单环类回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂
阅读：798发布：2021-03-05
专利汇可以提供单环类回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 属于医药技术领域，具体涉及式(I)所示的回旋酶和拓扑异构酶IV 抑制剂 化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，R1、R2、R3、及环A如 说明书 中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备 治疗 和/ 预防 细菌感染性 疾病 的药物中的用途。，下面是单环类回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂专利的具体信息内容。
1.通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
其中，X选自CH或N；
R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；
R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；
R3选自任选被一个或多个Q1取代的如下基团：
(1)3～14元环烷基，
(2)3～14元杂环基，
(3)6～14元芳基，
(4)5～14元杂芳基，
(5)5～12元桥环基，且其中的任一碳原子可以被杂原子替换，
(6)5～12元螺环基，且其中的任一碳原子可以被杂原子替换，
每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，3～8元环烷基，或3～8元杂环基；
环A选自任选被一个或多个Q2取代的如下基团：
(1)3～8元环烷基，或
(2)3～8元杂环基，且环A与苯环连接点的邻位至少一个为氢键受体；
每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或羟基C1-6烷氧基。
2.如权利要求1所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；
R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；
R3选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
(1)3～8元环烷基，6～10元稠环烷基，
(2)3～8元杂环基，6-10元稠杂环基，其中杂原子独立的选自N、NH、O和/或S；
(3)5～10元桥环基，且其中的任一碳原子可以被选自N、NH、O和/或S替换，
(4)5～10元螺环基，且其中的任一碳原子可以被选自N、NH、O和/或S替换，
每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，5～6元环烷基，或5～6元杂环基；
环A选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：
(1)5～6元环烷基，或
(2)5～6元杂环基，其中杂原子独立的选自N、NH、O和/或S原子，且环A与苯环连接点的邻位至少一个为氢键受体；
每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基。
3.如权利要求2所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
1
R选自氢原子或卤素；
R2选自氢原子，卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或甲基磺酰基；
R3选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
(1)3～6元环烷基，6～8元稠环烷基，
(2)3～6元杂环基，其中杂原子独立的选自1～3个N、NH、O和/或S原子，
(3)6～8元桥环基，且其中的1～3个碳原子可以被选自N和/或O的杂原子替换，
(4)6～8元螺环基，且其中的1～3个碳原子可以被选自N和/或O的杂原子替换，
每个Q1独立的选自氧代，卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基；
环A选自任选被1～3个Q2取代的5～6元饱和杂环基，其中杂原子独立的选自1～3个N、NH、O和/或S原子，且环A与苯环连接点的邻位至少一个为氢键受体；
每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
4.如权利要求3所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
环A选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-噁嗪烷基或1,4-二氧己环烷基、1,4-氧硫环己烷基，
每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，羟甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。
5.如权利要求1～4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
3
R选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
(1)3～6元饱和环烷基，6～8元饱和稠环烷基，
(2)4～6元饱和杂环基，其中杂原子独立的选自1～2个N、O和/或S原子，
(3)6～8元饱和桥环基，或
(4)6～8元饱和螺环基，
每个Q1独立的选自氧代，卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基。
6.如权利要求5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
X选自CH或N；
R1选自氢原子或氟；
R2选自氢原子或氟；
R3选自任选被1～2个Q1取代的如下基团：
(1)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、八氢戊搭烯基，
(2)氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,1二氧代-四氢-2H-噻喃基，
(3)双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基，
(4)螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.4]庚烷基；
每个Q1独立的选自卤素，羟基，甲基，乙基，甲氧基或羟甲基；
环A选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：
四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢-2H-吡喃基，哌啶基，吗啉基，或1,4-二氧己环烷基，所述每个Q2独立的选自羟基、氨基或氟。
7.如权利要求1-6任一项所述化合物的酯，具有通式(II)所示的结构：
其中，M选自-PO(OH)2、-PO(OH)O-Y+、-PO(O-)2·2Y+、-PO(O-)2·Z2+、-SO2(OH)，-SO(OH)、-SO2(O-)Y+、-SO(O-)Y+；Y+是药学上可接受的一价阳离子，Z2+是药学上可接受的二价阳离子，或其立体异构体。
8.如权利要求7所述的化合物的酯：
其中，M选自-PO(OH)2、-PO(OH)O-Y+、-PO(O-)2·2Y+、-PO(O-)2·Z2+；
Y+选自Li+、Na+、K+、N-甲基-D-葡萄糖胺和N(R4)4+，其中每个R4独立的选自氢，或C1-6烷基；Z2+选自Mg2+、Ca2+、和Ba2+；或其立体异构体。
9.如权利要求8所述的化合物的酯：
其中，X选自CH或N；
R1选自氢原子或氟；
R2选自氢原子或氟；
环A选自2-四氢呋喃基；
M选自-PO(O-)2·2Y+，Y+选自Na+或K+；或其立体异构体。
10.如权利要求1所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，选自：
11.含有权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体的药物制剂，其特征在于包含一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
12.含有权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂选自：抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
13.含有权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，其中所述细菌感染性疾病的特征在于下述中的一种或多种非耐药性细菌的存在：肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、草绿色链球菌、化脓链球菌、无乳链球菌、星座链球菌、咽峡炎链球菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、难辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌或β-溶血性链球菌。
14.含有权利要求1～10任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，其中所述细菌感染性疾病的特征在于下述中的一种或多种耐药性细菌的存在：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大环内酯抗性肺炎链球菌、氟喹诺酮抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性屎肠球菌、利奈唑胺抗性肠球菌、氟喹诺酮抗性屎肠球菌、氨苄西林抗性屎肠球菌、大环内酯抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌、氟喹诺酮抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性卡他摩拉克氏菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌、大环内酯抗性肺炎支原体、异烟肼抗性结核分枝杆菌、利福平抗性结核分枝杆菌、多重耐药的结核分枝杆菌、甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌、氟喹诺酮抗性凝固酶阴性葡萄球菌、糖肽中间体抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中介抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素抗性葡萄球菌、β-内酰胺抗性粪肠球菌、β-内酰胺抗性屎肠球菌、酮内酯抗性肺炎链球菌、酮内酯抗性化脓性链球菌、大环内酯抗性化脓性链球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性淋病奈瑟球菌、多重耐药的淋病球菌、多药抗性绿脓假单胞菌或头孢菌素抗性淋病奈瑟球菌。
15.如权利要求13～14任一项所述的用途，其中所述的细菌感染性疾病选自下述的一种或多种：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染。
单环类回旋酶和拓扑异构酶IV抑制剂
1、技术领域
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及回旋酶和拓扑异构酶IV双靶点抑制剂化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体；本发明还涉及这些化合物的制备方法、药物制剂、药物组合物及在用于制备治疗和/预防细菌感染性疾病的药物中的用途。2、背景技术
[0002] 随着抗生素的大量应用，特别是无指征用药、不恰当地选择备用抗菌药、过度治疗及频繁更换抗生素，导致细菌对药物的耐药频率越来越高。尤其是一些特定细菌菌株，如：肺炎链球菌，结核分枝杆菌和肠球菌属的出现，使得各类临床广泛应用的抗生素均不同程度的失效，因此，研发新型非耐药性抗生素，满足市场需求成为迫切需要解决的问题。
[0003] 为降低细菌耐药率，研发新靶点抗菌药成为解决该问题的重要途径之一。Tari LW(2012)报道，选择作用于双靶点的化合物可以有效避免由于单一靶点突变引发的细菌耐药性的出现。其中，DNA回旋酶和拓扑异构酶IV吸引了众多的关注，针对该靶点抑制剂的研发存在以下几个基础：(1)该两种酶与细菌DNA的复制、转录、修复和重组等重要事件密切相关，为细菌生长分裂所必需；(2)该两种酶在结构上和功能上具有相似性，二者之一被抑制即可抑制细菌的生长或导致细菌的死亡；(3)细菌的DNA回旋酶和拓扑异构酶IV在结构上与真核细胞的拓扑异构酶存在明显差异，不会对真核细胞产生毒性，药物的选择性高，安全性好。因此，研发以DNA回旋酶和拓扑异构酶IV为靶点的抗生素具有较好的可行性及重要的医学价值。
[0004] 细菌DNA回旋酶是由两个GyrA亚基和两个GyrB亚基组成的四聚体，DNA回旋酶能使DNA负超螺旋化的同时消除正超螺旋，其中，A亚基介导染色体DNA的断裂与重接，B亚基参与ATP的结合和水解。拓扑异构酶IV是由两个ParC亚基和两个ParE亚基组成的四聚体结构，其中，ParC亚基在结构与功能上与GyrA亚基相似，而ParE亚基与GyrB亚基在结构和功能上类似。
[0005] 目前针对DNA回旋酶或拓扑异构酶的抑制剂主要有两类：一种是喹诺酮类化合物，一种是香豆素类化合物。其中，喹诺酮类抗生素对革兰阴性菌的作用靶点主要是DNA回旋酶，而对革兰阳性细菌的作用主要是拓扑异构酶IV，不是双靶点药物。喹诺酮类化合物对于DNA回旋酶靶点主要作用于GyrA亚基，对于拓扑异构酶主要作用于ParC亚基，然而目前已有大量文献报道，GyrA亚基和ParC亚基的突变引发了喹诺酮类抗生素的耐药性，而关于GyrB亚基和PaerE亚基的突变则鲜有报道，因此对于喹诺酮类抗生素的临床应用受到一定程度的限制。香豆素类化合物，如新生霉素、氯新生霉素和香豆霉素，其作用靶点主要是DNA回旋酶，此类化合物存在溶解性差、对于细菌外膜的穿透性差等问题，所以并未获得广泛的临床应用。
[0006] 因此，寻找一种耐药性低、抗菌谱广的DNA回旋酶和/或拓扑异构酶双重抑制剂，对于丰富抗生素的种类具有非常重要的意义。3、发明内容
[0007] 本发明提供了一种作为回旋酶和/或拓扑异构酶IV抑制剂有用的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体，具体方案如下：
[0008] 方案1、通式(I)所示的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
[0009]
[0010] 其中，X选自CH或N；
[0012] R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或C1-6烷基磺酰基；
[0013] R3选自任选被一个或多个Q1取代的如下基团：
[0014] (1)3～14元环烷基，
[0015] (2)3～14元杂环基，
[0016] (3)6～14元芳基，
[0017] (4)5～14元杂芳基，
[0019] (6)5～12元螺环基，且其中的任一碳原子可以被杂原子替换，
[0020] 每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，羟基C1-6烷氧基，3～8元环烷基，或3～8元杂环基；
[0021] 环A选自任选被一个或多个Q2取代的如下基团：
[0022] (1)3～8元环烷基，或
[0023] (2)3～8元杂环基，且环A与苯环连接点的邻位至少一个为氢键受体；
[0024] 每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，硝基，氨基羰基，C1-6烷基，卤代C1-6烷基，羟基C1-6烷基，C1-6烷基氨基，(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基氨基羰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基，卤代C1-6烷氧基，或羟基C1-6烷氧基。
[0025] 方案2、如方案1所述所述化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
[0026] R1选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；
[0027] R2选自氢原子，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或甲基磺酰基；
[0028] R3选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
[0029] (1)3～8元环烷基，6～10元稠环烷基，
[0030] (2)3～8元杂环基，6-10元稠杂环基，其中杂原子独立的选自N、NH、O和/或S；
[0031] (3)5～10元桥环基，且其中的碳原子可以被选自N、NH、O和/或S替换，
[0032] (4)5～10元螺环基，且其中的碳原子可以被选自N、NH、O和/或S替换，
[0033] 每个Q1独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，羟基C1-4烷氧基，5～6元环烷基，或5～6元杂环基；
[0034] 环A选自任选被1～3个Q2取代的如下基团：
[0035] (1)5～6元环烷基，或
[0036] (2)5～6元杂环基，其中杂原子独立的选自N、NH、O和/或S原子，且环A与苯环连接点的邻位至少一个为氢键受体；
[0037] 每个Q2独立的选自氧代，卤素，氰基，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷基磺酰基，C1-4烷氧基，卤代C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基。
[0038] 方案3、如方案2所述的化合物，其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
[0039] R1选自氢原子或卤素；
[0040] R2选自氢原子，卤素，氨基，羟基，甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基或甲基磺酰基；
[0041] R3选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
[0042] (1)3～6元环烷基，6～8元稠环烷基，
[0043] 其中3～6元环烷基优选为4～6元环烷基、5～6元环烷基，更优选为3～6元饱和环烷基、5～6元饱和环烷基，6～8元稠环烷基优选为6～8元饱和稠环烷基，
[0044] (2)3～6元杂环基，其中杂原子独立的选自1～3个N、NH、O和/或S硫原子，[0045] 优选为4～6元饱和杂环基，其中杂原子独立的选自1～2个N和/或O原子，
[0046] (3)6～8元桥环基，且其中的1～3个碳原子可以被选自N和/或O的杂原子替换，[0047] 优选为6～8元饱和桥环基，优选6～7元饱和桥环基，
[0048] (4)6～8元螺环基，且其中的1～3个碳原子可以被选自氮和/或氧的杂原子替换，[0049] 优选为6～8元饱和螺环基，
[0050] 每个Q1独立的选自氧代，卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基；
[0051] 环A选自任选被1～3个Q2取代的5～6元饱和杂环基，其中杂原子独立的选自1～3个N、NH、O和/或S原子，
[0052] 环A优选为任选被1～2个Q2取代的5～6元饱和含氧杂环基，其中氧原子的个数为1～2个，
[0053] 且环A与苯环连接点的邻位至少一个为氢键受体；
[0054] 每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，卤代C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷基磺酰基或C1-4烷氧基或卤代C1-4烷氧基。
[0055] 方案4、如方案3所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
[0056] 环A选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：
[0057] 四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、1,3-氧硫杂环戊基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、
1,3-噁嗪烷基或1,4-二氧己环烷基、1,4-氧硫环己烷基，
1,3-噁嗪烷基或1,4-二氧己环烷基、1,4-氧硫环己烷基，
[0058] 每个Q2独立的选自卤素，氨基，羟基，甲基，羟甲基，甲氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或甲基磺酰基。
[0059] 方案5、如方案1～4任一项所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
[0060] R3选自任选被1～3个Q1取代的如下基团：
[0061] (1)3～6元饱和环烷基，6～8元饱和稠环烷基，
[0062] 其中3～6元饱和环烷基优选为4～6元饱和环烷基，
[0063] (2)4～6元饱和杂环基，其中杂原子独立的选自1～2个N、O和/或S原子，
[0064] 优选为5～6元饱和含氮杂环基，或4～6元饱和含氧杂环基，更优选为5～6元饱和含氧杂环基，其中氮或氧原子的个数为1～2个，
[0065] (3)6～8元饱和桥环基，
[0066] 优选6～7元饱和桥环基，
[0067] (4)6～8元饱和螺环基，
[0068] 每个Q1独立的选自氧代，卤素，氨基，羟基，C1-4烷基，羟基C1-4烷基，C1-4烷基氨基，C1-4烷氧基，或羟基C1-4烷氧基。
[0069] 方案6、如方案5所述的化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体：
[0070] X选自CH或N；
[0071] R1选自氢原子或氟；
[0072] R2选自氢原子或氟；
[0073] R3选自任选被1～2个Q1取代的如下基团：
[0074] (1)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、八氢戊搭烯基，
[0075] (2)氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基、1,1二氧代-四氢-2H-噻喃基，
[0076] (3)双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基，
[0077] (4)螺[3.3]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[2.4]庚烷基；
[0078] 每个Q1独立的选自卤素，羟基，甲基，乙基，甲氧基或羟甲基；
[0079] 环A选自任选被1～2个Q2取代的如下基团：
[0080] 四氢呋喃基，吡咯烷基，四氢-2H-吡喃基，哌啶基，吗啉基，或1,4-二氧己环烷基，所述每个Q2独立的选自羟基、氨基或氟。
[0081] 方案7、以上任一方案所述化合物的酯，具有通式(II)所示的结构：
[0082]
[0083] 其中，M选自-PO(OH)2、-PO(OH)O-Y+、-PO(O-)2·2Y+、-PO(O-)2·Z2+、-SO2(OH)，-SO(OH)、-SO2(O-)Y+、-SO(O-)Y+；Y+是药学上可接受的一价阳离子，Z2+是药学上可接受的二价阳离子，或其立体异构体。
[0084] 方案8、如方案7所述的化合物的酯：
[0085] 其中，M选自-PO(OH)2、-PO(OH)O-Y+、-PO(O-)2·2Y+、-PO(O-)2·Z2+；
[0086] Y+选自Li+、Na+、K+、N-甲基-D-葡萄糖胺和N(R4)4+，其中每个R4独立的选自氢，或C1-6烷基；Z2+选自Mg2+、Ca2+、和Ba2+；或其立体异构体。
[0087] 方案9、如方案8所述的化合物的酯：
[0088] 其中，X选自CH或N；
[0089] R1选自氢原子或氟；
[0090] R2选自氢原子或氟；
[0091] 环A选自2-四氢呋喃基；
[0092] M选自-PO(O-)2·2Y+，Y+选自Na+或K+；或其立体异构体。
[0093] 上述任一技术方案中的任一不同取代基之间可以相互组合形成新的技术方案，所形成的新的技术方案都包括在本发明保护范围之内。
[0094] 本发明的优选化合物、其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体为：
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101] 发明详述
[0103] 在本申请中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。然而，为了更好地理解本发明，下面提供了部分相关术语的定义和解释。另外，当本申请所提供的术语的定义和解释与本领域技术人员所通常理解的含义不一致时，以本申请所提供的术语的定义和解释为准。
[0104] 本发明所述“卤素”是指氟、氯、溴、碘等，优选氟原子。
[0105] 本发明所述的“氧代”是指取代基结构中的任一碳原子可被“-C(O)-”替换；若含有杂原子，其杂原子可形成氧化物，如 可被 替换， 可被 或 替换。
[0106] 本发明所述的“卤代”是指取代基中的任一碳原子上的氢可被一个或多个相同或不同的卤素取代。“卤素”如前文所定义。
[0107] 本发明所述“C1-6烷基”指含有1～6个碳原子的烃部分去除一个氢原子衍生的直链或支链的烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基和1-甲基-2-甲基丙基等。所述“C1-4烷基”指含有1～4个碳原子的上述实例。
[0108] 本发明所述的“C1-6烷基羰基氨基”、“C1-6烷基氨基羰基”、“C1-6烷基磺酰基”是分别指C1-6烷基-C(O)-NH-、C1-6烷基-NH-C(O)-、C1-6烷基-S(O)2-；所述“C1-6烷基”如前文所定义，优选为“C1-4烷基”。
[0109] 本发明所述的“羟基C1-6烷基”是指“C1-6烷基”上的氢原子被一个或多个羟基取代所衍生的取代基，如羟甲基、2-羟基丙基、3,4-二羟基戊烷基、2,3-二羟基丁基。
[0110] 本发明所述的“C1-6烷氧基”是指前文所定义的“C1-6烷基”通过氧原子与母体分子部分连接的基团，即“C1-6烷基-O-”基团，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、新戊氧基和正己氧基等。所述的“C1-4烷氧基”指含有1～4个碳原子的上述实例，即“C1-4烷基-O-”基团。
[0111] 本发明所述的“3～14元环烷基”，指环原子全部为碳原子的环状结构，包括“3～8”元环烷基和6-14元稠环环烷基；
[0112] “3～8元环烷基”，是指环原子数为3～8个的单环环烷基，包括饱和、部分饱和的环烷基，其实例包括但不限于：环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、环庚烷基、环辛烷基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、1,4-环己二烯基、环庚烯基、1,4-环庚二烯基、环辛烯基、1,5-环辛二烯基等。优选3～6元环烷基，优选4～6元环烷基、优选5～6元环烷基，更优选3～6元饱和环烷基，优选4～6元饱和环烷基，优选4～5元饱和环烷基。
[0113] “6-14元稠环环烷基”，是指有两个环状结构彼此共用两个相邻的碳原子形成的稠环基团，包括“8～14”元饱和的稠环基，例如双环[3.1.0]己烷基、双环[3.2.0]庚烷基、八氢戊搭烯基、十氢萘基、十氢-1H-茚基等；还包括“8～14”元部分饱和稠环基，例如苯并C3-8环烷基、苯并C4-8环烯基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、1H-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。优选6～10元稠环烷基，优选6～8元稠环烷基，更有选6～8元饱和稠环烷基。
[0114] 本发明所述“3～6元环烷基”、“4～6元环烷基”、“5～6元环烷基”、“6～10元稠环烷基”、“6～8元稠环烷基”分别是指上述实例中含有3～6个、4～6个、5～6个、6～10个、6～8个碳原子的具体实例。
[0115] 本发明所述的“3-14元杂环基”是指“3～14元环烷基”中任一碳原子可被选自氧、硫、氮的杂原子取代，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，包括“3-8元杂环基”和“6-14元稠杂环基”；
[0116] “3-8元杂环基”，是指环原子数为3～8个的单环杂环基，包括饱和、部分饱和的杂环基；“3-8”元饱和杂环基，其实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基、咪唑烷基、吡唑烷基、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,2-噻唑烷基、1,3-噻唑烷基、四氢-2H-吡喃基、四氢-2H-噻喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、1,4-氧硫杂环己烷基；“3-8”元部分饱和杂环基，其实例包括但不限于4,5-二氢异噁唑基、4,5-二氢噁唑基、2,5-二氢噁唑基、2,3-二氢噁唑基、3,4-二氢-2H-吡咯基、2,3-二氢-1H-吡咯基、2,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-咪唑基、4,5-二氢-1H-吡唑基、4,5-二氢-3H-吡唑基、4,5-二氢噻唑基、2,5-二氢噻唑基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、2H-噻喃基、4H-噻喃基、2,3,4,5-四氢吡啶基、1,2-异噁嗪基、1,4-异噁嗪基或6H-1,3-噁嗪基等。优选3～6元杂环基，优选4～6元杂环基，优选5～6元杂环基，优选4～6元饱和杂环基，优选5～6元饱和杂环基。
[0117] “8-14元稠杂环基”，包括“8-14元饱和稠杂环基”，例如环戊烷并[b]吡咯烷基、十氢喹啉基、八氢-1H-吲哚基、八氢吡咯并[3,4-b]吡咯基、八氢-2H-吡喃[3,2-b]吡啶基、环戊烷并[b]呋喃基、八氢-2H-苯并吡喃基、八氢苯并呋喃基等；包括“8-14”元部分饱和稠杂环基，指至少有一个环为不饱和环，且稠环体系不具有芳香性，例如苯并四氢呋喃烷基、苯并四氢吡咯烷基、吡啶并四氢呋喃烷基、吡啶并四氢吡咯烷基、嘧啶并四氢呋喃基、吡啶并环戊基、吡啶并环戊基、吡咯并环戊基、吡咯并环己基、噻吩并四氢吡咯基、噻吩并四氢呋喃基等。优选6～10元稠杂环基，优选6～8元稠杂环基，更有选6～8元饱和稠杂环基。
[0118] 本发明所述“3～6元杂环基”、“4～6元杂环基”、“5～6元杂环基”“6～10元稠杂环基”、“6～8元稠杂环基”分别是指上述实例中环原子数为3～6个、4～6个、5～6个、6～10个、6～8个的具体实例。
[0119] “6～14元芳基”，是指含有6～14个碳原子的环状芳香性基团，包括“6-8元单环芳基”，例如苯基、环辛烯基等；包括“8～14元稠环芳基”，例如戊搭烯、萘、菲等。
[0120] “5～14元杂芳基”，是指至少含有一个杂原子的环原子数为5～14个的环状芳香性基团，所述杂原子选自氧、硫、氮原子，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代；包括“5～8”元单杂芳基，例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基等；“8～14元稠杂芳基”，例如喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、环戊二烯并[b]吡咯基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、萘啶基、吖啶基、菲啶基、酞嗪基、喹喔啉基、喋啶基、嘌呤基、吩嗪基、吲唑基、苯并三唑基、4-喹啉酮基、1-喹啉酮基、呋喃[3,2b]吡啶基、1H-吡咯[3,2-b]吡啶基等。
[0121] “5～12元桥环基”，是指任意两个或两个以上的环彼此共用两不直接相连的原子形成的含有5～12个碳原子的环状结构，包括“5～12元饱和桥环基”和“5～12元部分饱和桥环基”。其中的碳原子还可被选自氧、硫、氮的杂原子替换形成“5～12元桥杂环基”、“5～12元饱和桥杂环基”和“5～12元部分饱和桥杂环基”，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。“5～12元饱和桥环基”是指所有环均为饱和的环状基团，其实例包括但不限于双环[3.1.1]庚烷基、双环[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[2.2.2]辛烷基、双环[3.2.1]辛烷基、双环[3.3.1]壬烷基等，“5～12元饱和桥杂环基”的实例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氧杂-5氮杂双环[2.2.2]辛烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.1.1]庚烷基等；“5～12元部分饱和桥环基”的实例包括但不限于双环[2.2.1]庚-5-烯基、双环[3.2.1]辛-6-烯基、双环戊二烯基等，“5～12元部分饱和桥杂环基”的实例包括但不限于2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯基、2-氧杂-5氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-烯基、2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯基、2-氮杂双环[3.1.1]庚-2-烯基等。优选5～10元桥环基，优选6～9元桥环基，优选6～8元桥环基，更优选6～8元饱和桥环基，更优选6～7元饱和桥环基。
[0122] 本发明所述的“5～10元桥环基”、“6～9元桥环基”、“6～8元桥环基”“6～7元桥环基”分别是指上述实例中环原子数为5～10个、6～9个、6～8、6～7个的具体实例。
[0123] “5～12元螺环基”，是指两个环彼此共用一个碳原子所形成的含有5～12个碳原子的环状结构，包括“5～12元饱和螺环基”和“5～12元部分饱和螺环基”。其中的碳原子还可被选自氧、硫、氮的杂原子替换形成“5～12元螺杂环基”、“5～12元饱和螺杂环基”和“5～12元部分饱和螺杂环基”，优选1～3个杂原子，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代。“5～12元饱和螺环基”的实例包括但不限于螺[3.3]庚烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[3.4]辛烷基、螺[3.5]壬烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[4.5]癸烷基、螺[5.5]十一烷基、螺[4.6]十一烷基、螺[5.6]十二烷基等，“5～12元饱和螺杂环基”的实例包括但不限于2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.3]庚烷基、2-氮杂螺[3.4]辛烷基、7-氧-2-氮杂螺[3.5]壬烷基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷基、8-氧杂螺[4.5]癸烷基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷基、2-氧杂螺[4.6]十一烷基、3-氮杂螺[5.6]十二烷基、2-氧杂螺[4.4]壬烷等；“5-12元部分饱和螺环基”的实例包括但不限于螺[3.4]辛-6-烯基、螺[3.5]壬-6-烯基、螺[4.4]壬-2,7-二烯基、螺[4.5]癸-6,8-二烯基、螺[5.5]十一-2-烯基、螺[4.6]十一-8-烯基、螺[5.6]十二-2-烯基、螺[4.4]壬-2烯基等，“5-12元部分饱和螺杂环基”的实例包括但不限于2-氮杂螺[3.4]辛-6-烯基、7-氧-2-氮杂螺[3.5]壬-5-烯基、2,7-二氮杂螺[4.4]壬-2-烯基、8-氧杂螺[4.5]癸-2-烯基、3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一-8-烯基、2-氧杂螺[4.6]十一-8-烯基、3-氮杂螺[5.6]十二-9-烯基、2-氧杂螺[4.4]壬-7-烯基等。优选5～10元螺环基，优选6～9元螺环基，优选6～8元螺环基，更优选6～8元饱和螺环基。
[0124] 本发明所述的“5～10元螺环基”、“6～9元螺环基”、“6～8元螺环基”分别是指上述实例中环原子数为5～10个、6～9个、6～8个的具体实例。
[0125] 本发明还提供了上述化合物的制备方法：
[0126]
[0127] 反应步骤：
[0128] (1)中间体1的制备
[0129] 向反应瓶中加入原料2、1,4-二氧六环、BiPin2、KAc、钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)和卤代有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿)，氮气保护下加热，冷却，加入碳酸氢钠、水、原料1、钯催化剂(如Pd(dppf)Cl2)和卤代有机溶剂(如二氯甲烷、氯仿)，继续反应约4h。反应液浓缩，纯化，得中间体I。Y代表卤素。
[0130] (2)中间体2的制备
[0131] 将中间体1加入混合有机溶剂中(如甲醇、乙醇、四氢呋喃、三乙胺)，加入钯碳，氢气环境下搅拌至反应结束。抽滤，浓缩，得中间体2。
[0132] (3)式(I)化合物的制备
[0133] 将原料3加入至中间体2的有机溶液中(如l,4-二氧六环)，随后加入pH＝3.5的缓冲液，加热至反应结束。反应液倒入水或碳酸氢钠溶液中，过滤，有机溶剂(如乙酸乙酯、二氯甲烷)萃取，浓缩，纯化，得式(I)化合物。
[0134] R1、R2、R3及环A如上述说明书所定义。本发明原料1来自于实验室自制，其中间体化合物及制备方法均包含在本发明范围内。
[0135] 反应过程中，不应当参与反应的化合物的官能团，可以以保护或未保护的形式存在。若采用保护基，可根据常规的方法全部或者部分去除保护基，例如，如果存在羟基，可以采用酯的形式进行保护；如果存在氨基，可以采用常规的氨基保护基进行保护。
[0136] 本发明所述的制备方法同样适用于对映异构体化合物的制备，其制备过程中，采用具有构型的中间体(如R构型或S构型)作为反应原料或底物。
[0137] 本发明所述的“氢键受体”表示能够接受氢键的原子，典型的氢键受体是硫、氧、氮或氟原子，尤其是SP2杂化的氮、醚的氧或硫醚的硫。优选的氢键受体是氧和SP2杂化的氮(例如＝N-)。
[0138] 本发明所述“药学上可接受的盐”表示本发明的任意无毒性盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本发明所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是回旋酶和/或拓扑异构酶IV的抑制剂。
[0139] 药学上可接受的盐是指当式(I)化合物中存在酸性基团(如COOH、OH等)与适当的无机或者有机阳离子(碱)形成的盐，包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及含氮有机碱形成的盐；当式(I)化合物中存在碱性基团(例如NH、NH2等)与适当的无机或有机阴离子(酸)形成的盐，包括无机酸或有机酸形成的盐。
[0140] 本发明所述的“酯”是指当式(I)化合物中存在-COOH基团时，可以与有机醇类化合物脱水形成相应的酯；当式(I)化合物中存-OH时，可以与有机酸或无机酸脱水形成相应的酯，当形成酯后的有机酸或无机酸中还存在游离的酸根时，可以进一步与有机或无机阳离子形成盐；所述的酯在体内或体外可水解成相应的游离酸和游离醇。
[0141] 本发明式(I)化合物的“立体异构体”是指当式(I)化合物存在不对称碳原子时，会产生对映异构体；当化合物存在碳碳双键或环状结构时，会产生顺反异构体；当化合物存在酮或肟时，会产生互变异构体，所有式(I)化合物的对映异构体、非对映异构体、消旋异构体、顺反异构体、互变异构体、几何异构体、差向异构体及其混合物，均包括在本发明范围中。本发明所述的“立体异构体”优选“对映异构体”。
[0142] 本发明所述的化合物易于成为“前药”，所述的“前药”，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物；包括“载体前体药物”和“生物前体药物”。“载体前体药物”，是指具有活性的化合物与其运输作用的载体通过共价键结合，在体内通过简单的水解作用卸掉载体，由活性化合物发挥药理作用。载体前体药物与母体化合物相比往往活性微弱或无活性。“生物前体药物”，是指生物前体药物不同于载体前体药物，活性物质不用与载体暂时性结合，而是通过自身分子结构的改变来发挥作用；如羧酸类、醇类、酚类化合物形成酯，胺类化合物形成酰胺等。本发明式(I)化合物的前药比原药具有更优异的溶解性，更容易被动物体或者人体吸收，在血液中更好的转化为原药化合物，发挥抗菌活性。
[0143] 本发明另一技术方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐、酯或其立体异构体与一种或多种药学上可接受的载体、佐剂或媒介物组成的药物制剂组合物。所述的药物制剂组合物可通过常规的方法，添加药用载体如赋形剂、黏合剂、增湿剂、崩解剂、增稠剂等任何种类的制剂助剂制备成临床上或药学上可接受的任一剂型，可经过口服、肠胃外、雾化、直肠、阴道、腹膜或局部给药等方式施用于需要这种治疗的患者，如片剂、颗粒、胶囊、粉末、注射剂、吸入剂、舌下给药制剂、糖浆、凝胶、油膏、栓剂、洗剂、鼻腔滴剂、喷雾剂、透皮制剂等。所述的肠胃外包括皮下注射、静脉注射、肌肉注射、胸骨内注射或其他输液技术。
[0144] 术语中所述的“药学上可接受的载体、佐剂或媒介物”是指利用来进行配置的不破坏化合物的药理学活性的无毒载体、佐剂或媒介物。可用于本发明的组合物中的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括但不限于：离子交换剂，氧化铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物，水，盐，或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸二氢钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶态氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯基吡咯烷酮，纤维素类物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段共聚物，聚乙二醇和羊毛脂。
[0145] 本发明另一技术方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体的药物组合物，其特征在于包含一种或多种第二治疗活性剂，所述的第二治疗活性剂包括但不限于：抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
[0146] 本发明所述的药物组合物可与药学上可接受的载体、佐剂或媒介物制备成药学上可接受的任一剂型，具体包括但不限于，可以口服的胶囊、片剂以及水性悬浮液和溶液；可以用于直肠给药的栓剂；可以局部给药的软膏剂；可以鼻腔给药的气雾剂或吸入剂等。
[0147] 本发明另一技术方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体的药物组合物，还可以进一步包括可增加细菌生物对抗生素易感性的试剂。
[0148] 当采用单一疗法来预防和/或治疗由细菌，如肺炎链球菌、酿脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌、变形菌、绿脓假单胞菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、淋病奈瑟球菌、结核分枝杆菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、星座链球菌、咽峡炎链球菌、和Coag.Neg.Staph，所引起的细菌感染时，所使用的活性成分化合物的剂量水平为每天每千克体重大约0.01至大约100mg，优选的为每天每千克体重0.5至大约75mg，最优选的为每天每千克体重大约1至50mg。
[0149] 当本发明的组合物含有式(I)所示的化合物和一种或多种第二治疗活性剂时，化合物和第二治疗活性剂都应该具有下面的剂量水平：通常在单一疗法中所施用的剂量10％～80％。
[0150] 本发明的另一方案为，式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体可以和其他抗生素联合在一起施用来增强治疗和/或预防各种细菌感染的效果。当本发明的化合物在具有其他试剂的联合治疗中施用时，他们可以顺次或同时施用与患者。
[0151] 本发明还进一步包括式(I)所示任一化合物或其药学上可接受的盐或酯或其立体异构体在用于制备治疗和/或预防细菌感染性疾病药物中的用途，其中所述细菌感染性疾病的特征包括但不限于下述中的一种或多种非耐药性细菌生物体的存在：肺炎链球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、难辨梭菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、鸟复合分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、堪萨斯分支杆菌、溃疡分支杆菌、肺炎嗜衣原体、沙眼衣原体、流感嗜血杆菌、化脓性链球菌、无乳链球菌、草绿色链球菌、星座链球菌、咽峡炎链球菌、β-溶血性链球菌、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属物种、变形杆菌属物种、铜绿假单孢杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、流感嗜血杆菌、炭疽芽孢杆菌、肺炎支原体、嗜肺军团菌、结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌、腐生葡萄球菌、艰难梭菌、土拉热弗朗西丝菌和鼠疫耶尔森氏菌等。
[0152] 本发明的另一方案中，细菌感染性疾病的特征在于是由一种或多种耐药性细菌引起的感染，例如：甲氧西林抗性金黄色葡萄球菌、氟喹诺酮抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、利奈唑胺抗性金黄色葡萄球菌、青霉素抗性肺炎链球菌、大环内酯抗性肺炎链球菌、氟喹诺酮抗性肺炎链球菌、万古霉素抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性粪肠球菌、利奈唑胺抗性屎肠球菌、利奈唑胺抗性肠球菌、氟喹诺酮抗性屎肠球菌、氨苄西林抗性屎肠球菌、大环内酯抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性流感嗜血杆菌、氟喹诺酮抗性流感嗜血杆菌、β-内酰胺抗性卡他莫摩拉克氏菌、甲氧西林抗性表皮葡萄球菌、万古霉素抗性表皮葡萄球菌、氟喹诺酮抗性表皮葡萄球菌、大环内酯抗性肺炎支原体、异烟肼抗性结核分枝杆菌、利福平抗性结核分枝杆菌、多重耐药的结核分枝杆菌、甲氧西林抗性凝固酶阴性葡萄球菌、氟喹诺酮抗性凝固酶阴性葡萄球菌、糖肽中间体抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、万古霉素中介抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素中间体抗性金黄色葡萄球菌、异质性万古霉素抗性金黄色葡萄球菌、大环内酯-林可酰胺-链阳性菌素抗性葡萄球菌、β-内酰胺抗性粪肠球菌、β-内酰胺抗性屎肠球菌、酮内酯抗性肺炎链球菌、酮内酯抗性化脓性链球菌、大环内酯抗性化脓性链球菌、氟喹诺酮抗性淋病奈瑟球菌、多重耐药的淋病球菌、多药抗性绿脓假单胞菌或头孢菌素抗性淋病奈瑟球菌。
[0153] 所述的“细菌感染性疾病”包括下述的一种或多种：上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、肺结核、并发或非并发的尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、菌血症、CNS感染、皮肤或软组织感染、GI感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染、并发或非并发的皮肤和皮肤结构感染、导管感染、咽炎、窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、结核病、肺炎、社区获得性细菌性肺炎、医院获得性肺炎、医院获得性细菌性肺炎、呼吸器相关性肺炎、糖尿病足感染、万古霉素抗性肠球菌感染、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、复杂性腹腔内感染和其他腹膜内感染、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输注相关败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、子宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维化患者中的感染或热性嗜中性粒细胞减少患者的感染。
[0154] 本发明的化合物，其作用靶点是DNA回旋酶的GyrB亚基和拓扑异构酶IV的ParE亚基。由于GyrB亚基与ParE亚基结构功能类似，均是介导ATP的结合和水解，所以，存在同时作用于这两个靶点的理论基础。除此之外，同时作用于这两个靶点，可以有效降低由于单一靶点突变所导致的细菌耐药性。已有活性数据表明，本发明的化合物具有如下优势：
[0155] (1)体外实验结果显示，本发明的化合物具有广谱的抗菌活性，尤其是针对多重耐药的革兰阳性细菌，能够有效抑制细菌的生长，减少细菌的数量。
[0156] (2)本发明化合物具有起效快、药效强、毒副作用小等优良性质，能够有效的治疗细菌感染性疾病。
[0158] (4)本发明化合物易于做成前药，从而有利于增加药物的生物利用度，加强靶向性，延长作用时间，降低药物的毒性和副作用等。
[0159] 以下通过抗菌活性实验进一步阐述本发明化合物有益效果，但不应将此理解为本发明化合物仅具有下列有益效果。
[0160] 实验例中缩写的具体含义如下：
[0161] MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌
[0162] MRSE:耐甲氧西林表皮葡萄球菌
[0163] VIE:万古霉素中介肠球菌
[0164] VRE:万古霉素耐药肠球菌
[0165] PRSP:耐青霉素肺炎链球菌
[0166] LRE:耐利奈唑胺肠球菌
[0167] LRS:耐利奈唑胺葡萄球菌
[0168] PEG:聚乙二醇
[0169] HP-β-CD:羟丙基-β-环糊精
[0170] 实验例1本发明化合物的体外抗菌活性
[0171] 供试菌种：试验用临床分离菌株均在公众机构购买。
[0172] LRE和LRS菌株来自于北京大学第一医院；MRSA、MRSE、PRSP等其他所有菌株均购自济南市中心医院、上海交通大学医学院附属仁济医院、吉林省人民医院和中国人民解放军第一七四医院和第三军医大学附属医院。
[0173] 供试品：化合物1、2、3、15、17、20、55、56、57、59；
[0174] 本发明化合物，其化学名称和结构式见实施例；
[0175] 实验方法：琼脂稀释法，参考National Committee for Clinical Laboratory Standards.2006.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard--Seventh Edition M7-A7.Vol 26,no.2,Wayne,PA:Clinical And Laboratory Standards Institute,2006.
[0176] 通过化合物对不同细菌的最低抑菌浓度(MIC)来反映化合物的抑菌效果，根据类似靶点已上市药物的美国临床和实验室标准(CLSI标准)，MIC<2μg/mL即认为抗菌活性较好。
[0177] 实验结果和结论：
[0178] 表1-1.本发明化合物的体外抗菌活性(MIC，μg/mL)
[0179]
[0180]
[0181] 表1-2本发明化合物的体外抗菌活性(MIC，μg/mL)
[0182]
[0183] 由表1-1、1-2实验结果可见，本发明化合物对以上耐药及非耐药菌株都有较好的抗菌活性，说明本发明化合物具有较好的临床应用潜力。
[0184] 实验例2本发明化合物的大鼠药代动力学实验
[0185] 供试品：本发明化合物2、化合物20、化合物55、化合物57，自制，其化学名称和制备方法见各化合物的制备实施例。
[0186] 受试动物：雄性SD大鼠，3只/给药剂量/供试品，体重210-290g/只。
[0187] 供试品溶液制备：
[0188] 空白溶媒的配制：
[0189] 28％Captisol溶液的配制：称取Captisol 8.4g，加入少量纯化水超声溶解，再用纯化水定容至30mL，涡旋混匀，即得。
[0190] 28％和40％的HP-β-CD溶液的配制：称取HP-β-CD 2.8g和4.0g，用灭菌注射用水分别配制成10mL溶液，涡旋混匀，即得。
[0191] (1)化合物2，静脉注射(iv)给药处方：5％DMSO+10％PEG400+85％(28％HP-β-CD)[0192] 称取2.8g HP-β-CD，用少量纯化水超声溶解，用纯化水定容至10mL。取2.16mg化合物2，加入208μL DMSO，加热超声溶解，再加入416μL PEG400，涡旋混匀，再加入3.56mL28％HP-β-CD，涡旋混匀，置于50℃水浴中保温20分钟，过0.22μm滤膜，涡旋混匀，配制成理论浓度为0.5mg/ml的给药溶液。
[0193] (2)化合物20、化合物55，iv给药处方：5％DMSO+10％PEG400+85％(28％HP-β-CD)[0194] 称取化合物2.14mg化合物20，加入206μLDMSO，加热超声溶解，再加入412μLPEG400，涡旋混匀，再加入3.507mL 28％HP-β-CD溶液，涡旋混匀，置于50℃水浴中保温20分钟，涡旋混匀，配制成浓度0.5mg/mL的静脉注射给药溶液。
[0195] 称取化合物1.75mg化合物55，加入174μL DMSO，加热超声溶解，再加入348μLPEG400，涡旋混匀，再加入2.961mL 28％HP-β-CD，涡旋混匀，置于50℃水浴中保温20分钟，涡旋混匀，配制成浓度0.5mg/mL的静脉注射给药溶液。
[0196] (3)化合物57，iv给药处方：5％DMSO+20％(40％HP-β-CD)+75％灭菌注射用水[0197] 称取化合物1.61mg化合物57，加入DMSO 145μL，加热超声溶解，再加入580μL40％HP-β-CD，涡旋混匀，置于50℃水浴中保温20分钟，再加入2.174mL灭菌注射用水，涡旋混匀，配制成浓度0.5mg/mL的静脉注射给药溶液。
[0198] 实验方法
[0199] 1)给药
[0200] 将供试品药液按照下表方法进行给药：
[0201] 表2供试品的给药方案
[0202]
[0203] 2)采血
[0204] 采集时间点：iv给药后0.083h,0.25h,0.5h,1h,2h,4h,6h,8h,24h.
[0206] 3)血浆样品分析
[0207] 供试品的血浆样品分析采用蛋白沉淀法：取30μL或20μL血浆，加入200μL内标，1000转/分钟涡旋5min，然后4000转/分钟离心20min，取上清液100μL，再加入100μL水，涡旋混匀，LC-MS/MS分析。
[0208] 表3 SD大鼠PK评价结果(iv)
[0209]
[0210] AUClast代表药时曲线下面积0→t；CL代表清除率；Vss表示稳态表观分布容积；
[0211] 由表3实验结果可知，本发明化合物在SD大鼠体暴露量高、清除率低，具有较好的药代动力学性质。
[0212] 实验例3本发明化合物的体外酶学活性
[0213] 缩写词所代表的含义：
[0214] E.coli：大肠杆菌
[0215] S.aureus：金黄色葡萄球菌
[0216] topoisomerase IV or topoIV：拓扑异构酶IV
[0217] gyrase：回旋酶
[0218] 供试品：本发明化合物2、化合物15、化合物55，其结构及制备方法见具体实施例。
[0219] 左氧氟沙星，市购。
[0220] 实验材料：
[0221] 试剂：E.coli topoisomerase IV decatenation kit 1，E.coli gyrase supercoiling assay kit，S.aureus gyrase supercoiling assay kit，S.aureus topoisomerase IV decatenation kit 1，DNA Gel loading Buffer 10x，DMSO。
[0222] 仪器：GelRed Nucleic Acid Gel Stain 10000X in water
[0223] 实验步骤
[0224] 测试液配制：
[0225] 所有待测化合物均溶解于DMSO，配置成12.8mg/mL的母液，-20℃保存备用。
[0226] 大肠杆菌topoIV和gyrase的活性抑制检测：用DMSO对化合物进行4倍梯度稀释，测试终浓度为：0.0039，0.0156，0.0625，0.25，1，4，16，64ug/mL。
[0227] 金黄色葡萄球菌topoIV和gyrase的活性抑制检测：用DMSO对化合物进行8倍梯度稀释，测试终浓度为：0,0.000122,0.000977,0.007813,0.0625,0.5,4,32ug/mL。
[0228] 实验步骤：
[0229] 大肠杆菌TopoIV和gyrase的体外活性检测：反应总体系均为30uL，
[0230] 1)按照表1-表4，准备多个反应的混合物：6×assay buffer，ddH2O和topoIV/gyrase，混合均匀后，分装到1.5mL eppendorf离心管中,所有样品均放置在冰上。
[0231] 2)管1中加入0.75uL DMSO，管2-管8分别加入0.75uL梯度稀释的化合物，轻弹离心管底部混合，室温孵育20分钟。
[0232] 3)加入0.5uL relaxed pBR322或2uL kDNA到管1-管，37℃反应1小时。
[0233] 4)加入6uL 10×loading buffer和30uL氯仿：异丙醇(v/v 24:1)终止反应。
[0234] 5)涡旋混合约5秒后，16，000rpm离心1分钟，收集上清液到新的1.5mL eppendorf离心管中。
[0235] 6)取12uL上样到1％琼脂糖凝胶，85V电泳约1h。
[0236] 7)Gelred染色30min，去离子水漂洗5-10min后紫外凝胶成像。
[0237] ImageJ软件定量分析DNA产物，使用GraphPad Prism 5.0自带的公式，log(inhibitor)vs.normalized response—Variable slope，计算IC50。
[0238] 金黄色葡萄球菌TopoIV和gyrase的体外活性检测：反应总体系均为30uL，[0239] 反应步骤基本同上。但是，步骤2)加入DMSO梯度稀释的化合物，轻弹离心管底部混合均匀后，直接加入底物0.5uL relaxed pBR322或2uL kDNA起始反应，其余步骤同上。
[0240] 实验结果
[0241] 左氧氟沙星对大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的topoIV的IC50均大于4ug/mL；本发明化合物对两种菌株的topoIV的IC50为0.01～2ug/mL。
[0242] 左氧氟沙星对大肠杆菌及金黄色葡萄球菌的gyrase的IC50均大于4ug/mL；本发明化合物对两种菌株的gyrase的IC50为0.05～2ug/mL。
[0243] 实验结论
[0245] 1、附图1手性中间体分离的高效液相色谱图，从左向右共3个色谱峰，峰顶部数值代表该峰的保留时间，峰2代表S构型的中间体1，峰3代表R构型的中间体2。5、具体实施方式
[0246] 实验例中间体4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2基)苯胺的制备
[0247]
[0249] 实验例中间体4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2基)苯胺手性异构体的拆分[0250] 1)拆分结构：
[0251] (原料)名称：4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2基)苯胺
[0252] (中间体1)名称：(S)-4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2基)苯胺
[0253] (中间体2)名称：(R)-4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2基)苯胺
[0254] 2)制备方案：
[0255] 采用高效液相色谱法(HPLC)进行拆分，收集其相应组分，旋蒸除去溶剂，得到光学异构体的纯品。
[0256] 3)拆分条件：
[0257] 表4手性中间体拆分的高效液相色谱条件
[0258]
[0259] 4)拆分结果：
[0260] 见附图1手性中间体分离的高效液相色谱图
[0261] 表5手性中间体的保留时间及相应构型
[0262]原料 保留时间(min) 化合物构型
峰2 4.142 S构型
峰3 5.143 R构型
峰2 4.142 S构型
峰3 5.143 R构型
[0263] 实验例中间体N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲的制备
[0264]
[0265] 将2-甲基-2-硫代假脲硫酸盐(2.0g,7.18mmol)溶于水(3mL)中，然后加入乙基异氰酸酯(1.14mL,14.4mmol)，滴加完毕后加入氢氧化钠(6M)溶液调节pH＝8，室温搅拌一小时，加入饱和碳酸氢钠溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，除去溶剂得标题化合物(1.54g,产率92.7％)。
[0266] 下述实施例中缩写的具体含义如下：
[0267] BiPin2：双联频哪醇硼酸酯
[0269] EA：乙酸乙酯
[0270] PE：石油醚
[0271] Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
[0272] 实施例1 1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊醇的制备(化合物1)
[0273] 1)1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊醇的制备
[0274]
[0275] 向反应瓶中，氮气保护下，加入正丁基锂(12.6mL,2.5M正己烷溶液)和甲苯(50mL)，体系冷却至-78℃，滴加5-溴-2-碘嘧啶(8.52g,29.91mmol)的甲苯(40mL)溶液。反应混合物-78℃保温反应1小时，加入环戊酮(10.1g,120.07mmol)，升温至室温继续搅拌2小时。反应液加入饱和的氯化铵(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤。分液得有机相，加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经柱层析(EA:PE＝1:3)纯化，得标题化合物(3.1g,产率43％)。
[0276] 2)1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊醇的制备
[0277]
[0278] 向反应瓶中加入4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(1.5g,4.92mmol)、1,4-二氧六环(40mL)、BiPin2(3.8g,14.96mmol)、KAc(2g,20.41mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(400mg,0.5mmol)，在氮气保护下，反应体系加热至
100℃反应过夜。反应液冷却至80℃，加入碳酸氢钠(0.82g)、水(3mL)和1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊醇(1.1g,4.55mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(200mg,
0.25mmol)。混合物在氮气保护下80℃反应4小时，减压浓缩，残余物柱层析(EA:PE＝1:2)纯化，得标题化合物(1.1g,产率58％)。
100℃反应过夜。反应液冷却至80℃，加入碳酸氢钠(0.82g)、水(3mL)和1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊醇(1.1g,4.55mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(200mg,
0.25mmol)。混合物在氮气保护下80℃反应4小时，减压浓缩，残余物柱层析(EA:PE＝1:2)纯化，得标题化合物(1.1g,产率58％)。
[0279] 3)1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊醇的制备[0280]
[0281] 向反应瓶中加入1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊醇(1.1g,2.83mmol)、甲醇(20mL)、三乙胺(850mg,8.4mmol)和湿的Pd/C(10％,400mg)，反应体系通入氢气，室温搅拌1小时。反应完毕后，过滤滤除固体，滤饼用甲醇(2×
20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得标题化合物(780mg,产率77％)。
20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得标题化合物(780mg,产率77％)。
[0282] 4)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0283]
[0284] 向反应瓶中加入1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊醇(780mg,2.18mmol)、1,4-二氧六环(8mL)和N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(600mg,2.58mmol)，随后加入pH＝3.5的缓冲溶液(20mL)，反应液加热至100℃反应过夜。冷至室温，加入饱和的碳酸氢钠(100mL)淬灭反应，过滤得固体，经硅胶柱(MeOH:CH2Cl2＝1:
50)纯化，得标题化合物(213mg,产率22％)。
50)纯化，得标题化合物(213mg,产率22％)。
[0285] 分子式：C23H27FN6O3分子量：454.51LC-MS(m/z)：455.2(M+H+)
[0286] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.93(d,J＝1.6Hz,2H),7.49(d,J＝6.5Hz,1H),5.32(s,1H),4.08(s,1H),3.87(s,1H),3.06-3.27(m,2H),2.50-1.75(m,12H),0.97-1.15(m,3H).
[0287] 实施例2(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物2)
[0288] 1)1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊-1-醇的制备
[0289]
[0290] 在氮气保护下，向反应瓶中加入正丁基锂(3.1mL,2.4M正己烷溶液)和甲苯(12mL)，体系冷却至-78℃，滴加5-溴-2-碘嘧啶(2.0g,7.0mmol)的甲苯(10mL)溶液。反应混合物-78℃保温反应1小时，加入环戊酮(2.4g,28.5mmol)，升温至室温继续搅拌2小时。反应液加入饱和的氯化铵(20mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤。分液得有机相，加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经柱层析(EA:PE＝1:3)纯化，得标题化合物(0.95g,产率56％)。
[0291] 2)(R)-1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊-1-醇的制备
[0292]
[0293] 向反应瓶中加入(R)-4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(0.4g,1.3mmol)、1,4-二氧六环(10mL)、BiPin2(1.0g,3.9mmol)、KAc(0.51g,5.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(95mg,0.13mmol)和DCM，在氮气保护下，反应体系加热至100℃反应过夜。反应液冷却至
80℃，加入碳酸氢钠(0.32g)、水(3mL)和1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊-1-醇(292mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)和DCM(20mL)。混合物80℃反应4小时，减压浓缩，残余物柱层析(EA:PE＝1:2)纯化，得标题化合物(282mg,产率60％)。
80℃，加入碳酸氢钠(0.32g)、水(3mL)和1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊-1-醇(292mg,1.2mmol)、Pd(dppf)Cl2(44mg,0.06mmol)和DCM(20mL)。混合物80℃反应4小时，减压浓缩，残余物柱层析(EA:PE＝1:2)纯化，得标题化合物(282mg,产率60％)。
[0294] 3)(R)-1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊-1-醇的制备
[0295]
[0296] 向反应瓶中加入(R)-1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊-1-醇(280mg,0.72mmol)、甲醇(10mL)、三乙胺(218mg,2.2mmol)和Pd/C(10％,30mg)，反应体系通入氢气，室温搅拌1小时。反应完毕后，过滤滤除固体，滤饼用甲醇(2×20mL)洗涤，滤液减压浓缩，得标题化合物(222mg,产率86％)。
[0297] 4)(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0298]
[0299] 向反应瓶中加入加入(R)-1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊-1-醇(220mg,0.61mmol)、1,4-二氧六环(8mL)和N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(279mg,1.2mmol)，随后加入pH＝3.5的缓冲溶液(10mL)，反应液加热至100℃反应过夜。冷至室温，加入饱和的碳酸氢钠(60mL)淬灭反应，过滤得固体，经硅胶柱(CH3OH:CH2Cl2＝1:50)纯化，得标题化合物(67mg,产率24％)。
[0300] 分子式：C23H27FN6O3分子量：454.5LC-MS(m/z)：455.2(M+H+)
[0301] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.91(s,2H),7.30(d,J＝5.2Hz,1H),5.38(t,J＝7.6Hz,1H),5.08(s,1H),4.02(dd,J1＝7.6Hz,J2＝17.6Hz,1H),3.80(dd,J1＝7.6Hz,J2＝
6.0Hz,1H),3.22(q,J＝2.8Hz,2H),1.86-2.19(m,12H),1.07(t,J＝2.8Hz,3H).
6.0Hz,1H),3.22(q,J＝2.8Hz,2H),1.86-2.19(m,12H),1.07(t,J＝2.8Hz,3H).
[0302] 实施例3(S)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物3)
[0303]
[0304] 化合物3的制备方法可参见实施例2，仅在步骤2)中用 替代最终得目标化合物40mg，产率26.3％。
[0305] 分子式：C23H27FN6O3分子量：454.5LC-MS(m/z)：455.2(M+H+)
[0306] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ:8.91(s,2H),7.32(d,J＝6.4Hz,1H),5.38(t,J＝7.6Hz 1H,),5.08(s,1H),4.05(dd,J1＝7.2Hz,J2＝10.4Hz,1H),3.81(dd,J1＝7.2Hz,J2＝
12.8Hz,1H),3.20(q,J＝2.8Hz,2H),2.00-2.31(m,12H),1.07(t,J＝2.8Hz,3H).
12.8Hz,1H),3.20(q,J＝2.8Hz,2H),2.00-2.31(m,12H),1.07(t,J＝2.8Hz,3H).
[0307] 实施例4(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(6-(1-羟基环戊基)吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物6)
[0308] 1)1-(5-溴吡啶-2-基)环戊-1-醇的制备
[0309]
[0310] 将5-溴-2-碘吡啶(2.84g,10mmol)溶于干燥四氢呋喃(25mL)中，氮气保护，-78℃下缓慢加入正丁基锂的四氢呋喃溶液(2.5M,4.0mL,10mmol)，反应1小时后，加入环戊酮(2.52g,30mmol)，加完后缓慢升至室温搅拌30分钟，加入氯化铵饱和溶液(50mL)，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，柱色谱分离(PE:EA＝10:1)纯化，得标题化合物(361mg,产率15.0％)。
[0311] 2)(R)-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺的制备
[0312]
[0313] 将(R)-4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(457mg,1.5mmol)、联硼酸频那醇酯(559mg,2.2mmol)、碳酸氢钠(202mg,2.4mmol)和Pd2(dba)3(43mg)加入到1,4-二氧六环(20mL)中，氮气保护，加热到100℃反应2小时，抽滤，旋干溶剂得粗产物(528mg)。
[0314] 3)(R)-1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)吡啶-2-基)环戊-1-醇的制备
[0315]
[0316] 将(R)-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯胺(528mg)、1-(5-溴吡啶-2-基)环戊-1-醇(361mg,1.5mmol)、碳酸氢钠(202mg,2.4mmol)和Pd2(dba)3(53mg)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，加热到100℃搅拌4小时，除去溶剂，加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相干燥，浓缩，柱色谱(PE:EA＝3:1)分离纯化，得标题化合物(288mg,两步合计产率49.6％)。
[0317] 4)(R)-1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)吡啶-2-基)环戊-1-醇的制备
[0318]
[0319] 将(R)-1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)吡啶-2-基)环戊-1-醇(288mg,0.744mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入钯碳催化剂(30mg)，置换氢气，室温搅拌
30分钟，抽滤，有机相旋干得产物(229mg,产率86.2％)。
30分钟，抽滤，有机相旋干得产物(229mg,产率86.2％)。
[0320] 5)(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(6-(1-羟基环戊基)吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0321]
[0322] 将(R)-1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)吡啶-2-基)环戊-1-醇(230mg,0.64mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)中，加入缓冲液(7mL,由34.5g醋酸钠的三水合物在240mL,1.0M的硫酸水溶液中配制而成)，N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(186mg,0.80mmol)，升温至100℃搅拌2小时。冷至室温，加入碳酸氢钠饱和溶液(20mL)，抽滤，固体用二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，浓缩，反相色谱(水:乙腈＝10:1～3:2)分离纯化得标题化合物(22mg,产率7.6％)。
[0323] 分子式：C24H28FN5O3分子量：453.5LC-MS(M/e)：454.2(M+H+)
[0324] 1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:10.99，11.67(2s,1H),9.80-10.03(m,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.89(m,3H),7.05-7.40(m,1H),5.28-5.42(m,1H),4.97(s,1H),4.06-
4.11(m,1H),3.86-4.00(m,1H),3.20(q,J＝6.8Hz,2H),1.99-2.03(m,3H),1.85-1.95(m,
6H),1.75-1.85(m,3H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H).
4.11(m,1H),3.86-4.00(m,1H),3.20(q,J＝6.8Hz,2H),1.99-2.03(m,3H),1.85-1.95(m,
6H),1.75-1.85(m,3H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H).
[0325] 实施例5(S)-1-乙基-3-(6-氟-5-(6-(1-羟基环戊基)吡啶-3-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物7)
[0326]
[0327] 化合物7的制备方法可参见实施例4，仅在步骤2)中用 替代
[0328]
[0329] 分子式：C24H28FN5O3分子量：453.5LC-MS(M/e)：454.2(M+H+)
[0330] 1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:10.99-11.67(m,1H),9.80-10.03(m,1H),8.76(d,J＝2.0Hz,1H),7.65-7.89(m,3H),7.05-7.40(m,1H),5.28-5.42(m,1H),4.97(s,1H),4.06-
4.11(m,1H),3.86-4.00(m,1H),3.20(q,J＝6.8Hz,2H),1.99-2.03(m,3H),1.85-1.95(m,
6H),1.75-1.85(m,3H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H).
4.11(m,1H),3.86-4.00(m,1H),3.20(q,J＝6.8Hz,2H),1.99-2.03(m,3H),1.85-1.95(m,
6H),1.75-1.85(m,3H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H).
[0331] 实施例61-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环丁基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物15)
[0332] 1)1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁醇的制备
[0333]
[0334] 向反应瓶中加入5-溴-2-碘嘧啶(8.52g,29.91mmol)和甲苯(100mL)，抽换氮气保护，体系冷却到-78℃，滴加n-BuLi(12mL,2.5M的正己烷溶液)。反应混合物-78℃保温反应1小时，加入环丁酮(8.4g,119.85mmol)，恢复至室温继续搅拌2小时。反应液加入饱和的氯化铵(100mL)淬灭，乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(50mL)洗涤。分液得有机相，加入无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经柱层析(EA:PE＝1:3)纯化，得标题化合物(1.6g,产率23％)。
[0335] 2)1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环丁醇的制备
[0336]
[0337] 向反应瓶中加入4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(800mg,2.62mmol)、1,4-二氧六环(20mL)、BiPin2(1.98g,7.80mmol)、KAc(1.02g,10.41mmol)、Pd(dppf)Cl2(210mg,0.29mmol)和DCM，在氮气保护下，反应体系加热至100℃反应过夜。反应液冷却至80℃后，加入碳酸氢钠(0.44g)、水(2mL)和1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁醇(0.59g,2.6mmol)、Pd(dppf)Cl2(0.011g,0.005equiv)和DCM。混合物在氮气保护下80℃反应4小时，减压浓缩，残余物柱层析(EA:PE＝1:2)纯化，得标题化合物(450mg,产率46％)。
[0338] 3)1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环丁醇的制备[0339]
[0340] 向反应瓶中加入1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环丁醇(450mg,1.20mmol)、甲醇(10mL)、三乙胺(365mg,3.61mmol)和湿的Pa-C(10％,100mg)，反应体系通入氢气，室温反应1小时。反应完毕后，过滤，用甲醇(2×10mL)洗涤滤饼，滤液减压浓缩，得标题化合物(300mg,产率72％)。
[0341] 4)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环丁基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0342]
[0343] 向反应瓶中加入1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环丁醇(300mg,0.87mmol)和1,4-二氧六环(3mL),N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(242mg,1.04mmol)，随后加入pH＝3.5的缓冲溶液(10mL,由乙酸钠(2g)溶解于硫酸(12mL,1N)溶液中制备)，反应液加热至100℃反应16小时。冷至室温，加入饱和的碳酸氢钠(25mL)淬灭反应混合物，减压浓缩，残余物溶于混合液(30mL,甲醇:二氯甲烷＝1:10)，滤除固体，滤饼用混合液(CH3OH:CH2Cl2＝1:10)洗涤，滤液减压浓缩，粗产物用Prep-HPLC纯化(Column SunFire Prep C18 5μm,19×150mm；mobile phase,water(it contains 0.05％TFA)and CH3CN；Gradient 40％to 50％in 18min；Flow rate:20mL/min；Detector,UV wavelength:254nm)得标题化合物(31mg,产率为8％)。
[0344] 分子式：C22H25FN6O3分子量：440.5LC-MS(m/z)：441(M+H+)
[0345] 1H-NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ:9.00(d,J＝1.5Hz,2H),7.58(d,J＝6.2Hz,1H),7.49(s,1H),5.34(t,J＝7.4Hz,1H),4.12(t,J＝7.2Hz,1H),3.91(d,J＝7.5Hz,1H),3.15-
3.31(m,2H),2.67(s,2H),2.42(d,J＝7.7Hz,1H),2.21-2.38(m,2H),2.06(d,J＝6.9Hz,
1H),2.03(s,2H),1.84-1.99(m,1H),1.66-1.82(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
3.31(m,2H),2.67(s,2H),2.42(d,J＝7.7Hz,1H),2.21-2.38(m,2H),2.06(d,J＝6.9Hz,
1H),2.03(s,2H),1.84-1.99(m,1H),1.66-1.82(m,1H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
[0346] 实施例7 1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物17)
[0347] 1)1-(5-溴嘧啶基-2-基)环己基-1-醇的制备
[0348]
[0349] -78℃将正丁基锂(4.8mL,11.5mmol,2.4M)缓慢滴入到5-溴-2-碘嘧啶(3.0g,10.6mmol)的甲苯(50mL)溶液中。加毕，保持温度半小时，将环己酮(4.11g,41.9mmol)缓慢滴入到反应液中，然后缓慢升至25℃反应2小时。反应完毕后用饱和氯化铵溶液(100mL)淬灭，然后用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化，得到标题化合物(2.15g,产率79.4％)。
[0350] 2)1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)嘧啶-2-基)环己基-1-醇的制备
[0351]
[0352] 将1-(5-溴嘧啶基-2-基)环己基-1-醇(1.0g,3.89mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.97g,7.76mmol)、乙酸钾(0.76g,7.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(0.14g,0.19mmol)依次加入到1,4-二氧六环(30mL)中，氮气保护下，加热至100℃反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液减压浓缩，得到标题化合物(1.0g,粗品)，无需纯化。
[0353] 3)1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)-苯基))嘧啶-2-基)环己基-1-醇的制备
[0354]
[0355] 将4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(0.5g,1.64mmol)、2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊烷-2-基)嘧啶-2-基)丙基-2-醇(1.0g,3.3mmol)、Pd(dppf)Cl2(60mg,0.082mmol)和NaHCO3(0.28g,3.3mmol)加入到水(1mL)和1,4-二氧六环(10mL)混合溶剂中，加热至110℃反应4小时。反应完毕后，加入水(30mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×
100mL)萃取，合并有机层，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(0.3g,产率45.5％)。
100mL)萃取，合并有机层，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(0.3g,产率45.5％)。
[0356] 4)1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己基-1-醇的制备
[0357]
[0358] 将1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)-苯基)嘧啶-2-基)环己基-1-醇(0.3g,0.74mmol)溶于甲醇(5mL)、四氢呋喃(5mL)和三乙胺(1mL)混合溶剂中，加入钯碳(10％,0.1g)并通入氢气。25℃反应2小时，反应完毕后，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(0.23g,产率82.8％)。
[0359] 5)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0360]
[0361] 向1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己基-1-醇(0.23g,0.62mmol)的l,4-二氧六环(5mL)悬浮液中加入N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(0.29g,1.25mmol)，随后加入pH＝3.5的缓冲液(10mL，由15.8g乙酸钠溶解于110mL 1N硫酸溶液中制备)。将反应加热至110℃反应4小时。反应完毕后将反应液倒入水(30mL)中，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机层，浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化，得到标题化合物(50mg,产率17.3％)。
[0362] 分子式：C24H29FN6O3分子量：468.5LC-MS(m/z)：469.2(M+H+)
[0363] 1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.91(s,2H),9.04(s,2H),7.59(d,J＝14Hz,1H),5.24(s,1H),4.57(s,1H),4.16(s,1H),3.92(s,1H),3.41(s,2H),2.51(s,1H),2.18-2.48(m,1H),2.05(s,3H),1.78–1.87(m,7H),1.40–1.50(m,1H),1.26(s,4H),0.89(s,1H).[0364] 实施例8 1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物20)
[0365] 1)5-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶的制备
[0366]
[0367] 将5-溴-2-碘嘧啶(2.0g,7.0mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼戊烷(1.86g,7.0mmol)、碳酸钾(1.93g,14mmol)和四(三苯基膦)钯(404mg,0.35mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，氮气保护升温至
80℃，反应16小时。反应完毕后将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得标题化合物(1.9g,产率90.5％)。
80℃，反应16小时。反应完毕后将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得标题化合物(1.9g,产率90.5％)。
[0368] 2)4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-酮的制备
[0369]
[0370] 将5-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶(1.9g,6.4mmol)溶于乙腈(20mL)和水(5mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸(3.3g,19.2mmol)，50℃继续反应4小时。反应完毕后，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到标题化合物(980mg,产率60.5％)。
[0371] 3)4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯醇的制备
[0372]
[0373] 将4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-酮(980mg,3.9mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，加入硼氢化钠(442mg,11.7mmol)，25℃反应16小时。反应完毕后将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得标题化合物(500mg,产率50.3％)。
[0374] 4)4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇的制备
[0375]
[0376] 将4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯醇(260mg,1.02mmol)、双联频哪醇硼酸酯(390mg,1.5mmol)、醋酸钾(300mg,3.1mmol)、Pd2(dba)3(46mg,0.05mmol)和三环己基膦(30mg,0.11mmol)依次加入到1,4-二氧六环中(50mL)，氮气保护下，加热至80℃反应2小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物，直接进行下一步。
[0377] 5)4-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇的制备
[0378]
[0379] 将上一步4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇的粗产物(1.02mmol)、4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(311mg,1.02mmol)、碳酸氢钠(252mg,3.0mmol)加入到水(5mL)和1,4-二氧六环(20mL)混合溶剂中，氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl2(50mg,0.07mmol)，加热110℃反应16小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并乙酸乙酯层，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(180mg,两步产率44.1％)。
[0380] 6)4-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己醇的制备.[0381]
[0382] 将4-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇(180mg,0.45mmol)溶于甲醇(20mL)中，随后加入Pd/C(20mg,10％)并通入氢气，25℃反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩得标题化合物(155mg,产率92.3％)。
[0383] 7)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0384]
[0385] 向4-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己醇(155mg,0.42mmol)的l,4-二氧六环(2mL)悬浮液中加入N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(195mg,0.84mmol)，随后加入pH3.5缓冲液(3mL，由15.8g乙酸钠溶解于110mL 1N硫酸溶液中制备)，加热110℃反应1小时。反应完毕后加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)得到标题化合物(73mg,产率37.1％)。
[0386] 分子式：C24H29FN6O3分子量：468.5LC-MS(m/z)：469.3(M+H+)
[0387] 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:11.05,11.85(s,s,1H),9.76,10.07(s,s,1H),8.88(s,2H),7.09-7.49(m,2H),5.27-5.40(m,1H),4.32-4.58(m,1H),4.10(m,1H),3.44-3.91(m,
2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.91(m,1H),1.92-2.49(m,6H),1.25-1.79(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.91(m,1H),1.92-2.49(m,6H),1.25-1.79(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
[0388] 实施例9 1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物37)
[0389] 1)1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇的制备
[0390]
[0391] 将5-溴-2-氯嘧啶(1g,5.17mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入4-羟基哌啶(522.7mg,5.17mmol)和三乙胺(1.05g,10.34mmol)，加热至100℃反应16小时，TLC检测反应完全(PE:EA＝5:1)，加水(20mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，有机相合并，水洗，无水硫酸钠干燥，真空浓缩得目标化合物(1.3g,产率97.7％)。
[0392] 2)1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇的制备
[0393]
[0394] 将1-(5-溴嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(1.3g,5.04mmol)溶于1,4-二氧六环(25mL)中，加入联硼酸频那醇酯(1.54g,6.05mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(411.6mg,0.504mmol)和醋酸钾(1.24g,12.6mmol)，氮气保护下升温至80℃反应5小时，TLC检测反应完全(PE:EA＝5:1)，反应液滤去不溶物直接用于下一步。
[0395] 3)1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇的制备
[0396]
[0397] 向上步所得1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇的1,4-二氧六环溶液(25mL)中加入4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(1.54g,5.04mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(411.6mg,0.504mmol)、碳酸钠(1.6g,15.12mmol)和水(5mL)，氮气保护下升温至90℃反应16小时，TLC检测(乙酸乙酯)反应完全，冷却至室温，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(PE:EA＝3:1)纯化得目标化合物(706mg,产率34.8％)。
[0398] 4)1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇的制备
[0399]
[0400] 将1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(706mg,1.75mmol)，溶于甲醇(20mL)中，加入钯碳(70mg)，通入氢气，25℃反应1小时，TLC检测反应完全(CH2Cl2:CH3OH＝10:1)，滤去钯碳，滤液真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)纯化得目标化合物(253mg,产率38.7％)。
[0401] 5)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基哌啶-1-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0402]
[0403] 将1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)哌啶-4-醇(253mg,0.68mmol)溶于pH＝3的缓冲液(2.5mL,由15.8g乙酸钠溶解于110mL 1mol/L硫酸溶液中制备)和l,4-二氧六环(2.5mL)中，加入N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(315.9mg,1.36mmol)，加热至110℃反应1小时。加水(5mL)，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)纯化得目标化合物(139mg,产率43.7％)。
[0404] 分子式：C23H28FN7O3分子量：469.5LC-MS(m/z)：470.3[M+H]+
[0405] 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.65,11.00(2s,1H),10.00,9.71(2s,1H),8.51-8.46(m,2H),7.45-7.12(m,2H),5.45-5.26(m,1H),4.74(s,1H),4.33-4.31(m,2H),4.15-4.02(m,1H),3.97-3.72(m,2H),3.39-3.18(m,3H),2.25-1.95(m,2H),1.82-1.72(m,2H),1.39-1.30(m,2H),1.13-1.09(m,3H).
[0406] 实施例10 1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(3-羟基双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物55)
[0407] 1)双环[3.1.0]己烷-3-醇的制备
[0408]
[0409] 将3-环戊烯-1-醇(20g,237.77mmol)溶于二氯甲烷(1000mL)，降温至0℃，氮气保护下加入二乙基锌(1mol/L正己烷溶液,476mL)，滴加二碘甲烷(128g,477.91mmol)，加完后升至室温反应过夜。反应液在0℃下滴加盐酸(4mol/L,100mL)淬灭，加入乙酸乙酯(500mL)稀释，水洗(300mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩得标题化合物(25g粗品)。
[0410] 2)双环[3.1.0]己烷-3-酮制备
[0411]
[0412] 将双环[3.1.0]己烷-3-醇(25g粗品)溶于二氯甲烷(1000mL)，分批加入戴斯-马丁氧化剂(161g,379.36mmol)，室温反应3小时。反应液用加入二氯甲烷(500mL)稀释，水洗(300mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:50～1:20)纯化得标题化合物(18g,产率80％)。
[0413] 3)3-(5-溴嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇制备
[0414]
[0415] 将5-溴-2-碘嘧啶(7.4g,25.98mmol)溶于甲苯(80mL)中，降温至-78℃，氮气保护下滴加正丁基锂(2.5mol/L正己烷溶液,10.8mL)，加完后-78℃反应1小时，然后滴加双环[3.1.0]己烷-3-酮(10g,104.03mmol)的甲苯溶液(20mL)，滴加完毕后-78℃反应0.5小时，升至室温继续反应1小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)稀释，水洗(100mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:20～1:5)纯化得标题化合物(1g,产率15％)。
[0416] 4)3-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇的制备
[0417]
[0418] 将4-溴-3-氟-6-硝基-2-((R)-四氢呋喃-2-基)苯胺(200mg,0.66mmol)溶于1,4-二氧六环(30mL)，加入联硼酸频那醇酯(502mg,1.98mmol)、乙酸钾(259mg,2.64mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(54mg,0.066mmol)，氮气保护下89℃反应过夜。反应液降温至45℃，加入碳酸氢钠(109mg,1.30mmol)的水溶液(3mL)、3-(5-溴嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇(201mg,0.79mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(54mg,0.066mmol)，氮气保护下89℃反应5小时。反应液冷却，加入乙酸乙酯(50mL)稀释，水洗(30mL×3)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:5)纯化标题化合物(200mg,产率76％)。
[0419] 5)3-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇的制备
[0420]
[0421] 将3-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇(200mg,0.50mmol)、三乙胺(151mg,1.49mmol)和钯碳(质量分数10％,30mg)加入到甲醇(10mL)中，氢气环境下室温反应2小时，抽滤，滤液真空浓缩得标题化合物(150mg粗品)。
[0422] 6)3-(5-(2-氨基-6-氟-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇的制备
[0423]
[0424] 将3-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇(150mg,0.40mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入溴氰(65mg,0.61mmol)，45℃反应2小时。冷却至室温，真空浓缩得标题化合物(126mg粗品)。
[0425] 7)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(3-羟基双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0426]
[0427] 将3-(5-(2-氨基-6-氟-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)双环[3.1.0]己烷-3-醇(126mg)溶于二甲基亚砜(5mL)中，加入乙基异氰酸酯(91mg,1.28mmol)和三乙胺(323mg,3.19mmol)，加热至60℃反应3小时。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，碳酸钠溶液洗(20mL×2)，有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，粗品经硅胶柱层析(EA:PE＝1:10～1:2)纯化得标题化合物(20mg,两步产率11％)。
[0428] 分子式：C24H27FN6O3分子量：466.5LC-MS(m/z)：467[M+H]+
[0429] 1H-NMR(300MHz,DMSO)δ:8.96(s,2H),7.52-7.45(m,1H),5.50-5.25(m,1H),4.17-3.80(m,2H),3.25-3.16(m,2H),2.72-2.60(m,2H),2.10-1.95(m,4H),1.91-1.71(m,1H),
1.45-1.41(m,2H),1.19-1.10(m,3H),1.02-0.98(m,1H),0.50-0.40(m,1H).
1.45-1.41(m,2H),1.19-1.10(m,3H),1.02-0.98(m,1H),0.50-0.40(m,1H).
[0430] 实施例11(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物56)
[0431] 1)5-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶的制备
[0432]
[0433] 将5-溴-2-碘嘧啶(3.53g,12.4mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3g,11.3mmol)、碳酸钾(4.7g,34.1mmol)和四(三苯基膦)钯(392mg,0.34mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护升温至80℃，反应16小时。反应完毕后将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得标题化合物(2.8g,产率83.3％)。
[0434] 2)4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-酮的制备
[0435]
[0436] 将5-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶(2.8g,9.4mmol)溶于乙腈(40mL)和水(20mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸(4.86g,28.3mmol)，50℃反应4小时。反应完毕后，将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝10:1)纯化得到标题化合物(1.3g,产率54.6％)。
[0437] 3)4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇的制备
[0438]
[0439] 将4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-酮(1.3g,5.1mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，加入硼氢化钠(586mg,15.4mmol)，25℃反应16小时。反应完毕后将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得标题化合物(560mg,产率43.1％)。
[0440] 4)4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇的制备
[0441]
[0442] 将4-(5-溴嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇(560mg,2.2mmol)、双联频哪醇硼酸酯(837mg,3.3mmol)、醋酸钾(647mg,6.6mmol)、Pd2(dba)3(101mg,0.11mmol)和三环己基膦(62mg,0.22mmol)依次加入到1,4-二氧六环中(50mL)，氮气保护下，加热至80℃反应2小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物粗品，未经纯化直接进行下一步。
[0443] 5)4-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇的制备
[0444]
[0445] 将上一步4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇的粗产物、(R)-4-溴-3-氟-6-硝基-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯胺(671mg,2.2mmol)，碳酸氢钠(554mg,6.6mmol)加入到水(10mL)和1,4-二氧六环(50mL)混合溶剂中，氮气保护下，加入Pd(dppf)Cl2(161mg,0.22mmol)，加热至110℃反应16小时。反应完毕后，加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×100mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(600mg,两步产率68.1％)。
[0446] 6)4-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己烷-1-醇的制备.
[0447]
[0448] 将4-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己-3-烯-1-醇(600mg,1.5mmol)溶于甲醇(50mL)中，随后加入Pd/C(60mg,10％)并通入氢气。25℃反应16小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩得标题化合物(500mg,产率89.4％)。
[0449] 7)(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0450]
[0451] 向4-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3((R)-四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环己烷-1-醇(500mg,1.34mmol)的l,4-二氧六环(20mL)悬浮液中加入N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(600mg,2.58mmol)，随后加入pH3.5缓冲液(10mL，由15.8g乙酸钠溶解于
110mL1N硫酸溶液中制备)，油浴110℃反应1小时。反应完毕后加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)纯化得到标题化合物(300mg,产率47.8％)。
110mL1N硫酸溶液中制备)，油浴110℃反应1小时。反应完毕后加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)纯化得到标题化合物(300mg,产率47.8％)。
[0452] 分子式：C24H29FN6O3分子量：468.5LC-MS(m/z):469.2(M+H+)
[0453] 1H-NMR(400MHz,d6-DMSO)δ:11.05,11.85(s,s,1H),9.76,10.07(s,s,1H),8.88(s,2H),7.09-7.49(m,2H),5.27-5.40(m,1H),4.32-4.58(m,1H),4.10(m,1H),3.44-3.91(m,
2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.91(m,1H),1.92-2.49(m,6H),1.25-1.79(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
2H),3.20(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.91(m,1H),1.92-2.49(m,6H),1.25-1.79(m,6H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
[0454] 实施例12 1-乙基-3-(6-氟-5-(2-((顺式)-4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物57)
[0455] 1)5-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶的制备
[0456]
[0457] 将5-溴-2-碘嘧啶(3.53g,12.4mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(3g,11.3mmol)、碳酸钾(4.7g,34.1mmol)和四(三苯基膦)钯(392mg,0.34mmol)溶于1,4-二氧六环(100mL)和水(10mL)的混合溶剂中，氮气保护升温至80℃，反应16小时。反应完毕后将反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝20:1)纯化得标题化合物(2.8g,产率83.3％)。
[0458] 2)2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶的制备
[0459]
[0460] 将5-溴-2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶(1.0g,3.36mmol)、双联频哪醇硼酸酯(1.28g,5.04mmol)、醋酸钾(0.99g,10.1mmol)、Pd2(dba)3(311mg,0.34mmol)和三环己基膦(189mg,0.67mmol)依次加入到1,4-二氧六环中(50mL)，氮气保护下，加热至80℃反应2小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液减压浓缩得到标题化合物粗品(2.0g)。
[0461] 3)(R)-4-(2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶-5-基)-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺的制备
[0462]
[0463] 将2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶(2.0g,粗品)、(R)-4-溴-3-氟-6-硝基-2-((四氢呋喃-3-基)氧基)苯胺(1.0g,3.3mmol)、碳酸氢钠(830mg,9.88mmol)和Pd(dppf)Cl2(242mg,0.33mmol)，加入到水(5mL)和1,4-二氧六环(50mL)混合溶剂中，氮气保护下，加热至110℃反应4小时。反应完毕后，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(PE:EA＝2:1)纯化得到标题化合物(1.2g,产率82.8％)。
[0464] 4)(R)-5-(2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-5-基)-4-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基-1,2-二胺的制备
[0465]
[0466] 将(R)-4-(2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯-8-基)嘧啶-5-基)-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(1.2g,2.7mmol)溶于甲醇(50mL)中，随后加入Pd/C(120mg,10％)并通入氢气，25℃反应4小时。反应完毕后，过滤，滤液浓缩得标题化合物(1.0g,产率89.0％)。
[0467] 5)(R)-1-(5-(2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-5-基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-乙基脲的制备
[0468]
[0469] 将(R)-5-(2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-5-基)-4-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基-1,2-二胺(0.8g,1.93mmol)的l,4-二氧六环(30mL)悬浮液中加入N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(0.9g,3.87mmol)，随后加入pH3.5缓冲液(30mL，由15.8g乙酸钠溶解于110mL 1N硫酸溶液中制备)，然后加热至110℃反应2小时。反应完毕后加入水(50mL)稀释，再用乙酸乙酯(3×50mL)萃取，合并有机相，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(CH2Cl2:CH3OH＝20:1)纯化得到标题化合物(750mg,产率76.1％)。
[0470] 6)(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-氧代环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0471]
[0472] 将(R)-1-(5-(2-(1,4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)嘧啶-5-基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-乙基脲(0.75g,1.47mmol)溶于乙腈(40mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入对甲苯磺酸(0.76g,4.41mmol)，50℃反应4小时。反应完毕后，将反应液浓缩，残余物经反相柱层析(水/乙腈＝0％-55％)纯化得到标题化合物(0.65g,产率94.8％)。
[0473] 7)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-((顺式)-4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0474]
[0475] 将(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-氧环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(0.25g,0.54mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，降温至-78℃，然后滴加三仲丁基硼氢化锂(0.63mL,0.63mmol,1M四氢呋喃溶液)，反应1.小时。反应完毕后减压浓缩，残余物经反相柱层析(水；乙腈＝0％-32％)纯化得到标题化合物(30mg,产率
12.0％)。
12.0％)。
[0476] 分子式：C24H29FN6O3分子量：468.5LC-MS(m/z)：469.2(M+H+)
[0477] 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.89(s,2H),7.44(d,J＝6.4Hz,1H),5.35-5.40(m,1H),4.25-4.30(m,1H),3.99-4.03(m,2H),3.36(s,1H),2.97-3.03(m,1H),2.55(s,1H),2.14-
2.27(m,3H),2.10-2.14(m,2H),1.89-1.95(m,3H),1.70-1.89(m,4H),1.21(t,J＝6.4Hz,
3H).
2.27(m,3H),2.10-2.14(m,2H),1.89-1.95(m,3H),1.70-1.89(m,4H),1.21(t,J＝6.4Hz,
3H).
[0478] 实施例13 1-乙基-3-(6-氟-5-(2-((反式)-4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物58)
[0479] 1)(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-氧环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0480] 该化合物的具体制备方法参见实施例12的步骤6)，得标题化合物(0.65g,产率94.8％)。
[0481] 2)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-((反式)-4-羟基环己基)嘧啶-5-基)-7-((R)-四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0482]
[0483] 将(R)-1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-氧环己基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(0.2g,0.43mmol)溶于甲醇(10mL)中，将至0℃，然后加入硼氢化钠(20mg,0.53mmol)，反应1.小时。反应完毕后减压蒸干溶剂，残余物经反相柱层析(水/乙腈＝0％-32％)纯化得到标题化合物(40mg,产率19.9％)。
[0484] 分子式:C24H29FN6O3分子量:468.5LC-MS(m/z):469.2(M+H+)
[0485] 1H-NMR(400MHz,MeOD)δ:8.89(d,J＝0.12Hz,2H),7.44(d,J＝6.4Hz,1H),5.39(t,J＝7.6Hz,1H),4.25-4.28(m,1H),3.98-4.03(m,1H),3.62-3.63(m,1H),3.33-3.35(m,1H),2.87-2.88(m,1H),2.51-2.53(m,1H),2.01-2.15(m,8H),1.76-1.80(m,2H),1.42-1.47(m,
2H),1.21(t,J＝6.4Hz,3H).
2H),1.21(t,J＝6.4Hz,3H).
[0486] 实施例14 1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基-1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备(化合物59)
[0487] 1)4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢-2H-噻喃-4-醇的制备。
[0488]
[0489] 将5-溴-2-碘-嘧啶(2.85g,10mmol)溶于干燥的四氢呋喃(100mL)中，氮气保护，-78℃下缓慢加入n-BuLi(2.4mol/L,5.0mL,12mmol)，继续反应1小时，缓慢加入四氢-4H-噻喃-4-酮(1.74g,15mmol)的四氢呋喃溶液20mL)，加完升至室温(25℃)反应1小时。
[0490] 反应完毕，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(100mL)和乙酸乙酯(200mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱分离(PE:EA＝10:1)得标题化合物(1.2g,产率43.6％)。
[0491] 2)4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物的制备
[0492]
[0493] 将4-(5-溴嘧啶-2-基)四氢-2H-噻喃-4-醇(550mg,2.0mmol)溶于到丙酮(20mL)，加入醋酸(0.10mL)，冰浴，加入高锰酸钾(632mg,4.0mmol)，加完后，升至25℃搅拌一小时。将反应液倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(100mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱分离(PE:EA＝3:1)得标题化合物(410mg,产率66.8％)。
[0494] 3)4-羟基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物的制备
[0495]
[0496] 将4-(5-溴嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物(410mg,1.34mmol)溶于1,4-二氧六环中(20mL)，加入联硼酸频那醇酯(340mg,1.34m mol)、醋酸钾(147mg,1.5mmol)、Pd(dppf)Cl2(41mg)，氮气保护下90℃反应4小时。反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物，柱色谱(PE:EA＝3:1)分离得标题化合物(182mg,产率38.4％)。
[0497] 4)4-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物的制备。
[0498]
[0499] 将4-羟基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷-2-基)嘧啶-2-基)四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物(182mg,0.51mmol)溶于1,4-二氧六环中(15mL)，加入4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(156mg,0.51mmol)、碳酸氢钠(84mg,1.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(20mg)，氮气保护下90℃反应4小时。反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物，柱色谱(PE:EA＝3:1)分离得标题化合物(160mg,产率69.4％)。
[0500] 5)4-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物的制备
[0501]
[0502] 将4-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物(160mg,0.35mmol)溶于甲醇中(10mL)，加入钯碳催化剂(16mg)，置换氢气，室温(25℃)反应1小时。反应完毕，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产品(110mg)。
[0503] 6)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(4-羟基-1,1-二氧四氢-2H-噻喃-4-基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0504]
[0505] 将4-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)-4-羟基四氢-2H-噻喃-1,1-二氧化物(110mg,0.26mmol)和N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(60mg,0.26mmol)溶于1,4-二氧六环(7mL)和缓冲液(7mL)的混合溶液中，加热到100℃反应
1小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱分离(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得标题化合物(25mg,产率
18.5％)。
1小时。反应完毕，向反应液中加入饱和氯化铵溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，柱色谱分离(CH2Cl2:MeOH＝20:1)得标题化合物(25mg,产率
18.5％)。
[0506] 分子式：C23H27FN6O5S分子量：518.6LC-MS(m/z)：519.2(M+H+)
[0507] 1H-NMR(400MHz,CDCl3δ:11.11(s,1H),9.84(s,1H),9.01(s,2H),7.37-7.53(m,2H),5.18(s,1H),5.25-5.40(m,1H),4.01-4.20(m,2H),3.75-4.05(m,2H),3.00-3.35(m,
5H),2.53-2.65(m,2H),2.20-2.30(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.75-1.85(m,1H),1.12-1.18(m,3H),.
5H),2.53-2.65(m,2H),2.20-2.30(m,2H),1.95-2.05(m,2H),1.75-1.85(m,1H),1.12-1.18(m,3H),.
[0508] 实施例15(R)-1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊基磷酸酯二钠盐的制备(化合物60)
[0509] 1)1-(5-溴吡啶-2-基)环戊烷-1-醇的制备
[0510]
[0511] 在氮气保护下，向反应瓶中加入5-溴-2-碘嘧啶(30g,105.31mmol)和甲苯(200mL)，温度降至-78℃，向体系中滴加n-BuLi(2.5mol/L,63.36mL)，-78℃搅拌2小时，然后滴加环戊酮(35.5g,422.03mmol)的甲苯(100mL)溶液，温度逐渐恢复至室温继续搅拌2小时。加入饱和的氯化铵(200mL)溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯(500mL)萃取，有机相用饱和的食盐水(2×200mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得残余物，柱层析纯化(EA:PE＝1:3)得标题化合物(11.4g,产率45％)。
[0512] 2)1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊烷-1-醇的制备
[0513]
[0514] 在氮气保护下，向反应瓶中加入4-溴-3-氟-6-硝基-2-(四氢呋喃-2-基)苯胺(11.2g,36.84mmol)、1,4-二氧六环(150mL)、联硼酸频那醇酯(28g,110.24mmol)、醋酸钾(14.43g,147.24mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(3g,3.67mmol)，100℃反应过夜。冷至80℃，加入1-(5-溴嘧啶-2-基)环戊烷-1-醇(8.9g,
36.78mmol)和碳酸氢钠(9.3g,110.71mmol)的水(15mL)溶液、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.5g,1.84mmol)，反应混合物80℃继续反应4小时。浓缩，残余物柱层析(EA:PE＝1:2)纯化得标题化合物(10.3g,产率72％)。
36.78mmol)和碳酸氢钠(9.3g,110.71mmol)的水(15mL)溶液、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(1.5g,1.84mmol)，反应混合物80℃继续反应4小时。浓缩，残余物柱层析(EA:PE＝1:2)纯化得标题化合物(10.3g,产率72％)。
[0515] 3)1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊烷-1-醇的制备
[0516]
[0517] 向反应瓶中加入1-(5-(4-氨基-2-氟-5-硝基-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊烷-1-醇(10.3g,26.52mmol)、甲醇(200mL)、Pd-C(10％,5g)、三乙胺(13.38g)，抽换氮气三次，然后抽换氢气，室温反应1小时，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(8.2g,产率86％)。
[0518] 4)1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备
[0519]
[0520] 1-(5-(4,5-二氨基-2-氟-3-(四氢呋喃-2-基)苯基)嘧啶-2-基)环戊烷-1-醇(8.2g,22.88mmol)溶于1,4-二氧六环(80mL)，加入N,N’-二乙基脲酰氨基-2-甲基-2-硫代假脲(6.375g,27.48mmol)和缓冲液(160mL,PH＝3.5)，升温至100℃反应过夜。pH值用碳酸氢钠溶液调至7-8，然后加入水(200mL)稀释，用二氯甲烷(3×200mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析(CH2Cl2:MeOH)＝50:1纯化得标题化合物(2.4g,产率23％)。
[0521] 5)(1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊基)磷酸二苄基酯的制备
[0522]
[0523] 向反应瓶中加入1-乙基-3-(6-氟-5-(2-(1-羟基环戊基)嘧啶-5-基)-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(2.4g,5.28mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、1H-四氮唑(3.71g,53.00mmol)、二苄基N,N'二异丙基氨基磷(14.63g,41.33mmol)，混合物室温搅拌5小时，然后室温滴加过氧叔丁醇(5.5mol/L,9.64mL)，继续搅拌1小时，然后加入混合溶剂(CH2Cl2:MeOH＝20:1,300mL)萃取，分别用饱和的食盐水(4×50mL)和饱和的碳酸氢钠(4×
50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化得标题化合物(560mg,产率15％)。
50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，残余物柱层析(CH2Cl2:MeOH＝20:1)纯化得标题化合物(560mg,产率15％)。
[0524] 6)(R)-(1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊基)磷酸二苄基酯的制备
[0525]
[0526] 步骤5)所得产物(560mg)用Chiral-Prep-HPLC分离，得标题化合物(210mg)。
[0527] 7)(R)-1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊基)二氢磷酸酯的制备
[0528]
[0529] 向反应瓶中加入(R)-(1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊基)磷酸二苄基酯(210mg,0.29mmol)、甲醇/水(V/V＝20/5mL)、Pd-C(10％,200mg)、氢氧化钠(23.53mg,0.59mmol)，抽换氮气三次，然后充溢氢气，室温反应1.5小时，pH值用柠檬酸的水溶液调至5。反应混合物直接冻干，粗产物用制备HPLC纯化得标题化合物(69.8mg,产率44％)。
[0530] 8)(R)-1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊基磷酸酯二钠盐的制备
[0531]
[0532] (R)-1-(5-(2-(3-乙基脲基)-6-氟-7-(四氢呋喃-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)嘧啶-2-基)环戊基)二磷酸酯(38.2mg,0.07mmol)溶于甲醇(2mL)，然后加入氢氧化钠(5.7mg,0.14mmol)的水(10mL)溶液，混合物室温搅拌30分钟，冷冻干燥得标题化合物(40.9mg,产率98.9％)。
[0533] 分子式：C23H26FN6Na2O6P分子量：578.45LC-MS(m/z)：[M+H]+＝535
[0534] 1H-NMR(300MHz,D2O,ppm)δ:8.70(s,2H),7.18-7.20(m,1H),5.31-5.36(m,1H),4.03-4.10(m,1H),3.87-3.94(m,1H),3.14-3.21(m,3H),2.25-2.35(m,3H),1.72-2.09(m,
7H),1.51-1.62(m,2H),1.07-1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
7H),1.51-1.62(m,2H),1.07-1.12(t,J＝7.2Hz,3H).
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