[0004]本发明一般涉及应用噻唑化合物控制微生物的方法。 更具体地，本发明涉及控制与农业、工业和海运业应用相关的微生 物侵染。更进一步地说，本发明涉及在医学，尤其是在炎性病症、 感染病症以及免疫紊乱的预防和治疗中使用噻唑化合物的方法。

[0005]发明背景

[0006]真菌包括诸如粘霉菌(slime molds)、蘑菇、黑穗病菌 (smuts)、锈斑病菌(rusts)、霉菌(mildews)、霉类(molds)、鬼笔菇类 (stinkhorns)、马勃菌、块茵类和酵母的有机体。真菌由于其在溶液中 直接通过细胞壁吸收食物和通过孢子繁殖，在其自己的领域内分类。 霉菌类是真菌的一大类，其通常引发过敏症和侵袭农作物、植物和 食物。霉菌可以作为称作“霉菌孢子”的细小粒子存在于户内和户 外的空气中。世界上有100,000多种霉菌。霉菌可在它们可找到潮湿 源的任何地方生长。普通的霉菌包括分子孢子菌属(Cladosporium)、 青霉属、曲霉属、链格孢属、镰刀菌(Fusarium)、链孢霉属(Neurospora)、 穗霉菌(Stachybotyrs)和白霉属Mucor)。

[0007]经土壤传播和经种子传播的植物真菌病原体造成全球的 农业和园艺业经济严重损失。这些病原体引致植物病诸如种子腐朽、 根/基腐烂、秧苗枯萎。这样的病通常减少幼苗出土(emergence)、植 物生活力和收成潜力。许多疾病感染可扼杀整个植物种群的秧苗出 土并导致农作物收成的全损。

[0008]探索解决植物病原体复发问题的方案已有几十年。随着 主要的农作物变得丰富和指派用于农业的种植面积扩展，存在使用 更高效和更有效的农业耕作活动的固有需求。作为对于农作物生产 日益增加的需求的结果，农场主必须经常通过在次佳土地上种植农 作物，或通过增加在特定地方种植农作物的频率，对于他们的栽培 实践作出妥协。通过这样做，耗尽了农作物的营养并且使特别的农 作物病原体，尤其是经土壤传播或经种子传播的病原体变得更普遍。 因此，越来越难以维持各农作物的健康和产出率。

[0009]不同的病原体还引致人和动物疾病和病痛，表现出显著 的健康风险。[00010]本发明涉及噻唑衍生物、制备它们的方法、包含它们 的药用制剂和使用它们的方法。
[00011]发明简述
[00012]本发明涉及应用噻唑化合物的方法和包含噻唑化合 物的组合物。本发明的一个方面是包含式I或其溶剂化物的组合物，

其中所述化合物基本为E，E构型。氨基部分可在邻位、间位或者对 位。X-可为阴离子盐，R1和R2独立选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链 或支链)、链烯烃(直链或支链)，或其中R1和R2可与它们相连的氮原 子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基环；和R3选自甲基、乙基、C1-10 烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、 正-丁基、异-丁基、取代的和未取代的芳基部分以及取代的和未取代 的苄基部分。R3还可为有机金属化合物诸如有机锡、有机硅或有机 锗。此外，R3可为(CH2)n-MR9，其中n为1-6的数字，M为有机金属 化合物诸如锡、硅或锗，和其中R9选自丙基、丁基或任何烷基化合 物。在一些实施方案中，R3选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、 链烯烃(直链或支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、 有机金属化合物、聚烷二醇部分、取代的和未取代的芳基部分以及 取代的和未取代的苄基部分。R4至R8可选自甲基、乙基、C1-10烷基(直 链或支链)、链烯烃(直链或支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁 基、异-丁基、取代的和未取代的芳基部分以及取代的和未取代的苄 基部分。
[00013]本发明的再一方面还涉及控制真菌和/或细菌的方法，所 述方法包括给予包含任何下式的化合物或其溶剂化物的组合物。
[00014]

其中所述化合物基本为E，E构型。氨基部分可在邻位、间位或者对 位。化合物还可为E，Z或Z，Z构型。X-可为阴离子盐，R1和R2独立 选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或支链)，或 其中R1和R2可与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基 环；和R3选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或 支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、取代的和未取 代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。R3还可为有机金属 化合物诸如有机锡、有机硅或有机锗。此外，R3可为(CH2)n-MR9， 其中n为1-6的数字，M为有机金属化合物诸如锡、硅或锗和其中R9 选自丙基、丁基或任何烷基化合物。在一些实施方案中，R3选自甲 基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或支链)、炔烃、正- 丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、有机金属化合物、聚烷二醇部 分、取代的和未取代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。R4 至R8可选自氢、甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链 或支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、取代的和未 取代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。
[00015]本发明的一个方面还涉及含本文描述的化合物的制备的 物品、被作用物和/或材料，制备的物品、被作用物和/或材料包括， 但不限于木材、通风管道、破旧家俱、地板材料、甲板、浮标、海 堤、护墙、码头、桩基、船舶、小船、管子、灰泥、砖瓦、油漆、 绝缘材料、屋顶、屋面材料、建筑材料、金属、混凝土和水泥基材 料、石膏、沥青、陶瓷制品、灰泥、石材(sheetrock)、灌浆料、堵缝 料、灰浆料、塑料、泡沫、玻璃、地毯、壁纸、布料、电脑部件、 食品包装、纸品、医疗器械、石油加工、油和天然气提取、金属加 工用液体、紧固件、粘合剂、密封剂、娱乐性水体、诸如游泳池、 桑拿浴室、热浴盆、旋流温水浴、极可意水流按摩浴缸和温泉水疗 浴汤等，及其表面、墙面漆、壁板材料、地板材料、过滤系统、冷 却塔、个人护理和/或卫生用品、化妆品和其它适宜的制备的物品、 被作用物和/或材料。
[00016]本发明的又一方面涉及控制藻类、真菌、细菌、病毒和/ 或寄生虫的生长和/或感染的方法，所述方法包括应用有效控制藻类、 真菌、细菌、病毒和/或寄生虫的生长和/或感染的量的含有本发明化 合物和化妆品产业上、农业上或工业上可接受的载体、赋形剂或稀 释剂的组合物。
[00017]本发明一方面还涉及本发明化合物在制备用于治疗藻 类、真菌、细菌、病毒和/或寄生虫的感染的药物中的应用。
[00018]发明详述
[00019]本发明的前述和其它方面将在本文描述的其它有关实施 方案更加详细地描述。应该理解，本发明可以不同形式具体化，但 不应被解释为是受限于本文前述的实施方案。更确切地说，由于提供 这些实施方案，因此本公开将是充分和全面的，并且将对本领域技 术人员充分表达本发明的范围。
[00020]在本发明说明书中使用的术语是仅为了对具体的实施方 案进行描述，并不意欲限制本发明。如在本发明实施方案的描述中 和在附属的权利要求中所用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)” 和“该(the)”，除非上下文中另有明确所指，也意欲包括复数形式。 还有，如在此使用的“和/或”是指及包括相关所列条目的任何以及 所有可能的一种或多种的组合。而且，如在此使用的术语“约”指 可测量的值诸如化合物的量、剂量、时间、温度等，意为包括特定 量的20％、10％、5％、1％、0.5％甚或0.1％的差异。除非另有定义， 所有术语，包括在本说明书中使用的技术和科学术语，具有与本发 明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。
[00021]本文引用的所有出版物、专利申请、专利以及其它文献， 通过引用其中参考的有关句子和/或段落的讲述内容而全部结合于本 文。
[00022]如在本文所用的，术语“微生物(microbe)”或“微生物 (microbial)”指可以单一细胞或细胞簇存在的、显微镜下可见的有机 体。
[00023]如在本文所用的，术语“消除”指特定的活性完全停止。
[00024]如在本文所用的，术语“降低”或“减少”指特定的活 性减少或降低至少约10％、25％、35％、40％、50％、60％、75％、80％、 90％、95％或更多。在一些实施方案中，减少导致很少或基本无可检 测的活性(最多，不显著的量，如，少于约10％甚或5％)。
[00025]如在本文所用的，术语“延迟生长”或“生长的延迟” 指降低、推延和/或阻碍对微生物的生长起作用的活性。
[00026]如在本文所用的，术语“控制生长”指消除或延迟微生 物的生长。因此，本发明化合物具有使制止生物(biostatic)和杀灭生 物(biocidal)的特性。
[00027]如在本文所用的，术语“有效量”指化合物或组合物的 足以产生所需效应的量，所述效应可以是治疗学上的或农业上的效 应。有效量将依以下因素不同而异：所使用的化合物或组合物的应 用、微生物和/或患者的年龄以及身体状况、疾病的严重程度、治疗 的持续时间、任何并行治疗的性质、所使用的药学上或农业上可接 受的载体以及本领域技术人员知识和专业范围内的类似的因素。在 任何个体病例中的适当的“有效量”，可由本领域普通技术人员， 通过参考相关的教科书和文献和/或通过应用常规实验而定。(参见， 例如，对于药学应用，Remington，The Science和Practice of Pharmacy (第9版1995)。
[00028]如在本文所用的，术语“治疗”指导致以下的作用，减 低患者的疾患的严重程度或至少使病症得到部分改善或缓解和/或使 某些病症得到缓和、缓解或至少减轻一种临床症状(或对于植物的农 业指标或对于工业产品的可比较的检测值)和/或存在推延病症的进程 和/或防止或延迟病症的发作。因而，术语“治疗”同时指预防性和 治疗性治疗方案。
[00029]如在本文所单独使用或作为另一个基团的部分的“烷 基”，指含1-10个碳原子直链或支链烃。烷基的典型实例包括，但 不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、 叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2，2-二 甲基戊基、2，3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
[00030]如在本文所用的“低级烷基”，在某些优选的实施方案 中为烷基的子集，并指含1-4个碳原子的直链或支链烃基。低级烷基 的典型实例包括，但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁 基、异-丁基、叔-丁基等。烷基和低级烷基可为未取代的或被下列基 团一次或多次取代：卤代、烷基、卤代烷基、链烯基、炔基、环烷 基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环烷基、羟基、烷 氧基、链烯基氧基、炔基氧基、卤代烷氧基、环烷氧基、环烷基烷 基氧基、芳基氧基、芳基烷基氧基、杂环基氧基、杂环基烷基氧基、 巯基、烷基-S(O)m、卤代烷基-S(O)m、链烯基-S(O)m、炔基-S(O)m、 环烷基-S(O)m、环烷基烷基-S(O)m、芳基-S(O)m、芳基烷基-S(O)m、 杂环基-S(O)m、杂环烷基-S(O)m、氨基、烷基氨基、链烯基氨基、 炔基氨基、卤代烷基氨基、环烷基氨基、环烷基烷基氨基、芳基氨 基、芳基烷基氨基、杂环基氨基、杂环基烷基氨基、二取代的-氨基、 酰基氨基、酰基氧基、酯、酰胺、氨磺酰基、脲、烷氧基酰基氨基、 氨基酰基氧基、硝基或氰基，其中m＝0，1或2。
[00031]如在本文所单独使用或作为另一个基团的部分的“烷氧 基”，指通过氧基连接于母体分子部分上的如本文定义的烷基。烷 氧基的典型实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、 丁氧基、叔-丁氧基、戊基氧基、己基氧基等。
[00032]如在本文所单独使用或作为另一个基团的部分的“酰 基”或“链烷酰基”，指-C(O)R基团，这里R为如在本文给出的 任何适宜的取代基诸如烷基、链烯基、炔基、芳基、烷基芳基等。
[00033]如在本文所用的，术语“控制释放”意欲指以预先选择 的或想要的速率释放生物活性物质(bio-active)。此速率将依应用的不 同而异。想要的速率包括快速或立即释放模式以及延迟、持续或缓 释模式。释放模式诸如起始峰值释放，随后低水平的持续筛分生物 活性物质的组合也包括在本发明内。
[00034]如在本文所用的，术语“生物活性物质”包括治疗药物 诸如药学上的或药理学上的活性剂，如，药物(drugs)和药剂 (medicaments)，以及预防药、诊断药和其它用于治疗或预防病症、感 染和/或疾病的化学品或物质。本发明的组合物在植物和其它有机体 中特别有效。
[00035]如在本文所用的，“感光材料”指所有预期阻隔和/或吸 收紫外光的组合物和物质。该术语也指所有光保护剂(photoprotective) 和光致抗蚀剂(photoresistant agents)。
[00036]如在本文所用的，“表面活性剂”指包括能够形成乳状 液、微乳状液、悬浮液等的表面活性剂盐组分的所有组合物。
[00037]本发明涉及吡啶衍生物、其制备方法、它们的使用方 法和含这样的衍生物的组合物。
[00038]本发明的一个实施方案包括具有下式的化合物或其溶剂 化物：

其中所述化合物基本为E，E构型。氨基部分可在邻位、间位或者对 位。化合物还可为E，Z或Z，Z构型。X-可为阴离子盐，R1和R2独立 选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或支链)，或 其中R1和R2可与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基 环；和R3选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或 支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、取代的和未取 代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。R3还可为有机金属 化合物诸如有机锡、有机硅或有机锗。此外，R3可为(CH2)n-MR9，其 中n为1-6的数字，M为有机金属化合物诸如锡、硅或锗和其中R9 选自丙基、丁基或任何烷基化合物。在一些实施方案中，R3选自甲 基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或支链)、炔烃、正- 丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、有机金属化合物、聚烷二醇部 分、取代的和未取代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。R4 至R8可选自氢、甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链 或支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、取代的和未 取代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。
[00039]本发明化合物可能以几何异构体存在。所有这样的异构 体，单独和作为混合物，对于它们在农业、医疗、工业和海运业的 应用，均包括在本发明范围之内。
[00040]本发明还包括给予含任何下式化合物或其溶剂化物的组 合物的方法。
[00041]这些化合物包括下式化合物或其溶剂化物：

其中所述化合物基本为E，E构型。氨基部分可在邻位、间位或者对 位。化合物还可为E，Z或Z，Z构型。X-可为阴离子盐，R1和R2独立 选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或支链)，或 其中R1和R2可与它们相连的氮原子一起形成吡咯烷子基或哌啶子基 环；和R3选自甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或 支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、取代的和未取 代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。R3还可为有机金属 化合物诸如有机锡、有机硅或有机锗。此外，R3可为(CH2)n-MR9， 其中n为1-6的数字，M为有机金属化合物诸如锡、硅或锗和其中R9 选自丙基、丁基或任何烷基化合物。在一些实施方案中，R3选自甲 基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链或支链)、炔烃、正- 丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、有机金属化合物、聚烷二醇部 分、取代的和未取代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。R4 至R8可选自氢、甲基、乙基、C1-10烷基(直链或支链)、链烯烃(直链 或支链)、炔烃、正-丙基、异-丙基、正-丁基、异-丁基、取代的和未 取代的芳基部分以及取代的和未取代的苄基部分。
[00042]本发明的另一个实施方案可包括被包囊的噻唑化合 物。如在本文使用的术语“微胶囊”意欲构思为单一分子、包囊的 离散微粒、多微粒、液体多芯(liquid multicore)和均匀溶解的活性成 分。将溶于水的或溶于油的活性成分包囊在或者溶于水的或者溶于 油的材料的包封基质中，可提供形成胶囊的方法。微囊化的活性成 分可避免氧化和水合，并可通过熔化、裂解、生物降解，或溶解周 围的包封基质或经由基质通过缓慢扩散活性成分而释放。微胶囊通 常尺寸范围为约1至2000微米，尽管在本领域中已知有更小或更大 的尺寸。
[00043]可将本发明化合物装入用于分配的微胶囊中或空心纤维 制品(hollow fiber)中。还可将它们分散于聚合物材料中或悬浮如液 体。
[00044]可将活性成分与本发明化合物一起装入微胶囊中。具有 驱避剂活性的活性成分的实例可包括三甘醇单己醚和N，N-二乙基-间- 三酰胺。具有芳族活性的活性成分的实例包括香叶醇、柠檬烯 (limonene)、苄醇、C6-20烃的酯、醚、醛和醇化合物。具有杀虫活性 活性成分的实例包括杀虫剂诸如蔬果磷(salithion)、二嗪农和毒死蜱 以及杀细菌剂诸如托布津-甲基酯和克菌丹。
[00045]如在相变材料的情况下所期望的那样，这样的成分可被 包囊。这样的包囊的成分还可包囊为微胶囊。可从以下多种不同材 料制备微胶囊，所述材料包括聚乙烯、聚丙烯、聚酯、聚氯乙烯、 三乙酸淀粉酯(tristarch acetates)、聚氧乙烯、聚氧丙烯、聚偏二氯乙 烯或聚偏二氟乙烯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、氨基甲酸乙酯、聚 碳酸酯和聚内酯(polylactones)。微胶囊化的进一步细节可在美国专利 号5,589,194和5,433,953中找到，其内容全文结合于本文。适宜用 于本发明基础材料的微胶囊的直径从约1.0至2,000微米。
[00046]对于保持活性成分的形状不强加特别的限制。换言之， 通过保持混合物(holding mixture)有不同的形式用于保持活性成分。 具体实例包括其中活性成分的表面覆盖保持混合物的微胶囊；以及 加工成预期形状的产品，每一种通过将活性成分揉合进保持混合物 或形成保持混合物和活性成分的均一溶液，通过去除溶剂等将活性 成分分散于保持混合物中，然后将该分散体加工成预期的形状诸如 单个分子、液体、球体、薄片、薄膜、杆、管、线、带或小片。另 外，覆盖为具有用控制活性成分释放的屏障层包被的表面和那些为 改善适用性而包被粘合剂的表面的这些加工产品可为作为实例。还 例如，通过将活性成分装填进加工成毛细管的形式的保持混合物中， 热封毛细管的两端，然后将活性成分包封其中，得到那些产品；以 及通过在上述毛细管中间切开成两半，这样每一半各有一个作为开 口的端，得到那些产品。
[00047]由保持混合物形成容器，容器中装入作为液相的活性成 分，以保证能在长时期均匀释放。通常使用这样的形状，如管形、 瓶形或袋形容器。
[00048]当将所述混合物形成容器时，持续释放层预期具有至少 约0.002mm的厚度以进行稳定的持续释放。虽然当持续释放层的厚 度不低于约0.002mm时，可不发生特别的问题，但是可使用的厚度 范围为约0.005mm至5mm。当厚度超过约5mm时，化合物的释放 量往往变得太小。
[00049]对于固体，形成这样的容器的持续释放制品的释放表面 面积，预期约.001cm2或更大。可用到的范围为约.01cm2至1cm2。
[00050]当将活性成分包裹并保持在持续释放制剂的容器中时， 所述容器由保持混合物形成，可将活性成分分部分包封。包封的量 可为约0.5mg至5mg和可为约1mg、2mg、3mg或4mg。
[00051]作为由保持混合物形成的容器的形状，可用的是管形、 瓶形和袋形。在管形制品的情况下，其可用到的内直径约0.4mm至 10mm。内直径小于约0.4mm会使在容器中装填活性成分困难，而 大于约10mm则会使包封操作困难。瓶形制品由吹塑成型或注塑成 型形成，并且通常具有约0.1至200ml的内体积。具有小于约0.1ml 内体积的瓶不容易形成，而内体积大于约200ml则不经济，因为其 中所装填的活性成分的量与内体积之间存在很大差异。在袋形制品 的情况下，所装填入袋的活性成分的量预期约1mg至100g。
[00052]依据本发明第一组的生物可降解的持续-释放制剂，应 该在应用期间保留其基本性能，这样，可将色素或染料或多种稳定 剂诸如紫外吸收剂/阻隔剂或抗氧化剂加至保持混合物中，以改善耐 候性。或者，可将这些添加剂加至包封在由保持混合物形成的容器 中的活性成分中。
[00053]依据本发明，本文提供微胶囊生物杀灭剂诸如包含微胶 囊的杀细菌剂和/或杀真菌剂组合物，每个微胶囊具有聚脲壳，包括 作为所述壳的整体部分的对光稳定的紫外光吸收剂化合物或阻隔剂 化合物(这些化合物对于波长范围约270-350纳米的照射光具有约2-5 的对数摩尔消光系数)，以及能够缓慢渗透出壳的液体填料，以及包 括吡啶盐和其生物协同剂。
[00054]完整的微胶囊组合物可包含约60-90％的液体填料和约 40-10％的壳壁，液体填料包含约5-40％的吡啶盐、约25-50％生 物协同剂和约20-40％的不溶于水的有机溶剂，而壳包含作为其整体 部分的约0.5-20％对光稳定的紫外光吸收剂化合物(所有百分数均基 于全部微胶囊组合物的重量计)。
[00055]由于围绕在微胶囊周围的吡啶盐的部分压力，当将组 合物包装并储存时，吡啶盐可留存在微胶囊中，即，在密闭的容器 中。当将产品用作生物杀灭剂诸如杀细菌剂和/或杀真菌剂时，吡啶 盐缓慢释放(实际释放速率依据胶囊壁的厚度和孔隙率不同而异)。 吡啶盐在储存期间和使用后化学上是稳定的，至到其渗透过胶囊 壁。此时，其作为杀细菌剂和/或杀真菌剂是有用的，至到其降解。 因为填料缓慢渗透过胶囊壳壁，微胶囊产品具有长效杀细菌剂和/或 杀真菌剂的使用寿命，并可长期储存(例如，6个月及更长)。
[00056]适宜的装填稳定剂吸收约270-350纳米范围的紫外线并 将其转化为无害的形式。它们在光谱的近紫外部分具有高的吸收系 数(如，对数摩尔消光系数约2-5)，而在光谱的可见光部分仅有最小 的吸收。在微胶囊化的过程中，它们与形成壳的化合物的异氰酸基 团和伯胺基团不表现出任何实质性化学反应。在可用作装填稳定剂 的化合物中有取代的二苯酮类诸如2，4-二羟基二苯酮、2-羟基-4-甲氧 基二苯酮、2-羟基-4-辛基氧基二苯酮等；苯并三唑类诸如2-(2-羟基- 5′-甲基苯基)苯并三唑、2-(3′，5′-二烯丙基-2′-羟基苯基)苯并三唑等； 取代的丙烯酸酯类诸如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙脂、2-乙基己基-2- 氰基-3，3-二苯酸乙酯等；水杨酸酯类诸如水杨酸苯酯、5-丁基苯基水 杨酸酯等；和有机镍化合物诸如双(辛基苯酚)硫化镍等。这些种类的 各种装填稳定剂的其它的实例可在Kirk-Othmer，Encyclopedia of Chemical Technology中找到。装填稳定剂可占微胶囊组合物的重量 的最高至5％，并且通常为约0.01-2％。
[00057]本发明的实施方案还提供用于通过使微生物与有效水平 的含通篇文中提及的噻唑化合物的组合物接触，控制微生物活性的 方法。接触可直接完成，例如，通过以喷雾剂形式使组合物雾化进 入空气。或者，可以多种其它形式，例如以可放置在微生物可生长 的地方的带有微胶囊的薄片材料(如，以微胶囊覆盖或包封的带状 物)，提供本发明组合物。
[00058]本发明的另一个实施方案可包括具有极好保存稳定性尤 其在耐光性方面、以及其内包被紫外吸收剂的微胶囊的可应用于各 个领域的热敏材料。可存在于基础材料中的所需成分，包括可吸收热 的材料和保护基础材料避免过热的材料。通过这样的材料的相变吸 收热能而不引起这些材料的温度升高。适宜的相变材料包括以式 CnHn+2(其中n的范围可在13-28)为代表的直链烃的石蜡烃类。适宜 作相变材料的其它化合物为2，2-二甲基-1，3-丙烷二醇(DMP)、2-羟基 甲基-2-甲基-1，3-丙烷二醇(HMP)和类似化合物。还有用的是脂肪酸酯 类诸如棕榈酸甲酯。可用的相变材料包括石蜡烃类。
[00059]热敏记录材料为人们所熟悉，其利用无色或浅色的碱性 染料与有机或无机受色物(color acceptor)之间的成色反应，通过用热 使两种染色物质相互接触得到记录影象。这样的热敏记录材料相对 便宜，并适合用于紧密和易于维修的记录设备，并且因此被发现在 作为传真系统、多种电脑等的记录媒介中有广泛的应用。为了改善 热敏记录材料的耐光性，可将细微粉碎的紫外吸收剂或阻隔剂加进 热敏记录层或保护层中。
[00060]本发明的另一个实施方案是提供微胶囊，所述微胶囊具 有极好的紫外吸收剂的保留能力(retainability)，在通常压力下难以裂 开，并且具有极好的紫外线吸收功效。
[00061]本发明的实施方案可包含热敏记录材料，所述材料包括 被作用物、在被作用物之上形成的记录层并且含无色或浅色的碱性 染料和受色物以及在记录层之上形成的保护层，记录材料特点在于 将具有其中包被有紫外吸收剂和具有基本无成色能力的微胶囊掺入 保护层。
[00062]还有，本发明提供具有紫外吸收剂和包裹在其中的作为 必需的有机溶媒的微胶囊，其具有合成树脂的胶囊壳薄膜，平均粒 子大小约0.1-3μm。
[00063]本发明的实施方案还提供连接至本文描述的化合物的聚 亚烷基部分，该技术可用于降低本文讨论的天然化合物免疫原性和/ 或延长其半衰期。可采用任何常规的PEG化方法，所提供的PEG化 剂保留药学活性。还参见Schacht，E.H.等聚(ethylene glycol)Chemistry and生物Applications，American化学Society，San Francisco，CA 297-315(1997)。
[00064]聚烷二醇为生物适合的聚合物，如在本文所用的聚烷二 醇指直链或支链聚烷二醇聚合物诸如聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二 醇，及还包括聚烷二醇的单烷基醚。
[00065]在本发明的一些实施方案中，聚烷二醇聚合物为低级烷 基聚烷二醇部分诸如聚乙二醇部分(PEG)、聚丙二醇部分或聚丁二醇 部分。PEG具有式-H(CH2CH2O)nH，此处n可为约1至约4000或更 多。在一些实施方案中，n为1-100，而在其它实施方案中，n为5-30。 PEG平均分子量范围可为约1至约22,00。例如，约300的平均分子 量可相应于n为5，约2,300的平均分子量可相应于n为50，约13,300 的平均分子量可相应于n为300和约22,000的平均分子量可相应于 n为500。在一些实施方案中，PEG部分可为直链或支链，在另外的 实施方案中，PEG可连接至基团诸如羟基、烷基、芳基、酰基或酯。 在一些实施方案中，PEG可为烷氧基PEG，诸如甲氧基-PEG(或 mPEG)，其中一个末端为相对惰性的烷氧基，而其它末端为羟基。
[00066]PEG可为易于合成或为可易于得到的商业上可获得的产 品。
[00067]依据本发明的某些实施方案，本发明的聚乙二醇化的 (pegylated)化合物可溶于水，可溶于异丙基醇(IPA)、乙醇(ETOH)、 二甲亚砜(DMSO)和甲醇(MTOH)，与非聚乙二醇化的配对物相比， 对UV光较不敏感和/或更经济地合成。
[00068]适宜的本发明的吡啶化合物可在至少四个位点上被聚 乙二醇化和/或可以许多不同的PEG长度和分子量进行聚乙二醇化。 在一些实施方案中，PEG部分为PEG200至PEG5000。本发明的聚乙二 醇化的化合物还可表现出改良的溶解度、增强的生物利用度、改良 的稳定性、较低的毒性、减弱的降解程度和化学敏感性和/或对于同 样的分子和其它药物分子的增加的结合效能。
[00069]医学用途
[00070]已发现本发明化合物抑制一种或多种酶如5-脂氧合酶、 环加氧酶和溶血性的PAF(lyso-PAF)：乙酰基-CoA乙酰基转移酶。 更进一步地，发现该系列的吡啶衍生物在低浓度下抑制粘附分子在 人脐带内皮单层细胞上的表达，因此，提示应用于治疗炎症、感染 和免疫紊乱。
[00071]炎性病症、感染病症或免疫紊乱的实例为肺、咽喉、口 腔、关节、眼、鼻、肠和皮肤的病症或疾患；尤其是那些与相关的 白细胞渗透进炎症组织的病症或疾患。肺部的病症包括哮喘、成人 呼吸窘迫综合征、支气管炎、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化，可加 上或选择性地包括肠或其它组织。咽喉的病症包括喉炎和口咽部粘 膜炎。口腔的病症包括齿龈炎和牙周炎。关节的病症包括类风湿性 关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其它关节炎 病症。炎性眼病包括葡萄膜炎(包括虹膜炎)和结膜炎。鼻炎病症包括 鼻炎和慢性鼻窦炎。炎性肠病包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎和远 端直肠炎。皮肤病包括那些与细胞增殖有关的病症，诸如银屑病、 湿疹和皮炎(不管是否是源于过敏)。其它炎性病症和免疫紊乱包括慢 性炎症中的组织坏死。
[00072]更进一步地，本发明提供在哺乳动物诸如人中预防或治 疗炎性病症或免疫紊乱的方法，此方法包括给予有效治疗量的式I化 合物或其药学上可接受的溶剂化物。
[00073]在本发明的另一个实施方案中，还提供式I化合物或其 药学上可接受的溶剂化物用于医学治疗；尤其是用于在哺乳动物诸 如人中预防或治疗炎性病症或免疫紊乱。
[00074]更进一步地，发现式I化合物具有对抗某些细菌、酵母 菌和真菌的抗感染活性。这样的活性提示使用式I化合物应用于治疗 局部细菌、酵母菌和真菌感染。这样的感染包括金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)和链球菌(Streptococcus)株，如酿脓链球菌 (pyogenes)以及酵母菌株白色念珠菌、热带假丝酵母(Candida tropicalis) 和酿酒酵母(Saccharomyces cervisciae)，并且还包括以下真菌株：新 型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、烟曲霉(Aspergillus fumigatus)、 黄曲霉(Aspergillus flavus)、少根根霉(Rhizopus arrihizus)、茄病镰刀 菌(Fusarium solani)、犬微胞子虫(Microsporidium canis)、石膏样小孢 子菌(Microsporidium gypseum)、马毛癣菌(Trichophyton equinium)、须 癣毛癣菌(Trichophyton mentagrophyt)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)和絮状麦皮癣菌(Epidermophyton floccsum)。
[00075]需要达到想要的生物学效应的式I化合物或其药学上可 接受的溶剂化物的量，将取决于许多因素诸如意欲的用途、给药的 方法和接受者。例如，用于治疗脓毒性休克的典型的每日剂量，可 预期在约0.005mg/kg至100mg/kg范围内，并且在一些实施方案中， 约为0.05至50mg/kg，而在其它实施方案中，约0.5至20mg/kg。 此剂量可以单一单位剂和作为几个分开的单位剂量或作为连续输注 形式给予。静脉内给药剂量可预期在约0.0025mg/kg至50mg/kg的 范围内并且一般将输注给予。类似的剂量将可适用于治疗其它疾病 状态。对于向患者的肺部通过气雾剂给药，应该使用的化合物的量 为足以达到在患者气道表面液体上的浓度约2至1000mu mol的量。
[00076]因而，在本发明的另外一个方面，其提供包括与至少一 种药用载体或容器(recipient)一起的作为活性成分的式I化合物或其 药学上可接受的盐或溶剂化物的药用组合物。这些药用组合物可用 于预防和治疗炎性病症、感染病症和免疫紊乱。载体可为对于接受 者而言是药学上可接受的并且与组合物中的其它成分相相容，即对 它们不产生有害作用。载体可为固体或液体，并且优选配制成单位 剂量制剂，例如，可含以重量计0.05至95％的活性成分的片剂。如 果想要，也可将其它生理学上的活性成分掺入本发明的药用组合物 中。
[00077]可能的制剂包括那些适宜于口服、颊含、直肠、局部使 用包括皮肤、鼻内和吸入给药的制剂。用于具体病人的最适宜的给 药方法将依被治疗的病症的性质和严重程度以及活性化合物的性质 不同而异，但如果可能，例如局部给药将优选用于治疗局部皮炎。 然而，对于诸如哮喘这样的病症的治疗，吸入给药将是优选的途径。
[00078]适宜于口服给药的制剂，可作为分开的单位，诸如片剂、 胶囊剂、扁囊剂、锭剂提供，每个含预定量的活性化合物；如粉剂 或颗粒剂；如溶液剂或水性或非-水性液体的悬浮剂；或如水包油或 油包水乳剂。
[00079]适宜于舌下或口颊含服给药的制剂，包括含活性化合物 和典型地含矫味基质诸如糖、阿拉伯树胶或黄蓍胶的锭剂，和含有 在惰性基质诸如明胶和甘油或蔗糖阿拉伯树胶中的活性化合物的软 锭剂(pastilles)。
[00080]适宜于直肠给药的制剂，可作为单位剂量的栓剂提供， 其含在一种或多种形成栓剂基质的固体载体，例如，可可脂中的活 性成分。
[00081]适宜于局部或鼻内应用的制剂，包括软膏、乳膏、洗剂、 贴膏剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂和油剂。用于这样的制剂的适宜 的载体包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇类、醇类、DMSO及其组合。 典型地，存在于这样的制剂中的活性成分的浓度为0.1至15％w/w。
[00082]此外，适宜于局部给药的制剂，包括那些医学用途和用 于个人护理、卫生的制品(如，肥皂、护肤面霜和/或洗液、肥皂、清 洁剂、洗发香波、擦布、小毛巾、凝胶等)和/或化妆品。局部用的组 合物可包含活性剂以及维生素E、维生素A、共轭亚油酸和基础脂肪 酸。本文中公开的局部用的组合物适宜于局部应用于哺乳动物皮肤。 所述组合物包含安全的和有效量的活性剂和化妆品产业和/或药学上 可接受的局部用载体。本文中使用的短语“化妆品产业上可接受的 载体”意指任何适宜于局部用于皮肤的基本无毒性的载体，其具有 良好的美学特性并且与本发明活性剂相容。而“可相容的”  意指活 性剂将保持稳定状态并且在其中保留基本活性。载体可为很多种不 同的形式，诸如喷雾剂、乳剂、摩丝剂、液体、乳霜、油剂、洗剂、 软膏剂、凝胶和固体。
[00083]适宜的药学上可接受的局部用载体包括，但不限于水、 甘油、醇、丙二醇、脂肪醇、甘油三酯、脂肪酸酯和矿物油。适宜 的局部用化妆品产业可接受的载体包括，但不限于水、凡士林、矿 酯、矿物油、植物油、动物油、有机和无机蜡，诸如微晶质蜡、石 蜡和地蜡、天然聚合物，诸如黄原胶、明胶、纤维素、胶原、淀粉 或阿拉伯树胶、合成的聚合物、醇、多元醇等。药学上和/或化妆品 产业-可接受的载体可在水中为充分可混溶的。这样的水可混溶的载 体组合物还可包括持续或延迟释放的载体，诸如脂质体、微型海绵 物、微球或微胶囊、水性基质软膏、油包水或水包油型乳剂、凝胶 等。
[00084]采用任何适宜的方法，典型地，通过使活性化合物与液 体或细微粉碎的固体载体或两者，以需要的比例均匀地和紧密地混 合，然后，如果需要，将得到的混合物成型为想要的形状，可制备 本发明的制剂。
[00085]例如通过压制紧密的混合物，或使粉末化的活性成分和 惰性液体稀释剂的紧密混合物经模制，可制备片剂，所述混合物包 含粉末或颗粒化的活性成分和一种或多种任选的成分，诸如粘合剂、 滑润剂、惰性稀释剂或表面活性分散剂。
[00086]通过将活性成分溶解于添加环糊精的盐水中，典型地制 备水溶液剂。
[00087]适宜于通过吸入给药的制剂，包含可通过多种类型的可 定量剂量的压缩的气雾剂、喷雾器或吹药器产生的微细粒子的粉末 或雾状物。
[00088]对于经口的肺部给药，粉末或小滴的粒子大小通常为约 0.5-10μm，而在一些实施方案中，约为1-5μm，以保证传递至支气 管树。对于经鼻给药，可使用的粒子大小在约10-500μm范围内，以 确保停留在鼻腔中。
[00089]计量剂量的吸入器为被压缩的气雾剂分配器，典型地为 包含在液化的推进剂中的活性成分的悬浮剂或溶液制剂。在使用过 程中，这些装置通过阀门喷射出制剂，所述装置适于输送定量体积， 具体约10-150μl，以产生含活性成分的细微粉碎的粒子喷雾。适宜 的推进剂包含某些氯氟碳化合物(chlorofluorocarbon)，例如，二氯二 氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷及其混合物。该制剂还可含一 种或多种共溶剂，例如，乙醇以及脂肪酸表面活性剂，诸如油酸或 山梨醇三油酸酯、抗氧化剂和适宜的矫味剂。
[00090]喷雾器为商业上可获得的装置，该装置或者通过典型地 为空气或氧气的压缩气体的加速度流经窄小的文丘里管孔，或者通 过超声搅拌，将活性成分的溶液或悬浮液转化为治疗作用的气雾剂 薄雾。用于喷雾器中的适宜的制剂由在液体载体中的活性成分组成 并且包括最高至约40％w/w的制剂，在一些实施方案中，少于约20％ w/w。载体可为水或稀释的醇水溶液，并且可通过添加，例如氯化钠 配制为与体液等渗。可选择的添加剂包括防腐剂(如果制剂不是灭菌 制备时)，例如，羟基苯甲酸甲酯、抗氧化剂，矫味剂、挥发性油、 缓冲剂和表面活性剂。
[00091]适宜于通过吹入给药的制剂，包含可通过吹药器传递的 或采用鼻吸的方式吸入鼻腔的细微粉碎粉末。在吹药器中，粉末容 纳在典型地由明胶或塑料制成的、原位或者具有孔隙或者开口的胶 囊或管筒中，粉末通过抽气经吸入装置或采用手动泵传输。在吹药 器中使用的粉末或者仅由活性成分组成或者由包括活性成分、适宜 的粉末稀释剂，诸如乳糖和任选的表面活性剂混合的粉末组成。活 性成分典型地含约0.1-100w/w的制剂。
[00092]因此，依据本发明的再一方面，本文提供式(I)化合物或 其药学上可接受的溶剂化物在制备用作预防或治疗炎性病症或免疫 紊乱的药物中的应用。
[00093]再有，本发明可提供具有紫外吸收剂和包封其中的作为 必需的有机溶剂的微胶囊，该微胶囊具有合成树脂的胶囊壳薄膜并 且平均粒子大小为约0.1-3μm。这些吸收剂可阻隔或抑制紫外射线。
[00094]以下为可在本发明中使用的紫外吸收剂的实例。
[00095]水杨酸苯酯、水杨酸对-叔-丁基苯酯、水杨酸对-辛基苯 酯和类似的水杨酸型紫外吸收剂；2，4-二羟基二苯酮、2-羟基-4-甲氧 基二苯酮、2-羟基-4-辛基氧基二苯酮、2-羟基-4-十二烷氧基二苯酮、 2，2′-二羟基-4-甲氧基二苯酮、2，2，′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯酮、2-羟 基-4-甲氧基-5-磺基二苯酮(sulfobenzophenone)和类似的二苯酮型紫外 吸收剂；2-氰基-3，3-二苯基-丙烯酸2-乙基己酯、2-氰基-3，3-二苯基丙 烯酸乙酯和类似的氰基丙烯酸酯型紫外吸收剂；双(2，2，6，6-四甲基-4- 哌啶基)癸二酸酯、双(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)丁二酸酯、双(1，2，2，6，6- 戊甲基-4-哌啶基)2-(3，5-二-叔-丁基-4-羟基苄基)-2-正-丁基丙二酸酯 和类似的受阻胺型紫外吸收剂；2-(2′-羟基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基 -5′-甲基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-5-叔-丁基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟 基-3′，5′-二-叔-丁基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-叔-丁基-5′-甲基苯 基)-5-氯代苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-叔-丁基苯基)-5-氯代苯并三 唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-叔-丁基苯基)-5-叔-丁基苯并三唑、2-(2′-羟基- 3′，5′-二-叔-戊基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-叔-戊基苯基)-5-叔- 戊基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-叔-戊基苯基)-5-甲氧基苯并三唑、 2-[2′-羟基-3′-(3″，4″，5″，6″-四氢苯二酰亚氨基-甲基)-5′-甲基苯基]苯并三 唑、2-(2′-羟基-5′-叔-辛基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-仲-丁基-5′-叔- 丁基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-叔-戊基-5′-苯氧基苯基)-5-甲基苯 并三唑、2-(2′-羟基-5′-正-十二烷基苯基)苯并三唑、2-(2′-羟基-5′-仲- 辛基氧基苯基)-5-苯基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-叔-戊基-5′-苯基苯基)-5- 甲氧基苯并三唑、2-[2′-羟基-3′，5′-双(α，α-二甲基苄基)苯基]苯并三唑 和类似的常温下为固体的苯并三唑型紫外吸收剂；2-(2′-羟基-3′-十二 烷基-5′-甲基苯基)-苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-十一烷基-5′-甲基苯基)-苯 并三唑、2-(2′-羟基-3′-三癸基-5′-甲基苯基)-苯并三唑、2-(2′-羟基-3′- 四癸基-5′-甲基苯基)-苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-戊癸基-5′-甲基苯基)-苯 并三唑、2-(2′-羟基-3′-十六烷基-5′-甲基苯基)-苯并三唑、2-[2′-羟基- 4′-(2″-乙基己基)氧基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟基-4′-(2″-乙基庚基)氧 基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟基-4′-(2″-乙基辛基)氧基苯基]-苯并三唑、 2-[2′-羟基-4′-(2″-丙基辛基)氧基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟基-4′-(2″-丙 基庚基)氧基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟基-4′-(2″-丙基己基)氧基苯基]- 苯并三唑、2-[2′-羟基-4′-(1″-乙基己基)氧基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟 基-4′-(1″-乙基庚基)氧基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟基-4′-(1″-乙基辛基) 氧基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟基-4′-(1″-丙基辛基)氧基苯基]-苯并三 唑、2-[2′-羟基-4′-(1″-丙基庚基)氧基苯基]-苯并三唑、2-[2′-羟基4′-(1″- 丙基己基)氧基苯基]-苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-仲-丁基-5′-叔-丁基苯基- 5-正-丁基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-仲-丁基-5′-叔-丁基苯基)-5-叔-戊基- 苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-仲-丁基-5′-叔-丁基苯基)-5-正-戊基-苯并三 唑、2-(2′-羟基-3′-仲-丁基-5′-叔-戊基苯基)-5-叔-丁基苯并三唑、2-(2′- 羟基-3′-仲-丁基-5′-叔-戊基苯基)-5-正-丁基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′- 二-叔-丁基苯基)-5-仲-丁基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-叔-戊基苯 基)-5-仲-丁基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′-叔-丁基-5′-叔-戊基苯基)-5-仲- 丁基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-仲-丁基苯基)-5-氯代苯并三唑、2-(2′- 羟基-3′，5′-二-仲-丁基苯基)-5-甲氧基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-仲- 丁基苯基)-5-叔-丁基苯并三唑、2-(2′-羟基-3′，5′-二-仲-丁基苯基)-5-正- 丁基苯并三唑、5-叔-丁基-3-(5-氯代-2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯-丙 酸辛酯、3-[3-叔-丁基-5-(2H-苯并三唑-2-基)-4-羟基苯基]丙酸甲酯和 聚乙二醇(分子量：约300)的缩合物和类似的常温下为液体的苯并三 唑型紫外吸收剂。当然，紫外吸收剂并不限于上述，并且在需要时 可使用它们中至少两种的混合物。
[00096]尽管所使用的紫外吸收剂的量并无特别限制，但是可调 节其量至约10至500重量份，并且一般为约20至250重量份。
[00097]可通过多种已知方法制备在本发明中使用的微胶囊。一 般通过使包括紫外吸收剂和如果需要时的有机溶剂的核心材料(油性 液体)在水性介质中乳化和分散，再在已形成的油性小滴周围形成高 分子量物质的薄膜壁(wall film)，制备它们。
[00098]形成微胶囊的薄膜壁的有用的高分子量物质的实例为聚 氨酯树脂、聚脲树脂、聚酰胺树脂、聚酯树脂、聚碳酸酯树脂、氨 基醛树脂、三聚氰胺树脂、聚苯乙烯树脂、苯乙烯-丙烯酸酯共聚物 树脂、苯乙烯-甲基丙烯酸酯共聚物树脂、明胶、聚乙烯醇等。尤其 是，具有合成树脂特别是在其它树脂中的聚脲树脂、聚氨酯树脂和 氨基醛树脂的薄膜壁的微胶囊，具有极好的保留紫外吸收剂的能力 和耐高热性，因此表现出突出的着色功能的另外作用，即使色素掺 入保护层以防止因热位差(thermal head)发生的粘附。此外，具有聚脲 树脂或聚氨酯树脂薄膜壁的微胶囊比具有其它材料和普通色素的薄 膜壁的微胶囊，有比较低的折射率，该微胶囊为球形的并且因此非 常好用，因为即使一旦在保护层中大量存在，由于不规则的光反射， 它们不可能减低记录图象的密度(所谓增白(whitening))。还有，聚脲 树脂和聚氨酯树脂比氨基醛树脂更有弹性，因此，聚脲树脂和聚氨 酯树脂一般用作在高压情况下使用的微胶囊的薄膜壁。另一方面， 具有由氨基醛树脂制备的薄膜壁的微胶囊有如下优点，无须依据乳 剂的粒子大小可控制薄膜壁的厚度，因为通过在将核心材料乳化后 添加壁-形成材料，可制备微胶囊。
[00099]本发明还可包括与紫外吸收剂一起的有机溶剂。该有机 溶剂并无特别的限制，可用多种在压敏复印纸领域应用的疏水溶剂。 该有机溶剂的实例为磷酸三甲苯酯(tricresyl phosphate)、磷酸辛基二 苯酯和类似的磷酸酯，酞酸二丁酯、酞酸二辛酯和类似的酞酸酯， 油酸丁酯和类似的羧酸酯，各种脂肪酸酰胺、二甘醇二苯甲酸酯、 单异丙基萘、二异丙基萘和类似的烷基萘、1-甲基-1-苯基-1-甲苯基 甲烷、1-甲基-1-苯基-1-二甲苯基甲烷、1-苯基-1-甲苯基甲烷和类似 的烷基化苯，异丙基联苯和类似的烷基化联苯，三羟甲基丙烷三丙 烯酸酯和类似的丙烯酸酯，多元醇和不饱和羧酸的酯、氯化石蜡和 煤油。这些溶剂可单独使用或以其中至少两种的混合物使用。在这 些具有高沸点的疏水性介质中，磷酸三甲苯酯和1-苯基-1-甲苯基甲 烷是理想的，因为它们在与将要在本发明中使用的紫外吸收剂接触 中表现出高溶解性。通常，核心材料的粘性越低，由乳化过程形成 的粒子尺寸越小，并且粒子尺寸离散度越窄，这样，结合使用具有 的低沸点的溶剂以降低核心材料的粘度。这样具有的低沸点的溶剂 的实例为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷等。
[000100]所要用的有机溶剂的量应该依据所要用的紫外吸收剂 的种类和量以及有机溶剂的种类进行适当调整，而且并无特别限制。 例如，在使用在常温下为液体的紫外吸收剂时，则无需使用有机溶 剂。然而，一旦使用在常温下为固体的紫外吸收剂，因为想要使紫 外吸收剂在微胶囊中处于完全溶解状态，有机溶剂的量，例如，如 果是聚脲树脂或聚氨酯树脂的微胶囊，通常调整为基于有机溶剂、 紫外吸收剂和壳-形成材料的合并的量计的约10-60wt.％，或约20-60 wt.％。再有，如果是氨基醛树脂的微胶囊，调整有机溶剂的量至约 50-2000％重量，一般为约100-1000％重量的紫外吸收剂。
[000101]此外，可使用吸收剂。应该选择降低微胶囊的灵敏度 的吸收剂，其降低在干扰微胶囊在其它波长(其无效范围)曝光的光谱 灵敏度范围的那些部分的灵敏度，而不过度降低微胶囊在意欲使微 胶囊曝光(其有效范围)的光谱灵敏度范围的那些部分的灵敏度。在某 些情况下，可能必需使吸收剂在有效范围和在无效范围之间的吸收 特性达成平衡，以达到最佳曝光特性。一般使用具有在微胶囊的无 效范围大于约100/M cm和在有效范围低于约100,000/M cm消光系 数的吸收剂。当将吸收剂直接掺入感光组合物中时，理想的是，其 应该不抑制自由基聚合反应并且其在曝光时应该不产生自由基。
[000102]本发明中使用的吸收剂可选自那些在摄影领域中已知 的吸收剂。这样的化合物的实例包括在彩色摄影中常规用作卤化银 光敏染料的染料(如，菁蓝、份菁、半菁(hemicyanine)和苯乙烯基染 料)和紫外吸收剂。许多在微胶囊的所需灵敏度范围外吸收并且在此 范围内不深吸收的彩色染料，  也可在本发明中用作吸收剂。其中， 苏丹I、苏丹II、苏丹III、苏丹橙G、油红O、油蓝N和坚牢石榴红 GBC为的潜在使用的化合物的实例。
[000103]可值得要的另外的紫外吸收剂包括那些选自羟基二苯 酮类、羟基苯基苯并-三唑类和甲脒类。吸收剂可单独使用或合并使 用以达到想要的光谱灵敏度特性。
[000104]有用的羟基二苯酮类的典型实例为2-羟基-4-正-辛氧基 二苯酮(购自Ferro Chemical Division的UV-CHEK AM-300、购自Argus Chemical Division Witco Chem.Corp.的Mark 1413和购自American Cyanamid的Cyasorb UV-531光吸收剂)、4-十二烷基-2-羟基二苯酮(购 自Eastman Kodak的Eastman抑制剂DOBP)、2-羟基-4-甲氧基二苯 酮(购自American Cyanamid的Cyasorb UV-9光吸收剂)和2，2′-二羟基 -4-甲氧基二苯酮(购自American Cyanamid的Cyasorb UV-24光吸收 剂)。有用的羟基苯并苯基苯并三唑的典型实例为2-(2′-羟基-5′-甲基 苯基)苯并三唑(购自Ciba-Geigy Additives Dept.的Tinuvin P)、2-(3′，5′- 二叔-丁基-2′羟基苯基)-5-氯代苯并三唑(购自Ciba-Geigy的Tinuvin 327)和2-(2-羟基-5-叔-辛基苯基)苯并三唑(购自American Cyanamid 的Cyasorb UV-5411光吸收剂)。有用的甲脒的典型实例在美国专利 号4,021,471中描述并且包括N-(对-乙氧基-羰基苯基)-N′-乙基N′-苯 基甲脒(购自Givaudan Corp.的Givsorb UV-2)。对于具体的应用，最 佳吸收剂和吸收剂的浓度依据候选吸收剂最大吸收和消光系数以及 相关的光引发剂的光谱灵敏度特性两者的不同而异。
[000105]此外，微胶囊、感光组合物、成像剂、显影剂以及显 影技术在美国专利号4,399,209和4,440,846中描述，其内容结合于 本文并可用在本发明中。
[000106]农业用途
[000107]依据本发明的化合物还特别有效地对抗粉末状霉菌和 锈斑病菌、核腔菌属(pyrenophora)、喙孢属(rhynchosporium)、tapesia、 镰刀菌和小球腔菌属真菌(leptosphaeria fungi)，特别对抗单子叶植物 诸如谷类，包括小麦和大麦的病原体。而且，它们还特别有效地对抗 双子叶植物中的霜霉菌种、白粉菌、叶斑病和锈斑病菌。
[000108]所应用的本发明化合物的量将依赖于各种因素诸如所 用的化合物、治疗对象(被作用物、植物、土壤、种子)、治疗的类型 (如喷雾、喷粉、拌种(seed dressing))、治疗的目的(预防性或治疗性)、 被治疗的真菌和/或细菌的类型和应用时问。
[000109]杀真菌和/或杀细菌联合体(combinations)对于在多种农 作物或其种子中，尤其是在小麦、黑麦、大麦、燕麦、稻谷、玉米、 草坪、棉花、大豆、咖啡、甘蔗、水果中，和在园艺中的观赏植物 和葡萄栽培中，在蔬菜诸如黄瓜、豆和葫芦中以及在大田农作物诸 如马铃薯、花生、烟草和甜菜中，控制大量真菌和/或细菌特别有意 义。
[000110]通过处理真菌和/或细菌或受真菌侵袭威胁的种子、植 物或材料，或伴有有效杀真菌和/或杀细菌量的活性成分的土壤，应 用该联合体。
[000111]可在被真菌和/或细菌感染材料、植物或种子之前或之 后应用药物。
[000112]当将式(I)化合物应用于植物时，施用率可为约25-250 g/ha，一般约50-150g/ha，如，约75、100、125或150g/ha，相关的 施用率约为20-2000g/ha，一般约20-1000g/ha。
[000113]在农业实践中，联合体的施用率依赖于所需作用的类 型，并且为约每公顷0.02-3kg的活性成分的范围内。
[000114]当将活性成分用于处理种子，施用率为约每kg种子 0.001-50g a.i.，并且一般为约每kg种子0.01-10g通常是足够的。
[000115]可以任何常规的形式，使用本发明组合物，例如以双 包装的、及时成粒的、易流动的制剂、乳剂浓缩品或可湿的粉末或 表面活性剂(诸如十二烷基硫酸钠和十二烷基硫酸钠盐)的形式，其与 农业上可接受的佐剂组合在一起。可以常规的方法，如，通过将活 性成分与适当的佐剂(稀释剂或溶剂和任选其它配方成分诸如表面活 性剂)混合，制备这样的组合物。当意欲延长功效时间时，也可使用 常规的缓释制剂。
[000116]在喷雾形式诸如水可分散的浓缩品或可湿的粉末中所 应用的特殊制剂，可含表面活性剂诸如润湿剂和分散剂，如，甲醛 与萘磺酸酯(sulphonate)、烷基芳基磺酸酯、木质素磺酸盐、脂肪酸 烷基硫酸酯和乙氧基化烷基苯酚和乙氧基化脂肪醇的缩合产品。
[000117]以本身已知的方式，对种子应用拌种制剂(seed dressing)，适宜的拌种制剂形式，如，水性悬浮液或以具有良好的粘 附种子的干粉形式，施用本发明联合体和稀释剂。这样的拌种制剂 在本领域中是已知的。拌种制剂可含包囊形式，如作为缓释胶囊或 微胶囊的单一活性成分或活性成分的组合。
[000118]总之，该制剂包含以重量计约0.01-90％的活性剂、约 0-20％的农业上可接受的表面活性剂和约10-99.99％的固体或液体佐 剂，活性剂至少由式I化合物和任选其它活性剂，尤其是杀微生物剂 (microbides)或防腐剂等组成。组合物的浓缩形式一般含以重量计约 2-80％，通常约5-70％的活性剂。制剂的应用形式可例如含0.01-20％ 重量，通常约0.01至5％重量的活性剂。然而商品将通常配制成浓缩 物，终端用户将通常使用稀释的制剂。
[000119]此外，通过一种类型的“漂白法”可去除本化合物的 颜色。过氧化物酶作用于多种氨基和苯酚化合物导致颜色的产生， 此在本领域是公认的(参考，例如，B.C.Saunders等，Peroxidase， London，1964，p.10ff.)。鉴于此，必须认为惊讶的是，过氧化物酶(和 某些氧化酶)还可对溶液中有颜色的物质发挥效应，这样抑制了染料 转移。虽然操纵这些酶实现染料转移抑制的能力的机制尚未阐明， 但是普遍认为酶通过使过氧化氢或分子氧还原和使溶解或分散在洗 液中的有颜色的物质(供体被作用物)氧化，从而或者产生无色物质或 者提供不吸附至织物或建筑材料的物质。
[000120]此外，可形成依据本发明的物质的液体组合物并可与 赋形剂混合和/或用赋形剂稀释。当赋形剂用作稀释剂时，其可为用 作物质的组合物的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料。 多种适宜的赋形剂将为本领域中专业技术人员所了解，并可在国家 处方集(National Formulary)，19：2404-2406(2000)中找到，其在2404- 2406页公开的内容通过引用全部结合于本文。赋形剂可包括丁二醇 和EDTA。适宜的赋形剂的实例包括，但不限于淀粉、阿拉伯树胶、 硅酸钙、微晶纤维素、甲基丙烯酸酯类、紫胶、聚乙烯吡咯烷酮、 纤维素、水、糖浆和甲基纤维素。水性介质可包括活性成分或配料、 一些足以使所述活性成分均匀溶解或悬浮于整个介质中的一种或多 种表面活性剂以及本领域已知的其它的制备用添加剂。后者包括粒 化-粘合剂诸如明胶；天然树胶、诸如阿拉伯树胶、黄蓍胶；淀粉、 褐藻酸钠、糖、聚乙烯吡咯烷酮；纤维素衍生物诸如羟基丙基甲基 纤维素、聚乙烯oxoazolidones；药用填充剂诸如乳糖、微晶纤维素、 磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙、右旋糖、甘露醇、蔗糖；如果需要， 片剂滑润剂诸如硬脂酸钙和硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、sterotex(碱 性硬脂酸盐)。对于本发明的一个实施方案的一个成分而言，术语“水 性介质”在本领域中按惯例使用。主要地，其意味着水性介质，其 伴有需要时添加了可混溶于水的溶剂诸如异丙醇或乙醇以承载活性 成分。
[000121]工业用途
[000122]除了以上描述的用途和制剂之外，本发明化合物可提 供气雾剂或非-气雾剂喷雾产品，所述产品可应用于存在或可能存在 微生物的生长的居住区域、医疗设备、商业区域或车辆、航空器、 火车、公共汽车等的表面。例如，本发明化合物可应用于住家、医 院、宾馆、幼儿园、公共生活设施、饭店、机场、公共汽车、火车 等的可适用的浴室、厨房、车库、泳池区域等可施用的地方。不管 是否是由固体或液体粒子形成，均可由气溶胶发生器产生气雾剂的 喷雾。在执行本发明中，可使用任何适宜的抛射剂。
[000123]还有，还可用本发明化合物处理所有本文描述的微生 物诸如藻类、霉菌、真菌和细菌生长的区域。所述区域的实例包括， 但不限于木材、通风管道、破旧家俱、地板材料、甲板、浮标、海 堤、护墙、码头、桩基、船舶、小船、管子、灰泥、砖瓦、油漆、 绝缘材料、屋顶、屋面材料、建筑材料、金属、混凝土和水泥基材 料、石膏、沥青、陶瓷制品、灰泥、石材、灌浆料、堵缝料、灰浆 料、塑料、泡沫、玻璃、地毯、壁纸、布料、电脑零件、食品包装、 纸品、医疗器械、石油加工、油和天然气提取、金属加工用液体、 紧固件、粘合剂、密封剂、娱乐性水体、诸如游泳池、桑拿浴室、 热浴盆、旋流温水浴、极可意水流按摩浴缸和温泉水疗浴汤等。及 其表面、墙面漆、壁板材料、地板材料、过滤系统、冷却塔和被作 用物等。
[000124]与人和动物接触的产品诸如木材、地板材料、砖瓦、 油漆、绝缘材料、屋顶、屋面材料、其它建筑材料、陶瓷制品、塑 料、泡沫、玻璃、地毯、壁纸、布料、电脑部件等，提供了向患者 导入多种病原体的机会。因此，使用式I化合物处理这样的产品可表 示一种在人和动物中减少微生物感染的机制。
[000125]此外，船舶涂料(marine coatings)作为本发明抗微生物 化合物应用。当将所述化合物整合入海洋环境中的甲板、浮标、桩 基、船体上或金属表面下(metal subsurfaces)等的油漆或涂料时，式I 化合物可减少或预防生物沉积和生物侵蚀。如本领域普通专业技术 人员理解的那样，船体上仅约1毫米厚的粘滑物质层即可降低至少 约15％船的速度并且相应增加燃料费用成本。更重的沉积物还可导 致金属本身的侵蚀，由此限制了涂料的寿命，要求船舶过早停用 (premature dry-docking)。应用式I化合物可防止这些影响。
[000126]石油加工和油和天然气提取可使用大量的抗微生物 剂，以预防或减少天然气、原油和油田中的水酸败。水被用来在钻 泥浆时润滑钻子，还被用作从含油岩石压出原油的液体。使用式I化 合物可使包含在这些操作中的净化过程便利进行。
[000127]在制备设备时，使用金属加工用液体，以冷却和润滑 正在钻、磨、车床加工或成型的金属部件时。这些液体主要是水-基 质乳剂，尽管也可使用某些石油-基质液体。除了冷却和润滑，金属 加工用液体还可行使从加工表面冲洗金属粒子的功能。虽然水-基质 液体尤其易受微生物生长的影响，但在油相下的防护(containment)系 统中的任何集水中在发生微生物生长时，石油-基质液体可变得污染。 微生物污染可引起有害的气味、使润滑剂分解、产生可有害于机器 设备零部件的酸性，以及在某些情况下，在工人皮肤长期暴露于液 体的过程中使健康受到有限的危害。因此，式I化合物可最大程度地 降低这些影响。
[000128]纸品，尤其是仍然更易于被微生物污染的再循环纸， 和纸张涂料，可用式I化合物处理，以努力防止微生物在表面生长， 因而，防止污染和最终损害物品。
[000129]为温度控制系统的整体部分的冷却塔，可去除空气中 的化学物和生物污染并且将其拖入冷却液体中，并可使其迅速被多 种微生物污染。存在粘滑物质沉积可降低热转换率并且增加能量需 求。可能的病原体有机体的出现是冷却塔和蒸气冷凝系统中的次要 问题。每一个冷却季节，由于与冷却塔和冷却过程相关联的嗜肺军 团菌，个人都易于发生肺病。式I化合物可减少与冷却塔运行相关的 病原体。
[000130]因此，本发明的实施方案还包括本发明化合物在多种 制备物品、被作用物和/或材料中的应用，和/或在以上所列过程中使 用以及掺入产品中以形成材料的整体部分。例如，可将本发明化合 物涂或喷在构成医疗器械诸如支架的基底上和/或掺入所述基底中， 用于预防生物膜形成。可将本发明化合物涂在水泥基材料上和/或包 含在形成水泥基材料过程中的水泥混合物中。破旧家俱可用本发明 化合物压制处理和/或用包含化合物的溶液浸泡。可用本发明化合物 涂或喷或浸泡织物，或可在纺织或织布工序之前处理单纱。可用本 发明化合物处理其它的建筑材料诸如墙板、梅森奈特纤维板、刨花 板(particle board)等，或在制作材料过程中可将该化合物加至泥浆或 混合物中，这样本发明化合物变成半成品或成品材料整体的部分。 在制作材料过程中加入的该化合物的量可通过常规的试验法确定并 且考虑由部门诸如环境保护署(EPA)、美国食品和药品管理局(FDA) 和美国农业部(USDA)颁布的政府管理法规以及外文版本。
[000131]可影响的需要在游泳池、热浴盆、温泉水疗浴汤等中 抗击微生物的浓度的因素，包括，但不限于个人使用区域的数量； 使用的频率；换水的频率；一般气候条件；和使用者自己(如，防晒 液和防晒油)和通过多种垃圾造成的水的有机污染的类型和程度。因 此，由本领域中专业技术人员进行的实验室测试和/或证实性现场测 试可用于确定本发明化合物的浓度以达到想要的效果。
[000132]为了抗击微生物的生长，休闲性水体可包含以重量计 约0.001ppm(每百万分之)-约2500ppm的式I化合物。在一些实施 方案中，浓度可为以重量计约1ppm-2200ppm，在某些其它实施方 案中，为以重量计约5-500ppm。另外的实施方案可包含以重量计约 5-25ppm的式I化合物。
[000133]微生物和微生物感染
[000134]除了之前讨论的微生物，可受本发明方法的影响的微 生物包括，但不限于细菌、分枝杆菌、螺旋菌、立克次氏体、衣原 体、支原体、藻类、真菌、原生动物、病毒和寄生虫。因此，本文 公开的方法涉及细菌、分枝杆菌、螺旋体、立克次氏体、衣原体、 支原体、藻类、真菌、病毒和寄生虫的感染。
[000135]可使用本发明活性剂治疗的再细菌感染，可由细菌诸 如革兰氏阴性细菌引起。革兰氏阴性细菌的实例包括，但不限于下 列属的细菌，沙门氏菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、嗜血杆菌 属、假单胞菌属、变形杆菌属、奈瑟菌属、弧茵属、螺杆菌属、布 鲁氏菌、鲍特氏菌属、水中军团菌属、弯曲茵属、弗朗西斯氏菌属、 巴斯德氏菌属、耶尔森氏菌属、巴尔通氏体属、类杆菌属、链杆菌 属、螺菌属和志贺氏菌属。而且，可使用本发明活性剂治疗的细菌 感染可由以下革兰氏阴性细菌引起，所述菌包括，但不限于大肠埃 希氏菌、铜绿假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、鼠伤寒沙门 氏菌、肠炎沙门氏菌、肺炎克雷伯氏菌、流感嗜血杆菌、杜克雷嗜 血杆菌、奇异变形杆菌、霍乱弧茵、幽门螺杆菌、流产布氏杆菌、 马耳他布鲁氏菌(羊布鲁氏茵)、猪布鲁氏菌、百日咳鲍特氏菌、副百 日咳鲍特氏菌、嗜肺军团菌、胎儿弯曲菌、空肠弯曲菌、土拉弗朗 西斯菌、多杀巴斯德氏菌、鼠疫耶尔森氏菌、杆状巴尔通氏体、脆 弱类杆菌、亨氏巴尔通氏体、念珠状链杆菌、小螺菌和痢疾志贺氏 菌。
[000136]可使用本发明活性剂治疗的细菌感染，也可由细菌诸 如革兰氏阳性细菌引起。革兰氏阳性细菌的实例包括，但不限于下 列属的细菌，李斯特菌属、葡萄球菌属、链球菌属、杆菌属、棒状 杆菌属、消化链球菌属(Peptostreptococcus)和梭菌属(Clostridium)。而 且，可使用本发明活性剂治疗的细菌感染可由以下革兰氏阳性菌引 起：包括，但不限于单核细胞增生性李斯特菌)、金黄色葡萄球菌、 酿脓链球菌、肺炎链球菌、蜡状芽孢杆菌、炭疽芽孢杆菌、肉毒杆 菌、产气荚膜梭菌、艰难梭菌、破伤风梭菌、白喉棒状杆菌和厌氧 消化链球菌。在某些实施方案中，革兰氏阳性细菌为耐甲氧西林的 金黄色葡萄球菌。
[000137]可使用本发明活性剂治疗的另外的细菌感染，可由下 列属的细菌引起，所述属包括，但不限于放线菌属、丙酸杆菌属、 诺卡氏菌属和链霉菌属。而且，可使用本发明活性剂治疗的细菌感 染可由以下细菌引起，所述菌包括，但不限于以色列放线菌、戈氏 放线菌、粘性放线菌、奈氏放线菌、丙酸丙酸盐杆菌、星形诺卡氏 菌、巴西诺卡氏菌、豚鼠耳炎诺卡氏菌和索马里链霉菌。
[000138]可使用本发明化合物治疗的分枝杆菌感染，可由隶属 于分枝杆菌科的分枝杆菌引起，所述菌包括，但不限于分枝杆菌科。 更进一步地说，可使用本发明化合物治疗的分枝杆菌感染，可由分 枝杆菌引起，所述菌包括，但不限于结核杆菌、麻风分枝杆菌、细 胞内禽结核杆菌、堪萨斯分支杆菌和溃疡分枝杆菌。
[000139]可使用本发明活性剂治疗的螺旋体感染，可由隶属于 (包括但不限于)密螺旋体属、钧端螺旋体属和疏螺旋体属的螺旋菌引 起。更进一步地说，可使用本发明活性剂治疗的螺旋体感染，可由 包括，但不限于梅毒密螺旋体、纤细密螺旋体、斑点病密螺旋体、 问号钩端螺旋体、伯氏疏螺旋体和回归热螺旋体的螺旋菌引起。
[000140]可使用本发明活性剂治疗的立克次氏体感染，可由隶 属于(包括，但不限于)立克次氏体属、埃里希氏体属、东方体属 (Orienta)、巴尔通氏体属和考克斯体属的立克次氏体引起。更进一步 地说，可使用本发明活性剂治疗的立克次氏体感染，可由立克次氏 体(包括，但不限于)立氏立克次氏体、螨立克次氏体、普氏立克次体、 伤寒立克次氏体、康氏立克次氏体、西伯利亚立克次氏体、澳大利 亚立克次氏体，日本立克次氏体、查菲埃立克体、恙虫病东方体、五 日热巴尔通氏体和伯氏考克斯氏体(Coxiella burni)引起。
[000141]可使用本发明活性剂治疗的衣原体感染，可由隶属于 (包括，但不限于)衣原体属的衣原体引起。更进一步地说，可使用本 发明活性剂治疗的衣原体感染可由衣原体包括，但不限于沙眼衣原 体、单胞衣原体、肺炎衣原体、鼠衣原体、鹦鹉热衣原体和反刍衣 原体引起。
[000142]可使用本发明活性剂治疗的支原体感染，可由隶属于 (包括，但不限于)支原体属和脲原体属(Ureaplasma)的支原体引起。 更进一步地说，可使用本发明活性剂治疗的支原体感染可由支原体 包括，但不限于肺炎支原体、人型支原体、生殖支原体和解脲支原 体引起。
[000143]可使用本发明活性剂治疗的真菌感染，可由隶属于(包 括，但不限于)曲霉属、假丝酵母属、隐球酵母属、粗球孢子菌属、 癣、孢子丝菌属、芽生菌属、组织胞浆茵属和肺孢子虫属(Pneumocystis) 的真菌引起。更进一步地说，可使用本发明活性剂治疗的真菌感染 可由真菌包括，但不限于烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉、土曲霉、构巢 曲霉、白色念珠菌、粗球孢子菌、新型隐球菌、甲癣、体癣、股癣、 申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌和迪氏组织孢浆菌 (Histoplasma duboisii)引起。
[000144]可使用本发明的活性药物治疗的病毒性感染，可由隶 属于以下病毒科的病毒引起，所述病毒科包括，但不限于黄病毒科、 Arenaviradae、布尼安病毒科(Bunyaviridae)、丝状病毒科(Filoviridae)、 痘病毒科、披膜病毒科(Togaviridae)、副粘病毒科(Paramyxoviridae)、 疱疹病毒科、小RNA病毒科(Picornaviridae)、杯状病毒科 (Caliciviridae)、呼肠孤病毒科(Reoviridae)、弹状病毒科 (Rhabdoviridae)、乳头多瘤空泡病毒科(Papovaviridae)、细小病毒科 (Parvoviridae)、腺病毒科、嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae)、冠状 病毒科(Coronaviridae)、逆转录病科和正粘病毒科 (Orthomyxoviridae)。更进一步地说，可使用本发明的活性药物治疗 的病毒性感染，可由以下病毒引起，所述病毒包括，但不限于黄热 病病毒、圣路易脑炎病毒、登革热病毒、庚型肝炎病毒、丙型肝炎 病毒、牛腹泻病毒、西尼罗河病毒、流行性乙型脑炎病毒、墨累山 谷脑炎病毒、中欧蜱媒介脑炎病毒、远东蜱媒介脑炎病毒、科萨努 尔森林病毒、羊跳跃病病毒、波瓦产病毒、鄂木斯克出血热病毒、 Kumilinge病毒、Absetarov anzalova hypr病毒、巴西脑炎病毒(Ilheus virus)、罗西奥脑炎病毒、Langat病毒、淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病 毒、胡宁(Junin)病毒、玻利维亚出血热病毒、拉沙热病毒、加利福尼 亚脑炎病毒、汉坦病毒、内罗毕绵羊病病毒、布尼奥罗病毒、白蛉 热病毒、裂谷热病毒、克里米亚-刚果出血热病毒、马堡病毒、埃博 拉病毒、天花病毒、猴痘病毒、牛痘病毒、牛痘病毒、口疮病毒、 副牛痘病毒、传染性软疣病毒、亚巴猴肿瘤病毒、塔那痘病毒、浣 熊痘病毒、骆驼痘病毒、鼠痘病毒、Tanterapox病毒、田鼠痘病毒、 非洲水牛痘病毒、兔痘病毒、瓦辛基苏(Uasin gishu)病病毒、海豹痘 病毒、牛丘疹性口炎病毒、骆驼传染性脓疱病毒、麂(Chamios)传染 性脓疱病毒、红松鼠副痘病毒、灯芯草雀疸病毒、鸽痘病毒、鹦鹉 痘病毒、鹌鹑痘病毒、麻雀痘病毒、八哥痘病毒、孔雀痘病毒、企 鹅痘病毒、燕子痘病毒、绵羊痘病毒、山羊痘病毒、结节性皮肤病 病毒、粘液瘤病毒、野兔纤维瘤病毒、纤维瘤病毒、松鼠纤维瘤病 毒、恶性兔纤维瘤病毒、猪痘病毒、亚巴样病病毒、信天翁痘病毒、 科迪亚(Cotia)病毒、Embu病毒、绒猴痘病毒、袋鼠痘病毒、长耳鹿 痘病毒、野鼠痘病毒、臭鼬痘病毒、风疹病毒、东方马脑炎病毒、 西方马脑炎病毒、委内瑞拉马脑炎病毒、辛德贝斯(Sindbis)病毒、西 门里克森林病毒、基肯尼亚病毒、阿尼昂尼昂病毒、罗斯河病毒、 副流感病毒、腮腺炎病毒、麻疹(Measles)病毒(风疹(rubeola)病毒)、 呼吸道合胞病毒、1型单纯疱疹病毒、2型单纯疱疹病毒、水痘-带状 疱疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(EB病毒)、巨细胞病毒、人类b淋巴 病毒、人疱疹病毒7型、人疱疹病毒8型、脊髓灰质炎病毒、柯萨 奇A病毒、柯萨奇B病毒、ECHO病毒、鼻病毒、甲型肝炎病毒、 门果病毒、ME病毒、脑脊髓炎(EMC)病毒、MM病毒、哥伦比亚SK 病毒、诺沃克因子、戊型肝炎病毒、科罗拉多壁虱热病毒、轮状病 毒、水疱性口炎病毒、狂犬病病毒、乳突淋瘤病毒、BK病毒、JC病 毒、B19病毒、腺相关病毒、血清型3、7、14、21型腺病毒、血清 型11、21型腺病毒、腺病毒、乙型肝炎病毒、冠状病毒、人T-细胞 淋巴病毒、人免疫缺陷病毒、人泡沫病毒、A、B、C型流感病毒和 Thogoto病毒。
[000145]植物病毒包括在以下组的病毒：腺病毒科；双节RNA 病毒科(Birnaviridae)；布尼安病毒科；杯状病毒科，毛状病毒组 (Capillovirus group)；潜隐病毒组(carlavirus group)；香石竹斑驳病毒 病毒组(Carmovirus virus group)；花椰菜花叶病毒组；线性病毒组 (Closterovirus Group)；鸭跖草黄斑驳病毒组；豇豆花叶病毒病毒组 (Comovirus virus group)；冠状病毒科；PM2噬菌体组；Corcicoviridae； 潜隐病毒组(Group Cryptic virus)；隐病毒组；胡瓜嵌纹病毒病毒科 ([PHgr]6噬菌体组；Cysioviridae；康乃馨环斑病毒组(Group Carnation ringspot)；香石竹病毒病毒组(Dianthovirus virus group)；蚕豆萎蔫病 毒组(Group Broad bean wilt)；蚕豆病毒病毒组；丝状病毒科；黄病毒 科；真菌传棒状病毒组(Furovirus group)；植物双生病毒组(Group Germinivirus)；梨形鞭毛虫病毒组；嗜肝病毒科；疱疹病毒科；大麦 病毒病毒组(Hordeivirus virus group)；Illarvirus病毒组；丝杆状噬菌 体科；虹彩病毒科；光滑噬菌体科(Leviviridae；脂毛噬菌体科 (Lipothrixviridae)；黄化病毒组(Luteovirus group)；玉米细线病毒病毒 组；玉米褪绿矮缩病毒组；icroviridae；尾噬菌体科(Myoviridae)；坏 死病毒组；线虫传多面体病毒组(Nepovirus virus group)；野田村病毒 科(Nodaviridae)；正粘液病毒科；Papovaviridae；副粘液病毒科；欧 防风黄点病毒组；双组分RNA病毒科(Partitiviridae)；细小病毒科 (Parvoviridae)；豌豆耳突病毒组；藻类DNA病毒科(Phycodnaviridae)； 小RNA病毒科(Picomaviridae)；芽生噬菌体科(Plasmaviridae)； Prodoviridae；多去氧核糖核酸病毒科(Polydnaviridae)；马铃薯x病毒 组(potexvirus group)；马铃薯y病毒(potyvirus)；痘病毒科；呼肠孤病 毒科；逆转录病科；弹状病毒科；根前毛菌病毒(Group Rhizidiovirus)； 长尾噬菌体科(Siphoviridae)；南方菜豆花叶病毒组；SSV 1-型噬茵体； 复层噬菌体科(Tectiviridae)；纤细病毒；四病毒科(Tetraviridae)；烟 草嵌纹病毒组；烟草脆裂病毒组；披膜病毒科；番茄丛矮病毒组(Group Tombusvirus)；凸隆病毒组(Group Torovirus)；单组分RNA病毒科 (Totiviridae)；芜菁黄花叶病毒(Group Tymovirus)；和植物陪病毒(plant virus satellites)。
[000146]双粒病毒(Geminiviruses)包括玉米线条病毒属、甜菜曲 顶病毒属和菜豆金黄花叶病毒属的病毒。典型的双粒病毒包括，但 不限于白麻花叶病毒、胜红蓟黄脉病毒、秋葵黄脉花叶病毒、非洲 木薯花叶病毒、中国番茄病毒、棉花皱叶病毒、巴豆黄脉花叶病毒、 扁豆黄花叶病毒、马豆黄花叶病毒、麻风树花叶病毒、黄绿青豆花 叶病毒、甜瓜曲叶病毒、绿豆黄花叶病毒、黄秋葵曲叶病毒、Pepper Hausteco病毒、马铃薯黄花叶病毒、鹿藿花叶病毒、南瓜曲叶病毒、 烟曲叶病毒、澳洲番茄曲叶病毒、印度番茄曲叶病毒、番茄皱叶病 毒、番茄黄曲叶病毒、番茄黄花叶病毒、西瓜褪绿矮化病毒、西瓜 卷缩病毒、菜豆畸矮病毒、豇豆金色花叶病毒、羽扇豆曲叶病毒、 Solanum Apical曲叶病毒、大豆皱叶病毒、虎尾草(Chloris)条点花叶 病毒、马唐条点花叶病毒、马唐属条纹病毒、芒草条纹病毒、黍条 纹病毒、Pasalum条点花叶病毒、甘蔗条纹病毒、烟黄矮小病毒、印 度木薯花叶病毒、Serrano金色花叶病毒、番茄金色花叶病毒、甘蓝 曲叶病毒、菜豆金色花叶病毒、德州胡椒(Pepper Texas)病毒、番茄 斑驳病毒、大戟花叶病毒、非洲木薯花叶病毒、菜豆杂斑(Calico)花 叶病毒、小麦矮小病毒、棉花曲叶病毒、玉米条纹病毒以及由国际 病毒分类委员会(ICTV)指定为双粒病毒的任何其它病毒。
[000147]杆状DNA病毒(Badnaviruses)为具有双股DNA基因组 的一个植物病毒属。具体的杆状DNA病毒包括可可肿枝病毒和水稻 衰退杆状病毒(RTBV)。大多数杆状DNA病毒的宿主范围窄并且由 昆虫媒介传播。在杆状DNA病毒中，单一的开放阅读框(ORF)可编 码运动蛋白、外壳蛋白、蛋白酶和逆转录酶；蛋白水解过程产生最 终产品。作为例证的杆状DNA病毒包括，但不限于鸭跖草斑驳病毒、 香蕉条纹病毒、可可肿枝病病毒、黄色美人蕉斑驳病毒、薯蓣杆状 病毒、伽蓝菜顶斑病毒、Piper Yellow斑驳病毒、水稻东格鲁杆状病 毒、鹅掌柴环斑病毒、甘蔗杆状病毒、桃叶珊瑚杆状病毒、含羞草 杆状病毒、芋艿杆状病毒、丝兰杆状病毒、悬钩子黄网病毒、甘薯 曲叶病毒、山芋内部褐斑病病毒以及由国际病毒分类委员会(ICTV) 指定为杆状DNA病毒的任何其它病毒。
[000148]花椰菜花叶病毒具有通过逆转录酶介导的过程复制的 双链环状DNA基因组，虽然病毒DNA未被整合入宿主的基因组中。 如在本文中所使用的花椰菜花叶病毒，包括但不限于花椰菜花叶病 毒、越桔红圈斑病毒、香石竹蚀环病毒、大丽菊花叶病毒、玄参花 叶病毒、辣根隐潜病毒、紫茉莉花叶病毒、花生褪绿条纹病毒、大 豆退绿斑驳病毒、草莓镶脉病毒病毒、菊花花斑病毒、耧斗菜坏死 花叶病毒、夜香树病毒、碧冬茄脉明病毒、毛车前病毒、苦苣菜斑 病毒和由国际病毒分类委员会(ICTV)指定为花椰菜花叶病毒的任何 其它病毒。
[000149]极微小病毒具有单链环状DNA基因组。如在本文中所 使用的极微小病毒，包括但不限于香蕉束顶矮缩病毒、可可果叶片 腐烂矮缩病毒、蚕豆坏死枯黄矮缩病毒、紫云英矮病矮缩病毒和由 国际病毒分类委员会(ICTV)指定为极微小病毒的任何其它病毒。
[000150]可使用本发明的活性剂治疗的原生动物包括鞭毛虫、 阿米巴虫，孢子虫和纤毛虫。
[000151]可使用本发明的活性剂治疗的寄生虫感染，可由隶属 于以下属的寄生虫引起，所述属包括，但不限于内阿米巴属、双核 阿米巴属、贾第鞭毛虫属、小袋虫属、毛滴虫属、隐孢子虫属 (Cryptosporidium)、等孢子球虫属、疟原虫属、利什曼原虫属、锥虫 属、巴贝虫属、耐格里阿米巴属(Naegleria)、棘阿米巴属 (Acanthamoeba)、巴氏阿米巴属(Balamuthia)、住肠线虫属(Enterbius)、 圆线虫属、蛔虫属、鞭虫属、板口线虫属、钩口线虫属、钩虫属、 盘尾属(Onchocerca)、中殖孔绦虫属(Mesocestoides)、棘球属、绦虫 属、裂头蚴虫属、膜壳绦虫属、蒙尼绦虫属、网尾线虫属(Dicytocaulus)、 恶丝虫属(dirofilaria)、吴策线虫属、丝虫属(Brugia)、弓蛔虫属、小 杆线虫属、旋尾虫属(Spirurida)、双腔吸虫属、支睾吸虫属、棘口吸 虫属、片形吸虫属(Fasciola)、片吸虫属(Fascioloides)、后睾吸虫属、 并殖吸虫属和血吸虫属。更进一步地说，可使用本发明的活性剂治 疗的寄生虫感染，可由以下寄生虫引起，所述寄生虫包括，但不限 于溶组织内阿米巴、脆弱双核阿米巴、蓝氏贾第鞭毛虫、结肠小袋 纤毛虫、阴道毛滴虫、小球隐孢子虫、贝氏等孢球虫、三日疟原虫、 卵形疟原虫、恶性疟原虫、间日疟原虫、巴西利什曼原虫、杜氏利 什曼原虫、热带利什曼原虫、枯氏锥虫、布氏锥虫、分离巴贝虫、 田鼠巴贝虫、福氏耐格里阿米巴、柯氏棘阿米巴、多噬棘变形虫、 卡氏棘阿米巴、astronyxis棘阿米巴、hatchetti棘阿米巴、rhysodes棘 阿米巴、曼德利尔阿米巴、蛲虫、粪类圆线虫、福氏类圆线虫 (Strongyloides fülleborni)、人蛔虫(Ascaris lumbricoides)、毛首鞭形线 虫、美洲钩虫、十二指肠钩虫、锡兰钩虫(ancylostoma ceylanicum)、 巴西钩虫、犬钩虫、狭头刺口钩虫(Uncinaria stenocephala)、旋盘尾 丝虫、可变性中殖孔绦虫、细粒棘球绦虫、猪带绦虫、宽广的鱼肠 类圆虫(Diphylobothrium latum)、微小膜壳绦虫、长膜壳绦虫、扩展 蒙尼绦虫(Moniezia expansa)、贝氏蒙尼绦虫、胎生网尾线虫 (dicytocaulus viviparous)、丝虫(filarial)网尾线虫、安氏网尾线虫 (dicytocaulus arnfieldi)、匐行恶丝虫、犬恶丝虫、班氏吴策线虫、马 来丝虫、犬弓蛔虫、猫弓蛔虫、分支双腔吸虫、华支睾吸虫、棘口 吸虫、伊族棘口吸虫、獾棘口吸虫、马来棘口吸虫、caproni棘口吸 虫、肝片吸虫、大片吸虫、巨大肝片形吸虫、麝后睾吸虫、猫后睾 吸虫、华支睾吸虫、卫氏并殖吸虫、日本血吸虫、曼氏血吸虫、埃 及裂体吸虫和埃及血吸虫。
[000152]对于非工业目的的适宜于治疗的患者包括，但不限于 植物、鸟类和哺乳动物患者。本发明的哺乳动物包括，但不限于犬 科动物、猫科动物、牛科动物、山羊、马科动物、绵羊、猪、啮齿 动物(如小鼠和大鼠)、兔类动物、灵长类动物、人等，以及胎生哺乳 动物。依据本发明有治疗需要的任何哺乳动物患者都是适宜的。优 选病人。可依据本发明治疗两个性别的和在任何发育阶段(即，新生 儿、婴儿、少年、青年、成年)的病人。
[000153]依据本发明的作为例证的鸟类包括鸡、鸭、火鸡、鹅、 鹌鹑、雉鸡、平胸类鸟(如鸵鸟)和驯养的鸟类(如鹦鹉和金丝雀)以及 卵生鸟类。
[000154]本发明还可在病患动物上，尤其是病患哺乳动物诸如 小鼠、大鼠、狗、猫、家畜和马上实施，用于兽医目的和药物筛选 以及药物开发目的。
[000155]实施例
[000156]在以下的实施例中对本发明进行更详尽的解释。这些 实施例意欲对本发明进行说明，而并非对其限制。
[000157]在以下的实施例中，“活性成分”可为以上提及的任 何式I化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物。
[000158]这些化合物还可包括以下通式II的化合物或其溶剂化 物

其中R选自低级烷基；
其中R1选自氢和低级烷基；
其中R2选自氢和低级烷基；
其中R3选自氢、烷氧基和低级烷基；
其中R4选自氢和低级烷基。
[000159]这些化合物还可包括式III：

式IV：

或式V

[000160]制备化合物III、IV和V和对它们进行在体外植物相 关模型中的抗真菌活性微滴定检测。表1说明这些化合物的抗真菌 活性。
  表1-体外植物相关模型的抗真菌活性微滴定检测     有机体     植物   式III     式IV     式V     IC90ppm  番茄早疫病菌(Alternaria solani)   马铃薯   31   8   8  灰葡萄孢菌(Botrytis cinerea)   蔬菜   2   2   2  水稻旋孢腔菌(Cochliobolus   玉米   2   8   8
  mijabeanus)   瓜类炭疽茵(colletotrichum   lagenarium)  Mellons   8   8   8   黄色镰刀菌(Fusarium culmorum)  小麦穗   31   125   31   梨孢属致病疫霉(Phytophthora   infestans)  番茄   2   8   2   大麦网斑病菌(Pyrenophora teres)  大麦   8   8   8   稻瘟霉(Pyricularia oryzae)  稻   8   8   8   玉米纹枯病菌(Rhizoctonia solani)  稻鞘   8   8   8   Septonia tritici  小麦叶   2   2   2
[000161]以DMSO制备浓度为10,000ppm a.i.的每一化合物的 储备溶液。用水制备进一步的稀释液。在以下的浓度下进行试验： 125、31、8、21、0.5和0.125ppm a.i.。制备真菌的孢子悬浮液。试 验在微量滴定板中进行，并且对于每一真菌和每一浓度制备3个孔。 将接种板在18℃下培养7天。此后，在405nm下测定每个孔中生 长的菌丝体的最佳密度。
[000162]将产生的数据用于评估IC90值(与对照组比较，使真 菌生长减少至少90％时的浓度).
[000163]实施例2--在HUVEC分析中的抗ICAM1活性
[000164]细胞因子诱导的对嗜中性粒细胞的内皮细胞粘着性的 抑制。
[000165]以上已知的式IV和V化合物、2-(对-吡咯烷子基苯乙 烯基)-4-(对-联苯基)-3-甲基噻唑碘化物、2-(4′-二乙基氨基苯乙烯 基)-4-(4″-乙氧基苯基)噻唑碘化物均表现出抗ICAM1活性，IC50 小于80nM。白细胞粘附血管内皮是建立(mounting)有效炎症或免疫 反应的关键步骤，从而表现出对于炎症或免疫疾病的重要的治疗性 目标。ICAM-1以及其它细胞粘附分子密切地涉及此步骤中。以上化 合物证明在人脐带静脉内皮细胞分析中具有抗粘附活性。在该分析 中，将HUVE细胞铺在正常介质上并在其中培养。然后将测试化合 物应用于铺陈的细胞1个小时。用介质洗涤细胞，然后用细胞粘附 刺激剂(TNF-α、IL-I或LPS)作用1个小时。用介质洗涤HUVE细胞， 并使用正常人WBCs并培养4个小时。用介质洗涤HUVE细胞，并 用同位素标记测定附着HUVEC的WBCs的数量。也测定WBCs活 性。只要确定WBCs未被破坏，在HUVEC上的WBCs数量下降表 示细胞粘附的抑制。
[000166]实施例3-在大鼠4小时角叉菜胶性胸膜炎实验中的急 性抗炎症活性
[000167]大鼠急性局部角叉菜胶性胸膜炎实验为测定化合物的 局部急性抗炎活性的体外模型，该模型基于抑制水肿形成和嗜中性 粒细胞向胸膜腔的移动。在该实验中，使用约200克的雄性Lewis大 鼠。用水角制备叉菜胶溶液(400μg/ml)。将实验用化合物混合入角叉 菜胶溶液中。将角叉菜胶+/-化合物经胸膜内注射，0.25cc/大鼠。4 个小时后安乐处死大鼠。打开胸膜腔并测量，对流出物进行提取。 用5cc EDTA溶液清洗胸膜腔以收获胸膜细胞。计数清洗液中的总 WBCs数并记录。接下来测定化合物对流出物体积和流入清洗液中炎 症细胞的抑制。每次实验包括阳性(氢化波尼松)和阴性对照组。下表 对本次实验结果进行说明。
[000168]表2
  表2化合物   大鼠中的急性抗炎   活性ED50mg/只鼠   2-(4′-二乙基氨基苯乙烯基)-4-(4″-乙氧基苯基)   碘化噻唑   0.001   4-(4-双苯基)-3-乙基-2-(4-吡咯烷子基)苯乙烯基   碘化噻唑   0.001   2-[2-(4-二乙基氨基苯基)-乙烯基]-4-(4-异丁基   苯基)-3-甲基-噻唑-3-；碘化物   0.0003
  式IV   0.0002   2，3-二甲基-4(对-环己基苯基)碘化噻唑   0.02   4-(4-异丁基-苯基)-3-甲基-2-[2-(4-吡咯烷-1-基-   苯基)-乙烯基]-噻唑-3-；碘化物   0.0004
[000169]在本说明书中，已经公开了本发明特别优选的实施方 案，尽管使用特定的术语，它们仅用于一般的和描述性的意义，而 不是限制列于下面权利要求书中的本发明范围的目的。

[0001]相关申请的交互参考

[0002]本申请要求2004年12月17日提交的、美国临时专利申 请序号60/636,952的优先权，其公开内容通过引用结合于本文。