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治疗癌症和其它疾病的新的自然和合成的化合物

阅读:244发布:2021-08-04

专利汇可以提供治疗癌症和其它疾病的新的自然和合成的化合物专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 提供了人工合成药用新化合物的方法,该药用新化合物可 治疗 癌症,在这里,所述癌症包括 乳腺癌 、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、 前列腺癌 、 皮肤 癌、骨癌、脑癌、白血病、 肺 癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管, 宫颈 癌 ,食管癌,睾丸癌,脾癌,肾癌,淋巴癌,胰腺癌,胃癌和甲状腺癌等。本发明提供了抗粘连治疗法,其特点是利用本 专利 提供的化合物用于调节或抑制粘连蛋白或血管促白细胞生成素(angiopoietin)的调节剂或 抑制剂 ,他可以抑制过度粘连和细胞附着,还可调节血管生成。这些化合物还可用做细胞粘连,细胞循环和移动的调节剂,和抗炎。,下面是治疗癌症和其它疾病的新的自然和合成的化合物专利的具体信息内容。

1.一种化合物,其特征是所述化合物具有结构式(2A):
其中R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14和R15分别是CH3,CH2OH,COOH,氢,羟基,甲基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰;O-链烷,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。或它们的衍生物。或在这里化合物2A至少含有下述的集团:CH3,CH2OH,COOH,氢,羟基,甲基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-acetyl,O-Crotonoyl,O-3,3-Dimethylartyloyl,O-Cinnamoyl,O-Pentenoyl,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰;O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。或其中R1和R2连接OH;或其中R4,R10连接有CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH3,CH2OH,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基,CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。其中R3和R8是氢或羟基,其中R9,R11,R12,R13,R14和R15分别和甲基连接,其中R3是H,OH或缺如,R8是H或OH;R16是H,CH3,OH,或R4和R16也可能一起形成–CH2-X-,CH(OH)-X-或C(=O)-X-,其中–X-可能是O,NH或S。如果三萜的第三环的碳C12-13位有双键,R16就缺如;或R10是CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基。CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基羰基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14或R15含有一个或多个酸,或至少R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14和R15中的1,2,3或4的一个是羟基,或至少R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14和R15中的2,3,4,5,6或7中的一个连接下列官能团中的一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基,及其衍生物。在这里这些官能团直接连接在三萜上或通过糖链间接连在三萜上,其中R10,和R1,R2,R3,R4,R5及R8中的1,2,3,4,5,6,或7中至少有一个分别连接有下述官能团中一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基,及其衍生物。
2.一种化合物,其特征是所述化合物具有结构式(K):
其 中 R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15 分 别 是 氢
CH3,CH2OH,COOH,H,羟基,甲基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基,(CnH2n)O-当归酰基,(CnH2n)O-顺芷酰基,(CnH2n)O-千里光酰基,(CnH2n)O-乙酰基,(CnH2n)O-巴豆酰基,(CnH2n)O-3,3-二甲基丙烯酰基,(CnH2n)O-肉桂酰基,(CnH2n)O-戊烯酰基,(CnH2n)O-己烯酰基,(CnH2n)O-苯甲酰基,(CnH2n)O-乙基丁酰基,(CnH2n)O-甲烷基,(CnH2n)O-双苯甲酰基,(CnH2n)O-苯甲酰基,(CnH2n)O-烷酰基,CH2O-烯酰基,(CnH2n)O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,(CnH2n)O-烷酰基取代的苯基,(CnH2n)O-烯酰基取代的苯基,(CnH2n)O-芳基,(CnH2n)O-酰基,(CnH2n)O-杂环化合物,(CnH2n)O-杂环芳香化合物,(CnH2n)O-烯基羰基,(CnH2n)O-烷基,(CnH2n)O-烯基和and(CnH2n)O-糖链。其中n是1,2,3,4或5以上;在这里R10和R1,R2,R3,R4,R5及R8中的1,2,3,或4中至少有一个分别连接有下述官能团中一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。其中R9,R11,R12,R13,R14和R15各自连接一个CH3;或R10连接有下述官能团中一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
或R4和R10各自连接有下述官能团中一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。其中R3是OH,H或缺如;R1,R2,R3,R5和R8是OH,H或缺如;R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3;或其中R1,R2,R5,R8是OH,R3是OH,H或缺如;R4和R10是CH2O-当归酰基;
R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3。或在这里R1,R2,R5和R8是OH或O-顺芷酰基;R3是OH,H,或缺如;R4和R10是CH2O-顺芷酰基;R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3。在这里连接在母核化合物的官能团是下列官能团种之一:
乙酰基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基。其中这些官能团可互换和相互结合。
3.按权利要求1和2所述的化合物,其特征在于所述化合物的R10和R1,R2,R3,R4,R5和R8中的1,2,3,4,5或8中至少有一个或至两个分别连接有选自下述功能团中一个:
O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
4.按权利要求1和2所述的化合物,其特征在于所述化合物的R1,R4和R10分别连接一个有选自下述的官能团:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
5.按权利要求1和2所述的化合物,其特征在于所述化合物的R4和R10分别连接有一个选自下述的官能团中一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
6.按权利要求1和2所述的化合物,其特征在于所述化合物的R10分别连接有一个选自下述的官能团中一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
7.按权利要求1和2所述的化合物,其特征在于所述化合物的R4和R10分别连接
有一个选自下述的官能团中一个:CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。其中R1,R2,R3,R5和R8是OH,H或缺如;R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3。
8.按权利要求1和2所述的化合物,其特征在于所述化合物的R1,R2,R3,R4,R5,R8中的任何两个分别连接有一个选自下述的官能团中:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-烷烃,O-烯烃,O-糖链,和其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2O-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
9.按权利要求1和2所述的化合物,其特征在于所述化合物从下述化合物中选出:
a)分离提取纯化的或合成的化合物,具有下列化学结构:
化学名称:24,28-O-顺芷酰基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六羟基齐墩果
-12-烯;
b)分离提取纯化的或合成的化合物,具有下列化学结构:
化学名称:24-O-顺芷酰基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六羟基齐墩果
-12-烯;
c)分离提取纯化的或合成的化合物,具有下列化学结构:
化学 名 称:22,28-O-顺 芷酰 基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六 羟基 齐 墩果-12-烯;
d)分离提取纯化的或合成的化合物,具有下列化学结构:
化学名称:21,24,28-O-顺芷酰基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六羟基齐墩
果-12-烯;
e)分离提取纯化的或合成的化合物,具有下列化学结构:
化学名称:22,24,28-O-顺芷酰基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六羟基齐墩
果-12-烯;
f)分离提取纯化的或合成的化合物,具有下列化学结构:
化学名称:3,21,28-O-顺芷酰基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六羟基齐墩
果-12-烯;
g)分离提取纯化的或合成的化合物,具有下列化学结构:
化学 名 称:21,24-O-顺 芷酰 基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六 羟基 齐 墩果-12-烯。
10.一种组合物,其特征是所述组合物含有上述权利要求1-9中的任一化合物,并含有药物接受的载体或稀释剂。
11.按权利要求1-9所述的化合物,其特征在于所述化合物可医治癌症,抑制癌的生长,入侵,细胞入侵和癌细胞入侵和转移,调节细胞粘连和附着,在这里所述癌症是乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌、宫颈癌、食管癌、睾丸癌、脾癌、肾癌、淋巴癌、胰腺癌、胃癌和甲状腺癌,这里所述的细胞是乳腺细胞、白细胞、肝细胞、卵巢细胞、膀胱细胞、前列腺细胞、皮肤细胞、骨细胞、脑细胞、白血病细胞、肺细胞、结肠细胞、中枢神经细胞(CNS)、黑素瘤细胞、肾管细胞、宫颈细胞、食管细胞、睾丸细胞、脾细胞、肾细胞、淋巴细胞、胰腺细胞、胃细胞和甲状腺细胞。
12.按权利要求1-9所述的化合物,其特征在于所述化合物可医治癌症,抑制癌的生长,入侵,细胞入侵和癌细胞入侵和转移,调节细胞粘连和附着,细胞循环,抑制病毒,预防脑衰老,改善记忆和脑功能,治疗遗尿,尿频和尿急,痴呆,帕金森病,或其它由脑功能不全引起的疾病,关节炎,湿症,循环不良,动脉硬化,雷诺病症,心绞痛,心脏功能紊乱,冠心病、头痛、眩晕和肾脏功能紊乱,心血管疾病,抑制NF-Kappa B活化,脑肿,呼吸急迫症侯群,呼吸病毒疾病;慢性静脉功能不全;低血压;慢性静脉疾病;抗水肿;抗炎;治疗痔瘡,末梢水肿;静脉曲张;流感;外伤后水肿;术后肿胀;抑制血栓形成,抑制乙醇吸收;降血糖;调整促皮质素和皮质的水平,抗动脉瘤,抗哮喘,舒张血管,抗毛细管出血,抗头痛,抗颈臂痛;治疗子痫,水肿,脑炎,会厌炎,渗出,流感,骨折,龈炎,血肿,疱疹,组胺休克,关节积水,脑膜炎,抗化作用,牙周炎,静脉炎,胸膜炎,声嘶,鼻炎,扁桃体炎,溃疡,静脉曲张,眩晕,癌症转移,致皮质酮发生;利尿,抗真菌,溶血作用,玻璃酸酶抑制剂,利淋巴剂,利钠作用,杀虫剂,利粘液剂,溶胸腺的,保护血管和静脉的作用;抑制利史曼病,抑制癌细胞粘连或血管促白细胞生成素,抗寄生虫;增强下述基因表达:ANGPT2,DDIT3,LIF和NFKB1Z;制造辅助组合物和用于静脉切除处理。
13.按权利要求1-9所述的化合物,其特征在于所述化合物可用于抗粘连疗法。
14.一种用作药物的组合物,其特征是所述组合物含有权利要求1-9所述的化
合物中一种化合物。
15.按权利要求1-9所述的化合物,其特征在于所述化合物可用下述方法获得:
1.将母核化合物,如三萜类母核,羟基三萜类母核溶于吡啶中。
2.加入酰氯化合物;
3.在不同温度下,搅动5sec,1min,2min,5min,10min,30min,1hr,2hr,18hr,2天或3天;
4.反应结束,加入酸性,性水溶液或水。
5.用乙醚提取,然后蒸发除去乙醚,冷冻干燥
6.将反应产物溶于有三氟乙酸或DMSO的乙腈;
7.用MTT法测定反应产物和各个组份的细胞毒性;
8.根据在特定时间得到的反应产物的细胞毒性,选择一定的组份,用HPLC将其分离提取出来;
9.用HPLC纯化分离出的活性组份;
10.收集产物;
11.测定产物。
16.按权利要求15所述的化合物,其特征在于所述化合物的母核化合物是萜烯,异戊二烯,三萜类化合物,在这里上述化合物是羟基化的,将这些母核化合物溶于吡啶中。在这里酰氯化合物包括顺芷酰基氯,当归酰基氯,乙酰基氯,巴豆酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基氯,戊烯酰基氯,己烯酰基氯,苯甲酰基氯或乙基丁酰基氯。反应时间:搅动5sec,1min,2min,5min,10min,30min,1hr,2hr,18hr,2天或3天;反应的温度为0℃,25℃,50或75℃。在其中所说的酸是HCl,碱是NaHCO3。在其中所说的用乙醚提取,提取三次,然后冷冻干燥。再将反应产物溶于有0.005%三氟乙酸或DMSO的80%乙腈;
根据在不同反应时间段:5sec,1min,2min,5min,10min,30min,1hr,2hr,18hr,2天或3天的产物物的细胞毒性,用HPLC选择一定的组份,将其分离提取出来;
17.按权利要求1所述的化合物,其特征在于所述化合物使用的浓度是0.01ug/ml to40ug/ml,或 0.01ug/ml to30ug/ml,或 0.01ug/ml to10ug/ml,或 0.01ug/ml to5ug/ml,或5ug/ml to10ug/ml,或0.1ug/ml to5ug/ml,或0.1ug/ml to7.5ug/ml,或0.1ug/ml to10ug/ml,或0.1ug/ml to15ug/ml,或0.1ug/ml to20ug/ml,或0.1ug/ml to30ug/ml,或
1ug/ml to5ug/ml,或1ug/ml to7.5ug/ml,或1ug/ml to10ug/ml,或1ug/ml to15ug/ml,或
1ug/ml to20ug/ml,或1ug/ml to30ug/ml,或3ug/ml to5ug/ml,或3ug/mlto7.5ug/ml,或
3ug/ml to10ug/ml,或3ug/ml to15ug/ml,或3ug/ml to20ug/ml,或3ug/ml to30ug/ml,或
4ug/ml to5ug/ml,或4ug/ml to7.5ug/ml,或4ug/ml to10ug/ml,或4ug/ml to15ug/ml,或
4ug/ml to20ug/ml,或4ug/ml to30ug/ml,或5ug/ml to8ug/ml,或5ug/ml to9ug/ml,或
5ug/ml to10ug/ml,或5ug/ml to15ug/ml,或5ug/ml to20ug/ml,或5ug/ml to30ug/ml,或7ug/ml to8ug/ml,或7ug/ml to9ug/ml,或7ug/ml to10ug/ml,或7ug/ml to15ug/ml,或7ug/ml to20ug/ml,或7ug/ml to30ug/ml。其中,静脉滴流:0.003-0.03mg/kg(体重),溶于250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水;或静脉注射:0.003-0.03mg/kg/天(体重),溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;或0.01-0.03mg/kg(体重),溶于250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水;或静脉注射:0.01-0.03mg/kg天(体重),溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;或0.01-0.05mg/kg(体重),溶于250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水;或静脉注射:0.01-0.05mg/kg/天(体重),溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水。
18.一种治疗癌症或抑制癌生长的方法,其特征是所述方法是用有效剂量的化合物接触癌细胞,或医疗癌症。在这里所说的化合物是从权利要求1中选择的。
19.一种人工合成权利要求1中的化合物的方法,其特征是所述包括如下步骤:
1.在50ml的容器中,将40mg的三萜母核化合物溶于1ml吡啶中;
2.加入0.2ml的酰氯化合物,顺芷酰基氯,当归酰基氯;
3.在室温下,搅动1,2天或3天;
4.缓缓加入3ml of NaHCO3;
5.用10ml乙醚提取3次;
6.在45°,真空蒸发除去乙醚,冷冻干燥;
7.将反应产物溶于有三氟乙酸0.005%的80%乙腈中;
8.根据在特定反应时间和峰的变化得到的反应产物的细胞毒性,选择一定的组份,用HPLC将其分离提取出来;
9.用HPLC纯化分离出的活性的酯化组份;
20.一种确定化合物对细胞入侵影响的方法,其特征是所述化合物是从权利要求1中选择的。
1.确定一个化合物的在细胞入侵实验中的无毒性的浓度。
2.用不同浓度的药物处理癌细胞1-2天,在这里癌细胞包括乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌、宫颈癌、食管癌、睾丸癌、脾癌、肾癌、淋巴癌、胰腺癌、胃癌和甲状腺癌,这里所述的细胞是乳腺细胞、白细胞、肝细胞、卵巢细胞、膀胱细胞、前列腺细胞、皮肤细胞、骨细胞、脑细胞、白血病细胞、肺细胞、结肠细胞、中枢神经细胞(CNS)、黑素瘤细胞、肾管细胞、宫颈细胞、食管细胞、睾丸细胞、脾细胞、肾细胞、淋巴细胞、胰腺细胞、胃细胞和甲状腺细胞。
癌细胞的生长用MTT法测定。
3.MTT的产物甲臜(formazan)的光密度反映了癌细胞被药物处理后0,1天和天生长的状况,绘制成生长曲线。
4.和无药物处理的对照((DMSO))的癌细胞生长相比,药物抑制癌细胞的生长不超过
15%(即对照的85%以上)的浓度被认为是该药物的无毒性浓度.
5.在96穴平板上,每穴接种癌细胞5,000-1,0000个,培养一晚。
6.然后用含有不同药物的新培养基替换原来的培养基。
7.这些培养基的药物浓度根据他们的无毒性浓度来配制。
8.用DMSO作为无药物对照。
9.癌细胞培养1-2天。
10.培养0,1或2天后,进行MTT测。
11.用MTT(3-[4,5-二甲基吡啶-2-基]-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)(0.5mg/ml)培养这些癌细胞1小时,将形成的甲臜(formazan)溶于DMSO。测定在490nm的光密度(O.D.)。
12.回执每个样品的生长,光密度/培养时间。
13.确定培养1天后药物不影响癌细胞生长的浓度,或和对照相比抑制癌细胞生长不超过15%的浓度,接在下面的表内。这些药物的浓度或更低被认为是无毒性浓度,并被用于细胞入侵实验。
14.把含有10%FBS的特制培养基(根据不同细胞的不同要求)注入上小室和下小室,上下小室中间被一层重组基底薄膜隔离(BDBioCoatTM MatrigelTM入侵系统)。
15.将样品放入上小室和下小室。
16.无毒性药物浓度用于入侵实验,DMSO用作无药物对照。
17.等数量的细胞(通常20,000,没穴)注入上小室。
18.培养24小时后,计数通过重组基底薄膜进入下小室,并粘连在膜底部的细胞(用甲醇固定,1%Toluidine Blue染色,然后干燥)。
19.计算入侵细胞的%(和DMSO对照比)。
20.计算结果列入下表内。
21.一种将上述化合物制成脂质体或纳米颗粒胶囊的方法,其特征是所述方法是脂质体或纳米颗粒胶囊小于200nm,100-200nm,50-100nm或5-50nm。这里所说的药物用于但不限于医疗癌症,抑制癌症和癌细胞增长,癌细胞入侵和转移,调节细胞粘连和附着,或抗粘连疗法。这里所说的化合物从权利要求选出。

说明书全文

治疗癌症和其它疾病的新的自然和合成的化合物

[0001] 本申请获得下述专利申请书的优先权美国专利申请书号(US serialNo.13/259,480),在2011年9月23日递交,本专利要求获得国际专利申请书号(No.PCT/US2011/044233),在2011年7月15日递交,它们分别是国际专利申请书号
(No.PCT/US2010/0042240,2010年7月16递交)和美国专利申请书号(U.S.Serial No12/856,322,20108月13递交)的延续。本申请还要求获得下述专利申请书的优先权,它们是美国专利申请书号U.S.Serial No12/541,713在2009年8月14日递交,美国专利申请书号U.S.Serial No61/226,043,在2009年7月16日递交,和国际专利申请书
号.PCT/US09/34115在2009年2月13日递交中所要求的权利或优先权。本专利还要求获得美国专利申请书号U.S.Serial No61/038,277在2008年3月20日递交,美国专利申请书号U.S.Serial No61/054,308在2008年5月19日递交,国际专利申请书号PCT/US2008/002086在2008年2月15日递交,国际专利申请号PCT/US2007/077273在2007年8月30日递交,美国专利申请书号.60/890,380在2007年2月16日递交,美国专利
申请书No.60/947,705在2007年7月3日递交和美国专利申请书号.11/683,198,在
2007年3月7日递交中所要求的权利或优先权,上述专利申请书又同时要求获得美国专利申请书号U.S.Serial Nos.60/795,417,在2006年4月27递交;60/841,727,在2006年9月1日递交和60/890,380,在2007年2月16日递交)和和国际专利申请书号.PCT/US2006/016158,2006年4月27日递交中所要求的权利或优先权,这三项美国专利申请书和一项国际专利申请书又要求获得下述专利申请书的权利或优先权:(1)美国专利申请书号.11/289,142,在2005年11月28日递交和美国专利申请书号.11/267,523,在2005年
11月4日递交;(2)国际专利申请书.PCT/US2005/031900,在2005年9月7日递交,该申请书又要求获得美国专利申请书号.60/617.379,在2004年10月8日递交,美国专利申请书号.60/613,811,2004年9月27日递交和美国专利申请书号.60/607,858,在2004年
9月7日递交中所要求的权利或优先权,(3)美国专利申请书号.11/131,551,在2005年5月17日递交和(4)美国专利申请书号.11/117,760,在2005年4月27日递交。美国专利申请书号.11/412,659,在2006年4月27日递交;美国专利申请书No.10/906,303,2005年2月14日递交和美国专利申请书号.12/344,682,在2008年12月29日递交中所要求的权利或优先权。因而,这些正在审定的专利申请书的内容因而应全面地纳入本专利申请书中。
发明领域
[0002] 本专利提供了人工合成可供药用的新化合物方法。
[0003] 发明背景
[0004] 本专利提供了合成药用的新化合物的方法,提供了可治疗癌症,细胞入侵或癌细胞入侵的化合物,组合物,提取物和方法。在这里,癌症包括乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌,宫颈癌,食管癌,睾丸癌,脾癌,肾癌,淋巴癌,胰腺癌,胃癌和甲状腺癌等。
[0005] 摘要
[0006] 本专利提供了合成药用的新化合物的方法。提供了可治疗癌症,抑制癌入侵,细胞入侵或癌细胞入侵的化合物,组合物,提取物和方法。本专利提供了一种利用这些化合物,组合物,可制造抑制癌细胞入侵和转移的药物的方法。本专利提供的化合物可以用于调节或抑制粘连蛋白或血管促白细胞生成素(angiopoietin)。这里所说的化合物含有本专利中所提供的分子式中的化学结构,这些化合物是合成的或提取的,这些化学结构中有皂甙,三萜类,五环三萜类和其它化合物。在这里,所述癌症包括乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌,宫颈癌,食管癌,睾丸癌,脾癌,肾癌,淋巴癌,胰腺癌,胃癌和甲状腺癌等。本专利提供的化合物可以用于调节细胞循环,移动和治疗炎症
[0007] 图的详细说明
[0008] 图1.酯化反应的不同时段,带有顺芷酰(Tigloyl)氯(A)的E4A酯化产物的HPLC图谱,每5秒,1分,2分,5分和10分钟。图谱是根据洗脱时间和组份光密度制作的。酯化反应在室温(上行)和0℃(下行)进行的。
[0009] 图2.酯化反应的不同时段,带有3,3-二甲基丙烯酰氯(B)的E4A酯化产物的HPLC图谱,每5秒,1分,2分,5分和10分钟。图谱是根据洗脱时间和组份光密度制作的。酯化反应在室温(上行)和0℃(下行)进行的。
[0010] 图3.在室温下MTT毒性研究,A:E4A-顺芷酰基(A);B:E4A-3,3-二甲基丙烯酰基(B);C:E4A-4-戊烯酰基(C)。
[0011] 图4.在0℃MTT毒性研究,A:E4A-顺芷酰基(A);B:E4A-3,3-二甲基丙烯酰基(B);C:E4A-4-戊烯酰基(C)。
[0012] 图5.毒性研究,A:E4A-肉桂酰基(J);B:E4A-己烯酰(D);C:E4A-2-乙基丁酰基(E)。D,对照:Tig是E4A的无顺芷酰氯;AC是无E4A乙酰基氯;H是酯化反应1分钟的E4A和乙酰基氯。
[0013] 图6.毒性研究,A:E4A-乙酰基(H);B:E4A-巴豆酰基(I)。
[0014] 图7.E4A-Tig的酯化产物的HPLC图谱,1分和2小时。
[0015] 图8.E4A-Tig毒性研究结果:E4A-Tig酯化反应5秒到1分钟期间毒性最强,1分钟后减弱。10分钟以后最小或无。
[0016] 图9.E4A-Tig的酯化产物的HPLC图谱,E4A,E4A-ASAP(5秒),E4A(1分),E4A(2分),E4A(5分),E4A(10分)和E4A(30分)。
[0017] 图10.活性大小的顺序:M,N,O,P,Q,R,S,T,E4A。M=E4A没有活性。
[0018] 图11.(A)Tig-S在ES2细胞中,低剂量MTT检测的IC50约为0.1ug/ml;(B)Tig-S在KB细胞种的IC50大约是4ug/ml;Tig-S在ES2细胞中的IC50小于1ug/ml。
[0019] 图12.(A)结果:瑞士3T3细胞是的正常的纤维细胞,在试验中用于Tig-R毒性测定中和人的卵巢癌ES2比较。初步结果表明,Tig-R在SW3T3细胞中的IC50是大于20uTig-S毒性测定中和人的卵巢癌ES2比较Tig-S毒性测定中和人的卵巢癌ES2比较g/ml,而在ES2细胞中的IC50约为2.8ug/ml.(B)至于Tig-R对于人的正常成纤维细胞(WI38)的影响,结果是Tig-R在人的正常成纤维细胞(WI38)中的IC50约为10-15ug/ml,三倍于在ES2细胞中的IC50(3ug/ml)。
[0020] 申请的详细说明
[0021] 本专利提供了合成药用的新化合物的方法。本专利提供的化合物可以用做粘连蛋白或血管促白细胞生成素(angiopoietin)的调节剂或抑制剂,它可以抑制粘连细胞过度粘连和连接,可以调节血管促白细胞生成素(angiopoietin),可作为细胞病毒和大分子粘连受体的调节剂。
[0022] 本专利提供的化合物或含有该化合物的组合物,可治疗癌症,抑制癌生长,抑制病毒,预防脑衰老,改善记忆和脑功能,治疗遗尿,尿频和尿急,痴呆,帕金森病,或其它由脑功能不全引起的疾病,关节炎,湿症,循环不良,动脉硬化,雷诺病症,心绞痛,心脏功能紊乱,冠心病、头痛、眩晕和肾脏功能紊乱,心血管疾病,抑制NF-Kappa B活化,脑肿,呼吸急迫症侯群,呼吸病毒疾病;慢性静脉功能不全;低血压;慢性静脉疾病;水肿;抗炎;痔瘡,末梢水肿;静脉曲张;流感;外伤后水肿;术后肿胀;抑制血栓形成,抑制乙醇吸收;降血糖;调整促皮质素和皮质的水平.本专利提供的化合物,可AntiMS,抗动脉瘤,抗抗哮喘,抗水肿,血管舒张,抗毛细管出血,抗头痛,抗颈臂痛,子痫,脑炎,会厌炎,渗出,流感,骨折,龈炎,血肿,疱疹,组胺休克,关节积水,脑膜炎,抗化作用,牙周炎,静脉炎,胸膜炎,声嘶,鼻炎,扁桃体炎,溃疡,静脉曲张,眩晕,癌症转移,致皮质酮发生,利尿,抗真菌,溶血作用,玻璃酸酶抑制剂,利淋巴剂,利钠作用,杀虫剂,利粘液剂,溶胸腺的,保护血管和静脉的作用。抑制利史曼病,抑制癌细胞粘连或血管促白细胞生成素,抗寄生虫;增强下述基因表达:ANGPT2,DDIT3,LIF和NFKB1Z;制造辅助组合物和用于静脉切除处理。
[0023] 本专利提供了可医治癌症,抑制癌细胞生长,入侵和转移的化合物,组合物和方法。其特征在于所述化合物含有本专利中所提供的分子式中的化学结构,这些化学结构中有三萜类,五环三萜类,皂甙和其它化化合物,这些化合物可以人工合成或提取。在这里,所述癌症包括乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌,宫颈癌,食管癌,睾丸癌,脾癌,肾癌,淋巴癌,胰腺癌,胃癌和甲状腺癌等。这里所述的细胞是乳腺细胞、白细胞、肝细胞、卵巢细胞、膀胱细胞、前列腺细胞、皮肤细胞、骨细胞、脑细胞、白血病细胞、肺细胞、结肠细胞、中枢神经细胞(CNS)、黑素瘤细胞、肾管细胞,宫颈细胞,食管细胞,睾丸细胞,脾细胞,肾细胞,淋巴细胞,胰腺细胞,胃细胞和甲状腺细胞。
[0024] 本专利揭示,在从本专利提供的五环三萜类化合物,三萜化合物类,三萜类化合物,三萜类皂甙化合物,萜类化合物,异戊二烯或其它化合物中,含有下列化合物或集团的,都具有治癌症,抑制癌细胞生长,入侵和转移,细胞粘连,细胞循环,和细胞附着的作用。这些化合物或集团是:乙酰基,当归酰基,顺芷酰基(Tigloyl),千里光酰基,巴豆酰基,3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,甲基丁酰基,甲基丙酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的链烷酰基,链烷酰基取代的苯基,链烯酰基取代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,链烯酰羰基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,丁烯酰基(butenoyl),己烯酰基(hexenoyl),庚酰基,庚烯酰基(heptenoyl),辛酰基,辛烯酰基(octenoyl),壬酰基,壬烯酰基(nonenoyl),癸酰基,癸烯酰基(decenoyl),丙酰基(propionyl),2-丙烯酰基(2-propenoyl),2-丁烯酰基(2-butenoyl),异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基(ethylbutanoyl),
2-乙基丁酰基,丁酰基(butyryl),(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二烷酰基,肉豆蔻酰基,十四烷酰基,油酰基,C(2-18)酰基,或糖链被下述集团所替代:乙酰基,当归酰基,顺芷酰基(Tigloyl),千里光酰基,巴豆酰基,3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,甲基丁酰基,甲基丙酰基,链烷酰基,链烯酰基,苯甲基烷基取代的链烷酰基,链烷酰基取代的苯基,链烯酰基取代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,链烯酰羰基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,丁烯酰基(butenoyl),己烯酰基(hexenoyl),庚酰基,庚烯酰基(heptenoyl),辛酰基,辛烯酰基(octenoyl),壬酰基,壬烯酰基(nonenoyl),癸酰基,癸烯酰基(decenoyl),丙酰基(propionyl),2-丙烯酰基(2-propenoyl),2-丁烯酰基(2-butenoyl),异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基(ethylbutanoyl),2-乙基丁酰基,丁酰基(butyryl),(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二烷酰基,肉豆蔻酰基,十四烷酰基,油酰基,C(2-18)酰基。
[0025] 本发明揭示,在五环三萜,三萜,三萜皂甙化合物的21,22,24和、或28位含有下列化合物或集团的,都具有治癌症,抑制癌细胞生长,入侵和转移,细胞粘连,细胞循环,和细胞附着的作用。这些化合物或集团是:乙酰基,当归酰基,顺芷酰基(Tigloyl),千里光酰基,巴豆酰基,3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,甲基丁酰基,甲基丙酰基,链烷酰基,链烯酰基,苯甲基烷基取代的链烷酰基,链烷酰基取代的苯基,链烯酰基取代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,链烯酰羰基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,丁烯酰基(butenoyl),己烯酰基(hexenoyl),庚酰基,庚烯酰基(heptenoyl),辛酰基,辛烯酰基(octenoyl),壬酰基,壬烯酰基(nonenoyl),癸酰基,癸烯酰基(decenoyl),丙酰基(propionyl),2-丙烯酰基(2-propenoyl),2-丁烯酰基(2-butenoyl),异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基(ethylbutanoyl),2-乙基丁酰基,丁酰基(butyryl),(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二烷酰基,肉豆蔻酰基,十四烷酰基,油酰基,C(2-18)酰基。在一个实施案例中,在从本专利提供的五环三萜类化合物,三萜化合物类,三萜类化合物,三萜类皂甙化合物,或其它化合物中的碳3,8,15,21,22,23,24和、或28位含有下列化合物或集团的,含有下列化合物或集团的,都具有治癌症,抑制癌细胞生长,入侵和转移,细胞粘连,细胞循环,和细胞附着的作用。这些化合物或集团是:乙酰基,当归酰基,顺芷酰基(Tigloyl),千里光酰基,巴豆酰基,3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,甲基丁酰基,甲基丙酰基,链烷酰基,链烯酰基,苯甲基烷基取代的链烷酰基,链烷酰基取代的苯基,链烯酰基取代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,链烯酰羰基,乙酰基,丙酰基,丁酰基,丁烯酰基(butenoyl),己烯酰基(hexenoyl),庚酰基,庚烯酰基(heptenoyl),辛酰基,辛烯酰基(octenoyl),壬酰基,壬烯酰基(nonenoyl),癸酰基,癸烯酰基(decenoyl),丙酰基(propionyl),2-丙烯酰基(2-propenoyl),2-丁烯酰基(2-butenoyl),异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基(ethylbutanoyl),2-乙基丁酰基,丁酰基(butyryl),(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二烷酰基,肉豆蔻酰基,十四烷酰基,油酰基,C(2-18)酰基。其中,氧,硫,NH和CH2O等可能连接在下列集团上:CH2O-乙酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基(CH2O-Tigloyl),CH2O-千里光酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH3,CH2OH,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-烷酰基,CH2O-烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的烷酰基,CH2O-烷酰基取代的苯基,CH2O-烯酰基取代的苯基,CH2O-芳香基,CH2O-酰基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯酰羰基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-丁烯酰基(butenoyl),CH2O-己烯酰基(hexenoyl),CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基(heptenoyl),CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基(octenoyl),CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基(nonenoyl),CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基(decenoyl),CH2O-丙酰基(propionyl),CH2O-2-丙烯酰基(2-propenoyl),CH2O-2-丁烯酰基(2-butenoyl),CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基(ethylbutanoyl),CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基(butyryl),CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰基,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-十二烷酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷酰基,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基,(CnH2n)O-alkyl,(CnH2n)O-dibenzoyl,(CnH2n)O-benzoyl,(CnH2n)O-alkanoyl,(CnH2n)O-alkenoyl,(CnH2n)O-乙酰基,(CnH2n)O-当归酰基,(CnH2n)O-顺芷酰基((CnH2n)O-Tigloyl),(CnH2n)O-千里光酰基,(CnH2n)O-巴豆酰基,(CnH2n)O-3,3-二甲基丙烯酰基,(CnH2n)O-肉桂酰基,(CnH2n)O-戊烯酰基,(CnH2n)O-己烯酰基,(CnH2n)O-苯甲基,(CnH2n)O-乙基丁酰基,(CnH2n)O-烷基,(CnH2n)O-双苯甲酰基,(CnH2n)O-苯甲酰基,(CnH2n)O-烷酰基,(CnH2n)O-烯酰基,(CnH2n)O-苯甲基烷基取代的烷酰基,(CnH2n)O-烷酰基取代的苯基,(CnH2n)O-烯酰基取代的苯基,(CnH2n)O-芳香基,(CnH2n)O-酰基,(CnH2n)O-杂环化合物,(CnH2n)O-杂环芳香化合物,(CnH2n)O-烯酰羰基,(CnH2n)O-烷基,(CnH2n)O-烯基和(CnH2n)O-糖链,其中n等于1,2,3,4或5以上。
[0026] 在一种实施方案中,皂甙化合物在碳24位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案中,皂甙化合物在碳24和28位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案中,皂甙化合物在碳24,和21位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案中,皂甙化合物在碳24,28和21位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案,皂甙化合物在碳24,28和22位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案,皂甙化合物在碳24,28和3位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案,皂甙化合物在碳24,和3位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案,皂甙化合物在碳28,和3位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案,皂甙化合物在碳3位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案,皂甙化合物在碳21,和22位有功能集团就会有生物活性。在一种实施方案,该化合物的溶血作用会降低。
[0027] 本专利揭示了一种人工合成活性化合物的方法,其特征是所述方法把活性集团连接在母核化合物上,在这里所说的活性集团包括乙酰基,丙酰基,丙烯酰基,丁酰基,丁烯酰基(butenoyl),戊酰基,戊烯酰基,庚酰基,庚烯酰基(heptenoyl),己酰基,己烯酰基,辛酰基,辛烯酰基(octenoyl),壬酰基,壬烯酰基(nonenoyl),癸酰基,癸烯酰基(decenoyl),丙酰基(propionyl),2-丙烯酰基(2-propenoyl),2-丁烯酰基(2-butenoyl),异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基(ethylbutanoyl),2-乙基丁酰基,丁酰基(butyryl),(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二烷酰基,肉豆蔻酰基,十四烷酰基,油酰基,顺芷酰基(Tigloyl),当归酰基,乙酰基,千里光酰基,巴豆酰基,3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,苯甲基,乙基丁酰基,双苯甲酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的链烷酰基,链烷酰基取代的苯基,链烯酰基取代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,其中母核化合物是五环三萜。在一种实施方案中,所说的母核化合物还可能是四环萜。在一种实施方案中,所说的母核化合物还可能是三环萜。在一种实施方案中,所说的母核化合物还可能是二环萜。在一种实施方案中,所说的母核化合物还可能是单环萜。本专利提供的人工合成有生物活性的化合物可治疗治癌症,抑制癌细胞生长,入侵和转移,细胞粘连,细胞循环,和细胞附着的作用。还可医治疯病,抑制蛋白病毒,抑制病毒,预防脑衰老,改善记忆力和脑功能,治疗遗尿,尿频和尿急,痴呆,帕金森病,或其它由脑功能不全引起的疾病,关节炎,风湿症,循环不良,动脉硬化,雷诺病症,心绞痛,心脏功能紊乱,冠心病、头痛、眩晕和肾脏功能紊乱,心血管疾病,抑制NF-Kappa B活化,脑水肿,呼吸急迫症侯群,呼吸病毒疾病(respiratory viral diseases);慢性静脉功能不全;低血压;慢性静脉疾病;抗水肿;抗炎;痔瘡,末梢水肿;静脉曲张;流感;外伤后水肿;术后肿胀;抑制血栓形成,抑制乙醇吸收;降血糖;调整促皮质素和皮质酮的水平.本专利提供的化合物,可AntiMS,抗动脉瘤,抗哮喘,舒张血管,抗毛细管出血,抗头痛,抗颈臂痛,子痫,水肿,脑炎,会厌炎,渗出,流感,骨折,龈炎,血肿,疱疹,组胺休克,关节积水,脑膜炎,抗氧化作用,牙周炎,静脉炎,胸膜炎,声嘶,鼻炎,扁桃体炎,溃疡,静脉曲张,眩晕,癌症转移,致皮质酮发生,利尿,抗真菌,溶血作用,玻璃酸酶抑制剂,利淋巴剂,利钠作用,杀虫剂,利粘液剂,溶胸腺的,保护血管和静脉的作用。抑制利史曼病,抑制癌细胞粘连或血管促白细胞生成素,抗寄生虫;增强下述基因表达:ANGPT2,DDIT3,LIF和NFKB1Z;制造辅助组合物和用于静脉切除处理。
[0028] 本专利试验证明,化合物AKOH不具有治疗抑制癌生长,癌症入侵,细胞或癌细胞入侵的能力。将活性化合物Xanifolia Y(Y3)碳21和22位的当归酰基去掉就获得化合物AKOH。本专利试验证明,活性化合物Xanifolia Y(Y3)碳21和22位的当归酰基去掉后,就是去了治疗抑制癌生长,癌症入侵,细胞或癌细胞入侵的能力。
[0029] 本专利试验证明,化合物的母核化合物E4A,E5A,Xanifolia Y-core并不具有治疗抑制癌生长,癌症入侵,细胞或癌细胞入侵的能力。从化合物Xanifolia Y(Y3)碳21和22位去掉当归酰基,碳3位去掉糖链就会得到母核化合物XanifoliaY-core。去掉活性化合物Escin在碳3,21,和22位的活性集团得到化合物E4A(EIV A)。去掉活性化合物Escin在碳3,21,和22位的活性集团得到化合物E5A(EV A)。本专利揭示,母核化合物E4A,E5A,Xanifolia Y-core和AKOH没有溶血作用和抗癌活性。
[0030] 本专利揭示,三萜化合物碳24位上的活性基团没有溶血作用,但是有抑制癌细胞生长,入侵和转移,细胞粘连,细胞循环,和细胞附着的活性。本专利揭示,活性集团连接在三萜化合物碳24位上,和连接在碳28,21,22其中的中的一个碳位上,两个或三个碳位上,都没有溶血作用,但是有抑制癌细胞生长,入侵和转移,细胞粘连,细胞循环,和细胞附着的活性。
[0031] 本专利提供一种三萜化合物,该三萜化合物的溶血作用大大降低可用于医疗目的,其特征是该三萜化合物母环上连接有活性集团。本专利提供一种三萜化合物,其特征是所述三萜化合物碳24位连接有活性功能集团,或碳24位以及该三萜化合物其它碳位上也有的一个,两个或三个活性基团。本专利提供一种组合物,其特征是本专利提供一种组合物含有溶血作用大大降低的三萜化合物,该所述三萜化合物碳24位连接有活性功能集团,或碳24位以及该三萜化合物其它碳位上也有的一个,两个或三个活性基团。本专利提供一种医疗癌症(又不仅限于癌症)的方法,其特征是所述方法在于使用有效剂量的化合物,在这里所述化合物是指具有溶血作用的三萜化合物,该三萜化合物碳24位连接有活性功能集团,或碳24位以及该三萜化合物其它碳位上也有的一个,两个或三个活性基团。
[0032] 本专利试验证明,化合物Tig-N,Tig-Q,Tig-R,Tig-T Tig-S和Tig-V浓度达到20ug/ml时都没有溶血作用。但是,原来的化合物ES在浓度5ug/ml时可以把所有红血球(RBC)溶掉。和化合物Y3相比,ACH-Y3溶血作用较小。化合物Tig-R没有溶血作用。本专利试验证明,化合物Tig-N,Tig-Q,Tig-R,Tig-T Tig-S和Tig-V有抗癌作用。
[0033] 很多皂甙化合物和三萜化合物有溶血作用,会损伤红血球。这种严重不良的副作用影响了皂甙化合物或三萜化合物在医药中的应用。本专利提供的人工合成的皂甙化合物和三萜化合物的溶血作用大大降低了,可以用于医药的目的。本专利提供的化合物的溶血作用大大降低了,可以用于医药的目的。这些化合物可用于医疗癌症,包括抑制癌细胞生长,抑制癌细胞入侵和转移。
[0034] 本专利试验证明,具有活性的三萜,三萜类或三萜皂甙化合物的碳3位的糖链去掉后,治疗抑制癌生长,癌症入侵,细胞或癌细胞入侵的能力仍然保留。本专利试验证明,化合物ACH-Y3有治疗抑制癌生长,癌症入侵,细胞或癌细胞入侵的能力。活性化合物Xanifolia Y(Y3)碳3位上的糖链去除后获得化合物ACH-Y3。本专利试验证明,Xanifolia Y(Y3)碳3位的糖链去掉后,治疗抑制癌生长,癌症入侵,细胞或癌细胞入侵的能力仍然保留。
[0035] 一个化合物具有治疗抑制癌生长,癌症入侵,细胞或癌细胞入侵的活性,称之为活性化合物。
[0036] 本专利提供了化合物,组合物的用法和用于可治疗癌症,抑制癌细胞生长,抑制癌入侵,细胞入侵或癌细胞入侵,细胞粘连,细胞附着,细胞循环,或癌转移的药物的制造方法,在这里该化合物含有的化学结构是从本专利提供的公式中选择的。这些化合物是合成的或提取的,这些化合物中有五环三萜类,这些化合物的溶血作用已大大降低。这里所说的细胞包括癌症细胞,其中癌症包括乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌,宫颈癌,食管癌,睾丸癌,脾癌,肾癌,淋巴癌,胰腺癌,胃癌和甲状腺癌等。用于治疗癌症,抑制癌入侵,细胞入侵或癌细胞入侵的药物的用药浓度不会产生细胞毒性,同时对细胞形态也不会产生影响。
[0037] 本专利提供一种三萜化合物,该三萜化合物的溶血作用大大降低可用于医疗目的,其特征是该三萜化合物母环上连接有活性集团。本专利提供一种溶血作用降低了的三萜化合物,其特征是所述三萜化合物碳24位连接有活性功能集团,或碳24位以及该三萜化合物其它碳位上也有的一个,两个或三个活性基团。本专利提供一种组合物,其特征是本专利提供一种组合物含有溶血作用大大降低的三萜化合物,该所述三萜化合物碳24位连接有活性功能集团,或碳24位以及该三萜化合物其它碳位上也有的一个,两个或三个活性基团。本专利提供一种医疗癌症(又不仅限于癌症)的方法,其特征是所述方法在于使用有效剂量的化合物,在这里所述化合物是指具有溶血作用的三萜化合物,该三萜化合物碳24位连接有活性功能集团,或碳24位以及该三萜化合物其它碳位上也有的一个,两个或三个活性基团。在这里该化合物从下述化合物中选出:A1-18,A20-32,B1-18,B20-32,C1-18,C20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,E1-18,E20-32,G1-18,G20-32,H1-18,H20-32,I1-18,I20-32,J1-18,J20-32,K1-18,K20-32,Tig-Sen-n,Tig-Cro-n,Tig-Acy-n,Tig-Pen-n,Tig-Hex-n,Tig-Cin-n,Tig-Ang-n,Tig-Eth-n,Tig-R-Sen-n,Tig-R-Cro-n,Tig-R-Acy-n,Tig-R-Pen-n,Tig-R-Hex-n,Tig-R-Cin-n,Tig-R-Ang-n,Tig-R-Eth-n,其中n=1to6,以及它们的盐类,盐类,酯类,和代谢产物,以及具有选自分子式2A和K的化合物。在这里该化合物从Tig-N,Tig-Q,Tig-R,Tig-T Tig-S和Tig-V选出。
[0038] 本专利提供了用于治疗癌症,抑制癌细胞生长,抑制癌入侵,细胞入侵或癌细胞入侵,细胞粘连,细胞附着,细胞循环,或癌转移的方法,在这里这些方法包括影响基因的表达,刺激基因的表达或抑制基因的表达,或调解用于目的细胞的化合物和组合物的有效剂量。在一种实施方案中,用下列化合物接触所说细胞:A1-18,A20-32,B1-18,B20-32,C1-18,C20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,D1-18,D20-32,E
1-18,E20-32,G1-18,G20-32,H1-18,H20-32,I1-18,I20-32,J1-18,J20-32,K1-18,K20-32,Xanifolia Y0,Y1,Y2,Y(Y3),Y5,Y7,Y8,Y9,Y10,Xanifolia(x),M10,Escin(bES),Aescin,ACH-Y(Y3),ACH-Y10,ACH-Y2,ACH-Y8,ACH-Y7,ACH-Y0,ACH-X,ACH-Z4,ACH-Z1,ACH-Escin(bES),ACH-M10,Tig-Sen-n,Tig-Cro-n,Tig-Acy-n,Tig-Pen-n,Tig-Hex-n,Tig-Cin-n,Tig-Ang-n,Tig-Eth-n,Tig-R-Sen-n,Tig-R-Cro-n,Tig-R-Acy-n,Tig-R-Pen-n,Tig-R-Hex-n,Tig-R-Cin-n,Tig-R-Ang-n,Tig-R-Eth-n,其中n=1to6,以及它们的盐类,盐类,酯类,和代谢产物,以及具有选自分子式2A和K的化合物。在vitro研究中,含有结构(2A)或(K)的化合物抑制细胞附着在培养的三瓶上。这些化合物可阻止粘连分子对细胞发生作用。在一种实施方案中,这些选择的化合物可阻止粘连分子对细胞发生作用。在一种实施方案中,这些选择的化合物可阻止粘连分子对癌细胞发生作用。在一种实施方案中,这些选择的化合物可阻止粘连分子对间皮细胞发生作用。本专利提供抗粘连疗法,该疗法运用这些化合物再为粘连蛋白和血管生成素的调节剂或抑制剂。这种疗法可抑制过度粘连和细胞附着。本专利提供化合物用于作为细胞循环,细胞移动和炎症的调节剂。在一种实施方案中,这些所选择的化合物可将粘连蛋白结合在细胞膜上(通过屏蔽作用),抑制粘连蛋白和其受体反应。在一种实施方案中,这些所选择的化合物可作用于细胞膜从而影响粘连蛋白对细胞膜的作用。所选择的化合物直接或间接作用于细胞膜蛋白使癌细胞失去粘连作用。(我们分离提纯的方法和生物学检测,包括MTT检测的方法,请见国际专利申请书(N0.PCT/US2005/031900,2005年9月7日递交,美国专利申请书U.S.Serial N0.11/289142,2005年11月28日递交和美国专利申请书U.S.Serial N0.11/131551,2005年5月17日递交,和专利申请书PCT/US2008/002086,1188-ALA-PCT,2008年2月15日递交PCT/US2008/002086,1188-ALA-PCT。细胞入侵的试验方法请见国际专利申请书(PCT/US2010/0042240,2010年7月16日递交,因而,这些正在审定的专利申请书的内容因而应全面地纳入本专利申请书中)。
[0039] 本专利提供的可抑制癌的入侵,细胞入侵和癌细胞入侵和转移的化合物或方法,其特征是所述方法是用药(组合物)的过程和方法,这里所述用药的方法是静脉注射,静脉滴流,腹膜内注射或口服。其中静脉滴流时,将化合物溶于250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水,剂量为0.003-0.03mg/kg;静脉注射0.003-0.03mg/kg/天,溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;或0.01-0.03mg/kg,溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;或静脉滴流剂量为0.01-0.03mg/kg/天,溶于250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水;或0.01-0.05mg/kg,溶于250ml的10%葡萄糖液或
250ml的0.9%的NaCl盐水;静脉注射0.01-0.05mg/kg/天,溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;或0.05-0.2mg/kg,溶于250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水;静脉注射0.05-0.2mg/kg/天,溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;静脉滴流0.1-0.2mg/kg/天,溶于250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水;静脉注射0.1-0.2mg/kg/天,溶于10-20ml的10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;腹膜注射(I.P.)剂量2.5mg/kg/天,溶于10%葡萄糖液或0.9%的NaCl盐水;或者口服,哺乳动物的剂量是1-10mg/Kg,10-30mg/Kg,30-60mg/Kg,or60-90mg/Kg;静脉注射或者静脉滴流,哺乳动物的剂量是0.01-0.1mg/Kg,0.1-0.2mg/Kg,0.2-0.4mg/Kg,or0.4–0.6mg/Kg;腹膜注射(I.P.)哺乳动物的剂量是1-3mg/Kg,3-5mg/Kg,4-6mg/Kg,or6-10mg/Kg。
[0040] 本专利提供的化合物或方法,可抑制癌症,抑制癌细胞生长,癌的入侵,细胞入侵和癌细胞入侵,细胞粘连,细胞附着,细胞循环,转移,病毒感染或再感染,癌细胞感染或再感染,和癌细胞的聚变。其中,本专利提供的化合物所组成的药物组合物或一种药剂学可接受的盐类,或一种药剂学可接受的载物或稀释剂。其中所述的化合物在上述组合物中的浓度为0.01ug/ml to65ug/ml,或0.01ug/ml to40ug/ml,或0.01ug/ml to30ug/ml,或0.01ug/ml to10ug/ml,或0.01ug/ml to5ug/ml,或5ug/ml to10ug/ml,或0.1ug/ml to5ug/ml,或0.1ug/ml to7.5ug/ml,或0.1ug/ml to10ug/ml,或0.1ug/ml to15ug/ml,或0.1ug/ml to20ug/ml,或0.1ug/ml to30ug/ml,或1ug/ml to5ug/ml,或1ug/ml to7.5ug/ml,或1ug/ml to10ug/ml,或1ug/ml to15ug/ml,或1ug/ml to20ug/ml,或1ug/ml to30ug/ml,或3ug/ml to5ug/ml,或3ug/ml to7.5ug/ml,或3ug/ml to10ug/ml,或3ug/ml to15ug/ml,或3ug/ml to20ug/ml,或3ug/ml to30ug/ml,或4ug/ml to5ug/ml,或4ug/ml to7.5ug/ml,或4ug/ml to10ug/ml,或4ug/ml to15ug/ml,或4ug/ml to20ug/ml,或4ug/ml to30ug/ml,或5ug/ml to8ug/ml,或5ug/ml to9ug/ml,或5ug/ml to10ug/ml,或5ug/ml to15ug/ml,或5ug/ml to20ug/ml,或5ug/ml to30ug/ml,或7ug/ml to8ug/ml,或7ug/ml to9ug/ml,或7ug/ml to10ug/ml,或7ug/ml to15ug/ml,或7ug/ml to20ug/ml,或7ug/ml to30ug/ml。
[0041] 本专利提供的化合物或方法,可抑制癌症,抑制癌细胞生长,癌的入侵,细胞入侵和癌细胞入侵,细胞粘连,细胞附着,细胞循环,转移,病毒感染或再感染,癌细胞感染或再感染,和癌细胞的聚变,其特征是所述组合物是一种含有本专利提供的化合物的药的组合物,或一种药剂学可接受的盐类,或一种药剂学可接受的载物或稀释剂。其中所述的化合物的浓度为0.008uM to80uM,或0.01uMto60uM,或0.01uM to50uM,或0.01uM to40uM,或0.01uM to30uM,或0.01uMto20uM,或0.01uM to10uM,或5uM to10uM,或0.1uM to5uM,或
0.1uM to7.5uM,或0.1uM to10uM,或0.1uM to15uM,或0.1uM to20uM,或0.1uM to30uM,或0.1uM to40uM,或0.1uM to50uM或0.1uM to60uM,或0.1uM to80uM,或1uM to5uM,或1uM to7.5uM,或1uM to10uM,或1uM to15uM,或1uM to20uM,或1uM to30uM,或1uM to40uM,或1uM to50uM或1uM to60uM,或1uM to80uM,或3uM to5uM,或3uM to7.5uM,或
3uM to10uM,或3uM to15uM,或3uM to20uM,或3uM to30uM,或3uM to40uM,或3uM to50uM,或3uM to60uM,或3uM to80uM,或5uM to8uM,或5uM to10uM,或5uM to15uM,或5uM
to20uM,或5uM to30uM,或5uM to40uM,或5uM to50uM,或5uM to60uM,或5uM to80uM,或
7uM to8uM,或7uM to10uM,或7uM to15uM,或7uM to20uM,或7uM to30uM,或7uM to40uM,或7uM to50uM,或7uM to60uM,或7uM to80uM。
[0042] 通过下面的试验详述可更好地理解本专利揭示的信息,但是,这些专项试验所提供的细节显然仅是一种演示性的说明,本专利提供的信息不限于这些试验提供的细节,而范围更为广泛,正如下面权利要求一节中所详细描述那样。
[0043] 本专利申请中引用了一些参考文献,这是为了更好的叙述本专利的各个细节。
[0044] 需要注意到的是,“含有”一词和包括,包含或其特征为是同义的,所述说的内容是开放的,开启性的,不排斥含有没有提到的内容。
[0045] 试验详述
[0046] 试验1剂量表含10mg,20mg30mg的活性化合物
[0047] 活性化合物1mg5mg10mg20mg30mg
[0048] 微晶纤维素20mg20mg19.75mg60mg100mg
[0049] 玉米淀粉29mg24.5mg19.75mg19.25mg18.5mg
[0050] 硬质酸镁0mg0.5mg0.5mg0.75mg1.5mg
[0051] 把活性化合物,微晶纤维素和玉米淀粉混合,制成粒状10%玉米淀粉团。粒状10%玉米淀粉团过筛,干燥后再和剩余玉米淀粉和硬质酸镁混合,然后压成片,每片分别含
1,5,10,20,30mg活性成分。
[0052] 试验2制备静脉注射液
[0053] 活性化合物1-10ug
[0054] 柠檬酸钠5-50mg
[0055] 柠檬酸1-15mg
[0056] 氯化钠1-8mg
[0057] 注射用水(USP)加到1mL
[0058] 在室温下,将活性化合物溶入上述制备好的柠檬酸钠,柠檬酸,氯化钠和注射用水(USP)溶液。
[0059] 试验3制备静脉滴溜液
[0060] 把0.25-2.5mg活性化合物溶入250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水。
[0061] 静脉滴溜液的制备:1-2.mg活性化合物溶入250ml的10%葡萄糖液或250ml的0.9%的NaCl盐水。
[0062] 当归酸和多种标准氯化物中的一种化合物发生反应时,会产生当归酰基氯,这里所说的氯化物是指三氯氧磷,三氯化磷和氯化亚硫酰。草酰氯生成当归氯化物和当归酰基氯(2:1的比率)。
[0063] 在乙醚中,盐和草酰氯及结晶DMF反应2小时(0℃)产生纯的当归氯化物。
[0064]
[0065]
[0066] 下述化合物经酸水解
[0067] a)Xanifolia(Y),
[0068]
[0069] 3-0-[β-D-半乳糖吡喃酰基(1→2)]-α-L-阿拉伯糖呋喃酰基(1→3)-β-D-葡萄糖酸吡喃酰基-21,22-O-双党归酰基-3β,15α,16α,21β,22α,28-六羟基齐墩果-12-烯五环三萜皂甙。
[0070] c)Xanifolia(Y2),
[0071]
[0072] 3-0-[β-D-葡萄糖吡喃酰基(1→2)]-α-L-阿拉伯糖呋喃酰基(1→3)β-D-葡萄糖醛酸吡喃酰基-21,22-O-双党归酰基-3β,15α,16α,21β,22α,24β,28-七羟基齐墩果-12-烯五环三萜皂甙。
[0073] d)Xanifolia(Y8),
[0074]
[0075] 3-0-[β-葡萄糖吡喃酰基(1→2)]-α-阿拉伯糖呋喃酰基(1→3)-β-葡萄糖醛酸吡喃酰基-21,22-O-双党归酰基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六羟基齐墩果-12-烯五环三萜皂甙。
[0076] f)Xanifolia(Y10),
[0077]
[0078] 3-0-[β-半乳糖吡喃酰基(1→2)]-α-阿拉伯糖呋喃酰基(1→3)-β-葡萄糖醛酸吡喃酰基-21,22-O-双党归酰基-3β,16α,21β,22α,28-五羟基齐墩果-12-烯五环三萜皂甙。
[0079] j)化合物(M10)
[0080]
[0081] m)化合物(bES):
[0082]
[0083] 水解后的产物是含有(ACH)结构的下述化合物:
[0084]
[0085] 本专利提供的组合物包含有从天然植物提出的或人工合成的具有生物活性的化合物。
[0086] 化合物提纯和生物活性测定(包括MTT测定)请见国际专利申请书(PCT/US05/31900,2005年9月7日递交,美国专利申请书(U.S.Serial No.11/289142,2005年 11 月 28,U.S.Serial No.11/131551,2005 年 5 月 17 日 递 交 和 国 际 专 利申 请 书(PCT/US2008/002086,1188-ALA-PCT,2008 年 2 月 15 日 递 交),和 PCT/US2008/002086,1188-ALA-PCT,2008年2月15日递交),12/344,682,1020-B1-US,2008年,12月29日递交。因而,这些正在审定的专利申请书的内容因而应全面地纳入本专利申请书中。ES2细胞在微阵列(Microarray)试验中经过Y处理后的基因表达的分析的细节,数据分析方法和Western blot请见在国际专利申请书(PCT/US2010/0042240,,2010年7月16日递交),因而,这些正在审定的专利申请书的内容因而应全面地纳入本专利申请书中。
[0087] 溶血作用的测定
[0088] 红血球(RBC)随机地采自人体(EDTA全血)。50ul的10%RBC悬浮液,溶于PBS,制备成2ml的样品溶液,浓度从0.1ug/ml to400ug/ml。混合物稍加震荡,在室温下放置60分钟,然后震动(3K)10min,一定量的溶解的血红蛋白在上清液中测量(540nm)。本专利提供的合成的化合物用该方法测定溶血作用。
[0089] 皂甙的水解
[0090] 15mg的Xanifolia-Y溶于1ml甲醇中,加入1ml的2N HCl,在80℃的水浴中回流5小时,加入2ml的1N NaOH中和(终止pH为4-6)。用3ml乙酸乙酯提取2次,得皂甙配基,混合两次得到的配基,用HPLC(80-100%乙腈常液洗脱)进一步分离出ACH-Y。对化合物Z4,Y10,Y2,Y8,Y7,Y0,X,M10和ESCIN(bES),也用同样方法处理,得到ACH-Z4,ACH-Y10,ACH-Y2,ACH-Y8,ACH-Y7,ACH-Y0,ACH-X,ACH-E,ACH-Z5,ACH-M10和ACH-bES。
[0091] 试验方法见2010年7月16日递交的国际专利申请书PCT/US2010/0042240,因而,这些正在审定的专利申请书的内容因而应全面地纳入本专利申请书中。
[0092] 水解去除酰基
[0093] 20mg的Xanifolia-Y溶于0.5ml1M NaOH中,在在80℃的水浴中培养4小时,溶液达室温室时,加0.5ml1N HCl中和(pH调制3),然后用2ml1-丁醇提取3次,收集丁醇提取液并真空冷冻干燥得皂甙,在用HPLC(C-18柱25%乙腈洗脱)分离提纯。
[0094]
[0095] 化合物AKOH-Y和AKOH-M10失去抑制癌的入侵,细胞入侵和癌细胞入侵和转移的活性。
[0096] 母核化合物
[0097] 从自然界分离提出的皂甙经酸和碱水解后可以获得母核化合物,五环三萜和羟基五环三萜。五环三萜也可人工合成。合成的方法如下:
[0098] Beta-七叶素,化合物Y,Y10,Y2,Y8,Y7,Y0,X,或M10溶解在1M NaOH(20mg/ml)中,在70℃培养5小时。水解液用HCl和水中和后,用冷冻干燥法蒸干水分。所得产物溶于50%甲醇和1N HCl中,在70℃培养5小时。水解液用NaOH中和。水解产物用乙酸乙酯提取,然后用冷冻干燥法蒸干水分。水解产物,即母核化合物,包括(E4A),用FPLC色谱法(用C18柱,70%乙睛/TFA,1ml/min)进一步纯化,得到母核化合物。
[0099] 母核化合物无抑制癌的入侵,细胞入侵和癌细胞入侵和转移的活性。
[0100] 母核化合物的结构如下:
[0101]
[0102]
[0103] 也 称 之 为 bES-core,EIVA,ES4A,E4A 或(E); 也称之为ESV,E5A或(F)
[0104]
[0105] 其 中 R1,R2,R5,R8 代 表 OH;R3 代 表 OH 或 H;R4,R10 代 表 CH3 或CH2OH;R9,R11,R12,R13,R14,R15代表CH3;
[0106]
[0107] 其中R1,R2,R5,R8,R17,R18代表OH;R3代表OH或H;R9,R11,R12,R13,R14,R15代表CH3.
[0108]
[0109] 这是标准的一个五环三萜的碳1到30位的命名。
[0110] 即 化 合 物 E4A or(E), 其 中R1,R2,R5,R8,R17,R18分别代表氢,R9,R11,R12,R13,R14,R15代表羟基。
[0111] 本专利提供了人工合成新活性化合物的方法,其特征是所述方法将官能基团连接在母核化合物上,所述母核化合物包括又不限于(A),(B),(C),(D),(E),(F),(G),和(H)这些母核化合物。这一连接过程涉及母核化合物和酰基卤的酯化反应过程,在这里卤化物包括氯化物,溴化物,氟化物和碘化物,其中酰基卤包括酰氯,在这里酰氯包括但又不限于下述化合物:顺芷酰基氯,当归酰基氯,乙酰基氯,巴豆酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基氯,戊烯酰基氯,己烯酰基氯,苯甲酰基氯,乙基丁酰基氯,丙酰基氯,2-丙烯酰基氯,异丁酰基氯,丁酰基氯,(2E)-2-丙烯酰基,4-戊烯酰基氯,5-己烯酰基氯,庚酰氯,辛酰氯,壬酰氯,癸酰氯,月桂酰氯,肉豆蔻酰氯,油酰氯。反应在0℃,25℃or75℃下5秒,1分钟,2分钟,5分钟,10分钟,30分钟,1小时,2小时,18小时,2天或3天。
[0112] 在反应结束时,加入5ml的2N HCl或1M NaHCO3,然后用10ml乙醚提取3次,再在45℃下真空干燥和冷冻干燥。所得产物溶于80%乙睛–0.005%三氟乙酸。酯化产物用HPLC纯化。对乙酰基氯,酯化反应后的溶液和各个组分和各个化合物的MTT活性进行测定。
[0113] 这些母核化合物可人工合成,半人工合成或从自然植物中提取。这些母核化合物包括萜烯,异戊二烯,三萜类和羟基三萜类。
[0114] 这些母核化合物在at0℃,25℃或75℃下,不同的酰基化反应时间(5秒,1分钟,2分钟,5分钟,10分钟,30分钟,1小时,2小时,18小时,2天或3天)的MTT活性进行了研究。母核化合物E4A和酰卤的酯化反应的酯化产物的HPLC谱显示,当反应温度或时间变化时,化合物的组成也会变化(见图1-21中的例子和试验1-29)。在这里卤化物包括氯化物,溴化物,氟化物和碘化物,其中酰基卤包括酰氯,在这里酰氯包括但又不限于下述化合物:顺芷酰基氯,当归酰基氯,乙酰基氯,巴豆酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基氯,戊烯酰基氯,己烯酰基氯,苯甲酰基氯,乙基丁酰基氯,丙酰基氯,2-丙烯酰基氯,异丁酰基氯,丁酰基氯,(2E)-2-丙烯酰基,4-戊烯酰基氯,5-己烯酰基氯,庚酰氯,辛酰氯,壬酰氯,癸酰氯,肉桂酰氯,肉豆蔻酰氯,油酰氯。根据不同时间的活性和峰的变化,来选择峰,组分和化合物。根据特定时间段反应产物的细胞毒性来选择HPLC的组分以供分离。具有从强到弱的活性的化合物被选择和分离。根据癌细胞的MTT的研究来确认化合物的抗癌活性,这里所说的癌症包括骨(U2OS),肺(H460),膀胱(HTB-9),卵巢(ES2),结肠(HCT116),胰腺(Capan),卵巢(OVCAR3),前列腺(DU145),皮肤(SK-Mel-5),口腔(KB),肾(A498),乳房(MCF-7),肝(HepG2),脑(T98G),黑素瘤(K562),宫颈(HeLa)。
[0115] 母核化合物E4A和顺芷酰基氯(Tigloyl chloride)酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物。其中Tig=顺芷酰基(Tigloyl)。
[0116]
[0117]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
A1 OH OH OH OH O-Tig OH 中等
A2 OH OH OH OH OH O-Tig 中等
A3 OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
A4 O-Tig OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
A5 OH O-Tig OH OH O-Tig O-Tig 中等
A6 OH OH O-Tig OH O-Tig O-Tig 中等
A7 OH OH OH O-Tig O-Tig O-Tig 中等
A8 O-Tig O-Tig OH OH O-Tig O-Tig 弱
A9 OH O-Tig O-Tig OH O-Tig O-Tig 弱
[0118]A10 OH OH O-Tig O-Tig O-Tig O-Tig 弱
A11 O-Tig OH O-Tig OH O-Tig O-Tig 弱
A12 OH O-Tig OH O-Tig O-Tig O-Tig 弱
A13 O-Tig OH OH O-Tig O-Tig O-Tig 弱
A14 OH O-Tig O-Tig OH O-Tig O-Tig 弱
A15 O-Tig O-Tig O-Tig OH O-Tig O-Tig 弱
A16 O-Tig O-Tig OH O-Tig O-Tig O-Tig 弱
A17 O-Tig OH O-Tig O-Tig O-Tig O-Tig 弱
A18 OH O-Tig O-Tig O-Tig O-Tig O-Tig 弱
A19 O-Tig O-Tig O-Tig O-Tig O-Tig O-Tig 无
A20 O-Tig O-Tig OH OH OH O-Tig 中等
A21 O-Tig O-Tig OH OH O-Tig OH 中等
A22 O-Tig O-Tig OH O-Tig OH OH 中等
A23 O-Tig O-Tig O-Tig OH OH OH 中等
A24 O-Tig O-Tig OH OH OH OH 中等
A25 O-Tig OH OH OH OH O-Tig 中等
A26 OH O-Tig OH OH OH O-Tig 中等
A27 OH OH O-Tig OH OH O-Tig 中等
A28 OH OH OH O-Tig OH O-Tig 中等
A29 O-Tig OH OH OH O-Tig OH 中等
A30 OH O-Tig OH OH O-Tig OH 中等
A31 OH OH O-Tig OH O-Tig OH 中等
A32 OH OH OH O-Tig O-Tig OH 中等
[0119] 母核化合物E4A和当归酰基氯(Angeloyl chloride)酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物。其中Ang=当归酰基
[0120]R1 R2 R5 R8 R17 R18毒性
E4A OH OH OH OH OH OH无
G1 OH OH OH OH O-Ang OH中等
G2 OH OH OH OH OH O-Ang中等
G3 OH OH OH OH O-Ang O-Ang强
G4 O-Ang OH OH OH O-Ang O-Ang中等
G5 OH O-Ang OH OH O-Ang O-Ang中等
G6 OH OH O-Ang OH O-Ang O-Ang中等
G7 OH OH OH O-Ang O-Ang O-Ang中等
G8 O-Ang O-Ang OH OH O-Ang O-Ang弱
G9 OH O-Ang O-Ang OH O-Ang O-Ang弱
G10 OH OH O-Ang O-Ang O-Ang O-Ang弱
G11 O-Ang OH O-Ang OH O-Ang O-Ang弱
G12 OH O-Ang OH O-Ang O-Ang O-Ang弱
G13 O-Ang OH OH O-Ang O-Ang O-Ang弱
[0121]G14 OH O-Ang O-Ang OH O-Ang O-Ang 弱
G15 O-Ang O-Ang O-Ang OH O-Ang O-Ang 弱
G16 O-Ang O-Ang OH O-Ang O-Ang O-Ang 弱
G17 O-Ang OH O-Ang O-Ang O-Ang O-Ang 弱
G18 OH O-Ang O-Ang O-Ang O-Ang O-Ang 弱
G19 O-Ang O-Ang O-Ang O-Ang O-Ang O-Ang 无
G20 O-Ang O-Ang OH OH OH O-Ang 中等
G21 O-Ang O-Ang OH OH O-Ang OH 中等
G22 O-Ang O-Ang OH O-Ang OH OH 中等
G23 O-Ang O-Ang O-Ang OH OH OH 中等
G24 O-Ang O-Ang OH OH OH OH 中等
G25 O-Ang OH OH OH OH O-Ang 中等
G26 OH O-Ang OH OH OH O-Ang 中等
G27 OH OH O-Ang OH OH O-Ang 中等
G28 OH OH OH O-Ang OH O-Ang 中等
G29 O-Ang OH OH OH O-Ang OH 中等
G30 OH O-Ang OH OH O-Ang OH 中等
G31 OH OH O-Ang OH O-Ang OH 中等
G32 OH OH OH O-Ang O-Ang OH 中等
[0122] 母核化合物E4A和千里光酰基氯,乙酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Sen=千里光酰基。
[0123]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
B1 OH OH OH OH O-Sen OH 中等
B2 OH OH OH OH OH O-Sen 中等
B3 OH OH OH OH O-Sen O-Sen 强
B4 O-Sen OH OH OH O-Sen O-Sen 中等
B5 OH O-Sen OH OH O-Sen O-Sen 中等
B6 OH OH O-Sen OH O-Sen O-Sen 中等
B7 OH OH OH O-Sen O-Sen O-Sen 中等
B8 O-Sen O-Sen OH OH O-Sen O-Sen 弱
B9 OH O-Sen O-Sen OH O-Sen O-Sen 弱
B10 OH OH O-Sen O-Sen O-Sen O-Sen 弱
B11 O-Sen OH O-Sen OH O-Sen O-Sen 弱
B12 OH O-Sen OH O-Sen O-Sen O-Sen 弱
B13 O-Sen OH OH O-Sen O-Sen O-Sen 弱
B14 OH O-Sen O-Sen OH O-Sen O-Sen 弱
B15 O-Sen O-Sen O-Sen OH O-Sen O-Sen 弱
B16 O-Sen O-Sen OH O-Sen O-Sen O-Sen 弱
B17 O-Sen OH O-Sen O-Sen O-Sen O-Sen 弱
B18 OH O-Sen O-Sen O-Sen O-Sen O-Sen 弱
B19 O-Sen O-Sen O-Sen O-Sen O-Sen O-Sen 无
[0124]B20 O-Sen O-Sen OH OH OH O-Sen 中等
B21 O-Sen O-Sen OH OH O-Sen OH 中等
B22 O-Sen O-Sen OH O-Sen OH OH 中等
B23 O-Sen O-Sen O-Sen OH OH OH 中等
B24 O-Sen O-Sen OH OH OH OH 中等
B25 O-Sen OH OH OH OH O-Sen 中等
B26 OH O-Sen OH OH OH O-Sen 中等
B27 OH OH O-Sen OH OH O-Sen 中等
B28 OH OH OH O-Sen OH O-Sen 中等
B29 O-Sen OH OH OH O-Sen OH 中等
B30 OH O-Sen OH OH O-Sen OH 中等
B31 OH OH O-Sen OH O-Sen OH 中等
B32 OH OH OH O-Sen O-Sen OH 中等
[0125] 母核化合物E4A和4-戊烯酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Pen=戊烯酰基。
[0126]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
C1 OH OH OH OH O-Pen OH 中等
C2 OH OH OH OH OH O-Pen 中等
C3 OH OH OH OH O-Pen O-Pen 强
C4 O-Pen OH OH OH O-Pen O-Pen 中等
C5 OH O-Pen OH OH O-Pen O-Pen 中等
C6 OH OH O-Pen OH O-Pen O-Pen 中等
C7 OH OH OH O-Pen O-Pen O-Pen 中等
C8 O-Pen O-Pen OH OH O-Pen O-Pen 弱
C9 OH O-Pen O-Pen OH O-Pen O-Pen 弱
C10 OH OH O-Pen O-Pen O-Pen O-Pen 弱
C11 O-Pen OH O-Pen OH O-Pen O-Pen 弱
C12 OH O-Pen OH O-Pen O-Pen O-Pen 弱
C13 O-Pen OH OH O-Pen O-Pen O-Pen 弱
C14 OH O-Pen O-Pen OH O-Pen O-Pen 弱
C15 O-Pen O-Pen O-Pen OH O-Pen O-Pen 弱
C16 O-Pen O-Pen OH O-Pen O-Pen O-Pen 弱
C17 O-Pen OH O-Pen O-Pen O-Pen O-Pen 弱
C18 OH O-Pen O-Pen O-Pen O-Pen O-Pen 弱
C19 O-Pen O-Pen O-Pen O-Pen O-Pen O-Pen 无
C20 O-Pen O-Pen OH OH OH O-Pen 中等
C21 O-Pen O-Pen OH OH O-Pen OH 中等
C22 O-Pen O-Pen OH O-Pen OH OH 中等
C23 O-Pen O-Pen O-Pen OH OH OH 中等
[0127]C24 O—Pen O—Pen OH OH OH OH 中等
C25 O—Pen OH OH OH OH O—Pen 中等
C26 OH O—Pen OH OH OH O—Pen 中等
C27 OH OH O—Pen OH OH O—Pen 中等
C28 OH OH OH O—Pen OH O—Pen 中等
C29 O—Pen OH OH OH O—Pen OH 中等
C30 OH O—Pen OH OH O—Pen OH 中等
C3l OH OH O—Pen OH O—Pen OH 中等
C32 OH OH OH O—Pen O—Pen OH 中等
[0128] 母核化合物E4A和己烯酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Hex=己酰基。
[0129]Rl R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4AF OH OH OH OH OH OH 无
Dl OH OH OH OH O—Hex OH 中等
D2 OH OH OH OH OH O—Hex 中等
D3 OH OH OH OH O—Hex O—Hex 强
D4 O—Hex OH OH OH O—Hex O—Hex 中等
D5 OH O—Hex OH OH O—Hex O—Hex 中等
D6 OH OH O—Hex OH O—Hex O—Hex 中等
D7 OH OH OH O—Hex O—Hex O—Hex 中等
D8 O—Hex O—Hex OH OH O—Hex O—Hex 弱
D9 OH O—Hex O—Hex OH O—Hex O—Hex 弱
D10 OH OH O—Hex O—Hex O—Hex O—Hex 弱
D11 O—Hex OH O—Hex OH O—Hex O—Hex 弱
D12 OH O—Hex OH O—Hex O—Hex O—Hex 弱
D13 O—Hex OH OH O—Hex O—Hex O—Hex 弱
D14 OH O—Hex O—Hex OH O—Hex O—Hex 弱
D15 O—Hex O—Hex O—Hex OH O—Hex O—Hex 弱
D16 O—Hex O—Hex OH O—Hex O—Hex O—Hex 弱
D17 O—Hex OH O—Hex O—Hex O—Hex O—Hex 弱
D18 OH O—Hex O—Hex O—Hex O—Hex O—Hex 弱
D19 O—Hex O—Hex O—Hex O—Hex O—Hex O—Hex 无
D20 O—Hex O—Hex OH OH OH O—Hex 中等
D2l O—Hex O—Hex OH OH O—Hex OH 中等
D22 O—Hex O—Hex OH O—Hex OH OH 中等
D23 O—Hex O—Hex O—Hex OH OH OH 中等
D24 O—Hex O—Hex OH OH OH OH 中等
D25 O—Hex OH OH OH OH O—Hex 中等
D26 OH O—Hex OH OH OH O—Hex 中等
D27 OH OH O—Hex OH OH O—Hex 中等
[0130]D28 OH OH OH O-Hex OH O-Hex 中等
D29 O-Hex OH OH OH O-Hex OH 中等
D30 OH O-Hex OH OH O-Hex OH 中等
D31 OH OH O-Hex OH O-Hex OH 中等
D32 OH OH OH O-Hex O-Hex OH 中等
[0131] 母核化合物E4A和2-乙基丁酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Eth=2-乙基丁酰基。
[0132]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4AF OH OH OH OH OH OH 无
E1 OH OH OH OH O-Eth OH 中等
E2 OH OH OH OH OH O-Eth 中等
E3 OH OH OH OH O-Eth O-Eth 强
E4 O-Eth OH OH OH O-Eth O-Eth 中等
E5 OH O-Eth OH OH O-Eth O-Eth 中等
E6 OH OH O-Eth OH O-Eth O-Eth 中等
E7 OH OH OH O-Eth O-Eth O-Eth 中等
E8 O-Eth O-Eth OH OH O-Eth O-Eth 弱
E9 OH O-Eth O-Eth OH O-Eth O-Eth 弱
E10 OH OH O-Eth O-Eth O-Eth O-Eth 弱
E11 O-Eth OH O-Eth OH O-Eth O-Eth 弱
E12 OH O-Eth OH O-Eth O-Eth O-Eth 弱
E13 O-Eth OH OH O-Eth O-Eth O-Eth 弱
E14 OH O-Eth O-Eth OH O-Eth O-Eth 弱
E15 O-Eth O-Eth O-Eth OH O-Eth O-Eth 弱
E16 O-Eth O-Eth OH O-Eth O-Eth O-Eth 弱
E17 O-Eth OH O-Eth O-Eth O-Eth O-Eth 弱
E18 OH O-Eth O-Eth O-Eth O-Eth O-Eth 弱
E19 O-Eth O-Eth O-Eth O-Eth O-Eth O-Eth 无
E20 O-Eth O-Eth OH OH OH O-Eth 中等
E21 O-Eth O-Eth OH OH O-Eth OH 中等
E22 O-Eth O-Eth OH O-Eth OH OH 中等
E23 O-Eth O-Eth O-Eth OH OH OH 中等
E24 O-Eth O-Eth OH OH OH OH 中等
E25 O-Eth OH OH OH OH O-Eth 中等
E26 OH O-Eth OH OH OH O-Eth 中等
E27 OH OH O-Eth OH OH O-Eth 中等
E28 OH OH OH O-Eth OH O-Eth 中等
E29 O-Eth OH OH OH O-Eth OH 中等
E30 OH O-Eth OH OH O-Eth OH 中等
[0133]E31 OH OH O-Eth OH O-Eth OH 中等
E32 OH OH OH O-Eth O-Eth OH 中等
[0134] 母核化合物E4A和乙酰氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Acy=乙酰基。
[0135]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
H1 OH OH OH OH O-Acy OH 中等
H2 OH OH OH OH OH O-Acy 中等
H3 OH OH OH OH O-Acy O-Acy 强
H4 O-Acy OH OH OH O-Acy O-Acy 中等
H5 OH O-Acy OH OH O-Acy O-Acy 中等
H6 OH OH O-Acy OH O-Acy O-Acy 中等
H7 OH OH OH O-Acy O-Acy O-Acy 中等
H8 O-Acy O-Acy OH OH O-Acy O-Acy 弱
H9 OH O-Acy O-Acy OH O-Acy O-Acy 弱
H10 OH OH O-Acy O-Acy O-Acy O-Acy 弱
H11 O-Acy OH O-Acy OH O-Acy O-Acy 弱
H12 OH O-Acy OH O-Acy O-Acy O-Acy 弱
H13 O-Acy OH OH O-Acy O-Acy O-Acy 弱
H14 OH O-Acy O-Acy OH O-Acy O-Acy 弱
H15 O-Acy O-Acy O-Acy OH O-Acy O-Acy 弱
H16 O-Acy O-Acy OH O-Acy O-Acy O-Acy 弱
H17 O-Acy OH O-Acy O-Acy O-Acy O-Acy 弱
H18 OH O-Acy O-Acy O-Acy O-Acy O-Acy 弱
H19 O-Acy O-Acy O-Acy O-Acy O-Acy O-Acy 无
H20 O-Acy O-Acy OH OH OH O-Acy 中等
H21 O-Acy O-Acy OH OH O-Acy OH 中等
H22 O-Acy O-Acy OH O-Acy OH OH 中等
H23 O-Acy O-Acy O-Acy OH OH OH 中等
H24 O-Acy O-Acy OH OH OH OH 中等
H25 O-Acy OH OH OH OH O-Acy 中等
H26 OH O-Acy OH OH OH O-Acy 中等
H27 OH OH O-Acy OH OH O-Acy 中等
H28 OH OH OH O-Acy OH O-Acy 中等
H29 O-Acy OH OH OH O-Acy OH 中等
H30 OH O-Acy OH OH O-Acy OH 中等
H31 OH OH O-Acy OH O-Acy OH 中等
H32 OH OH OH O-Acy O-Acy OH 中等
[0136] 母核化合物E4A和巴豆酰氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Cro=巴豆酰基。
[0137]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
I1 OH OH OH OH O-Cro OH 中等
I2 OH OH OH OH OH O-Cro 中等
I3 OH OH OH OH O-Cro O-Cro 强
I4 O-Cro OH OH OH O-Cro O-Cro 中等
I5 OH O-Cro OH OH O-Cro O-Cro 中等
I6 OH OH O-Cro OH O-Cro O-Cro 中等
I7 OH OH OH O-Cro O-Cro O-Cro 中等
I8 O-Cro O-Cro OH OH O-Cro O-Cro 弱
I9 OH O-Cro O-Cro OH O-Cro O-Cro 弱
I10 OH OH O-Cro O-Cro O-Cro O-Cro 弱
I11 O-Cro OH O-Cro OH O-Cro O-Cro 弱
I12 OH O-Cro OH O-Cro O-Cro O-Cro 弱
I13 O-Cro OH OH O-Cro O-Cro O-Cro 弱
I14 OH O-Cro O-Cro OH O-Cro O-Cro 弱
I15 O-Cro O-Cro O-Cro OH O-Cro O-Cro 弱
I16 O-Cro O-Cro OH O-Cro O-Cro O-Cro 弱
I17 O-Cro OH O-Cro O-Cro O-Cro O-Cro 弱
I18 OH O-Cro O-Cro O-Cro O-Cro O-Cro 弱
I19 O-Cro O-Cro O-Cro O-Cro O-Cro O-Cro 无
I20 O-Cro O-Cro OH OH OH O-Cro 中等
I21 O-Cro O-Cro OH OH O-Cro OH 中等
I22 O-Cro O-Cro OH O-Cro OH OH 中等
I23 O-Cro O-Cro O-Cro OH OH OH 中等
I24 O-Cro O-Cro OH OH OH OH 中等
I25 O-Cro OH OH OH OH O-Cro 中等
I26 OH O-Cro OH OH OH O-Cro 中等
I27 OH OH O-Cro OH OH O-Cro 中等
I28 OH OH OH O-Cro OH O-Cro 中等
I29 O-Cro OH OH OH O-Cro OH 中等
I30 OH O-Cro OH OH O-Cro OH 中等
I31 OH OH O-Cro OH O-Cro OH 中等
I32 OH OH OH O-Cro O-Cro OH 中等
[0138] 母核化合物E4A和肉桂酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Cin=肉桂酰基。
[0139]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
[0140]J1 OH OH OH OH O-Cin OH 中等
J2 OH OH OH OH OH O-Cin 中等
J3 OH OH OH OH O-Cin O-Cin 强
J4 O-Cin OH OH OH O-Cin O-Cin 中等
J5 OH O-Cin OH OH O-Cin O-Cin 中等
J6 OH OH O-Cin OH O-Cin O-Cin 中等
J7 OH OH OH O-Cin O-Cin O-Cin 中等
J8 O-Cin O-Cin OH OH O-Cin O-Cin 弱
J9 OH O-Cin O-Cin OH O-Cin O-Cin 弱
J10 OH OH O-Cin O-Cin O-Cin O-Cin 弱
J11 O-Cin OH O-Cin OH O-Cin O-Cin 弱
J12 OH O-Cin OH O-Cin O-Cin O-Cin 弱
J13 O-Cin OH OH O-Cin O-Cin O-Cin 弱
J14 OH O-Cin O-Cin OH O-Cin O-Cin 弱
J15 O-Cin O-Cin O-Cin OH O-Cin O-Cin 弱
J16 O-Cin O-Cin OH O-Cin O-Cin O-Cin 弱
J17 O-Cin OH O-Cin O-Cin O-Cin O-Cin 弱
J18 OH O-Cin O-Cin O-Cin O-Cin O-Cin 弱
J19 O-Cin O-Cin O-Cin O-Cin O-Cin O-Cin none
J20 O-Cin O-Cin OH OH OH O-Cin 中等
J21 O-Cin O-Cin OH OH O-Cin OH 中等
J22 O-Cin O-Cin OH O-Cin OH OH 中等
J23 O-Cin O-Cin O-Cin OH OH OH 中等
J24 O-Cin O-Cin OH OH OH OH 中等
J25 O-Cin OH OH OH OH O-Cin 中等
J26 OH O-Cin OH OH OH O-Cin 中等
J27 OH OH O-Cin OH OH O-Cin 中等
J28 OH OH OH O-Cin OH O-Cin 中等
J29 O-Cin OH OH OH O-Cin OH 中等
J30 OH O-Cin OH OH O-Cin OH 中等
J31 OH OH O-Cin OH O-Cin OH 中等
J32 OH OH OH O-Cin O-Cin OH 中等
[0141] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Ben=苯甲酰基。
[0142]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
K1 OH OH OH OH O-Ben OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-Ben 中等
K3 OH OH OH OH O-Ben O-Ben 强
K4 O-Ben OH OH OH O-Ben O-Ben 中等
[0143]K5 OH O-Ben OH OH O-Ben O-Ben 中等
K6 OH OH O-Ben OH O-Ben O-Ben 中等
K7 OH OH OH O-Ben O-Ben O-Ben 中等
K8 O-Ben O-Ben OH OH O-Ben O-Ben 弱
K9 OH O-Ben O-Ben OH O-Ben O-Ben 弱
K10 OH OH O-Ben O-Ben O-Ben O-Ben 弱
K11 O-Ben OH O-Ben OH O-Ben O-Ben 弱
K12 OH O-Ben OH O-Ben O-Ben O-Ben 弱
K13 O-Ben OH OH O-Ben O-Ben O-Ben 弱
K14 OH O-Ben O-Ben OH O-Ben O-Ben 弱
K15 O-Ben O-Ben O-Ben OH O-Ben O-Ben 弱
K16 O-Ben O-Ben OH O-Ben O-Ben O-Ben 弱
K17 O-Ben OH O-Ben O-Ben O-Ben O-Ben 弱
K18 OH O-Ben O-Ben O-Ben O-Ben O-Ben 弱
K19 O-Ben O-Ben O-Ben O-Ben O-Ben O-Ben 无
K20 O-Ben O-Ben OH OH OH O-Ben 中等
K21 O-Ben O-Ben OH OH O-Ben OH 中等
K22 O-Ben O-Ben OH O-Ben OH OH 中等
K23 O-Ben O-Ben O-Ben OH OH OH 中等
K24 O-Ben O-Ben OH OH OH OH 中等
K25 O-Ben OH OH OH OH O-Ben 中等
K26 OH O-Ben OH OH OH O-Ben 中等
K27 OH OH O-Ben OH OH O-Ben 中等
K28 OH OH OH O-Ben OH O-Ben 中等
K29 O-Ben OH OH OH O-Ben OH 中等
K30 OH O-Ben OH OH O-Ben OH 中等
K31 OH OH O-Ben OH O-Ben OH 中等
K32 OH OH OH O-Ben O-Ben OH 中等
[0144] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Ppi=丙酰基
[0145]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
K1 OH OH OH OH O-Ppi OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-Ppi 中等
K3 OH OH OH OH O-Ppi O-Ppi 强
K4 O-Ppi OH OH OH O-Ppi O-Ppi 中等
K5 OH O-Ppi OH OH O-Ppi O-Ppi 中等
K6 OH OH O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi 中等
K7 OH OH OH O-Ppi O-Ppi O-Ppi 中等
K8 O-Ppi O-Ppi OH OH O-Ppi O-Ppi 弱
K9 OH O-Ppi O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi 弱
K10 OH OH O-Ppi O-Ppi O-Ppi O-Ppi 弱
[0146]K11 O-Ppi OH O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi 弱
K12 OH O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi O-Ppi 弱
K13 O-Ppi OH OH O-Ppi O-Ppi O-Ppi 弱
K14 OH O-Ppi O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi 弱
K15 O-Ppi O-Ppi O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi 弱
K16 O-Ppi O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi O-Ppi 弱
K17 O-Ppi OH O-Ppi O-Ppi O-Ppi O-Ppi 弱
K18 OH O-Ppi O-Ppi O-Ppi O-Ppi O-Ppi 弱
K19 O-Ppi O-Ppi O-Ppi O-Ppi O-Ppi O-Ppi 无
K20 O-Ppi O-Ppi OH OH OH O-Ppi 中等
K21 O-Ppi O-Ppi OH OH O-Ppi OH 中等
K22 O-Ppi O-Ppi OH O-Ppi OH OH 中等
K23 O-Ppi O-Ppi O-Ppi OH OH OH 中等
K24 O-Ppi O-Ppi OH OH OH OH 中等
K25 O-Ppi OH OH OH OH O-Ppi 中等
K26 OH O-Ppi OH OH OH O-Ppi 中等
K27 OH OH O-Ppi OH OH O-Ppi 中等
K28 OH OH OH O-Ppi OH O-Ppi 中等
K29 O-Ppi OH OH OH O-Ppi OH 中等
K30 OH O-Ppi OH OH O-Ppi OH 中等
K31 OH OH O-Ppi OH O-Ppi OH 中等
K32 OH OH OH O-Ppi O-Ppi OH 中等
[0147] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Ppe=丙烯酰基
[0148]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
K1 OH OH OH OH O-Ppe OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-Ppe 中等
K3 OH OH OH OH O-Ppe O-Ppe 强
K4 O-Ppe OH OH OH O-Ppe O-Ppe 中等
K5 OH O-Ppe OH OH O-Ppe O-Ppe 中等
K6 OH OH O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe 中等
K7 OH OH OH O-Ppe O-Ppe O-Ppe 中等
K8 O-Ppe O-Ppe OH OH O-Ppe O-Ppe 弱
K9 OH O-Ppe O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe 弱
K10 OH OH O-Ppe O-Ppe O-Ppe O-Ppe 弱
K11 O-Ppe OH O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe 弱
K12 OH O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe O-Ppe 弱
K13 O-Ppe OH OH O-Ppe O-Ppe O-Ppe 弱
K14 OH O-Ppe O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe 弱
K15 O-Ppe O-Ppe O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe 弱
K16 O-Ppe O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe O-Ppe 弱
[0149]K17 O-Ppe OH O-Ppe O-Ppe O-Ppe O-Ppe 弱
K18 OH O-Ppe O-Ppe O-Ppe O-Ppe O-Ppe 弱
K19 O-Ppe O-Ppe O-Ppe O-Ppe O-Ppe O-Ppe 无
K20 O-Ppe O-Ppe OH OH OH O-Ppe 中等
K21 O-Ppe O-Ppe OH OH O-Ppe OH 中等
K22 O-Ppe O-Ppe OH O-Ppe OH OH 中等
K23 O-Ppe O-Ppe O-Ppe OH OH OH 中等
K24 O-Ppe O-Ppe OH OH OH OH 中等
K25 O-Ppe OH OH OH OH O-Ppe 中等
K26 OH O-Ppe OH OH OH O-Ppe 中等
K27 OH OH O-Ppe OH OH O-Ppe 中等
K28 OH OH OH O-Ppe OH O-Ppe 中等
K29 O-Ppe OH OH OH O-Ppe OH 中等
K30 OH O-Ppe OH OH O-Ppe OH 中等
K31 OH OH O-Ppe OH O-Ppe OH 中等
K32 OH OH OH O-Ppe O-Ppe OH 中等
[0150] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Iso=异丁酰基
[0151]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
K1 OH OH OH OH O-Iso OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-Iso 中等
K3 OH OH OH OH O-Iso O-Iso 强
K4 O-Iso OH OH OH O-Iso O-Iso 中等
K5 OH O-Iso OH OH O-Iso O-Iso 中等
K6 OH OH O-Iso OH O-Iso O-Iso 中等
K7 OH OH OH O-Iso O-Iso O-Iso 中等
K8 O-Iso O-Iso OH OH O-Iso O-Iso 弱
K9 OH O-Iso O-Iso OH O-Iso O-Iso 弱
K10 OH OH O-Iso O-Iso O-Iso O-Iso 弱
K11 O-Iso OH O-Iso OH O-Iso O-Iso 弱
K12 OH O-Iso OH O-Iso O-Iso O-Iso 弱
K13 O-Iso OH OH O-Iso O-Iso O-Iso 弱
K14 OH O-Iso O-Iso OH O-Iso O-Iso 弱
K15 O-Iso O-Iso O-Iso OH O-Iso O-Iso 弱
K16 O-Iso O-Iso OH O-Iso O-Iso O-Iso 弱
K17 O-Iso OH O-Iso O-Iso O-Iso O-Iso 弱
K18 OH O-Iso O-Iso O-Iso O-Iso O-Iso 弱
K19 O-Iso O-Iso O-Iso O-Iso O-Iso O-Iso 无
K20 O-Iso O-Iso OH OH OH O-Iso 中等
K21 O-Iso O-Iso OH OH O-Iso OH 中等
K22 O-Iso O-Iso OH O-Iso OH OH 中等
[0152]K23 O-Iso O-Iso O-Iso OH OH OH 中等
K24 O-Iso O-Iso OH OH OH OH 中等
K25 O-Iso OH OH OH OH O-Iso 中等
K26 OH O-Iso OH OH OH O-Iso 中等
K27 OH OH O-Iso OH OH O-Iso 中等
K28 OH OH OH O-Iso OH O-Iso 中等
K29 O-Iso OH OH OH O-Iso OH 中等
K30 OH O-Iso OH OH O-Iso OH 中等
K31 OH OH O-Iso OH O-Iso OH 中等
K32 OH OH OH O-Iso O-Iso OH 中等
[0153] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,But=丁酰基。
[0154]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
K1 OH OH OH OH O-But OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-But 中等
K3 OH OH OH OH O-But O-But 中等
K4 O-But OH OH OH O-But O-But 中等
K5 OH O-But OH OH O-But O-But 中等
K6 OH OH O-But OH O-But O-But 中等
K7 OH OH OH O-But O-But O-But 中等
K8 O-But O-But OH OH O-But O-But 弱
K9 OH O-But O-But OH O-But O-But 弱
K10 OH OH O-But O-But O-But O-But 弱
K11 O-But OH O-But OH O-But O-But 弱
K12 OH O-But OH O-But O-But O-But 弱
K13 O-But OH OH O-But O-But O-But 弱
K14 OH O-But O-But OH O-But O-But 弱
K15 O-But O-But O-But OH O-But O-But 弱
K16 O-But O-But OH O-But O-But O-But 弱
K17 O-But OH O-But O-But O-But O-But 弱
K18 OH O-But O-But O-But O-But O-But 弱
K19 O-But O-But O-But O-But O-But O-But 无
K20 O-But O-But OH OH OH O-But 中等
K21 O-But O-But OH OH O-But OH 中等
K22 O-But O-But OH O-But OH OH 中等
K23 O-But O-But O-But OH OH OH 中等
K24 O-But O-But OH OH OH OH 中等
K25 O-But OH OH OH OH O-But 中等
K26 OH O-But OH OH OH O-But 中等
K27 OH OH O-But OH OH O-But 中等
K28 OH OH OH O-But OH O-But 中等
[0155]K29 O—But OH OH OH O—But OH 中等
K30 OH O—But OH OH O—But OH 中等
K3l OH OH O—But OH O—But OH 中等
K32 OH OH OH O—But O—But OH 中等
[0156] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,2pe=2一戊烯酰基
[0157]Rl R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
Kl OH OH OH OH O一2peOH 中等
K2 OH OH OH OH OH O一2pe中等
K3 OH OH OH OH O一2peO一2pe强
K4 O一2peOH OH OH O一2peO一2pe中等
K5 OH O一2peOH OH O一2peO一2pe中等
K6 OH OH O一2peOH O一2peO一2pe中等
K7 OH OH OH O一2peO一2peO一2pe中等
K8 O一2peO一2peOH OH O一2peO一2pe弱
K9 OH O一2peO一2peOH O一2peO一2pe弱
K10 OH OH O一2peO一2peO一2peO一2pe弱
K11 O一2peOH O一2peOH O一2peO一2pe弱
K12 OH O一2peOH O一2peO一2peO一2pe弱
K13 O一2peOH OH O一2peO一2peO一2pe弱
K14 OH O一2peO一2peOH O一2peO一2pe弱
K15 O一2peO一2peO一2peOH O一2peO一2pe弱
K16 O一2peO一2peOH O一2peO一2peO一2pe弱
K17 O一2peOH O一2peO一2peO一2peO一2pe弱
K18 OH O一2peO一2peO一2peO一2peO一2pe弱
K19 O一2peO一2peO一2peO一2peO一2peO一2pe无
K20 O一2peO一2peOH OH OH O一2pe中等
K2l O一2peO一2peOH OH O一2peOH 中等
K22 O一2peO一2peOH O一2peOH OH 中等
K23 O一2peO一2peO一2peOH OH OH 中等
K24 O一2peO一2peOH OH OH OH 中等
K25 O一2peOH OH OH OH O一2pe中等
K26 OH O一2peOH OH OH O一2pe中等
K27 OH OH O一2peOH OH O一2pe中等
K28 OH OH OH O一2peOH O一2pe中等
K29 O一2peOH OH OH O一2peOH 中等
K30 OH O一2peOH OH O一2peOH 中等
K3l OH OH O一2peOH O一2peOH 中等
K32 OH OH OH O一2peO一2peOH 中等
[0158] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Oct=辛酰基。
[0159]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
K1 OH OH OH OH O-Oct OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-Oct 中等
K3 OH OH OH OH O-Oct O-Oct 强
K4 O-Oct OH OH OH O-Oct O-Oct 中等
K5 OH O-Oct OH OH O-Oct O-Oct 中等
K6 OH OH O-Oct OH O-Oct O-Oct 中等
K7 OH OH OH O-Oct O-Oct O-Oct 中等
K8 O-Oct O-Oct OH OH O-Oct O-Oct 弱
K9 OH O-Oct O-Oct OH O-Oct O-Oct 弱
K10 OH OH O-Oct O-Oct O-Oct O-Oct 弱
K11 O-Oct OH O-Oct OH O-Oct O-Oct 弱
K12 OH O-Oct OH O-Oct O-Oct O-Oct 弱
K13 O-Oct OH OH O-Oct O-Oct O-Oct 弱
K14 OH O-Oct O-Oct OH O-Oct O-Oct 弱
K15 O-Oct O-Oct O-Oct OH O-Oct O-Oct 弱
K16 O-Oct O-Oct OH O-Oct O-Oct O-Oct 弱
K17 O-Oct OH O-Oct O-Oct O-Oct O-Oct 弱
K18 OH O-Oct O-Oct O-Oct O-Oct O-Oct 弱
K19 O-Oct O-Oct O-Oct O-Oct O-Oct O-Oct 无
K20 O-Oct O-Oct OH OH OH O-Oct 中等
K21 O-Oct O-Oct OH OH O-Oct OH 中等
K22 O-Oct O-Oct OH O-Oct OH OH 中等
K23 O-Oct O-Oct O-Oct OH OH OH 中等
K24 O-Oct O-Oct OH OH OH OH 中等
K25 O-Oct OH OH OH OH O-Oct 中等
K26 OH O-Oct OH OH OH O-Oct 中等
K27 OH OH O-Oct OH OH O-Oct 中等
K28 OH OH OH O-Oct OH O-Oct 中等
K29 O-Oct OH OH OH O-Oct OH 中等
K30 OH O-Oct OH OH O-Oct OH 中等
K31 OH OH O-Oct OH O-Oct OH 中等
K32 OH OH OH O-Oct O-Oct OH 中等
[0160] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Dec=癸酰基。
[0161]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
[0162]K1 OH OH OH OH O-Dec OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-Dec 中等
K3 OH OH OH OH O-Dec O-Dec 强
K4 O-Dec OH OH OH O-Dec O-Dec 中等
K5 OH O-Dec OH OH O-Dec O-Dec 中等
K6 OH OH O-Dec OH O-Dec O-Dec 中等
K7 OH OH OH O-Dec O-Dec O-Dec 中等
K8 O-Dec O-Dec OH OH O-Dec O-Dec 弱
K9 OH O-Dec O-Dec OH O-Dec O-Dec 弱
K10 OH OH O-Dec O-Dec O-Dec O-Dec 弱
K11 O-Dec OH O-Dec OH O-Dec O-Dec 弱
K12 OH O-Dec OH O-Dec O-Dec O-Dec 弱
K13 O-Dec OH OH O-Dec O-Dec O-Dec 弱
K14 OH O-Dec O-Dec OH O-Dec O-Dec 弱
K15 O-Dec O-Dec O-Dec OH O-Dec O-Dec 弱
K16 O-Dec O-Dec OH O-Dec O-Dec O-Dec 弱
K17 O-Dec OH O-Dec O-Dec O-Dec O-Dec 弱
K18 OH O-Dec O-Dec O-Dec O-Dec O-Dec 弱
K19 O-Dec O-Dec O-Dec O-Dec O-Dec O-Dec 无
K20 O-Dec O-Dec OH OH OH O-Dec 中等
K21 O-Dec O-Dec OH OH O-Dec OH 中等
K22 O-Dec O-Dec OH O-Dec OH OH 中等
K23 O-Dec O-Dec O-Dec OH OH OH 中等
K24 O-Dec O-Dec OH OH OH OH 中等
K25 O-Dec OH OH OH OH O-Dec 中等
K26 OH O-Dec OH OH OH O-Dec 中等
K27 OH OH O-Dec OH OH O-Dec 中等
K28 OH OH OH O-Dec OH O-Dec 中等
K29 O-Dec OH OH OH O-Dec OH 中等
K30 OH O-Dec OH OH O-Dec OH 中等
K31 OH OH O-Dec OH O-Dec OH 中等
K32 OH OH OH O-Dec O-Dec OH 中等
[0163] 母核化合物E4A和苯甲酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物,Myr=肉豆蔻酰基。
[0164]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A OH OH OH OH OH OH 无
K1 OH OH OH OH O-Myr OH 中等
K2 OH OH OH OH OH O-Myr 中等
K3 OH OH OH OH O-Myr O-Myr 强
K4 O-Myr OH OH OH O-Myr O-Myr 中等
[0165]K5 OH O-Myr OH OH O-Myr O-Myr 中等
K6 OH OH O-Myr OH O-Myr O-Myr 中等
K7 OH OH OH O-Myr O-Myr O-Myr 中等
K8 O-Myr O-Myr OH OH O-Myr O-Myr 弱
K9 OH O-Myr O-Myr OH O-Myr O-Myr 弱
K10 OH OH O-Myr O-Myr O-Myr O-Myr 弱
K11 O-Myr OH O-Myr OH O-Myr O-Myr 弱
K12 OH O-Myr OH O-Myr O-Myr O-Myr 弱
K13 O-Myr OH OH O-Myr O-Myr O-Myr 弱
K14 OH O-Myr O-Myr OH O-Myr O-Myr 弱
K15 O-Myr O-Myr O-Myr OH O-Myr O-Myr 弱
K16 O-Myr O-Myr OH O-Myr O-Myr O-Myr 弱
K17 O-Myr OH O-Myr O-Myr O-Myr O-Myr 弱
K18 OH O-Myr O-Myr O-Myr O-Myr O-Myr 弱
K19 O-Myr O-Myr O-Myr O-Myr O-Myr O-Myr 无
K20 O-Myr O-Myr OH OH OH O-Myr 中等
K21 O-Myr O-Myr OH OH O-Myr OH 中等
K22 O-Myr O-Myr OH O-Myr OH OH 中等
K23 O-Myr O-Myr O-Myr OH OH OH 中等
K24 O-Myr O-Myr OH OH OH OH 中等
K25 O-Myr OH OH OH OH O-Myr 中等
K26 OH O-Myr OH OH OH O-Myr 中等
K27 OH OH O-Myr OH OH O-Myr 中等
K28 OH OH OH O-Myr OH O-Myr 中等
K29 O-Myr OH OH OH O-Myr OH 中等
K30 OH O-Myr OH OH O-Myr OH 中等
K31 OH OH O-Myr OH O-Myr OH 中等
K32 OH OH OH O-Myr O-Myr OH 中等
[0166] 母核化合物E4A-Tig-N和千里光酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物。
[0167]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Sen-1 OH OH OH OH O-Tig O-Sen 强
Tig-Sen-2 O-Sen OH OH OH O-Tig O-Sen 中等
Tig-Sen-3 OH O-Sen OH OH O-Tig O-Sen 中等
Tig-Sen-4 OH OH O-Sen OH O-Tig O-Sen 中等
Tig-Sen-5 O-Sen OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Sen-6 OH O-Sen OH OH O-Tig OH 中等
[0168] 母核化合物E4A-Tig-N和巴豆酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0169]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Cro-1 OH OH OH OH O-Tig O-Cro 强
Tig-Cro-2 O-Cro OH OH OH O-Tig O-Cro 中等
Tig-Cro-3 OH O-Cro OH OH O-Tig O-Cro 中等
Tig-Cro-4 OH OH O-Cro OH O-Tig O-Cro 中等
Tig-Cro-5 O-Cro OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Cro-6 OH O-Cro OH OH O-Tig OH 中等
[0170] 母核化合物E4A-Tig-N和乙酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0171]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Acy-1 OH OH OH OH O-Tig O-Acy 强
Tig-Acy-2 O-Acy OH OH OH O-Tig O-Acy 中等
Tig-Acy-3 OH O-Acy OH OH O-Tig O-Acy 中等
Tig-Acy-4 OH OH O-Acy OH O-Tig O-Acy 中等
Tig-Acy-5 O-Acy OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Acy-6 OH O-Acy OH OH O-Tig OH 中等
[0172] 母核化合物E4A-Tig-N和戊烯酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0173]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Pen-1 OH OH OH OH O-Tig O-Pen 强
Tig-Pen-2 O-Pen OH OH OH O-Tig O-Pen 中等
Tig-Pen-3 OH O-Pen OH OH O-Tig O-Pen 中等
Tig-Pen-4 OH OH O-Pen OH O-Tig O-Pen 中等
Tig-Pen-5 O-Pen OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Pen-6 OH O-Pen OH OH O-Tig OH 中等
[0174] 母核化合物E4A-Tig-N和己烯酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0175]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
[0176]E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Hex-1 OH OH OH OH O-Tig O-Hex 强
Tig-Hex-2 O-Hex OH OH OH O-Tig O-Hex 中等
Tig-Hex-3 OH O-Hex OH OH O-Tig O-Hex 中等
Tig-Hex-4 OH OH O-Hex OH O-Tig O-Hex 中等
Tig-Hex-5 O-Hex OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Hex-6 OH O-Hex OH OH O-Tig OH 中等
[0177] 母核化合物E4A-Tig-N和肉桂酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0178]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Cin-1 OH OH OH OH O-Tig O-Cin 强
Tig-Cin-2 O-Cin OH OH OH O-Tig O-Cin 中等
Tig-Cin-3 OH O-Cin OH OH O-Tig O-Cin 中等
Tig-Cin-4 OH OH O-Cin OH O-Tig O-Cin 中等
Tig-Cin-5 O-Cin OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Cin-6 OH O-Cin OH OH O-Tig OH 中等
[0179] 母核化合物E4A-Tig-N和当归酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0180]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Ang-1 OH OH OH OH O-Tig O-Ang 强
Tig-Ang-2 O-Ang OH OH OH O-Tig O-Ang 中等
Tig-Ang-3 OH O-Ang OH OH O-Tig O-Ang 中等
Tig-Ang-4 OH OH O-Ang OH O-Tig O-Ang 中等
Tig-Ang-5 O-Ang OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Ang-6 OH O-Ang OH OH O-Tig OH 中等
[0181] 母核化合物E4A-Tig-N和乙基丁酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0182]R1 R2 R5 R8 R17 R18 细胞毒性
E4A-Tig-N OH OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Eth-1 OH OH OH OH O-Tig O-Eth 强
Tig-Eth-2 O-Eth OH OH OH O-Tig O-Eth 中等
Tig-Eth-3 OH O-Eth OH OH O-Tig O-Eth 中等
Tig-Eth-4 OH OH O-Eth OH O-Tig O-Eth 中等
Tig-Eth-5 O-Eth OH OH OH O-Tig OH 中等
Tig-Eth-6 OH O-Eth OH OH O-Tig OH 中等
[0183]
[0184] 母核化合物E4A-Tig-R和千里光酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0185]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Sen-1 O-Sen O-Sen OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Sen-2 O-Sen OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Sen-3 OH O-Sen OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Sen-4 OH OH O-Sen OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Sen-5 O-Sen OH O-Sen OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Sen-6 OH O-Sen O-Sen OH O-Tig O-Tig 弱
[0186] 母核化合物E4A-Tig-R和巴豆酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0187]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Cro-1 O-Cro O-Cro OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Cro-2 O-Cro OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Cro-3 OH O-Cro OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Cro-4 OH OH O-Cro OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Cro-5 O-Cro OH O-Cro OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Cro-6 OH O-Cro O-Cro OH O-Tig O-Tig 弱
[0188] 母核化合物E4A-Tig-R和乙酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0189]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Acy-1 O-Acy O-Acy OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Acy-2 O-Acy OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Acy-3 OH O-Acy OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Acy-4 OH OH O-Acy OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Acy-5 O-Acy OH O-Acy OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Acy-6 OH O-Acy O-Acy OH O-Tig O-Tig 弱
[0190] 母核化合物E4A-Tig-R和4-戊烯酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0191]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Pen-1 O-Pen O-Pen OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Pen-2 O-Pen OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Pen-3 OH O-Pen OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Pen-4 OH OH O-Pen OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Pen-5 O-Pen OH O-Pen OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Pen-6 OH O-Pen O-Pen OH O-Tig OH 弱
[0192] 母核化合物E4A-Tig-R和己酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0193]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Hex-1 O-Hex O-Hex OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Hex-2 O-Hex OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Hex-3 OH O-Hex OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Hex-4 OH OH O-Hex OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Hex-5 O-Hex OH O-Hex OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Hex-6 OH O-Hex O-Hex OH O-Tig O-Tig 弱
[0194] 母核化合物E4A-Tig-R和肉桂酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0195]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Cin-1 O-Cin O-Cin OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Cin-2 O-Cin OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Cin-3 OH O-Cin OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Cin-4 OH OH O-Cin OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Cin-5 O-Cin OH O-Cin OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Cin-6 OH O-Cin O-Cin OH O-Tig O-Tig 弱
[0196] 母核化合物E4A-Tig-R和当归酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0197]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Ang-1 O-Ang O-Ang OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Ang-2 O-Ang OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Ang-3 OH O-Ang OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Ang-4 OH OH O-Ang OH O-Tig O-Tig 中等
[0198]Tig-R-Ang-5 O-Ang OH O-Ang OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Ang-6 OH O-Ang O-Ang OH O-Tig O-Tig 弱
[0199] 母核化合物E4A-Tig-R和2-乙基丁酰基氯酯化反应后,经HPLC分离得到下面的化合物:
[0200]R1 R2 R5 R8 R17 R18 毒性
E4A-Tig-R OH OH OH OH O-Tig O-Tig 强
Tig-R-Eth-1 O-Eth O-Eth OH OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Eth-2 O-Eth OH OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Eth-3 OH O-Eth OH OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Eth-4 OH OH O-Eth OH O-Tig O-Tig 中等
Tig-R-Eth-5 O-Eth OH O-Eth OH O-Tig O-Tig 弱
Tig-R-Eth-6 OH O-Eth O-Eth OH O-Tig O-Tig 弱
[0201] 化合物(A),(B),(C),(D1),(D2),(E),(F),(G),(H1),(H2),萜烯,异戊二烯,三萜类,羟基三萜类化合物与和酰卤酯化,在这里卤化物包括氯化物,溴化物,氟化物和碘化物,其中酰基卤包括酰氯,在这里酰氯包括但又不限于下述化合物:顺芷酰基氯,当归酰基氯,乙酰基氯,巴豆酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基氯,戊烯酰基氯,己烯酰基氯,苯甲酰基氯,乙基丁酰基氯,丙酰基氯,2-丙烯酰基氯,异丁酰基氯,丁酰基氯,(2E)-2-丙烯酰基,4-戊烯酰基氯,5-己烯酰基氯,庚酰氯,辛酰氯,壬酰氯,癸酰氯,月桂酰氯,肉豆蔻酰氯,油酰氯。酯化反应所产生的化合物,当反应温度或时间变化时,化合物的组成也会变化。根据时间和峰的变化,来选择峰,组分和化合物。活性从弱到强的化合物被选择和分离。化合物的抗癌活性根据对下述癌细胞的MTT研究来测定的,这些癌细胞是骨(U2OS),肺(H460),膀胱(HTB-9),卵巢(ES2),结肠(HCT116),胰腺(Capan),卵巢(OVCAR3),前列腺(DU145),皮肤(SK-Mel-5),口腔(KB),肾(A498),乳房(MCF-7),肝(HepG2),脑(T98G),黑素瘤(K562),宫颈(HeLa).活性酯化产物用HPLC纯化。酯化反应的产物的各个化合物的活性用MTT细胞毒性的测试方法进行测定,测定方法详见本专利试验3。化合物第二次酯化反应可产生新的的活性化合物。部分酯化产物可选择和不同的酰氯化合物进行第三次酯化产生新的活性化合物。
[0202] 酯化方法之一:1)将母核化合物,如三萜类母核,羟基三萜类母核溶于吡啶中。2)加入酰卤化合物。3)在不同温度下,搅动5秒,1分钟,2分钟,5分钟,10分钟,30分钟,1小时,2小时,18小时,2天或3天天。4)反应结束,加入酸性,碱性水溶液或水。5)溶液用乙醚提取,用蒸发和冷冻干燥法去除乙醚。6)将反应产物溶于有三氟乙酸或DMSO的乙腈。7)用MTT法测定反应产物和各个组份的细胞毒性。8)根据在特定时间得到的反应产物的细胞毒性,选择一定的组份,用HPLC将其分离提取出来。9)用HPLC纯化分离出的活性组份。
10)收集产物。11)检测这些产物。这里所说的母核化合物是萜烯,异戊二烯,三萜类或羟基三萜类。在这里,将这些母核化合物溶于吡啶中。在这里酰氯包括顺芷酰基氯,当归酰基氯,乙酰基氯,巴豆酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基氯,戊烯酰基氯,己烯酰基氯,苯甲酰基氯,乙基丁酰基氯,丙酰基氯,2-丙烯酰基氯,异丁酰基氯,丁酰基氯,(2E)-2-丙烯酰基,4-戊烯酰基氯,5-己烯酰基氯,庚酰氯,辛酰氯,壬酰氯,癸酰氯,月桂酰氯,肉豆蔻酰氯,油酰氯。在这里,在这些混合物反应时间内,搅动5秒,1分钟,2分钟,5分钟,10分钟,30分钟,1小时,2小时,18小时,2天或3天。在这里,反应的温度为
0℃,25℃,50或75℃。这里所说加入的酸是HCl,碱是NaHCO3。这里所说的用乙醚提取,冷冻干燥各是三次。在这里是将反应产物溶于有0.005%三氟乙酸或DMSO的80%乙腈。根据在不同反应时间获得的反应产品的毒性选择的组份,用HPLC纯化分离出。在这里所说不同反应时间是5秒,1分钟,2分钟,5分钟,10分钟,30分钟,1小时,2小时,18小时,2
天或3天,所说反应温度是0℃,或75℃。
[0203] 化合物Tig-R的抗癌活性,即IC50如下:骨(U2OS)4.5ug/ml,肺(H460)4.8ug/ml, 膀 胱 (HTB-9)2.5ug/ml, 卵 巢 (ES2)2.8ug/ml, 结 肠 (HCT116)5.2ug/ml, 胰腺 (Capan)2.4ug/ml, 卵 巢 (OVCAR3)5.8ug/ml, 前 列 腺 (DU145)3.6ug/ml, 皮 肤(SK-Mel-5)5.1ug/ml,口腔(KB)3ug/ml,肾(A498)3.5ug/ml,乳房(MCF-7)4.5ug/ml,肝(HepG2)6ug/ml,脑(T98G)8ug/ml,黑素瘤(K562)2ug/ml,宫颈(HeLa)5ug/ml。
[0204] 化合物Tig-V的抗癌活性,即IC50如下:骨(U2OS)7ug/ml,肺(H460)6.8ug/ml,膀胱(HTB-9)4ug/ml,卵巢(ES2)2.0ug/ml,结肠(HCT116)8ug/ml,胰腺(Capan)5ug/ml,卵巢(OVCAR3)9ug/ml,前列腺(DU145)4ug/ml,皮肤(SK-Mel-5)5.1ug/ml,口腔(KB)3ug/ml,肾(A498)3.5ug/ml,乳房(MCF-7)4.56ug/ml,肝(HepG2)12ug/ml,脑(T98G)14ug/ml,黑素瘤(K562)4ug/ml,宫颈(HeLa)7ug/ml。
[0205] 化合物Tig-N的抗癌活性,即IC50如下:骨(U2OS)15ug/ml,肺lung(H460)13ug/ml,膀胱(HTB-9)ug/ml,卵巢(ES2)9ug/ml,结肠(HCT116)15ug/ml,胰腺(Capan)8ug/ml,卵 巢 (OVCAR3)18ug/ml,前 列 腺 (DU145)4.8ug/ml,皮 肤(SK-Mel-5)15ug/ml, 口腔 (KB)9ug/ml, 肾 (A498)11ug/ml, 乳 房 (MCF-7)13ug/ml, 肝 (HepG2)18ug/ml, 脑(T98G)19ug/ml),黑素瘤(K562)6ug/ml,宫颈(HeLa)15ug/ml。
[0206] 化合物Tig-Q的抗癌活性,即IC50如下:骨(U2OS)20ug/ml,肺lung(H460)18ug/ml,膀胱(HTB-9)10ug/ml,卵巢(ES2)12ug/ml,结肠(HCT116)22ug/ml,胰腺(Capan)9ug/ml,卵 巢(OVCAR3)23ug/ml, 前 列 腺 (DU145)15ug/ml,皮 肤(SK-Mel-5)20ug/ml, 口腔 (KB)12ug/ml, 肾 (A498)13ug/ml, 乳 房 (MCF-7)18ug/ml, 肝 (HepG2)24ug/ml, 脑(T98G)29ug/ml),黑素瘤(K562)6ug/ml,宫颈(HeLa)20ug/ml。
[0207] 化合物Tig-T的抗癌活性,即IC50如下:骨(U2OS)20ug/ml,肺lung(H460)21ug/ml,膀胱(HTB-9)12ug/ml,卵巢(ES2)14ug/ml,结肠(HCT116)23ug/ml,胰腺(Capan)11ug/ml,卵 巢 (OVCAR3)25ug/ml, 前 列 腺 (DU145)16ug/ml,皮 肤 (SK-Mel-5)22ug/ml, 口腔 (KB)13ug/ml, 肾 (A498)15ug/ml, 乳 房 (MCF-7)20ug/ml, 肝 (HepG2)26ug/ml, 脑(T98G)26ug/ml),黑素瘤(K562)9ug/ml,宫颈(HeLa)18ug/ml。
[0208] 化 合 物 Tig-S 的 抗 癌 活 性,即 IC50 如 下:骨 (U2OS)5.2ug/ml, 肺lung(H460)5.6ug/ml,膀胱(HTB-9)3.5ug/ml,卵巢(ES2)4,2ug/ml,结肠(HCT116)6.6ug/ml,胰腺(Capan)2.9ug/ml,卵巢(OVCAR3)6.5ug/ml,前列腺(DU145)4.3ug/ml,皮肤(SK-Mel-5)5.8ug/ml,口腔(KB)4ug/ml,肾(A498)4.8ug/ml,乳房(MCF-7)6.3ug/ml,肝(HepG2)8.5ug/ml,脑(T98G)9ug/ml),黑素瘤(K562)4.3ug/ml,宫颈(HeLa)7ug/ml。
[0209] 化合物Tig-U的抗癌活性,即IC50如下:骨(U2OS)23ug/ml,肺(H460)19ug/ml,膀胱(HTB-9)15ug/ml,卵巢(ES2)17ug/ml,结肠(HCT116)26ug/ml,胰腺(Capan)9ug/ml,卵巢(OVCAR3)27ug/ml,前列腺(DU145)15ug/ml,皮肤(SK-Mel-5)15ug/ml,口腔(KB)16ug/ml,肾(A498)18ug/ml,乳房(MCF-7)25ug/ml,肝(HepG2)23ug/ml,脑(T98G)22ug/ml),黑素瘤(K562)10ug/ml,宫颈(HeLa)17ug/ml。
[0210] 化合物Tig-R对人的正常的成纤维细胞(WI38)的IC50约为10-15ug/ml,它是对卵巢细胞(ES2)的IC50(2.8ug/ml)和肺细胞(H460)IC50(4.8ug/ml)的三倍。
[0211] Swiss3T3是小鼠的正的成纤维细胞,在这里用于和化合物Tig-R对人的卵巢癌细胞的毒性进行比较。试验的初步结果显示,Tig-R对SW3T3细胞的IC50数值高于20ug/ml,而Tig-R对ES2细胞的IC50数值仅是2.8ug/ml.
[0212] 本专利提供的可抑制癌的生长,入侵,细胞入侵和癌细胞入侵和转移,调整细胞粘连和附着的化合物,方法,或可用于制备药剂的化合物的用途,其特征是所述化合物可从具有分子式(2A)的化合物中选择,而且这些化合物的溶血作用已经降低。所说化合物是:
[0213]
[0214] 其中R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15分别是氢,羟基,甲基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰,O-月桂酰,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基,烷,烯烃和糖链及其衍生物。在这里所述结构(2A)至少含有两个下述官能团:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-烯羰酰;O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基。O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰基,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四,O-油酰基,OC(2-18)酰基;或者在这里的R1和R2是O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-烯羰酰基;O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基;或在这里R4and R10从下述官能基团选择:CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰
基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。在一个实施例中,R1和R2连接着OH;在一个实施例中,R4,R10连接着CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基;在一个实施例中,R3和R8是氢或羟基;在一个实施例中,R9,R11,R12,R13,R14,R15分别连接有一个甲基。在一个实施例中,R4代表CH3,CHO,CH2R6或COR6,在这里R6是下述官能团之一:羟基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-烯羰酰基,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基及其衍生物;O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基及其衍生物。在一个实施例中,R5是氢,羟基,杂环或O-糖链,
[0215] 在这里糖链是下述糖组成:葡萄糖,半乳糖,鼠李糖,阿拉伯糖,木糖,岩藻糖,阿咯糖,阿卓糖,古洛糖,杜糖,来苏糖,甘露糖,核糖,山梨糖,塔格糖,塔洛糖,果糖,或糖醛酸,葡萄糖醛酸,半乳糖醛酸,或其衍生物;在这里,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15分别是CH3,CH2OH,CHO,COOH,COO-烷烃,COO-芳香基,COO-杂环化合物,COO-杂环芳香化合物,CH2O-芳香基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,烷基,羟基,乙酰基。在这里,R4和R16形成二价集团:CH2O,CH(OR7)O,或COOR7,在这里R7是氢,烷基,当归酰基,顺芷酰基,千里光酰基,双苯甲酰基,苯甲酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的烷酰基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,及其衍生物,在这里,至少R1,R2和R6中的两个连接有下述官能团:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基及其衍生物。或者R1,R2和R4中至少有一个是糖链,该糖链至少连接有下述官能团中的两个官能团:当归酰基,乙酰基,顺芷酰基,千里光酰基,巴豆酰基,3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,双苯甲酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的链烷酰基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,及其衍生物,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基及其衍生物;或者在这里R4是CH2R6,其中R6是下述官能团:羟基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,及其衍生物。其中R5是糖链,该糖链由下述糖和糖醛酸组成:葡萄糖,半乳糖,鼠李糖,阿拉伯糖,木糖,岩藻糖,阿咯糖,阿卓糖,古洛糖,艾杜糖,来苏糖,甘露糖,核糖,山梨糖,塔格糖,塔洛糖,果糖,或糖醛酸,葡萄糖醛酸,半乳糖醛酸,或其衍生物。在一个实施例中,其中R5是羟基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,及其衍生物。在一个实施例中,R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14或R15由一个或多个糖链组成。在一个实施例中,R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14或R15由一个或多个酸组成。在一个实施例中,R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R1
0,R11,R12,R13,R14和R15中的1,2,3或4至少一个是羟基。在一个实施例中,R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14和R15中的2,3,4,5,6,或7中至少一个连接有下述官能团中的一个:O-乙酰基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-烯羰酰基,烷基和稀基,及其衍生物。其中这些官能团直接连接在三萜上或通过糖链连接在三萜上。在一个实施例中,R1,R2,R3,R4,R5,R8和R10中的1,2,
3,4,5,6,或7中至少一个连接有下述官能团中的一个:O-乙酰基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-烯羰酰基,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰
基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基,及其衍生物。在这里这些官能团直接连接在三萜上或通过糖链接连接在三萜上。在一个实施例中,癌症包括所述癌症包括乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌,宫颈癌,食管癌,睾丸癌,脾癌,肾癌,淋巴癌,胰腺癌,胃癌和甲状腺癌等。这里所述的细胞是乳腺细胞、白细胞、肝细胞、卵巢细胞、膀胱细胞、前列腺细胞、皮肤细胞、骨细胞、脑细胞、白血病细胞、肺细胞、结肠细胞、中枢神经细胞(CNS)、黑素瘤细胞、肾管细胞,子宫细胞,食管细胞,睾丸细胞,脾细胞,肾细胞,淋巴细胞,胰腺细胞,胃细胞和甲状腺细胞等。
[0216] 在一个实施例中,所述化合物具有下面结构:
[0217]
[0218] 其中,R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15分别是CH3,CH2OH,氢,羟基,甲基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰
基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,
CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,
CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基,(CnH2n)O-当归酰基,(CnH2n)O-顺芷酰基,(CnH2n)O-千里光酰基,(CnH2n)O-乙酰
基,(CnH2n)O-巴豆酰基,(CnH2n)O-3,3-二甲基丙烯酰基,(CnH2n)O-肉桂酰基,(CnH2n)O-戊烯酰基,(CnH2n)O-己烯酰基,(CnH2n)O-苯甲酰基,(CnH2n)O-乙基丁酰基,(CnH2n)O-甲烷基,(CnH2n)O-双苯甲酰基,(CnH2n)O-苯甲酰基,(CnH2n)O-烷酰基,CH2O-烯酰基,(CnH2n)O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,(CnH2n)O-烷酰基取代的苯基,(CnH2n)O-烯酰基取代的苯基,(CnH2n)O-芳基,(CnH2n)O-酰基,(CnH2n)O-杂环化合物,(CnH2n)O-杂环芳香化合物,(CnH2n)O-烯基羰基,(CnH2n)O-烷基,(CnH2n)O-烯基和and(CnH2n)O-糖链。
其中n是1or2or3or4or5以上,及其衍生物。在这里,R1,R2,R3,R4,R5,R8和R10中的1,2,3或4各自和下述集团中之一相连:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,
CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。其中R9,R11,R12,R13,R14和R15各自和CH3连接。或其中R10和下列集团中的一个相连:
O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。或其中R4和/或R10各自和下列集团中的一个相连:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰
基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基3,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰
基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,
CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,
CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。其中 R3 是 OH,H 或 缺 如。 其 中 R1,R2,R3,R5 和 R8 是 OH,H 或 缺 如。 其 中R9,R11,R12,R13,R14,R15是CH3。或R1,R2,R5,R8是OH;R3是OH,H或缺如。或R4和R10是CH2O-当归酰基;R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3。或其中R1,R2,R5和R8是OH或
O-顺芷酰基;R3OH,H或缺如。或R4和R10CH2O-顺芷酰基;R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3。在这里下属集团连接在母核化合物上:乙酰基,当归酰基,顺芷酰基,千里光酰基,烷基,巴豆酰基,二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的烷酰基,烷酰基替代的苯基,烯酰基替代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,烯羰酰基,乙酰基,丙酰基,丙烯酰基,丁酰基,丁烯酰基,戊酰基,己烯酰基,庚酰基,庚烯酰基,辛酰基,辛烯酰基,壬酰基,壬烯酰基,癸酰基,癸酰基,丙酰基,2-丙烯酰基,2-丁烯酰基,异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基,2-乙基丁酰基,丁酰基,(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,
3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二酰基,肉豆蔻酰基,十四碳酰基,油酰基,C(2-18)酰基。连接在母环化合物的这些集团是可以互换的。这些功能集团可以是相同或不同的组合在一起。连接母环化合物和这些集团可能是O,S,S(O),S(O)2,C(O),C(O)O,NH,N-烷基CH2或CH2O.在一个实施例中,R4连接下述功能集团中的一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰
基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。在一个实施例中,连接母环化合物和下述这些功能集团的可能是O,S,S(O),S(O)2,C(O),C(O)O,NH,N-烷基CH2或CH2O:乙酰基,当归酰基,顺芷酰基,千里光酰基,烷基,巴豆酰基,二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的烷酰基,烷酰基替代的苯基,烯酰基替代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,烯羰酰基,乙酰基,丙酰基,丙烯酰基,丁酰基,丁烯酰基,戊酰基,己烯酰基,庚酰基,庚烯酰基,辛酰基,辛烯酰基,壬酰基,壬烯酰基,癸酰基,癸酰基,丙酰基,2-丙烯酰基,2-丁烯酰基,异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基,2-乙基丁酰基,丁酰基,(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二酰基,肉豆蔻酰基,十四碳酰基,油酰基,C(2-18)酰基。在一个实施例中,连接母环化合物和下述这些功能集团的可能是:乙酰基,当归酰基,顺芷酰基,千里光酰基,烷基,巴豆酰基,二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的烷酰基,烷酰基替代的苯基,烯酰基替代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,烯羰酰基,乙酰基,丙酰基,丙烯酰基,丁酰基,丁烯酰基,戊酰基,己烯酰基,庚酰基,庚烯酰基,辛酰基,辛烯酰基,壬酰基,壬烯酰基,癸酰基,癸酰基,丙酰基,2-丙烯酰基,2-丁烯酰基,异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基,2-乙基丁酰基,丁酰基,(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰基,肉桂酰基,十二酰基,肉豆蔻酰基,十四碳酰基,油酰基,C(2-18)酰基。在一个实施例中,R1是A-B。一个实施例中,R2是A-B。一个实施例中,R3是A-B。一个实施例中,R4是A-B。一个实施例中,R5是A-B。一个实施例中,R6是A-B。一个实施例中,R7是A-B。一个实施例中,R8是A-B。一个实施例中,R9是A-B。一个实施例中,R10是A-B。
一个实施例中,R11是A-B。一个实施例中,R12是A-B。一个实施例中,R13是A-B。一个实施例中,R14是A-B。一个实施例中,R15是A-B。
[0219] 脂质体是人工制造的泡囊,它由双层脂质构成。一定大小的脂质体由于通透性增强和滞留效果可以由血液中进入到有肿瘤的地方。人的血管整个被内皮细胞紧密包裹着,那些和肿瘤紧密包裹在一起的内皮细胞比和血管包裹在一起的内皮细胞更容易被穿透,因此脂体能够进入血管,这样用脂质体包裹的药物的传递,效果,生物利用效率和吸收就会提高。本专利提供了运用脂质体或纳米胶囊作为传递本专利化合物制备的药物的载体的方法,在这里所说的脂质体或纳米胶囊的体积小于200nm,100-200nm,50-100nm,5-50nm或50nm,所说药物可用于治疗癌症,癌的生长,入侵和转移,调节细胞粘连和附着,但有不限于这些疾病;所说的化合物是从上面所述的分子式(2A)或(K)中选择。
[0220] 取代,除去或添加任一官能团在上述化合物上,是本专利合成新活性化合物的正常手段之一。在进一步实施例中,取代,除去,或添加任一官能团在本专利提供的化合物上,不会显著影响该化合物的活性。
[0221] 在一个实施例中,所述化合物具有下面结构:
[0222]
[0223]
[0224]
[0225]
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230] 本专利提供化合物,所述化合物是母环化合物C)或(D1)和下述氯化物酯化反应,HPLC分离提纯得到:顺芷酰基氯,当归酰基氯,乙酰基氯,巴豆酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基氯,戊烯酰基氯,己酰基氯,苯甲酰基氯,乙基丁酰基氯。这些化合物可用于治疗癌症,癌的生长,入侵和转移,调节细胞粘连和附着,但有不限于这些疾病。所说的母环化合物如下面所述:
[0231]
[0232] 化合物(A),(C)或(D1)和酰基氯酯化反应,在这里酰基氯包括下述化合物:顺芷酰基氯,当归酰基氯,乙酰基氯,巴豆酰基氯,3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基氯,戊烯酰基氯,己酰基氯,苯甲酰基氯,乙基丁酰基氯,乙酰基氯,丙酰基氯,丙烯酰基氯,丁酰基氯,丁烯酰基氯,戊酰基氯,己烯酰基氯,庚酰基氯,庚烯酰基氯,辛酰基氯,辛烯酰基氯,壬酰基氯,壬烯酰基氯,癸酰基氯,癸烯酰基氯,丙酰基氯,2-丙烯基基氯,2-丁烯酰基氯,异丁酰基氯,2-甲基丙酰基氯,2-乙基丁酰基氯,乙基丁酰基氯,2-乙基丁酰基氯,丁酰基氯,(E)-2,3-二甲基丙烯酰基氯,(E)-2-甲基巴豆酰基氯,3-顺-甲基丙烯酰基氯,3-甲基-2-丁烯酰基氯,3-甲基巴豆酰基氯,4-戊烯酰基氯,(2E)-2-戊烯酰基氯,己酰基氯,5-己烯酰基氯,辛酰基氯,肉桂酰基氯,十二烷酰基氯,肉豆蔻酰基氯,十四酰基氯,油酰基氯,C(2-18)酰基氯。
[0233] 酯化反应所产生的化合物,当反应温度或时间变化时,化合物的组成也会变化。根据时间和峰的变化,来选择峰,组分和化合物。活性从弱到强的化合物被选择和分离。化合物的抗癌活性根据对下述癌细胞的MTT研究来测定的,这些癌细胞是骨(U2OS),肺(H460),膀胱(HTB-9),卵巢(ES2),结肠(HCT116),胰腺(Capan),卵巢(OVCAR3),前列腺(DU145),皮肤(SK-Mel-5),口腔(KB),肾(A498),乳房(MCF-7),肝(HepG2),脑(T98G),黑素瘤(K562),宫颈(HeLa).
[0234] 活性酯化产物用HPLC纯化。酯化反应的产物的各个化合物的活性用MTT细胞毒性的测试方法进行测定,测定方法详见本专利试验3。化合物第二次酯化反应可产生新的的活性化合物。部分酯化产物可选择和不同的酰氯化合物进行第三次酯化产生新的活性化合物。在这里这些化合物可K,(H1)或(H2)中选择。
[0235]
[0236] 其中R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R11,R12,R13,R14,R15,R16,R17和R18分别从下述功能集团中选择:CH3,CH2OH,COOH,氢,羟基,甲基,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰
基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
[0237] R1,R2,R3,R4,R5,R8,R9,R10,R16,R17和R18中的1,2,3或4中至少一个连接有下述官能团中的一个:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。其中R9,R11,R12,R13,R14和R15各自连接有下述官能团中的一个:CH3,或在这里R10连接有下述官能团中的一个:
O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰
基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。或在这里R4和R10各自连接有下述官能团中的一个:CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰
基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,甲烷基,CH2-羰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的O-烷酰基,CH2O-链烷酰基取代的苯基,CH2O-链烯酰基取代的苯基,CH2O-芳基,CH2O-酰基CH2O-苯甲基烷基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合物,CH2O-烯基,CH2O-乙酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-丙烯酰基,CH2O-酰基,CH2O-丁烯酰基,CH2O-戊酰基,CH2O-己烯,CH2O-庚酰基,CH2O-庚烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-辛烯酰基,CH2O-壬酰基,CH2O-壬烯酰基,CH2O-癸酰基,CH2O-癸烯酰基,CH2O-丙酰基,CH2O-2-丙烯酰基,CH2O-2-丁烯酰基,CH2O-异丁酰基,CH2O-2-甲基丙酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-2-乙基丁酰基,CH2O-丁酰基,CH2O-(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-(E)-2-甲基巴豆酰基,CH2O-3-顺式-甲基-甲基丙烯,CH2O-3-甲基-2-丁烯酰基,CH2O-3-甲基巴豆酰基,CH2O-4-戊烯酰基,CH2O-(2E)-2-戊烯酰基,CH2O-己酰,CH2O-5-己烯酰基,CH2O-辛酰基,CH2O-十二烷基,CH2O-十二酰基,CH2O-肉豆蔻酰基,CH2O-十四烷,CH2O-油酰基,CH2O-C(2-18)酰基。
或R17和R18各自连接有下述功能集团:O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-烷酰基,O-烯酰基,O-苯甲基烷基取代的烷酰基,O-烷酰基替代的苯基,O-烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰基,O-链烷烃,O-烯烃,O-糖链,O-乙酰基,O-丙酰基,O-丙烯酰基,O-酰基,O-丁烯酰基,O-戊酰基,O-己烯酰基,O-庚酰基,O-庚烯酰基,O-辛酰基,O-辛烯酰基,O-壬酰基,O-壬烯酰基,O-癸酰基,O-癸烯酰基,O-丙酰基,O-2-丙烯酰基,O-2-丁烯酰基,O-异丁酰基,O-2-甲基丙酰基,O-2-乙基丁酰基,O-乙基丁酰基,O-2-乙基丁酰基,O-丁酰基,O-(E)-2,3-二甲基丙烯,O-(E)-2-甲基巴豆酰基,O-3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基,O-3-甲基-2-丁烯酰基,O-3-甲基巴豆酰基,O-4-戊烯酰基,O-(2E)-2-戊烯酰基,O-己酰,O-5-己烯酰基,O-辛酰基,O-肉桂酰基,O-十二烷,O-肉豆蔻酰基,O-十四碳酰基,O-油酰基,OC(2-18)酰基。在这里R3是OH,H或缺如。其中R1,R2,R3,R5和R8是OH,H或缺如。在这里R9,R11,R12,R13,R14,和R15是CH3。或在这里R1,R2,R5和R8是OH;R3是OH,H或缺如;R4和R10是CH2O-当归酰基;R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3。或在这里R1,R2,R5和R8是OH或O-顺芷酰基;R3是OH,H或缺如;R4和R10是CH2O-顺芷酰基;R9,R11,R12,R13,R14和R15是CH3。在这里这些母环化合物和下述功能集团连接:乙酰基,当归酰基,巴豆顺芷,己酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,甲基丁酰基,甲基丙酰基,烷酰基,烯酰基,苯甲基烷基取代的烷酰基,烷酰基取代的苯基,烯酰基取代的苯基,芳基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物和链烯羰酰基,这些功能集团可以互换或被更换。它们可以是相同的基团或它们的组合。
[0238] 专利提供一种组合物,该组合物含有有效剂量的上述化合物,所述化合物具有上述分子式,或其盐类,酯类,代谢物,或衍生物。该组合物可用于制备抑制癌的入侵,细胞入侵和癌细胞入侵和转移的抗癌药物。在这里所述癌症是乳腺癌、白细胞癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌、皮肤癌、骨癌、脑癌、白血病、肺癌、结肠癌、中枢神经癌(CNS)、黑素瘤、肾管癌,宫颈癌,食管癌,睾丸癌,脾癌,肾癌,淋巴癌,胰腺癌,胃癌和甲状腺癌等。这里所述的细胞是乳腺细胞、白细胞、肝细胞、卵巢细胞、膀胱细胞、前列腺细胞、皮肤细胞、骨细胞、脑细胞、白血病细胞、肺细胞、结肠细胞、中枢神经细胞(CNS)、黑素瘤细胞、肾管细胞,宫颈细胞,食管细胞,睾丸细胞,脾细胞,肾细胞,淋巴细胞,胰腺细胞,胃细胞和甲状腺细胞等。
[0239] 本专利提供一种组合物,该组合物含有本专利提供的化合物,该组合物可治疗癌症,抑制病毒,预防脑衰老,改善记忆力和脑功能,治疗遗尿,尿频和尿急,痴呆,帕金森病,或其它由脑功能不全引起的疾病,关节炎,风湿症,循环不良,动脉硬化,雷诺病症,心绞痛,心脏功能紊乱,冠心病、头痛、眩晕和肾脏功能紊乱,心血管疾病,抑制NF-Kappa B活化,脑水肿,呼吸急迫症侯群,呼吸道病毒疾病(respiratory viral diseases);慢性静脉功能不全;低血压;慢性静脉疾病;抗水肿;抗炎;痔瘡,末梢水肿;静脉曲张;流感;外伤后水肿;术后肿胀;抑制血栓形成,抑制乙醇吸收;降血糖;调整促皮质素和皮质酮的水平.本专利提供的化合物,可AntiMS,抗动脉瘤,抗哮喘,舒张血管,抗毛细管出血,抗头痛,抗颈臂痛,子痫,水肿,脑炎,会厌炎,渗出,流感,骨折,龈炎,血肿,疱疹,组胺休克,关节积水,脑膜炎,抗氧化作用,牙周炎,静脉炎,胸膜炎,声嘶,鼻炎,扁桃体炎,溃疡,静脉曲张,眩晕,癌症转移,致皮质酮发生,利尿,抗真菌,溶血作用,玻璃酸酶抑制剂,利淋巴剂,利钠作用,杀虫剂,利粘液剂,溶胸腺的,保护血管和静脉的作用。抑制利史曼病,抑制癌细胞粘连或血管促白细胞生成素,抗寄生虫;增强下述基因表达:ANGPT2,DDIT3,LIF和NFKB1Z;制造辅助组合物和用于静脉切除处理。
[0240] 鏈烯基或烯基(Alkenyl)是指不飽和的直鏈或支鏈的結構和它們的組合物,具有R2C=CR2的分子式,一個或多個雙鍵。鏈烯基的實例包括乙烯基,丙烯基,異丙烯基,丁烯基,S-和T-丁烯基,戊烯基,己烯基,丁二烯基,戊二烯基,和己二烯基。芳香基(aryl)是一个功能基团,从芳香化合物如苯中衍生出来有机化合物,6-14碳组成的含有1-3苯环的芳香环状系统。如果两个以上的芳香环在一起,相邻的环就会共享共键而连在一起。这类化合物的例子如苯酚,奈酚。芳香基(aryl)可被一到多个其它基团所替代,如卤素,烷基或烷氧基。酰基(Acyl)是一个功能基团,从有机酸脱去羧基得来,酰基化合物可写成-COR,其中碳和氧原子之间是双键。酰基化合物的名称后面以-yl为结尾,如甲酰基(formyl),乙酰基(acetyl),丙酰基(propionyl),丁酰基(butyryl)和本甲酰基(benzoyl)。本甲酰基(benzoyl),C6H5COR,从苯甲酸脱去羧基得来。杂环化合物(heterocyclic)是含有杂环的化合物,所谓杂环是指非芳香环,即含有1-4杂原子的单独的环或和第二个环相连,这第二个环是3-7个碳的杂脂肪族环并含有0-4个杂原子,芳香基,或杂芳香基,这里所指的杂脂肪族有吡咯烷酰基,吡嗪基,吗啉基,四氢呋喃基,咪唑酰基和硫吗啉基等。杂环芳香化合物(Heterocyclyl)是杂环芳烃脱去氢得到的。烷酰基或链烷酰基(Alkanoyl)是含有RCO-功能基团的有机化合物的总称,其中R是氢,或烷基。链烷基的例子有乙酰基,丙酰基,丁酰基,异丁酰基,戊酰基和已酰基。链烯酰基或链烯酰基(Alkenoyl)是一种链烯羟基,如戊烯酰基(顺芷酰基)和己烯碳酰基(当归酰基)。烷基(Alkyl)仅含有氢和碳原子的基团,链状,分支状,环状,双环状,或它们的组合,含有1-18碳原子。如甲基,乙基,丙基,异丙基,丁基,s-和t-丁基,戊基,己基,庚基,辛基,壬基,十一烷基,十二烷基,十三烷基,十四烷基,十五烷基,环丙烷基,环丁烷基,环戊烷基,和环己烷基,当然不限于这些。苯甲酰烷基替代链烷基是指直链或分支链烷基被至少一个苯甲酰基和一个烷基取代的基团,其中苯甲基是连接在直链或分支的链烷基上。苯甲酰甲基异丁酰基是本专利苯甲酰烷基替代链烷基的一个例子。糖链是含有一个或多个糖或糖醛酸,及其衍生物的分子片段
[0241] (Y)Y3,Y和Y3代表同一化合物。YM和(ACH-Y)代表同一化合物。连接的糖链是一种亚结构或基团,它把活性基团连接到母核户合物上。如当归酰基通过糖链连接到三萜母核上。
[0242] 乙酰=乙酰基;丙酰基=甲基丙酰基;巴豆酰基=2-丁烯酰基;异丁酰基=2-甲基丙酰基;2-乙基丁酰基=2-乙基丁酰基;丁酰基=N-丁酰基=丁酰基=C-4酰基;反式-2-甲基-2-丁烯酰=(E)-2,3-二甲基丙烯酰氯=(E)-2-甲基巴豆酰基=3-顺式-甲基-甲基丙烯酰基=顺芷酰基;3,3-二甲基丙烯=3-甲基-2-丁烯=3-甲基巴豆=千里光酰基;丙酰基氯=甲基丙酰基;己酰基(Hexanoyl)=己酰基(Caproyl);庚酰基(Heptanoyl)=庚酰基(Enanthic)=Oenanthic;辛酰基(Octanoyl)=辛酰基(Capryloyl);十二酰基=肉桂酰基;十四碳酰基=肉豆蔻酰基;C(2-18)酰基是具有2至18个碳原子的酰基。
[0243] 乙酰基是C-2酰基,丙酰基是C-3酰基,丙烯酰基是C-3酰基,丙酰基是C-3酰基,丁酰基是C1-4酰基,丁烯酰基是C1-4酰基,丁烯酰基是的C1-4酰基,戊酰基是C-5酰基,戊烯酰基是C-5酰基,当归酰基是C-5酰基,顺芷酰基是C-5酰基,千里光酰基是C-5酰基,己酰基是C1-6酰基,己烯为C1-6酰基,庚酰基是C-7酰基,庚烯酰基是C-7酰基,辛酰基是C-8酰基,辛烯酰基是C-8酰基,壬酰基是C-9酰基,壬烯酰基是C-9酰基,癸酰基是一个C-10酰基,癸酰烯基是C-10酰基,肉桂酰基是C-12酰基,十二烷酰基是C-12酰基,肉豆蔻酰基是C-14酰基,油酰基是C-18酰基。
[0244] 在本专利中用于构建活性化合物的化学构件包括三萜类化合物,羟基三萜类化合物,乙酰基,当归酰基,顺芷酰基,千里光酰基,烷基,巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,链烷酰基,链烯酰基,苯甲基烷基取代的链烷酰基,链烷酰基替代的苯基,链烯酰基替代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,链烯羰酰,乙酰基,丙酰基,丙烯酰基,丁酰基,丁烯酰基,戊酰基,己烯酰基,庚酰基,庚烯酰基,辛酰基,辛烯酰基,壬酰基,壬烯酰基,癸酰基,癸烯酰基,丙酰基,2-丙烯酰基,2-丁烯酰基,异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基,2-乙基丁酰基,丁酰基,(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基甲基丙烯,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰,5-己烯酰基,辛酰基,月桂酰,十二烷酰基,肉豆蔻酰基,十四碳酰基和油酰基,或卤化物,或它们的氯化物。
[0245] 乙酰基氯 当归酰基氯 顺芷酰基氯千里光酰基氯 巴豆酰基氯 3,3-二甲基丙烯酰基氯
肉桂酰基氯 戊烯酰基氯 己烯酰
基氯 苯甲酰基氯 乙基丁酰基氯
丙酰基氯 2-丙烯酰基氯 异丁酰基氯 丁酰基氯
(2E)-2-戊烯酰基氯 4-戊烯酰基氯
己 酰 基 氯 5- 己 烯 酰 基 氯 庚
酰 基 氯 辛 酰 基 氯 壬 酰
基 氯 癸 酰 基 氯 肉 桂 酰 基 氯
肉 豆 蔻 酰 基 氯 油 酰 基 氯
己酰基(Hexanoyl)=己酰基(Caproyl);庚酰基
(Heptanoyl)=庚酰基(Enanthic)=Oenanthic;辛酰基(Octanoyl)=辛酰基(Capryloyl);
丙烯酰基氯[异名:2-丙烯酰基氯];丙酰基氯[异名:二甲基丙酰基氯];巴豆酰基氯
[异名:2-丁烯酰基氯];异丁烯酰基氯[异名:2-二甲基丙酰基氯];2-乙基丁酰基氯[异名:2-乙基丁酰基氯];丁酰基氯[异名:n-丁酰基氯,丁酰基氯(butanoylchloride),或C-4-酰基卤];反式-2-甲基-2-丁烯基酰基氯[异名:(E)-2,3-二甲基丙烯酰基
氯,(E)-2-二甲基巴豆酰基氯,3-顺式-甲基-甲基丙烯基酰基氯,顺芷酰基氯];3,3-二甲基丙烯酰基氯[异名:3-甲基-2-丁烯基酰基氯,3-二甲基巴豆酰基氯,千里光酰基氯];己酰基氯[异名:己酰基氯(Caproyl chloride)];庚酰基氯[异名:庚酰基氯
(Enanthic chloride),庚酰基氯(Oenanthic chloride)]辛酰基氯[异名:辛酰基氯(Capryloyl chloride)]。
[0246] 在本专利提供的实验中,和不用药(DMSO)对照相比,可抑制15%或少于15%的细胞生长(对照的85%或更高)用药的浓度被视为无细胞毒害的浓度。在一种实施案例中,和不用药的对照相比,可抑制10%或少于10%的细胞生长(对照的90%或更高)用药的浓度被视为无细胞毒害的浓度。在在一种实施案例中,和不用药的对照相比,可抑制5%或少于5%的细胞生长(对照的95%或更高)用药的浓度被视为无细胞毒害的浓度。在一种实施案例中,和不用药的对照相比,可抑制20%或少于20%的细胞生长(对照的80%或更高)用药的浓度被视为无细胞毒害的浓度。在一种实施案例中,和不用药的对照相比,可抑制25%或少于25%的细胞生长(对照的75%或更高)用药的浓度被视为无细胞毒害的浓度。在一种实施案例中,和不用药的对照(DMSO)相比,可抑制30%或少于30%的细胞生长用药的浓度被视为无细胞毒害的浓度。在一种实施案例中,和不用药的对照(DMSO)相比,可抑制45%或少于
45%的细胞生长用药的浓度被视为无细胞毒害的浓度。(DMSO)
[0247] 从本专利中选择提供的三萜化合物或组合物,一些可用于医疗目的,其特征是所述医疗目的包括抑制癌症,或作为辅助处理抑制癌症的发生或杀死癌或肿瘤细胞,阻止癌细胞入侵。在一种实施案例中,这些化合物可抑制细胞核因子-kB的活化。在这里所述抑制是指抑制定位,或抑制结合DNA。在另一种体现本发明的情况下,这些化合物可诱导癌细胞凋亡。
[0248] 用Real-time PCR(Brilliant QPCR,Agilent Technologies)测定基因表达:用实时荧光定量PCR方法进一步确认用微距阵分析得到的结果。实时荧光定量PCR方法的结果(见下述)确认了化合物Y3和YM可增强下述基因的表达:ANGPT2,DDIT3,LIF和NFKB1Z,请详见2009年2月13日递交的专利申请书PCT/US09/34115中的表19-21的内容)。
[0249] 所述皂甙化合物部分水解的产物可用HPLC分离。所述皂甙化合物特殊的部分水解可用酶达到。葡萄糖苷酶可催化葡萄糖苷键的水解。半乳糖苷酶可催化半乳糖苷的水解。葡萄糖苷酶可把葡萄糖和皂甙断开。其它水解酶还有木糖酶,乳糖酶,淀粉酶,几丁酶,果糖酶,麦芽糖酶和神经酸酶。
[0250] 三萜类皂甙(如Xanifolia Y)的糖链可通过酸水解去掉。合成的化合物ACH-Y就是这样获得的。化合物ACH-Y是三萜连接上酰基,但是没有糖链。三萜类皂甙(如Xanifolia Y)的加酰基也可通过碱水解去除。合成的化合物AKOH-Y就是这样获得的。化合物AKOH-Y是五环三萜连接上糖链。五环三萜可以通过酸和碱水解天然的皂甙化合物而获得。五环三萜也可以通过合成的方法获得。(参考文献:Surendra et al.,Rapid and Enantioselective Synthetic Approches toGermanicol and Other Pentacyclic Triterpenes,Journal of the American ChemicalSociety,2008,130(27),8865-8869).带糖链的五环三萜可以通过合成的方法获得(参考文献:Ple et al.,Synthesis of L-arabinopyranose containing hederageninsaponins,Tetrahedron61(2005)4347-4362).
[0251] 乙酰化是把乙酰基加在一个化合物上的过程。所谓Friedel-Crafts反应就是乙酰化的一个例子。活性化合物可以通过把五环三萜化合物或羟基三萜类化合物乙酰化而获得。在一個實施例中,乙酰化五環三萜類化合物的C24,C28,C21和C22位,或羥基化的三萜類化合物產生的抑制癌細胞生長,癌細胞的侵襲,細胞侵襲,腫瘤細胞侵襲,細胞附著粘合,或細胞循環的化合物。在一個實施例中,酰基可能是在C3碳位连接。在一個實施例中,糖部分是C21,22或28位,其中,所述糖部分附有两个酰基。在一個實施例中,化合物(A),(B),(C),(D),(F),(G),(H)乙酰化可得能抑制癌入侵,细胞核癌细胞入侵的化合物。本专利提供了构建活性皂甙化合物的化学构件。
[0252] 乙酰化的化合物(G)有当归酰基,顺芷酰基产生如下化合物:
[0253]
[0254] 其中R1,R2,R5,R8代表OH或O-当归酰基;R3代表OH,H或O-当归酰基;R4,R10代表CH3,CH2OH或CH2O当归酰基;R3代表OH,H或O-当归酰基;R9,R11,R12,R13,R14,R15代表CH3;或这里的R1,R2,R5,R8是OH或O-顺芷酰基;R3是OH,H或O-顺芷酰基;R4,R10是CH3,CH2OH or CH2O-顺芷酰基;R9,R11,R12,R13,R14,R15是CH3。在这里这些化合物能抑制癌入侵,细胞核癌细胞入侵。
[0255] 化合物(G)是同下述官能团乙酰化产生的化合物(K),这里所述官能团是指乙酰基,当归酰基,顺芷酰基,千里光酰基,烷基,巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,肉桂酰基,戊烯酰基,己烯酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,烷基,双苯甲酰基,苯甲酰基,链烷酰基,链烯酰基,苯甲基烷基取代的烷酰基,烷酰基替代的苯基,链烯酰基替代的苯基,芳香基,酰基,杂环化合物,杂环芳香化合物,CH2O-链烯羰酰,烷烃,烯烃。其中,R1,R2,R5,R8分别代表OH,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,O-杂环芳香化合物,O-链烯羰酰;R4,R10分别代表CH3,CH2OH,CH2O-当归酰基,CH2O-顺芷酰基,CH2O-千里光酰基,CH2O-乙酰基,CH2O-巴豆酰基,CH2O-3,3-二甲基丙烯酰基,CH2O-肉桂酰基,CH2O-戊烯酰基,CH2O-己烯酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-乙基丁酰基,CH2O-烷基,CH2O-双苯甲酰基,CH2O-苯甲酰基,CH2O-链烷酰基,CH2O-链烯酰基,CH2O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,CH2O-链烷酰基替代的苯基,CH2O-链烯酰基替代的苯基,CH2O-芳香基,CH2O-酰基,CH2O-杂环化合物,CH2O-杂环芳香化合
物,CH2O-链烯羰酰,烷烃,烯烃。R3缺如或代表OH,H,O-当归酰基,O-顺芷酰基,O-千里光酰基,O-乙酰基,O-巴豆酰基,O-3,3-二甲基丙烯酰基,O-肉桂酰基,O-戊烯酰基,O-己烯酰基,O-苯甲酰基,O-乙基丁酰基,O-烷基,O-双苯甲酰基,O-苯甲酰基,O-链烷酰基,O-链烯酰基,O-苯甲基烷基取代的链烷酰基,O-链烷酰基替代的苯基,O-链烯酰基替代的苯基,O-芳香基,O-酰基,O-杂环化合物,杂环芳香化合物,O-链烯羰酰。其中R9,R11,R12,R13,R14,R15是CH3。在这里这些化合物抑制癌生长,入侵,细胞入侵或癌细胞入侵。其中这些化合物可用作粘连蛋白或血管生成素的调节剂或抑制剂。其中这些化合物作为调节剂可调节粘连蛋白的分泌,表达或合成,减少纤维连接蛋白以抑制细胞粘连附着或细胞循环。其中所述粘连蛋白包括纤维连接蛋白,整合素,肌球蛋白,玻连蛋白,胶原蛋白,层粘连蛋白,多聚糖,粘蛋白,肝素,肌,CD54,和CAM。这些化合物可用作抗粘连的医疗法或针对粘连分子的医疗法。
[0256] 专利申请人进而声明,抗粘连的医疗法或针对粘连分子的医疗法是新型的医疗方向。在临床的抗粘连的药物中,Efalizumab,Odulimomab,Alicaforsen,Aselizumab等是很好的代表药物,它们针对不同的粘连蛋白。请详见教科书,Klaus Ley编著的“粘连分子-作用和抑制”(Adhesion Molecules:Function andInhibition),page289-291,297(参考文献2)。
[0257] 粘连分子在炎症性疾病(Adhesion molecules in inflammatory disease)(参考文献4),摘要第7-8行:“封CAM表达的作用已成为治疗炎症性疾病的新的治疗目标”。本专利提出的抗粘连疗法是对于这些活性化合物的新的应用,即用于做粘连蛋白或血管生成素的调节或抑制剂,它可以抑制过度的粘连和细胞附着。
[0258] 在本专利申请书中,专利申请人把具有结构(2A)的化合物作为调节或抑制剂,用于抗粘连疗法,抑制过度的粘连和细胞附着。
[0259] 本专利提供了一种简单的通过半人工合成获得半天然化合物的方法,该方法的特点是通过去掉复杂的天然化合物的功能集团方法得到基本的母环化合物,这些天然化合物已经我们详尽的研究,然后通过在不同温度和时间直接或顺序在母环化合物上加上活性功能集团,以获得改变了的半天然化合物,这些化合物比较容易依次分离和确定它们的结构,以及为选择新的药物确定它们的活性和毒性。
[0260] 实验详述
[0261] 关于提取分离化合物,用HPLC分析所提化合物的组分,用MTT测试化合物Xanifolia Y影响各种人体器官细胞生长的活性,然后用FPLC分离纯化其中活
性成分再用HPLC分离出化合物Ys,确定它们的化学结构,细胞和动物实验等详见下列专利申请书中:国际专利申请书(PCT/US05/31900,PCT/US05/31900,U.S.Serial No.11/289142,U.S.Serial10/906303,U.S.Serial No.11/131551 和 U.S.Serial Nos.11/683198,2007年3月7 日,PCT/US2007/077273,2007年8 月30日,U.S.Serial No.60/890380,2007 年 2 月 16 日 ,U.S.Nos.60/947,705,f2007 年 7 月 3 日 ,PCT/US2008/002086,1188-ALA-PCT,2008年2月15日,App’l No.PCT/US09/34115,2009年2月13日,PCT/US2008/002086,1188-ALA-PCT,2008年2月15日的实验1-23。因而,这些正在审定的专利申请书的内容因而应全面地纳入本专利申请书中。
[0262] 实验1:皂甙酸水解去掉糖链
[0263] 15mg的Xanifolia-Y溶于1ml甲醇中,加入1ml的2N HCl,在800C的水浴中回流5小时,加入2ml的1N NaOH中和(终止pH为4-6)。用3ml乙酸乙酯提取2次,得皂甙配基,混合两次得到的配基,用HPLC(80-100%乙腈常液洗脱)做进一步分离。
[0264] 实验2:碱水解去除酰基
[0265] 20mg的Xanifolia-Y溶于0.5ml1M NaOH中,在在800C的水浴中培养4小时,溶液达室温室时,加0.5ml1N HCl中和(pH调制3),然后用2ml1-丁醇提取3次,收集丁醇提取液并真空冷冻干燥得皂甙,在用HPLC(C-18柱25%乙腈洗脱)进一步分离提纯。
[0266] 实验3:通过酯化把酰基加载在三萜上
[0267] 方法:40mg的三萜母环(化合物IV的一部分)溶于在50ml试管中的1ml吡啶中,当加入0.2ml的氯化酰基(氯化巴豆酰基,氯化当归酰基,氯化顺芷酰基,氯化千里光酰基,氯化乙酰基,氯化巴豆酰基,氯化O-3,3-二甲基丙烯酰基,氯化肉桂酰基,氯化戊烯酰基,氯化己烯酰基,苯氯化甲酰基,或氯化乙基丁酰基),在25℃或75℃搅动5sec,1min,2min,5min,10min,30min,1hr,2hr,18hr,2天或三天。反应结束时,3ml的NaHCO3缓缓加入该混合物。然后用10ml的乙酸乙酯提取3次,再在45度下回收乙酸乙酯,冷冻干燥。回收的提取物溶于80%的乙腈–0.005%的三氟乙酸或DMSO中,活化的酯化产物用HPLC分离。根据不同反映时间的活性选择峰,组分和化合物。根据特定时间段反应产物的细胞毒性选择HPLC的组分供分离。具有从强到弱的活性的化合物被选择和分离。活化的酯化产物用HPLC纯化。根据MTT研究各个组份和化合物的抗癌活性(详见图1-12)。
[0268] 实验4:制备E4A
[0269] 2.Beta-Escin溶于1M NaOH(20mg/ml)中,在75℃下培养5小时。
[0270] 3.水解液用HCl中和后冷冻干燥出去水分。
[0271] 4.所得产物溶于50%甲醇和1N HCl中,在75℃下培养5小时。
[0272] 5.所得溶液用HCl中和。
[0273] 6.水解产物用乙腈提取,然后冷冻干燥出去水分。
[0274] 7.水解产物用(E4A)FPLC色谱法进一步纯化(C18柱子,70%乙腈洗脱,1ml/min)。
[0275] 实验5:用氯化顺芷酰基酯化E4A
[0276] 2.50mg E4A溶解于1ml吡啶,在50ml试管中轻轻搅动。
[0277] 3.加入200ul氯化顺芷酰基,在25℃下酯化。
[0278] 4.搅动1分钟,立即加入5ml的2N HCl。
[0279] 5.搅动1小时,室温下静置一夜。
[0280] 6.用10ml乙腈提取酯化产物。
[0281] 7.蒸发出去乙腈。
[0282] 8.将样品溶解于1ml DMSO中。
[0283] 9.用HPLC分离反应产物。
[0284] 10.收集样品。
[0285] 实验6:用HPLC分离活性化合物E4A-Tig
[0286] 1.柱子:ZORBAX ODS9.4x250mm,5um。
[0287] 2.溶剂:A:45%AN/TFA;B:100%AN/TFA。
[0288] 3.色谱条件:a)洗脱:在80min内溶剂A进入B;然后用溶剂B40min;b)流量:1ml/mim.c)监测OD:在207nm。
[0289] 实验7:MTT检测
[0290] 癌细胞:HTB-9(膀胱),HeLa-S3(宫颈),DU145(前列腺),H460(肺),MCF-7(乳房),K562(黑素瘤),HCT116(结肠),HepG2(肝脏),U2OS(骨),T98G(脑),SK-MEL-5(皮肤)and OVCAR3,ES2(卵巢),胰腺(Capan),口腔(KB),肾(A498)。
[0291] MTT检测:MTT检测方法根据Carmichael et al.(1987)所述,稍有修改。The癌细胞接种在一个96-穴的培养皿中,培养24小时,然后进行药物处理48,72,或96小时。然后,加入MTT(0.5mg/mL),培养1小时。甲臜(被活细胞还原的四氮唑的产物)形成,溶于DMSO,然后用ELISA测量O.D(在490nm)。药物处理前癌细胞的MTT值也要测量(T0)。癌细胞的生长(%G)计算如下:
[0292] %G=(TD-T0/TC-T0)x100(1),其中TC或TD是对照或药物处理后的O.D值。
[0293] 当T0>TD,对照的细胞毒性(LC)计算如下:%LC=(TD-T0/T0)x100(2)。
[0294] MTT检测方法用于实验的中间和终极产物。
[0295] 实验8:E4A-Tig-R的化学合成,分离和鉴定
[0296] E4A-Tig-R的化学合成:1.制备E4A;2.用氯化巴豆酰基酯化E4A;3.用
[0297] HPLC分离E4A-Tig-R。
[0298] 细胞毒性检测:MTT法。
[0299] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0300] 化合物E4A-Tig-R是24,28-O-顺芷酰基-3β,16α,21β,22α,24β,28-六羟基齐墩果-12-烯。
[0301]
[0302] 试验9:E4A-Tig-N的化学合成,分离和鉴定
[0303] E4A-Tig-N的化学合成:1.制备E4A;2.用氯化巴豆酰基酯化E4A;3.用
[0304] HPLC分离E4A-Tig-N。
[0305] 细胞毒性检测:MTT法。
[0306] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0307]
[0308] 试验10:E4A-Tig-Q的化学合成,分离和鉴定
[0309] E4A-Tig-Q的化学合成:1.制备E4A;2.用氯化巴豆酰基酯化E4A;3.用HPLC分离E4A-Tig-Q。
[0310] 细胞毒性检测:MTT法。
[0311] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0312]
[0313] 试验11:E4A-Tig-V的化学合成,分离和鉴定
[0314] E4A-Tig-V的化学合成:1.制备E4A;2.用氯化巴豆酰基酯化E4A;3.用HPLC分离E4A-Tig-V。
[0315] 细胞毒性检测:MTT法。
[0316] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0317]
[0318] 试验12:E4A-Tig-T的化学合成,分离和鉴定
[0319] E4A-Tig-T的化学合成:1.制备E4A;2.用氯化巴豆酰基酯化E4A;3.用HPLC分离E4A-Tig-T。
[0320] 细胞毒性检测:MTT法。
[0321] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0322]
[0323] 试验13:E4A-Tig-U的化学合成,分离和鉴定
[0324] E4A-Tig-U的化学合成:1.制备E4A;2.用氯化巴豆酰基酯化E4A;3.用HPLC分离E4A-Tig-U。
[0325] 细胞毒性检测:MTT法。
[0326] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0327]
[0328] 试验14:E4A-Tig-S的化学合成,分离和鉴定
[0329] E4A-Tig-S的化学合成:1.制备E4A;2.用氯化巴豆酰基酯化E4A;3.用HPLC分离E4A-TigS。
[0330] 细胞毒性检测:MTT法。
[0331] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0332]
[0333] 试验15:用试验3的方法,用乙酰基,巴豆酰基,当归酰基,顺芷酰基,千里光酰基,巴豆酰基,肉桂酰基和戊烯酰基酯化E4A,得到下列化合物:
[0334]
[0335]
[0336]
[0337]
[0338]
[0339]
[0340]
[0341] 试验16:用千里光酰基氯酯化E4A-Tig-N
[0342] E4A-Tig-Sen-1的化学合成:1.制备E4A-Tig-N;2.用千里光酰基氯酯化
[0343] E4A-Tig-N;3.用HPLC分离E4A-Tig-Sen。
[0344] 细胞毒性检测:MTT法。
[0345] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0346]
[0347] 试验17:用下述化合物酯化E4A-Tig-N:乙酰基氯,当归酰基氯,巴豆酰基氯O-3,3-二甲基丙烯酰基氯,千里光酰基氯,肉桂酰基千里光酰基氯,戊烯酰基千里光酰基氯,己酰基氯,苯甲酰基氯,或乙基丁酰基氯。用HPLC分离E4A-Tig-N;细胞毒性检测:MTT法。
[0348] 化学结构鉴定:1.NMR分析;2.质谱分析。
[0349] 得到下述化合物:
[0350]
[0351]
[0352] 试验18:抑制细胞粘连
[0353] 方法和结果癌细胞ES2或Hey8A放在装有培养基的T25三角瓶中,该培养基含有5ug/ml的化合物,该化合物含有化学结构(2A),包括E4A-Tig-R,
[0354] E4A-Tig-V,E4A-Tig-S,E4A-Tig-N,E4A-Tig-Q和E4A-Tig-T,培养5小时。粘连的细胞用胰蛋白酶处理取走并称重。和对照相比,在此条件下,80±4%的ES2细胞和60±4%的Hey8A细胞粘连在三角瓶上。在浓度为5ug/ml上述化合物的处理中,超过90%的没有粘连的细胞存活(用台盼蓝排斥法和存活的细胞再放入没有化合物处理的培养基中粘连三角瓶的能力来测定)。但是,在浓度为10ug/ml时,少于40%的细胞粘连在三角瓶上,其中许多细胞已死亡。这样结果表明所试化合物有抑制粘连的作用。
[0355] 试验19:纤维连接蛋白分泌试验
[0356] 在本专利中Western blot检测用活性化合物处理过或未处理过的细胞中的特殊蛋白,其中所述细胞是膀胱,宫颈,前列腺,肺,乳房,黑素瘤,结肠,肝,骨,脑,皮肤,卵巢,胰腺(Capan),口腔(KB),肾。
[0357] 细胞:待试细胞培养在RPMI培养基中,1.5million细胞接种在一个T25三角瓶中,培养24hours。
[0358] 药物处理:培养的细胞从新放在新鲜培养基RPMI中,该培养基含有2.5ul的DMSO(作为对照)[D];或10,20,30,40,80ug/ml的待试化合物。
[0359] 24小时候,取两等分培养物进行纤维连接蛋白分泌试验(Western blot法)。
[0360] 细胞存活(在24小时)用MTT检测。培养物放在含MTT的培养基RPMI(5ml)中培养1小时。形成的甲臜溶于10ml的DMSO,测OD(在570nm)(MTT单位)。
[0361] Western Blot:用过的培养基和SDS样品缓冲液混合,煮沸3分钟,然后载在6-10%SDS凝胶上,电泳2小时(100瓦)。蛋白电泳到硝化纤维素膜上硝化纤维素blot和第一抗体和第二抗体(AP conjugated,Promega S3721)培养。于是,免疫带在BCIP/NBT颜色显示系统显示出来。
[0362] Western band强度:The band-images of Western blot带图像用数码相机捕捉,带的强度用“Image J”软件确定。
[0363] 结果显示,化合物E4A-Tig-R,E4A-Tig-V,E4A-Tig-S,E4A-Tig-N,E4A-Tig-Q,E4A-Tig-T抑制了下列癌细胞的纤维连接蛋白的分泌20-40%:膀胱,宫颈,前列腺,肺,乳房,黑素瘤,结肠,肝,骨,脑,皮肤,卵巢,胰腺(Capan),口腔(KB),肾。
[0364] 试验20:化合物E4A和丙酰基氯的酯化反应
[0365] 方法:50mg E4A溶解于1ml吡啶,在50ml试管中轻轻搅动。加入200ul氯化顺芷酰基,在25℃下酯化,立即取200ul混合物,并立即加入5ml的2N HCl。然后,在
1,2,5,10和60分钟时取200ul混合物,并立即加入5ml的2N HCl,室温下静置一夜。用
2ml乙腈提取酯化产物。蒸发除去乙腈。将样品溶解于DMSO中。终极浓度为40mg/ml。用HPLC(C18column,1ml/min)依次分离和收集反应产物。HPLC条件:柱:C18柱(9.4×250毫米,5微米),溶剂:80%乙腈-0.005%TFA;梯度:等度;流速:1毫升/分钟;检测:207nm,AT=1024;进图速度0.1厘米/分钟;进行时间:120min;MTT检测(毒性检测)条件:细
胞:ES2(卵巢癌).细胞浓度:每个孔10,000细胞,培养一晚,然后加入试药,培养2天。试验21:化合物E4A和异丁酰基氯的酯化反应
[0366] 方法:52mg E4A溶解于1ml吡啶,在50ml试管中轻轻搅动。加入200ul氯化顺芷酰基,在25oC下酯化。2分钟后加入4ml的2N HCl。室温下静置一夜。用5ml乙腈提取酯化产物。蒸发除去乙腈。将样品溶解于DMSO中。终极浓度为40mg/ml。用HPLC(C18column,1ml/min)依次分离和收集反应产物。
[0367] HPLC条件:柱:C18柱(9.4×250毫米,5微米),溶剂:80%乙腈-0.005%TFA;梯度:等度;流速:1毫升/分钟;检测:207nm,AT=1024;进图速度0.1厘米/分钟;进行时间:200min;。
[0368] MTT检测(毒性检测)条件:细胞:ES2(卵巢癌).细胞浓度:每个孔10,000细胞,室温下培养一晚,然后加入试药,培养2天。
[0369] 试验22:化合物E4A和3,3-二甲基丙烯酰基氯的酯化反应
[0370] 在 不 同 的 酯 化 放 应 时 间 段(5秒,1,2,5, 和10 分),酯 化 产 物 用HPLC(C18column,1ml/min)依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在室温和零度进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
[0371] 试验23:化合物E4A和戊烯酰基氯的酯化反应
[0372] 在不同的酯化放应时间段(5秒,1,2,5,和10分),酯化产物用HPLC依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在室温进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
[0373] 试验24:化合物E4A和己酰基氯的酯化反应
[0374] 在不同的酯化放应时间段(5秒,1,2,5,和10分),酯化产物用HPLC依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在零度进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
[0375] 试验25:化合物E4A和乙酰基氯(H)的酯化反应
[0376] 在不同的酯化放应时间段(5秒,1,2,5,和10分),酯化产物用HPLC依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在室温进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
[0377] 试验26:化合物E4A和巴豆酰基氯(I)的酯化反应
[0378] 在不同的酯化放应时间段(5秒,1,2,5,和10分),酯化产物用HPLC依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在室温进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
[0379] 试验27:化合物E4A和肉桂酰基氯(J)的酯化反应
[0380] 在不同的酯化放应时间段(5秒,1,2,5,和10分),酯化产物用HPLC依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在室温和75度进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
[0381] 试验28:化合物E4A和戊烯酰基,己酰基,苯甲酰基,乙基丁酰基,丙酰基,2-丙烯酰基,异丁酰基,丁酰基,(2E)-2-戊烯酰基,4-戊烯酰基,5-己烯酰基,庚酰基,辛酰基,壬酰基,癸酰基,肉桂酰基,肉豆蔻酰基的酯化反应。在不同的酯化放应时间段,酯化产物用HPLC依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在室温进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
[0382] 试验29:化合物E4A和丙酰基,丙烯酰基,丁酰基,丁烯酰基,戊酰基,己烯酰基,庚酰基,庚烯酰基,辛酰基,辛烯酰基,壬酰基,壬烯酰基,癸酰基,癸烯酰基,丙酰基,2-丙烯酰基,2-丁烯酰基,异丁酰基,2-甲基丙酰基,2-乙基丁酰基,乙基丁酰基,2-乙基丁酰基,丁酰基,(E)-2,3-二甲基丙烯酰基,(E)-2-甲基巴豆酰基,3-顺式-甲基甲基丙烯酰基,3-甲基-2-丁烯酰基,3-甲基巴豆酰基,4-戊烯酰基,(2E)-2-戊烯酰基,己酰基,5-己烯酰基,辛酰酰基,肉桂酰基,十二酰基,肉豆蔻酰基,十四碳酰基,油酰基的酯化反应。在不同的酯化放应时间段,酯化产物用HPLC依次分离和收集。根据HPLC洗脱时间和每个产物组份最佳光密度绘制HPLC的图谱。反应在室温进行。用HPLC(C18柱)依次分离和收集反应产物。毒性用MTT法检测。化学结构用NMR测定。
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