存在一批证据表明在结缔组织(包括蛋白聚糖和胶原)的不可控破 坏，导致细胞外基质的吸收中，金属蛋白酶(MP)是重要的。这是许多 病理疾病(如类风湿病和骨关节炎，角膜、表皮或胃溃疡；肿瘤转移或 侵入；牙周病和骨病)的特征。通常这些分解代谢酶通过特定的抑制剂 (如α-2-巨球蛋白和TIMP(金属蛋白酶的组织抑制剂)作用，紧密地调 节其合成量以及其细胞外活性水平，其中所述特定的抑制剂与MP形 成非活性的配合物。
骨关节炎和类风湿性关节炎(分别称为OA和RA)是关节软骨的破 坏性疾病，其特征在于局部侵蚀软骨表面。研究发现表明OA患者的 股骨头的关节软骨与对照组相比，例如包含降低的放射性标记的硫酸 盐，这说明在OA中必然存在增加速率的软骨降解(Mankin等，J.Bone Joint Surg.52A，1970，424-434)。在哺乳动物细胞中存在四组蛋白质降解 酶：丝氨酸、半光氨酸、天冬氨酸和金属蛋白酶。可获得的证据证实 金属蛋白酶决定在OA和RA中关节软骨的细胞外基质的降解。业已发 现在OA软骨中胶原酶和基质溶素的增加的活性，且活性与损害的严 重程度相关(Mankin等，Arthritis Rheum.21，1978，761-766，Woessner等， Arthritis Rheum.26，1983，63-68，同前27，1984，305-312)。另外，已证明 软骨聚集蛋白聚糖酶(软骨聚集蛋白聚糖酶)(一种最近被证明的具有 酶活性的金属蛋白酶)提供蛋白聚糖的特定的解离产物，这在RA和OA 患者中被发现(Lohmander L.S.等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)。
因此意味着金属蛋白酶(MP)作为哺乳动物的软骨和骨头的破坏中 的主要酶。可预计通过施用MP抑制剂，可以以有利的方式改进这种 疾病的病理，并且已建议许多化合物用于此目的(参见Wahl 等，Ann.Rep.Med.Chem.25，175-184，AP，San Diego，1990)。
肿瘤坏死因子(TNF)是与细胞相关的一种细胞因子，由26kd的前 体形式加工成17kd的活性形式。已表明TNF是人类和动物发炎、发 烧和急性期应答中的主要间介导剂(mediator)(类似于在急性感染和休 克中所观察到的那些)。已表明过量TNF会是致命的。现有大量证据表 明用特异性抗体抑制TNF的作用在各种情况下可以是有益的，其中包 括自身免疫性疾病如类风湿性关节炎(Feldman 等，Lancet，1994，344，1105)和非胰岛素依赖的糖尿病(LohmanderL.S. 等，Arthritis Rheum.36，1993，1214-22)和局限性回肠炎(Crohn’s disease)(MacDonald T.等，Clin.Exp.Immonol.81，1990，301)。
因此，抑制TNF产生的化合物对炎症的治疗来说是重要的。最近， 纯化并排序了TNF-α转变酶(TACE)，该酶决定TNF-α从细胞中释放 (Black等，Nature1997，385，729；Moss等，Nature1997，385，733)。该发明描 述了抑制这种酶，从而抑制活性TNF-α从细胞中分泌的分子。这些新 型分子提供了一种基于机理的疾病治疗介入方法，所述疾病包括，但 不限于脓毒性休克、血液动力休克、脓毒症、局部缺血后再灌注损伤、 疟疾、局限性回肠炎、炎性肠病、分支杆菌感染、脑膜炎、牛皮癣、 充血性心力衰竭、纤维化疾病、恶病质、移植物排斥、癌症、涉及血 管生成的疾病、自身免疫性疾病、皮肤炎症、OA、RA、多发硬化症、 辐射损伤、含氧量过多的牙槽损伤(hyperoxic alveolar injury)、牙周 病、HIV和非胰岛素依赖的糖尿病糖尿症。
在一些亦以MMP-介导的组织降解为特征的疾病中，已注意到有 过量TNF产生，因此，抑制MMPs和TNF产生的化合物在涉及这两 种机理的疾病中也可以具有特别的优点。
EP0780286公开了下述分子式A的MMP抑制剂： 其中Y可以是N-HOH，R1和R2可结合形成环烷基或杂环烷基，R3和 R4可以是包括H在内的各种基团，和R5可以是取代的芳基。
WO97/20824描述了下述分子式B的MMP抑制剂： 其中环V含有6个原子，Z是O或S，和Ar是芳基或杂芳基。Ar优 选为带有任选的对位取代基的单环芳基或未被取代的单环杂芳基。
EP0818442描述了下述分子式C的MMP抑制剂： 其中Ar是任选地被取代的苯基或萘基，可以没有Z，以及X和Y可以 是各种取代基。认为这类化合物不是本发明的一部分。
WO00/63165涉及下述分子式D的MMP和TNF-α抑制剂； 其中X是芳基或杂环，和R1可以是包括烷氧基、芳基、杂环、芳酰基、 芳氧基、芳硫基和杂环氧基在内的各种基团。认为这类化合物不是本 发明的一部分。
本发明的化合物充当MPs抑制剂，尤其是TNF-α、MMPs和/或 软骨聚集蛋白聚糖酶的抑制剂。提供这些新的分子作为消炎化合物和 软骨保护治疗剂。通过本发明的分子抑制软骨聚集蛋白聚糖酶、TNF- C和其它金属蛋白酶表明它们是抗炎症的且应当防止由这些酶引起的 软骨降解，从而缓解OA和RA的病理疾病。
发明概述
因此，本发明的一个目的是提供用作金属蛋白酶抑制剂的β-氨基 酸衍生物或其药学上可接受的盐或其药物前体。
本发明的另一目的是提供含药学上可接受的载体以及治疗有效量 的至少一种本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物前体形式 的药物组合物。
本发明的另一目的是提供一种治疗炎症疾病的方法，其中包括向需 要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其药 学上可接受的盐或其药物前体形式。
本发明的另一目的是提供治疗用的新型化合物。
本发明的另一目的是提供新型化合物在制造治疗由MMPs、TNF、 软骨聚集蛋白聚糖酶或其结合介导的疾病用的药物上的应用。
这些和其它目的在下述详细说明中将变得显而易见，这些和其它目 的通过本发明者的下列发现而实现：分子式(I)的化合物或其药学上可 接受的盐或药物前体是有效的金属蛋白酶抑制剂，其中 A，X，Z，Ua，Xa，Ya，Za，R1，R2，R3，R4和R4a如下所定义：
优选实施方案的详细说明
[1]因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种分子式I的新型 化合物或其立体异构体或药学上可接受的盐： 其中：
A选自-COR5，-CO2H，-CO2R6，-C(O)NHOH， -C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-NHRa，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO， -SH，-CH2SH，-S(O)(＝NH)Ra，-S(＝NH)2Ra，-SC(O)Ra， -PO(OH)2，和-PO(OH)NHRa；
X或者不存在或者选自C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基和C2-3亚炔基；
Z或者不存在或者选自被0-5个Rb取代的C3-13碳环以及含碳原 子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rb取代的5-14 个原子数的杂环；
Ua或者不存在或者选自O，NRa1，C(O)，C(O)O， OC(O)，C(O)MRa1，NRa1C(O)，OC(O)O，OC(O)NRa1，NRa1C(O)O， NRa1C(O)NRa1，S(O)p，S(O)pNRa1，NRa1S(O)p，和 NRa1SO2NRa1；
Xa或者不存在或者选自C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基和C2-10亚炔 基；
Ya或者不存在或者选自O，NRa1，S(O)p和C(O)；
Za选自H，被0-5个Rc取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4个 选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rc取代的5-14个原子数的杂 环；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O， S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团；
R1选自H、C1-4烷基、苯基和苄基；
R2选自Q、C1-6亚烷基-Q、C2-6亚链烯基-Q、C2-6亚炔基-Q、
              (CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1OC(O)O(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1OC(O)NRa(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1NRaC(O)O(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1NRaC(O)NRa(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1NRaSO2(CRaRa1)r-Q，和 (CRaRa1)r1NRaSO2NRa(CRaRa1)r-Q；
Q选自H、被0-5个Rd取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4个 选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rd取代的5-14个原子数的杂 环；
R3选自Q1、C1-6亚烷基-Q1、C2-6亚链烯基-Q1、C2-6亚炔基-Q1、
               (CRaRa1)r1O(CH2)r-Q1， (CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1， (CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1， (CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1， 和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1；
Q1选自H、被0-5个Rd取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4 个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rd取代的5-14个原子数的 杂环；
R4选自H、被0-1个Rb取代的C1-6烷基、被0-1个Rb取代的 C2-6链烯基和被0-1个Rb取代的C2-6炔基；
R4a选自H、被0-1个Rb取代的C1-6烷基、被0-1个Rb取代的C2-6 链烯基和被0-1个Rb取代的C2-6炔基；
或者，R1和R2同与其连接的碳和氮原子一起结合形成3-10个原 子数的杂环，该杂环包括碳原子和除与R1连接的氮原子之外，还包括 0-2个选自O，N，NRc和S(O)p的环杂原子且该杂环被0-3个Rc取代；
或者R1和R3同与其连接的碳和氮原子一起结合形成4-6个原子 数的杂环，该杂环包括碳原子和除与R1连接的氮原子之外，还包括0 -1个选自O，N，NRc和S(O)p的环杂原子以及该杂环被0-1个Rc取 代；
或者R3和R4a同与其连接的碳原子一起结合形成3-10个原子数的 碳环或杂环，该碳环或杂环包括碳原子，和0-2个选自O，N，NRc和 S(O)p的环杂原子且该碳环或杂环被0-3个Rc取代；
前提是0-2个R1和R2、R1和R3以及R3和R4a结合形成环；
Ra在各种情况下独立地选自H和C1-6烷基；
Ra1在各种情况下独立地选自H、被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、 被0-1个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，以 及含碳原子和0-2个选自N，NRc1，O和S(O)p的环杂原子且被0-3个 Rc1取代的-(CH2)r-3-8个原子数的碳环或杂环；
或者Ra和Ra1当与氮原子连接时，同与其结合的氮原子一起形成5 或6个原子数的杂环，该杂环包括碳原子，和0-1个选自N，NRa2，O和S(O)p的另外的环杂原子；
Ra2在各种情况下独立地选自C1-4烷基、苯基和苄基；
Ra3在各种情况下独立地选自H、被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、 被0-1个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，以 及含碳原子和0-2个选自N，NRc1，O和S(O)p的环杂原子且被0-3 个Rc1取代的-(CH2)r-3-8个原子数的碳环或杂环；
Rb在各种情况下独立地选自被0-1个Rc1取代的C1-6烷基，
                          ORa，Cl，F，Br，I，＝O， -CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1， NRaC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，NRaC(O)ORa，S(O)2NRaRa1， NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3， S(O)pRa3，CF3，和CF2CF3；
Rc在各种情况下独立地选自H，被0-2个Rc1取代的C1-6烷基、 被0-2个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-2个Rc1取代的C2-6炔基，
  ORa，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO2， (CRaRa1)r1NRaRa1，CF3，CF2CF3，(CRaRa1)r1C(＝NCN)NRaRa1， (CRaRa1)r1C(＝NRa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NORa)NRaRa1， (CRaRa1)r1C(O)NRaOH，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1， (CRaRa1)r1C(S)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1， (CRaRa1)r1NRaC(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(S)NRaRa1， (CRaRa1)r1OC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)ORa1， (CRaRa1)r1NRaC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3， (CRaRa1)r1SO2NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaSO2Ra3，和 (CRaRa1)r1NRaSO2NRaRa1， 被0-2个Rc1取代的C3-10碳环、被0-2个Rc1取代的(CRaRa1)r1-C3-10 碳环、含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-2个 Rc1取代的5-14个原子数的杂环，以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-2个Rc1取代的(CRaRa1)r1-5-14个原子数 的杂环；
Rc1在各种情况下独立地选自H，C1-4烷基，ORa，Cl，F，Br，I，＝O，CF3， -CN，NO2，C(O)ORa和C(O)NRaRa；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
    ORa，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra， C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，RaNC(O)NRaRa1， OC(O)NRaRa1，RaNC(O)O，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3， NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3， CF2CF3， C3-10碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-14 个原子数的杂环；
R5在各种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-10烷基和被0-2个Re 取代的C1-8烷基；
Re在各种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代 的二苯基；
R6在各种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11 环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、 C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基 氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3 烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3 烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二 氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、- C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；
R7独立地选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基 -和苯基-C1-6烷基-；
R7a独立地选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基 -和苯基-C1-6烷基-；
R8选自H和C1-4直链烷基；
R9选自H、被1-2个Rf取代的C1-8烷基、被1-2个Rf取代的C3-8 环烷基和被0-2个Rb取代的苯基；
Rf在各种情况下选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-5烷氧基和被0-2 个Rb取代的苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及
r1在各种情况下选自0、1、2、3和4。
[2]在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种新的化合物，其 中
A选自
           COR5，-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5， -C(O)NHOR6，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，和-CH2SH；
X或者不存在或者是C1-3亚烷基；
Z或者不存在或者选自被0-5个Rb取代的C3-11碳环，以及含碳 原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rb取代的5- 11个原子数的杂环；
Ua或者不存在或者选自 O，NRa1，C(O)，C(O)O，C(O)NRa1，NRa1C(O)，S(O)p，和S(O)pNRa1；
Xa或者不存在或者选自C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚炔基；
Ya或者不存在或者选自O和NRa1；
Za选自H，被0-5个Rc取代的C3-10碳环，和含碳原子以及1-4 个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rc取代的5-10个原子数的 杂环；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O， S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团；
R1选自H，C1-4烷基、苯基和苄基；
R2选自Q，C1-6亚烷基-Q、C1-6亚链烯基-Q、 (CRaRa1)r1O(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r2C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q，和 (CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q；
Q选自H，被0-5个Rd取代的C3-6碳环，以及含碳原子和1-4个 选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rd取代的5-10个原子数的杂 环；
R4选自H和C1-6烷基；
R4a选自H和C1-6烷基；
或者R1和R2同与其连接的碳和氮原子一起结合形成3-10个原子 数的杂环，该杂环包括碳原子，和除与R1连接的氮原子之外，还包括 0-1个选自O，N，NRc和S(O)p的环杂原子且该杂环被0-1个Rc取代；
或者R1和R3同与其连接的碳和氮原子一起结合形成4-6个原子 数的杂环，该杂环包括碳原子，和除与R1连接的氮原子之外，还包括 0-1个选自O，N和NRc的环杂原子且该杂环被0-1个Rc取代；
或者R3和R4a同与其连接的碳原子一起结合形成3-6个原子数的碳 环或杂环，该碳环或杂环包括碳原子，和0-2个选自O，N，NRc和S(O)p的环杂原子且该碳环或杂环被0-1个Rc取代；
前提是0-2个R1和R2、R1和R3以及R3和R4a结合形成环；
Ra在各种情况下独立地选自H、C1-4烷基、苯基和苄基；
Ra1在各种情况下独立地选自H和C1-4烷基；
或者Ra和Ra1当其与氮原子连接时，同与其结合的氮原子一起形 成5或6个原子数的杂环，该杂环包括碳原子，和0-1个选自N，NRa2，O和S(O)p的另外的杂原子；
Ra2在各种情况下独立地选自C1-4烷基、苯基和苄基；
Rb在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
    ORa，Cl，F，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa， C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；
Rc在各种情况下选自被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、被0-1个 Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，ORa， Cl，F，Br，＝O，-CN，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1， (CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1， (CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1， C3-6碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6个 原子数的杂环；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
   ORa，Cl，F，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa， C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3， C3-6碳环以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6 个原子数的杂环；
R5在各种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-6烷基和被0-2个Re 取代的C1-4烷基；
Re在各种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代 的二苯基；
R6在各种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11 环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、 C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基 氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3 烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3 烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二 氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、- C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；
R7独立地选自H和C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基- 和苯基-C1-6烷基-；
R7a独立地选自H和C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基- 和苯基-C1-6烷基-；
R8选自H和C1-4直链烷基；
R9选自H、被1-2个Rf取代的C1-6烷基、被1-2个Rf取代的C3-6 环烷基和被0-2个Rb取代的苯基；
Rf在各种情况下选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-5烷氧基和被0-2 个Rb取代的苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及
r1在各种情况下选自0、1、2、3和4。
[3]在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种新的化合物， 其中
A选自 -CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-N(OH)CHO，和-N(OH)COR5；
X或者不存在或者是C1-2亚烷基；
Z或者不存在或者选自被0-3个Rb取代的C5-6碳环，和含有1 -4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rb取代的5-6个原子 数的杂芳基；
Ua或者不存在或者选自 O，NRa1，C(O)，C(O)NRa1，S(O)p，和S(O)pNRa1；
Xa或者不存在或者选自C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚炔基；
Ya或者不存在或者选自O和NRa1；
Za选自H，被0-3个Rc取代的C5-6碳环和含有1-4个选自N，O和 S(O)p的杂原子且被0-3个Rc取代的5-10个原子数的杂芳基；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O， S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团；
R1选自H，C1-4烷基、苯基和苄基；
R2选自Q，C1-6亚烷基-Q、 (CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q，(CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q， (CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q，和 (CRaRa1)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q；
Q选自H，被0-3个Rd取代的C3-6碳环，以及含碳原子和1-4个 选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rd取代的5-10个原子数的杂 环；
R4选自H和C1-4烷基；
R4a选自H和C1-4烷基；
Ra在各种情况下独立地选自H、C1-4烷基、苯基和苄基；
Ra1在各种情况下独立地选自H和C1-4烷基；
Ra2在各种情况下独立地选自C1-4烷基、苯基和苄基；
Rb在各种情况下独立地选自C1-4烷基，
   ORa，Cl，F，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa， C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；
Rc在各种情况下选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、
                             ORa，Cl，F，Br，＝O， NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa， (CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3， (CRaRa1)r1SO2NRaRa1， 和苯基；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
   ORa，Cl，F，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1， S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；
R3在各种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-4烷基和被0-2个Re 取代的C1-4烷基；
Re在各种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代 的二苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及
r1在各种情况下选自0、1、2、3和4。
[4]在一个甚至更优选的实施方案中，本发明提供了一种新的化合 物，其中
A是-C(O)NHOH；
X或者不存在或者是亚甲基；
Z或者不存在或者选自被0-3个Rb取代的苯基和被0-3个Rb取 代的吡啶基；
Ua或者不存在或者是O；
Xa或者不存在或者是CH2或CH2CH2；
Ya或者不存在或者是O；
Za选自H，被0-3个Rc取代的苯基、被0-3个Rc取代的吡啶基 和被0-3个Rc取代的喹啉基；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N或O-O基团；
R1选自H，CH3和CH2CH3；
R2选自Q，C1-6亚烷基-Q、C(O)(CRaRa1)r-Q，C(O)O(CRa Ra1)r-Q， C(O)NRa(CRaRa1)r-Q和S(O)p(CRaRa1)r-Q；
Q选自H，被0-1个Rd取代的环丙基、被0-1个Rd取代的环戊 基、被0-1个Rd取代的环己基、被0-2个Rd取代的苯基以及被0- 3个Rd取代的杂芳基，其中杂芳基选自吡啶基、喹啉基、噻唑基、呋 喃基、咪唑基和异噁唑基；
R4选自H和C1-2烷基；
R4a选自H和C1-2烷基；
Ra在各种情况下独立地选自H、CH3和CH2CH3；
Ra1在各种情况下独立地选自H、CH3和CH2CH3；
Ra2在各种情况下独立地选自H、CH3和CH2CH3；
Rb在各种情况下独立地选自C1-4烷基，ORa，Cl，F，＝O，NRaRa1， C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3和CF3；
Rc在各种情况下选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、ORa，Cl，F，Br， ＝O，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa， (CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3和(CRaRa1)r1SO2NRaRa1；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，ORa，Cl，F，Br，＝O，NRaRa1， C(O)Ra，C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2和3；以及
r1在各种情况下选自0、1、2和3。
[5]在另一优选的实施方案中，本发明提供了选自下列的新型化合 物及其药学上可接受的盐：
N-羟基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-3-氮杂环丁 烷羧酰胺，
N-羟基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-3-哌啶羧酰 胺，
2，3-二氢-N-羟基-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-1H- 异吲哚-1-乙酰胺，
2，3-二氢-2-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-1H-异吲哚- 1-乙酸，
N-羟基-1-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-2-吡咯烷乙 酰胺，
N-羟基-α，α-二甲基-1-[4-(苯基甲氧基)苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺，
N-羟基-2-(2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}-2，3-二氢-1H- 异吲哚-1-基)乙酰胺，
2，3-二氢-2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-1H-异吲哚-1- 乙酸，
1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-哌啶羧酸，
N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-哌啶羧酰胺，
N-[3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰胺，
N-羟基-4-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-硫代吗啉乙酰 胺，
N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-吡咯烷乙酰 胺，
N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺，
N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-氮杂环丁烷羧 酰胺，
N-羟基-α-甲基-1-[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-哌啶乙 酰胺，
N-[[1-[(羟氨基)羰基]-1-环丙基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺，
N-羟基-α，α-二甲基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-吡 咯烷乙酰胺，
N-[3-(羟氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺，
2，2-二甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]丙酸，
N-[3-(羟氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-N-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺，
N-[[1-[(羟氨基)羰基]-1-环己基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺，
四氢-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲 基]-2H-吡喃-4-羧酰胺，
1-[(1，1，-二甲基乙氧基)羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰基]氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺，
N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]-4-哌 啶酰胺，
1-[2，2-二甲基丙酰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基]氨基]甲基]-4-哌啶酰胺，
N4-羟基-N1，N1-二甲基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基]甲基]-1，4-哌啶羧酰胺，
N-羟基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1- 丙基-4-哌啶酰胺，
N-羟基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1- (甲磺酰基)-4-哌啶酰胺，
N-羟基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1- 四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶酰胺，
N-[2-氨基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰胺，
N-[2-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]-2-哌 啶酰胺，
3-[(羟氨基)羰基]-3-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基] 甲基]-1-哌啶羧酸叔丁酯，
N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(羟氨基)-1-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(1S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(1S)-3-(羟氨基)-3-氧代-1-(1-吡咯烷基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(1R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(1S)-3-(羟氨基)-1-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-{(1S，2R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羟氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(1S，2R)-2-[(羟氨基)羰基]-1-(甲氧基甲基)戊基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
(2R)-N4-羟基-N1，N1-二甲基-2-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲 酰基}氨基)-丁二酰胺，
N-{(1R，2S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羟氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺，
N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丁酰胺，
N-羟基-2-(1-羟乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基] 氨基]丙酰胺，
N-[(2S)-2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(2R)-2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[(2R)-2-羟基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[(2S)-2-羟基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-苯丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲 酰胺，
N-[1-环戊基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(2-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺，
N-[1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(3-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(2-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[1-(3-呋喃基)-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(4-哌啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-1-(1-异丙基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-{3-(羟氨基)-1-[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-3-氧代丙基}-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[1-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-哌啶基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[1-苄基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰胺，
N-[(1R)-3-(羟氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺，
N-[3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5- 酰胺，
[6]在另一实施方案中，本发明提供了下述分子式I的新型化合物 或其立体异构体及药学上可接受的盐， 其中
A选自
         -COR5，-CO2H，-CO2R6，-C(O)NHOH， -C(O)NHOR5，-C(O)NHOR6，-NHRa，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO， -SH，-CH2SH，-S(O)(＝NH)Ra，-S(＝NH)2Ra，-SC(O)Ra， -PO(OH)2，和-PO(OH)NHRa；
X或者不存在或者选自C1-3亚烷基、C2-3亚链烯基和C2-3亚炔基；
Z或者不存在或者选自被0-5个Rb取代的C3-13碳环以及含碳原 子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rb取代的5-14 个原子数的杂环；
Ua或者不存在或者选自
                          O，NRa1，C(O)，C(O)O， OC(O)，C(O)NRa1，NRa1C(O)，OC(O)O，OC(O)NRa1，NRa1C(O)O， NRa1C(O)NRa1，S(O)p，S(O)pNRa1，NRa1S(O)p，和 NRa1SO2NRa1；
Xa或者不存在或者选自C1-10亚烷基、C2-10亚链烯基和C2-10亚炔 基；
Ya或者不存在或者选自O，NRa1，S(O)p和C(O)；
Za选自H，被0-5个Rc取代的C3-13碳环以及含碳原子和1-4个 选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rc取代的5-14个原子数的杂 环；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团；
R1选自H，C1-4烷基、苯基和苄基；
R2和R4同与其连接的碳原子一起结合形成3-10个原子数的碳环 或杂环，该碳环或杂环包括碳原子和选自O，N，NRc和S(O)p的0-2个 环杂原子且被0-4个Rc取代；
R3选自Q1，C1-6亚烷基-Q1、C2-6亚链烯基-Q1、C2-6亚炔基-Q1、
                (CRaRa1)r1O(CH2)r-Q1， (CRaRa1)r1NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1NRaC(O)(CRaRa1)r-Q1， (CRaRa1)r1C(O)NRa(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa1)r1C(O)(CRaRa1)r-Q1， (CRaRa1)r1C(O)O(CRaRa1)r-Q1，(CRaRa12)r1S(O)p(CRaRa1)r-Q1， 和(CRaRa1)r1SO2NRa(CRaRa1)r-Q1；
Q1选自H，被0-5个Rd取代的C3-13碳环，以及含碳原子和1-4 个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rd取代的5-14个原子数的 杂环；
R4a选自H、被0-1个Rb取代的C1-6烷基、被0-1个Rb取代的 C2-6链烯基和被0-1个Rb取代的C2-6炔基；
Ra在各种情况下独立地选自H和C1-6烷基；
Ra1在各种情况下独立地选自H、被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、 被0-1个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，以 及含碳原子和0-2个选自N，NRc1，O和S(O)p的环杂原子且被0-3 个Rc1取代的-(CH2)r-3-8个原子数的碳环或杂环；
或者Ra和Ra1当其与氮连接时，同与其结合的氮一起形成5或6 个原子数的杂环，该杂环包括碳原子，和0-1个选自N，NRa2，O和S(O)p的另外的环杂原子；
Ra2在各种情况下独立地选自C1-4烷基、苯基和苄基；
Ra3在各种情况下独立地选自H、被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、 被0-1个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，以 及含碳原子和0-2个选自N，NRc1，O和S(O)p的环杂原子且被0-3 个Rc1取代的-(CH2)r-3-8个原子数的碳环或杂环；
Rb在各种情况下独立地选自被0-1个Rc1取代的C1-6烷基，
                   ORa，Cl，F，Br，I，＝O， -CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1， NRaC(O)NRaRa1，OC(O)NRaRa1，NRaC(O)ORa，S(O)2NRaRa1， NRaS(O)2Ra3，NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3， S(O)pRa3，CF3，和CF2CF3；
Rc在各种情况下独立选自H，被0-2个Rc1取代的C1-6烷基、被0 -2个Rc1取代的C2-6链烯基、被0-2个Rc1取代的C2-6炔基，
  ORa，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO2， (CRaRa1)r1NRaRa1，CF3，CF2CF3，(CRaRa1)r1C(＝NCN)NRaRa1， (CRaRa1)r1C(＝NRa)NRaRa1，(CRaRa1)r1C(＝NORa)NRaRa1， (CRaRa1)r1C(O)NRaOH，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa1， (CRaRa1)r1C(S)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1， (CRaRa1)r1NRaC(O)Ra1，(CRaRa1)r2C(S)NRaRa1， (CRaRa1)r1OC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaC(O)ORa1， (CRaRa1)r1NRaC(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3， (CRaRa1)r1SO2NRaRa1，(CRaRa1)r1NRaSO2Ra3，和 (CRaRa1)r1NRaSO2NRaRa1， 被0-2个Rc1取代的C3-10碳环、含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-2个Rc1取代的5-14个原子数的杂环，以及含碳原 子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-2个Rc1取代的 (CRaRa1)r1-5-14个原子数的杂环；
或者若在R2和R4所形成的环上，2个Rc与同一碳原子相连接，则 它们结合形成被0-2个Rc1取代的3-7个原子数的碳环，或含碳原子 和选自N，O和S(O)p的1-4个环杂原子且被0-2个Rc1取代的3-7个 原子数的杂环；
或者若在R2和R4所形成的环上，2个Rc与相邻的原子相连接，则 它们结合形成被0-2个Rc1取代的4-7个原子数的碳环，或含碳原子 和选自N，O和S(O)p的1-4个环杂原子且被0-2个Rc1取代的4-7个 原子数的杂环；
或者若在R2和R4所形成的环上，2个Rc与被一个环原子隔开的原 子相连接，则它们结合形成被0-2个Rc1取代的5-7个原子数的碳 环，或含碳原子和选自N，O和S(O)p的1-4个环杂原子且被0-2个Rc1 取代的5-7个原子数的杂环；
Rc1在各种情况下独立地选自H，C1-4烷基，
        ORa，Cl，F，Br，I，＝O，CF3，-CN，NO2， C(O)ORa，和C(O)NRaRa；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
   ORa，Cl，F，Br，I，＝O，-CN，NO2，NRaRa1，C(O)Ra， C(O)ORa，C(O)NRaRa1，C(S)NRaRa1，RaNC(O)NRaRa1， OC(O)NRaRa1，RaNC(O)O，S(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3， NRaS(O)2NRaRa1，OS(O)2NRaRa1，NRaS(O)2Ra3，S(O)pRa3，CF3， CF2CF3， C3-10碳环，以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5 -14个原子数的杂环；
R5在各种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-10烷基和被0-2个Re 取代的C1-8烷基；
Re在各种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代 的二苯基；
R6在各种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11 环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、 C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基 氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3 烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3 烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二 氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、- C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；
R7独立地选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基 -和苯基-C1-6烷基-；
R7a独立地选自H和C1-10烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基 -和苯基-C1-6烷基-；
R8选自H和C1-4直链烷基；
R9选自H、被1-2个Rf取代的C1-8烷基、被1-2个Rf取代的C3-8 环烷基和被0-2个Rb取代的苯基；
Rf在各种情况下选自C1-4烷基、C3-8环烷基、C1-5烷氧基和被0-2 个Rb取代的苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及
r1在各种情况下选自0、1、2、3和4。
[7]在另一优选的实施方案中，本发明提供了一种新型化合物，其 中
A选自
           COR5，-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5， -C(O)NHOR6，-N(OH)COR5，-N(OH)CHO，-SH，和-CH2SH；
X或者不存在或者是C1-3亚烷基；
Z或者不存在或者选自被0-5个Rb取代的C3-11碳环以及含碳原 子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rb取代的5-11 个原子数的杂环；
Ua或者不存在或者选自
                O，NRa1，C(O)，C(O)O， C(O)NRa1，NRa1C(O)，S(O)p，和S(O)pNRa1；
Xa或者不存在或者选自C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚炔基；
Ya或者不存在或者选自O和NRa1；
Za选自H，被0-5个Rc取代的C3-10碳环以及含碳原子和1-4个 选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-5个Rc取代的5-10个原子数的杂 环；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团；
R1选自H，C1-4烷基、苯基和苄基；
R2和R4同与其连接的碳原子一起结合形成3-7个原子数的碳环 或杂环，该碳环或杂环包括碳原子和选自O，N，NRc和S(O)p的0-2个 环杂原子且被0-2个Rc取代；
R4a选自H和C1-6烷基；
Ra在各种情况下独立地选自H和C1-4烷基、苯基和苄基；
Ra1在各种情况下独立地选自H和C1-4烷基；
或者Ra和Ra1当其与氮连接时，同与其结合的氮一起形成5或6 个原子数的杂环，该杂环包括碳原子，和0-1个选自N，NRa2，O和S(O)p的另外的环杂原子；
Ra2在各种情况下独立地选自C1-4烷基、苯基和苄基；
Rb在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
    ORa，Cl，F，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa， C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；
Rc在各种情况下选自被0-1个Rc1取代的C1-6烷基、被0-1个 Rc1取代的C2-6链烯基、被0-1个Rc1取代的C2-6炔基，ORaCl，F，Br，＝O，-CN，NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1， (CRaRa1)r1C(O)ORa1，(CRaRa1)r1C(O)NRaRa1， (CRaRa1)r1S(O)pRa3，(CRaRa1)r1SO2NRaRa1， C3-6碳环，以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6 个原子数的杂环；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
   ORa，Cl，F，Br，＝O，-CN，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa， C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3， C3-6碳环，以及含碳原子和1-4个选自N，O和S(O)p的杂原子的5-6 个原子数的杂环；
R5在各种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-6烷基和被0-2个Re 取代的C1-4烷基；
Re在各种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代 的二苯基；
R6在各种情况下选自苯基、萘基、C1-10烷基-苯基-C1-6烷基-、C3-11 环烷基、C1-6烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基羰基氧基-C1-3烷基-、 C2-10烷氧基羰基、C3-6环烷基羰基氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基 氧基-C1-3烷基-、C3-6环烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯氧基羰基氧基-C1-3 烷基-、苯基羰基氧基-C1-3烷基-、C1-6烷氧基-C1-6烷基羰基氧基-C1-3 烷基-、[5-(C1-5烷基)-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-(Ra)-1，3-二 氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、[5-芳基-1，3-二氧杂-环戊烯-2-酮-基]甲基、- C1-10烷基-NR7R7a、-CH(R8)OC(＝O)R9和-CH(R8)OC(＝O)OR9；
R7独立地选自H和C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基- 和苯基-C1-6烷基-；
R7a独立地选自H和C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基-C1-3烷基 -和苯基-C1-6烷基-；
R8选自H和C1-4直链烷基；
R9选自H、被1-2个Rf取代的C1-6烷基、被1-2个Rf取代的C3-6 环烷基和被0-2个Rb取代的苯基；
Rf在各种情况下选自C1-4烷基、C3-6环烷基、C1-5烷氧基和被0-2 个Rb取代的苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及
r1在各种情况下选自0、1、2、3和4。
[8]在另一更优选的实施方案中，本发明提供了一种新型化合物， 其中
A选自-CO2H，-C(O)NHOH，-C(O)NHOR5，-N(OH)CHO-和 -N(OH)COR5；
X或者不存在或者是C1-2亚烷基；
Z或者不存在或者选自被0-3个Rb取代的C5-6碳环以及含1-4 个选自N，O和S(O)p的杂原子且被0-3个Rb取代的5-6个原子数的 杂芳基；
Ua或者不存在或者选自O，NRa1，C(O)，C(O)NRa1，S(O)p和 S(O)pNRa1；
Xa或者不存在或者选自C1-4亚烷基、C2-4亚链烯基和C2-4亚炔基；
Ya或者不存在或者选自O和NRa1；
Za选自H，被0-3个Rc取代的C5-6碳环以及含1-4个选自N，O和 S(O)p的杂原子且被0-3个Rc取代的5-10个原子数的杂芳基；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N，O-O，S(O)p-O，O-S(O)p或S(O)p-S(O)p基团；
R1选自H，C1-4烷基、苯基和苄基；
R2和R4同与其连接的碳原子一起结合形成4-7个原子数的碳环 或杂环，该碳环或杂环包括碳原子和选自O，N，NRc和S(O)p的0-2个 环杂原子且被0-1个Rc取代；
R4a选自H和C1-4烷基；
Ra在各种情况下独立地选自H和C1-4烷基、苯基和苄基；
Ra1在各种情况下独立地选自H和C1-4烷基；
Ra2在各种情况下独立地选自C1-4烷基、苯基和苄基；
Rb在各种情况下独立地选自C1-4烷基，
   ORa，Cl，F，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa， C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；
Rc在各种情况下选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，
                             ORa，Cl，F，Br，＝O， NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa， (CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3， (CRaRa1)r1SO2NRaRa1， 和苯基；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
   ORa，Cl，F，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1， S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；
R5在各种情况下选自被0-2个Rb取代的C1-4烷基和被0-2个Re 取代的C1-4烷基；
Re在各种情况下选自被0-2个Rb取代的苯基和被0-2个Rb取代 的二苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2、3和4；以及
r1在各种情况下选自0、1、2、3和4。
[9]在另一甚至更优选的实施方案中，本发明提供了一种新型化合 物，其中
A是-C(O)NHOH；
X或者不存在或者是亚甲基；
Z或者不存在或者选自被0-3个Rb取代的苯基以及被0-3个Rb 取代的吡啶基；
Ua或者不存在或者是O；
Xa或者不存在或者是CH2或CH2CH2；
Ya或者不存在或者是O；
Za选自H、被0-3个Rc取代的苯基、被0-3个Rc取代的吡啶基 以及被0-3个Rc取代的喹啉基；
前提是Z，Ua，Ya和Za并不结合形成N-N，N-O，O-N或O-O基团；
R1选自H、CH3和CH2CH3；
R2和R4同与其连接的碳原子一起结合形成4-7个原子数的碳环 或杂环，该碳环或杂环包括碳原子和选自O，NRc和S(O)p的0-2个环 杂原子且被0-1个Rc取代；
R4a选自H和C1-2烷基；
Ra在各种情况下独立地选自H、CH3和CH2CH3；
Ra1在各种情况下独立地选自H、CH3和CH2CH3；
Ra2在各种情况下独立地选自H、CH3和CH2CH3；
Rb在各种情况下独立地选自C1-4烷基，
   ORa，Cl，F，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)ORa， C(O)NRaRa1，S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，和CF3；
Rc在各种情况下选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基，
                              ORa，Cl，F，Br，＝O， NRaRa1，CF3，(CRaRa1)r1C(O)Ra1，(CRaRa1)r1C(O)ORa， (CRaRa1)r1C(O)NRaRa1，(CRaRa1)r1S(O)pRa3，和 (CRaRa1)r1SO2NRaRa1；
Rd在各种情况下独立地选自C1-6烷基，
ORa，Cl，F，Br，＝O，NRaRa1，C(O)Ra，C(O)NRaRa1， S(O)2NRaRa1，S(O)pRa3，CF3和苯基；
p在各种情况下选自0、1和2；
r在各种情况下选自0、1、2和3；以及
r1在各种情况下选自0、1、2和3。
[10]在另一优选的实施方案中，本发明提供了一种选自下列的新型 化合物及其药学上可接受的盐： 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-N，N-二甲基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[(二甲基氨基)硫代羟酸基(carbothioyl)]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-乙酰基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶羧酸甲酯， N-{1-(2-氟乙基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲 酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， (2R)-2-{[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1[-(2R)-吡咯烷基甲基]-4-哌啶基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(2，2-二氟乙基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲氧基乙酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸叔丁酯， 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸， 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯， N-{1-(2-氨基乙基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙酰基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-丁酰基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁酰基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基-4-哌啶基]-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基]-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-甲基丁酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-叔丁基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[(E)-(氰基亚氨基)(二甲基氨基)甲基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]- 4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯， [4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶硫代羟酸邻苯基酯， N-{1-{[1-(氨基羰基)环丙基]羰基}-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-{[(1-氰基环丙基)羰基}-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(2，2-二甲基-4-戊酰基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-哌啶基]-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸乙酯， N-{1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲基{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯， N-{1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲基硫烷基)(sulfanyl)乙基]-4-哌啶 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， [4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]乙酸叔丁酯， [4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]乙酸， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-4-哌啶 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-苄基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(乙磺酰基)乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-异丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂戊环烯(dioxol)-4-基)甲 酯， N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(环丙基甲基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(环己基甲基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(3，3-二甲基丁基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[3-(羟氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰胺， (2S)-2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲 酰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸甲酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{2-叔丁基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2β，6β-三甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-6-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，6-二甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-氮杂环丁烷羧酸苄酯， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 2-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-氮杂环丁烷基]-2-甲基丙酸叔丁酯， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁基-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-氮杂环丁烷 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，3-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-乙基-4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-乙酰基-4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-1-(2-丙炔基)哌啶基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-氟-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[氨基(亚氨基)甲基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{2-(二氟甲基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-异丙基-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， 4-{[4-(2-丁炔氧基)苯甲酰基]氨基}-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧 酸叔丁酯， 4-(2-丁炔氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧基]苯 甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[3-(4-吡啶基)-2-丙炔基]氧 基]苯甲酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙酰 基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯基}乙酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4[(4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲 酰基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫 烷基}苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]磺 酰基}苯甲酰胺， 4-{[4-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸 叔丁酯， 4-(苄氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺， 4-({4-[(3，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-哌啶基}羧酸叔丁酯， 4-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲 酰胺， 4-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-哌啶羧酸叔丁酯， 4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲 酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰 胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰 胺， 4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶 基}苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基] 苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(7-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1-哌 啶羧酸叔丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰 胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]甲 氧基}苯甲酰胺， 6-(苄氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}烟酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 烟酰胺， 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)- 1-哌啶羧酸叔丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲 酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基) 甲基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-(4-喹啉基甲氧基)苯 甲酰胺， 4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶 基}-3-甲基苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]六氢-1H-氮杂-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基六氢-1H-氮杂-4-基}-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基六氢-1H-氮杂-4-基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 5-(苄氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-吡啶酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-(1-萘基甲氧基)-2-吡啶酰 胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]- 2-吡啶酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环戊基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2- 吡啶酰胺， N-(4-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}-4-哌啶基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基 苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺， 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁基-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， 2-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯， N-{1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(环丙基甲基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰胺， N-{1-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-1-哌啶酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶羧酸异丁酯， 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶羧酸苄酯， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3R)-1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(环丙基甲基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(3，5-二甲基苄基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(3，5-二甲氧基苄基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-1-吡咯烷酰胺， N-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-3-吡咯烷基-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基羰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-N-苯基-1-吡咯烷酰胺， N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯乙酰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-吡咯烷羧酸异丁酯， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氢-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氢-2H-噻喃-4-基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氢-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氢-2H-噻喃-3-基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2，2，5，5-四甲基四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺， N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1-氧(oxido)四氢-3-噻吩基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1，1-二氧(oxido)四氢-3-噻吩基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环丁基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环庚基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{5-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-甲氧基苯基)四氢-3-呋喃基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-羟基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-2-吡咯烷酰胺， N-{1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1，2-二乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-吡唑烷基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲基]-1H-吲哚-5-酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]- 1H-吲哚-5-酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧 基]苯甲酰胺， N-[反式-[4-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-[4-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[反式-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[反式-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[反式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[反式-[4-氨基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-[4-氨基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[反式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]环己基]]-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-[(1-甲基乙基)氨基]环己基]]-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[反式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]- 4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]- 4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[反式-[4-(乙酰基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[顺式-[4-(乙酰氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 氨基甲酸，反式-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰基]氨基]环己基]-1，1-二甲基乙基酯， 氨基甲酸，顺式-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰基]氨基]环己基]-1，1-二甲基乙基酯， N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-亚甲基环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰胺， N-[4-羟基-反式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)环己基]]-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-羟基-顺式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)环己基]]-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， 4-顺式和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸甲酯， 4-顺式和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸乙酯， 4-顺式和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸丙酯， 4-顺式和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸烯丙酯， 4-顺式和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸正丁酯， 4-顺式和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸异丁酯， 4-顺式和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸苄酯， N-{4-顺式和反式-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基] 环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-[苯甲酰基氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-(丙酰基氨基)环己基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-[(3-甲基丁酰基)氨基]环己 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-[(环戊基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-[(环戊基乙酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基] 环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)环己基}-顺式和反式-2-糠酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)环己基}-反式-2-异烟酰胺， N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)环己基}-顺式-2-异烟酰胺， N-(1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-{顺式和反式-[4-(三氟甲基)苯甲酰基] 氨基}环己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{顺式和反式-4-[(环丙基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-[(甲氧基乙酰基)氨基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-[(苯乙酰基)氨基]环己基}- 4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-(1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-{[顺式和反式-(三氟甲基)磺酰基]氨基} 环己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-(1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(顺式和反式-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰 基}氨基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-{[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]氨基}-1-[2-(羟氨 基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-[(甲基磺酰基)氨基]环己 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-[(3-环戊基丙酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-[(2-乙基丁酰基)]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)环己基]-顺式和反式-2-噻吩酰胺， N-{4-顺式和反式-[(环丁基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-[(苯胺基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-({[(2-苯乙基)氨基]羰基}氨 基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-(1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式和反式-{[(四氢-2H-吡喃-2-基氨基) 羰基]氨基}环己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基] 环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-{[(己基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-{[(丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环 己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基] 环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-顺式-{4-(苄基氨基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-反式-{4-(苄基氨基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-(1-吡咯烷基)环己基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-反式-(1-吡咯烷基)环己基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式-[(3-氟苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-反式-[(3-氟苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式-[(4-氟苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-反式-[(4-氟苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-反式-[(2，4-二氟苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-顺式和反式-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)环己 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{8-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基}-4-顺式-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{8-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基}-4-反式-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{8-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8- 基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{6-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-4-顺式-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{6-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-4-反式-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{4-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(羟甲基)环己基}-4-顺式和反式 -[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{9-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基}-4-顺式- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{9-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基}-4-反式- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{8-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{8-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，4R)-2-烯丙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，4R)-2-烯丙基-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，4R)-1-乙酰基-2-烯丙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，4R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，4R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，4R)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，4R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2R，9aS)-2-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-6-氧代八氢-2H-喹嗪-2-基}-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2R)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[(2R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-氧代丙基)-2-丙基哌啶基]-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[(2Z)-2-(羟基亚氨基)丙基]-2-丙基 哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S，3S)-1-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2S)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(3S)-4-乙酰基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-丙基环己基}-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-{(2R，4R)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-羟基-8-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺 [4.5]癸烷-8-乙酰胺， N-羟基-3，3-二甲基-9-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]- 1，5-二氧杂螺[5.5]癸烷-9-十一烷-乙酰胺， N-羟基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-5-氧代-3-吡咯 烷乙酰胺， N-羟基-1-甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-5-氧代- 3-吡咯烷乙酰胺， N-羟基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-5-氧代-1-(2-丙 烯基)-3-吡咯烷乙酰胺， N-羟基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-6-氧代-3-哌啶 乙酰胺， N-羟基-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-2-氧代-4-哌啶 乙酰胺， N-[六氢-3-[2-[(羟氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮杂-3-基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[1-乙基六氢-3-[2-[(羟氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮杂-3-基]-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺， N-[1-乙酰基六氢-3-[2-[(羟氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮杂-3-基]-4- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供了一种新型药物组合物，其中包括 一种药学上可接受的载体和一种治疗有效量的本发明的化合物或其药 学上可接受的盐形式。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗或防止炎症的新型方 法，其中包括向对这种治疗有需求的患者施用一种治疗有效量的本发 明的化合物或其药学上可接受的盐形式。
在另一实施方案中，本发明提供了一种由MMPs、TNF、软骨聚 集蛋白聚糖酶或其结合介导的疾病的新型治疗方法，其中包括向对这 种治疗有需求的哺乳动物施用一种治疗有效量的本发明的化合物或其 药学上可接受的盐形式。
在另一实施方案中，本发明提供了一种治疗疾病的新型方法，其中 所述疾病是指急性感染、急性期应答、与年龄有关的黄斑变性、酒精 中毒、厌食、哮喘、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、贝赫切特病 (Bechet′s disease)、恶病质、焦磷酸钙二水合物沉积病、心血管效应、 慢性疲劳综合症、慢性梗阻性肺病、血凝固、充血性心力衰竭、角膜 溃疡、局限性回肠炎、肠病性关节病、费尔蒂(Felty’s)综合症、发烧、 纤维肌痛症、纤维变性症、龈炎、糖皮质激素退隐症、痛风、移植物 排斥症(graft versus host disease)、大出血、HIV感染、氧过多的牙槽 损伤、传染性关节炎、炎症、间歇性关节积水、莱姆(Lyme)病、脑膜 炎、多发硬化症、重症肌无力、分支杆菌感染、再生血管(neovascular) 青光眼、骨关节炎、骨盆炎症、牙周炎、多肌炎/皮肌炎、局部缺血后 reperfussion损伤、辐射后无力、牛皮癣、牛皮癣关节炎、pydoderma 坏疽、复发多软骨炎、赖特(Reiter’s)综合症、风湿引起的发烧、类风 湿性关节炎、肉样瘤病、硬皮病、脓毒症、斯蒂尔(Still’s)病、休克、 斯耶格伦(Sjogren’s)综合症、皮肤炎症、实心(solid)肿瘤生长和二级转 移瘤引起的肿瘤入侵、脊椎炎、中风、全身红斑狼疮、溃疡性结肠炎、 眼色素层炎、脉管炎和韦格纳(Wegener’s)肉芽肿病。
在另一实施方案中，本发明提供了在治疗中应用的新型化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了在制造由MMPs、TNF、软骨 聚集蛋白聚糖酶或其结合介导的疾病的治疗用药物上应用的新型化合 物。
定义
此处所描述的化合物可具有不对称中心。可以以光学活性或外消旋 形式分离含不对称取代的碳原子的本发明化合物。如何制备光学活性 形式(如通过拆分外消旋形式或通过由光学活性起始材料合成)在本领 域中是公知的。双键的几何异构体(如烯烃和C＝N双键)也可存在于此 处所述的化合物中，和本发明包括所有这些稳定的异构体。公开了本 发明化合物的顺式和反式几何异构体，且可以以异构体混合物的形式 或以独立的异构体形式对其进行分离。特别说明了所有手性、非对映 异构体、外消旋形式的结构和所有几何异构体形式的结构。认为制备 本发明化合物和在其制备过程中的中间产物所使用的所有工艺是本发 明的一部分。
此处所使用的术语“被取代的”是指在指定原子上的任何一个或多 个氢被所选择的指定基团取代，前提是不超过指定原子的常用价键， 以及取代产生稳定的化合物。若取代基是酮(即＝O)，那么可取代该原 子上的2个氢。酮取代基在芳族化合物部分是不存在的。若一种环体 系(如碳环或杂环)被羰基或双键取代，则认为羰基或双键应当是环的一 部分(即在环内)。
本发明拟包括在本发明化合物中存在的所有同位素原子。同位素包 括具有相同原子数但不同质子数的那些原子。以常规的方式且不受限 制地，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括C-13和C-14。。
当任何变体(如Rb)在化合物的任何组分或分子式中不止一次出现 时，它在各种情况下的定义与在每一种其它情况下的定义无关。因此， 例如若显示基团被0-2个R6取代，那么所述基团可任选地被达2个R6 基团取代，且R6在各种情况下独立地选自R6的定义。另外，取代基和 /或变体的结合仅仅当结合产生稳定的化合物时才是允许的。
若显示出连接取代基的化学键是跨越连接环中的两个原子的化学 键，那么这种取代基可与环上的任何原子键合。若所列出的取代基没 有表示出某一原子，其中这种取代基通过所述原子键合到给定的分子 式的其余部分，那么可通过在这种取代基中的任何原子被键接这种取 代基。取代基和/或变体的结合仅仅当结合产生稳定的化合物时才是允 许的。
此处所使用的“烷基”或“亚烷基”拟包括具有特定碳原子的支链 和直链饱和脂族烃类二者。C1-10烷基拟包括C1C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9 和C10烷基。烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。“卤代烷基”拟包括被1 个或多个卤素取代的具有特定碳原子的支链和直链饱和脂族烃类二者 (例如CvFw，其中v＝1-3和w＝1-(2v+1))。卤代烷基的实例包括，但 不限于三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基和五氯乙基。“烷氧基”表示 如上所定义的带有通过氧桥连接的指定数量碳原子的烷基。C1-10烷氧 基拟包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10烷氧基。烷氧基的实例包 括，但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲 丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基和仲戊氧基。“环烷基”拟包括饱和环 基，如环丙基、环丁基或环戊基。C3-7环烷基拟包括C3，C4，C5，C6和C7 环烷基。“链烯基”或“亚链烯基”拟包括直链或支链构型且具有一 个或多个不饱和C-C键的烃链，其中所述不饱和C-C键可在沿着碳链 的任何稳定点处存在，如乙烯基和丙烯基。C2-10链烯基(或亚链烯基) 拟包括C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10链烯基。“炔基”或“亚炔基”拟 包括直链或支链构型且具有一个或多个C-C三键的烃链，其中所述不 饱和C-C三键可在沿着碳链的任何稳定点处存在，如乙炔基和丙炔 基。C2-10炔基或亚炔基拟包括C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9和C10炔基。
此处所使用的“卤”或“卤素”是指F，Cl，Br和I；和“反离子” 用于表示小的、带负电荷的物种如氯化物、溴化物、氢氧化物、乙酸 盐和硫酸盐。
此处所使用的“碳环”或“碳环残基”拟指任何稳定的3，4，5，6或7 个原子数的单环或双环或者7，8，9，10，11，12或13个原子数的双环或三 环，其中任何所述单环、双环或三环可以是饱和环、部分不饱和环或 芳环。这些碳环的实例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环 己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]二环辛烷、[4.3.0]二环壬烷、 [4.4.0]二环癸烷、[2.2.2]二环辛烷、芴基、苯基、萘基、二氢化茚基、 金刚烷基和四氢萘基。
此处所使用的术语“杂环”或“杂环基”拟包括稳定的3，4，5，6或7 个原子数的单环或双环或者7，8，9或10个原子数的双杂环，其中任何 所述单环或双杂环可以是饱和环或不饱和(芳)杂环，且由碳原子和1，2，3 或4个独立地选自N，O和S的杂原子组成且包括其中任何上述定义的 杂环稠合成苯环的任何双环。氮和硫杂原子可任选地被氧化。氮原子 可被取代或不被取代(即N或NR，其中R若定义的话，是H或另一取 代基)。杂环可与其侧基在任何杂原子或碳原子处连接，产生稳定结构。 此处所述的杂环可以在碳或氮原子上被取代，若所得化合物是稳定的 话。杂环中的氮原子可任选地被季铵化。优选当在杂环中S和O原子 的总数超过1时，这些杂环彼此互不邻接。优选在杂环中S和O原子 的总数不超过1。此处所使用的术语“芳族杂环基”或“杂芳基”拟指 稳定的5，6或7个原子数的单环或双环或者7，8，9或10个原子数的双杂 环芳环，其中任何所述单环或双杂环由碳原子和1，2，3或4个独立地选 自N，O和S的杂原子组成。值得注意的是在芳族杂环中S和O原子的 总数不超过1。
杂环的实例包括，但不限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基(thiofuranyl)、苯并噻吩基(thiophenyl)、苯并噁唑 基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻 唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃 基、苯并吡喃基、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢 呋(furo)[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪 唑基、1H-吲唑基、假吲哚基、二氢吲哚基、中氮茚基、吲哚基、3H- 吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢吲哚 基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、亚甲二氧基苯基、吗 啉基、二氮杂萘基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4- 噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷 基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基 (phenoxathiinyl)、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4- 哌啶酮基、胡椒基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、 吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、 吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、 2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎 宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5- 噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻 二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻 吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三 唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环 化合物。
此处使用的短语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内 适于与人类和动物的组织接触，而没有过度的毒性、刺激、过敏反应 或其它问题或并发症，且具有合理的益处/危险比例的那些化合物、材 料、组合物和/或剂量形式。
此处所使用的“药学上可接受的盐”是指所披露的化合物的衍生 物，其中该母体化合物通过制备其酸或碱盐而被改性。药学上可接受 的盐的实例包括，但不限于碱性残基如胺的无机或有机盐；和碱或酸 性残基如羧酸的有机盐。药学上可接受的盐包括由例如无毒无机或有 机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无 毒盐包括衍生于无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝 酸)的那些；和由有机酸(如乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、硬脂酸、 乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、pamoic、马来酸、羟基 马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲 酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸和羟乙磺酸)制备的 盐。
可通过常规的化学方法，由含碱性或酸性部分的母体化合物合成本 发明药学上可接受的盐。一般地，可通过在水或有机溶剂中，或在这 两种的混合物中(一般地，优选非含水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异 丙醇或丙烯腈)使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量用量的合适 的碱或酸反应制备这种盐。合适的盐的清单参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，第17版，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p1418，此处引入其披露的内容作为参考。
由于已知药物前体可增强许多所需的药物特点(如溶解性、生物可 获得性、制造等)，本发明的化合物可以药物前体的形式被输送。因此， 本发明拟涵盖目前所要求的化合物的药物前体、输送其的方法以及含 其的药物组合物。“药物前体”拟包括任何共价键合的载体，当向受 治疗的哺乳动物施用这种药物前体时，所述载体在体内释放本发明的 活性母体药物。通过以这一方式改性化合物中存在的官能团来制备本 发明的药物前体，使得改性物或以常规的操作或在体内解离成母体化 合物。药物前体包括其中羟基、氨基或硫氢基被键合到任何基团上的 本发明化合物，其中当向受治疗的哺乳动物施用这种药物前体时，该 任何基团分别解离形成游离羟基、游离氨基或游离硫氢基。药物前体 的实例包括，但不限于本发明化合物中的醇和胺官能团的乙酸酯、甲 酸酯和苯甲酸酯衍生物。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”是指足够坚固以致于可经受从 反应混合物中分离出有用的纯度并且可配制成有效治疗剂的化合物。
“治疗有效量”拟包括在宿主中抑制所需的金属蛋白酶有效的本发 明化合物用量或本发明所要求的化合物的混合物的用量。化合物的混 合物优选协同混合物。当混合施用时化合物的效应(在此情况下是指所 需目标的抑制)大于作为单一的试剂单独施用时化合物效应的加和时， 产生协同效应(例如如Chou and Talalay的Adv.Enzyme Regul.22：27- 55(1984))。一般地，在化合物的次优浓度下最清楚地证明协同效应。 与单个的组分相比，协同效应可折合为较低的毒性、增强的抗病毒效 果或一些其它的有益效果的结合。
合成
可以以有机合成领域中公知的许多方式制备本发明的化合物。可使 用下述方法，以及与合成有机化学领域中已知的合成方法一起，或本 领域的技术人员知道的这些方法的变体来合成本发明的化合物。优选 的方法包括，但不限于下述方法。全文引入此处所引证的所有文献作 为参考。
可使用此节所述的反应和技术制备本发明的新型化合物。在适于所 使用的试剂和材料的溶剂下进行反应且该反应适合于所进行的转变。 此外，在下述合成方法的描述中，应当理解的是选择所有推荐的反应 条件(包括溶剂的选择、反应氛围、反应温度、实验的持续时间和操作 步骤)对该反应来说是标准的条件，而该条件是本领域的技术人员容易 认识的。有机合成领域的技术人员应当理解在分子的许多部分存在的 官能度必须与所推荐的试剂和反应相配伍。对与反应条件配伍的取代 基的这种限制对本领域的技术人员是显而易见的，且然后可使用可替 代的方法。
其中A是异羟肟酸基团的分子式(I)的化合物的变体是根据文献(流 程1)中已知的一些路线，由其相应的酯制备的。1中的甲酯(R11＝Me) 通过用羟胺在碱性条件(如KOH或NaOMe)和在溶剂(如甲醇)下处理， 直接转化成异羟肟酸2。1中的甲酯(R11＝Me)也可(1)在类似的条件下用 邻苄基羟胺，或者(2)使用Weinreb′s三甲基铝条件(Levin，J.I.；Turos，E.； Weinreb，S.M.Syn Commun.1982，12，989)，或者(3)Roskamp′s双[双(三 甲基甲硅烷基)酰氨基]锡试剂(Wang，W.- B.；Roskamp，E.J.J.Org.Chem.1992，57，6101)转化成邻苄基保护的异羟肟 酸。通过文献中公知的方法(如在氢气中，使用Pd/BaSO4进行氢化反 应)除去苄醚，得到化合物2。或者可通过羧酸中间产物3制备2。羧酸 3通过与羟胺或邻苄基羟胺偶合，接着脱保护转化成2。
                     流程1
如流程2所示，可通过使相应的胺4与羧酸衍生物4偶合来制备β- 酰氨酯1。当胺4不受位阻时，可使用BOP试剂或EDCI/HOBt的混 合物实现与羧酸5的直接偶合。对于受阻胺来说，可利用更有活性的 衍生物5如酰氯6或酰氟7形成酰胺键。
                     流程2
可按照许多路线合成分子式(I)中的β-氨基酸部分，其中大部分路线 参见文献(参见例如Enantioselective Synthesis of β-Amino Acids，E.Juaristi编辑，Wiley-VCH，1997)。制备环状β-仲胺如11的一种 方法包括使用苄基保护的胺9与溴取代的α，β-不饱和酯8反应(流程 3)。苄基保护基的除去得到胺11(参见例如， J.Org.Chem.1992，57，1727-1733)。
                     流程3
此外，可使用类似于流程4所示的合成策略引入α-取代。在硝酸银 存在下，用含水的碱性过硫酸钠氧化环胺12，提供了环胺的三聚物13。 三嗪13与乙烯酮缩二甲硅醇14和TMSOTF反应，得到2-位被取代的 环胺15(Chem.Pharm.Bull.1986，24，1579-1583)。如流程1和2所示，氨 基酯11和15(流程3和4)转化成分子式(I)的化合物。
                     流程4
可如流程5-7所示容易地制备α，α-二取代的-β-氨基酯。用六甲基 二硅氮化物(hexamethyldisilazide)处理氯代甲基甲醚，接着加入乙烯酮 缩二甲硅醇17，制备被保护的胺18(流程15)。通过在甲醇中加热完成 1 8的脱甲硅烷基化(Chem.Pharm.Bull.1985，33，2228-2234)。如流程2所 示，胺19可与酸5偶合或进一步通过烷基化或还原胺化进行衍生化， 得到仲胺20。
                     流程5
或者可使用LDA，用N-(溴代甲基)苯邻二甲酰亚胺烷基化如21之 类的酯，得到β-二酰亚胺产物22(流程6)。肼脱保护得到19。
                     流程6
制备19的另一令人关注的路线如流程7中所述，包括α-氰基酯的 二烷基化，接着还原氰基。当23经受氢化钠/DMF或碳酸钾/丙酮处理， 接着经受二卤化物24处理时，发生环化，产生25中的环B。通过在催 化量的氧化铂存在下，氢化25，获得胺19。如流程1和2所示，氨基 酯19和20(流程5-7)转化成分子式(I)的化合物。
                     流程7
按照流程8中列出的顺序，制备具有β-氨基酸核心结构20的一系 列化合物，其中该化合物20的环B是哌啶。在DMF中，使用氢化钠， 用二溴化物27烷基化氰基乙酸甲酯26。转换28的保护基，接着还原 氰基，得到胺30。30与羧酸31通过BOP偶合，得到酰胺32。在此阶 段，32或转化成叔胺33，或用TFA处理32，使哌啶中的氮脱保护， 得到其中R1为H的34。当R1不是H时，以类似的方式由33得到34。 34中的哌啶氮通过烷基化、还原胺化、磺酰化、酰化等官能化成各种 同系物。如流程1中所示，酯35转化成异羟肟酸。按照类似于流程6 的顺序制备带有转移到其它位置的哌啶氮的异构体19。
                     流程8
按照流程9-10中所列出的合成路线，可制造β，β-二取代的-β-氨基 酯。在回流的甲苯或Horner-Emmos试剂38下，用维悌希(Wittig)试剂 37处理环状酮36，得到α，β-不饱和酯39(流程9)。以迈克尔(Michael) 方式使氨与39加成，得到β-氨基酯40。
通过烷基化或还原胺化使伯胺衍生化，得到仲胺41。
                     流程9
制备胺40的另一有用的方法如流程10所示，涉及未被取代的酯 42。这一方法便于在随后的阶段引入R4，减少了制备不可商购的维悌 希试剂如37的需求(流程9)。胺官能度42作为氨基甲酸苄酯而受到保 护，和所得基质用LDA和卤代烷处理，得到酯44。氢解得到胺40。 如流程1和2所示，氨基酯40和41(流程9和10)转化成分子式(I)的化 合物。
                     流程10
按照流程11中列出的顺序，制备具有β-氨基酸核心结构40的一系 列化合物，其中该化合物40的环B是哌啶。使用BOP试剂，将胺45(类 似于流程9中所示的方法制备)偶合到酸31上，得到酰胺46。不标记 哌啶氮，和按照文献中公知的步骤，将所得胺47官能化成各种叔胺、 酰胺、脲(carbamide)、脲(ureas)、氨磺酰和磺酰脲。如流程1所示， 酯48转化成异羟肟酸。
                     流程11
可通过流程12中所述的方法，制备其中Z-U-Xa-Ya-Za是官能化的 苯基的各种分子式(I)的化合物。中间产物49(可获自前述的流程)通过 氢解转化成苯酚50。苯酚50作为一种常见的结构多样化用的中间产物 而被使用。50与R10-X反应得到51；另一供选择的方案是50与 R10-OH在Mitsunobu条件下反应产生51。通过将50转化成芳基triflate， 然后在钯(O)催化剂存在下与有机金属反应得到52，从而可将R10直接 悬挂在芳环上。50也可与酰氯或异氰酸酯反应，得到55。通过在铜催 化剂存在下，用芳基硼酸处理50也可制备二芳基醚54。按照流程1所 列出的顺序，将酯51-52和54-55转化成异羟肟酸。
                     流程12
通过流程13-15中列出的化学反应，制备一系列被取代的环己基 β-氨基酸核。顺序以在1，4-环己二酮单乙缩酮(ethylene ketal)和被稳定 的内鎓盐56之间的维悌希反应开始。氨与不饱和酯57发生1，4-加成， 得到β-氨基酸。可通过使用各种酰胺键形成反应将羧酸31悬挂在58 上。典型的条件包括使用BOP试剂和N-甲基吗啉。然后使用溶于THF 的含水HCl使乙缩酮59脱保护，得到酮60，然后在标准条件下继续 反应，得到异羟肟酸61。
                     流程13
从流程14中看出，酮60被证明是用途非常多的中间产物。由60 可容易地获得的化学转化的实例包括维悌希反应(62)、还原醚的形成 (63)、还原胺化(64和65)、缩酮化(66)和通过加入有机金属试剂合成季 醇(67)。在流程15中也示出了一些这种类似物是有用的中间产物。例 如维悌希产物62提供得到氮丙啶68和环氧化物70的途径，然后氮丙 啶68和环氧化物70可用各种有机金属试剂开环，得到新的胺69和醇 71。烯烃62在环加成反应(如Diels-Alder反应以及氧化腈和硝酮的偶 极环加成)中也可充当链烯烃组分。流程15中所列出的是62与氧化腈 72之间的反应，得到杂环类似物73。
                     流程14
                     流程15
流程16阐述了仲胺65作为平行合成用的中间产物上的应用。使用 96口的井盘(well format)或摇动管，65可与氯甲酸酯反应得到氨基甲 酸酯74、可与酰氯反应得到酰胺75、可与磺酰氯反应得到磺酰胺76 或可与异氰酸酯反应得到脲77。流程14、15和16中所述的所有化合 物可通过标准的条件容易地转化成相应的异羟肟酸。
                     流程16
在流程17和18中包括了内酰胺β-氨基酸核的制备。五元环类似物 的合成(流程17)以氰基乙酸叔丁酯与溴代乙酸甲酯的双烷基化作为开 始，得到三酯78。在1000psi下，在阮内镍中氢化还原腈基，接着自发 环化形成内酰胺79。然后内酰胺79通过叔丁酯的酸解转化成所需的β- 氨基酸核。在苯甲醇存在下，使用二苯基磷酰基氮化物的库尔提斯 (Curtius)重排产生Cbz保护的β-氨基酸80。如前所述，通过在10％Pd/C上氢化除去保护基，且继续反应使内酰胺81变成所需的异羟肟酸83。
                     流程17
流程18中示出了六元内酰胺类似物的合成。顺序以衣康酸叔丁基 甲酯和乙酸2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基酯之间的钯催化的 环加成反应作为开始，得到环代二烯84。臭氧解得到酮85，以及通过 贝克曼(Beckmann)重排序列实现扩环得到区域异构体(regioisomeric) 内酰胺87和88，其中贝克曼重排序列包括肟的形成、用对甲苯磺酰氯 处理和在硅胶上扩环。从这点看，使用如流程17中所述的相同的库尔 提斯重排，内酰胺87和88进一步向最终产物移动。
                     流程18
如流程19所示，七元环类似物可获自酮60的贝克曼重排。通过仔 细地用碱然后用卤代烷基处理可释放出内酰胺系列中的环上的氮，得 到N-烷基内酰胺95(流程20)。
                     流程19
                     流程20
除了流程9和10之外，也可根据合成流程21-22制备β，β-二取代 的-β-氨基酯。环酮36通过与就地生成的亚甲基维悌希试剂反应转化成 烯烃96(流程21)。用氯磺酰异氰酸酯处理96得到β-内酰胺97。接着除 去磺酰基，β-内酰胺98与醇反应，使内酰胺开环并得到β-氨基酯99。
                     流程21
合成β-氨基酯的另一可供选择的路线涉及其它原酸酯的克莱森 (Claisen)重排(流程22)。用合适的原酸酯处理烯丙基醇100，接着加热 得到酯101。使用臭氧或四氧化锇/高碘酸钠解离烯烃101，得到相应的 醛102。进一步用亚氯酸钠氧化，接着进行库尔提斯重排，得到被保护 的胺104。除去保护基得到β-氨基酯105。
                     流程22
流程23中列出了制备具有β-氨基酸核心结构40的化合物(流程 10，R4＝H)的有用的方法，其中该化合物40的环B是喹嗪酮 (quinolizidinone)。使用所示的三步工序，酮106(对于制备该酮和类似 部分来说，参见Comings，D.L.；Geohring，R.R.；Joseph，S.P.； O′Connor，S.J.Org.Chem.1990，55，2574-2576)可转化成氨基甲酸乙酯 107。仲胺可脱保护得到108。胺的酰化接着闭环易位得到109。酰胺 109是一种多用途的中间产物，它可用一些现有技术进行改性。一种改 性是在一种合成操作中，还原烯烃并除去保护基，接着形成酰胺，产 生110。酯交换和异羟肟酸形成产生双环抑制剂11。
                     流程23
中间产物60也可用于合成以酮羰基为中心的螺环类似物(流程 24)。例如，用氯化锡(II)和烯丙基三正丁基锡的烯化得到醇112，而112 被硼氢化形成二元醇113。在室温下，使甲磺酰氯和三乙胺发生自发环 化过夜，在位阻较小的醇上形成甲磺酰。然后非对映异构体四氢呋喃 114的混合物在标准条件下继续进行反应，得到异羟肟酸115。
                     流程24
流程25提供了一种合成螺环类似物的可供选择的方案。通过向1，4- 环己二酮单乙缩酮中加入三甲基氧化锍内鎓盐制备环氧化物116。环氧 化物在烯丙基醇的钠盐下开环，得到烯醇117。用臭氧处理双键和用硼 氢化钠完成臭氧化。迅速用四溴化碳和三苯基膦溴化所得二元醇，得 到环化前体118。通过用溶于四氢呋喃中的氢化钠脱质子，接着加热回 流该溶液1小时，形成二噁烷119。用溶于四氢呋喃的含水盐酸使缩酮 120脱保护，然后Horner Emmons烯化得到叔丁酯121。氨的迈克尔加 成得到β-氨基酯122，而通过连接酸31的常用顺序，β-氨基酯122继续 反应得到异羟肟酸，以及使用标准条件转化成异羟肟酸。流程24和25 的改性可用于提供螺环氧杂环丁烷、四氢吡喃和氧杂环庚烷类似物。
                     流程25
按照流程26中所列的顺序制备其中A是可逆异羟肟酸的分子式(I) 的一系列化合物。氨基酸125通过酸催化的酯化或与(三甲基甲硅烷基) 重氮甲烷反应转化成甲酯126。126与酰氯127偶合得到酰胺128。用 硼氢化钠还原化合物128，得到醇129，在Swern条件下氧化129，得 到醛130。肟(oximine)形成和氰基硼氢化钠还原得到羟胺132。用乙甲 酸酐实现N-甲酰化。除去叔丁基完成134的合成。
                     流程26
分子式(I)的化合物的一个非对映异构体与其它的相比，可显示出 优异的活性。因此，认为下述立体化学是本发明的一部分：
视需要，通过HPLC，使用手性柱，或通过使用拆解试剂如龙脑烷 酰氯(camohonic chloride)进行拆分可实现外消旋材料的分离(如Steven D.Young，等，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，1995，2602- 2605)。分子式(I)的手性化合物也可使用手性催化剂或手性配体直接合 成(如Andrew S.Thompson等Tet.lett.1995，36，8937-8940)。
在下述实施方案的例举说明中本发明的其它特征将变得显而易 见，其中实施例用于阐述本发明，而不是对其进行限制。
实施例
实施例中所使用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两 次，“3x”表示三次，“℃”表示摄氏度，“eq”表示当量，“g” 表示克，“mg”表示毫克，“mL”表示毫升，“1H”表示质子，“h” 表示小时，“M”表示摩尔浓度，“min”表示分钟，“MHz”表示兆 赫，“MS”表示质谱，“NMR”表示核磁共振谱，“rt”表示室温， “tlc”表示薄层色谱，“v/v”表示体积/体积比。“α”、“β”、“R” 和“S”是本领域技术人员熟知的立体化学符号。
                     实施例1 N-羟基-1-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-3-氮杂环丁烷
                     羧酰胺
(1a)在0℃下，向溶于THF(150mL)的4-羟基苯基乙酸甲酯 (3.0g，18mmol)、(2-甲基喹啉基-4-基)甲醇(3.12g，18mmol)和三苯基膦 (5.5g，21mmol)溶液中加入偶氮二羧酸二乙酯(3.66g，21mmol)。使混合物 在室温下温热过夜。在乙酸乙酯(300mL)和水(200mL)之间分配混合物 并进行层分离。进一步用水(2×100mL)和盐水(2×100mL)洗涤有机层、 (硫酸镁)干燥并真空浓缩。通过硅胶柱色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化该 残渣，得到所需的酯(4.2g，73％)。
(1b)向溶于THF(25mL)的反应(1a)中的酯(4.16g，12.9mmol)中加入 1M氢氧化锂水溶液(25mL)。使混合物在室温下搅拌过夜。减压除去挥 发物，和用1M盐酸酸化水层，直到pH为5。收集所形成的沉淀并干 燥，得到所需的酸(3.2g，80％)。
(1c)在60℃下加热溶于DMF(4mL)的反应(1b)中的酸 (154mg，0.5mmol)、3-氮杂环丁烷羧酸甲酯的盐酸盐(76mg，0.5mmol)、N- 甲基吗啉(253mg，2.5mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)六氟 磷酸酯(330mg，0.75mmol)的溶液过夜。冷却到室温后，用乙酸乙酯 (50mL)稀释混合物，并用水(2×30mL)、饱和磷酸二氢钾(1×20mL)和盐 水(1×20mL)洗涤该混合物。干燥有机层并浓缩，和通过硅胶柱色谱(3∶1 乙酸乙酯∶己烷)纯化所得残渣，得到所需的酰胺(121g，60％)。
(1d)制备羟胺/氢氧化钾溶液：将溶于甲醇(7mL)的氢氧化钾 (2.81g，1.5eq)溶液加入到溶于甲醇(12mL)的盐酸羟胺(2.34g，33.7mmol) 的热溶液中。混合物冷却到室温后，过滤除去沉淀。使用新鲜的滤液 并认为羟胺浓度为1.76M。
向反应(1c)中的酯(80mg)中加入碱性羟胺溶液(2mL，1.76M)。在用 1M盐酸酸化反应到pH5之前，将混合物在室温下搅拌30分钟。过滤 混合物，除去沉淀的盐，和通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)纯化该 材料，得到所需的异羟肟酸(27mg，20％)，MS实测：(M+H)+＝406。
                        实施例2
N-羟基-1-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-3-哌啶羧酰胺
(2a)按照步骤(1c)中所使用的类似方法，使3-哌啶甲酸乙酯 (157mg，1mmol)与反应(1b)中的酸(338mg，1.1mmol)反应。通过硅胶色谱 (1∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到所需的酰胺(318g，71％)。
(2b)按照步骤(1d)中所使用的类似方法，用羟胺处理(2a)中的酯 (318mg，0.71mmol)。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)进行纯化，得 到所需的异羟肟酸(103mg，26％)，MS实测：(M+H)+＝434。
                         实施例3 2，3-二氢-N-羟基-2-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-1H-异吲
                         哚-1-乙酰胺
(3a)用50psi的氢气将溶于乙醇(25mL)的(2-苄基-2，3-二氢-1H-异 吲哚-1-基)-乙酸乙酯(1.1g，3.72mmol)和催化量的Pd/C的溶液加压2小 时。通过硅藻土(Celite)过滤该混合物并减压浓缩。通过硅胶色谱(2.5％ 甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的胺(725mg，95％)。
(3b)向溶于二甲基甲酰胺(6mL)的反应(1b)中的酸(1.34g，4.36mmol) 和吡啶(0.764g，9.65mmol)溶液中加入氰脲酰氟(0.288g，2.13mmol)。搅拌 1小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水(3×20mL)洗涤。干燥有机层并 浓缩，得到粗的酰氟，迅速将其用于下步反应。
向溶于THF(3mL)的反应(3a)中的胺(220mg，1.07mmol)和N-甲基吗 啉(175mg，1.73mol)溶液中加入酰氟(500mg，1.62mmol)。加热溶液到60 ℃。1小时后，通过TLC(2.5％甲醇/二氯甲烷)判断反应是否完成。用 乙酸乙酯稀释反应混合物并用饱和磷酸二氢钾和盐水洗涤。干燥有机 层并浓缩，通过硅胶色谱纯化残留的残渣，得到所需的酰胺 (460mg，87％)。
(3c)按照步骤(1d)中所使用的类似方法，用羟胺溶液处理(3b)中的 乙酯(250mg，0.51mmol)。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)进行纯 化，得到所需的异羟肟酸(75mg，31％)，MS实测：(M+H)+＝482。
                       实施例4 2，3-二氢-2-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-1H-异吲哚-1-乙
                       酸
(4a)向溶于THF(5mL)的(3b)中的酯(200mg，0.40mmol)溶液中加入 1M氢氧化锂(5mL)。搅拌反应过夜。用饱和磷酸二氢钾(15mL)稀释该 混合物并用乙酸乙酯(30mL)萃取。干燥有机层并浓缩，通过反相 HPLC(20-45％丙烯腈/水)纯化粗材料，得到所需的酸(65mg，35％)，MS 实测：(M+H)+＝467。
                       实施例5
N-羟基-1-[[4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]乙酰基]-2-吡咯烷乙酰胺
(5a)按照步骤(1c)中所使用的类似方法，使吡咯烷-2-基乙酸叔丁酯 的盐酸盐(111mg，0.5mmol)与反应(1b)中的酸(160mg，0.52mmol)反应。通 过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到所需的酰胺 (180mg，76％)。
(5b)在二氯甲烷(5mL)中用三氟乙酸(5mL)处理反应(5a)中的叔丁 酯(180mg，0.38mmol)达1小时。减压除去挥发物，得到所需的酸 (159mg，100％)。
(5c)向粗酸中加入二甲基甲酰胺(5mL)，接着加入N-甲基吗啉 (0.77mL，0.7mmol)和苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)  六氟磷酸酯 (265mg，0.6mmol)。15分钟后，一批加入盐酸羟胺(417mg，6.0mmol)并 在3小时内加热混合物到60℃。待冷却到室温后，用乙酸乙酯稀释混 合物，并用水(10mL)和饱和磷酸二氢钾(2×15mL)洗涤该混合物。干燥 有机层并浓缩，通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/水)纯化粗材料，得到 所需的异羟肟酸(28mg，17％)，MS实测：(M+H)+＝434。
                        实施例6
N-羟基-α，α-二甲基-1-[4-(苯基甲氧基)苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺
(6a)向溶于THF(5mL)的4-苄氧基苯甲酸(1.0g，4.39mmol)溶液中加 入草酰氯(2.7mL，2.0M，溶于二氯甲烷中)，接着加入1滴二甲基甲酰 胺。观察到气体的剧烈放出。搅拌1小时后，真空浓缩混合物并迅速 在下步中使用。
向溶于二氯甲烷(5mL)的2-甲基-2-哌啶-2-基-丙酸甲酯 (360mg，1.95mmol)和二异丙基乙胺(0.36mL，2.1mmol)溶液中加入新鲜制 备的酰氯。2小时后通过TLC分析反应表明反应完成。用乙酸乙酯 (75mL)稀释混合物，并逐步用饱和磷酸二氢钾(1×20mL)、水(1×20mL)、 饱和碳酸钠(1×20mL)和盐水(1×20mL)洗涤该混合物。干燥有机层、过 滤并浓缩，通过硅胶色谱(1∶4乙酸乙酯∶己烷)纯化粗材料，得到所需的 酰胺(400mg，71％)。
(6b)在65℃下加热溶于甲醇(30mL)的反应(6a)中的甲酯 (294mg，0.75mmol)和1M含水氢氧化钠(30mL)的溶液过夜。将混合物 冷却到室温并浓缩到起始体积的1/3。使用1M盐酸酸化溶液到pH为 5，并用乙酸乙酯(75mL)萃取。干燥有机层并浓缩，得到作为白色固体 的所需羧酸(275mg，97％)。
(6c)向溶于THF(2mL)的反应(5b)中的酸(150mg，0.39mmol)溶液中 加入草酰氯(0.3mL，2.0M，溶于二氯甲烷中)，接着加入催化量的二甲 基甲酰胺。搅拌30分钟后，真空浓缩。剩余残渣再次溶解在THF(4mL) 中并加入羟胺水溶液(0.5mL，50wt％，溶于水中)。45分钟后判断反应完 成，并将混合物用1M盐酸酸化到pH为5。减压除去挥发物，和通过 反相HPLC(35-55％丙烯腈/水)纯化剩余残渣，得到所需的异羟肟酸 (55mg，35％)，MS实测：(M+H)+＝397。
                           实施例7 N-羟基-2-(2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}-2，3-二氢-1H-异吲
                           哚-1-基)乙酰胺
(7a)将溶于丙酮(75mL)的4-羟基苯甲酸甲酯(1.0g，7.1mmol)、碘化钠 (1.05g，7.1mmol)、碳酸钾(9.9g，71mmol)和2-甲基-4-氯甲基喹啉盐酸溶液 加热回流达24小时。将溶液冷却到室温并浓缩得到所需的酯 (2.02g，92％)，MS实测：(M+H)+＝308。
(7b)将溶于THF(15mL)的反应(7a)中的酯(2.02g，6.57mmol)和1M氢 氧化钠(15mL)的溶液加热回流过夜。在将其冷却到室温后，用1M盐 酸酸化混合物到pH为5。通过过滤收集所形成的沉淀并用水和丙烯腈 洗涤。在真空烘箱中干燥该材料，得到所需的羧酸(1.77g，92％)，MS实 测：(M+H)+＝294。
(7c)按照反应(5a)中所使用的类似方法，使反应(3a)中的胺(200mg， 0.97mmol)与反应(7b)中的酸(300mg，1.02mmol)反应。通过硅胶柱色谱 (50-75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(427mg，89％)。
(7d)按照反应(3c)中所使用的类似方法，使反应(7c)中的乙酯 (220mg，0.46mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(35-55％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(23mg，11％)，MS实 测：(M+H)+＝468。
                           实施例8 2，3-二氢-2-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-1H-异吲哚-1-基)-1-
                           乙酸
(8a)按照反应(4a)中所使用的类似方法，使反应(7c)中的酯(207mg， 0.43mmol)与氢氧化锂反应，得到所需的酸(105mg，54％)，MS实 测：(M+H)+＝453。
                           实施例9
1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-哌啶羧酸
(9a)按照步骤(7c)中所使用的类似方法，使3-哌啶甲酸乙酯 (79mg，0.5mmol)与反应(7b)中的酸(120mg，0.41mmol)反应，通过硅胶色 谱(3∶1乙酸乙酯∶己烷)纯化残渣，得到所需的酰胺(185mg，85％)。
(9b)按照步骤(6b)中所使用的类似方法，使反应(9a)中的乙酯 (185mg，0.43mmol)与氢氧化钠反应，得到所需的酸(138mg，80％)，MS 实测：(M+H)+＝405。
                        实施例10
N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-哌啶羧酰胺
(10a)按照步骤(5c)中所使用的类似方法，使反应(9b)中的酸 (115mg，0.28mmol)与羟胺反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)进 行纯化，得到所需的异羟肟酸(36mg，30％)，MS实测：(M+H)+＝420。
                        实施例11 N-[3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                        胺
(11a)按照步骤(9a)中所使用的类似方法，使3-氨基-2-甲基-丙酸甲 酯的盐酸盐(0.433g，2.8mmol)与反应(7b)中的酸(0.83g，2.8mmol)反应。 通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到所需产品 (0.56g，50％)。
(11b)按照反应(7d)中所使用的类似方法，使反应(11a)中的甲酯 (98mg，0.25mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(25mg，26％)，MS实 测：(M+H)+＝394。
                         实施例12 N-羟基-4-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-硫代吗啉乙酰胺
(12a)向溶于氯仿(20mL)的2-氨基乙硫醇的盐酸盐(2.0g，17.6mmol) 和三乙胺(8.6mL，61.7mmol)溶液中加入4-溴巴豆酸甲酯 (3.20g，17.8mmol)。搅拌5小时后，在二氯甲烷(20mL)和盐水(25mL)之 间分配反应。进行层分离，和干燥有机相并浓缩。通过硅胶色谱(50％ 乙酸乙酯/己烷)纯化剩余残渣，得到所需产品(1.72g，56％)。
(12b)按照步骤(11a)中所使用的类似方法，使胺(100mg，0.57mmol) 与反应(7b)中的酸(183mg，0.62mmol)反应。通过硅胶色谱(50％乙酸乙 酯/己烷)纯化残渣，得到所需产品(170mg，66％)。
(12c)按照反应(11b)中所使用的类似方法，使反应(12b)中的甲酯 (170mg，0.38mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(51mg，30％)，MS实 测：(M+H)+＝452。
                         实施例13 N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-吡咯烷乙酰胺
(13a)按照反应(9a)中所使用的类似方法，使吡咯烷-2-基-乙酸叔丁 酯的盐酸盐(222mg，1.0mmol)与反应(7b)中的酸(323mg，1.1mmol)反 应。通过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到所需酰胺 (450mg，98％)。
(13b)按照反应(5b)中所使用的类似方法，使反应(13a)中的叔丁酯 (450mg，0.98mmol)与三氟乙酸反应，得到作为油状物的所需产品 (380mg，100％)。
(13c)按照反应(10a)中所使用的类似方法，使反应(13b)中的酸 (190mg，0.49mmol)转化成所需的异羟肟酸。通过反相HPLC(20-40％丙 烯腈/水)纯化粗材料，得到纯的产品(51mg，25％)。MS实测值：(M+ H)+＝420
                        实施例14
N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-哌啶乙酰胺
(14a)按照反应(13a)中所使用的类似方法，使哌啶-2-基-乙酸甲酯 的盐酸盐(501mg，2.59mmol)与反应(7b)中的酸(834mg，2.85mmol)反 应。通过硅胶色谱(2∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到所需酰胺 (1.0g，90％)，MS实测：(M+H)+＝433。
(14b)按照反应(12c)中所使用的类似方法，使反应(14a)中的甲酯 (200mg，0.46mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(73mg，35％)，MS实 测：(M+H)+＝434。
                         实施例15 N-羟基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-3-氮杂环丁烷羧酰胺
(15a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使3-氮杂环丁烷羧酸甲 酯的盐酸盐(152mg，1.0mmol)与反应(7b)中的酸(323mg，1.1mmol)反 应。通过硅胶色谱(2∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到所需酰胺 (122mg，31％)。
(15b)按照反应(14b)中所使用的类似方法，使反应(15a)中的甲酯 (122mg，0.31mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(40mg，25％)，MS实 测：(M+H)+＝392。
                             实施例16 N-羟基-α-甲基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-哌啶乙酰
                             胺
(16a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使2-哌啶-2-基丙酸甲酯 的乙酸盐(231mg，1.0mmol)与反应(7b)中的酸(323mg，1.1mmol)反应。 通过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，以非对映异构体混合物的 形式得到所需酰胺(81mg，18％)。
(16b)按照反应(15b)中所使用的类似方法，使反应(16a)中的非对映 异构体甲酯(81mg，0.18mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15- 35％丙烯腈/水)进行纯化，以1∶1非对映异构体混合物的形式得到所需 的异羟肟酸(20mg，25％)，MS实测：(M+H)+＝448。
                         实施例17 N-[[1-[(羟氨基)羰基]-1-环丙基]甲基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
                         酰胺
(17a)用50psi的氢气将溶于甲醇(50mL)的1-氰基-环丙烷羧酸乙酯 (1.0g，7.18mmol)、浓盐酸(1.5mL)和氧化钯的溶液加压2小时。通过硅 藻土过滤该非均相混合物并浓缩，以盐酸盐形式得到所需的胺 (1.26g，97％)，MS实测：(M+H)+＝144。
(17b)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(17a)中的胺 (540mg，3.0mmol)与反应(7b)中的酸(1.06g，3.6mmol)反应。通过硅胶色 谱(40％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需酰胺(975mg，78％)，MS实 测：(M+H)+＝419。
(17c)按照步骤(6b)中所使用的类似方法，使反应(17b)中的乙酯 (975mg，2.33mmol)与氢氧化钠反应，得到所需的酸(470mg，51％)，MS 实测：(M+H)+＝391。
(17d)按照步骤(6c)中所使用的类似方法，使反应(17c)中的酸(200mg， 0.51mmol)与含水羟胺反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)进行纯 化，得到所需的异羟肟酸(40mg，20％)，MS实测：(M+H)+＝406。
                             实施例18 N-羟基-α，α-二甲基-1-[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]-2-吡咯烷
                      乙酰胺
(18a)向溶于THF(40mL)的反应(7b)中的酸(1.0g，3.41mmol)溶液中 加入草酰氯(10mL，2.0M，溶于二氯甲烷中)和催化量的二甲基甲酰胺。 观察到气体的剧烈放出。搅拌混合物2小时，减压除去挥发物，得到 酰氯并迅速在下步中使用。
向溶于二甲基甲酰胺(5mL)的2-甲基-2-吡咯烷-2-基-丙酸甲酯 (0.380g，2.2mmol)和N-甲基吗啉0.36mL，2.1mmol)溶液中加入酰氯。在 用乙酸乙酯(35mL)稀释之前，搅拌混合物1小时。用水(20mL)、盐水 (20mL)以及饱和磷酸二氢钾(20mL)洗涤有机层并干燥且浓缩，照样处 理粗材料。
(18b)按照步骤(6b)中所使用的类似方法，使反应(18a)中的甲酯 (2.2mmol)与氢氧化钠反应，得到所需的酸(190mg，19％)。
(18c)按照步骤(6c)中所使用的类似方法，使反应(18b)中的酸(190mg， 0.44mmol)与含水羟胺反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/水)进行纯 化，得到所需的异羟肟酸(19mg，10％)，MS实测：(M+H)+＝448。
                            实施例19 N-[3-[(羟氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                            甲酰胺
(19a)搅拌溶于二氯甲烷(50mL)的3-氨基-2，2-二甲基丙酸甲酯 (590mg，4.5mmol)、反应(7b)中的酸(880mg，3.0mmol)、1-(3-二甲基氨基 丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(863mg，4.5mmol)、1-羟基苯并三唑 (608mg，4.5mmol)和N-甲基吗啉(0.5mL，4.5mmol)溶液达4小时。用乙酸 乙酯(200mL)稀释该混合物并用水(50mL)、盐水(50mL)、饱和磷酸二氢 钾(50mL)和饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤该混合物。干燥有机层并浓缩。 通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺 (750mg，61％)。
(19b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(19a)中的甲酯 (180mg，0.44mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(55mg，30％)，MS实 测：(M+H)+＝408。
                            实施例20
2，2-二甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]丙酸
(20a)按照步骤(6b)中所使用的类似方法，用氢氧化钠处理反应 (19a)中的甲酯(160mg，0.37mmol)，得到所需的酸(132mg，94％)，MS实 测：(M+H)+＝393。
                            实施例21 N-[3-[(羟氨基)-2，2-二甲基-3-氧代丙基]-N-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                            氧基]苯甲酰胺
(21a)在-78℃下向溶于THF(2mL)的反应(19a)中的甲酯 (205mg，0.47mmol)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾 (1.0mL，0.5M，溶于甲苯中)。搅拌30分钟后，加入碘化钾(100mg，0.7mmol) 并在2小时内温热混合物到室温。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水洗涤。 干燥有机层并浓缩，得到所需的甲酰胺(200mg，94％)，MS实 测：(M+H)+＝421。
(21b)按照步骤(6b)中所使用的类似方法，用氢氧化钠处理反应 (21a)中的甲酯(200mg，0.476mmol)，得到所需的酸(174mg，90％)。
(21c)按照步骤(6c)中所使用的类似方法，使反应(21b)中的酸(174mg， 0.43mmol)与含水羟胺反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)进行纯 化，得到所需的异羟肟酸(36mg，20％)，MS实测：(M+H)+＝422。
                             实施例22 N-[1-[(羟氨基)羰基]-1-环己基]甲基4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
                             酰胺
(22a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使1-氨基甲基-环己烷羧 酸甲酯(527mg，2.54mmol)与反应(7b)中的酸(893mg，3.04mmol)反应。通 过硅胶色谱(20-50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需酰胺 (500mg，44％)，MS实测：(M+H)+＝447。
(22b)按照步骤(6b)中所使用的类似方法，用氢氧化钠处理反应 (22a)中的甲酯(410mg，0.92mmol)，得到所需的酸(380mg，96％)。
(22c)按照步骤(6c)中所使用的类似方法，使反应(22b)中的酸(207mg， 0.48mmol)与含水羟胺反应。通过反相HPLC(20-50％丙烯腈/水)进行纯 化，得到所需的异羟肟酸(53mg，25％)，MS实测：(M+H)+＝448。
                        实施例23 四氢-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]-
                        2H-吡喃-4-羧酰胺
(23a)将溶于丙酮(100mL)的氰基乙酸甲酯(5.0g，50.6mmol)、2-溴乙 醚(16.9g，65.7mmol)和碳酸钾(17.5g，126.4mmol)溶液加热回流过夜。冷却 混合物、过滤并浓缩，得到所需的吡喃。照样处理粗材料。
(23b)按照步骤(17a)中所使用的类似方法，氢化反应(23a)中的氰基 化合物(8.5g，50.3mmol)，得到所需胺的盐酸盐(7.21g，70％)，MS实 测：(M+H)+＝174。
(23c)按照反应(19a)中所使用的类似方法，使反应(23b)中的胺的盐 酸盐(450mg，2.15mmol)与反应(7b)中的酸(525mg，1.79mmol)反应，以浅 黄色油状物形式得到所需的酰胺(640mg，79％)，MS实测：(M+H)+＝449。
(23d)向氢氧化钠溶液(2.1mL，2.4M溶于甲醇中)中加入盐酸羟胺 (172mg，2.48mmol)，接着加入溶于干燥甲醇(0.5mL)的反应(23c)的酯溶 液(108mg，0.241mmol)。在60℃下加热混合物3小时或直到所有的酯被 消耗(通过TLC判断)。在冷却到室温后，用1M盐酸酸化混合物到pH 为5并过滤。通过反相HPLC(15-28％丙烯腈/水)纯化粗材料，得到所 需的异羟肟酸(30mg，28％)，MS实测：(M+H)+＝450。
                             实施例24 1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                  苯甲酰基]氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺
(24a)向溶于二甲基甲酰胺(4mL)的氰基乙酸甲酯(0.478g，4.82mmol) 和双-(2-溴乙基)氨基甲酸苄酯(1.76gg，4.82mmol)溶液中加入氢化钠 (0.425g，10.63mmol，60％在矿物油中的分散液)。在60℃下加热混合物 12小时。冷却到室温后，在乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)之间分配混合 物。进行层分离，用水(2×15mL)和盐水(2×15mL)洗涤有机层、干燥并 减压浓缩。通过硅胶色谱(1∶1乙酸乙酯∶己烷)进行纯化，得到所需的哌 啶(475mg，33％)。
(24b)在1atm氢气下，氢化溶于乙酸乙酯(10mL)的反应(24a)的哌 啶(640mg，2.11mmol)、二碳酸二叔丁酯(500mg，2.3mmol)和催化量的氢 氧化钯溶液。3小时后，通过硅藻土过滤混合物并浓缩得到所需产品 (566mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝269。
(24c)用50psi的氢气将溶于乙酸(20mL)的反应(24b)的哌啶 (1.07g，3.98mmol)和催化量的氧化钯溶液加压2小时。通过硅藻土过滤 该混合物并浓缩。将残渣溶解在乙酸乙酯(20mL)中并用饱和碳酸氢钠 溶液(2×20mL)和盐水(2×20mL)洗涤。干燥有机层并浓缩，得到所需的 胺(880mg，81％)，MS实测：(M+H)+＝273。
(24d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(24c)中的胺 (245mg，0.90mmol)与反应(7b)中的酸(343mg，1.17mmol)反应。通过硅胶 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需的酰胺(450mg，91％)， MS实测：(M+H)+＝548。
(23e)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(24d)中的甲酯 (400mg，0.73mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(30-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(130mg，32％)，MS实 测：(M+H)+＝549。
                             实施例25 N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]甲基]-4-哌啶
                             羧酰胺
(25a)在室温下搅拌溶于三氟乙酸(1mL)和二氯甲烷(1mL)的反应 (24e)中的异羟肟酸(25mg，0.046mmol)达1小时。通过反相HPLC(10- 35％丙烯腈/水)进行纯化，得到所需的胺(14mg，70％)，MS实 测：(M+H)+＝449。
                             实施例26 1-[2，2-二甲基丙酰基]-N-羟基-4-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                      基]氨基]甲基]-4-哌啶羧酰胺
(26a)向溶于二氯甲烷(5mL)的反应(24d)中的Boc保护的哌啶 (0.980g，1.79mmol)溶液中加入三氟乙酸(5mL)。搅拌混合物1小时，然 后浓缩，以双三氟乙酸盐的形式得到所需的胺(1.2g，100％)，MS实 测：(M+H)+＝448。
(26b)用2，2-二甲基丙酰氯(36mg，0.30mmol)处理溶于二氯甲烷(5mL) 的反应(26a)中的胺(169mg，0.25mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol)溶液。 搅拌过夜后，用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，并用饱和磷酸二氢钾 (2×20mL)洗涤。干燥有机层并浓缩得到所需的酰胺(113mg，80％)。
(26c)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(26b)中的甲酯 (113mg，0.21mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(25mg，22％)，MS实 测：(M+H)+＝533。
                              实施例27 N4-羟基-N1，N1-二甲基-4-[[{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]
                          甲基]-1，4-哌啶羧酰胺
(27a)用二甲基氨基甲酰氯(30mg，0.28mmol)处理溶于二氯甲烷 (5mL)的反应(26a)中的胺(157mg，0.23mmol)和三乙胺(87mg，0.86mmol) 溶液。搅拌过夜后，用乙酸乙酯(20mL)稀释混合物，并用饱和磷酸二 氢钾(2×15mL)洗涤。干燥有机层并浓缩得到所需的脲(101mg，85％)， MS实测：(M+H)+＝519。
(27b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(27a)中的甲酯 (101mg，0.20mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(40mg，40％)，MS实 测：(M+H)+＝520。
                          实施例28 N-羟基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-丙基-
                        4-哌啶羧酰胺
(28a)向溶于1，2-二氯乙烷(2.5mL)的反应(26a)中的胺 (165mg，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺(158mg，1.22mmol)溶液中加入 丙醛(21mg，0.37mmol)。30分钟后，经5分钟逐滴加入三乙酰氧基硼氢 化钠(78mg，0.37mmol)。搅拌混合物2小时，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL) 猝灭反应并用5％甲醇/二氯甲烷(20mL)萃取。干燥有机层并浓缩得到 所需产品(100mg，83％)，MS实测：(M+H)+＝490。
(28b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(28a)中的甲酯 (100mg，0.20mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(20mg，20％)，MS实 测：(M+H)+＝491。
                             实施例29 N-羟基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-(甲磺
                       酰基)-4-哌啶羧酰胺
(29a)用甲磺酰氯(27mg，0.24mmol)处理溶于二氯甲烷(2.5mL)的反 应(26a)中的胺(160mg，0.24mmol)和N，N-二异丙基乙胺 (153mg，1.18mmol)溶液。搅拌2小时后，用二氯甲烷(20mL)稀释混合 物，并用饱和碳酸氢钠溶液(1×15mL)洗涤。水层再次用二氯甲烷 (1×15mL)萃取。干燥合并的有机层并浓缩得到所需产品(63mg，50％)， MS实测：(M+H)+＝526。
(29b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(29a)中的甲酯 (63mg，0.12mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(8mg，13％)，MS实测：(M+H)+＝527。
                          实施例30 N-羟基-4-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-1-四氢-
                  2H-吡喃-4-基-4-哌啶羧酰胺
(30a)按照反应(28a)中所使用的类似方法，使反应(26a)中的胺 (160mg，0.24mmol)与四氢-4H-吡喃-4-酮(28mg，0.28mmol)反应，得到所 需产品(106mg，84％)，MS实测：(M+H)+＝532。
(30b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(30a)中的甲酯 (106mg，0.20mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(12-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(17mg，16％)，MS实 测：(M+H)+＝533。
                           实施例31 N-[2-氨基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                           苯甲酰胺
(31a)向溶于二氯甲烷(150mL)的4-氯苯甲醛(11.0g，78.3mmol)、三乙 胺(10.2g，100mmol)和硫酸镁(10g)的混合物中加入L-丙氨酸甲酯的盐酸 盐(10.0g，71.6mmol)。搅拌反应5天。过滤混合物并用二氯甲烷洗涤滤 液，浓缩有机层得到所需的亚胺(16.0g，98％)。
(31b)在-78℃下向溶于THF(35mL)的二异丙基胺(2.33g，23.0mmol) 溶液中加入正丁基锂(21.2mmol，13.3mL的1.6M溶液)。搅拌15分钟 后，逐滴加入溶于THF(20mL)的反应(31a)中的亚胺(4.0g，17.7mmol)。 将混合物搅拌1小时。将N-(溴代甲基)苯邻二甲酰亚胺(5.1g，21.2mmol) 溶解在THF(20mL)中并将其逐步加入到烯醇化物中。在-78℃下搅拌 1小时后，温热反应过夜。用水(2mL)猝灭反应并减压浓缩混合物。在 0℃下用1M盐酸/甲醇(100mL)处理剩余残渣达20分钟，接着再经40 分钟温热到室温。真空除去甲醇后，用碳酸氢钠中和水层并用乙酸乙 酯萃取。干燥有机层并浓缩得到所需胺(2.6g，57％)，MS实 测：(M+H)+＝263。
(31c)在回流下加热溶于甲醇(15mL)的反应(31b)中的胺 (1.0g，3.82mmol)和水合肼(0.32mL)溶液。冷却到室温后，过滤所形成的 沉淀并浓缩滤液。用甲醇/醚(1∶1)研磨残渣并过滤所得残渣。再次浓缩 滤液，得到所需二元胺(320mg，63％)。
(31d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(31c)中的二元胺 (300mg，2.27mmol)与反应(7b)中的酸(666mg，2.27mmol)反应，通过硅胶 色谱(5％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到所需的酰胺(171mg，19％)，MS 实测：(M+H)+＝408。
(31e)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(31d)中的甲酯 (71mg，0.17mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-30％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(45mg，63％)，MS实 测：(M+H)+＝409。
                             实施例32 N-[2-[[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-
                   甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(32a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(31d)中的胺 (100mg，0.25mmol)与2，2-二甲基丙酰氯(36mg，0.30mmol)反应，得到所 需产品(96mg，80％)。
(32b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(32a)中的甲酯 (96mg，0.20mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(53mg，63％)，MS实 测：(M+H)+＝493。
                          实施例33 N-羟基-2-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲基]-2-哌啶
                          羧酰胺
(33a)搅拌溶于二氯甲烷(100mL)的2-哌啶甲酸乙酯 (5.03g，32.0mmol)、4-(二甲基氨基)吡啶(390mg，3.2mmol)和二碳酸二叔 丁酯(7.0g，32mmol)溶液达1小时。用饱和磷酸二氢钾溶液猝灭反应并 进行层分离。干燥有机层并浓缩。通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷)进 行纯化，得到所需产品(5.3g，64％)。
(33b)在-78℃下向溶于THF(5mL)的二异丙基胺(775g，7.66mmol) 溶液中加入正丁基锂(7.0mmol，4.39mL的1.6M溶液)。搅拌15分钟后， 逐滴加入反应(33a)中的酯(1.64g，6.38mmol)。将混合物搅拌1小时。将 N-(溴代甲基)苯邻二甲酰亚胺(2.0g，8.3mmol)溶解在THF(10mL)中并将 其逐步加入到烯醇化物中。在-78℃下搅拌1小时后，经2小时温热 反应到室温。用饱和氯化铵(40mL)猝灭反应并用乙酸乙酯(80mL)萃 取。用盐水(20mL)洗涤有机层、干燥并浓缩。通过硅胶色谱(15％乙酸 乙酯/己烷)纯化残渣，得到所需的酯(0.96g，37％)，MS实 测：(M+H)+＝417。
(33c)按照反应(31c)中所使用的类似方法，使反应(33b)中的苯邻二 甲酰亚胺(960mg，2.3mmol)与水合肼反应，得到所需胺(655mg，99％)。
(33d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(33c)中的胺 (650mg，2.27mmol)与反应(7b)中的酸(810mg，2.76mmol)反应，通过硅胶 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需的酰胺(765mg，60％)， MS实测：(M+H)+＝562。
(33e)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应(33d)中的Boc 保护的哌啶(230mg，0.41mmol)与三氟乙酸反应，以三氟乙酸盐形式得 到所需胺(282mg，100％)。
(33f)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(33e)中的乙酯 (105mg，0.15mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(13mg，13％)，MS实 测：(M+H)+＝449。
                              实施例34 3-[(羟氨基)羰基]-3-[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基]甲
                        基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
(34a)按照反应(33a)中所使用的类似方法，使2-哌啶甲酸乙酯 (10.2g，65mmol)与二碳酸二叔丁酯(14.2g，65mmol)反应，得到所需产品 (13.4g，80％)，MS实测：(M+H)+＝258。
(34b)按照反应(33b)中所使用的类似方法，使反应(34a)中的酯 (514mg，2.0mmol)与N-(溴代甲基)苯邻二甲酰亚胺(718mg，3.0mmol)反 应，通过硅胶色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (135mg，16％)，MS实测：(M+H)+＝417。
(34c)按照反应(31c)中所使用的类似方法，使反应(34b)中的苯邻 二甲酰亚胺(128mg，0.31mmol)与水合肼反应，得到所需的胺 (48mg，54％)。
(34d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(34c)中的胺(48mg， 0.17mmol)与反应(7b)中的酸(49mg，0.17mmol)反应，通过硅胶柱色谱(50 ％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需的酰胺(52mg，56％)，MS实 测：(M+H)+＝562。
(34d)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(34d)中的乙酯 (52mg，0.09mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-70％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(3.4mg，7％)，MS实 测：(M+H)+＝549。
                             实施例35 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                       氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
(35a)将溶于甲苯(350mL)的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯(16.83g， 84.5mmol)和(三苯基正膦基)乙酸甲酯(56.5g，169mmol)溶液加热回流过 夜。冷却到室温后，使用20％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂，通过在多孔 漏斗上的硅胶过滤混合物。减压除去溶剂得到所需酯(19.8g，92％)。
(35b)不锈钢弹式反应器含有溶于乙醇(100mL)的反应(35a)中的酯 (19.6g，76.8mmol)溶液，向其中引入氨(50g)。在80℃下加热反应器达 12小时。冷却到室温后，蒸发掉过量氨。通过硅藻土过滤溶液并浓缩， 得到所需胺(14.6g，70％)，MS实测：(M+H)+＝273。
(35c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(35b)中的胺 (230mg，0.84mmol)与反应(7b)中的酸(375mg，1.28mmol)反应，通过硅胶 柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需的酰胺(347mg，75％)， MS实测：(M+H)+＝548。
(35d)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(35c)中的甲酯 (130mg，0.24mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(78mg，60％)，MS实 测：(M+H)+＝549。
                             实施例36 N-4-{2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                             甲酰胺
(36a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(35d)中的异羟肟 酸(22mg，0.04mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC(10-35％丙烯腈 /水)进行纯化，得到所需胺(14mg，50％)，MS实测：(M+H)+＝449。
                             实施例37 N-4-{2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                             氧基]苯甲酰胺
(37a)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应(35c)中的Boc 保护的哌啶(300mg，0.55mmol)与三氟乙酸反应，以双三氟乙酸盐形式 得到所需胺(370mg，100％)。
(37b)按照反应(28a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (128mg，0.19mmol)与丙醛(12mg，0.21mmol)反应，得到所需产品 (90mg，97％)，MS实测：(M+H)+＝490。
(37c)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(37b)中的甲酯 (90mg，0.18mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(70mg，78％)，MS实 测：(M+H)+＝491。
                        实施例38 N-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉
                     基)甲氧基]苯甲酰胺
(38a)按照反应(29a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (60mg，0.089mmol)与甲磺酰氯(15mg，0.13mmol)反应，得到所需的氨磺 酰(38mg，80％)，MS实测：(M+H)+＝526。
(38b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(38a)中的甲酯 (90mg，0.18mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(13mg，34％)，MS实 测：(M+H)+＝527。
                           实施例39 N-{1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]-4-[(2-甲
                    基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(39a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (80mg，0.12mmol)与2，2-二甲基丙酰氯(14mg，0.12mmol)反应。通过硅胶 柱色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺 (54mg，87％)，MS实测：(M+H)+＝532。
(39b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(39a)中的甲酯 (54mg，0.10mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(32mg，59％)，MS实 测：(M+H)+＝533。
                         实施例40 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                         甲氧基]苯甲酰胺
(40a)按照反应(28a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (110mg，0.16mmol)与丙酮(10mg，0.18mmol)反应，得到所需产品 (48mg，60％)，MS实测：(M+H)+＝490。
(40b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(40a)中的甲酯 (48mg，0.10mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(31mg，65％)，MS实 测：(M+H)+＝491。
                          实施例41 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-N，N-二甲基-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                  苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酰胺
(41a)按照反应(27a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (136mg，0.20mmol)与二甲基氨基甲酰氯(26mg，0.24mmol)反应，得到所 需的脲(98mg，94％)，MS实测：(M+H)+＝519。
(41b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(41a)中的甲酯 (95mg，0.18mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(61mg，65％)，MS实 测：(M+H)+＝520。
                         实施例42 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                     甲氧基]苯甲酰胺
(42a)按照反应(28a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (435mg，0.65mmol)与甲醛水溶液(79mg，0.97mmol)反应，通过硅胶色谱 (7％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需胺(280mg，94％)，MS实 测：(M+H)+＝462。
(42b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(42a)中的甲酯 (280mg，0.61mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(140mg，50％)，MS实 测：(M+H)+＝463。
                      实施例43 N-{1-[(二甲基氨基)硫代羟酸基(carbothioyl)]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙
    基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(43a)按照反应(27a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (203mg，0.30mmol)与二甲基硫代氨基甲酰氯(44mg，0.36mmol)反应，通 过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的硫脲 (70mg，44％)。
(43b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(43a)中的甲酯 (70mg，0.18mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(25mg，36％)，MS实 测：(M+H)+＝536。
                         实施例44 N-{1-乙酰基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                      甲氧基]苯甲酰胺
(44a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (203mg，0.30mmol)与乙酸酐(54mg，0.53mmol)反应，得到所需的酰胺 (150mg，100％)。
(44b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(44a)中的甲酯 (150mg，0.30mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(150mg，81％)，MS实 测：(M+H)+＝491。
                         实施例45 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                    氨基)-1-哌啶羧酸甲酯
(45a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (203mg，0.30mmol)与氯代甲酸甲酯(37mg，0.39mmol)反应，得到所需的 氨基甲酸酯(148mg，97％)。
(45b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(45a)中的甲酯 (148mg，0.29mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(130mg，70％)，MS实 测：(M+H)+＝507。
                         实施例46 N-{1-(2-氟乙基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹
                 啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(46a)将溶于丙酮(5mL)的反应(37a)中的胺(203mg，0.3mmol)、碳酸 钾(207mg，1.5mmol)和1-溴-2-氟乙烷(42mg，0.33mmol)溶液加热回流过 夜。将其冷却到室温后，通过硅藻土过滤混合物并浓缩。通过硅胶色 谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的胺(110mg，75％)，MS 实测：(M+H)+＝494。
(46b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(46a)中的甲酯 (110mg，0.22mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(102mg，63％)，MS实 测：(M+H)+＝495。
                         实施例47 4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
                酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯
(47a)向在0℃下溶于苯(100mL)的氢化钠(1.55g，38.7mmol)淤浆中 加入2-膦酰基丙酸三乙酯(9.22g，38.7mmol)。温热混合物到室温。逐滴 向该反应中加入溶于苯(10mL)的4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯 (7.7g，38.6mmol)溶液。在搅拌30分钟后，用水(40mL)猝灭反应。进行 层分离并用盐水洗涤有机层、干燥且浓缩。通过硅胶色谱(10％乙酸乙 酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酯(4.8g，44％)，MS实 测：(M+H)+＝284。
(47b)不锈钢弹式反应器含有溶于乙醇(100mL)的反应(47a)中的酯 (4.8g，16.9mmol)和triflate镱(III)(0.52g)溶液，向其中引入氨(50g)。在 125℃下加热反应器达24小时。冷却到室温后，蒸发掉过量氨，减压 除去挥发物。剩余残渣在乙酸乙酯和5％含水盐酸之间分配。进行层分 离。用1N含水氢氧化钠使含水层碱化并用乙酸乙酯(3x)萃取。干燥合 并的有机层并浓缩，得到所需胺(1.0g，20％)。
(47c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(47b)中的胺(1.0g， 3.3mmol)与反应(7b)中的酸(1.2g，4.1mmol)反应，通过硅胶色谱(50％乙 酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需的酰胺(746mg，39％)，MS实 测：(M+H)+＝576。
(47d)按照反应(6b)中所使用的类似方法，使反应(47c)中的乙酯 (300mg，0.52mmol)与氢氧化钠反应，得到所需的羧酸(265mg，93％)。
(47e)按照反应(5c)中所使用的类似方法，使反应(47d)中的羧酸 (265mg，0.48mmol)与盐酸羟胺反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(40mg，15％)，MS实 测：(M+H)+＝563。
                         实施例48 N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-4-哌啶基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                       氧基]苯甲酰胺
(48a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(47e)中的异羟肟 酸(45mg，0.08mmol)与三氟乙酸反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的酰胺(35mg，64％)，MS实测：(M+H)+＝463。
                         实施例49 (2R)-2-{[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
          甲酰基}氨基)-1-哌啶基]甲基}-1-吡咯烷羧酸叔丁酯
(49a)向溶于二氯甲烷(3mL)的反应(37a)中的胺(202mg，0.3mmol)和 三乙胺(0.152g，1.5mmol)溶液中加入N-(叔丁氧基羰基)-D-脯氨醛 (prolinal)(0.062mL，0.33mmol)。1小时后，在5分钟内分批加入三乙酰 氧基硼氢化钠(95mg，0.45mmol)。搅拌混合物2小时。用饱和碳酸氢钠 溶液(10mL)猝灭反应并用乙酸乙酯(20mL)萃取。干燥有机层并浓缩。 通过硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品 (187mg，99％)。
(49b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(49a)中的甲酯 (187mg，0.296mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(30-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(100mg，39％)，MS实 测：(M+H)+＝632。
                          实施例50 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[(2R)-吡咯烷基]甲基]-4-哌啶基}-4-[(2-
                甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(50a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(49b)中的异羟肟 酸(89mg，0.104mmol)与三氟乙酸反应。通过反相HPLC(15-45％丙烯腈 /水)进行纯化，得到所需的胺(60mg，60％)，MS实测：(M+H)+＝532。
                           实施例51 N-{1-(2，2-二氟乙基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                     喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(51a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (203mg，0.3mmol)与1-溴-2，2-二氟乙烷(87mg，0.6mmol)反应。通过硅胶 色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(20mg，13％)。
(51b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(51a)中的甲酯 (20mg，0.04mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(15mg，71％)，MS实 测：(M+H)+＝513。
                          实施例52 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲氧基乙酰基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-
                   4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(52a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (203mg，0.3mmol)与甲氧基乙酰氯(35.6mg，0.33mmol)反应，通过硅胶色 谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(68mg，44％)，MS实 测：(M+H)+＝520。
(52b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(52a)中的甲酯 (66mg，0.127mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(40mg，50％)，MS实 测：(M+H)+＝521。
                         实施例53 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-四氢-2H-吡喃-4-基-4-哌啶基]-4-[(2-甲
                 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(53a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (203mg，0.30mmol)与四氢-4H-吡喃-4-酮(43mg，0.43mmol)反应，得到所 需产品(132mg，83％)，MS实测：(M+H)+＝532。
(53b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(53a)中的甲酯 (66mg，0.127mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(80mg，43％)，MS实 测：(M+H)+＝533。
                        实施例54 N-{1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                   甲氧基]苯甲酰胺
(54a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (203mg，0.3mmol)与乙醛(22mg，0.51mmol)反应，通过硅胶色谱(3％甲醇 /二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(60mg，37％)，MS实 测：(M+H)+＝476。
(54b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(54a)中的甲酯 (60mg，0.126mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(25mg，42％)，MS实 测：(M+H)+＝477。
                          实施例55 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
             氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸叔丁酯
(55a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (382mg，0.57mmol)与溴代异丁酸叔丁酯(993mg，4.45mmol)反应2天。通 过硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (255mg，76％)，MS实测：(M+H)+＝590。
(55b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(55a)中的甲酯 (122mg，0.207mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(45mg，27％)，MS实 测：(M+H)+＝591。
                          实施例56 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                 氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸
(56a)使反应(55a)中的叔丁酯(121mg，0.205mmol)与三氟乙酸(3mL) 反应。在室温下搅拌3小时后，浓缩混合物，得到所需羧酸 (156mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝534。
(56b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(56a)中的甲酯 (40mg，0.053mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(18mg，45％)，MS实 测：(M+H)+＝535。
                          实施例57 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
               氨基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酸叔丁酯
(57a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (486mg，0.72mmol)与N-(2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(127mg，0.8mmol) 反应。通过硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品 (200mg，47％)，MS实测：(M+H)+＝591。
(57b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(57a)中的甲酯 (95mg，0.16mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(50mg，38％)，MS实 测：(M+H)+＝592。
                         实施例58 N-{1-(2-氨乙基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹
                   啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(58a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(57b)中的异羟肟 酸(39mg，0.048mmol)与三氟乙酸反应。通过反相HPLC(10-30％丙烯腈 /水)进行纯化，得到所需的胺(30mg，75％)，MS实测：(M+H)+＝492。
                         实施例59 N-{1-[2-(二甲基氨基)乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-
                甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(59a)按照反应(26a)中所使用的类似方法，用三氟乙酸处理反应 (57a)中的甲酯(105mg，0.178mmol)，得到所需的胺(128mg，100％)。
(59b)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(59a)中的胺 (128mg，0.178mmol)与37％甲醛水溶液(0.07mL，0.93mmol)反应，得到所 需的二甲胺(47mg，54％)。材料不必进一步纯化。
(59c)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(59b)中的甲酯 (47mg，0.096mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(15mg，18％)，MS实 测：(M+H)+＝520。
                         实施例60 N-{1-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙
    基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(60a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(56a)中的羧酸 (140mg，0.183mmol)与二甲胺(0.14mL，2.0N溶于THF的溶液)反应。通 过硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到所需酰胺 (100mg，97％)，MS实测：(M+H)+＝561。
(60b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(60a)中的甲酯 (100mg，0.178mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(45mg，31％)，MS实 测：(M+H)+＝562。
                          实施例61 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙酰基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                       甲氧基]苯甲酰胺
(61a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (270mg，0.4mmol)与丙酰氯(148mg，1.6mmol)反应。通过硅胶色谱(5％甲 醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(140mg，71％)。
(61b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(61a)中的甲酯 (140mg，0.28mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(100mg，58％)，MS实 测：(M+H)+＝505。
                        实施例62 N-{1-丁酰基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                      甲氧基]苯甲酰胺
(62a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (270mg，0.4mmol)与丁酰氯(171mg，1.6mmol)反应。通过硅胶色谱(3％甲 醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(200mg，97％)。
(62b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(62a)中的甲酯 (200mg，0.39mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(110mg，45％)，MS实 测：(M+H)+＝519。
                           实施例63 N-{1-(3，3-二甲基丁酰基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲
                 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(63a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (247mg，0.365mmol)与3，3-二甲基丁酸(64mg，0.55mmol)在室温下反应。 通过硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需酰胺 (130mg，65％)，MS实测：(M+H)+＝546。
(63b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(63a)中的甲酯 (130mg，0.238mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(105mg，67％)，MS实 测：(M+H)+＝547。
                         实施例64 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-
                4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(64a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (267mg，0.396mmol)与溴乙基甲醚(275mg，1.98mmol)反应。通过硅胶色 谱(4％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(104mg，52％)，MS实 测：(M+H)+＝506。
(64b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(64a)中的甲酯 (100mg，0.198mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(12-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(50mg，50％)，MS实 测：(M+H)+＝507。
                         实施例65 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁酰基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
                   基)甲氧基]苯甲酰胺
(65a)用三氟乙酸(5mL)处理溶于二氯甲烷(5mL)的反应(35c)中的酯 (1.0g，1.83mmol)溶液。搅拌混合物1小时，然后浓缩。用乙酸乙酯(25mL) 稀释剩余残渣并用1N氢氧化钠溶液(2×15mL)洗涤。干燥有机层并浓 缩，得到所需的胺(750mg，92％)，MS实测：(M+H)+＝448。
(65b)向溶于二氯甲烷(5mL)的反应(65a)中的胺(117mg，0.26mmol) 和三乙胺(36mg，0.36mmol)溶液中加入异丁酸酐(48mg，0.3mmol)。在用 乙酸乙酯(20mL)和饱和磷酸二氢钾溶液(15mL)稀释之前，搅拌混合物 30分钟。进行层分离和有机层进一步用盐水洗涤、干燥并浓缩。通过 硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺 (103mg，76％)，MS实测：(M+H)+＝518。
(65c)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(65b)中的甲酯 (103mg，0.2mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(30mg，24％)，MS实 测：(M+H)+＝519。
                           实施例66 N-{1-(1，1-二甲基-2-丙炔基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-
               甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(66a)向溶于二氯甲烷(5mL)和水(2.5mL)的反应(37a)中的胺(517mg， 0.，766mmol)、三乙胺(542mg，5.36mmol)和3-氯-3-甲基-1-丁炔 (79mg，0.766mmol)溶液中加入氯化铜(I)(0.2mg)和铜(0.2mg)。搅拌混合 物4小时。用另外的二氯甲烷(15mL)和水(5mL)稀释混合物。进行层分 离和干燥有机层并浓缩。通过硅胶色谱(2-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材 料，得到所需产品(257mg，65％)，MS实测：(M+H)+＝514。
(66b)向溶于四氢呋喃(10mL)的反应(66a)中的酯(240mg，0.467mmol) 溶液中加入1N氢氧化钠溶液(4.7mL)。室温下搅拌混合物过夜。进行 层分离，以及干燥并浓缩四氢呋喃层，得到所需羧酸(150mg，64％)， MS实测：(M+H)+＝500。
(66c)按照反应(5c)中所使用的类似方法，使反应(66b)中的羧酸 (150mg，0.30mmol)与羟胺在室温下反应。通过反相HPLC(12-35％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(50mg，32％)，MS实 测：(M+H)+＝515。
                         实施例67 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-4-哌啶基}-4-[(2-
              甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(67a)在密封管中，在80℃下加热反应(65a)中的胺 (90mg，0.20mmol)、环氧异丁烷(2mL)、乙醇(10mL)和二氯甲烷(4mL)溶 液过夜。冷却到室温后，浓缩混合物。通过硅胶色谱(2-5％甲醇/二氯 甲烷)纯化粗材料，得到所需的醇(69mg，66％)，MS实测：(M+H)+＝520。
(67b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(67a)中的甲酯 (69mg，0.133mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(12-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(20mg，29％)，MS实 测：(M+H)+＝521。
                         实施例68 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-甲基丁酰基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-
                 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(68a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (95mg，0.21mmol)与异戊酰氯(30mg，0.25mmol)反应，得到所需酰胺 (110mg，98％)，MS实测：(M+H)+＝532。
(68b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(68a)中的甲酯 (110mg，0.21mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(125mg，94％)，MS实 测：(M+H)+＝533。
                         实施例69 N-{1-叔丁基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                     甲氧基]苯甲酰胺
(69a)按照反应(35a)中所使用的类似方法，使1-叔丁基-4-哌啶-4- 酮(2.1g，13.5mmol)与(三苯基膦酰基)-乙酸甲酯(9.0g，27mmol)反应，通 过硅胶色谱(二乙醚)纯化粗材料，得到所需的酯(2.3g，81％)。
(69b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(69a)中的酯 (2.3g，10.9mmol)与氨反应。通过硅胶色谱(5-15％甲醇/二氯甲烷)纯化粗 材料，得到所需的胺(320mg，13％)，MS实测：(M+H)+＝229。
(69c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(69b)中的胺 (320mg，1.4mmol)与反应(7b)中的酸(616mg，2.1mmol)反应。通过硅胶色 谱(2-15％甲醇/二氯甲烷)进行纯化，得到所需的酰胺(158mg，22％)，MS 实测：(M+H)+＝504。
(69d)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(69c)中的甲酯 (158mg，0.31mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(146mg，63％)，MS实 测：(M+H)+＝505。
                        实施例70 N-{1-[(E)-(氰基亚氨基)(二甲基氨基)甲基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-
       4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(70a)向溶于丙烯腈(3mL)的反应(65a)中的胺(100mg，0.223mmol)溶 液中加入cyanocarbonimidate二苯酯(57mg，0.239mmol)。室温下搅拌混 合物3小时，然后浓缩。通过硅胶色谱(60-75％乙酸乙酯/己烷)纯化残 渣，得到所需产品(82mg，62％)，MS实测：(M+H)+＝592。
(70b)向溶于四氢呋喃(2mL)的反应(70a)中的酯(82mg，0.139mmol) 溶液中加入二甲胺(1mL，2.0M溶于四氢呋喃的溶液)。室温下搅拌混合 物过夜并浓缩，得到所需的氰基胍(75mg，100％)，MS实 测：(M+H)+＝543。
(70c)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(70b)中的甲酯 (75mg，0.139mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(50mg，55％)，MS实 测：(M+H)+＝544。
                     实施例71 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
               氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯
(71a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.335mmol)与溴代异丁酸甲酯(1.22g，6.72mmol)反应3天，通过 硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (70mg，38％)，MS实测：(M+H)+＝548。
(71b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(71a)中的甲酯 (70mg，0.128mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(30mg，30％)，MS实 测：(M+H)+＝549。
                         实施例72 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                氨基)-1-哌啶基硫代羧酸邻苯酯
(72a)按照反应(26b)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (110mg，0.246mmol)与氯代硫羰基甲酸苯酯(51mg，0.295mmol)反应，通 过硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品 (137mg，96％)，MS实测：(M+H)+＝584。
(72b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(72a)中的甲酯 (127mg，0.218mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(22mg，17％)，MS实 测：(M+H)+＝585。
                       实施例73 N-{1-{[1-(氨基羰基)环丙基]羰基}-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶
        基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(73a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.335mmol)与1-氰基-1-环丙烷羧酸(56mg，0.507mmol)反应，得 到所需酰胺(162mg，80％)，MS实测：(M+H)+＝541。
(73b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(73a)中的甲酯 (162mg，0.3mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(53mg，32％)，MS实 测：(M+H)+＝560。
                        实施例74 N-{1-[1-(氰基环丙基)羰基}-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-
               甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(74a)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(73a)中的甲酯 (162mg，0.3mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(30mg，18％)，MS实 测：(M+H)+＝542。
                          实施例75 N-{1-(2，2-二甲基-4-戊烯酰基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-
               [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(75a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.335mmol)与2，2-二甲基-4-戊酸(65mg，0.507mmol)反应，通过 硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (76mg，41％)，MS实测：(M+H)+＝558。
(75b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(75a)中的甲酯 (76mg，0.136mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(33mg，36％)，MS实 测：(M+H)+＝559。
                         实施例76 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-羟基-2-甲基丙酰基)-4-哌啶基]-4-
             [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(76a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.335mmol)与2-羟基异丁酸(208mg，2.0mmol)反应，得到所需酰 胺(89mg，50％)。
(76b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(76a)中的甲酯 (89mg，0.167mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(55mg，62％)，MS实 测：(M+H)+＝535。
                           实施例77 2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                    氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸乙酯
(77a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.335mmol)与溴代异丁酸乙酯(1.33g，6.8mmol)反应3天，通过 硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (134mg，71％)，MS实测：(M+H)+＝562。
(77b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(77a)中的甲酯 (134mg，0.239mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(60mg，32％)，MS实 测：(M+H)+＝563。
                        实施例78 N-{1-(1，1-二甲基-2-丙烯基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-
           [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(78a)在Pd/BaSO4(50mg)存在下氢化溶于甲醇(6mL)的反应(66a) 中的炔烃(342mg，0.666mmol)溶液30分钟。过滤混合物并浓缩。通过硅 胶色谱(1-6％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需链烯烃 (156mg，45％)，MS实测：(M+H)+＝516。
(78b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(78a)中的甲酯 (156mg，0.303mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(89mg，40％)，MS实 测：(M+H)+＝517。
                         实施例79 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-
                 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(79a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.335mmol)与2-溴噻唑(800mg，4.88mmol)反应3天，通过硅胶 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(130mg，73％)。
(79b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(79a)中的甲酯 (130mg，0.245mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(56mg，30％)，MS实 测：(M+H)+＝532。
                         实施例80 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲基{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
               基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯
(80a)向在-78℃下溶于四氢呋喃(2mL)的二异丙基胺 (83mg，0.817mmol)溶液中加入正丁基锂(0.486mL，1.6M溶于己烷的溶 液)。搅拌15分钟后，逐滴加入溶于四氢呋喃(2mL)的反应(35c)中的酯 (213mg，0.389mmol)溶液。在加入碘化钾(83mg，0.583mmol)之前搅拌混 合物30分钟。15分钟后，逐步温热反应到室温并用饱和氯化铵猝灭反 应。用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。用盐水洗涤有机层、干燥并浓缩。 通过反相HPLC(30-65％丙烯腈/水)纯化粗材料，得到所需产品 (70mg，32％)，MS实测：(M+H)+＝562。
(80b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(80a)中的甲酯 (70mg，0.125mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(29mg，35％)，MS实 测：(M+H)+＝563。
                            实施例81 N-[1-(4，5-二氢-1，3-噻唑-2-基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-
               [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(81a)将溶于甲醇(4mL)的反应(65a)中的胺(208mg，0.465mmol)和2- (甲硫基)-2-噻唑啉(318mg，2.39mmol)的溶液加热回流过夜。真空除去溶 剂，并通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/己烷-5％甲醇/二氯甲烷)纯化剩余 材料，得到所需产品(130mg，53％)，MS实测：(M+H)+＝533。
(81b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(81a)中的甲酯 (130mg，0.244mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(85mg，46％)，MS实 测：(M+H)+＝534。
                         实施例82 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲基硫烷基(methylsulfanyl))乙
     基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(82a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (251mg，0.56mmol)与氯代乙基甲硫醚(133mg，1.2mmol)反应，通过硅胶 色谱(2-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(186mg，64％)， MS实测：(M+H)+＝522。
(82b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(82a)中的甲酯 (56mg，0.107mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(47mg，59％)，MS实 测：(M+H)+＝523。
                         实施例83 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[2-(甲磺酰基)乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲
              基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(83a)向溶于甲醇(1mL)、水(0.3mL)和二氯甲烷(1mL)的反应(82a) 中的硫醚(60mg，0.115mmol)溶液中加入oxone(177mg，0.288mmol)。搅 拌1小时后，用饱和亚硫酸氢盐(5mL)猝灭反应并用乙酸乙酯(20mL) 萃取。干燥有机层并浓缩，得到所需的砜(56mg，88％)，MS实 测：(M+H)+＝554。
(83b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(83a)中的甲酯 (56mg，0.101mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(34mg，43％)，MS实 测：(M+H)+＝555。
                         实施例84 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(1，3-噻唑-2-基甲基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲
              基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(84a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与2-噻唑甲醛(carboxaldehyde)(42mg，0.37mmol)反 应，得到所需产品(178mg，98％)，MS实测：(M+H)+＝545。
(84b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(84a)中的甲酯 (178mg，0.327mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(115mg，46％)，MS实 测：(M+H)+＝546。
                         实施例85 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹
                    啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(85a)向溶于二氯甲烷(3mL)的胺(150mg，0.334mmol)和三乙胺 (36mg，0.36mmol)溶液中加入炔丙基溴(50mg，0.334mmol，溶于甲苯中， 80w/w％)。搅拌1小时后，用乙酸乙酯(20mL)和水(15mL)稀释反应。 进行层分离并干燥有机层和浓缩，得到所需产品(130mg，80％)，MS实 测：(M+H)+＝486。
(85b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(85a)中的甲酯 (130mg，0.268mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(110mg，58％)，MS实 测：(M+H)+＝487。
                         实施例86 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-
                4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(86a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与2-吡啶甲醛(carboxaldehyde)(39mg，0.368mmol) 反应，得到所需产品(170mg，95％)，MS实测：(M+H)+＝539。
(86b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(86a)中的甲酯 (170mg，0.316mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(90mg，32％)，MS实 测：(M+H)+＝540。
                         实施例87 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-
                 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(87a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与3-吡啶甲醛(earboxaldehyde)(40mg，0.373mmol) 反应，得到所需产品(173mg，96％)，MS实测：(M+H)+＝539。
(87b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(87a)中的甲酯 (173mg，0.321mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(125mg，44％)，MS实 测：(M+H)+＝540。
                         实施例88 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-
                  4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(88a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与4-吡啶甲醛(carboxaldehyde)(40mg，0.373mmol) 反应，得到所需产品(168mg，93％)，MS实测：(M+H)+＝539。
(88b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(88a)中的甲酯 (168mg，0.312mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(112mg，41％)，MS实 测：(M+H)+＝540。
                          实施例89 [4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                   氨基)-1-哌啶基]乙酸叔丁酯
(89a)按照反应(85a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (202mg，0.45mmol)与溴代乙酸叔丁酯(106mg，0.54mmol)反应，得到所需 产品(227mg 90％)，MS实测：(M+H)+＝562。
(89b)制备羟胺/甲醇钠溶液：将甲醇钠(11.9mL，51.8mmol)(作为 25w/w％的甲醇溶液)加入到溶于甲醇(9mL)的盐酸羟胺 (2.40g，34.5mmol)的热溶液中。将混合物冷却到室温后，过滤除去沉淀。 使用新鲜的滤液并认为羟胺浓度为1.64M。
向反应(89a)中的甲酯(227mg，0.404mmol)中加入碱性羟胺溶液 (5mL，1.64M)。在室温下搅拌混合物30分钟，用浓盐酸酸化反应到pH 为7。过滤混合物，除去沉淀的盐，和通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)纯化该材料，得到所需的异羟肟酸(158mg，50％)，MS实 测：(M+H)+＝563。
                          实施例90 [4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                    氨基)-1-哌啶基]乙酸
(90a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(89b)中的异羟肟 酸(79mg，0.10mmol)与三氟乙酸反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的羧酸(8mg，11％)，MS实测：(M+H)+＝507。
                         实施例91 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[(1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基]-4-哌啶
         基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(91a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与1-甲基-2-吡咯甲醛(41mg，0.37mmol)反应，得到 所需产品(162mg，90％)，MS实测：(M+H)+＝541。
(91b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(91a)中的甲酯 (162mg，0.30mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(65mg，28％)，MS实 测：(M+H)+＝542。
                         实施例92 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[(1H-咪唑-4-基甲基)-4-哌啶基]-4-[(2-
               甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(92a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与4(5)-咪唑甲醛(36mg，0.375mmol)反应，得到所需 产品(162mg，92％)，MS实测：(M+H)+＝528。
(92b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(92a)中的甲酯 (162mg，0.307mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(115mg，43％)，MS实 测：(M+H)+＝529。
                           实施例93 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                       氧基]苯甲酰胺
(93a)向溶于二氯甲烷(5mL)的反应(65a)中的胺 (230mg，0.514mmol)、一水合乙酸铜(II)(318mg，1.59mmol)、苯硼酸 (125mg，1.02mmol)和分子筛(400mg，4埃)溶液中加入吡啶 (203mg，2.57mmol)。搅拌过夜后，过滤反应混合物并浓缩。通过硅胶色 谱(10-50％乙酸乙酯/己烷，然后1-6％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得 到所需产品(150mg，56％)，MS实测：(M+H)+＝524。
(93b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(93a)中的甲酯 (140mg，0.267mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(40mg，29％)，MS实 测：(M+H)+＝525。
                          实施例94 N-{1-苄基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                        氧基]苯甲酰胺
(94a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与苯甲醛(42mg，0.394mmol)反应，得到所需产品 (171mg，95％)，MS实测：(M+H)+＝538。
(94b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(94a)中的甲酯 (171mg，0.318mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(125mg，49％)，MS实 测：(M+H)+＝539。
                          实施例95 N-{1-[2-(乙磺酰基)乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基]-4-[(2-甲
              基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(95a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (262mg，0.585mmol)与氯代乙基乙硫醚(149mg，1.2mmol)反应，通过硅胶 色谱(2-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(262mg，84％)， MS实测：(M+H)+＝536。
(95b)按照反应(83a)中所使用的类似方法，使反应(95a)中的硫醚 (262mg，0.489mmol)与Oxone(752mg，1.22mmol)反应，得到所需产品 (240mg，86％)，MS实测：(M+H)+＝568。
(95c)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(95b)中的甲酯 (100mg，0.176mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(42mg，30％)，MS实 测：(M+H)+＝569。
                         实施例96 N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-异丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(96a)按照反应(65a)中所使用的类似方法，使反应(47c)中的乙酯 (1.04g，1.8mmol)与三氟乙酸反应，得到所需胺(600mg，70％)，MS实 测：(M+H)+＝476。
(96b)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(96a)中的胺 (202mg，0.425mmol)与丙酮(129mg，2.19mmol)反应，通过硅胶色谱(10％ 甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(100mg，45％)，MS实 测：(M+H)+＝518。
(96c)按照反应(66b)中所使用的类似方法，使反应(96b)中的酯 (100mg，0.193mmol)与1N氢氧化钠溶液(2.5mL)在60℃下反应，得到所 需的羧酸(90mg，98％)。
(96d)按照反应(5c)中所使用的类似方法，使反应(96c)中的羧酸 (90mg，0.184mmol)与羟胺反应，通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)进 行纯化，得到所需的异羟肟酸(46mg，34％)，MS实测：(M+H)+＝505。
                         实施例97 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                     甲氧基]苯甲酰胺
(97a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与异戊醛(32mg，0.44mmol)反应，得到所需产品 (156mg，93％)，MS实测：(M+H)+＝504。
(97b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(97a)中的甲酯 (156mg，0.310mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(140mg，62％)，MS实 测：(M+H)+＝505。
                        实施例98 N-{1-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-
              [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(98a)向溶于二氯甲烷(30mL)的2-叔丁基磺胺基乙醇 (900mg，6.7mmol)和三乙胺(1.02g，10.00mmol)溶液中加入甲磺酰氯 (888mg，7.75mmol)。搅拌1小时后，用乙酸乙酯(1000mL)稀释反应并用 水(50mL)和饱和磷酸二氢钾溶液(30mL)洗涤。干燥有机层并浓缩，得 到2∶1的氯化物∶甲磺酰化物的混合物(925mg，80％)，MS实 测：(M+H)+＝153和213。
(98b)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与反应(98a)中的氯化物/甲磺酰化物混合物 (142mg，0.822mmol)反应。通过硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材 料，得到所需产品(81mg，43％)，MS实测：(M+H)+＝564。
(98c)按照反应(83a)中所使用的类似方法，使反应(98b)中的硫醚 (81mg，0.144mmol)与Oxone(221mg，0.36mmol)反应，得到所需产品 (74mg，86％)，MS实测：(M+H)+＝596。
(98d)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(95c)中的甲酯 (74mg，0.124mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(53mg，52％)，MS实 测：(M+H)+＝597。
                          实施例99 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                      甲氧基]苯甲酰胺
(99a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与三甲基乙醛(40mg，0.44mmol)反应，得到所需产品 (138mg，80％)，MS实测：(M+H)+＝518。
(99b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(99a)中的甲酯 (138mg，0.267mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(61mg，31％)，MS实 测：(M+H)+＝519。
                         实施例100 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基} 氨基)-1-哌啶羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧代环戊烯-4-基(dioxolyl)甲
                            酯
(100a)向溶于二甲基甲酰胺(2mL)的反应(36a)中的胺 (93mg，0.137mmol)和4-硝基苯基碳酸(5-甲基-2-氧代-1，3-间二氧代环戊 烯-4-基)甲酯中加入三乙胺(28mg，0.275mmol)。搅拌浅绿色的溶液10分 钟。在乙酸乙酯(15mL)和饱和磷酸二氢钾溶液(5mL)之间分配混合物。 进行层分离并进一步用饱和磷酸二氢钾溶液(2×5mL)洗涤有机层和浓 缩。通过反相HPLC(15-50％丙烯腈/水)进行纯化，得到所需的异羟肟 酸(38mg，39％)，MS实测：(M+H)+＝605。
                         实施例101 N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]-1-丙基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹
                   啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(101a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，用碘代丙烷 (357mg，2.1mmol)处理反应(96a)中的乙酯(100mg，0.21mmol)。通过硅胶 色谱(1-7％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的胺(70mg，64％)，MS 实测：(M+H)+＝518。
(101b)按照反应(66b)中所使用的类似方法，在60℃下，使反应 (101a)中的酯(70mg，0.135mmol)与1N氢氧化钠溶液(2.5mL)反应，得到 所需的羧酸(42mg，60％)，MS实测：(M+H)+＝490。
(101c)向溶于二甲基甲酰胺(5mL)的反应(101b)中的粗羧酸 (40mg，0.082mmol)溶液中加入碳酸铈(399mg，1.22mmol)和苯并三唑-1- 基氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸酯(54mg，0.123mmol)。15分钟后， 一批加入盐酸羟胺(57mg，0.817mmol)并在室温下搅拌混合物3小时。用 乙酸乙酯(20mL)稀释混合物并用水(10mL)和饱和磷酸二氢钾(2×10mL) 洗涤。浓缩有机层。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)纯化粗材料， 得到所需的异羟肟酸(10mg，17％)，MS实测：(M+H)+＝505。
                        实施例102 N-{1-(环丙基甲基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(102a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与环丙烷甲醛(28mg，0.4mmol)反应，通过硅胶色谱 (1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化残渣，得到所需产品(104mg，62％)，MS实 测：(M+H)+＝502。
(102b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(102a)中的甲酯 (104mg，0.207mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(98mg，65％)，MS实 测：(M+H)+＝503。
                        实施例103 N-{1-(环己基甲基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(103a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与环己烷甲醛(46mg，0.41mmol)反应，通过硅胶色谱 (1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化残渣，得到所需产品(146mg，81％)，MS实 测：(M+H)+＝544。
(103b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(103a)中的甲酯 (145mg，0.267mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(110mg，53％)，MS实 测：(M+H)+＝545。
                         实施例104 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异戊烯基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
                    基)甲氧基]苯甲酰胺
(104a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (170mg，0.380mmol)与异戊醛(65mg，0.76mmol)反应，通过硅胶色谱(3- 10％甲醇/二氯甲烷)纯化残渣，得到所需产品(125mg，64％)，MS实 测：(M+H)+＝518。
(104b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(104a)中的甲酯 (110mg，0.212mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(80mg，51％)，MS实 测：(M+H)+＝519。
                          实施例105 N-{1-(3，3-二甲基丁基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基
                 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(105a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(65a)中的胺 (150mg，0.334mmol)与3，3-二甲基丁醛(40mg，0.40mmol)反应，通过硅胶 色谱(2.5-5％甲醇/二氯甲烷)纯化残渣，得到所需产品(100mg，56％)， MS实测：(M+H)+＝532。
(105b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(105a)中的甲酯 (100mg，0.188mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(70mg，49％)，MS实 测：(M+H)+＝533。
                         实施例106 N-{3-(羟氨基)-1，1-二甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                        甲酰胺
(106a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使3-氨基-3-甲基丁酸乙 酯(1.5g，10.33mmol)与反应(7b)中的酸(3.6g，12.3mmol)反应。通过硅胶 色谱(20-40％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(1.08g，25％)， MS实测：(M+H)+＝421。
(106b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(106a)中的乙酯 (540mg，1.28mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(240mg，36％)，MS实 测：(M+H)+＝408。
                          实施例107 (2S)-2-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
                 酰基}氨基)-1-哌啶基]丙酸甲酯
(107a)按照反应(35a)中所使用的类似方法，使4-氧代-1-哌啶羧酸 叔丁酯(25g，125mmol)与(三苯基亚正膦基)乙酸叔丁酯(50g，133mmol)反 应，得到所需的酯(32.9g，89％)。
(107b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(107a)中的酯 (32g，108mmol)与氨反应，得到所需的胺(23.8g，70％)，MS实 测：(M+H)+＝315。
(107c)向在0℃下溶于二氯甲烷(100mL)和1N(100mL)的反应(107b) 中的胺(5.37g，17.09mmol)的两相溶液中加入氯代甲酸苄酯 (2.99g，17.5mmol)。搅拌混合物1小时。进行层分离并用饱和磷酸二氢 钾洗涤有机层、干燥和浓缩。通过硅胶色谱(10-20％乙酸乙酯/己烷)纯 化粗材料，得到所需产品(4.5g，59％)，MS实测：(M+H)+＝449。
(107d)在0℃下，用溶于乙酸乙酯(100)的2M盐酸处理反应(107c) 中的Boc-保护的胺(4.5g，10.0mmol)达3小时。浓缩混合物，得到所需胺 (3.8g，99％)，MS实测：(M+H)+＝349。
(107e)向溶于二甲基甲酰胺(8mL)的反应(107d)中的胺 (500mg，1.3mmol)和碳酸钾(1.8g，13.0mmol)溶液中加入(2R)-2-甲磺酰基 氧基丙酸甲酯(484mg，2.6mmol)。在65℃下加热混合物2天。将混合物 冷却到室温并用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀释。进行层分离且有机 层进一步用水(15mL)和盐水(15mL)洗涤、干燥和浓缩。通过硅胶色谱 (25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(275mg，49％)，MS实 测：(M+H)+＝435。
(107f)将溶于甲醇(10mL)的反应(107e)中的酯(275mg，0.633mmol)和 氧化钯(50mg)溶液暴露于氢气氛围中达4小时。通过Celite板过滤混 合物并浓缩，得到所需的伯胺(190mg，100％)。
(107g)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使胺(190mg，0.63mmol) 与反应(7b)中的酸(205g，0.7mmol)反应。通过硅胶色谱(0-5％甲醇/二氯 甲烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(174mg，48％)，MS实 测：(M+H)+＝576。
(107h)用三氟乙酸(5mL)处理溶于二氯甲烷(5mL)的反应(107g)中的 叔丁酯(580mg，1.0mmol)12小时。浓缩混合物，得到所需的羧酸 (450mg，86％)，MS实测：(M+H)+＝520。
(107i)按照反应(101c)中所使用的类似方法，使反应(107h)中的羧 酸(450mg，0.87mmol)与盐酸羟胺反应。通过反相HPLC(15-45％丙烯腈 /水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(290mg，44％)，MS实 测：(M+H)+＝535。
                        实施例108 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                     甲氧基]苯甲酰胺
(108a)向溶于四氢呋喃(100mL)的4-甲氧基吡啶(10.75g，98.5mmol) 溶液中加入氯代甲酸苯酯(15.6g，100mmol)。将所得的淤浆冷却到-23 ℃并逐滴加入甲基氯化镁(33.5mL，100.5mmol，3.0M溶于四氢呋喃的溶 液)。在-23℃下搅拌混合物，然后温热到室温。减压除去挥发物并用 乙酸乙酯(100mL)稀释剩余残渣。用盐水洗涤(30mL)有机溶液、干燥并 浓缩。
将粗材料溶解在四氢呋喃(150mL)中并分批加入叔丁醇钾 (22.4g，200mmol)。搅拌深色混合物过夜。真空除去挥发物并用乙酸乙 酯(100mL)和盐水(30mL)稀释剩余残渣。发生层分离，和在1N盐酸 (2×20mL)作用下，剧烈振摇有机层5分钟、干燥并浓缩。通过硅胶色 谱(10-25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的烯酮(13.8g，66％)， MS实测：(M+H)+＝212。
(108b)向在-78℃下溶于四氢呋喃(10mL)的反应(108a)中的烯酮 (1.2g，5.68mmol)溶液中加入三氟化硼二甲基醚合物(0.963g，6.8mmol)。 搅拌30分钟后，加入三乙基硼氢化钠(6.8mL，6.8mmol，1.0M溶于四氢 呋喃的溶液)。在-78℃下搅拌混合物30分钟，然后在30分钟内温热到 -23℃。用水(10mL)猝灭反应并用乙酸乙酯(40mL)萃取。用饱和氯化 铵溶液(10mL)洗涤有机层、干燥并浓缩，得到所需的酮(毛重 1.2g，100％)，MS实测：(M+H)+＝214。
(108c)向溶于四氢呋喃(25mL)的氢化钠(250mg，6.25mmol)淤浆中加 入P，P-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(1.36g，6.05mmol)。15-20分钟后，将 溶于四氢呋喃(10mL)的反应(108b)中的酮(1.2g，5.68mmol)溶液加入到 该均相溶液中。搅拌混合物3小时并用水(15mL)猝灭混合物。用盐水 洗涤有机层、干燥并浓缩。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化粗材料，得到 所需的酯(732mg，41％)，MS实测：(M+H)+＝312。
(108d)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(108c)中的酯 (732mg，2.35mmol)与氨反应，得到所需的胺(毛重771mg，100％)，MS 实测：(M+H)+＝329。
(108e)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(108d)中的胺 (2.3mmol)与反应(7b)中的酸(675mg，2.3mmol)反应。通过硅胶色谱(50％ 乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(380mg，两步产率27％)， MS实测：(M+H)+＝604。
(108f)向溶于甲醇(5mL)的叔丁酯(380mg，0.63mmol)溶液中鼓入氯 化氢气泡达15分钟。1小时后，真空浓缩溶液。将残渣溶解在乙酸乙 酯(20mL)中并用1N氢氧化钠溶液(10mL)洗涤。干燥有机层并浓缩，得 到所需的甲酯(237mg，71％)，MS实测：(M+H)+＝462。
(108g)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(108f)中的甲酯 (103mg，0.223mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(45mg，29％)，MS实 测：(M+H)+＝463。
                         实施例109 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
                    基)甲氧基]苯甲酰胺
(109a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(108f)中的胺 (130mg，0.28mmol)与甲醛溶液(54mg，0.67mmol)反应，得到所需产品 (93mg，70％)，MS实测：(M+H)+＝476。
(109b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(109a)中的甲酯 (93mg，0.196mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的外消旋异羟肟酸(23mg，17％)，MS实 测：(M+H)+＝477。
(109c)使用配有手性柱的HPLC，将实施例(109a)中的外消旋甲酯 溶解在其相应的中。接着按照反应(109b)中所使用的类似方法，将分离 的对映异构体转换成异羟肟酸的纯对映异构体，MS实 测：(M+H)+＝477。
                     实施例110 N-{2-叔丁基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                    甲氧基]苯甲酰胺
(110a)按照反应(108a)中所使用的类似方法，使4-甲氧基吡啶 (5.38g，49.3mmol)与叔丁基氯化镁(50.0mL，50.0mmol，1.0M溶于四氢呋 喃的溶液)反应，通过硅胶色谱(5％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所 需的烯酮(1.6g，13％)，MS实测：(M+H)+＝254。
(110b)按照反应(108b)中所使用的类似方法，使反应(110a)中的烯 酮(1.6g，6.32mmol)与三乙基硼氢化锂(7.0mL，7.0mmol，1.0M溶于四氢呋 喃的溶液)反应，得到所需产品(毛重1.6g，100％)，MS实 测：(M+H)+＝256。
(110c)按照反应(108c)中所使用的类似方法，使反应(110b)中的酮 (1.6g，6.3mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(1.47g，6.56mmol)反应。 通过硅胶色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酯 (650mg，29％)，MS实测：(M+H)+＝354。
(110d)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(110c)中的酯 (650mg，1.84mmol)与氨反应。通过硅胶色谱(1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化 粗混合物，得到所需的胺(40mg，6％)，MS实测：(M+H)+＝371。
(110e)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(110d)中的胺 (40mg，0.108mmol)与反应(7b)中的酸(38mg，0.13mmol)反应，得到所需的 酰胺(56mg，80％)，MS实测：(M+H)+＝646。
(110f)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(110e)中的叔丁 酯(56mg，0.087mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯(42mg，96％)， MS实测：(M+H)+＝504。
(110g)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(110f)中的甲酯 (42mg，0.083mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(24mg，39％)，MS实 测：(M+H)+＝505。
                        实施例111 N-{4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(111a)按照反应(108c)中所使用的类似方法，使2，6-二甲基-4-哌啶 酮(5.09g，40.0mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(8.97g，40.0mmol)反 应。通过硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的酯 (7.04g，78％)，MS实测：(M+H)+＝226。
(111b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(111a)中的酯 (2.44g，10.8mmol)与氨反应，得到所需的胺(毛重2.62g，100％)，MS实 测：(M+H)+＝243。
(111c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(111b)中的胺 (2.62g，10.8mmol)与反应(7b)中的酸(3.17g，10.8mmol)反应，通过硅胶色 谱(2-7％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的胺(2.9g，52％)，MS实 测：(M+H)+＝518。
(111d)向溶于甲醇(30mL)的反应(111c)中的叔丁酯(1.7g，3.28mmol) 溶液中逐滴加入亚硫酰氯(5mL)。搅拌3小时后，浓缩混合物，得到所 需的甲酯(1.6g，89％)，MS实测：(M+H)+＝476。
(111e)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(111d)中的甲酯 (117mg，0.243mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(65mg，38％)，MS实 测：(M+H)+＝477。
                         实施例112 N-{4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2β，6β-三甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                    喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(112a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(111d)中的胺 (300mg，0.547mmol)与甲醛溶液(130mg，1.6mmol)反应，通过硅胶色谱 (5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(222mg，83％)，MS 实测：(M+H)+＝490。
(112b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(112a)中的甲酯 (86mg，0.176mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的外消旋异羟肟酸(70mg，56％)，MS实 测：(M+H)+＝491。
                          实施例113 N-[1-[2-(二乙基氨基)乙基]-3-(羟氨基)-1-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-
                4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(113a)按照反应(108e)中所使用的类似方法，使1-二乙基氨基-3-丁 酮(2.58g，18.0mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(4.41g，19.6mmol)反 应。通过硅胶色谱(1-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的酯 (3.2g，74％)，MS实测：(M+H)+＝242。
(113b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(113a)中的酯 (2.0g，8.29mmol)与氨反应，得到所需的胺(毛重2.1g，100％)，MS实 测：(M+H)+＝259。
(113c)向溶于二氯甲烷(200mL)的反应(7b)中的羧酸 (18.5g，63.1mmol)溶液中加入亚硫酰氯(60.3g，507mmol)。加热回流混合 物过夜。真空浓缩溶液得到所需的酰氯(22g，100％)，不必进一步纯化即 可使用。
(113d)向溶于二氯甲烷(100mL)和10％碳酸氢钠溶液(100mL)的反 应(113b)中的胺(2.1g，8.13mmol)的两相溶液中加入反应(113c)中的酰氯 (3.6g，10.3mmol)。通过硅胶色谱(2-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得 到所需酰胺(782mg，18％)，MS实测：(M+H)+＝534。
(113e)按照反应(111d)中所使用的类似方法，使反应(113d)中的叔 丁酯(780mg，1.46mmol)与亚硫酰氯(2mL)反应，得到所需的甲酯 (824mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝492。
(113f)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(113e)中的甲酯 (150mg，0.266mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(57mg，30％)，MS实 测：(M+H)+＝493。
                        实施例114 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-6-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                      甲氧基]苯甲酰胺
(114a)用50psi的氢气将溶于四氢呋喃(50mL)和乙酸(50mL)的2- 甲基-5-羟基哌啶(5.0g，45.8mmol)和Rh/C(1g)的溶液加压3天。通过硅 藻土(Celite)过滤该混合物并减压浓缩。将残渣溶解在1N氢氧化钠溶液 (150mL)和二氯甲烷(150mL)中。向剧烈搅拌的溶液中加入二碳酸二叔 丁酯(10.0g，45.8mmol)。搅拌混合物4小时并发生层分离。干燥并浓缩 有机相。通过硅胶色谱(25％乙酸乙酯/己烷)进行纯化，得到所需产品 (3.6g，37％)，MS实测：(M+H)+＝216。
(114b)向在-78℃下溶于二氯甲烷(50mL)的草酰氯溶液 (18.0mL，18.0mmol，1.0M溶于二氯甲烷的溶液)中加入溶于二氯甲烷 (25mL)的二甲基亚砜(2.81g，36mmol)。搅拌10分钟后，逐步加入溶于 二氯甲烷(20mL)的反应(114a)中的醇(3.6g，16.7mmol)溶液。搅拌混合物 15分钟。加入三乙胺(8.42g，83.2mmol)，并在5分钟后将混合物温热到 室温。用乙酸乙酯(300mL)和饱和磷酸二氢钾溶液(100mL)稀释混合 物。发生层分离以及用盐水(100mL)洗涤有机层、干燥并浓缩。通过硅 胶柱色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到所需的酮(2.3g，65％)，MS 实测：(M+H)+＝214。
(114c)按照反应(108c)中所使用的类似方法，反应(114b)中的酮 (2.3g，10.8mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(2.71g，12.1mmol)反 应。通过硅胶色谱(10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酯 (2.43g，72％)，MS实测：(M+H)+＝312。
(114d)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(114c)中的酯 (2.43g，7.8mmol)与氨反应，通过硅胶色谱(1-2％甲醇/二氯甲烷)纯化粗 材料，得到所需的胺(450mg，18％)，MS实测：(M+H)+＝329。
(114e)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(114d)中的胺 (450mg，1.37mmol)与反应(113c)中的酰氯(715mg，2.06mmol)反应。通过 硅胶色谱(66％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺 (685mg，83％)，MS实测：(M+H)+＝604。
(114f)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(114e)中的叔丁 酯(685mg，1.13mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (325mg，62％)，MS实测：(M+H)+＝462。
(114g)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(114f)中的甲酯 (150mg，0.325mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(125mg，56％)，MS实 测：(M+H)+＝463。
                         实施例115 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，6-二甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
                  基)甲氧基]苯甲酰胺
(115a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(114f)中的胺 (170mg，0.369mmol)与甲醛溶液(76mg，0.934mmol)反应，得到所需产品 (140mg，80％)，MS实测：(M+H)+＝476。
(115b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(115a)中的甲酯 (140mg，0.295mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(120mg，58％)，MS实 测：(M+H)+＝477。
                         实施例116 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                  氨基-1-氮杂环丁烷羧酸苄酯
(116a)按照反应(35a)中所使用的类似方法，使3-氧代-1-氮杂环丁 烷羧酸苄酯(3.34g，16.3mmol)与(三苯基膦酰基)乙酸甲酯 (15.9g，47.6mmol)反应，得到所需的酯(4.0g，94％)。
(116b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(116a)中的酯 (4.0g，15.3mmol)与氨反应，通过硅胶色谱(3％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材 料，得到所需的胺(2.3g，54％)，MS实测：(M+H)+＝279。
(116c)按照反应(19a)中所使用的类似方法，使反应(116b)中的胺 (2.3g，8.27mmol)与反应(7b)中的酸(3.0g，10.2mmol)反应。通过硅胶色谱 (50-66％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(2.3g，50％)，MS 实测：(M+H)+＝554。
(116d)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(116c)中的甲酯 (130mg，0.235mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(35-55％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(47mg，30％)，MS实 测：(M+H)+＝555。
                         实施例117 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                         氧基]苯甲酰胺
(117a)按照反应(107f)中所使用的类似方法，氢化反应(116c)中的 酯(150mg，0.27mmol)，得到所需的胺(90mg，80％)，MS实 测：(M+H)+＝420。
(117b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(117a)中的甲酯 (90mg，0.215mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(80mg，58％)，MS实 测：(M+H)+＝421。
                         实施例118 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4-喹
                    啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(118a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(117a)中的胺 (150mg，0.357mmol)与甲醛溶液(76mg，0.93mmol)反应，得到所需产品 (86mg，55％)，MS实测：(M+H)+＝434。
(118b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(118a)中的甲酯 (86mg，0.20mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(27mg，21％)，MS实 测：(M+H)+＝435。
                          实施例119 2-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
         氨基)-1-氮杂环丁烷基]-2-甲基丙酸叔丁酯
(119a)按照反应(107e)中所使用的类似方法，使反应(117a)中的胺 (210mg，0.5mmol)与溴代异丁酸叔丁酯(1.12g，5mmol)反应。通过硅胶色 谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(176mg，63％)，MS 实测：(M+H)+＝562。
(119b)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(119a)中的甲酯 (101 mg，0.18mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(38mg，27％)，MS实 测：(M+H)+＝563。
                         实施例120 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁基-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(120a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(117a)中的胺 (150mg，0.358mmol)与异戊醛(32mg，0.44mmol)反应，得到所需产品 (128mg，75％)，MS实测：(M+H)+＝476。
(120b)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(120a)中的甲酯 (128mg，0.269mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(50mg，26％)，MS实 测：(M+H)+＝477。
                         实施例121 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-新戊基-3-氮杂环丁烷基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(121a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(117a)中的胺 (150mg，0.358mmol)与三甲基乙醛(40mg，0.44mmol)反应，得到所需产品 (140mg，80％)，MS实测：(M+H)+＝490。
(121b)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(121a)中的甲酯 (140mg，0.286mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(70mg，34％)，MS实 测：(M+H)+＝491。
                        实施例122 N-{1-[2-(叔丁基磺酰基)乙基]-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-氮杂环丁烷
         基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(122a)向溶于氯仿(200mL)的2-叔丁基磺胺基乙醇(8.65g，64.5mmol) 溶液中加入三溴化磷(19.3g，71.3mmol)。搅拌3小时后，用水(50mL)和 1N氢氧化钠溶液(50mL)洗涤溶液。干燥有机层并浓缩，得到所需的溴 化物(7.62g，60％)。
(122b)按照反应(83a)中所使用的类似方法，使反应(122a)中的硫醚 (1.2mg，6.1mmol)与Oxone(9.3g，15.1mmol)反应，得到所需的砜 (1.12g，80％)，MS实测：(M+H)+＝230。
(122c)按照反应(107e)中所使用的类似方法，使反应(117a)中的胺 (200mg，0.48mmol)与反应(122b)中的砜(131mg，0.57mmol)反应。通过硅 胶色谱(1-4％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(168mg，62％)， MS实测：(M+H)+＝568。
(122d)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(122c)中的甲酯 (168mg，0.296mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(107mg，45％)，MS实 测：(M+H)+＝569。
                         实施例123 N-[(1S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹
                    啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(123a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使二甲胺 (2.07mL，4.14mmol，2.0M溶于四氢呋喃的溶液)与(2S)-4-叔丁氧基-2-[(叔 丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸(2.0g，6.9mmol)反应。通过硅胶色谱(20-50 ％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(1.93g，88％)，MS实 测：(M+H)+＝317。
(123b)向在0℃下溶于四氢呋喃(10mL)的反应(123a)中的酰胺 (1g，3.16mmol)溶液中加入硼烷(6.32mL，6.32mmol，1.0M溶于四氢呋喃的 溶液)。加热回流混合物过夜。将溶液冷却到室温并加入甲醇(10mL)。 再加热回流混合物2小时。浓缩混合物。通过硅胶色谱(5％甲醇/二氯 甲烷)纯化该残渣，得到所需的胺(550mg，58％)，MS实测：(M+H)+＝303。
(123c)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(123b)中的叔 丁酯(244mg，0.866mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (129mg，93％)，MS实测：(M+H)+＝161。
(123d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(123c)中的胺 (129mg，0.805mmol)与反应(7b)中的酸(249mg，0.850mmol)反应。通过硅 胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺 (238mg，68％)，MS实测：(M+H)+＝436。
(123e)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(123d)中的甲酯 (238mg，0.546mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(152mg，42％)，MS实 测：(M+H)+＝437。
                       实施例124 N-[(1S)-3-(羟氨基)-3-氧代-1-(1-吡咯烷基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉
                    基)甲氧基]苯甲酰胺
(124a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使吡咯烷 (369mg，5.19mmol)与(2S)-4-叔丁氧基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁 酸(1.0g，3.46mmol)反应。通过硅胶色谱(25-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗 材料，得到所需的酰胺(1.02g，86％)，MS实测：(M+H)+＝343。
(124b)按照反应(123b)中所使用的类似方法，使反应(124a)中的酰 胺(510mg，1.49mmol)与硼烷反应。通过硅胶色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷) 纯化粗材料，得到所需的胺(200mg，41％)，MS实测：(M+H)+＝329。
(124c)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(124b)中的叔 丁酯(200mg，0.609mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (113mg，95％)，MS实测：(M+H)+＝187。
(124d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(124c)中的胺 (113mg，0.607mmol)与反应(7b)中的酸(268mg，0.914mmol)反应。通过硅 胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(243mg，87％)， MS实测：(M+H)+＝462。
(124e)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(124d)中的甲酯 (243mg，0.527mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(75mg，21％)，MS实 测：(M+H)+＝463。
                         实施例125 N-[(1R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹
                     啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(125a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使二甲胺 (1.55mL，3.1mmol，2.0M溶于四氢呋喃的溶液)与(2R)-4-叔丁氧基-2-[(叔 丁氧基羰基)氨基]-4-氧代丁酸(600mg，2.07mmol)反应。通过硅胶色谱 (25-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(490mg，75％)， MS实测：(M+H)+＝317。
(125b)按照反应(123b)中所使用的类似方法，使反应(125a)中的酰 胺(490mg，1.55mmol)与硼烷反应。通过硅胶色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷) 纯化粗材料，得到所需的胺(272mg，58％)，MS实测：(M+H)+＝303。
(125c)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(125b)中的叔 丁酯(135mg，0.446mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (67mg，94％)，MS实测：(M+H)+＝161。
(125d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(125c)中的胺 (67mg，0.418mmol)与反应(7b)中的酸(197mg，0.672mmol)反应。通过硅胶 色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(178mg，98％)，MS 实测：(M+H)+＝436。
(125e)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(125d)中的甲酯 (178mg，0.41mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(120mg，44％)，MS实 测：(M+H)+＝437。
                         实施例126 N-[(1S)-3-(羟氨基)-1-(甲氧基甲基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                       氧基]苯甲酰胺
(126a)按照反应(123b)中所使用的类似方法，使(2S)-2-{[(苄氧基) 羰基]氨基}-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(3.23g，10.0mmol)与硼烷 (40mL，40.0mmol，1.0M溶于四氢呋喃的溶液)反应。通过硅胶色谱(40％ 乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的胺(2.21g，71％)，MS实 测：(M+H)+＝310。
(126b)向溶于四氢呋喃(20mL)的反应(126a)中的醇 (500mg，1.62mmol)和质子海绵(sponge)(1.04g，4.85mmol)溶液中加入三 甲基氧鎓四氟硼酸酯(717mg，4.85mmol)。通过硅胶色谱(20％乙酸乙酯/ 己烷)纯化粗材料，得到所需的醚(160mg，31％)，MS实测：(M+H)+＝324。
(126c)按照反应(107f)中所使用的类似方法，氢化反应(126b)中的 酯(160mg，0.495mmol)，得到所需的胺(94mg，100％)，MS实 测：(M+H)+＝190。
(126d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(126c)中的胺 (94mg，0.495mmol)与反应(7b)中的酸(218mg，0.743mmol)反应。通过硅胶 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(220mg，95％)， MS实测：(M+H)+＝465。
(126e)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(126d)中的叔 丁酯(220mg，0.474mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (200mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝423。
(126f)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(126e)中的甲酯 (200mg，0.47mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(152mg，60％)，MS实 测：(M+H)+＝424。
                        实施例127 N-{(1S，2R)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羟氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(127a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使二甲胺 (7.0mL，3.5mmol，2.0M溶于四氢呋喃的溶液)与(2S)-2-{[(苄氧基)羰基]氨 基}-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(3.0g，9.28mmol)反应。通过硅胶色谱(20-50 ％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(2.17g，67％)，MS实 测：(M+H)+＝351。
(127b)按照反应(123b)中所使用的类似方法，使反应(127a)中的酰 胺(1.08g，3.09mmol)与硼烷反应。通过硅胶色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯 化粗材料，得到所需的胺(611mg，59％)，MS实测：(M+H)+＝337。
(127c)向在-78℃下溶于四氢呋喃(10mL)的反应(127b)中的酯 (305mg，0.87mmol)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂 (2.27mL，2.27mmol，1.0M溶于四氢呋喃)。在45分钟内将混合物温热到 -30℃和再冷却到-78℃。逐滴加入烯丙基溴(0.439g，3.63mmol)并在15 分钟后温热反应到室温。用饱和碳酸氢钠(10mL)猝灭反应并用乙酸乙 酯(100mL)萃取。用盐水(20mL)洗涤有机层、干燥并浓缩。通过硅胶色 谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(254mg，78％)，MS实 测：(M+H)+＝377。
(127d)按照反应(107f)中所使用的类似方法，氢化反应(127c)中的 酯(250mg，0.664mmol)，得到所需的胺(162mg，100％)，MS实 测：(M+H)+＝245。
(127e)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(127d)中的胺 (162mg，0.664mmol)与反应(7b)中的酸(292mg，0.996mmol)反应。通过硅 胶色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(276mg，80％)， MS实测：(M+H)+＝520。
(127f)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(127e)中的叔 丁酯(276mg，0.531mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (253mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝478。
(127g)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(127f)中的甲 酯(253mg，0.531mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(75mg，20％)，MS实 测：(M+H)+＝479。
                        实施例128 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                      甲氧基]苯甲酰胺
(128a)按照反应(35a)中所使用的类似方法，使1-苄基-3-甲基-4-哌 啶(3.0g，14.8mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(3.5g，15.6mmol)反 应。通过硅胶色谱(二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的酯(4.3g，96％)， MS实测：(M+H)+＝302。
(128b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(1289a)中的酯 (4.3g，14.3mmol)与氨反应。通过硅胶色谱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗 材料，得到所需的胺(2.1g，47％)，MS实测：(M+H)+＝319。
(128c)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(128b)中的胺 (1.5g，4.7mmol)与反应(6a)中的4-苄氧基苯甲酰氯(1.2g，4.87mmol)反 应。通过硅胶色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺 (1.8g，73％)，MS实测：(M+H)+＝529。
(128d)按照反应(24b)中所使用的类似方法，在二碳酸二叔丁酯 (0.74g，3.4mmol)存在下，在50psi下氢化反应(128c)中的胺(1.8g， 3.4mmol)。通过硅胶色谱(25-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所 需产品(850mg，57％)，MS实测：(M+H)+＝449。
(128e)按照反应(7a)中所使用的类似方法，使反应(128d)中的酚 (850mg，1.9mmol)与2-甲基-4-氯甲基喹啉(536mg，2.8mmol)反应。通过 硅胶色谱(66％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (976mg，85％)，MS实测：(M+H)+＝604。
(128f)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(128e)中的叔 丁酯(976mg，1.62mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (650mg，87％)，MS实测：(M+H)+＝462。
(128g)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(128f)中的甲酯 (150mg，0.325mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(85mg，38％)，MS实 测：(M+H)+＝463。
                        实施例129 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，3-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
                     基)甲氧基]苯甲酰胺
(129a)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(128f)中的胺 (150mg，0.325mmol)与甲醛溶液(87mg，1.07mmol)反应，通过硅胶色谱 (5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(120mg，78％)，MS实 测：(M+H)+＝476。
(129b)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(129a)中的甲酯 (120mg，0.252mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(86mg，49％)，MS实 测：(M+H)+＝477。
                          实施例130 N-[(1S，2R)-2-[(羟氨基)羰基]-1-(甲氧基甲基)戊基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                       甲氧基]苯甲酰胺
(130a)按照反应(127c)中所使用的类似方法，用烯丙基溴烷基化反 应(126b)中的酯(280mg，0.866mmol)。通过硅胶色谱(25％乙酸乙酯/己烷) 纯化粗材料，得到所需产品(224mg，71％)，MS实测：(M+H)+＝364。
(130b)按照反应(107f)中所使用的类似方法，氢化反应(130a)中的 酯(105mg，0.289mmol)，得到所需的胺(67mg，100％)。
(130c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(130b)中的胺 (67mg，0.289mmol)与反应(7b)中的酸(127mg，0.434mmol)反应。通过硅胶 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(120mg，82％)， MS实测：(M+H)+＝507。
(130d)按照反应(107h)中所使用的类似方法，使反应(130c)中的酯 (120mg，0.237mmol)与三氟乙酸反应。浓缩混合物，得到所需的羧酸 (107mg，100％)，不必进一步纯化或特征化即可使用。
(130e)按照反应(101c)中所使用的类似方法，使反应(130d)中的羧 酸(107mg，0.237mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(38mg，28％)，MS实 测：(M+H)+＝466。
                         实施例131 (2R)-N4-羟基-N1，N1-二甲基-2-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                       氨基)丁二酰胺
(131a)按照反应(123a)中所使用的类似方法，使(2R)-2-{[(苄氧基) 羰基]氨基}-4-叔丁氧基-4-氧代丁酸(4.23g，13.1mmol)与二甲胺反应。通 过硅胶色谱(25-50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺 (3.93g，86％)，MS实测：(M+H)+＝351。
(131b)按照反应(107f)中所使用的类似方法，氢化反应(131a)中的 酯(264mg，0.75mmol)，得到所需的胺。
(131c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(131b)中的胺 (0.75mmol)与反应(7b)中的酸(331mg，1.13mmol)反应。通过硅胶色谱 (75-95％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(360mg，98％)，MS 实测：(M+H)+＝492。
(131d)按照反应(107h)中所使用的类似方法，使反应(131c)中的酯 (360mg，0.73mmol)与三氟乙酸反应，得到所需的羧酸(318mg，100％)。
(131e)按照反应(101c)中所使用的类似方法，使反应(131d)中的羧 酸(318mg，0.73mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯腈 /水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(110mg，27％)，MS实 测：(M+H)+＝451。
                         实施例132 N-{(1R，2S)-1-[(二甲基氨基)甲基]-2-[(羟氨基)羰基]戊基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(132a)按照反应(123b)中所使用的类似方法，使反应(131a)中的酰 胺(3.44g，9.8mmol)与硼烷反应，通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷-5％ 甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的胺(1.12g，34％)，MS实测：(M +H)+＝337。
(132b)按照反应(127c)中所使用的类似方法，用烯丙基溴烷基化反 应(132a)中的酯(720mg，2.14mmol)。通过硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷) 纯化粗材料，得到所需产品(760mg，94％)，MS实测：(M+H)+＝377。
(132c)按照反应(107f)中所使用的类似方法，氢化反应(132b)中的 酯(760mg，2.02mmol)，过滤粗的混合物并浓缩，得到所需的胺 (486mg，98％)。
(132d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(132c)中的胺 (486mg，1.99mmol)与反应(7b)中的酸(1.17mg，3.98mmol)反应。通过硅胶 色谱(40％乙酸乙酯/己烷-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需酰 胺(664mg，64％)，MS实测：(M+H)+＝520。
(132e)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(132d)中的叔 丁酯(600mg，1.15mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (549mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝478。
(132f)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(132e)中的甲酯 (549mg，1.15mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(18mg，2％)，MS实测：(M+H)+＝479。
                         实施例133 N-{1-乙基-4α-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-甲
                基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(133a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(111d)中的胺 (115mg，0.21mmol)与碘乙烷反应，通过硅胶色谱(10％甲醇/二氯甲烷) 纯化粗材料，得到所需产品(88mg，83％)，MS实测：(M+H)+＝504。
(133b)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(133a)中的甲酯 (88mg，0.18mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(76mg，59％)，MS实 测：(M+H)+＝505。
                         实施例134 N-{1-乙酰基-4α-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基哌啶基}-4-[(2-
            甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(134a)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应(111d)中的胺 (100mg，0.21mmol)与乙酰氯反应，通过硅胶色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯 化粗材料，得到所需产品(81mg，75％)，MS实测：(M+H)+＝518。
(134b)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(134a)中的甲酯 (81mg，0.16mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(50mg，51％)，MS实 测：(M+H)+＝519。
                        实施例135 N-{4α-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基-1-(2-丙炔基)哌啶基}-4-
              [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(135a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(111d)中的胺 (159mg，0.29mmol)与炔丙基溴反应，通过硅胶色谱(10％甲醇/二氯甲烷) 纯化粗材料，得到所需产品(80mg，54％)，MS实测：(M+H)+＝514。
(135b)按照反应(89d)中所使用的类似方法，使反应(135a)中的甲酯 (80mg，0.15mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(96mg，83％)，MS实 测：(M+H)+＝515。
                        实施例136 N-{4-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-甲基-2-丙烯基)-4-哌啶基}-4-[(2-甲
               基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(136a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(37a)中的胺 (191mg，0.43mmol)与甲基烯丙基溴反应，通过硅胶色谱(5％甲醇/二氯 甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(140mg，65％)，MS实测：(M+H)+＝502。
(136b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(136a)中的甲酯 (140mg，0.28mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-30％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(30mg，15％)，MS实 测：(M+H)+＝503。
                       实施例137 N-{3-氟-4-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹
                   啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(137a)按照反应(108c)中所使用的类似方法，使1-叔丁氧基羰基-3- 氟-4-哌啶酮(3.4g，15.7mmol；J.Med.Chem.1999，42，2087-2104)与p，p-二甲 基膦酰基乙酸叔丁酯反应。通过硅胶色谱(15％乙酸乙酯/己烷)纯化粗 材料，得到所需产品(3.6g，73％)，MS实测：(M+H+Na+AccN)+＝379。
(137b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(137a)中的酯 (1.0g，3.17mmol)与氨反应。通过硅胶色谱(5％甲醇/2％氢氧化铵/二氯甲 烷)纯化粗材料，得到所需产品(440mg，42％)，MS实测：(M+H)+＝333。
(137c)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(137b)中的胺 (220mg，0.66mmol)与反应(113c)中的酰氯(276mg，0.80mmol)反应。通过 硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (402mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝608。
(137d)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(137c)中的叔丁 酯(402mg，0.66mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (257mg，83％)，MS实测：(M+H)+＝466。
(137e)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(137d)中的胺 (257mg，0.55mmol)与甲醛溶液反应，得到所需产品(196mg，74％)，MS 实测：(M+H)+＝480。
(137f)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(137e)中的甲酯 (105mg，0.22mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-30％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(59mg，38％)，MS实 测：(M+H)+＝481。
                        实施例138 N-{1-氨基(亚氨基)甲基}-4-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲
                基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(138a)向在0℃下溶于二甲基甲酰胺(4mL)的反应(37a)中的胺 (414mg，0.93mmol)、N，N`-双叔丁氧基羰基硫脲(257mg，0.93mmol)和三 乙胺(378mg，3.7mmol)溶液中加入氯化汞(II)(252mg，0.93mmol)。将混合 物温热到室温并搅拌过夜。通过Celite过滤深色的混合物并用乙酸乙 酯洗涤滤饼。用盐水(2×10mL)洗涤乙酸乙酯层、干燥并浓缩。通过硅 胶色谱纯化粗材料，得到所需产品(410mg，69％)，MS实 测：(M+H)+＝690。
(138b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(138a)中的甲酯 (210mg，0.31mmol)与羟胺溶液反应。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用 饱和磷酸二氢钾洗涤。干燥有机层并浓缩，得到所需的异羟肟酸，MS 实测：(M+H)+＝691。
(138c)按照反应(26a)中所使用的类似方法，用三氟乙酸处理反应 (138b)中的粗异羟肟酸。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/水)纯化粗材 料，得到所需的胍化合物(35mg，16％)，MS实测：(M+H)+＝491。
                         实施例139 N-{2-(二氟甲基)-4-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲
                基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(139a)在50psi下氢化溶于乙酸乙酯(50mL)的1-苄基-2-二氟甲基- 2，3-二氢-1H-吡啶酮(1.9g，8.0mmol；Isr.J.Chem.1999，39，163-166)、二碳酸 二叔丁酯(1.9g，8.7mmol)和催化量的Pd/BaSO4溶液达2天。通过 Celite过滤混合物并浓缩。通过硅胶色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗 材料，得到所需的酮(618mg，31％)，MS实测：(M+H)+＝250。
(139b)按照反应(108c)中所使用的类似方法，使反应(139a)中的酮 (618mg，2.48mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯反应，得到所需产品 (785mg，91％)，MS实测：(M+H)+＝348。
(139c)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(139b)中的酯 (785mg，2.26mmol)与氨反应。通过硅胶色谱(5-10％甲醇/二氯甲烷)纯化 粗材料，得到所需产品(100mg，12％)，MS实测：(M+H)+＝365。
(139d)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(139c)中的胺 (100mg，0.28mmol)与反应(113c)中的酰氯(113mg，0.32mmol)反应。通过 硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (130mg，74％)，MS实测：(M+H)+＝640。
(139e)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(139d)中的叔丁 酯(130mg，0.20mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯(81mg，82％)， MS实测：(M+H)+＝498。
(139f)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(139e)中的胺 (81mg，0.16mmol)与甲醛溶液反应。得到所需产品(82mg，100％)，MS实 测：(M+H)+＝512。
(139g)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(139f)中的甲酯 (82mg，0.16mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(60mg，49％)，MS实 测：(M+H)+＝513。
                        实施例140 N-{4-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-异丙基-1-甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-
                  4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(140a)按照反应(108a)中所使用的类似方法，使4-甲氧基吡啶(5.4g， 49.3mmol)与异丙基氯化镁反应。通过硅胶色谱(5-20％乙酸乙酯/己烷) 纯化粗材料，得到所需的Boc-保护的哌啶酮(3.9g，33％)，MS实 测：(M+H)+＝240。
(140b)在50℃下加热溶于乙酸(50mL)的反应(140a)中的烯酮 (3.9g，16.3mmol)溶液过夜。过滤混合物、用甲苯稀释并浓缩，得到酮 (3.9g，100％)。
(140c)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应(140b)中的酮 (3.9g，16.3mmol)与三氟乙酸反应，得到所需的胺(1.4g，61％)。
(140d)按照反应(108c)中所使用的类似方法，使反应(140c)中的酮 (1.4g，9.92mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯反应。通过硅胶色谱(5 ％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的酯(1.7g，44％)，MS实 测：(M+H)+＝240。
(140e)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(140d)中的胺 (354mg，1.48mmol)与苯甲醛反应。通过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷) 纯化粗材料，得到所需产品(480mg，99％)，MS实测：(M+H)+＝330。
(140f)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(140e)中的酯 (480mg，1.46mmol)与氨反应。通过硅胶色谱(5％甲醇/2％氢氧化铵/二氯 甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(222mg，44％)，MS实测：(M+H)+＝347。
(140g)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(140f)中的胺 (184mg，0.53mmol)与4-苄氧基-苯甲酰氯 (221mg，0.88mmol；J.Org.Chem.2000，65，1738-1742)反应。通过硅胶色谱 (20％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(235mg，80％)，MS实 测：(M+H)+＝557。
(140h)按照反应(3a)中所使用的类似方法，氢化反应(140g)中的酯 (235mg，0.42mmol)，得到所需的胺(159mg，100％)，MS实 测：(M+H)+＝377。
(140i)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(140h)中的胺 (159mg，0.42mmol)与甲醛溶液反应，得到粗产品，MS实测：(M +H)+＝391。
(140j)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(140i)中的酚 (0.42mmol)与2-甲基-4-氯甲基喹啉盐酸反应。通过硅胶色谱(50％乙酸 乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(110mg，48％)，MS实测：(M +H)+＝546。
(140k)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(140j)中的叔丁 酯(110mg，0.20mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (100mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝504。
(140l)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(140k)中的甲酯 (100mg，0.20mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(55mg，37％)，MS实 测：(M+H)+＝505。
                         实施例141 N-{4-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二甲基-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
                      基)甲氧基]苯甲酰胺
(141a)在0℃下搅拌溶于2M盐酸/乙酸乙酯(50mL)的反应(108c) 中的酯(3.0g，9.6mmol)溶液达1小时。用乙酸乙酯稀释混合物并用1N 含水氢氧化钠洗涤直到碱性。干燥有机层并浓缩，得到脱保护的胺 (2.04g，100％)。
(141b)按照反应(49a)中所使用的类似方法，使反应(141a)中的胺 (2.04g，9.6mmol)与甲醛溶液反应，通过硅胶色谱(2％甲醇/二氯甲烷)纯 化粗材料，得到所需产品(1.2g，56％)，MS实测：(M+H)+＝226。
(141c)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(141b)中的酯 (1.2g，5.3mmol)与氨反应。通过硅胶色谱(4％甲醇/2％氢氧化铵/二氯甲 烷)纯化粗材料，得到所需产品(880mg，69％)，MS实测：(M+H)+＝243。
(141d)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(141c)中的胺 (880mg，3.7mmol)与反应(113c)中的酰氯(1.9g，5.5mmol)反应。通过硅胶 色谱(5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需产品(1.28g，67％)，MS 实测：(M+H)+＝518。
(141e)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(141d)中的叔丁 酯(1.28g，2.5mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯(1.0g，85％)，MS 实测：(M+H)+＝476。
(141f)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(141e)中的甲酯 (153mg，0.37mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(15-40％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(142mg，63％)。该化合物是实施例 (109)的一个非对映异构体。MS实测：(M+H)+＝477。
                         实施例142 4-{[4-(2-丁炔氧基)苯甲酰基]氨基}-4-[2-[(羟氨基)-2-氧代乙基]-1哌啶羧
                         酸叔丁酯
(142a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使4-羟基苯甲酸甲酯 (2.13g，14.0mmol)与1-溴-2-丁炔反应，得到所需产品(2.70g，94％)，MS 实测：(M+H)+＝205。
(142b)按照反应(7b)中所使用的类似方法，使反应(142a)中的酯 (2.70g，13.2mmol)与氢氧化钠反应。用乙酸乙酯稀释溶液并用浓盐酸调 节pH到6。干燥有机层并浓缩，得到所需的羧酸(800mg，32％)，MS 实测：(M+H)+＝232。
(142c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(35b)中的胺 (176mg，0.65mmol)与反应(142b)中的酸(123mg，0.65mmol)反应。通过 硅胶柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺 (114mg，40％)，MS实测：(M+H)+＝445。
(142d)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(142c)中的甲酯 (114mg，0.26mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(30-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(90mg，79％)，MS实 测：(M+H)+＝446。
                        实施例143 4-(2-丁炔基氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺
(143a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(142d)中的异羟 肟酸(60mg，0.14mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC(15-45％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需化合物(30mg，48％)，MS实测：(M+H)+＝346。
                        实施例144 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧基]苯
                        甲酰胺
(144a)向溶于四氢呋喃(150mL)的2-丁炔-1，4-二醇(2.0g，23.2mmol) 溶液中逐滴加入氢化钠(930mg，23.3mmol，60％在油中的分散液)。搅拌 混合物1小时。向该溶液中加入叔丁基氯代二苯基硅烷(7.01g，25.5mmol) 并搅拌反应过夜。用乙酸乙酯稀释混合物并用水和盐水洗涤。干燥有 机层并浓缩。通过硅胶柱色谱(10％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所 需的单保护的醇(3.75g，50％)，MS实测：(M+H)+＝325。
(144b)按照反应(35a)中所使用的类似方法，使4-氧代-1-哌啶羧酸 叔丁酯(25g，125mmol)与(三苯基膦酰基)-乙酸叔丁酯反应，得到所需 的酯(32.9g，89％)，MS实测：(M+H)+＝298。
(144c)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(144b)中的酯 (32g，0.11mol)与氨反应，得到所需粗产品(33g，97％)，MS实 测：(M+H)+＝315。
(144d)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(144c)中的胺 (5.9g，18.8mmol)与4-苄氧基苯甲酰氯(4.7，19mmol；J.Org.Chem.2000，65， 1738-1742)反应，得到所需粗产品(9.86g，100％)，MS实测：(M +H)+＝525。
(144e)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(144d)中的叔丁 酯(9.86g，18.8mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的粗胺，并将其迅速 用于下步反应，MS实测：(M+H)+＝383。向溶于四氢呋喃(100mL)的胺 和4-二甲基氨基吡啶(200mg)溶液中加入二碳酸二叔丁酯 (6.0g，27.4mmol)。搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释溶液并用盐水和 饱和磷酸二氢钾溶液洗涤。干燥有机层并浓缩。通过硅胶色谱(25-50％ 乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(6.3g，69％)，MS实测：(M +H)+＝483。
(144f)按照反应(3a)中所使用的类似方法，氢化反应(144e)中的酯 (6.3g，13.1mmol)，得到所需的粗酚(5.12g，100％)，MS实 测：(M+H)+＝393。
(144g)按照反应(1a)中所使用的类似方法，使反应(144f)中的酚 (300mg，0.76mmol)与反应(144a)中的醇(292mg，0.9mmol)反应。通过硅胶 色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(175mg，33％)，MS 实测：(M+H)+＝699。
(144h)向溶于四氢呋喃(20mL)的反应(144g)中的酯 (175mg，0.25mmol)溶液中加入四丁基氟化铝(1.5mL，1.5mmol，1.0M溶于 四氢呋喃的溶液)。搅拌反应2小时并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤有 机层、干燥并浓缩，得到所需的粗醇(114mg，100％)，MS实测：(M +H)+＝461。
(144i)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(144h)中的甲酯 (114mg，0.25mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(54mg，47％)，MS实 测：(M+H)+＝462。
(144j)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(144i)中的异羟 肟酸(54mg，0.12mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC(10-40％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需化合物(30mg，55％)，MS实测：(M+H)+＝362。
                        实施例145 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[3-(4-吡啶基)-2-丙炔基]氧
                        基}苯甲酰胺
(145a)在55℃下加热溶于氯仿(25mL)的4-溴吡啶氢溴酸 (1.0g，5.14mmol)、炔丙基醇(288mg，5.14mmol)、碘化铜 (I)(95mg，0.5mmol)、三乙胺(5.06g，50mmol)和四(三苯基膦)钯溶液达30 小时。用二氯甲烷稀释混合物并用盐水洗涤。干燥有机层并浓缩。通 过硅胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品 (215mg，32％)。
(145b)按照反应(1a)中所使用的类似方法，使反应(144f)中的酚 (760mg，1.94mmol)与反应(145a)中的醇(215mg，1.62mmol)反应。通过硅 胶色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需产品(390mg，47％)， MS实测：(M+H)+＝508。
(145c)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(145b)中的甲酯 (390mg，0.77mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(20-45％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(27mg，7％)，MS实测：(M+H)+＝509。
(145d)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(145c)中的异羟 肟酸(54mg，0.12mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC(15-45％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需化合物(20mg，59％)，MS实测：(M+H)+＝409。
                         实施例146 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4[({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基}乙酰
                  基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
(146a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(35b)中的胺 (210mg，0.77mmol)与反应(1b)中的酸(237mg，0.77mmol)反应。通过硅 胶柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺 (250mg，58％)，MS实测：(M+H)+＝562。
(146b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(146a)中的甲酯 (240mg，0.43mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(200mg，69％)，MS实 测：(M+H)+＝563。
                        实施例147 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-{4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
                        基]苯基}乙酰胺
(147a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(146b)中的异羟 肟酸(95mg，0.14mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC(10-45％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需化合物(50mg，52％)，MS实测：(M+H)+＝463。
                        实施例148 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4[(4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲
                酰基)氨基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
(148a)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使4-巯基苯甲酸(2.66g， 17.3mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯(2.70g，93％)。
(148b)按照反应(46a)中所使用的类似方法，使反应(148a)中的硫醇 (2.6g，15.5mmol)与2-甲基-4-氯甲基喹啉盐酸盐反应。向混合物中加入 水并收集所形成的沉淀且干燥，得到所需产品(3.0g，60％)，MS实 测：(M+H)+＝324。
(148c)按照反应(7b)中所使用的类似方法，使反应(148b)中的酯 (2.50g，7.7mmol)与氢氧化钠反应。用浓盐酸调节pH到4，收集所形成 的沉淀且干燥，得到所需羧酸(1.8g，75％)，MS实测：(M+H)+＝310。
(148d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(35b)中的胺 (441mg，1.6mmol)与反应(148c)中的酸(500mg，1.6mmol)反应。通过硅胶 柱色谱(50％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需酰胺(500mg，55％)， MS实测：(M+H)+＝564。
(148e)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(148d)中的甲酯 (400mg，0.71mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/ 水)进行纯化，得到所需的异羟肟酸(279mg，58％)，MS实 测：(M+H)+＝565。
                        实施例149 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫
                        烷基}苯甲酰胺
(149a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(148e)中的异羟 肟酸(100mg，0.15mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC(10-35％丙 烯腈/水)进行纯化，得到所需化合物(50mg，49％)，MS实 测：(M+H)+＝465。
                        实施例150 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]磺
                        酰基}苯甲酰胺
(150a)按照反应(83a)中所使用的类似方法，使反应(148a)中的硫醚 (79mg，0.12mmol)与Oxone反应，通过反相HPLC(25-50％丙烯腈/水) 纯化粗材料，得到所需的砜(51mg，60％)，MS实测：(M+H)+＝597。
(150b)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(150a)中的异羟 肟酸(51mg，0.07mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC(8-30％丙烯 腈/水)进行纯化，得到所需化合物(30mg，60％)，MS实测：(M+H)+＝497。
                       实施例151
N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丙酰胺
(151a-b)按照步骤(1c-d)中所使用的类似方法，但在步骤(1c)中使 用3-氨基丙酸乙酯的盐酸盐和(1b)中的酸，制备标题化合物。通过反相 HPLC，在Vydac C-18半制备柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得 到异羟肟酸产品，MS实测：(M+H)+＝380。
                           实施例152
N-羟基-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]丁酰胺
(152a-b)按照步骤(1c-d)中所使用的类似方法，但在步骤(1c)中使 用3-氨基丁酸乙酯和(1b)中的酸，制备标题化合物。通过反相HPLC， 在Vydac C-18半制备柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到异羟肟 酸产品，MS实测：(M+H)+＝394。
                          实施例153 N-羟基-2-(1-羟乙基)-3-[[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯基]羰基]氨基]
                          丙酰胺
(153a)在-78℃下，将氨气鼓入溶于乙醇(8mL)的3-羟基-2-亚甲基 丁酸甲酯(1.00g，7.68mmol)溶液中达10分钟。密封容器并在6小时内加 热到80℃。浓缩混合物、通过硅藻土过滤和滤饼用甲醇/二氯甲烷(1∶9) 洗涤。浓缩滤液得到所需的迈克尔加成产物(750mg，66％)，MS实测：(M +H)+＝148。
(153b-c)按照步骤(1c-d)中所使用的类似方法，但在步骤(1c)中使 用(153a)中的胺和和(1b)中的酸，制备标题化合物。通过反相HPLC， 在Vydac C-18半制备柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，分离两种非 对映异构体，得到异羟肟酸产品，MS实测：(M+H)+＝424。
                        实施例154 N-[(2S)-2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(154a)将氨基甲酸苄酯(469mg，3.10mmol)溶解在正丙醇(4mL)中。向 此搅拌的溶液中加入新鲜制备的氢氧化钠(122mg，3.05mmol)的水 (7.5mL)溶液，接着加入新鲜制备的次氯酸叔丁酯溶液 (331mg，3.05mL，ca0.35mL)。加入溶于异丙醇(3.5mL)的 (DHQD)2PHAL(39mg，0.05mmol)溶液。混合物成为均相。将反应烧瓶浸 在室温水浴中并搅拌数分钟。加入甲基丙烯酸甲酯(0.107mL，1mmol)和 K2OSO2(OH)4(14.7mg，0.04mmol)。室温下40分钟后，加入乙酸乙酯 (7mL)并发生层分离。用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水相。用水、盐水洗涤 合并的有机相、(硫酸镁)干燥并浓缩，硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，40∶60) 得到N-保护的β-氨基-α-羟基酯(223mg，83％)，MS实测：(M +H)+＝268。
(154b)在低压(balloon pressure)氢气下搅拌溶于甲醇(10mL)的反应 (154a)中的羟基酯(210mg，0.786mmol)和Pd/C(40mg)的混合物达1小 时。浓缩滤液并在醚中用1N盐酸将其转化成盐酸盐。获得所需的β- 氨基酸酯的盐酸盐，产率85％(113mg)。
(154c)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(154b)中的胺 (100mg，0.59mmol)与反应(1b)中的酸(175mg，0.60mmol)偶合。硅胶柱色 谱(乙酸乙酯-己烷，80∶20，然后100∶0)得到所需酰胺(210mg，87％)，MS实 测：(M+H)+＝409。
(154d)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(154c)中的酰胺 (110mg，0.269mmol)与羟胺反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制 备柱上，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，分离两种非对映异构体，得到标 题的异羟肟酸(97.8mg，69％)，MS实测：(M+H)+＝410。
                        实施例155 N-[(2R)-2-羟基-3-(羟氨基)-2-甲基-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                  氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(155a-d)按照步骤(154a-d)中所使用的类似方法，但在反应(154a) 中使用(DHQ)2PHAL替代(DHQD)2PHAL，制备标题化合物。通过反相 HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱， 得到标题的异羟肟酸产品，MS实测：(M+H)+＝410。
                         实施例156 N-[(2R)-2-羟基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                     甲酰胺·三氟乙酸盐
(156a-d)按照步骤(154a-d)中所使用的类似方法，但在反应(154a) 中使用丙烯酸乙酯和(DHQ)2PHAL替代甲基丙烯酸甲酯和 (DHQD)2PHAL，制备标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18 半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸产 品，MS实测：(M+H)+＝396。
                         实施例157 N-[(2S)-2-羟基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                     甲酰胺·三氟乙酸盐
(157a-d)按照步骤(154a-d)中所使用的类似方法，但在反应(154a) 中使用丙烯酸乙酯替代甲基丙烯酸甲酯，制备标题化合物。通过反相 HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱， 得到标题的异羟肟酸产品，MS实测：(M+H)+＝396。
                         实施例158 4-{[4-(苄氧基)苯甲酰基]氨基}-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-哌啶羧酸
                         叔丁酯
(158a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(35b)中的胺(6.0g， 22mmol)与4-(苄氧基)苯甲酸反应。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己 烷，30∶70，然后40∶60)纯化，得到所需酰胺(6.60g，62％)，MS实 测：(M+H)+＝483。
(158b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(158a)中的甲酯 (220mg，0.456mmol)与羟胺溶液反应。在中和到pH7下，从反应混合 物中沉淀出所需产品并过滤收集(160mg，73％)，MS实测：(M +H)+＝484。
                         实施例159 4-(苄氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲酰胺·三氟乙
                         酸盐
(159a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(158b)中的异羟 肟酸(96mg，0.198mmol)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟 肟酸(96.8mg，90％)，MS实测：(M+H)+＝384。
                         实施例160 4-({4-[(3，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙
                    基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
(160a)在低压氢气下搅拌溶于甲醇(200mL)的反应(158a)中的酰胺 (1.90g，4.0mmol)和Pd(OH)2/C(0.40g)的混合物达2小时。过滤除去催化 剂。浓缩滤液，得到所需的酚(1.55g，98％)，MS实测：(M+H)+＝393。
(160b)室温下搅拌溶于DMSO(1mL)的反应(160a)中的酚(150mg， 0.382mmol)、3，5-二甲基苄基溴(98.9mg，1.3mmol)和碳酸铈(0.37g，3eq.) 混合物达3小时。用饱和氯化铵猝灭混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐 水洗涤有机萃取物、(硫酸镁)干燥并浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(乙酸 乙酯-己烷，30∶70，然后40∶60)，得到所需醚(160mg，82％)，MS实 测：(M+H)+＝511。
(160c)按照反应(1d)中所使用的类似方法，用羟胺处理反应(160b) 中的醚(130mg，0.255mmol)。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱 上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (140mg，100％)，MS实测：(M+H)+＝51 2。
                          实施例161 4-[(3，5-二甲基苄基)氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲
                       酰胺·三氟乙酸盐
(161a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(160c)中的异 羟肟酸(100mg)与三氟乙酸反应，通过反相HPLC，在Vydac C-18半 制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (55mg，54％)，MS实测：(M+H)+＝412。
                          实施例162 4-({4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基}氨基)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙
                    基]-1-哌啶羧酸叔丁酯
(162a-b)按照反应(160b)和(1d)中所使用的类似方法，但在反应 (160b)中使用2，5-二甲基苄基氯替代3，5-二甲基苄基溴，制备标题化合 物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA 梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸产品，MS实测：(M+H)+＝512。
                          实施例163 4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}苯甲
                       酰胺·三氟乙酸盐
(163a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(162b)中的异羟 肟酸(50mg)与三氟乙酸反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备 柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (20mg，40％)，MS实测：(M+H)+＝412。
                       实施例164 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰
                    胺·双(三氟乙酸盐)
(164a-c)按照反应(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方法，但 在反应(160b)中使用3-吡啶甲基氯替代3，5-二甲基苄基溴，制备标题化 合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶ 水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝385。
                       实施例165 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰
                    胺·双(三氟乙酸盐)
(165a-c)按照反应(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方法，但 在反应(160b)中使用4-吡啶甲基氯替代3，5-二甲基苄基溴，制备标题化 合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶ 水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝385。
                       实施例166 4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶
                基}苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(166a-c)按照反应(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方法，但 在反应(160b)中使用2，6-二甲基-4-吡啶甲基氯替代3，5-二甲基苄基溴， 制备标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝413。
                        实施例167 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]
            苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(167a)向在0℃下溶于THF(2mL)的反应(160a)中的酚 (100mg，0.255mmol)和3-(羟甲基)-2-甲基吡啶(38mg，1.2eq)溶液中加入 PPh3(80mg，1.2eq)和DEAD(0.048mL，1.2eq)。室温下搅拌混合物过夜， 用饱和氯化铵猝灭混合物，且用乙酸乙酯萃取。(硫酸镁)干燥合并的萃 取物并浓缩。硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷，80∶20，然后100∶0)得到所需 醚(40mg，32％)，MS实测：(M-H)-＝496。
(167b-c)按照反应(1d)和(25a)中所使用的类似方法，将(167a) 中的酯转化成标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱 上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实 测：(M+H)+＝399。
                        实施例168 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(7-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
               苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(168a-c)按照反应(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方法，但 在反应(160b)中使用4-氯甲基-7-甲基喹啉替代3，5-二甲基苄基溴，制备 标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙 烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝449。
                         实施例169 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-{[4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基]氨基}-1-哌
              啶羧酸叔丁酯·三氟乙酸盐
(169a-b)按照反应(160b)和(1d)中所使用的类似方法，但在反应 (160b)中使用4-(氯甲基)喹啉替代3，5-二甲基苄基溴，制备标题化合 物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA 梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝535。
                       实施例170 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰
                   胺·双(三氟乙酸盐)
(170a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，通过用TFA处理来 制备标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝435。
                        实施例171 N-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-{[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]甲
               氧基}苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(171a-c)按照反应(167a)、(1d)和(25a)中所使用的类似方法，但 在反应(167a)中使用4-(羟甲基)-2-(三氟甲基)喹啉替代3-(羟甲基)-2-甲 基吡啶，制备标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱 上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实 测：(M+H)+＝503。
                         实施例172 6-(苄氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}烟酰胺·双(三氟乙
                          酸盐)
(172a-d)按照反应(1c)、(167a)、(1d)和(25a)中所使用的类似方 法，但在反应(1c)中使用6-羟基烟酸和在反应(167a)中使用苄基溴，制 备标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用 丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝385。
                       实施例173 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-6-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                  烟酰胺·三(三氟乙酸盐)
(173a-d)按照反应(1c)、(167a)、(1d)和(25a)中所使用的类似方 法，但在反应(1c)中使用6-羟基烟酸和在反应(167a)中使用4-(氯甲基)- 2-甲基喹啉，制备标题化合物。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制 备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS 实测：(M+H)+＝450。
                         实施例174 4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲酰基}氨基)-
                1-哌啶羧酸叔丁酯·三(三氟乙酸盐)
(174a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(35b)中的胺 (4.30g，15.8mmol)与4-(羟甲基)苯甲酸反应。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯 -己烷，30∶70，然后20∶80)纯化，得到所需酰胺(3.80g，59％)。
(174b)向在0℃下溶于二氯甲烷(30mL)的反应(174a)中的酰胺 (2.0g，4.92mmol)溶液中加入溶于二氯甲烷(50mL)的PPh3(1.42g)、咪唑 (0.368g)、四氯化碳(1.80g)的预混合溶液。在0℃下搅拌30分钟后，另 外加入0.2eq PPh3-咪唑-四氯化碳-二氯甲烷溶液。在0℃下再搅拌30 分钟后，用己烷(100mL)稀释混合物。通过硅胶板过滤混合物，和用乙 酸乙酯-己烷(40∶60)洗涤滤饼直到没有产品。浓缩滤液，得到所需的溴 化物(2.04g，88％)，MS实测：(M+H)+＝471。
(173c-d)按照反应(160b)和(1d)中所使用的类似方法，使(173b) 中的溴化物与4-羟基喹啉反应，并转化成异羟肟酸。通过反相HPLC， 在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标 题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝535。
                       实施例175 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲
                  酰胺·双(三氟乙酸盐)
(175a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(174d)中的异 羟肟酸与三氟乙酸反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上 纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝435。
                         实施例176 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)
             甲基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(176a-c)按照反应(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方法，使 (173b)中的溴化物与2-甲基苯并咪唑偶合、与羟胺反应并脱保护。通过 反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度 洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝422。
                       实施例177 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-(4-喹啉基甲氧基)苯
                 甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(177a-d)按照反应(1c)、(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方 法，使反应(35b)中的胺与4-羟基-3-甲基苯甲酸偶合、用4-(氯甲基)喹 啉烷基化、转化成异羟肟酸并脱保护。通过反相HPLC，在Vydac C- 18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟 酸，MS实测：(M+H)+＝450。
                        实施例178 4-[2，6-二甲基-4-吡啶基]甲氧基]-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶
               基}-3-甲基苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(178a-d)按照反应(1c)、(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方 法，使反应(35b)中的胺与4-羟基-3-甲基苯甲酸偶合、用2，6-二甲基-4- (氯甲基)吡啶烷基化、转化成异羟肟酸并脱保护。通过反相HPLC，在 Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题 的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝428。
                       实施例179 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-3-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
             甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(179a-d)按照反应(1c)、(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方 法，使反应(35b)中的胺与4-羟基-3-甲基苯甲酸偶合、用4-(氯甲基)-2- 甲基喹啉烷基化、转化成异羟肟酸并脱保护。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟 肟酸，MS实测：(M+H)+＝464。
                        实施例180 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]六氢-1H-氮杂-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
            基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(180a)向溶于二氯甲烷(80mL)的盐酸六氢-4H-氮杂-4-酮(4.80g， 32.1mmol)溶液中加入二异丙基乙胺(7.26mL，1.3eq)和二碳酸二叔丁酯 (7.36g，1.05eq)。室温下30分钟后，加入饱和碳酸氢钠(30mL)和己烷 (150mL)。分离有机相并用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤、(硫酸镁)干 燥并浓缩，得到Boc-保护的酮。不必纯化即可将粗材料用于下步。
(180b)室温下搅拌溶于苯(100mL)的反应(180a)中的酮和(叔丁氧基 羰基亚甲基)三苯基正膦(12.1g)的混合物过夜并加热回流3小时。通过 TLC分析判断反应是否完成。浓缩混合物，然后将其溶于甲苯中。加 入(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(12.1g)，加热回流混合物过夜并浓 缩。在用醚(300mL)处理下沉淀出三苯基氧化膦并过滤除去。用醚 (2×50mL)洗涤沉淀。浓缩合并的醚溶液并通过硅胶色谱(乙酸乙酯-己 烷，10∶90)纯化，得到所需的烯醇化物(enoate)(6.50g，两步产率65％)， MS实测：(M+H)+＝312。
(180c)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(180b)中的烯醇 化物(2.00g，6.42mmol)与氨反应，硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷，50∶50；然 后甲醇-二氯甲烷10∶90)得到所需的β-氨基酸酯(1.35g，64％)，MS实 测：(M+H)+＝329。
(180d)按照反应(35c)中所使用的类似方法，使反应(180c)中的氨基 酸(1.00g，3.04mmol)与反应(1b)中的酸(893mg，1eq)偶合，硅胶柱色谱法 (乙酸乙酯-己烷，50∶50)得到所需的酰胺(1.68g，91％)，MS实测：(M +H)+＝604。
(180e)将氯化氢气体鼓入溶于甲醇(20mL)的反应(180d)中的酰胺 (1.50g，1.74mmol)溶液中达5分钟。室温下搅拌所得混合物1小时并浓 缩。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA 梯度洗脱，得到甲酯的双(三氟乙酸)盐(730mg，61％)，MS实测：(M +H)+＝462。
(180f)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(180e)中的酯 (100mg，0.145mmol)与羟胺反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制 备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (64mg，64％)，MS实测：(M+H)+＝463。
                         实施例181 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基六氢-1H-氮杂-4-基}-4-[(2-甲基-
         4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(181a)室温下搅拌溶于1，2-二氯乙烷(5mL)的反应(180e)中的酯 (120mg，0.174mmol)、含水甲醛(0.04mL，37％)、二异丙基乙胺 (0.09mL，3eq)和三乙酰氧基硼氢化钠(110mg，3eq)的混合物2小时。接着 加入饱和碳酸氢钠(5mL)和乙酸乙酯(100mL)，用水(2×5mL)、盐水(5mL) 洗涤混合物、(硫酸镁)干燥并浓缩。不必进一步纯化即可使用粗材料。
(181b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(181a)中的粗酯 与羟胺反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙 烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸(44mg，两步产率36％)， MS实测：(M+H)+＝477。
                         实施例182 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基六氢-1H-氮杂-4-基}-4-[(2-甲
             基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(182a-b)按照反应(181a)和(1d)中所使用的类似方法，使反应(180e) 中的酯通过还原胺化作用与丙酮反应并用羟胺处理。通过反相HPLC， 在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标 题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝505。
                       实施例183 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-苯丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                       胺·三氟乙酸盐
(183a-b)按照反应(1c)和(1d)中所使用的类似方法，使2-氨基-2- 苯基丙酸甲酯与反应(1b)中的酸反应并转化成异羟肟酸。通过反相 HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱， 得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝456。
                        实施例184 N-[1-环戊基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
                    酰胺·三氟乙酸盐
(184a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使2-氨基-2-环丙基丙酸 叔丁酯的盐酸盐(125mg，0.50mmol)与反应(1b)中的酸反应。硅胶柱色谱 法(乙酸乙酯-己烷，50∶50)以仅仅部分纯的材料形式得到所需的酰胺， MS实测：(M+H)+＝489。
(184b)在三氟乙酸(5mL)中搅拌反应(184a)中的半纯的酰胺1小时 并浓缩。粗酸不必纯化即可用于下步，MS实测：(M+H)+＝433。
(184c)向溶于甲醇(1mL)和苯(4mL)的反应(184b)中的粗酸中加入 (三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(1.5mL，2M溶于己烷的溶液)。室温下搅拌 10分钟后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，70∶30)纯 化，得到所需的甲酯(63mg，两步产率28％)，MS实测：(M+H)+＝447。
(184d)按照反应(1c)中所使用的类似方法，用羟胺处理反应(184c) 中的酯(63mg，0.141mmol)。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱 上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (45mg，56％)，MS实测：(M+H)+＝448。
                   实施例185 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
               苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(185a)室温下搅拌溶于苯(50mL)的4-吡啶甲醛(1.00g，9.33mmol)和 (叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(3.5g，1eq)的混合物1小时并浓缩。用 100mL乙酸乙酯/己烷(1∶1)处理残渣并过滤除去三苯基氧化膦。浓缩滤 液，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷，50∶50)纯化，得到所需的烯醇 化物(1.58g，82％)，MS实测：(M+H+CH3CN)+＝247。
(185b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，反应(185a)中的烯醇化 物(1.70g，8.3mmol)与氨反应。硅胶柱色谱法(甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到所 需的β-氨基酸酯(1.40g，76％)，MS实测：(M+H+CH3CN-叔丁氧 基)+＝208。
(185c)按照反应(35c)中所使用的类似方法，反应(185b)中的氨基酸 (300mg，1.35mmol)与反应(1b)中的酸(396mg，1eq)偶合。硅胶柱色谱法(乙 酸乙酯-己烷，80∶20)得到所需的酰胺(360mg，54％)，MS实测：(M +H)+＝498。
(185d)按照反应(25a)中所使用的类似方法，用三氟乙酸处理反应 (185c)中的酰胺(330mg，0.664mmol)，得到羧酸(500mg，100％)，MS实 测：(M+H)+＝442。
(185e)按照反应(35c)中所使用的类似方法，反应(185d)中的羧酸 (450mg，0.598mmol)与盐酸羟胺偶合。通过反相HPLC，在Vydac C-18 半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (24mg，6％)，MS实测：(M+H)+＝457。
                         实施例186 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(2-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                    苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(186a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由2-吡啶甲醛制 备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝457。
                        实施例187 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(3-吡啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                  苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(187a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由3-吡啶甲醛制 备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝457。
                        实施例188 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(1，3-噻唑-2-基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
                基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(188a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由2-噻唑甲醛制 备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝463。
                         实施例189 N-[1-[4-(二甲基氨基)苯基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉
          基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(189a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由4-(二甲基氨基) 苯甲醛制备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备 柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实 测：(M+H)+＝499。
                        实施例190 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(3-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                   苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(190a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由3-噻吩甲醛制 备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝462。
                        实施例191 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(2-噻吩基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                    苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(191a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由2-噻吩甲醛制 备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝462。
                        实施例192 N-[1-(3-呋喃基)-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                 苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(192a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由2-呋喃甲醛制 备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化， 用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝446。
                        实施例193 N-[3-(羟氨基)-1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉
              基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(193a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由1-甲基-2-咪唑 甲醛制备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱 上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实 测：(M+H)+＝460。
                         实施例194 N-[3-(羟氨基)-3-氧代-1-(4-哌啶基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                 苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(194a)向在-5--10℃下溶于THF(100mL)的N-Boc-4-哌啶羧酸 (4.80g，21.0mmol)溶液中加入三乙胺(2.92mL，1eq)和氯代甲酸乙酯 (2.01mL，1eq)。在此温度下10分钟后，加入硼氢化钠(2.38g，3eq)。经30 分钟的时间段加入甲醇(200mL)。在0℃下再搅拌混合物30分钟并用 1N盐酸猝灭到pH为7。真空除去溶剂后，用乙酸乙酯(300mL)稀释残 渣，用饱和碳酸氢钠(20mL)、水(20mL)、盐水(20mL)洗涤残渣，(硫酸 镁)干燥并浓缩。粗醇(4.0g)不必纯化即可用于下一步骤。
(194b)向在-78℃下溶于二氯甲烷(100mL)的草酰氯(2.43mL，1.5eq) 溶液中缓慢加入甲基亚砜(3.70mL，2.8eq)。在-78℃下10分钟后，加入 溶于二氯甲烷(50mL)的反应(194a)中的醇(估计18.6mmol)，接着加入三 乙胺(13.0mL，5eq)。在-78℃下搅拌混合物10分钟并在室温下搅拌30 分钟，并用水(100mL)和二氯甲烷(200mL)稀释混合物。分离有机相且 用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤、(硫酸镁)干燥并浓缩。硅胶柱色谱法(乙 酸乙酯-己烷，20∶80)得到所需的醛(2.60g，65％)，MS实测：(M+H)+＝498。
(194c)室温下搅拌溶于苯(50mL)的反应(194b)中的醛 (1.90g，8.90mmol)和(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯基正膦(3.35g，1eq)混合 物达10分钟并浓缩。硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷，20∶80)得到所需的 烯醇化物(2.23g，80％)，MS实测：(M+H+CH3CN)+＝375。
(194d)按照反应(35b)中所使用的类似方法，反应(194c)中的烯醇化 物(2.00g，6.42mmol)与氨反应。硅胶柱色谱法(乙酸乙酯-己烷，50∶50， 甲醇-二氯甲烷，5∶95)得到所需的b-氨基酸酯(1.28g，61％)，MS实测：(M +H)+＝329。
(194e)按照反应(35c)中所使用的类似方法，反应(194d)中的氨基酸 (1.25g，3.80mmol)与反应(1b)中的酸(1.12g，1eq)偶合。硅胶柱色谱法(乙酸 乙酯-己烷，40∶60)得到所需的酰胺(2.20g，96％)，MS实测：(M+H)+＝604。
(194f)在三氟乙酸(15mL)中搅拌反应(194e)中的酰胺 (2.20g，3.64mmol)达1小时并浓缩，得到脱保护的氨基酸(3.00g，100％)， MS实测：(M+H)+＝448。
(194g)按照反应(35c)中所使用的类似方法，反应(194f)中的酸 (150mg，0.182mmol)与盐酸羟胺偶合。通过反相HPLC，在Vydac C-18 半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (20mg，13％)，MS实测：(M+H)+＝463。
                         实施例195 N-[3-(羟氨基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(195a)向溶于THF(8mL)的反应(194f)中的氨基酸(1.48g，1.80mmol) 和二碳酸二叔丁酯(411mg，1.05eq)溶液中加入1N含水氢氧化钠 (8.1mL，4.5eq)。室温下1小时后，用1N盐酸调节混合物的pH4-5并 用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物、(硫 酸镁)干燥并浓缩，得到N-Boc保护的游离酸(850mg，86％)，MS实测：(M +H)+＝548。
(195b)向溶于甲醇(10mL)和苯(40mL)的反应(195a)中的酸 (800mg，1.46mmol)中加入(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.95mL，2M溶于 己烷的溶液)。室温下30分钟后，浓缩混合物，并通过硅胶柱色谱(乙 酸乙酯)纯化，得到所需的甲酯(780mg，95％)，MS实测：(M+H)+＝562。
(195c)在三氟乙酸中搅拌反应(195b)中的酯(770mg，1.37mmol)达1 小时并浓缩，得到所需胺的TFA盐(1.20g，100％)，MS实测：(M +H)+＝462。
(195d)按照反应(181a)中所使用的类似方法，使反应(195c)中的胺 (200mg，0.228mmol)与甲醛和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到所需的N- 甲基化酯(90mg，82％)，MS实测：(M+H)+＝476。
(195e)按照反应(1d)中所使用的类似方法，用羟胺处理反应(195d) 中的酯(83mg，0.174mmol)。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱 上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸 (80mg，65％)，MS实测：(M+H)+＝477。
                         实施例196 N-[3-(羟氨基)-1-(1-异丙基-4-哌啶基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
             甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(196a)按照反应(181a)中所使用的类似方法，使反应(195c)中的胺 (200mg，0.228mmol)与丙酮和三乙酰氧基硼氢化钠反应，得到所需的N- 异丙基化的酯，粗酯不必纯化即可用于下一步骤。
(196b)按照反应(1d)中所使用的类似方法，用羟胺处理反应(196a) 中的粗酯。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯 腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸(55mg，两步产率33％)，MS 实测：(M+H)+＝505。
                        实施例197 N-{3-(羟氨基)-1[1-(甲磺酰基)-4-哌啶基]-3-氧代丙基}-4-[(2-甲基-4-喹
               啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(197a-b)按照反应(26b)和(1d)中所使用的类似方法，使反应(195c) 中的胺与甲磺酰氯反应并转化成异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟 肟酸，MS实测：(M+H)+＝541。
                        实施例198 N-[1-(1-乙酰基-4-哌啶基)-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                 甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(198a-b)按照反应(26b)和(1d)中所使用的类似方法，使反应(195c) 中的胺与醋酸酐反应并转化成异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟 肟酸，MS实测：(M+H)+＝505。
                          实施例199 N-[1-[1-(2，2-二甲基丙酰基)-4-哌啶基]-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲
               基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(199a-b)按照反应(26b)和(1d)中所使用的类似方法，使反应(195c) 中的胺与三甲基乙酰氯反应并转化成异羟肟酸。通过反相HPLC，在 Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题 的异羟肟酸，MS实测：(M+H)+＝547。
                         实施例200 N-[1-苄基-3-(羟氨基)-3-氧代丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                      胺·三氟乙酸盐
(200a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由苯乙醛制备所 需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用 丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟肟酸，MS实测：(M +H)+＝470。
                         实施例201 N-[(1R)-3-(羟氨基)-3-氧代-1-(4-吡啶基甲基)丙基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
               甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(201a-e)按照反应(185a-e)中所使用的类似方法，由Boc-(R)-3- 氨基-4-(4-吡啶基)丁酸制备所需的异羟肟酸。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，得到标题的异羟 肟酸，MS实测：(M+H)+＝471。
                         实施例202 5-(苄氧基)-N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-2-吡啶羧酰胺·三
                       氟乙酸盐
(202a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF中的 N，N-二异丙基乙胺作为碱在室温下达2小时，使反应(35b)中的胺 (1.31g，4.80mmol)与5-苄氧基-2-吡啶羧酸(美国专利 4197302)(0.66g，2.88mmol)反应。硅胶柱色谱(40％乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到所需的酰胺(0.90g，65％)，MS实测：(M+H)+＝484。
(202b)按照反应(1d)和(25a)中所使用的类似方法，用羟胺溶液 处理反应(202a)中的甲酯(23mg，0.048mmol)，接着与三氟乙酸反应。通 过反相HPLC(25-50％丙烯腈/水)纯化，得到所需的异羟肟酸 (16.5mg，70％)，MS实测：(M+H)+＝385。
                         实施例203 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-(1-萘基甲氧基)-2-吡啶羧酰
                       胺·三氟乙酸盐
(203a)在低压氢气下搅拌溶于甲醇(20mL)的反应(202a)中的酰胺 (0.9g，1.86mmol)和Pd(OH)2/C(0.2g)的混合物达2小时。过滤除去催化 剂，浓缩滤液，得到所需的酚(0.73g，100％)，MS实测：(M+H)+＝394。
(203b)按照反应(160b)中所使用的类似方法，在碘化钠 (54.8mg，1.2eq)存在下，用1-(氯代甲基)萘(64.6mg，1.2eq)烷基化反应 (203a)中的酚(0.12g，0.305mmol)。通过硅胶色谱(30％然后50％乙酸乙 酯/己烷)纯化，得到所需的酰胺(0.15g，90％)，MS实测：(M+H)+＝534。
(203c-d)按照反应(1d)和(25a)中所使用的类似方法，用羟胺溶 液处理反应(203b)中的甲酯(0.14g，0.26mmol)，接着用三氟乙酸脱保护。 通过反相HPLC(30-55％丙烯腈/水)纯化，得到所需的异羟肟酸 (85mg，59％)，MS实测：(M+H)+＝435。
                         实施例204 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-
                 2-吡啶羧酰胺·双(三氟乙酸盐)
(204a-c)按照反应(160b)、(1d)和(25a)中所使用的类似方法， 用4-(氯代甲基)-2-甲基喹啉烷基化反应(203a)中的酚、转化成异羟肟酸 并脱保护。通过反相HPLC(30-55％丙烯腈/水)纯化，得到所需的异羟 肟酸(85mg，59％)，MS实测：(M+H)+＝450。
                        实施例205 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环戊基}-5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-
                        吡啶羧酰胺
(205a)按照反应(1c)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF中的 二异丙基乙胺作为碱在室温下达2小时，使2-氨基-2-(环戊基)丙酸叔丁 酯(0.14g，0.70mmol)与5-苄氧基-2-吡啶羧酸(80mg，0.35mmol)反应。通过 硅胶柱色谱(20％然后40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所需的酰胺 (53mg，37％)，MS实测：(M+H)+＝411。
(205b～c)按照反应(203a)和(160b)中所使用的类似方法，氢化反应 (205a)中的酰胺(50mg，0.12mmol)为酚，然后用4-(氯代甲基)-2-甲基喹啉 烷基化。通过硅胶柱色谱(50％然后60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到所 需产品(48mg，82％)，MS实测：(M+H)+＝476。
(205d～e)按照反应(5b)和(5c)中所使用的类似方法，将反应(205c)中的 叔丁酯(48mg，0.10mmol)转化成酸，然后与羟胺偶合。通过反相 HPLC(20-50％丙烯腈/水)纯化，得到所需的异羟肟酸(5mg，9％)，MS实 测：(M+H)+＝435。
                        实施例206 N-(4-{[甲酰基(羟基)氨基]甲基}-4-哌啶基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                 苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(206a)向1-BOC-4-氨基哌啶-4-羧酸(2.44g，10.0mmol)的甲醇(20mL) 和苯(80mL)悬浮液中加入溶于己烷的(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷 (2.0M，6.0mL，1.2eq)。室温下3小时后，加入乙酸(0.5mL)和乙酸乙酯 (200mL)。用饱和碳酸氢钠(10mL)和盐水(10mL)洗涤混合物、(硫酸镁) 干燥并真空浓缩，得到所需的甲酯(2.35g，91％)，MS实测：(M +H)+＝259。
(206b)将饱和碳酸氢钠(30mL)加入到反应(206a)中的甲酯 (3.0g，11.6mmol)和4-苄氧基苯甲酰氯(2.87g，1eq)的二氯甲烷(50mL)溶液 中。室温下1小时后，加入乙酸乙酯(200mL)。用盐水(10mL)洗涤混合 物、(硫酸镁)干燥并浓缩，硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷，1∶1)得到所需的 酰胺(4.70g，87％)，MS实测：(2M+Cl)-＝971。
(206c)用溶于THF的硼氢化钠(2.0M，9.60mL，2eq)处理溶于 THF(40mL)的反应(206b)中的酰胺(4.50g，9.60mmol)，并在室温下搅拌 14小时。用饱和碳酸氢钠(30mL)猝灭混合物，用乙酸乙酯(300mL)稀 释，用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤混合物、(硫酸镁)干燥并真空浓缩， 粗材料不必进一步纯化即可用于下一步骤，MS实测：(2M+H)+＝441。
(206d)在-78℃下，将二甲基亚砜(1.80mL，2.8eq)逐滴加入到草酰氯 (1.20mL，1.5eq)的二氯甲烷(100mL)溶液中，并在此温度下搅拌10分 钟。按序加入溶于二氯甲烷(50mL)和三乙胺(6.30mL，5eq)的反应(206c) 中的醇(4.00g，9.08mmol)溶液。所得混合物在-78℃下再搅拌10分钟， 并经1小时缓慢温热到室温。用饱和碳酸氢钠(30mL)稀释混合物并用 乙酸乙酯(3×100mL)萃取。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机萃 取物、(硫酸镁)干燥并浓缩。硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷，1∶1)得到所需 的醛(1.10g，两步产率27％)，MS实测：(M+H)+＝439。
(206e)将反应(206d)中的醛(900mg，2.05mmol)、盐酸O-(叔丁基)羟胺 (515mg，2eq)和DIEA(0.90mL，2.5eq)溶解在苯(30mL)中，并用迪安-斯达 克榻(Dean-Stark)分水器加热回流3小时。将混合物冷却到室温并真空 浓缩。硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷，3∶7)得到所需的烯胺(950mg，91％)， MS实测：(M+H)+＝510。
(206f)将氰基硼氢化钠(296mg，3eq)加入到溶于甲醇(15mL)和盐酸 (2mL)的反应(206e)的烯胺(800mg，1.57mmol)溶液中。将所得混合物在 室温下搅拌12小时并加入另一部分氰基硼氢化钠(296mg，3eq)。在室温 下再搅拌24小时后，用饱和碳酸氢钠(20mL)猝灭混合物并用乙酸乙酯 (3×100mL)萃取。用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤合并的有机萃取物、(硫 酸镁)干燥并浓缩。硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷，2∶8)得到所需的胺 (550mg，69％)，MS实测：(M+H)+＝512。
(206g)在0℃下用吡啶(67mg，1.5eq)和甲酰乙酸酐(193mg，4eq)处理 溶于二氯甲烷的反应(206f)中的胺(280mg，0.547mmol)，并在此温度下搅 拌1小时。用饱和碳酸氢钠(2mL)猝灭混合物并用乙酸乙酯(100mL)稀 释、用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤、(硫酸镁)干燥并真空浓缩。硅胶色 谱法(乙酸乙酯-己烷，3∶7)得到所需的甲酰胺(270mg，91％)，MS实测：(M +H)+＝540。
(206h)按照反应(160a)中所使用的类似方法，使用反应(206g)中的 甲酰胺(170mg，0.316mmol)，得到所需的酚(150mg，100％)，MS实测：(M +H)+＝450。
(206i)在室温下，将碳酸铈(217mg，3eq)和碘化钠(70mg，2eq)加入到 溶于DMSO(3mL)反应(206h)中的酚(100mg，0.222mmol)和4-氯代甲基- 2-甲基喹啉(85mg，2eq)中并搅拌4小时。用饱和碳酸氢钠(3mL)猝灭混 合物并用乙酸乙酯(100mL)稀释、用水(5mL，2次)、盐水(5mL)洗涤、 (硫酸镁)干燥并真空浓缩。硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷，8∶2)得到所需的 醚(110mg，82％)，MS实测：(M+H)+＝605。
(206j)用三氟乙酸(4mL)处理反应(206i)中的醚(60mg，0.0922mol)，并 在室温下搅拌4小时。真空除去溶剂后，通过反相HPLC(梯度洗脱， 水/丙烯基20-80：60-40，0.1％TFA)纯化残渣，得到所需的异羟肟酸 (10mg，15％)，MS实测：(M+H)+＝449。
                         实施例301 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                  苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(301a)用氮气使N-苄基-3-哌啶酮盐酸水合物(23.5g，104mmol)和甲 醇(200mL)溶液脱气并加入Pd(OH)2/C。反应容器内充入50psi氢气并 振摇24小时。通过硅藻土过滤反应并真空浓缩，得到固体。将粗胺溶 解在二氯甲烷(150mL)中，加入二碳酸二叔丁酯(29.5g，135mmol)和二异 丙基乙胺(40.4g，312mmol)。搅拌反应过夜，然后在水和乙酸乙酯之间 分配。用水、盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥并浓缩，得到无 色油状N-叔丁氧基羰基-3-哌啶酮(20.2g，97％)。
(301b)按照反应(35a)中所使用的类似方法，但使用反应(301a)中的 N-叔丁氧基羰基-3-哌啶酮，制备α，β不饱和酯。通过硅胶闪色谱纯化该 酯，用己烷∶乙酸乙酯(v；v，60∶40)洗脱，得到油状N-叔丁氧基羰基哌啶 甲酯(16.24g，65％)，MS实测：(M+H)+＝278。
(301c)按照反应(35b)中所使用的类似方法，但使用(301b)中的N- 叔丁氧基羰基哌啶甲酯，制备油状胺(17.0g，100％)，MS实测：(M +H)+＝273。
(301d)将(301c)中的胺(18.0g，66.0mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)和 饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。逐滴向此剧烈搅拌的反应中加入酰氯 (18.5g，53.2mmol)[制备；在氮气氛围下，将亚硫酰氯(50mL，682mmol) 缓慢加入到溶于二氯甲烷(500mL)的步骤(7b)中的羧酸(20.0g，68.2mmol) 的搅拌的悬浮液中。将反应加热回流3.5小时。(反应总是非均相的， 通过将等分部分转化成甲酯并使用HPLC分析方法来监控反应)。使反 应冷却到室温、用乙酸乙酯(300mL)稀释、过滤并真空干燥，以白色固 体形式得到酰氯(21.1g，90％)，MS实测：(M+H)+＝312]。搅拌3小时后， 用另外的二氯甲烷(500mL)稀释反应，并用水、盐水洗涤，和用硫酸镁 干燥并真空浓缩，得到油状物。通过硅胶闪色谱纯化产品，用己烷∶乙 酸乙酯(v；v，60∶40)洗脱，得到油状3-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-3-({4-[(2-甲 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(16.1g，55％)， MS实测：(M+H)+＝548。
(301e)将三氟乙酸(85mL)加入到(301d)中的偶合产品 (16.0g，29.2mmol)溶液中，其中偶合产品在室温和氮气氛围下溶解在二 氯甲烷(200mL)中。搅拌反应2小时，真空浓缩，得到半固体残渣。将 该粗产物溶解在二氯甲烷(300mL)中并用1N氢氧化钠(2x)、水、盐水洗 涤、用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状N-脱保护的哌啶甲酯(16.0g，93％)， MS实测：(M+H)+＝448。
(301f)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(301e)中的N-脱保 护的哌啶甲酯(0.13g，0.19mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在 Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无 定形固体形式得到标题化合物(0.1g，78％)，MS实测：(M+H)+＝449。
                  实施例301R和实施例301S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基] 苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶
  基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(301R&S a)按照实施例(301)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(301e)中的N-脱保护的哌啶甲酯化合物的对映体，以白色无 定形固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝449。
                         实施例302 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯·三氟乙酸盐
(302a)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(301d)中的N-叔丁 氧基羰基甲酯(0.51g，0.93mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在 Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无 定形固体形式得到标题化合物(0.249g，49％)，MS实测：(M+H)+＝549。
                          实施例303 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                    甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(303a)将(301e)中的N-脱保护的哌啶甲酯化合物(0.25g，0.37mmol) 溶解在1，2-二氯乙烷(4mL)和DIEA(0.25mL)的混合物中。向其中加入 溶于水的甲醛(37％)(48微升)，搅拌1小时并加入三乙酰氧基硼氢化钠 (0.196g，0.93mmol)。再搅拌反应1小时，然后在乙酸乙酯和水之间进行 分配。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到油 状N-甲基哌啶甲酯(0.15g，89％)，MS实测：(M+H)+＝462。
(303b)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(303a)中的N-甲基 哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无定形固 体形式得到标题化合物(0.095g，43％)，MS实测：(M+H)+＝463。
                  实施例303R和实施例303S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸
                             盐)
(303R&S a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(301e)中的N-脱保护的哌啶甲酯化合物的对映体，以白色无 定形固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝463。
                         实施例304 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
               甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(304a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但在(303a)中使用丙 酮，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.195g，27％)，MS实测：(M +H)+＝491。
                    实施例304R和实施例304S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-异丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙
                            酸盐)
(304R&S a)按照实施例(304)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(301e)中的N-脱保护的哌啶甲酯化合物的对映体，以白色无 定形固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝491。
                           实施例305 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹
                啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(305a)在室温下将炔丙基溴(0.042g，0.36mmol)加入到溶于二氯甲烷 (4mL)和二异丙基乙胺(0.165mL，1.18mmol)中的反应(301e)中的N-脱保 护的哌啶甲酯化合物(0.20g，0.30mmol)溶液。搅拌反应1/2小时，在乙 酸乙酯和水之间进行分配。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并真空 浓缩，得到油状N-炔丙基哌啶甲酯(0.065g，45％)，MS实测：(M +H)+＝486。
(305b)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(305a)中的N-炔丙 基哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在 Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无 定形固体形式得到标题化合物(0.029g，30％)，MS实测：(M+H)+＝487。
                        实施例306 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-
           4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸盐)
(306a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但在(303a)中使用3- 吡啶甲醛，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.114g，72％)，MS 实测：(M+H)+＝540。
                   实施例306R和实施例306S N-[(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基 -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸盐)和N-[(3S)-3-[2-(羟氨基)- 2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                    甲酰胺·三(三氟乙酸盐)
(306R & S a)按照实施例(306)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(301e)中的N-脱保护的哌啶甲酯化合物的对映体，以白色无 定形固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝540。
                           实施例307 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-
               4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸盐)
(307a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但在(303a)中使用2- 吡啶甲醛，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.226g，94％)，MS 实测：(M+H)+＝540。
                            实施例308 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(4-吡啶基甲基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-
                 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸盐)
(308a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但在(303a)中使用2- 吡啶甲醛，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.106g，27％)，MS 实测：(M+H)+＝540。
                             实施例309 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
            甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(309a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但在(303a)中使用丙 醛，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.076g，20％)，MS实测：(M +H)+＝591。
                实施例309R和实施例309S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺.双(三氟乙酸
                           盐)
(309R&S a)按照实施例(309)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(301e)中的N-脱保护的哌啶甲酯化合物的对映体，以白色无 定形固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝591。
                         实施例310 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丁基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                 甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(310a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但在(303a)中使用异 丁醛，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.057g，15％)，MS实 测：(M+H)+＝505。
                         实施例311 N-{1-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(311a)将碘代乙烷(0.220g，1.41mmol)加入到溶于乙腈(7mL)和碳酸 钾(0.325g，2.4mmol)的(301e)中的N-脱保护的哌啶甲酯化合物 (0.210g，0.47mmol)溶液中，然后加热回流1小时。真空浓缩反应，得到 油状物。将其溶解在乙酸乙酯中、用盐水洗涤、用硫酸镁干燥并真空 浓缩，得到油状N-乙基哌啶甲酯(0.195g，87％)，MS实测：(M +H)+＝476。
(311b)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(311a)中的N-乙基 哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无定形固 体形式得到标题化合物(0.176g，53％)，MS实测：(M+H)+＝477。
                          实施例312 2-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
        氨基)-1-哌啶基]-2-甲基丙酸甲酯·双(三氟乙酸盐)
(312a)按照实施例(311)中所使用的类似方法，但在(311a)中使用α -溴-异丁酸甲酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.030g，39％)，MS实测：(M+H)+＝549。
                        实施例313 N-{1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
               甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(313a)按照实施例(311)中所使用的类似方法，但在(311a)中使用苄 基溴，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.208g，63％)，MS实 测：(M+H)+＝539。
                        实施例314 N-{1-(环丙基甲基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
           喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(314a)按照实施例(311)中所使用的类似方法，但在(311a)中使用 (溴代甲基)环丙烷，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.149g，47％)，MS实测：(M+H)+＝503。
                       实施例315 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-苯基-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
              甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(315a)在室温下将吡啶(0.23mL)加入到(301e)中的N-脱保护的哌啶 甲酯化合物(0.25g，0.56mmol)、二氯甲烷(5mL)、苯硼酸 (0.136mL，1.12mmol)和乙酸铜(0.123g，0.61mmol)溶液中。搅拌反应过 夜，在乙酸乙酯和水之间进行分配。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干 燥并真空浓缩，得到油状N-苯基哌啶甲酯(0.149g，51％)，MS实测：(M +H)+＝546。
(315b)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(315a)中的N-苯基 哌啶甲酯(0.15g，0.32mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无定形固 体形式得到标题化合物(0.095g，47％)，MS实测：(M+H)+＝525。
                         实施例316 N-{1-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                   甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(316a)在室温下将乙酰氯(0.044g，0.56mmol)加入到溶于二氯甲烷 (5mL)和二异丙基乙胺(0.191g，1.48mmol)的(301e)中的N-脱保护的哌啶 甲酯化合物(0.25g，0.37mmol)溶液中。搅拌反应1小时，在乙酸乙酯和 水之间进行分配。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并真空浓缩，得 到粗产物。通过硅胶闪色谱将其纯化，用甲醇∶二氯甲烷(v∶v，5∶95)洗脱， 得到油状N-乙酰基哌啶甲酯(0.130g，72％)，MS实测：(M+H)+＝490。
(316b)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(316a)中的N-乙酰 基哌啶甲酯(0.13g，0.265mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在 Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无 定形固体形式得到标题化合物(0.109g，57％)，MS实测：(M+H)+＝491。
                        实施例317 N-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
            甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酰胺·三氟乙酸盐
(317a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但在步骤(316a)中使 用异氰酸乙酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.123g，47％)， MS实测：(M+H)+＝520。
                        实施例318 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹
              啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(318a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但在步骤(316a)中使 用甲磺酰氯，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.108g，40％)， MS实测：(M+H)+＝527。
                         实施例319 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺酰基)-3-哌啶基]-4-[(2-甲基-4-喹
                 啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(319a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但在步骤(316a)中使 用苯磺酰氯，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.155g，56％)， MS实测：(M+H)+＝589。
                         实施例320 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
                   氨基)-1-哌啶羧酸异丁酯
(320a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但在步骤(316a)中使 用氯代甲酸异丁酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.150g，80％)，MS实测：(M+H)+＝549。
                         实施例321 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
               氨基)-1-哌啶羧酸苄酯·三氟乙酸盐
(321a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但在步骤(316a)中使 用氯代甲酸苄酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.104g，67％)，MS实测：(M+H)+＝583。
                         实施例330 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]
                  苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(330a)按照实施例(301a-301d)中所使用的类似方法，但在步骤 (301a)中使用1-苄基-3-吡咯烷酮，并在步骤(301b)中使用溶于DMF的 二甲基膦酸乙酸叔丁酯，连同氢化钠在一起，制备α-β不饱和酯，得 到油状3-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯 甲酰基}氨基)-1-哌啶羧酸叔丁酯(8.44g，61％)，MS实测：(M+H)+＝576。
(330b)在室温下将氯化氢气体鼓入到(330a)中的N-叔丁氧基羰基吡 咯烷叔丁酯(2.1g，3.6mmol)的甲醇(20mL)溶液中达15分钟。搅拌反应24 小时并真空浓缩，得到N-脱保护的吡咯烷甲酯固体(1.52g，83％)，MS 实测：(M+H)+＝434。
(330c)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(330b)中的N-脱保 护的吡咯烷甲酯(0.18g，0.35mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC， 在Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以 无定形固体形式得到标题化合物(0.81g，41％)，MS实测：(M+H)+＝435。
                         实施例331 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
               甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(331a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.095g，31％)，MS实测：(M+H)+＝449。
                    实施例331R和实施例331S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-甲基吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙
                           酸盐)
(331R&S a)按照实施例(331)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(330a)中的N-Boc吡咯烷叔丁酯化合物的对映体，以白色无 定形固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝449。
                         实施例332 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-异丙基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
              基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(332a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及丙酮，以白色无定形固体形式制备标题化 合物(0.115g，55％)，MS实测：(M+H)+＝477。
                        实施例333 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-丙炔基)-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-
            喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(333a)按照实施例(305)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.062g，30％)，MS实测：(M+H)+＝473。
                        实施例334 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基
            -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸盐)
(334a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及(303a)中的3-吡啶甲醛，以白色无定形固体 形式制备标题化合物(0.105g，40％)，MS实测：(M+H)+＝526。
                         实施例335 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-吡啶基甲基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基
            -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸盐)
(335a)按照实施例(303)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及(303a)中的2-吡啶甲醛，以白色无定形固体 形式制备标题化合物(0.065g，26％)，MS实测：(M+H)+＝526。
                         实施例336 N-{1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
             甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(336a)在室温下和氮气中，将苄基溴(0.034g，0.20mmol)加入到(330b) 中的N-脱保护的吡咯烷甲酯(0.075g，0.17mmol)、乙腈(2mL)和二异丙基 乙胺(0.055g，0.43mmol)溶液中。搅拌反应1.5小时，在乙酸乙酯和水之 间进行分配，用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状N- 苄基吡咯烷甲酯(0.075g，84％)，MS实测：(M+H)+＝524。
(336b)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(336a)中的N-苄基 吡咯烷甲酯(0.075g，0.14mmol)与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在 Vydac C-18半制备柱上纯化产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，以无 定形固体形式得到标题化合物(0.045g，43％)，MS实测：(M+H)+＝525。
                 实施例336R和实施例336S N-{(3R)-1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)和N-{(3S)-1-苄基-3-[2-(羟氨 基)-2-氧代乙基]吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双
                      (三氟乙酸盐)
(336R&S a)按照实施例(336)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(330a)中的N-Boc吡咯烷叔丁酯化合物的对映体，以白色无 定形固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝525。
                        实施例337 N-{1-(环丙基甲基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-
         4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(337a)按照实施例(336)中所使用的类似方法，但在(336a)中使用 (溴代甲基)环丙烷和碳酸钾，使(330b)中的N-脱保护的吡咯烷甲酯反 应，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.10g，56％)，MS实测：(M +H)+＝489。
                        实施例338 N-{1-(3，5-二甲基苄基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲
           基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(338a)按照实施例(336)中所使用的类似方法，但在(336a)中使用 3，5-二甲基苄基溴和碳酸钾，使(330b)中的N-脱保护的吡咯烷甲酯反 应，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.120g，57％)，MS实测：(M +H)+＝553。
                        实施例339 N-{1-(3，5-二甲氧基苄基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-
         甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(339a)按照实施例(336)中所使用的类似方法，但在(336a)中使用 3，5-二甲氧基苄基溴和碳酸钾，使(330b)中的N-脱保护的吡咯烷甲酯反 应，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.057g，28％)，MS实测：(M +H)+＝585。
                          实施例340 N-{1-[2，4-双(三氟甲基)苄基]-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-
       [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(340a)按照实施例(336)中所使用的类似方法，但在(336a)中使用 2，4-双(三氟甲基)苄基溴和碳酸钾，使(330b)中的N-脱保护的吡咯烷甲 酯反应，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.196g，52％)，MS实 测：(M+H)+＝661。
                          实施例341 N-{1-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹啉
               基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(341a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.145g，58％)，MS实测：(M+H)+＝477。
                          实施例342 N-{1-(2，2-二甲基丙酰基)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-吡咯烷基]-4-[(2-
             甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(342a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及三甲基乙酰氯，以白色无定形固体形式制 备标题化合物(0.145g，79％)，MS实测：(M+H)+＝519。
                        实施例343 N-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
             甲酰基}氨基)-1-吡咯烷羧酰胺·三氟乙酸盐
(343a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及异氰酸乙酯，以白色无定形固体形式制备 标题化合物(0.145g，79％)，MS实测：(M+H)+＝506。
                         实施例344 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(甲磺酰基)3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-喹
               啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(344a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及甲磺酰氯，以白色无定形固体形式制备标 题化合物(0.105g，70％)，MS实测：(M+H)+＝513。
                          实施例345 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(3-吡啶基羰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基
            -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(345a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及吡啶-3-碳酰氯，以白色无定形固体形式制 备标题化合物(0.107g，68％)，MS实测：(M+H)+＝540。
                          实施例346 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
            氨基)-N-苯基-1-吡咯烷羧酰胺·三氟乙酸盐
(346a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及异氰酸苯酯，以白色无定形固体形式制备 标题化合物(0.056g，49％)，MS实测：(M+H)+＝554。
                           实施例347 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯乙酰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-
                喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(347a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及苯乙酰氯，以白色无定形固体形式制备标 题化合物(0.125g，72％)，MS实测：(M+H)+＝553。
                           实施例348 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(苯磺酰基)-3-吡咯烷基]-4-[(2-甲基-4-
          喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(348a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及苯磺酰氯，以白色无定形固体形式制备标 题化合物(0.08g，49％)，MS实测：(M+H)+＝575。
                        实施例349 3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}
              氨基)-1-吡咯烷羧酸异丁酯·三氟乙酸盐
(349a)按照实施例(316)中所使用的类似方法，但使用(330b)中的 N-脱保护的吡咯烷甲酯以及氯代甲磺酸异丁酯，以白色无定形固体形 式制备标题化合物(0.078g，41％)，MS实测：(M+H)+＝535。
                         实施例355 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(355a)按照反应(35a)中所使用的类似方法，但使用四氢-4H-吡喃 -4-酮，制备α-β不饱和酯。通过硅胶闪色谱纯化该酯，用二氯甲烷∶ 乙醚(v；v，95∶5)洗脱，得到油状产品(10.0g，92％)，MS实测：(M +H)+＝157。
(355b)按照反应(35b)、(301d)和(301f)中所使用的类似方法，但使 用(355a)中的α-β不饱和酯，以白色晶体形式制备标题化合物 (2.2g，85％)，MS实测：(M+H)+＝450。
                         实施例356 N-{4α-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2β，6β-二甲基四氢-2H-吡喃-4-基}-4-
        [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(356a)将2，6-二甲基4-吡喃酮(2.0g，16.1mmol)溶解在甲醇(20mL) 中，用氮气排气，加入10％Pd/C，向反应中引入50psi氢气并摇动2 小时。通过Celite过滤反应并浓缩，得到油状2，6-二甲基四氢-4H-吡 喃-4-酮(2.0g，100％)，MS实测：(M+H)+＝129。
(356b)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用来自(356a) 的2，6-二甲基四氢-4H-吡喃-3-酮，以白色结晶形式制备标题化合物 (1.5g，60％)，MS实测：(M+H)+＝478。
                        实施例357 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(357a)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用四氢-4H-吡 喃-3-酮，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.8g，65％)，MS实 测：(M+H)+＝450。
                实施例357R和实施例357S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙
                        酸盐
(357R&S a)按照实施例(357)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(355b)中的吡喃基甲酯化合物的对映体，以白色无定形固体 形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M+H)+＝450。
                         实施例358 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                 甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(358a)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用四氢-4H-噻 喃-4-酮，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.103g，65％)，MS实 测：(M+H)+＝466。
                        实施例359 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氢-2H-噻喃-4-基}-4-[(2-甲
           基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(359a)将实施例(358)中的四氢-2H-噻喃-4-基甲酯(0.5g，1.07mmol) 溶解在5mL甲醇∶THF(1∶1)中，并加入溶解在水(2mL)中的偏高碘酸钠 (0.24g，1.12mmol)。搅拌反应48小时，真空浓缩，在乙酸乙酯和水之间 进行分配，用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，以白色泡沫体 形式得到亚砜(0.45g，87％)，MS实测：(M+H)+＝481。
(359b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，但使用(359a)中的亚 砜，以HPLC分离的非对映异构体形式分离标题化合物(0.36g，56％)， MS实测：(M+H)+＝482。
                       实施例360 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氢-2H-噻喃-4-基}-4-
        [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(360a)将实施例(358)中的四氢-2H-噻喃-4-基甲酯(0.3g，0.65mmol) 溶解在甲醇(15mL)中，并加入溶解在水(15mL)中的过硫酸氢钾制剂 (1.98g，3.23mmol)。搅拌反应3小时，用氢氧化钠调成pH＝8的碱性， 并用乙酸乙酯萃取溶液。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩， 以白色泡沫体形式得到砜(0.25g，77％)，MS实测：(M+H)+＝497。
(360b)按照反应(35d)中所使用的类似方法，但使用(360a)中的砜， 以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.165g，67％)，MS实测：(M +H)+＝498。
                         实施例361 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
                甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(361a)将硫基乙醇酸甲酯(5.0mL，55.0mmol)在15分钟内逐滴加入到 溶于甲醇(18mL)的甲醇钠(55.0mmol)的冰冷溶液中。缓慢加入溴代丁酸 甲酯(9.9g，55.0mmol)。将反应温热到室温并搅拌过夜。过滤所得混合 物、浓缩并溶解在二氯甲烷中且再次过滤。浓缩滤液并蒸馏产品，得 到透明油状4-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)硫烷基]丁酸甲酯(6.34g，55％)。
(361b)将叔丁醇钾(1M溶于THF)(56.0mL，56.0mmol)在氮气氛围下 加入到溶于二乙醚(200mL)的(361a)中的4-[(2-甲氧基-2-氧代乙基)磺胺 基]丁酸甲酯(10.5g，50.9mmol)的冰冷溶液中。将反应温热到室温并搅拌 2小时。在乙酸乙酯和水之间对反应进行分配，用饱和含水碳酸氢钠洗 涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，得到黄色油状3-氧代四氢-2H-噻喃- 2-羧酸甲酯(8.5g，82％)。
(361c)将(361b)中的3-氧代四氢-2H-噻喃-2-羧酸甲酯 (8.5g，48.8mmol)悬浮在水(95mL)和硫酸(5mL)中，然后加热回流过夜。 使反应冷却，用乙醚(3×75mL)萃取，用盐水洗涤合并的有机层，用硫 酸镁干燥并真空浓缩，得到油状四氢-4H-噻喃-3-酮(4.47g，79％)。
(361d)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用(361c)中的四 氢-4H-噻喃-3-酮，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.15g，53％)，MS实测：(M+H)+＝466。
                        实施例362 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氢-2H-噻喃-3-基}-4-[(2-甲
          基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(362a)按照实施例(359)中所使用的类似方法，但使用实施例(361) 中的3-噻喃甲酯，以HPLC分离的非对映异构体形式分离标题化合物 (0.16g，35％)，MS实测：(M+H)+＝482。
                         实施例363 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(oxido)四氢-2H-噻喃-3-基}-4-
          [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(363a)按照实施例(360)中所使用的类似方法，但使用实施例(361) 中的3-噻喃甲酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.16g，64％)，MS实测：(M+H)+＝498。
                         实施例364 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
                   基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(364a)在氮气下将DMSO(1.95g，24.9mmol)加入到冷却到-60℃的草 酰氯(1.72g，13.6mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。搅拌反应15分钟，然 后加入3-羟基四氢呋喃。搅拌反应15分钟，并加入三乙胺 (5.7g，56.7mmol)。缓慢温热反应到0℃，在乙酸乙酯和水之间进行分配， 用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，以油状固体形式得到四氢 呋喃-3-酮(0.42g，44％)。
(364b)按照反应(35a)中所使用的类似方法，但使用反应(364a)中的 四氢呋喃-3-酮(0.42g，4.6mmol)，制备油状α，β-不饱和酯(0.42g，50％)。
(364c)按照实施例(35b)和(301d)中所使用的类似方法，但使用反应 (364b)中的α，β-不饱和酯，以泡沫体形式制备呋喃基甲酯 (0.75g，30％)，MS实测：(M+H)+＝435。
(364d)按照反应(35d)中所使用的类似方法，使(364c)中的呋喃基甲 酯与羟胺溶液反应。通过反相HPLC，在Vydac C-18半制备柱上纯化 产品，用丙烯腈∶水∶TFA梯度洗脱，分离两种非对映异构体，以无定形 固体形式得到标题化合物(0.08g，78％)，MS实测：(M+H)+＝436。
                  实施例364R和实施例364S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四 氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(364R&S a)按照实施例(364)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(364c)中的呋喃基甲酯化合物的对映体，以白色无定形固体 形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M+H)+＝436。
                         实施例365 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
                基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(365a)按照反应(364a-c)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 中的2-甲基四氢呋喃-3-酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及氢化钠，制备 α，β-不饱和酯。通过反应(330b)和(330c)中所使用的类似方法转化该 酯，以非对映异构体形式得到标题化合物(0.208g，83％)，MS实测：(M +H)+＝450。
                          实施例366 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2，2，5，5-四甲基四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基
             -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(366a)按照反应(364a-c)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 中的二氢2，2，5，5-四甲基-3(2H)-呋喃酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及氢 化钠，制备α，β-不饱和酯。通过反应(330b)和(330c)中所使用的类似方 法转化该酯，以白色无定形固体形式得到标题化合物(0.07g，34％)，MS 实测：(M+H)+＝492。
                         实施例367 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
                 基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(367a)按照反应(364a-c)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 中的四氢-3(2H)-硫代呋喃酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及氢化钠，制 备α，β-不饱和酯。通过反应(330b)和(330c)中所使用的类似方法转化该 酯，以白色无定形固体形式得到标题化合物(0.15g，85％)，MS实测：(M +H)+＝452。
                 实施例367R和实施例367S N-{(3R)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基) 甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐和N-{(3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四 氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(367R&S a)按照实施例(367)中所使用的类似方法，但使用手性柱 HPLC分离(367a)中的硫代呋喃基甲酯化合物的对映体，以白色无定形 固体形式制备标题化合物的分离的R和S对映体，MS实测：(M +H)+＝452。
                         实施例368 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧(oxido)四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-
              喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(368a)按照实施例(359)中所使用的类似方法，但使用实施例(367) 中的硫化物，以HPLC分离的非对映异构体形式分离标题化合物(0.31g， 65％)，MS实测：(M+H)+＝468。
                         实施例369 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，1-二氧(dioxido)四氢-3-噻吩基}-4-[(2-
          甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(369a)按照实施例(360)中所使用的类似方法，但使用实施例(367) 中的硫化物，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.14g，75％)，MS 实测：(M+H)+＝484。
                         实施例370 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基四氢-3-噻吩基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
              基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(370a)将氢氧化锂水合物(3.48g，82.9mmol)缓慢加入到硫代乙醇酸 甲酯(4.0g，37.7mmol)和巴豆酸乙酯(4.3g，37.7mmol)的DMF(60mL)溶液 中，冷却到0℃。将反应温热到室温，搅拌18小时，在乙酸乙酯中溶 解，用1N盐酸洗涤(直到其仍保持酸性)，用水、盐水洗涤，用硫酸镁 干燥并真空浓缩，得到油状4-氧代四氢-5-甲基-3-噻吩羧酸乙酯 (6.76g，100％)。
(370b)在氮气下，在6N盐酸(80mL)中回流(370a)中的4-氧代四氢- 5-甲基-3-噻吩羧酸乙酯(2.56g，14.7mmol)达45分钟。冷却反应，用乙醚 (2×100mL)萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并真空 浓缩，得到油状四氢-5-甲基-3-噻吩酮(1.56g，91％)。
(370c)按照反应(364a-c)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 的反应(370b)中的四氢-5-甲基-3-噻吩酮和二甲基膦酸乙酸叔丁酯以及 氢化钠，制备α，β-不饱和酯。通过反应(330b)和(330c)中所使用的类似 方法转化该酯，以非对映异构体混合物形式分离标题化合物(0.071g， 61％)，MS实测：(M+H)+＝466。
                         实施例371 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1-氧(oxido)四氢-3-噻吩基}-4-[(2-
             甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(371a)按照实施例(359)中所使用的类似方法，但使用实施例(370) 中的硫化物，以HPLC分离的非对映异构体形式分离标题化合物(0.07g， 58％)，MS实测：(M+H)+＝482。
                         实施例372 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-1，1-二氧(dioxido)四氢-3-噻吩基}-
         4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(372a)按照实施例(360)中所使用的类似方法，但使用实施例(370) 中的硫化物，以非对映异构体混合物的形式分离标题化合物(0.035g， 63％)，MS实测：(M+H)+＝498。
                        实施例380 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                    甲酰胺·三氟乙酸盐
(380a)按照实施例(364)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 的环己酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氢化钠，制备α，β-不饱和酯。以白 色无定形固体形式制备标题化合物(0.165g，57％)，MS实测：(M +H)+＝448。
                        实施例381 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环戊基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                    甲酰胺·三氟乙酸盐
(381a)按照实施例(364)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 的环戊酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氢化钠，制备α，β-不饱和酯。以白 色无定形固体形式制备标题化合物(0.09g，47％)，MS实测：(M +H)+＝434。
                         实施例382 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环丁基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                     甲酰胺·三氟乙酸盐
(382a)按照实施例(364)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 的环丁酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氢化钠，制备α，β-不饱和酯。以白 色无定形固体形式制备标题化合物(0.04g，45％)，MS实测：(M +H)+＝420。
                         实施例383 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环庚基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                    甲酰胺·三氟乙酸盐
(383a)按照实施例(364)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 的环庚酮和三甲基膦酸乙酸酯以及氢化钠，制备α，β-不饱和酯。以白 色无定形固体形式制备标题化合物(0.21g，55％)，MS实测：(M +H)+＝462。
                         实施例390 N-{4-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-基}-4-[(2-甲基-4-
             喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(390a)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 的三乙基-2-膦酸丙酸酯以及氢化钠，制备α，β-不饱和酯。以白色无定 形固体形式制备标题化合物(0.21g，55％)，MS实测：(M+H)+＝464。
                          实施例391 N-[3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2，5-二甲基-四氢-3-呋喃基]-4-[(2-甲基-4-
               喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(391a)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用2，5-二甲基 二氢-3(2H)-呋喃酮，制备α，β-不饱和酯。以白色无定形固体形式制备 标题化合物(0.15g，40％)，MS实测：(M+H)+＝464。
                          实施例392 N-{3-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-4-
               喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(392a)按照实施例(357)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF 中的三乙基-2-膦酸丙酸酯以及氢化钠，制备α，β-不饱和酯。以白色无 定形固体形式制备标题化合物(0.21g，55％)，MS实测：(M+H)+＝464。
                         实施例393 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)
               甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(393a)将巴豆酸乙酯(5.0mL，40mmol)和苄胺(4.8mL，44mmol)的溶液 在18小时内加热到100℃。冷却反应并在90℃和200mtorr压力下蒸馏 产品，得到透明油状3-(苄氨基)丁酸乙酯(6.1g，69％)，MS实测：(M +H)+＝222。
(393b)在室温下，搅拌3-(苄氨基)丁酸乙酯(5.9g，26.7mmol)、溴代 乙酸甲酯(3.0mL，31.7mmol)和碳酸钾(7.4g，53.5mmol)的乙腈(100mL)悬 浮液达18小时。通过硅藻土过滤反应并浓缩，得到透明油状3-[苄基(2- 甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸乙酯(6.45g，82％)，MS实测：(M +H)+＝294。
(393c)将溶于THF的1N叔丁醇钾(17.5mL，17.5mmol)加入到溶于甲 苯(30mL)3-[苄基(2-甲氧基-2-氧代乙基)氨基]丁酸乙酯(4.6g，15.6mmol) 的冰冷溶液中。温热反应到室温并搅拌过夜。向其中加入1N盐酸 (30mL)，搅拌反应8小时，用碳酸钠中和并用二氯甲烷(3×75mL)萃取。 用水、盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状1-苄 基-2-甲基-4-氧代-3-吡咯烷羧酸乙酯(3.4g，83％)，MS实测：(M +H)+＝262。
(393d)将悬浮在水(95mL)和硫酸(5mL)中的1-苄基-2-甲基-4-氧代- 3-吡咯烷羧酸乙酯(3.4g，13mmol)悬浮液加热到90℃过夜。冷却混合物， 并用碳酸钠中和、用二氯甲烷萃取。通过硅胶板过滤合并的有机层并 浓缩，得到黄色油状1-苄基-5-甲基-3-吡咯烷酮(1.13mg，46％)，MS实 测：(M+H)+＝190。
(393e)将二碳酸二叔丁酯(1.45mg，6.6mmol)加入到溶于乙酸乙酯 (30mL)的1-苄基-5-甲基-3-吡咯烷酮(1.13mg，6.0mmol)和氢氧化钯的溶 液中。用50psi氢气对反应加压并摇动18小时。过滤反应、浓缩并通 过闪色谱纯化，得到油状N-Boc-5-甲基-3-吡咯烷酮(0.87mg，54％)。
(393f)按照实施例(357)中所使用的类似方法，但使用溶于DMF的 步骤(393e)中的N-Boc-5-甲基-3-吡咯烷酮以及氢化钠，制备α，β-不饱 和酯。以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.058g，44％)，MS实 测：(M+H)+＝494。
                         实施例394 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-基}-4-[(2-甲基-
             4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(394a)将1M硼烷-THF(14.6mL，14.6mmol)加入到溶于THF(15mL) 的3，4-二氢-2-甲氧基-2H-吡喃(55.0g，44mmol)的冰冷溶液中。移去冰浴 并在室温下搅拌反应1小时，冷却到0℃，并加入3N氢氧化钠 (14.6mL)，接着加入30％过氧化氢(9mL)。在温热到室温的同时，搅拌 反应4小时。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取反应，用盐水洗涤合并的有机 层，用硫酸镁干燥并浓缩，得到油状6-甲氧基四氢-2H-吡喃-3-醇 (4.2g，72％)。
(394b)在室温下，将PDC(6.0g，28mmol)加入到步骤(394a)中的6-甲 氧基四氢-2H-吡喃-3-醇(2.0g，15mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。搅拌 反应过夜，通过硅胶过滤并浓缩，得到油状物。在35℃和1000mtorr 压力下蒸馏产品，得到6-甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮(0.5g，25％)。
(394c)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用步骤(394b) 中的6-甲氧基二氢-2H-吡喃-3(4H)-酮和膦酸乙酸三乙酯，制备α，β- 不饱和酯。以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.295g，79％)，MS 实测：(M+H)+＝478。
                         实施例395 N-{5-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-5-基}-4-[(2-甲基-
                  4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(395a)将对甲苯磺酸(0.18g)加入到1，3-二羟基丙酮(2.75g，30.5mmol) 的2，2-二甲氧基丙烷(25mL)溶液中。加热回流反应1.5小时。将反应冷 却到室温并浓缩，得到粗的油状2，2，-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮。
(395b)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用步骤(395a) 中的2，2，-二甲基-1，3-二噁烷-5-酮和膦酸乙酸三乙酯，制备α，β-不饱和 酯。以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.205g，72％)，MS实测：(M +H)+＝478。
                         实施例396 N-{3-[2-(羟氨基)-1-甲基-2-氧代乙基]四氢-3-呋喃基}-4-[(2-甲基-4-喹啉
               基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(396a)按照实施例(364)中所使用的类似方法，但使用三乙基-2-膦 酸丙酸酯，制备α，β-不饱和酯。以白色无定形固体形式制备标题化合 物(0.15g，35％)，MS实测：(M+H)+＝450。
                       实施例397 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5-(4-甲氧基苯基)四氢-3-呋喃基}-4-[(2-
     甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(397a)按照实施例(364)中所使用的类似方法，但使用5-(4-甲氧基 苯基)二氢-3(2H)-呋喃酮(根据Y Masuyama，M.Kagawa， Y.Kurusu，Chem.Commun.，1585，1996制备，来源于烯烃的臭氧解)，制 备α，β-不饱和酯。以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.10g， 23％)，MS实测：(M+H)+＝542。
                         实施例398 N-羟基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲
           酰基}氨基)-2-吡咯烷羧酰胺·双(三氟乙酸盐)
(398a)按照实施例(394b)中所使用的类似方法，将1-叔丁基2-甲基 4-羟基-1，2-吡咯烷羧酸酯氧化成透明油状的1-叔丁基2-甲基4-氧代- 1，2-吡咯烷二羧酸酯(0.18g，43％)。
(398b)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用步骤(398a) 中的1-叔丁基2-甲基4-氧代-1，2-吡咯烷二羧酸酯，制备α，β-不饱和 酯。以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.029g，30％)，MS实测：(M +H)+＝494。
                         实施例399 N-{1-苄基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲
         基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(399a)按照实施例(393)中所使用的类似方法，但使用3，3-二甲基 丙烯酸乙酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.085g，26％)， MS实测：(M+H)+＝553。
                         实施例400 N-{3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-5，5-二甲基-3-吡咯烷基}-4-[(2-甲基-4-喹
              啉基)甲氧基]苯甲酰胺·双(三氟乙酸盐)
(400a)按照实施例(393)中所使用的类似方法，但使用3，3-二甲基 丙烯酸乙酯，以白色无定形固体形式制备标题化合物(0.030g，58％)， MS实测：(M+H)+＝463。
                         实施例401 N-{1，2-二乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-吡唑烷基}-4-[(2-甲基-4-喹
            啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三(三氟乙酸盐)
(401a)将1，3-二氯丙酮(3.12g，25mmol)和(叔丁氧基羰基亚甲基)三苯 基正膦的甲苯(40mL)溶液加热回流过夜。浓缩反应并将残渣溶解在乙 醚中，过滤掉固体并浓缩有机层，得到粗产物。通过硅胶闪色谱纯化 4-氯-3-(氯代甲基)-2-丁酸叔丁酯，用乙酸乙酯∶己烷(10∶90，v∶v)洗脱，得 到透明油状产品(4.57g，82％)。
(401b)室温下搅拌悬浮在乙腈中的4-氯-3-(氯代甲基)-2-丁酸叔丁 酯(1.2g，5.3mmol)、碳酸钾(4.0g，29mmol)、二乙基肼的二盐酸盐 (1.3g，8.0mmol)和碘化钾(0.86g，5.2mmol)的悬浮液达3天。通过硅藻土过 滤混合物、浓缩，并通过硅胶闪色谱纯化，用乙酸乙酯∶己烷(20∶80，v∶v) 洗脱，得到油状(1，2-二乙基-4-吡唑烷基)乙酸叔丁酯(1.05g，82％)，MS 实测：(M+H)+＝241。
(401c)按照实施例(355)中所使用的类似方法，但使用步骤(401b) 中的(1，2-二乙基-4-吡唑烷基)乙酸叔丁酯，以白色无定形固体形式制备 标题化合物(0.015g，15％)，MS实测：(M+H)+＝492。
                         实施例402 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]四氢-2H-吡喃-4-基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)
              甲基]-1H-吲哚-5-羧酰胺·三氟乙酸盐
(402a)将吲哚-5-羧酸(0.5g，3.1mmol)加入到冷却到0℃的氢化钠 (0.27g，6.8mmol，60％油状悬浮液)(用己烷洗涤过)的DMF(20mL)悬浮 液中，搅拌反应1小时，并加入4-氯甲基-2-甲基-喹啉(0.72g，3.8mmol)。 将反应温热到室温并搅拌过夜。用1N盐酸中和反应并用乙酸乙酯萃 取。用盐水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥并浓缩，以褐色残渣形 式得到1-[(2-甲基-5，8-二氢-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酸 (0.68g，69％)，MS实测：(M+H)+＝317。
(402b)将亚硫酰氯(5mL)加入到步骤(402a)中的1-[(2-甲基-5，8-二氢 -4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酸(0.67g，2.1mmol)的二氯甲烷(15mL)悬 浮液中，并加热回流2小时。将反应冷却到室温，真空浓缩，以黄色 残物形式得到1-[(2-甲基-5，8-二氢-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-碳酰氯 (0.68g，80％)。
(402c)将实施例(355)中的(4-氨基四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸甲酯 (0.13g，0.75mmol)与溶于二氯甲烷(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(15mL) 的步骤(402b)中的酰氯(0.20g，0.49mmol)混合。搅拌反应3.5小时，在二 氯甲烷和水之间进行分配。用盐水洗涤有机层、用硫酸镁干燥并浓缩， 得到固体。通过硅胶闪色谱对其进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯(25∶75，v∶v) 洗脱，得到{4-[({1-[(2-甲基-5，8-二氢-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-基}羰基) 氨基]四氢-2H-吡喃-4-基}乙酸甲酯(0.04g，17％)固体，MS实测：(M +H)+＝472。
(402d)按照实施例(355)中所使用的类似方法用于转化成异羟肟 酸，但使用步骤(402c)中的甲酯，以白色无定形固体形式制备标题化合 物(0.076g，40％)，MS实测：(M+H)+＝473。
                         实施例403 N-{3-[(羟氨基)-3-氧代丙基]-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羧酰
                       胺·三氟乙酸盐
(403a)按照实施例(402)中所使用的类似方法，但使用β-丙氨酸乙 酯和步骤(402b)中的酰氯，以白色无定形固体形式制备标题化合物 (0.14g，60％)，MS实测：(M+H)+＝403。
                          实施例404 N-{4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-哌啶基}-1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-
               1H-吲哚-5-羧酰胺·双(三氟乙酸盐)
(404a)按照实施例(402)中所使用的类似方法，但使用实施例35中 的(4-氨基-4-哌啶基)乙酸甲酯和步骤(402b)中的酰氯，以白色无定形固 体形式制备标题化合物(0.02g，30％)，MS实测：(M+H)+＝472。
                          实施例701 N-羟基-8-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-1，4-二氧杂螺
                      [4.5]癸烷-8-乙酰胺
(701a)在130℃下，在氮气中，在搅拌的同时将1，4-环己二酮单乙 缩酮(20g，128mmol)和(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(47.1g，141mmol)一 起熔融。4小时后，加入另外的(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦 (10g，30.0mmol)，且继续再加热4小时。将反应冷却到环境温度并将其 溶解在热的乙酸乙酯中。将该深色溶液倾入到快速搅拌的己烷(1200mL) 中，和在0.5小时后过滤除去沉淀的三苯基氧化膦。最后痕量的杂质通 过硅胶柱过滤除去(用乙酸乙酯/己烷(25％)洗脱)。以黄色油状物形式分 离产品701a(25.4g，94％)，MS：ESI(M+H)+＝213。
(701b)将氨气(100mL)冷凝到含有溶于甲醇(250mL)的 701a(25.4g，120mmol)的不锈钢反应烧瓶中，然后在60℃下加热12小 时。排出氨气并真空除去甲醇。将残渣溶解在乙酸乙酯(300mL)中，并 用水(2x)、饱和碳酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤。用硫酸镁干燥有机层， 且在真空蒸发溶剂后，通过硅胶闪色谱纯化701b(21.6g，79％)， MS：ESI(M+H)+＝230。
(701c)在环境温度下，在氮气中将N-甲基吗啉(20.5g，203mmol)以缓 慢的液流加入到溶于二甲基甲酰胺(75mL)的701b(9.30g，40.6mmol)、 BOP试剂(19.7g，44.6mmol)和4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-苯甲酸 (13.1g，44.6mmol)中。继续搅拌1小时，然后将反应加热到50℃过夜。 冷却到室温后，真空除去溶剂，并将残渣溶解在乙酸乙酯(350mL)中且 静置1小时。滤掉过量的羧酸，并用水(2x)、饱和碳酸氢钠(2x)和盐水 (1x)洗涤有机溶液。硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，并通过硅胶闪色谱 纯化残渣，以粘稠的褐色油状物形式得到701c(19.0g，93％)，MS：ESI(M +H)+＝505。
(701d)通过将溶于甲醇(7mL)的氢氧化钾(2.81g，50.2mmol)加入到盐 酸羟胺(2.34g，33.7mmol)的热甲醇(12mL)中，制备碱性羟胺溶液。将溶 液冷却到环境温度并过滤掉固体氢氧化钾。将羟胺溶液(2.5mL)一批加 入到701c(120mg，0.24mmol)中并搅拌2小时。用饱和氯化铵(3mL)猝灭 反应并加入水(5mL)。过滤收集固体，然后真空干燥。用氯仿(2mL)研 碎后，过滤掉固体，然后真空干燥，以白色固体形式得到实施例 701(69mg，57％)，MS：ESI(M+H)+＝506。
                         实施例702 N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-氧代环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
                         基]苯甲酰胺
(702a)通过C18反相色谱，使用乙腈/水，在作为添加剂的0.1％三 氟乙酸作用下，从701d中除去缩酮。溶液静置数小时后，冷冻干燥掉 溶剂，以TFA盐的形式得到实施例702，MS：ESI(M+H)+＝462。
                     实施例703&704 N-[反式-[4-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[4-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己
         基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(703a，704a)将3N盐酸(40mL)加入到溶解在四氢呋喃(20mL)的 701c(5.37g，10.6mmol)中，并在环境温度下搅拌2小时。将该非均相溶 液转移到1升锥形瓶中，并用水稀释到300mL。将固体碳酸氢钠小心 地加入到快速搅拌的悬浮液中，直到看不出气体逸出。加入水 (100mL)，并在搅拌0.5小时后，过滤掉固体，然后真空干燥过夜。研 磨滤饼，以浅黄褐色粉末形式得到703a，704a(4.33g，88％)，MS：ESI(M +H)+＝461。
(703b，704b)在0℃下，将硼氢化钠(25mg，0.66mmol)一批加入到溶于 甲醇(3mL)的(703a，704a)(302mg，0.66mmol)中。1小时后，用饱和氯化 铵(5mL)猝灭反应，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水(1x)洗涤合并的有 机萃取物，然后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，并通过硅胶闪色谱纯 化，得到非对映异构醇的不可分离的混合物(290mg，95％)，MS：(M +H)+＝463。
(703c，704c)除了通过C-18反相HPLC分离两种非对映异构体之 外，按照701d的类似方法制备实施例703和704(主要的异构体， 56mg，42％，次要的异构体，8mg，6％)，MS：(M+H)+＝464。
                         实施例705 N-[反式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基环己基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-甲氧基
      环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(705a)在室温下，将质子海绵(101mg，0.47mmol)加入到溶于二氯甲 烷(5mL)的703，704b(181mg，0.39mmol)和三甲氧基氧鎓四氟硼酸酯 (69mg，0.47mmol)中。搅拌反应过周末，然后通过硅藻土过滤并真空蒸 发溶剂，通过硅胶闪色谱纯化残渣，以黄色油状物形式得到甲酯异构 体的不可分离的混合物(21mg，11％)，MS：ESI(M+H)+＝477。
(705b)按照步骤703c，704c中的类似方法，，制备705a中的异羟 肟酸，然而异构体不可通过HPLC分离，MS：ESI(M+H)+＝478。
                   实施例706和实施例707 N-[反式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹 啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氨
    基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(706a，707a)在环境温度下，在氮气中，将三乙酰氧基硼氢化钠 (162mg，0.76mmol)一批加入到溶于无水四氢呋喃(4mL)的 703a(0.22g，0.48mmol)、甲胺(2M溶于THF，0.25mL)和乙酸 (86mg，1.43mmol)中。搅拌过夜后，通过小心地加入饱和碳酸氢钠 (10mL)来猝灭反应，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水(1x)洗涤合并的 有机层，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，以3∶1非对映异构体混合 物形式得到706a，707a(206mg，91％)，不必进一步纯化即可用于下步反 应，MS：ESI(M+H)+＝476。
(706b，707b)在55℃下，通过将溶于甲醇的甲醇钾(25 ％，11.8mL，51.8mmol)加入到溶于甲醇(9mL)的盐酸羟胺 (2.40g，34.5mmol)中，制备碱性羟胺溶液。搅拌5分钟后，将溶液冷却 到环境温度，并过滤掉氯化钠。将羟胺溶液(3mL)一批加入到 706a，707a(206mg，0.43mmol)中，并搅拌0.5小时。用1N盐酸调节pH 到6，并使用C18反相色谱分离实施例706和707(第一种异构体 54mg，18％，MS：ESI(M+H)+＝477，第二种异构体132mg，43％，MS：ESI (M+H)+＝477)。
                 实施例708和实施例709 N-[反式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[4-(二甲基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-
   氧代乙基]环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
按照实施例706和707中所使用的类似的一系列方法，由703a，704a 和二甲基胺制备实施例708和709。(第一种异构体64mg，53％，MS：ESI (M+H)+＝491，第二种异构体32mg，27％，MS：ESI(M+H)+＝491)。
                  实施例710和实施例711 N-[反式-[4-氨基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉 基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[4-氨基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己
        基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
按照实施例706和707中所使用的类似的一系列方法，由703a，704a 和乙酸铵制备实施例710和711。(第一种异构体2.3mg，11％，MS：ESI(M +H)+＝463，第二种异构体2.6mg，12％，MS：ESI(M+H)+＝463)。
                  实施例712和实施例713 N-[反式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-[[(1-甲基乙基)氨基]环己基]]-4- (2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-4-[[(1-甲基乙基)氨基]环己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                         胺
按照实施例706和707中所使用的类似的一系列方法，由703a，704a 和异丙胺制备实施例712和713。(第一种异构体43mg，18％，MS：ESI(M +H)+＝505，第二种异构体87mg，37％，MS：ESI(M+H)+＝505。)
                    实施例714和实施例715 N-[反式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]- 4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[4-[(1，1-二甲基乙基)氨 基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯
                           甲酰胺
(714a，715a)在-78℃下，在氮气中，将四氯化钛(1M溶于二氯甲 烷，1.09mL，1.09mmol)逐滴加入到溶于二氯甲烷(5mL)的 703a，704a(0.25g，0.54mmol)和叔丁胺(199mg，2.71mmol)中。2小时后，一 批加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.46g，2.17mmol)，并在-78℃下持续搅拌 2小时。加入甲醇(5mL)，并使反应温热到环境温度过夜。用饱和碳酸 氢钠(10mL)猝灭溶液并用乙酸乙酯(3x)萃取。用盐水(1x)洗涤合并的有 机萃取物，然后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，并通过硅胶闪色谱纯 化残渣，以不可分离的异构体混合物形式得到714a，715a(205mg， 73％)，MS：ESI(M+H)+＝518。
(714b，715b)按照步骤706、706b中所使用的类似方法，制备实施 例714和715。(第一种异构体67mg，22％，MS：ESI(M+H)+＝519，第二 种异构体144mg，48％，MS：ESI(M+H)+＝519。)
                  实施例716和实施例717 N-[反式-[4-(乙酰基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基]]-4-(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[顺式-[4-(乙酰基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-
   氧代乙基]环己基]]-4-(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(716a，717a)在室温下，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g，5.45mmol)一 批加入到溶于二氯甲烷和甲醇(1∶1，30mL)混合物的 703a，704a(1.57g，3.41mmol)和乙酸铵(5.28g，68.1mmol)中。搅拌反应过 夜，然后真空除去溶剂，并在真空泵里干燥残渣数小时。小心地向残 渣中加入饱和碳酸氢钠(30mL)，然后用氯仿(3x)萃取反应。用盐水(1x) 洗涤合并的有机萃取物，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，且通过 硅胶闪色谱纯化716a，717a(1.11g，71％)，MS：ESI(M+H)+＝462。
(716b，717b)在室温下，将乙酰氯(16mg，0.21mmol)加入到溶于二氯 甲烷(1mL)的716a，717a(79mg，0.17mmol)和三乙胺(52mg，0.51mmol) 中。2小时后，用二氯甲烷将反应稀释到20mL，并用水(1x)、饱和碳 酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤溶液。用硫酸镁干燥有机层，真空除去溶剂， 得到716b，717b(81mg，94％)，不必进一步纯化即可用于下步反应， MS：ESI(M+H)+＝504。
(716c，717c)按照步骤706b、707b中所使用的类似方法，制备实施 例716和717。(第一种异构体19mg，18％，MS：ESI(M+H)+＝505，第二 种异构体29mg，29％，MS：ESI(M+H)+＝505。)
                   实施例718和实施例719 氨基甲酸，反式-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲 氧基]苯甲酰基]氨基]环己基]-1，1-二甲基乙酯和氨基甲酸，顺式-[4-[2- (羟氨基)-2-氧代乙基]-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]
                 环己基]-1，1-二甲基乙酯
(718a，719a)将BOC酸酐(28mg，0.13mmol)加入到溶于二甲基甲酰胺 (2mL)的716b，717b(40mg，0.09mmol)和三乙胺(18mg，0.17mmol)中，然后 在室温下搅拌3小时。用醚将反应稀释到50mL，并用水(2x)、饱和碳 酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，通过 硅胶闪色谱纯化残渣，得到黄色油状718a，719a(29mg，59％)，MS：ESI (M+H)+＝562。
(718b，719b)按照步骤706b、707b中所使用的类似方法，制备实施 例718和719。(第一种异构体12mg，34％，MS：ESI(M+H)+＝563，第二 种异构体10mg，28％，MS：ESI(M+H)+＝563。)
                         实施例720 N-羟基-3，3-二甲基-9-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-
               1，5-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-乙酰胺
(720a)在甲苯(10mL)中混合2，2-二甲基-1，3-丙二醇 (119mg，1.14mmol)、703a，704a(105mg，0.23mmol)和10mg对甲苯磺酸， 并使用迪安-斯达克榻(Dean-Stark)分水器加热回流5小时。真空蒸发溶 剂，通过硅胶闪色谱纯化残渣，得到透明膜状720a(39mg，31％)， MS：ESI(M+H)+＝547。
(720b)按照步骤701d中所使用的类似方法，制备实施例720。 (21mg，45％，MS：ESI(M+H)+＝548。)
                           实施例721 N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-亚甲基环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                         氧基]苯甲酰胺
(721a)在-78℃下，在氮气中，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M 溶于THF，0.49mL，0.49mmol)逐滴加入到溶于无水四氢呋喃(3mL)的甲 基三苯基溴化(176mg，0.49mmol)中。0.5小时后，将反应在0.5小时 内温热到0℃，然后冷却到-78℃。逐滴加入溶于四氢呋喃(4mL)的 703a，704a(189mg，0.41mmol)中并将反应温热到环境温度过夜。用饱和 氯化铵(15mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(1x)和盐水(1x)洗 涤合并的有机层，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，通过硅胶闪色 谱纯化残渣，得到透明油状721a(115mg，61％)，MS：ESI(M+H)+＝459。
(721b)按照步骤706b，707b中所使用的类似方法，制备实施例 721。(90mg，63％，MS：ESI(M+H)+＝460。)
                  实施例722和实施例723 N-[4-羟基-反式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(2-丙烯基)环己基]-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺和N-[4-羟基-顺式-[1-[2-(羟氨基)-2-氧 代乙基]-4-(2-丙烯基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(722a，723a)在室温下将烯丙基三丁基锡(106mg，0.32mmol)加入到 溶于乙腈(3mL)的氯化锡(61mg，0.32mmol)中。搅拌10分钟后，逐滴加 入溶于二氯甲烷(3mL)的703a(147mg，0.32mmol)。搅拌反应过夜，然后 用乙酸乙酯稀释到25mL。过滤掉固体和用盐水(1x)洗涤有机溶液，然 后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并通过闪色谱纯化残渣，得到透明 油状722a，723a(133mg，83％)，MS：ESI(M+H)+＝460。
(721b)按照步骤706b，707b中所使用的类似方法，制备实施例722 和723。(第一种异构体28mg，17％，MS：ESI(M+H)+＝504，第二种异构 体64mg，40％，MS：ESI(M+H)+＝505。)
                         实施例724 N-羟基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-5-氧代-3-吡咯
                         烷乙酰胺
(724a)将氢化钠(溶于矿物油中，浓度60％，2.83g，70.9mmol)一批加 入到溶于苯(50mL)的氰基乙酸叔丁酯(10g，70.9mmol)中。滴加完成后， 加热回流溶液1小时，然后冷却到50℃。以缓慢的液流形式加入溴代 乙酸甲酯(10.8g，79.9mmol)，并加热回流2小时。将反应冷却到50℃， 并且一批加入氢化钠(溶于矿物油中，浓度60％，2.83g，70.9mmol)，同 时一起加入一些另外的苯(25mL)。加入回流1小时后，将反应冷却到 50℃并加入溴代乙酸甲酯(10.8g，79.9mmol)。回流反应3小时，然后冷 却到环境温度并搅拌过夜。用饱和氯化铵(50mL)和水(50mL)猝灭反 应，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(2x)、饱和碳酸氢钠(1x)和盐水(1x) 洗涤饱和的有机萃取物，然后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶剂，通过硅 胶闪色谱纯化残渣，以稠的黄色油状形式得到724a(9.96g，49％)， MS：ESI(M+H)+＝286。
(724b)将阮内镍(2g)和724a(9.96g，34.9mmol)溶解在甲醇中，并在不 锈钢反应器中在70℃和1500psi下氢化24小时。过滤掉催化剂并真空 除去溶剂。通过硅胶闪色谱纯化残渣，以粘稠的黄色油状形式得到 724b(2.81g，31％)，MS：APC[(M+AcCN)+H]+＝299。
(724c)将三氟乙酸(20mL)一批加入到724b(2.81g，10.9mmol)中并搅 拌3小时。真空除去TFA，并将残渣溶解在氯仿(25mL)中，并真空蒸 发氯仿(氯仿的蒸发反复3次)。真空干燥过夜后，以脆的黄色泡沫体形 式得到724c，不必进一步纯化即可用于下步反应，MS：APC[(M +AcCN)+H]+＝243。
(724d)将氮化二苯基磷酰(3.91g，14.2mmol)加入到溶于苯(40mL)的 粗的724c(10.9mmol)和三乙胺(2.21g，21.8mmol)中。加入四氢呋喃 (10mL)，使反应混合物呈均相。2小时后，加入苯甲醇(1.54g，14.2mmol)， 加入回流反应过夜。将溶液冷却到环境温度，然后用乙酸乙酯(150mL) 稀释。用水(1x)、10％柠檬酸(1x)、饱和碳酸氢钠(2x)和盐水(1x)洗涤混 合物，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，通过硅胶闪色谱纯化残渣， 以脆的黄色泡沫体形式得到724d(1.69g，51％)，MS：APC[M +H]+＝307。
(724e)在氮气床里，将甲醇(40mL)加入到724d(1.69g，5.52mmol)和 10％Pd/C(0.8g)中。氢气气球通过三通活栓与氮气床连接，并清除反应 上方的气氛且用氢气(3x)置换。搅拌1小时后，移开氢气并用氮气排空 反应。过滤掉催化剂并真空除去溶剂，以透明粘稠油状物形式得到 724e(1.02g，100％)，MS：EI M+＝172。
(724f)按照步骤701c中所使用的类似方法，制备实施例 724f(1.10g，45％)，MS：ESI[M+H]+＝448。
(724g)按照步骤703c，704c中所使用的类似方法，制备实施例 724(115mg，76％)，MS：ESI[M+H]+＝449。
                         实施例725 N-羟基-1-甲基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-5-氧代-
                        3-吡咯烷乙酰胺
(725a)在-20℃和在氮气下，将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(1M溶 于THF中，0.54mL，0.54mmol)加入到溶于无水四氢呋喃(2mL)的 724f(0.24g，0.54mmol)中。0.5小时后，将反应温热到室温，然后冷却到 -20℃。加入碘代甲烷(76mg，0.54mmol)并将反应温热到环境温度过 夜。用饱和氯化铵(5mL)猝灭反应，并用乙酸乙酯(3x)萃取。用水(1x)、 饱和碳酸氢钠(2x)和盐水(1x)洗涤有机萃取物，然后用硫酸镁干燥。真 空除去溶剂，通过硅胶闪色谱分离725a(35mg，14％)，MS：ESI[M +H]+＝462。
(725b)按照步骤703c，704c中所使用的类似方法，制备实施例 725(22mg，50％)，MS：ESI[M+H]+＝463。
                         实施例726 N-羟基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-5-氧代-1-(2-丙
                    烯基)-3-吡咯烷乙酰胺
(726a)按照实施例725中所使用的类似的一系列方法，使用724f 和烯丙基碘制备实施例726(16mg，7％)，MS：ESI[M+H]+＝488。
                    实施例727和实施例728 N-羟基-3-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-6-氧代-3-哌啶 乙酰胺和N-羟基-4-[[4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基]氨基]-2-氧
                         代-4-哌啶乙酰胺
(727a，728a)将亚磷酸三异丙酯(4.16g，20.0mmol)加入到溶于无水四 氢呋喃(25mL)的乙酸钯(0.56g，2.50mmol)中，接着加入衣康酸叔丁基甲 酯(5g，25.0mmol)和2-[(三甲基甲硅烷基)甲基]-2-丙烯-1-基乙酸酯 (5.58g，30.0mmol)。加热回流混合物4小时，然后冷却到环境温度。真 空除去溶剂，通过硅胶闪色谱纯化残渣，以透明液体形式得到 727a，728a(4.73g，74％)。
(727b)在-78℃下，将臭氧鼓入到溶于二氯甲烷(150mL)的 727a，728a(4.73g，18.6mmol)溶液中，直到溶液保持浅蓝色。鼓入氮气0.5 小时，然后加入亚磷酸三甲酯(4.62g，37.2mmol)，并使混合物冷却到环 境温度过夜。用水(1x)、饱和碳酸钠(1x)和盐水(1x)洗涤反应混合物， 然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并通过硅胶闪色谱纯化残渣，以 透明油状物形式得到727b(3.04g，64％)，MS：APC[M+H]+＝257。
(727c，728c)在甲醇(50mL)中混合盐酸羟胺(3.30g，47.4mmol)、 727b(3.04g，11.9mmol)和碳酸氢钠(3.30g，39.2mmol)，并加热回流2小 时。真空除去溶剂并将残渣溶解在乙酸乙酯(150mL)中。用水(1x)和盐 水(1x)洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，并通过闪色谱纯 化残渣，以顺式和反式肟异构体的混合物形式得到727c，728c(2.70g， 84％)，MS：ESI[M+H]+＝272。
(727d，728d)在0℃下和在氮气中，将对甲苯磺酰氯(2.28g，11.9mmol) 一批加入到溶于二氯甲烷(30mL)的727c，728c(2.70g，9.95mmol)和吡啶 (1.18g，14.9mmol)中。将反应温热到室温过夜，然后用二氯甲烷稀释到 100mL。用冷的1N盐酸(2x)、水(1x)、饱和碳酸氢钠(2x)和盐水(1x)洗 涤溶液，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，然后将粗的甲苯磺酸酯 和乙酸钠(5.80g，70.7mmol)溶解在甲苯(50mL)中，并加热回流6小时。 真空除去甲醇，并将残渣溶解在乙酸乙酯(100mL)中。用水(1x)、饱和 碳酸氢钠(2x)和盐水(1x)洗涤溶液，然后用硫酸镁干燥。真空除去溶解， 并通过硅胶闪色谱纯化粗产物，以脆的泡沫体形式得到 727d，728d(1.41g，73％)。分离得到少量纯的极性较小的异构体，并通过 2D COSY NMR显示出所述异构体相应于实施例727，MS：APC[M +H]+＝272。
(727e，728e)根据步骤724c中所使用的类似方法，制备实施例 727e，728e，MS：APC[M+H]+＝216。
(727f，728f)根据步骤724d中所使用的类似方法，制备实施例 727f，728f，MS：ESI[M+H]+＝321。
(727g，728g)根据步骤724e中所使用的类似方法，制备实施例 727g，728g，MS：[M+H]+＝187。
(727h，728h)根据步骤701c中所使用的类似方法，制备实施例 727h，728h，MS：ESI[M+H]+＝462。
(727i，728i)根据步骤703c，704c中所使用的类似方法，制备实施例 727和728。从柱上洗脱下的第一种异构体相应于实施例727， MS：ESI[M+H]+＝463；从柱上洗脱下的第二种异构体相应于实施例 728，MS：ESI[M+H]+＝463。
实施例729-765的平行合成实验
(a)在0.8cm×4cm的Bio Rad Poly制备色谱柱中，将下述之一： 三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或PS DIEA(3当量，Argonaut Technologies，0.66mmol-0.1.32mmol)加入到溶于二氯甲烷(4mL)的716a， 717a(100-200mg，0.22-0.44mmol)中。加入相应的亲电子试剂(1.5-3eq的 RSO2Cl，RCOCl，ROCOCl，RCNO，0.33-0.66mmol)，并密封柱子，且用 Barnsted Thermolyme LabquakeTM摇动器摇动反应混合物2-24小 时。通过薄层色谱跟踪反应进程。一旦反应完成，加入PS三胺(1.1- 2.2mmol，Argonaut Technologies)以猝灭过量的亲电子试剂，并持续摇 动3小时。用Supelco VisprepTM24过滤反应混合物，且用Savant UVS800DDA Speed Vac除去溶剂。通过质谱检测中间产物，且不必进 一步纯化即可用于下一步骤。
(b)通过在55℃和在氮气中，向溶于甲醇(9mL)的盐酸羟胺 (2.4g，34.5mmol)中加入25％溶于甲醇的甲醇钠(11.9mL，51.8mmol)，以 产生羟胺的碱性溶液。搅拌溶液5分钟，冷却到室温，然后通过真空 过滤除去氯化钠。向前一反应中的粗产物中一批加入该溶液(1.5- 3.0mL，2.48-4.96mmol)。摇动30分钟后，加入1N盐酸，直到pH约6。 对于某些实例，产品从溶液中结晶出来，并通过过滤分离，然后以非 对映异构体混合物的形式来测试。对于可溶的实例来说，通过自动 C18HPLC(乙腈/水0.1％TFA)，用质谱推动的样品收集体系分离产品。 除了以非对映异构体混合物形式测试到的一个反应(实施例744，745)之 外，其它反应均可通过冷冻干燥分离样品。
                        实施例729 4-顺式-和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
       基]苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸甲酯·三氟乙酸盐
                        实施例730 4-顺式-和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
   基]苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸乙酯·三氟乙酸盐
                        实施例731 4-顺式-和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
    基]苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸丙酯·三氟乙酸盐
                        实施例732 4-顺式-和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
  基]苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸烯丙酯·三氟乙酸盐
                        实施例733 4-顺式-和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
    基]苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸正丁酯·三氟乙酸盐
                        实施例734 4-顺式-和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
    基]苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸异丁酯·三氟乙酸盐
                        实施例735 4-顺式-和反式-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧
    基]苯甲酰基}氨基)环己基氨基甲酸苄酯·三氟乙酸盐
                        实施例736 N-{4-顺式-和反式-[(2，2-二甲基丙酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]
    环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例737 N-{4-顺式-和反式-[苯甲酰基氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-
           4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
                        实施例738 N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-(丙酰基氨基)环己基]-4-
          [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例739 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-[(3-甲基丁酰基)氨基]环
      己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例740 N-{4-顺式-和反式-[(环戊基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己
        基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例741 N-{4-顺式-和反式-[(环戊基乙酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环
      己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例742 N-{4-顺式-和反式-[(3，3-二甲基丁酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]
      环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例743 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
基}氨基)环己基]-顺式-和反式-2-糠酰胺·三氟乙酸盐
               实施例744和实施例745 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰 基}氨基)环己基]-顺式-2-异烟酰胺·二(三氟乙酸盐)和N-[4-[2-(羟氨 基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基}氨基)环己
         基]-反式-2-异烟酰胺·二(三氟乙酸盐)
从柱上洗脱下来的第一种样品相应于实施例744，而第二种异构体 相应于实施例745。
                        实施例746 N-(1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-{顺式-和反式-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]
      氨基}环己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
                        实施例747 N-{顺式-和反式-4-[(环丙基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己
      基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例748 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-[(甲氧基乙酰基)氨基]环
     己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例749 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-[(苯乙酰基)氨基]环己
     基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例750 N-(1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-{[顺式-和反式-(三氟甲基)磺酰基]氨基}
     环己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
                        实施例751 N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(顺式-和反式-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰
     基}氨基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
                        实施例752 N-{4-顺式-和反式-{[(3，5-二甲基-4-异噁唑基)磺酰基]氨基}-1-[2-(羟氨
     基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
                        实施例753 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-[(甲磺酰基)氨基]环己
     基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例754 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-[(2-噻吩基磺酰基)氨基]
环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例755 N-{4-顺式-和反式-[(3-环戊基丙酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]
环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例756 N-{4-顺式-和反式-[(2-乙基丁酰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环
己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例757 N-{1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-[(2-噻吩基乙酰基)氨基]
环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例758 N-[4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-({4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
基}氨基)环己基]-顺式-和反式-2-噻吩羧酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例759 N-{4-顺式-和反式-[(环丁基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己
基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例760 N-{4-顺式-和反式-[(苯胺基羰基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己
基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例761 N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-({[(2-苯乙基)氨基]羰基}
氨基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例762 N-(1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-和反式-{[(四氢-2H-吡喃-2-基氨 基)羰基]氨基}环己基)-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸
                           盐
                        实施例763 N-{4-顺式-和反式-{[(乙氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环
己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                        实施例764 N-{4-顺式-和反式-{[(烯丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]
环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                       实施例765 N-{4-顺式-和反式-{[(己基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]
环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                       实施例766 N-{4-顺式-和反式-{[(丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]
环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
                       实施例767 N-{4-顺式-和反式-{[(异丙基氨基)羰基]氨基}-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]
环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
               实施例768-777的平行合成实验
(a)将703a，704a(125mg，0.27mmol)、相应的胺(0.33或0.54mmol)、 乙酸(47μl)和二氯甲烷(4mL)装入0.8cm×4cm的Bio Rad poly prep色 谱柱中。一批加入三乙酰氧基硼氢化钠(115mg，0.54mmol)，密封柱子， 并在Barnstead Thermolyme LabquakeTM摇动器中摇动反应2-48小 时。通过薄层色谱监控各反应的进程。用Supelco VisprepTM24过滤反 应混合物，且用Savant UVS800DDA Speed Vac除去溶剂。加入饱和 碳酸氢钠(2mL)并用乙酸乙酯(3×4mL)萃取。合并乙酸乙酯层并用 Savant UVS800DDA Speed Vae除去溶剂。通过质谱检测中间产物， 且不必纯化即可用于下一步骤。
(b)通过在55℃和在氮气中，向溶于甲醇(9mL)的盐酸羟胺 (2.4g，34.5mmol)中加入25％溶于甲醇的甲醇钠(11.9mL，51.8mmol)，以 产生羟胺的碱性溶液。搅拌溶液5分钟，冷却到室温，然后通过真空 过滤除去氯化钠。向前一反应中的粗产物中一批加入该溶液(1.5- 3.0mL，2.48-4.96mmol)。摇动30分钟后，加入1N盐酸，直到pH约6。 通过在这些条件下，用C18HPLC(乙腈/水0.1％TFA)分离产品，非对映 异构体在这些条件分离。冷冻干燥样品并测试到单一的非对映异构 体。
                 实施例768和实施例769 N-顺式-{4-(苄基氨基)-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)和N-反式-{4-(苄基氨基)-1- [2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                   胺·二(三氟乙酸盐)
从柱上洗脱下来的第一种样品相应于实施例768，而第二种异构体 相应于实施例769。
                   实施例770和实施例771 N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-顺式-(1-吡咯烷基)环己基]-4-[(2-甲基- 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)和N-[1-[2-(羟氨基)-2-氧代 乙基]-4-反式-(1-吡咯烷基)环己基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                   胺·二(三氟乙酸盐)
从柱上洗脱下来的第一种样品相应于实施例770，而第二种异构体 相应于实施例771。
                   实施例772和实施例773 N-{4-顺式-[(3-氟代苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)和N-{4-顺式-[(3-氟代 苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)
从柱上洗脱下来的第一种样品相应于实施例772，而第二种异构体 相应于实施例773。
                    实施例774和实施例775 N-{4-顺式-[(4-氟代苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)和N-{4-顺式-[(4-氟代 苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲
                氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)
从柱上洗脱下来的第一种样品相应于实施例774，而第二种异构体 相应于实施例775。
                     实施例776和实施例777 N-{4-顺式-[(2，4-二氟代苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}- 4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)和N-{4-反式- [(2，4-二氟代苄基)氨基]-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]环己基}-4-[(2-甲基-
         4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·二(三氟乙酸盐)
从柱上洗脱下来的第一种样品相应于实施例776，而第二种异构体 相应于实施例777。
平行合成实施例的质谱数据
          游离碱    ESI      实施例      游离碱      ESI 实施例  #
          的MW      [M+H]+   #          的MW        [M+H]+ 729           520.59    521       754        698.74      609 730           534.61    535       755        586.74      587 731           548.64    549       756        560.7       561 732           546.63    547       757        586.72      587 733           562.69    563       758        572.69      573 734           562.69    563       759        544.66      545 735           596.69    597       760        581.68      582 736           546.67    547       761        609.73      610 737           566.66    567       762        589.70      590 738           518.62    519       763        533.63      534 739           546.67    547       764        545.64      546 740           558.68    559       765        589.74      590 741           572.71    573       766        547.66      548 742           560.70    561       767        547.66      548 743           556.62    557       768        552.68      553 744           567.65    568       769        552.68      553 746           567.65    568       770        516.67      517 746           634.66    635       771        516.67      517 747           530.63    531       772        570.67      571 748           534.61    535       773        570.67      571 749           580.69    581       774        570.67      571 750           594.61    595       775        570.67      571 751           670.71    671       776        588.66      589 752           621.72    622       777        588.66      589 753           540.64    541
                        实施例778 N-[4-顺式-和反式-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(甲氧基甲基)环己
   基]-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(778a)用己烷(3×5mL)洗涤氢化钠(0.22g，溶于矿物油，浓度60％， 5.43mmol)以除去矿物油。加入二甲基亚砜(5mL)，并将混合物在1小 时内加热到70℃。加入干燥的THF(5mL)，并将反应冷却到0℃。一批 加入三甲基锍内鎓盐(1.43g，6.51mmol)，并搅拌混合物5分钟。通过注 射器加入溶于干燥THF(4mL)的703a，704a(0.5g，1.09mmol)。持续搅拌 0.5小时，并通过加入饱和氯化铵(20mL)猝灭反应。用乙酸乙酯 (3×25mL)萃取反应，且用水(2x)、饱和碳酸氢钠(2x)和盐水(1x)洗涤合 并的有机萃取物。用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，且通过闪色谱 (SiO2，50-80％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到粘稠油状 778a(444mg，86％)，MS：ESI[M+H]+＝475。
(778b)将甲醇钠(0.11mL，溶于甲醇中，浓度25％，0.47mmol)加入到 溶于甲醇(2mL)的778a(75mg，0.16mmol)中。室温下搅拌反应2小时， 然后在50℃下搅拌3小时。用饱和氯化铵(2mL)猝灭过量的碱，并用乙 酸乙酯(3x)萃取混合物。用盐水(1x)洗涤合并的萃取物，然后用硫酸镁 干燥。真空除去溶剂，且通过闪色谱(SiO2，80％乙酸乙酯/己烷-5％甲 醇/乙酸乙酯)纯化残渣，得到粘稠油状778b(35mg，44％)，MS：ESI [M+H]+＝507。
(778c)使用类似于706a，706b的方法，制备实施例778。通过 C18HPLC纯化，以顺式和反式异构体的不可分离的混合物形式得到实 施例778(21mg，49％)。MS：ESI[M+H]+＝508。
                  实施例779和实施例780 N-{8-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基}-4-顺式-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐和N-{8-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-氧杂螺[4.5]癸-8-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                      胺·三氟乙酸盐
(779a，780a)在0℃下，将硼烷/THF(1M溶于THF，1.22mL，1.22mmol) 逐滴加入到溶于干燥THF(5mL)的722a，723a(306mg，0.61mmol)中。搅 拌反应1小时，然后逐滴加入1N氢氧化钠(3mL)和30％过氧化氢(1mL) 的混合物。15分钟后，用10％亚硫酸钠小心地猝灭反应，然后用乙酸 乙酯(3x)萃取。用10％亚硫酸钠(1x)、饱和碳酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤 合并的有机层。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，且通过闪色谱(SiO2， 80-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到粘稠油状 779a，780a(156mg，49％)，MS：ESI[M+H]+＝521。
(779b，780b)将甲磺酰氯(29μl，0.38mmol)逐滴加入到溶于二氯甲烷 (4mL)的779a，780a(198mg，0.38mmol)和三乙胺(86mg，0.76mmol)中。15 分钟后，薄层色谱检测到充分地形成了中间产物甲磺酰酯，48小时后 完成闭环。用二氯甲烷(10mL)稀释反应混合物，并用水(1x)、饱和碳酸 氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤反应混合物。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂， 且通过闪色谱(SiO2，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到粘稠油状 779b，780b(140mg，73％)，MS：ESI[M+H]+＝503。
(779c，780c)使用类似于706a，706b的方法，制备实施例779和 780。通过C18HPLC纯化，得到实施例779(从柱上洗脱下来的第一种 异构体)(22mg，MS：ESI[M+H]+＝504)和实施例780(从柱上洗脱下来的 第二种异构体)(61mg，MS：ESI[M+H]+＝504)。
                        实施例781 N-{8-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-甲基-1-氧杂-2-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-
  基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(781a)将溶于醚(2mL)的硝基乙烷(67mg，0.89mmol)和三乙胺 (9mg，0.09mmol)在2小时内逐滴加入到溶于干燥THF(2mL)的 721a(136mg，0.30mmol)和异氰酸苯酯(241mng，1.78mmol)中。搅拌反应24 小时，并通过过滤除去固体，用THF洗涤。用乙酸乙酯(20mL)稀释有 机溶液，然后用水(1x)、饱和碳酸氢钠(1x)和盐水洗涤。用硫酸镁干燥 后，真空除去溶剂，且通过闪色谱(SiO2，25-80％乙酸乙酯/己烷)纯化残 渣，得到粘稠油状781a(16mg，10％)，MS：ESI[M+H]+＝516。
(781b)使用类似于706a，706b的方法，制备实施例781。通过 C18HPLC纯化，以不可分离的非对映异构体混合物形式得到实施例 781(5.3mg)，MS：ESI[M+H]+＝517。
                  实施例782和实施例783 N-{6-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-4-顺式-[(2-甲基-4- 喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐和N-{6-[2-(羟氨基)-2-氧代乙 基]-1-氮杂螺[2.5]辛-6-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰
                    胺·三氟乙酸盐
(782a，783a)将叠氮化钠(0.41g，6.24mmol)一批加入到溶于甲醇 (10mL)的778a(296mg，0.62mmol)和氯化铵(68mg，1.25mmol)中，然后加 热回流3小时。在冷却到室温后，真空除去溶剂，并将残渣溶解在热 氯仿中。真空过滤除去固体并真空蒸发溶剂，得到粘稠油状 782a，783a(313mg，97％)，MS：ESI[M+H]+＝518。
(782b，783b)将三苯基膦(105mg，0.40mmol)和 782a，783a(104mg，0.20mmol)溶解在乙腈(5mL)中，并加热回流14小时。 真空除去溶剂，并通过C18HPLC纯化残渣，以透明膜状得到实施例 782b，783b(60mg，51％)，MS：ESI[M+H]+＝474。
(782c，783c)使用类似于706a，706b的方法，制备实施例782和 783。通过C18HPLC纯化，得到实施例782(从柱上洗脱下来的第一种 异构体)(5.2mg，MS：ESI[M+H]+＝475)和实施例783(从柱上洗脱下来的 第二种异构体)(19mg，MS：ESI[M+H]+＝475)。
                         实施例784 N-[4-羟基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-4-(羟甲基)环己基]-4-顺式和反式-
     [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(784a)将硫酸(2N，3mL)加入到溶于THF(3mL)的 778a(105mg，0.22mmol)中，并在室温下搅拌2小时。通过倾入饱和碳酸 氢钠来中和反应。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，并用盐水(1x)洗涤合并 的有机萃取物。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，且通过闪色谱(SiO2， 80％乙酸乙酯/己烷-10％甲醇/乙酸乙酯)纯化残渣，得到透明膜状 784a(58mg，53％)，MS：ESI[M+H]+＝493。
(784b)使用类似于706a，706b的方法，制备实施例784。通过 C18HPLC纯化，以不可分离的非对映异构体混合物形式得到实施例 784(43mg)，MS：ESI[M+H]+＝494。
                 实施例785和实施例786 N-{9-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基}-4-顺式- [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐和N-{9-[2-(羟氨基)- 2-氧代乙基]-1，4-二氧杂螺[5.5]十一烷-9-基}-4-反式-[(2-甲基-4-喹啉基)
                甲氧基]苯甲酰胺·三氟乙酸盐
(785a，786a)用己烷(3×5mL)洗涤氢化钠(5.12g，溶于矿物油，浓度60 ％，128mmol)以除去矿物油。加入二甲基亚砜(200mL)，并缓慢加热混 合物到70℃并保温1小时。加入干燥的THF(200mL)，并将反应冷却 到-10℃。一批加入三甲基锍内鎓盐(35.2g，160mmol)，并搅拌混合物5 分钟。通过注射器加入溶于干燥THF(25mL)的环己二酮单乙缩酮 (5.0g，32mmol)。持续在-10℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2小 时。通过加入饱和氯化铵(200mL)猝灭反应。用乙酸乙酯(3x)萃取反 应，然后用水(2x)、饱和碳酸氢钠(2x)和盐水(1x)洗涤合并的有机萃取 物。用硫酸镁干燥后，真空蒸发溶剂，且通过将产品溶解在醚(150mL) 中以除去残留的DMSO，并用水(2x)和盐水(1x)洗涤。用硫酸镁干燥溶 液，并真空蒸发溶剂，得到透明油状785a，786a(3.91g，72％)，该产品具 有适合下步反应的纯度。1HNMR(300MHz，CDCl3)，δ4.00 (s，4H)，2.70(s，2H)，2.00-1.55(m，8H)。
(785b，786b)将金属钠(0.68g，29.4mmol)小批量地加入到烯丙醇 (20mL)中。在钠完全溶解后，加入溶于烯丙醇(2mL)的 785a，786a(0.5g，2.94mmol)，并将反应经4小时加热到60℃。将混合物 冷却到室温并用饱和氯化铵(20mL)猝灭。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物， 然后用盐水(1x)洗涤合并的萃取物。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂， 并通过闪色谱(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到透明油状 785b，786b(621mg，93％)，MS：ESI[(M-H2O)+H]+＝211。
(785c，786c)在-78℃下，将臭氧鼓入到溶于甲醇/二氯甲烷混合物 (3∶1，40mL)的785b，786b(621mg，2.72mmol)溶液中，直到保持蓝色。停止 鼓入臭氧并鼓入氮气15分钟，然后一批加入硼氢化钠 (0.41g，10.9mmol)。使反应在3小时内从-78℃温热到室温。用饱和碳 酸氢钠(10mL)猝灭反应并真空除去溶剂。用乙酸乙酯(3x)萃取残渣并用 盐水(1x)洗涤合并的萃取物。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，得到 785c，786c(490mg，78％)，不必进一步纯化。MS：ESI[M +(CH3CN+Na)]+＝296。
(785d，786d)在室温下，将三苯基膦(0.83g，3.16mmol)一批加入到溶 于二氯甲烷(10mL)的785c，786c(490mg，2.11mmol)和四溴化碳 (0.84g，2.53mmol)中。持续搅拌1小时，并用二氯甲烷(40mL)稀释。用 水(1x)、饱和碳酸氢钠(1x)和盐水(1x)洗涤有机溶液。用硫酸镁干燥后， 真空除去溶剂，并通过闪色谱(SiO2，50％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得 到透明油状785d，786d(357mg，57％)，MS：APC[(M-)+H]+＝295，297。
(785e，786e)将溶于干燥THF(4mL)的785d，786d(357mg，1.21mmol) 加入到氢化钠(58mg，溶于矿物油中，浓度60％，1.45mmol)中，然后加热 回流1小时。将反应冷却到室温，并用饱和氯化铵(5mL)猝灭反应。用 乙酸乙酯(3x)萃取混合物，并用水(1x)和盐水(1x)洗涤合并的有机萃取 物。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，并通过闪色谱(SiO2，35％乙酸乙 酯/己烷)纯化残渣，得到透明油状785e，786e(203mg，78％)，MS：APC [M+H]+＝215。
(785f，786f)将盐酸(3N，4mL)加入到溶于THF(4mL)的 785e，786e(203mg，0.95mmol)中，并在室温下搅拌5小时。用乙酸乙酯 萃取溶液，并用水(1x)和盐水(1x)洗涤合并的萃取物。用硫酸镁干燥后， 真空除去溶剂，得到785f，786f(154mg，95％)，不必进一步纯化。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.76-3.68(m，4H)，3.50(s，2H)，2.59 (dt，2H，J＝5.9，14.0Hz)2.39-2.22(m，4H)，1.60(dt，J＝5.2，14.0Hz)。
(785g，786g)在室温下，将p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯 (0.22g，1.00mmol)逐滴加入到溶于THF(2mL)的氢化钠(40mg，溶于矿物 油中，浓度60％，1.00mmol)中。搅拌0.5小时后，逐滴加入溶于THF(2mL) 的785f，786f(154mg，0.91mmol)，并持续搅拌1小时。用饱和氯化铵(5mL) 猝灭反应，并用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用水(1x)和盐水(1x)洗涤合 并的有机萃取物。用硫酸镁干燥后，真空除去溶剂，并通过闪色谱(SiO2， 25％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到透明油状785g，786g(174mg，72％)， MS：APC[M+H]+＝269。
(785h，786h)以类似于701b的方法制备785h，786h，MS：ESI [M+H]+＝286。
(785i，786i)在室温下，将4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰氯的 盐酸盐(1.28g，3.67mmol)一批加入到溶于氯仿/饱和碳酸氢钠(1∶1，20mL) 的(785h，786h)中。剧烈搅拌反应1小时，然后用氯仿(3x)萃取。用水(1x) 和盐水(1x)洗涤合并的有机萃取物，然后用硫酸镁干燥。真空蒸发溶 剂，并通过闪色谱(SiO2，70％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，785i(178mg， MS：ESI[M+H]+＝561)是从柱上洗脱下来的第一种非对映异构体，接下 来是极性较强的非对映异构体786i(551mg，MS：ESI[M+H]+＝561)以及 一些混合的馏分(612mg)。
(785j)将氯化氢(g)鼓入到溶于甲醇(10mL)的785i(178mg，0.32mmol) 溶液中达15分钟。温热反应，然后冷却到到室温。真空蒸发溶剂，得 到粘稠油状785j(160mg，91％)，MS：ESI[M+H]+＝519。
(786j)使用类似于785j的方法制备786j(505mg，93％)，MS：ESI [M+H]+＝519。
(785k)使用类似于706a，706b的方法制备785。通过C18HPLC纯 化，得到单一的非对映异构体785(87mg，48％)，MS：ESI[M+H]+＝520。
(786k)使用类似于706a，706b的方法制备786。通过C18HPLC纯 化，得到单一的非对映异构体786(384mg，67％)，MS：ESI[M+H]+＝520。
                         实施例801 N-[六氢-3-[2-(羟氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮杂-3-基]-4-[(2-甲基-4-
                    喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(801a)向溶于600mL二氯甲烷的N-Boc-甘氨酸(47.4g，0.27mmol)和 N-甲基吗啉(54.6g，0.54mmol)的-15℃的溶液中逐滴加入异丁酸氯代甲 酸酯(35mL，0.267mmol)。0.5小时后，逐滴加入盐酸N，O-二甲基羟胺 (29g，0.297mmol)，0.5小时后移开冰浴，并将反应温热到室温，同时搅 拌过夜。然后将反应倾入水(500mL)中，并用数份2-150mL的二氯甲烷 萃取含水层。用硫酸镁干燥合并的有机层、过滤并浓缩。使残渣流经 硅胶填料，其中用二氯甲烷作为洗脱剂来纯化残渣，浓缩得到所需的 酰胺(49.9g，91％)。
(801b)向溶于500mLDMF的步骤(801a)中的酰胺(49.9g，0.247mol) 和烯丙基溴(43mL，0.494mol)的-30℃的溶液中一批加入氢化钠(14.8g， 60％的矿物油分散液，0.370mol)。将反应小心地温热到0℃，并搅拌 0.5小时。然后通过加入100mL饱和氯化铵猝灭反应，并温热到室温。 真空除去有机组分，并用乙醚(2×300mL)萃取含水层。用盐水洗涤合 并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使用闪色谱(10％乙酸乙酯/ 己烷)纯化残渣，得到酰胺(48.8g，76％)。
(801c)向溶于200mL乙醚的四氢铝锂(6.1g，0.161mol)的-20℃的淤 浆中逐滴加入步骤(801b)中的酰胺(20.8g，0.081mol)。搅拌1小时后，通 过逐滴加入20mL2M盐酸来猝灭反应，并将反应温热到室温。通过硅 藻土过滤反应混合物，并进一步用乙醚萃取合并的有机层。用硫酸镁 干燥合并的有机层、过滤并浓缩。使用闪色谱(10％乙酸乙酯/己烷)纯化 残渣，得到醛(5.64g，35％)。
(801d)向溶于185mLTHF的步骤(801c)中的醛(5.64g，28.3mmol)的 -20℃的溶液中逐滴加入烯丙基氯化镁(15.5mL2M溶于THF的溶液， 31.1mmol)。将反应温热到室温，并搅拌2小时。通过加入1M盐酸猝 灭反应，并真空浓缩。用乙醚(2×100mL)萃取含水层。用盐水洗涤合并 的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。粗醇不必进一步纯化即可用 于下一步骤。
(801e)向溶于600mL苯的步骤(801e)中的粗醇的排气的溶液中加入 亚苄基-双(三环己基膦)-二氯钌(1g，5mol％)。将所得溶液加热回流12小 时。加入另外的5mol％催化剂，并使反应再回流12小时。然后将混合 物冷却到室温、浓缩。使用闪色谱纯化，得到环状烯烃(1.8g，两步产率 30％)。
(801f)在溶于乙酸乙酯(50mL)的10％Pd/C(0.48g)存在下，氢化步骤 (801d)中的烯烃(1.8g，8.5mmol)达1.5小时。通过Celite板过滤除去催 化剂，并浓缩所得溶液。通过闪色谱(0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化得到环 状醇(1.6g，88％)。
(801g)向溶于22mL二氯甲烷的步骤(801f)中的环状醇 (1.4g，6.5mmol)溶液中加入3g氯代铬酸吡啶鎓。搅拌所得溶液2.5小时 并浓缩。通过闪色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到酮 (0.908g，65％)。
(801h)向溶于10mL甲苯的步骤(801g)中的酮(0.55g，2.58mmol)溶液 中加入(三苯基亚正膦基(phosphoranylidene))乙酸甲酯 (4.3g，12.9mmol)。加热回流所得溶液15小时。然后冷却混合物并浓缩。 通过闪色谱(0-25％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到1∶1的烯烃 (0.39g，56％)、硫酸镁的混合物，过滤并浓缩。粗醇不必进一步纯化即 可用于下一步骤。
(801i)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(801h)中的不饱 和甲酯(0.39g，1.45mmol)与氨气在甲醇中反应。粗胺必进一步纯化即可 用于下一步骤。
(801j)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使反应(801i)中的粗胺 (0.280g，0.98mmol)与反应(1c)中的酸(0.287g，0.98mmol)反应。通过闪色 谱(0-50％二乙醚/二氯甲烷)纯化，得到所需的酰胺(0.340g，两步产率62 ％)，MS实测：(M+Na)+＝584。
(801k)按照反应(1d)中所使用的类似方法，使反应(801j)中的甲酯 (0.100g，0.178mmol)与羟胺溶液反应。粗的异羟肟酸不必进一步纯化即 可用于下一步骤。
(801l)按照反应(25a)中所使用的类似方法，用三氟乙酸处理反应 (801k)中的粗异羟肟酸。通过反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)进行纯化， 得到所需的胺(24mg，两步产率29％)，MS实测：(M+H)+＝463。
                        实施例802 N-[1-乙基六氢-3-[2-(羟氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮杂-3-基]-4-[(2-
                甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(802a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(801j)中受保护 的胺(230mg，0.410mmol)与三氟乙酸反应。使用闪色谱(0-10％甲醇/用饱 和氢氧化铵饱和的二氯甲烷作为底层)纯化，得到所需的胺 (0.148g，78％)，MS实测：(M+H)+＝462。
(802b)按照反应(46a)中所使用的类似方法，在回流下，使反应 (802a)中的胺(73mg，0.158mmol)与碘代乙烷在乙腈中反应。使用闪色谱 (0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所需的胺(0.050g，65％)，MS实 测：(M+H)+＝490。
(802c)按照反应(25a)中所使用的类似方法，用反应(802b)中的胺 (0.050g，0.100mmol)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/ 水)纯化，得到所需的异羟肟酸(10mg，20％)，MS实测：(M+H)+＝491。
                       实施例803 N-[1-乙酰基六氢-3-[2-(羟氨基)氧基]-2-氧代乙基]-1H-氮杂-3-基]-4-
              [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(803a)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应(802a)中的胺 (73mg，0.158mmol)与乙酸酐反应。使用闪色谱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯 化，得到所需的酰胺(0.060g，75％)，MS实测：(M+H)+＝504。
(803b)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(803a)中的酰胺 (0.060mg，0.100mmol)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈 /水)纯化，得到所需的异羟肟酸(12mg，20％)，MS实测：(M+H)+＝505。
                        实施例804 N-{3-l2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(804a)向溶于100mL甲苯的N-Boc-颠茄酮(8.9g，0.040mol)溶液中加 入苯甲胺(4.23g，0.040mol)。温热反应到回流并使用迪安-斯达克榻 (Dean-Stark)分水器除去一半体积的溶剂。冷却剩余溶液并浓缩，得到 所需的亚胺(12.2g，38.8mmol)。
(804b)向溶于100mLTHF的步骤(804a)中的亚胺(11.6g，36.9mmol) 的-78℃溶液中加入(两批加入)35mL2M烯丙基氯化镁的THF溶液。 然后通过加入18mL4N盐酸的二噁烷溶液来猝灭反应，并将反应温热 到室温。通过Celite板过滤所得悬浮液。用二氯甲烷(200mL)冲洗该 板。用水洗涤合并的有机层、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使用闪色 谱(0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到反式(烯丙基/亚乙基桥)胺(7.2g，59 ％)。
(804c)向溶于20mL甲苯的步骤(804b)中的胺(0.064g，1.8mmol)溶液 中加入氯代甲酸苄酯(12.8mL，90mmol)。加热回流所得溶液12小时。将 所得溶液冷却到室温并浓缩。通过闪色谱(0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化， 得到氨基甲酸乙酯(0.804g，91％)。
(804d)向溶于20mL丙酮的步骤(804c)中的氨基甲酸乙酯 (0.80g，1.63mmol)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(0.57g，4.87mmol)。 向该溶液中加入20mL0.0295M的四氧化锇水溶液(0.57mmol)。在室温 下搅拌所得溶液12小时。浓缩反应，并将其溶解在8mL水和20mLTHF 中。向此溶液中加入高碘酸钠(1.74g，8.15mmol)。搅拌反应1小时。真 空浓缩反应。通过闪色谱(0-75％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到醛(0.593g，74 ％)。
(804e)向溶于20mL叔丁醇的步骤804d中的醛(0.594g，1.20mmol) 溶液中加入2.6mL2-甲基-2-丁烯、0.65g亚氯酸钠、0.38g磷酸二氢钠和 5mL水。搅拌所得黄色溶液12小时。真空浓缩反应，且在二氯甲烷和 水之间分配残渣。进一步用二氯甲烷萃取含水层。用硫酸镁干燥合并 的有机层、过滤并浓缩。所得粗酸不必进一步纯化即可使用。
(804f)向溶于20mL乙酸乙酯的步骤804e中的酸(0.610g，1.20mmol) 溶液中加入1.5mL 2MTMS-重氮甲烷的己烷溶液。搅拌所得溶液5小 时，然后加入1.5mL冰醋酸猝灭所得溶液。浓缩并通过闪色谱(0-50％ 乙酸乙酯/己烷)纯化，得到酯(0.524g，84％)。
(804g)在60psi的氢气下，在溶于甲醇(10mL)的Pd(OH)2(1.5g)存在 下，氢化步骤(804f)的酯(1.98g，3.79mmol)。通过Celite板过滤除去催 化剂，且浓缩所得溶液。所得粗胺(1.08g，96％)不必进一步纯化即可使 用。
(804h)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使步骤(804g)中的胺 (1.08g，3.62mmol)与步骤1b中的酸反应。通过闪色谱(0-70％乙酸乙酯/ 己烷)纯化，得到酰胺(1.32g，63％)。
(804i)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(804h)中的甲酯 (0.100g，0.178mmol)与羟胺溶液反应。粗的异羟肟酸不必进一步纯化即 可用于下一步骤。
(804j)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应(804i)中的受保 护的异羟肟酸(91mg)与三氟乙酸反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈 /水)纯化，得到所需的异羟肟酸(39mg，两步产率52％)，MS实 测：(M+H)+＝475。
                        实施例805 N-{8-乙基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-4-[(2-
              甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(805a)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应804h中的酯 (98mg)与三氟乙酸在二氯甲烷中反应。通过闪色谱(0-10％甲醇/用氨气 饱和的二氯甲烷)纯化，得到所需的胺(81mg，100％)。
(805b)按照反应(46a)中所使用的类似方法，在碳酸钾存在下，回 流下，使反应(805a)中的胺(41mg)与碘代乙烷在乙腈中反应。使用闪色 谱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到所需的胺(0.036g，85％)。
(805c)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(805b)中的甲酯 (0.036g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(26mg，72％)，MS实测：(M+H)+＝503。
                        实施例806 N-{8-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基}-4-
           [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(806a)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应805b中的胺 (62mg，0.132mmol)与乙酸酐反应。通过闪色谱(0-2％甲醇/二氯甲烷)纯 化，得到所需的酰胺(0.068g，100％)。
(806b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，用反应(806a)中的甲酯 (0.036g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(33mg，49％)，MS实测：(M+H)+＝517。
                         实施例807 N-{(2S，4R)-2-烯丙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                   喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(807a)向溶于1.5mL甲苯和400mL无水THF的2-三-异丙基甲硅 烷基-3-甲氧基吡啶(65.5g，247mmol)的-23℃溶液中加入 1.7L0.16M(+)-TCC-COCl的甲苯溶液。搅拌所得溶液2小时，然后冷 却到-78℃。向此溶液中逐滴加入247mL2M烯丙基氯化镁的THF溶 液。搅拌1小时后，在此温度下，用3L1N盐酸猝灭反应，并在室温下 搅拌12小时。分成两相后，用乙醚洗涤含水层，且合并起始的有机层。 用盐水洗涤这一合并的有机层并用硫酸镁干燥。浓缩、色谱法(二氧化 硅，5％EtOAc/己烷)且从热己烷中重结晶，得到所需的烯酮。
(807b)将步骤807a中的烯酮溶解在360％TFA的二氯甲烷溶液中， 并搅拌10小时。将残渣浓缩、从甲醇中反复浓缩以及色谱法(二氧化 硅，20％EtOAc/己烷)，得到所需脱甲硅烷基的烯酮。
(807c)向溶于1L甲醇的步骤807b中的烯酮溶液中加入70g碳酸 钾。在回流下搅拌4小时后，将反应冷却到室温，浓缩、在EtOAc中 配成浆料并过滤。浓缩所得溶液。且残渣经色谱分离(二氧化硅，20％甲 醇/EtOAc)，得到所需插烯的酰胺。
(807d)向溶于1L乙腈的步骤807c中的酰胺(30g)溶液中加入 DMAP(35.4g)和BoC2O。搅拌12小时后，浓缩反应混合物并用EtOAc 稀释。用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水洗涤所得溶液，然后用硫酸镁 干燥剩余溶液、过滤并真空浓缩。通过闪色谱(20％EtOAc/己烷)纯化， 得到所需的烯酮。
(807e)向溶于180mL冰醋酸的步骤807d中的烯酮(18.7g，78.8mmol) 溶液中小批量地加入锌粉(278mmol)，使得内部温度永不高于50℃。金 属的添加完成后，使反应在45℃下静置12小时。在冷却到室温后，过 滤反应混合物，并用多份5-15mL的EtOAc洗涤锌盐。真空浓缩合并 的有机层，接着使用闪色谱(二氧化硅，20％EtOAc/己烷)纯化，得到17.1g 所需的酮。质谱[NH3/CI]，
                        [(M+H)+]＝240；([α]D25＝+36.9°， c＝0.396，CH3OH)；13C NMR(CDCl3)δ28.3，37.2，38.4，40.5， 44.5，51.6，80.4，118.1，133.5，154.6，208.0ppm.
(807f)按照反应(108c)中所使用的类似方法，用步骤807e中的酮 (10.68g，44.6mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸甲酯反应 (22.4g，66.9mmol)。通过硅胶色谱((二氧化硅，0-20％EtOAc/己烷))纯化 粗材料，得到所需的酯(10.8g，82％)。
(807g)按照反应(35b)中所使用的类似方法，用反应(807f)中的酯 (4.1g，13.9mmol)与氨气反应。粗材料不必进一步纯化即可用于下一步 骤。
(807h)按照反应(1c)中所使用的类似方法，使步骤(807f)中的粗胺 (1.9g，6.0mmol)与步骤1b中的酸反应。通过闪色谱(0-70％乙酸乙酯/己 烷)纯化，得到酰胺(0.722g，两步产率21％)。
(807i)按照反应(25a)中所使用的类似方法，使反应807h中的酯 (517mg)与三氟乙酸在二氯甲烷中反应。通过闪色谱(0-10％甲醇/二氯甲 烷)纯化，得到胺(427mg，100％)。
(807j)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(807i)中的甲酯 (0.050g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(33mg，45％)，MS实测：(M+H)+＝489。 实施例808 N-{(2S，4R)-2-烯丙基-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-[(2- 甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(808a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，在碳酸钾存在下，回 流下使反应(807i)中的胺(189mg)与碘代乙烷在乙腈中反应。使用闪色谱 (0-3％甲醇/用氨气饱和的二氯甲烷)纯化，得到所需的胺(0.151g，75％)。
(808b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(808a)中的甲酯 (0.075g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(77mg，65％)，MS实测：(M+H)+＝517。
                        实施例809 N-{(2S，4R)-1-乙酰基-2-烯丙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]哌啶基}-4-
            [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(809a)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应807i中的胺 (48mg，0.098mmol)与乙酸酐反应。通过闪色谱(0-2％甲醇/二氯甲烷)纯 化，得到所需的酰胺(0.052g，100％)。
(809b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，用反应(809a)中的甲酯 (0.063g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(20mg，32％)，MS实测：(M+H)+＝531。
                         实施例810 N-{(2S，4R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹
                   啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(810a)按照反应(108c)中所使用的类似方法，使步骤807e中的酮 (18.57g，77.5mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(18.9g，85.3mmol)反 应。通过硅胶色谱(二氧化硅，0-20％EtOAc/己烷)纯化粗材料，得到所 需的酯(24.1g，93％)。
(810b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，用反应(810a)中的酯 (6.39g，19.0mmol)与氨气反应。使用闪色谱(0-3％甲醇/用氨气饱和的二 氯甲烷)纯化，得到所需的胺(0.779g，12％)。
(810c)向溶于10mL二氯甲烷的步骤810b中的胺(0.779g，2.2mmol) 溶液中加入氯代甲酸苄酯(0.35mL，2.4mmol)。向该溶液中加入2mL饱 和碳酸氢钠溶液。搅拌反应12小时后，分离有机层，用盐水洗涤、用 硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使用闪色谱(二氧化硅，0-50％EtOAc/己烷) 纯化，得到1.02g(98％)所需的氨基甲酸乙酯。
(810d)在1psi氢气下，在溶于甲醇(5mL)的10％Pd/C(0.10g)存在 下，氢化步骤(810c)中的氨基甲酸乙酯(0.500g，1.02mmol)达12小时。通 过Celite板过滤除去催化剂，且浓缩所得溶液。所得粗胺不必进一步 纯化即可使用。
(810e)按照反应(113d)中所使用的类似方法，用反应(810d)中的粗 胺与反应(113c)中的酰氯(0.522g)反应。通过硅胶色谱(0-75％乙酸乙酯/ 己烷))纯化粗材料，得到所需酰胺(522mg，80％)。
(810f)按照反应(108f)中所使用的类似方法，用反应(810e)中的叔 丁酯(510mg，0.808mmol)与氯化氢气体反应，得到所需甲酯 (367mg，93％)。
(810g)按照反应(89b)中所使用的类似方法，用反应(810f)中的甲酯 (0.051g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(61mg，81％)，MS实测：(M+H)+＝491。
                         实施例811 N-{(2S，4R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-甲基-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲
                 基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(811a)向溶于5mL1，2-二氯乙烷的反应(810f)中的胺 (0.060g，0.102mmol)和1mL溶于乙醚的1M盐酸的溶液中加入甲醛 (0.2mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.065g，0.306mmol)。搅拌2小时后，通 过加入0.5mL1N氢氧化钠猝灭反应并浓缩。使用闪色谱(0-3％甲醇/用 氨气饱和的二氯甲烷)纯化，得到所需的胺(0.051g，100％)。
(811b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，用反应(811a)中的甲酯 (0.051g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(51mg，69％)，MS实测：(M+H)+＝505。
                        实施例812 N-{(2S，4R)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲
             基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(812a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，在碳酸钾存在下，回 流下使反应(810f)中的胺(112mg)与碘代乙烷在乙腈中反应。使用闪色 谱(0-3％甲醇/用氨气饱和的二氯甲烷)纯化，得到所需的胺 (0.090g，76％)。
(812b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(812a)中的甲酯 (0.085g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(63mg，52％)，MS实测：(M+H)+＝519。
                         实施例813 N-{(2S，4R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1，2-二丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-
                 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(813a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，在碳酸钾存在下，回 流下使反应(810f)中的胺(60mg)与碘代丙烷在乙腈中反应。使用闪色谱 (0-3％甲醇/用氨气饱和的二氯甲烷)纯化，得到所需的胺(0.051g，80％)。
(813b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(813a)中的甲酯 (0.051g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(33mg，45％)，MS实测：(M+H)+＝533。
                         实施例814 N-{(2R，9aS)-2-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-6-氧代八氢-2H-喹嗪-2-基}-4-
             [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(814a)将反应810c中的氨基甲酸乙酯(0.904g，1.85mmol)溶解在 50mL2N溶于EtOAc的盐酸中，并静置过夜。浓缩，接着通过硅胶色 谱(0-75％乙酸乙酯/己烷))纯化粗材料，得到所需的胺(210mg，29％)。
(814b)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(814a)中的胺 与反应(113c)中的丙烯酰氯(acroyl chloride)(0.210g)反应。通过硅胶色 谱(0-75％乙酸乙酯/己烷))纯化粗材料，得到所需酰胺(168mg，70％)。
(814c)向溶于50mL苯的步骤(814b)的酰胺(0.168g，0.380mmol)的排 气的溶液中加入亚苄基-双(三环己基膦)-二氯钌(5mg)。加热回流所得溶 液1小时。然后冷却到室温并浓缩。使用闪色谱纯化，得到双环烯烃 (143mg，91％)。
(814d)在1psi氢气下，在溶于甲醇(20mL)的10％Pd/C(0.100g)存 在下，氢化步骤(814c)中的双环烯烃(0.143g，0.345mmol)达12小时。通 过Celite板过滤除去催化剂，且浓缩所得溶液。所得粗胺不必进一步 纯化即可使用。
(814e)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(814d)中的胺 (0.90g，0.319mmol)与反应(113c)中的酰氯(0.060g)反应。通过硅胶色谱 (0-75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(151mg，85％)。
(814f)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(814e)中的叔丁 酯(151mg，0.271mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (55mg，39％)。
(814g)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(814f)中的甲酯 (0.055g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(22mg，33％)，MS实测：(M+H)+＝517。
                        实施例815 N-{(2R)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-
                 4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(815a)通过利用步骤807a中的(-)-TCC-COCl，然后按照下述顺序 重复：步骤807b-e，接着步骤810a-f以制备下步使用的胺。
(815b)按照反应(46a)中所使用的类似方法，在碳酸钾存在下，回 流下使反应(815a)中的胺(100mg)与碘代乙烷在丙酮中反应。使用闪色 谱(0-3％甲醇/用氨气饱和的二氯甲烷)纯化，得到所需的胺 (0.042g，45％)。
(815c)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(815b)中的甲酯 (0.040g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(40mg，83％)，MS实测：(M+H)+＝519。
                       实施例816 N-[(2R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-(2-氧代丙基)-2-丙基哌啶基}-4-
             [(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(816a)按照反应(46a)中所使用的类似方法，在碳酸钾和碘化钠存 在下，回流下使反应(815a)中的胺(100mg)与氯丙酮在丙酮中反应。使 用闪色谱(0-3％甲醇/用氨气饱和的二氯甲烷)纯化，得到所需的胺 (0.100g，90％)。
(816b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(816a)中的甲酯 (0.085g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(7mg，11％)，MS实测：(M+H)+＝547。
                        实施例817 N-[(2R)-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-1-[(2Z)-2-(羟基亚氨基)丙基]-2-丙
       基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(817a)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(816a)中的甲酯 (0.085g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(10mg，16％)，MS实测：(M+H)+＝562。
                         实施例818 N-[(2S，3S)-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-喹
                    啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(818a)利用下述步骤，同时使用合适的替代物制备下步中的醇起始 材料：(1)步骤801a(用N-Boc-D-丙氨酸替代N-Boc-甘氨酸)；(2)步骤 801b；和(3)步骤801c(用乙酰氯氯化镁替代烯丙基氯化镁)。
(818b)向溶于60mLTHF的步骤818a中的醇(1.73g，7.17mmol)溶液 中逐步地加入四丁基碘化铝(0.265g，0.717mmol)、氢化钠(0.324g60％的 矿物油分散液)和苄基溴(2.75g，14.3mmol)。搅拌12小时后，通过加入 饱和碳酸氢钠猝灭反应，真空除去THF。将所得残渣溶解在乙醚中。 用水洗涤醚层、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使用闪色谱(0-5％乙酸乙 酯/己烷)纯化，得到受保护的醇(1.41g，59％)。
(818c)按照反应(814c)中所使用的类似方法，使反应(818b)中受保 护的醇(1.07g，3.23mmol)环化，得到所需的醇(0.830g，85％)。
(818d)在溶于乙酸乙酯(15mL)的10％Pd/C(0.81g)存在下氢化步骤 (818c)中的醇(0.810g，2.67mmol)达3小时。通过Celite板过滤除去催化 剂，且浓缩所得溶液。通过闪色谱(0-40％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到环 状醇(0.39g，68％)。
(818e)向溶于5mL二氯甲烷的步骤(818d)中的环状醇 (0.350g，1.63mmol)溶液中加入0.702g吡啶鎓氯代铬酸盐。搅拌所得溶液 2.5小时并浓缩。通过闪色谱(0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化残渣，得到酮 (0.215g，62％)。
(818f)按照反应(108c)中所使用的类似方法，使反应(818e)中的酮 (0.212mg，1.0mmol)与p，p-二甲基膦酰基乙酸叔丁酯(0.244g，1.1mmol) 反应。通过硅胶色谱(二氧化硅，0-20％EtOAc/己烷)纯化粗材料，得到 所需的酯(0.295g，95％)。
(818g)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(818f)中的酯 (0.290g，0.932mmol)与氨气反应。使用闪色谱(0-3％甲醇/用氨气饱和的 二氯甲烷)纯化残渣，得到所需的胺(0.120g，38％)。
(818h)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(814d)中的胺 (0.118g，0.360mmol)与反应(113c)中的酰氯(0.188g)反应。通过硅胶色谱 (0-75％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(182mg，84％)。
(818i)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(818h)中的叔 丁酯(180mg，0.300mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (80mg，58％)。
(818j)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(818i)中的甲酯 (0.038g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(29mg，59％)，MS实测：(M+H)+＝463。
                         实施例819 N-{(2S，3S)-1-乙酰基-3-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-甲基哌啶基}-4-[(2-
               甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(819a)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应(818i)中的胺 (38mg，0.082mmol)与乙酸酐反应。粗酰胺不必进一步纯化即可在下步 中使用。
(819b)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(819a)中的粗甲 酯与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得到所 需的异羟肟酸(29mg，32％)，MS实测：(M+H)+＝531。
                         实施例820 N-{(2S)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲基-4-
                  喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(820a)将反应810a中的酯(5.921g，17.5mmol)溶解在50mL2N溶于 EtOAc的盐酸中并静置过夜。浓缩，接着通过硅胶色谱(0-3％甲醇/用 氨气饱和的二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的胺(3.4g，82％)。
(820b)向溶于30mLDMSO的反应820a中的胺(2.9g，12.2mmol)溶液 中加入EtI(1.47mL，18.3mmol)和碳酸钾(8.46g，70mmol)。将所得溶液在 50℃下搅拌2小时并在室温下搅拌12小时。然后通过加入水来猝灭反 应，且用通用批量的乙醚萃取含水层。浓缩，接着通过硅胶色谱(0-3 ％甲醇/用氨气饱和的二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的胺 (2.57g，79％)。
(820c)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(820b)中的胺 (2.57g，9.7mmol)与氨气反应。使用闪色谱(0-3％甲醇/用氨气饱和的二氯 甲烷)纯化残渣，得到所需的胺(1.52g，56％)。
(820d)在溶于甲醇(8mL)的10％Pd/C(0.64g)存在下氢化步骤(820c) 中的胺(0.60g，2.12mmol)达12小时。通过Celite板过滤除去催化剂， 且浓缩所得溶液。粗胺不必进一步纯化即可在下步中使用。
(820e)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应(820d)中的粗 胺与反应(113c)中的酰氯(0.74g)反应。通过硅胶色谱(0-75％乙酸乙酯/ 己烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(567mg，两步产率48％)。
(820f)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应(820e)中的叔 丁酯(567mg，1.014mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (456mg，85％)。
(820g)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应(820f)中的甲酯 (0.085g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(38mg，44％)，MS实测：(M+H)+＝519。
                         实施例821 N-{(3S)-4-乙酰基-1-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-3-丙基环己基}-4-[(2-甲基
                  -4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(821a)向溶于100mL丙酮的反应820a中的胺(2.96g，12.5mmol)溶液 中加入BnBr(6.41mL，37.5mmol)和碳酸钾(8.64g，62.5mmol)。将所得溶液 搅拌回流30分钟。将反应冷却到室温并过滤。浓缩，接着通过硅胶色 谱(0-25％乙酸乙酯/己烷)纯化粗材料，得到所需的胺(3.14g，77％)。
(821b)按照反应(35b)中所使用的类似方法，使反应(821a)中的胺 (3.1g，9.48mmol)与氨气反应。使用闪色谱(0-3％甲醇/用氨气饱和的二氯 甲烷)纯化，得到所需的胺(1.14g，35％)。
(821c)向溶于15mL二氯甲烷的步骤821b中的胺(1.13g，3.29mmol) 溶液中加入2，2，2-三氯乙基氯甲酸酯(0.678mL，4.93mmol)。向该溶液中 加入7mL饱和碳酸氢钠溶液。搅拌反应12小时后，分离有机层、用盐 水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并浓缩。使用闪色谱(二氧化硅，0- 50％EtOAc/己烷)纯化，得到0.600g(35％)所需的氨基甲酸乙酯。
(821d)在溶于甲醇(20mL)的10％Pd/C(0.120g)存在下氢化步骤 (821c)中的胺(0.600g，1.16mmol)达12小时。通过Celite板过滤除去催 化剂，且浓缩所得溶液。粗胺不必进一步纯化即可在下步中使用。
(821e)按照反应(26a)中所使用的类似方法，使反应821d中的胺 (0.500g，1.16mmol)与乙酸酐反应。使用闪色谱(0-3％甲醇/二氯甲烷)纯 化，得到0.230g(42％)所需的酰胺。
(821f)向溶于5mL冰醋酸的步骤(821e)中的酰胺(0.230g，0.49mmol) 溶液中加入锌粉(0.318g，4.9mmol)。在50℃下搅拌反应3小时。过滤所 得溶液并浓缩。使用闪色谱(0-5％甲醇/用氨气饱和的二氯甲烷)纯化， 得到0.070g(48％)所需的胺。
(821g)按照反应(113d)中所使用的类似方法，使反应821f中的胺 (0.070g，0.235mmol)与反应(113c)中的酰氯(0.110g)反应。通过硅胶色谱 (0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化粗材料，得到所需的酰胺(135mg，100％)。
(821h)按照反应(108f)中所使用的类似方法，使反应821g中的叔 丁酯(0.135g，0.235mmol)与氯化氢气体反应，得到所需的甲酯 (0.090g，72％)。
(821i)按照反应(89b)中所使用的类似方法，使反应821h中的甲酯 (0.090g)与羟胺溶液反应。使用反相HPLC(10-35％丙烯腈/水)纯化，得 到所需的异羟肟酸(50mg，46％)，MS实测：(M+H)+＝533。
                         实施例822 N-{(2R，4R)-1-乙基-4-[2-(羟氨基)-2-氧代乙基]-2-丙基哌啶基}-4-[(2-甲
                基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰胺
(822a)通过利用步骤807a中的(-)-TCC-COCl，然后按照下述顺序 重复：(1)步骤807b-e，(2)步骤810a，和(3)步骤820a-g以制备该实施 例，MS实测：(M+H)+＝519。
表1 实施例1，15                  A＝NHOH：实施例2，10     A＝NHOH：实施例3，7     n＝1：实施例5，13                  A＝OH：实施例9           A＝OH：实施例4，8       n＝2：实施例14 n＝2：实施例6                      实施例11，151，153                                                  实施例12                  实施例16 n＝1：实施例18           403 实施例17                   A＝NHOH：实施例19                                           实施例21                                                             X＝CH2：实施例22                   A＝OH：实施例20                                                             X＝O：实施例23 实施例24-30                  实施例31-32                   实施例33                 实施例34 实施例35-46，49-79，81-95                            实施例47-48，96，101      实施例80 97-100，102-105，107，136 138，142-150，158-179 202-204，404 实施例106，113 实施例108，109                          实施例110                                             实施例111-112                                                                 实施例152，83-201 141(109的非对映                                                133-135 构体) 实施例114-115                 实施例116-122                实施例127，130              实施例128-129 实施例180-182                  实施例301-321               实施例330-349               实施例393，398                          实施例355(X＝O)，实施例358(X＝S)                                          实施例356                                                                实施例357(X＝O)，实施例361(X＝S) 实施例359(X＝SO)，实施例360(X＝SO2)                                                                实施例362(X＝SO)，实施例363(X＝SO2) 实施例380(X＝CH2)，实施例390(X＝O)                                                                实施例392(X＝O) 实施例402(X＝O)                      实施例205(X＝CH2)，实施例364(X＝O)                                          实施例365，391           实施例366 实施例367(X＝S)，实施例368(X＝SO) 实施例369(X＝SO2)，实施例381(X＝CH2) 实施例396(X＝O)                   实施例370(X＝S)，实施例371(X＝SO)                                          实施例382             实施例383 实施例372(X＝SO2) 实施例701                             实施例702(X＝O)                                                       Ex 703，704(diast of 703)，705-706                             实施例721(X＝CH2)                                                       707(diast of 706)，708，709(diast of 708)                                                       710，711(diast of 710)，712，713(diast of 712)                                                       714，715(diast of 714)，716，717(diast of 716)                                                       718，719(diast of 718)，729-744，745(diast of 744)                                                       746-768，769(diast of 768)，770，771(diast of 770)                                                       772，773(diast of 772)，774，775(diast of 774)                                                       776，777(diast of 776)                                     实施例722，723(722的非对映异构体)                                                             实施例724-726                        778，784     实施例727 实施例728                      实施例801-803               实施例137               实施例139-140 实施例399-400                  实施例401                                                                            实施例395   实施例397                       (785的非对映异构体)                                                783                                                                              实施例206                                                (782的非对映异构体) 实施例781                       780                                           实施例132              实施例154                      (779的非对映异构体) 实施例155                  实施例156            实施例157               实施例123-124，126 实施例125，131             实施例804-806          实施例807-809            实施例810-813 实施例814             实施例815-817             实施例820-821            实施例822 实施例818-819 实施 例#                R   R′    MS    [M+H]     1 (4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)乙酰基   -----    406     2 (4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)乙酰基   -----    434     3 (4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)乙酰基   -----    482     4 (4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)乙酰基   -----    467     5 (4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)乙酰基   -----    434     6 4-苄氧基苯甲酰基   -----    397   7   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   468   8   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   453   9   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   405   10   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   420   11   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基   394   12   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   452   13   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   420   14   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   434   15   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   392   16   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   448   17   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   406   18   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   448   19   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   408   20   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   393   21   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   422   22   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   448   23   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     -----   450   24   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   549   25   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   449   26   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2，2-二甲基丙酰基   533   27   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     二甲基氨基甲酰基   520   28   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     正丙基   491   29   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲磺酰基   527   30   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     四氢-2H-吡喃-4-基   533   31   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     氨基   409   32   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (2，2-二甲基-丙酰基)     氨基   493   33   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   449   34   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   549   35   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   549   36   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   449   37   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     正丙基   491   38   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲磺酰基   527   39   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2，2-二甲基丙酰基   533   40   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丙基   491   41   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     二甲基氨基甲酰基   520   42   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基   463   43   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     二甲基氨基硫羰基   536   44   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙酰基   491   45   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲氧基羰基   507   46   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-氟乙基   495   47   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   563   48   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   463   49   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-(1，1-二甲基乙氧     基)羰基-(2S)-吡咯烷     基甲基   632   50   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (2S)-吡咯烷基甲基   532   51   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2，2-二氟乙基   513   52   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲氧基乙酰基   521   53   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     四氢-2H-吡喃-4-基   533   54   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙基   477   55   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-叔丁氧基-1，1-二甲     基-2-氧代乙基   591   56   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1，1-二甲基-2-羟基-2-     氧代乙基   535   57   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     CH2CH2NHBoc   592   58   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     CH2CH2NH2   492   59   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     CH2CH2NMe2   520   60   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 C(Me)2C(O)NMe2   562   61   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 丙酰基   505   62   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 丁酰基   519   63   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 3，3-二甲基丁酰基   547   64   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 2-甲氧基乙基   507   65   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 异丁酰基   519   66   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 1，1-二甲基-2-丙炔基   515   67   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 2-羟基-2-甲基丙基   521   68   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 3-甲基丁酰基   533   69   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 叔丁基   505   70   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (E)-(氰基亚氨基)(二 甲基氨基)甲基   544   71   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 C(Me)2C(O)OMe2   549   72   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (苯氧基)硫代羰基   585   73   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [1-(氨基羰基)环丙 基]羰基   560   74   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (1-氰基-环丙基)羰基   542   75   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 2，2-二甲基-4-戊烯酰 基   559   76   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 2-羟基-2-甲基丙酰基   535   77   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 C(Me)2C(O)OEt   563   78   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 1，1-二甲基-2-丙烯基   517   79   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 1，3-噻唑-2-基   532   80   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (1，1-二甲基-乙氧基) 羰基   563   81   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 4，5-二氢-1，3-噻唑-2- 基   534   82   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 2-(甲基-硫烷基)乙基   523   83   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 2-(甲基-磺酰基)乙基   555   84   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 1，3-噻唑-2-基甲基   546   85   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 2-丙炔基   487   86   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-吡啶基甲基   540   87   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-吡啶基甲基   540   88   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-吡啶基甲基   540   89   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     CH2C(O)O-叔丁基   563   90   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     CH2COOH   507   91   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1-甲基-1H-吡咯-2-     基)甲基   542   92   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1H-咪唑-4-基甲基   529   93   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苯基   525   94   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苄基   539   95   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-(乙基-磺酰基)乙基   569   96   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丙基   505   97   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丁基   505   98   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-(叔丁基-磺酰基)乙     基   597   99   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     新戊基   519   100   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     [(5-甲基-2-氧代-1，3-     二氧代-4-基)甲氧基]     羰基   605   101   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丙基   505   102   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     环丙基甲基   503   103   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     环己基甲基   545   104   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异戊基   519   105   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3，3-二甲基丁基   533   106   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基   408   107   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1S)-(乙氧基-羰基)     乙基   535   108   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   463   109   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)苯甲酰基     甲基   477   110   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   505   111   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   477     112   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲基   491     113   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2-(二乙基-氨基)乙基   493     114   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    H   463     115   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲基   477     116   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苄氧基羰基   555     117   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    H   421     118   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲基   435     119   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    C(Me)2C(O)O-叔丁    基   563     120   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    异丁基   477     121   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    新戊基   491     122   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2-(叔丁基-磺酰基)乙    基   569     123   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    (二甲基-氨基)甲基   437     124   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    1-吡咯烷基甲基   463     125   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    (二甲基-氨基)甲基   437     126   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲氧基甲基   424     127   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    (二甲基-氨基)甲基   479     128   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    H   463     129   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲基   477     130   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲氧基甲基   466     131   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    (二甲基-氨基)羰基   451     132   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    (二甲基-氨基)甲基   479     133   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    乙基   505     134   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    乙酰基   519     135   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2-丙炔基   515     136   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2-甲基-2-丙烯基   503     137   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲基   481     138   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    氨基(亚氨基)甲基   491     139   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    氟   513     140   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲基   505     141     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基   477     142     4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   446     143     4-(2-丁炔基氧基)苯甲酰基     H   346     144     4-[(4-羟基-2-丁炔基)氧基]苯甲酰基     H   362     145     4-{[3-(4-吡啶基)-2-丙炔基]氧基}苯甲酰基     H   409     146     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)乙酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   563     147     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯基)乙酰基     H   463     148     4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   565     149     4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基}苯甲酰基     H   465     150     4-{[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]磺酰基}苯甲酰基     H   497     151     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   380     152     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基   394     153     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-羟基乙基   424     154     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     羟基   410     155     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     羟基   410     156     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     羟基   396     157     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     羟基   396     158     4-(苄氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   484     159     4-(苄氧基)苯甲酰基     H   384     160     4-[(3，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   512     161     4-[(3，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基     H   414     162     4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   512     163     4-[(2，5-二甲基苄基)氧基]苯甲酰基     H   412     164     4-(3-吡啶基甲氧基)苯甲酰基     H   385     165     4-(4-吡啶基甲氧基)苯甲酰基     H   385   166     4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基     H   413   167     4-[(2-甲基-3-吡啶基)甲氧基]苯甲酰基     H   399   168     4-[(7-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基     H   449   169     4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   535   170     4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   435   171     4-{[2-(三氟甲基)-4-喹啉基]甲氧基}苯甲酰     基     H   503   172     6-(苄氧基)烟酰基     H   385   173     6-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)烟酰基     H   450   174     4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   535   175     4-[(4-喹啉基氧基)甲基]苯甲酰基     H   435   176     4-[(2-甲基-1H-苯并咪唑-1-基)甲基]苯甲     酰基     H   422   177     3-甲基-4-(4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   450   178     4-[(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基]-3-甲基     苯甲酰基     H   428   179     3-甲基-4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲     酰基     H   464   180     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   463   181     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基   447   182     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丙基   505   183     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苯基   456   184     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     环戊基   448   185     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-吡啶基   457   186     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-吡啶基   457   187     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-吡啶基   457   188     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1，3-噻唑-2-基   463   189     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-(二甲基-氨基)苯基   499   190     4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-噻吩基   462   191   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-噻吩基   462   192   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-呋喃基   446   193   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-甲基-1H-咪唑-2-基   460   194   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-哌啶基   463   195   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-甲基-4-哌啶基   477   196   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-异丙基-4-哌啶基   505   197   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-(甲磺酰基)-4-哌啶     基   541   198   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-乙酰基-4-哌啶基   505   199   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     1-(2，2-二甲基-丙酰     基)-4-哌啶基   547   200   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苄基   470   201   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-吡啶基甲基   471   202   5-(苄氧基)-2-吡啶羰基     H   385   203   5-(1-萘基甲氧基)-2-吡啶羰基     H   435   204   5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶羰基     H   450   205   5-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]-2-吡啶羰基     H   435   206   4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基     H   449   301   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   449   302   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基-乙氧基)     羰基   549   303   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基   463   304   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丙基   491   305   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙炔基   487   306   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     3-吡啶基甲基   540   307   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-吡啶基甲基   540   308   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     4-吡啶基甲基   540   309   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丙基   591   310   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     异丁基   505   311   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙基   477   312   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     C(Me)2C(O)Ome   549   313   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苄基   539   314   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    环丙基甲基   503   315   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苯基   525   316   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    乙酰基   491   317   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    乙基氨基甲酰基   520   318   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲磺酰基   527   319   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苯磺酰基   589   320   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    异丁氧基羰基   549   321   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苯氧基羰基   583   330   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    H   435   331   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲基   449   332   4-[(2-甲基-4-喹啉基)甲氧基]苯甲酰基    异丙基   477   333   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2-丙炔基   473   334   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    3-吡啶基甲基   526   335   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2-吡啶基甲基   526   336   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苄基   525   337   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    环丙基甲基   489   338   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    3，5-二甲基苄基   553   339   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    3，5-二甲氧基苄基   585   340   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2，4-双(三氟甲基)苄    基   661   341   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    乙酰基   477   342   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    2，2-二甲基丙酰基   519   343   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    乙基氨基甲酰基   506   344   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    甲磺酰基   513   345   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    3-吡啶基羰基   540   346   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苯基氨基甲酰基   554   347   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苯乙酰基   553   348   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    苯磺酰基   575   349   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    异丁氧基羰基   535   355   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基    H   450   356   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   478   357   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   450   358   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   466   359   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   482   360   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   498   361   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   466   362   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   482   363   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   498   364   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   436   365   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   450   366   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   492   367   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   452   368   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   468   369   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   484   370   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   466   371   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   482   372   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   498   380   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   448   381   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   434   382   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   420   383   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   462   390   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基   464   391   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基   464   392   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基   464   393   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基   494   394   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   478   395   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   478   396   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基   450   397   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   542   398   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (羟氨基)羰基   494   399   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苄基   553   400   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H   463   401   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙基   492   402   1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羰   基     H   473   403   1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羰   基     H   403   404   1-[(2-甲基-4-喹啉基)甲基]-1H-吲哚-5-羰   基     H   472   701   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---   506   702   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---   462   703   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     羟基   464   704   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     羟基   464   705   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲氧基   478   706   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲氨基   477   707   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲氨基   477   708   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     二甲基氨基   491   709   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     二甲基氨基   491   710   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     氨基   463   711   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     氨基   463   712   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1-甲基乙基)氨基   505   713   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1-甲基乙基)氨基   505   714   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙基)氨     基   519   715   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (1，1-二甲基乙基)氨     基   519   716   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙酰基氨基   505   717   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     乙酰基氨基   505   718   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     [(1，1-二甲基乙氧基)     羰基]氨基   563   719   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     [(1，1-二甲基乙氧基)     羰基]氨基   563   720   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     548   720   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     460   722   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙烯基     505   723   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙烯基     505   724   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     H     449   725   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     甲基     463   726   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     2-丙烯基     488   727   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     463   728   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     ---     463   729   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (甲氧基羰基)氨基     521   730   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (乙氧基羰基)氨基     535   731   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (丙氧基羰基)氨基     549   732   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (烯丙氧基羰基)氨基     547   733   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (丁氧基羰基)氨基     563   734   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (异丁氧基羰基)氨基     563   735   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (苄氧基羰基)氨基     597   736   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (2，2-二甲基-丙酰基)     氨基     547   737   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     苯甲酰基氨基     567   738   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     丙酰基氨基     519   739   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (3-甲基丁酰基)氨基     547   740   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (环戊基羰基)氨基     559   741   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (环戊基乙酰基)氨基     573   742   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (3，3-二甲基丁酰基)     氨基     561   743   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (2-糠酰基)氨基     557   744   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (异烟酰基)氨基     568   745   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (异烟酰基)氨基     568   746   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     [4-(三氟甲基)苯甲酰     基]氨基     635   747   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基     (环丙基羰基)氨基     531   748   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (甲氧基乙酰基)氨基   535   749   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (苯乙酰基)氨基   581   750   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [(三氟甲基)磺酰基] 氨基   595   751   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 {[4-(三氟甲基)苯基] 磺酰基}氨基   671   752   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [(3，5-二甲基-4-异噁 唑基)磺酰基]氨基   622   753   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (甲磺酰基)氨基   541   754   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (2-噻吩基磺酰基)氨 基   609   755   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (3-环戊基丙酰基)氨 基   587   756   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (2-乙基丁酰基)氨基   561   757   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (2-噻吩基乙酰基)氨 基   587   758   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (2-噻吩羰基)氨基   573   759   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (环丁基羰基)氨基   545   760   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 (苯胺基羰基)氨基   582   761   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 {[(2-苯乙基)氨基]羰 基}氨基   610   762   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [(四氢-2H-吡喃-2-基 氨基)羰基]氨基   590   763   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [(乙氨基)羰基]氨基   534   764   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [(烯丙基氨基)羰基] 氨基   546   765   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [(己基氨基)羰基]氨 基   590   766   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [(丙基氨基)羰基]氨 基   548   767   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基 [异丙基氨基)羰基]氨   548   基   768   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苄氨基   553   769   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   苄氨基   553   770   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   1-吡咯烷基   517   771   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   1-吡咯烷基   517   772   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (3-氟苄基)氨基   571   773   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (3-氟苄基)氨基   571   774   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (4-氟苄基)氨基   571   775   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (4-氟苄基)氨基   571   776   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (2，4-二氟苄基)氨基   589   777   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   (2，4-二氟苄基)氨基   589   778   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲氧基甲基   508   779   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   504   780   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   504   781   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   517   782   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   475   783   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   475   784   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   羟甲基   494   785   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   520   786   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   ---   520   801   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   463   802   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   乙基   491   803   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   乙酰基   505   804   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   475   805   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   乙基   503   806   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   乙酰基   517   807   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   489   808   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   乙基   517   809   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   乙酰基   531   810   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   H   491   811   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基   甲基   505   812   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  乙基   519   813   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  丙基   533   814   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  ---   517   815   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  乙基   519   816   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  2-氧代丙基   547   817   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  (2Z)-2-(羟基亚氨基)  丙基   562   818   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  H   463   819   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  乙酰基   531   820   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  乙基   519   821   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  乙酰基   533   822   4-(2-甲基-4-喹啉基甲氧基)苯甲酰基  乙基   519
下表含有本发明代表性的实例。各表中的各项拟与表的开头处的各 分子式配对。例如，实施例1拟与分子式A-Q的各分子式配对。
                  表2  实施例  R     1    H     2    甲基     3    甲氧基     4    1-甲基乙基     5    1-甲基乙氧基     6    苯基     7    [1，1′-二苯基]-4-基     8    苯氧基     9    2-苯乙基     10    2-(3，5-二甲基苯基)乙基     11    1-(2，6-二甲基苯基)乙基     12    2-苯基乙烯基     13    苯氧基甲基     14    (2-甲基苯基)甲氧基     15    (3-甲基苯基)甲氧基     16    3-甲基苯氧基     17    2，6-二甲基苯氧基     18    (2，6-二甲基苯基)甲氧基     19    3，5-二甲基苯氧基     20    (3，5-二甲基苯基)甲氧基     21    2-(3，5-二甲基苯基)乙基     22    2-(3，5-二甲基苯基)乙烯基     23    (3-氨基-5-甲基苯基)甲氧基     24    (2-氨基-6-甲基苯基)甲氧基     25    (3-氰基-5-甲基苯基)甲氧基     26    (3-氰基-5-甲基苯氧基)甲基     27    (3-氰基-5-硝基苯基)甲氧基     28    (3，5-二  氧基苯基)甲氧基     29    (3，5-二甲氧基苯基)甲氧基     30    3，5-二甲氧基苯氧基     31    2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基     32    1-(3，5-二甲氧基苯基)乙氧基     33    (3，5-二氯苯基)甲氧基     34    (2，6-二氯苯基)甲氧基     35    (3，5-二溴苯基)甲氧基     36    3，5-二溴苯氧基     37    (3-氨基-5-氰基苯基)甲氧基     38    [2，6-双(三氟甲基)苯基]甲氧基     39    2，6-双(三氟甲基)苯氧基     40    (3-氨基羰基-5-甲基苯基)甲氧基     41    ([1，1′-二苯基]-2-基)甲氧基     42    ([1，1′-二苯基]-3-基)甲氧基     43    [5-甲基-3-(甲磺酰基)苯基]甲氧基     44    5-甲基-3-(甲磺酰基)苯氧基     45    (2-吡啶基)甲氧基     46    (4-吡啶基)甲氧基     47    (2，6-二甲基-4-吡啶基)甲氧基     48    2，6-二甲基-4-吡啶基氧基     49    1-(2，6-二甲基-4-吡啶基)乙氧基     50    (3，5-二甲基-4-吡啶基)甲氧基     51    (2，6-二乙基--4-吡啶基)甲氧基     52    (2，6-二氯--4-吡啶基)甲氧基     53    (2，6-二甲氧基--4-吡啶基)甲氧基     54    (2-氯-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基     55    (2-氯-6-甲氧基-4-吡啶基)甲氧基     56    (2-甲氧基-6-甲基-4-吡啶基)甲氧基     57    (1-萘基)甲氧基     58    1-萘基氧基     59    (2-萘基)甲氧基     60    (2-甲基-1-萘基)甲氧基     61    (4-甲基-2-萘基)甲氧基     62    (4-喹啉基)甲氧基     63    1-(4-喹啉基)乙氧基     64    4-喹啉基氧基     65    (4-喹啉基氧基)甲基     66    2-(4-喹啉基)乙基     67    (2-甲基-4-喹啉基)甲氧基     68    2-甲基-4-喹啉基氧基     69    (2-氯-4-喹啉基)甲氧基     70    (2-甲氧基-4-喹啉基)甲氧基     71    (2-羟基-4-喹啉基)甲氧基     72    (2-三氟甲基-4-喹啉基)甲氧基     73    (2-苯基-4-喹啉基)甲氧基     74    (2，6-二甲基-4-喹啉基)甲氧基     75    (2，7-二甲基-4-喹啉基)甲氧基     76    (5-喹啉基)甲氧基     77    (7-甲基-5-喹啉基)甲氧基     78    (7-甲氧基-5-喹啉基)甲氧基     79    (8-喹啉基)甲氧基     80    2-(1，2，3-苯并三唑-1-基)乙基     81    (2-苯并咪唑基)甲氧基     82    (1，4-二甲基-5-咪唑基)甲氧基     83    (3，5-二甲基-4-异噁唑基)甲氧基     84    (4，5-二甲基-2-噁唑基)甲氧基     85    (2，5-二甲基-4-噻唑基)甲氧基     86    (3，5-二甲基-1-吡唑基)乙基     87    (1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基(dioxo-4-yl))甲氧基     88    (1，3，5-三甲基-4-吡唑基)甲氧基     89    (2，6-二甲基-4-嘧啶基)甲氧基     90    (4，5-二甲基-2-呋喃基)甲氧基     91    (4，5-二甲基-2-噻唑基)甲氧基     92    2-(2-噁唑基)乙基     93    2-丁炔基氧基     94    (4-羟基-2-丁炔基)氧基     95    [3-(4-吡啶基)-2-丙炔基]氧基     96    [(2-甲基-4-喹啉基)甲基]硫烷基     97    [(4-喹啉基)甲基]硫烷基     98    [(4-吡啶基)甲基]硫烷基     99    [(2，6-二甲基-4-吡啶基)甲基]硫烷基
                      表3     实施例    R     1         H     2         甲基     3         基     4         1-甲基乙基     5         环丁基     6         正丁基     7         2，2-二甲基丙基     8         环丙基甲基     9         2-甲氧基乙基     10        2-羟基乙基     11        2-氨基乙基     12        2-二甲基氨基乙基     13        2-(4-吗啉基)乙基     14        2-(1-哌啶基)乙基     15        2-(1-哌嗪基)乙基     16        苯基     17        苄基     18        3-吡啶甲基     19        甲酰基     20        乙酰基     21        新戊酰基     22        苯甲酰基     23        烟酰基     24        甲磺酰基     25        苯磺酰基     26        叔丁基磺酰基     27        甲氧基羰基     28        叔丁氧基羰基     29        异丙氧基羰基     30        二甲基氨基甲酰基     31    4-吗啉羰基     32    2-噻吩羰基     33    2-氟代乙基     34    2，2-二氟乙基     35    2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基     36    2-氧代-2-(4-吗啉基)乙基     37    丁基     38    1，1-二甲基丙基     39    2-丙烯基     40    1-甲基-2-丙烯基     41    1，1-二甲基-2-丙烯基     42    2-丙炔基     43    1-甲基-2-丙炔基     44    1，1-二甲基-2-丙炔基     45    (2-吡咯烷基)甲基     46    氨基(亚氨基)甲基     47    [(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基]羰                                   基     48    Pro-Phe
                         实用性
认为分子式I的化合物拥有基质金属蛋白酶和/或软骨聚集蛋白聚 糖酶和/或TNF-α抑制活性。使用MMP活性分析，例如使用分析MMP 活性抑制剂用的下述分析论证本发明化合物的MMP抑制活性。认为 本发明的化合物在体内是可生物获得的，正如例如使用下述体外分析 所证明。认为分子式I的化合物在体内具有抑制软骨降解的能力，正如 使用下述急性软骨降解的动物模型所证明的。
本发明所提供的化合物还应当用作测试抑制MPs的潜在药物能力 的标准和试剂。这些将以含本发明化合物的商业组件(kit)形式被提供。
金属蛋白酶还牵涉到基体膜的降解，使得癌细胞渗透到循环系统 中，随后侵入其它组织，导致肿瘤转移(Stetler-Stevenson，Cancer and Metastasis Reviews，9，2 89-303，1990)。本发明的化合物可通过抑制这方 面的转移用于防止和治疗肿瘤入侵。
本发明的化合物还用于防止和治疗与基质金属蛋白酶介导的在骨 质疏松患者中发生的软骨和骨头断裂有关的骨质稀少。
抑制TNF和/或软骨聚集蛋白聚糖酶和/或MMP′s产生或作用的 化合物潜在地用于治疗或预防各种炎症、传染性、免疫或恶性疾病。 因此，本发明涉及治疗各种炎症、传染性、免疫或恶性疾病的治疗方 法。这些包括急性感染、急性期应答、与年龄有关的黄斑变性、酒精 中毒、厌食、哮喘、自身免疫性疾病、自身免疫性肝炎、贝赫切特病、 恶病质(包括产生于癌症或HIV的恶病质)、焦磷酸钙二水合物沉积病、 心血管效应、慢性疲劳综合症、慢性梗阻性肺病、血凝固、充血性心 力衰竭、角膜溃疡、局限性回肠炎、肠病性关节病(包括肠(bowl)炎疾 病)、费尔蒂(Felty’s)综合症、发烧、纤维肌痛症、纤维变性症、龈炎、 糖皮质激素退隐症、痛风、移植物排斥症(graft versus host disease)、 大出血、HIV感染、氧过多的牙槽损伤、传染性关节炎、炎症、间歇 性关节积水、莱姆(Lyme)病、脑膜炎、多发硬化症、重症肌无力、分 支杆菌感染、再生血管(neovascular)青光眼、骨关节炎、骨盆炎症、牙 周炎、多肌炎/皮肌炎、局部缺血后再灌注损伤、辐射后无力、牛皮癣、 牛皮癣关节炎、pydoderma坏疽、复发多软骨炎、赖特(Reiter’s)综合 症、风湿引起的发烧、类风湿性关节炎(包括少儿类风湿性关节炎和成 人类风湿性关节炎)、肉样瘤病、硬皮病、脓毒症、斯蒂尔(Still’s)病、 休克、斯耶格伦(Sjogren’s)综合症、皮肤炎症、实心(solid)肿瘤生长和 二级转移瘤引起的肿瘤入侵、脊椎炎、中风、全身红斑狼疮、溃疡性 结肠炎、眼色素层炎、脉管炎和韦格纳(Wegener’s)肉芽肿病。
如下所述，例如在老鼠和在人类全血中使用TNF诱导分析方法已 表明本发明的化合物在脂多糖刺激的老鼠中可抑制TNF的产生。
已表明本发明的一些化合物抑制软骨聚集蛋白聚糖酶(一种在软骨 断裂中关键的酶)，这可根据下述的软骨聚集蛋白聚糖酶分析来测试。
此处所使用的“μg”表示微克，“mg”表示毫克，“g”表示克， “μL”表示微升，“mL“表示毫升，“L”表示升，“nM”表示纳 摩尔，“μM”表示微摩尔，“mM”表示毫摩尔，“M”表示摩尔， 和“nm”表示纳米。“Sigma”代表Sigma-Aldrich Corp.Of St. Louis，Mo。
若对于抑制所需的MP来说，化合物具有小于约10μM的IC50或 Ki值，则认为该化合物是有活性的。本发明优选的化合物具有≤1μM 的IC50或Ki值。本发明更优选的化合物具有≤0.1μM的IC50或Ki 值。本发明甚至更优选的化合物具有≤0.01μM的IC50或Ki值。本发 明尚更优选的化合物具有≤0.001μM的IC50或Ki值。
软骨聚集蛋白聚糖酶的酶分析
开发了一种新的酶分析方法以检测潜在的软骨聚集蛋白聚糖酶抑 制剂。该分析使用来源于受激牛鼻软骨(BNC)或相关的软骨来源培养基 中积聚的活性软骨聚集蛋白聚糖酶以及纯化的软骨聚集蛋白聚糖 (aggrecan)单体或其片段作为底物。
优化底物浓度、软骨聚集蛋白聚糖酶用量、保温时间以及用于 Western分析所装载的产品用量，在筛选公认的软骨聚集蛋白聚糖酶抑 制剂的该分析中应用。通过用白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子α (TNF-α)或其它刺激物刺激软骨片产生软骨聚集蛋白聚糖酶。基质金 属蛋白酶(MMPs)从软骨中以非活性的酶原形式释放，接着产生刺激， 尽管活性酶存在于基质内部。我们已经显示出在排除胞外的软骨聚集 蛋白聚糖基质之后，活性的MMPs被释放到培养基中(Tortorella，M.D. 等，Trans.Ortho.Res.Soc.20，341，1995)。因此，为了在培养基中积累 软骨聚集蛋白聚糖酶，通过用500ng/mL人类重组IL-β刺激6天，同 时每2天变化培养基，使软骨首先排除掉内源性软骨聚集蛋白聚糖。 然后在培养基不变的情况下，再刺激软骨3天，使可溶的活性软骨聚 集蛋白聚糖酶在培养基中积聚。为了降低在软骨聚集蛋白聚糖酶积聚 过程中，释放到培养基中的其它基质金属蛋白酶数量，在刺激过程中 包括抑制MMP-1，-2，-3和-9生物合成的试剂。含活性软骨聚集蛋白聚 糖酶的这种BNC调节的培养基然后用作分析用的软骨聚集蛋白聚糖酶 源。通过Western分析，使用单克隆抗体(BC-3)监控软骨聚集蛋白聚糖 片段的产生来检测软骨聚集蛋白聚糖酶的酶活性，其中软骨聚集蛋白 聚糖片段仅仅在软骨聚集蛋白聚糖核心蛋白质内部的Glu373-Ala374 化学键处解离而产生(Hughes，CE等，Biochem.J 306：799-804，1995)。该 抗体在软骨聚集蛋白聚糖片段的N-端(374ARGSVIL)识别软骨聚集蛋 白聚糖片段，而374ARGSVIL是在软骨聚集蛋白聚糖酶解离时产生 的。BC-3抗体仅仅当其处在N-端时识别该新抗原决定部分，而BC-3 抗体存在于软骨聚集蛋白聚糖片段内部或在软骨聚集蛋白聚糖蛋白质 核心内部时不会识别该新抗原决定部分。通过软骨应答IL-1产生的其 它蛋白酶在Glu373-Ala374软骨聚集蛋白聚糖酶位点处并不解离软骨 聚集蛋白聚糖。因此，检测到的是仅仅通过软骨聚集蛋白聚糖酶解离 而产生的产物。对于软骨聚集蛋白聚糖酶来说，使用该分析的动力学 研究产生1.5+/-0.35μm的Km。
为了评估软骨聚集蛋白聚糖酶的抑制作用，以溶于DMSO、水或 其它溶剂的10mM原料的形式制备化合物，并在水中稀释到合适的浓 度。将药物(50μl)加入到50μl含软骨聚集蛋白聚糖酶的培养基和50μl 2mg/mL软骨聚集蛋白聚糖底物中，并使其在0.2M Tris(pH7.6，含有 0.4M氯化钠和40mM氯化钙)中的最终体积为200μl。该分析在37℃ 下进行4小时，用20mM EDTA猝灭，并分析软骨聚集蛋白聚糖酶所 产生的产物。含酶和底物，但不含药物的样品作为正面的对照组，而 在没有底物时保温培养的酶充当测量背景。
对于在核心蛋白质上，BC-3抗体识别ARGSVIL抗原决定部分来 说，有必要从软骨聚集蛋白聚糖中除去葡糖胺基葡聚糖侧链。因此， 为了分析在Glu373-Ala374位点处通过解离而产生的软骨聚集蛋白聚 糖片段，在含50mM乙酸钠、0.1Mtris/HCl(pH6.5)的缓冲液中，在37 ℃下，用软骨素酶ABC(0.1单位/10μg GAG)酶解2小时，然后在37 ℃下用角质素酶(0.1单位/10μg GAG)和角质素酶II(0.002单位/10μg GAG)酶解2小时使蛋白多糖和蛋白多糖片段在酶作用下除去葡糖。 消化后，样品中的软骨聚集蛋白聚糖用5体积丙酮沉淀并再悬浮在30 μlTris甘氨酸SDS样品缓冲液(Novex)中，其中缓冲液含有2.5％巯基 乙醇。装载样品，然后通过SDS-PAGE，在还原条件下用4-12％梯度 的凝胶分离样品、将其转移到硝基纤维素(膜)中，并用1∶500稀释的抗 体BC3免疫定位。随后，用1∶5000稀释的山羊IgG抗鼠碱性磷酸酶 第二种抗体保温培养膜，并通过用适当的底物保温培养10-30分钟， 实现最佳的显色以观察软骨聚集蛋白聚糖的分解代谢产物。通过扫描 显像密度计定量测定印迹，并通过比较在存在病毒和不存在化合物的 情况下所产生的产品数量来测量软骨聚集蛋白聚糖酶的抑制作用。
TNF PBMC分析
由正常的献血者的血通过白细胞移动获得人类外周血单核细胞 (PBMC)，并通过Ficoll-Paque密度分离法进行分离。在96孔聚苯乙烯 板中将PBMC以2×106个细胞/mL悬浮在0.5mL没有血清的RPMT 1640中。细胞用化合物预保温培养10分钟，然后用1μg/mL LPS(脂 多糖，Salmonella typhimurium)诱导TNF产生。在37℃下，在95％空 气、5％二氧化碳环境中，培养5小时后，除去培养的上层清液，并用 标准的三明治ELISA方法测试TNF产量。
TNF人类全血分析
由正常献血者中，取血至含有143USP单位肝素/10ml的试管中。 将225ul血直接置于无菌聚丙烯试管中。化合物以DMSO/无血清介质 稀释，并加入到血样中，使化合物最终浓度为50、10、5、1、0.5、0.1 和0.01μm。DMSO的最终浓度不超过0.5％。化合物预温育15分钟， 然后再加入100ng/mlLPS。板在5％二氧化碳-空气中温育5小时。5 小时结束时，每个试管中均加入750ul无血清介质，并样品在1200RPM 条件离心10分钟。收集上清液，并用标准三明治ELISA方法(standard sandwich ELISA)分析TNF-α生产情况。较之DMSO处理的培养基， 化合物抑制TNF-α生产50％的能力以IC50值表示。
鼠中TNF的诱导
在时间为0时以I.P.或P.O.方式向老鼠施用试验化合物。在施用 化合物之后，老鼠迅速接受I.P.注射20mgD-半乳糖胺，加上10μg脂 多糖。1小时后，麻痹动物并刺破心脏放血。通过对老鼠TNF特异性 的ELISA评估血浆中TNF含量。对老鼠施用代表性的本发明化合物导 致在上述分析中，与施用剂量相关地在1小时处血浆TNF含量受到抑 制。
MMP分析
在25℃下，用荧光分析测量重组MMP-1，2，3，7，8，9，13，14，15和16的 酶活性(Copeland，R.A.；Lombardo，D.；Giannaras，J.以及 Decicco，c.p.Bioorganic Med.Chem.Lett.1995，5，1947-1952)。取决于酶和 所测试的抑制剂的效力，分析中最终酶的浓度介于0.05和10nM之间。 允许肽类底物，MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2在所有分析 中以10μm的最终浓度存在。在存在和不存在抑制剂的情况下，以产 品进展曲线的直线部分的斜率形式测量起始粘度。通过对各种酶的粘 度分数与抑制剂浓度的关系作图，并将通过非线性最小平方法(least squares methods)得到的数据填入标准等温线方程，测量IC50值 (Copeland，R.A.Enzymes：A practical Introduction to Structure，Mechanism and Data Analysis，Wiley-VHC，New York，1996，187-223页)。认为此处所研究的所有化合物起酶的竞争性抑 制剂作用，它们结合活性位点Zn原子，正如前面与相关的异羟肟酸配 合的MMP-3的结晶研究所证明的(Rockwell，A.；Melden，M.； Copeland，R.A.；Hardman，K.；Deicco，C.P.和DeGrado， W.F.J.Am.Chem.Soc.1996，118，10337-10338)。基于竞争性抑制的假设， 如前所述地将IC50值转化成Ki值。
认为上述分析中所测试的化合物若其Ki≤10μm，则是有活性的。 本发明优选的化合物具有≤1μm的Ki值。本发明更优选的化合物具 有≤0.1μm的Ki值。本发明甚至更优选的化合物具有≤0.01μm的Ki 值。本发明尚且更优选的化合物具有≤0.001μm的Ki值。
施用上述方法发现本发明的许多化合物显示出≤10μm的Ki值， 从而证明了本发明化合物的实用性。
                        剂量和配制
可使用本领域已知的用于这种施用的任何药学上可接受的剂量形 式口服施用本发明的化合物。可以固体剂量形式(如干粉、颗粒、片剂 或胶囊)或以液体剂量形式(如糖浆或含水悬浮液)供给活性成分。可单 独施用活性成分，但通常与药物载体一起施用。关于药物剂量形式的 有价值的论文是Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing。
可以这种口服剂量形式如片剂、胶囊(各胶囊包括缓释或定时释放 的配方)、丸剂、粉末、颗粒、酏剂、酊剂、悬浮液、糖浆和乳液形式 施用本发明的化合物。同样也可以静脉(填塞物或输液)、腹腔内、皮下 或肌肉内的形式施用本发明的化合物，其中所有使用的剂量形式是药 物领域的普通技术人员公知的。可使用有效但无毒量的所需化合物用 作消炎和治风湿剂。
可以任何方式施用本发明的化合物，该方式可在哺乳动物体内产生 活性试剂与试剂的作用位点的接触。也可以以任何可获得使用的任何 常规方式与药物(药物或作为单独的治疗剂或与治疗剂混合)结合施用 本发明的化合物。可单独施用本发明的化合物，但通常与药物载体一 起施用，而药物载体基于所选择的施用路线和标准的药物实践来选 择。
本发明化合物的药物疗法当然随已知的因素(如特定试剂的药物特 征以及其施用模式和路线；接受者的种族、年龄、性别、健康状态、 医疗状态和重量；症状的本质和程度；平行治疗的方式；治疗频率； 施用路线，患者的肾脏和心脏功能以及所需的效果)而变化。一般程度 熟练的医生或兽医可容易地决定和规定防止、反击或阻止疾病进展所 要求的药物有效量。
根据一般的指导原则，各活性成分当用于指定的效用时的每日口服 剂量将在约0.001-1000mg/kg体重之间变化，优选在约0.01-100mg/kg 体重/天之间，和更优选在约1.0-20mg/kg/天之间。对于体重约70kg的 正常成年男性，这可换算成70-1400mg/天的剂量。静脉内施用时，在 恒定速率的输液过程中最优选的剂量介于约1-约10mg/kg/min。有利 地，可以以单一的日剂量施用本发明的化合物，或可以以分开的每天 两次、三次或四次来施用总的日剂量。
可以以鼻内形式，通过局部应用合适的鼻内赋形剂，或通过经皮线 路，使用该领域普通技术人员公知的经皮膏药形式施用本发明的化合 物。为了以经皮传输体系形式施用，在整个剂量疗法中施用剂量当然 将是持续的，而不是间断的。
在本发明的方法中，此处详细地公开的化合物可形成活性成分，并 典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂和载体(此处统称为载体材料)混合 施用，而载体材料则根据所打算的施用形式(即口服片剂、胶囊、酏剂、 糖浆等)来适当地选择并与常规定药物实践相一致。
例如，对于以片剂和胶囊形式的口服施用来说，活性药物组分可与 口服无毒的、药学上可接受的惰性载体(如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、 甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸钙、硫酸钙、甘露糖醇、山梨醇等)混合； 对于以液体形式的口服施用来说，口服药物组分可与任何口服无毒 的、药学上可接受的惰性载体(如乙醇、甘油、水等)混合。此外，当所 需地和需要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可掺入到 混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(如葡萄糖和β- 乳糖)、谷物甜料、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、龙须胶或藻酸钠、 羧甲基纤维素、聚乙二醇、石蜡等。在这些剂量形式中使用的乳化剂 包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、醋酸钠、氯化钠等。 崩解剂包括，但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、澎润土、黄原胶等。
也可以脂质体传输体系形式(如小的单层泡、大的单层泡和多层泡) 施用本发明的化合物。可由多种磷脂如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱 形成脂质体。
本发明的化合物也可与作为可靶向的药物载体的可溶性聚合物偶 合。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基 丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或用棕榈酰基残基取代的聚环 氧乙烷-聚离氨酸。此外，可将本发明的化合物偶合到用于实现药物缓 释的一族可生物降解的聚合物(例如聚乳酸、聚羟基乙酸、聚乳酸和聚 羟基乙酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、 聚二羟基吡喃、聚氰基丙酸酯以及水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物) 上。
适于施用的剂量形式(药物组合物)可含有约1mg-约100mg活性 成分/剂量单位。在这些药物组合物中，活性成分一般地以约0.5-95wt％ 的用量存在，基于组合物的总重量。可以以固体剂量形式(如胶囊、片 剂和粉末)或液体剂量形式(如酏剂、糖浆和悬浮液)施用活性成分。也 可以在肠胃外以无菌液体剂量形式施用活性成分。
胶囊可含有活性成分和粉化的载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、 硬脂酸镁、硬脂酸等。可使用类似的稀释剂制造压缩片剂。片剂和胶 囊二者可制造成缓释产品，在数小时的时间内提供药物的持续释放。 压缩片剂可以是包有糖衣的或是薄膜包衣的以遮盖任何令人不愉快的 味道和保护片剂避免与大气接触，或者是在胃肠系统中选择崩解的肠 溶片剂。口服施用的液体剂量形式可含有着色剂和调味剂，以增加患 者的可接受度。一般地，水、合适的油、硅烷、含水右旋糖(葡聚糖) 和相关的糖溶液以及二元醇类如丙二醇或聚乙二醇是合适的肠胃外溶 液用的载体。肠胃外施用的溶液优选含有活性成分的水溶性盐、合适 的稳定剂，以及视需要的缓冲物质。抗氧剂如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠 或抗坏血酸，或单独或其结合是合适的稳定剂。还可使用的是柠檬酸 及其盐和EDTA钠。另外，肠胃外溶液可含有防腐剂如氯苄烷铵、对 羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯和氯代丁醇。
在Remington的Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company(一本该领域的标准参考书)中公开了合适的药物载体。施用本 发明化合物用的合适的药物剂量形式可阐述如下：
胶囊
通过常规的方法制备胶囊，使得剂量单位为500mg活性成分、 100mg纤维素和10mg硬脂酸镁。
也可通过用100mg粉化的活性成分、150mg乳糖、50mg纤维素和 6mg硬脂酸镁填充标准的两片硬的胶囊，从而制备大量的单位剂量的 胶囊。
                                  糖浆
                                                     Wt％
                        活性成分                     10
                        液体糖                       50
                        山梨醇                       20
                        甘油                         5
                        调味剂、着色剂和防腐剂       视需要
                        水                           视需要 通过加入蒸馏水使最终体积达到100％。
                                       含水悬浮液
                                                      Wt％
                        活性成分                      10
                        糖精钠                        0.01
                        Keltrol(食品级黄原胶)       0.2
                        液体糖                        5
                        调味剂、着色剂和防腐剂        视需要
                        水                            视需要
在加入活性成分和其余配方成分之前，将黄原胶缓慢加入到蒸馏水 中。将最终的悬浮液流经均化器以确保最终产品的精致。
                                  可再悬浮的粉末
                                                       Wt％
                        活性成分                       50.0
                        乳糖                     35.0
                        糖                       10.0
                        阿拉伯树胶               4.7
                        羧甲基纤维素钠           0.3
精细地研碎各成分，然后在一起均匀混合。或者以悬浮液的形式制 备粉末，然后喷雾干燥。
                         半固体凝胶
                                                 Wt％
                        活性成分                  10
                        糖精钠                    0.02
                        明胶                      2
                        调味剂、着色剂和防腐剂    视需要
                        水                        视需要
在热水中制备明胶。将精细研碎的活性成分悬浮在明胶溶液中，然 后混合入其余成分。将悬浮液填充到合适的包装容器中并冷却以形成 凝胶。
                                    半固体膏
                                                   Wt％
                        活性成分                   10
                        Gelcarin(卡拉胶)         1
                        糖精钠                     0.01
                        明胶                       2
                        调味剂、着色剂和防腐剂     视需要
                        水                         视需要
将Gelcarin溶解在热水(约80℃)中，然后将精细的活性成分粉末 悬浮在该溶液中。向悬浮液中加入糖精钠和其余配方成分，同时仍保 持温热。均化悬浮液，然后填充到合适的容器中。
                                   可乳化膏
                                                    Wt％
                        活性成分                    30
                        Tween80和Span80         6
                        Keltrol               0.5
                        矿物油                  63.5
将所有成分仔细地一起混合，制备均匀的膏体。
软胶囊
制备活性成分在可消化的油(如豆油、棉籽油或橄榄油)中的混合 物，然后通过正排量泵将其注射到明胶中，以形成含100mg活性成分 的软胶囊。洗涤并干燥胶囊。
片剂
通过常规的方法制备片剂，使得剂量单位为500mg活性成分、 150mg乳糖、50mg纤维素和10mg硬脂酸镁。
也可通过常规的方法制备大量的单位剂量的胶囊，使得剂量单位为 100mg活性成分、0.2mg胶态二氧化硅、5mg硬脂酸镁、275mg微晶纤 维素、11mg淀粉和98.8mg乳糖。可涂敷合适的涂层以增加可口性或 延迟吸收。
注射剂
通过将1.5wt％活性成分搅拌在10％体积丙二醇和水中，制备适于 通过注射而施用的肠胃外组合物。用氯化钠等渗溶液并灭菌。
悬浮液
制备口服施用的合适悬浮液，使得每5mL悬浮液含有100mg精细 粉碎的活性成分、200mg苯甲酸钠、1.0g U.S.P.等级的山梨醇溶液和 0.025mL香草醛。
可与第二种治疗剂，特别是去甲甾黄类消炎药(NSAID′S)一起结合 施用本发明的化合物。可单独施用分子式I的化合物和这样的第二种治 疗剂，或作为物理的混合以单一剂量单位形式、以任何剂量形式并通 过上述的各种施用路线施用分子式I的化合物和这样的第二种治疗 剂。
分子式I的化合物可与第二种治疗剂以单一剂量单位形式一起配 制(即将其一起混合在一个胶囊、片剂、粉末或液体等中)。当分子式I 的化合物和第二种治疗剂没有以单一剂量单位形式一起配制时，可基 本上同时或以任何次序施用分子式I的化合物和第二种治疗剂；例如可 首先施用分子式I的化合物，接着施用第二种试剂。当没有同时施用 时，分子式I的化合物和第二种治疗剂的施用优选隔开时间小于约1 小时，更优选隔开时间小于5-30分钟。
分子式I的化合物的施用路线优选口服。尽管优选通过相同的路线 施用分子式I的化合物和第二种治疗剂二者(即例如均口服二者)，但视 需要可以以不同的路线和以不同的剂量形式分别施用(即例如可口服施 用混合产品的一种组分，而可静脉内施用另一组分)。
当分子式I的化合物单独施用或与第二种治疗剂结合施用时，分子 式I的化合物的剂量可随各种因素(如特定试剂的药物特征以及施用的 路线和模式，接受者的年龄、健康状态和重量；症状的本质和程度； 平行治疗的方式；治疗频率；以及所需的效果，如上所述)而变化。
尤其当以单一剂量单位形式提供时，在复合的活性成分之间存在化 学相互作用的可能，由于这一原因，当分子式I的化合物和第二种治疗 剂以单一剂量单位混合时，这样配制使得尽管以单一剂量单位混合活 性成分，但使活性成分之间的物理接触最小(即降低)。例如，一种活性 成分可以是肠溶的，这不仅可能使复合的活性成分之间的接触最小， 而且也可能控制这些组分之一在胃肠系统中的释放，使得这些组分之 一不在胃中释放，而是在肠内释放。也可用缓释材料涂布活性成分中 的一种成分，其中缓释材料在整个胃肠系统中起缓释作用，且还起到 使复合的活性成分之间的接触最小的作用。此外，缓释组分可以另外 是肠溶的，使得该组分的释放仅在肠内发生。再一方法包括配制复合 产品，其中复合产品中的一种组分用缓释的或肠内释放的聚合物涂 布，和其它组分也可用聚合物(如浓度低的羟丙基甲基纤维素(HPMC) 或本领域已知的其它合适材料)涂布，以便进一步隔开活性组分。聚合 物涂层起到额外的阻挡层作用，阻挡与其它组分的相互作用。
使本发明复合产品的组分之间接触最小的这些以及其它方式，对于 一旦用本发明公开内容武装的本领域技术人员来说是显而易见的，而 不管其是否以单独剂量形式施用，或以独立的形式但是同时以相同的 方式施用。
本发明还包括例如在治疗或防止骨关节炎或类风湿性关节炎中有 用的药箱(kit)，其中药箱包括一种或多种含药物组合物的容器，而药物 组合物包括一种治疗有效量的分子式I的化合物。这一药箱可进一步包 括视所需的一种或多种不同的常规药箱组分，如带有一种或多种药学 上可接受的载体的容器，对本领域技术人员来说显而易见的另外的容 器等。在药箱中也可包括表明待施用的组分用量的说明书(或作为插页 或作为标签)、施用准则和/或混合组分的准则。
在本发明所披露的内容中，应当理解特定的材料和条件在操作本发 明中是重要的，但并不排除没有规定的材料和条件，只要它们不妨碍 本发明的有益效果的实现。
尽管用具体的实施方案模式了本发明，但这些实施方案的细节并应 当解释为限制。可作出各种等价物、变化和改性，而不脱离本发明的 精神和范围，且应当理解这种等价的实施方案是本发明的一部分。