趋化因子是一族低分子量蛋白质(8-13kDa)，根据半胱氨酸基元在氨基 末端的位置，将它们划分为不同的四组。家族成员包括CXC、CC、XC和 CX3C趋化因子，其中CXC和CC是最庞大和最具特征性的。CXC趋化 因子包括白介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)、生长相关性 致癌基因GRO-α、GRO-β、GRO-γ、上皮细胞衍生的嗜中性粒细胞活化 因子-78(ENA-78)、粒细胞趋化蛋白-2(GCP-2)、γ-干扰素诱导型蛋白-10 (γIP-10)、干扰素-诱导型T细胞α-趋化因子(I-TAC)、γ-干扰素(Mig)诱导 的单核因子和血小板因子-4(PF-4)。CC趋化因子包括RANTES(调节正常 T细胞表达及分泌增强调节因子)、巨噬细胞炎性蛋白MIP-1α、MIP-1β、 单核细胞趋化蛋白MCP-1、MCP-2、MCP-3和嗜酸粒细胞趋化因子 (eotaxin)。XC家族包括两个成员，即淋巴细胞趋化因子(lymphotactin)-α 和淋巴细胞趋化因子-β，CX3C家族仅由单一趋化因子即fractalkine(福特 肯)组成(Murphy等人，Pharmacol.Rev.52：145-176，2000)。

趋化因子通过结合于细胞表面分子而介导其生物学作用，这些细胞表 面分子属于七种跨膜受体的超家族，通过与杂三聚G蛋白偶联而传递信号。 尽管大部分趋化因子受体识别多于一种趋化因子，但它们几乎总是受限于 单一亚类。趋化因子受体结合引发细胞内事件的级联反应，其中第一步是 受体被其高亲和性配体结合。这可诱导构象变化，导致受体相关性杂三聚 G蛋白解离为α和βγ亚单位。这些G蛋白亚单位能够激活各种效应子蛋 白，包括磷酯酶，导致肌醇三磷酸酯生成、胞质钙增加和蛋白激酶活化。 该细胞内事件的级联反应介导不同白细胞中的多种功能，如趋化性、脱粒、 氧化爆发、吞噬作用和脂质介体合成。

白介素-8(IL-8)是例如以下炎性障碍中免疫学反应的关键介体：动脉 粥样硬化、缺血/再灌注损伤、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、呼吸窘 迫综合征、哮喘、囊性纤维化和银屑病(Bizarri等人，Curr.Med.Chem.2： 67-79，2003)。IL-8是趋化因子CXC亚家族中最具特征性的成员。白细胞 对IL-8的响应经由特异性细胞表面受体CXCR1和CXCR2介导。尽管 CXCR1被IL-8选择性活化，但CXCR2响应于若干另外的趋化因子，包 括生长相关性致癌基因GRO-α、GRO-β、GRO-γ、嗜中性粒细胞活化蛋 白-2(NAP-2)、上皮细胞衍生的嗜中性粒细胞活化因子-78(ENA-78)和粒细 胞趋化蛋白-2(GCP-2)。所有激活CXCR2的趋化因子所共有的共同特征是 氨基末端的Glu-Leu-Arg(ELR)序列，其似乎充当受体结合和活化的识别 序列(Herbert等人，J.Biol.Chem.266：18989-18994，1991)。

早期的研究集中于IL-8对嗜中性粒细胞的作用，嗜中性粒细胞响应于 IL-8，伴有钙动员、肌动蛋白聚合、酶释放、趋化性和呼吸爆发。尽管对 IL-8的亲和性类似并且嗜中性粒细胞上CXCR1和CXCR2的受体数量相 似，但两种受体在功能上是不同的。如钙动员和粒状酶释放等响应通过两 种受体介导，而呼吸爆发和磷酯酶D活化则完全取决于CXCR1刺激(Jones 等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93：6682-6686，1996)。由于它们在嗜中性 粒细胞募集中的突出作用，CXCR1和CXCR2被认为在若干急性嗜中性粒 细胞-介导的疾病中非常重要，如急性呼吸窘迫综合征和缺血/再灌注损伤 以及慢性疾病如哮喘、银屑病、皮炎和关节炎。

已经显示：CXCR2还由单核细胞表达。尽管IL-8在单核细胞趋化性 实验中无活性，但是该因子诱导单核细胞中的钙流和呼吸爆发并在静态实 验中增强单核细胞粘附。类似地，GRO-α增强单核细胞与受刺激内皮细胞 的粘附。此外，IL-8能够诱导生理流动条件下单核细胞在内皮细胞上的牢 固滞留(Gerszten等人，Nature 398：718-723，1999)。由于CXCR2在动脉粥 样硬化损伤中的单核细胞和巨噬细胞上强烈表达，提示其在单核细胞和巨 噬细胞的趋化性、停滞、扩展和活化中扮演关键角色，这强烈提示CXCR2 和一种或多种其配体(IL-8、GRO-α)在动脉粥样硬化中扮演病理生理学角 色(Huo等人，J.Clin.Invest.108：1307-1314，2001)。

除嗜中性粒细胞和单核细胞外，多种细胞类型已经显示表达IL-8受 体。这些细胞类型包括神经元、各种癌细胞、角质细胞和内皮细胞。若干 证据线索显示，IL-8经由刺激在内皮细胞上表达的CXCR2而在血管生成 中扮演直接角色。IL-8已经显示特异性结合于内皮细胞并诱导趋化性。IL-8 能够在没有炎性响应的存在下诱导新血管生成(Koche等人，Science 258： 1798-1801，1992)。而且，越来越多的证据表明：IL-8可能在黑素瘤进展和 转移中扮演关键角色，因为黑素瘤转移患者的IL-8血清水平升高。IL-8 据信作为黑素瘤细胞的自分泌生长和转移因子起作用(Schadendorf等人，J. Immunol：151-157，1993)。

由于IL-8的广泛作用，如吸引和活化嗜中性粒细胞和单核细胞/巨噬 细胞以及促进内皮细胞增殖和癌细胞生长，故抑制趋化因子受体CXCR1 和CXCR2应当有益于预防和治疗多种疾病。除了急性和慢性炎性疾病如 动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、哮喘和类风湿性关节 炎外，趋化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、GRO-γ、NAP-2、 ENA-78或GCP-2)介导的疾病包括成人呼吸窘迫综合征、炎性肠病、溃疡 性结肠炎、节段性回肠炎、特应性皮炎、囊性纤维化、银屑病、多发性硬 化、血管生成、再狭窄、骨关节炎、败血症性休克、内毒素性休克、革兰 氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植 物抗宿主反应、同种异体移植物排斥反应、阿尔茨海默病、疟疾、病毒感 染、创伤性脑损伤、肺纤维化和癌症。

US4962224(美国人家(American Home))涉及可用于治疗糖尿病的2- 氧基-N-萘甲酰基-甲基甘氨酸。FR 2 825 706(皮尔·法伯公司(Piere Fabre)) 描述了吲哚-1-芳基-2-羰基-丙氨酸衍生物。US 2005/059705(Mjalli等人)公 开了在杂环上具有多种取代的被取代的异喹啉-2-羰基-丙氨酸衍生物，其可 用作抗血栓药。EP 1 676 834(赛诺菲安万特公司(Sanofi-Aventis))涉及可用 作CXCR2抑制剂的具有短连接基B的稠合双环芳香族甲酰胺衍生物。WO 2004/108681(费泊基公司(Fibrogen Inc))描述了用于预防因缺血引起的组 织损伤的2-羰基-丙氨酸-异喹啉衍生物。WO 2005/023818(阿喜马公司 (Axima))公开了具有与杂环的1位而非2位连接的甲酰胺部分的杂双环化 合物。WO 01/58852(都姆公司(Dompe Spa.))涉及可用于抑制由IL-8诱导 的嗜中性粒细胞趋化性的N-(2-芳基-丙酰基)-酰胺。

本发明提供了由式I代表的新化合物及其可药用盐、溶剂化物、异构 体或前药，它们是趋化因子受体、特别是CXC-趋化因子受体、更特别是 CXCR2的抑制剂，因此可用于预防和治疗趋化因子介导的疾病。

本发明涉及式I化合物

其中：

X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；

R3、R4、R5和R6

彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子 的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个 氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；OH，CN，NO2， NR27R28，C(O)R29，C(O)NR30R31，S(O)oR32，

S(O)pNR33R34，芳基，杂芳基，其中烷基具有1、2、3或4个 碳原子的芳基烷基，或者其中烷基具有1、2、3或4个碳原子 的杂芳基烷基；

R27 是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R28 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R29 是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有 1、2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R30、R31、R33和R34

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或 芳基；

R32 是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

o和p彼此独立地是1或2；

R7 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或C(O)R35；

R35 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少两个被 定义为-CR8-；

R8 是氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的 环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个 碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有 1、2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代； OH、CN、NO2、NR36R37、C(O)R38、C(O)NR39R40、 S(O)qR41、S(O)rNR42R43，芳基，杂芳基，其中烷基具有1、 2、3或4个碳原子的芳基烷基，或者其中烷基具有1、2、3 或4个碳原子的杂芳基烷基；

R36 是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R37 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、 C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O) 烷基或C(O)芳基；

R38 是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具 有1、2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R39、R40、R42和R43

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷 基或芳基；

R41 是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

q和r彼此独立地是1或2；

Z 是-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-；

A 是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个 原子的杂环基；苯基；或具有5或6个原子的杂芳基；

其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基可以与具有3、4、5、6、 7或8个原子的环烷基、具有5、6、7或8个原子的杂环基、苯基或 具有5或6个原子的杂芳基稠合，

并且其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基和任选稠合的环烷基、 杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下 的基团取代：F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、 4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子 可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢 原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、 5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；或者 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

B 是含有3、4或5个碳原子的线形连接基，其中1或2个碳原子可以 被含有杂原子的基团的成员替换，所述含有杂原子的基团包括O、 NR19或S(O)y，并且其中连接基在连接基内的碳原子之间可以含有0、 1或2条双键或三键，条件是：2个所述含有杂原子的基团被至少两 个碳原子隔开；含有杂原子的基团不与连接基内的双键或三键或者不 与可能是A的一部分的非芳香双键相邻；双键和三键不是堆积 (cumulated)的；和如果A与连接基通过作为A的一部分的氮原子连 接，则连接基中与A连接的原子是碳原子；

并且在连接基中饱和碳原子——其不与含有杂原子的基团相邻、 不与连接基内的双键或三键相邻或者不与可能是A的一部分的杂 原子相邻——可以彼此独立地被如下基团取代：氢；F；OH；具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、 4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳 原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、 5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳 原子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个 氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

并且在连接基中饱和碳原子——其不与含有杂原子的基团相邻、 不与连接基内的双键或三键相邻或者不与可能是A的一部分的杂 原子或是双键的一部分的碳原子相邻——可以彼此独立地被如下 基团取代：氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其 中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；或 具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原 子替代；

R19 是氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其 中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被 氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15个氢原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或 C(O)NR45R46；

R44、R45和R46

彼此独立地是氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基， 其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子可以被氟原子 替代；或具有3或4个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5或6个氢原子可以被氟原子替代；

y 是0、1或2；

R1 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

其可以是未取代的或被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、 -Om-(CH2)n-R26的基团取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢、苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5 或6个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个原子 的杂环基，其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代 的或被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的基团取代；

R2 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基、具有5或6个原 子的杂芳基、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或具有3、 4、5、6、7或8个原子的杂环基；

其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、 -Om-(CH2)n-R26的基团取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢、苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5 或6个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个原子 的杂环基，其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代 的或者被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的基团取代；

并且其中苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个原子的杂环基是未 取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、 OH、CN、NO2、SCF3、SF5；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具 有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、 4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳 原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳环，其中不与 R1和R2所连接的碳原子相邻的一个碳原子可以被-O-、-NR57- 或-S(O)w-替换，并且其中所形成的环可以是饱和的或部分不饱和的， 并且其中所形成的环可以任选与苯基、具有5或6个原子的杂芳基、 具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或 8个原子的杂环基稠合；

其中所形成的环和任选稠合的苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是 未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、 I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R57是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或C(O)R58；

R58是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基；

w是0、1或2；

和/或其可药用盐和/或前药。

在一项实施方案中，式I化合物中的X被描述为-CR3＝CR4-、 -CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中R3、R4、R5和R6相互独立地是 氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3或 4个碳原子的烷氧基，和R7是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优 选是氢；

优选如下定义的化合物：其中X被描述为-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、 -N＝CR6-、-NH-或-S-，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地是氢、F、Cl、 Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优选R3、R4、R5和R6彼 此独立地是氢、F、Cl或Br；

特别优选如下定义的化合物：其中X被描述为-CR3＝CH-、-CH＝N-、 -N＝CH、NH或-S-，其中R3被定义为氢、F、Cl或Br；

更特别优选如下定义的化合物：其中X被描述为-CR3＝CH-或-S-，其 中R3被定义为氢、F、Cl或Br。

在另一项实施方案中，式I化合物中的X是-CR3＝CR4-或-S-；其中 R3和R4彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、 6、7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代； 具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、 2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2；

优选如下定义的化合物：其中R3和R4彼此独立地是氢、F、Cl、Br、 I，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子 可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替 代；

特别优选如下定义的化合物：其中R3和R4彼此独立地是氢、F、Cl、 Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

更特别优选如下定义的化合物：其中R3和R4彼此独立地是氢、F、 Cl或Br。

连接基X的左侧与6-元环中的碳原子连接，右侧与另一个碳原子连接。

在另一项实施方案中，式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立 地被描述为-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少两个被定义为 -CR8-，其中R8是氢、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷 基；优选Y1、Y2、Y3和Y4中至少三个被定义为-CR8，其中R8是氢、F、 Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优选氢或Cl，例如氢； 例如Y1、Y2和Y3是CH且Y4是N或者Y1、Y2、Y3和Y4是CR8， 其中R8是氢、F或Cl，特别是氢。

在另一项实施方案中，式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立 地是-CR8-，其中R8是氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、 6、7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代； 具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、 2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2；

优选如下定义的化合物：其中R8是氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、 4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷 基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替 代；或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

特别优选如下定义的化合物：其中R8是氢、F、Cl、Br、I或具有1、 2、3或4个碳原子的烷基；

更特别优选如下定义的化合物：其中R8彼此独立地是氢、F或Cl， 特别是氢。

在另一项实施方案中，式I化合物中的X被描述为-CR3＝CR4-、 -CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中R3、R4、R5和R6相互独立地是 氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或具有1、2、3或 4个碳原子的烷氧基，和R7是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基、优 选氢；和

式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地被描述为-CR8-或氮， 条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少两个被定义为-CR8-，其中R8是氢、F、 Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基。

在优选的实施方案中，式I化合物中的X被描述为-CR3＝CR4-、 -CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-，其中R3、R4、R5和R6彼此独立地是 氢、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优选R3、R4、 R5和R6彼此独立地是氢、F、Cl或Br；更优选X被描述为-CR3＝CH-、 -CH＝N-、-N＝CH、NH或-S-，其中R3被定义为氢、F、Cl或Br；更优选 X被描述为-CR3＝CH-或-S-，其中R3被定义为氢、F、Cl或Br；和

式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地被描述为-CR8-或氮， 条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少三个被定义为-CR8-，其中R8是氢、F、 Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基，优选氢或Cl，例如氢； 例如Y1、Y2和Y3是CH且Y4是N或者Y1、Y2、Y3和Y4是CR8， 其中R8是氢、F或Cl，特别是氢。

在另一项实施方案中，式I化合物中的X是-CR3＝CR4-或-S-；其中 R3和R4彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、 6、7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代； 具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、 2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2；和

式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地是-CR8-，其中R8是 氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具 有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原 子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个 碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2；

在优选的实施方案中，式I化合物中的X是-CR3＝CR4-或-S-，其中 R3和R4彼此独立地是氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有1、2、 3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；优选R3和R4彼此独立地是氢、 F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；更优选R3和R4彼 此独立地是氢、F、Cl或Br；和

式I化合物中的Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地是-CR8-，其中R8是 氢、F、Cl、Br、I，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具 有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6个碳原 子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可以被氟原子替代；优选R8是氢、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4 个碳原子的烷基；更优选R8是氢、F或Cl，最优选氢。

在式I化合物的另一项实施方案中，Z是-S(O)2-或-C(O)-。

在优选的实施方案中，Z是-C(O)-。在其中Z是-C(O)-的实施方案中， 式I化合物具有I-I结构。

在式I化合物的另一项实施方案中，A是具有3、4、5、6、7或8个 碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个原子的杂环基；苯基；或具有5或 6个原子的杂芳基；

其中所述的苯基可以与具有3、4、5、6、7或8个原子的环烷基、具 有5、6、7或8个原子的杂环基、苯基或具有5或6个原子的杂芳基 稠合；优选所述的苯基未被稠合或者稠合形成萘基或茚满基，更优选 所述苯基未被稠合；

并且其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基和任选稠合的环烷基、 杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下 的基团取代：F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、 4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子 可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢 原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、 5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有 1、2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

在优选的实施方案中，A是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基；具有5、6、7或8个原子的杂环基；苯基；或具有5或6个原子的杂 芳基；

其中所述的苯基可以稠合形成萘基或茚满基，更优选所述苯基未被稠 合；

其中所述环烷基、杂环基、苯基、杂芳基或任选形成的萘基或茚满基 是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基团取代：F、Cl、 Br、I、OH、CN、NO2、SF5、SCF3；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢 原子可以被氟原子替代。

在更优选的实施方案中，

A 是环己基、哌啶基、苯基、萘基、茚满基、噻吩基、吡啶基或 咪唑基；

其中苯基是未取代的或被1、2或3选自如下的基团取代：F、 Cl、Br、甲氧基，具有1、2或3个碳原子的烷基，其中1、 2、3、4、5、6或7个氢原子可以被复原子替代； 其中吡啶基是未取代的或被Cl取代。

在最优选的实施方案中，

A 是环己基、苯基、萘基、茚满基或噻吩基；

其中苯基是未取代的或被1、2或3选自如下的基团取代：F、 Cl、Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基。

在A的一些实施方案中，存在如下可能性：A是具有3、4、5、6、7 或8个碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个原子的杂环基；苯基；或具 有5或6个原子的杂芳基，其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基可 以与具有3、4、5、6、7或8个原子的环烷基、具有5、6、7或8个原子 的杂环基、苯基或具有5或6个原子的杂芳基稠合。由上述组合产生的稠 合基团的代表性实例在下文列出。当两个不同基团稠合时，实例应用于其 中稠合基团中的一个或另一个环与B连接的两种情况。例如，如果环烷基 与B连接和与杂环基稠合，则相同的实例也应用于其中杂环基与B连接和 与环烷基稠合的情况；

环烷基-环烷基：

八氢-并环戊二烯、二环[4.1.0]庚烷、八氢-茚、十氢-萘、十氢-薁 环烷基-杂环基：

六氢-环戊二烯并[b]呋喃、7-氧杂-二环[4.1.0]庚烷、八氢-环戊二烯并[1，4] 噁嗪、八氢-苯并[1，4]二噁烯、八氢-环庚三烯并[b]噻吩；

环烷基-苯基：

二环[4.2.0]辛烷-1，3，5-三烯、茚满、1，2，3，4-四氢-萘、6，7，8，9-四氢-5H-苯并 环庚三烯、5，6，7，8，9，10-六氢-苯并环辛四烯；

环烷基-杂芳基：

6，7-二氢-5H-[1]氮茚、5，6，7，8-四氢-异喹啉、6，7，8，9-四氢-5H-环庚三烯并[b] 吡啶、4，5，6，7-四氢-苯并噁唑、4，5，6，7-四氢-苯并[b]噻吩；

杂环基-杂环基：

六氢-吡咯里嗪(pyrrolizine)、3，7-二氧杂-二环[4.1.0]庚烷、八氢-吡喃并 [3，2-b]吡啶、六氢-呋喃并[3，2-b]吡喃、六氢-1，4-二氧杂-6-硫杂-萘；

杂环基-苯基：

2，3-二氢-苯并呋喃、苯并[1，3]二氧杂环戊烯、1，2，3，4-四氢-异喹啉、2，3，4，5- 四氢-1H-苯并[b]氮杂革、2，3-二氢-苯并[d]异噁唑；

杂环基-杂芳基：

5，6，7，8-四氢-4H-噻吩并[3，2-c]氮杂、5，8-二氢-6H-吡喃并[3，4-b]吡啶、5，6- 二氢-[1，4]二噁烯并[2，3-d]噻唑、6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-c]咪唑；

苯基-苯基：

萘基；

苯基-杂芳基：

苯并呋喃、异喹啉、苯并[d]异噁唑、1H-苯并三唑、苯并噻唑；

杂芳基-杂芳基：

噻唑[4，5-c]吡啶、噻吩并[2，3-d]异噁唑、[1，6]萘啶、咪唑并[1，2-a]吡啶、呋 喃并[2，3-b]吡啶。

稠合基团的优选实例有萘基或茚满基。所有这些实例可以如上文所述 的那样被取代。

对于作为取代基直接连接或者是作为稠合基团，术语环烷基、杂环基、 苯基或杂芳基在本文可互换使用。

在式I化合物的另一项实施方案中，B为：

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R13R14)-C≡C-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、-C(R11R12)-C(R13R14)-S(O)y-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)、-C≡C-C(R13R14)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、

-C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(O)y-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C≡C-C(R13R14)-C(R15R16)-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、

-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-O-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C≡C-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-；

条件是：如果A与连接基B通过作为A的一部分的氮原子连接，则连接 基中与A连接的原子是碳原子；

R11和R12

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子 的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢 原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

条件是：如果B与作为A的一部分的氮原子连接，则R11或 R12彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷 基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以 被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；

R13、R14、R17和R18

彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个 碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R15和R16

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被 氟原子替代；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R19

是氢，具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可 以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或 C(O)NR45R46；

R44、R45和R46

彼此独立地是氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷 基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子可以被氟 原子替代；或具有3或4个碳原子的环烷基，其中 1、2、3、4、5或6个氢原子可以被氟原子替代；

y是0、1或2。

在式I化合物的优选实施方案中，B为

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、

-C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-，

条件是：如果A与连接基通过作为A的一部分的氮原子连接，则连接基中 与A连接的原子是碳原子；

R11和R12

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子 的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢 原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

条件是：如果B与作为A的一部分的氮原子连接，则R11或 R12彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷 基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以 被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；

R13、R14、R17和R18

彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个 碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R15和R16

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被 氟原子替代；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R19 是H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。

在式I化合物的更优选实施方案中，B为

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、

-C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、

-O-C(R13R14)-C≡C-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-，

条件是：如果A与连接基通过作为A的一部分的氮原子连接，则连接基中 与A连接的原子是碳原子；

R11和R12

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子 的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢 原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

条件是：如果B与作为A的一部分的氮原子连接，则R11或 R12彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个 氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷 基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以 被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；

R13、R14、R17和R18

彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个 碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R15和R16

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被 氟原子替代；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

在B的实施方案中，如下的那些是优选的：其中R11-R18彼此独立地 是氢、F或具有1、2、3、4个碳原子的烷基，优选烷基是甲基，更优选 R11-R18是氢或甲基，优选氢。

而且，在B的实施方案中，如下的那些是优选的：其中R19是氢或甲 基，优选氢。

而且，在B的实施方案中，如下的那些是优选的：其中y是0。

在B的更优选的实施方案中，R11-R19彼此独立地是氢或甲基，优选 氢。

连接基B的左侧与基团A连接，右侧与环系连接。

在式I化合物的另一项实施方案中，

R1 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；其可以是未取代的或 被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、-Om-(CH2)n-R26的基团 取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢或苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、 5或6个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个 原子的杂环基；

和

R2 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基；

其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、 -Om-(CH2)n-R26的基团取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢、苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、 5或6个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个 原子的杂环基，其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基是 未取代的或者被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的基团 取代；

并且其中苯基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基 团取代：F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SCF3；SF5；具有1、 2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和或部分饱和的 碳环，其可以与苯基稠合；

其中所形成的环和任选稠合的苯基可以是未取代的或被1、2、3、4 或5个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5 或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

优选所形成的环不与苯基稠合；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-或6-元饱和或部分饱和的碳 环；其中不与R1和R2所连接的碳原子相邻的一个碳原子可以 被-O-、-NR57-或-S(O)w-替换，并且其中所形成的环任选与苯基稠合， 其中所形成的环和任选稠合的苯基可以是未取代的或被1、2、3、4 或5个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I、CN、NO2、SCF3、SF5 或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R57 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或C(O)R58；

R58 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基；

优选R57是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

w是0、1或2；

优选w是0，和优选所形成的环不与苯基稠合。

在式I化合物的优选实施方案中，

R1 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

和

R2 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基；

其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、 -Om-(CH2)n-R26的基团取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢、苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5 或6个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个原子 的杂环基，其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代 的或者被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的基团取代；

优选R26是氢或苯基；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和或部分饱和的 碳环，其可以与苯基稠合；优选所形成的环不与苯基稠合；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-或6-元饱和或部分饱和的碳 环，其中不与R1和R2所连接的碳原子相邻的一个碳原子被-O-、-NH- 或-S_替换，

在更优选的实施方案中，

R1 是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；和

R2 是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基或苄基；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、 环戊烯环或茚；优选R1和R2形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己 烷或者环戊烷-3-烯环；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成四氢-噻吩、四氢-噻喃或四氢-呋喃环； 优选四氢-噻吩或四氢-噻喃环，更优选3-四氢-噻吩或4-四氢-噻喃环。

在最优选的实施方案中，

R1 是甲基或乙基；和

R2 是甲基或乙基；优选甲基；

或者

R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁烷或环戊烷环。

在本发明的给定实施方案中，式I化合物中所含的基团中的一个或多 个或全部基团可以相互独立地具有给定的、优选的、更优选的或最优选的 上文具体说明的基团定义中的任一种或者基团定义中所包括的和上文具体 说明的特定含义中的任一种或多种，优选的定义、更优选或最优选和/或特 定含义的所有组合都是本发明的主题。

优选如下定义的式I化合物，其中：

X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-，其中

R3、R4、R5和R6

相互独立地是氢、F、Cl、Br、I、具有1、2、3或4个碳原子的 烷基或具有1、2、3或4个碳原子的烷氧基，和

R7 是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少两个被 定义为-CR8-，其中

R8是氢、F、Cl、Br、I或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

Z 是-S(O)2-或-C(O)-；

A 是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个 原子的杂环基；苯基；或具有5或6个原子的杂芳基；

其中所述的苯基可以与具有3、4、5、6、7或8个原子的环烷基、具 有5、6、7或8个原子的杂环基、苯基或具有5或6个原子的杂芳基 稠合，

并且其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基和任选稠合的环烷基、 杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下 的基团取代：F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、 4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子 可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢 原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、 5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有 1、2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R13R14)-C≡C-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、-C(R11R12)-C(R13R14)-S(O)y-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)、-C≡C-C(R13R14)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(O)y-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C≡C-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-、

-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、

-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-O-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C≡C-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-，

条件是：如果A与连接基B通过作为A的一部分的氮原子连接，则 连接基中与A连接的原子是碳原子，

R11和R12

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被 氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其 中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以 被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

条件是：如果B与作为A的一部分的氮原子连接，则R11 或R12彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5 或6个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、 7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原 子替代；

R13、R14、R17和R18

彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个 碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R15和R16

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被 氟原子替代；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R19 是氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可 以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或 C(O)NR45R46；

R44、R45和R46

彼此独立地是氢；具有1、2、3或4个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子 可以被氟原子替代；或具有3或4个碳原子的 环烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子可 以被氟原子替代；

y 是0、1或2；

R1 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；且

R2 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基；

其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、 I、-Om-(CH2)n-R26的基团取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢、苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具 有3、4、5或6个碳原子的环烷基或具有3、4、 5、6、7或8个原子的杂环基，其中苯基、杂 芳基、环烷基或杂环基是未取代的或者被1、2 或3个选自F、Cl、Br或I的基团取代；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和或部分饱和的 碳环，其可以与苯基稠合；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-或6-元饱和或部分饱和的碳 环，其中不与R1和R2所连接的碳原子相邻的一个碳原子被-O-、-NH- 或-S-替换；

和/或其可药用盐和/或前药。

还优选如下定义的式I化合物：其中

X 是-CR3＝CR4-或-S-；其中

R3和R4

彼此独立地是氢；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子 的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个 氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；OH；CN；或 NO2；

Y1、Y2、Y3和Y4彼此独立地是-CR8-，其中

R8 是氢；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15 个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原 子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子 的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢 原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6 个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；OH；CN；或NO2；

Z 是-S(O)2-或-C(O)-，

A 是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个 原子的杂环基；苯基；或具有5或6个原子的杂芳基；

其中所述的苯基可以与具有3、4、5、6、7或8个原子的环烷基、具 有5、6、7或8个原子的杂环基、苯基或具有5或6个原子的杂芳基 稠合，

并且其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基和任选稠合的环烷基、 杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下 的基团取代：F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、 4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子 可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢 原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、 5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有 1、2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R13R14)-C≡C-、-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-NR19-、-C(R11R12)-C(R13R14)-S(O)y-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)、-C≡C-C(R13R14)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、-C(R13R14)-O-C(R13R14)-，

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-S(O)y-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-S(O)y-、-O-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C≡C-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-、

-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、

-C(R13R14)-C≡C-C(R13R14)-O-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C≡C-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-或

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-C(R13R14)-，

条件是：如果A与连接基B通过作为A的一部分的氮原子连接，则 连接基中与A连接的原子是碳原子，

R11和R12

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被 氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其 中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以 被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

条件是：如果B与作为A的一部分的氮原子连接，则R11 或R12彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5 或6个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、 7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原 子替代；

R13、R14、R17和R18

彼此独立地是氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个 碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R15和R16

彼此独立地是氢；F；OH；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被 氟原子替代；或具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

R19 是氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可 以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可 以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或 C(O)NR45R46；

R44、R45和R46

彼此独立地是氢；具有1、2、3或4个碳原子 的烷基，其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子 可以被氟原子替代；或具有3或4个碳原子的 环烷基，其中1、2、3、4、5或6个氢原子可 以被氟原子替代；

y 是0、1或2；

R1 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；且

R2 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或苯基；

其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、 I、-Om-(CH2)n-R26的基团取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢、苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5 或6个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个原子 的杂环基，其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代 的或者被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的基团取代；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元饱和或部分饱和的 碳环，其可以与苯基稠合；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成4-、5-或6-元饱和或部分饱和的碳 环，其中不与R1和R2所连接的碳原子相邻的一个碳原子被-O-、-NH- 或-S-替换；

和/或其可药用盐和/或前药。

优选如下定义的式I化合物：其中

X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NH-或-S-，其中

R3、R4、R5和R6相互独立地是氢、F、Cl或Br；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少三个被 定义为-CR8-，其中R8是氢、F或Cl；

Z 是-C(O)-；

A 是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个 原子的杂环基；苯基；或具有5或6个原子的杂芳基；

其中所述的苯基可以稠合形成萘基或茚满基；

其中所述的环烷基、杂环基、苯基、杂芳基或任选形成的萘基或茚满 基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基团取代：F；Cl； Br；I；OH；CN；NO2；SF5；SCF3；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢 原子可以被氟原子替代；

B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-，

条件是：如果A与连接基通过作为A的一部分的氮原子连接，则连 接基中与A连接的原子是碳原子；

R11-R18彼此独立地是氢、F或具有1、2、3、4个碳原子的 烷基；

R19 是H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

R1 是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；且

R2 是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基或苄基，

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、 环戊烯环或茚；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成四氢-噻吩、四氢-噻喃或四氢-呋喃环； 优选四氢-噻吩或四氢-噻喃环，

和/或其可药用盐和/或前药。

还特别优选如下定义的式I化合物，其中：

X 是-CR3＝CR4-或-S-；其中

R3和R4

彼此独立地是氢；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、 5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、 9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、 4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-，其中

R8 是氢；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的 环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6个碳原子 的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；

Z 是-C(O)-；

A 是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个 原子的杂环基；苯基；或具有5或6个原子的杂芳基；

其中所述的苯基可以稠合形成萘基或茚满基；

其中所述的环烷基、杂环基、苯基、杂芳基或任选形成的萘基或茚满 基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基团取代：F；Cl； Br；I；OH；CN；NO2；SF5；SCF3；具有1、2、3、4、5或6个碳 原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢 原子可以被氟原子替代；

B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-NR19-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-O-C(R13R14)-C(R13R14)-NR19-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、-C≡C-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C(R17)＝C(R18)-、

-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、-O-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R15R16)-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-，

条件是：如果A与连接基通过作为A的一部分的氮原子连接，则连 接基中与A连接的原子是碳原子；

R11-R18彼此独立地是氢、F或具有1、2、3、4个碳原子的 烷基；

R19 是H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基；

R1 是具有1、2、3或4个碳原子的烷基；且

R2 是具有1、2、3或4个碳原子的烷基、苯基或苄基；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、 环戊烯环或茚；

或者

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成四氢-噻吩、四氢-噻喃或四氢-呋喃环；

优选四氢-噻吩或四氢-噻喃环，

和/或其可药用盐和/或前药。

特别优选如下定义的式I化合物，其中：

X 是-CR3＝CR4-或-S-；其中

R3和R4彼此独立地是氢、F、Cl或Br；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-，其中R8是氢、F或Cl；

Z 是-C(O)-；

A 是环己基、苯基、萘基、茚满基或噻吩基；

其中苯基是未取代的或被1、2或3选自如下的基团取代：F、 Cl、Br、甲氧基、甲基、乙基、丙基、异丙基或三氟甲基；

B 是-C(R11R12)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-、-C(R17)＝C(R18)-C(R13R14)-O-、

-C≡C-C(R13R14)-O-、-C(R11R12)-C(R13R14)-C≡C-、

-O-C(R13R14)-C≡C-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-O-C(R13R14)-C(R15R16)-C(R13R14)-O-、

-C(R11R12)-C(R15R16)-C(R13R14)-C≡C-或

-C(R13R14)-O-C(R13R14)-C(R13R14)-O-，

R11-R18彼此独立地是氢或甲基，

R1 是甲基或乙基；且

R2 是甲基或乙基；

或者

R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环丁烷或环戊烷环；

和/或其可药用盐和/或前药。

本发明的具体的式I化合物选自：

2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-丙基-戊酸，

2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸，

2-乙基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-己酸，

1-{[1-(3-环己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

2-甲基-2-({1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸，

2-({1-[2-(2，3-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((E)-3-苯基-烯丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(4-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-({1-[2-(4-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸

2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺酰基氨基]-丙酸，

2-{[1-(3-环己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-吡啶-2-基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环己烷甲酸，

3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氢-噻吩-3-甲酸，

4-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氢-噻喃-4-甲酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-苯基-丁酸，

1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷-3-烯甲酸，

2，4-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-戊酸，

2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，

1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-茚满-1-甲酸，

1-{[1-(2-环己基-乙氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸，

1-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸，

1-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸，

2-{[1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，

2-{[1-(3-环己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，

2-乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-乙基-己酸，

2-乙基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，

2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸，

1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-{[4-氯-1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-[(4-氯-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸，

1-{[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-{[4-氯-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-{[1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸，

1-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

2-{[4-氟-1-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，

2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-{[1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

1-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

(R)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

(S)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-({1-[2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，

2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-溴-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，

2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-间甲苯基氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(茚满-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2，3-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸，

2，3-二甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-对甲苯基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-{[1-(2-苄氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，

2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-[(4-溴-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，

2-{[4-溴-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-({1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸，或

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(4-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-氟-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2，2-二氟-2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氢-呋喃-3-甲酸

和/或其可药用盐和/或前药。

特别优选选自如下的下述式I化合物：

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-苯基-丁酸，

1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷-3-烯甲酸，

2，4-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-戊酸，

2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，

1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-茚满-1-甲酸，

1-{[1-(2-环己基-乙氧基)-4-氟-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸，

1-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸，

1-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-3-苯基-丙酸，

2-{[1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，

2-{[1-(3-环己基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-乙基-己酸，

2-乙基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-乙基-己酸，

2-乙基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-己酸，

2-乙基-2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-己酸，

1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-{[4-氯-1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-[(4-氯-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸，

1-{[4-氯-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-{[4-氯-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-{[1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸，

1-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

1-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环丁烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸，

2-{[4-氟-1-(2-噻吩-2-基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，

2-({4-氟-1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(3-苯氧基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-[(4-氟-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-{[1-(2-环己基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

1-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

(R)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

(S)-2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-({1-[2-(5-氯-吡啶-3-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，

2-({4-氯-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-溴-1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-3-三氟甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-溴-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，

2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(2-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-间甲苯基氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，5-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，6-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氯-5-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，4-二氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(茚满-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，4-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-异丙基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，4-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙-2-炔基氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2，3-二甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

1-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-环戊烷甲酸，

1-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环戊烷甲酸，

2，3-二甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2，3-二甲基-丁酸，

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(5-苯基-戊-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丁酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(2，4-二氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯氧基-丙-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-对甲苯基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-{[1-(2-苄氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丁酸，

2-{[6-氯-3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((E)-4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丁酸，

2-甲基-2-{[3-(2-苯氧基-乙氧基)-苯并[b]噻吩-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-[(4-溴-1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸，

2-{[4-溴-1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-({1-[2-(3-三氟甲基-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-丙酸，

2-({1-[2-(4-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(3-溴-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((S)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-{[1-((R)-1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-甲基-2-[(1-苯乙基氧基-萘-2-羰基)-氨基]-丙酸，或

2-甲基-2-{[1-(1-甲基-3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(3-氟-苯基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-{[4-氟-1-(4-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(2-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2-(4-氯-苯基)-乙氧基]-4-氟-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[3-(2-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[3-(4-氟-苯氧基)-丙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({4-氟-1-[2-(萘-2-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

2-({1-[2，2-二氟-2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸，

3-({1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-四氢-呋喃-3-甲酸

和/或其可药用盐和/或前药。

式I化合物可以以其盐形式存在。药学上使用的盐的综述可见于《药 用盐手册》(“Handbook of Pharmaceutical Salts”，由P.Heinrich Stahl， Camille G.Wermuth编辑，Verlag Helvetica Chimica Acta，瑞士，2002)。 适合的碱加成盐是所有药理学可接受碱的盐，例如碱金属、碱土金属或金 属盐，优选钠、钾、镁、钙或锌盐，或为铵盐，例如与氨或有机胺或氨基 酸形成的盐，优选与氨、精氨酸、苯乙苄胺、二苄乙二胺(benzathine)、胆 碱、地阿诺(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、 乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)、1H-咪唑、赖氨酸、4-(2- 羟基乙基)-吗啉、哌嗪、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、三乙醇胺或氨丁三醇形成 的盐；如果化合物含有碱性基团，则它们能够与酸形成盐，例如卤化物、 特别是盐酸盐、氢溴酸盐、乳酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乙酸 盐、磷酸盐、甲基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、己二酸盐(adipinates)、 富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、草 酸盐和双羟萘酸盐。该组还对应于生理学可接受的阴离子，以及三氟乙酸 盐。它们也可以作为两性离子存在。

如果本发明化合物含有一个或多个不对称中心，它们可以彼此独立地 具有S和R构型。因而化合物可以为旋光异构体、非对映异构体、外消旋 物或任意比例的其混合物形式。

本发明的式I化合物可含有移动的氢原子，即以各种互变异构形式存 在。本发明涉及式I化合物的所有互变异构体。

另外，本发明涵盖式I化合物的衍生物，例如溶剂化物如水合物和与 醇的加合物、酯、前药和式I化合物的其它生理学耐受的衍生物，以及式 I化合物的活性代谢物。此外，本发明的化合物还可以以各种多晶型形式 存在，例如作为无定形和结晶的多晶型形式存在。所有多晶型形式属于本 发明并且是本发明的另一方面。

具体而言，本发明涉及式I化合物的前药，其在体外未必具有药理活 性，但在体内于生理条件下例如通过在血中水解而转化为式I活性化合物。 熟练技术人员熟悉式I化合物的适宜的前药，即其性质以所需方式被改进 的式I化合物的化学修饰衍生物。有关前药的进一步细节可见于例如 Fleisher等人，《高级药物递送综述》(Advanced Drug Delivery Reviews)19 (1996)115-130；《前药设计》(Design of Prodrugs)，H.Bundgaard编辑，爱 思唯尔(Elsevier)公司，1985或H.Bundgaard，《药物展望》(Drugs of the Future)16(1991)443。尤其适于式I化合物的前药有羧酸基团的酯前药、 羧酸基团的酰胺前药和羧酸基团的醇前药，以及可酰化含氮基团如氨基、 脒基和胍基的酰基前药和氨基甲酸酯前药。在酰基前药或氨基甲酸酯前药 中，位于氮原子上的氢原子被酰基或氨基甲酸酯基替代。可以由式I化合 物中的羧酸基团制备的、可提及的酯前药和酰胺前药的实例有(C1-C4)-烷基 酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、异丙基酯、正丁基酯和异丁基酯、取代 的烷基酯如羟基烷基酯、酰氧基烷基酯、氨基烷基酯、酰基氨基烷基酯和 二烷基氨基烷基酯、未取代的酰胺和N-(C1-C4)-烷基酰胺，如甲基酰胺或 乙基酰胺。例如包括以上所列化合物的甲基酯和乙基酯。

烷基可以是线性、即直链或支链的烃，当指出时，其含有指定数目的 碳原子，例如1、2、3或4个成员，1、2、3、4、5或6个成员，或者1、 2、3、4、5、6、7或8个成员。这同样适用于它们携带取代基或作为其它 基团的取代基出现的情形，例如在烷氧基、芳基烷基、杂芳基烷基、氟代 烷基或-S-烷基中。烷基的实例有甲基、乙基、正丙基、异丙基(＝1-甲基乙 基)、正丁基、异丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基(＝1-甲基丙基)、叔丁基(＝1，1- 二甲基乙基)、戊基或己基。优选的烷基有甲基、乙基、正丙基、异丙基、 叔丁基和异丁基。当指出时，烷基中的一个或多个、例如1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代形成氟代烷基。 这类基团的实例有二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3- 三氟丙基、3，3，3-三氟丁基、4，4，4-三氟丁基。

环烷基是烃环，当指出时，其含有指定数目的碳原子，例如3、4、5 或6个碳原子或者3、4、5、6、7或8个碳原子。环烷基的实例有环丙基、 环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。环烷基可以是未取代的或在 相同或不同位置被相同或不同的指定基团取代一次或多次、例如一次、两 次或三次。环烷基可以是饱和或部分不饱和的(含有双键)。例如，环烷基 可以含有0、1或2条双键。这同样适用于它们携带取代基或作为其它基团 的取代基、例如在环烷基烷基中出现时的情形。当指出时，环烷基可以与 环烷基、芳基、杂环基或杂芳基稠合。对于已经给出其碳原子数的环烷基 烷基或环烷基烷氧基而言，其为在环烷基中和分别在烷基或烷氧基中碳原 子数的总和。

杂环基或杂环基团可以是烃环化合物，当指出时，其含有指定数目的 碳原子，分别例如3、4、5、6、7或8个成员或者5、6、7或8个成员， 其中一个或多个环原子被氧原子、硫原子或氮原子、例如1、2或3个氮原 子、1或2个氧原子、1或2个硫原子或者各杂原子的联合所替换。杂环基 可以是饱和或部分不饱和的(含有双键)。例如，杂环基可以含有零条、一 条或两条双键。

杂环基可以通过所有位置连接，例如在1位、2位、3位、4位、5位、 6位、7位或8位。杂环基可以是未取代的或者在相同或不同位置被相同或 不同的指定基团取代一次或多次、例如一次、两次或三次。取代可以在游 离碳原子或在氮原子上发生。杂环基的实例有环氧乙烷、氮丙啶、四氢呋 喃、四氢吡喃、二氧戊环如1，3-二氧戊环、二噁烷如1，4-二噁烷、哌啶、吡 咯烷、咪唑烷、三唑烷、六氢嘧啶、哌嗪、四氢哒嗪、三嗪烷(triazinane) 如1，3，5-三嗪烷、1，2，3-三嗪烷或1，2，4-三嗪烷、四氢噻吩、四氢噻喃、二硫 戊环如1，3-二硫戊环、二噻烷、噻唑烷、噁唑烷、氧杂硫杂环戊烷如1，3- 氧杂硫杂环戊烷、吗啉或硫吗啉。当指出时，杂环基可以与环烷基、杂环 基或杂芳基稠合。

术语“芳基”表示苯基、1-萘基、2-萘基和茚基。芳基可以是未取代 的或者被相同或不同的指定基团取代一次或多次，例如一次、两次、三次 或四次。如果芳基是被取代的，则其优选具有一个、两个或三个相同或不 同的取代基。这同样应用于例如芳基烷基中的被取代的芳基。当指出时， 芳基可以与例如环烷基或杂环基稠合。

“杂芳基”基团是芳香族5-或6-元碳环化合物，其中一个或多个环原 子被氧原子、硫原子或氮原子、例如1、2、3或4个氮原子、1个氧原子、 1个硫原子或各杂原子的联合所替换。杂芳基可以通过所有位置连接，例 如在1位、2位、3位、4位、5位或6位。杂芳基可以是未取代的或者被 相同或不同的指定基团取代一次或多次，例如一次、两次、三次或四次。 这同样应用于例如在杂芳基烷基中的杂芳基。杂芳基的实例有呋喃基、噻 吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、 吡啶基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基或四唑 基，特别是吡啶基、噻吩基或咪唑基。吡啶基表示2-、3-和4-吡啶基，噻 吩基表示2-和3-噻吩基。当指出时，杂芳基可以与例如环烷基或杂环基稠 合。

当任意变量(例如芳基、R1)在任意构成中出现一次以上时，其每次出 现时的定义独立于其在每次其它出现时的定义。而且，取代基和/或变量的 组合仅在这种组合导致稳定的化合物时是允许的。

在R1和R2的定义中，存在如下可能性：

R1和R2

与它们所连接的碳原子一起形成3-、4-、5-或6-元碳环，其中不与 R1和R2所连接的碳原子相邻的一个碳原子可以被-O-、-NR57- 或-S(O)w-替换，并且其中所形成的环可以是饱和的或部分不饱和的， 并且其中所形成的环可以任选与苯基、具有5或6个原子的杂芳基、 具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或 8个原子的杂环基稠合；

其中所形成的环和任选稠合的苯基、杂芳基、环烷基或杂环基可以是 未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、 I、CN、NO2、SCF3、SF5或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R57 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或C(O)R58；

R58 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或苯基；

w是0、1或2。

由R1和R2以及它们所连接的碳原子形成的所述环的实例在下列文字 和结构中进行了描述。R1和R2所连接的碳原子在结构中以星号(＊)表示。

饱和碳环的实例有环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷：

由R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的部分不饱和的碳环的实 例有环戊烯、环己烯或环己二烯：

由R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的、其中不与R1和R2 所连接的碳原子相邻的碳原子被-O-替换的饱和环的实例有氧杂环丁烷、四 氢呋喃、四氢吡喃：

由R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的、其中不与R1和R2 所连接的碳原子相邻的碳原子被-S(O)w-替换的饱和环的实例(当w是0时) 有硫杂环丁烷、四氢-噻吩或四氢-噻喃：

其相应的单-或二-氧化物也是由R1和R2与它们所连接的碳原子一起 形成的、其中不与R1和R2所连接的碳原子相邻的碳原子被-S(O)w-替换的 饱和环的实例(其中w为1或2)。

由R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的、其中不与R1和R2 所连接的碳原子相邻的碳原子被-NR57-替换的饱和环的实例(当R57是氢 时)有氮杂环丁烷、吡咯烷或哌啶：

由R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的、其中不与R1和R2 所连接的碳原子相邻的一个碳原子被-O-、-NR57-或-S(O)w-替换的5-或6- 元碳环可以是部分不饱和的，并且在5-元环中可以含有例如一条双键或者 在6-元环中可以含有一条或两条双键，如下文结构对含有其中w是0的 -S(O)w-的环和含有NR57且R57是氢的环中所示例的那样：

由R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的环可以任选与苯基、具 有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或 具有3、4、5、6、7或8个原子的杂环基稠合。

由R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成的环和任选稠合的苯基、 杂芳基、环烷基或杂环基可以进一步如上文所述的那样被取代。

杂原子可以在环的不同位置，如例如上文结构中的一些中所示例。在 R1和R2所形成的环中，在R1和R2在式I化合物中所连接的碳原子处没 有双键。

本发明还涉及制备式I化合物的下述方法。

其中Z是-C(O)-且B中与环系连接的原子是氧的式I化合物如流程1 中所述来制备。

流程1

其包括

a)使式III的酸与式IV的氨基化合物偶联，形成式V的酰胺，

b)使式V化合物与试剂R-U反应，形成式VI化合物，

c)将式VI的酯转化为式Ia的酸，

其中在Ia、III、IV、V和VI化合物中，

X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定义，

R’是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R-U是A-B1-L或A-B1-OH且R-是A-B1-，

其中A如式I中定义且-B1-以使得-B1-O-被包括在如式I所给出的B 的定义内的方式被定义；

U是OH或L，其中L是离去基，其可以经受用胺进行的亲核取代。

制备式I化合物的工艺如下：首先偶联式IV的氨基化合物与式III的 酸，以制备式V化合物，通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选的 额外的碱如三乙胺或Hünig’s碱存在下、在适当的溶剂、特别是非质子极 性溶剂如DMF中进行。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、 优选-20℃至80°、更优选0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、优 选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

随后，通过在适宜的碱如碳酸钾或碳酸铯存在下加入试剂R-L(U＝L)， 可以实现式V化合物向式VI化合物的转化。L是离去基，其可经受亲核 取代，例如Cl、Br、I或OTos。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至 200℃、优选20℃至150℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选15分钟 至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。或者，式V化合物 与R-OH(U＝OH)的反应可在光延(Mitsunobu)条件下、在例如三苯基膦和 偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二异丙酯 (DIAD)存在下进行。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选 0℃至80℃、更优选0℃至25℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15 分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

裂解式VI的酯为式Ia的酸可以以本领域技术人员已知的方式实现， 例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例如就 叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至 200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分钟至 16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

任选地，流程1中在R内含有三键或非芳香族双键的式VI或Ia化合 物可以被(部分)还原，以便三键被转化为双键，或者以便三键被转化为单 键，或者以便非芳香族双键被转化为单键，或者以便三键和非芳香族双键 被转化为单键。这些转化可以类似于文献中所述的、本领域技术人员已知 的方法进行，例如通过使所述化合物在均相或异相催化剂的存在下(部分) 氢化。

或者，其中U是-C(O)-且B中与环系连接的原子是氧的式I化合物如 流程2中所述来制备。

流程2

其包括：

a)使式VII化合物与试剂R-U反应，形成式VIII化合物，

b)将式VIII的酯转化为式IX的酸，

c)使式IX的酸与式IV的氨基化合物偶联，形成式VI的酰胺，

d)将式VI的酯转化为式Ia的酸；

其中在式Ia、IV、VI、VII、VIII和IX化合物中：

X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定义，

R′是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R＂是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或芳基，

R-Z是A-B1-L或A-B1-OH且R-是A-B1-，

其中A如式I中定义且-B1-以使得-B1-O-被包括在如式I所给出的B 的定义内的方式被定义；

U是OH或L，其中L是离去基，其可以经受用胺进行的亲核取代。

制备式I化合物的工艺如下：首先转化式VII化合物为式VIII化合物， 其可通过加入试剂R-L(U＝L)、在适宜的碱如碳酸钾或碳酸铯存在下实现。 L是离去基，其可经受亲核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在这种情况下 的反应温度通常为-30℃至200℃、优选20℃至150℃。反应时间通常为2 分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度 范围。或者，式VII化合物与R-OH(U＝OH)的反应可在光延条件下、在 例如三苯基膦和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二 甲酸二异丙酯(DIAD)存在下进行。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至 200℃、优选0℃至80℃、更优选0℃至25℃。反应时间通常为15分钟至 6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

随后式VIII的酯向式IX的酸的裂解可以以本领域技术人员已知的方 式实现，例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液， 或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常 为-30℃至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选 2分钟至16小时。

所得式IX化合物可以与式IV的氨基化合物偶联，形成式VI化合物， 通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选的额外的碱如三乙胺或 Hünig’s碱存在下、在适当的溶剂、特别是非质子极性溶剂如DMF中进行。 在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选-20℃至80℃、更优 选0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15分钟至16小时， 这取决于混合物的组成和所选温度范围。

式VI的酯向式Ia的酸的裂解可如上所述实现，例如就伯或仲烷基酯 而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例如就叔烷基酯而言使用酸 如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选0℃至 160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分钟至16小时，这取决于 混合物的组成和所选温度范围。

任选地，流程2中在R内含有三键或非芳香族双键的式Ia、VI、VIII 或IX化合物可以被(部分)还原，以便三键被转化为双键，或者以便三键被 转化为单键，或者以便非芳香族双键被转化为单键，或者以便三键和非芳 香族双键被转化为单键。这些转化可以类似于文献中所述的、本领域技术 人员已知的方法进行，例如通过使所述化合物在均相或异相催化剂的存在 下(部分)氢化。

或者，其中Z是-C(O)-且B中与环系连接的原子是-N(R19)-或碳原子 的式I化合物可以如流程3中所述来制备。

流程3

其包括：

a)使式X的酸与式IV的氨基化合物偶联，形成式XI的酰胺，

或者，将式V化合物转化为式XI化合物(如果W是三氟甲磺酸酯基、甲 磺酸酯基或甲苯磺酸酯基的话)，

b)使式XI化合物与试剂V-R反应，形成式XII化合物，

c)转化式XII的酯为式Ib的酸；

其中在式Ib、IV、V、X、XI和XII化合物中：

X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定义，

W是卤素，例如I、Br或Cl，或者三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或甲苯磺 酸酯基，

R′是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R-V是A-B2-NR19-H且R-是A-B2-NR19-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-H且R-是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-B(OR″′)2且R-是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-Sn(R″″)3且R是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-ZnHal且R-是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B4-C≡C-H且R-是A-B4-C≡C-，

其中

A如式I中定义，

-B2-以使得-B2-NR19-被包括在如式I所给出的B的定义内的方式被 定义，

-B3-以使得-B3-CR17＝CR18-被包括在如式I所给出的B的定义内的 方式被定义，

-B4-以使得-B4-C≡C-被包括在如式I所给出的B的定义内的方式被定 义，

R17和R18是在碳原子上的取代基，所述碳原子是式I的B中所定 义的双键的一部分，且R19如式I中定义，

R″′是H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，或者，两个 R″′与它们所连接的氧原子以及氧原子所连接的硼原子一起形成五、 六或七元环，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8个烷基取 代，

R″″是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

Hal是卤素，例如I、Br或Cl。

制备式I化合物的工艺如下：首先偶联式IV的氨基化合物与式X的 酸，以制备式XI化合物，通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选的 额外的碱如三乙胺或Hünig’s碱存在下、在适当的溶剂、特别是非质子极 性溶剂如DMF中进行。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、 优选-20℃至80℃、更优选0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、 优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

或者，式V化合物可如下转化为式XI化合物，其中W被定义为三氟 甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基和甲磺酸酯基：使式V化合物与三氟甲磺酸、 对甲苯磺酸或甲磺酸的酸酐或酰氯在适宜的碱如三乙胺存在下、在适当的 溶剂如二氯甲烷中反应。在这种情况下的反应温度通常为-80℃至200℃、 优选-20℃至80℃、更优选0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、 优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

随后，式XI化合物向式XII化合物的转化可如下实现：与试剂R-V 反应，通常在惰性条件下和在适当的溶剂中、在适宜的催化系统存在下进 行，所述催化系统可含有钯和/或铜复合物和/或盐，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、 Pd(OAc)2或CuI，任选的额外的配体，例如膦、胺或卡宾(carbene)配体， 以及任选的辅助剂如胺、吡啶、季铵盐、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、 Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS 或KHMDS。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至250℃、优选0℃至 250℃、更优选20℃至200℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15 分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

将式XII的酯裂解为式Ib的酸可以以本领域技术人员已知的方式实 现，例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例 如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常 为-30℃至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选 2分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

任选地，流程3中在R内含有三键或非芳香族双键的式Ib或XII化 合物可以被(部分)还原，以便三键被转化为双键，或者以便三键被转化为 单键，或者以便非芳香族双键被转化为单键，或者以便三键和非芳香族双 键被转化为单键。这些转化可以类似于文献中所述的、本领域技术人员已 知的方法进行，例如通过使所述化合物在均相或异相催化剂的存在下(部分) 氢化。

或者，其中Z是-C(O)-且B中与环系连接的原子是-N(R19)-或碳原子 的式I化合物可以如流程4中所述来制备。

流程4

其包括：

a)使式XIII化合物与试剂R-V反应，形成式XIV化合物，

b)将式XIV的酯转化为式XV的酸，

或者，使式X化合物与试剂R-V反应，形成式XV化合物，

c)使式XV的酸与式IV的氨基化合物偶联，形成式XII的酰胺，

d)将式XII的酯转化为式Ib的酸；

其中在式Ib、IV、X、XII、XIII、XIV和XV化合物中，

X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定义，

W是卤素，例如I、Br或Cl，或者三氟甲磺酸酯基、甲磺酸酯基或甲苯磺 酸酯基，

R′是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R＂是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或芳基，

R-V是A-B2-NR19-H且R-是A-B2-NR19-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-H且R-是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-B(OR″′)2且R-是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-Sn(R″″)3和R是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B3-CR17＝CR18-ZnHal且R-是A-B3-CR17＝CR18-

或者R-V是A-B4-C≡C-H且R-是A-B4-C≡C-，

其中

A如式I中定义，

-B2-以使得-B2-NR19-被包括在如式I所给出的B的定义内的方式被 定义，

-B3-以使得-B3-CR17＝CR18-被包括在如式I所给出的B的定义内的 方式被定义，

-B4以使得-B4-C≡C-被包括在如式I所给出的B的定义内的方式被定 义，

R17、R18是在碳原子上的取代基，所述碳原子是式I的B中所定义 的双键的一部分，且R19如式I中定义，

R″′是H或具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，或者，两个 R″′与它们所连接的氧原子以及氧原子所连接的硼原子一起形成五、 六或七元环，其可未被取代或被1、2、3、4、5、6、7或8个烷基取 代，

R″″是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

Hal是卤素，例如I、Br或Cl。

制备式I化合物的工艺如下：首先转化式XIII化合物为式XIV化合 物，其可通过与试剂V-R反应而实现，通常在惰性条件下、在适当的溶剂 中、在适宜的催化系统存在下进行，所述催化系统可含有钯和/或铜复合物 和/或盐，例如Pd2dba3、Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任选的额外的配体 如膦、胺或卡宾配体，以及任选的辅助剂如胺、吡啶、季铵盐、CsF、Ag2CO3、 Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、 LiHMDS、NaHMDS或KHMDS。在这种情况下的反应温度通常为-30℃ 至250℃、优选0℃至250℃、更优选20℃至200℃。反应时间通常为15 分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度 范围。

随后的将式XIV的酯裂解为式XV的酸可以以本领域技术人员已知的 方式实现，例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液， 或例如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常 为-30℃至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选 2分钟至16小时。

或者，式X化合物向式XV化合物的转化可通过与试剂R-V反应而实 现，反应通常在惰性条件下、在适当的溶剂中、在适宜的催化系统存在下 进行，所述催化系统可含有钯和/或铜复合物和/或盐，例如Pd2dba3、 Pd(Ph3)4、Pd(OAc)2或CuI，任选额外的配体如膦、胺或卡宾配体，以及 任选的辅助剂如胺、吡啶、季铵盐、CsF、Ag2CO3、Na2CO3、K2CO3、 Cs2CO3、NaOtBu、KOtBu、NaOAc、KOAc、K3PO4、LiHMDS、NaHMDS 或KHMDS。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至250℃、优选0℃至 250℃、更优选20℃至200℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15 分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

所得式XV化合物可与式IV的氨基化合物偶联，形成式XII化合物， 通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选额外的碱如三乙胺或Hünig’s 碱存在下、在适当的溶剂、特别是非质子极性溶剂如DMF中进行。在这 种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选-20℃至80℃、更优选0℃ 至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取 决于混合物的组成和所选温度范围。

将式XII的酯裂解为式Ib的酸可以如上所述实现，例如就伯或仲烷基 酯而言例如使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例如就叔烷基酯而言 使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选 0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分钟至16小时，这 取决于混合物的组成和所选温度范围。

任选地，流程4中在R内含有三键或非芳香族双键的式Ib、XII、XIV 或XV化合物可以被(部分)还原，以便三键被转化为双键，或者以便三键 被转化为单键，或者以便非芳香族双键被转化为单键，或者以便三键和非 芳香族双键被转化为单键。这些转化可以类似于文献中所述的、本领域技 术人员已知的方法进行，例如通过使所述化合物在均相或异相催化剂的存 在下(部分)氢化。

或者，其中Z是-S(O)2-且B中与环系连接的原子是氧的式I化合物可 以如流程5中所述来制备。

流程5

其包括：

a)使式XVI的磺酸与式IV的氨基化合物偶联成式XVII的磺酰胺，

b)使式XVII的化合物与试剂R-U反应形成式XVIII化合物，

c)使式XVIII的酯转化为式Ic的酸，

其中在式Ic、IV、XVI、XVII和XVIII化合物中，

X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定义，

R′是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R-U是A-B1-L且R-是A-B1-，

其中A如式I中定义且-B1-以使得-B1-O-被包括在如式I所给出的B的定 义内的方式被定义；

U是L，其中L是离去基，其可以经受用胺进行的亲核取代。

制备式Ic化合物的工艺如下：首先使式IV的氨基化合物与式XVI的 磺酸偶联以制备式XVII化合物，通常通过将式XVI的磺酸或式XVI磺酸 的碱盐转化为磺酰氯，例如通过五氯化磷的作用，该转化任选地在适宜溶 剂如氯仿中和任选地在碱的存在下进行，然后通过使磺酰氯与式IV的氨 基酸在适宜溶剂如二噁烷或THF中和任选地在适宜碱如N，N-二异丙基乙 基胺或N，N-二异丙基胺的存在下反应。在这种情况下第一步的反应温度通 常为0℃至200℃、优选0℃至100℃、更优选20℃至80℃，反应时间通常 为15分钟至16小时、优选15分钟至6小时，这取决于混合物的组成和所 选温度范围；第二步的反应温度通常为-30℃至200℃、优选-20℃至80℃、 更优选0℃至20℃，反应时间通常为15分钟至6天、优选15分钟至16 小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

随后，式XVII化合物向式XVIII化合物的转化通过在适宜碱如碳酸 钾或碳酸铯的存在下、在适宜溶剂如THF或DMF中添加试剂R-L(U＝L) 来实现。L是离去基，其可以经受亲核取代，例如Cl、Br、I或OTos。在 这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选20℃至250℃。反应时 间通常为2分钟至6天、优选15分钟至16小时，这取决于混合物的组成 和所选温度范围。

将式XVIII的酯裂解为式Ic的酸可以以本领域技术人员已知的方式实 现，例如就伯或仲烷基酯而言使用碱如氢氧化钠或氢氧化锂水溶液，或例 如就叔烷基酯而言使用酸如三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常 为-30℃至200℃、优选0℃至160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选 2分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。

任选地，流程5中在R内含有三键或非芳香族双键的式Ic或XVIII 化合物可以被(部分)还原，以便三键被转化为双键，或者以便三键被转化 为单键，或者以便非芳香族双键被转化为单键，或者以便三键和非芳香族 双键被转化为单键。这些转化可以类似于文献中所述的、本领域技术人员 已知的方法进行，例如通过使所述化合物在均相或异相催化剂的存在下(部 分)氢化。

或者，其中Z是-C(O)-且A-B-可以被描述为RO(CH2)2-3O-、其中R 是A、其中A是苯基或杂芳基的式I化合物可以如流程6中所述来制备。

流程6

其包括：

a)使式VII化合物与PgO-(CH2)2-3-L反应，形成式XIX化合物，

b)将式XIX的酯转化为式XX的酸，

c)使式XX的酸与式IV的氨基化合物偶联成式XXI的酰胺，

d)使式XXI化合物的羟基保护基裂解，形成式XXII的醇，

e)使式XXII的醇与试剂R-W反应，形成式XXIII化合物，

f)将式XXIII的酯转化为式Id的酸，

其中在式Id、IV、VII、XIX、XX、XXI、XXII和XXIII化合物中，

X、Y1至Y4、R1和R2如式I中定义，

R′是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，

R＂是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基或芳基，

R-W是R-OH且R是A，例如A是苯基或杂芳基，所述苯基或杂芳基可 以如式I中所述的那样是稠合的或被取代的；

L是离去基，其可以经受用胺进行的亲核取代；

Pg是羟基保护基，其可以在酯和酰胺的存在下裂解，并且在其存在下酯可 以被裂解，例如硅烷基保护基，如叔丁基-二甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅 烷基。

制备式I化合物的工艺如下：首先使式VII化合物与试剂RO(CH2)2-3L 反应，其中Pg是羟基保护基，其可以在酯和酰胺的存在下裂解，并且在 其存在下酯可以被裂解，例如硅烷基保护基如叔丁基-二甲基甲硅烷基或三 异丙基甲硅烷基，且L是离去基，其可以经受用胺进行的亲核取代，例如 L可以是Cl、Br、I或OTos。该反应可以在适宜碱如碳酸钾或碳酸铯的存 在下、在适宜溶剂如THF或DMF中进行。在这种情况下的反应温度通常 为0℃至250℃、优选20℃至150°。反应时间通常为2分钟至6天、优选 15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。随后的将式 XIX的酯裂解为式XX的酸可以以本领域技术人员已知的方式实现，例如 就伯或仲烷基酯而言使用碱如三甲基硅醇钾(potassium trimethylsilanoate)，在适宜溶剂如DMF中进行。在这种情况下的反应温 度通常为-30℃至150℃、优选0℃至100℃。反应时间通常为2分钟至6 天、优选2分钟至16小时。所得式XX化合物可与式IV的氨基化合物偶 联形成式XXI化合物，通常在偶联剂如EDC、DIC或HATU和任选额外 的碱如三乙胺或Hünig’s碱存在下、在适当的溶剂、特别是非质子极性溶 剂如DMF中进行。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选 -20℃至80℃、更优选0℃至20℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选 15分钟至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。随后使式XXI 化合物的羟基保护基裂解形成式XXII醇的反应可以以本领域技术人员已 知的方式来进行，例如就作为叔丁基二甲基甲硅烷基或三异丙基甲硅烷基 的硅烷基保护基而言通过使用氟来源、例如通过用四丁基氟化铵在适宜溶 剂如THF中进行处理。在这种情况下的反应温度通常为-80℃至150℃、 优选-10℃至50℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分钟至16小时， 这取决于混合物的组成和所选温度范围。式XXII化合物与R-OH(W＝OH) 反应形成式XXIII化合物可以在光延条件下、在例如三苯基膦和偶氮二甲 酸二乙酯(DEAD)或二苯基-2-吡啶基膦和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)的存 在下进行。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选0℃至 80℃、更优选0℃至25℃。反应时间通常为15分钟至6天、优选15分钟 至16小时，这取决于混合物的组成和所选温度范围。式XXIII的酯向式 Id的酸的裂解可以如上文所述的那样来进行，例如就伯或仲烷基酯而言通 过使用碱如水性氢氧化钠或氢氧化锂，或者就叔烷基酯而言通过使用酸如 三氟乙酸。在这种情况下的反应温度通常为-30℃至200℃、优选0℃至 160℃。反应时间通常为2分钟至6天、优选2分钟至16小时，这取决于 混合物的组成和所选温度范围。

式Ia、Ib、Ic和Id化合物包含在式I化合物的范围内。

式III、IV、V、VII、X、XIII和XVI的原料可自商业途径获得或可 由本领域熟练人员按照文献所述的工艺制得。

产物和/或中间体的后处理和任选的纯化通过常规方法如萃取、色谱法 和结晶和常规干燥进行。

制备化合物的供选方法描述于实施例以及发明部分。

原料中的官能团可以以被保护形式或前体形式存在，然后转化为通过 上述方法所制备的式I化合物中的所需基团。相应的保护基技术为本领域 熟练人员已知。

将适当的官能团通过本领域熟练人员已知的方法进行衍生化同样也是 可能的。

缩略语列表：

O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐     HATU

[2-(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐          TBTU

(双亚苄基)丙酮                                                  dba

4-二甲基氨基吡啶                                                DMAP

偶氮二甲酸二乙酯                                                DEAD

偶氮二甲酸二异丙酯                                              DIAD

N，N’-二异丙基碳二亚胺                                         DIC

1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺-盐酸盐                      EDC

N，N-二甲基甲酰胺                                 DMF

阳离子模式的电喷雾电离                            ESI+或ESI

阴离子模式的电喷雾电离                            ESI-

对映异构体过量％                                  ％ee

六甲基二硅胺烷(hexamethyldisilazide)              HMDS

高压/高效液相色谱法                               HPLC

液相色谱法-质谱法                                 LCMS

核磁共振                                          NMR

间氯过苯甲酸                                      MCPBA

四氢呋喃                                          THF

N，N，N’，N’-四甲基乙二胺                       TMEDA

保留时间                                          Rt

反相RP

本发明的另一方面是式I化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或与 其它药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导的疾病的药 物中的用途。

本发明还涉及式I化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或与其它药 物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导的疾病的药物中的 用途，其中趋化因子与CXC受体结合。

本发明的另一方面是式I化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或与 其它药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导的疾病的药 物中的用途，其中趋化因子与CXCR2和/或CXCR1受体、特别是CXCR2 受体结合。

本发明还涉及式I化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或与其它药 物或活性成分组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途：类风 湿性关节炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫综合征、哮喘、动脉 粥样硬化、心肌和肾脏缺血/再灌注损伤、外周四肢缺血/再灌注损伤、炎性 肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胎粪吸入综合征、特应性皮炎、囊 性纤维化、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化、血管生成、再狭窄、 骨关节炎、骨质疏松症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒 症、中毒性休克综合征、卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反 应、同种异体移植物排斥反应、移植物再灌注损伤、早期移植排斥反应、 急性炎症、阿尔茨海默病、疟疾、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、 卡波西肉瘤相关性病毒、脑膜炎、龈炎、疱疹性脑炎、CNS脉管炎、创伤 性脑损伤、脑缺血/再灌注损伤、偏头痛、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后 创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/ 再灌注损伤、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、眼色素 层炎、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、肠缺血/再灌注损伤、 乳糜泻、食管炎、舌炎、鼻炎、气流阻塞、气道高反应性、细支气管炎、 闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎(bronchiolitis obliterans organizing pneumonia)、支气管扩张、慢性支气管炎、肺心病(cor pulmonae)、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症(hypercapnea)、充气过度 (hyperinflation)、氧过多诱导的炎症、低氧血、低氧、肺缺血/再灌注损伤、 手术性肺容量减少(surgerical lung volume reduction)、肺纤维化、肺动脉 高压、右心室肥大、与不卧床持续腹膜透析相关的腹膜炎、粒细胞埃利希 菌病(granulocytic ehrlichiosis)、结节病、小气道病、通气-灌注错配 (ventilation-perfusion mismatching)、喘鸣、感冒、痛风、酒精性肝病、狼 疮、灼伤治疗、牙周炎、早产(pre-term labor)、咳嗽、瘙痒、多器官功能 障碍、创伤、扭伤、挫伤、不期望的造血干细胞释放、血管生成性眼病、 眼部炎症、视网膜病或早熟、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、优选湿型黄 斑变性，和角膜新血管生成、肿瘤血管生成、癌症和转移。

特别地，本发明还涉及式I化合物和/或其可药用盐和/前药单独或与其 它药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用途： 急性和慢性炎性疾病如动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、慢性阻塞性肺病、 哮喘和类风湿性关节炎、趋化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、GRO-β、 GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介导的疾病，包括成人呼吸窘迫综合 征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、特应性皮炎、囊性纤维化、 银屑病、皮炎、多发性硬化、血管生成、再狭窄、骨关节炎、败血症性休 克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、卒中、肾小 球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥反应、阿尔 茨海默病、疟疾、病毒感染、创伤性脑损伤、肺纤维化和癌症。

本发明的另一方面是式II化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或其 它药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导的疾病的药物 中的用途，

其中

X 是-CR3＝CR4-、-CR5＝N-、-N＝CR6-、-NR7-或-S-；

R3、R4、R5和R6

彼此独立地是氢；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12 或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子 的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个 碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个 氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5 或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；OH；CN；NO2； NR27R28；C(O)R29；C(O)NR30R31；S(O)oR32；

S(O)pNR33R34；芳基；杂芳基；其中烷基具有1、2、3或4个 碳原子的芳基烷基；或者其中烷基具有1、2、3或4个碳原子 的杂芳基烷基；

R27 是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R28 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、C(O)H、 其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O)烷基或C(O) 芳基；

R29 是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有 1、2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R30、R31、R33和R34

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或 芳基；

R32 是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、2、 3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

o和p彼此独立地是1或2；

R7 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或C(O)R35；

R35 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基或芳基；

Y1、Y2、Y3和Y4

彼此独立地是-CR8-或氮，条件是Y1、Y2、Y3和Y4中至少两个被 定义为-CR8-；

R8 是氢；F；Cl；Br；I；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13 个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的 环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原 子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷 基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或 6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6 个碳原子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10 或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个 碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有 1、2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代； OH；CN；NO2；NR36R37；C(O)R38；C(O)NR39R40； S(O)qR41；S(O)rNR42R43；芳基；杂芳基；其中烷基具有1、 2、3或4个碳原子的芳基烷基；或者其中烷基具有1、2、3 或4个碳原子的杂芳基烷基；

R36 是氢或具有1、2、3或4个碳原子的烷基；

R37 是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、芳基、 C(O)H、其中烷基具有1、2、3或4个碳原子的C(O) 烷基或C(O)芳基；

R38 是氢、OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具 有1、2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

R39、R40、R42和R43

彼此独立地是氢、具有1、2、3或4个碳原子的烷 基或芳基；

R41 是OH、具有1、2、3或4个碳原子的烷基、具有1、 2、3或4个碳原子的烷氧基或芳基；

q和r彼此独立地是1或2；

Z 是-C(O)-、S(O)-或-S(O)2-；

A 是具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基；具有5、6、7或8个 原子的杂环基；苯基；或具有5或6个原子的杂芳基；

其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基可以与具有3、4、5、6、 7或8个原子的环烷基、具有5、6、7或8个原子的杂环基、苯基或 具有5或6个原子的杂芳基稠合，

并且其中所述的环烷基、杂环基、苯基或杂芳基和任选稠合的环烷基、 杂环基、苯基或杂芳基是未取代的或被1、2、3、4或5个选自如下 的基团取代：F；Cl；Br；I；OH；CN；NO2；SF5；具有1、2、3、 4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原 子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子 可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢 原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、 5、6、7或8个碳原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、 8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；或者 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的-S-烷基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；

B 是含有3、4或5个碳原子的线形连接基，其中1或2个碳原子可以 被含有杂原子的基团的成员替换，所述含有杂原子的基团包括O、 NR19或S(O)y，并且其中连接基在连接基内的碳原子之间可以含有0、 1或2条双键或三键，条件是：2个所述含有杂原子的基团被至少两 个碳原子隔开；含有杂原子的基团不与连接基内的双键或三键或者不 与可能是A的一部分的非芳香双键相邻；双键和三键不是堆积的； 和如果A与连接基通过作为A的一部分的氮原子连接，则连接基中 与A连接的原子是碳原子；

并且在连接基中饱和碳原子——其不与含有杂原子的基团相邻、 不与连接基内的双键或三键相邻或者不与可能是A的一部分的杂 原子相邻——可以彼此独立地被如下基团取代：氢；F；OH；具 有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、 4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳 原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；具有1、2、3、4、 5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、 11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳 原子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个 氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳原子的环 烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、 13、14或15个氢原子可以被氟原子替代；

并且在连接基中饱和碳原子——其不与含有杂原子的基团相邻、 不与连接基内的双键或三键相邻或者不与可能是A的一部分的杂 原子或是双键的一部分的碳原子相邻——可以彼此独立地被如下 基团取代：氢；F；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其 中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；或 具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、 5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原 子替代；

R19 是氢；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以 被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其 中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被 氟原子替代；具有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基， 其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14 或15个氢原子可以被氟原子替代；C(O)R44；或 C(O)NR45R46；

R44、R45和R46

彼此独立地是氢；具有1、2、3或4个碳原子的烷基， 其中1、2、3、4、5、6或7个氢原子可以被氟原子 替代；或具有3或4个碳原子的环烷基，其中1、2、 3、4、5或6个氢原子可以被氟原子替代；

y 是0、1或2；

R1 是氢；和

R2 是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基、苯基、具有5或6个原 子的杂芳基、具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基或具有3、 4、5、6、7或8个原子的杂环基；

其中烷基是未取代的或者被1、2、3、4或5个选自F、Cl、Br、I、 -Om-(CH2)n-R26的基团取代；

m 是0或1；

n 是0、1、2或3；

R26 是氢、苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5 或6个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个原子 的杂环基，其中苯基、杂芳基、环烷基或杂环基是未取代 的或者被1、2或3个选自F、Cl、Br或I的基团取代；

并且其中苯基、具有5或6个原子的杂芳基、具有3、4、5、6、7或 8个碳原子的环烷基或具有3、4、5、6、7或8个原子的杂环基是未 取代的或被1、2、3、4或5个选自如下的基团取代：F；Cl；Br；I； OH；CN；NO2；SCF3；SF5；具有1、2、3、4、5或6个碳原子的 烷基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13个氢原 子可以被氟原子替代；具有3、4、5或6个碳原子的环烷基，其中1、 2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氢原子可以被氟原子替代；具 有4、5、6、7或8个碳原子的环烷基烷基，其中1、2、3、4、5、6、 7、8、9、10、11、12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代； 具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷氧基，其中1、2、3、4、5、 6、7、8、9、10、11、12或13个氢原子可以被氟原子替代；具有3、 4、5或6个碳原子的环烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、 10或11个氢原子可以被氟原子替代；或具有4、5、6、7或8个碳 原子的环烷基烷氧基，其中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、 12、13、14或15个氢原子可以被氟原子替代。

式II化合物中X、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B、Z和R2的其它实施方 案是如式I化合物的X、Y1、Y2、Y3、Y4、A、B、Z和R2的各实施方 案中所定义的那些，其中R1和R2在式I中不形成环。

本发明还涉及式II化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或与其它药 物或活性成分组合在制备用于治疗或预防趋化因子介导的疾病的药物中的 用途，其中趋化因子与CXC受体结合，例如其中趋化因子与CXCR2和/ 或CXCR1受体结合，特别是与CXCR2受体结合。

本发明的另一方面是式II化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或与 其它药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用 途：关节炎、慢性阻塞性肺病、成人或急性呼吸窘迫综合征、哮喘、动脉 粥样硬化、心肌和肾脏缺血/再灌注损伤、外周四肢缺血/再灌注损伤、炎性 肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、胎粪吸入综合征、特应性皮炎、囊 性纤维化、银屑病、银屑病性关节炎、多发性硬化、血管生成、再狭窄、 骨关节炎、骨质疏松症、败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒 症、中毒性休克综合征、卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反 应、同种异体移植物排斥反应、移植物再灌注损伤、早期移植排斥反应、 急性炎症、阿尔茨海默病、疟疾、呼吸道病毒、疱疹病毒、肝炎病毒、HIV、 卡波西肉瘤相关性病毒、脑膜炎、龈炎、疱疹性脑炎、CNS脉管炎、创伤 性脑损伤、脑缺血/再灌注损伤、偏头痛、CNS肿瘤、蛛网膜下出血、术后 创伤、间质性肺炎、过敏、晶体性关节炎、急性和慢性胰腺炎、肝缺血/ 再灌注损伤、急性酒精性肝炎、坏死性小肠结肠炎、慢性鼻窦炎、眼色素 层炎、多肌炎、脉管炎、痤疮、胃和十二指肠溃疡、肠缺血/再灌注损伤、 乳糜泻、食管炎、舌炎、鼻炎、气流阻塞、气道高反应性、细支气管炎、 闭塞性细支气管炎、闭塞性细支气管炎机化性肺炎、支气管扩张、慢性支 气管炎、肺心病、呼吸困难、肺气肿、高碳酸血症、充气过度、氧过多诱 导的炎症、低氧血、低氧、肺缺血/再灌注损伤、手术性肺容量减少、肺纤 维化、肺动脉高压、右心室肥大、与不卧床持续腹膜透析相关的腹膜炎、 粒细胞埃利希菌病、结节病、小气道病、通气-灌注错配、喘鸣、感冒、痛 风、酒精性肝病、狼疮、灼伤治疗、牙周炎、早产、咳嗽、瘙痒、多器官 功能障碍、创伤、扭伤、挫伤、不期望的造血干细胞释放、血管生成性眼 病、眼部炎症、视网膜病或早熟、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、优选湿 型黄斑变性，和角膜新血管生成、肿瘤血管生成、癌症和转移。

特别地，本发明还涉及式II化合物和/或其可药用盐和/或前药单独或 与其它药物或活性成分组合在制备用于治疗或预防以下疾病的药物中的用 途：急性和慢性炎性疾病，如动脉粥样硬化、缺血/再灌注损伤、慢性阻塞 性肺病、哮喘和类风湿性关节炎，趋化因子(例如但不限于IL-8、GRO-α、 GRO-β、GRO-γ、NAP-2、ENA-78或GCP-2)介导的疾病，包括成人呼吸 窘迫综合征、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、特应性皮炎、囊 性纤维化、银屑病、皮炎、多发性硬化、血管生成、再狭窄、骨关节炎、 败血症性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、中毒性休克综合征、 卒中、肾小球肾炎、血栓形成、移植物抗宿主反应、同种异体移植物排斥 反应、阿尔茨海默病、疟疾、病毒感染、创伤性脑损伤、肺纤维化和癌症。 特别地，式I化合物被单独使用。

以下实施例21、32、41、42、125、127、130、132、133、139、142、 143、144、145、147、149、150、151、152、154、155、156、160和164 代表就以上所述用途而言的式II化合物。所有其它实施例化合物示例了式 I化合物。

作为本发明的另一方面，某些式I或式II化合物可具有CX3CR1受体 拮抗剂的功用。这类化合物有望特别可用于治疗中枢和外周神经系统内的 障碍和其它以小胶质细胞活化和/或白细胞侵润为特征的病症(例如卒中/缺 血和头部创伤)。

本申请还要求保护人用或兽用的药物或药物组合物，其包含单独或与 其它活性药物成分或药物组合的有效量的式I化合物和/或其可药用盐和/ 或前药以及包含可药用载体和添加剂。

在这方面，包含式I化合物和/或其可药用盐和/或前药的药物可例如通 过口服、胃肠道外、静脉内、直肠、透皮或通过吸入施用，优选的施用取 决于障碍的特定特征。此外，式I化合物可单独或与药用赋形剂一起用于 兽药和人用药物中。药物通常包含含量为每剂量单位0.01mg至1g的式I 的活性成分和/或其可药用盐和/或前药。

适用于预期药物制剂的赋形剂是本领域人员基于专业知识所熟悉的。 除了溶剂、凝胶形成剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性成分载体外， 可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消沫剂、矫味剂、防腐剂、增 溶剂或着色剂。

对于口服施用形式，将活性化合物与适用于此目的的添加剂如载体、 稳定剂或惰性稀释剂混合，并通过常规方法转化为适宜的剂型，如片剂、 包衣片、硬明胶胶囊、水性、醇性或油性溶液。可以使用的惰性载体的实 例有阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉，尤其是 玉米淀粉。此外，制备物还可能作为干颗粒或湿颗粒存在。适宜的油性载 体或溶剂的实例有植物油或动物油如葵花油或鱼肝油。

对于皮下、肌内或静脉内施用，将所用活性化合物转化为溶液、混悬 液或乳液，如果需要的话用常规用于该目的的物质如增溶剂、乳化剂或其 它赋形剂进行。适宜的溶剂的实例有水、生理盐水或醇，例如乙醇、丙醇、 甘油，以及糖溶液如葡萄糖或甘露糖醇溶液，或各种所提及溶剂的混合物。

适合以气雾剂或喷雾剂形式施用的药物制剂有例如式I活性成分和/或 其可药用盐和/或前药在可药用溶剂如特别是乙醇或水或这类溶剂的混合 物中的溶液、混悬液或乳液。如果需要，制剂还可含有其它药用赋形剂如 表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射气体。这类制备物通常含有活性 成分的浓度为约0.1至10、特别是约0.3至3％重量。

待施用的式I活性成分的剂量以及施用频率取决于所用化合物的效力 和作用持续时间，此外还取决于待治疗障碍的性质和严重性，以及待治疗 哺乳动物的性别、年龄、体重和个体响应。

平均而言，对于重约75kg的患者而言，式I化合物和/或其可药用盐 和/或前药的日剂量为至少0.001mg/kg、优选0.01mg/kg，最高至50mg/kg， 优选1mg/kg体重。对于障碍的急性发作，例如心急梗死后即刻，更高的、 特别是更频繁的剂量也可能是必要的，例如每天高达四次单剂量。高达 700mg每天的剂量可能是必要的，特别是对于静脉内施用而言，例如对于 重症监护室的梗死患者而言，并且本发明的化合物可以通过输注施用。 试验和实施例描述：

实施例1：2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙 酸

a)2-[(4-溴-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯

在惰性氛围下，向1.5g 4-溴-1-羟基-2-萘甲酸在20ml无水DMF中的 溶液中加入0.84g 1-羟基苯并三唑、1.18g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二 亚胺盐酸盐和1.1ml N，N-二异丙基乙基胺。15分钟后，加入0.86g 2-氨基-2- 甲基-丙酸甲基酯盐酸盐，然后加入1.1ml N，N-二异丙基乙基胺。于室温24 小时和于50℃ 2小时后，将反应混合物浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中， 用2M HCl、碳酸钠水溶液(10％)和盐水洗涤。有机层经硫酸镁干燥，浓 缩，得到1.44g 2-[(4-溴-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯。

C16H16BrNO4(366.21)，LCMS(ESI)：366.00，368.00(MH+，Br-模式)。

b)2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基 酯

向在1ml无水DMF中的90mg碳酸铯和92mg 2-[(4-溴-1-羟基-萘-2- 羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯中加入60mg 4-氟苯氧基乙基溴。于室温16 小时后，将反应物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层用 盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。经RP-HPLC纯化后，获得61mg 2-({4- 溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯。

C24H23BrFNO5(504.36)，LCMS(ESI)：504.05，506.05(MH+，溴-模式)。

c)2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

使61mg 2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基- 丙酸甲基酯在0.5ml THF、0.36ml 2M氢氧化钠和1.7ml甲醇中在微波中 于120℃反应6分钟。将反应物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。 所合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。残余物经RP-HPLC纯化后，获得 27mg 2-({4-溴-1-[2-(4-氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸。 C23H21BrFNO5(490.33)，LCMS(ESI)：490.05，492.05(MH+，溴-模式)。

实施例2：2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯

在惰性氛围下，于0℃向4.70g 1-羟基-2-萘甲酸在40ml无水DMF中 的溶液中加入3.72g 1-羟基苯并三唑、8.89g N，N’-二异丙基碳二亚胺和7ml N，N-二异丙基乙基胺。于0℃达30分钟后，加入4.22g 2-氨基异丁酸甲酯 盐酸盐，然后加入5ml N，N-二异丙基乙基胺。于室温16小时后，将反应 混合物浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl和盐水洗涤。有机层 经硫酸镁干燥，浓缩，所得残余物从甲苯中结晶，得到4.18g 2-[(1-羟基- 萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯。

C16H17NO4(287.12)，LCMS(ESI)：287.97(MH+)。

b)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯

于0℃向80mg 2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯、42mg 3-苯基-1-丁醇和73mg三苯膦在3ml无水THF中的溶液中加入56mg偶氮 二甲酸二异丙酯。2小时后和再次于室温4小时后，加入36mg三苯膦和 25mg偶氮二甲酸二异丙酯。另外12小时后，将反应物真空浓缩，经硅胶 色谱法后(乙酸乙酯/庚烷)，获得110mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2- 羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。

C26H29NO4(419.53)，LCMS(ESI)：420.25(MH+)。

c)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

将105mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯 在2.5ml THF中的溶液用0.2ml2M氢氧化钠水溶液处理。于60℃达3小 时后，加入另外的0.1ml 2M NaOH，于65℃6小时后，将反应物浓缩，将 残余物加入3ml水中，用2M盐酸处理，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的 有机层经硫酸镁干燥，蒸发。经RP-HPLC纯化后，获得15mg 2-甲基 -2-{[1-(3-苯基-丁氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C25H27NO4(405.50)，LCMS(ESI-)：406.19(M-H+)。

实施例3：2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸

a)1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯

向在70ml无水DMF中的22.81g碳酸铯和7.08g1-羟基-2-萘甲酸甲 基酯中加入7.39g(2-溴-乙氧基)-苯，使混合物于80℃反应16小时。将反 应物倒在冰上，用2M盐酸中和，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机相 用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩。所得残余物通过从戊烷中结晶进 行纯化，得到9.60g 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯。

C20H18O4(322.36)，LCMS(ESI)：323.10(MH+)。

b)1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸

向在105ml THF中的9.60g 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯中加 入30ml 2M氢氧化钠水溶液和40ml甲醇。于回流3小时后，在真空中除 去有机溶剂。残余物用2M盐酸处理，用乙酸乙酯萃取三次。所合并的有 机层经硫酸镁干燥，浓缩，真空干燥，得到7.62g 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2- 甲酸。C19H16O4(308.34)，LCMS(ESI)：309.10(MH+-H2O)。

c)2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸甲基酯

在惰性氛围下，于0℃向487mg 1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸在6ml 无水DMF中的溶液中加入216mg 1-羟基苯并三唑、306mg 1-乙基-3-(3-二 甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和293μl N，N-二异丙基乙基胺。于0℃30分 钟后，加入252mg 2-氨基-2-甲基-丁酸甲基酯盐酸盐，然后加入293μl N，N- 二异丙基乙基胺。于室温16小时后，将反应混合物浓缩，将残余物加入乙 酸乙酯中，用2M HCl、碳酸钠水溶液(10％)和盐水洗涤。有机层经硫酸 镁干燥，浓缩。所得残余物经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到419mg 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸甲基酯。

C25H27NO5(421.50)，LCMS(ESI)：422.10(MH+)。

d)2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸

使在25ml THF中的419mg 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰 基]-氨基}-丁酸甲基酯、1.5ml 2M氢氧化钠，和8ml甲醇回流加热3小时。 然后在真空中除去有机溶剂，残余物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两 次。所合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。从甲苯重结晶后，获得240mg 2- 甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丁酸。

C24H25NO5(407.47)，LCMS(ESI)：408.10(MH+)。

实施例4：2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲基酯

于0℃向1.00g 1-羟基-萘-2-甲酸甲基酯、0.75g 1-苯氧基-丙烷-2-醇和 3.89g三苯膦在60ml无水THF中的溶液中加入3.00g偶氮二甲酸二异丙 酯。于室温48小时后，将反应物真空浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中，用 饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸镁干燥。在真空中除去溶剂，经硅胶色谱 法后(乙酸乙酯/庚烷)，获得0.47g 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸甲 基酯。C21H20O4(336.39)，LCMS(ESI)：337.10(MH+)。

b)1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸

向在5ml THF和2ml甲醇中的0.47g 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘 -2-甲酸甲基酯中加入10ml 2M氢氧化钠水溶液。于室温16小时后和于回 流2小时后，在真空中除去有机溶剂。残余物用2M盐酸处理，用乙酸乙 酯萃取三次。所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，真空干 燥，得到0.36g 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸。

C20H18O4(322.36)，LCMS(ESI-)：321.10(M-H+)。

c)2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯

在惰性氛围下，于0℃向100mg 1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-甲酸 在1.5ml无水DMF中的溶液中加入45mg 1-羟基苯并三唑、83mg 1-乙基 -3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和70μl N，N-二异丙基乙基胺。于 0℃30分钟后，加入36mg 2-氨基异丁酸甲基酯盐酸盐，然后加入70μl N，N- 二异丙基乙基胺。于室温16小时后，将反应混合物浓缩，将残余物加入乙 酸乙酯中，用2M HCl、碳酸钠水溶液(10％)和盐水洗涤。有机层经硫酸 镁干燥，浓缩，得到114mg 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2- 羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。C25H27NO5(421.50)，LCMS(ESI)：422.05 (MH+)。

d)2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

将110mg 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙 酸甲基酯在1ml THF、0.3ml 2M氢氧化钠和0.3ml甲醇中回流加热2小时。 然后在真空中除去有机溶剂，残余物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两 次。所合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。经RP-HPLC纯化后，获得10mg 2-甲基-2-{[1-(1-甲基-2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C24H25NO5(407.47)，LCMS(ESI)：408.15(MH+)。

实施例5：2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

a)1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸甲基酯

向在10ml无水DMF中的5.2g碳酸铯和1.6g 1-羟基-2-萘甲酸甲基酯 中加入1.9g(2-溴甲氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷，混合物于60-80℃反应4 小时。将反应物倒在冰上，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层用饱和 碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空浓缩，得到2.7g 1-[2-(叔 丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸甲基酯。

C20H28O4Si(360.53)，NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.4(d，1H)，7.7 (m，2H)，7.5-7.3(m，3H)，4.1(m，2H)，3.9(m，2H)，3.8(s，3H)，0.8(s，9H)，0.0 (s，6H)。

b)1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸

将2.53g 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸甲基酯 溶于中25ml无水DMF中，添加1.35g三甲基硅醇钾后，将反应物于室温 搅拌16小时。沉淀出产物的钾盐，通过过滤分离出，用乙醚洗涤，溶于水 中，用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到 2.00g 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-甲酸。

C19H26O4Si(346.50)，NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝13.0(s，1H)，8.4 (d，1H)，7.9(d，1H)，7.65(m，2H)，7.55(t，1H)，7.45(t，1H)，4.1(m，2H)，3.9 (m，2H)，0.8(s，9H)，0.0(s，6H)。

c)2-({1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基- 丙酸甲基酯

在惰性氛围下，向1.49g 1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘 -2-甲酸在15ml无水DMF中的溶液中加入0.64g 1-羟基苯并三唑和0.91g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。加入0.73g氨基-异丁酸甲 基酯盐酸盐和1.9ml N，N-二异丙基乙基胺后，将反应物于室温搅拌16小时。 然后，将反应混合物浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl和饱和 碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，从正庚烷中重结晶， 得到0.90g2-({1-[2-(叔丁基-二甲基-甲硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨 基)-2-甲基-丙酸甲基酯。

C24H35NO5Si(445.64)，NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.3(m，2H)， 7.85(d，1H)，7.65(m，1H)，7.5(d，1H)，7.35(m，2H)，4.05(m，2H)，3.95(m， 2H)，3.6(s，3H)，1.6(s，6H)，0.85(s，9H)，0.0(s，6H)。

d)2-{[1-(2-羟基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯

于-10℃，向在1ml无水THF中的112mg 2-({1-[2-(叔丁基-二甲基-甲 硅烷氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯中加入0.25ml四- 丁基氟化铵(1M，在THF中)，将反应物于0℃搅拌3小时。然后将其倒入 冰水中，用乙酸乙酯萃取三次。然后将所合并的有机层用水洗涤，经硫酸 钠干燥，真空浓缩，从正戊烷中结晶，得到67mg 2-{[1-(2-羟基-乙氧基)- 萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯。

C18H21NO5(331.37)，LCMS(ESI)：332.13(MH+)。

e)2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯

于0℃向67mg 2-{[1-(2-羟基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲 基酯和29mg 3，5-二氟苯酚在1ml THF中的溶液中加入58mg三苯膦和46μl 偶氮二甲酸二异丙酯。于室温16小时后，将反应物真空浓缩，经硅胶色谱 法后(乙酸乙酯/庚烷)，获得80mg 2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2- 羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯。

C24H23F2NO5(443.45)，LCMS(ESI)：444.16(MH+)。

f)2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

使22mg 2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基- 丙酸甲基酯与0.2ml 2M氢氧化钠在1ml甲醇中于65℃反应1小时。然后 在真空中除去有机溶剂，残余物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。 所合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。从正庚烷中重结晶后，获得3mg 2-({1-[2-(3，5-二氟-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸。

C23H21F2NO5(429.42)，LCMS(ESI)：430.11(MH+)。

实施例6：2-({1-[2-(茚满-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸

在惰性氛围下，于0℃向在5ml THF中的166mg 2-{[1-(2-羟基-乙氧基)- 萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯、74mg茚满-5-醇和208mg以聚苯乙 烯为载体的三苯膦(3mmol/g)中加入98μl偶氮二甲酸二乙酯。于室温16小 时后，将反应物过滤，滤液真空浓缩，经RP-HPLC后，将所得的2-({1-[2-(茚 满-5-基氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯溶于3ml二噁烷 中，于50℃与3ml 1N NaOH反应5小时。然后将反应物用乙酸乙酯稀释， 用柠檬酸(5％)处理。分离有机层，干燥，真空浓缩。经RP-HPLC纯化后， 获得22mg 2-{[1-(2-羟基-乙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸。

C26H27NO5(433.51)，LCMS(ESI)：434.09(MH+)。

实施例7：1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸

向在3ml无水DMF中的94mg 1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲 酸乙基酯、195mg碳酸铯和5mg碘化钠中加入78mg 4-氯苯基2-溴乙基醚。 将反应混合物于室温搅拌2小时，然后于80℃搅拌5小时。将冷却的反应 混合物过滤，滤液用20ml乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤两次。真空浓缩有 机相，将所得残余物溶于2ml甲醇和1ml THF中。加入0.75ml 2M NaOH 水溶液后，将混合物于45℃搅拌1小时，然后于室温搅拌过夜。溶液用 0.75ml 2M盐酸中和，蒸发，所得残余物经RP-HPLC纯化，得到42mg 1-({1-[2-(4-氯-苯氧基)-乙氧基]-萘-2-羰基}-氨基)-环丁烷甲酸。

C24H22ClNO5(439.90)，LCMS(ESI)：440.14(MH+)。

实施例8：2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

向在二氯甲烷中溶胀的1g Wang聚苯乙烯树脂(1.7mmol/g)中加入 1.38g 2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-2-甲基-丙酸、0.65g 1-羟基苯并三唑 水合物和0.54g N，N’-二异丙基碳二亚胺在6ml DMF中的溶液。加入20mg 4-二甲基氨基吡啶后，将反应混合物于室温振摇4小时。然后将树脂用二 氯甲烷洗涤五次。加入350mg乙酸酐和270mg吡啶在6ml DMF中的溶液 以掩盖Wang树脂上未反应的羟基，反应混合物于室温搅拌30分钟，然后 将树脂用DMF洗涤六次。然后将树脂混悬于5ml DMF和5ml哌啶中，于 室温反应30分钟以除去9-芴基甲氧羰基保护基。然后将0.96g 1-羟基-萘-2- 甲酸、0.78g 1-羟基苯并三唑水合物、0.64g N，N’-二异丙基碳二亚胺在6ml DMF和3ml二氯甲烷中的溶液加入树脂中，将反应物于室温振摇5小时。 然后将树脂洗涤五次，每次用DMF、二氯甲烷和THF进行。将2.31g 3- 苯基-丙烷-1-醇和4.46g三苯膦在34ml无水THF中的溶液加入树脂中。将 混悬液冷却至4℃。然后加入2.15g偶氮二甲酸二异丙酯在2ml无水THF 中的溶液，将反应混合物于-20℃冷却15分钟。将混合物于室温振摇5小 时后，将树脂洗涤五次，每次用THF和二氯甲烷进行。将树脂混悬于二氯 甲烷中，然后进行超声处理，洗涤三次，每次用DMF和二氯甲烷进行， 并干燥。然后将其混悬于3ml三氟乙酸和3ml二氯甲烷中，于室温振摇2 小时。然后过滤出树脂，真空浓缩滤液，经RP-HPLC纯化，得到30mg 2- 甲基-2-{[1-(3-苯基-丙氧基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C24H25NO4(391.47)，LCMS(ESI)：392.14(MH+)。

实施例9：2-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺酰基氨基]-丙酸

a)2-(1-羟基-萘-2-磺酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯

向2.62g 1-萘酚-2-磺酸钾在10ml无水氯仿中的混悬液中分数批加入 2.60g五氯化磷中。在除去水分下将反应物回流1.5小时。然后将混合物过 滤，浓缩滤液，将残余物从苯中结晶，得到0.48g 1-羟基-萘-2-磺酰氯，将 其未经进一步纯化进行使用。将77mg 2-氨基-2-甲基-丙酸甲基酯盐酸盐在 3ml无水THF中的混悬液用90μl N，N-二异丙基胺处理。5分钟后，加入 120mg 1-羟基-萘-2-磺酰氯在0.5ml苯和0.5ml无水THF中的溶液，将反 应物在惰性氛围下搅拌过夜。然后在真空中除去溶剂，残余物用水和乙酸 乙酯处理。有机相经硫酸镁干燥，浓缩。经硅胶色谱法后(二氯甲烷/甲醇)， 获得44mg 2-(1-羟基-萘-2-磺酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯。

C15H17NO5S(323.37)，LCMS(ESI)：324.25(MH+)。

b)2-甲基-2-[1-(2-苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺酰基氨基]-丙酸

向44mg 2-(1-羟基-萘-2-磺酰基氨基)-2-甲基-丙酸甲基酯和40mg碳酸 铯在1ml DMF中的混悬液中加入25mg(2-溴-乙氧基)-苯。于80℃达3小 时后，除去溶剂，将残余物加入乙酸乙酯和水中，将水相的pH调节至7。 分离有机相，浓缩，得到25mg单-和二-烷基化产物的混合物。将其溶于 1ml甲醇中，加入0.2ml 2M NaOH和0.2ml THF。于室温16小时后，在 真空中除去有机溶剂，残余物用2M HCl酸化，用乙酸乙酯萃取两次。将 所合并的有机层浓缩，粗产物经RP-HPLC纯化，得到11mg 2-甲基-2-[1-(2- 苯氧基-乙氧基)-萘-2-磺酰基氨基]-丙酸。

C22H23NO6S(429.50)，LCMS(ESI)：430.08(MH+)。

实施例10：2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)1-溴-萘-2-甲酸甲基酯

向在20ml无水甲醇中的2.00g 1-溴-萘-2-甲酸中加入5ml硫酸。于回 流5小时后，将反应物倒在冰水上，过滤收集所沉淀的产物，洗涤至呈中 性。从庚烷中重结晶后，获得1.90g 1-溴-萘-2-甲酸甲基酯。

C12H9BrO2(265.11)，NMR(400MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝8.45(d，1H)， 7.85(m，2H)，7.7-7.55(m，3H)，4.0(s，3H)。

b)1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸甲基酯

将3mg碘化铜(I)、127mg磷酸钾和80mg 1-溴-萘-2-甲酸甲基酯加入 反应小瓶中，将其蒸发并充入氩气三次。然后经由隔片加入61mg 3-苯基 丙基胺和12mg N，N-二乙基水杨酰胺在0.5ml无水DMF中的溶液。在惰性 条件下，将反应混合物加热至100℃达20小时。然后将其用乙酸乙酯和水 稀释，调节pH至中性，分层，水层用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机 层经硫酸镁干燥，蒸发。经硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化后，获得48mg 1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸甲基酯。

C21H21NO2(319.41)，LCMS(ESI)：320.23(MH+)。

c)1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸

使48mg 1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸甲基酯与0.14ml 2M氢氧化钠 在1ml甲醇和1ml THF中于65℃反应2小时。然后在真空中除去有机溶 剂，将残余物加入水和乙酸乙酯中。用2M盐酸调节pH至3-4。分层，水 层用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层经硫酸钠干燥，浓缩。经硅胶色 谱法(乙酸乙酯/庚烷)纯化后，获得18mg1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸。

C20H19NO2(305.38)，LCMS(ESI)：306.25(MH+)。

d)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯

在氩气氛围下，将16mg 1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-甲酸、10mg1-羟基- 苯并三唑、12mg 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和18μl N，N- 二异丙基乙基胺在1ml无水DMF中于0℃搅拌。于0℃达30分钟后，加 入8mg 2-氨基异丁酸甲基酯盐酸盐，然后加入18μl N，N-二异丙基乙基胺。 于室温16小时后，将反应混合物浓缩，残余物经RP-HPLC纯化，得到 7mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。

C25H28N2O3(404.51)，LCMS(ESI)：405.20(MH+)。

e)2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

使在0.2ml THF中的6mg 2-甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]- 氨基}-丙酸甲基酯、40μl 2M氢氧化钠和0.2ml甲醇于室温反应3小时。向 混合物中加入0.5ml水，用2M盐酸调节pH至3-4。然后通过冷冻干燥除 去挥发物，将所得残余物混悬于甲醇中，过滤。将滤液浓缩，得到3mg 2- 甲基-2-{[1-(3-苯基-丙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C24H26N2O3(390.49)，LCMS(ESI)：391.20(MH+)。

实施例11：2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯

将1.0g1-溴-萘-2-甲酸和0.61g 2，2-二甲基甘氨酸甲基酯盐酸盐混悬于 30ml二氯甲烷和10ml DMF中。加入1.31ml N-甲基吗啉、0.70g 1-羟基苯 并三唑，最后加入0.99g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，将 混合物于室温搅拌14小时。将反应混合物进行硅胶色谱法(乙酸乙酯/庚 烷)，未进行水性后处理，得到1.3g 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸 甲基酯。

C16H16BrNO3(350.21)，LCMS(ESI)：350.07，352.07(MH+，溴-模式)。

b)2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

将3mg碘化铜(I)、127mg磷酸钾和105mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2- 甲基-丙酸甲基酯加入反应小瓶中，将其蒸发并充入氩气三次。然后经由隔 片加入62mg 2-苯氧基乙基胺和12mg N，N-二乙基水杨酰胺在0.5ml无水 DMF中的溶液。在惰性条件下，将反应混合物加热至100℃达20小时。 然后将其用乙酸乙酯和水稀释，调节pH至中性，分层，水层用乙酸乙酯 萃取两次。所合并的有机层经硫酸镁干燥，蒸发。经RP-HPLC纯化后， 获得12mg 2-甲基-2-{[1-(2-苯氧基-乙基氨基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C23H24N2O4(392.46)，LCMS(ESI)：393.16(MH+)。

实施例12：2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯

将40mg 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯和0.8mg双(三 苯膦)氯化钯(II)加入反应小瓶中，将其蒸发并充入氩气三次。经由隔片加 入18mg 4-苯基-1-丁炔、180μl二乙胺和0.2ml无水DMF。在微波反应器 中将反应物加热至130℃达5分钟。然后加入水和乙酸乙酯，分层，水层 用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层经硫酸镁干燥，浓缩。所得残余物 经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/庚烷)，得到25mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1- 炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯。

C26H25NO3(399.49)，LCMS(ESI)：400.19(MH+)。

b)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

使20mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基 酯与60μl 2M氢氧化钠在0.5ml甲醇和0.5ml THF中于室温反应48小时和 于60℃反应4小时。然后在真空中除去有机溶剂，将残余物用水处理，用 2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层经硫酸钠干燥，浓 缩。经硅胶色谱法后(乙酸乙酯/庚烷)，获得11mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁 -1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C25H23NO3(385.47)，LCMS(ESI)：386.16(MH+)。

实施例13：2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯

将50mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-炔基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基 酯溶于5ml甲醇中，添加10mg Pd/C(10％)后，氢化6小时。然后将反应 物过滤，将滤液浓缩，得到48mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]- 氨基}-丙酸甲基酯。

C26H29NO3(403.53)，LCMS(ESI)：404.18(MH+)。

b)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

使40mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯与 150μl 2M氢氧化钠在1ml甲醇和1ml THF中于60℃反应1小时。然后将 反应混合物用2M盐酸酸化，过滤收集所沉淀的产物，真空干燥，得到26mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸。

C25H27NO3(389.50)，LCMS(ESI)：390.18(MH+)。

实施例14：2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

a)1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸甲基酯

将530mg g 1-溴-萘-2-甲酸甲基酯和9mg三(双亚苄基丙酮)二钯(0)加 入反应小瓶中，将其蒸发并充入氩气三次。经由隔片加入125μl三叔丁基 膦(10％在己烷中的溶液)、291mg 4-苯基-1-丁炔、470μl N，N-二环己基甲基 胺和1.8ml二噁烷。于80℃达2小时后，将反应混合物冷却，经硅胶用乙 醚过滤。将有机相浓缩后，将所得残余物经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯/庚 烷)，得到175mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸甲基酯的(E)-和(Z)-异构体 的混合物。

C22H20O2(316.40)，LCMS(ESI)：317.23(MH+)。

b)1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸

使175mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸甲基酯与1ml 2M氢氧化钠水 溶液在1.5ml甲醇和4ml THF中于60℃反应1小时。在真空中除去有机溶 剂，混合物用2M盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层用盐 水洗涤，经硫酸镁干燥，浓缩，得到165mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲 酸的(E)-和(Z)-异构体的混合物。

C21H18O2(302.38)，LCMS(ESI)：303.15(MH+)。

c)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基酯

在惰性氛围下，于0℃向165mg 1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-甲酸的(E)- 和(Z)-异构体的混合物在2ml无水DMF中的溶液中加入95mg 1-羟基苯并 三唑、110μl N，N’-二异丙基碳二亚胺和98μl N，N-二异丙基乙基胺。于0℃ 达15分钟后，加入86mg氨基-异丁酸甲基酯盐酸盐和98μl N，N-二异丙基 乙基胺，将反应物于0℃搅拌0.5小时，于室温搅拌4小时。然后，将反应 混合物浓缩，将残余物加入乙酸乙酯中，用2M HCl、饱和碳酸氢钠水溶 液和盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，浓缩，经硅胶色谱法纯化(乙酸乙酯 /庚烷)，得到85mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸 甲基酯的(E)-和(Z)-异构体的混合物。

C26H27NO3(401.51)，LCMS(ESI)：402.23(MH+)。

d)2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸

使80mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸甲基 酯的(E)-和(Z)-异构体的混合物与0.5ml 2M氢氧化钠在1ml甲醇和2ml THF中于60℃反应15分钟。在真空中除去有机溶剂，混合物用2M盐酸 酸化，用乙酸乙酯萃取两次。所合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸镁干燥， 浓缩，得到75mg 2-甲基-2-{[1-(4-苯基-丁-1-烯基)-萘-2-羰基]-氨基}-丙酸的 (E)-和(Z)-异构体的混合物。

C25H25NO3(387.48)，LCMS(ESI)：388.19(MH+)。

类似于实施例1，经由如下序列制得下述实施例：采用偶联剂如 EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使适宜的(邻-)羟基-芳 烃-甲酸与相应的氨基酸酯偶联，然后进行烷基化反应以使适宜被取代的烷 基化剂与芳香族羟基连接，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨基酸。

类似于实施例2，经由如下序列制得下述实施例：采用偶联剂如 EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使适宜的(邻-)羟基-芳 烃-甲酸与相应的氨基酸酯偶联，然后使适宜被取代的醇与芳香族羟基进行 光延反应，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨基酸。

类似于实施例3，经由如下序列制得下述实施例：使适宜的(邻-)羟基- 芳烃-甲酸酯与相应的烷基化剂进行烷基化反应，然后使该酯进行碱性水 解，采用偶联剂如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使 所得酸与相应的氨基酸酯偶联，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨 基酸。

类似于实施例4，经由如下序列制得下述实施例：使适宜的(邻-)羟基- 芳烃-甲酸酯与相应的醇进行光延反应，然后使该酯进行碱性水解，采用偶 联剂如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使所得酸与相 应的氨基酸酯偶联，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨基酸。

类似于实施例5，经由如下序列制得下述实施例：使适宜的(邻-)羟基- 芳烃-甲酸酯与(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷进行烷基化反应，然后使 该酯进行碱性水解，优选采用三甲基硅醇钾进行碱性水解，采用偶联剂如 EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使所得酸与相应的氨基 酸酯偶联，通过用氟化物、例如四丁基氟化铵在THF中的溶液进行处理除 去叔丁基二甲基甲硅烷基保护基，使脱保护的羟基和适宜被取代的(杂)芳 香族羟基进行光延反应，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨基酸。

类似于实施例6制得以下实施例：

类似于实施例7制得以下实施例：

类似于实施例8制得以下实施例：

类似于实施例12，经由如下序列制得下述实施例：使适宜的炔烃与 2-[(1-溴-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸甲基酯进行薗头(Sonogashira)反应， 随后进行酯水解。

类似于实施例13，经由如下序列制得下述实施例：使适宜的炔烃进行 氢化反应，随后进行酯水解。

采用Waters Alliance 2695系统和手性柱以及流速为1ml/min的溶剂 混合物，通过制备型HPLC对外消旋物进行分离，获得下述对映异构体， 如下表所示。

类似于实施例1，经由如下序列制得下述实施例：采用偶联剂如 EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使适宜的(邻-)羟基-芳 烃-甲酸与相应的氨基酸酯偶联，然后进行烷基化反应以使适宜被取代的烷 基化剂与芳香族羟基连接，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨基酸。

类似于实施例2，经由如下序列制得下述实施例：采用偶联剂如 EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使适宜的(邻-)羟基-芳 烃-甲酸与相应的氨基酸酯偶联，然后使适宜被取代的醇与芳香族羟基进行 光延反应，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨基酸。

类似于实施例3，经由如下序列制得下述实施例：使适宜的(邻-)羟基- 芳烃-甲酸酯与相应的烷基化剂进行烷基化反应，然后使该酯进行碱性水 解，采用偶联剂如EDC/HOBT、DIC/HOBT、HATU、TBTU/DMAP使 所得酸与相应的氨基酸酯偶联，最后使氨基酸酯进行碱性水解形成游离氨 基酸。

中间体的制备

4-氟-1-羟基萘-2-甲酸

a)4-氟-萘-1-甲醛

将19.9g二氯甲基甲基醚和45.7g氯化锡溶于70ml二氯甲烷中。将溶 液冷却至+5℃，历经60分钟加入20.0g氟代萘在二氯甲烷(49ml)中的溶液， 同时维持温度为5℃。在添加后使反应物达到室温。4小时后，通过将其缓 慢倒入冰/水混合物中将反应物淬灭。将该混合物搅拌15分钟，静置过夜。 将二氯甲烷层用水洗涤，干燥(硫酸钠)，经硅藻土过滤，真空浓缩，得到 24.0g 4-氟-萘-1-甲醛，为灰白色固体。

b)4-氟-萘-1-酚

将23.3g 4-氟-萘-1-甲醛溶于200ml二氯甲烷中。历经15分钟分批加 入净的65.9g MCPBA，加入另外70ml二氯甲烷，将反应物于环境温度搅 拌过夜。然后，将反应混合物过滤，固体用二氯甲烷洗涤。加入庚烷，将 混合物过滤数次，然后将所合并的滤液浓缩，加入乙酸乙酯中。将其与10％ 硫代硫酸钠(100ml)一起振摇。分离有机层，用水和盐水洗涤，经硫酸钠干 燥，过滤，浓缩，得到27.3g粘稠油状的甲酸酯，将其溶于MeOH(80ml) 中，于5℃用KOH(7.5g)的甲醇溶液(30ml)处理15分钟，然后于环境温 度搅拌3小时，然后在真空中除去溶剂。将所得的油用6N HCl(40ml)处 理，得到pH为2-3。加入水(60ml)，将水相用乙酸乙酯(35ml)萃取三次。 将萃取液用水(2×20ml)洗涤，浓缩，得到23.7g 4-氟-萘-1-酚，将其未经进 一步纯化进行使用。

c)4-氟-1-甲氧基萘

将21.7g 4-氟-萘-1-酚溶于250ml丙酮中。于室温加入39.0g碳酸钾和 14.6ml硫酸二甲酯。将反应物置于氮气中，搅拌72小时。过滤混合物， 将固体用丙酮洗涤，将滤液浓缩至粘稠油状，将其加入乙酸乙酯中。将其 用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，经硅藻土过滤，浓缩。将所得油状物采 用Kugelrohr-装置进行蒸馏，得到11.4g 4-氟-1-甲氧基萘。

d)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛

将5.25ml二氯甲基甲基醚溶于40ml二氯甲烷中，冷却至+5℃。历经 45分钟向溶液中加入净的6.75ml氯化锡(IV)。添加后，将混合物于5℃搅 拌45分钟。历经1小时加入在30ml二氯甲烷中的11.4g 4-氟-1-甲氧基萘。 移去冷却浴，将混合物于环境温度搅拌2小时。然后将其倒入冰/水中。分 离二氯甲烷层，将水相用二氯甲烷萃取。将所合并的二氯甲烷层用水洗涤， 经硫酸钠干燥，经硅藻土过滤，真空浓缩。残余物用戊烷处理，得到9.3g 4- 氟-1-甲氧基萘-2-甲醛，为褐色固体。

e)4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸

将9.3g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲醛溶于100ml乙腈中。加入在10ml水中 的2.1g磷酸二氢钠一水合物，然后加入9.5ml过氧化氢(30％)。滴加8.9g 亚氯酸钠在20ml水中的溶液，同时维持内部温度在5℃和15℃之间。然 后使反应物历经2.5小时达到室温。抽滤出所沉淀的固体，将固体用水洗 涤，于40℃真空干燥，得到9.4g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。将滤液用60ml冷 的10％亚硫酸氢钠水溶液处理。将水层用乙酸乙酯萃取。所合并的有机层 用水和盐水洗涤。有机层用0.2N NaOH洗涤两次。将洗涤液用6N HCl 酸化至pH 3，此时发生结晶。过滤出所沉淀的产物，用水洗涤，于40℃真 空干燥，得到第二批1.0g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸。

f)4-氟-1-羟基萘-2-甲酸

向10.1g 4-氟-1-甲氧基萘-2-甲酸中加入55ml HBr/HOAc，将混合物 搅拌并加热。于60℃达30分钟后，加入另外的7.5ml HBr/HOAc，于80℃ 达另外30分钟后，将混合物冷却至环境温度，静置过夜。然后将反应物倒 入冰/水中，过滤所沉淀的固体，用水洗涤，然后用乙醚在庚烷中的1％溶 液、接着用庚烷洗涤。将固体在真空中于40℃搅拌，得到7.7g 4-氟-1-羟基- 萘-2-甲酸。

C11H7FO3(206.18)，LCMS：(ESI+)：207.2(MH+)。

4-氯-1-羟基-萘-2-甲酸

向30.0g 1-羟基-萘-2-甲酸在600ml氯仿中的混悬液中滴加14.9ml磺酰 氯和20ml氯仿的混合物。将反应物于室温搅拌8小时后，通过过滤分离 出所沉淀的产物，用二氯甲烷洗涤，从异丙醇/水中重结晶，得到25.1g 4- 氯-1-羟基-萘-2-甲酸，为灰白色固体。

C11H7ClO3(222.63，LCMS(ESI)：223.00(MH+)。

4-溴-1-羟基-萘-2-甲酸

向2.50g 1-羟基-2-萘甲酸在50ml氯仿中的溶液中滴加0.68ml溴在5ml 氯仿中的溶液。16小时后，将反应物浓缩，得到3.40g 4-溴-1-羟基-萘-2- 甲酸。C11H7BrO3(267.08，LCMS(ESI)：268.95(MH+)。

类似于实施例1步骤a)(2-[(4-溴-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丙酸 甲基酯)，由相应的1-羟基-萘-2-甲酸和相应的α-氨基酸甲基或乙基酯制得 下述中间体：

4，4，4-三氟-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸甲基酯

C16H14F3NO4(341.29)，LCMS(ESI)：342.35(MH+)。

2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-丁酸乙基酯

C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)：302.08(MH+)。

(S)-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯

C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)：302.21(MH+)。

(R)-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-3-甲基-丁酸甲基酯

C17H19NO4(301.35)，LCMS(ESI)：302.17(MH+)。

2-乙基-2-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-己酸乙基酯

C21H27NO4(357.45)，LCMS(ESI)：358.21(MH+)。

1-[(1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸乙基酯

C18H19NO4(313.36)，LCMS(ESI)：314.12(MH+)。

1-[(4-氯-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环丁烷甲酸乙基酯

C18H18ClNO4(347.80)，LCMS(ESI)：348.05(MH+)。

2-{[4-氟-1-(羟基)萘-2-羰基]-氨基}-2-甲基-丙酸甲基酯

C16H16FNO4(305.31)，LCMS：(ESI+)：306.11(MH+)。

2-[(4-氟-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-2-甲基-丁酸甲基酯

C17H18FNO4(319.34)，LCMS：(ESI+)：320.12(MH+)。

1-[(4-氟-1-羟基-萘-2-羰基)-氨基]-环戊烷甲酸甲基酯

C18H18FNO4(331.35)，LCMS：(ESI+)：332.1(MH+)。

CXCR2抑制的测定：钙荧光测定法(FLIPR)

该测定法基于检测细胞内钙的变化，该变化通过选择性钙鳌合染料 Fluo-4(分子探针公司(Molecular Probes))检测。钙与Fluo-4缔合后观察到 荧光强度大大增加。利用Fluo-4的乙酰氧基甲基酯形式将染料递送至细胞 内部，在那里细胞内酯酶的活性导致带电物质释放并被捕获于细胞的胞质 内。因此，可以检测钙经由细胞内池释放和磷酯酶C级联向该胞质凹穴的 流入量。通过共同表达CXCR2受体和混栖Gα16蛋白，该趋化因子受体 的活化被导入该磷酯酶C级联，导致细胞内钙动员。

使用人CXCR2和混栖Gα16蛋白稳定转染的CHO-K1细胞在37℃、 5％CO2和以下培养基中保持于生长对数期：Iscove’s、10％FBS、1X青霉 素-链霉素、400μg/mL g418和350μg/mL Zeocin。在试验前约24-48小时， 将20,000-30,000细胞/孔接种于孔体积为180μl的96-孔黑色/透明底试验板 (贝迪(Becton Dickinson)公司)中。加载染料时，小心地除去培养基，替换 以100μl/孔染料溶液(4μM Fluo-4于135mM NaCl、5mM KCl、1mM硫酸 镁、5mM葡萄糖、20mM Hepes、2.5mM丙磺舒中，pH 7.4)。将细胞在 37℃孵育1小时，然后用缓冲液洗涤三次。洗涤后，余下90μl缓冲液/孔。 加入增加浓度的化合物于45μl缓冲液中的溶液(4x浓缩)，继而在37℃孵育 10分钟。然后施加趋化因子(10-100nM)在45μl缓冲液中的溶液(4x浓缩)， 进行测量达2分钟。通过计算钙对趋化因子的总响应的％抑制，确定化合 物的IC50值。

本发明的化合物在CXCR2-钙荧光(FLIPR)测定法中于约0.01nM至 30000nM范围内显示出活性。一些本发明的化合物可另外显示出CXCR1 和CX3CR1调节剂活性。

CXCR2抑制的测定：钙荧光测定法(FLIPR)

对于所选择的实施例化合物的CXCR2抑制：

在采用趋化因子IL-8的本试验中，实施例1-8、12-15、17、18、20、 22-31、33-40、43-60、63-65、67-70、72-75、77-89、92-94、97、99、100、 105、106、110-112、116、117、119、121-123、126、130、140、165、166、 168-184的化合物显示出在10μM以下的IC50值。

更具体而言，下述化合物具有下述活性：

  实施例编号 IC50[μM] 46 1.76 52 0.92 55 2.56 73 1.25 105 3.23 166 1.67