CCR2的环己基-氮杂环丁烷拮抗剂
阅读：836发布：2021-06-12
专利汇可以提供CCR2的环己基-氮杂环丁烷拮抗剂专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 包括式I的化合物。式I其中：R1，R2，R4，J，Q和A如 说明书 中所定义。本发明还包括 预防 、 治疗 或改善综合征、障碍或 疾病 的方法，其中所述综合征、障碍或疾病为II型糖尿病、 肥胖症 和哮喘。本发明还包括通过施用 治疗有效量 的至少一种式I的化合物来抑制 哺乳动物 中的CCR2活性的方法。，下面是CCR2的环己基-氮杂环丁烷拮抗剂专利的具体信息内容。
1.式I的化合物
式I
其中：
A为 , , , ，
或 ；
X为CH或N；
Z为CH，或N，前提条件是X和Z不都是CH；
J为N或CH；
5
Q为C-R，前提条件是J为N，或Q为N，前提条件是J为CH；
1
R为H，苯基，选自噻唑基、吡啶基、异噻唑基、 唑基和异 唑基的杂芳基，
CF3，-CH=CH2，CO2C(1-4)烷 基，NHBOC，NHC(1-4)烷 基，N(C(1-4)烷 基 )CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，NRbSO2Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NRbC(1-4)烷 基，C(O)NHCH 2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH=CH2)2，
3,6-二氢吡喃-2-基，2,5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃，环戊烯基，环戊烷基，环己烯基，环己烷基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基， ， ， ， ，
， ， ， ， ， ， ，
， ， ， ， , ，或 ，或
未取代或取代的C(1-6)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基选自OH，C(2-4)烯基，C(3-6)环烷基，NH2，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基（C(2)alkylnyl），噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3，S(O)CH3，SO2CH3和-CN，并且C(1-6)烷基上的第二取代基为OH，并且其中所述苯基或杂芳基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，和C(1-4)烷基；
2
R为H，或OH；
1 2
或者R和R 可在一起形成羰基；
3
R为H，C(1-4)烷基，-CN，CHF2，或CF3；
4
R为H或CH3；
5
R为H或氘；
Ra为H，或CH3；
Rb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
Rbb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
以及其可药用盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
A为 ；
J为N；
Q为C-R5；
以及其可药用盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中：
R1为吡啶基，异 唑基， 唑基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH=CH2，CO2C(1-4)烷基，NHBOC，N(C(1-4)烷 基)CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHC(1-4)烷基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2， -C(OH)(CH2CH=CH2)2，3,6-二氢吡喃-2-基，2,5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，环己烯基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基， ，
， ， ， ， ， , ，
， ， ， ， ， ， ， ，
， , ， ，或 ，或未取代或取代的C(1-6)
烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基选自OH，C(3-6)环烷基，C(2-4)烯基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基（C(2)alkylnyl），噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3和S(O)CH3，并且C(1-6)烷基上的第二取代基为OH，其中所述吡啶基，异 唑基， 唑基，苯基，或噻唑基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，OC(1-4)烷基，和C(1-4)烷基；
以及其可药用盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中：
R1为吡啶基， 唑基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH=CH2，CO2C(1-4)烷基，
NHBOC，N(C(1-4)烷 基 )CO 2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHC(1-4)烷 基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH=CH2)2，3,6-二氢吡喃-2-基，2,5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，环己烯基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基， ，
， ， ， ， ， , ， ，
， ， ， ， ， ， ，
， , ， ，或 ，或未取代或取代的
C(1-6)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基选自OH，C(3-6)环烷基，C(2-4)烯基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基（C(2)alkylnyl），噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3，S(O)CH3和SO2CH3，并且C(1-6)烷基上的第二取代基为OH，并且其中所述吡啶基， 唑基，苯基，或噻唑基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，OC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基和C(1-4)烷基；
以及其可药用盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中：
1
R为吡啶基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH=CH2，CO2C(1-4)烷基，NHBOC，N(C(1-3)烷基)CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHC(1-4)烷基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH=CH2)2，3,6-二氢吡喃-2-基，2,5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基， ， ， ， ，
， ， ， ， ， ， ， ，
， ， , ， ，或 ，或未取
代或取代的C(1-6)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基选自OH，C(3-5)环烷基，C(2)烯基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基（C(2)alkylnyl），环戊基，噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3和S(O)CH3，并且C(1-6)烷基上的第二取代基为OH，并且其中所述苯基，吡啶基或噻唑基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OCH3，NH2，NHCH3，和C(1-4)烷基；
以及其可药用盐。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中：
1
R为吡啶基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH=CH2，CO2CH2CH3，NHBOC，N(C(1-3)烷基 )CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH=CH2)2，3,6-二氢吡喃-2-基，2,5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基， ， ， ， ，
， ， ， ， ， ， ， ，
， ， ， ，或 ，或未取代或取代的
C(1-5)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基选自OH，环丙基，环戊基，C(2)烯基，NHBOC，N(CH3)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)CH3，OC(O)N(CH3)2，CO2CH2CH3，C(O)N(CH3)2，C(2)炔基（C(2)alkylnyl），环戊基，噻唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3和S(O)CH3，并且C(1-5)烷基上的第二取代基为OH，并且其中所述苯基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，和CH2OH；其中所述吡啶基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自：OCH3，OH，NH2，NHCH3，和CH3；其中所述噻唑基任选地被一个取代基取代，所述取代基选自异丙基，和甲基；
3
R为H，CH3，-CN，CH(CH3)2，或CF3；
以及其可药用盐。
7.一种化合物以及其可药用盐，所述化合物选自：
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
；
；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
；
；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
； ；
；
；
； ；
； ；
； ；
； ；以及
； ；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
；
。
8.一种药物组合物，包含根据权利要求1所述的化合物和可药用载体。
9.通过将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体混合而制备的药物组合物。
10.一种制备药物组合物的方法，包括将根据权利要求1所述的化合物与可药用载体
混合。
11.一种制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，包括在存在还原剂的情况下
使式 IV 的化合物与式VI 的化合物反应以提供式I的化合物。
12.一种制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，包括在存在还原剂的情况下
使式IX 的化合物与式VI 的化合物反应以提供式I的化合物。
13.一种制备根据权利要求1所述的式I的化合物的方法，包括在存在还原剂的情况下
使式XXVIII 的化合物与式VI 的化合物反应以提供式I的
化合物。
14.治疗有效量的权利要求1的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗
或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病。
15.有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、
治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关，或者为伴随有与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症。
16.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于
预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自以下：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼科疾病、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、超重、肥胖症、代谢综合征、肺结核、侵入性葡萄球菌病、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、癌症以及慢性神经炎性疾病。
17.根据权利要求16所述的用途，其中所述牙周病是齿龈疾病，所述癌症是何杰金氏
病。
18.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于
预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自以下：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼科疾病、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、超重、肥胖症、代谢综合征、肺结核、侵入性葡萄球菌病、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、肾小球肾炎、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌、阿尔茨海默氏病、缺血性中风、脊髓损伤、神经挫伤和外伤性脑损伤。
19.根据权利要求18所述的用途，其中所述眼科疾病是糖尿病性视网膜炎，所述牙周
病是齿龈疾病。
20.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于
预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自以下：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼科疾病、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、超重、肥胖症、代谢综合征、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、何杰金氏病、慢性神经炎性疾病。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述牙周病是齿龈疾病。
22.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于
预防、
治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自以下：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼科疾病、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、超重、肥胖症、代谢综合征、肺结核、侵入性葡萄球菌病、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、多发性骨髓瘤、何杰金氏病、慢性神经炎性疾病。
23.根据权利要求22所述的用途，其中所述牙周病是齿龈疾病。
24.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于
预防、
治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自以下：慢性阻塞性肺病(COPD)、眼科疾病、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、超重、肥胖症、代谢综合征、肺结核、侵入性葡萄球菌病、过敏性鼻炎、慢性荨麻疹、哮喘、牙周病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、实体瘤、慢性神经炎性疾病。
25.根据权利要求24所述的用途，其中所述牙周病是齿龈疾病，所述实体瘤是腹主动
脉瘤或何杰金氏病。
26.根据权利要求16、18、20、22或24的用途，其中所述眼科疾病是葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病、白内障手术后的炎症或过敏性结膜炎；所述糖尿病并发症是糖尿病性肾病变、糖尿病性微血管病或肥胖症相关胰岛素抵抗；所述哮喘是过敏性哮喘；所述牙周病是牙周炎。
27.根据权利要求17、19、21、23或25所述的用途，其中所述齿龈疾病是齿龈炎。
28.治疗效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预
防、治疗或改善综合征、障碍或疾病，其中所述综合征、障碍或疾病选自以下：I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、代谢综合征、哮喘。
29.根据权利要求28的用途，其中所述糖尿病并发症是糖尿病性肾病变、糖尿病性视
网膜病、糖尿病性微血管病变或肥胖症相关胰岛素抵抗，所述哮喘是过敏性哮喘。
30.治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于
治疗障碍，所述障碍选自：II型糖尿病、肥胖症和哮喘。
CCR2的环己基-氮杂环丁烷拮抗剂
技术领域
[0001] 本发明涉及取代的氮杂环丁烷化合物、其药物组合物和使用方法，所述取代的氮杂环丁烷化合物为趋化性细胞因子受体2(CCR2)的拮抗剂。更具体地，CCR2拮抗剂是可用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合症、障碍或疾病的取代的环己基氮杂环丁基化合物。
背景技术
[0002] CCR2是GPCR受体家族的成员(统称为趋化因子受体)，由单核细胞和记忆型T-淋巴细胞表达。CCR2信号级联放大涉及磷脂酶(PLCβ2)、蛋白激酶(PKC)和脂类激酶(PI-3激酶)的激活。
[0003] 趋化性细胞因子(即趋化因子)是相对较小的蛋白质(8-10kD)，其刺激细胞的迁移。可根据第一个高度保守的半胱氨酸和第二个高度保守的半胱氨酸之间的氨基酸残基数来将趋化因子家族分成四个亚家族。
[0004] 单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)是CC趋化因子亚家族(其中CC表示具有相邻的第一个和第二个半胱氨酸的亚家族)的成员，能与细胞表面趋化因子受体2(CCR2)结合。
MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移(即趋化性)。MCP-1也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。
MCP-1是强效的趋化因子，其在结合至CCR2后可介导单核细胞和淋巴细胞向炎症位点迁移(即趋化性)。MCP-1也由心肌细胞、血管内皮细胞、成纤维细胞、软骨细胞、平滑肌细胞、肾小球膜细胞、肺泡细胞、T-淋巴细胞、巨噬细胞等表达。
[0005] 在单核细胞进入炎性组织并分化成巨噬细胞后，单核细胞分化提供数种促炎性调节剂的第二来源，所述调节剂包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)、IL-8(CXC趋化因子亚家族的成员，其中CXC表示在第一个半胱氨酸和第二个半胱氨酸之间有一个氨基酸残基)、IL-12、花生四烯酸代谢物(例如PGE2和LTB4)、氧衍生的自由基、基质金属蛋白酶和补体成分。
[0006] 慢性炎性疾病的动物模型研究已表明通过拮抗剂抑制MCP-1和CCR2之间的结合能抑制炎症应答。MCP-1和CCR2之间的相互作用已经被涉及于(参见Rollins B J的
Monocyte chemoattractant protein1：a potential regulatorof monocyte recruitment in inflammatory disease(单核细胞化学引诱物蛋白质1：炎性疾病中单核细胞复原的潜在调节因子)，Mol.Med.Today(当代分子医学)，1996，2：198；和Dawson J等人，Targeting monocytechemoattractant protein-1signaling in disease(疾病中靶向单核细胞化学引诱物蛋白质-1信号转导)，Expert Opin.Ther.Targets，2003Feb.7(1)：35-48)炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。
Monocyte chemoattractant protein1：a potential regulatorof monocyte recruitment in inflammatory disease(单核细胞化学引诱物蛋白质1：炎性疾病中单核细胞复原的潜在调节因子)，Mol.Med.Today(当代分子医学)，1996，2：198；和Dawson J等人，Targeting monocytechemoattractant protein-1signaling in disease(疾病中靶向单核细胞化学引诱物蛋白质-1信号转导)，Expert Opin.Ther.Targets，2003Feb.7(1)：35-48)炎性疾病病理例如牛皮癣、葡萄膜炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎(RA)、多发性硬化症、克罗恩氏病、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肺结核、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病以及膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌和胃癌。
[0007] 单核细胞迁移被MCP-1拮抗剂(MCP-1的抗体或可溶性失活片段)抑制，所述拮抗剂已被证实可抑制关节炎、哮喘和葡萄膜炎的发展。MCP-1和CCR2敲除(KO)小鼠均表明显著减少了单核细胞向炎性病变处的浸润。此外，这种KO小鼠可抵抗实验性变应性脑脊髓炎(EAE，一种人MS模型)、蟑螂过敏原诱导的哮喘、动脉硬化症和葡萄膜炎的发展。类风湿性关节炎和克隆氏病患者在用TNF-α拮抗剂(例如单克隆抗体和可溶性受体)以与MCP-1表达及浸润性巨噬细胞数量减少相关的剂量治疗期间得到了改善。
[0008] MCP-1已牵涉于季节性过敏性鼻炎和慢性过敏性鼻炎的发病机理中，其发现于大多数尘螨过敏患者的鼻粘膜中。已发现MCP-1还可体外诱发组胺从嗜碱粒细胞释放。在过敏病症期间，过敏原和组胺均已显示会引发(即上调)MCP-1和其他趋化因子在过敏性鼻炎患者的鼻粘膜中的表达，表明这些患者中存在正的反馈回路。
[0009] 仍然需要小分子CCR2拮抗剂来预防、治疗或改善由MCP-1诱导的单核细胞和淋巴细胞向炎性位点的迁移而导致的CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病。
[0010] 将本文引用的所有文献以引用方式并入本文。
发明内容
[0011] 本发明涉及由式I表示的化合物
[0012] 式I
[0013] 其中：
[0014] A为
[0015] X为CH，或N；
[0016] Z为CH，或N，前提条件是X和Z不均为CH；
[0017] J为N或CH；
[0018] Q为C-R5，前提条件是J为N，或Q为N，前提条件是J是CH；
[0019] R1为H，苯基，杂芳基，CF3，-CH＝CH2，CO2C(1-4)烷基，NHBOC，NHC(1-4)烷 基，N(C(1-4)烷 基)CO 2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，NRbSO2Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NRbC(1-4)烷 基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH＝CH2)2，3，6二氢吡喃-2-基，2，5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃，环戊烯基，环戊烷基，环己烯基，环己烷基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基，
[0020]
[0021]
[0022] 或未取代或取代的C(1-6)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基(如果存在)选自OH，C(2-4)烯基，C(3-6)环烷基，NH2，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基(C(2)alkylnyl)，噻唑基， 唑基，呋喃基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3，S(O)CH3，SO2CH3，和-CN，并且C(1-6)烷基上的第二取代基(如果存在)为OH，并且其中所述苯基或杂芳基为任选被一个取代基取代的，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，OC(1-4)烷基，C(O)C(1-4)烷基，CO2C(1-4)烷基，C(O)NHC(1-4)烷基，CO2NHC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基，SOC(1-4)烷基，SO2C(1-4)烷基，SO2NHC(1-4)烷基，NHSO2C(1-4)烷基，NHCO2C(1-4)烷基，NHC(O)C(1-4)烷基，NO2，和C(1-4)烷基；
[0023] R2为H，或OH；
[0024] 或者R1和R2可合在一起形成羰基(即，R1和R2可为 )；
[0025] R3为H，C(1-4)烷基，-CN，CHF2，或CF3；
[0026] R4为H或CH3；
[0027] R5为H或氘；
[0028] Ra为H，或CH3；
[0029] Rb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0030] Rbb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
具体实施方式
[0031] 本发明涉及由式I表示的化合物
[0032] 式I
[0033] 其中变量A，R1，R2，R4，J，和Q如上所定义。
[0034] 在本发明的另一个实施例中：
[0035] A为
[0036] X为CH，或N；
[0037] Z为CH，或N，前提条件是X和Z不均为CH；
[0038] J为N；
[0039] Q为C-R5；
[0040] R1为H，苯基，杂芳基，CF3，-CH＝CH2，CO2C(1-4)烷基，NHBOC，NHC(1-4)烷 基，N(C(1-4)烷基)CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，NRbSO2Rbb，，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NRbC(1-4)烷基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH＝CH2)2，3，6二氢吡喃-2-基，2，5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃，环戊烯基，环戊烷基，环己烯基，环己烷基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基，
[0041]
[0042] 或未取代或取代的C(1-6)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基(如果存在)选自OH，C(2-4)烯基，C(3-6)环烷基，NH2，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基(C(2)alkylnyl)，噻唑基， 唑基，呋喃基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3，S(O)CH3，SO2CH3，和-CN，并且C(1-6)烷基上的第二取代基(如果存在)为OH，并且其中所述苯基或杂芳基为任选被一个取代基取代的，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，OC(1-4)烷基，C(O)C(1-4)烷基，CO2C(1-4)烷基，C(O)NHC(1-4)烷基，CO2NHC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基，SOC(1-4)烷基，SO2C(1-4)烷基，SO2NHC(1-4)烷基，NHSO2C(1-4)烷基，NHCO2C(1-4)烷基，NHC(O)C(1-4)烷基，NO2，和C(1-4)烷基；
2
2
[0043] R为H，或OH；
[0044] 或者R1和R2可合在一起形成羰基(即，R1和R2可为 )；
[0045] R3为H，C(1-4)烷基，-CN，CHF2，或CF3；
[0046] R4为H或CH3；
[0047] R5为H或氘；
[0048] Ra为H，或CH3；
[0049] Rb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0050] Rbb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0051] 以及其可药用盐。
[0052] 在本发明的另一个实施例中
[0053] A为
[0054] X为CH，或N；
[0055] Z为CH，或N，前提条件是X和Z不均为CH；
[0056] J为N；
[0057] Q为C-R5；
[0058] R1为吡啶基，嘧啶基，吡唑基(pyrazyl)，吡喃基，呋喃基，异 唑基， 唑基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH＝CH2，CO2C(1-4)烷基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHC(1-4)烷基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH＝CH2)2，3，6-二氢吡喃-2-基，2，5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，环己烯基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基，
[0059]
[0060] 或未取代或取代的C(1-6)烷基，其中所述烷基可被至多两个取代基取代，其中一个取代基(如果存在)
选自OH，C(3-6)环烷基，C(2-4)烯基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基(C(2)alkylnyl)，噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3和S(O)CH3，并且C(1-6)烷基上的第二取代基(如果存在)为OH；并且其中所述吡啶基，嘧啶基，吡唑基，吡喃基，呋喃基，异 唑基， 唑基，苯基，或噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：
OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，OC(1-4)烷基，C(O)C(1-4)烷基，CO2C(1-4)烷基，C(O)NHC(1-4)烷基，CO2NHC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基，SOC(1-4)烷基，SO2C(1-4)烷基，SO2NHC(1-4)烷基，NHSO2C(1-4)烷基，NHCO2C(1-4)烷基，NHC(O)C(1-4)烷基，和C(1-4)烷基；
选自OH，C(3-6)环烷基，C(2-4)烯基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基(C(2)alkylnyl)，噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3和S(O)CH3，并且C(1-6)烷基上的第二取代基(如果存在)为OH；并且其中所述吡啶基，嘧啶基，吡唑基，吡喃基，呋喃基，异 唑基， 唑基，苯基，或噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：
OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，OC(1-4)烷基，C(O)C(1-4)烷基，CO2C(1-4)烷基，C(O)NHC(1-4)烷基，CO2NHC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基，SOC(1-4)烷基，SO2C(1-4)烷基，SO2NHC(1-4)烷基，NHSO2C(1-4)烷基，NHCO2C(1-4)烷基，NHC(O)C(1-4)烷基，和C(1-4)烷基；
[0061] R2为H，或OH；
[0062] 或R1和R2可合在一起并键合至相同的氧原子上；
[0063] R3为H，C(1-4)烷基，-CN，CHF2，或CF3；
[0064] R4为H或CH3；
[0065] R5为H或氘；
[0066] Ra为H，或CH3；
[0067] Rb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0068] Rbb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0069] 以及其可药用盐。
[0070] 在本发明的另一个实施例中：
[0071] A为
[0072] X为CH，或N；
[0073] Z为CH，或N，前提条件是X和Z不均为CH；
[0074] J为N；
[0075] Q为C-R5；
[0076] R1为吡啶基，嘧啶基，吡唑基， 唑基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH＝CH2，CO2C(1-4)烷 基，NHBOC，N(C (1-4)烷 基 )CO 2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHC(1-4)烷基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH＝CH2)2，3，6-二氢吡喃-2-基，2，5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，环己烯基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基，[0077]
[0078] 或者未取代或取代的C(1-6)烷基，其中所述烷基可被至多两个取代基取代，其中第一取代基(如果存在)选自OH，C(3-6)环烷基，C(2-4)烯基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基(C(2)alkylnyl)，噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3，S(O)CH3和SO2CH3，并且C(1-6)烷基上的第二取代基(如果存在)为OH；并且其中所述吡啶基，嘧啶基，吡唑基，唑基，苯基，或噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OC(1-4)烷基，NH2，NHC(1-4)烷基，OC(1-4)烷基，C(O)C(1-4)烷基，CO2C(1-4)烷基，C(O)NHC(1-4)烷基，CO2NHC(1-4)烷基，SC(1-4)烷基，SOC(1-4)烷基，SO2C(1-4)烷基，SO2NHC(1-4)烷基，NHSO2C(1-4)烷基，NHCO2C(1-4)烷基，NHC(O)C(1-4)烷基，和C(1-4)烷基；
[0079] R2为H，或OH；
[0080] 或R1和R2可合在一起并键合至相同的氧原子上；
[0081] R3为H，C(1-4)烷基，-CN，CHF2，或CF3；
[0082] R4为H或CH3；
[0083] R5为H或氘；
[0084] Ra为H，或CH3；
[0085] Rb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0086] Rbb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0087] 以及其可药用盐。
[0088] 在本发明的另一个实施例中：
[0089] A为
[0090] X为CH，或N；
[0091] Z为CH，或N，前提条件是X和Z不均为CH；
[0092] J为N；
[0093] Q为C-R5；
[0094] R1为吡啶基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH＝CH2，CO2C(1-4)烷基，NHBOC，N(C(1-3)烷基)CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHC(1-4)烷基，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH＝CH2)2，3，6-二氢吡喃-2-基，2，5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基，
[0095]
[0096]
[0097] 或未取代或取代的C(1-6)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基(如果存在)选自OH，C(3-5)环烷基，，C(2)烯基，NHBOC，N(C(1-4)烷基)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷基，OC(O)C(1-4)烷基，OC(O)NRbRbb，CO2C(1-4)烷基，C(O)NRbRbb，C(2)炔基(C(2)alkylnyl)，环戊基，噻唑基， 唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3和S(O)CH3，并且C(1-6)烷基上的第二取代基(如果存在)为OH；
并且其中所述苯基，吡啶基或噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OCH3，NH2，NHCH3，和C(1-4)烷基；
并且其中所述苯基，吡啶基或噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，CH2OH，OCH3，NH2，NHCH3，和C(1-4)烷基；
[0098] R2为H，或OH；
[0099] 或R1和R2可合在一起并键合至相同的氧原子上；
[0100] R3为H，C(1-4)烷基，-CN，CHF2，或CF3；
[0101] R4为H或CH3；
[0102] R5为H或氘；
[0103] Ra为H，或CH3；
[0104] Rb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0105] Rbb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0106] 以及其可药用盐。
[0107] 在本发明的另一个实施例中：
[0108] A为
[0109] X为CH，或N；
[0110] Z为CH，或N，前提条件是X和Z不均为CH；
[0111] J为N；
[0112] Q为C-R5；
[0113] R1为H，吡啶基，苯基，噻唑基，异噻唑基，CF3，-CH＝CH2，CO2CH2CH3，NHBOC，N(C(1-3)烷 基 )CO2CH2Ph，NRbC(O)Rbb，C(O)N(CH3)OCH3，C(O)NHCH2CH3，C(O)NHCH2Ph(OCH3)2，-C(OH)(CH2CH＝CH2)2，3，6-二氢吡喃-2-基，2，5-二氢呋喃-2-基，四氢吡喃基，环戊烯基，环戊烷基，四氢呋喃-2-基，环庚烷基，
[0114]
[0115] 或未取代或取代的C(1-5)烷基，其中所述烷基可被最多两个取代基取代，其中一个取代基(如果存在)选自OH，环丙基，环戊基，C(2)烯基，NHBOC，N(CH3)2，NHSO2Rb，NRbC(O)Rbb，NHCO2Rb，NHCONRbRbb，OC(1-2)烷 基，OC(O)CH 3，OC(O)N(CH3)2，CO2CH2CH3，C(O)N(CH3)2，C(2)炔基(C(2)alkylnyl)，环戊基，噻唑基，CF3，CF2CF2CF3，CH2NHCOC(1-3)烷基，N3，SCH3和S(O)CH3，并且C(1-5)烷基上的第二取代基(如果存在)为OH；
并且其中所述苯基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，和CH2OH；并且其中所述吡啶基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：OCH3，OH，NH2，NHCH3，和CH3；其中所述噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：异丙基，和甲基；
并且其中所述苯基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：OH，-CN，和CH2OH；并且其中所述吡啶基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：OCH3，OH，NH2，NHCH3，和CH3；其中所述噻唑基任选被一个取代基取代，所述取代基选自：异丙基，和甲基；
[0116] R2为H，或OH；
[0117] 或R1和R2可合在一起并键合至相同的氧原子上；
[0118] R3为H，CH3，-CN，CH(CH3)2，或CF3；
[0119] R4为H或CH3；
[0120] R5为H或氘；
[0121] Ra为H，或CH3；
[0122] Rb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0123] Rbb为H，C(1-4)烷基，或CF3；
[0124] 以及其可药用盐。
[0125] 在另一个实施例中，本发明为式I的化合物，其选自公开于本文实例中的化合物的任一种，以及其可药用盐。
[0126] 在另一个实施例中，本发明为选自以下的化合物
[0127]
[0128]
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134]
[0135]
[0136]
[0137]
[0138]
[0139]
[0140]以及
[0141]
[0142]
[0143]
[0144] 以及其可药用的盐。
[0145] 在另一个实施例中，本发明涉及药物组合物，其包含式I的化合物和可药用载体。
[0146] 在另一个实施例中，本发明涉及通过将式I的化合物和可药用载体混合而制备的药物组合物。
[0147] 在另一个实施例中，本发明涉及制备药物组合物的方法，其包括将式I的化合物与可药用载体混合。
[0148] 在另一个实施例中，本发明涉及制备式I的化合物的方法，其包括在还原剂的存在下使式 化合物与式 的化合物反应以提供式I的化合物。
[0149] 在另一个实施例中，本发明涉及制备式I的化合物的方法，其包括在还原剂的存在下使式 化合物与式 的化合物反应以提供式I的化合物。
[0150] 在另一个实施例中，本发明涉及制备式I的化合物的方法，其包括在还原剂的存在下使式 化合物与式 的化合物反应以提供式I的化合物。
[0151] 在另一个实施例中，本发明涉及由任一上述方法制备的产品。
[0152] 在另一个实施例中，本发明涉及预防、治疗或改善CCR2介导的综合征、障碍或疾病的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用治疗有效量的式I的化合物。
[0153] 在另一个实施例子中，本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的炎性综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关，或者为伴随有与升高的MCP-1表达或MCP-1过度表达相关的综合征、障碍或疾病的炎性病症，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的式I的化合物。
[0154] 在另一个实施例中，本发明涉及一种预防、治疗或改善综合征、障碍或疾病的方法，其中所述综合征、障碍或疾病选自：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、动脉硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、超重、肥胖症、肥胖症相关胰岛素抵抗、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌性皮肤化脓、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病，以及膀胱癌、乳癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的根据权利要求所述的式I的化合物。
[0155] 在另一个实施例中，本发明涉及一种预防、治疗或改善综合症、障碍或疾病的方法，其中所述综合症、障碍或疾病选自：II型糖尿病和糖尿病并发症、糖尿病性肾病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、肥胖症、哮喘和过敏性哮喘，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗上有效量的式I的化合物。
[0156] 在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗疾病的方法，所述疾病选自：II型糖尿病、肥胖症和哮喘，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗上有效量的式I的化合物。
[0157] 在另一个实施例中，本发明涉及式I的化合物，所述化合物选自实例1-170中的任一个，以及其可药用的盐。
[0158] 在另一个实施例中，本发明涉及式I的化合物，其为实例#1-170中的任一个的较低极性的异构体。
[0159] 在另一个实施例中，本发明涉及一种由实例1至实例170中的任一实例的方法所制备的产物。
[0160] 定义
[0161] 除非另外指明，否则术语“烷基”指最多12个碳原子(优选最多6个碳原子)的直链和支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基以及十二烷基。
[0162] 术语“C(a-b)”(其中a和b为整数，指碳原子的指定数目)指烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基，或者指基中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b(包括a和b)个碳原子。例如，C(1-4)表示含有1、2、3或4个碳原子的基。
[0163] 术语“环烷基”指通过将一个氢原子从单环碳原子移除而衍生的饱和或部分不饱和单环或二环烃环基。典型的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。另外例子包括C(3-8)环烷基、C(5-8)环烷基、C(3-12)环烷基、C(3-20)环烷基、十氢萘基和2，3，4，5，6，7-六氢-1H-茚基。
[0164] 术语“杂芳族”或“杂芳基”指5至7元单环或8至10元双环芳环体系，其含有一至四个选自N、O或S的杂原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。例子包括(但不限于)苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并 唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异 唑基、 唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。
[0165] 术语“杂原子”指氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子和硫原子可以任何允许的氧化态存在。
[0166] 对于在医学中使用而言，本发明化合物的盐类是指非毒性的“可药用盐”。FDA批准的可药用盐形式(参见International J.Pharm.(国际药物学杂志)1986，33，201-217；J.Pharm.Sci.(药物科学杂志)，1977，Jan，66(1)，第1页)包括可药用的酸式/阴离子盐或碱式/阳离子盐。
[0167] 在本说明书通篇中，化合物被描述为通常通过硅胶柱来分离，但还可以使用制备型薄层色谱法或者高压或低压液相色谱法。公认的是，当通过硅胶型分离介质洗脱化合物时，极性最小的化合物在极性较大的化合物之前洗脱。因此，术语“极性较小的异构体”指会首先从硅胶型分离介质洗脱的异构体。
[0168] 缩写
[0170] BOC或Boc 叔丁氧基羰基
[0171] Bu 丁基
[0172] D 氘
[0173] DCC 二环己基碳二亚胺
[0174] DCE 二氯乙烷
[0175] DCM 二氯甲烷
[0176] DMF 二甲基甲酰胺
[0177] DMSO 二甲基亚砜
[0178] EDCI 1-乙基-3-(3′-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
[0179] Et 乙基
[0180] EtOAc 乙酸乙酯
[0181] DIPEA 二异丙基乙胺
[0182] DMAP 二甲基氨基吡啶
[0183] HOBt 羟基苯并三唑
[0184] IPA 异丙醇
[0185] mCPBA 间-氯过氧苯甲酸
[0186] Me 甲基
[0187] Ms 甲磺酸根
[0188] NMM N-甲基吗啉
[0189] NMP N-甲基吡咯烷
[0190] OAc 醋酸根
[0192] Ph 苯基
[0193] iPr 异丙基
[0194] PyBrop 三吡咯烷基溴化 六氟磷酸盐
[0195] RT或rt 室温
[0196] TEA 三乙胺
[0197] TFA 三氟乙酸
[0198] THF 四氢呋喃
[0199] 可药用的酸式/阴离子盐包括但不限于乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、依地酸钙、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、依托酸盐、乙磺酸酯、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、羟萘酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘液酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐以及三乙碘化物。有机酸或无机酸还包括但不限于氢碘酸、过氯酸、硫酸、磷酸、丙酸、乙醇酸、甲磺酸、羟基乙磺酸、草酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、糖精酸或三氟乙酸。
[0200] 可药用的碱盐/阳离子盐包括且不限于铝、2-氨基-2-羟甲基-丙烷-1，3-二醇(也称为三(羟甲基)氨基甲烷、三羟甲基氨基甲烷(tromethane)或“TRIS”)、氨、苄星、叔丁胺、钙、葡萄糖酸钙、氢氧化钙、氯普鲁卡因、胆碱、胆碱碳酸氢盐、氯化胆碱、环己胺、二乙醇胺、乙二胺、锂、LiOMe、L-赖氨酸、镁、葡甲胺、NH3、NH4OH、N-甲基-D-葡糖胺、哌啶、钾、叔丁醇钾、氢氧化钾(水溶液)、普鲁卡因、奎宁、钠、碳酸钠、2-乙基己酸钠(SEH)、氢氧化钠、三乙醇胺或锌。
[0201] 使用方法
[0202] 本发明涉及用于预防、治疗或改善CCR2介导的综合症、障碍或疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的式I的化合物或其形式、组合物或药物。
[0203] 可用到式I的化合物的CCR2介导的综合症、障碍或疾病的例子包括慢性阻塞性肺病(COPD)、眼科疾病、葡萄膜炎、动脉粥样硬化症、类风湿性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、特应性皮炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、肾炎、器官同种异体移植物排斥、纤维化肺、肾功能不全、I型糖尿病、II型糖尿病、糖尿病并发症、糖尿病性肾病变、糖尿病性视网膜病、糖尿病性视网膜炎、糖尿病性微血管病、超重、肥胖症、肥胖症相关胰岛素抵抗、代谢综合症、肺结核、慢性阻塞性肺疾病、肉样瘤病、侵入性葡萄球菌病、白内障手术后的炎症、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性荨麻疹、哮喘、过敏性哮喘、牙周病、牙周炎、齿龈炎、齿龈疾病、舒张性心肌疾病、心脏梗塞、心肌炎、慢性心力衰竭、血管狭窄、再狭窄、再灌注障碍、腹主动脉瘤、多发性硬化症、肾小球肾炎、实体瘤和癌症、慢性淋巴细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、多发性骨髓瘤、恶性骨髓瘤、何杰金氏病、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌或胃癌以及慢性神经炎性疾病(包括但不限于阿尔茨海默氏病、缺血性中风、脊髓损伤、神经挫伤和外伤性脑损伤)。
[0204] 就本发明方法而言，术语“施用”意指通过使用式I的化合物或其形式、组合物或药物来治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合症、障碍或疾病的方法。该方法包括在治疗期间以不同的次数施用有效量的所述化合物、配混物形式、组合物或药物，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
[0205] 术语“受试者”指患者，其可以是已作为治疗、观察或实验的对象的动物，通常是哺乳动物(通常是人)。在本发明的一个方面，受试者有发展与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的风险(或易于发生所述发展)，或者为具有伴随与升高的MCP-1表达或MCP-1过表达有关的综合征、障碍或疾病的炎性病症的患者。
[0206] 术语“治疗上的有效量”意指在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状。
[0207] 术语“葡萄膜炎”通常指涉及眼的任何炎性疾病。葡萄膜炎可以基于眼中存在炎症的部位而划分为以下临床上不同的亚型(百分比对应于已知符合这些类型的患者)：前部(51％)、中部(13％)、后部(20％)或全葡萄膜炎(16％)，并且根据病程，划分为急性(16％)、复发性(26％)或慢性(58％)。尽管进行积极治疗，但患有前葡萄膜炎的那些患者(·19％)最终会发展成不能恢复的视力损伤例如单侧盲(9％)、双侧盲(2％)或者单侧或双侧视力受损(8％)。大多数葡萄膜炎案例为特发性的，但已知的原因包括感染(例如弓形体病、细胞巨化病毒等)或作为全身性炎性障碍和/或自身免疫障碍的一部分发展(例如幼年型类风湿性关节炎、HLA-B27相关的脊椎关节病、类肉瘤等)。(HLA-B27：人类白细胞抗原B*27-是由染色体6上的主要组织相容性复合体(MHC)中的B位点编码的I类表
面抗原并且向T细胞引见微生物抗原。HLA-B27与某一组被称为血清反应阴性脊椎关节病变的自身免疫疾病密切相关。
面抗原并且向T细胞引见微生物抗原。HLA-B27与某一组被称为血清反应阴性脊椎关节病变的自身免疫疾病密切相关。
[0208] 当用作CCR2抑制剂时，本发明化合物可以在约0.5mg至约10g的剂量范围内，优选在约0.5mg至约5g之间的有效剂量，以每日一次或一日多次施用。施用的剂量将受诸如给药途径，受体的健康状况、体重和年龄，治疗频率以及同期治疗和不相关的治疗的存在等因素影响。
[0209] 对于本领域的技术人员还将显而易见的是，本发明的化合物或其药物组合物的治疗有效剂量将根据所需效果而变化。因此，本领域技术人员可容易地确定待施用的最佳剂量，并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、施用方式、制剂强度和疾病状况的进展而变化。另外，与受治的特定受试者相关的因素，包括受试者年龄、体重、饮食和施用时间，将导致需要调节剂量至合适的治疗水平。因而上述剂量是一般情况的示例。当然，可存在个例，即较高或较低剂量范围是有益的，这也处于本发明的范围内。
[0210] 可以将式I的化合物配制成包含任何已知的药用载体的药物组合物。示例性载体包括但不限于任何合适的溶剂、分散介质、包衣、抗菌剂和抗真菌剂以及等渗剂。同样可作为制剂组分的示例性赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂以及润滑剂。
[0211] 式I的化合物的可药用盐包括由无机或有机酸或碱形成的常规无毒盐或季铵盐。此类酸加成盐的例子包括乙酸盐、己二酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、十二烷基硫酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐以及酒石酸盐。碱盐包括铵盐、碱金属盐诸如钠盐和钾盐、碱土金属盐例如钙盐和镁盐、有机碱盐例如二环己胺盐以及氨基酸例如精氨酸的盐。也可以将碱性含氮基团用例如烷基卤进行季铵化。
[0212] 本发明的药物组合物可以通过任何能实现其预期目的的方式施用。例子包括通过肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、透皮、口腔或眼等途径施用。作为另外一种选择或同时地，可通过口服途径施用。适用于肠胃外施用的制剂包括水溶性形式的活性化合物(例如，水溶性盐)的水溶液、酸性溶液、碱性溶液、右旋糖水溶液、等渗碳水化合物溶液以及环糊精包合配合物。
[0213] 本发明还包括制备药物组合物的方法，该方法包括将可药用载体与本发明的任何化合物混合。另外，本发明包括通过将可药用载体与任何本发明化合物混合而制备的药物组合物。本文所用的术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品，以及任何通过规定量的规定成分的组合直接或间接得到的产品。
[0214] 多晶型物和溶剂化物
[0215] 此外，本发明的化合物可具有一种或多种多晶型或无定形结晶形式，这些多晶型或无定形结晶形式旨在包括在本发明的范围内。另外，化合物可例如与水形成溶剂化物(即水合物)或与普通有机溶剂形成溶剂化物。如本文所用，术语“溶剂化物”意指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合涉及不同程度的离子键键合和共价键键合，包括氢键键合。在某些情况下，溶剂化物将能够在(例如)一个或多个溶剂分子掺入在结晶固体的晶格中时分离出来。术语“溶剂化物”旨在既涵盖溶液相溶剂化物又涵盖可分离溶剂化物。合适的溶剂化物的非限制性例子包括乙醇化物、甲醇化物等。
[0216] 本发明旨在包括在其范围内的本发明化合物的多晶型物和溶剂化物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”将涵盖使用本发明的化合物或其多晶型物或溶剂化物治疗、改善或预防本文所述的综合征、障碍或疾病的手段，其虽然没有被具体公开，但这明显包括在本发明的范围之内。
[0217] 在另一个实施例中，本发明涉及实例或式I中所述的化合物作为药物的应用。
[0218] 在另一个实施例中，本发明涉及使用式I的实例中描述的化合物来制备用于治疗与升高的或不适当的CCR2活性相关的疾病的药物。
[0219] 本发明在其范围内包括本发明化合物的前药。一般来讲，这种前药会是所述化合物的功能衍生物，其可容易在体内转化成所需的化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应涵括用具体公开的化合物治疗所描述的各种疾病，或者用可能没有具体公开、但在施用给患者之后可在体内转化成指定化合物的化合物治疗所描述的各种疾病。例如，在“Design of Prodrugs”，H.Bundgaard(编辑)，Elsevier，1985中描述了用于选择和制备合适的前药衍生物的常规程序。
[0220] 如果根据本发明的化合物具有至少一个手性中心，则它们可因此作为对映体存在。如果化合物具有两个或更多个手性中心，则它们可另外还作为非对映体存在。应当理解，所有的这类异构体及其混合物涵盖在本发明的范围内。
[0221] 如果用于制备根据本发明的化合物的方法产生立体异构体的混合物，则这些异构体可以通过常规技术如制备色谱来分离。化合物可以外消旋形式制备，或者单独的对映体可通过对映体特异性合成或通过拆分制备。例如，可通过标准的技术，如通过与具有旋光活性的酸(如(-)-二对甲基苯甲酰基-D-酒石酸和/或(+)-二对甲基苯甲酰基-L-酒石酸)成盐来形成非对映体对，然后分级结晶并再生成游离的碱而将化合物拆分成它们的组分对映体。也可通过形成非对映体酯或酰胺，然后进行色谱分离并移除手性助剂而拆分化合物。作为另一种选择，可用手性HPLC柱拆分化合物。
[0222] 在任何用于制备本发明化合物的方法中，可能必需和/或期望保护任何有关分子上的敏感或反应性基团。这可通过常规保护基团手段来实现，例如在Protective Groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基团)，J.F.W.McOmie，Plenum Press(Plenum出版)1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基团)，John Wiley & Sons，1991的文献中找到。可使用本领域已知的方法在方便的后续阶段移除保护基团。
[0223] 一般反应方案
[0224] 本发明的代表性化合物根据下文所述的一般合成方法合成。式I的化合物通过本领域技术人员已知的方法制备。下面的反应方案和实例仅意在代表本发明的实例并且绝无意于限制本发明。
[0225] 其中X和Z均为氮的式I的化合物可根据方案1概述的方法制备。
[0226] 方案1
[0227]
[0228] 在肽偶合试剂(例如EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOP)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷，THF或二氧杂环己烷)中使可商购获得的2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酸与可商购获得的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯反应以提供取代的氮杂环丁烷。在约25℃至约
50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化，用压力为5至50psi的氢气处理取代的氮杂环氧烷，以生成相应的胺II。在有机碱如TEA或DIEA的存在下，在有机溶剂如异丙醇中，在回流温度下使胺II与氯代喹唑啉V反应以生成氮杂环丁烷III。将在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂(例如，二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷)中，用酸(例如，1N HCl、1NH2SO4或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷III以生成胺盐IV。
使胺盐IV在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在存在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉，存在还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3的情况下，与适当取代的酮VI反应，以产生相应的式I的化合物，其中X和Z均为氮。
50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化，用压力为5至50psi的氢气处理取代的氮杂环氧烷，以生成相应的胺II。在有机碱如TEA或DIEA的存在下，在有机溶剂如异丙醇中，在回流温度下使胺II与氯代喹唑啉V反应以生成氮杂环丁烷III。将在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂(例如，二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷)中，用酸(例如，1N HCl、1NH2SO4或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷III以生成胺盐IV。
使胺盐IV在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在存在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉，存在还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3的情况下，与适当取代的酮VI反应，以产生相应的式I的化合物，其中X和Z均为氮。
[0229] 其中X为氮并且Z为C-H的式I的化合物可根据方案2概述的方法制备。
[0230] 方案2
[0231]
[0232] 使可商购获得的羟基喹啉VII在有机碱如DIEA或TEA的存在下，在二氧杂环己烷中，在40℃至60℃范围内的温度下用PyBroP处理两小时，用氮杂环丁烷II处理，并将混合物在环境温度下搅拌过夜以提供氮杂环丁烷VIII。将氮杂环丁烷VIII在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂(例如，二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷)中，用酸(例如，1NHCl、1N H2SO4或三氟乙酸)处理以生成胺盐IX。将胺盐IX在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在存在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉，存在还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3的情况下，与适当取代的酮VI反应，以生成相应的式I的化合物，其中X为氮，并且Z为C-H(即，式Ia的化合物)。
[0233] 作为另外一种选择，其中X为氮并且Z为C-H的式I的化合物可根据方案3概述的方法制备。
[0234] 方案3
[0235]
[0236] 使可商购获得的6-(三氟甲基)喹啉-4-胺X在Schotten-Bauman条件下，使用氯甲酸苄基酯，在碳酸氢钠水溶液和有机溶剂如乙酸乙酯的双相混合物中，在或约在环境温度下反应以提供氨基甲酸酯XI。使XI与溴乙酸甲酯在存在碱如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3的情况下，在有机溶剂如DMF，NMP或DMSO中反应以提供化合物XII。在或约在环境温度下，通过用在有机溶剂(如THF或甲醇)与水的混合物中的NaOH，KOH或LiOH处理而水解化合物XII，以生成酸13。在肽偶合试剂(例如EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOP)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷，THF或二氧杂环己烷)中，使酸13与3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯
偶合以提供氮杂环丁烷XIV。在约25℃至约50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化，用压力为5至50psi的氢气处理氮杂环氧烷XIV，以生成相应的氮杂环丁烷XV。将约0℃至约25℃范围的温度下，在有机溶剂(例如，二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷)中，用酸(例如，1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷XV以生成胺盐XVI。将胺盐XVI在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在存在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉，存在还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3的情况下，与酮VI反应，以生成相应的式Ia化合物。
偶合以提供氮杂环丁烷XIV。在约25℃至约50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化，用压力为5至50psi的氢气处理氮杂环氧烷XIV，以生成相应的氮杂环丁烷XV。将约0℃至约25℃范围的温度下，在有机溶剂(例如，二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷)中，用酸(例如，1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷XV以生成胺盐XVI。将胺盐XVI在0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，使用或不使用分子筛，在存在有机碱如三乙胺、二乙基丙胺或N-甲基吗啉，存在还原剂如NaBH4、NaBH3CN或NaBH(OAc)3的情况下，与酮VI反应，以生成相应的式Ia化合物。
[0237] 作为另外一种选择，其中X为C-H并且Z为氮的式I的化合物可根据方案4概述的方法制备。
[0238] 方案4
[0239]
[0240] 使可商购获得的7-溴-1-羟基异喹啉与POCl3反应以提供化合物XVIII。使化合物XVIII在存在有机金属试剂如n-BuLi、i-PrMgBr或i-PrMgCl的情况下，在有机溶剂如醚、THF或二氧杂环己烷中，在约-78℃至约0℃的温度范围内反应以生成碘化物XIX。使碘化物XIX在存在铜金属的情况下，在有机溶剂如DMF或NMP中，在70至90℃范围内的温度下，与2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯反应以提供甲氧基喹啉XX。使甲氧基喹啉在140至160℃温度范围内与POCl3反应以提供氯代喹啉XXI。使氯代喹啉XXI在存在碱如氢氧化钾或氢氧化钠的情况下，在100至110℃的温度范围内与苯酚反应以提供化合物XXII。
使化合物XXII在140至160℃的温度范围内与乙酸铵反应以生成氨基喹啉XXIII。通过
Schotten-Bauman方案，使用氯甲酸苄基酯，在碳酸氢钠水溶液和有机溶剂如乙酸乙酯的双相混合物中，在或约在环境温度下实现对XXIII的保护，以提供氨基甲酸酯XXIV。使XXIV与溴乙酸甲酯在存在碱如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3的情况下，在有机溶剂如DMF，NMP或DMSO中反应以提供化合物XXV。在或约在环境温度下，通过用在有机溶剂(如THF或甲醇)与
水的混合物中的NaOH，KOH或LiOH处理而水解化合物XXV，以生成酸XXVI。在肽偶合试剂(例如EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOP)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷，THF或二氧杂环己烷)中，使酸XXVI与3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯偶合以提供氮杂环丁烷XXVII。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂(例如，二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷)中，用酸(例如，1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷XXVII以生成胺盐XXVIII。在存在还原剂如NaBH4，NaBH3CN或NaBH(OAc)3，存在有机碱如三乙胺、二以及丙基胺或N-甲基吗啉的情况下，使用或不适用分子筛，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，在0℃至约25℃范围内的温度下，使胺盐XXVIII与酮VI反应，接着在5至50psi的压力下，通过5-10％Pd/C催化，在有机溶剂如甲醇中，在约25℃至约50℃范围内的温度下用氢气在处理，以生成相应的化合物I。
使化合物XXII在140至160℃的温度范围内与乙酸铵反应以生成氨基喹啉XXIII。通过
Schotten-Bauman方案，使用氯甲酸苄基酯，在碳酸氢钠水溶液和有机溶剂如乙酸乙酯的双相混合物中，在或约在环境温度下实现对XXIII的保护，以提供氨基甲酸酯XXIV。使XXIV与溴乙酸甲酯在存在碱如Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3的情况下，在有机溶剂如DMF，NMP或DMSO中反应以提供化合物XXV。在或约在环境温度下，通过用在有机溶剂(如THF或甲醇)与
水的混合物中的NaOH，KOH或LiOH处理而水解化合物XXV，以生成酸XXVI。在肽偶合试剂(例如EDCI、DIC、PyBrOP、PyBOP)的存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷，THF或二氧杂环己烷)中，使酸XXVI与3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯偶合以提供氮杂环丁烷XXVII。
在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂(例如，二乙醚、THF、二氯甲烷或二氧杂环己烷)中，用酸(例如，1N HCl、1N H2SO4或三氟乙酸)处理氮杂环丁烷XXVII以生成胺盐XXVIII。在存在还原剂如NaBH4，NaBH3CN或NaBH(OAc)3，存在有机碱如三乙胺、二以及丙基胺或N-甲基吗啉的情况下，使用或不适用分子筛，在有机溶剂如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或THF中，在0℃至约25℃范围内的温度下，使胺盐XXVIII与酮VI反应，接着在5至50psi的压力下，通过5-10％Pd/C催化，在有机溶剂如甲醇中，在约25℃至约50℃范围内的温度下用氢气在处理，以生成相应的化合物I。
[0241] 式I的化合物可衍生自喹唑啉5。5的制备概述于方案5中。
[0242] 方案5
[0243]
[0244] 在存在乙酸铵和乙酸的情况下，在有机溶剂如己烷、庚烷或辛烷中，在环境温度至60℃范围内的温度下，使可商购获得的2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸与适当的酸酐反应以提供化合物XXIX。在存在有机碱如二异丙基乙基胺或三乙胺的情况下，在有机溶剂如二氯甲烷或二氯乙烷中并用DMF作为促进剂，使化合物XXIX与乙二酰氯反应以提供化合物V。
[0245] 式I的化合物可从酮VI衍生而来。VI的制备在方案6中概述。
[0246] 方案6
[0247]
[0248] 使可商购获得的芳基卤或芳基烷烃R1Lv*(其中R1是如式I中所定义的，并且Lv*是H或卤素)在约-78℃至约0℃范围内的温度下，在有机溶剂如乙醚、THF或二氧杂环己烷中，在存在有机金属试剂如n-BuLi、i-PrMgBr或i-PrMgCl的情况下，与可商购获得的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮反应，以生成相应的缩酮XXX。在约0℃至约25℃范围内的温
度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理缩酮XXX，以生成相应的酮VI。
度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用酸如1N HCl或1N H2SO4处理缩酮XXX，以生成相应的酮VI。
[0249] 作为另一种选择，可根据方案7中概述的方法制备化合物VI。
[0250] 方案7
[0251]
[0252] 在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如乙醚、THF或二氧杂环己烷中，用脱水剂如伯吉斯试剂(Burgess’reagent)处理缩酮XXX，以生成相应的烯烃XXXI。在约25℃至约50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化，用压力为5至50psi的氢气处理烯烃XXXI，以生成相应的烷烃XXXII。在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理烷烃XXXII，以生成相应的酮VI。
[0253] 作为另一种选择，可根据方案8中概述的方法制备化合物XXXI。
[0254] 方案8
[0255]
[0256] 在存在催化剂例如Pd(Ph3P)4，PdCl2(Ph3P)2或PdCl2(dppf)和碱例如2NNa2CO3或K2CO3的情况下，在有机溶剂例如甲苯、二氧杂环己烷或THF中，在约80℃至约120℃范1
围内的温度下，使可商购获得的芳基硼酸，(其中R如式I中所定义)与乙烯基三氟甲磺
酸酯XXXIII反应以生成相应的烯烃XXXIV，其中所述乙烯基三氟甲磺酸酯XXXIII是根据Pearson，W.等人，J.Org.Chem.(有机化学期刊)2004，69，9109-9122制备的。
围内的温度下，使可商购获得的芳基硼酸，(其中R如式I中所定义)与乙烯基三氟甲磺
酸酯XXXIII反应以生成相应的烯烃XXXIV，其中所述乙烯基三氟甲磺酸酯XXXIII是根据Pearson，W.等人，J.Org.Chem.(有机化学期刊)2004，69，9109-9122制备的。
[0257] 作为另一种选择，使市售的芳基或杂芳基卤化物R1Lv*，在约80℃至约120℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲苯、二氧杂环己烷或THF中，在存在催化剂如Pd(Ph3P)4、PdCl2(Ph3P)2或PdCl2(dppf)和碱如2N Na2CO3或K2CO3的情况下，与乙烯基硼酸酯XXXV(根据Birch，A.M.等人，国际专利申请2006，WO 2006064189制备)反应，以生成相应的烯烃XXXI。
[0258] 作为另一种选择的化合物VI可根据方案9中概述的方法制备。
[0259] 方案9
[0260]+
[0261] 其中M为金属，例如Na，并且Nu为亲核物质，例如-SCH3
[0262] 使1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(如Pearson等人在J. Org. Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)，与Wittig试剂在非质子有机溶剂如THF、二氧杂环己烷或醚中，在环境温度下反应以提供烯烃XXXVI。烯烃XXXVI在有机溶剂例如二氯甲烷中通过mCPBA的作用被环氧化以提供环氧化物XXXVII。环氧化物XXXVII通过多种亲核试剂(包括NaOMe，NaSMe和NaN3)在有机溶剂如甲醇、DMF或DMSO中开环以生成甲醇XXXVIII。在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理甲醇XXXVIII，以生成相应的酮VI。
[0263] 作为另一种选择，可根据方案10中概述的方法制备化合物VI。
[0264] 方案10
[0265]
[0266] 使1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(如Pearson等人在J. Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所描述制备)，与叔-丁烷亚磺酰胺在非质子有机溶剂例如THF、二氯甲烷或醚中，在环境温度下，在存在干燥路易斯酸(Lewis Acid)例如Ti(OEt)4、Ti(OiPr)4或无水硫酸铜(II)的存在下反应以提供亚磺酰亚胺(sulfinimine)XXXIX。使亚磺酰亚胺XXXIX在非质子有机溶剂例如THF或醚中，在-20℃和环境温度之间的温度下与乙烯基或烯丙基格氏试剂(Grignard reagent)反应以提供亚磺酰胺XL。使亚磺酰胺XL通过用稀释的甲醇盐酸溶液在约0℃至约25℃范围内的温度下去保护以生成相应的胺盐酸盐XLI。使胺XLI用丙烯酰氯在存在碱例如三乙胺的情况下，在非质子有机溶剂例如二氯甲烷、THF或醚中，在-10℃和0℃之间的温度下酰化以提供酰胺XLII。在有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷或苯中，在40℃和60℃范围内的温度下用环闭合置换催化剂处理酰胺XLII以提供不饱和内酰胺XLIII。在约25℃至约50℃范围内的温度下，在有机溶剂如甲醇中，通过5-10％Pd/C催化，用压力为14至50psi的氢气处理不饱和内酰胺XLIII，以生成相应的饱和内酰胺XLIV。在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理内酰胺XLIV，以生成相应的酮VI。
[0267] 作为另一种选择，可根据方案11中概述的方法制备化合物VI。
[0268] 方案11
[0269]
[0270] 在存在NaBH(OAc)3的情况下，在非质子有机溶剂例如二氯甲烷、THF或醚中，在环境温度下使可商购获得的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮与胺反应以提供胺XLV。在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理胺XLV，以生成相应的酮VI。
[0271] 作为另一种选择，可根据方案12中概述的方法制备化合物VI。
[0272] 方案12
[0273]
[0274] 使用甲磺酰氯和适当的碱例如NEt3由相应的醇生成1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯。在存在碱例如NaH或KH的情况下，在非质子有机溶剂例如THF或醚
中，在0℃和环境温度之间的温度下，使其与内酰胺或酰亚胺反应而提供化合物XLVI。在约
0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理化合物XLVI，以生成相应的酮VI。
中，在0℃和环境温度之间的温度下，使其与内酰胺或酰亚胺反应而提供化合物XLVI。在约
0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理化合物XLVI，以生成相应的酮VI。
[0275] 作为另一种选择，可根据方案13中概述的方法制备化合物VI。
[0276] 方案13
[0277]
[0278] 其中Alk为任选取代的烷基
[0279] 使1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(如Pearson等人在J. Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所描述制备)与格氏试剂在非质子有机溶剂THF或醚中，在-78℃和-10℃之间的温度下反应以提供甲醇XLVII。在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理甲醇XLVII，以生成相应的酮VI。
[0280] 作为另一种选择，可根据方案14中概述的方法制备化合物VI。
[0281] 方案14
[0282]
[0283] 在存在碱例如三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的情况下，在有机溶剂例如二氯甲烷、二氯乙烷或THF中，使胺XLI与Boc-酸酐反应以提供氨基甲酸酯XLVIII。氨基甲酸酯XLVIII可与臭氧在甲醇中在-78℃的温度下反应30至90分钟，接着用硼氢化钠或二甲基硫化物骤冷以生成醛XLIX。在有机溶例如甲醇，乙醇或THF中通过硼氢化钠还原醛XLIX以t
生成醇L。醇L通过在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷或DME中，在室温下与碱例如NaOBut
或NaOBu反应而环化为氨基甲酸酯LI。在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理氨基甲酸酯LI，以生成相应的酮VI。
生成醇L。醇L通过在有机溶剂例如THF、二氧杂环己烷或DME中，在室温下与碱例如NaOBut
或NaOBu反应而环化为氨基甲酸酯LI。在约0℃至约25℃范围内的温度下，在有机溶剂如丙酮、乙腈或THF中，用1N HCl或1N H2SO4处理氨基甲酸酯LI，以生成相应的酮VI。
[0284] 实例
[0285] 实例1：N-(1-(4-(3-羟基吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0286] 步骤A：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-3-醇
[0287]
[0288] 将8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯(如PCT国际申请WO2006064189中所描述制备，0.292g，1.10mmol)、2-碘-3-羟基吡啶(Aldrich，0.177g，0.801mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(Aldrich，0.048g，0.042mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(9mL)中，用2M Na2CO3水溶液(2.0mL，4.0mmol)处理，用氩气鼓泡数分钟，并在回流冷凝器下加热至100℃24小时。冷却至环境温度后，将反应物用水(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取三次，将水层酸化至大约pH7，用二氯甲烷再萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到橙色油状物。将其通过硅胶(EtOAc)上的薄层色谱纯化，得到标题化合物，为黄色固体。
[0289] 1H NMR(400MHz，氯 仿-d)δ8.16(dd，J＝ 4.5，1.3Hz，1H)，7.22(dd，J＝ 8.1，1.3Hz，0H)，7.07(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，5.95-6.09(m，2H)，4.03(s，4H)，2.73(dddd，J＝
6.4，4.4，2.2，2.0Hz，2H)，2.49(d，J＝2.8Hz，2H)，1.96(t，J＝6.6Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：
对于C13H15NO3的计算值为：233；实测值为：234(M+H)。
6.4，4.4，2.2，2.0Hz，2H)，2.49(d，J＝2.8Hz，2H)，1.96(t，J＝6.6Hz，2H)。ESI-MS(m/z)：
对于C13H15NO3的计算值为：233；实测值为：234(M+H)。
[0290] 步骤B：2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-醇
[0291]
[0292] 在氩气下，在Parr瓶中，将2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯-8-基)-吡啶-3-醇(1.3g，5.573mmol)在甲醇中的溶液(60mL)加入到氢氧化钯(II)(330mg，
0.62mmol)中。将反应混合物用氩气脱气，用氢气排气并回填，然后在50psi气体下在环境温度中摇动24小时。减压并用氩气鼓泡后，将反应混合物通过Celite 521过滤，将过滤器用MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩得到白色固体。
0.62mmol)中。将反应混合物用氩气脱气，用氢气排气并回填，然后在50psi气体下在环境温度中摇动24小时。减压并用氩气鼓泡后，将反应混合物通过Celite 521过滤，将过滤器用MeOH洗涤，并将滤液真空浓缩得到白色固体。
[0293] 1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δ8.05(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.19(dd，J＝ 8.1，1.5Hz，1H)，7.06(dd，J ＝ 8.1，4.5Hz，1H)，3.86-3.99(m，4H)，3.12(tt，J ＝ 11.7，3.7Hz，
1H)，1.72-1.94(m，6H)，1.60-1.72(m，2H)。ESI-MS(m/z)：对于C13H17NO3计算值为：235；实测值为：236(M+H)。
1H)，1.72-1.94(m，6H)，1.60-1.72(m，2H)。ESI-MS(m/z)：对于C13H17NO3计算值为：235；实测值为：236(M+H)。
[0294] 步骤C：4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己酮
[0295]
[0296] 将前述步骤所制备的2-(1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-基)-吡啶-3-醇(1.30g，5.52mmol)在室温下用乙腈(100mL)中的1N HCl(约16mL)处理4小时。将反应物用NaHCO3饱和溶液中和，并除去溶剂。使残余物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩以得到黄色固体，使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过 系统上的硅胶柱将其纯化，得到标题化合物，为浅黄
色固体。
色固体。
[0297] 1H NMR(400MHz，乙 腈 -d3)δ7.94(dd，J ＝ 4.7，1.4Hz，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.07(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，6.96(dd，J＝8.1，4.5Hz，1H)，3.46(tt，J＝11.2，3.7Hz，
1H)，2.34-2.52(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.88-1.99(m，2H)。ESI-MS(m/z)：对于C11H13NO2的计算值为：191；实测值为：192(M+H)。
1H)，2.34-2.52(m，2H)，2.22-2.34(m，2H)，1.99-2.07(m，2H)，1.88-1.99(m，2H)。ESI-MS(m/z)：对于C11H13NO2的计算值为：191；实测值为：192(M+H)。
[0298] 步骤D：3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0299]
[0300] 将可商购获得的2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酸(6.70g，32.0mmol)和EDCI(8.42g，43.9mmol)的混合物在无水DCM中搅拌15分钟，然后加入到可商购获得的
3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(5.02g，29.1mmol)和HOBt(4.45g，29.0mmol，一水合物)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和的氯化铵溶液、1N NaOH溶液、盐水洗涤，并将有机层通过Na2SO4干燥。真空浓缩后，将残余物通过快速色谱(硅胶，0％-5％MeOH/EtOAc)纯化以在高度真空下干燥后给出白色固体。
3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(5.02g，29.1mmol)和HOBt(4.45g，29.0mmol，一水合物)的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和的氯化铵溶液、1N NaOH溶液、盐水洗涤，并将有机层通过Na2SO4干燥。真空浓缩后，将残余物通过快速色谱(硅胶，0％-5％MeOH/EtOAc)纯化以在高度真空下干燥后给出白色固体。
[0301] 1H NMR(氯 仿-d)δ：7.35(s，5H)，5.64-6.02(m，1H)，5.12(s，2H)，4.43-4.71(m，1H)，4.11-4.29(m，2H)，3.88(d，J＝5.1Hz，2H)，3.56-3.82(m，2H)，1.43(s，9H)。
[0302] 步骤E：3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0303]
[0304] 向含有3-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(9.26g，25.5mmol)和搅拌棒的烧瓶中，加入10％Pd/C(1.356g，1.27mmol)。将烧瓶排气并用氩气回填。经由注射器小心地加入甲醇(100mL)并将烧瓶通过搅拌排气。然后将其用氢气回填并在氢气囊下搅拌2天。在通过搅拌排气后用氩气回填，通过Celite 521过滤除去催化剂并真空浓缩以提供产物。
[0305] 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝7.72-8.06(m，1H)，4.53-4.75(m，1H)，4.14-4.35(m，2H)，3.65-3.87(m，2H)，3.41(s，2H)，2.08(br.s.，2H)，1.45(s，9H)，ESI-MS(m/z)：对 于C10H19N3O3的计算值为：229.28；实测值为：230(M+H)。
[0306] 步骤F：3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0307]
[0308] 将在前述步骤中制备的3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.073g，4.682mmol)和可商购获得的4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(990mg，4.256mmol)的混合物在无水iPrOH和三乙胺中，在90℃，在氩气下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩，并将残余物通过通过快速色谱(硅胶，0％-5％MeOH/EtOAc)纯化以在高真空下干燥后给出黄色固体。
[0309] 1H NMR(400MHz， 氯 仿 -d)δppm1.46(s，10H)3.85(dd，J ＝ 9.54，5.14Hz，2H)4.27-4.36(m，4H)4.63-4.76(m，1H)7.21(d，J ＝ 7.34Hz，1H)7.79-7.88(m，2H)7.90(t，J＝5.26Hz，1H)8.17(s，1H)8.66(s，1H)。对于C19H22F3N5O3的计算值为：425.41；实测值为：
426(M+H)。
426(M+H)。
[0310] 步骤G：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺TFA盐
[0311]
[0312] 将前述步骤制备的3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酰氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(8.35g，19.6mmol)在室温下溶解于DCM(250mL)中，并用TFA(17mL，
229mmol)处理。在室温下搅拌反应过夜。真空中除去溶剂并将残余物首先用醚研磨，滗析上层清液，并在高真空中干燥以作为含有多余TFA的TFA盐形式给出标题化合物(无色泡
19
沫)。不同批次间的TFA的量可不同，其通过芳基CF3和来自TFA的CF3的 F NMR信号的
积分确定。
1
229mmol)处理。在室温下搅拌反应过夜。真空中除去溶剂并将残余物首先用醚研磨，滗析上层清液，并在高真空中干燥以作为含有多余TFA的TFA盐形式给出标题化合物(无色泡
19
沫)。不同批次间的TFA的量可不同，其通过芳基CF3和来自TFA的CF3的 F NMR信号的
积分确定。
1
[0313] H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.96(br.s.，2H)4.11(t，J＝9.05Hz，2H)4.19(d，J ＝ 5.62Hz，2H)4.66(sxt，J ＝ 7.73Hz，1H)6.99-7.51(m，9H)7.92(d，J ＝ 8.80Hz，1H)8.11(dd，J ＝ 8.80，1.71Hz，1H)8.64(s，1H)8.85(d，J ＝ 3.42Hz，2H)8.90-9.16(m，
2H)9.44(br.s.，1H)]，ESI-MS(m/z)：对于C14H14F3N5O的计算值为：325.29；实测值为：
326(M+H)。
2H)9.44(br.s.，1H)]，ESI-MS(m/z)：对于C14H14F3N5O的计算值为：325.29；实测值为：
326(M+H)。
[0314] 步骤H：N-(1-(4-(3-羟基吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0315]
[0316] 向4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己酮(如步骤C中制备，1当量)和N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如前述步骤中所制备，
三TFA盐，1当量)在DCM中的悬浮液中加入TEA(3当量)。室温下搅拌30分钟后，加入
NaBH(OAc)3(3当量)并将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬火反应并部分浓缩。用乙酸乙酯萃取，接着将有机层真空浓缩，将产生的残余物通过快速色谱纯化(硅胶，0-20％
7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)以提供作为固定的产物，为异构体的混合物。
三TFA盐，1当量)在DCM中的悬浮液中加入TEA(3当量)。室温下搅拌30分钟后，加入
NaBH(OAc)3(3当量)并将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬火反应并部分浓缩。用乙酸乙酯萃取，接着将有机层真空浓缩，将产生的残余物通过快速色谱纯化(硅胶，0-20％
7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)以提供作为固定的产物，为异构体的混合物。
[0317] ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O2的计算值为：500.52；实测值为：501(M+H)。
[0318] 实例2：N-(1-((1S，4s)-4-(-3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺和N-(1-((1S，4r)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)
氨基)乙酰胺
氨基)乙酰胺
[0319] 步骤A：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-醇
[0320]
[0321] 氩气下向冷却至-78℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(627mg，3.68mmol，如Pearson等人在J. Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)的溶液中滴加烯丙基溴化镁(5mL，5mmol，1M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
[0322] 步骤B：18-(1-(烯丙氧基)丁-3-烯-1-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0323]
[0324] 在0℃，在氩气下，将在前述步骤中制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-醇(436mg，2.05mmol)溶液滴加入氢化钠的悬浮液中(104mg，4.12mmol，
95％)。加入完成后，使反应混合物达到室温并搅拌1小时。滴加入烯丙基溴(0.35mL，
4.05mmol)并在室温下将混合物搅拌过夜。将其倾倒在冰冷却的饱和NaHCO3溶液上。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化以提供产物。
95％)。加入完成后，使反应混合物达到室温并搅拌1小时。滴加入烯丙基溴(0.35mL，
4.05mmol)并在室温下将混合物搅拌过夜。将其倾倒在冰冷却的饱和NaHCO3溶液上。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化以提供产物。
[0325] 步骤C：8-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0326]
[0327] 在氩气下，将前述步骤中制备的8-(1-(烯丙氧基)丁-3-烯-1-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(454mg，1.80mmol)和Grubbs二代催化剂(Grubbs Generation II)催化
剂(76mg，0.09mmol)在DCM中的溶液脱气并加热到40℃4小时。用饱和NaHCO3溶液萃取
后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，醚)纯化以提供产物。
剂(76mg，0.09mmol)在DCM中的溶液脱气并加热到40℃4小时。用饱和NaHCO3溶液萃取
后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，醚)纯化以提供产物。
[0328] 步骤D：4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)环己酮
[0329]
[0330] 如实例1步骤C中所述，将在前述步骤中制备的8-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(195mg，0.869mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0331] 步骤E：N-(1-((1S，4s)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺和N-(1-((1S，4r)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)
氨基)乙酰胺
氨基)乙酰胺
[0332]
[0333] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(163mg，0.244mmol，如实例1步骤G中所制备)和TEA(0.100mL，0.717mmol)处理前述步骤中制备的4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)环己酮(54mg，0.3mmol)在干燥DCM中的溶液。
室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例
1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(206mg，0.972mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例
1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
[0334] 顺式异构体：
[0335] ESI-MS(m/z)：对于C25H30F3N5O2的计算值为：489.24；实测值为：490(M+H)。
[0336] 反式异构体：
[0337] ESI-MS(m/z)：对于C25H30F3N5O2的计算值为：489.24；实测值为：490(M+H)。
[0338] 实例3：N-(1-((1S，4s)-4-(环丙 基(羟基) 甲基)环 己基)氮 杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0339] 步骤A：环丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇
[0340]
[0341] 在氩气下向冷却至-78℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(1.135g，6.668mmol，如Pearson等人在J. Org. Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)溶液中滴加入环丙基溴化镁(40mL，20mmol，0.5M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-100％乙酸乙酯/己烷)纯化以提供产物。
[0342] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：3.97(s，4H)，2.64(t，J ＝ 2.8Hz，1H)，1.87-2.01(m，2H)，1.76-1.87(m，2H)，1.51-1.63(m，4H)，1.44(t，J ＝ 12.6Hz，2H)，0.84-1.02(m，1H)，
0.56-0.66(m，1H)，0.44-0.56(m，1H)，0.19-0.36(m，2H)
0.56-0.66(m，1H)，0.44-0.56(m，1H)，0.19-0.36(m，2H)
[0343] 步骤B：4-(环丙基(羟基)甲基)环己酮
[0344]
[0345] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的环丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(922mg，4.34mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0346] 1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝2.73(ddd，J＝2.9，6.2，9.0Hz，1H)，2.17-2.51(m，6H)，1.94-2.05(m，1H)，1.53-1.70(m，4H)，0.94-1.07(m，1H)，0.61-0.70(m，1H)，
0.49-0.59(m，1H)，0.21-0.36(m，2H)
0.49-0.59(m，1H)，0.21-0.36(m，2H)
[0347] 步骤C：N-(1-((1S，4s)-4-(环丙 基(羟基) 甲基)环 己基)氮 杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0348]
[0349] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(170mg，0.307mmol，如实例1步骤G中制备)和TEA(0.080mL，0.574mmol)处理前述步骤中制备的环丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(117mg，0.695mmol)在干燥DCM中的
溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(205mg，0.967mmol)并将混合物搅拌过夜。
如实例1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(205mg，0.967mmol)并将混合物搅拌过夜。
如实例1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
[0350] 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝8.94-9.07(m，1H)，8.72-8.85(m，1H)，8.56(s，1H)，8.30-8.44(m，1H)，8.01-8.10(m，1H)，7.81-7.92(m，1H)，4.18-4.29(m，2H)，4.12(d，J ＝
5.4Hz，2H)，3.39-3.48(m，2H)，3.17(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，2.68-2.76(m，2H)，2.52-2.59(m，
1H)，2.10-2.24(m，1H)，1.20-1.56(m，9H)，0.64-0.82(m，1H)，0.33-0.41(m，1H)，
0.25-0.33(m，1H)，0.15(none，2H)ESI-MS(m/z)：对于C24H30F3N5O2的计算值为：477.24；实测值为：478(M+H)。
5.4Hz，2H)，3.39-3.48(m，2H)，3.17(d，J ＝ 5.1Hz，1H)，2.68-2.76(m，2H)，2.52-2.59(m，
1H)，2.10-2.24(m，1H)，1.20-1.56(m，9H)，0.64-0.82(m，1H)，0.33-0.41(m，1H)，
0.25-0.33(m，1H)，0.15(none，2H)ESI-MS(m/z)：对于C24H30F3N5O2的计算值为：477.24；实测值为：478(M+H)。
[0351] 实例4：(+)和(-)N-(1-((1S，4s)-4-(环丙基(羟基)甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0352] 将溶解于15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得自Mallinckrodt的95％正-己烷)中的N-(1-((1S，4s)-4-((R)-环丙基(羟基)甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺溶液注射到使用15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得
自Mallinckrodt的95％正-己烷)作流动相的ChiralPak AD柱(5×50cm)上。如通过线
性偏光计检测器所确定的，由柱洗脱的第一峰具有(+)旋光度并且第二峰具有(-)旋光度。
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺溶液注射到使用15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得
自Mallinckrodt的95％正-己烷)作流动相的ChiralPak AD柱(5×50cm)上。如通过线
性偏光计检测器所确定的，由柱洗脱的第一峰具有(+)旋光度并且第二峰具有(-)旋光度。
[0353] ESI-MS(m/z)：对于C24H30F3N5O2的计算值为：477.24；实测值为：478(M+H)。
[0354] 实例5：N-(1-((1S，4s)-4-(环丙基(羟基)甲基)1-含氘环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0355]
[0356] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(390mg，0.705mmol，如实例1步骤G中所制备)和NMM(0.150mL，1.36mmol)处理如实例3步骤B中所述制备的环丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)甲醇(120mg，0.713mmol)在
干燥DCM中的溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBDOAc)3(570mg，2.68mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
干燥DCM中的溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBDOAc)3(570mg，2.68mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
[0357] ESI-MS(m/z)：对于C24H29DF3N5O2的计算值为：478.24；实测值为：479(M+H)。
[0358] 实例6：(+)和(-)N-(1-((1S，4s)-4-(环丙基(羟基)甲基)1-含氘环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0359] 将溶解于15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得自Mallinckrodt的95％正-己烷)中的、如实例5中制备的外消旋N-(1-((1S，4s)-4-((R)-环丙基(羟基)甲基)1-含氘环
己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺溶液注射到
使用15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得自Mallinckrodt的95％正-己烷)作流动相的
ChiralPak AD柱(5×50cm)上。如通过线性偏光计检测器所确定的，由柱洗脱的第一峰具有(+)旋光度并且第二峰具有(-)旋光度。
己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺溶液注射到
使用15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得自Mallinckrodt的95％正-己烷)作流动相的
ChiralPak AD柱(5×50cm)上。如通过线性偏光计检测器所确定的，由柱洗脱的第一峰具有(+)旋光度并且第二峰具有(-)旋光度。
[0360] ESI-MS(m/z)：对于C24H29DF3N5O2的计算值为：478.24；实测值为：479(M+H)。
[0361] 实例7：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟 基-2-甲 基丙 基)环 己基 )氮杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0362] 步骤A：2-甲基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-醇
[0363]
[0364] 在氩气下，向冷却至-78℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(693mg，4.07mmol，如Pearson等人在J. Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)在THF(20mL)中的溶液中，滴加入异丙基溴化镁(6mL，12mmol，1M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃，用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/DCM)纯化以提供产物。
[0365] 1H NMR(400MHz， 氯 仿 -d)δ ＝ 3.97(s，4H)，3.14(d，1H)，1.73-1.88(m，3H)，1.33-1.69(m，7H)，1.29(d，J＝5.6Hz，1H)，0.94(dd，6H)
[0366] 步骤B：4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己酮
[0367]
[0368] 如实例1中步骤C中所述，将前述步骤中制备的2-甲基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-醇(922mg，4.34mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0369] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：3.05-3.28(m，1H)，2.17-2.48(m，5H)，1.75-1.99(m，3H)，1.45-1.74(m，4H)，0.97(dd，J＝7.9，7.0Hz，6H)
[0370] 步骤C：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟 基-2-甲 基丙 基)环 己基 )氮杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0371]
[0372] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(170mg，0.307mmol，如实例1步骤G中所制备)和TEA(0.080mL，0.574mmol)处理如前述步骤中制备的4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己酮(117mg，0.695mmol)在干燥DCM中的溶液。
室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(205mg，0.967mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例
1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(205mg，0.967mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例
1步骤H中所述，逐步反应并纯化以生成产物。
[0373] ESI-MS(m/z)：对于C24H32F3N5O2的计算值为：479.25；实测值为：480(M+H)。
[0374] 实例8：(+)和(-)N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0375] 将溶解于15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得自Mallinckrodt的95％正-己烷)中的N-(1-((1S，4s)-4-((R)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺溶液注射到使用15％EtOH/15％IPA/70％己烷(得
自Mallinckrodt的95％正-己烷)作流动相的ChiralPak AD柱(5×50cm)上。如通过线
性偏光计检测器所确定的，由柱洗脱的第一峰具有(+)旋光度并且第二峰具有(-)旋光度。
自Mallinckrodt的95％正-己烷)作流动相的ChiralPak AD柱(5×50cm)上。如通过线
性偏光计检测器所确定的，由柱洗脱的第一峰具有(+)旋光度并且第二峰具有(-)旋光度。
[0376] ESI-MS(m/z)：对于C24H32F3N5O2的计算值为：479.25；实测值为：480(M+H)。
[0377] 实例9：2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1s，4s)-4-乙烯环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺和2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，
4r)-4-乙烯基环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
4r)-4-乙烯基环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0378] 步骤A：8-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0379]
[0380] 向含有三苯基溴化膦-氨基钠复合物(20.04g，48.10mmol)的烧瓶中加入THF(100mL)。在室温下搅拌1小时，溶液为亮黄色(具有一些沉淀物)。将反应混合物
(rxn mixture)冷却至0℃并通过注射器滴加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(693mg，
4.07mmol，如Pearson等人在J.Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)在THF(20mL)中的溶液。完全加入后，反应混合物变为浅粉色并搅拌，加热至室温过夜。在0℃小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并使其加热至室温，接着用水，并用醚萃取。通过快速色谱(硅胶，醚，染色PAA)纯化浓缩的有机层。为了避免在旋转蒸发中损失一些材料(似乎是挥发性的)，浴温保持低于35℃。
(rxn mixture)冷却至0℃并通过注射器滴加入1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(693mg，
4.07mmol，如Pearson等人在J.Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)在THF(20mL)中的溶液。完全加入后，反应混合物变为浅粉色并搅拌，加热至室温过夜。在0℃小心地用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应并使其加热至室温，接着用水，并用醚萃取。通过快速色谱(硅胶，醚，染色PAA)纯化浓缩的有机层。为了避免在旋转蒸发中损失一些材料(似乎是挥发性的)，浴温保持低于35℃。
[0381] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：5.65-5.86(m，1H)，5.00(d，J ＝ 17.4Hz，1H)，4.92(d，J＝ 10.3Hz，1H)，3.94(s，4H)，1.92-2.10(m，1H)，1.70-1.81(m，4H)，1.51-1.65(m，2H)，1.37-1.51(m，2H)
[0382] 步骤B：4-乙烯基环己酮
[0383]
[0384] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(500mg，2.97mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0385] 1H NMR( 氯 仿-d)δ：5.83(ddd，J＝ 17.2，10.6，6.2Hz，1H)，4.94-5.16(m，2H)，2.30-2.56(m，5H)，2.03-2.14(m，2H)，1.54-1.70(m，2H)
[0386] 步骤C：2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1s，4s)-4-乙烯环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺和2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，
4r)-4-乙烯基环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
4r)-4-乙烯基环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0387]
[0388] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(598mg，0.896mmol，如实例1步骤G中所制备)和TEA(0.380mL，2.73mmol)处理前述步骤中制备的4-(乙烯基)环己酮(100mg，0.805mmol)在干燥DCM中的溶液。室温下搅拌30
分钟后，加入NaBH(OAc)3(622mg，2.94mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有同步异构体。
分钟后，加入NaBH(OAc)3(622mg，2.94mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有同步异构体。
[0389] ESI-MS(m/z)：对于C22H26F3N5O的计算值为：433.21；实测值为：434(M+H)。
[0390] 实例10：N-(1-((1R，4s)-4-(2，5-二氢 呋喃 -2-基)环己 基)氮 杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺和N-(1-((1R，4r)-4-(2，5-二氢呋喃-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺
乙酰胺
[0391] 步骤A：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-2-烯-1-醇
[0392]
[0393] 在氩气下，向冷却至-78℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(860mg，5.05mmol，如Pearson等人于J. Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)在THF(6mL)中的溶液中，滴加入乙烯基溴化镁(20mL，20mmol，1M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
[0394] 步骤B：8-(1-(烯丙氧基)烯丙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0395]
[0396] 在0℃，在氩气下，将在前述步骤中制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-2-烯-1-醇(414mg，2.09mmol)溶液滴加入氢化钠的悬浮液中(104mg，4.12mmol，
95％)。加入完成后，使反应混合物达到室温并搅拌1小时。滴加入烯丙基溴(0.35mL，
4.05mmol)并在室温下将混合物搅拌过夜。将其倾倒在冰冷却的饱和NaHCO3溶液上。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化以提供产物。
95％)。加入完成后，使反应混合物达到室温并搅拌1小时。滴加入烯丙基溴(0.35mL，
4.05mmol)并在室温下将混合物搅拌过夜。将其倾倒在冰冷却的饱和NaHCO3溶液上。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化以提供产物。
[0397] 步骤C：8-(2，5-二氢呋喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0398]
[0399] 在氩气下，将前述步骤中制备的8-(1-(烯丙氧基)烯丙基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(347mg，1.46mmol)和Grubbs二代(Grubbs Generation II)催化剂(62mg，0.07mmol)在DCM中的溶液脱气并加热到40℃4小时。用饱和NaHCO3溶液萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，醚)纯化以提供产物。
[0400] 步骤D：4-(2，5-二氢呋喃-2-基)环己酮
[0401]
[0402] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-(2，5-二氢呋喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(281mg，1.34mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0403] 步 骤E：N-(1-((1R，4s)-4-(2，5- 二 氢 呋 喃-2-基 )环 己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺和N-(1-((1R，4r)-4-(2，5-二氢呋喃-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0404]
[0405] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(320mg，0.48mmol，如实例1步骤G中所制备)和TEA(0.200mL，1.44mmol)处理前述步骤中制备的4-(2，5-二氢呋喃-2-基)环己酮(127mg，0.764mmol)在干燥DCM中的溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(323mg，1.52mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有顺式异构体。
[0406] 顺式异构体：
[0407] ESI-MS(m/z)：对于C24H28F3N5O2的计算值为：475.22；实测值为：476(M+H)。
[0408] 反式异构体：
[0409] ESI-MS(m/z)：对于C24H28F3N5O2的计算值为：475.22；实测值为：476(M+H)。
[0410] 实例11：N-(1-((1S，4s)-4-(6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0411] 步骤A：(E)-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0412]
[0413] 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(6.68g，39.2mmol，如Pearson等人在J.Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)的溶液，外消旋的2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(sulfinamide)(3.50g，28.0mmol)，技术级乙醇钛(IV)(14mL，67.5mmol0溶解于干燥THF(100mL)中，置于氩气氛下并在环境温度下搅拌16小时。第二天用乙酸乙酯稀释反应混合物并将其倾倒在快速搅拌的冰冷却盐水上。通过过滤经由硅藻土来除去大量的白色沉淀并移除有机层。通过Na2SO4干燥后，通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/DCM)纯化残余物的浓缩物以提供产物。1
[0414] H NMR( 氯 仿-d)δ：8.00(d，J＝ 4.4Hz，1H)，2.41-2.59(m，1H)，1.88-2.00(m，2H)，1.55-1.86(m，7H)，1.19(s，9H)
[0415] 步骤B：N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0416]
[0417] 在氩气下，在环境温度下，通过滴加烯丙基溴化镁溶液(10.5mL，21mmol，2N于THF中)处理在前述步骤中制备的(E)-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.9lg，6.99mmol)在干燥THF(48mL)中的溶液。完全加入后，在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在0℃通过小心地加入饱和氯化铵溶液淬火。用乙酸乙酯萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-5％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物，为二异构体的混合物。
[0418] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：5.56-5.93(m，1H)，5.16-5.35(m，2H)，3.85-3.98(m，4H)，3.54-3.74(m，1H)，2.99-3.25(m，1H)，1.66-1.84(m，5H)，1.29-1.62(m，5H)，1.22(s，9H)[0419] 步骤C：1-(4，4-二甲氧基环己基)丁-3-烯-1-胺
[0420]
[0421] 将 在 前 述 步 骤 中 制 备 的N-(1-(1，4- 二 氧 杂 螺 [4.5] 癸-8- 基 )丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(828mg，2.63mmol)溶液溶解于甲醇(20mL)中并用HCl(4.4mL.5.5mmol，1.25M于MeOH中)处理，室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用醚研磨，滗析上层清液数次并在高真空下干燥残余物以提供为白色泡沫的产物(HCl盐)。
[0422] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：5.66-5.99(m，1H)，5.04-5.25(m，2H)，3.20(s，3H)，3.14(s，3H)，2.53-2.78(m，1H)，2.23-2.42(m，1H)，1.91-2.11(m，3H)，1.51-1.75(m，2H)，
1.15-1.51(m，11H)
1.15-1.51(m，11H)
[0423] 步骤D：N-(1-(4，4-二甲氧基环己基)丁-3-烯-1-基)丙烯酰胺
[0424]
[0425] 将在前述步骤中制备的1-(4，4-二甲氧基环己基)丁-3-烯-1-胺，HCl盐(512mg，2.4mmol)溶液在氩气下冷却至-78℃并用三乙胺处理，接着滴加丙烯酰氯
(0.220mL，2.64mmol)。使反应达到环境温度过夜，然后将其倾倒在饱和NaHCO3溶液上并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机萃取物并通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/DCM)纯化以提供产物。
(0.220mL，2.64mmol)。使反应达到环境温度过夜，然后将其倾倒在饱和NaHCO3溶液上并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机萃取物并通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/DCM)纯化以提供产物。
[0426] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：6.27(dd，J ＝ 16.9，1.5Hz，1H)，5.99-6.15(m，1H)，5.68-5.83(m，1H)，5.64(dd，J＝ 10.1，1.3Hz，1H)，5.09(d，J ＝ 2.9Hz，1H)，5.06(d，J ＝
1.0Hz，1H)，3.97-4.10(m，1H)，3.17-3.21(m，3H)，3.10-3.15(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，
2.14-2.26(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，1.41-1.53(m，1H)，1.17-1.37(m，
5H)
1.0Hz，1H)，3.97-4.10(m，1H)，3.17-3.21(m，3H)，3.10-3.15(m，3H)，2.30-2.40(m，1H)，
2.14-2.26(m，1H)，1.96-2.10(m，2H)，1.61-1.69(m，2H)，1.41-1.53(m，1H)，1.17-1.37(m，
5H)
[0427] 步骤E：6-(4，4-二甲氧基环己基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
[0428]
[0429] 在氩气下，将前述步骤中制备的N-(1-(4，4-二甲氧基环己基)丁-3-烯-1-基)丙烯酰胺(512mg，2.4mmol)和Grubbs二代催化剂(97mg，0.11mmol)在DCE(100mL)中的溶液脱气并加热到50℃2小时。真空浓缩反应混合物并将残余物通过快速色谱(硅胶，
DCM-＞0-5％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
1
DCM-＞0-5％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
1
[0430] H NMR( 氯 仿 -d)δ：6.51-6.71(m，1H)，6.24(br.s.，1H)，5.90(d，J ＝ 9.5Hz，1H)，3.38-3.55(m，1H)，3.20(s，3H)，3.14(s，3H)，2.20-2.40(m，2H)，2.00-2.16(m，2H)，
1.65(br.s.，2H)，1.45-1.56(m，1H)，1.14-1.40(m，5H)
1.65(br.s.，2H)，1.45-1.56(m，1H)，1.14-1.40(m，5H)
[0431] 步骤F：6-(4-氧代环己基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮
[0432]
[0433] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的6-(4，4-d二甲氧基环己基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(237mg，0.99mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0434] 步骤G：N-(1-((1S，4s)-4-(6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0435]
[0436] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(359mg，0.54mmol，如实例1步骤G中所制备)和TEA(0.220mL，1.58mmol)处理前述步骤中制备的6-(4-氧代环己基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(90mg，0.47mmol)在干燥DCM中的
溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(391mg，1.85mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有顺式异构体。
溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(391mg，1.85mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有顺式异构体。
[0437] 顺式异构体：
[0438] 1H NMR(MeOH)δ：8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.01(dd，1H)，7.87(d，1H)，6.56-6.79(m，1H)，5.69-5.92(m，1H)，4.40-4.58(m，1H)，4.27(s，2H)，3.65(s，2H)，
3.40-3.53(m，2H)，2.80-2.97(m，2H)，2.20-2.41(m，3H)，1.31-1.73(m，9H)ESI-MS(m/z)：对于C25H29F3N6O2的计算值为：502.23；实测值为：503(M+H)。
3.40-3.53(m，2H)，2.80-2.97(m，2H)，2.20-2.41(m，3H)，1.31-1.73(m，9H)ESI-MS(m/z)：对于C25H29F3N6O2的计算值为：502.23；实测值为：503(M+H)。
[0439] 实例12：N-(1-((1S，4s)-4-(6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0440] 步骤A：N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[0441]
[0442] 在氩气下，在环境温度下，通过滴加乙烯基氯化镁(10.4mL，16.6mmol，1.6于THF中)溶液处理在实例11步骤A中制备的(E)-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.89g，5.53mmol)在干燥THF(48mL)中的溶液。完全加入后，在室温下搅拌反应混合物3小时，然后在0℃通过小心地加入饱和氯化铵溶液淬火。用乙酸乙酯萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-5％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物，为二异构体的混合物。
[0443] 步骤B：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-2-烯-1-胺
[0444]
[0445] 将前述步骤中制备的N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.38g，4.58mmol)溶液溶解于甲醇(100mL)中，并用HCl(15mL.18.7mmol，
1.25M于MeOH中)处理，室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用醚研磨，滗析上层清液数次并将残余物在高真空下干燥以提供产物，为白色泡沫(HCl盐)。
1.25M于MeOH中)处理，室温下搅拌过夜。真空浓缩反应混合物，用醚研磨，滗析上层清液数次并将残余物在高真空下干燥以提供产物，为白色泡沫(HCl盐)。
[0446] 步骤C：N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)丙烯酰胺
[0447]
[0448] 将在前述步骤中制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-2-烯-1-胺，HCl盐(966mg，4.13mmol)溶液在氩气下冷却至-0℃并用三乙胺(1.71mL，12.3mmol)处理，接着滴加丙烯酰氯(0.35mL，4.2mmol)。使反应达到环境温度过夜，然后将其倾倒在饱和NaHCO3溶液上并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机萃取物并通过快速色谱(硅胶，0-5％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
[0449] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：6.25-6.37(m，1H)，6.03-6.18(m，1H)，5.72-5.85(m，1H)，5.42-5.59(m，1H)，5.05-5.30(m，2H)，4.44-4.67(m，1H)，3.93(s，4H)，1.66-1.85(m，4H)，
1.46-1.64(m，4H)，1.37(m，2H)
1.46-1.64(m，4H)，1.37(m，2H)
[0450] 步骤D：5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮
[0451]
[0452] 在氩气下，将前述步骤中制备的N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)丙烯酰胺(560mg，2.23mmol)和Grubbs二代催化剂(95mg，0.11mmol)在DCE(50mL)中的溶液脱气并加热到50℃保持2小时。真空浓缩反应混合物并将残余物通过快速色谱(硅胶，DCM-＞0-5％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
[0453] 1H NMR(氯仿-d)δ：7.61(br.s.，1H)，7.11(d，J＝5.9Hz，1H)，6.12(d，J＝5.9Hz，1H)，4.09(d，J＝5.9Hz，1H)，3.81-4.01(m，4H)，1.67-1.88(m，4H)，1.31-1.65(m，5H)[0454] 步骤E：5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮
[0455]
[0456] 向前述步骤中制备的5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1H-吡咯-2(5H)-酮(330mg，1.48mmol)和碳载钯(299mg，0.14mmol，5％，“Degussa，湿”))的混合物中小心地加入甲醇(30mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0457] 步骤F：5-(4-氧代环己基)吡咯烷-2-酮
[0458]
[0459] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮(319mg，1.42mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0460] 步骤G：N-(1-((1S，4s)-4-(5-氧 代吡 咯 烷-2-基)环 己基 )氮杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0461]
[0462] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(359mg，0.54mmol，如实例1步骤G中所制备)和TEA(0.220mL，1.58mmol)处理前述步骤中制备的6-(4-氧代环己基)-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮(90mg，0.47mmol)在干燥DCM中的
溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(391mg，1.85mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有顺式异构体。
溶液。室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(391mg，1.85mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有顺式异构体。
[0463] 顺式异构体：
[0464] 1H NMR(MeOD)δ：8.60(s，1H)，8.54(s，1H)，7.98-8.05(m，1H)，7.81-7.90(m，1H)，4.40-4.55(m，1H)，4.27(s，2H)，3.58-3.70(m，2H)，3.45-3.57(m，1H)，2.83-2.95(m，2H)，
2.09-2.38(m，3H)，1.72-1.89(m，1H)，1.42(d，8H)ESI-MS(m/z)：对于C24H29F3N6O2的计算值为：490.23；实测值为：491(M+H)。
2.09-2.38(m，3H)，1.72-1.89(m，1H)，1.42(d，8H)ESI-MS(m/z)：对于C24H29F3N6O2的计算值为：490.23；实测值为：491(M+H)。
[0465] 实 例 13：N-(1-((1S，4s)-4-(6- 氧 代 哌 啶 -2-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0466]
[0467] 向实例11中制备的N-(1-((1S，4s)-4-((R)-6-氧代-1，2，3，6-四氢吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(127mg，0.25mmol)溶液和碳载钯(299mg，0.14mmol，5％“Degussa，湿”)中小心地加入甲醇(30mL)。
将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0468] ESI-MS(m/z)：对于C25H31F3N6O2的计算值为：504.25；实测值为：505(M+H)。
[0469] 实例14：N-(1-((1S，4s)-4-(四 氢-2H-吡喃-2-基)环己基)氮杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0470] 步骤A：8-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0471]
[0472] 向实例2步骤C中制备的8-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(190mg，0.847mmol)和碳载钯(118mg，0.055mmol，5％，“Degussa，湿”)的混合物中小心地加入甲醇(24mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0473] 步骤B：4-(四氢-2H-吡喃-2-基)环己酮
[0474]
[0475] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(190mg，0.84mmol)溶液脱保护以提供产物。
[0476] 步骤 C：N-(1-((1S，4s)-4-(四 氢-2H-吡 喃-2-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0477]
[0478] 用N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(132mg，0.198mmol，如实例1步骤G中所制备)和TEA(0.080mL，0.57mmol)处理前述步骤中制备的4-(四氢-2H-吡喃-2-基)环己酮(116mg，0.64mmol)在干燥DCM中的溶液。在
室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(149mg，0.70mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有顺式异构体。
室温下搅拌30分钟后，加入NaBH(OAc)3(149mg，0.70mmol)并将混合物搅拌过夜。如实例1步骤H中所述，逐步反应和纯化以生成产物，首次洗脱具有顺式异构体。
[0479] 顺式异构体：
[0480] ESI-MS(m/z)：对于C24H29F3N6O2计算值为：491.25；实测值为：492(M+H)。
[0481] 实例15：N-(1-((1S，4s)-4-(四 氢-2H-吡喃-2-基)环己基)氮杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0482]
[0483] 向实例10中制备的N-(1-((1R，4s)-4-((S)-2，5-二氢呋喃-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(126mg，0.265mmol)
溶液和碳载钯(84mg，0.04mmol，5％“Degussa，湿”)中小心地加入甲醇(50mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
溶液和碳载钯(84mg，0.04mmol，5％“Degussa，湿”)中小心地加入甲醇(50mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0484] ESI-MS(m/z)：对于C24H30F3N5O2的计算值为：477.24；实测值为：478(M+H)。
[0485] 实例16：N-(1-((1R，4s)-4-(2-氧代 唑烷-4-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0486] 步骤A：(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0487]
[0488] 向含有如实例12步骤B中所述制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-胺(2.12g，9.07mmol，HCl盐)的烧瓶中加入DCM(60mL)，接着加入三乙胺
(3.83mL，27.8mmol)和Boc-酸酐(2.76g，12.3mmol)。在氩气下将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。真空浓缩有机层后，将残余物通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化以提供产物。
(3.83mL，27.8mmol)和Boc-酸酐(2.76g，12.3mmol)。在氩气下将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。真空浓缩有机层后，将残余物通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化以提供产物。
[0489] 步骤B：(2-羟基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0490]
[0491] 向250mL圆底烧瓶中装入前述步骤中制备的(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.3g，17.8mmol)和甲醇(198mL)。将混合物冷却至-78℃并使臭氧以3L/min的速率鼓泡通过溶液1小时。30分钟后混合物的颜色变为浅蓝色。1小时后，使空气鼓泡通过溶液30分钟，直至蓝色消失。分4份向混合物中加入硼氢化钠(2.7g，
71.3mmol)。将混合物逐步升温至室温。6小时后，在室温下将混合物用饱和氯化铵水溶液淬火。用水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机层通过MgSO4干燥，过滤，真空浓缩以给出产物，为澄清油。
71.3mmol)。将混合物逐步升温至室温。6小时后，在室温下将混合物用饱和氯化铵水溶液淬火。用水稀释后用乙酸乙酯萃取，有机层通过MgSO4干燥，过滤，真空浓缩以给出产物，为澄清油。
[0492] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89-3.97(m，4H)，3.61-3.78(m，2H)，3.45-3.54(m，1H)，2.06-2.10(m，1H)，1.68-1.84(m，4H)，和1.32-1.64(m，13H)。
[0493] 步骤C：4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基) 唑烷-2-酮
[0494]
[0495] 向250mL圆底烧瓶中装入前述步骤中制备的(2-羟基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙基)氨基甲酸叔丁基酯(1.5g，4.98mmol)和四氢呋喃(100mL)。将混合物冷
却至0℃并加入叔丁醇钾(670mg，5.97mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用饱和氯化铵水溶液洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩以获得为澄清油状物的产物。
却至0℃并加入叔丁醇钾(670mg，5.97mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用饱和氯化铵水溶液洗涤。通过MgSO4干燥有机层，过滤，真空浓缩以获得为澄清油状物的产物。
[0496] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.44-4.49(m，1H)，4.07-4.18(m，1H)，3.87-3.98(m，4H)，3.60-3.68(m，1H)，2.01-2.08(m，1H)，和1.15-1.85(m，8H)。
[0497] 步骤D：4-(4-氧代环己基) 唑烷-2-酮
[0498]
[0499] 如实例1步骤C中所述，将4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基) 唑烷-2-酮(880mg，3.87mmol)的溶液和乙腈(65mL)脱保护以提供产物。
[0500] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47-4.56(m，1H)，4.17-4.23(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.84-2.04(m，4H)，和1.40-1.57(m，4H)。
[0501] 步骤E：N-(1-((1R，4s)-4-(2-氧代 唑 烷-4-基)环己基)氮 杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺。
[0502]
[0503] 将前述步骤中制备的4-(4-氧代环己基) 唑烷-2-酮(400mg，0.60mmol)溶液，和如实例1步骤G)中制备的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(100mg，0.56mmol)根据还原氨化工序处理以提供产物。
[0504] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.83-8.94(m，2H)，8.32(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，8.02(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.68-4.83(m，1H)，4.36-4.59(m，5H)，4.10-4.30(m，3H)，3.75-3.90(m，1H)，3.43-3.52(m，1H)，3.28-3.33(m，1H)，1.70-1.85(m，3H)，1.51-1.68(m，3H)， 和
1.19-1.49(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H27F3N6O3的计算值为：492.21；实测值为：
493(MH+)
1.19-1.49(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H27F3N6O3的计算值为：492.21；实测值为：
493(MH+)
[0505] 实例17：N-(1-((1R，4s)-4-(2-氧代-1，3- 嗪-4-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0506] 步骤A：(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0507]
[0508] 向含有如实例11步骤C中所述制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-胺(4.7g，19.0mmol，HCl盐)的烧瓶中加入DCM(126mL)，接着加入三乙胺
(7.91mL，56.9mmol)和Boc-酸酐(4.70g，20.9mmol0。在氩气下将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。真空浓缩有机层后，将残余物通过快速色谱(硅胶，5％MeOH/DCM)纯化以提供产物。
(7.91mL，56.9mmol)和Boc-酸酐(4.70g，20.9mmol0。在氩气下将反应混合物搅拌过夜，然后用饱和NH4Cl溶液洗涤。真空浓缩有机层后，将残余物通过快速色谱(硅胶，5％MeOH/DCM)纯化以提供产物。
[0509] 步骤B：(3-羟基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯
[0510]
[0511] 向250mL圆底烧瓶中装入(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)烯丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.8g，18.6mmol)和甲醇(207mL)。将混合物冷却至-78℃并使臭氧以3L/min的速率鼓泡通过溶液1小时。30分钟后混合物的颜色变为浅蓝色。1小时后，使空气鼓泡通过溶液30分钟，直至蓝色消失。分4份向混合物中加入硼氢化钠(2.82g，74.5mmol)。将混合物逐步升温至室温。6小时后，在室温下将混合物用饱和氯化铵水溶液淬火。用水稀释并用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，并真空浓缩以给出(3-羟基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(5.1g，16.2mmol)，为澄清油。
1
1
[0512] H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.89-4.10(m，4H)，3.53-3.78(m，3H)，1.94-2.07(m，1H)，1.62-1.91(m，6H)，和1.26-1.61(m，13H)。
[0513] 步骤C：4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3- 嗪-2-酮
[0514]
[0515] 向250mL圆底烧瓶中装入(3-羟基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙基)氨基甲酸叔丁基酯(2.11g，6.69mmol)和四氢呋喃(134mL)。将混合物冷却至0℃并加入叔丁醇钾(900mg，8.03mmol)。将该混合物在0℃下搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用饱和氯化铵水溶液洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤，并真空浓缩以给出4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3- 嗪-2-酮(1.39g，5.76mmol)，为澄清油。
[0516] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.28-4.39(m，1H)，4.16-4.24(m，1H)，3.89-4.01(m，4H)，3.26-3.38(m，1H)，1.90-2.12(m，2H)，1.62-1.88(m，4H)，和1.31-1.58(m，5H)。
[0517] 步骤D：4-(4-氧代环己基)-1，3- 嗪-2-酮
[0518]
[0519] 向250mL圆底烧瓶中装入4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，3- 嗪-2-酮(1.39g，5.76mmol)和乙腈(96mL)。将浓HCl(6.4mL)在水(19mL)中的溶液加入到混合物中。混合物于室温下搅拌20小时。加入饱和的碳酸氢铵水溶液直至pH为＞7。将混合物用乙酸乙酯萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤，并真空浓缩以给出目标材料，为澄清油。
[0520] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.31-4.42(m，1H)，4.18-4.28(m，1H)，3.39-3.48(m，1H)，2.39-2.48(m，1H)，1.74-2.21(m，6H)，和1.40-1.72(m，4H)。
[0521] 步骤E：N-(1-((1R，4s)-4-(2-氧代-1，3- 嗪-4-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0522]
[0523] 将前述步骤中制备的4-(4-氧代环己基)-1，3- 嗪-2-酮(372mg，0.56mmol)溶液，和如实例1步骤G)中制备的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑
啉-4-基)氨基)乙酰胺(100mg，0.56mmol)根据还原氨化工序处理以提供产物。
啉-4-基)氨基)乙酰胺(100mg，0.56mmol)根据还原氨化工序处理以提供产物。
[0524] 1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.84-8.93(m，2H)，8.32(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，8.03(d，J ＝ 7.6Hz，1H)，4.70-4.88(m，1H)，4.36-4.59(m，4H)，4.16-4.30(m，3H)，3.42-3.58(m，2H)，3.29-3.34(m，1H)，和1.09-2.01(m，11H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H29F3N6O3的计算值为：
506.23；实测值为：507(MH+)。
506.23；实测值为：507(MH+)。
[0525] 实例18：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟基-2-(甲硫基)乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0526] 步骤A：8-(环氧乙烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0527]
[0528] 将如实例9步骤A中所述制备的8-乙烯基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(370mg，2.20mmol)在DCM(20mL)中的溶液冷却至0℃，并加入mCPBA(532mg，2.37mmol，77％)。搅拌混合物并用1小时的时间加热至室温，然后真空浓缩而不用加热。通过快速色谱(硅胶，
0-50％醚/DCM)纯化残余物以提供产物。
0-50％醚/DCM)纯化残余物以提供产物。
[0529] 1H NMR(氯仿-d)δ：3.95(s，4H)，2.75(d，J＝3.9Hz，2H)，2.54(t，J＝3.8Hz，1H)，1.92(d，J ＝ 10.3Hz，1H)，1.75-1.86(m，2H)，1.64-1.75(m，1H)，1.37-1.59(m，4H)，
1.14-1.25(m，1H)
1.14-1.25(m，1H)
[0530] 步骤B：2-(甲硫基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇
[0531]
[0532] 将于DCM(20mL)中的，前述步骤中制备的8-(环氧乙烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(202mg，1.10mmol)溶解于NMP(20mL)中，并加入甲硫醇钠盐(297mg，
4.24mmol)。搅拌混合物，在氩气下加热至80℃过夜，然后冷却至环境温度并倾倒到水上。
用乙酸乙酯萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-50％醚)纯化以提供产物。
4.24mmol)。搅拌混合物，在氩气下加热至80℃过夜，然后冷却至环境温度并倾倒到水上。
用乙酸乙酯萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-50％醚)纯化以提供产物。
[0533] 1H NMR(氯仿-d)δ：3.95(s，4H)，3.38-3.53(m，1H)，2.76(dd，J＝13.6，2.8Hz，1H)，2.63(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，2.48(dd，J ＝ 13.4，9.8Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.88-1.98(m，
1H)，1.66-1.85(m，3H)，1.30-1.62(m，5H)
1H)，1.66-1.85(m，3H)，1.30-1.62(m，5H)
[0534] 步骤C：4-(1-羟基-2-(甲硫基)乙基)环己酮
[0535]
[0536] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的2-(甲硫基)-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇脱保护以提供产物。
[0537] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.47-4.56(m，1H)，4.17-4.23(m，1H)，3.74-3.78(m，1H)，2.07-2.14(m，1H)，1.84-2.04(m，4H)，和1.40-1.57(m，4H)。
[0538] 步骤D：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟基-2-(甲硫基)乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0539]
[0540] 使如前所述制备的4-(1-羟基-2-(甲硫基)乙基)环己酮与如实例1步骤G)中所述制备的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述反应以生成产物。
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述反应以生成产物。
[0541] 1H NMR(MeOH)δ：8.42-8.61(m，2H)，7.97(dd，J＝ 8.8，1.7Hz，1H)，7.81(d，J ＝8.6Hz，1H)，4.40-4.55(m，1H)，4.27(s，2H)，3.50-3.70(m，3H)，2.92(t，J ＝ 6.7Hz，2H)，
2.64-2.76(m，1H)，2.43-2.56(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，2.10(s，3H)，1.30-1.68(m，8H)；
ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2S的计算值为：497.21；实测值为：498(MH+)。
2.64-2.76(m，1H)，2.43-2.56(m，1H)，2.19-2.33(m，1H)，2.10(s，3H)，1.30-1.68(m，8H)；
ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2S的计算值为：497.21；实测值为：498(MH+)。
[0542] 实例19：N-(1-((1S，4s)-4-(2-叠氮基-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0543] 步骤A：2-叠氮基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇
[0544]
[0545] 向在前述步骤中制备的8-(环氧乙烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(205mg，1.11mmol))甲醇(5mL)水(0.5mL)溶液中加入叠氮化钠(361mg，5.56mmol)和氯化铵
(119mg，2.22mmol)。搅拌混合物，在氩气下加热至80℃过夜，然后冷却至环境温度并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，醚)纯化残余物以提供产品。
1
(119mg，2.22mmol)。搅拌混合物，在氩气下加热至80℃过夜，然后冷却至环境温度并真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，醚)纯化残余物以提供产品。
1
[0546] H NMR( 氯 仿 -d)δ：3.87-4.01(m，4H)，3.51-3.61(m，1H)，3.40-3.49(m，1H)，3.27-3.38(m，1H)，2.03(d，J＝4.6Hz，1H)，1.90(dt，J＝12.5，3.1Hz，1H)，1.73-1.84(m，
2H)，1.62-1.71(m，1H)，1.30-1.60(m，5H)
2H)，1.62-1.71(m，1H)，1.30-1.60(m，5H)
[0547] 步骤B：4-(2-叠氮基-1-羟基乙基)环己酮
[0548]
[0549] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的2-叠氮基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇脱保护以提供产物。
[0550] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：3.65(br.s.，1H)，3.47-3.55(m，1H)，3.36-3.44(m，1H)，2.19-2.50(m，6H)，1.86-2.06(m，2H)，1.51-1.65(m，2H)
[0551] 步骤C：N-(1-((1S，4s)-4-(2-叠氮基-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0552]
[0553] 使如前所述制备的4-(2-叠氮基-1-羟基乙基)环己酮与如实例1步骤G)中所述制备的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺，在
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述反应以生成产物。
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述反应以生成产物。
[0554] 1H NMR(MeOD)δ：8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，7.97-8.07(m，1H)，7.82-7.90(m，1H)，4.38-4.55(m，1H)，4.27(s，2H)，3.62(br.s.，3H)，3.14-3.27(m，1H)，2.91(d，J ＝ 1.5Hz，
2H)，2.17-2.33(m，1H)，1.32-1.64(m，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C22H27F3N8O2的计算值为：
492.22；实测值为：493(MH+)。
2H)，2.17-2.33(m，1H)，1.32-1.64(m，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C22H27F3N8O2的计算值为：
492.22；实测值为：493(MH+)。
[0555] 实例20：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟基-2-甲氧基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0556] 步骤A：2-甲氧基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇
[0557]
[0558] 将于DCM(20mL)中的，前述步骤中制备的8-(环氧乙烷-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷(202mg，1.10mmol)溶解于甲醇钠溶液(10mL，5mmol，0.5M)中。搅拌混合物，在氩气下加热至回流过夜，然后冷却至环境温度并真空浓缩。加入饱和的氯化铵溶液后用乙酸乙酯萃取，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-50％醚)纯化以提供产物。
[0559] 1H NMR(氯仿-d)δ：3.95(s，4H)，3.38-3.53(m，1H)，2.76(dd，J＝13.6，2.8Hz，1H)，2.63(d，J ＝ 2.7Hz，1H)，2.48(dd，J ＝ 13.4，9.8Hz，1H)，2.10(s，3H)，1.88-1.98(m，
1H)，1.66-1.85(m，3H)，1.30-1.62(m，5H)
1H)，1.66-1.85(m，3H)，1.30-1.62(m，5H)
[0560] 步骤B：4-(1-羟基-2-甲氧基乙基)环己酮
[0561]
[0562] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的2-甲氧基-1-(1，4-二氧杂螺[4.5癸-8-基)乙醇脱保护以提供产物。
[0563] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：3.61-3.68(m，1H)，3.48-3.54(m，1H)，3.34-3.44(m，4H)，2.20-2.50(m，6H)，1.83-2.04(m，2H)，1.50-1.64(m，2H)。
[0564] 步骤C：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟基-2-甲氧基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0565]
[0566] 使如前所述制备的4-(1-羟基-2-甲氧基乙基)环己酮与如实例1步骤G)中所述制备的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺，在
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述反应以生成产物。
1
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述反应以生成产物。
1
[0567] H NMR(MeOD)δ：8.59-8.64(m，1H)，8.56(s，1H)，7.97-8.07(m，1H)，7.79-7.93(m，1H)，4.36-4.59(m，1H)，4.27(s，2H)，3.50-3.70(m，3H)，3.41-3.50(m，1H)，
3.32-3.37(m，4H)，2.84-2.97(m，2H)，2.11-2.33(m，1H)，1.51(m，9H)；ESI-MS(m/z)：对 于C23H30F3N5O3的计算值为：481.23；实测值为：482(MH+)。
3.32-3.37(m，4H)，2.84-2.97(m，2H)，2.11-2.33(m，1H)，1.51(m，9H)；ESI-MS(m/z)：对 于C23H30F3N5O3的计算值为：481.23；实测值为：482(MH+)。
[0568] 实例21：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟基-2-(甲基亚磺酰基)乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0569]
[0570] 将实例18中制备的(1-((1S，4s)-4-(1-羟基-2-(甲硫基)乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(104mg，0.209mmol)溶
液溶解于DCM(20mL)中，冷却至-10℃并用CPBA(50mg，0.223mmol)处理。加热至室温后搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩而无需加热并将残余物通过制备板色谱(25％7N NH3-MeOH/EtOAc)纯化。
1
液溶解于DCM(20mL)中，冷却至-10℃并用CPBA(50mg，0.223mmol)处理。加热至室温后搅拌过夜，将反应混合物真空浓缩而无需加热并将残余物通过制备板色谱(25％7N NH3-MeOH/EtOAc)纯化。
1
[0571] H NMR(MeOH)δ：8.59(s，1H)，8.54(s，1H)，7.98-8.04(m，1H)，7.80-7.89(m，1H)，4.40-4.56(m，1H)，4.28(s，2H)，3.80-3.94(m，1H)，3.68(s，2H)，3.00(s，4H)，2.76-2.88(m，
1H)，2.68(d，J＝ 15.7Hz，3H)，2.29-2.45(m，1H)，1.37-1.70(m，9H)；ESI-MS(m/z)：对 于C23H30F3N5O3的计算值为：481.23；实测值为：482(MH+)。
1H)，2.68(d，J＝ 15.7Hz，3H)，2.29-2.45(m，1H)，1.37-1.70(m，9H)；ESI-MS(m/z)：对 于C23H30F3N5O3的计算值为：481.23；实测值为：482(MH+)。
[0572] 实例22：N-(1-((1S，4s)-4-(2-氧代 唑烷-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0573] 步骤A：N-(1-((1S，4s)-4-(2-氨 基-1-羟 基乙 基)环 己基 )氮杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0574]
[0575] 向实例19中制备的N-(1-((1S，4s)-4-(2-叠氮基-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(152mg，0.309mmol)溶
液和碳载钯(370mg，0.174mmol，5％“Degussa，湿”)中小心地加入甲醇(20mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
液和碳载钯(370mg，0.174mmol，5％“Degussa，湿”)中小心地加入甲醇(20mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0576] 1H NMR(MeOH)δ：8.58(s，1H)，8.54(s，1H)，8.00(dd，J＝8.8，1.7Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(t，J＝7.1Hz，1H)，4.27(s，2H)，3.57-3.69(m，2H)，3.39(br.s.，1H)，3.31(dt，J＝3.3，1.5Hz，2H)，2.87-2.95(m，3H)，2.80(dd，J＝13.2，2.9Hz，1H)，2.51(dd，J＝13.1，8.7Hz，1H)，2.26(br.s.，1H)，1.24-1.69(m，10H)；ESI-MS(m/z)：对于C22H29F3N6O2的计算值为：466.23；实测值为：467(M+H)。
[0577] 步骤B：N-(1-((1S，4s)-4-(2-氧代 唑烷-5-基)环 己基)氮 杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0578]
[0579] 用羰基二咪唑(32mg，0.197)处理以上步骤A中制备的N-(1-((1S，4s)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(53mg，0.114mmol)在干燥THF(12mL)中的溶液，并在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应物并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-10％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
[0580] 1H NMR(MeOD)δ：8.56(s，1H)，8.53(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.81(d，J＝8.8Hz，1H)，4.40-4.55(m，2H)，4.28(s，2H)，3.54-3.68(m，3H)，3.25-3.37(m，2H)，2.92(br.s.，2H)，2.29(br.s.，1H)，1.27-1.72(m，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H27F3N6O3的计算值为：
492.21；实测值为：493(M+H)。
492.21；实测值为：493(M+H)。
[0581] 实例23：N-(1-((1S，4s)-4-(2-(二甲基氨基)-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0582]
[0583] 将实例22步骤A中制备的N-(1-((1S，4s)-4-(2-氨基-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(16mg，0.0343mmol)
在MeOH(10mL)中的溶液用甲醛(20mg，0.246，37％w/w于水中)和氰基硼氢化钠(32mg，
0.509mmol)进行处理，在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应物并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-10％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
在MeOH(10mL)中的溶液用甲醛(20mg，0.246，37％w/w于水中)和氰基硼氢化钠(32mg，
0.509mmol)进行处理，在室温下搅拌过夜。真空浓缩反应物并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-10％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
[0584] ESI-MS(m/z)：对于C24H33F3N6O3的计算值为：494.26；实测值为：495(M+H)。
[0585] 实例24：2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0586] 步骤A：8-噻唑-2-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
[0587]
[0588] 在-78℃下将n-BuLi(己烷中2.5M，26mL，65mmol)在10分钟内缓慢滴入噻唑(5.0g，59mmol)于THF(50mL)中的溶液中。在-78℃再将反应搅拌20分钟。将1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮(9.36g，60mmol)在THF(20mL)中的溶液缓慢地滴加入反应中。加完后，于-78℃下，将反应再搅拌2小时。然后用水溶液淬火反应并将其加热至室温。真空除去溶剂，并使残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机层用盐水洗涤，通过无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以给出黄色固体，然后使用己烷和乙酸乙酯(从10％乙酸乙酯至100％乙酸乙酯)通过CombiFlash系统上的硅胶柱将其纯化，以提供为白色固体的标题化合物。
1
1
[0589] H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.28(s，1H)，4.01(m，4H)，3.30(s，1H)，2.35(m，2H)，2.23(m，2H)，2.05(m，2H)，1.85(m，2H)。
[0590] 步骤B：4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮
[0591]
[0592] 使用与实例1的步骤C中所述类似的程序，由8-噻唑-2-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇的脱保护制得标题化合物，为白色固体。
[0593] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.32(s，1H)，2.93(m，2H)，2.40(m，4H)，2.31(m，2H)。
[0594] 步骤C：3-(2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0595]
[0596] 用TEA(0.36mL，2.58mmol)和PyBrOP(586mg，1.26mmol)顺序处理可商购获得的2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-醇(291mg，1.04mmol)在干燥二氧杂环己烷(5mL)中的溶液。在氩气下，在室温下搅拌1小时后，引入如实例1步骤E中所述制备的3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(352，1.54mmol)在干燥二氧杂环己烷(5mL)中的溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空浓缩后，将残余物通过快速色谱(硅胶，0-5％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
[0597] ESI-MS(m/z)：对于C21H22F6N4O3的计算值为：492.11；实测值为：493(M+H)。
[0598] 步骤D：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0599]
[0600] 将前述步骤C中制备的3-(2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(291mg，1.04mmol)在干燥二氧杂环己烷(5mL)中的溶
液如实例中所述脱保护以提供产物。
液如实例中所述脱保护以提供产物。
[0601] ESI-MS(m/z)：对于C16H14F3N4O的计算值为：392.11；实测值为：393(M+H)。
[0602] 步骤E：2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0603]
[0604] 向4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮(如步骤C中制备，1当量)和N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺(如前述步骤中所制
备，双TFA盐，1当量)在DCM中的悬浮液中加入TEA(2当量)。室温下搅拌30分钟后，加
入NaBH(OAc)3(3当量)并将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并部分浓缩。
用乙酸乙酯萃取，接着将有机层真空浓缩，将产生的残余物通过快速色谱(硅胶，0-20％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供作为固定的产物。
备，双TFA盐，1当量)在DCM中的悬浮液中加入TEA(2当量)。室温下搅拌30分钟后，加
入NaBH(OAc)3(3当量)并将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应并部分浓缩。
用乙酸乙酯萃取，接着将有机层真空浓缩，将产生的残余物通过快速色谱(硅胶，0-20％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供作为固定的产物。
[0605] ESI-MS(m/z)：对于C25H25F6N5O2S的计算值为：573.16；实测值为：574(M+H)。
[0606] 实例25：2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0607] 步骤A：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-醇
[0608]
[0609] 使1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(如Pearson等人在J.Org.Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)与乙基溴化镁如实例2步骤A中所描述进行反应，生成标题化合物。
[0610] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：3.94(s，4H)，3.25-3.40(m，1H)，1.27-1.92(m，12H)，0.94-1.00(m，3H)
[0611] 步骤B：4-(1-羟丙基)环己酮
[0612]
[0613] 通过实例1步骤C中所述程序，使1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-醇(如步骤A中所述制备)脱保护以提供产物。
[0614] 1H NMR(氯仿-d)δ：3.37-3.57(m，1H)，2.27-2.55(m，4H)，2.18(ddd，J＝13.0，6.2，3.1Hz，1H)，1.96-2.08(m，1H)，1.81(m，1H)，1.40-1.73(m，6H)，1.00(t，3H)[0615] 步骤C：2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟
基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0616]
[0617] 如实例1步骤H)中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(1-羟丙基)环己酮(如步骤B中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例24步骤D中制备)反应以提供产物。ESI-MS(m/z)：对于C25H30F6N4O2的计算值为：532.23；实测值为：533(M+H)。
[0618] 实例 26：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻 唑-5-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0619] 步骤A：8-(2-三甲基硅烷基-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
[0620]
[0621] 使用与实例24步骤A中所述类似的程序，由2-三甲基硅烷基-噻唑和1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-酮制得标题化合物，为白色固体。
[0622] ESI-MS(m/z)：对于C14H23NO3SSi的计算值为，313；实测值为：314(M+H)。
[0623] 步骤B：8-噻唑-5-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇
[0624]
[0625] 由8-(2-三甲基硅烷基-噻唑-5-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇，接着通过TBAF逐步制得本标题化合物，为白色固体。
[0626] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，)，7.72(s，1H)，4.01(m，4H1H)，1.69(m，2H)，2.20(m，2H)，2.08(m，4H)。
[0627] 步骤C：4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮
[0628]
[0629] 使用与实例1步骤C中所述类似的程序，由8-噻唑-5-基-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-8-醇脱保护制得本标题化合物，为白色固体。
[0630] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.73(s，1H)，2.96(m，2H)，2.35(m，4H)，2.23(m，2H)。
[0631] 步骤D：(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯
[0632]
[0633] 将快速搅拌的含有可商购获得的6-(三氟甲基)喹啉-4-胺(558mg，2.63mmol)的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物冷却至0℃，并滴加氯甲酸苄基酯(1.10mL，
3.29mmol)处理。加热至室温并搅拌过夜后，将含水层移除，并将有机层真空浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，0-20％MeOH/乙酸乙酯)纯化以获得产物。
3.29mmol)处理。加热至室温并搅拌过夜后，将含水层移除，并将有机层真空浓缩。残余物通过快速色谱(硅胶，0-20％MeOH/乙酸乙酯)纯化以获得产物。
[0634] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.95(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，8.19-8.32(m，2H)，8.11(s，1H)，7.91(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58(br.s.，1H)，7.37-7.54(m，5H)，5.33(s，2H)。
[0635] 步骤E：2-(((苄氧基)羰基)(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸乙酯
[0636]
[0637] 用碳酸铯(870mg，2.67mmol)处理(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基甲酸苄基酯(440mg，1.27mmol，步骤D中制备的)在干燥DMF(20mL)中的溶液，并在室温下搅拌1小时。
滴加入溴乙酸乙基酯(0.15mL，1.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾注至NH4Cl饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩后，将残余物通过快速色谱(硅胶，
0-100％乙酸乙酯/DCM))纯化以提供本标题化合物。
滴加入溴乙酸乙基酯(0.15mL，1.36mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾注至NH4Cl饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩后，将残余物通过快速色谱(硅胶，
0-100％乙酸乙酯/DCM))纯化以提供本标题化合物。
[0638] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.73(s，1H)，2.96(m，2H)，2.35(m，4H)，2.23(m，2H)。
[0639] 步骤F：2-(((苄氧基)羰基)(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸
[0640]
[0641] 用LiOH(112mg，4.67mol)在水(5mL)中的溶液处理2-(((苄氧基)羰基)(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸乙酯(404mg，0.934mmol，步骤E中制备)在MeOH(15mL)
和THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌xx小时，通过加入HCl水溶液将pH调节至～5。用
乙酸乙酯萃取后，用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩以提供产物。
和THF(5mL)中的溶液。在室温下搅拌xx小时，通过加入HCl水溶液将pH调节至～5。用
乙酸乙酯萃取后，用Na2SO4干燥有机层并真空浓缩以提供产物。
[0642] 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.70(s，1H)，7.73(s，1H)，2.96(m，2H)，2.35(m，4H)，2.23(m，2H)。
[0643] 步骤G：3-(2-(((苄氧基)羰基)(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0644]
[0645] 搅拌2-(((苄氧基)羰基)(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸(306mg，0.757mmol，在步骤F中制备)和EDCI(217mg，1.13mmol)于DCM(10mL)中的溶液，直至获得澄清溶液。将该溶液加入3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(156mg，0.908mmol)和HOBt(116mg，0.757mmol)在DCM(10mL)中的悬浮液中。在环境温度下将反应混合物搅拌过夜，并倾注至饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。浓缩有机层，然后将残余物通过快速色谱(硅胶，0-20％MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供产物。
[0646] 步骤H：3-(2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0647]
[0648] 向含有步骤G中制备的3-(2-(((苄氧基)羰基)(6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(306mg，0.309mmol)和碳载钯(98mg，
0.092mmol，5％，“Degussa，湿”)的烧瓶中小心地加入甲醇(40mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
0.092mmol，5％，“Degussa，湿”)的烧瓶中小心地加入甲醇(40mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0649] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：8.51-8.61(m，1H)，8.39(s，1H)，7.95-8.06(m，1H)，7.78-7.90(m，1H)，7.43-7.56(m，1H)，6.64-6.76(m，1H)，6.40(d，J ＝ 5.4Hz，1H)，
4.47-4.62(m，1H)，4.01-4.15(m，2H)，3.97(d，J＝5.6Hz，2H)，3.69(m，2H)。
4.47-4.62(m，1H)，4.01-4.15(m，2H)，3.97(d，J＝5.6Hz，2H)，3.69(m，2H)。
[0650] 步骤I：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0651]
[0652] 通过使用与实例1步骤G中所述的类似的方法使步骤H中制备的3-(2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯脱保护以制得标题
化合物。
化合物。
[0653] ESI-MS(m/z)：对于C15H15N4O的计算值为，324.12；实测值为：325(M+H)。
[0654] 步 骤J：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基 -4-(噻 唑 -5-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0655]
[0656] 使4-羟基-4-噻唑-5-基-环己酮(如步骤C中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺(如步骤I中制备)在存在
TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述进行反应，以提供产物。
TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述进行反应，以提供产物。
[0657] ESI-MS(m/z)：对于C24H26F3N5O2S的计算值为：505.18；实测值为：506(M+H)。
[0658] 实 例27N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4-(噻 唑 -5-基) 环 己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0659]
[0660] 使4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮(如实例24步骤B中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例26步骤I中制备)
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述进行反应，以提供产物。
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，如实例1步骤H中所述进行反应，以提供产物。
[0661] 1H NMR(DMSO-d6)δ：8.66-8.78(m，1H)，8.40-8.59(m，2H)，7.92-8.03(m，2H)，7.80-7.90(m，1H)，7.62-7.72(m，1H)，7.45-7.58(m，1H)，6.32-6.43(m，1H)，4.17-4.35(m，
1H)，3.93(br.s.，2H)，3.41-3.52(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，2.07-2.26(m，3H)，
1.60-1.73(m，2H)，1.42(br.s.，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H26F3N5O2S的计算值为：505.18；
实测值为：506(M+H)。
1H)，3.93(br.s.，2H)，3.41-3.52(m，2H)，2.74-2.86(m，2H)，2.07-2.26(m，3H)，
1.60-1.73(m，2H)，1.42(br.s.，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H26F3N5O2S的计算值为：505.18；
实测值为：506(M+H)。
[0662] 实例28：N-(1-((1s，4s)-4-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0663] 步骤A：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]硅-8-基)丁-3-烯-1-醇
[0664]
[0665] 在氩气下，向冷却至-78℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲酸乙酯(1.12g，5.24mmol，如Pearson等人在J. Org. Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)在THF(10mL)中的溶液中滴加入烯丙基溴化镁(18mL，18mmol，1M于THF中)。
完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，
0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，
0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
[0666] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：5.80-5.98(m，2H)，5.06-5.22(m，4H)，3.96(s，4H)，2.28-2.39(m，2H)，2.18-2.28(m，2H)，1.82(d，J＝9.0Hz，4H)，1.35-1.59(m，6H)[0667] 步骤B：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)环戊-3-烯醇
[0668]
[0669] 将前述步骤中制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-醇(840mg，3.33mmol)和Grubbs II代催化剂(185mg，0.218mmol)在DCM中的溶液脱气并在氩气下加热至40℃4小时。用饱和NaHCO3溶液萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，醚)纯化以提供产物。
[0670] 步骤C：4-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)环己酮
[0671]
[0672] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷溶液脱保护以提供产物。
[0673] 步骤D：N-(1-((1s，4s)-4-(1-羟基环戊-3-烯-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0674]
[0675] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0676] ESI-MS(m/z)：对于C26H31F3N4O2的计算值为：488.24；实测值为：489(M+H)。
[0677] 实 例 29：N-(1-((1s，4s)-4-(2- 羟 基 丙 -2- 基) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0678] 步骤A：2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-2-醇
[0679]
[0680] 在氩气下，向冷却至-78℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲酸乙酯(0.64g，2.99mmol，如Pearson等人J. Org. Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)在THF(20mL)中的溶液中滴加入甲基氯化镁(4mL，12mmol，3M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
[0681] 步骤B：4-(2-羟基丙-2-基)环己酮
[0682]
[0683] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-2-醇溶液脱保护以提供产物。
[0684] 步 骤 C：N-(1-((1s，4s)-4-(2- 羟 基 丙 -2- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0685]
[0686] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(4-羟基庚-1，6-二烯-4-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0687] ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N4O2的计算值为：464.24；实测值为：465(M+H)。
[0688] 实 例 30：N-(1-((1s，4s)-4-(3- 羟 基 戊 -3- 基) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0689] 步骤A：3-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)戊-3-醇
[0690]
[0691] 在氩气下，向冷却至-78℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲酸乙酯(0.754g，3.52mmol，如Pearson等人在J. Org. Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)在THF(20mL)中的溶液中滴加乙基氯化镁(9mL，18mmol，2M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
[0692] 步骤B：4-(3-羟基戊-3-基)环己酮
[0693]
[0694] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的23-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)戊-3-醇溶液脱保护以提供产物。
[0695] 步 骤 C：N-(1-((1s，4s)-4-(3- 羟 基 戊 -3- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0696]
[0697] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(3-羟基戊-3-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0698] ESI-MS(m/z)：对于C26H35F3N4O2的计算值为：492.27；实测值为：493(M+H)。
[0699] 实例31：N-(1-((1s，4s)-4-(4-羟基庚-1，6-二烯-4-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0700] 步骤A：4-(4-羟基庚-1，6-二烯-4-基)环己酮
[0701]
[0702] 如实例1步骤C中所述，将实例28步骤A中制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-醇溶液脱保护以提供产物。
[0703] 步骤B：N-(1-((1s，4s)-4-(4-羟基庚-1，6-二烯-4-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0704]
[0705] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(4-羟基庚-1，6-二烯-4-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0706] ESI-MS(m/z)：对于C28H35F3N4O2的计算值为：516.27；实测值为：517(M+H)。
[0707] 实 例 32：N-(1-((1s，4s)-4-(4- 羟 基 庚 -4- 基) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0708] 步骤A：4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)庚-4-醇
[0709]
[0710] 向含有实例28步骤A中制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-3-烯-1-醇(390mg，1.54mmol)和碳载钯(244mg，0.115mmol，5％)的烧瓶中小心地加入甲醇(25mL)。
将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0711] 步骤B：4-(4-羟基庚-4-基)环己酮
[0712]
[0713] 如实例1步骤C中所述，将实例28步骤A中制备的4-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)庚-4-醇溶液脱保护以提供产物。
[0714] 步 骤 C：N-(1-((1s，4s)-4-(4- 羟 基 庚 -4- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0715]
[0716] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(4-羟基庚-4-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)应以提供产物。
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)应以提供产物。
[0717] ESI-MS(m/z)：对于C28H39F3N4O2的计算值为：520.30；实测值为：521(M+H)。
[0718] 实例33N-(1-((1s，4s)-4-环戊基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0719] 步骤A：8-环戊基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0720]
[0721] 向含有实例28步骤B中制备的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)环庚-3-烯醇(218mg，0.972mmol)和碳载钯(157mg，0.074mmol)的烧瓶中小心地加入甲醇(24mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
[0722] 步骤B：4-环戊基环己酮
[0723]
[0724] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-环戊基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷溶液脱保护以提供产物。
[0725] 步骤C：N-(1-((1s，4s)-4-环戊基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0726]
[0727] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-环戊基环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0728] ESI-MS(m/z)：对于C26H33F3N4O的计算值为：474.26；实测值为：475(M+H)。
[0729] 实例34N-(1-((1R，4s)-4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0730] 步骤A：三甲基(2，2，2-三氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)硅烷[0731]
[0732] 在氩气下，向冷却至0℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(1.46g，4.88mmol，如Pearson等人在J. Org. Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)的溶液中滴加入TBAF(0.05当量)，接着滴加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.80mL，5.07mmol，0.5M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化以提供产物。
[0733] 步骤B：2，2，2-三氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇
[0734]
[0735] 向三甲基(2，2，2-三氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙氧基)硅烷(792mg，2.54mmol，如前述步骤中制备)在THF(10mL)中的溶液中滴加入TBAF(2.6mL，2.6mmol，1M于THF中)。完全加入后，使反应混合物在室温下2小时，然后真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，0-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供产物。
[0736] 步骤C：4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)环己酮
[0737]
[0738] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的2，2，2-三氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)乙醇溶液脱保护以提供产物。
[0739] 步骤D：N-(1-((1R，4s)-4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0740]
[0741] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(2，2，2-三氟-1-羟基乙基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟
甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0742] ESI-MS(m/z)：对于C26H33F3N4O的计算值为：505.19；实测值为：506(M+H)。
[0743] 实例35：N-(1-((1R，4s)-4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-羟基丁基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0744] 步骤A：(2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁氧基)三甲基硅烷
[0745]
[0746] 在氩气下，向冷却至0℃的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-甲醛(350mg，2.06mmol，如Pearson等人在J.Org. Chem.(有机化学期刊)1997，62(16)，5284-5292中所述制备)的溶液中滴加入TBAF(0.05当量)，接着滴加入三甲基(三氟甲基)硅烷(0.45mL，2.17mmol，0.5M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化以提供产物。
[0747] 步骤B：2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-1-醇[0748]
[0749] 向三甲基(2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁氧基)三甲基硅烷(265mg，0.643mmol，如前述步骤中制备)在THF(10mL)中的溶液中滴加入TBAF(0.64mL，0.64mmol，1M于THF中)。完全加入后，使反应混合物在室温下2小时，然后真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，0-100％乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物以提供产物。
[0750] 步骤C：4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-羟基丁基)环己酮
[0751]
[0752] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的22，2，3，3，4，4，4-七氟-1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丁-1-醇溶液脱保护以提供产物。
[0753] 步骤D：N-(1-((1R，4s)-4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-羟基丁基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0754]
[0755] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(2，2，3，3，4，4，4-七氟-1-羟基丁基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-1-基)-2-((6-(三
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0756] ESI-MS(m/z)：对于C26H33F3N4O的计算值为：605.18；实测值为：606(M+H)。
[0757] 实 例 36：N-(1-((1s，4s)-4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0758] 步骤A：8-(丙-1-烯-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0759]
[0760] 在氩气，向冷却至0℃的2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-2-醇(164mg，0.82mmol，如实例29步骤A中制备)在THF(10mL)中的溶液中加入伯吉斯试剂(214mg，
0.87mmol)。完全加入后，使反应混合物在室温下1小时，然后真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化残余物以提供产品。
0.87mmol)。完全加入后，使反应混合物在室温下1小时，然后真空浓缩。通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化残余物以提供产品。
[0761] 步骤B：4-(丙-1-烯-2-基)环己酮
[0762]
[0763] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-(丙-1-烯-2-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷溶液脱保护以提供产物。
[0764] 步 骤 C：N-(1-((1s，4s)-4-( 丙 -1- 烯 -2- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0765]
[0766] 如 实 例 1 步 骤 H中 所 述，在 存 在 TEA和 NaBH(OAc)3的情况下，使4-(丙-1-烯-2-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0767] ESI-MS(m/z)：对于C23H28F3N5O的计算值为：447.22；实测值为：448(M+H)。
[0768] 实 例 37：N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4- 异 丙 基 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0769] 步骤A：8-异丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇
[0770]
[0771] 在氩气下，向冷却至-78℃的可商购获得的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(3.00g，19.2mmol)，在THF(20mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁(10mL，20mmol，2M于THF中)。完全加完后，使反应混合物达到室温过夜。然后将其再次冷却至-78℃并用饱和NaHCO3溶液淬火，并且升温至室温。用醚萃取后，真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，
0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
0-100％醚/己烷)纯化以提供产物。
[0772] 步骤B：4-羟基-4-异丙基环己酮
[0773]
[0774] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-异丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇溶液脱保护以提供产物。
[0775] 步 骤 C：N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4- 异 丙 基 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0776]
[0777] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-羟基-4-异丙基环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑
啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0778] ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N4O2计算值为：464.24；实测值为：465(M+H)。
[0779] 实 例38N-(1-((1s，4s)-4-(四 氢-2H-吡 喃-4- 基)环 己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0780] 步骤A：8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯
[0781]
[0782] 将8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂戊硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯(如PCT国际申请WO2006064189中所描述制备，1.57g，5.90mmol)，可商购获得的3，6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯(5.23mmol)，和四(三苯基膦)钯(0)(302mg，0.262mmol)溶解于1，4-二氧杂环己烷(20mL)中，用2M Na2CO3水溶液(14mL，28mmol)处理，用氩气鼓泡数分钟，并在回流冷凝器下加热至100℃24小时。冷却至环境温度后，将反应物用水(30mL)稀释，用二氯甲烷萃取三次，将水层酸化至大约pH7，用二氯甲烷再萃取两次，将合并的有机层用盐水洗涤、通过Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩给出橙色油。将其通过快速色谱(硅胶，EtOAc)纯化以给出标题化合物，为无色固体结晶。
1
1
[0783] H NMR( 氯 仿 -d)δ：5.75(br.s.，1H)，5.68-5.73(m，1H)，4.26(br.s.，2H)，4.01(s，3H)，3.79-3.90(m，2H)，2.38-2.50(m，3H)，2.25-2.34(m，2H)，1.86(t，J ＝ 6.6Hz，
2H)。
2H)。
[0784] 步骤B：8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
[0785]
[0786] 向含有实例28步骤B中制备的8-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-7-烯(218mg，0.972mmol)和碳载钯(157mg，0.074mmol)的烧瓶中小心地加入甲醇(24mL)。将反应烧瓶排气，并通过气囊回填氢气，在室温下搅拌过夜。通过过滤移除催化剂并将滤液真空浓缩以提供产物。
1
1
[0787] H NMR( 氯 仿 -d)δ：3.91-4.05(m，6H)，3.37(br.s.，2H)，1.70-1.84(m，3H)，1.46-1.68(m，4H)，1.21-1.44(m，6H)，1.13(br.s.，1H)
[0788] 步骤C：4-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己酮
[0789]
[0790] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷溶液脱保护以提供产物。
[0791] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：4.03(dd，J ＝ 11.6，3.3Hz，2H)，3.31-3.45(m，2H)，2.27-2.48(m，3H)，2.02-2.17(m，2H)，1.21-1.71(m，8H)
[0792] 步 骤 D：N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4- 异 丙 基 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0793]
[0794] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0795] ESI-MS(m/z)：对于C25H32F3N5O2的计算值为：491.25；实测值为：492(M+H)。
[0796] 实例39：N-(1-((1S，4s)-4-(1-甲基-5-氧代吡咯烷-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0797] 步骤A：1-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮
[0798]
[0799] 在氩气下，向氢化钠(27mg，1.07mmol，95％)在THF中的悬浮液中加入5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮(135mg，0.60mmol，如实例12步骤E中制备)。在室温下搅拌1小时，滴加入碘甲烷(0.07mL，1.12mmol)并将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倾注至NaHCO3饱和溶液，并用乙酸乙酯萃取。真空浓缩有机层并将残余物通过快速色谱(硅胶，0-100％乙酸乙酯/DCM)纯化。
[0800] 步骤B：5-(4-氧代环己基)吡咯烷-2-酮
[0801]
[0802] 如实例1步骤C中所述，将前述步骤中制备的1-甲基-5-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮溶液脱保护以提供产物。
[0803] 步骤C：N-(1-((1S，4s)-4-(5-氧 代吡 咯 烷-2-基)环 己基 )氮杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0804]
[0805] 如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下，使4-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己酮(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制备)反应以提供产物。
[0806] 1H NMR(MeOD)δ：8.45-8.62(m，2H)，7.97(d，1H)，7.82(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，4.40-4.56(m，1H)，4.27(s，2H)，3.46-3.73(m，3H)，3.31(br.s.，1H)，2.84-2.95(m，2H)，
2.77(s，3H)，2.23-2.47(m，3H)，1.90-2.07(m，2H)，1.74(br.s.，3H)，1.19-1.54(m，
5H)，0.99-1.14(m，1H)ESI-MS(m/z)：对于C25H31F3N6O2的计算值为：504.25；实测值为：
505(M+H)。
2.77(s，3H)，2.23-2.47(m，3H)，1.90-2.07(m，2H)，1.74(br.s.，3H)，1.19-1.54(m，
5H)，0.99-1.14(m，1H)ESI-MS(m/z)：对于C25H31F3N6O2的计算值为：504.25；实测值为：
505(M+H)。
[0807] 实 例 40：N-(1-(4-(2- 氧 代 吡 咯 烷 -1- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-y1)氨基)乙酰胺
[0808]
[0809] 步骤A：1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯
[0810]
[0811] 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醇(1g，6.32mmol)和三乙胺(1.3mL，9.48mmol)取入无水THF中，并用甲磺酰氯(0.73mL，9.48mmol)处理。搅拌18h。用水稀释并用EtOAc萃取。将乙酸乙酯层用饱和NaCl洗涤，通过Na2SO4干燥并蒸发以给出预期产物。无需进一步纯化即可使用。
[0812] 步骤B：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮
[0813]
[0814] 将于DMF(5mL)中的吡咯烷-2-酮(720mg，8.46mmol)用NaH(203mg，8.46mmol)在室温下处理。将混合物搅拌30分钟。将于DMF(3mL)中的，来自前述步骤A的1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(500mg，2.12mmol)加入混合物中，并在130℃下搅拌3h。将混合物冷却至室温，用NH4Cl淬火，并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤EtOAc层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过硅胶制备TLC纯化以给出55mg(11.5％)的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮。
[0815] 步骤C：1-(4-氧代环己基)吡咯烷-2-酮
[0816]
[0817] 将来自上述步骤B的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2-酮(143mg，0.64mmol)溶解于乙腈中，用6N HCl处理，室温下搅拌18h，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3处理至pH6。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaCl(2mL)处理并用4∶1EtOAc/iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出115mg的1-(4-氧代环己基)吡咯
烷-2-酮。
烷-2-酮。
[0818] 步骤C：N-(1-(4-(2-氧代吡咯烷-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0819] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺TFA盐(100mg，0.22mmol)和得自前述步骤B的1-(4-氧代环己基)
吡咯烷-2-酮(40.5mg，0.22mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(138mg，0.64mmol)取入乙腈中，并在室温下搅拌24h。将混合物用MeOH处理并在真空下浓缩。残余物通过制备TLC(nBuOH/NH4OH水溶液4∶1)和反相HPLC纯化以得到为白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H29F3N6O2的计算值为：490.23；实测值为：491.23(M+1)。
吡咯烷-2-酮(40.5mg，0.22mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(138mg，0.64mmol)取入乙腈中，并在室温下搅拌24h。将混合物用MeOH处理并在真空下浓缩。残余物通过制备TLC(nBuOH/NH4OH水溶液4∶1)和反相HPLC纯化以得到为白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H29F3N6O2的计算值为：490.23；实测值为：491.23(M+1)。
[0820] 实例41：N-(1-((1s，4s)-4-乙酰胺基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0821]
[0822] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(100mg，0.31mmol)和N-(4-氧代环己基)乙酰胺(47.45mg，
0.31mmol，TCI美国精细化学品公司(TCI MERICA Fine Chemical))，三乙酰氧基硼氢化钠(189mg，0.89mmol)加入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物用MeOH处理并在真空下浓缩。通过制备TLC(nBuOH/NH4OH水溶液4∶1)和反相HPLC(0％至30％CH3CN，经历25分
钟)纯化残余物以得到为白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C22H27F3N6O2的计算值为：464.21；实测值为：465.21(M+1)。
0.31mmol，TCI美国精细化学品公司(TCI MERICA Fine Chemical))，三乙酰氧基硼氢化钠(189mg，0.89mmol)加入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物用MeOH处理并在真空下浓缩。通过制备TLC(nBuOH/NH4OH水溶液4∶1)和反相HPLC(0％至30％CH3CN，经历25分
钟)纯化残余物以得到为白色固体的标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C22H27F3N6O2的计算值为：464.21；实测值为：465.21(M+1)。
[0823] 实例42：甲基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯
[0824]
[0825] 步骤A：甲基(4-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯
[0826]
[0827] 在室温下用六甲基二硅基氨基锂(2.0mmol)处理于DMF中的(4-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯(500mg，2.0mmol)。搅拌该溶液30分钟，然后用碘甲烷(0.25mL，4.0mmol)处理并搅拌18h。真空下除去DMF并将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
[0828] 步骤B：甲基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯
[0829] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺2.7TFA盐(350mg，0.55mmol)和得自步骤A的N-(4-氧代环己
基)乙酰胺(143.0mg，0.55mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(337mg，1.59mmol)和TEA(0.21mL，
1.5mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物在真空下浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC.进行纯化，将二氧化硅带从板上刮离并用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶(scintilation vial)中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM
中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C29H33F3N6O3的计算值为：570.26；实测值为：571.26(M+1)。
基)乙酰胺(143.0mg，0.55mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(337mg，1.59mmol)和TEA(0.21mL，
1.5mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物在真空下浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC.进行纯化，将二氧化硅带从板上刮离并用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶(scintilation vial)中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM
中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C29H33F3N6O3的计算值为：570.26；实测值为：571.26(M+1)。
[0830] 实例43：N-甲基-N-((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺)氮杂环丁烷-1-基)环己基)异丁酰胺
[0831]
[0832] 步骤A：N-(1-((1s，4s)-4-(甲基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0833]
[0834] 将得自实例3步骤B中的甲基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯(126mg，
0.22mmol)溶解于MeOH中，并用5％Pd/C(220mg)处理。将该溶液在H2气氛(H2囊)下搅
拌18h。通过过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂以给出为油的标题化合物。
0.22mmol)溶解于MeOH中，并用5％Pd/C(220mg)处理。将该溶液在H2气氛(H2囊)下搅
拌18h。通过过滤除去催化剂并在真空下除去溶剂以给出为油的标题化合物。
[0835] 步骤B：N-甲基-N-((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)异丁酰胺
[0836] 用TEA(18μL，0.13mmol)处理得自上述步骤A的N-(1-((1s，4s)-4-(甲基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(19mg，0.04mmol)在THF中的溶液，并冷却至-10℃。向该溶液中加入异丁酰氯(9.3mg，0.09mmol)，将混合物加热至室温并搅拌5h。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱
和NaCl洗涤乙酸乙酯层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H33F3N6O2的计算值为：506.26；实测值为：
507.26(M+1)。
和NaCl洗涤乙酸乙酯层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以得到标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H33F3N6O2的计算值为：506.26；实测值为：
507.26(M+1)。
[0837] 实例44：N-甲基-N-((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)乙酰胺
[0838]
[0839] 加入得自实例4步骤A的N-(1-((1s，4s)-4-(甲基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(19mg，0.04mmol)溶液和乙
酸酐(8.3μL，0.09mmol)，将混合物加热至室温并搅拌5h。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤乙酸乙酯层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：
478.23；实测值为：479.23(M+1)。
酸酐(8.3μL，0.09mmol)，将混合物加热至室温并搅拌5h。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤乙酸乙酯层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：
478.23；实测值为：479.23(M+1)。
[0840] 实例45：N-甲基-N-((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙酰胺
[0841]
[0842] 用TEA(18μL，0.13mmol)处理得自实例4步骤A的N-(1-((1s，4s)-4-(甲基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(19mg，0.04mmol)在THF中的溶液，并冷却至-10℃。向该溶液中加入丙基氯(8.8μL，0.1mmol)，将混合物加热至室温并搅拌5h。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤乙酸乙酯层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；实测值为：493.25(M+1)。
[0843] 实例46：N-甲基-N-((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丁酰胺
[0844]
[0845] 用TEA(18μL，0.13mmol)处理得自实例4步骤A的N-(1-((1s，4s)-4-(甲基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(19mg，0.04mmol)在THF中的溶液，并冷却至-10℃。向该溶液中加入丁酰氯(9μL，0.1mmol)，将混合物加热至室温并搅拌5h。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤乙酸乙酯层，用Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H33F3N6O2的计算值为：506.26；实测值为：507.26(M+1)。
[0846] 实例47乙基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯
[0847]
[0848] 步骤A：N-乙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
[0849]
[0850] 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(2g，12.8mmol)，和乙胺(6.4mL，12.8mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠(8g，38mmol)取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物在真空下浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4：1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发以给出标题化合物。
[0851] 步骤B：乙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸苄基酯
[0852]
[0853] 将得自上述步骤的N-乙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(1.8g，9.9mmol)在THF中的溶液用TEA(1.4，9.9mmol)和苄氧基羰基氯(1.4mL，9.9mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18h。真空下除去THF，并将残余物取入EtOAc中并用10％柠檬酸，饱和NaHCO3，和饱和NaCl洗涤。将溶液通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
[0854] 步骤C：乙基(4-氧代环己基)氨基甲酸苄基酯
[0855]
[0856] 将乙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸苄基酯(350mg，1.1mmol)溶解于乙腈，用6N HCl处理，室温下搅拌18h，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3处理至pH6。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaCl(2mL)处理并用4∶1EtOAc/iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
[0857] 步骤D：乙基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯
[0858] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺2.7TFA盐(350mg，0.55mmol)和得自步骤C的乙基(4-氧代环
己基)氨基甲酸苄基酯(150.9mg，0.55mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(337mg，1.59mmol)和TEA(0.21mL，1.5mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物在真空下浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C30H35F3N6O3的计算值为：
584.27；实测值为：585.27(M+1)。
己基)氨基甲酸苄基酯(150.9mg，0.55mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(337mg，1.59mmol)和TEA(0.21mL，1.5mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物在真空下浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C30H35F3N6O3的计算值为：
584.27；实测值为：585.27(M+1)。
[0859] 实例48：丙基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯
[0860]
[0861] 步骤A：N-丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺
[0862]
[0863] 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(2g，12.8mmol)，和丙胺(1.05mL，12.8mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠(8g，38mmol)加入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发以给出标题化合物。
[0864] 步骤B：丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸苄基酯
[0865]
[0866] 将得自上述步骤A的N-丙基-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-胺(2.97g，14.9mmol)在THF中的溶液用TEA(2.1，14.9mmol)和苄氧基羰基氯(2.1mL，14.9mmol)处理。将混合物在室温下搅拌18h。真空下除去THF，并将残余物取入EtOAc中并用10％柠檬酸、饱和NaHCO3、和饱和NaCl洗涤。将溶液通过Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
[0867] 步骤C：(4-氧代环己基)(丙基)氨基甲酸苄基酯
[0868]
[0869] 将丙基(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)氨基甲酸苄基酯(350mg，1.1mmol)溶解于乙腈中，用6N HCl处理，室温下搅拌18h，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3处理至pH6。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaCl(2mL)处理并用4∶1EtOAc/iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
[0870] 步骤D：丙基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯
[0871] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺2.7TFA盐(350mg，0.55mmol)和得自步骤C的(4-氧代环己基)
(丙基)氨基甲酸苄基酯(158.5mg，0.55mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(337mg，1.59mmol)和TEA(0.21mL，1.5mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C31H37F3N6O3的计算值为：598.29；
实测值为：599.29(M+1)。
(丙基)氨基甲酸苄基酯(158.5mg，0.55mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(337mg，1.59mmol)和TEA(0.21mL，1.5mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C31H37F3N6O3的计算值为：598.29；
实测值为：599.29(M+1)。
[0872] 实例49：N-(1-((1s，4s)-4-(N-甲基甲基磺酰胺基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0873]
[0874] 用TEA(18μL，0.13mmol)处理得自实例4步骤A的N-(1-((1s，4s)-4-(甲基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(19mg，0.04mmol)在THF中的溶液，并冷却至-10℃。向该溶液中加入甲磺酰氯(6.3，0.08mmol)，将混合物加热至室温并搅拌5h。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤乙酸乙酯层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C22H29F3N6O3S的计算值为：514.20；实测值为：515.20(M+1)。
[0875] 实例50：N-乙基-N-((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)乙酰胺
[0876]
[0877] 用吡啶(11.4μL，0.14mmol)处理N-(1-((1s，4s)-4-(乙基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(32mg，0.07mmol)在THF中的溶液，并冷却至-10℃。向该溶液中加入乙酸酐(13.4μL，0.14mmol)，将混合物加热至室温并搅拌5h。用饱和NaHCO3稀释反应混合物并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤乙酸乙酯层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；实测值为：493.25(M+1)。
[0878] 实 例51：N-(1-((1s，4s)-4-(N-丙 基 甲 酰 胺 基 )环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0879]
[0880] 向DCM中的乙酸酐(30.5μL，0.32mmol)溶液中加入甲酸(12.3μL，).32mmol)和吡啶(26μL，0.32mmo1)。将该溶液在室温下搅拌1h小时。向其中加入N-(1-((1s，4s)-4-(丙基氨基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨
基)乙酰胺(30mg，0.06mmol)和TEA(36μL，0.26mmol)在DCM中的溶液，并将所得的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，并通过Na2SO4干燥。真空下除去DCM，并将残余物通过制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：
对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；实测值为：493.25(M+1)。
基)乙酰胺(30mg，0.06mmol)和TEA(36μL，0.26mmol)在DCM中的溶液，并将所得的溶液在室温下搅拌18h。将反应混合物用DCM稀释并用饱和NaHCO3、饱和NaCl洗涤，并通过Na2SO4干燥。真空下除去DCM，并将残余物通过制备TLC纯化以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：
对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；实测值为：493.25(M+1)。
[0881] 实 例 52：N-(1-((1s，4s)-4-(1，2- 嗪 -2- 基) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0882]
[0883] 步骤A：2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，2- 嗪
[0884]
[0885] 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(358.5mg，2.3mmol)，和1，2- 嗪(200mg，2.3mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g，6.9mmol)取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。
将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
[0886] 步骤B：4-(1，2- 嗪-2-基)环己酮
[0887]
[0888] 将来自前述步骤A的2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)-1，2- 嗪(350mg，1.54mmol)溶解于乙腈，用6N HCl处理，室温下搅拌18h，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3处理至pH6。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaCl(2mL)处理并用4∶1EtOAc/iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
[0889] 步骤C：乙基((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸苄基酯
[0890] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺2.0TFA盐(100mg，0.18mmol)和得自步骤B的4-(1，2-
嗪-2-基)环己酮(33mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol))和
TEA(50μL，0.36mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；
实测值为：493.25(M+1)。
嗪-2-基)环己酮(33mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol))和
TEA(50μL，0.36mmol)，取入乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；
实测值为：493.25(M+1)。
[0891] 1H NMR(MeOD)δ：8.18(s，1H)，8.00(s，1H)，7.37-7.54(m，2H)，4.03-4.15(m，1H)，3.86(s，2H)，3.49(t，J＝4.6Hz，2H)，3.15(t，J＝7.8Hz，2H)，2.68(dd，J＝8.3，4.9Hz，
2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，1H)，1.76-1.90(m，1H)，1.43(br.s.，1H)，1.35(quin，J＝5.7Hz，
3H)，0.95-1.20(m，9H)
2H)，2.11(t，J＝6.4Hz，1H)，1.76-1.90(m，1H)，1.43(br.s.，1H)，1.35(quin，J＝5.7Hz，
3H)，0.95-1.20(m，9H)
[0892] 实 例 53：N-(1-((1s，4s)-4-( 异 唑 烷-2-基)环 己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0893]
[0894] 步骤A：2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)异 唑烷
[0895]
[0896] 将1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮(358.5mg，2.3mmol)，和异 唑烷(168mg，2.3mmol)，以及三乙酰氧基硼氢化钠(1.46g，6.9mmol)加入到乙腈中，并在室温下搅拌
18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
[0897] 步骤B：4-(异 唑烷-2-基)环己酮
[0898]
[0899] 将来自上述步骤A的2-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)异 唑烷(350mg，1.64mmol)溶解于乙腈中，用6N HCl处理，室温下搅拌18h，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3处理至pH6。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaCl(2mL)处理并用4∶1EtOAc/iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
[0900] 步 骤 C：N-(1-((1s，4s)-4-(异 唑 烷-2-基)环 己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0901] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(100mg，0.18mmol)和得自步骤B的4-(异
唑烷-2-基)环己酮(111mg，0.52mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol)和
TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物真空干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：478.23；实测值为：479.23(M+1)。
唑烷-2-基)环己酮(111mg，0.52mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol)和
TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物真空干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：478.23；实测值为：479.23(M+1)。
[0902] 实例54：N-(1-((1s，4s)-4-((2-氧代哌啶-1-基)甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0903]
[0904] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(80mg，0.15mmol)和1-((4-氧代环己基)甲基)
哌啶-2-酮(30.3mg，0.15mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(88.8mg，0.42mmol)和TEA(40μL，
0.29mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中
的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C26H33F3N6O2的计算值为：518.26；实测值为：519.26(M+1)。
哌啶-2-酮(30.3mg，0.15mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(88.8mg，0.42mmol)和TEA(40μL，
0.29mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中
的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C26H33F3N6O2的计算值为：518.26；实测值为：519.26(M+1)。
[0905] 实例55：N-(1-((1s，4s)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0906]
[0907] 步骤A：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2(1H)-酮
[0908]
[0909] 将来自实例1步骤A的4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(497mg，2mmol)和吡啶-2(1H)-酮(200mg，2mmol)的DMF溶液用Cs2CO3(1g，3mmol)处理并且在80℃下加热
18h。真空下除去DMF并将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
18h。真空下除去DMF并将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以给出标题化合物。
[0910] 步骤B：1-(4-氧代环己基)吡啶-2(1H)-酮
[0911]
[0912] 将来自上述步骤A的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.64mmol)溶解于乙腈中，用6N HCl处理，室温下搅拌18h，将反应混合物真空浓缩，用饱和NaHCO3处理至pH6。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaCl(2mL0理并用4∶1EtOAc/
iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
[0913] 步骤C：N-(1-((1s，4s)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0914] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(100mg，0.18mmol)和来自步骤B的1-(4-氧代环己
基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(34.6mg，0.18mmol))，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol)和TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O2的计算值为：
500.21；实测值为：501.21(M+1)。
基)甲基)吡啶-2(1H)-酮(34.6mg，0.18mmol))，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol)和TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O2的计算值为：
500.21；实测值为：501.21(M+1)。
[0915] 1H NMR(MeOH)δ：8.62(s，1H)，8.56(s，1H)，8.03(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.88(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.79(dd，J ＝ 7.1，1.7Hz，1H)，7.47(ddd，J ＝ 8.9，6.7，2.0Hz，1H)，6.53(d，J＝8.3Hz，1H)，6.43(td，J＝6.8，1.3Hz，1H)，4.85(t，J＝3.5Hz，1H)，4.53(t，J＝7.2Hz，1H)，4.29(s，2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.00(t，J＝7.7Hz，2H)，2.48(br.s.，1H)，
1.83-1.95(m，4H)，1.52-1.67(m，4H)
1.83-1.95(m，4H)，1.52-1.67(m，4H)
[0916] 实 例 56：N-(1-((1s，4s)-4-(2- 氧 代 哌 啶 -1-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0917]
[0918] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(100mg，0.18mmol)和1-(4-氧代环己基)哌啶-2-酮
(35mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol)和TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空
下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H31F3N6O2的计算值为：504.25；实测值为：505.25(M+1)。
(35mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，0.52mmol)和TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空
下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H31F3N6O2的计算值为：504.25；实测值为：505.25(M+1)。
[0919] 实例57：N-(1-((1s，4s)-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0920]
[0921] 步骤A：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2，5-二酮
[0922]
[0923] 用双三甲基硅基胺基钠(1.5当量)处理吡咯烷-2，5-二酮(210mg，2mmol)在DMF中的溶液，搅拌30min并且用来自实例1步骤A的4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基甲磺酸酯(250mg，1mmol)处理，在80℃下加热18h。真空下除去DMF并将残余物通过二氧化硅柱色谱纯化以得到给出化合物。
[0924] 步骤B：1-(4-氧代环己基)吡咯烷-2，5-二酮
[0925]
[0926] 将得自上述步骤A的1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)吡咯烷-2，5-二酮(60mg，0.25mmol)溶解于乙腈中，用6N HCl处理，并在室温下搅拌18h。将反应混合物真空浓缩，并用饱和NaHCO3处理至pH6。在真空下除去溶剂，将残余物用饱和NaCl(2mL)处理并用
4∶1EtOAc/iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
4∶1EtOAc/iPrOH(x4)萃取。合并有机部分，过滤并蒸发以给出标题化合物。
[0927] 步骤C：N-(1-((1s，4s)-4-(2，5-二氧代吡咯烷-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)-喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0928] 将得自实例1步骤G的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(139mg，0.25mmol)和来自步骤B的1-(4-氧代环
己基)吡咯烷-2，5-二酮(49mg，0.25mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)和TEA(70μL，0.5mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H27F3N6O3的计算值为：504.21；
实测值为：505.21(M+1)。
己基)吡咯烷-2，5-二酮(49mg，0.25mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(154mg，0.73mmol)和TEA(70μL，0.5mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H27F3N6O3的计算值为：504.21；
实测值为：505.21(M+1)。
[0929] 实例58：N-(1-((1s，4s)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0930]
[0931] 将得自实例26步骤I的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(100mg，0.18mmol)和来自实例16步骤b的1-(4-氧
代环己基)吡啶-2(1H)-酮(34.6mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(142mg，0.67mmol)和TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过a2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入到10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C26H28F3N5O2的计算值为：
499.22；实测值为：500.22(M+1)。
代环己基)吡啶-2(1H)-酮(34.6mg，0.18mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(142mg，0.67mmol)和TEA(50μL，0.36mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过a2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用
20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入到10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C26H28F3N5O2的计算值为：
499.22；实测值为：500.22(M+1)。
[0932] 1H NMR(MeOD)δ：8.61(s，1H)，8.49(d，J ＝ 5.6Hz，1H)，7.95-8.01(m，1H)，7.85-7.93(m，1H)，7.78(d，J＝6.8Hz，1H)，7.41-7.51(m，1H)，6.47-6.58(m，2H)，6.43(t，J＝6.7Hz，1H)，4.79-4.86(m，1H)，4.55(t，J＝7.1Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.74(t，J＝7.6Hz，
2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(br.s.，1H)，1.80-1.93(m，4H)，1.51-1.66(m，4H)[0933] 实例592-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1s，4s)-4-(2-氧
代吡啶-1(2H)-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
2H)，2.99(t，J＝7.5Hz，2H)，2.47(br.s.，1H)，1.80-1.93(m，4H)，1.51-1.66(m，4H)[0933] 实例592-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1s，4s)-4-(2-氧
代吡啶-1(2H)-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0934]
[0935] 将得自实例24步骤D的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(100mg，0.16mmol)和来自实例16步骤b的1-(4-氧
代环己基)吡啶-2(1H)-酮(31mg，0.16mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.60mmol)和TEA(45μL，0.32mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入到MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入到10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C27H27F6N5O2的计算值为：567.21；
实测值为：568.21(M+1)。
代环己基)吡啶-2(1H)-酮(31mg，0.16mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(126mg，0.60mmol)和TEA(45μL，0.32mmol)，取入到乙腈中，并在室温下搅拌18h。将混合物真空浓缩并用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。通过二氧化硅制备TLC纯化残余物。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂，并将残余物取入到MeOH中，转移至闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。将残余物在真空下干燥并取入到10％的DCM中的MeOH中，通过0.45微米过滤器过滤并蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C27H27F6N5O2的计算值为：567.21；
实测值为：568.21(M+1)。
[0936] 实例 60：2-((2-氰 基-6-(三 氟 甲 基)喹 啉-4-基) 氨基 )-N-(1-((1s，4s)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0937]
[0938] 步骤A：4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸乙酯
[0939]
[0940] 将4-羟基-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸乙酯(50g，175mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(33mL，245mmol)的乙腈溶液用Cs2CO3(80g，245mmol)处理，并加热至
70℃18h。通过过滤除去盐并在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用水和饱和
NaCl洗涤。通过Na2SO4干燥有机层并真空蒸发。由EtOAc/Hex重结晶所得固体以给出标题化合物。
70℃18h。通过过滤除去盐并在真空下除去溶剂。将残余物溶于EtOAc中并用水和饱和
NaCl洗涤。通过Na2SO4干燥有机层并真空蒸发。由EtOAc/Hex重结晶所得固体以给出标题化合物。
[0941] 步骤B：4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酰胺
[0942]
[0943] 将得自上述步骤A的4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酸乙酯(53g，131mmol)的甲醇溶液在冰浴中冷却并通过氨鼓泡用氨饱和。盖上烧瓶并在室温下搅拌20h。过过滤收集所形成的白色沉淀并且用少量的MeOH洗涤并且真空干燥以给出标题化合物。
[0944] 步骤C：4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲腈
[0945]
[0946] 用三氟乙酸酐(4.35mL，31.3mmol)在室温下处理得自上述步骤B的4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酰胺(9g，24mmol)和TEA(10mL，72mmol)的溶液，并且搅拌2h(通过LCMS监测反应完成)。真空下除去溶剂并且由EtOAc/Hex重结晶纯化残余物以给出标题化合物。
[0947] 步骤D：4-羟基-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲腈
[0948]
[0949] 将得自上述步骤C的4-((4-甲氧基苄基)氧基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲腈(5g，14mmol)在15mL DCM和45mL TFA中的溶液搅拌2h。真空下除去溶剂并且残余物由甲苯中蒸发两次。在高真空下干燥残余物。用热甲苯研磨所产生的黄色固体，过滤并用醚洗涤以提供为白色固体的标题化合物。
[0950] 步骤E：3-(2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[0951]
[0952] 向得自上述步骤D的4-羟基-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲腈(2g，8.4mmol)的干燥二氧六环溶液中加入TEA(2.9mL，21mmol)和PyBroP(4.75g，10mmol)并在50℃下搅拌2小时。向此溶液中加入得自实例1步骤E的3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔
丁基酯(2.9g，12.45mmol)并在室温下搅拌48h。真空浓缩溶液。向残余物中加入水并用EtOAc萃取。真空下除去乙酸乙酯并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0至80％EtOAc)纯化残余物以给出标题化合物。
丁基酯(2.9g，12.45mmol)并在室温下搅拌48h。真空浓缩溶液。向残余物中加入水并用EtOAc萃取。真空下除去乙酸乙酯并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0至80％EtOAc)纯化残余物以给出标题化合物。
[0953] 步骤F：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺
[0954]
[0955] 用硫代苯甲醚(0.25mL，2mmol)处理得自上述步骤E的3-(2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.35g，7.45mmol)的DCM(50mL)溶液并且搅拌10min，然后用三氟乙酸(50mL)滴加处理。在室温下将所产生的不透明溶液搅拌2.5h并用Et2O(200mL)稀释。形成沉淀。在冰箱中冷却该混合物并且滗出溶剂(固体粘附在烧瓶中)。在高真空下干燥固体并且由iPrOH重结晶以给出标题化合物。
[0956] 步骤G：2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1s，4s)-4-(2-氧代吡啶-1(2H)-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[0957] 将得自上述步骤F的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(223mg，0.39mmol)，和得自实例16步骤b的1-(4-氧
代环己基)吡啶-2(1H)-酮(74mg，0.39mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(303mg，1.43mmol)和TEA(107μL，0.77mmol)溶于乙腈中并在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物并且用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。残余物用硅胶制备TLC纯化。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂并且将残余物取入MeOH中然后转移到闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。真空下干燥残余物并且取入10％的DCM中的MeOH中，过滤通过0.45微米的过滤器并且蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C27H27F3N6O2的计算值为：524.21；实测值为：525.21(M+1)。
1
代环己基)吡啶-2(1H)-酮(74mg，0.39mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(303mg，1.43mmol)和TEA(107μL，0.77mmol)溶于乙腈中并在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物并且用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。残余物用硅胶制备TLC纯化。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂并且将残余物取入MeOH中然后转移到闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。真空下干燥残余物并且取入10％的DCM中的MeOH中，过滤通过0.45微米的过滤器并且蒸发以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C27H27F3N6O2的计算值为：524.21；实测值为：525.21(M+1)。
1
[0958] H NMR(MeOD)δ：8.66(s，1H)，7.97-8.10(m，2H)，7.66(s，1H)，7.43-7.56(m，1H)，6.85-6.96(m，1H)，6.56(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，6.42-6.50(m，1H)，4.71-4.81(m，1H)，
4.47-4.62(m，2H)，4.32(s，1H)，4.27(s，1H)，4.21(s，2H)，3.62(br.s.，1H)，1.92(d，J ＝
3.7Hz，3H)，1.82(br.s.，4H)
4.47-4.62(m，2H)，4.32(s，1H)，4.27(s，1H)，4.21(s，2H)，3.62(br.s.，1H)，1.92(d，J ＝
3.7Hz，3H)，1.82(br.s.，4H)
[0959] 实例61：2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺柠檬酸盐
[0960]
[0961] 将得自实例21步骤F的N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰胺的2.0TFA盐(223mg，0.39mmol)和得自实例26步骤C的4-羟
基-4-(噻唑-5-基)环己酮(76mg，0.39mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(303mg，1.43mmol)和TEA(107μL，0.77mmol)取入乙腈中并在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物并且用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。残余物用硅胶制备TLC纯化。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂并且将残余物取入MeOH中，然后转移到闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。真空下干燥残余物并且取入10％的DCM中的MeOH中，过滤通过0.45微米的过滤器并蒸发以给出标题化合物。将其溶于MeOH并且用1当量的柠檬酸(0.5M的柠檬酸溶
液)处理，蒸发以给出柠檬酸盐。ESI-MS(m/z)：对于C25H25F3N6O2S的计算值为：530.17；
实测值为：531.17(M+1)。
基-4-(噻唑-5-基)环己酮(76mg，0.39mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(303mg，1.43mmol)和TEA(107μL，0.77mmol)取入乙腈中并在室温下搅拌18h。真空浓缩混合物并且用NaHCO3碱化残余物，用固体NaCl饱和并用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取四次。分离有机层，通过Na2SO4干燥并蒸发。残余物用硅胶制备TLC纯化。将从板上刮离的二氧化硅带用20％的DCM中的MeOH萃取。真空下除去溶剂并且将残余物取入MeOH中，然后转移到闪烁计数瓶中并在真空下蒸发。真空下干燥残余物并且取入10％的DCM中的MeOH中，过滤通过0.45微米的过滤器并蒸发以给出标题化合物。将其溶于MeOH并且用1当量的柠檬酸(0.5M的柠檬酸溶
液)处理，蒸发以给出柠檬酸盐。ESI-MS(m/z)：对于C25H25F3N6O2S的计算值为：530.17；
实测值为：531.17(M+1)。
[0962] 1H NMR(MeOD)δ：8.93(s，1H)，8.65(br.s.，1H)，7.92-8.08(m，2H)，7.86(s，1H)，6.87(s，1H)，4.65(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，4.25-4.36(m，2H)，4.21(s，2H)，4.01-4.17(m，2H)，
2.26(d，J＝9.0Hz，2H)，2.02-2.15(m，2H)，1.80-1.95(m，3H)，1.54(br.s.，2H)
2.26(d，J＝9.0Hz，2H)，2.02-2.15(m，2H)，1.80-1.95(m，3H)，1.54(br.s.，2H)
[0963] 实例62：4-((2-((1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酰胺
[0964]
[0965] 步骤A：2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸叔丁基酯
[0966]
[0967] 向得自实例21步骤D的4-羟基-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲腈(2g，8.4mmol)在干燥二氧六环中的溶液中加入TEA(2.9mL，21mmol)和PyBroP(4.75g，10mmol)并在50℃下搅拌2小时。向此溶液中加入2-氨基乙酸叔丁基酯(1.3g，10.1mmol)并且在30℃下搅拌
24h。真空浓缩溶液。向残余物中加入水并用EtOAc萃取。真空下除去乙酸乙酯并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0至80％EtOAc)纯化残余物以给出标题化合物。
24h。真空浓缩溶液。向残余物中加入水并用EtOAc萃取。真空下除去乙酸乙酯并且通过快速色谱(硅胶，己烷中0至80％EtOAc)纯化残余物以给出标题化合物。
[0968] 步骤B：2-((2-氨基甲酰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸叔丁基酯
[0969]
[0970] 向得自以上步骤A的2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸叔丁基酯(329mg，0.94mmol)的EtOH(3mL)水(600uL)和THF(5mL)溶液中加入氢化(二甲
基磷酸-kp)[氢双(二甲基膦-kp)]钯(ii)(hydrido(dimethylphosphinous acid-kp)
[hydrogen bis (dimethylphosphinito-kp)]platinum(ii))(80mg，0.18mmol)并且75℃搅拌3h。过滤混合物以除去所形成的白色固体并真空下蒸发滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物以给出标题化合物。
基磷酸-kp)[氢双(二甲基膦-kp)]钯(ii)(hydrido(dimethylphosphinous acid-kp)
[hydrogen bis (dimethylphosphinito-kp)]platinum(ii))(80mg，0.18mmol)并且75℃搅拌3h。过滤混合物以除去所形成的白色固体并真空下蒸发滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物以给出标题化合物。
[0971] 步骤C：2-((2-氨基甲酰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸
[0972]
[0973] 用硫代苯甲醚(0.05mL)处理得自以上步骤B的2-((2-氨基甲酰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酰叔丁基酯(200mg，0.54mmol)在DCM(5mL)中的溶液并且搅拌
10min，然后用三氟乙酸(5mL)滴加处理。在室温下将所产生的不透明溶液搅拌2.5h并用Et2O(200mL)稀释。形成沉淀。在高真空下干燥固体以给出标题化合物。
10min，然后用三氟乙酸(5mL)滴加处理。在室温下将所产生的不透明溶液搅拌2.5h并用Et2O(200mL)稀释。形成沉淀。在高真空下干燥固体以给出标题化合物。
[0974] 步骤D：4-((2-((1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲酰胺
[0975] 将得自上述步骤C的2-((2-氨基甲酰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)乙酸(125mg，0.4mmol)，(1r，4r)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(噻唑-5-基)环己
醇(162mg，0.44mmol)，1-羟基苯并三唑(59mg，0.44mmol)，和TEA(0.17mL，1.2mmol)在THF中的溶液在冰浴中冷却，并用((3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg，
0.4mmol)处理。使该溶液加热至室温并搅拌24h。真空下除去THF并将残余物取入水中，用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取两次。将合并的有机部分通过Na2SO4干燥并蒸发。用制备TLC纯化残余物以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O3S的计算值为：548.18；
实测值为：549.18(M+1)。
醇(162mg，0.44mmol)，1-羟基苯并三唑(59mg，0.44mmol)，和TEA(0.17mL，1.2mmol)在THF中的溶液在冰浴中冷却，并用((3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐(77mg，
0.4mmol)处理。使该溶液加热至室温并搅拌24h。真空下除去THF并将残余物取入水中，用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取两次。将合并的有机部分通过Na2SO4干燥并蒸发。用制备TLC纯化残余物以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O3S的计算值为：548.18；
实测值为：549.18(M+1)。
[0976] 实例 63：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻 唑-5-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[0977]
[0978] 步骤A：1-氯代-7-碘代异喹啉
[0979]
[0980] 在-78℃下，向搅拌的7-溴代-1-氯代异喹啉(15g，62mmol)在THF中的溶液中加入n-BuLi(123.7mmol)。将所产生的溶液搅拌15min，并且通过注射器在5min的时间段内缓慢加入I2(31.4mg，123.7mmol)在THF中的溶液。然后将溶液升温至室温并用饱和Na2S2O3水溶液处理。用二乙醚(2x)萃取所得混合物。用盐水洗涤萃取的有机层，通过Na2SO4干燥并真空浓缩。通过快速色谱纯化残余物以给出标题化合物。
[0981] 步骤B：1-甲氧基-7-(三氟甲基)异喹啉
[0982]
[0983] 向得自上述步骤A的1-氯代-7-碘代异喹啉(9.2g，32mmol)在DMF中的溶液中加入2，2-二氟代-2-(氟代磺酰基)乙酸甲酯(8.6mg，66mmol)和Cu(2.2g，35mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌48小时。通过硅藻土(Celite)过滤反应混合物，将其用DMF(2×25mL)洗涤。减压下蒸发滤液并且用快速色谱(40％的己烷中的EtOAc)纯化残余物以给出标题化合物。
[0984] 步骤C：1-氯-7-(三氟甲基)异喹啉
[0985]
[0986] 将得自上述步骤B的1-甲氧基-7-(三氟甲基)异喹啉(50mg，0.22mmol)在三氯氧磷(1mL)中的溶液在150℃下加热18h。真空下除去三氯氧磷并且用硅胶柱色谱纯化残余物以给出标题化合物。
[0987] 步骤D：1-苯氧基-7-(三氟甲基)异喹啉
[0988]
[0989] 将得自上述步骤C的1-氯代-7-(三氟甲基)异喹啉(1.5g，6.5mmol)，KOH(0.73g，13mmol)和苯酚(6.1g，65mmol)的混合物在100℃下加热72h。将所得混合物冷却至室温并且取入Et2O中，用4N NaOH(x3)萃取。用水、饱和的NaCl洗涤有机相，通过Na2SO4干燥并蒸发以给出标题化合物。
[0990] 步骤E：7-(三氟甲基)异喹啉-1-胺
[0991]
[0992] 将得自上述步骤D的1-苯氧基-7-(三氟甲基)异喹啉(670mg，2.3mmol)和乙酸铵(1.8g，23mmol)的混合物在160℃下加热4h。将混合物冷却至室温并且溶于水。加入氢氧化钠(1N的溶液)直到溶液成为碱性并用EtOAc(x4)萃取。合并的有机部分用饱和NaCl洗涤，通过Na2SO4干燥并且真空整蒸发以给出标题化合物。
[0993] 步骤F：(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄基酯
[0994]
[0995] 用N-甲基吗啉(0.23mL，2.1mmol)处理得自上述步骤E的7-(三氟甲基)异喹啉-1-胺(410mg，1.9mmol)和氯甲酸苄基酯(0.33mL，2.3mmol)在DCM中的溶液并在室温下搅拌18h。用DCM稀释反应混合物并用水洗涤，通过Na2SO4干燥。真空下除去DCM并且用硅胶柱色谱纯化残余物以给出标题化合物。
[0996] 步骤G：2-(((苄氧基)羰基)(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酸甲酯
[0997]
[0998] 将得自上述步骤F的(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄基酯(212mg，0.61mmol)在DMF(5mL)中的溶液在冰浴中冷却并用NaH(27mg，0.67mmol)处理，搅拌混合物30min并用溴乙酸甲酯(64μL，0.67mmol)处理。在18h内搅拌该溶液并且使其加热至室温。用饱和NH4Cl淬火反应并且在真空下除去DMF。将残余物取入EtOAc中并用水、饱和NaCl洗涤，通过Na2SO4干燥。真空下除去EtOAc并且用硅胶柱色谱纯化残余物以给出标题化合物。
[0999] 步骤H：2-(((苄氧基)羰基)(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酸
[1000]
[1001] 在冰浴中冷却得自上述步骤G的2-(((苄氧基)羰基)(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酸甲酯(241mg，0.58mmol)的甲醇溶液，并用1N NaOH(2.88mL，
2.88mmol)处理。将溶液搅拌4h(用TLC检测反应完全)，真空下蒸除MeOH(不加热)，将残余物用1N HCl处理并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤EtOAc层，通过Na2SO4干燥，并蒸发以给出标题化合物。
2.88mmol)处理。将溶液搅拌4h(用TLC检测反应完全)，真空下蒸除MeOH(不加热)，将残余物用1N HCl处理并用EtOAc萃取。用饱和NaCl洗涤EtOAc层，通过Na2SO4干燥，并蒸发以给出标题化合物。
[1002] 步骤I：((2-((1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄基酯
[1003]
[1004] 将得自上述步骤H的2-(((苄氧基)羰基)(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酸(88mg，0.22mmol)，(1r，4r)-4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-1-(噻唑-5-基)环己醇(130mg，0.22mmol)，1-羟基苯并三唑(33mg，0.22mmol)，和DIEA(0.19mL，1.1mmol)在THF中的溶液在冰浴中冷却，并用((3-(二甲基氨基)丙基)乙基碳二亚胺盐酸盐(42mg，
0.22mmol)处理。使该溶液加热至室温并搅拌24h。真空下出去THF并将残余物取入水中，用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取两次。合并有机相，通过Na2SO4干燥并蒸发。用制备TLC纯化残余物以给出标题化合物。
0.22mmol)处理。使该溶液加热至室温并搅拌24h。真空下出去THF并将残余物取入水中，用EtOAc/iPrOH(4∶1)萃取两次。合并有机相，通过Na2SO4干燥并蒸发。用制备TLC纯化残余物以给出标题化合物。
[1005] 步 骤J：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基 -4-(噻 唑 -5-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1006] 将得自上述步骤I的(2-((1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代乙基)(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基甲酸苄基酯
(40mg，0.06mmol)在MeOH中的溶液用5％Pd/C(100mg)处理，并将混合物在H2气氛下搅拌
18h。通过过滤除去催化剂并在真空下除去MeOH。用制备TLC纯化残余物以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H26F3N5O2S的计算值为：505.18；实测值为：506.18(M+1)。
(40mg，0.06mmol)在MeOH中的溶液用5％Pd/C(100mg)处理，并将混合物在H2气氛下搅拌
18h。通过过滤除去催化剂并在真空下除去MeOH。用制备TLC纯化残余物以给出标题化合物。ESI-MS(m/z)：对于C24H26F3N5O2S的计算值为：505.18；实测值为：506.18(M+1)。
[1007] 实例 64：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻 唑-2-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-(甲基(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1008] 步骤A：2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酸乙酯
[1009]
[1010] 将快速搅拌的乙酸乙酯和含有可商购获得的2乙基2-(甲基氨基)乙酸酯(1.91g，12.4mmol，HCl盐)的饱和碳酸氢钠水溶液的混合物冷却至0℃并用氯甲酸苄基酯滴加处理(4.10mL，12.3mmol)。加热至室温搅拌过夜后，移除含水层并将有机层真空浓缩。
通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化残余物，获得产物。
通过快速色谱(硅胶，DCM)纯化残余物，获得产物。
[1011] 步骤B：2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酸
[1012]
[1013] 将2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酸乙酯(2.66mg，10.6mmol，前述步骤中制备)在MeOH(24mL)中的溶液和THF(5mL)用LiOH(12mL，54mmol，4.52M于水中)溶液处理。室温下搅拌3小时后，通过加入HCl水溶液将pH调节至～5。用乙酸乙酯萃取后，将有机层通过Na2SO4干燥并真空浓缩以获得产物。
[1014] 步骤C：3-(2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1015]
[1016] 将2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酸酯(2.12g，9.50mmol，由前述步骤制备)和EDCI(1.99g，10.4mmol)的混合物在无水DCM(10mL)中搅拌15分钟，然后加入至可商购获得的3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(1.64g，9.52mmol)和DMAP(220mg，
1.80mmol)在DCM(90mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。
将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和氯化铵溶液、1N NaOH溶液、盐水洗涤，并将有机层通过Na2SO4干燥。真空浓缩后，将残余物通过快速色谱(硅胶，0％-5％MeOH/EtOAc)纯化，高真空下干燥后给出白色固体。
1.80mmol)在DCM(90mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后真空浓缩。
将残余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和氯化铵溶液、1N NaOH溶液、盐水洗涤，并将有机层通过Na2SO4干燥。真空浓缩后，将残余物通过快速色谱(硅胶，0％-5％MeOH/EtOAc)纯化，高真空下干燥后给出白色固体。
[1017] 步骤D：3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1018]
[1019] 向含有3-(2-(((苄氧基)羰基)(甲基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(3.10g，8.21mmol，由前述反应步骤制备)和搅拌棒的烧瓶中加入10％Pd/C(136g，
0.127mmol)。将烧瓶排气并用氩气回填。通过注射器小心地加入甲醇(100mL)并将烧瓶通过搅拌排气。然后用氢气回填，并在氢气囊下搅拌2天。搅拌排气后回填氩气，通过用Celite 521过滤除去催化剂并真空浓缩以提供产物。
0.127mmol)。将烧瓶排气并用氩气回填。通过注射器小心地加入甲醇(100mL)并将烧瓶通过搅拌排气。然后用氢气回填，并在氢气囊下搅拌2天。搅拌排气后回填氩气，通过用Celite 521过滤除去催化剂并真空浓缩以提供产物。
[1020] 步骤E：3-(2-(甲基(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1021]
[1022] 在90℃下，在氩气下，将之前步骤中制备的3-(2-(甲基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(348mg，1.43mmol)和可商购获得的4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(327mg，1.41mmol)的混合物在无水iPrOH和三乙胺中搅拌1小时。真空下浓缩反应混合物并且通过快速色谱(硅胶，0％-5％MeOH/EtOAc)纯化残余物从而在高真空下干燥后给出黄色固体。
[1023] 对于C20H24F3N5O3的计算值为：439.18；实测值为：440(M+H)。
[1024] 步骤F：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(甲基(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺的TFA盐
[1025]
[1026] 将前述步骤中制备的3-[2-(3-三氟甲基-苯甲酰基氨基)-乙酰基氨基]-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(8.35g，19.6mmol)溶于DCM(250mL)中并且在室温下用TFA(17mL，229mmol)处理。将反应在室温下搅拌过夜。真空下除去溶剂并且用醚首先研磨残余物，滗析上清液，在高真空下干燥以含额外TFA的TFA盐(无色泡沫)的形式给出标题化合物。不同批次间TFA的量可以不同，并且通过芳基CF3和来自TFA的CF3的19F NMR信号的积分来确定。
[1027] ESI-MS(m/z)：对于C15H16F3N5O的计算值为：339.19；实测值为：340(M+H)。
[1028] 步 骤G：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基 -4-(噻 唑 -2-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-(甲基(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1029]
[1030] 向4-(3-羟基-吡啶-2-基)-环己酮(如步骤C中所制备，1当量)和N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(甲基(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如前述步骤中
所制备，三TFA盐，3当量)在DCM中的悬浮液中加入TEA(3当量)。在室温下搅拌30分钟
后，加入NaBH(OAc)3(3当量)并且将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬火反应并且部分地浓缩。用乙酸乙酯萃取，接着在真空下浓缩有机层以产生残余物，残余物用快速色谱(硅胶，0-20％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供为固体的产物。
所制备，三TFA盐，3当量)在DCM中的悬浮液中加入TEA(3当量)。在室温下搅拌30分钟
后，加入NaBH(OAc)3(3当量)并且将混合物搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠溶液淬火反应并且部分地浓缩。用乙酸乙酯萃取，接着在真空下浓缩有机层以产生残余物，残余物用快速色谱(硅胶，0-20％7N NH3-MeOH/乙酸乙酯)纯化以提供为固体的产物。
[1031] ESI-MS(m/z)：对于C24H27F3N6O2S的计算值为：520.19；实测值为：521(M+H)。
[1032] 实例65：N-(1-(4-(吡啶-3-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1033]
[1034] 使4-(吡啶-3-基)环己酮(通过3-溴代吡啶与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C所描述的序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如
实例1步骤G中所制备的)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进
行反应，提供了产物。
1
实例1步骤G中所制备的)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进
行反应，提供了产物。
1
[1035] H NMR(MeOD)δ：8.62(s，1H)，8.56(s，1H)，8.43(d，J ＝ 2.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝5.1，1.5Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(dt，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.35(dd，J ＝ 7.7，5.2Hz，1H)，4.51(quin，J ＝ 7.1Hz，1H)，4.28(s，2H)，
3.65-3.73(m，2H)，2.95(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.56-2.69(m，1H)，2.43(d，J ＝ 2.8Hz，1H)，
1.68-1.92(m，4H)，1.49-1.62(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O的计算值为：484.22；
实测值为：485(M+H)。
3.65-3.73(m，2H)，2.95(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.56-2.69(m，1H)，2.43(d，J ＝ 2.8Hz，1H)，
1.68-1.92(m，4H)，1.49-1.62(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O的计算值为：484.22；
实测值为：485(M+H)。
[1036] 实例66：N-(1-(4-(吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1037]
[1038] 使4-(吡啶-3-基)环己酮(通过2-溴代吡啶与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C所述的序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实
例1步骤G中制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，
提供了产物。
例1步骤G中制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，
提供了产物。
[1039] 1H NMR(MeOD)δ：8.99(t，J ＝ 5.7Hz，1H)，8.80(s，1H)，8.56(s，1H)，8.46(d，J＝4.0Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67(td，J＝7.6，1.9Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，7.16(td，J ＝ 6.2，1.0Hz，1H)，4.27(m，J ＝ 6.3Hz，
1H)，4.14(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.48(br.s.，2H)，2.78(br.s.，2H)，2.57-2.71(m，1H)，
2.22-2.35(m，1H)，1.76-1.96(m，2H)，1.62(d，J＝13.1Hz，2H)，1.45(m，J＝14.7，14.7Hz，
4H)])；ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O的计算值为：484.22；实测值为：485(M+H)。
1H)，4.14(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.48(br.s.，2H)，2.78(br.s.，2H)，2.57-2.71(m，1H)，
2.22-2.35(m，1H)，1.76-1.96(m，2H)，1.62(d，J＝13.1Hz，2H)，1.45(m，J＝14.7，14.7Hz，
4H)])；ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O的计算值为：484.22；实测值为：485(M+H)。
[1040] 实例67：N-(1-(4-(5-羟基吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1041]
[1042] 使4-(5-羟基吡啶-2-基)环己酮(通过5-(苄氧基)-2-溴代吡啶与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤
A-C所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-2-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的
情况下进行反应，提供了产物。
1
A-C所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-2-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的
情况下进行反应，提供了产物。
1
[1043] H NMR(MeOD)δ：8.60(s，1H)，8.49(s，1H)，8.02(d，J＝2.8Hz，1H)，7.90-7.95(m，1H)，7.84-7.90(m，1H)，7.18-7.24(m，1H)，7.12-7.18(m，1H)，4.76(quin，J ＝ 7.5Hz，1H)，
4.31(s，2H)，4.12-4.27(m，4H)，3.14(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.66-2.80(m，1H)，1.98-2.06(m，
2H)，1.64-1.90(m，7H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O2的计算值为：500.21；实测值为：501(M+H)。
4.31(s，2H)，4.12-4.27(m，4H)，3.14(q，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.66-2.80(m，1H)，1.98-2.06(m，
2H)，1.64-1.90(m，7H)，1.32(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H27F3N6O2的计算值为：500.21；实测值为：501(M+H)。
[1044] 实 例 68：N-(1-(4-(3- 甲 氧 基 吡 啶 -4- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1045]
[1046] 使4-(3-甲氧基吡啶-4-基)环己酮(通过4-溴-3-甲氧基吡啶与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤
A-C所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所描述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
A-C所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所描述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
[1047] 1H NMR(MeOD)δ：8.62(s，1H)，8.37(s，1H)，8.09-8.17(m，2H)，7.86-7.96(m，2H)，7.22(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，4.47-4.60(m，1H)，4.23(s，2H)，3.86-3.96(m，3H)，3.61(t，J ＝
6.9Hz，2H)，2.95(dd，J ＝ 7.5，2.7Hz，2H)，1.82-1.94(m，1H)，1.71(d，J ＝ 11.9Hz，3H)，
1.54(d，J＝9.3Hz，3H)，1.08-1.47(m，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H29F3N6O2的计算值为：
514.23；实测值为：515(M+H)。
6.9Hz，2H)，2.95(dd，J ＝ 7.5，2.7Hz，2H)，1.82-1.94(m，1H)，1.71(d，J ＝ 11.9Hz，3H)，
1.54(d，J＝9.3Hz，3H)，1.08-1.47(m，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H29F3N6O2的计算值为：
514.23；实测值为：515(M+H)。
[1048] 实例69：N-(1-(4-(2-羟基苯基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1049]
[1050] 使4-(2-羟基苯基)环己酮(通过2-碘代苯酚与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C中所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实
例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反
应，提供了产物。
例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反
应，提供了产物。
[1051] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：8.58(s，1H)，8.39(s，1H)，7.95(m，J ＝ 8.8，1.8Hz，1H)，7.85(m，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.56(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，7.13-7.24(m，1H)，7.11(dd，J ＝ 7.6，
1.5Hz，1H)，6.99(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.80(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0，
1.1Hz，1H)，4.38(sxt，J＝6.9Hz，1H)，4.18(d，J＝5.8Hz，2H)，3.55(t，J＝7.1Hz，2H)，
2.73-2.88(m，3H)，2.27-2.35(m，1H)，1.61-1.76(m，4H)，1.36-1.50(m，4H)；ESI-MS(m/z)：
对于C26H28F3N5O2的计算值为：499.22；实测值为：500(M+H)。
1.5Hz，1H)，6.99(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.80(td，J＝7.5，1.0Hz，1H)，6.74(dd，J＝8.0，
1.1Hz，1H)，4.38(sxt，J＝6.9Hz，1H)，4.18(d，J＝5.8Hz，2H)，3.55(t，J＝7.1Hz，2H)，
2.73-2.88(m，3H)，2.27-2.35(m，1H)，1.61-1.76(m，4H)，1.36-1.50(m，4H)；ESI-MS(m/z)：
对于C26H28F3N5O2的计算值为：499.22；实测值为：500(M+H)。
[1052] 实例70：N-(1-(4-(5-氨基吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1053]
[1054] 使4-(5-氨基吡啶-2-基)环己酮(通过6-溴代吡啶-3-胺与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C
中所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的
情况下进行反应，提供了产物。
中所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的
情况下进行反应，提供了产物。
[1055] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：8.57(s，1H)，8.38(s，1H)，7.91(m，J ＝ 2.0Hz，2H)，7.78-7.87(m，1H)，7.68(t，J＝5.2Hz，1H)，7.36(d，J＝6.8Hz，1H)，6.90(d，J＝2.0Hz，
2H)，4.31-4.43(m，1H)，4.19(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.56(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.87(t，J ＝
7.1Hz，2H)，2.52(tt，J ＝ 11.4，3.5Hz，1H)，2.32(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，1.75-1.90(m，2H)，
1.57-1.69(m，2H)，1.35-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H28F3N7O的计算值为：499.23；
实测值为：500(M+H)。
2H)，4.31-4.43(m，1H)，4.19(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.56(t，J ＝ 7.6Hz，2H)，2.87(t，J ＝
7.1Hz，2H)，2.52(tt，J ＝ 11.4，3.5Hz，1H)，2.32(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，1.75-1.90(m，2H)，
1.57-1.69(m，2H)，1.35-1.51(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H28F3N7O的计算值为：499.23；
实测值为：500(M+H)。
[1056] 实 例 71：N-(1-((1s，4s)-4-(3- 氨 基 吡 啶 -2-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1057]
[1058] 使4-(3-氨基吡啶-2-基)环己酮(通过2-溴代吡啶-3-胺与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C
中所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的
情况下进行反应，提供了产物。
中所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)
乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的
情况下进行反应，提供了产物。
[1059] 1H NMR(MEOD)δ：8.62(s，1H)，8.55(s，1H)，8.02(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.86(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79(dd，J＝4.8，1.5Hz，1H)，7.02-7.10(m，1H)，6.97(dd，J＝8.0，4.7Hz，1H)，4.56(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.31(s，2H)，3.98(t，J＝7.5Hz，2H)，3.42-3.58(m，2H)，
2.83-2.98(m，2H)，1.78-1.98(m，4H)，1.53-1.78(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H28F3N7O的计算值为：499.23；实测值为：500(M+H)。
2.83-2.98(m，2H)，1.78-1.98(m，4H)，1.53-1.78(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H28F3N7O的计算值为：499.23；实测值为：500(M+H)。
[1060] 实例72：N-(1-(4-(2-氰基苯基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1061]
[1062] 使2-(4-氧代环己基)苯甲腈(通过2-溴代苯甲腈与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C中所述序
列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下
进行反应，提供了产物。
1
列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下
进行反应，提供了产物。
1
[1063] H NMR( 乙 腈-d3)δ：8.60(s，1H)，8.46(s，1H)，8.00(dd，J＝ 8.8，1.8Hz，1H)，7.89(d，J ＝ 8.6Hz，1H)，7.65(dd，J ＝ 7.8，1.0Hz，1H)，7.57-7.63(m，1H)，7.50(d，J ＝
7.8Hz，1H)，7.33(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，4.44(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.65(t，J＝ 7.3Hz，2H)，2.91-3.00(m，3H)，2.46(br.s.，1H)，1.70-1.89(m，4H)，1.45-1.62(m，4H)；
ESI-MS(m/z)：对于C27H27F3N6O的计算值为：508.22；实测值为：509(M+H)。
7.8Hz，1H)，7.33(td，J＝7.6，1.3Hz，1H)，4.44(quin，J＝6.9Hz，1H)，4.21(s，2H)，3.65(t，J＝ 7.3Hz，2H)，2.91-3.00(m，3H)，2.46(br.s.，1H)，1.70-1.89(m，4H)，1.45-1.62(m，4H)；
ESI-MS(m/z)：对于C27H27F3N6O的计算值为：508.22；实测值为：509(M+H)。
[1064] 实例73：N-(1-((1s，4s)-4-(2-(羟 基甲 基)苯 基)环 己基 )氮杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1065]
[1066] 使2-(4-氧代环己基)苯甲腈(通过2-溴代苯甲腈与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C中所述序
列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下
进行反应，提供了产物。
列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下
进行反应，提供了产物。
[1067] 1H NMR(DMSO-d6)δ：9.01(t，J＝5.7Hz，1H)，8.81(s，1H)，8.57(s，1H)，8.44(d，J＝7.1Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.21(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，7.07-7.16(m，1H)，5.01(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，4.52(d，J ＝
5.6Hz，2H)，4.25-4.37(m，1H)，4.15(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.52(br.s.，2H)，2.65-2.85(m，
3H)，2.32(m，J＝1.8Hz，1H)，1.57-1.84(m，4H)，1.40(m，J＝11.9Hz，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C27H30F3N5O2的计算值为：513.24；实测值为：514(M+H)。
5.6Hz，2H)，4.25-4.37(m，1H)，4.15(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.52(br.s.，2H)，2.65-2.85(m，
3H)，2.32(m，J＝1.8Hz，1H)，1.57-1.84(m，4H)，1.40(m，J＝11.9Hz，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C27H30F3N5O2的计算值为：513.24；实测值为：514(M+H)。
[1068] 实 例74：N-(1-(4-(3-(甲 基 氨 基 )吡 啶-4-基 )环 己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1069]
[1070] 使4-(3-(甲基氨基)吡啶-4-基)环己酮(通过4-溴代-N-甲基吡啶-3-胺与8-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基)-1，4-二氧杂-螺[4.5]癸-7-烯使用实例1步骤A-C中所述序列制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑
啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA
和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA
和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1071] H NMR(MEOD)δ：8.51-8.62(m，3H)，7.94-8.05(m，2H)，7.84-7.94(m，3H)，7.75-7.84(m，1H)，4.23(d，J ＝ 2.5Hz，3H)，4.13-4.20(m，2H)，4.05-4.11(m，3H)，
4.01(dd，J ＝ 11.2，6.4Hz，0H)，3.72-3.85(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，1.92(br.s.，2H)，
1.67-1.80(m，2H)，1.53-1.67(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H30F3N7O的计算值为：513.25；实测值为：514(M+H)。
4.01(dd，J ＝ 11.2，6.4Hz，0H)，3.72-3.85(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，1.92(br.s.，2H)，
1.67-1.80(m，2H)，1.53-1.67(m，2H)，1.24-1.32(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H30F3N7O的计算值为：513.25；实测值为：514(M+H)。
[1072] 实例75：N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(6-甲基吡啶-3-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1073]
[1074] 使4-羟基-4-(6-甲基吡啶-3-基)环己酮(通过5-溴-2-甲基吡啶与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮使用实例24步骤A-B中所述序列反应制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1075] 1H NMR(MEOD)δ：8.62(s，1H)，8.50-8.59(m，2H)，8.03(dd，J ＝ 8.8，1.8Hz，1H)，7.78-7.91(m，2H)，7.26(dd，J＝8.1，2.5Hz，2H)，4.50(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.28(s，2H)，
3.70(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.00(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.47-2.53(m，3H)，2.43(br.s.，1H)，
2.09-2.26(m，2H)，1.96-2.09(m，1H)，1.76-1.95(m，2H)，1.34-1.71(m，4H)；ESI-MS(m/z)：
对于C26H29F3N6O2的计算值为：514.23；实测值为：515(M+H)。
3.70(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.00(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.47-2.53(m，3H)，2.43(br.s.，1H)，
2.09-2.26(m，2H)，1.96-2.09(m，1H)，1.76-1.95(m，2H)，1.34-1.71(m，4H)；ESI-MS(m/z)：
对于C26H29F3N6O2的计算值为：514.23；实测值为：515(M+H)。
[1076] 实例76：N-(1-(4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1077]
[1078] 使4-羟基-4-(6-甲基氧基吡啶-3-基)环己酮(通过5-溴-2-甲氧基吡啶与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮使用实例24步骤A-B中所述序列反应制备)与N-(氮杂环
丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述
制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述
制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1079] 1H NMR(MEOD)δ：8.62(s，1H)，8.50-8.59(m，2H)，8.03(dd，J ＝ 8.8，1.8Hz，1H)，7.78-7.91(m，2H)，7.26(dd，J＝8.1，2.5Hz，2H)，4.50(quin，J＝7.1Hz，1H)，4.28(s，2H)，
3.70(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.00(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.47-2.53(m，3H)，2.43(br.s.，1H)，
2.09-2.26(m，2H)，1.96-2.09(m，1H)，1.76-1.95(m，2H)，1.34-1.71(m，4H)；ESI-MS(m/z)：
对于C26H29F3N6O2的计算值为：514.23；实测值为：515(M+H)。
3.70(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，3.00(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.47-2.53(m，3H)，2.43(br.s.，1H)，
2.09-2.26(m，2H)，1.96-2.09(m，1H)，1.76-1.95(m，2H)，1.34-1.71(m，4H)；ESI-MS(m/z)：
对于C26H29F3N6O2的计算值为：514.23；实测值为：515(M+H)。
[1080] 实例77：N-(1-(4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1081]
[1082] 使4-羟基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)环己酮(通过2-溴-6-甲氧基吡啶与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮使用实例24步骤A-B中所描述的序列反应制备)与N-(氮杂
环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1083] 1H NMR(MEOD)δ：8.65(s，1H)，8.16(s，1H)，7.85(s，1H)，7.53-7.67(m，2H)，6.94-7.04(m，1H)，6.90(d，J ＝ 7.3Hz，1H)，6.58-6.67(m，2H)，4.56-4.64(m，0H)，4.30(d，J＝5.1Hz，2H)，3.90-3.94(m，3H)，3.74(dt，J＝9.5，4.7Hz，1H)，3.63(t，J＝7.5Hz，2H)，
2.95(dd，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.65-2.01(m，30H[主要为酮s.m.])，1.26-1.61(m，30H[主要为酮s.m.])；ESI-MS(m/z)：对于C26H29F3N6O2的计算值为：514.23；实测值为：515(M+H)。
2.95(dd，J＝7.5，6.2Hz，2H)，1.65-2.01(m，30H[主要为酮s.m.])，1.26-1.61(m，30H[主要为酮s.m.])；ESI-MS(m/z)：对于C26H29F3N6O2的计算值为：514.23；实测值为：515(M+H)。
[1084] 实 例 78：N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4- 苯 基 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1085]
[1086] 使4-羟基-4-苯基环己酮(通过苯基溴化镁与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮使用实例24步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1087] H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.63(s，1H)，8.11(s，1H)，7.77-7.86(m，2H)，7.66(t，J ＝5.2Hz，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.32-7.39(m，3H)，4.52-4.64(m，1H)，4.27(d，J ＝ 5.1Hz，
2H)，3.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.21-2.37(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，
1.79-1.92(m，3H)，1.52-1.74(m，5H)，1.44(dt，J＝ 9.3，4.6Hz，2H)；ESI-MS(m/z)：对 于C26H28F3N5O2计算值为：499.22；实测值为：500(M+H)。
2H)，3.62(t，J＝7.5Hz，2H)，2.94(t，J＝6.6Hz，2H)，2.21-2.37(m，3H)，2.02-2.12(m，1H)，
1.79-1.92(m，3H)，1.52-1.74(m，5H)，1.44(dt，J＝ 9.3，4.6Hz，2H)；ESI-MS(m/z)：对 于C26H28F3N5O2计算值为：499.22；实测值为：500(M+H)。
[1088] 实 例79：N-(1-(4- 羟基 -4-(2-甲 基 噻 唑-5-基) 环己 基 )氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1089]
[1090] 使4-羟基-4-(2-甲基噻唑-5-基)环己酮(通过5-溴-2-甲基噻唑与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮使用实例24步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1091] 1H NMR(氯 仿-d)δ：8.57(s，1H)，8.43(s，1H)，7.88-7.94(m，1H)，7.81-7.88(m，1H)，7.46(s，1H)，4.54(quin，J ＝ 6.5Hz，1H)，4.24(s，2H)，3.30(br.s.，2H)，3.13(q，J ＝
7.3Hz，6H)，2.64(s，3H)，2.55(br.s.，1H)，2.17(td，J ＝ 8.5，3.7Hz，2H)，1.56-1.92(m，
6H)，1.32(t，J＝7.3Hz，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H27F3N6O2S的计算值为：520.19；实测值为：521(M+H)。
7.3Hz，6H)，2.64(s，3H)，2.55(br.s.，1H)，2.17(td，J ＝ 8.5，3.7Hz，2H)，1.56-1.92(m，
6H)，1.32(t，J＝7.3Hz，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H27F3N6O2S的计算值为：520.19；实测值为：521(M+H)。
[1092] 实例80：N-(1-(4-羟基-4-(2-异丙基噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1093]
[1094] 使4-羟基-4-(2-异丙基噻唑-5-基)环己酮(通过5-溴-2-异丙基噻唑与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮使用实例24步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环
丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述
制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述
制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1095] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.59-8.64(m，1H)，8.39-8.48(m，1H)，7.85-7.99(m，2H)，7.38-7.53(m，1H)，7.32(s，2H)，4.42-4.61(m，1H)，4.20-4.29(m，2H)，3.81(t，J ＝ 8.2Hz，
2H)，3.43-3.52(m，1H)，3.10(q，J＝7.3Hz，5H)，2.48(br.s.，1H)，2.23(d，J＝8.6Hz，1H)，
2.00-2.13(m，2H)，1.55-1.91(m，6H)，1.30-1.40(m，8H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H31F3N6O2S计算值为：548.22；实测值为：549(M+H)。
2H)，3.43-3.52(m，1H)，3.10(q，J＝7.3Hz，5H)，2.48(br.s.，1H)，2.23(d，J＝8.6Hz，1H)，
2.00-2.13(m，2H)，1.55-1.91(m，6H)，1.30-1.40(m，8H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H31F3N6O2S计算值为：548.22；实测值为：549(M+H)。
[1096] 实 例 81：N-(1-(4- 羟 基 -4-(异 噻 唑 -5- 基 ) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1097]
[1098] 使4-羟基-4-(异噻唑-5-基)环己酮(通过5-溴代异噻唑与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮使用实例24步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1099] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.61(s，1H)，8.45-8.51(m，1H)，8.35(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，7.92-7.98(m，1H)，7.87-7.92(m，1H)，7.04(d，J ＝ 1.8Hz，1H)，4.62(t，J ＝ 6.8Hz，
1H)，4.21-4.31(m，2H)，3.97-4.09(m，2H)，3.79-3.88(m，1H)，3.13(q，J ＝ 7.3Hz，6H)，
2.05-2.26(m，2H)，1.78(d，J＝12.9Hz，6H)，1.35(t，J＝7.3Hz，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H25F3N6O2S的计算值为：506.17；实测值为：507(M+H)。
1H)，4.21-4.31(m，2H)，3.97-4.09(m，2H)，3.79-3.88(m，1H)，3.13(q，J ＝ 7.3Hz，6H)，
2.05-2.26(m，2H)，1.78(d，J＝12.9Hz，6H)，1.35(t，J＝7.3Hz，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H25F3N6O2S的计算值为：506.17；实测值为：507(M+H)。
[1100] 实例82：2-((2，6-双(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[1101]
[1102] 使4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮(如实例26步骤C中所述制备)与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所
述制备)如实例1步骤H中中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了
产物。
述制备)如实例1步骤H中中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了
产物。
[1103] 1H NMR(MeOD)δ：1.34(s，5H)1.70-1.80(m，1H)1.82-2.01(m，11H)2.18-2.27(m，1H)2.31(s，1H)3.71(br.s.，1H)4.15(s，2H)4.47(s，1H)4.63(s，2H)6.73(s，1H)7.81(s，
1H)7.93-8.03(m，1H)8.12(s，1H)8.67(s，1H)8.90(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H25F6N5O2S的计算值为：573.16；实测值为：574(M+H)。
1H)7.93-8.03(m，1H)8.12(s，1H)8.67(s，1H)8.90(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H25F6N5O2S的计算值为：573.16；实测值为：574(M+H)。
[1104] 实例 83：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻 唑-2-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1105]
[1106] 使4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮(如实例24步骤B中所述制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所
述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产
物。
述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产
物。
[1107] 1H NMR(MeOD)δ：8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(d，J＝3.3Hz，1H)，7.47(d，J＝3.3Hz，1H)，4.44(quin，J＝7.0Hz，1H)，
4.28(s，2H)，3.62(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.93-3.09(m，2H)，2.30-2.42(m，3H)，1.80(m，J ＝
3.8Hz，2H)，1.59-1.74(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H25F6N5O2S的计算值为：506.17；实测值为：507(M+H)。
4.28(s，2H)，3.62(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.93-3.09(m，2H)，2.30-2.42(m，3H)，1.80(m，J ＝
3.8Hz，2H)，1.59-1.74(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H25F6N5O2S的计算值为：506.17；实测值为：507(M+H)。
[1108] 实例84：N-(1-((1r，4r)-4-羟基-1-氘代-4-(噻唑-2-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1109]
[1110] 使4-羟基-4-噻唑-2-基-环己酮(如实例24步骤B中所述制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所
述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBD(OAc)3的情况下进行反应，提供了产
物。
述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBD(OAc)3的情况下进行反应，提供了产
物。
[1111] 1H NMR(MeOD)δ：8.63(s，1H)，8.56(s，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.88(d，J＝8.6Hz，1H)，7.67(d，J＝3.3Hz，1H)，7.47(d，J＝3.3Hz，1H)，4.44(quin，J＝7.0Hz，1H)，
4.28(s，2H)，3.62(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.93-3.09(m，2H)，2.30-2.42(m，3H)，1.80(m，J ＝
3.8Hz，2H)，1.59-1.74(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H24DF6N5O2S的计算值为：507.18；实测值为：508(M+H)。
4.28(s，2H)，3.62(t，J ＝ 6.9Hz，2H)，2.93-3.09(m，2H)，2.30-2.42(m，3H)，1.80(m，J ＝
3.8Hz，2H)，1.59-1.74(m，2H)，1.39-1.54(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H24DF6N5O2S的计算值为：507.18；实测值为：508(M+H)。
[1112] 实例 85：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻 唑-5-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1113]
[1114] 使4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己酮(如实例26步骤C中所述制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中
所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了
产物。
所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了
产物。
[1115] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：1.53(br.s.，2H)1.57-1.68(m，2H)1.74(dd，J ＝ 13.64，3.54Hz，4H)1.85-1.91(m，1H)2.02(dd，J＝ 11.12，3.79Hz，3H)3.32-3.41(m，1H)3.50(d，J＝ 2.27Hz，1H)3.74(br.s.，1H)3.86(br.s.，1H)3.91-4.01(m，2H)4.21(br.s.，2H)4.25(d，J ＝ 8.08Hz，2H)4.69(s，2H)7.62(br.s.，1H)7.75(s，1H)7.87-7.97(m，2H)7.97-8.03(m，
1H)8.51(s，1H)8.61(s，1H)8.70(s，1H)8.73(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H25F6N5O2S的计算值为：506.17；实测值为：507(M+H)。
1H)8.51(s，1H)8.61(s，1H)8.70(s，1H)8.73(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H25F6N5O2S的计算值为：506.17；实测值为：507(M+H)。
[1116] 实例86：N-(1-((1r，4r)-4-羟基-1-氘代-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1117]
[1118] 使4-羟基-4-噻唑-2-基环己酮(如实例26步骤C所述制备)与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBD(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1 1
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBD(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1 1
[1119] H NMR(MeOD)δ：H NMR(MeOD)δ：8.89(s，1H)，8.58(s，1H)，8.54(s，1H)，7.97-8.03(m，1H)，7.78-7.88(m，2H)，4.46(s，1H)，4.27(s，2H)，3.63(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，
2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(br.s.，2H)，1.67-1.90(m，4H)，1.32(无，2H)；ESI-MS(m/z)：
对于C25H24DF6N5O2S的计算值为：507.18；实测值为：508(M+H)。
2.97(t，J＝7.6Hz，2H)，2.21(br.s.，2H)，1.67-1.90(m，4H)，1.32(无，2H)；ESI-MS(m/z)：
对于C25H24DF6N5O2S的计算值为：507.18；实测值为：508(M+H)。
[1120] 实例87：2-((2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[1121] 步骤A：2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-醇
[1122]
[1123] 将三氟乙酸酐(0.882mL，6.35mmol)和2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(425mg，2.01mmol)的混合物悬浮于庚烷(40mL)中并且在Dean-Stark条件下在110℃下加热18小
时。冷却至室温后，真空下将反应混合物浓缩至15mL体积，用乙酸处理，再次浓缩至30mL的总体积，加入乙酸铵(1g，13mmol)并且将混合物加热4天。冷却至室温后，真空浓缩反应至干，用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬火残余物。通过过滤收集所产生的沉淀，用水和庚烷洗涤并真空干燥，以提供产物，为金色固体。
时。冷却至室温后，真空下将反应混合物浓缩至15mL体积，用乙酸处理，再次浓缩至30mL的总体积，加入乙酸铵(1g，13mmol)并且将混合物加热4天。冷却至室温后，真空浓缩反应至干，用饱和NaHCO3水溶液缓慢淬火残余物。通过过滤收集所产生的沉淀，用水和庚烷洗涤并真空干燥，以提供产物，为金色固体。
[1124] 1H NMR[(400MHz，乙腈-d3)δppm7.98(d，J＝8.59Hz，1H)8.15(d，J＝8.34Hz，1H)8.53(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C10H4F6N2O的计算值为：280.02；实测值为：281(M+H)。
[1125] 步骤B：4-氯代-2，6-双(三氟甲基)喹唑啉
[1126]
[1127] 将2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-醇(200mg，0.666mmol，前述步骤中制备)，DMF(0.01mL，0.129mmol)和二异丙基乙胺(0.17mL，0.986mmol)的混合物悬浮于干燥的DCM(10mL)中并且用草酰氯(0.11mL，1.26mmol)在氩气下滴加处理。加入之后，将反应混合物加热至回流4小时。冷却至室温之后，通过小心地加入磷酸氢二钾溶液(20％w/w)淬火反应并且用二氯甲烷萃取。合并的有机层用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥，浓缩以产生为白色固体的产物。
[1128] 1H NMR[(400MHz，氯仿-d)δppm8.28(d，J＝8.84Hz，1H)8.39(d，J＝8.84Hz，1H)8.68(s，1H)。
[1129] 步骤C：3-(2-((2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1130]
[1131] 将4-氯代-2，6-双(三氟甲基)喹唑啉(120mg，0.399mmol，前述步骤中制备的)，3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(133mg，0.58mmol，实例1步骤E中制备)和TEA(0.12mL，0.863mmol)的混合物溶于干燥的THF(10mL)中并在氩气下加热至回流
18小时。真空浓缩反应混合物并用快速色谱(硅胶，50％EtOAc/庚烷)纯化残余物。
1
18小时。真空浓缩反应混合物并用快速色谱(硅胶，50％EtOAc/庚烷)纯化残余物。
1
[1132] H NMR[(400MHz， 氯 仿 -d)δppm8.78(br.s.，1H)，8.22(br.s.，1H)，7.92(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.86(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.37(d，J ＝ 6.3Hz，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.21-4.35(m，4H)，3.86(br.s.，2H)，1.67(s，1H)，1.46(br.s.，9H)；ESI-MS(m/z)： 对 于C20H21F6N5O3的计算值为：493.15；实测值为：494(M+H)。
[1133] 步骤D：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1134]
[1135] 使用实例1步骤G中概述的方法，将3-(2-((2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(197mg，0.399mmol，前述步骤中制备)的溶液脱保护以提供标题化合物。
1
1
[1136] H NMR[(400MHz，乙 腈 -d3)δppm2.09(s，2H)2.18(s，1H)4.01(dd，J＝ 10.99，6.19Hz，2H)4.24(d，J ＝ 5.56Hz，2H)4.29(dd，2H)4.66-4.77(m，1H)7.96(d，1H)8.05(d，
1H)8.50(d，J ＝ 7.58Hz，1H)8.60(s，1H)8.73(t，J ＝ 5.05Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对 于C20H21F6N5O3的计算值为：393.15；实测值为：394(M+H)。
1H)8.50(d，J ＝ 7.58Hz，1H)8.60(s，1H)8.73(t，J ＝ 5.05Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对 于C20H21F6N5O3的计算值为：393.15；实测值为：394(M+H)。
[1137] 步骤E：2-((2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[1138]
[1139] 使N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2，6-双(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(197mg，0.399mmol，前述步骤中所制备)与4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己酮(如实
例26步骤C所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行
反应，提供了产物。
例26步骤C所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行
反应，提供了产物。
[1140] 1H NMR[(400MHz，THF-d8)δppm0.88(d，J ＝ 6.32Hz，2H)1.45(dd，J ＝ 13.52，3.41Hz，2H)1.54-1.67(m，2H)1.80-1.91(m，2H)2.14(td，J ＝ 12.51，3.54Hz，2H)2.25(br.s.，1H)2.52(d，J ＝ 8.84Hz，2H)2.82(t，J ＝ 6.32Hz，2H)3.48-3.56(m，2H)4.27(d，J ＝ 5.05Hz，2H)4.42-4.50(m，1H)7.67(s，1H)7.90(d，J ＝ 7.33Hz，1H)7.95-8.01(m，
1H)8.01-8.07(m，1H)8.59(s，1H)8.68(s，1H)8.74(t，J＝5.05Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H24F6N6O2S的计算值为：574.14；实测值为：575(M+H)。
1H)8.01-8.07(m，1H)8.59(s，1H)8.68(s，1H)8.74(t，J＝5.05Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H24F6N6O2S的计算值为：574.14；实测值为：575(M+H)。
[1141] 实例 88：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻 唑-5-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((2-异丙基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1142]
[1143] 使4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己酮(如实例26步骤C中所述制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2-异丙基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(通过
2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸与异丁酸酐使用实例87步骤A-D中所述的序列制备)如实
例1步骤H所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸与异丁酸酐使用实例87步骤A-D中所述的序列制备)如实
例1步骤H所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1144] 1H NMR(DMSO-d6)δ：1.23(d，J ＝ 6.82Hz，6H)1.29-1.41(m，2H)1.59-1.71(m，2H)1.80-1.90(m，2H)2.05(br.s.，2H)2.53-2.71(m，7H)2.94(quin，J ＝ 6.82Hz，
1H)3.89-4.03(m，1H)4.08(d，J ＝ 5.05Hz，2H)4.35-4.50(m，1H)5.56(s，1H)7.77(s，
1H)7.82(d，J ＝ 8.59Hz，1H)8.00(dd，J ＝ 8.84，1.52Hz，1H)8.52(d，J ＝ 7.07Hz，
1H)8.75(s，1H)8.94-9.01(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H31F3N6O2S计算值为：548.22；实测值为：549(M+H)。
1H)3.89-4.03(m，1H)4.08(d，J ＝ 5.05Hz，2H)4.35-4.50(m，1H)5.56(s，1H)7.77(s，
1H)7.82(d，J ＝ 8.59Hz，1H)8.00(dd，J ＝ 8.84，1.52Hz，1H)8.52(d，J ＝ 7.07Hz，
1H)8.75(s，1H)8.94-9.01(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H31F3N6O2S计算值为：548.22；实测值为：549(M+H)。
[1145] 实例 89：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻 唑-5-基 )环己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1146]
[1147] 使4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己酮(如实例26步骤C中所述制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((2-甲基-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(通过2-氨
基-5-(三氟甲基)苯甲酸与乙酸酐使用实例87步骤A-D中所述的序列制备)如实例1步
骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
基-5-(三氟甲基)苯甲酸与乙酸酐使用实例87步骤A-D中所述的序列制备)如实例1步
骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1148] H NMR(THF-d8)δ：1.36-1.48(m，2H)1.61(d，J ＝ 12.88Hz，2H)1.83(t，J ＝12.76Hz，2H)2.13(td，J ＝ 12.38，3.54Hz，2H)2.23(br.s.，0H)2.51(s，3H)2.79(t，J＝ 6.57Hz，2H)3.54(t，J ＝ 6.95Hz，2H)4.20(d，J ＝ 5.05Hz，2H)4.46(s，1H)7.67(s，
1H)7.69-7.77(m，2H)7.86(dd，J ＝ 8.84，1.77Hz，1H)8.03(t，J ＝ 5.31Hz，1H)8.40(s，
1H)8.67(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对 于C24H27F3N6O2S的计算值为：520.19；实测值为：
521(M+H)。
1H)7.69-7.77(m，2H)7.86(dd，J ＝ 8.84，1.77Hz，1H)8.03(t，J ＝ 5.31Hz，1H)8.40(s，
1H)8.67(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对 于C24H27F3N6O2S的计算值为：520.19；实测值为：
521(M+H)。
[1149] 实 例 90：N-(1-((1S，4s)-4-(1- 羟 基 丁 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1150]
[1151] 使4-(1-羟基丁基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与丙基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1152] ESI-MS(m/z)：对于C24H32F3N5O2的计算值为：479.25；实测值为：480(M+H)。
[1153] 实例91：N-(1-((1S，4s)-4-(1-羟基丁-3-烯-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1154]
[1155] 使4-(1-羟基丁-3-烯-1-基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与烯丙基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1156] ESI-MS(m/z)：对于C24H30F3N5O2的计算值为：477.24；实测值为：478(M+H)。
[1157] 实 例 92：N-(1-((1S，4s)-4-(1- 羟 基 烯 丙 基 ) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1158]
[1159] 使4-(1-羟基烯丙基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与乙烯基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中
所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中
所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1160] ESI-MS(m/z)：对于C23H28F3N5O2的计算值为：463.22；实测值为：464(M+H)。
[1161] 实 例 93：N-(1-((1S，4s)-4-(1- 羟 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1162]
[1163] 使4-(1-羟基丙基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与乙基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1164] 1H NMR(MeOH)δ：8.59(s，1H)，8.54(s，1H)，7.97-8.04(m，1H)，7.85(d，J＝8.8Hz，1H)，4.47(s，1H)，4.27(s，2H)，3.61(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.91(s，2H)，2.18-2.31(m，1H)，
1.26-1.67(m，12H)，0.94(t，3H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2的计算值为：465.24；实测值为：466(M+H)。
1.26-1.67(m，12H)，0.94(t，3H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2的计算值为：465.24；实测值为：466(M+H)。
[1165] 实例94：N-(1-((1S，4s)-4-环戊 基(羟基) 甲基)环 己基)氮 杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1166]
[1167] 使4-(环戊基(羟基)甲基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与环戊基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中
所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中
所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1168] ESI-MS(m/z)：对于C26H34F3N5O2的计算值为：505.27；实测值为：506(M+H)。
[1169] 实例95：N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1170]
[1171] 使4-(1-羟基丙-2-炔-1-基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与乙炔基溴化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1172] ESI-MS(m/z)：对于C23H26F3N5O2的计算值为：461.20；实测值为：462(M+H)。
[1173] 实例96：N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟基-2-甲基烯丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1174]
[1175] 使4-(1-羟基-2-甲基烯丙基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与异丙烯基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1176] ESI-MS(m/z)：对于C24H30F3N5O2的计算值为：477.24；实测值为：478(M+H)。
[1177] 实 例 97：N-(1-((1S，4s)-4-(1- 羟 基 乙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1178]
[1179] 使4-(1-羟基乙基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与甲基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1180] 对于C22H28F3N5O2的计算值为：451.22；实测值为：452(M+H)。
[1181] 实例98：N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1182]
[1183] 使4-(1-羟基-2，2-二甲基丙基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与叔丁基氯化镁使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1184] 1H NMR(MeOH)δ：8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，7.98-8.04(m，1H)，7.83-7.89(m，1H)，4.41-4.52(m，1H)，4.27(s，2H)，3.57-3.66(m，2H)，3.00-3.05(m，1H)，2.85-2.95(m，2H)，
2.18-2.29(m，1H)，1.25(s，10H)，0.90(s，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H34F3N5O2的计算值为：
493.27；实测值为：494(M+H)。
2.18-2.29(m，1H)，1.25(s，10H)，0.90(s，9H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H34F3N5O2的计算值为：
493.27；实测值为：494(M+H)。
[1185] 实例99：N-(1-((1R，4s)-4-(羟基(噻唑-5-基)甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1186]
[1187] 使4-(羟基(噻唑-5-基)甲基)环己酮(通过1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛与(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-)锂使用实例3步骤A-B中所述的序列反应制备)
与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1
步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所描述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反
应，提供了产物。
与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1
步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所描述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反
应，提供了产物。
[1188] 1H NMR(MeOH)δ：8.92(s，1H)，8.59(s，1H)，8.54(s，1H)，7.96-8.05(m，1H)，7.82-7.89(m，1H)，7.73(s，1H)，4.82(d，J ＝ 8.1Hz，1H)，4.41-4.53(m，1H)，4.27(s，2H)，
4.05-4.15(m，1H)，3.62(d，J ＝ 8.3Hz，3H)，2.92(d，J ＝ 7.1Hz，3H)，2.19-2.30(m，1H)，
1.24(m，11H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H27F3N6O2S的计算值为：520.19；实测值为：521(M+H)。
4.05-4.15(m，1H)，3.62(d，J ＝ 8.3Hz，3H)，2.92(d，J ＝ 7.1Hz，3H)，2.19-2.30(m，1H)，
1.24(m，11H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H27F3N6O2S的计算值为：520.19；实测值为：521(M+H)。
[1189] 实例100：1-((1s，4S)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙基乙酸酯
[1190]
[1191] 使1-(4-氧代环己基)丙基乙酸酯与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1192] H NMR(MeOD)δ：8.58-8.63(m，1H)，8.54(s，1H)，7.98-8.06(m，1H)，7.86(d，J＝ 8.8Hz，1H)，4.75-4.86(m，1H)，4.46(s，1H)，4.27(s，2H)，3.56-3.67(m，2H)，3.31(d，J＝ 1.5Hz，3H)，2.87-2.96(m，2H)，2.26(br.s.，1H)，2.02-2.08(s，3H)，1.61-1.72(m，1H)，1.40(m.，12H)，0.85(t，3H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H32F3N5O3的计算值为：507.25；实测值为：508(M+H)。
[1193] 实例101：N-(1-环己基氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1194]
[1195] 使环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
的情况下进行反应，提供了产物。
[1196] ESI-MS(m/z)：对于C20H24F3N5O的计算值为：407.19；实测值为：408(M+H)。
[1197] 实 例102：N-(1-((1s，4s)-[1，1 ′ -二 ( 环 己 烷)]-4- 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1198]
[1199] 使环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
的情况下进行反应，提供了产物。
[1200] ESI-MS(m/z)：对于C26H34F3N5O的计算值为：489.27；实测值为：490(M+H)。
[1201] 实例103：N-(1-(4-氧代环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1202]
[1203] 使1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，接着进行缩酮的酸性脱保护，提供了产物。
存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，接着进行缩酮的酸性脱保护，提供了产物。
[1204] ESI-MS(m/z)：对于C20H22F3N5O2的计算值为：421.17；实测值为：422(M+H)。
[1205] 实例104：(-1-((1s，4S)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙基)氨基甲酸甲酯
[1206] 步骤A：N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。
[1207]
[1208] 将(E)-N-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(如实例11步骤A中制备，3.66g，13.4mmol)在干燥THF(100mL)中的溶液置于氩气气氛下，并用乙基氯化镁滴加处理。在环境温度下搅拌2小时，将反应混合物冷却至-10℃并小心地通过加入饱和氯化铵溶液淬火。用水稀释并用醚萃取后，有机层在真空下浓缩。通过快速色谱(硅胶，乙酸乙酯)纯化残余物，提供了为固体的标题化合物。
[1209] 1H NMR(氯仿-d)δ：3.80-4.00(m，4H)，2.85-3.15(m系列，2H)，1.71(series of m，11H)，1.20-1.25(s，9H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H)
[1210] 步骤B：1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙-1-胺HCl盐。
[1211]
[1212] 室温下，向N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(如前述步骤中制备，2.55g，8.39mmol)在干燥MeOH(50mL)中的溶液中加入HCl(14mL，17.5mmol，1.25M于MeOH中)。环境温度下搅拌过夜后，将反应混合物真空浓缩。用醚研磨残余物，接着滗析上层清液并在高真空下干燥残余物，提供了为白色泡沫的产物。
+
+
[1213] MS：200(MH)
[1214] 步骤C：N-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)氨基甲酸甲酯
[1215]
[1216] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如前述步骤中制备，50mg，0.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和TEA(42.8mg，
0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下在0℃滴加入氯甲酸甲酯(23.9mg，0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下在0℃滴加入氯甲酸甲酯(23.9mg，0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1217] 步骤D：1-(4-氧代环己基)丙基氨基甲酸甲酯
[1218]
[1219] 将N-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)氨基甲酸甲酯(如前述步骤中制备，39mg，0.15mmol，1.00当量)在CH3CN(5mL)中的溶液和HCl(2M，1mL)在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠(1M)水溶液稀释。将所得溶液用
2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1220] 步骤E：(-1-((1s，4S)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙基)氨基甲酸甲酯
[1221]
[1222] 使(1-(4-氧代环己基)丙基)氨基甲酸甲酯(如前述步骤中制备)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所
述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产
物。
述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产
物。
[1223] ESI-MS(m/z)：对于C22H33F3N6O3的计算值为：522.26；实测值为：523(M+H)。
[1224] 实例105：N-(1-(4-(乙氧基甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1225]
[1226] 使4-(乙氧基甲基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1227] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：0.79-1.04(m，2H)1.02-1.16(m，5H)1.22-1.39(m，8H)1.47(d，J ＝ 4.04Hz，4H)1.66-1.79(m，1H)2.71(t，J ＝ 7.33Hz，2H)3.14-3.21(m，
3H)3.30-3.44(m，3H)3.48(t，J ＝ 7.33Hz，2H)4.15(d，J ＝ 5.81Hz，2H)4.23-4.39(m，
1H)7.03(br.s.，1H)7.33-7.47(m，1H)7.85-7.94(m，1H)7.98(dd，J ＝ 8.84，1.52Hz，
1H)8.39(s，1H)8.59(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2的计算值为：465.24；实测值为：466(M+H)。
3H)3.30-3.44(m，3H)3.48(t，J ＝ 7.33Hz，2H)4.15(d，J ＝ 5.81Hz，2H)4.23-4.39(m，
1H)7.03(br.s.，1H)7.33-7.47(m，1H)7.85-7.94(m，1H)7.98(dd，J ＝ 8.84，1.52Hz，
1H)8.39(s，1H)8.59(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2的计算值为：465.24；实测值为：466(M+H)。
[1228] 实例106：(1s，4s)-乙基4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酸酯
[1229]
[1230] 使4-氧代环己烷甲酸乙酯与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1231] H NMR( 乙 腈 -d3)δ：8.58(s，1H)，8.45(s，1H)，8.20(br.s.，1H)，7.96(m，J ＝8.8，1.8Hz，1H)，7.87(m，J＝8.8Hz，1H)，7.77(br.s.，1H)，4.46-4.61(m，1H)，4.18(s，2H)，
4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.96(t，J＝8.7Hz，2H)，3.51(dd，J＝9.2，6.2Hz，2H)，2.70(m，J ＝ 8.6，4.5，3.5，3.5Hz，1H)，2.47(quin，J ＝ 5.1Hz，1H)，1.96-2.02(m，2H)，1.89(s，
2H)，1.57-1.67(m，2H)，1.45-1.55(m，2H)，1.32-1.45(m，2H)，1.19(t，J ＝ 7.1Hz，3H)；
ESI-MS(m/z)：对于C23H28F3N5O3的计算值为：479.21；实测值为：480(M+H)。
4.07(q，J＝7.1Hz，2H)，3.96(t，J＝8.7Hz，2H)，3.51(dd，J＝9.2，6.2Hz，2H)，2.70(m，J ＝ 8.6，4.5，3.5，3.5Hz，1H)，2.47(quin，J ＝ 5.1Hz，1H)，1.96-2.02(m，2H)，1.89(s，
2H)，1.57-1.67(m，2H)，1.45-1.55(m，2H)，1.32-1.45(m，2H)，1.19(t，J ＝ 7.1Hz，3H)；
ESI-MS(m/z)：对于C23H28F3N5O3的计算值为：479.21；实测值为：480(M+H)。
[1232] 实例107：N-(1-((1s，4s)-4-苯基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1233]
[1234] 使4-苯基环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
的情况下进行反应，提供了产物。
[1235] 1H NMR(MEOD)δ：8.64(s，1H)，8.36(s，1H)，7.91(dd，J ＝ 8.8，1.8Hz，1H)，7.90(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.13-7.22(m，1H)，4.58(br.s.，1H)，4.26(s，
2H)，3.67(br.s.，2H)，3.10(br.s.，1H)，2.50-2.60(m，1H)，1.77-1.92(m，2H)，1.69(d，J ＝
2.0Hz，2H)，1.43-1.65(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H28F3N5O的计算值为：483.22；实测值为：484(M+H)。
2H)，3.67(br.s.，2H)，3.10(br.s.，1H)，2.50-2.60(m，1H)，1.77-1.92(m，2H)，1.69(d，J ＝
2.0Hz，2H)，1.43-1.65(m，4H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H28F3N5O的计算值为：483.22；实测值为：484(M+H)。
[1236] 实 例 108：N-(1-((1s，4s)-4-(2- 羟 基 乙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1237]
[1238] 使4-(2-羟基乙基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1239] 1H NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.35(m，8H)1.35-1.48(m，3H)2.16(br.s.，0H)2.74(br.s.，2H)3.38-3.50(m，4H)4.12(d，J＝ 5.81Hz，2H)4.18-4.34(m，2H)7.88(d，J＝8.59Hz，1H)8.06(dd，J＝8.84，1.52Hz，1H)8.42(d，J＝7.07Hz，1H)8.56(s，1H)8.80(s，
1H)9.01(t，J＝5.68Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C22H28F3N5O2的计算值为：451.22；实测值为：452(M+H)。
1H)9.01(t，J＝5.68Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C22H28F3N5O2的计算值为：451.22；实测值为：452(M+H)。
[1240] 实 例 109：N-(1-((1s，4s)-4-( 羟 基 甲 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1241]
[1242] 使4-(羟基甲基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1243] 1H NMR(乙腈-d3)δ：8.59(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92-8.02(m，1H)，7.83-7.92(m，1H)，7.38-7.51(m，1H)，7.00-7.15(m，1H)，4.33(m，J ＝ 14.7，7.1，7.1，7.1，7.1Hz，1H)，
4.15(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.22-3.31(m，3H)，2.79(t，J ＝ 7.3Hz，
1H)，2.73(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.65-1.79(m，2H)，1.21-1.53(m，5H)，
1.07-1.23(m，1H)，0.80-1.01(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H26F3N5O2的计算值为：437.20；
实测值为：438(M+H)。
4.15(d，J ＝ 5.8Hz，2H)，3.45-3.54(m，2H)，3.22-3.31(m，3H)，2.79(t，J ＝ 7.3Hz，
1H)，2.73(t，J ＝ 7.2Hz，1H)，1.79-1.91(m，1H)，1.65-1.79(m，2H)，1.21-1.53(m，5H)，
1.07-1.23(m，1H)，0.80-1.01(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H26F3N5O2的计算值为：437.20；
实测值为：438(M+H)。
[1244] 实例110：N-(1-((1s，4s)-4-羟基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1245]
[1246] 使4-羟基环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和
NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1247] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：0.88-1.06(m，1H)1.06-1.21(m，1H)1.32-1.50(m，4H)1.52-1.66(m，1H)1.72(d，J ＝ 11.87Hz，1H)1.77-1.88(m，1H)1.99-2.26(m，
1H)3.00(ddd，J ＝ 17.94，8.34，6.57Hz，2H)3.35-3.74(m，3H)4.18(d，J ＝ 2.78Hz，
2H)4.39(sxt，J ＝ 6.97Hz，1H)7.88(m，J ＝ 8.84Hz，1H)7.98(dd，J ＝ 8.72，1.89Hz，
1H)8.43(s，1H)8.58(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C20H24F3N5O2的计算值为：423.19；实测值为：424(M+H)。
1H)3.00(ddd，J ＝ 17.94，8.34，6.57Hz，2H)3.35-3.74(m，3H)4.18(d，J ＝ 2.78Hz，
2H)4.39(sxt，J ＝ 6.97Hz，1H)7.88(m，J ＝ 8.84Hz，1H)7.98(dd，J ＝ 8.72，1.89Hz，
1H)8.43(s，1H)8.58(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C20H24F3N5O2的计算值为：423.19；实测值为：424(M+H)。
[1248] 实 例 111：N-(1-((1s，4s)-4-( 乙 酰 氨 基 甲 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1249]
[1250] 使N-((4-(氧代环己基)甲基)乙酰胺)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中
所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1251] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ ：1.35-1.75(m，9H)1.84(s，3H)2.99-3.10(m，2H)3.14-3.22(m，1H)3.92(br.s.，2H)4.22(s，4H)4.62(br.s.，1H)6.95(br.s.，
1H)7.84-8.06(m，2H)8.51(s，1H)8.64(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：
478.23；实测值为：479(M+H)。
1H)7.84-8.06(m，2H)8.51(s，1H)8.64(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：
478.23；实测值为：479(M+H)。
[1252] 实例112：2，2，2-三氟-N-(((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)甲基)乙酰胺
[1253]
[1254] 使2，2，2-三氟-N-((4-(氧代环己基)甲基)乙酰胺)与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G所制备)
如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1255] 1H NMR(乙腈-d3)δ：1.40-1.69(m，8H)1.80(br.s.，1H)3.06-3.25(m，3H)4.04(m，J ＝ 8.34Hz，4H)4.21(s，2H)4.55(br.s.，1H)7.79-7.91(m，2H)8.37(s，1H)8.56(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H26F6N6O2的计算值为：532.20；实测值为：533(M+H)。
[1256] 实例113：((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯
[1257]
[1258] 使((4-氧代环己基 )甲基)氨基甲酸叔丁基酯与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1259] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.70(s，1H)，8.25(s，1H)，7.91(s，2H)，7.27-7.33(m，1H)，4.75-4.84(m，1H)，4.68(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，4.35(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，3.71(br.s.，2H)，
3.47(br.s.，2H)，3.07(t，J ＝ 6.1Hz，2H)，2.53(br.s.，1H)，1.46-1.70(m，8H)，1.44(s，
12H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H26F3N6O2的计算值为：536.27；实测值为：537(M+H)。
3.47(br.s.，2H)，3.07(t，J ＝ 6.1Hz，2H)，2.53(br.s.，1H)，1.46-1.70(m，8H)，1.44(s，
12H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H26F3N6O2的计算值为：536.27；实测值为：537(M+H)。
[1260] 实例114：N-(((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)甲基)异丁酰胺
[1261]
[1262] 使N-((4-(氧代环己基)甲基)异丁酰胺与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G所制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1263] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：1.02(d，J ＝ 6.65Hz，6H)1.34(br.s.，6H)1.48(d，J ＝18.00Hz，3H)2.28-2.35(m，2H)2.90-3.02(m，3H)3.61(br.s.，2H)4.16(d，J ＝ 5.48Hz，
2H)4.38(br.s.，1H)6.37(br.s.，1H)7.45(br.s.，1H)7.85-7.94(m，1H)7.94-8.04(m，
1H)8.43(br.s.，1H)8.60(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H33F3N6O2的计算值为：506.26；实测值为：507(M+H)。
2H)4.38(br.s.，1H)6.37(br.s.，1H)7.45(br.s.，1H)7.85-7.94(m，1H)7.94-8.04(m，
1H)8.43(br.s.，1H)8.60(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H33F3N6O2的计算值为：506.26；实测值为：507(M+H)。
[1264] 实例115：N-异丙基-N-(((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)甲基)乙酰胺
[1265]
[1266] 使N-异丙基-N-((4-氧代环己基)甲基)乙酰胺(由异丙基胺与1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-醛通过顺序还原氨化，酰化和脱保护制备)与N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G所制备)
如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G所制备)
如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1267] 1H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(br.s.，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.36-8.53(m，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(br.s.，2H)，4.13(d，J＝5.6Hz，
2H)，2.67(d，J＝6.8Hz，2H)，1.40(br.s.，8H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H35F3N6O2的计算值为：
520.28；实测值为：521(M+H)。
2H)，2.67(d，J＝6.8Hz，2H)，1.40(br.s.，8H)；ESI-MS(m/z)：对于C26H35F3N6O2的计算值为：
520.28；实测值为：521(M+H)。
[1268] 实 例 116：N-(1-((1s，4s)-4-( 氨 基 甲 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1269]
[1270] 使(((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯与TFA在DCM中如实例1步骤G所述进
行反应，提供了产物。
1
行反应，提供了产物。
1
[1271] H NMR(DMSO-d6)δ：9.04(br.s.，1H)，8.82(s，1H)，8.56(s，1H)，8.36-8.53(m，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，7.89(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(br.s.，2H)，4.13(d，J＝5.6Hz，
2H)，2.67(d，J＝6.8Hz，2H)，1.40(br.s.，8H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H27F3N6O的计算值为：
436.22；实测值为：437(M+H)。
2H)，2.67(d，J＝6.8Hz，2H)，1.40(br.s.，8H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H27F3N6O的计算值为：
436.22；实测值为：437(M+H)。
[1272] 实例117：N-(1-((1s，4s)-4-异丙基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1273]
[1274] 使4-异丙基环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
的情况下进行反应，提供了产物。
[1275] 1H NMR(氯仿-d)δ：8.67(s，1H)，8.11(s，1H)，7.86(s，2H)，7.38(t，J＝4.8Hz，1H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，4.50-4.62(m，1H)，4.29(d，J＝4.8Hz，2H)，3.52-3.60(m，2H)，
2.86-2.95(m，2H)，2.19(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，1.26-1.55(m，8H)，1.02(dd，J ＝ 6.9，3.2Hz，
1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O的计算值为：449.24；实测值为：450(M+H)。
2.86-2.95(m，2H)，2.19(d，J ＝ 3.0Hz，1H)，1.26-1.55(m，8H)，1.02(dd，J ＝ 6.9，3.2Hz，
1H)，0.86(d，J＝6.8Hz，6H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O的计算值为：449.24；实测值为：450(M+H)。
[1276] 实 例 118：N-(1- 氘 -1-((1s，4s)-4- 异 丙 基 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1277]
[1278] 使4-异丙基环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBD(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
1
的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1279] H NMR(DMSO-d6)δ：0.81(d，J ＝ 6.82Hz，6H)0.91-1.04(m，1H)1.15-1.33(m，6H)1.38(dq，J＝ 13.36，6.66Hz，1H)1.44-1.54(m，2H)2.71(t，J＝ 7.20Hz，2H)3.43(t，J＝ 7.20Hz，2H)4.12(s，2H)4.23(sxt，J ＝ 6.97Hz，1H)7.87(d，J ＝ 8.84Hz，1H)8.04(dd，J ＝ 8.72，1.90Hz，1H)8.51(d，J ＝ 7.07Hz，1H)8.55(s，1H)8.83(s，1H)9.30(br.s.，1H)；
ESI-MS(m/z)：对于C23H29DF3N5O的计算值为：450.25；实测值为：451(M+H)。
ESI-MS(m/z)：对于C23H29DF3N5O的计算值为：450.25；实测值为：451(M+H)。
[1280] 实例119：N-(1-(4-甲基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1281]
[1282] 使4-甲基环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
的情况下进行反应，提供了产物。
[1283] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.61(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(t，J ＝ 4.9Hz，1H)，7.71-7.82(m，2H)，6.80(d，J＝7.3Hz，1H)，4.59(sxt，J＝6.4Hz，1H)，4.27(d，J＝5.3Hz，
2H)，3.60(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.95(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.15(br.s.，1H)，1.49-1.61(m，
1H)，1.27-1.49(m，8H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H26F3N5O的计算值：
421.21；实测值为：422(M+H)。
2H)，3.60(t，J ＝ 7.3Hz，2H)，2.95(t，J ＝ 6.6Hz，2H)，2.15(br.s.，1H)，1.49-1.61(m，
1H)，1.27-1.49(m，8H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H26F3N5O的计算值：
421.21；实测值为：422(M+H)。
[1284] 实 例120：N-(1-((1s，4s)-4-(1- 甲 氧 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1285]
[1286] 使4-(1-甲氧基丙基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1287] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：0.89(t，J ＝ 7.45Hz，3H)1.27-1.46(m，5H)1.51-1.65(m，3H)2.26(br.s.，3H)2.90-3.04(m，3H)3.35(s，3H)3.56(t，J ＝ 7.33Hz，2H)4.29(d，J ＝ 5.31Hz，2H)4.48-4.63(m，1H)4.73(s，1H)6.92(d，J ＝ 7.07Hz，1H)7.73-7.84(m，
2H)7.92(t，J＝4.93Hz，1H)8.13(s，1H)8.62(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H32F3N5O2的计算值为：479.25；实测值为：480(M+H)。
2H)7.92(t，J＝4.93Hz，1H)8.13(s，1H)8.62(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H32F3N5O2的计算值为：479.25；实测值为：480(M+H)。
[1288] 实 例121：N-(1-((1s，4s)-4-(2- 甲 氧 基 乙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1289]
[1290] 使4-(2-甲氧基乙基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1291] 1H NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.48(m，11H)2.15(br.s.，1H)2.66-2.77(m，2H)3.19(s，3H)3.30(t，J ＝ 6.19Hz，2H)3.43(t，J ＝ 6.44Hz，2H)4.12(d，J ＝ 5.81Hz，
2H)4.17-4.29(m，1H)7.88(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(d，J＝8.84Hz，1H)8.41(d，J＝7.07Hz，
1H)8.56(s，1H)8.80(s，1H)9.01(t，J＝5.68Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2的计算值为：465.24；实测值为：466(M+H)。
2H)4.17-4.29(m，1H)7.88(d，J＝8.84Hz，1H)8.06(d，J＝8.84Hz，1H)8.41(d，J＝7.07Hz，
1H)8.56(s，1H)8.80(s，1H)9.01(t，J＝5.68Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C23H30F3N5O2的计算值为：465.24；实测值为：466(M+H)。
[1292] 实例122：2-(4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)乙酸乙酯
[1293]
[1294] 使2-(4-氧代环己基)乙酸乙酯与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1295] H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，7.99-8.10(m，1H)，7.94(t，J ＝5.1Hz，1H)，7.64-7.76(m，2H)，4.60(dt，J ＝ 7.6，4.5Hz，1H)，4.23(d，J ＝ 5.1Hz，2H)，
4.05(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.68(t，J ＝ 8.1Hz，2H)，3.33(br.s.，2H)，2.42(br.s.，1H)，
2.21(d，J＝ 7.3Hz，2H)，1.44(br.s.，9H)，1.18(t，J＝ 7.1Hz，4H)；ESI-MS(m/z)：对 于C24H30F3N5O3的计算值为：493.23；实测值为：494(M+H)。
4.05(q，J ＝ 7.1Hz，2H)，3.68(t，J ＝ 8.1Hz，2H)，3.33(br.s.，2H)，2.42(br.s.，1H)，
2.21(d，J＝ 7.3Hz，2H)，1.44(br.s.，9H)，1.18(t，J＝ 7.1Hz，4H)；ESI-MS(m/z)：对 于C24H30F3N5O3的计算值为：493.23；实测值为：494(M+H)。
[1296] 实例123：N-(1-(4-(三氟甲基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1297]
[1298] 使乙基4-(三氟甲基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制备)如实例1步骤H中所述，在存
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1299] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.60(s，1H)，8.21(t，J ＝ 5.4Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.71-7.81(m，2H)，6.92(d，J ＝ 7.8Hz，1H)，4.49-4.66(m，1H)，4.28(d，J ＝ 5.6Hz，2H)，
3.57(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.85-3.00(m，2H)，2.31(t，J ＝ 3.2Hz，1H)，1.89-2.14(m，2H)，
1.53-1.78(m，5H)，1.28-1.42(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H23F6N5O的计算值为：475.18；
实测值为：476(M+H)。
3.57(t，J ＝ 7.5Hz，2H)，2.85-3.00(m，2H)，2.31(t，J ＝ 3.2Hz，1H)，1.89-2.14(m，2H)，
1.53-1.78(m，5H)，1.28-1.42(m，2H)；ESI-MS(m/z)：对于C21H23F6N5O的计算值为：475.18；
实测值为：476(M+H)。
[1300] 实例124：((1s，4s)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)甲基二甲基氨基甲酸酯
[1301]
[1302] 使乙基(4-氧代环己基)甲基二甲基氨基甲酸酯与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所述制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1303] 1H NMR(氯仿-d)δ：1.21-1.39(m，6H)1.46(br.s.，2H)1.60(br.s.，1H)2.19(br.s.，1H)2.69-2.77(m，2H)2.82(br.s.，6H)3.39-3.50(m，2H)3.79(d，J ＝ 6.85Hz，2H)4.12(d，J ＝ 5.14Hz，2H)4.24(br.s.，1H)7.88(d，J ＝ 8.56Hz，1H)8.04(br.s.，
1H)8.39(d，J＝6.85Hz，1H)8.55(s，1H)8.80(br.s.，1H)8.99(br.s.，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O3的计算值为：508.24；实测值为：509(M+H)。
1H)8.39(d，J＝6.85Hz，1H)8.55(s，1H)8.80(br.s.，1H)8.99(br.s.，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O3的计算值为：508.24；实测值为：509(M+H)。
[1304] 实例125：(4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)氨基甲酸叔丁基酯
[1305]
[1306] 使乙基叔丁基(4-氧代环己基)氨基甲酸酯与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
1
[1307] H NMR( 氯 仿 -d)δ：1.12-1.29(m，12H)1.36(s，9H)1.40-1.62(m，6H)1.62-1.75(m，2H)3.59(br.s.，2H)3.86(d，J ＝ 6.06Hz，1H)4.29(d，J ＝ 5.31Hz，
2H)4.55-4.68(m，1H)4.74(d，J ＝ 7.83Hz，1H)7.20-7.28(m，1H)7.82(s，2H)8.19(s，
1H)8.62(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H33F3N6O3的计算值为：522.26；实测值为：523(M+H)。
2H)4.55-4.68(m，1H)4.74(d，J ＝ 7.83Hz，1H)7.20-7.28(m，1H)7.82(s，2H)8.19(s，
1H)8.62(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H33F3N6O3的计算值为：522.26；实测值为：523(M+H)。
[1308] 实例126：N-甲氧基-N-甲基-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酰胺
[1309]
[1310] 在氩气下，向N，O-二甲基羟胺盐酸盐(42mg，0.431mmol)在干燥甲苯(5mL)中的悬浮液中滴加三甲基铝(0.200mL，0.40mmol)。室温下搅拌30分钟后，加入(1s，4s)-乙基4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲
酸酯(80mg，0.167mmol)在干燥甲苯(5mL)中的溶液，将反应加热至110℃保持20小时。冷却至室温后，将反应通过加入饱和罗谢尔盐(Rochelle’s salt)的水溶液淬火，并用EtOAc萃取。真空浓缩有机层，接着通过快速色谱(硅胶，7％7N NH3-MeOH/DCM)处理残余物，生成产物。
酸酯(80mg，0.167mmol)在干燥甲苯(5mL)中的溶液，将反应加热至110℃保持20小时。冷却至室温后，将反应通过加入饱和罗谢尔盐(Rochelle’s salt)的水溶液淬火，并用EtOAc萃取。真空浓缩有机层，接着通过快速色谱(硅胶，7％7N NH3-MeOH/DCM)处理残余物，生成产物。
[1311] 1H NMR( 氯 仿 -d)δ：8.66(s，1H)，8.33(s，1H)，7.79-7.92(m，4H)，4.56(br.s.，1H)，4.31-4.42(m，3H)，3.56-3.76(m，2H)，3.03(s，3H)，2.89(s，3H)，2.58(br.s.，1H)，
1.81-1.97(m，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.38-1.54(m，4H)。
1.81-1.97(m，2H)，1.73(br.s.，2H)，1.38-1.54(m，4H)。
[1312] 实例127：N-乙基-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酰胺
[1313]
[1314] 使N-乙基-4-氧代环己烷甲酰胺与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1315] 1H NMR(DMSO-d6)δ：0.97(t，J＝7.20Hz，3H)1.25(d，J＝16.93Hz，5H)1.48(br.s.，2H)1.67(br.s.，2H)1.97-2.08(m，1H)2.17(br.s.，1H)2.74(t，J＝7.07Hz，2H)3.01(m，J ＝ 7.07，5.81Hz，2H)3.43(t，J ＝ 7.20Hz，2H)4.12(d，J ＝ 5.56Hz，2H)4.17-4.30(m，1H)7.61(t，J ＝ 5.56Hz，1H)7.88(d，J ＝ 8.59Hz，1H)8.05(dd，J ＝ 8.97，1.39Hz，
1H)8.44(d，J＝7.33Hz，1H)8.55(s，1H)8.81(s，1H)9.05(t，J＝5.43Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：
对于C23H29F3N6O2的计算值为：478.23；实测值为：479(M+H)。
1H)8.44(d，J＝7.33Hz，1H)8.55(s，1H)8.81(s，1H)9.05(t，J＝5.43Hz，1H)；ESI-MS(m/z)：
对于C23H29F3N6O2的计算值为：478.23；实测值为：479(M+H)。
[1316] 实例128：(1s，4s)-N，N-二甲基-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酰胺
[1317]
[1318] 使N，N-二甲基-4-氧代环己烷甲酰胺与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
1
[1319] H NMR(DMSO-d6)δ：1.31(t，J ＝ 7.83Hz，6H)1.43(br.s.，2H)1.75(br.s.，1H)2.16(d，J ＝ 6.82Hz，2H)2.74(br.s.，1H)2.79(s，3H)2.94(s，3H)3.46(br.s.，
2H)4.13(d，J＝5.81Hz，2H)4.25(d，J＝6.82Hz，1H)7.88(d，J＝8.84Hz，1H)8.04(dd，J＝
8.72，1.64Hz，1H)8.38(d，J＝7.33Hz，1H)8.56(s，1H)8.80(s，1H)9.00(t，J＝5.68Hz，1H)；
ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：478.23；实测值为：479(M+H)。
2H)4.13(d，J＝5.81Hz，2H)4.25(d，J＝6.82Hz，1H)7.88(d，J＝8.84Hz，1H)8.04(dd，J＝
8.72，1.64Hz，1H)8.38(d，J＝7.33Hz，1H)8.56(s，1H)8.80(s，1H)9.00(t，J＝5.68Hz，1H)；
ESI-MS(m/z)：对于C23H29F3N6O2的计算值为：478.23；实测值为：479(M+H)。
[1320] 实例129：N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己烷甲酰胺
[1321]
[1322] 使N-(2，4-二甲氧基苄基)-4-氧代环己烷甲酰胺与N-(氮杂环丁烷-3基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实
例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1323] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：1.23-1.46(m，4H)1.49-1.62(m，2H)1.65-1.81(m，2H)2.05-2.13(m，1H)2.72-2.84(m，2H)3.52(t，J ＝ 7.20Hz，2H)3.73-3.78(m，3H)3.80(s，
3H)4.16(d，J＝5.81Hz，2H)4.19(d，J＝5.81Hz，2H)4.28-4.41(m，1H)6.44(dd，J＝8.21，
2.40Hz，1H)6.50(d，J＝2.53Hz，2H)7.06(d，J＝8.34Hz，2H)7.40(br.s.，1H)7.86-7.94(m，
1H)7.95-8.03(m，1H)8.40(s，1H)8.60(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C30H35F3N6O4的计算值为：
600.27；实测值为：601(M+H)。
3H)4.16(d，J＝5.81Hz，2H)4.19(d，J＝5.81Hz，2H)4.28-4.41(m，1H)6.44(dd，J＝8.21，
2.40Hz，1H)6.50(d，J＝2.53Hz，2H)7.06(d，J＝8.34Hz，2H)7.40(br.s.，1H)7.86-7.94(m，
1H)7.95-8.03(m，1H)8.40(s，1H)8.60(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C30H35F3N6O4的计算值为：
600.27；实测值为：601(M+H)。
[1324] 实 例130：N-(1-((1s，4s)-4-(吡 咯 烷-1- 羰 基) 环 己 基 )氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1325]
[1326] 使4-(吡咯烷-1-羰基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1327] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：1.39-1.67(m，3H)1.72-1.82(m，4H)1.86-1.91(m，0H)2.52(br.s.，1H)3.04(br.s.，1H)3.29(t，J ＝ 6.82Hz，2H)3.41(t，J ＝ 6.69Hz，
2H)3.70-3.84(m，1H)4.01-4.16(m，1H)4.20(d，J ＝ 5.56Hz，2H)4.58(br.s.，1H)7.68(br.s.，1H)7.91(d，J＝8.59Hz，1H)7.96-8.04(m，1H)8.51(s，1H)8.61(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H31F3N6O2的计算值为：504.25；实测值为：505(M+H)。
2H)3.70-3.84(m，1H)4.01-4.16(m，1H)4.20(d，J ＝ 5.56Hz，2H)4.58(br.s.，1H)7.68(br.s.，1H)7.91(d，J＝8.59Hz，1H)7.96-8.04(m，1H)8.51(s，1H)8.61(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C25H31F3N6O2的计算值为：504.25；实测值为：505(M+H)。
[1328] 实例131：N-(1-((1s，4s)-4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1329]
[1330] 使4-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1331] 1H NMR(MeOD)δ：1.29-1.47(m，6H)1.56-1.68(m，2H)2.04-2.26(m，4H)2.69(t，J ＝ 6.97Hz，2H)2.77-2.85(m，2H)2.86(s，1H)2.89(s，1H)3.44-3.52(m，2H)4.17(s，2H)4.35(quin，J＝6.72Hz，1H)7.86-7.93(m，1H)8.00(dd，J＝8.80，1.96Hz，1H)8.42(s，
1H)8.59(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H29F5N6O的计算值为：512.23；实测值为：513(M+H)。
1H)8.59(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H29F5N6O的计算值为：512.23；实测值为：513(M+H)。
[1332] 实例132：N-(1-((1s，4s)-4-吗啉基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1333]
[1334] 使4-吗啉基环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3
的情况下进行反应，提供了产物。
的情况下进行反应，提供了产物。
[1335] 1H NMR(乙腈-d3)δ：1.22-1.34(m，2H)1.40(m，J＝12.38Hz，2H)1.45-1.68(m，4H)2.07-2.14(m，2H)2.37-2.46(m，4H)2.76(t，J ＝ 7.20Hz，3H)3.43-3.52(m，
2H)3.52-3.64(m，4H)4.16(d，J ＝ 5.81Hz，2H)4.33(sxt，J ＝ 6.92Hz，1H)7.13(d，J＝ 7.58Hz，1H)7.45(t，J ＝ 5.18Hz，1H)7.84-7.94(m，1H)7.94-8.04(m，1H)8.42(s，
1H)8.59(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；实测值为：493(M+H)。
2H)3.52-3.64(m，4H)4.16(d，J ＝ 5.81Hz，2H)4.33(sxt，J ＝ 6.92Hz，1H)7.13(d，J＝ 7.58Hz，1H)7.45(t，J ＝ 5.18Hz，1H)7.84-7.94(m，1H)7.94-8.04(m，1H)8.42(s，
1H)8.59(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6O2的计算值为：492.25；实测值为：493(M+H)。
[1336] 实例133：N-(1-((1s，4s)-4-硫代吗啉基环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1337]
[1338] 使4-硫代吗啉基环己酮与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA
和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1339] 1H NMR( 乙 腈-d3)δ：1.16-1.38(m，4H)1.50-1.68(m，3H)2.24(m，J＝ 8.34Hz，1H)2.49-2.60(m，4H)2.64-2.80(m，6H)3.27(s，3H)3.41-3.54(m，2H)4.15(d，J ＝ 5.81Hz，
2H)4.24-4.37(m，1H)7.03(d，J ＝ 5.81Hz，1H)7.36(t，J ＝ 5.56Hz，1H)7.86-7.95(m，
1H)7.95-8.03(m，1H)8.39(s，1H)8.60(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6OS的计算值：
508.22；实测值为：509(M+H)。
2H)4.24-4.37(m，1H)7.03(d，J ＝ 5.81Hz，1H)7.36(t，J ＝ 5.56Hz，1H)7.86-7.95(m，
1H)7.95-8.03(m，1H)8.39(s，1H)8.60(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于C24H31F3N6OS的计算值：
508.22；实测值为：509(M+H)。
[1340] 实例134：N-(1-((1s，4s)-4-(1，1-二氧化硫代吗啉基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1341]
[1342] 使4-(4-氧代环己基)硫代吗啉4-氧化物1，1-二氧化物与N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺(如实例1步骤G中所制
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
备)如实例1步骤H中所述，在存在TEA和NaBH(OAc)3的情况下进行反应，提供了产物。
[1343] 1H NMR( 乙 腈 -d3)δ：1.21-1.43(m，4H)1.51-1.65(m，4H)2.11-2.16(m，1H)2.45(m，J ＝ 10.61，7.14，3.38，3.38Hz，1H)2.72(t，J ＝ 7.20Hz，2H)2.86-3.04(m，
9H)3.48(t，J＝7.33Hz，2H)4.15(d，J＝5.81Hz，2H)4.32(sxt，J＝6.92Hz，1H)7.09(d，J ＝ 7.58Hz，1H)7.47(t，J ＝ 5.56Hz，1H)7.83-7.91(m，1H)7.93-8.00(m，1H)8.37(s，
1H)8.58(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于 C24H31F3N6O3S的计算值为：540.21；实测值为：
541(M+H)。
9H)3.48(t，J＝7.33Hz，2H)4.15(d，J＝5.81Hz，2H)4.32(sxt，J＝6.92Hz，1H)7.09(d，J ＝ 7.58Hz，1H)7.47(t，J ＝ 5.56Hz，1H)7.83-7.91(m，1H)7.93-8.00(m，1H)8.37(s，
1H)8.58(s，1H)；ESI-MS(m/z)：对于 C24H31F3N6O3S的计算值为：540.21；实测值为：
541(M+H)。
[1344] 实例135：2，2，2-三氟-N-((S)-1-((1s，4R)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙基)乙酰胺
[1345] 步骤A：N-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})-2，2，2-三氟乙酰胺
[1346]
[1347] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中所制备)(100mg，0.42mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和
TEA(85.6mg，0.85mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入2，2，2-三氟乙酰基2，
2，2-三氟乙酸酯(107mg，0.51mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。由此获得为黄色固体的89mg(粗制)的N-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]
癸-8-基丙基})-2，2，2-三氟乙酰胺。
TEA(85.6mg，0.85mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入2，2，2-三氟乙酰基2，
2，2-三氟乙酸酯(107mg，0.51mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，接着通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。由此获得为黄色固体的89mg(粗制)的N-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]
癸-8-基丙基})-2，2，2-三氟乙酰胺。
[1348] 步骤B：2，2，2-三氟-N-(1-(4-氧代环己基)丙基)乙酰胺
[1349]
[1350] 在室温下将N-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})-2，2，2-三氟乙酰胺(89mg，0.30mmol，1.00当量)在CH3CN(5mL)中的溶液和HCl(2M，1mL)搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠水稀释(1M)稀释。将所得溶液用2×20mL
二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1351] 步骤C：2，2，2-三 氟-N-((S)-1-((1s，4R)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹 唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙基)乙酰胺
[1352]
[1353] 向50mL圆底烧瓶中装入2，2，2-三氟-N-(1-(4-氧代环己基)丙基)乙酰胺(66mg，0.26mmol，1.00当量)在二氯 甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环 丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(126mg，0.29mmol，1.10当量)和TEA(27mg，0.27mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(201mg，0.95mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h，然后在真空下浓缩。将粗产物通过制备-HPLC用以下条件纯化：柱，Xbridge苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN；检测器，UV254nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(126mg，0.29mmol，1.10当量)和TEA(27mg，0.27mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(201mg，0.95mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h，然后在真空下浓缩。将粗产物通过制备-HPLC用以下条件纯化：柱，Xbridge苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN；检测器，UV254nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
[1354] LC-MS(ES，m/z)561[M+H]1
[1355] H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.57(s，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.91-7.88(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.49-4.45(m，1H)，4.28(s，2H)，3.77-3.75(d，J ＝ 7.2Hz，
1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.31(s，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.48-1.36(m，
11H)，0.91-0.86(m，3H)。
1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.00-2.96(m，2H)，2.31(s，1H)，1.79-1.71(m，1H)，1.48-1.36(m，
11H)，0.91-0.86(m，3H)。
[1356] 实 例 136：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1- 氨 基 丙 基 )环 己 基 )氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1357]
[1358] 将2，2，2-三氟-N-(1-4-[3-(2-[6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基]氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基]环己基丙基)乙酰胺(如实例135中所制备，40mg，0.07mmol，1.00
当量)在甲醇(5mL)中的溶液和碳酸钾水溶液(2M，10mL)在70℃下搅拌过夜。冷却反应
混合物并且在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN；检测器，UV254nm。这产生了17.7mg(49％)的N-(1-((1S，4s)-4-((R)-1-氨基丙基)环己基)氮杂环丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺，为白色固体。
当量)在甲醇(5mL)中的溶液和碳酸钾水溶液(2M，10mL)在70℃下搅拌过夜。冷却反应
混合物并且在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN；检测器，UV254nm。这产生了17.7mg(49％)的N-(1-((1S，4s)-4-((R)-1-氨基丙基)环己基)氮杂环丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺，为白色固体。
[1359] LC-MS(ES，m/z)465[M+H]+
[1360] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，12H)，8.57(s，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.91-7.88(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.53-4.43(m，1H)，4.28(s，2H)，3.67-3.55(m，2H)，
2.93-2.88(m，2H)，2.70-2.68(m，1H)，2.32(s，1H)，1.68-1.57(m，11H)，1.46-1.41(m，3H)。
2.93-2.88(m，2H)，2.70-2.68(m，1H)，2.32(s，1H)，1.68-1.57(m，11H)，1.46-1.41(m，3H)。
[1361] 实例137：N-(1-((1S，4s)-4-((R)-1-(二甲基氨基)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺
[1362] 步骤A：(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})二甲胺
[1363]
[1364] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中制备)(100mg，0.42mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，HCHO(30％，
106mg，3.53mmol，2.50当量)，AcOH(25mg，0.42mmol，1.00当量)和NaBH(OAc)3(269mg，
1.27mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，接着通过加入10mL水淬火。将所得溶液用2×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
106mg，3.53mmol，2.50当量)，AcOH(25mg，0.42mmol，1.00当量)和NaBH(OAc)3(269mg，
1.27mmol，3.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌3h，接着通过加入10mL水淬火。将所得溶液用2×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1365] 步骤B：4-(1-(二甲基氨基)丙基)环己酮
[1366]
[1367] 将(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)二甲胺(如前述步骤中制备，80mg，0.35mmol，1.00当量)在CH3CN(5mL)中的溶液和HCl(1M，1mL)在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠水溶液(1M)稀释。将所得溶液用2×20mL
二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1368] 步骤C：N-(1-((1S，4s)-4-((R)-1-(二甲基氨基)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺
[1369]
[1370] 向50mL圆底烧瓶中装入4-(1-(二甲基氨基)丙基)环己酮(如前述步骤中制备，60mg，0.33mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(158mg，0.36mmol，1.10当量)和TEA(33mg，0.33mmol，1.00当量)。将所产生的溶液在室温下搅拌30min，接着加入NaBH(OAc)3(250mg，1.18mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h，然后在真空浓缩。通过制备-HPLC纯化粗产物以给出为白色固体的标题化合物。HPLC条件：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3.H2O)和CH3CN；检测器，UV254nm。
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(158mg，0.36mmol，1.10当量)和TEA(33mg，0.33mmol，1.00当量)。将所产生的溶液在室温下搅拌30min，接着加入NaBH(OAc)3(250mg，1.18mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h，然后在真空浓缩。通过制备-HPLC纯化粗产物以给出为白色固体的标题化合物。HPLC条件：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3.H2O)和CH3CN；检测器，UV254nm。
[1371] LC-MS(ES，m/z)493[M+H]+。
[1372] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.57(s，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.91-7.89(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.28(s，2H)，3.63-3.61(m，2H)，
2.95-2.90(m，2H)，2.30(m，8H)，1.57-1.40(m，11H)，1.00-0.95(m，3H)。
2.95-2.90(m，2H)，2.30(m，8H)，1.57-1.40(m，11H)，1.00-0.95(m，3H)。
[1373] 实例138：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-乙酰胺基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1374] 步骤A：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸
[1375]
[1376] 将3-(2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如实例1步骤F中所述制备)(1g，2.35mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的
溶液和TFA(25％于DCM中，1mL)在室温下搅拌3h。真空浓缩所获得的混合物，获得了为白色固体的标题化合物。
溶液和TFA(25％于DCM中，1mL)在室温下搅拌3h。真空浓缩所获得的混合物，获得了为白色固体的标题化合物。
[1377] 步骤B：N-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)乙酰胺
[1378]
[1379] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中制备)(50mg，0.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入乙酰氯(19.8mg，
0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。
将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以给出为黄色油的标题化合物。
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入乙酰氯(19.8mg，
0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。
将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以给出为黄色油的标题化合物。
[1380] 步骤C：N-(1-(4-氧代环己基)丙基)乙酰胺
[1381]
[1382] 将N-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)乙酰胺(如前述步骤中制备，39mg，0.16mmol，1.00当量)在CH3CN(5mL)中的溶液和HCl(1M，1mL)在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠水溶液(1M)稀释。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并真空浓缩，以给出为黄色油的标题化合物。
[1383] 步骤D：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-乙酰 胺基 丙基)环 己基)氮 杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1384]
[1385] 向50mL圆底烧瓶中装入N-(1-(4-氧代环己基)丙基)乙酰胺(如前述步骤中制备，31mg，0.16mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如步骤A中
所述制备，76mg，0.17mmol，1.10当量)和TEA(15.9mg，0.16mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(120mg，0.57mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3.H2O)和CH3CN；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如步骤A中
所述制备，76mg，0.17mmol，1.10当量)和TEA(15.9mg，0.16mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(120mg，0.57mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3.H2O)和CH3CN；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
[1386] LC-MS(ES，m/z)507[M+H]+。
[1387] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.δ4(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.92-7.90(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.30(s，2H)，4.04(s，2H)，3.760(s，
1H)，3.60-3.50(d，J ＝ 40.4Hz，2H)，2.84(s，1H)，1.97(s，3H)，1.70-1.1.49(m，10H)，
1.35-1.29(m，1H)，0.95-0.80(m，3H)。
1H)，3.60-3.50(d，J ＝ 40.4Hz，2H)，2.84(s，1H)，1.97(s，3H)，1.70-1.1.49(m，10H)，
1.35-1.29(m，1H)，0.95-0.80(m，3H)。
[1388] 实例139：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(甲基磺酰胺基)丙基1)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1389] 步骤A：N-(1-(1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基)丙基)甲烷磺酰胺
[1390]
[1391] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中所制备)(50mg，0.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入甲磺酰氯(29.1mg，
0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。
将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入甲磺酰氯(29.1mg，
0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。
将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1392] 步骤B：N-(1-(4-氧代环己基)丙基)甲烷磺酰胺
[1393]
[1394] 将N-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)甲烷磺酰胺(如前述步骤中制备，38mg，0.14mmol，1.00当量)在CH3CN(5mL)中的溶液和HCl(2M，1mL)在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠水溶液(1M)稀释。将所得溶液用
2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1395] 步骤C：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(甲基磺酰胺基)丙基l)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1396]
[1397] 向50mL圆底烧瓶中装入N-(1-(4-氧代环己基)丙基)甲烷磺酰胺(如前述步骤中制备，29mg，0.12mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(60mg，0.14mmol，1.10当量)和TEA(13mg，0.13mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(95mg，0.45mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(80mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN(8min内由25％CH3CN升至65％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至25％，在25％处保持0.9min)；检测器，UV 220 & 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(60mg，0.14mmol，1.10当量)和TEA(13mg，0.13mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(95mg，0.45mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h，然后在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(80mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN(8min内由25％CH3CN升至65％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至25％，在25％处保持0.9min)；检测器，UV 220 & 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
[1398] LC-MS(ES，m/z)543[M+H]+。
[1399] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.57(s，1H)，8.06-8.03(m，1H)，7.79-7.88(d，J＝28.2Hz，1H)，4.50-4.45(m，1H)，4.28(s，2H)，3.67-3.62(m，2H)，3.18(s，
1H)，2.96-2.91(m，5H)，2.32(s，1H)，1.68-1.43(m，11H)，0.97-0.93(m，3H)。
1H)，2.96-2.91(m，5H)，2.32(s，1H)，1.68-1.43(m，11H)，0.97-0.93(m，3H)。
[1400] 实 例 140：2-((6-( 三 氟 甲 基 ) 喹 唑 啉 -4- 基 ) 氨 基 )-N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(三氟甲基磺酰胺基)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[1401] 步骤A：N-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})-1，1，1-三氟甲磺酰胺
[1402]
[1403] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中制备)(50mg，0.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入(三氟甲烷)磺酰基三氟甲磺酸酯(72mg，0.26mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入(三氟甲烷)磺酰基三氟甲磺酸酯(72mg，0.26mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1404] 步骤B：三氟-N-(1-(4-氧代环己基)丙基)甲烷磺酰胺
[1405]
[1406] 将N-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)-1，1，1-三氟甲烷磺酰胺(如前述步骤中制备，47mg，0.14mmol，1.00当量)在CH3CN(5mL)中的溶液和HCl(2M，1mL)在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠水溶液(1M)稀释。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1407] 步骤C：2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(三氟甲基磺酰胺基)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[1408]
[1409] 向50mL圆底烧瓶中装入三氟-N-(1-(4-氧代环己基)丙基)甲烷磺酰胺(如前述步骤中制备，30mg，0.10mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(50.5mg，0.12mmol，1.10当量)和TEA(11mg，0.11mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(80mg，0.38mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h，然后在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(60mg)：
柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN(8min内由
25％CH3CN升至45％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至25％，在25％处保持0.9min)；检测器，UV254nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
骤G中制备)(50.5mg，0.12mmol，1.10当量)和TEA(11mg，0.11mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(80mg，0.38mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h，然后在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(60mg)：
柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN(8min内由
25％CH3CN升至45％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至25％，在25％处保持0.9min)；检测器，UV254nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
[1410] LC-MS(ES，m/z)597[M+H]。1
[1411] H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.08-8.05(m，1H)，7.93-7.90(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.62-4.59(d，J ＝ 6.9Hz，1H)，4.3214.25(d，J ＝
19.2Hz，4H)，3.95(s，2H)，3.39-3.37(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，3.24-3.21(d，J ＝ 3.2Hz，1H)，
1.78-1.30(m，11H)，0.98-0.93(m，3H)。
19.2Hz，4H)，3.95(s，2H)，3.39-3.37(d，J ＝ 4.5Hz，1H)，3.24-3.21(d，J ＝ 3.2Hz，1H)，
1.78-1.30(m，11H)，0.98-0.93(m，3H)。
[1412] 实例141：1-((R)-1-((1S，4S)-4-(3-(2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙基)脲
[1413] 步骤A：(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})脲
[1414]
[1415] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中制备)(100mg，0.42mmol，1.00当量)在水(3mL)中的溶液和KOCN(38mg，
0.47mmol，1.10当量)。将所得溶液在70℃搅拌过夜。冷却所得溶液并用3×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并在真空下浓缩以给出为白色固体的标题化合物。
0.47mmol，1.10当量)。将所得溶液在70℃搅拌过夜。冷却所得溶液并用3×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并在真空下浓缩以给出为白色固体的标题化合物。
[1416] 步骤B：1-(1-(4-氧代环己基)丙基)脲
[1417]
[1418] 将(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)脲(如前述步骤中制备，89mg，0.37mmol，1.00当量)在CH3CN(2mL)中的溶液和HCl(2M，2mL)在室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用20mL碳酸氢钠水溶液(1M)稀释。将所得溶液用2×20mL
二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
二氯甲烷萃取。合并有机层，干燥并在真空下浓缩以给出为黄色油的标题化合物。
[1419] 步骤C：2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)-N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-脲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)乙酰胺
[1420]
[1421] 向50mL圆底烧瓶中装入1-(1-(4-氧代环己基)丙基)脲(如前述步骤中制备，62mg，0.31mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(151mg，0.34mmol，1.10当量)和TEA(32mg，0.32mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(239mg，1.13mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。接着对其进行真空浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(151mg，0.34mmol，1.10当量)和TEA(32mg，0.32mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(239mg，1.13mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。接着对其进行真空浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O)和CH3CN；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
[1422] LC-MS(ES，m/z)508[M+H]。1
[1423] H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.57(s，1H)，8.07-8.04(m，1H)，7.92-7.89(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.61(s，3H)，4.50-4.45(m，1H)，4.28(s，2H)，3.70-3.66(m，
2H)，3.56-3.50(m，1H)，3.09-3.01(m，2H)，2.36(s，1H)，1.63-1.44(m，9H)，1.35-1.30(m，
2H)，1.24-0.92(m，3H)。
2H)，3.56-3.50(m，1H)，3.09-3.01(m，2H)，2.36(s，1H)，1.63-1.44(m，9H)，1.35-1.30(m，
2H)，1.24-0.92(m，3H)。
[1424] 实例142：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(3-甲基脲基)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1425] 步骤A：4-(羟基亚硝基)苯基N-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})氨基甲酸酯
[1426]
[1427] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中制备)(50mg，0.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液和
TEA(53.4mg，0.53mmol，2.50当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入4-硝基苯基氯甲酸酯(53.9mg，0.27mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过加入10mL碳酸氢钠(1M)淬火。将所得溶液用2×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，并真空浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
TEA(53.4mg，0.53mmol，2.50当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入4-硝基苯基氯甲酸酯(53.9mg，0.27mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌2h。然后将反应通过加入10mL碳酸氢钠(1M)淬火。将所得溶液用2×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，并真空浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1428] 步骤B：1-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})-3-甲基脲
[1429]
[1430] 向50mL圆底烧瓶中装入4-(羟基亚硝基)苯基N-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)氨基甲酸酯(如前述步骤中制备，88mg，0.24mmol，1.00当量)在四氢呋喃(10mL)中的溶液，甲胺盐酸盐(32.3mg，0.47mmol，2.00当量)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(62mg，0.48mmol，2.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。然后将反应通过加入10mL碳酸氢钠(1M)淬火。将所得溶液用3×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
[1431] 步骤C：1-甲基-3-(1-(4-氧代环己基)丙基)脲
[1432]
[1433] 向50mL圆底烧瓶中装入1-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)-3-甲基脲(如前述步骤中制备，48mg，0.19mmol，1.00当量)在CH3CN(2mL)中的溶液，氯化氢(水溶液，2M)(2mL)。将所得溶液在室温下搅拌2h。用碳酸钾(1mol/L)将溶液的pH值调节至8。
将所得溶液用3×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。
获得为黄色固体的标题化合物。
将所得溶液用3×10mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。
获得为黄色固体的标题化合物。
[1434] 步骤D：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(3-甲基脲基)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1435]
[1436] 向50mL圆底烧瓶中装入1-甲基-3-(1-(4-氧代环己基)丙基)脲(如前述步骤中制备，35mg，0.17mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(80mg，0.18mmol，1.10当量)和TEA(17mg，0.17mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入NaBH(OAc)3(126mg，0.59mmol，3.60当量)。使所得溶液进行反应，在室温下再搅拌2h。真空下浓缩所得混合物。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基5μm，19×150mm PrepC012(T)；流动相，相A：具有0.03％NH3.H2O的水相B：CH3CN；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(80mg，0.18mmol，1.10当量)和TEA(17mg，0.17mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min。加入NaBH(OAc)3(126mg，0.59mmol，3.60当量)。使所得溶液进行反应，在室温下再搅拌2h。真空下浓缩所得混合物。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(50mg)：柱，Xbridge Prep苯基5μm，19×150mm PrepC012(T)；流动相，相A：具有0.03％NH3.H2O的水相B：CH3CN；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
[1437] LC-MS[M+H]+523
[1438] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(s，1H)，8.57(s，1H)，8.07-8.03(m，1H)，7.91-7.88(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，4.51-4.42(m，1H)，4.28(s，2H)，3.67-3.62(m，2H)，
3.56-3.51(m，1H)，2.95(s，2H)，2.69(s，3H)，2.31(s，1H)，1.64-1.30(m，11H)。
3.56-3.51(m，1H)，2.95(s，2H)，2.69(s，3H)，2.31(s，1H)，1.64-1.30(m，11H)。
[1439] 实例143：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(3，3-二甲基脲)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1440] 步骤A：1-(1-{1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基})-3，3-二甲基脲
[1441]
[1442] 向50mL圆底烧瓶中装入1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙-1-胺盐酸盐(如实例104步骤B中制备)(50mg，0.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入二甲基氨基甲酰氯(27.5mg，0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
TEA(42.8mg，0.42mmol，2.00当量)。其接着在搅拌下，在0℃滴加入二甲基氨基甲酰氯(27.5mg，0.25mmol，1.20当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入20mL水淬火。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1443] 步骤B：1，1-二甲基-3-(1-(4-氧代环己基)丙基)脲
[1444]
[1445] 将1-(1-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-基丙基)-3，3-二甲基脲(如前述步骤中制备，36mg，0.13mmol，1.00当量)在CH3CN(5mL)中的溶液和HCl(2M，1mL)在室温下搅拌2h。
将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠水溶液(1M)稀释。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
将所得混合物在真空下浓缩。将残余物用10mL的碳酸氢钠水溶液(1M)稀释。将所得溶液用2×20mL二氯甲烷萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1446] 步骤C：N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-(3，3-二甲基脲)丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1447]
[1448] 向50mL圆底烧瓶中装入1，1-二甲基-3-(1-(4-氧代环己基)丙基)脲(如前述步骤中制备，28mg，0.12mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(59.9mg，0.14mmol，1.10当量)和TEA(12.5mg，0.12mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(95mg，0.45mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(80mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至50％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至
30％，在30％处保持0.9min)；检测器，UV 220 & 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
骤G中制备)(59.9mg，0.14mmol，1.10当量)和TEA(12.5mg，0.12mmol，1.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌30min，然后加入NaBH(OAc)3(95mg，0.45mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(80mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至50％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至
30％，在30％处保持0.9min)；检测器，UV 220 & 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
[1449] LC-MS(ES，m/z)536[M+H]+。
[1450] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(s，1H)，8.58(s，1H)，8.07-8.04(d，J ＝ 10.4Hz，1H)，7.92-7.90(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，5.62-5.64(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.49-4.43(m，1H)，
4.29(s，2H)，3.63-3.61(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，2.95(s，8H)，2.30(s，1H)，1.66-1.60(m，2H)，
1.54-1.33(m，9H)，0.90-0.86(m，3H)。
4.29(s，2H)，3.63-3.61(d，J ＝ 6.8Hz，3H)，2.95(s，8H)，2.30(s，1H)，1.66-1.60(m，2H)，
1.54-1.33(m，9H)，0.90-0.86(m，3H)。
[1451] 实例144：((S)-1-((1s，4R)-4-(3-(2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-基)环己基)丙基)氨基甲酸甲酯
[1452]
[1453] 向50mL圆底烧瓶中装入1-(4-氧代环己基)丙基氨基甲酸甲酯(如实例104步骤D中制备，31mg，0.15mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液，N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基氨基)乙酰胺2，2，2-三氟乙酸(如实例1步
骤G中制备)(70.3mg，0.16mmol，1.10当量)和TEA(15mg，0.15mmol，1.00当量)。将所产生的溶液在室温下搅拌30min，接着加入NaBH(OAc)3(111mg，0.52mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。接着对其进行真空浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(80mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至60％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至
30％，在30％处保持0.9min)；检测器，UV 220 & 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
骤G中制备)(70.3mg，0.16mmol，1.10当量)和TEA(15mg，0.15mmol，1.00当量)。将所产生的溶液在室温下搅拌30min，接着加入NaBH(OAc)3(111mg，0.52mmol，3.60当量)。将所得溶液在室温下再搅拌2h。接着对其进行真空浓缩。通过制备-HPLC用如下条件纯化粗产物(80mg)：柱，Xbridge Prep苯基，5μm，19×150mm；流动相，水(0.03％NH3H2O和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至60％，0.1min内升至100％，在100％处保持1.9min，0.1min内降至
30％，在30％处保持0.9min)；检测器，UV 220 & 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
[1454] LC-MS(ES，m/z)523[M+H]+。
[1455] 1H-NMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.46(s，1H)，7.95-7.93(d，J ＝ 8.8Hz，1H)，4.37-4.33(m，1H)，4.17(s，2H)，3.53-3.48(m，5H)，3.27-3.26(d，J ＝ 3.2Hz，1H)，
2.82-2.79(m，2H)，2.16(s，1H)，1.50-1.19(m，11H)，0.78(s，3H)。
2.82-2.79(m，2H)，2.16(s，1H)，1.50-1.19(m，11H)，0.78(s，3H)。
[1456] 实例145和146：N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1457] 以及
[1458] N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-( 噻 唑 -5- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1459] 步骤A：3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-甲酸叔丁基酯
[1460]
[1461] 向100mL圆底烧瓶中装入3-(三氟甲基)-5，6，7，8-四氢-1，6-二氮杂萘盐酸盐(5g，18.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(40mL)中的溶液，二碳酸二叔丁基酯(4.76g，21.83mmol，1.20当量)和三乙胺(5.45g，53.96mmol，5.00当量)。将所得溶液在室温下搅拌1.5h，然后用2×30mL的H2O洗涤。有机部分通过硫酸铵干燥并在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/石油醚(1：50-1∶10)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
[1462] 步骤B：5-氧代-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-甲酸叔丁基酯
[1463]
[1464] 向250mL圆底烧瓶中装入3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-甲酸叔丁基酯(如前述步骤中制备，3.84g，0.01mol，1.00当量)在CCl4/CH3CN＝10/1(66mL)中的溶液，高碘酸钠(8.135g，38.01mmol，3.00当量)在水(20mL)中的溶液和氯化钌(III)水合物(0.992g，0.30当量)。将所得溶液在室温下搅拌12h，然后将混合物用50mL的CH2Cl2稀释。滤除固体。真空浓缩滤液。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/石油醚(1∶50-1∶10)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
[1465] 步骤C：3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-5(6H)-酮
[1466]
[1467] 向100mL圆底烧瓶中装入5-氧代-3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-6(5H)-甲酸叔丁基酯(如前述步骤中所制备，2.7g，8.54mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20g)中的溶液和CF3COOH(4g)。将反应混合物于室温下搅拌2h。用碳酸氢钠将溶液的pH值调节至8。将所得溶液用3×30mL的二氯甲烷萃取，合并有机层，并将合并的有机层用
1×50mL的盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
1×50mL的盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
[1468] 步骤D：3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5(6H)-酮
[1469]
[1470] 向100mL圆底烧瓶中装入3-(三氟甲基)-7，8-二氢-1，6-二氮杂萘-5(6H)-酮(如前述步骤中制备，1.7g，7.87mmol，1.00当量)在二氧杂环己烷(20mL)中的溶液和2，
3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.68g，11.81mmol，1.50当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌6h。真空浓缩所得混合物，并将残余物溶解于20mL的碳酸氢钠中。将所得溶液用3×100mL的二氯甲烷萃取，并将合并的有机层通过硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶2)的硅胶柱纯化。获得为淡黄色固体的
标题化合物。
3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.68g，11.81mmol，1.50当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌6h。真空浓缩所得混合物，并将残余物溶解于20mL的碳酸氢钠中。将所得溶液用3×100mL的二氯甲烷萃取，并将合并的有机层通过硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/石油醚(1∶10-1∶2)的硅胶柱纯化。获得为淡黄色固体的
标题化合物。
[1471] 步骤E：5-氯-3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘
[1472]
[1473] 向50mL圆底烧瓶中装入3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5(6H)-酮(如前述步骤中制备，1g，4.67mmol，1.00当量)在乙腈(10mL)中的溶液和三氯氧磷(10mL)。在油浴中，在90℃下将反应混合物搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/石油醚(1∶20)的硅胶柱纯化。获得为黄色固体的标题化合物。
[1474] 步骤F：3-(2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1475]
[1476] 向10mL圆底烧瓶中装入5-氯-3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘(如前述步骤中制备，23.3mg，0.10mmol，1.00当量)在二甘醇二甲醚(3mL)中的溶液，3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如实例1步骤E中所述制备)(27mg，0.12mmol，1.20当量)和三乙胺(30mg，0.30mmol，3.00当量)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。所得混合物用20mL的H2O稀释。所得溶液用3×20mL的二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并真空浓缩。获得标题化合物，为灰色固体。
[1477] 步骤G：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺(TFA盐)
[1478]
[1479] 向100mL圆底烧瓶中装入3-(2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如前述步骤中制备，20mg，0.05mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和CF3COOH(1mL)。将反应混合物于室温下搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。获得标题化合物，为黄色油。
[1480] 步 骤H：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基 -4-(噻 唑 -5-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1481] 以及
[1482] N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-( 噻 唑 -5- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1483]
[1484] 向100mL圆底烧瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺(如前述步骤中制备，325mg，1.00mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己酮(如实例26步骤C中所述制备)
(197mg，1.00mmol，1.00当量)，NaBH(OAc)3(636mg，3.00mmol，3.00当量)和三乙胺(303mg，
3.00mmol，3.00当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩混合物。所得粗产物(500mg)用如下条件通过制备-HPLC纯化(1#-PreP-HPLC-005(Waters))：柱，Atlantis T35μm，19×150mm HPrepC-014(T)186003698 011238204113 05；流动相，相A：具有50mL NH4CO3的水相B：Gradient；检测器，UV 254nm。标题化合物作为淡黄色固体分离。
(197mg，1.00mmol，1.00当量)，NaBH(OAc)3(636mg，3.00mmol，3.00当量)和三乙胺(303mg，
3.00mmol，3.00当量)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩混合物。所得粗产物(500mg)用如下条件通过制备-HPLC纯化(1#-PreP-HPLC-005(Waters))：柱，Atlantis T35μm，19×150mm HPrepC-014(T)186003698 011238204113 05；流动相，相A：具有50mL NH4CO3的水相B：Gradient；检测器，UV 254nm。标题化合物作为淡黄色固体分离。
[1485] 对 于 N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4-(噻 唑 -5-基 )环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺：
[1486] LC-MS(ES，m/z)507[M+H]+
[1487] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.159(d，J＝1.8Hz，1H)，9.062-9.068(m，1H)，8.902(s，1H)，8.224(d，J ＝ 6Hz，1H)，7.822(s，1H)，7.175-7.197(m，1H)，4.445-4.492(m，1H)，
4.215(s，2H)，3.611-3.663(m，2H)，2.962-3.012(m，2H)，2.330(s，1H)，2.181-2.253(m，
2H)，1.721-1.886(m，4H)，1.306-1.351(m，2H)。
4.215(s，2H)，3.611-3.663(m，2H)，2.962-3.012(m，2H)，2.330(s，1H)，2.181-2.253(m，
2H)，1.721-1.886(m，4H)，1.306-1.351(m，2H)。
[1488] 对 于 N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-(噻 唑 -5-基 )环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺：
[1489] LC-MS(ES，m/z)507[M+1]+
[1490] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.1615(d，J＝2.1Hz，1H)，9.0745(d，J＝0.9Hz，1H)，8.860(s，1H)，8.233(d，J＝6Hz，1H)，7.730(s，1H)，7.191(d，J＝6Hz，1H)，4.478-4.525(m，
1H)，4.226(s，2H)，3.664-3.716(m，2H)，3.078-3.102(m，2H)，1.518-1.609(m，2H)，
2.231(m，1H)，2.035(d，J＝12.6Hz，2H)，1.763-1.802(m，2H)，1.680-1.713(m，2H)。
1H)，4.226(s，2H)，3.664-3.716(m，2H)，3.078-3.102(m，2H)，1.518-1.609(m，2H)，
2.231(m，1H)，2.035(d，J＝12.6Hz，2H)，1.763-1.802(m，2H)，1.680-1.713(m，2H)。
[1491] 实例147：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)噌啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1492] 步骤A：1-(2-氨基-5-碘苯基)乙酮
[1493]
[1494] 向250mL圆底烧瓶中装入1-(2-氨基苯基)乙酮(11g，81.48mmol，1.00当量)在1N HCl(300mL)中的溶液。其接着在搅拌下，在0℃滴加入ICl(14.5g，89.51mmol，1.10当量)在2N HCl(50mL)中的溶液。将反应混合物在室温下在水/冰浴中搅拌2h。通过过滤
收集固体并将其用200mL乙酸乙酯：MeOH(10∶1)洗涤。获得为褐色固体的标题化合物。
收集固体并将其用200mL乙酸乙酯：MeOH(10∶1)洗涤。获得为褐色固体的标题化合物。
[1495] 步骤B：6-碘代噌啉-4-醇
[1496]
[1497] 向250mL圆底烧瓶中装入1-(2-氨基-5-碘代苯基)乙酮(如前述步骤中制备，6.5g，24.90mmol，1.00当量)在四氢呋喃(150mL)中的溶液和1NHCl(49mL，2.00当量)以及NaNO2(2.3g，27.06mmol，1.10当量)。在0℃将反应混合物搅拌1h，然后加热至回流2h，冷却至室温后，通过过滤收集固体并用冰水洗涤。获得标题化合物，为褐色固体。
[1498] 步骤C：4-(苄氧基)-6-碘代噌啉
[1499]
[1500] 向250mL圆底烧瓶中装入6-碘代噌啉-4-醇(如前述步骤中制备，6.5g，23.90mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(120mL)中的溶液，1-(溴甲基)苯(4.4g，
25.88mmol，1.10当量)和Cs2CO3(5.47g，16.78mmol，0.70当量)。在油浴中，在60℃下将反应混合物搅拌3h。接着将反应通过加入50mL水淬火。所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用2×100mL的氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
25.88mmol，1.10当量)和Cs2CO3(5.47g，16.78mmol，0.70当量)。在油浴中，在60℃下将反应混合物搅拌3h。接着将反应通过加入50mL水淬火。所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用2×100mL的氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
[1501] 步骤D：4-(苄氧基)-6-(三氟甲基)噌啉
[1502]
[1503] 向用氮气惰性气氛吹扫并保持于其中的500mL3-颈圆底烧瓶中，装入CuI(6.4g，33.68mmol，1.20当量)，KF(1.97g，33.97mmol，1.20当量)在1-甲基吡咯烷-2-酮(250mL)中的溶液，TMS-CF3(4.828g，34.00mmol，1.20当量)和4-(苄氧基)-6-碘代噌啉(如前述步骤中制备，10.2g，28.18mmol，1.00当量)。在油浴中，在50℃下将反应混合物搅拌24h。
接着将反应通过加入30mL的氨水和300mL的H2O淬火。所得溶液用3×300mL的醚萃取，
并将合并的醚部分用2×200mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得标题化合物，为褐色固体。
接着将反应通过加入30mL的氨水和300mL的H2O淬火。所得溶液用3×300mL的醚萃取，
并将合并的醚部分用2×200mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得标题化合物，为褐色固体。
[1504] 步骤E：6-(三氟甲基)噌啉-4-醇
[1505]
[1506] 向250mL圆底烧瓶中装入4-(苄氧基)-6-(三氟甲基)噌啉(如前述步骤中制备，18.1g，59.54mmol，1.00当量)在甲醇/乙酸乙酯(80/40mL)中的溶液和10％Pd/C(1.8g)。
向上述混合物中引入氢气。在H2气氛下，在50℃在油浴中将反应混合物搅拌过夜。滤除固体。真空浓缩滤液。粗产物通过快速-制备-HPLC用如下条件(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，H20∶CH3CN＝100％在50min内增至H2O∶CH3CN＝60％；检测器，UV254nm。
获得5g产物。获得标题化合物，为白色固体。
向上述混合物中引入氢气。在H2气氛下，在50℃在油浴中将反应混合物搅拌过夜。滤除固体。真空浓缩滤液。粗产物通过快速-制备-HPLC用如下条件(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，H20∶CH3CN＝100％在50min内增至H2O∶CH3CN＝60％；检测器，UV254nm。
获得5g产物。获得标题化合物，为白色固体。
[1507] LC-MS(ES，m/z)215[M+H]+
[1508] 1H-NMR(300MHz，DMSO)δ13.790(s，1H)，8.287(s，1H)，8.068-8.104(m，1H)，7.883(s，1H)，7.783(d，J＝9Hz，1H)。
[1509] 步骤F：4-氯-6-(三氟甲基)噌啉
[1510]
[1511] 向100mL圆底烧瓶中装入6-(三氟甲基)噌啉-4-醇(如前述步骤中制备，1.8g，8.41mmol，1.00当量)在乙腈(30mL)中的溶液和三氯氧磷(12.78g，84.08mmol，10.00当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌2h。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/石油醚(1∶20-1∶10)的硅胶柱纯化。获得为黄色固体的标题
化合物。
化合物。
[1512] 步骤G：2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酸叔丁基酯
[1513]
[1514] 向8mL小瓶中装入4-氯-6-(三氟甲基)噌啉(如前述步骤中制备，260mg，1.12mmol，1.00当量)在2-甲氧基乙基醚(2mL)中的溶液，2-氨基乙酸叔丁基酯(187mg，
1.12mmol，1.10当量)和三乙胺(339mg，3.36mmol，3.00当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌过夜。接着将反应通过加入4mL水淬火。所得溶液用3×10mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用2×10mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
1.12mmol，1.10当量)和三乙胺(339mg，3.36mmol，3.00当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌过夜。接着将反应通过加入4mL水淬火。所得溶液用3×10mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用2×10mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
[1515] LC-MS(ES，m/z)328[M+H]+
[1516] 步骤H：2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酸
[1517]
[1518] 向100mL圆底烧瓶中装入2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酸叔丁基酯(如前述步骤中制备，200mg，0.61mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液和
CF3COOH(0.2mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩混合物。获得为黄色固体的标题化合物。
CF3COOH(0.2mL)。在室温下将反应混合物搅拌过夜，然后真空浓缩混合物。获得为黄色固体的标题化合物。
[1519] 步 骤I：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基 -4-(噻 唑 -5-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)噌啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1520]
[1521] 向8mL圆底烧瓶中装入2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酸(如前述步骤中制备，70mg，0.26mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，EDC(65mg，0.34mmol，
1.10当量)，HOBt(38mg，0.28mmol，1.10当量)，三乙胺(78mg，0.77mmol，3.00当量)和
1-(3-氨基环丁基)-4-(噻唑-5-基)哌啶-4-醇(如实例162步骤F中制备)(65mg，
0.26mmol)。在油浴中，在40℃将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(200mg)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#-Waters 2767-5)：柱，SunFire Prep C18，
5μm，19×100mm；流动相，水和CH3CN；相A：具有0.05％TFA的水相B：CH3CN Gradient；检测器。获得16mg产物。获得为淡黄色固体的标题化合物。
1.10当量)，HOBt(38mg，0.28mmol，1.10当量)，三乙胺(78mg，0.77mmol，3.00当量)和
1-(3-氨基环丁基)-4-(噻唑-5-基)哌啶-4-醇(如实例162步骤F中制备)(65mg，
0.26mmol)。在油浴中，在40℃将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(200mg)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#-Waters 2767-5)：柱，SunFire Prep C18，
5μm，19×100mm；流动相，水和CH3CN；相A：具有0.05％TFA的水相B：CH3CN Gradient；检测器。获得16mg产物。获得为淡黄色固体的标题化合物。
[1522] LC-MS(ES，m/z)507[M+H]+
[1523] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.912(s，1H)，8.690(s，1H)，8.609(s，1H)，8.300-8.330(d，J ＝ 9Hz，1H)，8.023-8.058(m，1H)，7.839(s，1H)，4.586(s，1H)，
4.481-4.528(m，1H)，4.240(s，2H)，3.749-3.799(m，2H)，3.199(m，2H)，2.508(s，1H)，
2.213-2.274(m，2H)，1.755-1.944(m，4H)，1.304-1.387(m，2H)。
4.481-4.528(m，1H)，4.240(s，2H)，3.749-3.799(m，2H)，3.199(m，2H)，2.508(s，1H)，
2.213-2.274(m，2H)，1.755-1.944(m，4H)，1.304-1.387(m，2H)。
[1524] 实例148和149：N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺
[1525] 以及
[1526] N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-( 噻 唑 -5- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺
[1527] 步骤A：6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1528] 向2000mL3-颈圆底烧瓶中装入异苯并呋喃-1(3H)-酮(130g，970.15mmol，1.00当量)在硫酸中(200mL)的溶液。接着在搅拌下在0℃向其中滴加入硝酸钾(196g，
1.94mol，1.39当量)在硫酸(600mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体并用5×800mL的H2O洗涤。由此获得为白色固体的136g(粗制)的6-硝基异
苯并呋喃-1(3H)-酮。
1.94mol，1.39当量)在硫酸(600mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌过夜。通过过滤收集固体并用5×800mL的H2O洗涤。由此获得为白色固体的136g(粗制)的6-硝基异
苯并呋喃-1(3H)-酮。
[1529] 步骤B：6-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1530]
[1531] 向2000mL3-颈圆底烧瓶中装入6-硝基异苯并呋喃-1(3H)-酮(如前述步骤中所述制备，136g，759.78mmol，1.00当量)在水(50mL)中的溶液，Fe(126.4g)，乙酸乙酯(500mL)，乙酸(180mL)。在油浴中，在60℃下将反应混合物搅拌2h。向所得混合物中加入碳酸氢钠500mL。所得溶液用5×500mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用500mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
+
+
[1532] LC-MS(ES，m/z)150[M+H]
[1533] 步骤C：6-碘代异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1534]
[1535] 在0度向2000mL3-颈圆底烧瓶中滴加入6-氨基异苯并呋喃-1(3H)-酮(如前述步骤中所述制备，56g，375.84mmol，1.00当量)在H2O/HCl(600mL)中的溶液，NaNO2(31.1g，
450.72mmol，1.70当量)在水(200mL)中的溶液，在低于20度的温度下加入KI(124.8g，
751.81mmol，2.00当量)和CuI(17.85g，93.95mmol，0.20当量)在水(200mL)中的溶液。
将反应混合物于室温下搅拌5h。所得混合物用200mL H2O稀释。所得溶液用3×500mL的
乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用500mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓。残余物通过色谱由具有二氯甲烷/石油醚(50∶1-5∶1)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
450.72mmol，1.70当量)在水(200mL)中的溶液，在低于20度的温度下加入KI(124.8g，
751.81mmol，2.00当量)和CuI(17.85g，93.95mmol，0.20当量)在水(200mL)中的溶液。
将反应混合物于室温下搅拌5h。所得混合物用200mL H2O稀释。所得溶液用3×500mL的
乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用500mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓。残余物通过色谱由具有二氯甲烷/石油醚(50∶1-5∶1)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
[1536] LC-MS(ES，m/z)261[M+H]+
[1537] 步骤D：6-(三氟甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1538]
[1539] 向用氮气惰性气氛吹扫并保持于其中的250mL3-颈圆底烧瓶中装入碘化铜(I)(30g，157.89mmol，2.00当量)，2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(30g，144.23mmol，2.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液和6-碘代异苯并呋喃-1(3H)-酮(如前述
步骤中所述制备，20g，76.92mmol，1.00当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌过夜。通过GCMS监测反应进程。接着将反应通过加入15mL氨水淬火。所得溶液用3×50mL
的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用50mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
+
步骤中所述制备，20g，76.92mmol，1.00当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌过夜。通过GCMS监测反应进程。接着将反应通过加入15mL氨水淬火。所得溶液用3×50mL
的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用50mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
+
[1540] LC-MS(ES，m/z)203[M+H]
[1541] 步骤E：3-溴-6-(三氟甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮
[1542]
[1543] 向50mL圆底烧瓶中装入6-(三氟甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(如前述步骤中所述制备，5.5g，27.23mmol，1.00当量)在CCl4(10mL)中的溶液，NBS(5.8g，32.58mmol，1.20当量)和AIBN(0.45g，0.10当量)。在油浴中，在65℃下将反应混合物搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于100mL的乙酸乙酯，用60mL盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1544] LC-MS(ES，m/z)281[M+H]+
[1545] 步骤F：1-溴-7-(三氟甲基)酞嗪
[1546]
[1547] 向250mL圆底烧瓶中装入3-溴-6-(三氟甲基)异苯并呋喃-1(3H)-酮(如前述步骤中制备，8.5g，30.36mmol，1.00当量)在乙醇(30mL)中的溶液和N2H4.H2O(6g，
111.11mmol，3.00当量)。在油浴中，在60℃下将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有H2O/CH3CN(1-溴-7-(三氟甲基)酞嗪)的硅胶柱纯化。
由此获得1.2g(18％)为白色固体的1-溴-7-(三氟甲基)酞嗪。
111.11mmol，3.00当量)。在油浴中，在60℃下将反应混合物搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有H2O/CH3CN(1-溴-7-(三氟甲基)酞嗪)的硅胶柱纯化。
由此获得1.2g(18％)为白色固体的1-溴-7-(三氟甲基)酞嗪。
[1548] LC-MS(ES，m/z)215[M+H]+
[1549] 步骤G：1-氯-7-(三氟甲基)酞嗪
[1550]
[1551] 向50mL圆底烧瓶中装入7-(三氟甲基)酞嗪-1-醇(如前述步骤中所述制备，1.6g，7.48mmol，1.00当量)和POCl3(12mL)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌2h。
将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于50mL的二氯甲烷中，用3×5mL的H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过色谱由具有CH3CN/H2O(10∶4)的硅胶柱纯化。获得为黄色固体的标题化合物。
+
将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶解于50mL的二氯甲烷中，用3×5mL的H2O洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过色谱由具有CH3CN/H2O(10∶4)的硅胶柱纯化。获得为黄色固体的标题化合物。
+
[1552] LC-MS(ES，m/z)233[M+H]
[1553] 步骤H：3-(2-(6-(三氟甲基)酞嗪-5-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1554]
[1555] 向50mL圆底烧瓶中装入1-氯-7-(三氟甲基)酞嗪(如前述步骤中所述制备，1.5g，6.47mmol，1.00当量)在2-甲氧基乙基醚(10mL)中的溶液，3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如实例1步骤E中所述制备)(1.5g，6.55mmol，1.22当
量)和三乙胺(1.95g，19.31mmol，2.99当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有
CH3CN∶H2O(3∶1)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
+
量)和三乙胺(1.95g，19.31mmol，2.99当量)。在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌过夜。通过LCMS监测反应进程。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有
CH3CN∶H2O(3∶1)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
+
[1556] LC-MS(ES，m/z)415[M+H]
[1557] 步骤I：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(7-(三氟甲基)酞嗪-1-基氨基)乙酰胺
[1558]
[1559] 向25mL圆底烧瓶中装入3-(2-(7-(三氟甲基)酞嗪-1-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如前述步骤中所述制备，160mg，0.38mmol，1.00当量)在二氯甲烷(1mL)中的溶液。接着向其中加入三氟乙酸(0.8mL)。在0℃下将反应混合物搅拌
2h。将所得混合物在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
2h。将所得混合物在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1560] LC-MS(ES，m/z)325[M+H]+
[1561] 步 骤J：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基 -4-(噻 唑 -5-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺
[1562] 以及
[1563] N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-( 噻 唑 -5- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺
[1564]
[1565] 向8mL小瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[[7-(三氟甲基)酞嗪-1-基]氨基]乙酰胺(如前述步骤中所述制备，150mg，0.46mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-羟基-4-(1，3-噻唑-5-基)环己-1-酮(如实例26步骤C中所述制备)(110mg，
0.56mmol，1.21当量)和NaB(OAc)3(391mg)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。粗产物通过快速-制备-HPLC用如下条件(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，TFA/CH3CN＝10在12min内增至TFA/CH3CN＝70；检测器，UV 254nm。作为白色固体分离到标题化合物。
0.56mmol，1.21当量)和NaB(OAc)3(391mg)。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在真空下浓缩。粗产物通过快速-制备-HPLC用如下条件(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，TFA/CH3CN＝10在12min内增至TFA/CH3CN＝70；检测器，UV 254nm。作为白色固体分离到标题化合物。
[1566] 对 于 N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4-(噻 唑 -5-基 )环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺：
[1567] LC-MS(ES，m/z)507[M+H]+
[1568] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)1.279-1.353(2H，m)，1.726-1.889(4H，m)，2.185-2.269(2H，m)，2.231-2.344(1H，m)，2.970-3.021(2H，m)，3.612-3.664(2H，m)，
4.275(2H，s)，4.449-4.496(1H，m)，4.596(1H，s)，7.824(1H，s)，8.135-8.198(2H，m)，
8.693(1H，s)，8.909(1H，s)，9.019(1H，s)。
4.275(2H，s)，4.449-4.496(1H，m)，4.596(1H，s)，7.824(1H，s)，8.135-8.198(2H，m)，
8.693(1H，s)，8.909(1H，s)，9.019(1H，s)。
[1569] 对 于 N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-(噻 唑 -5-基 )环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺：
[1570] LC-MS(ES，m/z)507[M+H]+
[1571] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.028(s，1H)，8.861(s，1H)，8.703(s，1H)，8.169-8.173(m，2H)，7.736(s，1H)，4.286(s，2H)，4.506(m，1H)，3.669-3.721(m，2H)，
3.060-3.112(m，2H)，2.040(d，J＝12.6Hz，1H)，1.822(d，J＝3.3Hz，2H)，1.552-1.686(m，
4H)，1.525(m，2H)。
3.060-3.112(m，2H)，2.040(d，J＝12.6Hz，1H)，1.822(d，J＝3.3Hz，2H)，1.552-1.686(m，
4H)，1.525(m，2H)。
[1572] 实例150和151：
[1573] N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1574] 以及
[1575] N-(1-((1S，4r)-4-((S)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1576]
[1577] 向100mL圆底烧瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺(如实例146步骤G中所述制备)(325mg，1.00mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-(1-羟基丙基)环己酮(如实例25步骤B中所述制备)(170mg，
1.09mmol)，NaBH(OAc)3(636mg，3.00mmol，3.00当量)和三乙胺(303mg，3.00mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(500mg)
用如下条件通过制备-HPLC纯化(1#-PreP-HPLC-005(Waters))：柱，Atlantis T35μm，
19×150mm HPrepC-014(T)186003698 011238204113 05；流动相，相A：具有50mL NH4CO3的水，相B：CH3CN Gradient；检测器，UV 254nm。作为白色固体分离到标题化合物。
1.09mmol)，NaBH(OAc)3(636mg，3.00mmol，3.00当量)和三乙胺(303mg，3.00mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(500mg)
用如下条件通过制备-HPLC纯化(1#-PreP-HPLC-005(Waters))：柱，Atlantis T35μm，
19×150mm HPrepC-014(T)186003698 011238204113 05；流动相，相A：具有50mL NH4CO3的水，相B：CH3CN Gradient；检测器，UV 254nm。作为白色固体分离到标题化合物。
[1578] 对 于 N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1- 羟 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺：
[1579] LC-MS(ES，m/z)466[M+H]+
[1580] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.045(s，1H)，8.955(s，1H)，8.115(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，7.077(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，4.360-4.394(m，1H)，4.107(s，2H)，3.562(s，2H)，2.232(s，1H)，
1.177-1.492(m，12H)，0.842-0.860(m，3H)。
1.177-1.492(m，12H)，0.842-0.860(m，3H)。
[1581] 对 于 N-(1-((1S，4r)-4-((S)-1- 羟 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺：
[1582] LC-MS(ES，m/z)466[M+H]+
[1583] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.1595(d，J ＝ 0.6Hz，1H)，9.064-9.071(m，1H)，8.226(d，J ＝ 6Hz，1H)，7.178-7.201(m，1H)，4.479-4.526(m，1H)，4.220(s，
2H)，3.73-3.76(m，2H)，3.115-3.201(m，3H)，2.147(m，1H)，1.849-1.952(m，3H)，
1.864-1.878(m，1H)，1.356-1.525(m，4H)，1.062-1.164(m，6H)。
2H)，3.73-3.76(m，2H)，3.115-3.201(m，3H)，2.147(m，1H)，1.849-1.952(m，3H)，
1.864-1.878(m，1H)，1.356-1.525(m，4H)，1.062-1.164(m，6H)。
[1584] 实例152：N-(1-(4-(1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酰胺
[1585] 步骤A：3-(2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1586]
[1587] 向100mL圆底烧瓶中装入4-氯-6-(三氟甲基)噌啉(如实例147步骤F中所述制备)(700mg，3.00mmol)在2-甲氧基乙基醚(10mL)中的溶液，得自实例1步骤E的
3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(687mg，3.00mmol)和三乙胺(909mg，
9.00mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过色谱由具有CH3CN∶H2O(0～40％)的硅胶柱纯化以给出为白色固体的标题化合物。
3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(687mg，3.00mmol)和三乙胺(909mg，
9.00mmol)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物通过色谱由具有CH3CN∶H2O(0～40％)的硅胶柱纯化以给出为白色固体的标题化合物。
[1588] 步骤B：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酰胺
[1589]
[1590] 向50mL圆底烧瓶中装入3-(2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(140mg，0.33mmol，)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和
CF3COOH(1mL)。将反应混合物于室温下搅拌2h。真空浓缩所得混合物以给出为黄色油的标题化合物。
CF3COOH(1mL)。将反应混合物于室温下搅拌2h。真空浓缩所得混合物以给出为黄色油的标题化合物。
[1591] 步骤C：N-(1-(4-(1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酰胺的合成
[1592]
[1593] 向100mL圆底烧瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酰胺(如前述步骤中制备，450mg，1.38mmol，1.00当量)在二氯甲烷(30mL)中的溶液，4-(1-羟基丙基)环己酮(如实例25步骤B中所述制备)(216mg，1.38mmol，1.00当量)，NaBH(OAc)3(877mg，4.14mmol，3.00当量)和三乙胺(418mg，4.14mmol，3.00当量)。
将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(500mg)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#-Waters 2767-5)：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；
流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV 220&254nm。获得为淡黄色固体的标题化合物。
将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(500mg)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#-Waters 2767-5)：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；
流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV 220&254nm。获得为淡黄色固体的标题化合物。
[1594] LC-MS(ES，m/z)466[M+H]+
[1595] 1H-NMR(300MHz CDCl3)δ8.691(s，1H)，8.601(s，1H)，8.302-8.332(d，J ＝ 9Hz，1H)，8.026-8.056(d，J ＝ 9Hz，1H)，4.476-4.522(m，1H)，4.232(s，2H)，3.635-3.684(m，
2H)，2.937-2.984(m，2H)，2.301(s，1H)，1.287-1.656(m，11H)，0.940-0.989(m，3H)。
2H)，2.937-2.984(m，2H)，2.301(s，1H)，1.287-1.656(m，11H)，0.940-0.989(m，3H)。
[1596] 实例153和154：
[1597] N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺
[1598] 以及
[1599] N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺
[1600]
[1601] 向25mL圆底烧瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[[7-(三氟甲基)酞嗪-1-基]氨基]乙酰胺(如实例148步骤I中制备)(100mg，0.31mmol，1.00当量)，二
氯甲烷(5mL)，4-(1-羟基丙基)环己-1-酮(如实例25步骤B中所述)(67mg，0.43mmol，
1.40当量)，三乙酰氧基硼氢化钠(261mg)和TEA(73mg)。将反应混合物在室温下搅拌
过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(120mg)通过快速-制备-HPLC用如下条件
(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，TFA/CH3CN＝10在9min内增至TFA/CH3CN＝100；
检测器，UV 254nm。分离到化合物N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺，为淡黄色固体，以及分离出
N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)
酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺，为白色固体。
氯甲烷(5mL)，4-(1-羟基丙基)环己-1-酮(如实例25步骤B中所述)(67mg，0.43mmol，
1.40当量)，三乙酰氧基硼氢化钠(261mg)和TEA(73mg)。将反应混合物在室温下搅拌
过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(120mg)通过快速-制备-HPLC用如下条件
(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，TFA/CH3CN＝10在9min内增至TFA/CH3CN＝100；
检测器，UV 254nm。分离到化合物N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺，为淡黄色固体，以及分离出
N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)
酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺，为白色固体。
[1602] 对 于 N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1- 羟 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺：
[1603] LC-MS(ES，m/z)466[M+H]+
[1604] 1H-NMR(CD3OD，ppm)0.930-0.980(3H，m)，1.373-1.508(11H，m)，2.300(1H，m)，2.962(2H，m)，3.336(1H，m)，3.644(2H，m)，4.277(2H，s)，4.489(1H，m)，8.164(2H，d)，
8.697(1H，s)，9.021(1H，s)。
8.697(1H，s)，9.021(1H，s)。
[1605] 对 于 N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1- 羟 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)酞嗪-1-基)氨基)乙酰胺：
[1606] LC-MS(ES，m/z)466[M+H]+
[1607] 1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ9.021(s，1H)，8.697(s，1H)，8.164(2H，J ＝ 1.5Hz，d)，4.489(m，1H)，4.277(s，2H)，3.644(m，2H)，3.336(m，1H)，2.962(m，2H)，2.300(m，1H)，1.373-1.508(m，11H)，0.930-0.980(m，3H)。
[1608] 实例155和156：
[1609] N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟 基 -2-甲 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1610] 以及
[1611] N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟 基 -2-甲 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺
[1612]
[1613] 向10mL圆底烧瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺(如实例146步骤G中制备)(325mg，1.00mmol，1.00当量)在
二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己酮(如实例7步骤B中制备)
(170mg，1.00mmol)，NaBH(OAc)3(636mg，3.00mmol，3.00当量)和三乙胺(303mg，3.00mmol，
3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物
通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#-Waters 2767-5)：柱，SunFire Prep C18，5μm，
19×100mm；流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在
100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV 220&254nm。
作为淡黄色固体分离得到化合物N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)环己
基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺，并且作
为绿色固体分离得到N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁
烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺。
二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己酮(如实例7步骤B中制备)
(170mg，1.00mmol)，NaBH(OAc)3(636mg，3.00mmol，3.00当量)和三乙胺(303mg，3.00mmol，
3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物
通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#-Waters 2767-5)：柱，SunFire Prep C18，5μm，
19×100mm；流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在
100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV 220&254nm。
作为淡黄色固体分离得到化合物N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)环己
基)氮杂环丁烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺，并且作
为绿色固体分离得到N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁
烷-3-基)-2-(3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基氨基)乙酰胺。
[1614] 对于N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺：
[1615] LC-MS(ES，m/z)480[M+H]+
[1616] 1H-NMR(300MHz，CD3OH)δ9.157-9.162(d，J ＝ 1.5Hz，1H)，9.071(s，1H)，8.228(d，J ＝ 6Hz，1H)，7.19(d，J ＝ 6Hz，1H)，4.467-4.490(m，1H)，4.219(s，2H)，
3.640-3.688(m，2H)，3.208-3.230(m，1H)，2.996(s，2H)，2.324(s，1H)，1.767-1.790(m，
1H)，1.337-1.548(m，9H)，0.949(d，J＝6.6Hz，3H)，0.844(d，J＝6.6Hz，3H)。
3.640-3.688(m，2H)，3.208-3.230(m，1H)，2.996(s，2H)，2.324(s，1H)，1.767-1.790(m，
1H)，1.337-1.548(m，9H)，0.949(d，J＝6.6Hz，3H)，0.844(d，J＝6.6Hz，3H)。
[1617] 对于N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((3-(三氟甲基)-1，6-二氮杂萘-5-基)氨基)乙酰胺：
[1618] LC-MS(ES，m/z)480[M+H]+
[1619] 1H-NMR(300MHz，CD3OH)δ9.166(1H，s)，9.073(1H，s)，8.234(d，J ＝ 4.2Hz，1H)，7.199(d，J ＝ 4.8Hz，1H)，4.474-4.509(m，1H)，4.221(s，2H)，3.667-3.930(m，2H)，
2.947-3.154(m，3H)，1.611-2.065(m，6H)，1.368(s，1H)，1.153-1.185(m，4H)，1.068(s，
6H)。
2.947-3.154(m，3H)，1.611-2.065(m，6H)，1.368(s，1H)，1.153-1.185(m，4H)，1.068(s，
6H)。
[1620] 实例157和158：
[1621] N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟 基 -2-甲 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)噌啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1622] 以及
[1623] N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟 基 -2-甲 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)噌啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1624]
[1625] 向100mL圆底烧瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(6-(三氟甲基)噌啉-4-基氨基)乙酰胺(如实例152步骤B中所述制备)(150mg，0.46mmol，1.00当量)在二氯
甲烷(20mL)中的溶液，4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己酮(如实例7步骤B中制备)
(54mg，0.32mmol，1.00当量)，NaBH(OAc)3(135mg，0.64mmol，3.00当量)和三乙胺(97mg，
0.96mmol，2.08当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。
粗产物(500mg)通过制备-HPLC用如下条件(1#-Waters2767-5)纯化：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV
220&254nm。作为淡黄色固体分离得到标题化合物。
甲烷(20mL)中的溶液，4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己酮(如实例7步骤B中制备)
(54mg，0.32mmol，1.00当量)，NaBH(OAc)3(135mg，0.64mmol，3.00当量)和三乙胺(97mg，
0.96mmol，2.08当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。
粗产物(500mg)通过制备-HPLC用如下条件(1#-Waters2767-5)纯化：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV
220&254nm。作为淡黄色固体分离得到标题化合物。
[1626] 对于N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)噌啉-4-基)氨基)乙酰胺：
[1627] LC-MS(ES，m/z)480[M+H]+
[1628] 1H-NMR(300MHz，CD3OH)δ8.684(s，1H)，8.602(s，1H)，8.310(d，J ＝ 9Hz，1H)，8.030(d，J ＝ 12.6Hz，1H)，4.456-4.591(m，2H)，4.234(s，2H)，3.721-3.746(m，2H)，
3.11-3.207(m，3H)，2.439(s，1H)，1.311-1.815(m，11H)，0.847-0.963(m，6H)。
3.11-3.207(m，3H)，2.439(s，1H)，1.311-1.815(m，11H)，0.847-0.963(m，6H)。
[1629] 对于N-(1-((1R，4r)-4-((R)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((6-(三氟甲基)噌啉-4-基)氨基)乙酰胺：
[1630] LC-MS(ES，m/z)480[M+H]+
[1631] 1H-NMR(300MHz，CD3OH)δ8.693(s，1H)，8.608(s，1H)，8.319(d，J ＝ 9Hz，1H)，8.025-8.061(m，1H)，4.501-4.549(m，1H)，4.238(s，2H)，3.773-3.802(m，2H)，
3.195-3.336(m，2H)，2.948-2.987(m，1H)，2.201-2.215(m，1H)，1.172-1.952(m，11H)，
1.006-1.096(m，6H)。
3.195-3.336(m，2H)，2.948-2.987(m，1H)，2.201-2.215(m，1H)，1.172-1.952(m，11H)，
1.006-1.096(m，6H)。
[1632] 实例159和160：
[1633] N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟 基 -2-甲 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)二氮杂萘-1-基)氨基)乙酰胺
[1634] 以及
[1635] N-(1-((1S，4r)-4-((S)-1-羟 基 -2-甲 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)二氮杂萘-1-基)氨基)乙酰胺
[1636]
[1637] 向8mL小瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[[7-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]氨基]乙酰胺(如实例148步骤I中制备)(150mg，0.46mmol，1.00当量)在
二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己-1-酮(如实例7步骤B中制
备)(100mg，0.59mmol，1.27当量，98.2％)，三乙酰氧基硼氢化钠(391mg，1.84mmol，4.00当量)和三乙胺(140mg，1.38mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用1mL H2O淬火并真空浓缩。粗产物(120mg)通过快速-制备-HPLC用如下条件
(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，TFA/CH3CN＝10在12min内增至TFA/CH3CN＝70；
检测器，UV 254nm。作为白色固体分离到标题化合物。
二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己-1-酮(如实例7步骤B中制
备)(100mg，0.59mmol，1.27当量，98.2％)，三乙酰氧基硼氢化钠(391mg，1.84mmol，4.00当量)和三乙胺(140mg，1.38mmol，3.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。所得混合物用1mL H2O淬火并真空浓缩。粗产物(120mg)通过快速-制备-HPLC用如下条件
(IntelFlash-1)纯化：柱，硅胶；流动相，TFA/CH3CN＝10在12min内增至TFA/CH3CN＝70；
检测器，UV 254nm。作为白色固体分离到标题化合物。
[1638] 对于N-(1-((1R，4s)-4-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)二氮杂萘-1-基)氨基)乙酰胺：
[1639] LC-MS(ES，m/z)480[M+H]+
[1640] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)0.843-0.857(3H，m)，0.939-0.962(3H，m)，1.339(1H，m)，1.434-1.6124(9H，m)，1.781-1.816(1H，m)，2.309(1H，m)，2.982(2H，s)，3.196-3.234(1H，m)，3.634-3.658(2H，m)，4.278(2H，s)，4.469-4.869(1H，m)，8.168-8.173(2H，d)，
8.700(1H，s)，9.024(1H，s)。
8.700(1H，s)，9.024(1H，s)。
[1641] 对于N-(1-((1S，4r)-4-((S)-1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)二氮杂萘-1-基)氨基)乙酰胺：
[1642] LC-MS(ES，m/z)480[M+H]+
[1643] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ9.025(s，1H)，8.698(s，1H)，8.173(s，2H)，4.475-4.523(m，1H)，4.277(s，2H)，3.660-3.719(m，2H)，3.059-3.096(m，2H)，
2.939-2.978(m，1H)，1.150-2.077(m，11H)，0.920-1.077(m，3H)，0.889-0.911(m，3H)。
2.939-2.978(m，1H)，1.150-2.077(m，11H)，0.920-1.077(m，3H)，0.889-0.911(m，3H)。
[1644] 实例161和162：N-((1s，3s)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1645] 以及
[1646] N-((1r，3r)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1647] 步骤A：3-氨基环丁酮
[1648]
[1649] 向250mL圆底烧瓶中装入3-氧代环丁烷甲酸(4.28g，37.54mmol，1.00当量)在甲苯(40mL)中的溶液和亚硫酰氯(12g)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。其接着在搅拌下，在0℃，在1min中内滴加入NaN3(4.6g，70.77mmol，1.98当量)在水(40mL)中的溶液。在70℃下将反应混合物搅拌3小时。所得溶液用100mL的DCM稀释，用3×50mL的碳酸氢
钠/H2O洗涤，并真空浓缩。由此获得800mg(25％)为黄色油的3-氨基环丁酮。
钠/H2O洗涤，并真空浓缩。由此获得800mg(25％)为黄色油的3-氨基环丁酮。
[1650] 步骤B：3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁基酯
[1651]
[1652] 向50mL圆底烧瓶中装入3-氨基环丁酮(如前述步骤中制备)(250mg，2.94mmol，1.00当量)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液，三乙胺(351mg，3.48mmol)和
(Boc)2O(697mg，3.20mmol，1.09当量)。将反应混合物于室温下搅拌5h。然后反应通过加入10mL的H2O淬火。所得溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3×10mL盐
水洗涤，通过硫酸钠干燥，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
(Boc)2O(697mg，3.20mmol，1.09当量)。将反应混合物于室温下搅拌5h。然后反应通过加入10mL的H2O淬火。所得溶液用3×20mL的乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用3×10mL盐
水洗涤，通过硫酸钠干燥，并真空浓缩。获得为黄色固体的标题化合物。
[1653] 步骤C：4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯
[1654]
[1655] 向100mL的3-颈圆底烧瓶中装入2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑(1.58g，7.94mmol，1.00当量)在四氢呋喃(40mL)中的溶液。接着在-78℃下，在1h内，在搅拌下滴加加入正-BuLi(3.7mL，1.20当量)。半小时后，在-78℃下，在0.5hr内，在搅拌下滴加加入4-氧代哌啶-1-甲酸苄基酯(1.85g，7.94mmol，1.00当量)。将反应混合物在-78℃在液氮浴中搅拌2h。接着将反应通过加入50mL水淬火。所得溶液用3×100mL乙酸乙酯萃取，合并的有机层用2×100mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/石油醚(1∶20-1∶1)的硅胶柱纯化。这产生了2g(58％)黄色油状的
4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯。
4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯。
[1656] 步骤D：4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)哌啶-4-醇
[1657]
[1658] 向100mL的圆底烧瓶中装入4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)-4-羟基哌啶-1-甲酸苄基酯(如前述步骤中所制备)(3g，6.94mmol，1.00当量)在甲醇(20mL)中的溶液和钯碳(0.3g)。向上述混合物中引入氢气。在H2气氛下，在50℃下在油浴中将所产生的溶液拌过夜。滤除固体。将所得混合物在真空下浓缩。获得标题化合物，为白色固体。
[1659] 步骤E：3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)-4-羟基哌啶-1-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯
[1660]
[1661] 向8mL的小瓶中装入4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)哌啶-4-醇(如前述步骤中所制备)(80mg，0.27mmol，1.00当量)在二氯甲烷中的溶液(1mL)，
3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁基酯(如步骤B所制备，128.8mg，0.70mmol，1.00当量)和
NaBH(OAc)3(273mg，1.29mmol，3.00当量)。将反应混合物于室温下搅拌2h。然后反应通过加入4mL的H2O淬火。所得溶液用3×5mL的DCM萃取。将合并的有机层用2×5mL的盐水
洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁基酯(如步骤B所制备，128.8mg，0.70mmol，1.00当量)和
NaBH(OAc)3(273mg，1.29mmol，3.00当量)。将反应混合物于室温下搅拌2h。然后反应通过加入4mL的H2O淬火。所得溶液用3×5mL的DCM萃取。将合并的有机层用2×5mL的盐水
洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1662] 步骤F：1-(3-氨基环丁基)-4-(噻唑-5-基)哌啶-4-醇
[1663]
[1664] 向100mL圆底烧瓶中装入3-(4-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基)噻唑-5-基)-4-羟基哌啶-1-基)环丁基氨基甲酸叔丁基酯(如前述步骤中制备，950mg，2.03mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和CF3COOH(2mL)。将反应混合物于室温下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1665] 步骤G：2-(3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯
[1666]
[1667] 向50mL圆底烧瓶中装入2-(叔丁氧基羰基)乙酸(899mg，5.14mmol，1.00当量)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，EDC.HCl(1g，5.21mmol，1.10当量)，HOBt(756mg，
5.60mmol，1.10当量)，三乙胺(1.5g，14.85mmol，3.00当量)和1-(3-氨基环丁基)-4-(噻唑-5-基)哌啶-4-醇(如前述步骤中制备)(1.3g，5.14mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有EtOAc/石油醚(1∶1-1∶10)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
5.60mmol，1.10当量)，三乙胺(1.5g，14.85mmol，3.00当量)和1-(3-氨基环丁基)-4-(噻唑-5-基)哌啶-4-醇(如前述步骤中制备)(1.3g，5.14mmol，1.00当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有EtOAc/石油醚(1∶1-1∶10)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
[1668] 步骤H：2-氨基-N-(3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)
[1669]
[1670] 向100mL的圆底烧瓶中装入2-(3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基氨基)-2-氧代乙基氨基甲酸叔丁基酯(1.48g，3.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液和CF3COOH(4mL)。将反应混合物于室温下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。获得为黄色油的标题化合物。
[1671] 步 骤I：N-((1s，3s)-3-(4- 羟 基-4-( 噻 唑 -5-基 ) 哌 啶-1- 基 ) 环 丁基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1672] 以及
[1673] N-((1r，3r)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺
[1674]
[1675] 向25mL的小瓶中装入2-氨基-N-(3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)乙酰胺(如前述步骤中所述制备，394mg，1.27mmol，1.00当量)在2-甲氧基乙基醚(10mL)中的溶液，4-氯-6-(三氟甲基)喹唑啉(294mg，1.27mmol，1.00当量)和三乙胺(385mg，3.81mmol，3.00当量)。在120℃下将反应混合物搅拌2.5h。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(500mg)通过-HPLC用如下条件(1#-Waters 2767-5)纯化：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV 220&254nm。作为黄色固体分离到标题化合物。
[1676] 对于N-((1s，3s)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺：
[1677] LC-MS 507[M+H]+
[1678] 1H-NMR(300MHz，CD3OH)δ8.639(s，1H)，8.581(s，1H)，8.030-8.066(m，1H)，7.8985(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.789(s，1H)，4.281-4.322(m，3H)，3.043-3.139(m，1H)，
2.752-2.851(m，2H)，2.340-2.435(m，4H)，1.988-2.230(m，6H)。
2.752-2.851(m，2H)，2.340-2.435(m，4H)，1.988-2.230(m，6H)。
[1679] 对于N-((1r，3r)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)-2-((6-(三氟甲基)喹唑啉-4-基)氨基)乙酰胺：
[1680] LC-MS(ES，m/z)507[M+H]+
[1681] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.906(s，1H)，8.643(s，1H)，8.578(s，1H)，8.033-8.068(1H，s)，7.9005(d，J＝8.7Hz，1H)，7.781-7.783(d，J＝0.6Hz，1H)，4.281(s，
2H)，4.072-4.122(m，1H)，2.428-2.769(m，7H)，1.832-2.149(m，6H)。
2H)，4.072-4.122(m，1H)，2.428-2.769(m，7H)，1.832-2.149(m，6H)。
[1682] 实例163和164：2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-((1s，3s)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)乙酰胺
[1683] 以及
[1684] 2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-((1r，3r)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)乙酰胺
[1685] 步骤A：2-(2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)乙酸叔丁基酯
[1686]
[1687] 向25mL的小瓶中装入4-羟基-6-(三氟甲基)喹啉-2-甲腈(238mg，1.00mmol，1.00当量)在二氧杂环己烷(2mL)中的溶液，PyBrOP(217mg，0.47mmol，1.10当量)，三乙胺(354mg，3.50mmol，2.50当量)和2-氨基乙酸叔丁基酯盐酸盐(217mg，1.30mmol，1.30当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着将反应通过加入25mL水淬火。所得溶液用3×10mL的乙酸乙酯萃取。合并有机层，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有EtOAc/石油醚(1∶1-1∶10)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色
固体。
固体。
[1688] 步骤B：2-(2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)乙酸
[1689]
[1690] 向25mL的小瓶中装入2-(2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)乙酸叔丁基酯(如前述步骤中制备，80mg，0.23mmol，1.00当量)在二氯甲烷(10mL)中的溶液和
CF3COOH(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。获得标题化合物，为白色固体。
CF3COOH(2mL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。获得标题化合物，为白色固体。
[1691] 步骤C：2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-((1s，3s)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)乙酰胺
[1692] 以及
[1693] 2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基-N-((1r，3r)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)乙酰胺
[1694]
[1695] 向50mL圆底烧瓶中装入2-(2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基氨基)乙酸(如前述步骤中制备，29mg，0.11mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，EDC(23mg，
0.12mmol，1.12当量)，HOBt(16.2mg，0.12mmol，1.12当量)，三乙胺(30.5mg，0.30mmol，
2.82当量)和1-(3-氨基环丁基)-4-(噻唑-5-基)哌啶-4-醇(如实例162步骤F中
制备)(25mg，0.10mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。
粗产物(50mg)通过制备-HPLC用如下条件(1#-Waters2767-5)纯化：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV
220&254nm。获得标题化合物，为黄色固体。
0.12mmol，1.12当量)，HOBt(16.2mg，0.12mmol，1.12当量)，三乙胺(30.5mg，0.30mmol，
2.82当量)和1-(3-氨基环丁基)-4-(噻唑-5-基)哌啶-4-醇(如实例162步骤F中
制备)(25mg，0.10mmol)。将反应混合物于室温下搅拌3h。将所得混合物在真空下浓缩。
粗产物(50mg)通过制备-HPLC用如下条件(1#-Waters2767-5)纯化：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；流动相，水和CH3CN(13min内由30％CH3CN升至40％，0.1min内升至100％，在100％处保持2min，0.1min内降至30％，在30％处保持1.4min)；检测器，UV
220&254nm。获得标题化合物，为黄色固体。
[1696] 对于2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-((1s，3s)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)乙酰胺：
[1697] LC-MS(ES，m/z)531[M+H]+
[1698] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.916(s，1H)，8.657(s，1H)，7.958-8.061(m，2H)，7.791(s，1H)，6.834(s，1H)，4.097-4.146(m，3H)，2.751-2.837(m，3H)，2.508-2.653(m，
4H)，1.915-2.161(m，6H)。
4H)，1.915-2.161(m，6H)。
[1699] 对于2-((2-氰基-6-(三氟甲基)喹啉-4-基)氨基)-N-((1r，3r)-3-(4-羟基-4-(噻唑-5-基)哌啶-1-基)环丁基)乙酰胺：
[1700] LC-MS(ES，m/z)531[M+H]+
[1701] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.916(s，1H)，8.657(s，1H)，7.958-8.061(m，2H)，7.791(s，1H)，6.834(s，1H)，4.097-4.146(m，3H)，2.751-2.837(m，3H)，2.508-2.653(m，
4H)，1.915-2.161(m，6H)。
4H)，1.915-2.161(m，6H)。
[1702] 实例165和166：N-(1-((1r，4r)-4-羟基-4-(噻唑-5-基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1703] 以及
[1704] N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-( 噻 唑 -5- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1705] 步骤A：7-溴代-1-氯代异喹啉
[1706]
[1707] 向50mL圆底烧瓶中装入7-溴代异喹啉-1-醇(1.0g，4.46mmol，1.00当量)在POCl3(5mL)中的溶液。在油浴中，在80℃下将反应混合物搅拌60min。将所得混合物在真空下浓缩。将残余物溶于20mL的DCM中，用3×10mL的水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。获得为淡黄色固体的标题化合物。
[1708] LC-MS(ES，m/z)243[M+H]+。
[1709] 步骤B：1-氯代-7-碘代异喹啉
[1710]
[1711] 向50mL的圆底烧瓶中装入7-溴代-1-氯代异喹啉(如前述步骤中制备，520mg，2.15mmol，1.00当量)和四氢呋喃(10mL)。接着在-78℃下，在2min内，在搅拌下滴加加入正-BuLi(0.85mL，1.25当量)。在-80℃下将所得的溶液再搅拌反应40min。在-78℃下，在1min内，在搅拌下向其中滴加加入I2(541mg，2.14mmol，1.25当量)在四氢呋喃(3mL)中的溶液。在25℃下将反应混合物搅拌反应过夜。接着将反应通过加入1mL水淬火。将残余物溶用40mL的DCM稀释，用3×15mL的水洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯/己烷(1∶50)的硅胶柱纯化。获得为黄色固体的标题化
合物。
合物。
[1712] LC-MS(ES，m/z)290[M+H]+。
[1713] 步骤C：1-氯-7-(三氟甲基)异喹啉
[1714]
[1715] 在8mL的密封管中装入氟化钾(300mg，5.17mmol，6.00当量，100％)，碘化铜(I)(900mg，4.66mmol，5.50当量，100％)，三甲基(三氟甲基)硅烷(720mg，5.07mmol，5.00当量，100％)，NMP(3mL，100％)和1-氯代-7-碘代异喹啉(如前述步骤中制备，250mg，0.86mmol，1.00当量，100％)在NMP(1mL)中的溶液。在油浴中，在120℃下将反应混合物搅拌12h。所得混合物用20mL的乙酸乙酯稀释，用3×10mL的KI饱和溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥并在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯∶石油醚(1∶50)的硅胶柱纯化。获得为黄色固体的标题化合物。
[1716] LC-MS(ES，m/z)232[M+H]+。
[1717] 步骤D：3-(2-(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1718]
[1719] 向8mL的密封管中装入1-氯-7-(三氟甲基)异喹啉(如前述步骤中制备，433mg，1.87mmol，1.00当量)，3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如实例1步
骤E中所述制备)(460mg，2.01mmol，1.18当量)，Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol，0.05当量)，Cs2CO3(1500mg，4.60mmol，1.77当量)，BINAP(30mg，0.05mmol，0.04当量)和甲苯(2mL)。
在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌12h。滤除固体。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
骤E中所述制备)(460mg，2.01mmol，1.18当量)，Pd(OAc)2(15mg，0.07mmol，0.05当量)，Cs2CO3(1500mg，4.60mmol，1.77当量)，BINAP(30mg，0.05mmol，0.04当量)和甲苯(2mL)。
在油浴中，在100℃下将反应混合物搅拌12h。滤除固体。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有乙酸乙酯∶石油醚(1∶3)的硅胶柱纯化。获得标题化合物，为白色固体。
[1720] LC-MS(ES，m/z)425[M+H]+。
[1721] 步骤E：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基氨基)乙酰胺
[1722]
[1723] 向25mL圆底烧瓶中装入3-(2-(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基氨基)乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如前述步骤中制备，100mg，0.24mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。接着在0℃下在5min内加入三氟乙酸(0.5mL)。在0℃下将反应混合
物搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。获得标题化合物，为白色固体。
物搅拌6h。将所得混合物在真空下浓缩。获得标题化合物，为白色固体。
[1724] LC-MS(ES，m/z)325[M+H]
[1725] 步 骤F：N-(1-((1r，4r)-4-羟 基 -4-(噻 唑 -5-基) 环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1726] 以及
[1727] N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-( 噻 唑 -5- 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1728]
[1729] 向25mL圆底烧瓶中装入2-[[7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺(如前述步骤中制备，70mg，0.22mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，4-羟基-4-(1，
3-噻唑-5-基)环己-1-酮(如实例26步骤C中所述制备)(80mg，0.41mmol，1.85当量)，
TEA(105mg，1.04mmol，4.73当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，0.99mmol，4.52当量)。
在25℃下将反应混合物搅拌120min。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(0.1g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#waters 2761-1)：柱，Sunfire PrepC18，5μM，19×100mm；流动相，0.05％的于水中NH4HCO3和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至73％，2min内升至100％，
2min内降至30％)；检测器，254/220nm。获得标题化合物，为白色固体。
3-噻唑-5-基)环己-1-酮(如实例26步骤C中所述制备)(80mg，0.41mmol，1.85当量)，
TEA(105mg，1.04mmol，4.73当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(210mg，0.99mmol，4.52当量)。
在25℃下将反应混合物搅拌120min。将所得混合物在真空下浓缩。粗产物(0.1g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#waters 2761-1)：柱，Sunfire PrepC18，5μM，19×100mm；流动相，0.05％的于水中NH4HCO3和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至73％，2min内升至100％，
2min内降至30％)；检测器，254/220nm。获得标题化合物，为白色固体。
[1730] 对 于 N-(1-((1r，4r)-4- 羟 基 -4-(噻 唑 -5-基 )环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺：
[1731] LC-MS(ES，m/z)506[M+H]+。
[1732] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.90(s，1H)，8.60(s，1H)，7.99(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，7.80-7.95(m，3H)，7.08(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，4.40-4.56(m，1H)，4.20(s，2H)，3.63(t，J ＝
7.2Hz，2H)，2.99(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.30-2.38(m，1H)，2.15-2.29(m，2H)，1.70-1.90(m，
4H)，1.24-1.40(m，2H)。
7.2Hz，2H)，2.99(t，J ＝ 7.2Hz，2H)，2.30-2.38(m，1H)，2.15-2.29(m，2H)，1.70-1.90(m，
4H)，1.24-1.40(m，2H)。
[1733] 对 于 N-(1-((1s，4s)-4- 羟 基 -4-(噻 唑 -5-基 )环 己 基) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺：
[1734] LC-MS(ES，m/z)506[M+H]+。
[1735] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.861(s，1H)，8.61(s，1H)，8.10(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.90-7.87(m，2H)，7.73(s，1H)，7.09(s，J＝5.7Hz，1H)，4.51(t，J＝7.2Hz，1H)，4.21(s，
2H)，3.69(t，J ＝ 6.6Hz，2H，)，3.00-3.14(m，2H)，2.16-2.29(s，1H)，1.97-2.08(m，2H)，
1.76-1.88(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.45-1.61(m，2H)。
2H)，3.69(t，J ＝ 6.6Hz，2H，)，3.00-3.14(m，2H)，2.16-2.29(s，1H)，1.97-2.08(m，2H)，
1.76-1.88(m，2H)，1.63-1.75(m，2H)，1.45-1.61(m，2H)。
[1736] 实 例167和 168：N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟 基 丙 基 )环 己 基)氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1737] 以及
[1738] N-(1-((1S，4r)-4-(1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)喹唑啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1739]
[1740] 向8mL的密封管中装入4-(1-羟基丙基)环己-1-酮(如实例25步骤B中所制备)(70mg，0.45mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-[[7-(三氟甲基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺(如实例166步骤E中所制备)
(50mg，0.15mmol，0.34当量)，TEA(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.71mmol，1.58当量)。在25℃下将反应混合物搅拌12h。接着将反应通过加入10mL水淬火。将所得混合物用3×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用10mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。
粗产物(0.1g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#waters 2761-1)：柱，Sunfire PrepC18，
5μM，19×100mm；流动相，0.05％的于水中的NH4HCO3和CH3CN(14min内由30％CH3CN升至
47％，2min内升至100％，2min内降至30％)；检测器，254/220nm。获得0.01g产物。分离到化合物N-(1-((1s，4s)-4-(-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺，为灰白色固体，以及分离出N-(1-((1r，4r)-4-(-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺，
为淡黄色固体。
烷-3-基)-2-[[7-(三氟甲基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺(如实例166步骤E中所制备)
(50mg，0.15mmol，0.34当量)，TEA(0.1mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，0.71mmol，1.58当量)。在25℃下将反应混合物搅拌12h。接着将反应通过加入10mL水淬火。将所得混合物用3×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用10mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。
粗产物(0.1g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#waters 2761-1)：柱，Sunfire PrepC18，
5μM，19×100mm；流动相，0.05％的于水中的NH4HCO3和CH3CN(14min内由30％CH3CN升至
47％，2min内升至100％，2min内降至30％)；检测器，254/220nm。获得0.01g产物。分离到化合物N-(1-((1s，4s)-4-(-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺，为灰白色固体，以及分离出N-(1-((1r，4r)-4-(-1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺，
为淡黄色固体。
[1741] 对于N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺：
[1742] LC-MS(ES，m/z)465[M+H]+。
[1743] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.08(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.79(m，2H)，7.45-7.63(b，1H)，7.03(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，6.35(s，1H)，4.53-4.70(m，1H)，4.27-4.35(m，
2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.30-3.60(m，2H)，2.66(s，1H)，1.30-1.92(m，12H)，0.90-1.01(m，
3H)。
2H)，3.71-3.80(m，2H)，3.30-3.60(m，2H)，2.66(s，1H)，1.30-1.92(m，12H)，0.90-1.01(m，
3H)。
[1744] 对于N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺：
[1745] LC-MS(ES，m/z)465[M+H]+
[1746] 1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.99(d，J ＝ 6.0Hz，1H，)，7.82-7.95(m，2H)，7.08(d，J ＝ 6.0Hz，1H)，4.47-4.57(m，1H)，4.20(s，2H)，3.79-3.90(m，2H)，
3.16-3.25(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，181-1.98(m，3H)，1.65-1.76(m，1H)，1.45-1.60(m，
1H)，1.32-1.43(m，1H)，1.20-1.31(m，1H)，0.90-1.10(m，7H)。
3.16-3.25(m，1H)，2.25-2.36(m，1H)，181-1.98(m，3H)，1.65-1.76(m，1H)，1.45-1.60(m，
1H)，1.32-1.43(m，1H)，1.20-1.31(m，1H)，0.90-1.10(m，7H)。
[1747] 实例169：N-(1-((1R，4s)-4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己基)氮杂环丁烷-3-基)-2-((7-(三氟甲基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1748]
[1749] 向8mL圆底烧瓶中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-(7-(三氟甲基)异喹啉-1-基氨基)乙酰胺(如实例166步骤E中制备)(120mg，0.37mmol，1.00当量)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，4-(1-羟基-2-甲基丙基)环己酮(如实例7步骤B中所述)(115mg，0.74mmol，
1.99当量)，NaBH(OAc)3(360mg，1.70mmol，4.58当量)和TEA(180mg，1.78mmol，4.81当量)。在25℃下将反应混合物搅拌12h。接着将反应通过加入10mL水淬火。将所得溶液
用3×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用20mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。粗产物(0.2g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(Waters 2767-1)：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；流动相，0.05％的于水中的NH4HCO3和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至73％，2min内升至100％，2min内降至30％)；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
1.99当量)，NaBH(OAc)3(360mg，1.70mmol，4.58当量)和TEA(180mg，1.78mmol，4.81当量)。在25℃下将反应混合物搅拌12h。接着将反应通过加入10mL水淬火。将所得溶液
用3×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用20mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。粗产物(0.2g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(Waters 2767-1)：柱，SunFire Prep C18，5μm，19×100mm；流动相，0.05％的于水中的NH4HCO3和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至73％，2min内升至100％，2min内降至30％)；检测器，UV 254nm。获得标题化合物，为白色固体。
[1750] LC-MS(ES，m/z)479[M+1]+，502[M+Na]+。
[1751] 1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.61(s，1H)，7.99(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，7.82-7.96(m，2H)，7.08(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.862-4.875(m，2H)，4.45-4.55(m，1H)，4.20(s，2H)，
3.60-3.70(m，2H)，3.04-3.10(m，1H)，2.79-2.97(m，2H)，2.29(s，1H)，1.70-1.80(s，1H)，
1.30-1.65(m，10H)，0.95(d，J＝12.0Hz，3H)，0.85(d，J＝12.0Hz，3H)。
3.60-3.70(m，2H)，3.04-3.10(m，1H)，2.79-2.97(m，2H)，2.29(s，1H)，1.70-1.80(s，1H)，
1.30-1.65(m，10H)，0.95(d，J＝12.0Hz，3H)，0.85(d，J＝12.0Hz，3H)。
[1752] 实 例 170：N-(1-((1R，4s)-4-(1- 羟 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(全氟乙基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1753] 步骤A：1-氯-7-(五氟乙基)异喹啉
[1754]
[1755] 向8mL密封管中装入CuI(900mg，4.73mmol，5.47当量)，KF(0.3g)，三甲基(三氟甲基)硅烷(720mg，5.06mmol，5.86当量)和NMP(4mL)，1-氯-7-碘代异喹啉(250mg，0.86mmol，1.00当量，30％)。在120℃下将反应混合物搅拌12h。所得溶液用20mL的乙酸乙酯稀释，用3×5mL的饱和KI溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。将残余物施加到具有乙酸乙酯/己烷(1∶10)的硅胶柱上。由此获得为黄色固体的0.142g(50％)的1-氯-7-(三
氟甲基)异喹啉和为黄色固体的0.142g(18％)的1-氯-7-(五氟乙基)异喹啉。
氟甲基)异喹啉和为黄色固体的0.142g(18％)的1-氯-7-(五氟乙基)异喹啉。
[1756] 步骤B：3-(2-//7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯
[1757]
[1758] 向8mL的密封管中装入1-氯-7-(五氟乙基)异喹啉(如前述步骤中制备，282mg，1.00mmol，1.00当量)，3-(2-氨基乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如实例1
步骤E中所述制备)(250mg，1.09mmol，1.09当量)，Cs2CO3(1.0g，3.07mmol，3.06当量)，BINAP(24mg，0.04mmol，0.04当量)，Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol，0.04当量)和甲苯(2mL)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱纯化。由此获得0.12g(25％)的为褐色固体的3-(2-[[7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。
步骤E中所述制备)(250mg，1.09mmol，1.09当量)，Cs2CO3(1.0g，3.07mmol，3.06当量)，BINAP(24mg，0.04mmol，0.04当量)，Pd(OAc)2(10mg，0.04mmol，0.04当量)和甲苯(2mL)。将反应混合物在120℃下搅拌过夜。将所得混合物在真空下浓缩。残余物通过色谱由具有二氯甲烷/甲醇(10∶1)的硅胶柱纯化。由此获得0.12g(25％)的为褐色固体的3-(2-[[7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯。
[1759] 步骤C：N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-//7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺
[1760]
[1761] 向8mL密封管中装入3-(2-[[7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁基酯(如前述步骤中制备，100mg，0.21mmol，1.00当量)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，TFA(0.5g)。将所得溶液在0℃下搅拌5h。将所得混合物在真空下浓缩。残余物用3×5mL的醚洗涤。由此获得0.12g(粗制)为白色固体的N-(氮杂环丁
烷-3-基)-2-[[7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺。
烷-3-基)-2-[[7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺。
[1762] 步 骤 D：N-(1-((1R，4s)-4-(1- 羟 基 丙 基 ) 环 己 基 ) 氮 杂 环 丁烷-3-基)-2-((7-(全氟乙基)异喹啉-1-基)氨基)乙酰胺
[1763]
[1764] 向8mL的密封管中装入N-(氮杂环丁烷-3-基)-2-[[7-(五氟乙基)异喹啉-1-基]氨基]乙酰胺(如前述步骤中制备，100mg，0.27mmol，1.00当量)在二氯甲烷
(3mL)中的溶液，4-(1-羟基丙基)环己-1-酮(如实例25步骤B中所述)(75mg，0.48mmol，
1.80当量)，TEA(150mg，1.48mmol，5.55当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.42mmol，
5.30当量)。在25℃下将反应混合物搅拌2h。接着将反应通过加入10mL水淬火。将所得溶液用2×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用10mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。粗产物(0.1g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#waters 2761-1)：柱，Sunfire PrepC18，5μm，19×100mm；流动相，0.05％的于水中的NH4HCO3和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至73％，2min内升至100％，2min内降至30％)；检测器，254/220nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
(3mL)中的溶液，4-(1-羟基丙基)环己-1-酮(如实例25步骤B中所述)(75mg，0.48mmol，
1.80当量)，TEA(150mg，1.48mmol，5.55当量)和三乙酰氧基硼氢化钠(300mg，1.42mmol，
5.30当量)。在25℃下将反应混合物搅拌2h。接着将反应通过加入10mL水淬火。将所得溶液用2×10mL二氯甲烷萃取。将合并的有机层用10mL的盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩。粗产物(0.1g)通过制备-HPLC用如下条件纯化(1#waters 2761-1)：柱，Sunfire PrepC18，5μm，19×100mm；流动相，0.05％的于水中的NH4HCO3和CH3CN(8min内由30％CH3CN升至73％，2min内升至100％，2min内降至30％)；检测器，254/220nm。获得标题化合物，为白色固体。
+
[1765] LC-MS(ES，m/z)515[M+H]。1
[1766] H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.58(s，1H)，8.00(d，J ＝ 6.0Hz，1H，)，7.92(d，J ＝8.7Hz，1H)，7.82(d，J ＝ 8.7Hz，1H)，7.08(d，J ＝ 5.7Hz，1H)，4.45-4.55(m，1H)，4.19(s，
2H)，3.60-3.70(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，2.30(s，1H)，1.20-1.70(m，12H)，0.90-1.00(m，
3H)。
2H)，3.60-3.70(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，2.30(s，1H)，1.20-1.70(m，12H)，0.90-1.00(m，
3H)。
[1767] 实例171：体外生物学数据
[1768] 让本发明化合物经受多种代表性的生物学测试。
[1769] 这些测试的结果旨在以非限制性的方式说明本发明。
[1770] THP-1细胞中的MCP-1受体结合测定
[1771] 人单核细胞系THP-1细胞从美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection，Manassas，Va.，USA)获得。使THP-1细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640(RPMI：Roswell Park Memorial Institute Medium-细胞培养生长培养基)中
6
在加湿的5％CO2气氛中在37℃下生长。将细胞密度维持在0.5×10 个细胞/mL。
6
在加湿的5％CO2气氛中在37℃下生长。将细胞密度维持在0.5×10 个细胞/mL。
[1772] 在30℃下将THP-1(细胞与0.5nM125I标记的MCP-1(Perkin-Elmer生命科学公司，波士顿，马萨诸塞州(Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，Mass.))在存在不同浓度的未标记的MCP-1(R&D系统公司，明尼阿波利斯，明尼苏达州(R&D Systems，Minneapolis，Minn.)&或测试化合物的情况下在96孔平板中一起孵育2小时。随后将细胞收获至滤板上，干燥，并将20μL的Microscint20加入至每孔。将平板在TopCount NXT，微板闪烁&发光计数器(Microplate Scintillation Luminescence Counter)(Perkin-Elmer生命科学公司，波士顿，马萨诸塞州(Perkin-Elmer Life Sciences，Inc.Boston，Mass.)中计数。
从所有值减去空白值(仅有缓冲液)并将药物处理值与溶媒处理值进行比较。将1μM冷
MCP-1用于非特异性结合。
从所有值减去空白值(仅有缓冲液)并将药物处理值与溶媒处理值进行比较。将1μM冷
MCP-1用于非特异性结合。
[1773] 表1列出了针对本发明的测试化合物获得的抑制MCP-1与CCR2结合的IC50值。如果对于某些化合物未获得IC50值，则在25μM的测试浓度下给出百分比抑制值。
[1774] 表1：MCP-1结合的抑制IC50
[1775]实例 MCP1B(μM)
1 0.004
2 0.005
3 0.022
(+)4 0.024
(-)4 0.008
5 0.014
(+)6 0.025
(-)6 0.008
7 0.009
(+)8 0.044
(-)8 0.010
9 0.009
10 0.009
11 0.012
12 0.021
13 0.010
14 0.015
15 0.049
16 0.035
17 0.058
18 0.010
19 0.016
20 0.058
21 0.172
22 0.064
23 0.714
24 0.028
25 0.099
26 0.072
27 0.017
28 0.023
1 0.004
2 0.005
3 0.022
(+)4 0.024
(-)4 0.008
5 0.014
(+)6 0.025
(-)6 0.008
7 0.009
(+)8 0.044
(-)8 0.010
9 0.009
10 0.009
11 0.012
12 0.021
13 0.010
14 0.015
15 0.049
16 0.035
17 0.058
18 0.010
19 0.016
20 0.058
21 0.172
22 0.064
23 0.714
24 0.028
25 0.099
26 0.072
27 0.017
28 0.023
[1776]29 0.033
30 0.209
31 0.300
32 0.690
33 0.140
34 0.073
35 0.270
36 0.075
37 0.235
38 0.160
39 0.231
40 0.078
41 0.670
42 0.210
43 0.510
44 0.520
45 0.390
46 0.810
47 0.160
48 0.300
49 0.950
50 0.810
51 0.037
52 0.064
53 0.350
54 0.720
55 0.015
56 0.550
57 0.280
58 0.091
59 0.130
60 0.040
61 0.023
62 0.009
63 0.039
64 0.830
65 0.005
66 0.005
67 0.006
68 0.006
69 0.007
70 0.009
71 0.017
30 0.209
31 0.300
32 0.690
33 0.140
34 0.073
35 0.270
36 0.075
37 0.235
38 0.160
39 0.231
40 0.078
41 0.670
42 0.210
43 0.510
44 0.520
45 0.390
46 0.810
47 0.160
48 0.300
49 0.950
50 0.810
51 0.037
52 0.064
53 0.350
54 0.720
55 0.015
56 0.550
57 0.280
58 0.091
59 0.130
60 0.040
61 0.023
62 0.009
63 0.039
64 0.830
65 0.005
66 0.005
67 0.006
68 0.006
69 0.007
70 0.009
71 0.017
[1777]72 0.021
73 0.055
74 0.130
75 0.011
76 0.019
77 0.056
78 0.015
79 0.027
80 0.022
81 0.022
82 0.050
83 0.010
84 0.013
85 0.040
86 0.025
87 0.039
88 0.007
89 0.008
90 0.013
91 0.016
92 0.016
93 0.021
94 0.024
95 0.028
96 0.075
97 0.089
98 0.753
99 0.019
100 0.028
101 0.063
102 0.880
103 0.530
104 0.644
105 0.014
106 0.013
107 0.015
108 0.019
109 0.058
110 0.068
111 0.037
112 0.081
113 0.120
114 0.280
73 0.055
74 0.130
75 0.011
76 0.019
77 0.056
78 0.015
79 0.027
80 0.022
81 0.022
82 0.050
83 0.010
84 0.013
85 0.040
86 0.025
87 0.039
88 0.007
89 0.008
90 0.013
91 0.016
92 0.016
93 0.021
94 0.024
95 0.028
96 0.075
97 0.089
98 0.753
99 0.019
100 0.028
101 0.063
102 0.880
103 0.530
104 0.644
105 0.014
106 0.013
107 0.015
108 0.019
109 0.058
110 0.068
111 0.037
112 0.081
113 0.120
114 0.280
[1778]115 0.340
116 0.240
117 0.100
118 0.085
119 0.082
120 0.083
121 0.098
122 0.120
123 0.130
124 0.210
125 0.220
126 0.091
127 0.200
128 0.360
129 0.390
130 1.000
131 0.300
132 0.190
133 0.200
134 0.072
135 2.98
136 0.04
137 5.04
138 1.9
139 1.45
140 3.00
141 0.25
142 1.23
143 13.84
144 0.64
145 ＞25
146 0.38
147 0.0092
148 0.02
149 ＞25
150 0.43
151 ＞25
152 0.53
153 0.015
154 6.08
155 ＞25
156 0.43
157 0.53
116 0.240
117 0.100
118 0.085
119 0.082
120 0.083
121 0.098
122 0.120
123 0.130
124 0.210
125 0.220
126 0.091
127 0.200
128 0.360
129 0.390
130 1.000
131 0.300
132 0.190
133 0.200
134 0.072
135 2.98
136 0.04
137 5.04
138 1.9
139 1.45
140 3.00
141 0.25
142 1.23
143 13.84
144 0.64
145 ＞25
146 0.38
147 0.0092
148 0.02
149 ＞25
150 0.43
151 ＞25
152 0.53
153 0.015
154 6.08
155 ＞25
156 0.43
157 0.53
[1779]158 2.56
159 8.29
160 0.022
161 ＞25
162 1.22
163 2.6
164 ＞25
165 0.02
166 ＞25
167 0.044
168 ＞25
169 0.035
170 0.072
159 8.29
160 0.022
161 ＞25
162 1.22
163 2.6
164 ＞25
165 0.02
166 ＞25
167 0.044
168 ＞25
169 0.035
170 0.072
[1780] 实例172：动物。
[1781] 利用注射进C57BL/6小鼠中的靶向129Sv/Evbrd胚胎干细胞克隆产生小鼠CCR22
敲除/人CCR2敲入小鼠。hCCR转录物的表达通过在来自纯合hCCR2敲入小鼠的脾脏和血
液全RNA上进行的定量反转录聚合酶链式反应来进行确认。向C57BL/6遗传背景的回交继续进行到第八代。转基因小鼠在没有特异性病原体、温控的设施中饲养，维持12小时光照/12小时黑暗周期。小鼠自由饮水进食。实验程序根据动物管理的机构标准来实施，并由机构动物管理和使用委员会批准。
敲除/人CCR2敲入小鼠。hCCR转录物的表达通过在来自纯合hCCR2敲入小鼠的脾脏和血
液全RNA上进行的定量反转录聚合酶链式反应来进行确认。向C57BL/6遗传背景的回交继续进行到第八代。转基因小鼠在没有特异性病原体、温控的设施中饲养，维持12小时光照/12小时黑暗周期。小鼠自由饮水进食。实验程序根据动物管理的机构标准来实施，并由机构动物管理和使用委员会批准。
[1782] 实例173：鼠活体内细胞迁移试验。
[1783] 动物以3、10和30mg/kg每日两次口服给予溶媒或CCR2拮抗剂。将动物进行麻醉和剖腹手术。将小肠的远端襻(distal loop)(5cm长)轻轻从腹腔取出至湿润消毒纱布上。将合成的人MCP-1(1mg/100mL无菌PBS)或单独的PBS逐滴施用至取出的肠襻的绒毛膜上。
将缝线结设置到肠系膜中以标记处理的区域的末端。二十四小时后，处死动物，并移出该肠节段及相邻区域。沿肠系膜边界打开组织，钉平并移除粘膜。剩余的肌肉层在100％EtOH中稍作固定，然后使用Hanker-Yates试剂染色，以检测含有髓过氧化物酶的免疫细胞。在以10mg/kg，一日两次经口施用时，如果与溶媒处理动物相比细胞迁移的抑制达到30％，则认为化合物是有效的。
将缝线结设置到肠系膜中以标记处理的区域的末端。二十四小时后，处死动物，并移出该肠节段及相邻区域。沿肠系膜边界打开组织，钉平并移除粘膜。剩余的肌肉层在100％EtOH中稍作固定，然后使用Hanker-Yates试剂染色，以检测含有髓过氧化物酶的免疫细胞。在以10mg/kg，一日两次经口施用时，如果与溶媒处理动物相比细胞迁移的抑制达到30％，则认为化合物是有效的。
[1784] 实例174：小鼠中巯乙酸-诱导的腹膜炎。
[1785] 每日两次以3、10、30和100mg/kg向动物经口给予溶媒或CCR2拮抗剂。在一小时后，给动物腹腔内注射无菌巯基乙酸盐(25mL/kg，腹膜内，Sigma)以诱导腹膜炎。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在72小时时间点后，用10mL的无菌盐水灌洗腹腔。使用显微镜进行腹腔灌洗液中的总细胞计数，并在Giemsa染色(Hema Tek 2000)后利用细胞离心涂片器(cytospin)分析进行细胞区别。通过比较CCR2拮抗剂处理小鼠与溶媒处理小鼠的白细胞数变化，计算对巯基乙酸盐诱导的腹膜炎的抑制百分比。
[1786] 实例175：MCP-1-诱导的单核细胞向小鼠气道的募集
[1787] 以每日两次以3、10和30mg/kg用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物。一小时后，将动物鼻内给予在无菌盐水中的4μg MCP-1。每天用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理动物两次。在48小时后，通过腹膜内注射麻醉溶液(Sleepaway-戊巴比妥钠)对小鼠实施安乐死。使用1.4ml含有3mM EDTA的冰冷PBS进行整个支气管肺泡灌洗(BAL)。使用显微镜进行BAL
灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(Hema Tek2000)后利用细胞离心涂片器分析进行细胞区别。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的总白细胞计数(包括单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞)的变化来计算抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。
灌洗液中的总细胞计数并在Giemsa染色(Hema Tek2000)后利用细胞离心涂片器分析进行细胞区别。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的总白细胞计数(包括单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞)的变化来计算抑制百分比。如果抑制百分比达到30％，则认为化合物是有效的。
[1788] 实例176：小鼠中高脂肪饮食诱导的肥胖症和胰岛素抗性。
[1789] 在7周龄动物中通过进行大约60％卡路里来自脂质(D-12492；饮食研究公司(Research Diets Inc.))的高脂肪饮食10-24周来诱导肥胖症。在7周龄之前，给动物喂养标准颗粒食物，其中5％的卡路里作为脂肪提供。将肥胖动物通过体重和脂肪量来随机化。以3、10和30mg/kg每日两次口用溶媒或CCR2拮抗剂经口处理肥胖动物。监测体重和食物摄入和空腹血糖水平。通过NMR分析器(Burker MiniSpec)来确定体重指数。在禁食
3小时的动物中进行胰岛素耐受性测试。在腹膜内弹丸式注射重组人胰岛素(1.5U/kg)之后，使用血糖测计仪在注射之前和在注射后15、30、45、60、90和120分钟测量血糖浓度。在过夜(17小时)禁食之后进行葡萄糖耐受性测试。在经口给予溶于水的葡萄糖(1g/kg)之前和之后15、30、60、90、120分钟测量血糖浓度。通过完整的实验室动物监测系统监测能量支出分析。在用溶媒或CCR2拮抗剂处理40天之后，通过CO2窒息处死动物。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的体重变化，计算体重减少的百分比。
3小时的动物中进行胰岛素耐受性测试。在腹膜内弹丸式注射重组人胰岛素(1.5U/kg)之后，使用血糖测计仪在注射之前和在注射后15、30、45、60、90和120分钟测量血糖浓度。在过夜(17小时)禁食之后进行葡萄糖耐受性测试。在经口给予溶于水的葡萄糖(1g/kg)之前和之后15、30、60、90、120分钟测量血糖浓度。通过完整的实验室动物监测系统监测能量支出分析。在用溶媒或CCR2拮抗剂处理40天之后，通过CO2窒息处死动物。通过比较化合物处理小鼠和溶媒处理小鼠的体重变化，计算体重减少的百分比。
[1790] 实例177：变应性哮喘的小鼠模型。
[1791] 通过在第0天和第5天腹膜内注射在100μL磷酸盐缓冲盐水(PBS)中吸收至1mg
| 标题 | 发布/更新时间 | 阅读量 |
|---|---|---|
| 一种牙周炎治疗装置 | 2020-05-14 | 938 |
| 一种治疗牙周炎的药剂 | 2020-05-15 | 944 |
| 一种治疗牙周炎的药物 | 2020-05-15 | 427 |
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-15 | 588 |
| 治疗慢性牙周炎的中药 | 2020-05-16 | 444 |
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-16 | 123 |
| 一种治疗牙周炎的药物 | 2020-05-17 | 826 |
| 一种治疗牙周炎的中药 | 2020-05-17 | 972 |
| 一种治疗牙周炎的药物 | 2020-05-13 | 726 |
| 防治牙周炎的DNA疫苗 | 2020-05-14 | 327 |
高效检索全球专利专利汇是专利免费检索,专利查询,专利分析-国家发明专利查询检索分析平台，是提供专利分析，专利查询，专利检索等数据服务功能的知识产权数据服务商。
我们的产品包含105个国家的1.26亿组数据，免费查、免费专利分析。
分析报告
专利汇分析报告产品可以对行业情报数据进行梳理分析，涉及维度包括行业专利基本状况分析、地域分析、技术分析、发明人分析、申请人分析、专利权人分析、失效分析、核心专利分析、法律分析、研发重点分析、企业专利处境分析、技术处境分析、专利寿命分析、企业定位分析、引证分析等超过60个分析角度，系统通过AI智能系统对图表进行解读，只需1分钟，一键生成行业专利分析报告。
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈