3，t-BuBr，三 (二甲基氨基)膦-I2等。还原剂的量可以是0.5-10当量，优选1- 5当量。可以在溶剂例如C1-C8直链或支链烷基醚，THF，二噁烷等 的存在下进行反应。反应可以在惰性气氛下进行，惰性气氛可以使用 惰性气体例如He，N2，Ar等来保持。反应温度的范围可以是0℃至 使用的溶剂的回流温度。反应时间可以是1至80小时，优选1至24 小时。反应可以在无水条件下进行。
在溶剂例如二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，硝基苯等或者其混合物 的存在下进行如上定义的式(II-2d)的化合物与乙酰氯的反应生成其 中R3如上定义的式(II-2e)的化合物。乙酰氯的量可以是1-10当 量，优选1-5当量。使用催化剂例如Al.Hal3(其中Hal是F，Cl 或Br)可以进行该反应。催化剂的量可以是1-10当量，优选1- 5当量。反应可以在惰性气氛下进行，惰性气氛使用惰性气体例如 He，N2，Ar等来保持。反应温度的范围可以是-20℃至使用的溶剂 的回流温度，优选-20℃至50℃。反应时间可以是1至80小时，优 选4至24小时。
使用氧化剂可以进行如上文定义的式(II-2e)的氧化来制备其中 R3如上文定义的式(II-2f)的，所述氧化剂是例如过氧化氢，高锰酸 钾，m-CPBA，NaIO4，t-BuOCl，过硼酸钠，过硫酸氢钾等。使用的氧 化剂的量可以是1-20当量，优选2-10当量。反应可以在溶剂例如 冰醋酸，丙酸，水等或者其混合物的存在下进行。反应可以在惰性气 氛下进行，惰性气氛使用惰性气体例如He，N2，Ar等来保持。反应 温度的范围可以是20℃至使用的溶剂的回流温度，优选50℃至使用 的溶剂的回流温度。反应时间可以是15分钟至15小时，优选15分钟 至3小时。
使用卤化剂在溶剂例如乙酸，甲醇，甲苯，二氯甲烷的存在下可 以进行制备其中L3代表卤原子并且所有的其他符号如上定义的式 (II-2)化合物的如上定义的式(II-2f)化合物的反应，所述卤化剂是 例如NIS，NBS，溴，Cu-Hal，其中Hal代表量是0.5-5当量，优 选0.5-1.5当量的卤原子。反应可以在量是0.01-1.0％w/w， 优选0.01-0.5％w/w的催化剂例如HBr，HCl的存在下进行。反 应温度范围可以是15℃至使用的溶剂的回流温度，优选15℃-75 ℃。反应时间范围可以是1-20小时，优选1-10小时。
根据常规的化学实践，在任何上述反应中可以保护底物分子中的 所有的反应基团。任何上述反应中合适的保护基团是本领域常规使用 的那些。这样的保护基团的形成和去除方法是适合保护的基团的那些 常规方法。
当通过中间体化合物制备时，可以对式(I)的化合物进行常规官 能团的转化例如水解，还原或氧化。
下面的实施例详细说明一些官能团的转化：
根据国际公开WO No.99/15505中公开的方法可以将具有CONH2基团的式(I)的化合物可以转化为CN。
类似地，根据国际公开WO No.95/15316中公开的方法可以将具 有CO2Et基团的式(I)的化合物可以转化为CO2OH。
通过在可能的情况下使式(I)的化合物与1-4当量的碱例如氢氧 化钠，甲醇钠，氢化钠，叔丁醇钾，氢氧化钙，氢氧化镁等在溶剂象 乙醚，THF，甲醇，叔丁醇，二噁烷，异丙醇，乙醇等中反应来制备药 学可接受盐。可以使用溶剂的混合物。可以使用有机碱象赖氨酸，精 氨酸，二乙醇胺，胆碱，tromethamine，胍和它们的衍生物等。或者， 通过在溶剂例如乙酸乙酯，乙醚，醇，丙酮，THF，二噁烷等中用酸 处理来制备可使用的酸加成盐，所述酸是例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫 酸，磷酸，对甲苯磺酸，甲磺酸，乙酸，柠檬酸，马来酸，水杨酸， 羟基萘甲酸，抗坏甲酸，棕榈酸，琥珀酸，苯甲酸，苯磺酸，酒石酸 等。可以使用溶剂的混合物。通过在溶剂象醇类，酮类，醚等中式(I) 的化合物与各个基团反应可以制备氨基酸基团和其他基团的盐。可以 使用溶剂的混合物。
通过在可能的方法中使用单一对映异构体形式的反应物或者通过 在它们的单一对映异构体形式的试剂或催化剂的存在下进行反应或者 通过常规方法拆分立体异构体的混合物，可以制备作为本发明部分的 式(I)的化合物的立体异构体。一些优选的方法包括使用微生物拆 分，将与手性酸或手性碱形成的非对映异构体盐分解，所述手性酸是 例如扁桃酸，樟脑磺酸，酒石酸，乳酸等，所述手性碱是例如二甲氧基 马钱子碱，金鸡纳生物碱和它们的衍生物等。
通过改变反应条件，溶剂的使用，象酸替代碱或碱替代酸或者通 过与游离碱肼反应代替其与二酮的盐，可以制备式(I)的化合物的区 域异构体。摩尔比也可以改变区域异构体的形成。
通过在不同的条件下式(I)的化合物的结晶作用可以制备作为本 发明一部分的通式(I)的化合物的各种多晶型物。例如，使用通常用 于重结晶的不同的溶剂或者它们的混合物；在不同的温度下结晶；冷 却的不同方式，在结晶过程中，从非常快到非常慢。通过将化合物加 热或者熔化接着逐渐或者缓慢冷却，也可以获得多晶型物。通过固体 探测NMR谱，IR光谱，差示扫描量热法，粉末X-射线数据或者这样 的其他技术，可以测定多晶型物的存在。
通过常规方法可以制备作为本发明一部分的式(I)的化合物的药 学可接受溶剂化物，例如将式(I)的化合物溶解于溶剂例如水，甲 醇，乙醇等优选水中，并且通过使用不同的结晶技术重结晶。
通式(I)的化合物用作组合物或制剂中的NSAIDS部分或完全替代 物，其中它们不久与其他药物或成分一起给药。本发明还包括用于治 疗如上定义的环加氧酶介导的疾病的药物组合物，包括没有毒性的治 疗有效量的如上定义的式(I)的化合物和药学可接受载体，任选地含 有一种或多种其他治疗成份，例如另一种止痛药，象扑热息痛，非那 西汀，增效剂象咖啡因，H2拮抗剂，氢氧化铝或镁，二甲基硅油，减充血 剂，例如去氧肾上腺素，苯基丙醇胺，伪麻黄碱，羟甲唑啉，肾上腺素， 萘甲唑啉，丙己君或左旋-去氧麻黄碱，塞洛唑啉，镇定或非镇定抗组 胺药，镇咳药，例如右美沙芬，喷托维林，卡拉美芬，二氢可待因和 可待因等，或者利尿剂。本发明还包括治疗环加氧酶介导的疾病的 方法，包括对需要的患者施用无毒的治疗有效量的式(I)的化合物或 者上述药物组合物。
含有活性成分的药物组合物可以是适合口服使用的形式，例如， 作为片剂，药片，止咳糖，水型或油型悬浮剂，可分散粉末或颗粒， 乳状液，硬或软胶囊，或者糖浆或酏剂。根据现有技术已知用于制备药 物组合物的方法可以制备口服使用的组合物，并且为了提供药学一流 而口感好的制剂，这样的组合物可以含有一种或多种选自甜味剂，矫 味剂，着色剂和保鲜剂的试剂。片剂含有与适合片剂制备的无毒药学 可接受赋形剂相混合的活性成分。这些赋形剂可以是例如惰性稀释 剂，例如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂， 例如，玉米淀粉，或藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯树胶，和 润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。片剂可以是没有包衣的或者 通过已知技术包衣以延迟崩解和胃肠道的吸收，从而提供更长时间的 持续作用。例如，可以使用延迟时间的材料例如一硬脂酸甘油酯或二 硬脂酸甘油酯。也可以通过美国专利4,256,108；4,166,452和 4,265,874中描述的技术对药物包衣，形成控制释放的渗透治疗片 剂。
口服制剂也可以作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固体 稀释剂混合，所述惰性固体稀释剂是例如碳酸钙，磷酸钙或高岭土， 或作为软明胶胶囊存在，其中活性成分与水或油介质例如花生油，液 体石蜡或橄榄油混合。
水型悬浮液含有与适合制备水型悬浮液的赋形剂混合的活性材 料。这样的赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟 丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯-吡咯烷酮，黄耆胶和阿拉伯树胶； 分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂或者环氧烷与脂 肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或者环氧乙烷与长链脂肪醇 的缩合产物，例如十七亚乙基-氧十六烷醇或者环氧乙烷与脂肪酸和 己糖醇衍生的偏酯的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇一油酸酯或环 氧乙烷与脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨 糖醇酐一油酸酯。水型悬浮液可以含有一种或多种保鲜剂，例如对羟 基苯甲酸乙酯或正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂和一 种或多种甜味剂，例如蔗糖，糖精或天冬甜素。
通过将活性成分悬浮于植物油例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰 子油或者矿物油例如液体石蜡中可以配制油型悬浮液。油型悬浮液可 以含有增稠剂，例如蜂蜡，硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂例如上 述的那些，和矫味剂，以提供口感好的制剂。
这些组合物可以通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保鲜。
适合通过加入水制备水型悬浮液的可分散粉末和颗粒可以提供与 分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种保鲜剂相混合的活性成分。合 适的分散剂或湿润剂和悬浮剂举例来说是上面乙经提到的那些。也可 以存在另外的赋形剂，例如甜味剂，矫味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳状液形式。油相可以是植 物油，例如橄榄油或花生油或矿物油，例如液体石蜡或这些的混合 物。合适的乳化剂可以是天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和脂肪 酸和己糖醇酐衍生的酯或偏酯的缩合产物，例如山梨糖醇酐一油酸酯， 和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸 酯。乳状液还可以含有甜味剂和矫味剂。
用甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖可以配制糖浆和酏 剂。这样的的制剂也可以含有缓和剂、保鲜剂和矫味剂和着色剂。药 物组合物可以是无菌可注射水型或油型悬浮液。根据本领域已知的技 术使用那些合适的分散剂或湿润剂和悬浮剂可以配制这种上面提到的 悬浮液。无菌可注射制剂也可以是无毒肠胃外可接受稀释剂或溶剂中 的无菌可注射溶液或悬浮液，例如作为1，3-丁二醇溶液。可以使用 的可接受赋形剂和溶剂其中包括水，Ringer’s溶液和等张氯化钠溶 液。另外，无菌的固定油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的可以 使用的不挥发性固定油包括合成的一或二甘油酯。另外，在可注射制 剂中使用脂肪酸例如油酸。
也可以用直肠施用药物的栓剂的形式施用式I的化合物。通过将 药物与在常温下是固体但是在直肠温度下是液体因此在直肠中融化释 放药物的合适的无刺激的赋形剂混合可以制备这些组合物。这样的材 料是可可油和聚乙二醇。
对于局部使用，使用含有式(I)的化合物的霜剂，药膏，凝胶剂， 溶液或悬浮液等。(对于这种应用的目的，局部施用应该包括漱口 液和含漱剂)。
每天大约0.01mg至大约140mg/kg体重剂量水平级用于治疗上 述症状，或者每天每个患者大约0.5mg至大约7g。例如，通过每 天每千克体重施用大约0.01 to 50mg的化合物，或者每人每天施 用大约0.5mg至大约3.5g、优选每人每天施用2.5mg至1g可 以有效治疗炎症。
可以与载体材料混合产生单一剂量形式的活性成分的量随着要治 疗的患者和具体给药方式而不同。例如，对人口服给药的制剂可以含 有0.5mg至5g的活性试剂，混合有合适常规量的载体材料，载体 材料可以占全部组合物的大约5％至大约95％。单位剂量形式一般 含有大约1mg至大约500mg的活性成分，一般是25mg，50mg， 100mg，200mg，300mg，400mg，500mg。
但是要明白，用于任何特定患者的特定剂量水平将取决于很多因 素，包括年龄，体重，一般健康情况，性别，饮食，给药时间，给药 途径，排泄速度，药物联合和接受治疗的特定疾病的严重程度。
这里使用的术语肠胃外给药包括皮下注射，静脉内注射，肌内注 射胸骨内注射或输液技术。除了治疗温血动物例如小鼠，大鼠，马， 牛，羊，狗，猫等之外，本发明的化合物对人的治疗是有效的。
在下面给出的实施例中详细解释了本发明，提供实施例只是为了 详细解释，因此不认为限制本发明的范围。
制备1：3-氟代苯甲醚
向冰冷却的(～0℃)6N盐酸(200ml)中的3-氟代苯胺(5.0g， 450.45mmol)非常缓慢地并且滴加150ml冰冷却的(～5℃)NaNO2(37.3g，540.58mmol)水溶液。通过偶尔在反应烧瓶外面加入冰和 盐将反应混合物温度严格保持在0-5℃。然后在40-45℃非常缓慢地 (一次不超过2ml)向黄原酸乙基钾的水溶液中加入3-氟代苯胺的 重氮化了的溶液(101.5g，100ml H2O中634.37mmol)。加入时间 是1.5小时。然后在40-45℃下将反应混合物搅拌1小时。从橙色 油状物用氯仿萃取(3×100ml)倾析出含水层。用5N NaOH溶液(2× 50ml)接着用水洗涤合并的有机层(2×100ml)，无水Na2SO4干燥 并且在低真空下浓缩。这样获得的粗油状物用于下面的步骤。
向上面产物的乙醇溶液(250ml)小心加入KOH颗粒(37.91g， 675.63mmol)。然后在氮气下剧烈搅拌下将混合物加热至85-90℃ 反应27小时。低真空下去除乙醇，并且将得到的残余物溶解于丙酮 (200ml)。将混合物冷却到～10℃，向其中缓慢滴加碘甲烷 (127.87g，900.87mmol)。室温下搅拌12小时之后真空去除溶 剂，并且向残余物加入石油醚(200ml)。将氯液浓缩以后通过C盐 过滤混合物得到粗产物，通过在40mm Hg下在83-85℃下蒸馏来纯 化粗产物，得到31g标题化合物(49％产率)，是油状物。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.29-7.18(m，1H)，7.02-6.77 (m，3H)，2.48(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 142(M+，20)，96(100)。
制备2：2-氟代硫代苯甲醚
根据制备1中描述的方法从2-氟代苯胺(30g，270.27 mmol)，用NaNO2(22.37g，324.49mmol)，黄原酸乙基钾(43.51 g，271.4mmol)和碘甲烷(76.72g，540.21mmol)制备2-氟代硫 代苯甲醚，产率71％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.36-7.00(m，4H)，2.47(s， 3H)。
制备3：2，3-二甲基硫代苯甲醚
根据制备1中描述的方法从2，3-二甲基苯胺(5g，41.32 mmol)，用NaNO2(5.13g，74.37mmol)，黄原酸乙基钾(7.90g， 49.28mmol)和碘甲烷(6.10g，42.95mmol)制备2，3-二甲基硫代 苯甲醚，产率78％。
1H NMR (CDCl3，200MHz)：δ7.2-6.9(m，3H)，2.46(s，3H)， 2.32(s，3H)，2.31(s，3H).。
制备4：2-氯代硫代苯甲醚
根据制备1中描述的方法，从商购的2-氯代硫代苯酚(4.0g，27. 6mmol)，用碘甲烷(4.66g，32.81mmol)制备2-氯代硫代苯甲醚。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.31-6.92(m，4H)，2.46(s， 3H)。
制备5：2-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮
0℃下向AlCl3(45g，339mmol)的二氯甲烷(150ml)悬浮液滴 加乙酰氯(24.2ml，339mmol)。在25℃下将混合物搅拌0.5小时 直到获得澄清的溶液。0℃下向其中缓慢加入3-氟代硫代苯甲醚(37 g，260.5mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。加入时间是30分钟。然 后在25℃下将混合物搅拌3小时，倒入冰中(500g)，用氯仿萃取(3 ×100ml)。用水洗涤合并的有机相(2×100ml)，无水Na2SO4干 燥并且真空下浓缩，得到粗产物。通过柱色谱经硅胶使用1％ EtOAc- 石油醚为洗脱液剂，得到14g(29％产率)的标题化合物，为浅棕 色固体。m.p.：61-62℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.85-7.77(m，1H)，7.06-7.01 (d，J＝8.79Hz，1H)，6.90-6.86(d，J＝，8.3Hz，1H)，2.62- 2.60(d，J＝4.88Hz，3H)，2.52(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 183(M+，47)，169(100)，155(89)。
制备6：3-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮
根据制备5中描述的方法从2-氟代硫代苯甲醚(9g，63.38 mmol)使用乙酰氯(5.97g，76.05mmol)和AlCl3(10.11g，75.82 mmol)制备3-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮，产率22％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.72-7.50(m，2H)，7.30-7.15(t， J＝7.8Hz，1H)，2.56(s，3H)，2.51(s，3H)。
制备7：2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯乙酮
根据制备5中描述的方法从2，3-二甲基苯甲醚(7.5g，49.01 mmol)使用乙酰氯(4.60g，58.59mmol)和AlCl3(7.80g，58.49 mmol)制备2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯乙酮，产率28％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.54-7.49(d，J＝8.71Hz，1H)， 6.75-6.65(d，J＝8.72Hz，1H)，2.55(s，3H)，2.49(s，3H)， 2.42(s，3H)，2.30(s，3H)。
制备8：3-氯-4-甲基硫烷基苯乙酮
根据制备5中描述的方法从2-氯代硫代苯甲醚(5.0g，31.54 mmol)使用乙酰氯(2.7ml，37.83mmol)和AlCl3(4.56g，34.19 mmol)制备3-氯-4-甲基硫烷基苯乙酮，产率69％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.90-7.71(m，2H)，7.17(d，J＝ 8.0Hz，1H)，2.55(s，2H)，2.52(s，3H)。
制备9：2-溴-1-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮
10-15℃下向2-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮(12g，65.2mmol)的 乙酸溶液(100ml)加入氢溴酸(5ml)。将混合物搅拌10-15分 钟。向该搅拌着的混合物非常缓慢地加入溴(3.18ml，61.72mmol) 的乙酸溶液(4ml)。继续搅拌3小时直到溴的颜色消失。向该混合 物加入水(300ml)，过滤分离的固体，并且真空下干燥。用石油醚 (20ml)处理这样获得的粉末，去除有色杂质然后过滤，得到13.3g 的标题化合物，产率78％，为浅棕色固体。m.p.55-59℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.91-7.83(m，1H)，7.09-7.05(d， J＝8.7Hz，1H)，6.98-6.92(d，J＝12.2Hz，1H)，4.48-4.47(d， J＝1.96Hz，2H)，2.52(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 262(M+，8)，169(100)。
制备10：2-溴-1-(3-氟-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮
根据制备9描述的方法，从2-氟-4-甲基硫烷基苯乙酮(2g， 10.86mmol)使用溴(0.58ml，11.25mmol)制备2-溴-1-(3-氟-4- 甲基硫烷基苯基)-1-乙酮，产率67％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.75-7.63(m，2H)，7.30-7.15 (t，J＝7.40Hz，1H)，4.38(s，2H)，2.53(s，3H)。
制备11：2-溴-1-(2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮
根据制备9描述的方法，从2，3-二甲基-4-甲基硫烷基苯乙酮(1. 8g，9.2mmol)使用溴(0.45ml，8.73mmol)制备2-溴-1-(2，3- 二甲基-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮，产率79％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.78-7.56(d，J＝8.21Hz，1H)， 6.89-6.76(d，J＝8.22Hz，1H)，4.31(s，2H)，2.51(s，3H)， 2.43(s，3H)，2.33(s，3H)。
制备12：2-溴-1-(3-氯-4-甲基硫烷基苯基)-1-乙酮
根据制备9描述的方法，从3-氯-4-甲基硫烷基苯乙酮(6.6g， 33mmol)使用溴(1.60ml，31.01mmol)制备2-溴-1-(3-氯-4-甲基 硫烷基苯基)-1-乙酮，产率55％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.02-7.81(m，2H)，7.19(d，J＝ 8.0Hz，1H)，4.36(s，2H)，2.52(s，3H)。
制备13：苯并噻吩-1，1-二氧化物
向苯并噻吩(10g，74.6mmol)的冰醋酸(18.65ml)溶液中 加入30％含水H2O2(37.31ml，329.20mmol)并且回流0.5小时。 并且将反应混合物缓慢冷却至10-15℃，过滤，用冷水(15ml)洗涤 并且干燥，得到标题化合物，为白色固体(12g，97％)。m.p. 129-130C。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.74(d，J＝7.80Hz，IH)， 7.68-7.54(m，2H)，7.38(d，J＝2.40Hz，IH)，7.24(d，J＝ 7.00Hz，IH)，6.72(d，J＝6.80Hz，IH)。
制备14：2，3-二氢苯并噻吩-1，1-二氧化物
向制备13中获得的苯并噻吩-1，1-二氧化物(10g，60.24mmol) 溶解于冰醋酸中的溶液(400ml)加入5-10％ Pd-C(100mg，0.01 wt％)，并且使用H2气体氢化5小时。使用C盐床过滤反应混合 物，将滤液倒入冰水(500ml)中，用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4) 并且蒸发，得到胶状物质，经硅胶柱使用乙酸乙酯∶石油醚(10∶90) 层析，得到标题化合物(10g，99％)。m.p.91-92℃。
1HNMR(CDCl3，200 MHz)：δ7.76-7.73(d，J＝7.60Hz，IH)， 7.62-7.40(m，3H)，3.53-3.50(t，J＝6.20Hz，2H)，3.39- 3.36(t，J＝6.00Hz，2H)。
制备15：2，3-二氢苯并噻吩
氮气下向制备14中获得的2，3-二氢苯并噻吩-1，1-二氧化物 (10g，59.52mmol)加入氢化铝锂(5.65g，148.80mmol)和 THF(100ml)，并且回流4-5小时。将反应混合物冷却到10℃，并且 缓慢滴加水平息过量的氢化铝锂。减压去除THF。加入水(100ml) 和乙酸乙酯(100ml)。用乙酸乙酯萃取水层。将合并的有机层干燥 (Na2SO4)并且蒸发得到粗产物，经硅胶柱使用2％乙酸乙酯和石油醚 为洗脱剂层析，得到标题化合物，为粘性液体。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.26-7.01(m，4H)，3.39-3.26 (m，4H)。
制备16：5-乙酰基-2，3-二氢苯并噻吩
5-10℃下向无水氯化铝(11.77g，88.2mmol)和乙酰氯(6.92g， 88.2mmol)的二氯甲烷(100ml)中的浆液中缓慢加入制备15中获 得的2，3-二氢苯并噻吩(8g，58.8mmol)。在25-30℃下将反应混 合物搅拌24小时后倒入碎冰中。用二氯甲烷萃取(2×50ml)，干燥 (Na2SO4)并蒸发；得到标题化合物，为粘性液体(10g，96％)。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.77(s，1H)，7.74-7.70(d， J＝9.70Hz，1H)，7.28-7.24(d，J＝7.98Hz，1H)，3.47-3.34(m， 4H)，2.55(s，3H)。
制备17：5-乙酰基-2，3-二氢苯并噻吩-1，1-二氧化物
向制备16中制备的5-乙酰基-2，3-二氢苯并噻吩(8g，44.9 mmol)的冰醋酸(16ml)溶液中加入30％ H2O2水溶液(22.92ml， 202.2mmol)，并且回流1小时。冷却至20℃之后，将分开的固体过 滤并且用水洗涤，得到标题化合物(9g，96％)。m.p.54-56℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.02(m，2H)，7.82(d，J＝8.20 Hz，IH)，3.57-3.51(dt，J＝5.60Hz，4H)，2.64(s，3H)。
制备18：5-溴代乙酰基-2，3-二氢苯并噻吩-1，1-二氧化物
15-20℃氩气下向溶解于乙酸(45ml)中的5-乙酰基-2，3-二氢苯 并噻吩-1，1-二氧化物(8g，38.1mmol)(制备17中获得的)的溶 液中缓慢加入HBr水溶液(0.5ml，47％)，溴(5.84g，36.54 mmol)，并且将反应混合物搅拌大约0.5小时。缓慢加入另外量的溴 (4.84g)，并且在25-30℃下又继续搅拌10小时。去除氩气并且将 反应混合物在熏杯板上暴露给流动空气波以去除游离的溴。将分离的 固体过滤并且用乙酸(2×10ml)洗涤之后用石油醚洗涤，得到标题 化合物(10g，91％)。mp.68-70℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：8.06(d，J＝8.20Hz，IH)，8. 00(s，IH)，7.86(d，J＝8.40Hz，IH)，4.44(s，2H)，3.62-3.40 (dt，J＝5.40Hz，4H)。
制备19：2-(4-氟代苯胺基)-1-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-1- 乙酮
25℃下氮气下向乙醇(25ml)中对-氟代苯胺(1.14g，10.3mmol) 和NaHCO3(0.865g，10.3mmol)的溶液中加入2-溴-1-(3-甲基-4- 甲基磺酰基)苯乙酮(3g，10.3mmol)。在相同的温度下将混合物剧 烈搅拌3.5小时后用水稀释(100ml)。将分离的固体过滤并且用水(2 ×25ml)洗涤之后用石油醚(2×10ml)洗涤，并且真空干燥得到2.9 克标题化合物，产率88％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.19-8.15(d，J＝8.7Hz，1H)， 7.96-7.93(m，2H)，6.97-6.88(m，2H)，6.68-6.62(m，2H)， 4.59(s，2H)，3.10(s，3H)，2.79(s，3H)。
制备20：2-(4-氟代苯胺基)-1-(2-氟-4-甲基-磺酰基苯基)-1- 乙酮
根据制备19描述的方法，使用对-氟代苯胺(0.22g，1.96mmol) 和2-溴-1-(2-氟-4-甲基磺酰基)-1-乙酮(0.6g，1.96mmol)制备 2-(4-氟代苯胺基)-1-(2-氟-4-甲基-磺酰基苯基)-1-乙酮，产率 95％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.22-8.14(m，1H)，7.85-7.78(m， 2H)，6.95-6.87(m，2H)，6.65-6.59(m，2H)，4.55(s，2H)， 3.09(s，3H)。
制备21：N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)- 2-氧乙基]-2-苯乙酰胺
25℃下氮气下向2-(4-氟代苯胺基)-1-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯 基)-1-乙酮(1.5g，4.67mmol)(制备19中获得)的无水THF(15 ml)溶液中非常缓慢地加入苯甲酰甲基氯(0.722g，0.62mmol)。 将混合物搅拌2小时并且用水(25ml)稀释。将分离的固体过滤，并 且用水(2×15ml)洗涤之后用石油醚(2×5ml)洗涤，并且真空干燥 得到1.6克标题化合物，产率78％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.14-8.10(d，J＝8.8Hz，1H)， 7.89-7.86(m，3H)，7.39-7.00(m，9H)，5.04(s，2H)，6.57 (s，2H)，3.08(s，3H)，2.75(s，3H)。
制备22：N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2- 氧乙基]-2-苯乙酰胺
根据制备21描述的方法，从2-(4-氟代苯胺基)-1-(2-氟-4-甲 基磺酰基苯基)-1-乙酮(0.55g，1.84mmol)和苯甲酰甲基氯(0.285 g，1.84mmol)制备N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯 基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰胺，产率93％。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ8.18-8.11(m，1H)，7.84-7.73 (m，2H)，7.35-7.04(m，9H)，4.95(s，2H)，3.56(s，2H)， 3.08(s，3H)。
实施例1：3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2，5-二 氢-2-呋喃酮
步骤1：
2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2-氧乙基-2-(4-氟苯基)乙酸酯的 制备
向4-氟苯基乙酸(7.6g，49.3mmol)的DMF(30ml)溶液中加 入KOH水溶液(2.7g，5ml水中48.11摩尔)，并且在25℃下搅拌 混合物30分钟。向该混合物加入2-溴-1-(2-氟-4-甲基硫烷基苯 基)-1-乙酮(13g，49.3mmol)的DMF(100ml)溶液，并且在25℃ 下继续搅拌1小时。向其中加入水(500ml)，过滤分开的固体并且真 空干燥。用异丙醇处理粗产物固体并且过滤，得到15g标题化合 物，产率90％，为浅棕色固体。m.p.78-81℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.91-7.83(t，J＝7.8Hz，1H)， 7.35-7.28(m，2H)，7.08-6.90(m，4H)，5.21-5.20(d，J＝ 3.42Hz，1H)，3.78(s，2H)，2.51(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 336(M+，8)，169(100)。
步骤2：3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氢- 2-呋喃酮的制备
25℃下氮气下向2-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2-氧乙基-2-(4- 氟苯基)乙酸酯的(12g，35.7mmol)(步骤1中获得)的乙腈(100 ml)溶液中滴加1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(11ml， 71.5mmol)。将混合物在相同的温度下搅拌30分钟。向其中加入水 (200ml)之后加入2N HCl(200ml)。然后用EtOAc(2×250ml) 萃取混合物，合并有机层，无水Na2SO4干燥并且浓缩。通过柱色谱 经硅胶使用10％ EtOAc-石油醚纯化这样获得的粗产物，得到5g 标题化合物，产率44％。为白色固体。m.p.118-122℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.45-7.38(m，2H)，7.25-6.87 (m，SH)，5.17(s，2H)，2.48(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 318(M+，100)，261(85)。
步骤3：
3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基硫磺酰基苯基)-2，5-二氢-2-呋喃 酮的制备
向3-(4-氟苯基)-4-(2-氟-4-甲基硫烷基苯基)-2，5-二氢-2-呋 喃酮(6g，18.8mmol)(步骤2中获得)的丙酮(150ml)溶液中加 入过硫酸氢钾制剂(34.8g，56.6mmol)的水溶液(75ml)。25℃下 将反应混合物剧烈搅拌2小时。低真空下完全去除反应溶剂之后向其 中加入水(200ml)。然后用EtOAc(2×100ml)萃取混合物，合并 有机层，无水Na2SO4干燥并且浓缩。然后用MeOH(2×20ml)处理 粗产物并且过滤，得到5.6g标题化合物，产率85％。为灰白色粉 末。m.p.160-162℃。
1H NMR(CDCl3，200MHz)：δ7.77-7.66(m，2H)，7.45-7.35 (m，3H)，7.25-7.01(m，2H)，5.19(s，2H)，3.09(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 350(M+，50)，322(10)，293(100)。
用和实施例1相似的方法制备实施例2-93。
实施例97：1-(4-氟苯基)-4-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯基)-3- 苯基-2，5-二氢-1H-2-吡咯酮
0-5℃氮气下向N1-(4-氟苯基)-N1-[2-(3-甲基-4-甲基磺酰基苯 基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰胺(1g，2.27mmol)的乙腈(15ml)溶液加 入DBU(0.346g，2.27mmol)。将该混合物搅拌4小时，倒入水 (50ml)中并且用EtOAc(3×15ml)萃取。分离有机层，合并，无 水Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过柱色谱使用EtOAc-石油醚(1∶3) 为洗脱剂纯化分离的残余物，得到0.2g标题化合物，产率21％。 m.p.207-209℃
1H NMR(200 MHz，CDCl3)：87.9-7.7(m，3H)，7.4-7.0(m， 9H)，4.7(s，2H)，3.0(s，3H)，2.6(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 421(M+，100)。
实施例98：3-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-1-(4-氟苯基)-4-苯 基-2，5-二氢-1H-2，5-吡咯二酮
根据实施例2描述的方法使用DBU(0.481g，1.58mmol)从N1- (4-氟苯基)-N1-[2-(2-氟-4-甲基磺酰基苯基)-2-氧乙基]-2-苯乙酰 胺(0.79g，1.58mmol)制备标题化合物，产率7％。m.p.：198- 200℃
1H NMR(200MHz，CDCl3)：δ7.8-7.1(m，12H)，3.1(s，3H)。
质谱(CI，异丁烷)m/z 439(M+，100)。
利用文献测定方法体外测定了本发明化合物的COX-1和COX-2抑 制活性。利用角叉菜胶足爪水肿实验对雄性Sprague-Dawley大鼠体 内测定了该化合物的效力(Proc.Soc.Exp.Biol.Med.，111，544 (1962)；Laboratory models for testing NSAIDS in non steroidal antiinflammatory drugs(J.Lombardino ed.， 1985)。
体外生物化学分析：1.cox-l和cox-2的光谱学分析：
公羊精囊的微粒体级分用作cox-1酶的来源(Hemler等， 1976)，并且将含有人cox-2 c-DNA的杆状病毒感染的sf-9细胞的 微粒体用作cox-2酶的来源(Wanda等，1994)。使用在PGG2还原成 为PGH2过程中以N，N，N’，N’-四甲基-对-苯二胺(TMPD)的氧化作 用为基础的产色的分析测定酶活性，该方法描述于Copeland等， 1994，但有下列改变。分析混合物中(1000微升)中含有100M Tris pH 8.0，3μM EDTA，15μM血色素，150单位的酶和8％DMSO。 在存在化合物/载体下启动酶促反应之前将混合物在25℃下预先温育 15分钟。通过加入100μM的花生四烯酸和120μM TMPD启动反应。 通过估计反应头25秒TMPD氧化作用的的起始速度然后估计603nM 处吸收度的提高来测定酶活性。利用抑制百分率的非线性回归分析计 算IC50值。 实施例序号   浓度     抑制百分率     COX-1     COX-2     1   100μM     33     100     6   100μM     0     82     52   100μM     12     100     53   100μM     44     100     55   100μM     30     100     58   100μM     19     93     68   100μM     0     100     69   100μM     10     93     70   100μM     49     92     71   100μM     3     99     89   10μM     0     95
2)人全血分析：
COX-1抑制作用测定
新鲜肝素化人全血与100微克/ml来自大肠杆菌的脂多糖(LPS) 和2.5微升载体(DMSO)或试验化合物在37℃下温育24小时。去蛋 白质作用之后使用EIA试剂盒(Cayman chemicals，USA)测定血浆中 PGE2水平。
COX-2抑制作用测定
新鲜血液等分试样与DMSO或试验化合物混合并且使37℃下凝血 1小时。去蛋白质作用之后使用EIA试剂盒(Cayman chemicals，USA) 测定血清中TXB2水平。 实施例序号              IC50(μM)     COX-I     COX-II     1   194.5±27.5   2.72±0.425     6     ＞500     5.7     52     1220±20   0.578±0.011     53     247±24     0.368     55     ＞100     1     58     357±7.45   0.524±0.062     68     296.5     1.248     69     ＞500   0.318±0.013     70     115     0.913     89     ＞1000     6.13
体内筛选方法：1.角叉菜胶诱导的大鼠爪水肿：
在实验之前使雄性Wistar大鼠(120-140g)禁食16小时。将化 合物悬浮于0.25％ CMC并且在注射角叉菜胶2小时之前以10ml/kg 的体积口服给药。通过向右后爪的足底表面真皮内注射50微升的1％ λ-角叉菜胶盐水溶液在大鼠的后爪诱发水肿。通过使用器官充满度测 量器(Ugo-Basile，Italy)在注射角叉菜胶之前和之后3小时测量爪 体积。将爪水肿与载体对照组相比较，并且通过将对照组的数值作为 0％计算抑制百分率。 实施例序号   剂量   抑制百分率     6     30     23     52     30     62     53     30     39     55     10     48     58     30     44     68     30     44     69     30     51     70     30     51     71     30     17     89     30     31