【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は美白剤及び皮膚化粧料に関し、更に詳しくは皮膚美白効果に優れ、日焼け等によるシミ及びソバカスを予防及び治療することのできる美白化粧料に関する。

【０００２】

【従来の技術】シミ、ソバカス及び日焼け後の肌への色素沈着は、加齢に伴い発生、増加、或いは消失しにくくなり、中高年齢層にとって悩みとなっている。 これらの色素沈着症の発症機構は未だ明確にはされていないが、
太陽光線、特に紫外線や、メラノサイト刺激ホルモンなどの作用により、表皮メラノサイトでのメラニン合成機構が亢進したためと考えられる。

【０００３】また、表皮角化細胞（ケラチノサイト）の加齢に伴う角化遅延も、表皮内のメラニン顆粒密度の増加、即ち臨床的に色素沈着が増加する症状を発現させるものと考えられる。 これらの色素沈着部は局部的に存在し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異が生ずることもある。

【０００４】そこで、このような後天的色素（すなわちメラニン）沈着部を正常皮膚色にまで回復可能な薬剤の開発が強く望まれており、これまでに多くの薬剤が商品化されてきている。 例えば近年、優れた還元能を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導体を配合した化粧料が用いられてきた。 しかしながら、これも安定性に難があるとともに、外用では効果がほとんど認められないという欠点があった。

【０００５】一方欧米に於いて、ハイドロキノンがシミの治療や黒人の皮膚を白くする等の薬剤として用いられているが、これらも物質自体の安全性（刺激性、アレルギー性）に問題があり、また白斑を生じさせるケースもあるなどの点から薬剤として配合することには問題がある。 また、その他にも種々の皮膚外用剤、例えばイソフラボン誘導体（特開昭５８−２２５００４号公報）や、
桂皮酸誘導体としてのｐ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体（特開昭５９−１９６８１３号公報）等が知られている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、実質的な色素沈着予防・改善効果ならびに化粧品基剤への配合性が優れた物質は未だ知られていないのが現状である。

【０００７】従って、皮膚美白効果を有し、日焼け等によるシミ及びソバカスを予防及び治療することが可能な美白剤の開発が望まれていた。

【０００８】

【課題を解決するための手段】かかる実情において、本発明者らはメラニン生成機構の研究を通して、色素沈着を減少又は消失させる物質を得るべく鋭意検討した結果、後記一般式（１）で表わされるフェオホルバイド誘導体が実質的な皮膚の色素沈着予防・改善効果を示し、
優れた皮膚美白効果を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

【０００９】すなわち、本発明は下記一般式（１）：

【００１０】

【化２】

【００１１】〔式中、Ｒ ¹はメチル基又はホルミル基を示し、Ｒ ²は水素原子又はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、Ｒ ³は水素原子又は低級アルキル基を示す。 〕

【００１２】で表わされるフェオホルバイド誘導体からなる美白剤及び当該化合物を含有する皮膚化粧料を提供するものである。

【００１３】本発明で用いられるフェオホルバイド誘導体（１）は公知の化合物（特開平５−３３１０６３号公報、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｖｏｌ．４２，
Ｎｏ． １０，２１７４−２１７６（１９９４））であるが、これがメラニン生成を抑制することについてはまったく知られていなかった。

【００１４】前記一般式（１）において、Ｒ ²のエステル化されていてもよいカルボキシル基の置換基としては炭素数１〜４の低級アルキル基が好ましく、メチル基及びエチル基が特に好ましい。 Ｒ ³としては水素原子又は炭素数１〜４のアルキル基がより好ましく、水素原子又はメチル基が特に好ましい。

【００１５】本発明の皮膚化粧料中にはフェオホルバイド誘導体（１）は０．０００１〜１０重量％、特に０．
００１〜５重量％配合するのが好ましい。

【００１６】更に、本発明の皮膚化粧料には、前記フェオホルバイド誘導体（１）の他、通常の化粧料、医薬部外品、医薬品等に用いられる各種任意成分、例えば油剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、顔料、粉体、pH
調整剤、抗酸化剤、香料、乳化安定剤等を適宜配合することができる。

【００１７】具体的には、油剤としては流動パラフィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミツロウ、カルナウバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級アルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エステル油、シリコーン油等が挙げられ、保湿剤としてはソルビトール、キシリトール、グリセリン、マルチトール、プロピレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられ、増粘剤としてはカルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カラギーナン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウム、塩化カリウム等の電解質などが挙げられ、防腐剤としてはメチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙げられ、乳化剤としてはポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エステル等の非イオン界面活性剤が挙げられ、粉体としてはタルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、ベントナイト、バーミキュライト、亜鉛華、雲母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグネシウム、酸化ジルコニウム、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が挙げられ、pH調整剤としてはクエン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。

【００１８】また、種々の有効成分として、アラントイン、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコルビン酸誘導体、コウジ酸、アルブチン、パンテティン酸誘導体、プラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、各種植物抽出物などを添加することにより、メラニン抑制効果の向上をはかることができる。 更に、種々の紫外線吸収物質を添加することにより、日焼け予防効果も向上させることができる。

【００１９】本発明の対象となる皮膚化粧料は、一般皮膚化粧料に限定されるものではなく、薬用化粧料等を包含するものである。 本発明の皮膚化粧料は、それぞれ常法により種々の形態に調製することができるが、一般にはローション状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、有機溶媒による溶液状、パック状、ゲル状とするのが好ましい。

【００２０】

【発明の効果】フェオホルバイド誘導体（１）からなる本発明の美白剤は、メラノサイトのメラニン生成を抑制することにより優れたメラニン色素沈着予防・改善効果を示し、当該化合物を配合した皮膚化粧料は優れた皮膚美白効果を示し、日焼け等によるシミ及びソバカスの予防及び治療に極めて有用である。

【００２１】

【実施例】以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。 尚、以下の実施例において試料としては、以下のものを使用した。 化合物−ａ：一般式（１）においてＲ ¹ ＝ＣＨ ₃ 、Ｒ ²
＝ＣＯＯＣＨ ₃ 、Ｒ ³ ＝Ｈのもの。 化合物−ｂ：一般式（１）においてＲ ¹ ＝ＣＨ ₃ 、Ｒ ²
＝Ｈ、Ｒ ³ ＝Ｈのもの。 化合物−ｃ：一般式（１）においてＲ ¹ ＝ＣＨ ₃ 、Ｒ ²
＝ＣＯＯＣＨ ₃ 、Ｒ ³ ＝ＣＨ ₃のもの。

【００２２】実施例１ 培養ヒトメラノサイトのメラニン産生に対する効果：下記試験方法に従って、正常ヒトメラノサイトの培養プレートに各濃度の試料を添加し細胞のメラニン産生に対する効果を検討した。 その結果を表２に示す。

【００２３】〔試験方法〕クロンテイクス社より市販されている正常ヒトメラノサイトを常法に従って継代培養し本試験に供した。 この細胞培養プレートに最終濃度が０．００００１〜１００μM となるように試料を添加したのち一定期間後のメラノサイトのメラニン産生に対する効果を調べた。 尚、メラニン産生に対する効果の評価は、試料濃度１０μM の細胞を回収し、細胞ペレットの色調を肉眼判定し、１〜４までの評価点をつけることにより行った。 色調の判定は、以下の表１に示す判定基準により行った。 また、評価は、培養プレート１０枚の評価点の平均で示した。 また、色調の判定において、コントロールとしては、サンプルを溶解させるのに用いた溶媒を同濃度になるように培養液に加え、それを用いた。

【００２４】

【表１】

【００２５】〔結果〕表２に示すように細胞ペレットの色調の肉眼判定により、０．０１μM 以上の濃度で明らかな細胞の白色化が認められた。 以上の結果から培養ヒトメラノサイト産生細胞のメラニン産生に対する抑制効果が認められた。

【００２６】

【表２】

【００２７】実施例２ 褐色モルモット背部のＵＶ−Ｂ色素斑に対する消退効果：下記試験方法に従って、ＵＶ−Ｂ色素斑に対する消退効果を検討した。 その結果を表４に示す。

【００２８】〔試験方法〕褐色モルモット２０匹の背部毛をバリカンとシェーバーにて丁寧に剃毛したのち、Ｕ
ＶＢ領域の紫外線を最小紅斑量（ＭＥＤ）の２倍量を１
日１回３日間にわたり照射し、誘導した色素斑に１日２
回、１カ月被験部位に１重量％濃度の試料を連続塗布することによる色素斑消退量を調べた。 評価は、色差計により測定を行い、得られたマンセル値からＬ* 値を算出し、試料塗布部位のΔＬ* （経時変化）から試料未塗布（溶媒のみ＝コントロール）部位のΔＬ* （経時変化）
を差し引いた値（ΔΔＬ* ）を求め、表３に示す基準により行った。 尚、ΔΔＬ* は以下の式にて表記され、結果は被験動物２０匹の評価点の平均値で示した。

【００２９】 ΔΔＬ*＝（Ｌ* ₁ −Ｌ* ₀ ）−（Ｌ'* ₁ −Ｌ'* ₀ ） Ｌ* ₀ ：塗布前の試料塗布被験部位 Ｌ'* ₀ ：塗布前の試料未塗布被験部位 Ｌ* ₁ ：連続塗布１カ月後の試料塗布被験部位 Ｌ'* ₁ ：連続塗布１カ月後の試料未塗布被験部位

【００３０】

【表３】

【００３１】〔結果〕下記表４に示すように、本試料の塗布によりコントロールに比して明らかな色素斑の褪色化が認められた。

【００３２】

【表４】

【００３３】以上の結果より本試料は、メラニン産生及びＵＶ−Ｂ誘導色素斑の褪色作用を有することが明らかとなったことから美白剤としての有用性が示唆された。

【００３４】

【表５】 実施例３（乳液） （組成） （重量％） （１）トリステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン １．０ （２）オレイン酸グリセリン １．０ （３）モノステアリン酸グリセリン ０．５ （４）スクワラン ５．０ （５）トリオクタン酸グリセリル ２．０ （６）ジメチルポリシロキサン（５０cs） ０．２ （７）オクタン酸セチル １．５ （８）ステアリルアルコール ２．０ （９）メトキシケイ皮酸オクチル ２．０ （10）パラオキシ安息香酸ブチル ０．１ （11）１，３−ブチレングリコール ５．０ （12）グリセリン ３．０ （13）キサンタンガム ０．２ （14）エデト酸四ナトリウム ０．１ （15）クエン酸ナトリウム １．０ （16）化合物−ａ １．０ （17）グリシン ０．５ （18）パラオキシ安息香酸メチル ０．１ （19）イオン交換水 残部

【００３５】（調製方法）油相成分（１）〜（１０）を８０℃で加熱溶解したものに、攪拌しながら８０℃に加熱した水相成分（１１）〜（１９）を加えて乳化し、次いで、攪拌しながら室温まで冷却する。

【００３６】

【表６】 実施例４（化粧水） （組成） （重量％） （１）１，３−ブチレングリコール ８．０ （２）グリセリン ４．０ （３）キサンタンガム ０．１ （４）コンドロイチン酸ナトリウム ０．１ （５）ヒアルロン酸ナトリウム ０．１ （６）エタノール ３．０ （７）パラオキシ安息香酸メチル ０．１ （８）ポリオキシエチレン−オレイルエーテル（２０E.O.） ０．５ （９）エデト酸四ナトリウム ０．１ （10）クエン酸ナトリウム １．０ （11）化合物−ａ ０．０１ （12）アルブチン ０．０１ （13）イオン交換水 残部

【００３７】（調製方法）（１）〜（５）の成分を攪拌分散した後、イオン交換水（１３）６５部を加えＡとする。 （６）〜（８）を攪拌溶解した後、残量のイオン交換水（１３）を加えＢとする。 Ａを攪拌しながらＢを加え均一にした後、（９）〜（１２）の成分を加え攪拌溶解する。

【００３８】

【表７】 実施例５（クリーム状ファンデーション） （組成） （重量％） （１）メチルポリシロキサン（６cs） １０．０ （２）メチルフェニルポリシロキサン ３．０ （３）オクタメチルシクロテトラシロキサン １０．０ （４）ポリオキシアルキレン変性シリコーン ５．０ （５）酸化チタン ５．０ （６）セリサイト ２．０ （７）タルク ３．０ （８）ベンガラ ０．４ （９）酸化鉄黄 ０．７ （10）酸化鉄黒 ０．１ （11）ブチルパラベン ０．１ （12）グリセリン ５．０ （13）エデト酸二ナトリウム ０．１ （14）化合物−ｂ ０．５ （15）クエン酸ナトリウム １．０ （16）メチルパラベン ０．１ （17）イオン交換水 残部

【００３９】（調製方法）（１）〜（１１）の成分を８
０℃で加熱溶解し攪拌しながら、（１２）〜（１７）の成分を８０℃に加熱溶解した水相を加え均一に乳化する。

【００４０】

【表８】 実施例６（パック） （組成） （重量％） （１）ジプロピレングリコール ３．０ （２）ポリエチレングリコール ３．０ （３）１，３−ブチレングリコール １．０ （４）グリセリン ２．０ （５）ピロリドンカルボン酸ナトリウム １．０ （６）クエン酸ナトリウム １．０ （７）エデト酸二ナトリウム ０．１ （８）乳酸 ０．５ （９）ポリビニルアルコール １２．０ （10）コウジ酸 ０．０５ （11）化合物−ａ ０．０５ （12）エタノール ５．０ （13）パラオキシ安息香酸メチル ０．１ （14）ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシル テトラデシルエーテル ０．３ （15）精製水 残部

【００４１】（調製方法）（１）〜（８）の成分をイオン交換水（１５）５０部と攪拌して溶解しＡとする。
（１２）〜（１４）の成分を攪拌溶解した後、残量のイオン交換水（１５）を加えて均一にしＢとする。 Ａを攪拌しながら（９）〜（１１）を加え、均一に分散した後、７０℃に加熱溶解する。 これを４５℃に冷却し、Ｂ
を加えて均一にし、室温まで冷却する。