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用于骨、软骨、牙齿和牙周组织再生和治疗 肿瘤与囊肿的制剂

阅读：316发布：2020-05-15

专利汇可以提供用于骨、软骨、牙齿和牙周组织再生和治疗肿瘤与囊肿的制剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本发明提供了包含皮质类固醇和胰岛素类似物的组合物。还提供了包含皮质类固醇、赖脯胰岛素和至少一种有机酸的组合物。本发明还提供了通过施用本文描述的用于治疗骨折和软骨损伤的制剂来刺激骨和/或软骨生长的方法。还提供了通过施用本文描述的制剂来治疗颚的肿瘤和囊肿的方法。，下面是用于骨、软骨、牙齿和牙周组织再生和治疗肿瘤与囊肿的制剂专利的具体信息内容。

权利要求

1.一种制剂，其包含：
皮质类固醇，和
胰岛素类似物。
2.根据权利要求1所述的制剂，其中所述皮质类固醇是地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。
3.根据权利要求2所述的制剂，其中所述地塞米松以约0.5mg/mL至约10mg/mL的量包含于所述制剂中。
4.根据权利要求1所述的制剂，其中所述胰岛素类似物是速效胰岛素类似物。
5.根据权利要求4所述的制剂，其中所述速效胰岛素类似物是赖脯胰岛素、门冬胰岛素或谷赖胰岛素。
6.根据权利要求5所述的制剂，其中所述赖脯胰岛素以约0.000115μg/mL至约0.00345μg/mL的量包含于所述制剂中。
7.根据权利要求1所述的制剂，其中所述制剂溶解在赋形剂中。
8.根据权利要求1所述的制剂，所述制剂还包含至少一种选自由柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸组成的组的有机酸。
9.根据权利要求8所述的制剂，其中所述有机酸以约0.05mg/mL至约5mg/mL的量包含于所述制剂中。
10.根据权利要求9所述的制剂，其中所述制剂是药物组合物。
11.一种在受试者中刺激骨生长的方法，所述方法包括以下步骤：
使所述骨与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮质类固醇是地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述地塞米松以约0.5mg/mL至约10mg/mL的浓度范围包含于所述制剂中。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述胰岛素类似物是赖脯胰岛素、门冬胰岛素或谷赖胰岛素。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述赖脯胰岛素以约0.000115μg/mL至约
0.00345μg/mL的量包含于所述制剂中。
16.根据权利要求11所述的方法，其中所述制剂含有至少一种有机酸。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述有机酸是柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸或乳酸。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述有机酸以约0.05mg/mL至约5mg/mL的浓度范围包含于所述制剂中。
19.一种在受试者中刺激软骨生长的方法，所述方法包括以下步骤：
使所述软骨与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述皮质类固醇选自由以下组成的组：地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮和醛固酮。
21.根据权利要求19所述的方法，其中所述胰岛素类似物是赖脯胰岛素。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述制剂含有至少一种有机酸。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述有机酸是柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。
24.一种用于在受试者中刺激毛发生长和/或减少脱发的方法，所述方法包括以下步骤：
使头皮与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触。
25.根据权利要求11所述的方法，其中所述皮质类固醇是地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。
26.根据权利要求12所述的方法，其中所述地塞米松以约0.5mg/mL至约10mg/mL的浓度范围包含于所述制剂中。
27.根据权利要求11所述的方法，其中所述胰岛素类似物是赖脯胰岛素、门冬胰岛素或谷赖胰岛素。
28.根据权利要求14所述的方法，其中所述赖脯胰岛素以约0.000115μg/mL至约
0.00345μg/mL的量包含于所述制剂中。
29.一种组合物，其包含：
皮质类固醇；
和至少一种有机酸。
30.根据权利要求29所述的组合物，其中所述皮质类固醇是地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述地塞米松以约0.5mg/mL至约10mg/mL的量包含于所述组合物中。
32.根据权利要求29所述的组合物，其中所述有机酸是柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸或乳酸。
33.一种用于治疗颚的肿瘤或囊肿的方法，所述方法包括以下步骤：
使所述颚的肿瘤和/或囊肿与根据权利要求29所述的制剂接触。
34.一种用于刺激牙齿和/或牙周组织的生长的方法，所述方法包括以下步骤：
使所述牙齿和/或牙周组织与根据权利要求29所述的制剂接触。
30.一种在需要这种治疗的受试者中刺激毛发的生长和/或减少脱发的方法，所述方法包括以下步骤：
使所述头皮与根据权利要求24所述的制剂接触。

说明书全文

用于骨、软骨、牙齿和牙周组织再生和治疗 肿瘤与囊肿的制剂

[0001] 相关申请的交叉引用

[0002] 本国际申请要求2015年2月2日提交的非临时申请U.S.14/613,808和2014年5月23日提交的墨西哥申请MX/a/2014/006259的优先权利益，它们二者的整个内容特此通过引用并入。

背景技术

技术领域

[0003] 本发明一般地涉及骨和软骨生理学以及肿瘤和囊肿的治疗的领域。更具体地，本发明涉及制剂用于骨和软骨的生长以及牙周组织、颚的肿瘤和囊肿的治疗的应用及其用途。

[0004] 相关领域的描述

[0005] 骨关节炎是一种涉及关节的负载区域中的软骨的有症状损失的退化性关节疾病，且常见于颞下颌关节、膝、髋、手、脚和脊柱。骨关节炎会造成显著的疼痛，并导致失能和生活质量的下降。治疗包括矫形器和脚佩戴、物理疗法和锻炼、颌牙科假体和咬合面平板(颚)、药理学疗法诸如透明质烷衍生物和皮质类固醇。外科手术处理包括截骨术、受损伤关节的部分或完全替换和自体软骨细胞植入，这仅可以提供征状的短暂减轻。软骨再生长可能是理想的方案，但是直到现在，由于费用和软骨再生长所需的时间长度仅仅用于股骨软骨的特定区域中的小缺陷。外科手术治疗的成本非常高，且在大多数情况下，结果不会满足预期。

[0006] 长骨骨折的基本处理包括它的固定化以确保固结。骨折修复可能由于几个原因而失败。例如，当在骨折以后没有实现骨固结时，假关节发生。它由截骨术或骨折不稳定性、感染和/或粉碎性骨折以后骨量的丢失造成。常见的治疗包括物理疗法、脉冲电磁场、使用二膦酸盐的药物治疗、有或没有骨移植物的情况下涉及的骨区段的刮除术和圆形外部固定。骨质疏松症是一种以受损的骨强度为特征的骨骼障碍，其增加骨折的风险，并且也造成骨折的固结的延迟。当前的治疗包括二膦酸酯或多膦酸酯的施用，其减少骨质吸收和骨周转，具有副作用诸如食管或胃刺激、颚的骨坏死和非典型的股骨骨折。因而，需要新的有效的且无害的替代治疗。

[0007] 治疗面中部骨折的目标是恢复上颌骨和下颌骨之间的协调阻塞以得到手术后咀嚼功能和重建面中部高度和面部对称性。在面中部和下颌骨骨折中，牙阻塞是重建面部轮廓和骨折减少的最重要参数。牙槽突的骨折是一种常见损伤，且附近的软组织和牙齿经常受损伤。牙槽骨折治疗的目的是重建咀嚼系统的正常形式和功能。直到现在，牙齿的受损牙髓和/或神经的唯一治疗是牙根管，和在复发或更严重的病例中，拔牙。

[0008] 颚的肿瘤和囊肿是非常常见的，具有高复发率，且被分类为牙源性的和非牙源性的。在牙源性的囊肿中，滤泡(含牙)囊肿是特别侵袭性的，因为它们在超过50％的病例中造成邻近牙齿的根吸收。滤泡囊肿由破坏邻近骨组织的膜囊或囊组成。牙瘤(一种常见的牙源性肿瘤)经常干扰牙齿萌出。

[0009] 成釉细胞瘤是一种具有高复发率的、良性的但是局部地侵袭性的牙源性肿瘤，其可以发生在滤泡囊肿的上皮衬里。下颌骨经常受影响，包括升支、前磨牙区域和前面区域，并且一些成釉细胞瘤与未萌出的牙齿有关。成釉细胞瘤被观察为以多腔或单腔模式呈现的射线可透过的区域，且可以是完全射线可透过的或具有隔片的射线可透过的。它会造成牙齿的广泛根吸收和移位，且具有相当的骨扩张潜力。外科手术治疗可能涉及颚的切除术或不能手术的肿瘤的辐射疗法。

[0010] 非牙源性囊肿包括动脉瘤样骨囊肿和球状上颌囊肿。动脉瘤样骨囊肿是一种罕见的颅面骨良性病变，其快速地生长成骨扩张物。球状上颌囊肿是一种造成牙根的发散的裂囊肿。治疗由外科手术刮除术或病变的完全切除组成。

[0011] 囊肿和肿瘤的微环境最近已经变成新治疗的靶标。肿瘤的微环境是它的解剖学、生理学和功能性的组成部分，且由干细胞、可溶因子、信号传递分子和细胞外基质构成。此外，通过机械刺激和/或化学物质和生物物质使干细胞分化成专门细胞或组织的可行性已经变得明显，特别是对于组织工程应用。

[0012] 组织工程具有诱导特定细胞增殖或将细胞重新程序化以愈合或实现组织再生用于临床应用的目的。组织工程技术包括诱导性的组织工程(生长因子的局部递送以刺激局部细胞和诱导再生)、传导性的组织工程(使用基质或生物材料以刺激现有组织的生长、细胞移植(预先在体外操作的组织的直接引入，和杂种组织工程(体外“制备的”生物材料在干细胞和生长因子内的植入)。

[0013] 目前，不存在这样的组织工程技术、制剂或微创伤方法学或临床手术：其对病灶内微环境起作用以确保受损伤的骨、软骨、牙齿或牙周组织的甚至部分再生或颚的肿瘤或囊病变的治疗以促进受损伤的组织的再生。因而，在实现这些效果的制剂和方法中缺乏现有技术。本发明实现了本领域中的该长期需要和希望。

发明内容

[0014] 本发明涉及一种制剂，其包含皮质类固醇和胰岛素类似物。

[0015] 本发明进一步涉及刺激受试者中的受损伤骨的再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使受损伤骨与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触的步骤。

[0016] 本发明进一步涉及刺激受试者中受损伤软骨的再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使受损伤软骨与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触的步骤。

[0017] 本发明进一步涉及在受试者中刺激毛发生长和/或减少脱发的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使头皮与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触的步骤。

[0018] 本发明进一步涉及用于治疗受试者中的牙槽骨折和/或牙齿和/或牙周组织的再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使受损伤的牙齿和/或牙周组织与包含皮质类固醇和有机酸的制剂接触的步骤。

[0019] 本发明进一步涉及用于治疗受试者中颚的肿瘤和/或囊肿和/或受损伤组织的再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使肿瘤和/或囊肿与包含皮质类固醇和有机酸的制剂接触的步骤。

[0020] 本发明进一步涉及包含皮质类固醇、赖脯胰岛素或类似地快速起作用的胰岛素化合物和至少一种有机酸的制剂。

[0021] 本发明进一步涉及包含皮质类固醇和至少一种有机酸的制剂。

[0022] 本发明进一步涉及在需要这种治疗的受试者中刺激毛发的生长和/或减少脱发的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使头皮或期望的组织与包含皮质类固醇和至少一种有机酸的制剂接触的步骤。

[0023] 从为了公开目的而给出的本发明的目前优选的实施方案的以下描述会明白本发明的其它和另外方面、特征、益处和优点。附图说明

[0024] 为了达到且可以详细理解本发明的上述特征、优点和目标以及将变得清楚的其它内容，通过参考在附图中图解的其某些实施方案可以获得在上面简要总结的本发明的更具体的描述。这些附图形成说明书的一部分。但是，应当指出附图图解了本发明的优选实施方案，且因此不应视作限制它们的范围。

[0025] 图1A-1B是在13年中形成的萎缩股骨假关节病变的x-射线图像。图1A是治疗之前股骨的x-射线。图1B是治疗后20天图1A所示的股骨骨折的x-射线图像。可以清楚地看到骨折的中央的骨生成。

[0026] 图2A-2C是具有面部骨折的患者的x-射线图像。图2A显示了在治疗之前具有对位愈合和分支骨折的颚的全景x-射线。图2B显示了治疗后20天的断层摄影术，揭示了图2A所示的对位愈合骨折的固结。图2C显示了治疗后20天的断层摄影术，揭示了图2A所示的下颌骨分支骨折的固结。

[0027] 图3A-3B是具有拔牙术和骨质疏松症的患者的全景x-射线。图3A是通过全景x-射线看到的具有急性感染和颌下蜂窝织炎的下方第一个右臼齿。在牙齿的近中根区域中看到的嗜酸性粒细胞性肉芽肿。图3B是在下方第一个右臼齿的根片段中的急性感染治疗后10天的全景x-射线。在拔出区域(包括由骨质疏松症引起的低密度区域)周围看到骨生成。

[0028] 图4A-4B是具有4年的手术后骨髓炎的患者的下颌骨的升支中的骨折的全景x-射线。图4A是杀菌剂消毒以后和施用本发明的制剂并放置外部固定器以前损伤的全景x-射线。注意到骨密质的严重损伤，骨结构连续性的丧失和破碎的重构板。图4B是治疗后1个月的全景x-射线和外部固定器的放置。可以清楚地看到在右固定器根尖(箭头)附近的骨生长。

[0029] 图5A-5C是具有伴有牙周组织损伤的牙槽骨折和根尖囊肿的患者的根尖x-射线。图5A是治疗之前具有临床冠的大量损失的冠水平骨折和具有骨破坏、牙周韧带损失和射频神经切断术的根尖囊肿的x-射线。图5B是治疗后7天的x-射线，显示了骨生成。图5C是用本发明的制剂第二次治疗以后14天的x-射线，显示了骨和牙周韧带再生和根吸收的治疗。注意到近中根射频神经切断术的治疗。

[0030] 图6A-6B是具有牙周病和根吸收的牙器官的根尖x-射线。图6A是治疗以前具有牙周病和根吸收的患者的x-射线。图6B是治疗后15天的x-射线，显示了受损伤的牙周组织和受损伤的骨的再生。

[0031] 图7A-7C是具有10年Hallus Valgus关节病的患者左膝的x-射线。图7A是用本发明的制剂治疗之前左膝的x-射线。图7B-7C显示了左膝关节病治疗后21天的x-射线。注意到图7B中在损伤部位处的软骨发生(箭头)。

[0032] 图8A-8B是具有髋关节病和感染后股骨缩短(由于左髋骨折)的患者的x-射线。图8A是治疗之前左髋中的髋关节病的x-射线。图8B是用本发明的制剂治疗后1个月左髋的x-射线，显示了软骨发生。

[0033] 图9A-9F是下颌骨的右下侧中的含牙囊肿病变的x-射线。图9A显示了治疗之前含牙囊肿的断层摄影术。图9B显示了治疗之前下颌骨中的囊肿的断层摄影术。图9C-9D显示了用本发明的制剂第二次治疗以后7天的断层摄影术，显示了骨生成的外部和内部视图。图9E-9F显示了治疗后9个月和囊肿囊的摘出和未萌出的牙的拔出以后5个月的断层摄影术，显示了骨皮质和骨松质的骨生成。

[0034] 图10A-10F是具有Gorlin Goltz综合征和多种病理学的患者的断层摄影术。图10A显示了两侧下颌骨骨折、角化囊性牙源性肿瘤、复合的和混合的牙瘤和含牙囊肿的断层摄影术。图10B-10D显示了用本发明的制剂治疗以后6天下颌骨中的骨折的固结的断层摄影术。可以清楚地看到囊性病变中的骨生长。图10E-10F显示了用本发明的制剂治疗后5个月两侧下颌骨骨折、角化囊性牙源性肿瘤、复合的和混合的牙瘤和含牙囊肿的断层摄影术。在下颌骨的右侧上的骨生成和骨折、含牙囊肿、左角化囊性牙源性肿瘤和混合的和复合的牙瘤的完全治疗。

[0035] 图11A-11D是牙源性角化囊性肿瘤和具有多个钙化区域的两侧联合区域的全景放射线照片。图11A显示了在用本发明的制剂治疗之前角化囊性肿瘤的放射摄影术。图11B-11C显示了治疗后7天的放射摄影术，显示了正常下颌骨小梁的生长以及骨密度的增加。健康小梁骨的骨生成由箭头表示且可以清楚地看到。图11D显示了治疗后3个月受损伤的下颌骨的断层摄影术。与骨密度的增加一起观察到下颌骨小梁的生长。注意到超钙化区域的减少。

[0036] 图12A-12G是在右半下颌骨中的边缘单囊丛状成釉细胞瘤和钙化囊肿牙源性肿瘤(CCOT)的x-射线。图12A是用本发明的制剂治疗之前的x-射线。注意到在先前切除的骨(包括牙器官)上的复发。图12B-12C显示了治疗后7天的x-射线，显示了由骨生成引起的骨桥的新形成。图12D是治疗后14天的x-射线，显示了较差骨生成和延长的囊以及被病灶内流体填充的整个病灶。注意到骨组织和结构在囊内的出现。图12E显示了囊摘出和本发明的制剂的第三次应用以后1个月的断层摄影术。注意到由快速且有效的骨生成引起的空小梁骨和骨密质微环境的填充。图12F-12G显示了本发明的制剂的第三次应用以后120天的断层摄影术，显示了显著的骨生成。

[0037] 图13A-13B是在左下方前磨牙区域中的Gorlin肿瘤的x-射线。图13A的全景x-射线显示了用本发明的制剂治疗之前在充分形成的囊肿囊内的齿状结构。图13B是治疗后7天根尖周围x-射线，显示了囊肿囊的吸收以及正常健康骨松质在受损伤区域内的形成。

[0038] 图14A-14G显示了在下颌骨的右侧中的多腔角化囊性牙源性肿瘤的断层摄影术。图14A是用本发明的制剂治疗之前损伤的全景x-射线。图14B显示了用本发明的制剂治疗之前病灶的右下颌骨舌视图的断层摄影术。图14C显示了治疗后3天的断层摄影术，显示了骨皮质再生。图14D-14E显示了治疗后3天的断层摄影术，显示了外部骨皮质和骨松质的再生。
图14F-14G显示了治疗后90天的断层摄影术，显示了肿瘤的治疗。

[0039] 图15A-15D是复发的下颌骨动脉瘤样骨囊肿的断层摄影术。图15A是显示下颌骨髁的骨溶解和右升支中的多腔病灶的x-射线。图15B是用本发明的制剂治疗之前的x-射线，显示了多腔复发病灶和来自高级截骨术的具有螺钉的钛微板。图15C-15D是治疗后7天的x-射线，显示了在骨囊肿部位处几乎完全的骨生成。

[0040] 图16A-16F是8个月的中央下颌骨骨化纤维瘤的断层摄影术。图16A显示了纤维瘤、牙迁移和外部骨(具有钙化小结节的高密度骨区域和具有流体填充的腔的低密度区域)的特有松散性的断层摄影术。图16B-16C显示了用本发明的制剂治疗之前骨皮质松散性的断层摄影术。图16D显示了治疗后9天的断层摄影术，显示了腔中的骨生成。图16E-16F显示了治疗后35天的断层摄影术，显示了骨皮质的松散性的下降。

[0041] 图17A-17D是在前颌的左侧的球状上颌窦囊肿的x-射线。图17A是用本发明的制剂治疗之前的全景x-射线，显示了低密度区域和延长的根移位，其跨鼻中隔的基部延长至右侧。图17B是治疗后35天的x-射线，显示了在前颌的囊性病变内的骨生成。图17C-17D是治疗后65天的x-射线，显示了前颌的囊性病变中的骨松质和骨密质的骨生成。

[0042] 图18A-18B是牙齿13中的周围含牙囊肿的x-射线。图18A是用本发明的制剂治疗之前的x-射线，显示了囊性病变的一部分，用十字记号标记。图18B是治疗后1个月的x-射线，显示了在牙齿13的原始囊性病变内的新骨形成(箭头)。

[0043] 图19A-19E显示了细胞培养物的图像。图19A显示了从牙髓分离的干细胞。注意到成纤维样形态学。图19B显示了从成釉细胞瘤的病灶内内容物分离的干细胞。注意到成纤维样形态学。图19C显示了从成釉细胞瘤分离并用本发明的制剂之一处理的干细胞。可以看到与对照相比诱导的增殖。图19D显示了从成釉细胞瘤分离并用本发明的不同制剂处理的干细胞。可以看到细胞谱系的变化。图19E显示了从成釉细胞瘤分离且没有用本发明的制剂处理的对照干细胞。注意到成纤维样形态学。

[0044] 图20A-20B显示了在用制剂1治疗之前(图20A)和治疗后10天(图20B)在颅顶(occito-parietal)区域中具有部分脱发的72岁男性。

[0045] 图21A-21C显示了在用制剂2治疗之前(图21A)、治疗后35天(图21B)和在第一次治疗后30天施用的第二次治疗的治疗后65天(图21C)，具有激素性脱发的62岁男性。

[0046] 图22A-22E是在治疗后15天中中隔瘘的断层摄影术。图22A显示了最初断层摄影术，其具有显示中隔瘘的轴向切口。图22B是治疗后7天的断层摄影术，其具有显示瘘的轴向切口，缺陷长度为8.103mm。图22C是治疗后15天的断层摄影术，其具有显示瘘的轴向切口，缺陷长度为4.269mm，这是长度的50％减小。图22D-22E是重构的3D断层摄影术，显示了软骨桥的形成和隔膜的解剖学的恢复。

具体实施方式

[0047] 本文中使用的以下术语和短语应当具有下述的含义。除非另外定义，在本文中使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解相同的含义。

[0048] 本文中使用的术语“一个”或“一种”可以是指一个/种或多个/种。如本文中在权利要求中使用的，当与词语“包含”结合使用时，词语“一个”或“一种”可以是指一个/种或或超过一个/种。本文中使用的“另一个”或“其它”可以是指至少第二个或多个相同的或不同的权利要求要素或其组分。术语“包含”和“包括”以包含性的开放含义使用，这意味着，可以包括另外的要素。

[0049] 如本文中使用的，权利要求中的术语“或”表示“和/或”，除非明确地指出仅表示替代物或所述替代物是相互排斥的，尽管公开内容支持仅表示替代物和“和/或”的定义。

[0050] 本文中使用的术语“约”表示数值，包括，例如，整数、分数和百分比，无论是否明确地指出。术语“约”通常表示本领域普通技术人员认为等同于列举的值(例如，具有相同的功能或结果)的数值的范围(例如，列举的值±5-10％)。在某些情况下，术语“约”可以包括四舍五入至最接近的有效数字的数值。

[0051] 本文中使用的术语“再生”被定义为，例如如下观察到的至少部分的骨生成和/或软骨发生：通过本领域普通技术人员容易认识到的成像和/或x-射线医学技术。

[0052] 本文中使用的术语“牙齿”或“牙”被定义为牙本质、牙骨质和牙髓，且不包括釉质。

[0053] 在本发明的一个实施方案中，提供了一种制剂，其包含皮质类固醇和胰岛素类似物。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述制剂中可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰岛素类似物的一个代表性例子是速效胰岛素类似物。优选地，所述速效胰岛素类似物是赖脯胰岛素、门冬胰岛素或谷赖胰岛素。作为一个代表性例子，所述制剂中可以含有约0.000115μg/mL至约0.00345μg/mL的量的赖脯胰岛素。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。在一个优选的方面，所述制剂还包含至少一种有机酸。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，本发明的制剂可以以多种形式配制为药物组合物或制剂。药物形式的代表性例子包括、但不限于混悬液、喷雾剂、溶液、滴鼻剂、凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂、纳米颗粒、脂质体、微胶囊、递送装置或粉末。

[0054] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种在受试者中刺激骨的生长或再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括以下步骤：使所述骨与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触，和作用于病灶内微环境。优选地，所述骨的生长或再生发生在1-6周的时间段内。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述制剂中可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰岛素类似物的一个代表性例子是速效胰岛素类似物。优选地，所述速效胰岛素类似物是赖脯胰岛素。例如，所述制剂中可以含有约0.000115μg/mL至约0.00345μg/mL的量的赖脯胰岛素。可替换地，所述速效胰岛素类似物可以是门冬胰岛素或谷赖胰岛素。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。在一个优选的方面，所述制剂还包含至少一种有机酸。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，以该特定方法需要的形式使用本发明的制剂的药物组合物可以完成该方法。如本领域普通技术人员容易认识到的，可以应用该方法以刺激多种骨或骨样组织损伤的再生。可以刺激以再生的骨或骨样组织损伤的代表性例子包括、但不限于骨折、骨裂、骨质吸收、骨坏死、骨质疏松症和假关节。

[0055] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种在受试者中刺激受损伤软骨的再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括以下步骤：使所述受损伤软骨与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触，和作用于病灶内微环境。优选地，在1-4周的时间段内刺激受损伤软骨的再生。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述组合物可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰岛素类似物的一个代表性例子是速效胰岛素类似物。优选地，所述速效胰岛素类似物是赖脯胰岛素。例如，所述制剂中可以含有约
0.000115μg/mL至约0.00345μg/mL的量的赖脯胰岛素。可替换地，所述速效胰岛素类似物可以是门冬胰岛素或谷赖胰岛素。通常，所述组合物溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。在一个优选的方面，所述制剂还包含至少一种有机酸。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，以该特定方法需要的形式使用本发明的制剂的药物组合物可以完成该方法。
如本领域普通技术人员容易认识到的，可以应用该方法以刺激多种软骨损伤的再生。软骨损伤的代表性例子包括、但不限于颞下颌关节、肩锁关节、肘关节、腕关节、肩关节、膝关节、髋股关节的关节病、半月板撕裂、或异常地或作为外科手术的结果的瘘发生。

[0056] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种在受试者中刺激毛发的生长和/或减少脱发的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使头皮与包含皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触的步骤。优选地，在7-15天的时间段内看到毛发的生长。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述组合物可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。有用的胰岛素类似物的一个代表性例子是速效胰岛素类似物。
优选地，所述速效胰岛素类似物是赖脯胰岛素。例如，所述制剂中可以含有约0.000115μg/mL至约0.00345μg/mL的量的赖脯胰岛素。可替换地，所述速效胰岛素类似物可以是门冬胰岛素或谷赖胰岛素。如本领域众所周知的，以该特定方法需要的形式使用本发明的制剂的药物组合物可以完成该方法。如本领域普通技术人员容易认识到的，可以使用该方法治疗多种与脱发有关的病症。使用该方法可以治疗的与脱发有关的病症的代表性例子包括、但不限于脱发，诸如部分脱发或激素性脱发。

[0057] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于治疗受试者中的牙槽骨折和/或牙齿和/或牙周组织的再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括以下步骤：使受损伤的牙器官和/或有关的牙周组织与包含皮质类固醇和有机酸的制剂接触，和作用于病灶内微环境。优选地，在1-2周的时间段内看到牙槽骨折和/或牙齿和/或牙周组织的再生的有益治疗。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述制剂中可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰岛素类似物的一个代表性例子是速效胰岛素类似物。优选地，所述速效胰岛素类似物是赖脯胰岛素。例如，所述制剂中可以含有约0.000115μg/mL至约0.00345μg/mL的量的赖脯胰岛素。可替换地，所述速效胰岛素类似物可以是门冬胰岛素或谷赖胰岛素。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。在一个优选的方面，所述制剂还包含至少一种有机酸。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，以该特定方法需要的形式使用本发明的制剂的药物组合物可以完成该方法。如本领域普通技术人员容易认识到的，可以应用该方法以刺激牙器官和有关的牙周组织中的多种损伤的再生。损伤和组织的代表性例子包括、但不限于牙槽骨折、牙根和牙槽骨质吸收、射频神经切断术、牙齿松动、牙本质、牙骨质、牙周韧带、牙髓、牙槽骨、牙龈和神经的降解。

[0058] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种用于治疗颚的肿瘤和/或囊肿和受损伤组织的再生的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使肿瘤和/或囊肿与包含皮质类固醇和有机酸的制剂接触的步骤。优选地，在3-15天的时间段内看到颚的肿瘤和/或囊肿和受损伤组织的再生的有益治疗。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述组合物可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，以该特定方法需要的形式使用本发明的制剂的药物组合物可以完成该方法。如本领域普通技术人员容易认识到的，可以使用该方法治疗多种颚的肿瘤和/或囊肿。使用该方法可以治疗的肿瘤和/或囊肿的代表性例子包括、但不限于滤泡囊肿、具有和没有钙化区域的角化囊性牙源性肿瘤、牙瘤、成釉细胞瘤、Gorlin肿瘤、根尖囊肿、动脉瘤样骨囊肿、骨化纤维瘤和球颌突鼻唇囊肿。
如本领域普通技术人员容易认识到的，可以使用该方法再生由颚的肿瘤和/或囊肿造成的多种受损伤组织。使用该方法可以再生的组织的代表性例子包括、但不限于骨松质和骨密质、神经、牙龈、牙本质、牙骨质、牙周韧带、牙髓、牙槽骨、肌肉和软骨。

[0059] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种在需要这种治疗的受试者中刺激毛发的生长和/或减少脱发的非外科手术和微创伤方法，所述方法包括使头皮与包含皮质类固醇和至少一种有机酸的制剂接触的步骤。优选地，在7-15天的时间段内看到毛发的生长。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述组合物可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，以该特定方法需要的形式使用本发明的制剂的药物组合物可以完成该方法。如本领域普通技术人员容易认识到的，可以使用该方法治疗多种与脱发有关的病症。使用该方法可以治疗的与脱发有关的病症的代表性例子包括、但不限于脱发，诸如部分脱发或激素性脱发。

[0060] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制剂，在本文中被称作制剂1，其包含皮质类固醇和至少一种有机酸。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述制剂中可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，本发明的制剂可以以多种形式配制为药物组合物。药物形式的代表性例子包括、但不限于混悬液、喷雾剂、滴鼻剂、溶液、凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂、纳米颗粒、脂质体、微胶囊、递送装置或粉末。

[0061] 在本发明的另一个实施方案中，提供了一种制剂，在本文中被称作制剂2，其包含皮质类固醇；赖脯胰岛素；和至少一种有机酸。有用的皮质类固醇的代表性例子包括、但不限于地塞米松、皮质醇、泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松或醋酸脱氧皮质酮。在一个优选的实施方案中，所述皮质类固醇是地塞米松。例如，所述制剂中可以含有约0.5mg/mL至约10mg/mL的量的地塞米松。有用的胰岛素类似物的一个代表性例子是速效胰岛素类似物。优选地，所述速效胰岛素类似物是赖脯胰岛素。例如，所述制剂中可以含有约0.000115μg/mL至约0.00345μg/mL的量的赖脯胰岛素。可替换地，所述速效胰岛素类似物可以是门冬胰岛素或谷赖胰岛素。普通技术人员考虑到本发明的教导容易地能够限定门冬胰岛素或谷赖胰岛素的有用剂量。通常，所述制剂溶解在赋形剂中。有用的赋形剂的代表性例子包括、但不限于生理盐水、磷酸盐缓冲盐水或注射用水。在一个优选的方面，所述制剂还包含至少一种有机酸。有用的有机酸的代表性例子包括、但不限于柠檬酸、抗坏血酸、苹果酸和乳酸。通常，所述制剂含有约0.05mg/mL至约5mg/mL的量的这样的有机酸。如本领域众所周知的，本发明的制剂可以以多种形式配制为药物组合物。
药物形式的代表性例子包括、但不限于混悬液、喷雾剂、溶液、滴鼻剂、凝胶、糊剂、软膏剂、乳膏剂、纳米颗粒、脂质体、微胶囊、递送装置或粉末。

[0062] 如本领域众所周知的，可以以多种治疗上有效的形式和技术应用或施用本发明的组合物和制剂。在一个优选的实施方案中，将本发明的制剂病灶内地或直接地施用或应用进损伤微环境，以便对病灶的微环境的内容物(包括干细胞)起作用。例如，可以将本发明的制剂病灶内地应用进骨膜和骨内受损伤区域以治疗骨折和骨质疏松症。在另一个实施方案中，针对颞下颌关节、肩锁关节、肘关节、腕关节、肩关节、膝的关节病，或针对髋关节病，或鼻瘘，可以将本发明的制剂病灶内地应用进受损伤软骨的微环境。在另一个实施方案中，可以将本发明的制剂病灶内地和周围地应用至受损伤的牙齿和/或受损伤的牙周组织以实现它的治疗和/或再生。在另一个实施方案中，可以将本发明的制剂病灶内地应用进颚的肿瘤或囊肿中以实现它的受损伤组织的治疗和再生。在另一个实施方案中，可以将本发明的制剂真皮内地应用进头皮用于治疗例如脱发诸如部分脱发或激素性脱发。

[0063] 如本领域众所周知的，可以将本发明的组合物和制剂应用或施用给人或非人受试者。

[0064] 如本领域众所周知的，可以将本发明的组合物和制剂单独地或与一种或多种其它治疗剂组合地应用或施用给受试者以治疗特定病症。

[0065] 下述实施例为了解释本发明的不同实施方案的目的而给出，且无意以任何方式限制本发明。

[0066] 实施例1

[0067] 用于颚的囊肿和肿瘤的治疗方法

[0068] 当存在时，将大部分病灶内流体排出。如果在病灶内发现感染的临床证据，将微环境洗涤。取决于损伤的大小，注射1-8mL杀菌剂(电解的超氧化的中性pH的水溶液，)，并立即排回。病灶内地和经皮地应用本发明的制剂1，灌满所有腔，确保到达病灶的所有周边壁(根据断层摄影术)，且如果必要的话，使用荧光镜。取决于肿瘤的大小，可以灌注0.5-5.0mL制剂。每3或5天在临床上监测治疗的进展，用针抽吸任何病灶内流体，并在治疗后1和2周施用断层摄影术随访。

[0069] 三种情况可能产生。首先，如果骨生成令人满意地进展，每周用每月断层摄影术(在前2个月中，并每3个月执行断层摄影术)继续临床随访，直到观察到病灶的治疗。其次，如果骨生成完全停止或缓慢地进展，有或没有病灶内流体形成，那么用针抽吸病灶内流体(如果形成的话)，并执行本发明的制剂的第二次应用。与用针抽吸病灶内流体(如果形成的话)和每月断层摄影术(在前2个月中，且然后每3个月执行断层摄影术)一起每3或5天监测患者，直到病灶已经完全消退。第三，如果骨质吸收发生(有或没有囊肿或肿瘤囊的形成，有或没有病灶内液体)，那么执行囊的摘出和/或在局部麻醉下的损伤刮除术，将创伤闭合，并应用本发明的制剂。每3或5天监测患者，抽吸任何病灶内液体(如果形成的话)，并执行每月断层摄影术(在前2个月中，并然后每3个月执行断层摄影术)直到病灶已经完全消退。在所有情况下，在观察损伤的治疗以后，根据这类病理学的操作继续临床监测。

[0070] 实施例2

[0071] 用于牙齿和牙周组织的再生的治疗方法

[0072] 使用杀菌剂作为冲洗液，执行牙齿清洁(刮治)。在牙周病或感染的情况下，每天1次将杀菌剂病灶内地和周围地灌注至受损伤的牙齿，
直到根除感染。在牙齿腐蚀、龋洞、牙齿裂缝、松动填充或牙髓暴露的情况下，首先治疗损伤。当牙组织的大量损失已经发生时，可能存在显著的可动性，所以可能需要固定(ferulization)。当治疗牙冠和/或牙根尖骨折牙齿时，使用外科手术丝的周围固定可能是必要的。当治疗涉及釉质的存在的骨折时，推荐氟化钠的应用。在韧带周和韧带内应用大约
0.5-3.0mL本发明的制剂1。

[0073] 实施例3

[0074] 用于骨折和骨质疏松症的治疗方法

[0075] 如果需要的话，如下预治疗损伤。在骨髓炎的情况下，每3天向病灶内灌注1-5mL杀菌剂持续6周。3天以后应用本发明的制剂2。对于没有感染的面部骨折，在骨折床中病灶内地灌注0.5-4mL杀菌剂对于下颌骨或长骨骨折，
放置调节至骨区段的正确位置的外部固定器。在所有情况下，将0.5-5.0mL本发明的制剂病灶内地应用进骨膜和骨内区域中，灌入骨松质中。

[0076] 实施例4

[0077] 针对颞下颌关节的关节病用于软骨再生的治疗方法

[0078] 用抗菌术执行局部神经阻断麻醉。为了鉴别穿刺部位，从耳朵的耳屏至眼睛的外眦画一条2em的假想线，然后从该点至下颌骨角画一条1cm的垂线。确保正确的穿刺位置以后，灌注2mL本发明的制剂2。在穿刺部位上应用凝胶的保护敷料。在治疗后1个月施用本发明的制剂的第二次应用，通过放射摄影和断层摄影术监测病灶。

[0079] 实施例5

[0080] 针对肩锁关节的关节病用于软骨再生的治疗方法

[0081] 将患者的手放置成在她/他的膝盖上静止保持不动，不移动臂或肩膀，并看向受损关节的相反方向。执行抗菌术和利多卡因(2％)的肌肉内渗入。皮肤进入部位刚好在肩锁关节上面。为了定位它，从中位至侧位画出(followed)锁骨线，且关节是在小凹陷区(其代表在损伤的情况下的灵敏度)中。确保正确的穿刺位置以后，灌注2mL本发明的制剂2。在穿刺部位上应用凝胶的保护敷料。在治疗后1个月内如所述地执行本发明的制剂的第二次应用，通过放射摄影和断层摄影术监测病灶。

[0082] 实施例6

[0083] 针对肘关节的关节病用于软骨的再生的治疗方法

[0084] 肘保持稍微弯曲并支持在枕头上，使腕处于中立位置。利用抗菌术，在皮肤上施用局部麻醉。皮肤进入部位是在位于桡头近侧邻近处的凹陷区中。确保正确的穿刺位置以后，灌注2mL本发明的制剂2。在穿刺部位上应用凝胶的保护敷料。治疗后1个月如前所述施用本发明的制剂的第二次应用，通过放射摄影和断层摄影术监测病灶。

[0085] 实施例7

[0086] 针对腕关节的关节病的用于软骨的再生的治疗方法

[0087] 肘保持稍微弯曲，同时腕处于向内卷和处于中立位置。利用抗菌术，在皮肤上施用局部麻醉。皮肤进入部位是在腕的关节的背侧位置上，刚好在具有最高灵敏度的部位上面。确保正确的穿刺位置以后，灌注2mL本发明的制剂2。在穿刺部位上应用凝
胶的保护敷料。治疗后1个月如前所述施用本发明的制剂的第二次应用，通过放射摄影和断层摄影术监测病灶。

[0088] 实施例8

[0089] 针对肩关节的关节病用于软骨的再生的治疗方法

[0090] 必须用前方案执行操作。将患者的手放置成在他/她的膝盖上静止保持不动，不移动臂或肩膀。利用抗菌术，执行利多卡因(2％)的肌肉内渗入。皮肤进入部位刚好是在肩峰的后外侧下面和内侧，且从该较后方案，将针尖指向喙突。确保正确的穿刺位置以后，灌注2mL本发明的制剂2。在穿刺部位上应用凝胶的保护敷料。治疗后1个月如
前所述施用本发明的制剂的第二次应用，通过放射摄影和断层摄影术监测病灶。

[0091] 实施例9

[0092] 针对膝关节病的用于软骨的再生的治疗方法

[0093] 利用抗菌术，对处于半屈曲位置(45°)的膝执行利多卡因(2％)的肌肉内渗入。定位髌腱的内侧缘，并垂直于皮肤在髌骨内侧紧邻处用皮下注射针执行穿刺，直到到达关节和滑液囊。提取滑液以确保穿刺的正确定位，并灌注2mL本发明的制剂2。在穿刺部位上应用凝胶的保护敷料。治疗后1个月如上所述施用本发明的制剂的第二次应用，通过放射摄影和断层摄影术监测病灶。

[0094] 实施例10

[0095] 针对髋关节病用于软骨的再生的治疗方法

[0096] 执行患者的镇静以及外科手术区域的抗菌术。穿刺部位位于髋股关节区域中，转子的大涡旋位于至身体的假想中央线大约6em和从那里至头方向6em。利用荧光屏透视检查，定位针插入位点，并将阻断针引入以灌注2mL本发明的制剂2。在穿刺部位上应用凝胶的保护敷料。治疗后1个月如前所述施用本发明的制剂的第二次应用，通过放射摄影和断层摄影术监测病灶。

[0097] 实施例11

[0098] 长骨(股骨)骨折的治疗

[0099] 具有12次先前外科手术的26岁男性患者呈现13岁萎缩股骨假关节。他的x-射线揭示由固定板和10个螺钉支持的股骨骨折(图1A)。在经皮局部麻醉和使用杀菌剂的抗菌术下，使用荧光镜和周围神经阻断导管病灶内地灌注2mL本发明的制剂2。最后，将杀菌剂凝胶的保护敷料放在穿刺部位上。治疗后20天，施用本发明
的制剂的第二次应用。第一次治疗以后40天，放射摄影成像显示骨折中央的清楚骨生成(图
1B)。

[0100] 实施例12

[0101] 双侧面部(对位愈合和下颌骨分支)骨折的治疗

[0102] 25岁男性患者呈现面部骨折。他的x-射线揭示对位愈合骨折和左下颌骨分支的骨折(图2A)。在全身麻醉和使用的抗菌术下，放置外部固定器并使用荧光镜病灶内地灌注4mL本发明的制剂2(2mL在每个骨折微环境中)。最后，将凝
胶的保护敷料放在穿刺部位上。治疗后20天，取下外部固定器，放射摄影成像表明两个骨折的固结(图2B-2C)。

[0103] 实施例13

[0104] 牙齿拔出和骨质疏松症的治疗

[0105] 具有骨质疏松症、受控的高血压和糖尿病的61岁女性患者呈现在具有颌下蜂窝织炎的下方第一个右臼齿的根片段中的急性感染(图3A)。所述患者坚持要除去她的牙齿，但是接受用本发明的制剂进行治疗以修复由拔出和骨质疏松症引起的骨质缺损。根除感染以后，在局部麻醉下执行牙齿的拔出，并用杀菌剂洗涤外科手术床。随后，将装有2mL制剂2的抽吸针引入外科手术床直到达到骨松质并缓慢地灌注所述制剂。

[0106] 治疗后10天，通过放射摄影成像观察骨生成(图3B)。不仅在拔出区中而且在骨质疏松症损伤区中观察到骨密度的重要增加，所以在一个月后访问她进行临床和放射摄影监测。因而，证实了本发明的制剂是骨质疏松疾病的治疗上有效的治疗。

[0107] 实施例14

[0108] 骨髓炎、骨质疏松症和面部骨折的治疗

[0109] 60岁女性患者呈现骨质疏松症、4年的手术后骨髓炎和在下颌骨的升支中的骨折。所述患者还具有在当前受损伤区域中的瘤形成和它的摘出和刮除术以后的骨髓炎发生。

[0110] 每周2次病灶内地应用3mL杀菌剂溶液持续6周，并且还开出根除感染的口服抗生素。最初的全景x-射线表明严重的骨降解(图4A)。根除骨髓炎以后和在全身麻醉下，使用荧光屏透视检查病灶内地灌注3mL本发明的制剂2。然后，放置外部固定器用于稳定下颌骨。用外部固定器替换在外科手术时必须放置的重构板。最后，将超氧化物电解溶液和凝胶的保护敷料放在外部创伤上。

[0111] 治疗后15天，临床和放射摄影监测揭示在损伤周围骨密度的增加。治疗后1个月(图4B)，全景图像揭示靠近右固定器根尖的新骨的形成(箭头)，没有骨髓炎的复发。如上所述做出本发明的制剂的第二次应用。1个月以后，在临床上和放射摄影地监测患者，表明所述操作消除了4岁骨髓炎并诱导骨生成。

[0112] 实施例15

[0113] 具有牙周组织损伤的牙槽骨折和具有骨破坏的根尖囊肿的治疗

[0114] 具有牙齿30的根管的28岁男性患者呈现冠水平骨折、临床冠的大量损失和具有骨破坏的根尖囊肿、牙周韧带的损失和射频神经切断术(图5A)。牙器官严重受损且拔牙术是必要的，但是所述患者同意用本发明的制剂1治疗。

[0115] 用抗菌术，在局部下颌骨神经阻断麻醉(Mevipacaine；1mL；3％)下执行治疗。然后，使用抽吸针通过负抽吸抽取小于0.5mL血液渗出物，并缓慢地灌注2mL本发明的制剂。治疗后7天，放射摄影术表明骨生成和水平冠骨折的再生(图5B)。施用第二剂本发明的制剂，且治疗后14天的放射摄影术表明骨再生、根吸收的治疗以及牙周韧带的再生、近中根射频神经切断术间隙的治疗(图5C)。

[0116] 实施例16

[0117] 具有牙周病和根吸收的牙器官的治疗

[0118] 78岁男性患者呈现前面牙器官中的牙周病，具有牙齿44和牙齿42的上和中第三根吸收(图6A)。牙器官严重受损，且拔牙术是必须的。所述患者同意用本发明的制剂1治疗他的牙齿。

[0119] 在局部下颌骨神经阻断麻醉下，与抗菌术一起执行刮治。然后，在韧带周和韧带内应用2mL本发明的制剂。治疗后15天，存在受损伤的牙齿的完全再生和受损伤的骨的骨生成(图6B)。因而，本发明的制剂能够再生受损伤的骨和牙周韧带以及牙本质和齿骨质。

[0120] 实施例17

[0121] 具有软骨再生的左膝关节病的治疗

[0122] 84岁女性呈现10年的Hallus Valgus左膝关节病(图7A)。膝表面的抗菌术以后，通过处于半屈曲位置(45°)的膝的肌肉内渗入来施用利多卡因(2％)。然后，将2mL本发明的制剂垂直于皮肤注射进髌腱的内侧缘，在髌骨的内侧邻近处，达到关节和滑液囊。缓慢地灌注本发明的制剂2，并将凝胶的保护敷料应用在穿刺部位上。21天以后，患者表现出行走和膝灵活性的显著改善以及软骨发生(图7B-7C)。如所述的，在1周以后施用制剂的第二次应用。4个月以后，患者的可动性和灵活性显著改善。

[0123] 实施例18

[0124] 具有软骨再生的髋关节炎的治疗

[0125] 男性患者呈现由左髋的骨折引起的髋关节病和感染后股骨缩短(图8A)。推荐的治疗是关节成形术和剧烈躯体康复。但是，患者同意用本发明的制剂2治疗他的病理学。镇静和抗菌术以后，通过荧光屏透视检查将2mL本发明的制剂施用进髋股关节区域。缓慢地灌注所述制剂，并在穿刺部位上应用凝胶的保护敷料。治疗后1个月，存在运动范围的显著改善和在损伤部位处的软骨发生(图8B)。

[0126] 实施例19

[0127] 含牙囊肿的治疗

[0128] 21岁男性患者呈现轻微感觉过敏和右下颌骨骨溶解性病变。放射摄影术表明具有射频神经切断术的多腔病灶、确定的囊以及外部和内部骨皮质的破坏，包括下颌骨的主体和升支。在异位位置存在发育中的牙器官，靠近第二右下磨牙的第三根尖的具有临床冠和射频神经切断术的下颌骨基骨(图9A-9B)。典型治疗包括袋形缝术，随后囊肿囊除去，瘤形成的摘出和刮除术，其具有复发的风险。所述患者同意用本发明的制剂1治疗它的病理学。

[0129] 在抗菌术以后在右耳前区域真皮下地施用局部麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)。随后，使用抽吸针抽取9mL囊内液体。然后，缓慢地灌注2ml本发明的制剂。将杀菌电解溶液和凝胶的保护敷料放在穿刺部位上。

[0130] 治疗后7天，放射摄影术揭示病灶内和病灶外骨生成，并且由于未萌出的牙器官的存在和病灶的多腔性质而在1个月以后观察到骨的吸收。因此，在第一次应用以后2个月执行本发明的制剂的第二次应用。7天以后的断层摄影术表明外部骨皮质和骨松质的再生(图9C-9D)。治疗后2个月，执行未萌出的牙与它的囊肿囊一起的拔出，且在5个月以后，断层摄影术表明损伤的再生和重塑(图9E-9F)。

[0131] 实施例20

[0132] 两侧下颌骨骨折、牙源性肿瘤和囊肿的治疗

[0133] 具有围产期脑缺氧和Gorlin Goltz综合征的19岁女性呈现两侧下颌骨骨折、2个角化囊性的牙源性肿瘤、3个牙瘤(混合的、复杂的和囊肿的)和1个含牙囊肿(图10A)。非常推荐重构板和隐蔽髂骨移植物的放置以及剩余囊性病变的刮除术或摘出。得到关于本发明的制剂1的知情同意书(赫尔辛基协议)。

[0134] 在全身麻醉下，抗菌术以后，在右角化囊性肿瘤中病灶内地引入具有20mL注射器的抽吸针，在负压下抽取4mL浆液脓性的渗出物，并用杀菌剂溶液洗涤病灶。最后，将2mL本发明的制剂灌注进病灶中。接着，在含牙囊肿中病灶内地引入具有10mL注射器的抽吸针，通过抽吸抽出2mL稠密的微黄色流体，并将1mL制剂1缓慢地灌注进囊肿中。

[0135] 为了治疗牙瘤，从每个下颌骨牙瘤抽取1mL浆液出血液体，并将0.5mL本发明的制剂缓慢地灌注进每个牙瘤中。在提取0.5mL浆液出血液体以后，用1mL本发明的制剂治疗位于上颌骨的左侧的复杂牙瘤。

[0136] 最后，将杀菌电解溶液和凝胶的保护敷料放在穿刺部位上。治疗后5天，放射摄影术揭示骨折的完全固结和囊性病变减少的明显证据(图10B-10D)。取出固定器，并执行角化囊性囊的右侧的摘出。最后，将1mL本发明的制剂灌注进病灶中，并应用超氧化物凝胶的保护敷料。治疗后监测患者5个月(图10E-10F)，且具有在下颌骨的右侧中的骨生成以及骨折、含牙囊肿、角化囊性牙源性肿瘤和牙瘤的治疗。

[0137] 实施例21

[0138] 具有钙化区的角化囊性牙源性肿瘤的治疗

[0139] 22岁男性呈现右磨牙后空间中的疼痛和在第三磨牙处的冠周炎。实验室试验是正常的，但是全景放射摄影术显示在主体和联合区域中具有射线可透过的区域和射线不可透过的区域的弥散性下颌骨图像(图11A)。组织病理学检查揭示与痣样基底细胞癌(Gorlin)综合征一致的角化囊性牙源性肿瘤。所述患者同意用本发明的制剂1治疗。

[0140] 抗菌术以后，应用局部下颌骨神经阻断麻醉(1.8mL甲哌卡因36mg，肾上腺素18mg)。在下方第二前磨牙和第一磨牙区域之间用
抽吸针穿刺病灶。在前庭囊的底部实现口外方案，避免与口腔的任何接触并用所述针做出旋转运动直到穿透前庭骨密质。活组织检查以后，病灶内地引入并缓慢地灌注本发明的制剂。最后，将杀菌电解溶液和凝胶的保护敷料放在穿刺孔上。

[0141] 治疗后7天的断层摄影术(图11B-11C)表明下颌骨小梁的再生，没有出现超钙化区域和骨密度的增加。治疗后3个月，断层摄影术(图11D)表明在损伤处健康骨松质的骨生成。

[0142] 实施例22

[0143] 具有钙化囊肿牙源性肿瘤(CCOT)的边缘成釉细胞瘤的治疗

[0144] 26岁患者呈现感觉异常、下颌骨的边缘单囊丛状成釉细胞瘤和在右半下颌骨中的钙化囊肿牙源性肿瘤(图12A)。所述患者同意用本发明的制剂1治疗。

[0145] 抗菌术以后，用3％甲哌卡因两侧神经阻断麻醉下进行治疗。通过颏和颏下经皮方案病灶内地插入具有注射器的针头，用于抽吸37mL浆液出血渗出物。用相同操作，注射4mL本发明的制剂：2mL在肿瘤的背侧，2mL在肿瘤的颏区域，灌入所有病灶内小腔从而到达病灶的周边。

[0146] 3天后，如上所述提取20mL病灶内渗出物。治疗后7天，断层摄影术(图12B-12C)表明显著的骨再生，包括骨桥和外部骨皮质。3天后，提取3mL病灶内渗出物，并如上所述执行本发明的制剂的第二次应用。5天后的放射摄影术表明没有转移，但是观察到新形成的骨的微小吸收和没有进一步骨生成。相反，观察到在齿状结构和骨针内的肿瘤囊延伸到病灶上(图12D)。在1个月以后取出囊，并第三次病灶内应用本发明的制剂(2mL)。1个月以后，断层摄影术表明在病灶处的骨生成(图12E)。第三次应用本发明的制剂以后3个月，观察到显著的骨生成(95％)(图12F-12G)。

[0147] 实施例23

[0148] Gorlin肿瘤的治疗

[0149] 17岁男性呈现与Gorlin肿瘤一致的囊性病变，其包含在充分形成的囊肿囊内的齿样钙化，位于左下方前磨牙的根尖和半区域中(图13A)。治疗包括囊肿囊的摘出，但是所述患者同意用本发明的制剂1治疗。

[0150] 抗菌术以后，施用局部下颌骨神经阻断麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)。然后，病灶内地缓慢灌注1mL本发明的制剂。最后，将杀菌电解溶液和凝胶的保护沉积物放在穿刺部位上。治疗后7天，根尖周围放射摄影术表明受损伤地带的完全骨再生，不存在周围囊肿轮廓(囊的吸收)以及正常小梁骨形成(图13B)。

[0151] 实施例24

[0152] 角化囊性牙源性肿瘤的治疗

[0153] 20岁男性呈现下颌骨囊肿。放射摄影术表明在具有病灶内液体的右侧的溶解性下颌骨多腔病灶，其包含升支、主体、髁、冠状内突骨和前磨牙(图14A-14B)。活组织检查以后的角化囊性牙源性肿瘤，且所述患者同意用本发明的制剂1治疗。

[0154] 所述患者具有下颌骨神经阻断麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)和抗菌术。随后，使用抽吸针通过负抽吸抽取25mL棕色蜡状囊内内容物。然后，病灶内地缓慢灌注
2mL本发明的制剂。最后，将电解凝胶的保护敷料放在用缝线闭合的穿刺部位上。治疗后3天，断层摄影术表明骨皮质和骨松质的完全再生(图14C-14E)。

[0155] 治疗后80天，骨节的内面表明部分再生，所以提取8mL深棕色渗出物，并执行本发明的制剂的第二次应用。治疗后7天，断层摄影术表明囊性病变的完全根除和具有受伤组织的再生的骨生成(图14F-14G)。

[0156] 实施例25

[0157] 复发性动脉瘤样骨囊肿的治疗

[0158] 13岁男性呈现下颌骨的复发性动脉瘤样骨囊肿。所述患者具有2次先前外科手术，所以执行截骨术以覆盖先前的骨质缺损。最初的断层摄影术表明下颌骨的髁状突的溶解性病变和在右升支中的骨低密度的多腔囊肿区域(不具有充分确定的边缘)(图15A)。他的具有重构的第二个多维断层摄影术(图15B)表明钛微板(2.0mm)(其具有螺钉以保持皮质截骨术)和多腔复发病灶。典型治疗包括右升支的块切除术和用来自髂嵴的血运重建自体骨进一步重构。患者的父母同意用本发明的制剂1治疗。

[0159] 由于患者的年龄，在抗菌术以后在全身麻醉下进行操作。将抽吸针经皮地和病灶内地插入颞窝用于抽吸10mL血液渗出物。接着，通过病灶内穿刺注射2mL本发明的制剂1。最后，将杀菌电解溶液和凝胶的保护敷料放在穿刺斑点上。治疗后6天，患者的放射摄影监测表明囊性病变的外部骨皮质已经完全愈合和骨生长的存在(图15C-15D)。

[0160] 实施例26

[0161] 下颌骨骨化纤维瘤的治疗

[0162] 35岁女性呈现由8个月的中央下颌骨骨化纤维瘤引起的感觉异常。病灶是骨皮质的增加，没有对口腔粘膜的损伤。放射摄影术揭示外部骨台的牙迁移和特有松散性、具有钙化小结节的高密度骨区域和具有被液体明显填充的腔的低密度区域(图16A-16C)。推荐的治疗是块切除术外科手术，但是所述患者同意用本发明的制剂1治疗。

[0163] 抗菌术以后，施用局部两侧下颌骨神经阻断麻醉(甲哌卡因；1mL；3％)。随后，使用抽吸针通过负抽吸抽取2mL浆液出血液体。然后，病灶内地缓慢灌注3mL本发明的制剂。最后，将杀菌电解溶液和凝胶的保护敷料放在穿刺部位上。治疗后3天，执行制剂1的第二次应用。治疗后6天，感觉异常消失，且断层摄影术表明在腔中的骨生成(图16D)。
治疗后35天，断层摄影术表明病灶的松散性的减少(图16E-16F)。

[0164] 实施例27

[0165] 球状上颌囊肿的治疗

[0166] 25岁女性呈现球状上颌囊肿和前颌左侧的低密度损害(图17A)。这类损害的常规治疗是外科手术摘出，其具有复发的风险。得到知情同意书(赫尔辛基协议)以后，施用本发明的制剂1。

[0167] 抗菌术以后，施用眶下神经阻断(1.8mL 甲哌卡因36mg，肾上腺素18mg)和腭前(palatal-anterior)麻醉(1.8mL简单的 )。随
后，穿过上唇经皮地穿刺病灶，并通过负抽吸抽取6mL微黄色-棕色液体。然后，病灶内地缓慢灌注2mL本发明的制剂。将凝胶的保护敷料应用于穿刺部位。治疗后7
天，患者的断层摄影术表明在囊性病变内的最初骨生成。治疗后14天的放射摄影术揭示病灶的消失和在囊性病变上改善的骨生长(图17B)。治疗后65天，在原始囊性病变内存在完全骨生成(图17C-17D)。

[0168] 实施例28

[0169] 牙齿13中周围含牙囊肿的治疗

[0170] 9岁男性呈现牙齿13中的周围含牙囊肿，且放射摄影术表明囊性病变(图18A)。所述患者同意用本发明的制剂1治疗。

[0171] 在镇静和局部麻醉和抗菌术下，将抽吸针插入病灶内，并通过负抽吸抽取3mL稠密的微黄色液体。然后，病灶内地缓慢灌注2mL本发明的制剂。最后，将凝胶的保护敷料应用于穿刺部位。治疗后1个月，放射摄影术表明在原始
囊性病变内的骨生成(图18B)。

[0172] 实施例29

[0173] 治疗的边缘成釉细胞瘤的病灶内流体中的干细胞的检测和与得自牙髓的干细胞培养物的对比

[0174] 在常规方法下从牙髓得到干细胞，并在培养皿(35mm x 10mm)中在DMEM培养基中培养(图19A)。将来自成釉细胞瘤的干细胞通过病灶内流体的过滤和离心进行纯化，并在以上条件下培养。得到的细胞表明典型的干细胞形态学(图19B)。

[0175] 如前面描述，在三个分开的培养皿中培养相等数目的纯化的干细胞(1mL)，并加入1mL DMEM培养基。然后，将5μL/mL的本发明的制剂1加入第一个培养皿，将5μL/mL的本发明的制剂2加入第二个培养皿，且第三个培养皿不接受处理。2周以后，在培养皿1中存在显著的细胞增殖(图19C)，在培养皿2中的细胞明显分化成软骨细胞(图19D)，且在对照培养皿中存在不大量的具有典型成纤维样形态学的细胞(图19E)。因而，该实验证实，本发明的制剂在短时间段内诱导显著的细胞增殖并诱导细胞谱系的变化。

[0176] 实施例30

[0177] 用于刺激毛发生长的治疗

[0178] 72岁男性呈现在颅顶(occito-parietal)区域中的部分脱发(图20A)。所述患者同意用本发明的制剂1治疗。在局部麻醉和抗菌术下，将抽吸针真皮内地插入头皮的不同区域，并将1.5mL制剂1从内向外灌注，以便刺激细胞微环境和覆盖15％的脱发区域。最后，将凝胶的保护敷料应用于穿刺部位。治疗后10天，观察到毛发的生长(图20B)。治疗后20天施用本发明的制剂的第二次应用。因而，本发明的制剂刺激毛发的生长并治疗脱发。另外，如图20B中所示，用本发明的制剂治疗以后，患者的毛发的颜色变黑，且因而，该制剂可以用于刺激毛囊的色素沉着。

[0179] 62岁男性受控制的糖尿病患者呈现15岁激素性脱发(图21A)。他同意用本发明的制剂2治疗。

[0180] 抗菌术以后，将抽吸针真皮内地插入头皮的不同区域，并将1.5mL制剂2从内向外灌注，以便刺激细胞微环境和覆盖脱发区域(通过应用制剂2，各2-5cm)。最后，将凝胶的保护敷料应用于穿刺部位。每周应用制剂。治疗后35天，清楚地
观察到毛发的生长(图21B)。治疗后30天在剩余的脱发区域施用如前所述的第二次治疗(图
21C)。可以在1或2个月以后应用第三次治疗，取决于观察到的结果。

[0181] “刺激毛发生长”包括刺激总毛发量和/或长度的增加。这样的增加包括增加的毛干(即毛囊)的长度和/或生长速率、增加的毛发的数目和/或增加的毛发的厚度。还应当认为“刺激毛发生长”包括预防、阻止、减少、延迟和/或逆转脱发，诸如可能发生在但不限于部分脱发或激素性脱发中。如容易明白的，本发明进一步涉及一种用于在需要这种治疗的受试者中刺激毛发的生长和/或减少脱发的方法，所述方法包括使头皮与包含皮质类固醇和至少一种有机酸或皮质类固醇和胰岛素类似物的制剂接触的步骤。

[0182] 实施例31

[0183] 由缺陷性鼻中隔成形术引起的中隔瘘的治疗

[0184] 22岁女性患者呈现2岁鼻中隔成形术和中隔瘘(图22A)。她同意用本发明的制剂2治疗。

[0185] 在杀菌剂抗菌术以后，通过将制剂2滴入两个鼻孔中执行治疗。每个鼻孔中2滴，每天每12小时1次，直到缺陷消退。治疗后7天，断层摄影术表明软骨发生和缺陷的部分再生(图22B)。治疗后15天，观察到瘘的大小的50％减小(图22C)，伴有软骨的桥形成和隔膜的解剖学的恢复(图22D-22E)。

[0186] 本发明非常适合得到提及的目的和优点以及在其中固有的那些。上面公开的特定实施方案仅仅是示例性的，因为可以以具有本文中教导的益处的本领域技术人员会明白的不同的、但是等同的方式修改和实践本发明。此外，除了下面权利要求中描述的以外，没有限制意图成为本文显示的结构或设计的细节。因此显而易见，可以改变或修改上面公开的特定示例性实施方案，并且所有这样的变化被认为是在本发明的范围和精神内。

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