权利要求

会啉化合物本申请要求2006年10月18日提交的美国临时申请号：60/852,588的 权益，将其全部内容并入本文作为参考。 技术领域本发明通常涉及基于喹啉的肝X受体(LXR)调节剂和相关方法。 背景动脉粥样硬化是发达国家中死亡的主要原因之一。某些与动脉粥样硬 化有关的独立危险因素包括在受累患者中存在相对高水平的血清LDL胆 固醇和相对低水平的血清HDL胆固醇。因此，某些抗动脉粥样硬化的治 疗方案包括施用物质(例如他汀类)以降低升高的血清LDL胆固醇水平。使患者HDL胆固醇水平升高的物质也可以用于抗动脉粥样硬化的治 疗方案。HDL胆固醇被认为在将胆固醇从外周组织转运到肝脏以进行代谢 和排泄(该过程有时称为"胆固醇反向转运"）中发挥着主要作用。ABCA1 是参与HDL产生和胆固醇反向转运的转运基因。因此，ABCA1的上调可 以？ I起胆固醇反向转运的增加以及抑制胆固醇在消化道中的吸收。另外， HDL还被认为抑制LDL胆固醇的氧化、减少内皮细胞的炎性响应、抑制 凝血途径和促进氧化氮的利用率。最初在肝脏中被鉴别为孤儿受体的肝X受体(LXR)是核激素受体超家 族的成员，并且净皮认为参与胆固醇和脂类代谢的调节。LXR是配体活化的 转录因子，并且作为具有类视黄醇X受体的专性异二聚体而与DNA结合。 虽然LXRa通常发现于组织例如肝、肾、脂肪组织、肠和巨噬细胞中，但 是LXR(3显示出普遍存在的组织分布模式。LXR在巨噬细胞中被氧类固醇 (内源性配体)活化，引起参与脂类代谢和胆固醇反向转运的多种基因包括 前述的ABCA1、 ABCG1和ApoE的表达。已经在LXRa敲除(Wo)、 LXR(3 k/o和双重k/o的小鼠中进行了研究， 以确定LXR在脂质内稳态和动脉粥样硬化中的生理学作用。来自这些研究的数据表明，在进行正常饮食的双重k/0小鼠中，在脾、肺和动脉壁的 巨噬细胞(泡沫细胞)中观察到了胆固醇聚积的增加。胆固醇聚积的增加,皮认为与存在血清HDL胆固醇减少和LDL胆固醇增加有关，尽管小鼠中的 总胆固醇水平大体是正常的。虽然LXRa k/o小鼠的肝基因表达没有显示 出显著的变化，但是LXRP k/o小鼠的肝ABCAl表达显示出减少了 58% 并且SREBPlc表达显示出增加了 208%，这表明LXR卩可能参与调节肝 SREBPlc的表达。由应用两种不同的动脉粥样硬化小鼠模型(ApoE k/o和LDLR k/o)的 研究而获得的数据表明，LXRa或P激动剂可以相对有效地上调ABCA1在 巨噬细胞中的表达。例如，当用LXRa或(3激动剂将ApoE k/o和LDLR k/o 小鼠处理12周时，可以观察到动脉粥样硬化损害的抑制。观察到试验激动 剂对血清胆固醇和脂蛋白水平具有不同的作用，并且试验激动剂显示出可 以引起血清HDL胆固醇和甘油三酯水平相对显著的增加。发现这些体内 数据与在巨噬细胞中对于相同激动剂获得的体外数据是一致的。除了上述的脂质和甘油三酯的作用外，还认为LXR的活化引起炎症 和促炎基因表达的抑制。该假设基于由应用三种不同的炎症模型(LPS诱导 的脓毒病、耳部急性接触性皮炎和动脉壁慢性动脉粥样硬化性炎症)的研究 获得的数据。这些数据表明，LXR调节剂既可以介导胆固醇从巨噬细胞中 的消除，又可以介导血管炎症的抑制。概述本发明通常涉瓦基于会啉的LXR调节剂以及相关方法和组合物。 一方面，本发明涉及具有式(I)的化合物或其N-氧化物和/或可药用盐：R(I)其中：R】是氢、d-C6烷基、NH2、 NH(d-C6烷基)或N(C广C6烷基)2; R2是：(i) 氢、氰基或卤素；或者(ii) Q-d2烷基或d-d2囟烷基，它们每个任选被l-5个Ra取代；或者(iii) C7-C2()芳烷基或包含6-20个原子的杂芳烷基，它们每个任选被 l-10个Rb取代；或者(iv) C2-C12链烯基或C2-C12炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；(v) C3-d。环烷基、包含3-10个原子的杂环基或包含3-10个原子的杂 环烯基，它们每个任选被l-5个Rb取代；或者(vi) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；或者(vii) -XR8，其中：X是画C(O)-; -O-; -S(O)t画，其中t是0画2; NR9-; -C(0)NR9-; -C(NH)NR9; 画C(O)O-; -CH20-; -NR9S02-;或-SO;jNR9-，其中R9是氢或d-C6烷基； 并且R8是：(i) 氢；或者(ii) C广d2烷基或d-d2卣烷基，它们每个任选被l-5个Ra取代；或者(iii) C7-C2。芳烷基或包含6-20个原子的杂芳烷基，它们每个任选被 l-10个Rb取代；或者(iv) C2-C12链烯基或C2-C12炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；(v) C3-d。环烷基或包含3-10个原子的杂环基，它们每个任选被1-5 个Rb取代；或者(vi) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；议3是C6-C18(^'H。 C6-C")芳基或包含5-16个(例如5-14个)原子的杂芳基，它们每个：

(i) 被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，例如1-2个)rW取代，

并且

(ii) 任选被1-4个Re取代；其中: R'o是WA，其中：

W在每次出现时独立地是键；-O-; -S(O)t-，其中t是0-2; -NR9-; -C(0)NR9-; Q-6亚烷基；或<:2-6亚炔基；-W^C^亚烷基)-;或-(C^亚烷 基)W】-;

W1在每次出现时独立地是-O-; -S(O)t-，其中t是0-2; -NR9-; -C(0)NR9-;或（:2-6亚炔基；并且 A在每次出现时独立地是：

(i) C6-do芳基，其：

(a) 被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，例如1-2个)Rf取代；

并且

(b) 任选被1-4个Re取代； 或者

(ii) 包含5-10个原子的杂芳基，其：

(a) 被l-5个(例如l-4个、1-3个、l-2个或l个，例如l-2个)Rf取代 或者包含选自S(0)和S02的取代的环原子；并且

(b) 任选被1-4个Re取代；

条件是包含5-10个原子的杂芳基不是[l，2，4】-喁二唑基； 或者

(iii) 包含8-12个原子的芳基氮杂环基，它们每个：

(a) 被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个或1个，例如1-2个)Rf取代，

并且

(b) 任选被1-4个Re取代； 或者

(iv) 芳基亚磺酰基环基、杂芳基亚磺酰基环基、芳基磺酰基环基或杂 芳基磺酰基环基，它们每个包含8-10个原子并且任选被1-4个Re取代；或者

(v) [1，2，4]-^悉二哇基，其任选被1个W取代； 每个R4、 R5、 R6和R7独立地是：

(i) 氩；或者

(ii) Rc;或者

(iii) C广C2o烷基或C广C20面烷基，它们每个任选被1-10个Ra取代；

或者

(iv) C2-C2o链烯基或QrC2o炔基，它们每个任选被l-10个Re取代；或

者

(v) C7-C2()芳烷基或杂芳烷基，它们每个任选被1-10个Rb取代； Ra在每次出现时独立地是：

(i) NRgRh;硝基；叠氮基；羟基；氧代；硫代；=NRj; C广C2o烷氧基 或C广C2o卤烷氧基，它们每个任选被1-10个w取代；0<:18芳基緣或 包含5-16个原子的杂芳基氧基，它们每个任选被l-10个Rd取代；C7-C20 芳烷氧基、包含6-20个原子的杂芳烷氧基、Qrd6环烷氧基、CVC2o环烯 基氧基、包含3-20个原子的杂环基氡基或包含3-20个原子的杂环烯基氧 基，它们每个任选被1-10个Rb取代；巯基；C广C2o疏代烷氧基；.CrQto 硫代卣烷氧基;CVd8硫代芳基氧基或包含5-16个原子的硫代杂芳基氧基， 它们每个任选被l-10个Rd取代；CVC2o硫代芳烷氧基、包含6-20个原子 的硫代杂芳烷氧基、C3-C16硫代环烷氧基、C3-C2q硫代环烯基氧基、包含 3-20个原子的硫代杂环基氧基或包含3-20个原子的硫代杂环烯基氧基，它 们每个任选被1-10个Rb取代；h&; -C(0)Rj; -C(0)ORj; -OC(0)Rj; -C(O)SRJ; -SC(O)RJ; -C(S)SRj; -SC(S)Rj; -C(0)NRgRh; -NRkC(0)Rj; -C(NRi)RJ; -OC(0)NRgRh; -NRkC(0)NRgRh; -NRkC(0)ORj; S(0)nRm, 其中n是l或2; -NRkS(0)nRm;或-P(O)(ORg)(ORh);或者

(ii) C;rC2o环烷基、C3-Qjo环烯基、包含3-20个原子的杂环基、包含 3-20个原子的杂环烯基、包含8-20个原子的芳基杂环基或包含8-20个原 子的杂芳基杂环基，它们每个任选被l-10个Rb取代；

Ra'在每次出现时独立地是NRgRh;硝基；叠氮基；羟基；氧代；氰基；-C(O)RJ; -C(0)ORj; -OC(0)Rj; -C(0)SRj;曙SC(O)RJ; -C(S)SRj; -SC(S)Rj; C(0)NRgRh; -NRkC(0)Rj; -C(NRi)Rj; -OC(0)NRgRh; NRkC(0)NRgRh; -NRkC(0)ORj; -S(0)nRm,其中n是1或2;-NRkS(0)nRm; -P(0)(ORg)(ORh); CVC2o环烷基、C3-C2o环烯基、包含3-20个原子的杂环基或包含3-20个原 子的杂环烯基；

Rb在每次出现时独立地是：

(i) 卣素；NRgRh;硝基；叠氮基；羟基；氧代；硫代；=NRj; C广Qjo 烷氧基或C广C20卣烷氧基，它们每个任选被l-10个Ra取代；C6-ds芳基 氧基或包含5-16个原子的杂芳基氧基，它们每个任选被1-10个Rd取代； CVC2。芳烷氧基、包含6-20个原子的杂芳烷氧基、Crd6环烷氧基、C3-C20 环烯基氧基、包含3-20个原子的杂环基氡基或包含3-20个原子的杂环烯 基氧基，它们每个任选被1-10个Rb'取代；巯基；d-C2o石克代烷氧基；d-C^o 硫代卣烷氧基;C6-d8硫代芳基氧基或包含5-16个原子的硫代杂芳基氧基， 它们每个任选被l-10个Rd取代；C7-Qjo硫代芳烷氧基、包含6-20个原子 的硫代杂芳烷氧基、C3-C16硫代环烷氧基、C3-C2Q硫代环烯基氧基、包含 3-20个原子的硫代杂环基氧基或包含3-20个原子的硫代杂环烯基氧基，它 们每个任选被1-10个R"取代；氰基；-C(0)Rj; -C(0)ORj; -OC(0)Rj;

-C(0)SRj; -SC(O)RJ; -C(S)SRj; -SC(S)Rj; -C(0)NRgRh; -NRkC(0)Rj; -C(NRi)RJ; -OC(0)NRgRh; -NRkC(0)NRgRh; NRkC(0)ORj; -S(0)nRm， 其中n是l或2; -NRkS(0)nRm;或隱P(O)(ORg)(ORh);或者

(ii) d-C2o烷基或d-C2o卣烷基，它们每个任选被l-10个Ra取代；或

者

(iii) CVC2o链烯基或QrC2o炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；

或者

(iv) C6-C1S芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；或者

(v) CVC2。环烷基、C3-C2()环烯基、包含3-20个原子的杂环基或包含

3-20个原子的杂环烯基，它们每个任选被1-10个Rb'取代；

Rb'在每次出现时独立地是Ra';囟素；0<:20烷氧基或d-Qto卣烷氧基，它们每个任选被1-10个Ra取代；C6-C18芳基氧基或包含5-16个原子 的杂芳基氧基，它们每个任选被l-10个Rd取代；C广C2o烷基或C!-C2o卤 烷基，它们每个任选被1-10个Ra取代；C2-Qjo链烯基；（:2-(:20炔基；或 C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个W取代； Re在每次出现时独立地是：

(i) 卣素；NRgRh;硝基；叠氮基；羟基；氧代；疏代；=NRj; d-Czo 烷氧基或CVC2o卣烷氧基，它们每个任选被l-10个Ra取代；CVds芳基 氧基或包含5-16个原子的杂芳基氧基，它们每个任选被1-10个Rd取代； CrC2。芳烷氧基、包含6-20个原子的杂芳烷氧基、C3-C,6环烷氧基、C3-C20 环烯基氧基、包含3-20个原子的杂环基氧基或包含3-20个原子的杂环烯 基氧基，它们每个任选被1-10个Rb取代；巯基；C广C2o硫代烷氧基；C广C20 硫代卤烷氧基;C6-ds硫代芳基氧基或包含5-16个原子的硫代杂芳基氧基， 它们每个任选被1-10个Rd取代；（VC2o硫代芳烷氧基、包含6-20个原子 的硫代杂芳烷氧基、C3-C16硫代环烷氧基、C3-C2q硫代环烯基氧基、包含 3-20个原子的硫代杂环基氧基或包含3-20个原子的硫代杂环烯基氧基，它 们每个任选被1-10个Rb取代；氰基；-C(0)Rj; -C(0)ORj; -OC(0)Rj; -C(O)SRJ; -SC(O)RJ; -C(S)SRj; -SC(S)Rj; -C(0)NRgRh; -NRkC(0)Rj; -C(NRi)RJ; -OC(0)NRgRh; -NRkC(0)NRgRh; -NRkC(0)ORj; -S(0)nRm， 其中n是l或2; -NRkS(0)nRm;或-P(0)(ORg)(ORh);或者

(ii) C3-Qto环烷基、C3-C20环烯基、包含3-20个原子的杂环基或包含

3-20个原子的杂环烯基，它们每个任选被l-10个Rb取代；或者

(iii) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；

Rd在每次出现时独立地是：

(i)卤素；NRgRh;硝基；叠氮基；羟基；C广C2o烷l^或d-C^卣烷 氧基，它们每个任选被1-10个Ra取代；C6-C18芳基氧基或包含5-16个原 子的杂芳基氧基，它们每个任选被1-10个R"取代；OC2。芳烷氧基、包 含6-20个原子的杂芳烷氧基、CVd6环烷氧基、C3-C2q环烯基氧基、包含 3-20个原子的杂环基氡基或包含3-20个原子的杂环烯基氧基，它们每个任选被l-10个Rb取代；巯基；C广Qjo硫代烷氧基；C广C2o硫代卣烷氧基； CVds硫代芳基氧基或包含5-16个原子的硫代杂芳基氧基，它们每个任选 被1-10个W取代；eVC2o硫代芳烷氧基、包含6-20个原子的硫代杂芳烷

氧基、CVC,6硫代环烷氧基、C3-C2。硫代环烯基氧基、包含3-20个原子的

硫代杂环基氧基或包含3-20个原子的硫代杂环烯基氧基，它们每个任选被 1-10个Rb取代；-C(O)RJ; -C(0)ORj; -OC(0)Rj; -C(0)SRj; -SC(0)Rj; 隱C(S)SRJ; -SC(S)RJ; -C(0)NRgRh; -NRkC(0)Rj; C(NRi)Rj; -OC(0)NRgRh; -NRkC(0)NRgRh; -NRkC(0)ORj; -S(0)nRm，其中n是1或2; -NRkS(0)nRm; 或-P(0)(ORg)(ORh);

(ii) d-C2o烷基或d-C2o卣烷基，它们每个任选被l-10个Ra取代；或

者

(iii) C2-C2Q链烯基或C2-C2Q炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；

或者

(iv) C7-C2。芳烷基、包含6-20个原子的杂芳烷基、C3-C2o环烷基、C;rC20 环烯基、包含3-20个原子的杂环基或包含3-20个原子的杂环烯基，它们 每个任选被l-10个Rb取代；或者

(v) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 W取代；

Rd'在每次出现时独立地是卣素；NRgRh;硝基；叠氮基；羟基；CrC20 烷基、C广C2o卣烷基、CVC2o链烯基；C2-C2o炔基；（:3-<:20环烷基；C3-C20 环烯基、包含3-20个原子的杂环基；包含3-20个原子的杂环烯基；C7-C20 芳烷基；包含6-20个原子的杂芳烷基；C!-C2o烷氧基；d-C2o卤烷氧基； (Vd8芳基氧基；杂芳基氧基；CVC2。芳烷氧基；包含6-20个原子的杂芳 烷氧基；<:3-<:16环烷氧基；C3-C2。环烯基氧基；包含3-20个原子的杂环基 氧基；包含3-20个原子的杂环烯基氧基；巯基；C广C2Q硫代烷氧基；d-Qto 硫代卣烷氧基；C6-C,s硫代芳基氧基；包含5-16个原子的硫代杂芳基氧基; CVC2o硫代芳烷氧基、包含6-20个原子的硫代杂芳烷氧基、Qrd6硫代环 烷氧基、C3-C2Q硫代环烯基氧基、包含3-20个原子的硫代杂环基氡基或包 含3-20个原子的硫代杂环烯基氧基；氛基；-C(0)Rj; -C(0)ORj; -OC(0)Rj;-C(0)SRj; -SC(O)RJ; -C(S)SRj; -SC(S)Rj; -C(0)NRgRh; -NRkC(0)Rj; -C(NRi)RJ; OC(0)NRgRh; -NRkC(0)NRgRh; -NRkC(0)ORj; -S(0)nRm， 其中n是l或2; -NRkS(0)nRm;或-P(O)(ORg)(ORh);

Re在每次出现时独立地是CrC6烷基，其任选被1-3个Ra取代；C广C6 卤烷基；苯基；4-氟苯基；卣素；羟基；NRgRh;硝基；CVC6链烯基；C2-C6 炔基；C广C6烷氧基；C广C6卤烷氧基；絲；或-C(O)RJ;

Rf在每次出现时独立地是：

(i) -S(0)nRn、 -(CH^^SfC^R^ -NRkS(0)nRn或-OS(O)nR11，其中n 在每次出现时独立地是O、 1或2(例如1或2);或者

(ii) -NRkC(0)NRgRh、 -NRkC(0)ORj、 -OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者

(iii) 包含5-10个原子的杂环基，其被1-2个氧代取代并且任选被1-3 个Re取代；或者

(iv) 包含5-10个原子的杂环烯基或lH-苯并咪哇基，它们每个任选被 l-3个Re取代；或者

(v) -YR、其中Y在每次出现时独立地是d-C6亚烷基、-0-或^议9-; Rf在每次出现时独立地是：

(i) 包含5-10个原子的杂环基，其被1-2个氧代取代并且任选被1-3个 Re取代；或者

(ii) 包含5-10个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被 l-3个Re取代；

每个Rg、 Rh、 Ri和Rk在每次出现时独立地是：

(i) 氬；或者

(ii) d-C20烷基或d-C2。卤烷基，它们每个任选被l-10个Ra取代；或

者

(iii) CVC2。链烯基或C2-C2o炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；

或者

(iv) C3-C2。环烷基、C3-C20环烯基、包含3-20个原子的杂环基或包含 3-20个原子的杂环烯基、C7-C2o芳烷基或包含6-20个原子的杂芳烷基，它们每个任选被l-10个Rb取代；或者

(v) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；或者

(vi) -ORJ、 -C(O)RJ、 -C(O)ORJ; -C(0)NRgRh;或陽S(0)nlT; Rj在每次出现时独立地是：

(i) 氢；或者

(ii) d-C2。烷基或d-C2。卣烷基，它们每个任选被l-10个Ra取代；或

者

(iii) QrC2Q链烯基或C2-C2o炔基，它们每个任选被1-10个Re取代；

或者

(iv) C3-C2Q环烷基、C3-C加环烯基、包含3-20个原子的杂环基或包含 3-20个原子的杂环烯基、C7-C2o芳烷基或包含6-20个原子的杂芳烷基，它 们每个任选被l-10个Rb取代；或者

(v) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；或者

R""在每次出现时独立地是RJ、 ORJ或NRgRh; Rn在每次出现时独立地是Rj或NRgRh。

一方面，本发明涉及具有式(I)的化合物或其N-氧化物和/或可药用盐， 其中：

R1是氢或d-C6烷基；

X是-C(O)-;画O画；画S(O)广，其中t是0画2; -NR9-; -C(0)NR9-;画C(O)O-; -CH20-;或-S02NR9-，其中R9是氢或C广C6烷基； 每个Rg、 Rh、 Ri和Rk在每次出现时独立地是：

(i) 氢；或者

(ii) C广C20烷基或d-C20卤烷基，它们每个任选被l-10个Ra取代；或

者

(iii) CVC2o链烯基或QrC2o炔基，它们每个任选被1-10个RC取代；

或者

(iv) C3-C加环烷基、C3-C2Q环烯基、包含3-20个原子的杂环基或包含3-20个原子的杂环烯基、C7-C2Q芳烷基或包含6-20个原子的杂芳烷基，它 们每个任选被l-10个Rb取代；或者

(v) C6-C18芳基或包含5-16个原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个 Rd取代；或者

(vi) -ORj、 -C(O)RJ、 -C(O)ORJ; -C(0)NRgRh;或-S(0)nR"1，其中n 是l或2;

n是l或2;并且

R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 Y、 W、 W1、 A、 Ra、 Ra 、 Rb、 Rb，、 Rc、 Rd、 Rd'、 Re、 Rf、 Rr、 Rj、 Rm、 R"和t可以如以上定义。

另 一方面，本发明涉及任何特别的本文描述的"i^化合物(例如如实施 例中所示的)。在某些实施方案中，化合物可以选自以下实施例的标题化合

物：43-190、 192-198、 201、 202、 204-210、 212-217、 220-223、 226、 229-257、 259-267、 269-272、 274-365、 367-370、 372、 374-391、 394-396、 400、 402-593 和595-597，以及每个在以下实施例中的标题化合物：397-399、 401和 598-600。本文所用的术语"标题化合物"指的是(i)作为特别实施例标题的 化合物名称或(ii)在实施例397、 399、 401和598-600中描述的每个化合物 名称。为了说明的目的，当实施例中描述多步合成时，标题化合物是多步 合成的终产物。例如，实施例43的标题化合物是"4-{3-[3-(乙基磺酰基) 苯氧基1苯基}-3-曱基-8-(三氟甲基)会啉"并且实施例397的标题化合物之 一是"4-[3，-(乙基磺酰基)-4，-曱基联苯-3-基卜3-甲基-8-(三氟甲基)会啉"。

一方面，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)化合物(包括其任何亚属 或特别的化合物)或其盐(例如可药用盐)或前药以及可药用佐剂、栽体或稀 释剂。在某些实施方案中，组合物可以包含有效量的化合物或其盐。在某 些实施方案中，组合物可以进一步包含另外的治疗剂。

本发明通常还涉及用本文描述的会啉化合物调节(例如活化)LXR。在 某些实施方案中，该方法可以包括例如将样品(例如组织、无细胞的试验介 质、基于细胞的试验介质）中的LXR与式(I)化合物(包括其任何亚属或特别 的化合物)接触。在其它实施方案中，该方法可以包括给个体(例如哺乳动 物，例如人，例如具有一种或多种本文描述的疾病或障碍或者具有患有一种或多种本文描述的疾病或障碍风险的人)施用式(I)化合物（包括其任何亚 属或特别的化合物)。

一方面，本发明通常还涉及在个体(例如需要的个体)中预防或治疗例

如控制、改善、减轻、延緩一种或多种LXR介导的疾病或障碍的进程， 延迟这些疾病或障碍的发作或者降低这些疾病或障碍jOL风险的方法。该 方法包括给个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合 物)或其可药用盐或前药。LXR介导的疾病或障碍可以包括例如心血管疾 病(例如急性冠脉综合征、再狭窄）、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损害、I 型糖尿病、II型糖尿病、X综合征、肥胖症、脂质障碍(例如血脂异常 (dyslipidemia)、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和 高LDL)、 i人知障碍(例如阿尔茨海默病、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬 化、类风湿性关节炎、炎性肠病、克隆病、子宫内膜异位症、LPS诱导的 脓毒病、耳部急性接触性皮炎、动脉壁慢性动脉粥样硬化性炎症)、腹腔疾 病、甲状腺炎、皮肤老化或结締組织疾病。

另一方面，本发明涉及在个体(例如需要的个体)中调节(例如升高)血清 HDL胆固醇水平的方法，该方法包括给个体施用有效量的式(I)化合物（包 括其任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

另一方面，本发明涉及在个体(例如需要的个体)中调节(例如降低)血清 LDL胆固醇水平的方法，该方法包括给个体施用有效量的式(I)化合物（包 括其任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

另 一方面，本发明涉及在个体(例如需要的个体)中调节(例如增加)胆固 醇反向转运的方法，该方法包括给个体施用有效量的式(I)化合物(包括其任 何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

另 一方面，本发明涉及在个体(例如需要的个体)中调节(例如减少或抑 制)胆固醇吸收的方法，该方法包括给个体施用有效量的式(I)化合物(包括 其任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

进一步的方面，本发明涉及预防或治疗心血管疾病(例如急性冠脉综合 征、再狭窄)的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的式(I)化合物(包 括其任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。一方面，本发明涉及预防或治疗动脉粥样硬化和/或动脉粥样硬化损害 的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的式(I)化合物(包括其任何亚 属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

另一方面，本发明涉及预防或治疗糖尿病(例如I型糖尿病或II型糖尿 病）的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的式(I)化合物(包括其任 何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

进一步的方面，本发明涉及预防或治疗x综合征的方法，该方法包括

给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合物） 或其可药用盐或前药。

一方面，本发明涉及预防或治疗肥胖症的方法，该方法包括给需要的 个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合物)或其可药 用盐或前药。

另一方面，本发明涉及预防或治疗脂质障碍(例如血脂异常、高脂血症、

高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和/或高LDL)的方法，该方法包 括给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合 物)或其可药用盐或前药。

进一步的方面，本发明涉及预防或治疗认知障碍(例如阿尔茨海默病或 痴呆)的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其 任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

一方面，本发明涉及预防或治疗痴呆的方法，该方法包括给需要的个 体施用有效量的式(I)化合物(包括其任何亚属或特别的化合物)或其可药用 盐或前药。

另一方面，本发明涉及预防或治疗阿尔茨海默病的方法，该方法包括 给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合物) 或其可药用盐或前药。

进一步的方面，本发明涉及预防或治疗炎性疾病(例如多发性硬化、类 风湿性关节炎、炎性肠病、克隆病、子宫内膜异位症、LPS诱导的脓毒病、 耳部急性接触性皮炎、动脉壁慢性动脉粥样硬化性炎症)的方法，该方法包 括给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。

另一方面，本发明涉及预防或治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包 括给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合 物)或其可药用盐或前药。

进一步的方面，本发明涉及预防或治疗腹腔疾病的方法，该方法包括

给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合物） 或其可药用盐或前药。

进一步的方面，本发明涉及预防或治疗甲状腺炎的方法，该方法包括 给需要的个体施用有效量的式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合物） 或其可药用盐或前药。

一方面，本发明涉及治疗结締组织疾病(例如骨关节炎或肌腱炎)的方 法，该方法包括给需要的个体(例如哺乳动物，例如人)施用有效量的式(I) 化合物（包括其任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。在实施方 案中，式(I)化合物抑制(例如降低或另外减少)软骨降解。在实施方案中，

式(I)化合物诱导(例如增加或另外agment)软骨再生。在实施方案中，式(I) 化合物抑制（例如降低或另外减少）软骨降解并且诱导(例如增加或另外 agment)软骨再生。在实施方案中，式(I)化合物抑制(例如降低或另外减少） 可聚蛋白聚糖活性。在实施方案中，式(I)化合物抑制(例如降低或另外减少） 骨关节炎损害中促炎细胞因子的加工。

另一方面，本发明涉及治疗或预防皮肤老化的方法，该方法包括给需 要的个体(例如哺乳动物，例如人)施用（例如局部施用)有效量的式(I)化合物 (包括其任何亚属或特别的化合物)或其可药用盐或前药。在实施方案中， 皮肤老化可以衍生自时间性老化(chronological aging)、光老化、类固醇诱 导的皮肤变薄或者它们的组合。

术语"皮肤老化"包括衍生自内在时间性老化的病症(例如深表达系、 皮肤厚度降低、无弹性和/或无污点的平滑表面）、衍生自光老化的病症(例 如深皱紋、黄色并且革质的表面、皮肤硬化、弹性组织变性、粗糙、色素 沉着异常(老年斑)和/或斑点皮肤)以及衍生自类固醇诱导的皮肤变薄的病 症。因此，另一方面是对抗UV光损伤的方法，该方法包括将暴露于UV光的皮肤细胞与有效量的式(i)化合物接触。

在某些实施方案中，式(i)化合物(包括其任何亚属或特别的化合物)基 本上不升高个体的血清和/或肝甘油三酯水平。

在某些实施方案中，所施用的式(i)化合物(包括其任何亚属或特别的化

合物)可以是LXR激动剂（例如LXRa激动剂或LXR卩激动剂，例如LXR|3

激动剂）。

在某些实施方案中，个体可以是需要的个体(例如被鉴定为需要此类治 疗的个体)。鉴定需要此类治疗的个体可以是个体或健康护理专业人员的判 断，并且可以是主观的(例如意愿)或客观的(例如可通过试验或诊断方法来 测定的)。在某些实施方案中，个体可以是哺乳动物。在某些实施方案中， 个体是人。

进一步的方面，本发明还涉及制备本文描述的化合物的方法。可选择 的是，该方法包括应用任何一种本文描述的中间体化合物并且以 一步或多 步使其与一种或多种化学试剂反应而产生本文描述的化合物。

一方面，本发明涉及包装产品。该包装产品包含容器、容器中的上述 化合物之一 以及与容器有关的并且指明施用化合物来治疗和控制本文描述 的疾病或障碍的说明(例如标签或插页）。

实施方案可以包括一个或多个以下特征。

与式(i)中壹啉环的4位连接的取代基可以定义如下：

(i)

r3是CVC"芳基，其：（i)被l-2个r"取代，并且(ii)任选被1-4个re 取代；并且

A在每次出现时独立地是CVdo芳基，其：（a)被1-2个Rf取代；并且 (b)任选被l-4个Re取代；并且 Rf在每次出现时独立地是：

(i) -S(0)nRn、 -(CH^wSfC^R^ -NRkS(0)nRn或誦OS(0)nR"，其中n 在每次出现时独立地是0、 1或2(例如1或2);或者

(ii) -NRkC(0)NRgRh、 -NRkC(0)ORj、 -OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者TO

W是包含5-14个原子的杂芳基，其：（i)被1-2个R"取代，并且(ii) 任选被l-4个Re取代；并且

A在每次出现时独立地是C6-do芳基，其：（a)被1-2个Rf取代；并且 (b)任选被14个Re取代；并且

Rf在每次出现时独立地是：

(i) -S(0)nRn、 -(CHO^SCO^R^ -NRkS(0)nRn或-OS(O)nR11，其中n 在每次出现时独立地是1或2;或者

(ii) -NRkC(0)NRgRh、 NRkC(0)ORj、 OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者

(III)

R3是CVCh芳基，其：（i)被l-2个R"取代，并且(ii)任选被1-4个Re 取代；并且

A在每次出现时独立地是包含5-10个原子的杂芳基，其：

(a) 被1-2个Rf取代或包含选自S(O)和S02的取代的环原子；并且

(b) 任选被l-4个Re取代；

条件是包含5-10个原子的杂芳基不是任选取代的[l,2，41-噁二唑基；并

且

Rf在每次出现时独立地是：

(i) -S(0)nRn、 -(CH2)L6S(0)nR11、 -NRkS(0)nRn或画OS(O)jT，其中n 在每次出现时独立地是l或2;或者

(ii) -NRkC(0)NRgRh、 -NRkC(0)ORj、 -OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者

(IV)

r3是CVC】4芳基，其：（i)被l-2个r"取代，并且(ii)任选被1-4个re 取代；并且

A在每次出现时独立地是C6-do芳基，其：（a)被1-2个Rf取代；并且 (b)任选被l-4个Re取代；并且 Rf在每次出现时独立地是：(iii) 包含5-10个原子的杂环基，其被1-2个氧代取代并且任选被1-3个Re取代；或者

(iv) 包含5-10个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被l-3个Re取代；或者

(v) -YRr，其中Y在每次出现时独立地是d-Q亚烷基、-CMil-NR9-;

或者

(V)

R3是CVd4芳基，其：（i)被l-2个R"取代，并且(ii)任选被1-4个Re取代；并且

A在每次出现时独立地是包含8-12个原子的芳基氮杂环基，它们每个：(a)被1-2个Rf取代；并且(b)任选被l-4个Re取代；并且Rf在每次出现时独立地是：

(i) -S(0)nRn、 -(CH2)L6S(0)nR11、 -NRkS(0)nRn或画OS(0)nR"，其中n在每次出现时独立地是l或2;或者

(ii) -NRkC(0)NRgRh、 NRkC(0)ORj、 -OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者

(VI)

r3是C6-C!4芳基，其：（i)被l-2个r"取代，并且(ii)任选被1-4个re取代；并且

A在每次出现时独立地是芳基亚磺酰基环基、杂芳基亚磺酰基环基、芳基磺酰基环基或杂芳基磺酰基环基，它们每个包含8-10个原子并且任选被l-4个Re取代；或者

(VII)

RS是CVC"芳基，其：（i)被l-2个R"取代，并且(ii)任选被1-4个Re取代；并且

A在每次出现时独立地是[l，2，4】-噁二唑基，其任选被1-2个Re取代。

R"可以是氢。

R"可以是氢。

R2可以是：（ii)C广C6烷基，其任选被1-2个Ra取代；或者(iii)CVdo芳烷基，其任选被l-3个Rb取代；或者(vii)-XR8。

R2可以是CrC6烷基，其任选被1-2个Ra取代(例如R2可以是CH3;或CH2CH3或CH(CH3)2)。 Ra可以是NRgRh或羟基。例如R2可以是CH2NRgRh。

R2可以是C7-d q芳烷基，其任选被1-3个Rb取代(例如R2可以是节基)。R2可以是氰基。R2可以是XR8(例如-S02CH3、 C(0)NH2、 C(O)OH或C(O)OEt)。

W可以是C6-d()芳基，其(a)被l-2个(例如l个)R"取代；并且(b)任选被l-2个Re取代。W可以是苯基，其(a)被l个R"取代；并且(b)任选被l-2个Re取代。W可以是苯基，其被1个RW取代。

RS可以具有如本文描述的式A，其中W和A可以如本文4壬何地方(通常、亚通常或特别地)定义的：

formula see original document page 65rS可以具有式(A4):

formula see original document page 65

其中W和A可以如本文任何地方定义的，并且1132可以是氢或如本文

任何地方定义的Re(例如卣素，例如氯或氟)。

R"可以是包含5-10个原子的杂芳基，其(i)被1个R"取代，并且(ii)任选被l-2个Re取代。例如W可以是吡咬基、瘗吩基、蓉唑基或吡唑基，其(i)被1个R"取代，并且(ii)任选被1-2个Re取代。

W可以是-O-。 W可以是键。W可以是C广C3亚烷基(例如-CH;r)。 W可以是C2-C4亚炔基(例如-OC誦)。W可以是-0(C广C3亚烷基)-或画(C广C3亚烷基)0-(例如-OCH2-或-CH20-)。 W可以是-O-、键、-O(d画Q亚烷基)-和-(C广C3亚烷基)O-。

A可以是：（i)苯基，其(a)被l个Rf取代，并且(b)任选被1-2个Re取代；或者(ii)包含5-8个原子的杂芳基，其(a)被l个Rf取代，并且(b)任选被1-3个Re取代，条件是包含5-8个原子的杂芳基不是[l，2，4】-噁二唑基；或者(iii)四氢会啉基或四氢异壹啉基，其(a)被l个Rf取代，并且(b)任选被l-2个Re取代。

Rf可以是-S(0)nR"(例如Rf可以是-S02R")。

Rn可以是CVdo烷基，其任选被l-2个Ra取代。R"可以是未取代的CVC3烷基(例如Rn可以是CH3)。 Rn可以是C2-C8烷基或被1-2个(例如1个)Ra取代的C3-Cs烷基。Ra可以是羟基；C广C3烷氧基；NRgRh;包含8-10个原子的芳基杂环基，其任选被1-3个R、例如氧代)取代；或C(O)ORi;或者Ra可以是羟基；d-C3烷氧基；NRgRh;卣素；包含8-10个原子的芳基杂环基，其任选被l-3个Rb取代；氰基；或C(O)OR、

R"可以是NRgRh。在某些实施方案中，Rg和Rh可以各自独立地是氬；CVdo烷基，其任选被l-2个Ra取代；C7-do芳烷基，其任选被l-3个Rb取代；或-C(O)RJ。在某些实施方案中，Rg和Rh各自独立地是氢；C,-C6未取代的烷基；被羟基或d-C3烷氧基取代的C2-C8烷基；千基；或-C(0)CH3。

R"可以是包含5-10个原子的杂环基，其任选被l-5个Rb取代。例如，R"可以是吗啉-4-基、l-哌淀基、哌溱-l-基或吡咯烷-l-基，它们每个任选被l-3个Rb取代。

R"可以是Crdo芳烷基或C3-Cs环烷基，它们每个任选被1-5个Rb取代。Rn可以是Qrdo链烯基，其任选被1-2个Rc取代。Rn可以是C6-C10芳基，其任选被l-2个Rd取代。

Rf可以是-NRkC(0)NRgRh、 -NRkC(0)ORj;或-NRkS(0)nR11。 Rk可以是氢。Rg、 Rh和RJ可以各自独立地是氢；d-C6烷基，其任选被1-2个R3取代；或C6-do芳基，其任选被l-2个Rd取代。R"可以是d-C6烷基，其任选被l-2个Ra取代；或CVCh)芳基，其任选被l-2个Rd取代。

Rf可以是包含5-7个原子的杂环基，其被1个氧代取代并且任选被1-2 个Re取代。

Rf可以是包含5-7个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任 选净皮l-2个Re取代。

Rf可以是4，5-二氢喁唑基、2-氧代-咪唑烷基、4，5-二氢-lH-咪哇基、 1，2，5，6-四氢-嘧^^基、5，6-二氢-2H-[l，3n悉噪基或2-氧代-，懲唑烷基。

Rf可以是1H-苯并咪唑基。

Re在每次出现时可以独立地是卣素、C广C3烷基、d-C3卣烷基、d-C3 烷氧基、NRgRh、苯基或4-氟苯基。 rS可以具有式D:

(D)

其中

W是键；-O画；d_3亚烷基；C2.4亚炔基；画O(Cw亚烷基)-;或-(C，—3 亚烷基)O-;

Rfl、 R12、 R。、 R"和Rfs之一是：

(i) -S(0)nRn、 -(CH2)1.6S(0)nRn、 -NRkS(0)nRn或画OS(0)nR";其中n 在每次出现时独立地是1或2;或者

(ii) -NRkC(0)NRgRh、 -NRkC(0)ORj、 -OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者

(iii) 包含S-IO个原子的杂环基，其被1-2个氧代取代并且任选被1-3 个Re取代；或者

(iv) 包含5-10个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被l-3个Re取代；或者

(v)-YRr，其中Y在每次出现时独立地是C广C6亚烷基、-0-或-〜119-;, 并且其它的各自独立地是氢或Re。

Rn、 R12、 RB、 R"和Rfs之一可以是：（i)-S(0)nRn或-NRkS(0)nR";或 者(ii)-NRkC(0)NRgR11或-NRk(:(O)ORJ;或者(iii)包含5-7个原子的杂环基， 其被1个氧代取代并且任选被1-2个Re取代；或者(iv)包含5-7个原子的杂 环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被l-2个Re取代；并且其它四个 可以各自独立地是氢、卣素、C广C3烷基、C广C3囟烷基、C广Qj烷氧基或 NRgRh。

Rfl、 RG、 R13、 R"和RB中的四个可以是氢。

R12可以是：（i)-S(0)nRn或-NRkS(0、Rn;或者(ii)-NRkC(0)NRgR11或 -NRkC(0)ORj;或者(iii)包含5-7个原子的杂环基，其被1个氧代取代并且 任选被1-2个Re取代；或者(iv)包含5-7个原子的杂环烯基或1H-苯并咪唑 基，它们每个任选被l-2个Re取代；并且R"、 RB、 R"和Rfs可以各自独 立地是氢、卣素、d-C3烷基、C广C3卣烷基、d-C3烷氧基或NRgRh。每 个R"、 RD、 R"和Rfs可以是氢。！^可以是-S02Rn。

R^可以是：（i)包含5-7个原子的杂环基，其净皮1个氧代取代并且任选 被1-2个Re取代；或者(ii)包含5-7个原子的杂环烯基，它们每个任选被1-2 个Re取代。例如，R12可以是4，5-二氢噁唑基、2-氧代-咪唑烷基、4，5-二 氢-lH-咪唑基、1，2，5,6-四氢-嘧咬基、5，6-二氢-2H-[l，3】^i唤基或2-氧代-5悉 唑烷基。作为另一个实例，R"可以是lH-苯并咪唑基。

W可以具有式D-1:formula see original document page 68

(D-l)

其中：R"可以是氢或Re(例如卤素，例如氟或氯)；

W可以如本文任何地方定义的(例如-O-或键)；

每个RA22和RA23独立地是氢或Re;并且

RA24和RA2S之一是Rf(例如-S02R"，并且另 一个是氢或Re。

在某些实施方案中，条件是RA22、 RA23、 RAM和Ra25中仅有一个是Re。

R^可以是包含5-10个(例如5-6个)原子的杂芳基，其(i)被1个RW取 代，并且(ii)任选被l-2个Re取代；并且 W可以;^键；并且 A可以具有式(B-":

其中：

每个RA22和RA23独立地是氢或Re;并且

ra24和ram之一是Rf(例如一so2R11)，并且另 一个是氬或re;

在某些实施方案中，条件是RA22、 RA23、 RA"和Ra25中仅有一个是Re。

W可以具有式(A-4);并且 W可以是键；并且

A可以是包含5-8个原子的杂芳基，其(a)被1个Rf(例如-S02lO取代， 并且(b)任选被1-3个Re取代，条件是包含5-8个原子的杂芳基不是 【1,2，4】-^悉二唑基。

W可以具有式(A-4);并且

W可以;l键；并且

A可以是四氢会啉基或四氢异会啉基，其(a)被1个Rf(例如-S02R"取代，并且(b)任选被l-2个Re取代。

W可以具有式(A-4);并且 W可以是键；并且

A可以是苯并[b]噻吩基-l，l-二氧化物、3，4-二氢-2H-噻喃并[2,3-b】吡啶 基-l，l-二氧化物或2，3-二氬苯并[b】噻吩基-l，l-二氧化物，它们每个任选被 l-3个Re取代。

W可以具有式D-1; R"可以是氢或Re(例如卤素，例如氟或氯)；并且 W可以如本文任何地方定义的(例如-O-或键)；每个11"2和RA"独立 地是氢或R"，并且

RA24和RA25之一是Rf，例如：

(i) 包含5-7个原子的杂环基，其被1个氧代取代并且任选被1-2个Re 取代；或者

(ii) 包含5-7个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被 l-2个Re取代；并且另一个是氢或Re。

在某些实施方案中，条件是RA22， RA23， R^和Ra25中仅有一个是Re。

R3可以具有如本文任4可地方定义的式(E)或(F)。 R"可以是氢。R"可以是卤素(例如氯或氟)。

A可以是苯并[bj噻吩基-l，l-二氧化物、3，4-二氢-2H-噻喃并[2，3-b]吡啶 基-l，l-二氧化物或2，3-二氢苯并[b】噻吩基-l，l-二氧化物，它们每个任选被 l-3个Re取代。Re每次出现时可以独立地是卣素；d-C3烷基，其任选被 l-2个Ra取代；C广C3卣烷基；C广C3烷氧基；羟基；硝基；絲；NRgRh; 苯基；或4-氟苯基。

每个R4、 RS和I^可以是氢或氟。每个R4、 R5和I^可以是氢。每个 R4、 R5和J^可以是氢，并且W可以不是氢。

R7可以是氯、"^、 CVC6烷基、d-C3面烷基、C广C6烷氧基、C(0)ORj、 C(0)NRgRh或S02R"1。

R?可以是C广C6(例如C广C3)卤烷基(例如CF3)。 R〃可以是卤素(例如氯 或溴，优选氯)。R"可以是S02R"1。 IT可以是CH3。 R?可以是氢或M。在某些实施方案中，条件是当Rf是S02Rn并且Rn是d-C6烷基时，R7不是氟。

化合物可以具有如本文中任何地方定义的式(III)或(V)。 术语"哺乳动物，，包括生物体，其包括小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、 兔、山羊、马、猴、狗、猫和人。

"有效量，，指给予所治疗的个体治疗作用(例如治疗、控制、改善、预 防、延緩疾病、障碍或病症或其症状的发作或者降低疾病、障碍或病症或 其症状的发展风险)的化合物的量。治疗作用可以是客观的（即可通过某些 试验或标记来测定的)或主观的(即个体给出某种表示或感觉某种作用）。上 述化合物的有效量的范围可以是约0.01 mg/Kg至约1000 mg/Kg(例如约 0.1 mg/Kg至约100 mg/Kg、约1 mg/Kg至约100 mg/Kg)。有效剂量还将 取决于施用途径以及与其它物质共同应用的可能性而不同。 术语"卤素"指氟、氯、溴或碟中的任何基团。

通常，并且除非另外说明，取代基前缀名称通过以下方式衍生自母体 氢化物：（i)将母体氢化物的"ane(英文)"用后缀"基，，、"二基，，、"三 基，，、"四基，，等代替；或者(ii)将母体氬化物的"e(英文)"用后缀"基，，、 "二基"、"三基"、"四基，，等代替(此处具有自由价的原子，当特别时， 具有与任何母体氢化物的确定编号一致低的数目）。,皮接受的狭义的名称例 如金刚烷基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咬基、异会啉基、会啉基和 哌咬基，以及广义的名称例如乙烯基、烯丙基、苯基和噻吩基也通篇用于 本文。常规的编号/编字码体系对于稠环、二环、三环、多环的取代基编号 和命名也是遵循的。

术语"烷基"指含有指定数目碳原子(例如C广C20、 C广d。)的可以是直

链或支链的饱和的烃链。例如，d-C20烷基表明该基团可以在其中具有1

至20个(包含端值)碳原子。任何原子可以被取代。烷基的实例包括但不限 于甲基、乙基、正丙基、异丙基和叔丁基。

术语"环烷基"指饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基(例如C3-C2()、 C3-C1()、 C3-C6)。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。环 碳用作环烷基与其它基团的连接点。环烷基可以包含稠环。稠环是共享共同碳原子的环。环烷基可以包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、

环庚基、金刚烷基和降冰片基(二环[2.2.1】庚基)。

术语"亚烷基"、"亚链烯基，，和"亚炔基"分别指二价烷基(例如 d-C6，例如-CHr)、链烯基(例如C2-C6，例如-CH-CH-)和炔基(例如C2-C6, 例如-CHeCH誦)。

术语"卤烷基"指其中至少一个氢原子被卣素代替的烷基(例如C广C20，

例如C广d。)。在某些实施方案中，烷基上多于一个氢原子(2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、 26等个氢原子)可以被多于一个卣素(例如2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9、 10、 11、 12、 13、 14、 15、 16、 17、 18、 19、 20、 21、 22、 23、 24、 25、

26等个卤原子)代替。在这些实施方案中，氢原子可以各自被相同的闺素(例 如氟)代替或者氢原子可以被不同囟素的组合(例如氟和氯)代替。"卣烷基" 还包括其中所有的氢均已被卣素代替的烷基(例如全卣烷基，例如全氟烷 基，例如三氟甲基)。

术语"芳烷基，，（例如C"C20、 C7-C12、 Crdo)指其中烷基氢原子被芳 基代替的烷基。烷基的碳之一用作芳烷基与其它基团的连接点。芳烷基包 括其中烷基上多于一个氢原子已经被芳基代替的基团。任何环或链原子可 以被取代，例如被一个或多个取代基取代。"芳烷基"的非限制性实例包 括苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、二苯甲基(二苯基甲基)和三苯曱基(三 苯基曱基)。

术语"杂芳烷基"（例如5-16个原子、5-14个原子、5-10个原子、5-6 个原子)指其中烷基氢原子被杂芳基代替的烷基。烷基的碳之一用作芳烷基 与其它基团的连接点。杂芳烷基包括其中烷基上多于一个氢原子已经被杂 芳基代替的基团。任何环或链原子可以被取代，例如被一个或多个取代基 取代。杂芳烷基可以包括例如2-吡t基乙基。

术语"链烯基"指含有2-20个(例如2-12个、2-10个、2-6个、2-4个) 碳原子并且具有一个或多个双键的直链或支链烃链。任何原子可以被取代， 例如被一个或多个取代基取代。链烯基可以包含内部或末端双键，例如包 括烯丙基、l-丁烯基、2-己烯基和3-辛烯基。双键碳之一可以任选是链烯基取代基的连接点。术语"炔基"指含有2-20个(例如2-12个、2-10个、 2-6个、2-4个)碳原子并且具有一个或多个三键的直链或支链烃链。任何原 子可以^皮取代，例如被一个或多个取代基取代。炔基可以包含内部或末端 三键，例如包括乙炔基、炔丙基和3-己炔基。三键碳之一可以任选是炔基 取代基的连接点。

术语"烷氧基"指-O-烷基。术语"巯基"指SH基团。术语"硫代烷 氧基"指-S-烷基。术语"芳基氧基"和"杂芳基氧基"分别指-O-芳基和-O-杂芳基。术语"硫代芳基氧基"和"硫代杂芳基氧基"分别指-S-芳基和-S-杂芳基。

术语"芳烷氧基"和"杂芳烷氧基"分别指-O-芳烷基和-O-杂芳烷基。 术语"硫代芳烷氧基"和"硫代杂芳烷氧基"分别指-S-芳烷基和-S-杂芳烷 基。术语"环烷氧基"指-O-环烷基。术语"环烯基氧基，，和"杂环烯基氧 基"分别指-O-环烯基和-O-杂环烯基。术语"杂环基氧基"指-O-杂环基。 术语"硫代环烷氧基"指-S-环烷基。术语"硫代环烯基氧基"和"硫代杂 环烯基氧基"分别指-S-环烯基和-S-杂环烯基。术语"硫代杂环基氧基"指 -S-杂环基。

术语"杂环基"（例如5-16个环原子、5-14个环原子、5-10个环原子、 5-6个环原子)指饱和的具有1-4个杂原子(如果是单环)、1-8个杂原子(如果 是二环)或1-10个杂原子(如果是三环)的单环、二环、三环或其它多环环系， 所述的杂原子选自O、 N或S(及其单和二氧化物，例如n4(T、 S(O)、 S02)。 因此，如果是单环、二环或三环，杂环基环分别包含碳原子和l-4个、1-8 个或1-10个杂原子，所述的杂原子选自N、 O或S。环杂原子或环碳是杂 环基取代基与其它基团的连接点。任何原子可以被取代，例如被一个或多 个取代基取代。杂环基可以含有稠环。稠环是共享共同碳或氮原子的环。 杂环基可以包括例如四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌咬基(哌咬子基)、哌溱 基、吗啉基(吗啉代)、吡咯啉基和吡咯烷基。

术语"环烯基"指部分不饱和的单环、二环、三环或其它多环烃基(例 如Qj-C2q、 QrC,o、 C3-C6)。环碳(例如饱和或不饱和的)是环烯基取代基的 连接点。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。环烯基可以含有稠环。稠环是共享共同碳原子的环。环烯基可以包括例如环己烯基、 环己二烯基或降冰片烯基。

术语"杂环烯基"（例如5-16个环原子、5-14个环原子、5-10个环原 子、5-6个环原子)指具有l-4个杂原子(如果是单环)、l-8个杂原子(如果是 二环)或l-10个杂原子(如果是三环)的部分不饱和的单环、二环、三环或其 它多环烃基，所述的杂原子选自0、N或S(及其单和二氧化物，例如N40_、 S(O)、 S02)(例如，如果分别是单环、二环或三环，碳原子和1-4个、1-8 个或1-10个N、 O或S杂原子)。环碳(例如饱和的或不饱和的)或杂原子是 杂环烯基取代基的连接点。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代 基取代。杂环烯基可以含有稠环。稠环是共享共同碳或氮原子的环。杂环 烯基可以包括例如四氢吡咬基、二氢处喃基、4，5-二氢嗜、唑基、4，5-二氢-lH國 咪唑基、1,2,5，6-四氢-嘧咬基和5，6-二氢-2H-[l，3】，港嗪基。

术语"芳基"指完全不饱和的、芳族单环、二环或三环烃环系（例如 C6-C18、 C6-C14、 C6-C1()),其中任何环原子可以被取代，例如被一个或多 个取代基取代。芳基可以含有稠环。稠环是共享共同碳原子的环。芳基可 以包括例如苯基、萘基、蒽基和芘基。

术语"杂芳基"（例如5-16个环原子、5-14个环原子、5-10个环原子、 5-6个环原子)指具有1-4个杂原子(如果是单环)、l-8个杂原子(如果是二环) 或1-10个杂原子(如果是三环)的完全不饱和的、芳族单环、二环、三环或 其它多环烃基，所述的杂原子独立地选自O、 N或S(及其单和二氧化物， 例如N^O-、 S(O)、 SO;j)(例如，如果分别是单环、二环或三环，碳原子和 1-4个、1-8个或1-10个N、 O或S杂原子)。任何原子可以被取代，例如 被一个或多个取代基取代。杂芳基可以含有稠环。稠环是共享共同碳或氮 原子的环。杂芳基可以包括例如吡咬基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、吲哚 基、异会啉基、会啉基和吡咯基。

术语"芳基杂环基"和"杂芳基杂环基"（例如8-20个环原子、8-12 个环原子、8-10个环原子)指分别包含芳基或杂芳基环的二环、三环或其它 多环环系，其与包含l-3个独立地选自O、 N或S(及其单和二氧化物，例 如N4(T、 S(O)、 S02)的杂原子的杂环基环稠合。杂环基环剩余的环原子是碳。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。芳基部分或 杂环基部分的环原子可以用作芳基杂环基与其它基团的连接点。实例包括 但不限于在下文芳基氮杂环基、芳基亚磺酰基环基、杂芳基亚磺酰基环基、 芳基磺酰基环基和杂芳基磺酰基环基的定义中描述的环系。

术语"芳基氮杂环基"（例如8-20个环原子、8-12个环原子、8-10个 环原子)指包含与杂环基环稠合的芳基环的二环、三环或其它多环环系，所 述的杂环基包含一个氮环原子(杂环基环的剩余的环原子是碳)。任何原子 可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。芳基部分或杂环基部分的环 原子可以用作芳基氮杂环基与其它基团的连接点。例如芳基氮杂环基可以 包括1，2,3，4-四氢奮啉基、1，2，3，4-四氢异会啉基和异二氢吲咮基-1，3-二酮(苯 二曱酰亚M)。

术语"芳基亚磺酰基环基"和"杂芳基亚磺酰基环基"（例如8-20个 环原子、8-12个环原子、8-10个环原子)指分别包含与杂环基环稠合的芳基 或杂芳基环的二环、三环或其它多环环系，所述的杂环基包含一个-S(O)-(亚 磺酰基)环原子(即其硫原子形成环系的部分，并且杂环基环剩余的环原子 是碳)。任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。在芳基/杂 芳基部分或杂环基部分上的碳环原子可以用作芳基亚磺酰基环基和杂芳基 亚磺酰基环基与其它基团的连接点。例如，此类环系可以包括：

术语"芳基磺酰基环基"和"杂芳基磺酰基环基"（例如8-20个环原 子、8-12个环原子、8-10个环原子)指分别包含与杂环基环稠合的芳基或杂 芳基环的二环、三环或其它多环环系，所述的杂环基包含一个-SOH磺酰 基)环原子(即其硫原子形成环系的部分，并且杂环基环剩余的环原子是碳)。 任何原子可以被取代，例如被一个或多个取代基取代。在芳基/杂芳基部分 或杂环基部分上的碳环原子可以用作芳基磺酰基环基和杂芳基磺酰基环基 与其它基团的连接点。例如，此类环系可以包括：术语"氧代"指当与碳连接时形成羰基(c-o)或者当与硫原子连接时

形成亚磺酰基或磺酰基的部分或者当与氮连接时形成N-氧化物的氧原子。 术语"硫代"指当与碳连接时形成硫代羰基(OS)的氧原子。描述例如C(O)、 C(S)和C(NRi)指分别与氧、硫和氮原子形成双键的碳原子。

术语"取代基"指在例如烷基、囟烷基、环烷基、链烯基、炔基、芳 烷基、杂芳烷基、杂环基、杂环烯基、环烯基、芳基或杂芳基上在这些基 团的任何原子处"取代"的基团。 一方面，基团上的取代基(例如R"独立 地是任何一个单独的对于该取代基所述的可允许的原子或原子基团或者其 中两个或多个的任何组合。另一方面，取代基本身可以被任何一个上述取 代基(例如Rd')取代。

通常，当特别变量的定义包括氢和非氢(囟素、烷基、芳基等)可能性 时，术语"非氢取代基"共同指对于该特别变量的非氢可能性。

在某些实施方案中，化合物对参与HDL产生和胆固醇外流的基因(例 如ABCA1)具有激动剂活性并且对参与甘油三酯合成的基因（例如 SREBP-lc)具有拮抗剂活性。

本发明的一个或多个实施方案的详情在以下描述中给出。本发明的其 它特征和优点从描述和权利要求来说将是显而易见的。

详述

本发明通常涉及基于会啉的LXR调节剂以及相关方法和组合物。 基于会啉的LXR调节剂具有通式(I):formula see original document page 77(I)

其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 X、 Y、 W、 W1、 A、 Ra、 Ra 、 Rb、 Rb 、 Rc、 Rd、 Rd 、 Re、 Rf、 Rr、 Rg、 Rh、 Rj、 Rj、 Rk、 Rm、 Rn、 n和t可以如本文任何地方定义的。

为了易于解释，可以理解的是对于任何R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 X、 Y、 W、 W1、 A、 Ra、 Ra 、 Rb、 Rb 、 Rc、 Rd、 Rd 、 Re、 Rf、 Rr、 Rg、 Rh、 Ri、 Rj、 Rk、 Rm、 Rn、 n和t，任何详述的范围(例 如C'-C12、 l-5)或特别范围的亚范围(例如d-C4、 C2-C6、 l-2)特别包括每 个落在详述范围内的单个的值，包括详述范围的上限和下限。例如，范围 C广C4烷基4皮理解为指d、 C2、 C3、 C4、 d-C4、 d-C3、 C广C2、 C2-C4、 Q-C3或C3-C4烷基并且范围1-3个Ra被理解为指1个、2个、3个、1-3 个、l-2个或2-3个Ra。

为了易于解释，可以理解的是，在该说明书（包括权利要求)中，被"如 本文任何地方定义的"（或类似的)定义的基团，该特别的基团的定义包括 第一次出现和最广泛的通用定义以及本说明书中任何地方描述的任何亚通 用的和特别的定义。

变量R1

在某些实施方案中，R"可以是氢。 变量R2

在某些实施方案中，W可以是：

(i) 氢、氛基或g素；或者

(ii) C!-Cu(例如C广C6或d-C4)烷基或d-Cu(例如C广C6或d-d)卣 烷基，它们每个任选被l-5个(例如l-4个、1-3个、1-2个、l个)Ra取代；或者

(iii) CVC2o(例如C7-C16、 C7-C12、 Crdo)芳烷基或包含6-20个(例如 6-14个、6-12个、6-10个)原子的杂芳烷基，它们每个任选被1-10个(例如 1-5个、1-4个、1-3个、1-2个、l个)Rb取代；或者

(v) C3-do(例如C3-C7)环烷基，其任选被l-5个(例如l-4个、1-3个、 1-2个、l个)Rb取代；或者

(vi) CVds(例如C6-C14、 C6-C1()、苯基)芳基或包含5-16个(例如5-14 个、5-10个、5-6个)原子的杂芳基，它们每个任选被1-10个(例如1-5个、 1-4个、1-3个、1-2个、l个)Rd取代；或者

(vii) -XR8。

在某些实施方案中，W可以是：

(i) 氢或氰基；或者

(ii) C】画C，2(例如C广C6或C广C4)烷基或d陽Cu(例如C广C6或Q画C4)卤

烷基，它们每个任选被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个、l个)Ra取代； 或者

(Ui) CVC2o(例如C7-C16、 C7-C12、 C7-do)芳烷基或包含6-20个(例如 6-14个、6-12个、6-10个)杂芳烷基，它们每个任选被1-10个(例如1-5个、 1-4个、1-3个、1-2个、l个)Rb取代。

在某些实施方案中，W可以是：（ii)d-C6烷基，其任选被1-2个Ra 取代；或者(iii)C7-d。芳烷基，其任选被l-3个Rb取代；或者(vii)-XR8。

在某些实施方案中，W可以是氢。

在某些实施方案中，！^可以是d-C6(例如C广C4)烷基，其任选被l或 2个Ra(例如NRgRh、羟基、氰基或-C(O)ORJ)取代。

例如，R2可以是CH3(曱基)、乙基、正丙基或异丙基。示例性的R2 取代基是CH3。

在某些实施方案中，W可以是被一个Ra取代的d-C6(例如d或C2) 烷基。在实施方案中，Ra可以是羟基或NRgRh。例如，R2可以是CH2NRgRh。

在实施方案中，Rg和Rh可以都是氢。在某些实施方案中，Rg和Rh 之一可以是氢，并且另一个可以是C广Qo(例如C广do、 d-C6、 d-C3)卤烷基(例如氟甲基、三氟甲基或氟乙基)；或者C广C2o烷基(例如曱基、乙基 或异丙基)，其任选被C广C2o烷氧基(例如Ci-C10、 CrC6、 C广C3，例如曱 氧基)、氰基、CVC2o(例如c2-c10、 c2-c6、 QrC3)链烯基(例如烯丙基)或 c3-c2。环烷基(例如环丙基或环戊基)取代。

在某些实施方案中，R"可以是CVdo芳烷基，其任选被1-3个(例如 1-2个、1个)Rb(例如C广C3烷基；d-C3卣烷基，例如C广C3全氟烷基；卣 素；或cn)取代。示例性的议2芳烷基取代基是千基。

在某些实施方案中，W可以是氰基。

在某些实施方案中，W可以是卣素。

在某些实施方案中，RZ可以是d-C4卣烷基(例如CrC4全卣烷基，例 如CF3)。

在某些实施方案中，R"可以是C6-do芳基，其任选被1-3个(例如1-2 个、1个)Rd(例如C广C3烷基；C广C3卤烷基，例如d-C3全氟烷基；卤素； 或CN)取代。例如，R2可以是任选被l-3个Rd取代的苯基。

在某些实施方案中，W可以是包含5-10个原子的杂芳基，其任选被 l画3个(例如1-2个、1个)R、例如C广C3烷基；C广C3卣烷基，例如d-C3 全氟烷基；卤素；CN; NRgRh;或d-C3烷氧基)取代。例如，R2可以是 吡t基、嘧#、噢吩基、苯并异喷、唑基、苯并瘗吩基、，噪二哇基、吡咯 基、吡唑基、咪唑基、四唑基或呋喃基，它们每个可以任选被l-3个Rd取 代。示例性的W杂芳基取代基是四唑基。

在某些实施方案中，1^2可以是（:3-(:7环烷基或包含3-7个原子的杂环 基，它们每个可以任选^t 1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个、1个)Rb取代。 在实施方案中，当Rb存在时，Rb可以与相同的将环烷基或杂环基环与奮 啉核的3位连接的碳原子连接。

在某些实施方案中，W可以是-XR8。

例如，x可以是-c(o)o-,从而形成式-c(o)ors的醋基。在某些实施 方案中，RS可以是氩或c广C6(例如c广co烷基(例如甲基或乙基)。

作为另外的实例，X可以是-C(O)NR、从而形成式-C(0)NI^RS的酰 胺基。在这些实施方案中，R8和R9可以各自独立地是氢或d-c6(例如d-C4)烷基。在某些实施方案中，rs和i^可以都是氢；或者rs和i^之一可以

是氢，并且另 一个可以是C广C6(例如d-CO烷基(例如CH3或乙基)。

作为一个实例，X可以是-S(O)t-，从而形成式-S(O)tR8的砜基。在某

些实施方案中，RS可以是氢或d-C6(例如d-C4)烷基(例如乙基)，并且t

可以是0、 1或2(例如2)。

作为进一步的实例，X可以是-NR9-，从而形成式-NRSR9的氨基。在

某些实施方案中，W可以是氢或d-C6(例如d-c4)烷基，并且rS可以如

本文任何地方定义的。在某些实施方案中，RS和I^可以都是氢。 变量R3

在某些实施方案中，议3可以是CVd8(例如C6-C14、 C6-C1()、苯基)芳 基，其(i)被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个、1个)R"取代并且(ii)任选 被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个)Re取代。在实施方案中，当113被1^ 取代时，每个Re可以各自独立地是：C广C3烷基；CVC3卣烷基，例如C广Qj 全氟烷基；卣素；或CN。

在某些实施方案中，R3可以是C6-C1Q芳基，其(i)被1-5个(例如1-4个、 1-3个、1-2个、l个)R"取代并且(ii)任选被l-4个(例如l-3个、1-2个、1 个)Re取代。

在某些实施方案中，RS可以是CVCk)芳基，其(i)被l或2个R"取代 并且(ii)任选被1或2个R，代。

在某些实施方案中，W可以是萘基，其(i)被l或2个R"取代并且(ii) 任选被l或2个Re取代。

在某些实施方案中，RS可以是苯基，其(i)被l或2个R"取代并且(ii)

任选被l或2个Re(例如l个Re，其可以是例如卣素、例如氟或氯)取代。

在某些实施方案中，RS可以是C6-do芳基，其(i)被l个R"取代并且 (ii)任选被1或2个Re取代。

在某些实施方案中，R"可以是苯基，其(i)被l个R"取代并且(ii)任选 被l或2个Re(例如卣素)取代。在这些实施方案中，RS可以具有式(A),其 中R"(即基团-WA)可以与将苯基环与奮啉环的4位连接的环碳的邻、间或 对(优选间)位的环碳连接，并且当Re存在时，可以与不被WA占据的环碳连接。例如，rS可以具有式(A-1)或(A-1，)，其中r"(WA)与将苯基环与式 (i)的查啉环的4位连接的环碳的间位的环碳连接。

(A) (A-l) (A-l')

在某些实施方案中，rs可以是苯基，其被1个rW取代，并且r"可以 具有式(A-2)，例如式(A-3):

(A-2) (A-3)

在另外的实施方案中，W可以具有式(A-4):

(a-4)

其中W和A可以如本文任何地方定义的；并且R32可以是氢；或R、例 如卣素，例如氯或氟)。

在某些实施方案中，W可以是包含5-16个(例如5-14个、5-10个、5-6 个)原子的杂芳基，其(i)被l-5个(例如l-4个、1-3个、1-2个、1个)R"取 代并且(ii)任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个)Re取代。在实施方案中， 当RS被Re取代时，每个Re可以各自独立地是：C广Q3烷基；CrC3卣烷基， 例如CVC3全氟烷基；卤素；或CN。

在某些实施方案中，R"可以是包含5-10个原子的杂芳基，其(i)被l-5 个(例如1-4个、1-3个、1-2个、1个)R"取代并且(ii)任选被1-4个(例如 1-3个、1-2个、l个)Re取代。在某些实施方案中，R"可以是包含5-10个原子的杂芳基，其(i)被l-4 个(例如l-3个、1-2个、l个)R"取代并且(ii)任选被l或2个Re取代。

在某些实施方案中，RS可以是包含5-6个原子的杂芳基，其(i)被l-4 个(例如1-3个、1-2个、1个)R"取代并且(ii)任选被1或2个Re(例如d-Qj 卤烷基，例如C广C3全氟烷基，例如C广C2全氟烷基；或闺素)取代。

在某些实施方案中，W可以是吡t基、嘧^^基、噻吩基或呋喃基(例如 吡淀基或嘧梵基)，其(i)被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个)R"取代并且(ii) 任选被1或2个R、例如d-C3卣烷基，例如C广C3全氟烷基，例如CVC2 全氟烷基；或卣素)取代。

在某些实施方案中，R3可以是包含5-10个(例如5-6个)原子的杂芳基， 其(i)被1个R"取代，并且(ii)任选被1-2个Re取代。

在某些实施方案中，W可以是吡咬基、嘧咬基、瘗吩基、瘗唑基、吡 唑基或呋喃基(例如吡咬基、噻汾基、噻唑基或吡唑基)，其(i)被1个R1G 取代并且(ii)任选被1或2个Re(例如d-C3面烷基，例如C广C3全氟烷基， 例如d-C2全氟烷基；或卣素)取代。

在某些实施方案中，W可以是吡咬基、瘗吩基、吡唑基或漆唑基(例如 漆吩基或噢唑基)。

变量W

在某些实施方案中，w可以是-o-。 在某些实施方案中，w可以是键。

在某些实施方案中，W可以是d-C3亚烷基(例如CH2)。

在某些实施方案中，w可以是c2-c4亚炔基(例如-c三c-)。

在某些实施方案中，W可以是-W、d-C3亚烷基)-或-(d-C3亚烷

基)W、例如-0(C广C3亚烷基)-或-(C广C3亚烷基）o-，例如-OCH2-或

-ch2o-);或者w可以是画o隱、键、-0(<:1-(:3亚烷基)隱和-((:1-(:3亚烷基)0画。

变量A

在某些实施方案中，A可以是环状基团，其(a)被一个或多个Rf取代； 并且(b)任选被1-4个Re取代。

在某些实施方案中，A可以是：(i-A) C6-Ck)(例如笨基)芳基，其(a)被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2 个、l个，例如l个)Rf取代；并且(b)任选被l-4个(例如l-3个、1-2个、1 个，例如l-2个)Re取代；

和/或

(ii-A)包含5-10个(例如5-8个)原子的杂芳基，其(a)被1-5个(例如1-4 个、1-3个、1-2个、1个，例如1个)Rf取代；并且(b)4壬选净皮1-4个(例如 1-3个、1-2个、l个，例如l-3个)Re取代；条件是包含5-10个原子的杂芳 基不是[l，2，4]-喁二唑基；

和/或

(iii-A)包含8-12个原子的芳基氮杂环基(例如四氢奮啉基或四氢异喹 啉基)，其(a)被1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个、1个，例如l个)Rf取 代；并且(b)任选4皮l-4个(例如l-3个、1-2个、l个，例如l-2个)Re取代。

在实施方案中，任何一个以下组合可以用于定义A:

• (i-A)、 （ii國A)或（iii-A);或者

，（i-A)和(ii-A)，或(i-A)和(iii-A),或(ii-A)和(iii-A);或者

• (i-A)、 （ii-A)和(iii誦A)。

在某些实施方案中，A可以是CVdo芳基，其(i)被l-3个(例如l-2个、 1个)Rf取代，并且(ii)任选被1或2个Re取代。

在某些实施方案中，A可以是萘基，其(i)被1-3个(例如1-2个、1个)Rf 取代，并且(ii)任选被1或2个Re取代。

在某些实施方案中，A可以是苯基，其(i)被1-3个(例如1-2个、1个)Rf 取代，并且(ii)任选被1或2个W取代。

在某些实施方案中，A可以是苯基，其(i)被l个Rf取代，并且(ii)任选 被l或2个Re取代。

例如，A可以具有式(B-1)、 （B-:2)或(B-;3)，其中Rf可以分别与W连接 的环碳的邻、间或对(优选间)位的环碳连接：formula see original document page 84(B-3)

作为另外的实例，A可以具有式(B-4)、 (B-5)、 (B-6)或(B-7)，其中苯 基环被(a)l个Rf和(b)l个Re取代：

复 a Rf或（Re)

W、

(B陽4)

formula see original document page 84、W或（Rf)

formula see original document page 84(B-5)

formula see original document page 84Re或（Rf)

formula see original document page 84Rf或（Re)

或（Rf)

formula see original document page 84

(B-6)

、Rf或(Re)

formula see original document page 84(B-7)

作为另外的实例，A可以具有式(B-8)，其中苯基环被(a)l个Rf和(b)2 个Re取代：formula see original document page 85作为进一步的实例，A可以具有式(B-9):formula see original document page 85

其中：

每个RA22和RA23可以独立地是氢或Re;并且

RA24和RA25之一可以是Rf(例如-S02R11),并且另 一个是氢或Re。

在某些实施方案中，条件是ra22、 ra23、 rA^和Ra25中仅有一个是Re。

在某些实施方案中，R^可以是Rf(例如-S02R11)，并且每个RA22、 RA23 和R^可以是氢。在某些实施方案中，RA"可以是Rf(例如-SO:jRn), RA22、 RA23和RA24之一(例如RA")可以是Re，并且另外两个可以各自是氢。

在其它实施方案中，RAM可以是Rf(例如-S02R11)，并且每个RA22、 Ra23 和R"s可以是氢。在某些实施方案中，RAM可以是Rf(例如-S02R11)， RA22、 RA"和RA"之一(例如RA^)可以是Re，并且另外两个可以各自是氬。

在其它实施方案中，A可以是包含5-10个原子的杂芳基，其(a)被l-3 个(例如l-2个、1个)Rf取代；并且(b)任选被1-3个(例如1-2个、1个)R6 取代；条件是包含5-10个原子的杂芳基不是[l，2，4】-嗜、二唑基。

在某些实施方案中，A可以是包含5-10个原子的杂芳基，其(a)被l个Rf取代；并且(b)任选被l-3个(例如l-2个、l个)Re取代；条件是包含5-10 个原子的杂芳基不是[l ，2，4】-噁二唑基。

在某些实施方案中，A可以是包含5-8个原子的杂芳基，其(a)被l个 Rf取代；并且(b)任选被1-3个(例如1-2个、1个)Re取代；条件是包含5-10 个原子的杂芳基不是[l ，2，4】-噁二唑基。

在某些实施方案中，A可以是吡咯基、吡《^基、吡^^-N-氧化物、嘧 咬基、p比峻基、瘗汾基、吹喃基、会啉基、，噪唑基、^唑基、咪唑基、异 ，噁唑基或吲味基，它们每个(a)被1个Rf取代；并且(b)任选被1-3个(例如 1-2个、1个)Re取代。

在某些实施方案中，A可以是吡咯基、吡咬基、嘧咬基、吡唑基、噻 吩基、呋喃基、壹啉基、噁唑基、噻唑基、咪唑基或异噁唑基，它们每个 (a)被l个Rf取代；并且(b)任选被l-3个(例如l-2个、1个)IT取代。

在某些实施方案中，A可以是吡咬基、嘧咬基、噻吩基、呋喃基、噁 唑基、噻唑基、咪唑基或异嗜、唑基，它们每个(a)被1个Rf取代；并且(b) 任选被l-3个(例如l-2个、l个)Re取代。

在某些实施方案中，A可以是p比梵基，其中W与吡免基环的2或3 位连接。

在实施方案中，A可以是吡咬基，其中W与吡咬基环的2位连接，并 且Rf与吡梵基环的4或6位连接。该环可以进一步被1、 2或3个R、例如 卣素，例如氯；或NRgRh，例如NH2)取代。例如，A可以是他咬基，其中 W与吡梵基环的2位连接，Rf与吡t基环的6位连接，并且l个Re与吡 "^基环的4位连接。作为另外的实例，A可以是吡免基，其中W与吡^ 环的2位连接，Rf与吡t基环的6位连接，并且Re取代基与吡"^基环的3、 4和5位连接。

在另外的实施方案中，A可以是吡"^基，其中W与吡M环的3位连 接，并且W与吡&基环的5位连接。该环可以是可以进一步被1、 2或3 个Re(例如卣素，例如氯；或NRgRh，例如NEb)取代。

在某些实施方案中，A可以是嚷吩基，其中W与瘗吩基环的2位连接， 并且Rf与噻吩基环的5位连接。该环可以是可以进一步被1、2或3个R、例如卣素，例如氯；或NRgRh，例如NH2)取代。

在某些实施方案中，A可以是四氢奮啉基或四氢异全啉基，其(a)4皮l-3 个(例如1-2个、1个)Rf取代；并且(b)任选被1-3个(例如1-2个、1个)Re 取代。

在某些实施方案中，A可以是四氢奮啉基或四氢异会啉基，其(a)^皮l 个Rf取代；并且(b)任选被l或2个Re取代。

在某些实施方案中，A可以是四氢会啉基或四氢异会啉基，其被l个 Rf取代。在某些实施方案中，W可以与四氢壹啉基或四氢异会啉基环(例 如5位)的芳环部分连接。在某些实施方案中，Rf可以与四氢会啉基或四氢 异壹啉基的氮环原子(例如当Rf是S02Rn时)连接。在某些实施方案中，W 可以与四氢查啉基或四氢异会啉基环的5位连接,Rf是S02Rn ，并且S02Rn 基团与四氢奮啉基或四氢异奮啉基的氮环原子连接。

在某些实施方案中，当A(a)被一个或多个Rf取代；并且(b)被1-4个 Re取代时，Re在每次出现时可以独立地是卤素(例如氟或氯)、C， -C3烷基(例 如CH3)、 d-C3卣烷基(例如CF3)、 C广C3烷氧基(例如OCH3)、 NRgRh(例 如NH2)、苯基或4-氟苯基。在某些实施方案中，Re在每次出现时可以独 立地是卣素(例如氟或氯)、Q-C3烷基(例如CH3)、 CrC3卣烷基(例如CF3)、 C广C3烷氧基(例如OCH3)、 NRgRh(例如NH2)。

在某些实施方案中，A可以是环状基团，其(a)包含选自S(O)和SOz、 例如S02的取代的环原子；并且(b)任选被1-4个W取代。

在某些实施方案中，A可以是包含5-10个(例如5-8个)原子的杂芳基， 其(a)包含选自S(O)和S02的取代的环原子；并且(b)任选被1-4个(例如1-3 个、1-2个、l个，例如l-3个)Re取代。

在某些实施方案中，A可以是包含5-10个(例如5-8个)原子的杂芳基， 其(a)包含选自S(0)和S02、例如SO;j的取代的环原子。例如A可以是苯 并[bl噻吩基l，l-二氧化物(例如其中W与苯并[b】瘗吩基环系的苯基环部分 连接，例如与其4位连接；或者W与苯并[b】嚷吩基环系的噻吩基环部分 连接，例如与其3位连接)。

在某些实施方案中，A可以是芳^^磺酰基环基或杂芳基磺酰基环基，它们每个包含8-10个原子并且任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个， 例如1-3个)Re取代。

在某些实施方案中，A可以是杂芳基磺酰基环基，其包含8-10个原子 并且任选被l-4个(例如l-3个、1-2个、l个，例如l-3个)Re取代。例如， A可以是3，4-二氢-2H-噻喃并[2，3-b]吡1^ l，l-二氧化物(例如其中W与噻 喃并[2,3-bl吡t基环系的吡^环部分连接，例如与其2或4位连接)。

在某些实施方案中，A可以是芳基磺酰基环基，其包含8-10个原子并 且任选被l-4个(例如l-3个、1-2个、l个，例如l-3个)Re取代。例如，A 可以是2，3-二氢-苯并[b】噻吩基l，l-二氧化物(例如其中W与苯并[bl噢吩基 环系的苯基环部分连接，例如与其4位连接)。

在某些实施方案中，当A是环状基团，其(a)包含选自S(0)和S02、例 如S02的取代的环原子；并且(b)被l-4个Re取代时，Re在每次出现时可 以独立地是卣素；C广C3烷基，其任选被1-2个W取代；d-C3卣烷基； C广C3烷氧基；羟基；氰基；硝基；NRgRh;苯基；或4-氟苯基。在某些实 施方案中，Re在每次出现时可以独立地是卣素；C广C3烷基，其任选被l-2 个Ra(例如Ra可以是C(0)NRgRh)取代；羟基；氰基；或硝基。

在某些实施方案中，A可以是[l，2，4]-噁二唑基，其任选被1个Re取代。 在某些实施方案中，A可以具有式(C):

(c)

其中，W可以是氢；g素；C广C3烷基，其任选被l-2个Ra取代；d-C3 卣烷基；d-C3烷氧基；羟基；H^;硝基；NRgRh;苯基；或4-氟苯基。 在某些实施方案中，Re'可以是氢；卣素；d-C6烷基，其任选被l-2个Ra(例 如Ra可以是C(O)NRgRh)取代；C广C3卣烷基；C广C3烷氧基；NRgRh;苯 基；或4-氟苯基。在某些实施方案中，Re'可以是氢；囟素；d-C3烷基， 其任选被1-2个R、例如Ra可以是C(O)NRgRh)取代；羟基；氰基；或硝基。

变量Rf在某些实施方案中，Rf在每次出现时可以是：

(i-F) -S(0)nRn或画NRkS(0)。R11，其中n是0、 1或2(例如1或2);

和/或

(ii画F) -NRkC(0)NRgRh或陽NRkC(O)ORJ;

和/或

(iii-F)包含5-10个(例如5-7个)原子的杂环基，其被1个氧代取代并 且任选被l-3个(例如l-2个、l个)Re取代；

和/或

(iv-F)包含5-10个(例如5-7个)原子的杂环烯基或lH-苯并咪哇基，它 们每个任选被1-3个(例如1-2个、1个)Re取代。

在某些实施方案中，任何一个以下组合可以用于定义Rf:

• (i-F)、 (ii画F)、 (iii國F)或(iv誦F);或者

參（i-F)和(ii-F)，或(i-F)和(iii-F)，或(i-F)和(iv-F)，或(iii-F)和(iv-F);或

者

• (i-F)、 （iii-F)和(iii-F);或者

• (i-F)、 （ii-F)、 （iii-F)和(iv-F)。

在某些实施方案中，Rf可以是-S(0)nR"(例如-S02Rn)。在实施方案中， 当R"是RJ时，RJ不是氢。在实施方案中，n可以是0;或者n可以是1 或2。

在某些实施方案中，R。可以是C广d。(例如d-Cs或C2-Cs或C3-C8) 烷基或d-do(例如d-C5或CrC3)卣烷基，其任选被1-2个Ra取代。

在某些实施方案中，R"可以是d-d。(例如d-C3或C2-Cs或C3-C8) 烷基，其任选被l-2个(例如l个)Ra取代。

在某些实施方案中，Rn可以是未取代的支链或非支链C，-d。(例如 C广Cs、 d-C3、 C2-C8或C3-Cs)烷基。在实施方案中，R"可以是未取代的 C广Qj烷基。例如，Rn可以是甲基(CH3)。作为另外的实例，R"可以是乙 基(CH2CH3)。作为进一步的实例，R"可以是异丙基(CH(CH3)2)。在另外的 实例中，Rn可以是CH2CH2CH3 、 CH(CH3)2或CH(CH3)CH2CH3 。

在某些实施方案中，Rn可以是C广do(例如C广C5或C广C3)卣烷基。例

89如，Rn可以是CF3或CH2CH2CH2C1。

在某些实施方案中，R"可以是QrC8烷基或被1-2个(例如1个)Ra取 代的C3-Cs烷基。Ra可以是羟基；CVC3烷氧基；NRgRh;包含8-10个原 子的芳基杂环基，其任选被1-3个R、例如氧代)取代；或C(O)ORJ;或者 Ra可以是羟基；d-C3烷氧基；NRgRh;卣素；包含8-10个原子的芳基杂 环基，其任选被l-3个Rb取代；氰基；或C(O)ORJ。例如R"可以是支链 或非支链的C3-Cs烷基，其被l-2个(例如1个)Ra取代。在某些实施方案中， Ra可以是：

(i) 羟基；或者

(ii) d-C3烷氧基(例如OCH3);或者

(iii) NRgRh(例如Rg和Rh可以各自独立地是氢；d-C6烷基，其任选被 1-2个Ra取代；Crdo芳烷基，其任选被1-2个Ra取代；-C(0)Rj;或 -S(0)nRm;例如Ra可以是NH2、 NHCH3、 NH(Et)或NH(异丙基))；或者

(iv) 氰基；或者

(v) 包含8-20个、例如8-10个原子的芳基杂环基，其任选被l-4个、 例如1-2个Rb(例如氧代，例如Ra可以是苯二甲酰亚^JO取代；或者

(vi) C(O)ORJ(例如C(0)0CH3或C(O)OH)。

在某些实施方案中，Ra可以与烷基的仲碳或叔碳原子连接。 在某些实施方案中，R"可以是支链或非支链d-C8(例如d、 C2或C3)

烷基，其被l个Ra取代。在某些实施方案中，Ra可以是： (i)羟基；或者

(iii) NRgRh;或者

(iv) 氰基；或者

(v) 包含8-20个、例如8-10个原子的芳基杂环基，其任选被l-4个、 例如1-2个Rb(例如氧代，例如Ra可以是苯二甲酰亚M)取代。

在某些实施方案中，当R"是被一个或多个Ra取代的烷基并且Ra是 NRgRh时，Rg和Rh可以各自独立地是

(i) 氢；或者

(ii) C广Cs烷基(例如CH3、 CH2CEb或CH(CH3)CH2CH3)或囟烷基(例

90如CH2CH;rF或CH2CH2Cl)，它们每个任选被氰基取代；或者

(iii) C2-C1Q链烯基或C2-C2()炔基(例如C3链烯基或炔基)；或者

(iv) C7-C2。芳烷基(例如节基)，其任选被卣素(例如氟或氯)取代；或者

(v) C(O)RJ(例如Rj可以是CH3或被-COOH取代的苯基)或S02Rm(^'J 如Rm可以是CH3)。

例如，Rg和Rh之一可以是氢或d-C3烷基；并且另一个可以是：

(ii) C广Cs(例如C广C5)烷基(例力口 CH3、 CH2CH3或CH(CH3)CH2CH3) 或卣烷基(例如CH;jCH2F或CH2CH2C1)，它们每个任选被氰基取代；或者

(iii) CVdo(例如QrC6)链烯基或C2-C】。(例如C2-C6)炔基(例如（^3链晞 基或炔基)；或者

(iv) cvc20(例如C7-do)芳烷基(例如节基)，其任选被卤素(例如氟或氯) 取代；或者

(v) C(0)R〗(例如Rj可以是CH3或被-COOH取代的苯基)或S02Rm^'J

如R""可以是CH3)。

在某些实施方案中，R"可以是-NRgRh。 在某些实施方案中，Rg和Rh可以各自独立地是：

(i) 氢；或者

(ii) C广do(例如d-C7、 d-C6、 d-C6、 d、 C2-C8、 C2、 CVC8)烷基(适 合时是支链或非支链的），其任选被l-2个(例如l个)Ra取代；或者

(iii) C6-Cu)芳基(例如苯基)，其任选被l-3个(例如l-2个、l个)Rd(例 如d至C3烷基，其任选被l-2个Ra取代；囟素、-CN或-CChRJ)取代；

(iv) C7-C1()芳烷基(例如千基)，其任选被1-3个(例如1-2个、1个)R、例 如d至C3炕基，其任选被1-2个W取代；卣素、-CN或-CO:jRJ)取代； 或者

(v) CVde环烷基，其任选被l-3个(例如l-2个、l个)Rb取代；或者

(vi) -C(O)R、

在某些实施方案中，Rg和Rh可以各自独立地是氢；Crd。烷基，其 任选被1-2个(例如1个)Ra取代；C7-C1G芳烷基，其任选4皮1-3个(例如1-2 个、1个)Rb取代；或誦C(O)RJ。在某些实施方案中，Rg和Rh可以各自独立地是氢；d-C6未取代的烷 基；被羟基或CVC3烷氧基取代的CVC8烷基；节基；或-C(O)CHb。

在某些实施方案中，Rg和Rh之一可以是氢或d-C3烷基；并且另 一个 可以是：

(ii) d画do(伊】:i(口 d-C7、 C广C6、 d-C3、 d、 C2-C8、 C2、 C3-Cs)坑基或 卣烷基(例如烷基，例如支链或非支链的），它们每个任选,皮1-3个(例如1 个)Ra取代；或者

(iii) C6-do芳基(例如苯基)，其任选被1-3个(例如1-2个、1个)Rd取 代；或者

(iv) C7-do芳烷基(例如节基)，其任选被1-3个(例如1-2个、1个)Rb 取代；或者

(v) C7-do环烷基，其任选被l-3个(例如l-2个、l个)Rb取代；或者

(vi) -C(O)RJ。

在某些实施方案中，Rg和Rh可以都是： (i)氢；或者

(iv) C7-d。芳烷基(例如节基)，其任选被1-3个(例如1-2个、1个)Rb 取代。在实施方案中，Rb可以是C广C加(例如C广do、 d-C6、 C广C3)烷氧 基(例如OCH3)。

在某些实施方案中，R"可以是-N(H)(Rh) 、 -N(CH3)(Rh)或 -N(CH2CH3)(Rh)。

在某些实施方案中，Rh可以是ch:6未取代的烷基(例如ch3、

CH2CH3、支链或非支链C3-C6烷基)；QrCs(例如C3-C8支链或非支链烷基)，

其被l个Ra取代。在某些实施方案中，Ra可以是羟基、d-C3烷氧基(例

如OCH3)、 NRgRh(例如NH2)或^&，优选羟基。

在某些实施方案中，Rh可以是Crd。芳烷基(例如千基)，其任选被l

个Rb(例如囟素，例如氟；或C、-C6烷氧基，例如OCH3)取代。 在某些实施方案中，Rh可以是-C(0)RJ(例如-C(0)CH3)。 在某些实施方案中，R"可以是包含5-10个(例如5-8个、5-6个)原子

的杂环基，其任选净皮1-5个(例如1-4个、1-3个、1-2个、1个，例如1个)Rb取代。

在某些实施方案中，R"可以是吗啉-4-基、l-哌免基、4-哌梵基、p底溱 -l-基或吡咯烷-l-基，它们每个任选被1-3个(例如1-2个、1个)Rb取代。 在某些实施方案中，Rb可以是d-C3烷基或-C(O)ORJ(例如Rj可以是d-C4 烷基，例如叔丁基，或者RJ可以是d-C4烷基、C7-C加(例如CVdo)芳烷 基，例如千基)。

在某些实施方案中，R"可以是C7-d。芳烷基(例如节基)，其任选被l-3 个(例如l-2个、l个)Rb取代。在某些实施方案中，Rb可以是d-C3烷基， 其任选被1-2个(例如1个)Ra取代；卤素；氰基；或C(0)ORj。在某些实 施方案中，Rb可以是d-C3烷基(例如CH3)，其任选被1个Ra(例如 C(O)ORJ，例如C(0)OCH3)取代；或面素(例如氟)。

在某些实施方案中，R"可以是C3-Cs环烷基(例如环戊基)，其任选被 l-3个(例如l-2个、l个)Rb取代。

在某些实施方案中，R"可以是C2-C6链烯基(例如烯丙基、l-丙烯基)， 其任选被l-2个Re取代。

在某些实施方案中，R"是CVd()芳基，其任选被l-2个Rd取代。在 某些实施方案中，Rd可以是d-C3烷基，其任选被l-2个(例如l个)Ra取

代；卣素；氰基；或C(O)ORJ。

在某些实施方案中，Rf可以是-NRkS(0、R11。在某些实施方案中，Rk 可以是氢。在某些实施方案中，R。可以是C广C6烷基(CH3、 CH2CH3)，其 任选被l-2个Ra取代；或C6-Cu)(例如苯基)芳基，其任选被1-2个R、例如 CH3)取代。

在某些实施方案中，Rf可以是-NRkC(0)ORJ或-NRkC(0)NRgRh。在某 些实施方案中，Rk可以是氢。在某些实施方案中，Rg、 Rh和RJ可以各自 独立地是氢；C广C6烷基，其任选被1-2个Ra(例如氯)取代；或C6-C10芳 基任选被1-2个R、例如CKb)取代。在某些实施方案中，RJ可以是C广C6 烷基，其任选被1-2个Ra(例如氯)取代。在某些实施方案中，Rg和Rh之一 可以是氢。

在某些实施方案中，Rf可以是：

93(i) 包含5-7个原子的杂环基，其被1个氧代取代并且任选被1-2个Re 取代；或者

(ii) 包含5-7个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被 l曙2个Re取代。

在某些实施方案中，Rf可以是4，5-二氢噁哇基、2-氧代-咪唑烷基、4,5-二氢-lH-咪唑基、1，2，5，6-四氢-嘧咬基、5，6-二氢-2H-[l，3】嗜、唤基或2-氧代 J噪唑烷基，它们每个任选被l-2个Re取代。

在某些实施方案中，Rf可以是lH-苯并咪唑基。

在某些实施方案中，Re在每次出现时可以独立地是d至C3烷基(例如 CHb)或卣烷基，它们每个任选被1-2个R、例如C(O)ORj，例如C(O)OH) 取代；或苯基。

变量R4、 R5、 R6和R7

在某些实施方案中，每个R4、 115和议6可以各自独立地是氢或卣素(例 如氟)。在某些实施方案中，每个R4、 RS和I^可以是氢。在某些实施方案 中，每个R4、 R5和I^可以是氢，并且R7可以不是氢(例如d-C;j闺烷基， 例如CF3)。

在某些实施方案中，R?可以是氢、卤素、氛基、d-do(例如d-C6或

C广C3)烷基或C广do(例如C广C6或C广C3)卤烷基、C广C20烷氧基(例如曱氧

基)、C(O)ORJ、 C(O)NRgRh或S02Rm。

在某些实施方案中，R"可以是氢、卤素、氰基、d-do(例如d-C6、 C广C3)烷基或C广do(例如d-C6、 C广C3)鹵烷基或S02Rm。

在某些实施方案中，lf可以是氢、氟、氯、氰基、C广do(例如d-C6

或C广C3)烷基或C广do(例如C广C6或C广C3)囟烷基、C广C20烷氧基(例如甲

氧基)、C(O)ORJ、 C(0)NRgR^S02Rm。

在某些实施方案中，lT可以是氢；氯或溴(例如氯)、氰基、C,-do(例 如d画C6、 C广C3)烷基或d-do(例如d-C6、 C广C3)卣烷基或S02Rm。

在某些实施方案中，R?可以是卤素、氰基、C广do(例如C广C6或CrC3) 烷基或C广do(例如C广C6或d-C3)卣烷基、C广C加烷氧基（甲氧基）、 C(O)ORJ、 C(O)NRgRh或S02Rm。在某些实施方案中，R?可以是卤素、M、 C广do(例如C!-C6、 d-C3) 烷基或C广do(例如C广C6、 C广C3)面烷基或S02Rm。

在某些实施方案中，R?可以是氟、氯、氰基、d-Cn)(例如d-C6或 C广C3)烷基或C广do(例如C广C6或C广C3)卣烷基、d-Qjo烷氧基(例如甲氧 基)、C(O)ORJ、 C(O)NRgRh或S02Rm。

在某些实施方案中，R7可以是氯或溴(例如氯)；氰基、d-do(例如 C广C6、 d画QO烷基或C广do(例如C广C6、 C广C3)囟烷基或S02Rm。

在某些实施方案中，R?可以是氯、氰基、C广C6烷基、C广C3卤烷基、 C广C6烷氧基、C(O)ORJ、 C(O)NRgRh或S02Rm。

在某些实施方案中，R?可以是卣素、C广do(例如d-C6或C广C3)烷基 或C广do(例如d-C6或d-C3)闺烷基、C广C2(j烷氧基(例如甲氧基)、

C(O)ORJ、 C(O)NRgRh或S02Rm。

在某些实施方案中，R?可以是卤素、d-do(例如d-C6、 d-C3)烷基 或C广do(例如d-C6、 C广C3)卣烷基或S02Rm。

在某些实施方案中，R?可以是氟、氯、C，-do(例如CVC6或d-C3)烷

基或C广do(例如C广C6或C广C3)卤烷基、C广C20烷氧基(例如曱氧基)、

C(0)ORj 、 C(0)NRgRh或S02Rm 。

在某些实施方案中，R7可以是氯或溴(例如氯)；C广do(例如d-C6、

C广C3)烷基或C广do(例如d-C6、 C广C3)卤烷基或S02Rm。

在某些实施方案中，议7可以是氟、C(O)ORJ或C(O)NRgRh。 在某些实施方案中，R7可以是C(0)ORj或C(0)NRgRh。 在某些实施方案中，R7可以是氢；氟、氯；氛基；CH3; CF3;或S02CH3。

在某些实施方案中，R7可以是氟；氯；氰基；CH3; CF3; S02CH3;

S02CH2CH3;或S02CH(CH3)2。在某些实施方案中，R7可以不是氟，例

如R7可以是氯；CH3; CF3;或S02CH3。

在某些实施方案中，R7可以是C广C6(例如CrC3)卣烷基(例如CF3)。 在某些实施方案中，R"可以是卣素(例如氟或氯，例如氯)。 在某些实施方案中，R?可以是S02lT(例如ir可以是CH3、 CH2CH3

或CH(CH3)2)。

95在某些实施方案中，R"可以是氢或氰基。

在某些实施方案中，R"可以是d-Qjo烷氧基(例如OCH3)。在某些实 施方案中，R7可以是C(O)ORJ(例如C(O)OH或C(0)OCH3)或 C(O)NRgRh(例如C(0)NH2)。

在某些实施方案中，当Rf是S02Rn并且Rn是d-C6烷基(例如CH3) 时，R7不是氟。

在某些实施方案中，R"在以上定义中不是卤素(例如氟)。

化合物的亚组包括那些其中W具有式(D)的化合物：

(D)

其中：

W可以是键；-O-; Cw亚烷基(例如-CH2國)；C2-4亚炔基(例如-C三C画)； -0(C,-3亚烷基)-(例如-OCH:r);或-(Cw亚烷基)0-(例如-0»20-);

Rfl、 Rn、 R13、 R"和Rf5之一(例如R"、 RG或RB;例如R^或rB; 例如R3可以是：

(i) -S(0)nRn、画(CH2)wS(0)nR11、 -NRkS(0)nRn或画OS(0)nR";其中n 在每次出现时独立地是l或2;或者

(ii) NRkC(0)NRgRh、 -NRkC(0)ORj、 -OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者

(iii) 包含5-10个原子的杂环基，其被1-2个氧代取代并且任选被1-3 个Re取代；或者

(iv) 包含5-10个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被 l-3个Re取代；或者

(v) -YRf，其中Y在每次出现时独立地是C广C6亚烷基、-0-或-〜议9-;并且其它的各自独立地是氢或Re，其中Rn、 n、 Rk、 R、 Rg、 Rh、 Rj和 Re在每次出现时可以各自独立地如本文任何地方定义的。

在某些实施方案中，Rn、 R17、 Rfi、 R"和Rfs之一(例如Rn、 RD或 RG;例如RD或RG;例如R,可以是：

(i-F) -S(0)nRn或-NRkS(O)nR11，其中n是1或2;或者

(ii-F) -NRkC(0)NRgRh或-NRkC(O)ORJ;或者

(iii-F)包含5-10个(例如5-7个)原子的杂环基，其被1个氧代取代并 且任选被l-3个(例如l-2个、l个)Re取代；或者

(iv-F)包含5-10个(例如5-7个)原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它 们每个任选被1-3个(例如1-2个、1个)Re取代。

在某些实施方案中，Rfl、 Rn、 RG、 R"和Rfs中的四个可以是氢。

在某些实施方案中，Rn、 RG、 R13、 R"和Rfs中的三个可以是氢，Rn、 R12、 R13、 R"和Rfs之一可以是Re(例如如在式(B-4)、 （B-5)、 （B-6)或(B-7) 中所示)。

在某些实施方案中，Rn、 R17、 RD、 R"和Rfs之一(例如Rn、 RD或 RD;例如RD或R";例如RG)可以是-S(0)nR"(例如n可以是2;例如Rn 可以是d-C,o烷基，其任选被l-2个Ra取代；或NRgRh)。 其它实施方案可以包括本文描述的更多其它特征之一。 化合物的另外的亚组包括那些其中W具有式D-1的化合物：

(D陽l)

其中：

R"可以是氢；或者R"可以是如本文任何地方定义的Re(例如卣素， 例如氟或氯)；

W可以如本文任何地方定义的(例如-O-或键)；每个RA22和RA23独立地是氢或Re;并且

RA24和RA25之一是Rf(例如^02R")，并且另 一个是氢或R〜

在某些实施方案中，条件是RA22、 RA23、 R^和RA25中仅有一个是 Re。 RA22、 RA23、 RA"和R"s可以如本文任何地方定义的。其它实施方案 可以包括本文描述的更多其它特征之一。

化合物另外的亚组包括那些其中：

R"是包含5-10个(例如5-6个)原子的杂芳基，其(i)被1个R"取代， 并且(ii)任选被l-2个Re取代；并且 W是键；并且 A具有式(B-9):

(B-9)

其中：

每个RA22和RA23独立地是氢或Re;并且

RA24和rA25之一是Rf(例如-S02R")，并且另 一个是氢或

在某些实施方案中，条件是RA22、 RA23、 RA"和RA25中仅有一个是 Re。 RA22、 RA23、 R^和RA"可以如本文任何地方定义的。其它实施方案 可以包括本文描述的更多其它特征之一。

化合物另外的亚组包括那些其中：

W具有式(A-4);并且

W是键；并且

A是包含5-8个原子的杂芳基，其(a)被1个Rf(例如-S02R")取代，并 且(b)任选被1-3个Re取代，条件是包含5-8个原子的杂芳基不是[l，2，4I-噁 二唑基。其它实施方案可以包括本文描述的更多其它特征之一。

化合物另外的亚组包括那些其中：

98W具有式(A-4);并且 W是键；并且

A是四氢喹啉基或四氢异奮啉基，其(a)被1个Rf(例如-S02R")取代， 并且(b)任选被1-2个Re取代。其它实施方案可以包括本文描述的更多其它 特征之一。

化合物另外的亚组包括那些其中：

W具有式(A-4);并且

W是键；并且

A是苯并[b】噻吩基-l，l-二氧化物、3，4-二氢-2H-噻喃并[2，3-b】吡啶基 -l，l-二氧化物或2，3-二氢苯并[b]噻吩基-l，l-二氧化物，它们每个任选被1-3 个Re取代。其它实施方案可以包括本文描述的更多其它特征之一。

化合物另外的亚组包括那些其中：

W具有式D-1; R"可以是氢或Re(例如卤素、例如氟或氯)；W可以 如本文任何地方定义的(例如-O-或键)；每个R^和RA"独立地是氢或Re; 并且

RA24和rA25之一是Rf，例如：

(i) 包含5-7个原子的杂环基，其被1个氧代取代并且任选被1-2个Re 取代；或者

(ii) 包含5-7个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被 l-2个Re取代；并且另一个是氢或Re。

在某些实施方案中，条件是RA22、 RA23、 RA"和RA2S中仅有一个是 Re。 RA22、 RA23、 RAM和R^可以如本文任何地方定义的。其它实施方案 可以包括本文描述的更多其它特征之一。

在这些实施方案中，R"可以是氢；或者R^可以是卣素(例如氯或氟)。 化合物另外的亚组包括那些其中W具有式(E)的化合物：

99(E)

其中：

W可以是键；-O-; Cw亚烷基(例如-CH2-); QM亚炔基(例如-C三C-); -O(Cw亚烷基)-(例如-OCH2-);或-(Cw亚烷基)0-(例如-CH20-); Rf可以是：

(i) -S(0)nRn、 -(CH^^SfO^R^画NRkS(0)nRn或画OS(0)JR";或者

(ii) NRkC(0)NRgRh、 -NRkC(0)ORj、 -OC(0)NRgRh或-OC(O)ORJ;

或者

(iii) 包含5-10个原子的杂环基，其被1-2个氧代取代并且任选被1-3 个Re取代；或者

(iv) 包含5-10个原子的杂环烯基或lH-苯并咪唑基，它们每个任选被 l-3个Re取代；或者

(v) -YRr,其中Y在每次出现时独立地是d-C6亚烷基、-0-或-〜议9-; 并且其它的各自独立地是氢或Re;并且

Re在每次出现时独立地是卣素；C广C6烷基，其任选被l-2个Ra取代； C广C3卤烷基；d國C3烷氧基；NRgRh;苯基；或4國氟苯基；其中Rn、 n、 Rk、 Rr、 Rg、 Rh、 RJ和Re在每次出现时可以各自独立地如本文任何地方 定义的。

在某些实施方案中，Rf可以是：

(i-F) -S(0)nRn或-NRkS(0)nR11，其中n是1或2;或者 (ii-F) -NRkC(0)NRgRh或-NRkC(O)ORJ;或者

(iii-F)包含5-10个(例如5-7个)原子的杂环基，其被1个氧代取代并 且任选被l-3个(例如l-2个、l个)Re取代；或者

(iv-F)包含5-10个(例如5-7个)原子的杂环烯基或lH-苯并咪哇基，它们每个任选被1-3个(例如1-2个、1个)Re取代。

在某些实施方案中，Rf可以是-S(0)nR"(例如n可以是2;例如R"可以 是d-do烷基，其任选被l-2个Ra取代；或NRgRh)。

Re可以存在或不存在(即，不被W和Rf占据的位置都可以与氢或Re 或它们的组合连接)。

在某些实施方案中，W可以与吡t基环的2位连接，并且Rf可以与 吡咬基环的4或6位连接。此类环可以进一步4皮1、 2或3个Re(例如卣素， 例如氯；或NRgRh，例如NH2)取代。例如，W可以与p比t基环的2位连 接，Rf可以与吡梵基环的6位连接，并且l个Re可以与吡t基环的4位连 接。作为另外的实例，W可以与吡^^基环的2位连接，Rf可以与吡^^基环 的6位连接，并且Re取代基可以与吡咬基环的3、 4和5位连接。

在其它实施方案中，W可以与吡梵基环的3位连接，并且W可以与 吡淀基环的5位连接。此类环可以进一步4皮1、 2或3个Re(例如卣素，例 如氯；或NRgRh，例如NBb)取代。

其它实施方案可以包括本文描述的更多其它特征之一。

化合物进一步的亚组包括那些其中Rs具有式F的化合物：

(F)

其中Re'可以是氢；卣素；C广C3烷基，其任选被l-2个Ra取代；d-C3 囟烷基；d-C3烷氧基；羟基；M;硝基；NRgRh;苯基；或4-氟苯基。 在某些实施方案中，Re'可以是氢；卣素；d-C6烷基，其任选被1-2个R3 取代(例如Ra可以是C(0)NRgRh); d-C3囟烷基；C广C3烷氧基；NRgRh; 苯基；或4-氟苯基。在某些实施方案中，Re'可以是氢；卤素；d-C3烷基, 其任选被l-2个Ra(例如Ra可以是C(0)NRgRh)取代；羟基；氰基；或硝基。

其它实施方案可以包括本文描述的更多其它特征之一。

101在某些实施方案中，化合物可以具有式(II):

R4 R3

(II)

其中R2、 R3、 R4、 R5、 ！^和R?可以如本文任何地方定义的(通常、亚 通常或特别地)。

在某些实施方案中，化合物可以具有式(III):

formula see original document page 102

其中R2、 1^和议7可以如本文定义(通常、亚通常或特别地), 在某些实施方案中，化合物可以具有式(IV)或(IV-1):

formula see original document page 102

其中R2、 W、 A、 R4、 R5、 R6、 R7和R32可以如本文定义(通常、亚通 常或特别地)。在某些实施方案中，化合物可以具有式(V):

formula see original document page 103

其中R2、 W、 A、 R卩和R"可以如本文定义(通常、亚通常或特别地)。 式(II)、 （IH)、 （IV)、 （IV-1)、 （V)和(V-1)化合物的其它实施方案可以包 括任何一种或多种本文描述的特征。

应当理解的是，某些化学实体的实际电子结构不能仅由一种正则形式 (canonical form)(即路易斯结构)来充分地表示。不希望受理论所限制，实 际结构可以代替地是两种或更多种正则形式的某些杂化(hybrid)或加权平 均值，其总称为共振形式或结构。共振结构(resonance structure)不是孤立 的化学实体并且仅在理论上存在。对于具体的化学实体而言，它们相互之

间的区别仅在于成键和非成键电子的位置或"定位"。 一种共振结构对杂 化做出比对其它形式更大程度的贡献是可能的,因此，对于本领域认为是 特定品种的主要共振形式的那些，进行了本发明的实施方案的书面和图形 描述。

成方法由可商购获得的原料和试剂合成。本文所述的化合物可以从反应混 合物中分离并且通过例如柱色谱法、高压液相色镨法或重结晶的方法进一 步纯化。如技术人员显而易见的，对于本领域的普通技术人员而言，合成 本文结构式的化合物的进一步的方法将是明显的。另外，可以以可选择的 顺序进行多个合成步骤以得到所需的化合物。可用于合成本文所述的化合 物的合成化学转化和保护基方法学(保护和脱保护)是本领域已知的，并且 包括例如以下文献中所述的那些：R. Larock， Comprehensive OrganicTransformations(综合有机转化)，VCH出版社(1989); T.W. Greene和 P.G.M. Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护 基)，第二版，John Wiley and Sons(1991); L. Fieser和M. Fieser, Fieser and Fieser，s Reagents for Organic Synthesis(有机合成的Fieser和Fieser试剂)， John Wiley and Sons(199化以及L. Paquette编，Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(有机合成试剂大全)，John Wiley and Sons(1995)及其 后续版本。

合成奮啉-二芳基醚-砜和磺酰胺

通常，其中W是氧(O)的化合物可以如以下流程图1所示制备。 流程图1

喹啉-苯酚(其非限制性实例是化合物100，其在流程图1的顶部显示) 可以例如如Collini等人，US 2005/0131014制备，将其并入本文作为参考， 并且与卣化的芳基砜(例如102)或卣化的芳基磺酰胺(例如101)反应。当卣 素是氟或氯时，芳族置换典型地通常在极性、非质子溶剂例如DMF、DSMO 等中，并且在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下，在升高的温度典型地为约100-150。C下进行数小时至数天。当卣化的芳基砜或卣化的芳基磺酰胺上的 卤素是溴或硤时，应用铜盐例如Cul的偶联方法可以在配体例如N，N-二曱 基甘氨酸或L-脯氨酸的存在下、在溶剂例如l，4-二噁烷中应用。此类偶联 反应可以应用本领域已知的常规方法进行。制备卣化的芳基砜和离化的芳 基磺酰胺以及形成二芳基醚(其中W-氧)的方法的实例在下文中描述。 合成卣化的芳基砜

卣化的芳基砜可以应用多种常规的合成方法制备。

在某些实施方案中，合成可以包括将商购的闺化的芳基磺酰氯应用在 水中的亚硫酸钠和碳酸氬钠，典型地在95-100C下部分还原0.5至1小时 以提供芳基亚磺酸钠。将反应冷却，用烷化剂例如烷化剂R-LG(其中LG 是离去基团例如溴、碘或甲,酸酉旨)处理。此类烷化剂可以包括但不限于 碘乙烷、3-溴丙-l-醇等。加入相转移催化剂(典型的是四丁基溴化铵)并且 将两相混合物在40-100。C下加热数小时以提供卣化的芳基砜(流程图2)。

流程图2

a) NaHC03/Na2S03/H20 u ,

Hal 、 ， ■ Hal

,SC^CI 95-100"/45-60分钟 \〜乂SO,R

b) R-LG/(n-Bu)4NBr/加热/18小时 w "

在另外的实施方案中，卣化的苯硫酚可以用烷化剂在碱(典型的是碳酸

钾)的存在下，在适合的溶剂例如丙酮中进行烷基化。将反应典型地在40 至65。C下加热1-4小时，冷却，并且用碳酸氩钠水溶液和Oxone处理。18-48 小时后，将预期的囟化的芳基砜分离（流程图3)。 流程图3

a)K2C(VR-LG/丙酮 Q

sW 65-70匸/2-3小时 Hal\ 》e々

,,,'SH _^ AVS、R

Ha卜' ' -^ 11 1

b) NaHC03水溶'^/丙酮/OXONE 室温/18至48小时

在另外的实施方案中，可以将芳基溴化物和碘化物转化为卣化的芳基

砜，特别是甲砜，其应用铜催化的偶联反应，应用甲基亚磺酸钠(流程图4)。 流程图4

105formula see original document page 106合成卣化的芳基磺酰胺

通常，卣化的芳基磺酰胺可以通过将卣化的芳基磺酰氯与胺反应而制

备(流程图5)。formula see original document page 106通过苯酚与芳基卣化物的置换制备二芳基醚砜

在某些实施方案中，二芳基醚可以通过4-(3-羟基苯基)-查啉与卣化的 芳基砜(其中卤素优选氟或氯)之间的置换反应而制备。将反应典型地在100 至150。C下，在极性溶剂例如DMF、 DMSO和N-甲基吡咯烷中加热数小 时至数天(流程图6)。

流程图6formula see original document page 106

通过苯酚与芳基卣化物的偶联制备二芳基醚砜

在某些实施方案中，二芳基醚可以通过4-(3-羟基苯基)-奮啉与卣化的 芳基砜(其中卤素优选溴或硪)之间的偶联反应而合成。将反应典型地在100 至150。C下，在极性溶剂例如DMSO中加热数小时至数天，用铜增溶剂例 如L-脯氨酸(流程图7)。

流程图7S02R

通过曱砜的烷基化制备二芳基醚砜

在某些实施方案中，本文描述的喹啉-二芳基醚-甲砜可以通过形成曱

砜阴离子进一步制备，典型地应用强碱例如在溶剂例如醚或THF中的正丁 基锂或仲丁基锂，典型地在O'C至环境温度下，然后加入环氧化物以形成 3-羟基丙基砜，如以下流程图8所示。

流程图8

通过苯酚与芳基囟化物的置换制备二芳基醚磺酰胺

在某些实施方案中，具有磺酰胺基的二芳基醚可以通过4-(3-羟基苯 基)-全啉和卤化的芳基磺酰胺(其中闺素优选氟)之间的置换反应制备。将反 应典型地在100至150。C下，在极性溶剂例如DMF、 DMSO和N-甲基吡 咯烷中加热2小时至2天(流程图9)。

流程图9

SO?NR7

通过苯酚与芳基囟化物的偶联制备二芳基醚磺酰胺

在另外的实施方案中，具有磺酰胺取代基的二芳基醚可以通过4-(3-羟

107基苯基)-喹啉和囟化的芳基磺酰胺(其中卣素优选溴或碘)之间的偶联反应

合成。将反应典型地在100至150"C下，在溶剂例如1,4-二噁烷中加热数 小时至数天，用铜增溶剂例如L-脯氨酸或N,N-二甲基甘氨酸和碱例如碳酸 铯(流程图10)。

流程图10

ci

制备Ar-OCB^-Ar，化合物 通过苯酚烷基化

在某些实施方案中，将4-(3-羟基苯基)-喹啉用芳基烷基卣化物(芳烷基 卣化物)进行烷基化，在溶剂例如乙腈或DMF中，在碱(典型的是碳酸铯或 碳酸钾)的存在下，通常在回流下加热6至24小时，可以提供节基W^代， 如流程图11所示。

流程图11

制备喹啉-Ar-CH2O-Ar，化合物 通过喹啉-Ar-CH2Br与Ar，OH反应

制备喹啉-芳基-CH;sO-芳基砜或喹啉-芳基-CH20-芳基磺酰胺可以通

过将4-(3-羟基曱基苯基)查啉转化为相应的溴化物完成，其通过常规方法， 例如与溴化剂例如三溴化磷，在溶剂例如二氯曱烷等中反应。可以将苯酚 (或杂苯酚)用爷基溴化物在以上流程图11中描述的典型的烷基化条件下或 应用其它条件例如氩化钠或其它碱在溶剂例如DMF或THF的存在下进行坑化(流程图12)。 流程图12制备二芳基亚曱基通过芳基硼杂环戊烷(arylborolane)与节基卣化物偶联 在某些实施方案中，二芳基亚甲基可以通过偶联方法应用 4-(3-[(HO)2B卜苯基-喹啉制备，应用频哪醇硼烷(pinacolatoborane)和适合的催化剂，例如钯催化剂，例如四三苯膦钯(Pd(PPh)3)4，以及碱，典型的是碳酸铯、碳酸钠或碳酸钾。历经与节基卣化物(典型的是千基溴化物)反 应形成硼烷，以形成二芳基亚甲基(流程图13)。流程图13溶剂 zR，=H或-CMe2CMe2-Pd(PPh3)4 '或其它催^剂Na2C03或其它碱 溶剂通过奮啉-芳基千基卣化物与芳基硼杂环戊烷的偶联在另外的实施方案中，二芳基亚曱基可以通过应用流程图12中描述的 苄基卤化物并且应用芳基硼酸或杂芳基硼酸以及与流程图13中描述的类 似的条件制备(流程图14)。109流程图14HaN优选的Br、 或I或Cl通过喹啉-芳基千基囟化物与芳基硼杂环戊烷的偶联(例如二芳基-亚甲 基与磺酰胺的取代）在某些实施方案中，二芳基亚甲基与磺酰胺的取代可以通过硼杂环戊烷与千基溴化物的偶联制备，如流程图13中应用类似的条件。苄基溴化物 包含具有离去基团、例如五氟苯酚(其可以被胺(HNRgRh)代替，通过在溶 剂例如THF等中，在叔胺碱例如DBU等的存在下加热)的磺酸酯。其提供 了会啉-二芳基亚甲基磺酰胺(流程图15)。流程图15制备二芳基通过与硼酸的Suzuki偶联在某些实施方案中，二芳基或芳基-杂芳基化合物可以通过将溴化物、 硪化物或三氟曱磺酸酯(triflate)偶联在4-苯基会啉上制备，用硼酸(具有适合的取代)，应用典型的Suzuki条件包括钽催化剂例如Pd(PPh3)4等，以及碱，典型地在升高的温度(so-iio'c)下(流程图l6)。流程图16formula see original document page 111

通过与硼杂环戊烷的Suzuki偶联在另外的实施方案中，二芳基或芳基-杂芳基化合物可以通过将包含4-芳基溴化物或杂芳基碘化物偶联而制备。应用典型的Suzuki条件，例如如 流程图16，例如4巴催化剂，例如Pd(PPh3)4，以;^碱，典型地在升高的温 度(50-110。C)下(流程图17)。 流程图17formula see original document page 111

制备查4-Ar-炔-Ar"和会啉-Ar-CB^CHg-Ar，在钯催化剂的存在下将适合的芳基溴化物与三曱基-三丁基锡烷基乙 炔基-硅烷偶联，然后脱硅烷，可以得到芳基-乙炔。乙炔可以与适合的芳 基-卣化物(溴或碘)在钯催化剂的存在下偶联，得到二苯基取代的乙炔。乙 炔键的修饰可以应用多相催化氬化常规进行(流程图18)。流程图18"(Bu)3Sn—C三C-Si(CH;j)3Pd(PPh3)4曱(回流2) K2C03, MeOH,室温(1)XPdCI2(PPh3): CulDMF/TEA 90 °CH2金属催化剂(4)制备P比咬-砜在二芳基醚砜包含杂芳基例如吡啶的实施方案中，4-(3-羟基苯基)会啉 可以与2，6-二氟吡啶在极性溶剂例如DMF中，在碱例如碳酸钾的存在下 反应，得到2-氟吡啶中间体，其可以与烷基亚磺酸钠在极性溶剂例如DMF 中反应，得到目标吡咬-砜(流程图19)。流程图19,〇H a JD、 zN、N、K2C03 DMF 60 QCxs RS02Na DMF/150 。C/2天在另外的实施方案中，吡咬砜可以通过将2-氯-4-氟吡啶与石危醇的钠盐112在极性溶剂例如DMF中反应而制备，得到4-烷基^L代-2-氯吡咬，随后将 其与4-(3-羟基苯基)全啉在与以上类似的条件下反应并且如果需要，可以将 产生的硫化物氧化为相应的砜，应用OXONE®(2HK05S.HK04S.K204S的 商标名）或其它氧化剂（流程图20)。流程图20在另外的实施方案中，吡啶-砜可以通过3-溴-5-(曱基磺酰基)吡啶与 4-(3-羟基苯基)全啉的铜诱导的偶联制备，典型地应用Cul，在N，N-二甲基 甘氨酸盐酸盐的存在下，在碱例如碳酸铯的存在下，在l,4-二喷、烷中，在 升高的温度，典型地在回流下进行(流程图21)。流程图21在另外的实施方案中，吡咬砜可以通过4-溴-2-烷基J克代-吡啶与4-(3-羟基苯基)会啉的偶联制备，在与流程图21类似的偶联条件下进行，然后 用OXONE⑧氧4t为砜，如流程图20(流程图22)。流禾呈图22在某些实施方案中，取代的吡咬基砜可以如流程图23中概述的制备， 应用三氯吡咬。 流程图23

在另外的实施方案中，其它卤化的吡M砜可以如流程图24制备。 流程图24用小杂环取代物制备会啉-二芳基醚

在某些实施方案中，具有小杂环(例如2-咪唑啉酮或2-噁唑烷酮)的包 含二芳基亚甲基的喹啉可以通过将咪唑啉酮或5悉唑烷酮与溴千基醇或碘说

节基醇偶联制备，应用酮诱导的偶联以得到被2-咪唑啉酮或2-噁唑烷酮取 代的千基醇。醇可以转化为溴化物，典型地应用PBr3，如流程图12所述。 将这些与包含硼杂环戊烷的壹啉在类似流程图13的条件下偶联(流程图 26)。

流程图26

formula see original document page 116

CuI/K2COf悉烷 反式-l,2-二氨基环己烷 回流

B(OR')2

R，=H,或者 一起形成-CMe2CMe2

1) Pd(PPh3)4 2M Na2C03

PhMe/EtOH/H20 回流

2)任选烷基化步骤 其中Q=NH

Q = NR, O

用NHSOgR"、 NHC(0)ORJ和NHC(0)NHRh制备会^-二芳基醚 包含NHS02Rn、 NHC(O)ORJ和NHC(0)NHRh取代基的喹啉二芳基 醚可以通过将氟硝基苯与奮啉-苯酚在极性溶剂例如DMF或DMA中，在 碱(典型的是碳酸钾)的存在下，在升高的温度(典型的是80-150'C)下典型地 反应4-24小时而制备。将产物中的硝基典型地用锡金属在盐酸中用共溶剂 例如曱醇或乙醇或者适合的时候通过用把催化剂氩化而还原。可以将产生 的胺与异氰酸酯反应，得到脲，与氯曱酸烷基酯反应，得到氨基甲酸酯， 以及与烷基磺酰氯或芳基磺酰氯反应，得到磺酰胺，如流程图27。可以进 一步通过环化为2-咪唑啉酮(从脲)和2-噁唑烷酮(从M甲酸酯)制备多种 产物，也如流程图27所示： 流程图27噁喳啉及相关取代基的通用制备

在某些实施方案中，其中酰胺是仲酰胺并且包含羟基丙基或羟基乙基 的酰胺取代可以应用三氟甲酸酐进行环化，得到类似的噁唑啉，如流程图formula see original document page 118

L=0、 CH2或键 L=0、 CH2或键

n=l或2 n=l或2

在某些实施方案中，噁二唑可以通过将酯与氨基-肟反应而制备，如流 程图29。

流程图29

formula see original document page 118

在某些实施方案中，咪唑啉可以通过将酯与二胺反应而制备，如流程

图30。

流程图30

formula see original document page 118制备具有8-H或8-S02R的会啉

在某些实施方案中，其中W是氢或S02Rn的化合物可以根据流程图 31制备。流程图31

本发明化合物可以含有一个或多个不对称中心并且因此可以作为外消 旋体和外消旋体混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体和非对 映异构混合物而存在。这些化合物的所有此类异构形式明确地包括在本发 明中。本发明化合物还可以含有键(例如碳-碳键、碳-氮键，例如酰胺键)， 其中价键旋转被限制在该具体价键的周围，例如由存在环或双键引起的限 制。因此，所有顺式/反式和E/Z异构体以及旋转异构体明确地包括在本发 明中。本发明的化合物还可以以多种互变异构形式来表示，在这些实例中， 本发明明确地包括本文所述的化合物的所有互变异构形式，即使仅一种互 变异构形式可以被表示(例如环系的烷基化可以在多个位置产生烷基化，本 发明明确地包括所有此类反应产物)。此类化合物的所有这些异构形式明确 地包括在本发明中。本文所述的化合物的所有晶形明确地包括在本发明中。

本发明化合物包括化合物本身以及它们的盐和它们的前药，如果可适 用的话。例如，盐可以在阴离子和本文所述的化合物上带正电的取代基(例 如氨基)之间形成。适合的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离 子、硝酸根离子、磷酸根离子、枸橼酸根离子、甲磺酸根离子、三氟乙酸 根离子和乙酸根离子。同样，盐还可以在阳离子和本文所述的化合物上带 负电的取代基(例如羧酸根离子)之间形成。适合的阳离子包括钠离子、钾 离子、镁离子、钙离子和铵阳离子例如四甲铵离子。前药的实例包括给个体施用后能够提供活性化合物的酯和其它可药用衍生物。

本发明化合物的可药用盐包括由可药用无机和有机酸和碱衍生的那 些。适合的酸形成的盐的实例包括乙酸盐、已二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸 盐、苯甲酸盐、笨璜酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟 脑磺酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基琉酸盐、乙磺酸盐、曱酸盐、富马酸盐、

葡庚糖酸盐、乙醇酸盐、半^L酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、 氬碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、 2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基 丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、 硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、曱笨璜酸盐和十一酸盐。其它酸例如草酸 虽然本身不可药用，但是可以用于制备可用作获得本发明化合物及其可药 用的酸加成盐的中间体的盐。由适合的碱衍生的盐包括碱金属(例如钠)盐、 碱土金属(例如镁)盐、铵盐和N-(烷基)/盐。本发明还考虑了本文公开的化 合物的任何碱性含氮基团的季铵化。水或油溶性或者可分散的产物可以通 过此类季铵化获得。本文任何式的化合物的盐形式可以是氯基的氨基酸盐 (例如L-精氨酸盐、-赖氨酸盐、-组氨酸盐)。

术语"可药用栽体或佐剂"指可以与本发明化合物一起施用于个体(例 如患者)并且不会破坏其药理学活性且当以足以传递治疗量的化合物的剂 量施用时无毒的载体或佐剂。

可以用于本发明的组合物的可药用的载体、佐剂和赋形剂包括但不限 于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS) 例如d-a-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯、用于药物剂型的表面活性剂例 如吐温或其它类似的聚合物传递基质、血清蛋白例如人血清白蛋白、緩冲 物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部M 油酯混合物、水、盐或电解质例如疏酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氩钾、 氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素 的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯 -嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精例如a-、 P-和y-环糊精或化学修 饰的衍生物例如羟烷基环糊精、包括2-和3-羟丙基-P-环糊精或者其它可溶

120性的衍生物也可以有利地用于促进本文所述式的化合物的传递。

通常，本文所述的化合物可以用于治疗例如控制、改善、预防、延緩

一种或多种由LXR介导的疾病、障碍、病症或症状的发作或者降低它们 发展的风险(所述的疾病、障碍、病症或症状例如心血管疾病(例如急性冠 脉综合征、再狭窄）、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损害、I型糖尿病、II 型糖尿病、X综合征、肥胖症、脂质障碍(例如血脂异常、高脂血症、高甘 油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL和高LDL)、认知障碍(例如阿尔茨 海默病、痴呆)、炎性疾病(例如多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、 克隆病、子宫内膜异位症、LPS诱导的脓毒病、耳部急性接触性皮炎、动 脉壁慢性动脉粥样硬化性炎症)、腹腔疾病或曱状腺炎)。

由LXR介导的障碍或生理学病症指其中LXR可以引发病症发作或者 其中抑制特别的LXR可以以治疗、控制、改善、预防、延緩障碍或病症 的发作或者降低障碍或病症发展风险的方式来影响信号传导的障碍或病 症。这些障碍的实例包括但不限于心血管疾病(例如急性冠脉综合征、再狭 窄）、动脉粥样硬化、动脉粥样硬化损害、I型糖尿病、II型糖尿病、X综 合征、肥胖症、脂质障碍(例如血脂异常、高脂血症、高甘油三酯血症、高 胆固醇血症、低HDL和高LDL)、认知障碍(例如阿尔茨海默病、痴呆)、 炎性疾病(例如多发性硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、克隆病、子宫内 膜异位症、LPS诱导的脓毒病、耳部急性接触性皮炎、动脉壁慢性动脉粥 样硬化性炎症)、腹腔疾病或甲状腺炎。

不希望受理论所限制，可以认为，活化胆固醇外向通量(例如上调 ABCA1)但是基本上不增加肝脏中SREBP-lc表达和甘油三酯合成的LXR

三酯水平的可能性降到最低。可以使用常规的药理学试验方法来评价对调 节ABCA1(ABCG1)对比SREBP-lc具有不同活性的候选化合物，这些药 理学试验方法测定候选化合物与LXR结合和上调基因ABCA1的亲和力。 在某些实施方案中，可以首先在无细胞的LXRP和LXRa竟争结合试 验中鉴别出LXR配体。可以通过对组织选择性基因调节进行基因表达描 述来进一步表征LXR配体。

121在某些实施方案中，本文所述的化合物对ABCA1反式激活具有激动 剂活性，但是基本上不影响（例如抑制）分化的THP-1巨噬细胞中的 SREBP-lc基因表达。可以使用拮抗剂模式的基因表达分析来进一步描述 ABCA1和SREBP-lc基因表达的不同调节。在某些实施方案中，本文所述 的化合物优先拮抗SREBP-lc的活化(参与胆固醇和脂肪酸内稳态的基因的 标志物），但是基本上不影响(例如具有相对最小的或累加的作用）ABCA1

激动剂进行的竟争试验)。可以在另外的其中ABCA1活性被认为影响净胆 固醇吸收和胆固醇反向转运的细胞系、肠、CaCo2或肝脏、HepG2和Huh-7 细胞中进一步评价细胞类型或组织特异性。所进行的试验方法和由此得到 的结果在实施例部分中有描述。

在某些实施方案中，本文所述的化合物对ABCA1具有激动剂活性而

节所测定的）。在某些实施方案中，本文所述的化合物(激动剂模式)对由 LXR引起的ABCA1活化具有至少约20%的效能，并且基本上不激动 SREBP-lc(相对于参比化合物N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-l-羟基 腸l-三氟曱基-乙基)-苯基]-笨璜酰胺具有最多约25。/o的效能(Schultz， Joshua R.， Genes & Devdopment(2000), 14(22)， 2831-2838))。在某些实施方案中， 本文所述的化合物(拮抗剂模式)基本上不拮抗ABCA1基因表达。不希望受 理论所限制，认为相对于其EC5q浓度的参比化合物，对ABCA1基因表达 可以有累加作用。在某些实施方案中，本文所述的化合物(拮抗剂模式)以 剂量依赖方式抑制激动剂介导的SREBP-lc基因表达。

在某些实施方案中，为了研究式(I)化合物对皮肤老化的作用，例如在 临床试验中，可以将细胞分离并且制备RNA并且分析TIMP1、 ABCA12、 饰胶蛋白聚糖、TNFa、 MMP1、 MMP3和/或IL-8的表达水平。基因表达 水平（即基因表i^漠式)可以定量，例如通过RNA印迹分析或RT-PCR，通 过测定产生的蛋白质的量或者通过测定TIMP1、 ABCA12、饰胶蛋白聚糖、 TNFa、 MMP1、 MMP3和/或IL-8活性水平进行定量，所有方法是本领域 普通技术人员已知的。在该方法中，基因表ii^莫式可以用作标记，表明细胞对式(I)化合物的生理学响应。因此，该响应状态可以在用式(I)化合物治 疗个体之前和治疗过程中的不同点确定。

在一个实施方案中，本文描述的细胞因子和金属蛋白酶的表达水平可

以用于使设计和/或鉴别通过基于LXR的机制治疗皮肤老化的化合物更容 易。因此，本发明提供了鉴别调节剂、即LXR调节剂的方法(本文还称为 "筛选分析"）的方法，所述的LXR调节剂对例如TIMP1、 ABCA12、饰 胶蛋白聚糖、TNFa、 MMP1 、 MMP3和/或IL-8表达具有刺激或抑制作用。

示例性筛选分析是基于细胞的分析，其中将表达LXR的细胞与试验 化合物接触，并且试验化合物调节TIMP1、 ABCA12、饰胶蛋白聚糖、 TNFa、 MMP1、 MMP3和/或IL-8表达的能力通过基于LXR的机制。确 定试验化合物调节TIMP1、 ABCA12、饰胶蛋白聚糖、TNFa、 MMP1、 MMP3和/或IL-8表达的能力可以通过监控例如DNA、 mRNA或蛋白水平， 或者通过测定TIMP1、 ABCA12、饰胶蛋白聚糖、TNFa、 MMP1、 MMP3 和/或IL-8的活性水平来完成，所有方法是本领域普通技术人员已知的。 细胞例如可以是哺乳动物来源，例如人。

在某些实施方案中，为了研究式(I)化合物对骨关节炎的作用，例如在 临床试验中，可以将细胞分离并且制备RNA并且分析ApoD以及其它在 骨关节炎中包含的基因(例如TNFa)的表达水平。基因表达水平(即基因表 i^漠式)可以定量，例如通过RNA印迹分析或RT-PCR，通过测定产生的 蛋白质的量或者通过测量ApoD或其它基因的活性水平进行定量，所有方 法是本领域普通技术人员已知的。在该方法中，基因表i^f莫式可以用作标 记，表明细月包对LXR调节剂的生理学响应。因此，该响应状态可以在用 LXR调节剂治疗个体之前和治疗过程中的不同点确定。

示例性筛选分析是基于细胞的分析，其中将表达LXR的细胞与试验 化合物接触，并且试验化合物调节ApoD表达和/或可聚蛋白聚糖活性和/ 或细胞因子确立的能力通过基于LXR的机制。确定试验化合物调节ApoD 表达和/或可聚蛋白聚糖活性和/或细胞因子确立的能力可以通过监控例如 DNA、 mRNA或蛋白水平，或者测定ApoD、聚蛋白聚糖和/或TNFa的活 性水平来完成，所有方法是本领域普通技术人员已知的。细胞例如可以是

123哺乳动物来源，例如人。

在某些实施方案中，本文所述的化合物可以与一种或多种其它治疗剂 共同施用。在某些实施方案中，另外的物质可以作为来自本发明化合物的 多剂量方案的 一部分单独来施用（例如按照不同的重叠方案与 一种或多种 式(I)化合物(包括其任何亚属或特别的化合物)例如依次施用）。可选择的是， 这些物质可以是单一组合物中与本发明的化合物一起混合的单独剂型的一 部分。在另一个实施方案中，这些物质可以作为分开剂量而被给出，该分 开剂量在与施用一种或多种式(I)化合物（包括其任何亚属或特别的化合物） 大约相同的时间施用（例如与一种或多种式(I)化合物（包括其任何亚属或特 别的化合物）同时施用）。当本发明的组合物包含本文所述式的化合物与一 种或多种另外的治疗剂或预防剂的组合时，化合物和另外的物质均应可以

以约单一治疗方案中通常施用的剂量的1至100。/。、并且更优选约5至95% 的剂量水平而存在。

本文所述的化合物和组合物可以例如口服、非肠道(例如皮下、皮内、 静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、损伤区内和通 过颅内注射或输注技术)、通过吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻、口腔、阴道、 通过植入贮库、通过注射、表皮下、自内、跨粘膜或者以眼制剂以约0.01 mg/Kg至约1000 mg/Kg(例如约0.01至约100 mg/kg,约0.1至约100 mg/Kg，约1至约100 mg/Kg，约1至约10 mg/kg)的剂量范围每4至120 小时或者根据特别药物的要求来施用。Freireich等人在Cancer Chemother. Rep. 50， 219(1966)中描述了动物和人的剂量的相互关系(基于毫克/平方米 体表)。体表面积可以由患者的身高和体重来大致测定。参见例如Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley， New York, 537(1970)。在某些实施 方案中，组合物通过口月l施用或注射施用来施用。本文的方法考虑了施用 有效量的化合物或化合物的组合物以获得所需或规定的作用。典型的是， 本发明的药物组合物每天施用约1至约6次或者作为连续输注来施用。这 种施用可以用作慢性或急性治疗。可以与载体材料组合以产生单一剂型的 活性成分的量取决于所治疗的宿主和特别的施用方式而不同。典型的制剂 可以含有约5%至约95。/。的活性化合物(w/w)。可选择的是，这些制剂含有约20%至约80%的活性4匕合物。

低于或高于上述那些的剂量可以是需要的。对任何特别患者的特别的 剂量和治疗方案取决于多种因素，包括所用特别化合物的活性、年龄、体 重、 一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合、疾病、 病症或症状的严重性和过程、患者对疾病、病症或症状的处置以及治疗医 生的判断。

患者的病症改善后，如果必要的话，可以施用维持剂量的本发明的化

合物、组合物或组合。然后，当症状已经祐:减轻至预期水平时，可以随症 状的改变而将施用的剂量或频率或者两者减少至保持病症改善的水平。但 是，根据疾病症状的任意复发，患者可以在长期的基础上需要间歇疗法。

本发明的组合物可以含有任何常规的无毒可药用载体、佐剂或赋形剂。 在某些情况中，制剂的pH可以用可药用的酸、碱或緩冲剂来调节以提高 所配制的化合物或其传递形式的稳定性。

组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射的水性或 油性混悬剂。该混悬剂可以根据本领域已知的技术应用适合的+軟剂或湿

润剂（例如吐温80)和助悬剂来配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒的非

肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或混悬液，例如作为在

1，3-丁二醇中的溶液。可以应用的可接受的赋形剂和溶剂是甘露醇、水、 Ringer溶液和等张氯化钠溶液。另外，无菌的不挥发油也常用作溶剂或混 悬介质。为了此目的，可以应用任何温和的不挥发油，包括合成的单或二 甘油酯。脂肪酸、例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，例如天 然的可药用油，例如橄榄油或蓖麻油、特别是其聚氧乙烯化形式。这些油 溶液或混悬液还可以含有长链醇稀释剂或^t剂或者羧甲基纤维素或类似 M剂，它们常用于配制可药用剂型例如乳剂和/或混悬剂。常用于制备可 药用的固体、液体或其它剂型的其它常用的表面活性剂例如吐温或司盘和/ 或其它类似乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制的目的。

本发明的组合物可以以任何口服可接受的剂型包括但不限于胶嚢剂、 片剂、乳剂和水性混悬剂、M剂和溶液剂来口月良施用。在口服应用的片 剂的情况中，常用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂例如

125硬脂酸镁。对于胶嚢剂形式的口月l施用，可用的稀释剂包括乳糖和干燥玉

米淀粉。当水性混悬剂和/或乳剂口J3l施用时，可以将活性成分混悬或溶解 于组合有乳化剂和/或助悬剂的油相中。如果需要，可以加入某些甜朱剂和 /或矫味剂和/或着色剂。

本发明的组合物还可以以用于直肠施用的栓剂形式来施用。这些组合 物可以通过将本发明化合物与适合的无剌激性的赋形剂混合来制备，这些 赋形剂在室温下为固体而在直肠温度下为液体，并且因此它们可以在直肠 中融化以释放活性組分。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。

当所需的治疗涉及通过局部应用易于到达的区域或器官时，局部施用 本发明的组合物是有用的。为了局部应用于皮肤，组合物应该配制为适合 的含有被混悬或溶解于载体中的活性组分的软膏剂。用于局部施用本发明 化合物的栽体包括但不限于矿物油、液状石蜡、白矿蜡(white petroleum)、 丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可选择的是，组合物可 以配制成适合的含有被混悬或溶解于含适合乳化剂的栽体中的活性化合物 的洗剂或乳膏剂。适合的载体包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸 酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、十六/十八醇(cetearyl alcohol)、 2-辛基 十二烷醇、苯曱醇和水。本发明的组合物还可以通过直肠栓剂或以适合的 灌肠剂局部应用于下肠道。

局部透皮贴剂也包括在本发明中。本发明还包括传递本文的活性化学 治疗组合的贴剂。贴剂包括材料层(例如聚合物、布、纱布、绷带)和如本 文所述式的化合物。材料层的一面可以具有与其粘附的保护层以阻止化合 物或组合物的通过。贴剂还可以包括粘合剂以将贴剂保持在个体上。粘合 剂是当与个体的皮肤接触时可以临时与皮肤粘附的组合物，包括天然或合 成来源的那些。其可以是防水的。可以将粘合剂置于贴剂上以使其与个体 的皮肤保持延长时间的接触。粘合剂可以具有粘性或胶粘强度以便将装置 保持在接受临时接触的位置，但是，通过肯定性(affirmative)的动作(例如 撕、剥或其它有意的移除)，粘合剂让位于施于装置或粘合剂本身上的外部 压力，并且使粘附接触破坏。粘合剂可以是压力敏感的，即其通过对粘合 剂或装置施压(例如推、擦)而使粘合剂(和与皮肤粘附的装置)对皮肤定位。

126本发明的组合物可以通过鼻气雾剂或吸入剂来施用。此类组合物按照 药物配制领域众所周知的技术来制备，并且可以应用苯甲醇或其它适合的 防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳和/或其它本领域已知的增溶 剂或*剂来制备成在盐水中的溶液。

具有本文所述式的化合物和另外的物质(例如治疗剂）的组合物可以应 用本文所述的任何施用途径来施用。在某些实施方案中，具有本文所述式 的化合物和另外的物质(例如治疗剂）的组合物可以使用可植入装置来施 用。可植入装置和相关技术是本领域已知的并且可用作其中需要连续或定 时释放传递本文所述的化合物或组合物的传递系统。另外，可植入装置传 递系统可用于将化合物或组合物传递靶向于特定的点(例如局部部位、器

官)。Negrin等人，Biomaterials， 22(6):563(2001)。涉及可选择的传递方法 的定时释放技术也可以用于本发明。例如，基于聚合物技术、緩释技术和 包嚢技术(例如聚合、脂质体技术)的定时释》文制剂也可以用于传递本文所 述的化合物和组合物。

本发明将在以下实施例中有进一步描述。应当理解的是，这些实施例 仅是为了说明目的，并非被解释为以任何方式限制本发明。

实施例

实施例1

l-(乙基磺酰基)-3-氟苯

将搅拌的3-氟^^酰氯(0.973 g， 5.00 mmol)、碳酸氢钠(0.84 g， 10.0 mmol)和亚疏酸納(1.16 g， mmo 1)的混合物在水(7mL)中，在95-100 。C、氮 气下加热1小时。将反应冷却至〜50。C，用（nBu)4NBr(100mg)和碘乙烷(2.5 mL)处理并且在70"C下加热18小时。将反应冷却，用水(10mL)处理并且 用二氯甲烷(3xl5 mL)萃取。将萃取物用MgS04干燥并且真空浓缩。在硅 胶上进行色i普，应用梯度为10/卯至40/60的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标 题化合物，为无色油状物(878mg)。

实施例2-34

127Hai a) NaHC03/Na2S03/H20 Hal

,S02CI 95-100。C/45-60分钟 ^)^;^S02R

^ b)R-LG/(n-Bu)4NBr/加热/18小时

用以上实施例1中描述的类似方法制备以下化合物，应用相应的面化 的芳基磺酰氯和烷化剂，并且用适合的洗脱剂洗脱。

实施例2

3-[(2-氟苯基)磺酰基]丙-l-醇

标题化合物应用2-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用3-溴-l-丙醇作 为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 219.0;

HRMS:计算C9H„F03S+H+， 219.04857;实测值(ESI， [M+H]+)， 219.0489。

实施例3

1_氟_3-(甲基磺酰基)苯

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘甲烷作为烷 化剂制备。

MS(ES)m/z 175.0。 实施例4

3-|(3-氟苯基)磺酰基1-2，2-二曱基丙-1-醇

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用4-溴-2-甲基丁 -2-醇作为烷化剂制备。 MS(ES)m/z 246.9。 实施例5

5-[(3-氟苯基)磺酰基]戊-l-醇

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用5-溴-l-戊醇作 为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 246.9。 实施例6

1 ，3-二氟-5画(曱基磺酰基)苯标题化合物应用3，5-二氟笨镜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘甲烷作 为烷化剂制备。

MS(EI)m/z 192。 实施例7

4-氟-l-甲基-2-(曱基磺酰基)苯

标题化合物应用5-氟-2-甲基苯-l-磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘 甲烷作为烷化剂制备。

mp77。C; MS(ES)m/z 188.9。 实施例8

4-溴-1-甲基-2-(甲基磺酰基)苯

标题化合物应用5-溴-2-甲基苯-l-磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘 甲烷作为烷化剂制备。 mp 121 。C 。 实施例9

4-溴-2-(乙基磺酰基)-l-甲基苯

标题化合物应用5-溴-2-曱基苯-l-磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘 乙烷作为烷化剂制备。

mp 49 。C; MS(ES)m/z 262.7。 实施例10

1-氟-3-[(3-曱基丁基)磺酰基】苯

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用l-溴-3-曱基丁 烷作为烷化剂制备。 MS(ES)m/z 231.0。 实施例11

l-氟-3-(异丁基磺酰基)苯

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用l-溴-2-甲基丙 烷作为烷化剂制备。 MS(ES)m/z 217.0。 实施例12

129l-氟-3-(丙基磺酰基)苯

标题化合物应用3-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用1-碘丙烷作为 烷化剂制备。

MS(ES)m/z 203.0。 实施例13

3-[(3-氟苯基)磺酰基j丙-l-醇

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用3-溴-l-丙醇作 为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 218.9; HRMS:计算C9H„F03S+H+， 219.04857;实测值 (ESI， [M+H】+)， 219.0475。 实施例14

1一氟_3_(异丙基碌酰基)苯

标题化合物应用3-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用2-碘丙烷作为 烷化剂制备。

MS(ES)m/z 203.0。 实施例15

l-(苄基磺酰基)各氟苯

标题化合物应用3-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用节基溴作为烷 化剂制备。

mp 134-135°C; HRMS:计算CuHnFOzS, 250.04638;实测值(EI， M.)， 250.0469。 实施例16

1，3-二氯-5-(丙基磺酰基)苯

标题化合物应用3，5-二氯笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用1-硪丙烷 作为烷化剂制备。

mp 59-61C; MS(ES)m/z 252.9; HRMS:计算C9H10Cl2O2S， 251.97785; 实测值(EI， M+.), 251.9776。 实施例17

3-[(3，5-二氯苯基)磺酰基】丙-l-醇标题化合物应用3，5-二氯笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用3-溴-l-丙 醇作为烷化剂制备。

mp 80-82 X:; MS(ES)m/z 268.9 。 实施例18

1 一氟_3- [(3-甲氧基丙基)磺酰基]苯

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用l-溴-3-甲氧基 丙烷作为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 233.0; HRMS:计算C1()H13F03S+H+， 233.06422;实测 值(ESI， [M+H】+)， 233.0643。

实施例19

1，3-二氯-5-【(3-甲基丁基)磺酰基]苯

标题化合物应用3,5-二氯笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用l-溴-3-甲 基丁烷作为烷化剂制备。

mp 64-65。C; MS(ESI)m/z 280; HRMS:计算CuHwChC^S, 280.00915; 实测值(EI， M+.)， 280.0078。

实施例20

1 -(环戊基磺酰基)-l氟苯

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用环戊基碘作为 烷化剂制备。

MS(ES)m/z 229.0。 实施例21

4-1(3-氟苯基)磺酰基]-2-甲基丁-2-醇

标题化合物应用3-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用4-渙-2-曱基丁 -2-醇作为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 229.1 [M+H-H20】+1 实施例22

1，4-二溴-2-(甲基磺酰基)苯

标题化合物应用2，5-二溴苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘曱烷作 为烷化剂制备。

131MS(ES)m/z 312.6。 实施例23

4-溴_1_曱氧基_2-(曱基磺酰基)苯

标题化合物应用5-溴-1-甲氧基-苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘 甲烷作为烷化剂制备。 MS(ES)m/z 264.8。 实施例24

标题化合物应用4-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘丙烷作为烷 化剂制备。

l-氟-4-(丙基磺酰基)苯 MS(ES)m/z 203.1。 实施例25

1 -(烯丙基磺酰基)-4-氟苯

标题化合物应用4-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用烯丙基溴作为 烷化剂制备。

MS(ES)m/z 201.0。 实施例26

1-氯-3-{[(4-氟苯基)磺酰基]曱基}苯

标题化合物应用4-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用1-(溴曱基)-3-氯苯作为烷化剂制备。 MS(ES)m/z 282.9。 实施例27

1_氟_4-(异丁基磺酰基)苯

标题化合物应用4-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用l-溴-3-曱基丁 烷作为烷化剂制备。 MS(ES)m/z 217.0。 实施例28

(4_{【(4_氟苯基)磺酰基1甲基}苯基)乙酸乙酯

标题化合物应用4-氟笨晴酰氯作为芳基磺酰氯并且应用2-(4-(溴曱基)苯基)乙酸乙酯作为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 337.0。 实施例29

1 _氟_4- [(3-甲基丁基)磺酰基]苯

标题化合物应用4-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用l-溴-3-甲基丁 烷作为烷化剂制备。 MS(ES)m/z 231.0。 实施例30

1 -(环戊基磺酰基)-4-氟苯

标题化合物应用4-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘环戊烷作为 烷化剂制备。

MS(ES)m/z 229.0。 实施例31

3-【(4-氟苯基)磺酰基】丙-l-醇

标题化合物应用4-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用3-溴-l-丙醇作 为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 219.0; HRMS:计算C9HuF03S+H+， 219.04857;实测值 (ESI, [M+H]+)， 219.048。 实施例32

l-(丁基磺酰基)-4-氟苯

标题化合物应用4-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘丁烷作为烷 化剂制备。

MS(ES)m/z 217.0。 实施例33

1-氟-2-{[(4-氟苯基)磺酰基】曱基}苯

标题化合物应用4-氟笨璜酰氯作为芳基磺酰氯并且应用1-(溴甲基)-2-氟苯作为烷化剂制备。 MS(EI)m/z268。 实施例342，5-二甲基节基-4-氟苯基砜

标题化合物应用4-氟苯磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用2-(溴曱 基)_1，4_二曱基笨作为烷化剂制备。

MS(ESI)m/z278。 实施例35

l-氟-3-(异丙基磺酰基)苯

将搅拌的3-氟^?克醇(3.38 mL， 40.0 mmol)、碳酸钾(11.04 g， 80.0 mmol) 和2-橫丙坑(6.00 mLo 60.0 mmo 1)在丙酮(120mL)中在65-70"C、氮气下加 热2.5小时。将反应冷却，用0.3 M在水(240 mL)中的碳酸氬钠处理，然 后分批用OXONE®(61.6 g)处理并且在环境温度下搅拌18小时。将反应用 水(IOO mL)处理并且用二氯曱烷(2xl50 mL)萃取。将萃取物用MgS04干燥 并且真空浓缩。在硅胶上进行色语，用梯度为25/75至50/50的乙酸乙酯/ 己烷洗脱，得到标题化合物，为淡橙色液体(6.21 g)。 HRMS:计算 C9H"F02S, 202.04638;实测值(EI, M+,)， 202.0469。

实施例36至39

用以上实施例35中描述的类似方法制备以下化合物，应用相应的卣化 的笨琉酚和烷化剂R-LG，并且用适合的洗脱剂洗脱。 实施例36

l-氟-3-(甲基磺酰基)苯

标题化合物应用3-氟苯硫醇作为苯石危酚并且应用碘甲烷作为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 175.1 实施例37

l-(乙基磺酰基)-3-氟苯

标题化合物应用3-氟苯硫醇作为苯硫酚并且应用碘乙烷作为烷化剂制

a)KaC03/R-LG/丙酮 65-70 X:/2-3小时

b) NaHC03 7K溶^/丙酮/OXONE 室温/18至48小时

134MS(ES)m/z 189.0 实施例38

3- 【(3-氟苯基)磺酰基l丙-l-醇

标题化合物应用3-氟苯硫醇作为苯硫酚并且应用3-溴-l-丙醇作为烷化

剂制备。

MS(ES)m/z 218.9 实施例39

4- [(3-氟苯基)磺酰基】-2-甲基丁 -2-醇

标题化合物应用3-氟苯硫醇作为苯硫酚并且应用3-羟基-3-曱基丁基4-甲基M酸酯作为烷化剂制备。

MS(ES)m/z 229.1【M+H-H20】+1 实施例40

卩氟-3-(甲基磺酰基)苯

将搅拌的1-溴-3-氟苯(10.0 g， 57.1 mmol)、曱亚磺酸钠(7.00 g, 68.6 mmol)、 Cul(1.08 g, 5.71 mmol)、 L-脯氨酸(1.31 g， 11.4 mmol)和氩氧化 钠(0.456g， 11.4mmol)的混合物在DMSO(135mL)中，在95。C下加热过夜 (〜18小时）。将反应冷却，用水稀释，然后用乙酸乙酯(2xl50mL)萃取。将 萃取物用MgS04干燥并且真空浓缩。在硅胶上进行色语，用25/75的乙酸 乙酉旨/己烷洗脱，得到标题化合物，为无色固体(6.21g)。 MS(ES)m/z 175.1。

实施例41至42

CuI/L-脯氨咖aOH/DMSO Q

\〜 Br 95'C/18小时 Hal\A 、、s々

MeSQ2Na + f^^Y。' ffV^V^Me

W W

用以上实施例40中描述的类似方法制备以下化合物，应用适合的芳基 溴化物并且用适合的洗脱剂洗脱。 实施例41

1隱氯誦3-氟-5-(曱基磺酰基沐

标题化合物应用l-溴-3-氯-5-氟苯作为芳基溴化物制备。 MS(EI)m/z 208 实施例42

1351，3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯

标题化合物应用l-溴-3，5-二氟苯作为芳基溴化物制备。 MS(EI)m/z 192。 实施例43

4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)奮啉 将搅拌的3-(3-曱基-8-(三氟甲基)会啉-4-基)苯酚(91 mg, 0.30 mmol)、 l-(乙基磺酰基)画3誦氟苯(85mg, 0.45 mmol)和碳酸钾(58 mg， 0.60 mmol)的 混合物在DMF(1.5mL)中，在150X:、氮气下加热18小时。将反应冷却， 用水(5mL)处理，并且用二氯曱烷(3x5mL)萃取。将萃取物用MgS04干燥 并且真空浓缩。在珪胶上进行色i普，用梯度为10/90至40/60的乙酸乙酯/ 己烷洗脱，得到标题化合物，为类白色固体(136mg)。 MS(ES)m/z 471.8。 HRMS:计算C25H2。F3N03S+H+, 472.11887;实测值(ESI， [M+Hl+)， 472.1194。

实施例44至128

,S02R

用以上实施例43中描述的类似方法制备以下化合物，应用相应的卣化 的芳基砜和会啉苯酚，并且用适合的洗脱剂洗脱。当在硅胶上的正常的相 纯化不能提供纯化合物时，应用用反相色谱的另外的纯化以进一步纯化化 合物。在某些情况中，在萃取步骤中用乙酸乙酯代替二氯曱烷。

实施例44

3- 甲基-4-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 485.8; HRMS:计算C26H22F3N03S+H+， 486.13452;实

测值(ESI， [M+Hj+)， 486.1326。 实施例45

4- {3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉MS(ES)m/z 485.8; HRMS:计算C26H22F3N03S+H+， 486.13452;实 测值(ESI, [M+H]+)， 486.1349。 实施例46

4-{3-[3-(爷基磺酰基)苯氧基]苯基}-3-曱基-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 533.8; HRMS:计算C30H22F3NO3S+H+， 534.13452;实 测值(ESI， [M+H]+)， 534.1346。 实施例47

3_甲基-4-{3-[2-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉 mp203-205X:; MS(ES)m/z 457.8; HRMS:计算C24H18F3N03S+H+， 458.10322;实测值(ESI， [M+H】+)， 458.1016。 实施例48

4-{3-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 499.8; HRMS:计算C27H24F3N03S+H+, 500.15017;实 测值(ESI， [M+H]+)， 500.1494。 实施例49

3_甲基_4-(3-{3-[(3-甲基丁基)磺酰基】苯氧基}苯基)-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 513.8; HRMS:计算C28H26F3N03S+H+, 514.16582;实 测值(ESI， [M+H】+)， 514.1642。 实施例50

3- [(2- {3- [3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙-1 -醇 mp 73-75 。C (不非常尖）；MS(ES)m/z 501.8 ; HRMS : 计算

C26H22F3N04S+H+， 502.12944;实测值(ESI， [M+H广)，502.1281。 实施例51

4- {3-[3-氯-5-(丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 519.7; HRMS:计算C26H21C1F3N03S+H+, 520.09555;

实测值(ESI， [M+H】+)， 520.0947。 实施例52

3- [(3- {3- [3-甲基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙-1 -醇 MS(ES)m/z 501.8; HRMS:计算C26H22F3N04S+H+， 502.12944;实测值(ESI， [M+H]+)， 502.1304。 实施例53

4-(3-{3-[(3-甲氧基丙基)磺酰基】苯氧基}苯基)-3-曱基-8-(三氟曱基)喹

啉

MS(ES)m/z 515.9; HRMS:计算C27H24F3N04S+H+, 516.14509;实 测值(ESI， [M+H]、 516.1458。 实施例54

4-(3-{3-氯-5-[(3-甲基丁基)磺酰基]苯氧基}苯基)-3-甲基-8-(三氟甲基)

会啉

MS(ES)m/z 548.0; HRMS:计算C28H25C1F3N03S+H+, 548.12685; 实测值(ESI， [M+H】+)， 548.1264。 实施例55

3- [(4- {3- [3-甲基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙-1 -醇 MS(ES)m/z 502.0; HRMS:计算C26H22F3N04S+H+， 502.12944;实 测值(ESI， [M+H]+)， 502.1301。 实施例56

3-甲基-4- {3- [4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)喹啉 MS(ES)m/z 458.0; HRMS:计算C24H18F3N03S+H+， 458.10322;实 测值(ESI, [M+H]+)， 458.1037。 实施例57

2-甲基-4-[(3-{3-[3-曱基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基l 丁-2-醇

MS(ES)m/z 529.8; HRMS:计算C28H26F3N04S+H+， 530.16074;实 测值(ESI， [M+H]+)， 530.159。 实施例58

3_千基_8_氯_4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}会啉 MS(ES)m/z 499.9; HRMS:计算C29H22C1N03S+H+, 500.10817;实 测值(ESI， [M+H】+)， 500.1083。 实施例593- 甲基-4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 457.8; HRMS:计算C24H18F3N03S+H+， 458.10322;实

测值(ESI, [M+H】+)， 458.1017。 实施例60

4- (3-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基H-曱基-S-(三氟甲基)会啉

MS(ES)m/z 475.8。 实施例61

8-氯-3-甲基-4- {3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}奮啉 MS(ES)m/z 424.1; HRMS:计算C23H18C1N03S+H+, 424.07687;实 测值(ESI， [M+H】+)， 424.0781。 实施例62

4- {3- [3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-曱基-8-(三氟曱基)查啉 MS(ES)m/z 491.7。 实施例63

2，2-二甲基-3-[(3-{3-[3-曱基-8-(三氟甲基)壹啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰 基l丙-l-醇

MS(ES)m/z 529.9。 实施例64

4- [(3-{3-[3-曱基-8-(三氟甲基)查啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基]丁-1-醇 MS(ES)m/z 515.9; HRMS:计算C27H24F3N04S+H+， 516.14509;实

测值(ESI， [M+H】+)， 516.1459。 实施例65

5- [(3- {3- [3-曱基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]戊-l-醇 MS(ES)m/z 529.9; HRMS:计算C28H26F3N04S+H+, 530.16074;实

测值(ESI， [M+H广)，530.1598。 实施例66

3-苄基一P-【3-(甲基碌酰基)苯氧基】笨基l8一(三氟甲基)喹啉

MS(ES)m/z 533.8。 实施例67

1393_节基一4- {3- [4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)全啉 MS(ES)m/z 533.8。 实施例68

3_苄基_4-{3-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 575.8。 实施例69

3_节基_4-(3-{3-[(3-曱基丁基)磺酰基】苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 589.8。 实施例70

4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 mp 147-148 。C; MS(ES)m/z 443.9。 实施例71

3-[(3-{3-[3-千基-8-(三氟甲基)壹啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙-l-醇 MS(ES)m/z 577.8。 实施例72

3- 苄基-4-P-[4—(乙基磺酰基)苯氧基】苯基)-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 548.0。

实施例73

3一苄基_4- {3- [4-(丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)壹啉 MS(ES)m/z 562.0。 实施例74

4- {3-[4-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 458.0。

实施例75

4- {3-[4-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 474.0。 实施例76

4-{3-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 472.0。实施例77

4-{3-[4-(异丁基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 486.0。 实施例78

4-(3-{4-[(3-甲基丁基)磺酰基】苯氧基}苯基)-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 500.0。 实施例79

4-(3-{4-[(2-氟苄基)磺酰基]苯氧基}苯基)-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 537.9。 实施例80

3- [(4-{3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基1丙-1-醇 MS(ES)m/z 488.0。

实施例81

4- {3-[4-(丁基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 486.0。

实施例82

2_ [(4_{3_[8_(三氟曱基)查啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基I乙醇 MS(ES)m/z 472.0。 实施例83

4- {3- [4-(烯丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 470.2。 实施例84

4- {3- [3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)奮啉 mp 147C; MS(ES)m/z 457.9; HRMS:计算C24H18F3N03S+H+， 458.10322;实测值(ESI, [M+H】+)， 458.1019。 实施例85

4- {3- [3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉 mpl33。C; MS(ESI)m/z 472.1199; HRMS:计算C25H20F3NO3S+H+， 472.11887;实测值(ESI， [M+H】+)， 472.1199。实施例86

4- {3- [3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 472.0。 实施例87

4-{3-[3-(异丁基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 486.0。 实施例88

4-(3- {3- [(3-曱基丁基)磺酰基】苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)查啉 MS(ES)m/z 500.0。 实施例89

4- {3- [3-(环戊基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 497.9。 实施例90

4- {3- [3-(千基磺酰基)苯氧基】苯基} -8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 519.9。 实施例91

3- [(3-{3-18-(三氟曱基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙-l-醇 MS(ES)m/z 488.0。

实施例92

(4-{[(4-{3-[8-(三氟曱基)喹啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基1甲基}苯基)乙 酸乙酯

MS(ES)m/z 606.0。 实施例93

4- (3-{4-[(2，5-二甲基苄基)磺酰基]苯lLi^苯基)-8-(三氟甲基)查啉 mp 94-96 。C; MS(ES)m/z 548.0 。

实施例94

4- {3- [4-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基} -8-(三氟甲基)会啉 mp 88画卯'C; MS(ES)m/z 444.0。 实施例95

1423-千基_4_{3_[4-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)壹啉 mp 64画66。C; MS(ES)m/z 562.0。 实施例96

3-苄基_4_{3_[4-(异丁基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 mp77画79。C; MS(ES)m/z 576.1。 实施例97

3-爷基-4-(3- {4- [(3-曱基丁基)磺酰基】苯|1^}苯基)-8-(三氟甲基)壹啉 MS(ES)m/z 5卯.0。 实施例98

3_苄基_4-(3-{4-[(2-氟苄基)磺酰基】苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)奮啉 mp 99-101 。C; MS(ES)m/z 628.0。 实施例99

3- [(4- {3- [3-千基-8-(三氟曱基)全啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙-1 -醇 MS(ES)m/z 578.0。

实施例100

4- {3-[4-(烯丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-节基-8-(三氟曱基)查啉 MS(ES)m/z 560.2。

实施例101

3-苄基-4-{3-[4-(丁基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 576.0。 实施例102

3一苄基_4_ {3_ [3_(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 548.0。 实施例103

3-苄基-4-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟甲基)喹啉 MS(ES)m/z 562.0。 实施例104

3_苄基_4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 562.0。实施例105

3_苄基_4-{3-[3-(节基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 610.0。 实施例106

3- 苄基-4-(3-P-[(3—甲氧基丙基)磺酰基]苯氧基)苯基》8-(三氟曱基)喹

啉

MS(ES)m/z 592.0。 实施例107

3一苄基_4- {3- [3-(环戊基磺酰基)苯氧基】苯基} -8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 588.0。 实施例108

4- 1(3-{3-[3-苄基-8-(三氟曱基)会啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基卜2-曱基 丁-2-醇

MS(ES)m/z 606.0。 实施例109

4- {3- [4-甲基-2-(甲基磺酰基)苯氧基l苯基}-8-(三氟甲基)查啉 mp 83-84 。C; MS(ES)m/z 457.9。 实施例110

4-{3-[4-甲基-3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉 mp 147-149。C; MS(ES)m/z 457.8。 实施例111

4- {3-【2-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 461.8。 实施例112

4- {3- [3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基} -8-(三氟甲基)奎#~3-腈 MS(ES)m/z 486.8。 实施例113

4-(3-{3-[(3-羟基-3-甲基丁基)磺酰基1苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹啉 -3-腈MS(ES)m/z 540.8。 实施例114

4- {3- [3-(丙基磺酰基)苯lL^]苯基}-8-(三氟曱基)奮啉-3-腈 MS(ES)m/z 496.8。 实施例115

4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)壹啉-3-腈 MS(ES)m/z 482.8。 实施例116

4-{3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3画腈 MS(ES)m/z 468.7。 实施例117

4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)查啉-3-腈 MS(ESI)m/z 469。 实施例118

[(4- p- [3-苄基-8-(三氟甲基)会#~4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】乙酸 MS(ES)m/z 577.9; HRMS:计算C31H22F3N05S+H+, 578.12435;实 测值(ESI， [M+H]+)， 578.1264。 实施例119

]\-{2-[(4-{3-[3-千基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基1乙基} 丙-2-胺

MS(ES)m/z 605.0; HRMS:计算C34H31F3N203S+H+， 605.20802;实 测值(ESI, [M+H】+)， 605.2053。 实施例120

4-[3-(4-{[2-(异丙基氨基）乙基】磺酰基}苯氧基)苯基1-8-(三氟甲基)喹啉 -3-腈

MS(ES)m/z 540.0。 实施例121

4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酸乙酯 MS(ES)m/z 515.8。

145实施例122

4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉-3-甲酸 MS(ES)m/z 487.7。 实施例123

4-{3-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉-3-腈 MS(ES)m/z 486.9。 实施例124

4-{3-[4-甲氧基-3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-曱基-8-(三氟甲基)奮啉

通用方法基本与Dawei Ma和Qian Cai在Organic Letters 2003， 5， 3799-3802中描述的相同。

将搅拌的3-(3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基)苯酚(151 mg， 0.50mmo1)、 4-溴-l-甲氧基-2-(曱基磺酰基)苯(199mg， 0.75mmo1)、 N，N-二甲基甘氨酸 盐酸盐(28mg， 0.020 mmol)、 Cul(20 mg， 0.10 mmol)和Cs2C03(326 mg， 1.00 mmol)的混合物在1，4-二^恶烷(3.0 mL)中，在105-110'C、氮气下加热 44小时。将反应冷却，用水处理，并且用二氯甲烷萃取。将萃取物用MgS04 干燥并且真空浓缩。在硅胶上进行色镨，用梯度为10/90至20/80的乙酸乙 酉旨/己烷洗脱，进一步在反相色语上纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状 固体(49mg)。 MS(ES)m/z 487.7。

实施例125至126

formula see original document page 146

用以上实施例124中描述的类似方法或者应用碳酸铯作为碱，用N，N-二甲基甘氨酸代替L-脯氨酸，并且用1，4-二噁烷作为溶剂，制备以下化合 物，应用适合的囟化的芳基砜和奮啉苯酚：

实施例125是与实施例110相同的化合物，但是应用实施例124中描 述的方法。4- {3- [4-甲基-3-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)会啉 mp 147-149 。C; MS(ES)m/z 457.8。 实施例126

3-甲基-4-(3-{3-[(曱基磺酰基)曱基]苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 471.8。 实施例127

8-氯-4-{3-[4-(吗#>4-基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-丙基会啉 将搅拌的3-(8-氯-3-丙基壹淋-4-基)苯酚(108 mg， 0.40 mmol)、 4-[(氟苯 基)磺酰基】吗啉(102 mg， 0.50 mmol)和碳酸钾(70 mg， 0.50 mmol)的混合物 在DMF(1.0mL)中，在100。C、氮气下加热20小时。将反应冷却，用水(4 mL)处理，并且用二氯曱烷(2x5mL)萃取。将萃取物用MgS04干燥并且真 空浓缩。在硅胶上进行色语，用35/65的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化 合物，为油状物(113mg)。 mpl37-138。C; MS(ES)m/z 523.1; HRMS:计 算C28H27ClN204S+H+， 523.14528;实测值(ESI, [M+H]+)， 523.1444。 实施例128至173

用以上实施例127中描述的类似方法制备以下化合物，应用相应的卣 化的芳基磺酰胺和奮啉苯酚，并且用适合的洗脱剂洗脱，基于取代温度不 同。通常，间-卤芳基磺酰胺进行更高的温度，典型的是150'C,而邻-和对 -卤芳基磺酰胺可以在更低的温度、典型的是IOO'C至150t:下反应。在某 些情况中，当R不是H时获得更高的产率。

实施例128

3-苄基-4-(3-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯fL&】苯基)-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 605.2。 实施例1294-{3-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-苯基-8-(三氟曱基)壹啉 mp88"C; MS(ES)m/z 591.2。 实施例130

4- {3- [3-苄基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基!-N-曱基M酰胺 mp77画79X:; MS(ES)m/z 549.1。 实施例131

4-{3-13-爷基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基】苯氧基}-]\-乙基辆酰胺 MS(ES)m/z 563.1。 实施例132

4—{3- [3-节基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基)-N，N-二甲基苯磺酰胺 MS(ES)m/z 563.1。 实施例133

4-{3-[3-千基-8-(三氟曱基)会啉-4-基1苯氧基}-^乙基-N-曱基辆酰胺 mp66。C; MS(ES)m/z 577.2。 实施例134

4-(3-[3-千基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯氧基LN，N-二乙基苯磺酰胺 mp 80 。C; MS(ES)m/z 591.2。 实施例135

3-千基-4-{3-[4-(吡咯烷小基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 mp 101 。C; MS(ES)m/z 589.2。 实施例136

3-千基-4-{3-[4-(哌咬-1-基磺酰基)苯|^]苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 603.2。 实施例137

3- 苄基-4-(3-{4-[(4-甲基哌嗪-l-基)磺酰基l苯氧基}苯基)-8-(三氟曱基)

mp 77°C; MS(ES)m/z 618.2。 实施例138

4- (3-[3-千基-8-(三氟曱基)会啉-4-基】苯氧基)-N-丙基^t酰胺MS(ES)m/z 577.2。 实施例139

4-(3-【3-苄基-8-(三氟甲基)会啉-4-基I苯氧基)-N-异丙基^璜酰胺 MS(ES)m/z 577.2。 实施例140

N—节基-4—{3-[3-节基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基]苯氧基}苯磺酰胺 mp 98 。C; MS(ES)m/z 625.2。 实施例141

3-节基-4-{3-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟甲基)壹啉 mp 118°C; MS(ES)m/z 605.2。 实施例142

3-{3-[3-苄基-8-(三氟甲基)壹啉-4-基]苯氧基)-N-曱基苯磺酰胺 MS(ES)m/z 548.8。 实施例143

3一(3-[3-千基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基卜N，N-二甲基^t酰胺 MS(ES)m/z 562.7。 实施例144

3-P-【3—千基一8一(三氟曱基)奮^4-基]苯氧基)-N-乙基-N-甲基苯磺酰胺 MS(ES)m/z 576.8。 实施例145

3-{3-[3-苄基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基I苯氧基)-N，N-二乙基M酰胺 MS(ES)m/z 590.8。 实施例146

3-苄基_本{3_[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)全啉 MS(ES)m/z 588.8。 实施例147

3-苄基-4-{3-【3-(哌咬-1-基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)壹啉 MS(ES)m/z 602.8。 实施例1483_苄基_4_(3_{3_[(4_甲基哌嗪小基)磺酰基】苯氧基}苯基)_8-(三氟甲基)

会啉

MS(ES)m/z 617.9。 实施例149

3- {3- [3-爷基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基)-N-丙基苯磺酰胺 MS(ES)m/z 576.8。 实施例150

3- {3-[3-千基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基]苯氧基)-N-异丙基M酰胺 MS(ES)m/z 574.6。

实施例151

^节基_3_{3_[3_千基_8_(三氟甲基)会^_4-基]苯氧基}辆酰胺 MS(ES)m/z 622.6。 实施例152

3_甲基_4- {3-【4-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)查啉 mp86画88。C; MS(ES)m/z 529.2; HRMS:计算C27H23F3N204S+H+， 529.14034;实测值(ESI， [M+H】+)， 529.1417。 实施例153

8-氯-3-曱基-4- {3- [4-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基]苯基}壹啉 MS(ES)m/z 495.1; HRMS:计算C26H23C1N204S+H+, 495.11398;实 测值(ESI， [M+Hj+)， 495.1144。 实施例154

8-氯-3-异丙基-4-{3-[4-(吗啉-4-基磺酰基)苯|^1苯基}查啉 mp93隱95。C; MS(ES)m/z 523.1; HRMS:计算C28H27ClN204S+H+， 523.14528;实测值(ESI， [M+H]+)， 523.1434。 实施例155

4- [3-(8-氯-3-曱基喹啉-4-基)苯氧基】-N，N-二曱基苯磺酰胺 MS(ES)m/z 453.1; HRMS:计算C24HyClN203S+H+， 453.10342;实

测值(ESI， [M+H]+)， 453.1022。 实施例1564-[3-(8-氯-3-曱基会啉-4-基)苯氧基】-]\-乙基-N-甲基^t酰胺 MS(ES)m/z 467.1; HRMS:计算C25H23ClN203S+H+， 467.11907;实 测值(ESI， [M+H】+)， 467.1195。 实施例157

8-氯-3-甲基-4-{3-[4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯|^】苯基}会啉 MS(ES)m/z 479.1; HRMS:计算C26H23ClN203S+H+， 479.11卯7;实 测值(ESI， [M+H广)，479.1171。 实施例158

4-[3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基】-^甲基辆酰胺 MS(ES)m/z 437.1; HRMS:计算C23H19ClN203S+H+， 439.08777;实 测值(ESI， [M+H】+)， 439.086。 实施例159

8-氯-4- {3- [3-氟-5-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基]苯基}-3-甲基会啉 HRMS:计算C26H22ClFN204S+H+， 513.10456;实测值(ESI， [M+H】）， 513.1044。

实施例160

4- [3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基]-N-丙基笨璜酰胺 MS(ES)m/z 467.1; HRMS:计算C25H23ClN203S+H+， 467.11卯7;实 测值(ESI， [M+H】+)， 467.1181。 实施例161

N-苄基-4-[3-(8-氯-3-甲基查啉-4-基)苯氧基】糾酰胺 MS(ES)m/z 515.1; HRMS:计算C29H23C1N203S+H+, 515.11907;实 测值(ESI， [M+H]+)， 515.1211。 实施例162

3-[3-(8-氯-3-曱基会#>4-基)苯氧基卜]\-甲基辆酰胺 MS(ES)m/z 439.1; HRMS:计算C23H19ClN203S+H+， 439.08777;实 测值(ESI, [M+H]+)， 439.0868。 实施例163

3-[3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基】-^[-乙基糾酰胺MS(ES)m/z 453.1; HRMS:计算C24H21ClN203S+H+， 453.10342;实 测值(ESI， [M+H]+)， 453.1044。 实施例164

3-[3-(8-氯-3-甲基壹啉-4-基)苯氧基]-N-丙基辆酰胺 MS(ES)m/z 467.1; HRMS:计算C25H23ClN203S+H+， 467.11卯7;实 测值(ESI, [M+H】+)， 467.1195。 实施例165

3-【3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基卜N-异丙基糾酰胺 MS(ES)m/z 467.1; HRMS:计算C25H23ClN203S+H+， 467.11907;实 测值(ESI， [M+H】+)， 467.1173。 实施例166

N-苄基一3-[3-(8-氯-3-甲基奮淋—4-基)苯氧基l辆酰胺 MS(ES)m/z 515.1; HRMS:计算C29H23C1N203S+H+, 515.11907;实 测值(ESI， [M+H】+)， 515.1171。 实施例167

3-[3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基】-N，N-二甲基糾酰胺 MS(ES)m/z 453.1; HRMS:计算C24H21ClN203S+H+， 453.10342;实 测值(ESI， [M+H】+)， 453.1017。 实施例168

3-[3-(8-氯-3-曱基会#^4-基)苯氧基】-]\-乙基-N-甲基辆酰胺 MS(ES)m/z 467.1; HRMS:计算C25H23ClN203S+H+， 467.11907;实 测值(ESI， [M+H]+)， 467.1183。 实施例169

8-氯-3-曱基-4-{3-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 MS(ES)m/z 479.1; HRMS:计算C26H23ClN203S+H+， 479.11卯7;实 测值(ESI， [M+H】+)， 479.1186。 实施例170

3-[3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基】-N，N-二乙基絲酰胺 MS(ES)m/z 481.1; HRMS:计算C26H25ClN203S+H+， 481.13472;实

152测值(ESI， [M+H]+)， 481.1336。 实施例171

8-氯-3-甲基-4-{3-[3-(哌咬-1-基磺酰基)苯氧基]苯基}会啉 MS(ES)m/z 493.1; HRMS:计算C27H25ClN203S+H+， 493.13472;实 测值(ESI， [M+H】+)， 493.1348。 实施例172

8-氯-3-甲基-4-(3-{3-[(4-甲基P底溱-l-基)磺酰基】苯氧基)苯基)壹啉 MS(ES)m/z 508.1; HRMS:计算C27H26ClN303S+H+， 508.14561;实 测值(ESI， [M+H】+)， 508.1456。 实施例173

8-氯-3-甲基-4- {3- [3-(哌溱-l -基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 HRMS:计算C26H24ClN303S+H+， 494.12996;实测值(ESI， [M+H】+)， 494.1311。

实施例174

8-氯-3-甲基-4-{3-[3-(吗啉-4-基磺酰基)苯氧基】苯基}壹啉 将3-(8-氯-3-甲基奮淋-4-基)苯酚(100mg， 0.37 mmol)、 4-(3-溴苯基磺 酰基)吗啉(170 mg， 0.56 mmol)、 Cul(ll mg， 0.056 mmol)、 Me2NCH2C02H 盐酸盐(23 mg， 0.167 mmol)和碳酸铯(70 mg, 0.50 mmol)的混合物在1,4-二7悉烷(3.0mL)中，在100X:、氮气下加热〜18小时。将反应冷却，用水处 理，并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用MgS04干燥并且真空浓缩。在硅胶 上进行色语，用30/70的乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为黄褐色 固体(120 mg)。

HRMS:计算C26H23ClN204S+H+， 495.11398;实测值(ESI， [M+H]+)， 495.1146。

实施例175至188CI

用与以上实施例174中描述的类似方法制备以下化合物，应用相应的 溴化的芳基磺酰胺和全啉苯酚，并且用适合的洗脱剂洗脱。 实施例175

8-氯-3-曱基-4- {3- [3-(吗d基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 HRMS:计算C26H23ClN204S+H+， 495.11398;实测值(ESI， [M+H】+)， 495.1146。

实施例176

4-({3-【3-(8-氯-3-曱基喹啉-4-基)苯氧基】苯基}磺酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁

酯

HRMS:计算C31H32ClN305S+H+， 594.18240;实测值(ESI， [M+H广)， 594.1791。

实施例177

3-【3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基】-N-(2-羟基乙基)^t酰胺 HRMS:计算C24H21ClN204S+H+， 469.09833;实测值(ESI， [M+H】）， 469.0962。

实施例178

3-[3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基】-N-(2-羟基乙基)-N-甲基絲酰胺 HRMS:计算<:251123<:11\2048+11+， 483.11398;实测值(ESI, [M+H】）， 483.1148。

实施例179

3-{3-[3-甲基-8-(三氟曱基)会啉-4-基]苯氧基}-^丙基M酰胺 HRMS:计算C26H23F3N203S+H+， 501.14542;实测值(ESI，【M+H]+)， 501.1465。

实施例180N-乙基-N-甲基-3-{3-[3-曱基-8-(三氟曱基)会啉-4-基]苯氧基}^#酰胺 HRMS:计算C26H23F3N203S+H+， 501.14542;实测值(ESI， [M+H】+)， 501.144。

实施例181

N-(2-羟基乙基)-N-甲基-3-{3-[3-甲基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基]苯氧基}

MS(ES)m/z 516.8; HRMS:计算C26H23F3N204S+H+, 517.14034;实 测值(ESI, [M+H】+)， 517.141。 实施例182

N-(2-羟基乙基)-3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}^酰胺 HRMS:计算C25H21F3N204S+H+， 503.12469;实测值(ESI， [M+H】+)， 503.1231。

实施例183

N-(2-羟基丙基)-3- {3- [3-甲基-8-(三氟甲基)奮#~4-基】苯氧基} M酰胺 HRMS:计算C26H23F3N204S+H+, 517.14034;实测值(ESI， [M+H】+)， 517,1384。

实施例184

N一(2-羟基-2-甲基丙基)-3- {3- [3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}苯 磺酰胺

HRMS:计算C27H25F3N204S+H+， 531.15599;实测值(ESI， [M+H】+)， 531.1558。

实施例185

]\-(2-羟基-2-曱基丙基)-N-甲基-3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯 氧基)糾酰胺

MS(ES)m/z 544.9; HRMS:计算C28H27F3N204S+H+， 545.17164;实 测值(ESI，【M+H】+)， 545.1719。 实施例186

N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-3- {3- [3-甲基-8-(三氟曱基)会啉-4-基】苯氧基}MS(ES)m/z 542.8; HRMS:计算C28H27F3N204S+H+， 545.17164;实 测值(ESI， [M+H】+)， 545.1698。 实施例187

N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-N-甲基-3-{3-[3-曱基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基] 苯氧基}苯磺酰胺

MS(ES)m/z 558.9; HRMS:计算C29H29F3N204S+H+， 559.18729;实 测值(ESI， [M+H]+)， 559.1882。 实施例188

N-(2-羟基-l，l-二甲基乙基)-3-{3-[3-曱基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基】苯氧

基}苯磺酰胺

MS(ES)m/z 528.8; HRMS:计算C27H25F3N204S+H+， 531.15599;实 测值(ESI， [M+H】+)， 531.1541。 实施例189

4-【3-(6-氟-吡啶-2-基氧基)-苯基】-3-曱基-8-三氟甲基-会啉 将3-[3-甲基-8-(三氟曱基)壹啉-4-基】苯酚(0.200 g， 0.658 mmol)、 2,6-

二氟吡啶(0.098g， 0.856 mmol)和K2CO3(0.181 g， 1.32 mmol)溶于DMF(5 mL)中并且在60。C、氮气气氛下加热过夜。将反应冷却，用水稀释并且用 乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用半饱和的盐水溶液洗涤，然后经MgS04 干燥。除去乙酸乙酯并且将产生的物质通过柱色镨纯化，得到标题化合物， 为油状物(0.242g, 92%)。 实施例190

3-曱基-4-(3-{[6-(曱基磺酰基)吡夂-2-基】氧基}苯基)-8-(三氟甲基)查啉 将在DMF(5 mL)中的4-[3-(6-氟-吡啶-2-基氧基)-苯基]-3-曱基-8-三氟 曱基-会啉(0.236 g， 0.59 mmol)和NaSO:jMe(90 mg， 0.89 mmol)在60。C下 加热3小时。加入另外的NaS02Me并且将反应在150。C下加热过夜。加入 另外的NaS02Me并且继续加热过夜。将反应冷却，用水稀释，并且用乙 酸乙酯萃取。将合并的有机物用半饱和的盐水溶液洗涤，然后经MgS04 干燥。除去乙酸乙酯并且将产生的物质进行色i普，得到标题化合物，为白 色固体(0.199g, 74%)。 HRMS:计算C23H17F3N203S+H+, 459.09847;实

156测值(ESI，【M+H广)，459.0972。 实施例191

2- 氯-4-(甲基硫代)吡咬

将在DMF(8 mL)中的2-氯-4-氟吡啶（1.00 g， 7.60 mmol)和 MeSNa(0.639g， 9.12 mmol)在环境温度下搅拌过夜。将反应用水处理并且 用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用半饱和的盐水溶液洗涤，经MgS04 干燥并且真空浓缩。进行色谱，得到标题化合物，为无色油状物(0.976g， 81%)。

实施例192

3— 甲基_4_ [3-(4-曱J^fL烷基-吡咬-2-基氧基)-苯基]-8-三氟曱基-会啉 将在DMF(5 mL)中的2-氯画4陽（甲^5克代)吡咬(0.170 g, 1.07 mmol)、

3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚(0.250 g，0.822 mmol)和K2CO3(0.227 g， 1.64 mmol)在80。C下加热过夜。TLC显示无反应物。加入另外的吡咬 化合物和K2C03并且将反应在150。C下加热过夜。将反应冷却，用水稀释， 并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用半饱和的盐水溶液洗涤，经 MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物通过色谱纯化，得到标题化合物，被 某些苯酚污染(0.310 g)。将该物质应用而无需进一步纯化。 实施例193

3-曱基-4-(3- {[4-(甲基磺酰基)吡啶-2-基】氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉 将在丙酮/水(20 mL 1:1混合物）中的3-甲基-4-[3-(4-甲基J克烷基-p比咬 -2-基氧基)-苯基1-8-三氟甲基-喹啉与NaHCO3(0.207 g， 2.46 mmol)和 ()xone®(1.26 g, 2.06 mmol)—起在室温下搅拌过夜。将丙酮真空除去并且 将产生的溶液用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用盐水洗涤，经MgS04 干燥，并且真空浓缩。将残留物通过色谱纯化，得到标题化合物，为白色 泡沫状物(231mg)。 MS(ES)m/z 458.8; HRMS:计算C23H17F3N203S+H+， 459.09847;实测值(ESI， [M+H】+)， 459.0988。 实施例194至195

用与以上实施例190至实施例193中描述的类似方法制备以下2，6-吡 啶化合物，但是在第 一步中以2，6-二氟吡啶代替2-氯-4-氟吡咬开始，应用适合的硫醇钠。

实施例194

2- 甲基-4-[(6-{3-[3-曱基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯氧基}吡啶-2-基)磺 酰基】丁-2-醇

HRMS:计算C27H25F3N204S+H+， 531.15599;实测值(ESI， [M+H广)， 531.1547。

实施例195

4-[3-({6-[(3-甲氧基-3-曱基丁基)磺酰基】吡啶-2-基}氧基)苯基】-3-甲基 —8—(三氟甲基)会啉

HRMS:计算C28H27F3N204S+H+， 545.17164;实测值(ESI， [M+H】+)， 545.1656。

实施例196

3- 曱基-4-(3- {[5-(甲基磺酰基)吡咬-3-基】氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉 将3-溴-5-(甲磺酰基）吡咬(233 mg， 0.989 mmol，参见例如WO

2002/060438关于合成的描述)加入至3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯 酚(150 mg， 0.494 mmol)、 Cul(9 mg， 0.0494 mmol)、 N-N-二甲基甘氨酸 盐酸盐(25mg, 0.185 mmol)、 Cs2C03(482 mg， 1.47 mmol)在1，4画二?悉烷(5 mL)中的混合物中。将反应在回流下加热过夜，然后冷却并且用水处理。 将混合物用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机物经MgS04干燥并且真空浓 缩。将残留物进行色谱，得到标题化合物(140 mg, 62%),为白色固体。 MS(ESI)m/z 459; HRMS:计算C23H17F3N203S+H+， 459.09847;实测值 (ESI，【M+H】+)， 459.1004。 实施例197

3-甲基-4- [3-(2-甲！^危烷基-吡咬-4-基lL^)-苯基】-8-三氟甲基-奮啉 将4-溴-2-(甲1^危代)吡啶(201 mg， 0.989 mmol)加入至3-[3-曱基-8-(三 氟甲基)奮淋-4-基】苯酚(200mg, 0.659 mmol)、 Cul(13 mg， 0.066 mmol)、 N-N-二甲基甘氨酸盐酸盐(35 mg， 0.24 mmol)、 Cs2C03(644 mg, 1.98 mmol) 在l，4-二?悉烷(5 mL)中的混合物中。在回流下加热过夜后，将反应冷却， 用水处理，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物进行色镨，得到标题化合物，为白色粘稠固体(279 mg)。 MS(ES+): 458.9。 实施例198

3-曱基-4-(3- {[2-(曱基磺酰基)吡啶-4-基】氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉 将在丙酮/水1:1混合物(IO mL)中的3-曱基-4-[3-(2-甲l^L烷基-吡啶 -4-基氧基)-苯基】-8-三氟甲基-查啉(226 mg， 0.529 mmol)用NaHC03(132 mg， 1.58 mmol)和Oxone⑧(325 mg， 1.32 mmol)处理并且在环境温度下搅 拌过夜。将丙酮真空除去并且将产生的水性混合物用乙酸乙酯萃取。将合 并的萃取物经MgS04干燥，真空浓缩，并且将残留物通过柱色傳纯化，得 到标题化合物，为白色固体(169mg)。 MS(ES)m/z 427.0。 实施例199

3，4-二氢-2H-嚷喃并[2，3-bl吡咬1 ， 1 ，8-三氧化物

在0。C下，将30。/oH2O2(40.0mL， 352 mmol)緩慢加入至三氟乙酸(225 mL)中。将水浴除去并且加入二环吡^^-石克化物(6.10g, 40.4 mmol，制备 参见例如Taylor和Macor， J. Org. Chem. 1987， 52， 4280-4287)并且将反应 在45t:下加热过夜。将反应浓缩并且将残留物用热MeOH研磨。将混合 物冷却并且过滤，得到标题化合物，为白色固体(7.00 g， 87%)。 MS(ESI)m/z 200。

实施例200

7-溴-3，4-二氬-2H-噻喃并[2，3-bl吡啶l，l-二氧化物(A)和5-溴-3，4-二氢 -2H-噻喃并[2,3-bl吡啶l，l-二氧化物(B)

将3，4-二氩-2H-塞喃并[2，3-b】吡啶1，1，8-三氧化物(1.00 g， 5.02 mmol) 和P(O)Br3(10.0 g)在65。C下加热0.5小时。将反应冷却并且小心用饱和的 NaHC03(含有一些乙酸乙酯以减少起泡)处理。然后加入固体K2C03直至 反应变为碱性。将混合物用乙酸乙酯萃取并且将合并的萃取物经MgS04 干燥并且真空浓缩。将残留物进行色谱，得到分离的标题化合物A(0.245 g) 和B(0，156g)，将其用于下一步。

实施例201

7画{3_[3-曱基-s-(三氟甲基)喹啉-4-基1苯氧基}-3，4-二氢-:2H-噻喃并[2,3-b】吡咬l，l-二氧化物

将(3-[3-甲基-8-(三氟曱基)会啉-4-基】苯酚(172 mg， 0.57 mmol)加入至 7画溴-3,4-二氢-2H-瘗喃并[2，3-b】吡啶I，l-二氧化物(IOO mg， 0.38 mmol)、 Cul(llmg, 0.057 mmol)、 N-N-二甲基甘氨酸HC1(30 mg, 0.213 mmol)、 Cs2C03(557 mg， 1.71 mmol)在1，4-二嗜、烷(5 mL)中的混合物中并且在回流 下加热过夜。将冷却的混合物用乙酸乙酯萃取并且将合并的萃取物经 MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物进行色语，得到分离的标题化合物， 为白色固体(168 mg)。 MS(ES)m/z 484.9; HRMS:计算C25H19F3N203S+H+, 485.11412;实测值(ESI， [M+H]+)， 485.114。

实施例202

5-{3-【3-甲基-8-(三氟曱基）喹啉-4-基I苯氧基}-3，4-二氢-2H-噻喃并 【2，3-b]吡啶l，l-二氧化物

将(3-[3-曱基-8-(三氟甲基)壹啉-4-基1苯酚(269 mg, 0.89 mmol)加入至 5-溴-3，4-二氢-2H-噻喃并[2，3-b】吡啶1，1-二氧化物(156 mg， 0.595 mmol)、 Cul(17mg, 0.089 mmol)、 N國N國二甲基甘氨酸HC1(46 mg， 0.333 mmol)、 Cs2C03(869 mg， 2.67 mmol)的1，4-二?恶烷(5 mL)溶液中并且在回流下加热 过夜。将冷却的混合物用乙酸乙酯萃取并且将合并的萃取物经MgS04干燥 并且真空浓缩。将残留物进行色i普，得到分离的标题化合物，为白色固体 (127 mg)。 MS(ES)m/z 485.0; HRMS:计算C25H19F3N203S+H+， 485.11412; 实测值(ESI, [M+H]+)， 485.1151。

实施例203

2,4，6-三氯-吡咬1-氧化物

将2，4，6-三氯吡啶(4.26 g， 23.4 mmol)溶于三氟乙酸(25 mL)中并且用 30%H2O2(5.9 mL)处理。将混合物在100C下加热4小时，然后冷却并且 倾倒入水(150 mL)中。将混合物用二氯甲烷萃取并且将合并的萃取物用饱 和的NaHC03水溶液洗涤，经MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物进行 色谱，得到标题化合物，将其应用而无需进一步分析。

实施例204

4-[3-(4，6-二氯-l-氧基-吡咬-2-基氧基)-苯基]-3-甲基-8-三氟曱基-奮啉

160将2，4，6-三氯-吡咬1-氧化物(0.244 g， 1.23mmo1)、 3-[3-甲基-8-(三氟甲 基)查啉-4-基1苯酚(0.250 g， 0.822 mmol)和K2C03(0.227 g, 1.64 mmol)溶 于DMF(5 mL)中并且在80。C下加热过夜。将反应冷却，用水稀释并且用 乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用半饱和的盐水洗涤，经MgS04干燥并且 真空浓缩。将残留物进行色语，得到标题化合物，为白色固体(0.330 g， 86%)，将其应用而无需进一步分析。

实施例205

4-(3-{[4-氯-6-(甲基磺酰基)-l-氧化(oxido)吡咬-2-基】氧基)苯基)-3-甲基 -8-(三氟曱基)会啉

将在DMF(5 mL)中的4-[3-(4，6-二氯-1-氧基-吡梵-2-基氧基)-苯基】画3-曱基-8-三氟甲基-查啉(330 mg, 0.709 mmol)和甲亚磺酸钠(72 mg， 0.709 mmol)在80。C下加热过夜。将反应冷却，用7片稀释并且用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机物用半饱和的盐水洗涤，经MgS04干燥，并且真空浓缩。将 残留物进4亍色"i普，得到标题化合物，为白色固体(190 mg， 53%)。 MS(ES)m/z 508.9; HRMS:计算C23H16ClF3N204S+H+， 509.05442;实测值(ESI， [M+H】+)， 509.0532。

实施例206

4- [3-(4-氯-6-甲磺酰基-吡咬-2-基氧基)-苯基】-3-甲基-8-三氟曱基-壹啉 将4-[3-(4-氯-6-甲磺酰基-1-氧基-吡咬-2-基氧基)-苯基】-3-甲基-8-三氟 甲基-全淋(0.122 g， 0.239 mmol)溶于二氯甲烷(5 mL)中并且用PBr3(0.358 mL 1.0 M二氯甲烷溶液，0.358 mmol)处理并且搅拌过夜。将反应用饱和 的NaHC03水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取物经MgS04 干燥并且真空浓缩。将残留物进行色语，得到标题化合物，为白色固体(75 mg， 64%)。 HRMS:计算C23H16ClF3N203S+H+， 493.05950;实测值(ESI， 【M+H】+)， 493.0591。 实施例207

3，5-二氯-2-氟-6-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}吡啶-4-胺 将4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶(0.850 g, 4.28 mmol)加入至3-[3-曱基 画8-(三氟曱基)喹啉画4-基】苯酚(1.00 g， 3.29 mmol)、 K2CO3(0.909 g, 6.58mmol)的乙腈(10 mL)溶液中并且将反应在50。C下加热过夜。LC-MS显示 某些起始的苯酚仍然存在。加入另外的0.5 g吡啶并且继续加热2小时。将 冷却的反应用水处理并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经MgS04干 燥，真空浓缩，并且将残留物通过色语纯化，得到标题化合物，为白色泡 沫状物(1.09g， 69%)。 MS(ES)m/z 481.7。 实施例208

3，5-二氯-2-(甲基磺酰基)-6-{3-[3-甲基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基]苯氧基} 吡-定-4-胺

将3，5-二氯-2-氟-6-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}吡啶-4-胺(1.068 g， 2.21 mmol)加入至甲亚磺酸钠(0.399 g, 3.32 mmol)的DMF(15 mL)溶液中并且在100。C下加热60小时。加入另外的甲亚磺酸钠和DMF 并且将反应在120。C下加热过夜。将冷却的反应用水处理，用乙酸乙酯萃 取，并且将合并的萃取物用半饱和的盐水洗涤。将MgS04-干燥的萃取物 真空浓缩并且将残留物进行色i普，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.828 g, 70%)。 MS(ES)m/z 541.7。

实施例209

2-甲磺酰基-6-[3-(3-甲基-8-三氟甲基-奮啉-4-基)-苯氧基]-吡咬-4-基胺 将3，5-二氯-2-曱磺酰基-6-[3-(3-甲基-8-三氟甲基-喹啉-4-基)-苯氧基卜 吡咬-4-基胺(0.692 g, 1.27mmol)加入至甲酸铵(3.50g， 55.5 mmol)和10% 钯炭(0.139 g)的MeOH(5 mL)溶液中并且在60。C下加热过夜。将反应用1.6 g另外的曱酸铵和另外部分的10%Pd/C处理并且继续加热数小时。加入更 多的MeOH和2.5 g甲酸铵以及0.050 g 10%Pd/C。将反应再加热过夜。 将反应冷却并且通过硅藻土过滤。将母液浓缩并且将产生的物质通过柱色 i普纯化，得到标题化合物，将其进行下一步(0.400g， 67%)。 实施例210

4-(3- {[4-氟-6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-3-甲基-8-(三氟曱基)

喹淋

将2-甲磺酰基-6-[3-(3-甲基-8-三氟甲基-会啉-4-基)-苯氧基】-吡啶-4-基 胺(0.300 g, 0.633 mmol)加入至在Teflon圆底烧瓶中的70。/。HF-吡咬(5 mL)中并且冷却至0。C。分批加入亚硝酸钠(0.262 g, 3.80mmo1)。将反应在20

x:下搅拌2小时，然后在6ox:下搅拌i小时。将反应冷却至2o。c并且用水

处理，然后用固体NaHC03中和。将混合物用乙酸乙酯萃取并且将合并的 萃取物用水洗涤并且经MgS04干燥。将萃取物真空浓缩并且将残留物进行 色谱，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.159 g， 53%)。 MS(ES)m/z 477.1。 实施例211

l-(溴曱基)-4-(曱基磺酰基)苯

将搅拌的1-曱磺酰基-4-曱基-苯(1.30 8， 7.5mmo1)、正-溴琥珀酰亚胺 (1.30 g， 7.10 mmol)和苯甲酰基过氧化物(70 mg， 0.30 mmol)在CC14(70 mL) 中的混合物在回流下加热4小时。将反应冷却，过滤并且真空浓缩。将合 并的有;M目浓缩并且将残留物进行色傳，用l:9的乙酸乙酯：己烷洗脱，得 到标题化合物，为白色固体(0.700 g， 38%)。 mp 99-101 *C; MS(ES)m/z 248.9。

实施例212

4-(3- {[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟曱基)奮啉 将3-(8-三氟甲基-喹啉-4-基)-苯酚(0.100 g， 0.35 mmol)、 l-(溴甲 基)-3-(甲基磺酰基)苯(0.130 g, 0,52 mmol)和碳酸铯(676 mg， 2.10 mmol) 在乙腈(5 mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应过滤并且真空浓缩 并且将残留物进行色i普，用1:1的乙酸乙酯：己烷洗脱，得到标题化合物， 为白色固体泡沫状物(0,147g， 93%)。 mp63-65。C。计算C24H18F3N03S的 质量为457.47;实测值(ES, [M+H】+)， 458.2。

实施例213至215

以下化合物用以上实施例212中描述的类似方法制备，用适合的全啉-苯酚和千基卣化物代替。 实施例213

1634-(3- {[4-(甲基磺酰基)节基】氧基}苯基)-8-(三氟甲基)壹啉 mp 75-77 。C; MS(ES)m/z 458.2 。 实施例214

3-千基-4-(3-{[4-(曱基磺酰基)苄基1«}苯基)-8-(三氟曱基)会啉 mp 94-95 。C; MS(ES)m/z 548.0 。 实施例215

3_苄基_4-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基】氧基}苯基)-8-(三氟甲基)奮啉 mp 77-79 。C; MS(ES)m/z 548.0。 实施例216

3-曱基-4- {3- [3-(甲基磺酰基)苄基】苯基} -8-(三氟甲基)奮啉 将3-曱基斗[3-(4，4，5，5-四甲基-1 ，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷：基）苯 基卜8-(三氟甲基)查啉(0.150 g， 0.363 mmol)加入至l-(溴曱基)-3-(曱磺酰基） 苯(0.181 g, 0.726 mmol)、 Pd(PPh3)4(0.021 g， 0.0181 mmol)、甲苯(5 mL) 和EtOH(l mL)的2 M Na2CO3(0.55 mL， 1.10 mmol)溶液中并且回流2.5

小时。将反应冷却，用7K稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用

水和盐水洗涤，经MgS04干燥，并且真空浓缩。将残留物进行色镨，得到 标题化合物，为黄色固体(0.149g， 90%)。 HRMS:计算C2SH2()F3N02S+H+， 456.12396;实测值(HRMS， [M+H】+)， 456.1224。 实施例217

3-千基-4-{3-[3-(乙基磺酰基)千基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉 在搅拌的3-千基-4-[3-(溴曱基)苯基】-8-(三氟甲基)喹啉(182 mg， 0.40 mmol)和3-乙基磺酰基画苯基硼酸(129 mg， 0.60 mmol)在DME(4.0 mL)和2 M Na2C03水溶液(0.60 mL， 1.20 mmol)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(0.023 g， 0.020 mmol)。将混合物在80X:下加热18小时，冷却，用水(15mL)处 理，并且用二氯甲烷(2xl5mL)萃取。将萃取物干燥(MgS04)并且真空浓缩。 将残留物在珪胶上进行色语，用梯度为30:70至50:50的乙酸乙酯：己烷洗 脱并且将产生的物质(Rf ~ 0.5 ，在后者的溶剂系统中)进一步在反相上纯化， 用梯度为0:100至100:0的乙腈:水，得到标题化合物，为白色泡沫状固体 (81mg)。 MS(ES)m/z 545.8; HRMS:计算C32H26F3N02S+H+， 546.17091;实测值(ESI, [M+H】+)， 546.1702。 实施例218

3-曱基苯磺酸五氟苯酯

将间-曱苯基磺酰氯(2.83 g， 14.8 mmol)加入至五氟苯酚(3.27 g, 17.0 mmol)和三乙胺(3.1t) mL， 22.3 mmol)的二氯甲烷(50 mL)溶液中并且在20 "C下搅拌过夜。将反应浓缩并且将残留物溶于乙酸乙酯中并且依次用水、1 NHC1水溶液、2 N NaOH水溶液和盐水洗涤。将有机层经MgS04干燥， 真空浓缩，并且进行色镨，得到标题化合物，为无色液体(4.82g， 96%)。

实施例219

3-(溴曱基)M酸五氟苯酯

将3-曱基^t酸五氟苯酯(4.76 g， 14.1 mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.79 g, 15.5 mmol)和AIBN(0.115 g, 0.70 mmol)的CC14(75 mL)溶液在回流下加热 2小时。加入催化的苯曱酰基过氧化物并且继续加热过夜。将冷却的反应 通过硅藻土过滤并且真空浓缩。将残留物进行色镨，得到标题化合物。

实施例220

3-[3-(3-甲基-8-三氟曱基-会啉-4-基)-苄基]-^t酸五氟苯酯 将3-曱基_4_ [3-(4，4，5，5-四曱基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯 基]-8-(三氟曱基)壹啉(0.575 g， 1.81 mmol)加入至搅拌的3-(溴甲基)#^酸 五氟苯酯(1.50 g， 3.62 mmol)和Pd(PPh3)4(0.105 g， 0.091 mmol)的2 M Na2C03 7jC溶液(2.7 mL， 5.4 mmol)、曱苯(15 mL)和EtOH(3 mL)的溶液中 并且在回流下加热3小时。将反应冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机物用水洗涤，然后用盐水洗涤并且经MgS04干燥。将浓缩的 残留物进行色语，得到标题化合物，该化合物足够纯以用于下一步(0.卯g)。 实施例221

3- {3- [3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]节基)-N-丙基M酰胺 将3-[3-(3-甲基-8-三氟甲基-喹啉-4-基)-千基1-苯磺酸五氟苯酯(0.150 g， 0.253 mmol)、 1-丙基胺(0.044 g， 0.759 mmol)和DBU(0.056 mL， 0.38 mmol)的THF溶液在65。C下加热3小时。将反应冷却并且加入2 N HC1 水溶液。将反应混合物用乙酸乙酯萃取并且经MgS04干燥。将物质进行色谱，得到标题化合物，为白色固体(0.154g)。 MS(ES)m/z497.0; HRMS: 计算C27H2SF3N202S+H+， 499.16616;实测值(ESI， [M+H】+)， 499.1689。

实施例222至223

CF3 CF3

以下化合物用以上描述的类似方法制备,应用适合的胺代替l-丙基胺。

实施例222

N_乙基—N-曱基_3_ {3_ [3-甲基-8-(三氟甲基)壹啉-4-基I节基}糾酰胺 MS(ES)m/z 499.0; HRMS:计算C27H25F3N202S+H+， 499.16616;实 测值(ESI， [M+H]+)， 499.1651。 实施例223

N-(2-羟基乙基)-N-曱基-3-(3-[3-甲基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基】苄基)苯 磺酰胺

MS(ES)m/z 515,0; HRMS:计算C27H25F3N203S+H+， 515.16107;实 测值(ESI,【M+H]+)， 515.1599。 实施例224

1_(3_羟基甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮

将3-碘节基醇(1.84g， 7.9mmol)和2-咪唑烷酮(10.15g， 118 mmol)加 入至Cul(0.149g， 0.79mmol)、 K3P04(3.33 g， 15.7 mmol)和N，N，-二甲基 乙二胺(0.17 mL， 1.57 mmo l)在DMF(30 mL)中的混合物中并且将混合物在 120。C下加热过夜。将反应冷却，用乙酸乙酯稀释，并且通过珪藻土过滤。 加入水和NaCl并且将各层分离。将7jc层萃取数次并且将合并的有机物经 MgS04干燥并且浓缩。将产生的物质进行色谱，得到标题化合物(0.22 g)。

实施例225

l-(3-溴甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮

将在THF(7 mL)中的1-(3-羟基甲基-苯基)-咪唑烷-2-酮(0.220 g, 1.14mmol)用1.0 M在二氯曱烷中的PBr3(2.28 mL, 2.28 mmol)处理。1小时后， 将反应真空浓缩并且用乙酸乙酯和NaHC03稀水溶液处理。将各层分离并 且将有机层用更多的NaHC03溶液洗涤。将有机物经MgS04干燥，浓缩， 并且将残留物进行色语，得到标题化合物(0.180g)。 实施例226

1-(3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基1苄基}苯基)咪唑烷-2-酮 将3-甲基-4-[3-(4，4，5，5-四甲基-1 ，3,2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯 基卜8-(三氟甲基)查啉(0.150 g， 0.363 mmol)加入至l-(3-溴曱基-苯基)-咪唑 烷-2画酮(0.185 g， 0.73mmol)、 Pd(PPh3)4(0.021 g， 0.018 mmol)、甲苯(5 mL) 和EtOH(l mL)在2 M Na2C03水溶液(0.55 mL， 1.09 mmol)中的溶液中并 且回流2小时。将反应冷却，用水稀释，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的 有机物用水和盐水洗涤，然后经MgS04干燥。浓缩后，将残留物进行色语， 得到标题化合物，为白色固体(0.137g)。 HRMS:计算C27H22F3N30+H+， 462.17877;实测值(ESI， [M+H]+)， 462.1799。 实施例227

3-(3-羟基甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮

将3-溴苄基醇(1.56 g, 8.34 mmol)和2-嗜、唑烷酮(0.871 g， 10.00 mmol) 加入至在二嗜、烷(40 mL)中的反式-l，2-二氨基环己烷(0.10 mL，0.83 mmol)、 Cul(0.079g， 0.417 mmol)和K2CO3(2.30 g， 16.7 mmol)中并且回流过夜。 加入另外的2-噍唑烷酮(1.0 g)、 Cul和反式-1，2-二氨基环己烷(0.3 mL)并且 继续加热7小时。将反应混合物浓缩并且将残留物进行色谞，得到标题化 合物，其足够纯以用于下一步(1.94g)。

实施例228

3-(3-溴曱基-苯基)-噁唑烷-2-酮

将在THF(50 mL)中的3-(3-羟基甲基-苯基)-噁唑烷-2-酮(1.61 g， 8.34 mmol，来自上一步)用1.0 M在二氯甲烷中的PBr3(16.7 mL， 16.7 mmol) 处理并且搅拌1小时。将反应浓缩至残留物，将残留物用乙酸乙酯和 NaHC03稀水溶液处理。将各层分离并且将有机层用更多的NaHC03稀水 溶液洗涤。将有机层经MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物进行色谱，得

167到标题化合物(1.03 g)。 实施例229

3-(3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】节基}苯基)-1，3-噁唑烷-2-酮 将3-甲基-4- [3-(4，4，5，5-四甲基-1 ，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2-基）苯 基1-8-(三氟甲基)会啉(0.150 g， 0.363 mmol)加入至在甲苯(5 mL)和EtOH(l mL)(在2 M Na2C03水溶液(0.55 mL， 1.09 mmol)中）中的3-(3-溴曱基画苯 基)-嗜、唑烷画2画酮(0.185 g， 0.726 mmol)和Pd(PPh3)4(0.021 g， 0.018 mmol) 中并且回流2小时。将冷却的反应用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并 的有机物用水和盐水洗涤，并且经MgS04干燥。真空浓缩后，将残留物进 行色镨，得到标题化合物，为类白色固体(0.163 g)。 MS(ES)m/z 463.1; HRMS:计算C27H21F3N202+H+， 463.16279;实测值(ESI, [M+H】+)， 463.1626。

实施例230

8-氯-3-甲基-4-【3-(3-硝基-苯氧基)-苯基】-全啉

将搅拌的3-(8-氯-3-甲基-会啉-4-基)-苯酚(2.50g， 9.26mmo1)、 1-氟-3-硝基苯(1.97 mL， 18.5 mmol)和K2C03(2.56 g， 18.53 mmol)在DMF(30 mL) 中的混合物在回流下加热4小时。将反应冷却，用水稀释，并且用乙酸乙 酯萃取。将合并的有机物用半饱和的盐水溶液洗涤并且经MgS04干燥。将 物质进行色谱，用15:85的乙酸乙酯：己烷洗脱，得到标题化合物，为类白 色固体(2.71g， 75%)。 MS(ES)m/z: 391.1。

实施例231

3- [3-(8-氯-3-甲基-壹啉-4-基)-苯M】-苯基胺

将在浓盐酸(20 mL)和甲醇(20 mL)的混合物中的8-氯-3-曱基-4-【3-(3-硝基-苯氧基)-苯基I-查啉(2.49 g， 6.37 mmol)用锡金属(3.02 g， 25，5 mmol) 处理并且在50。C下加热2.5小时。将反应冷却并且倾倒入包含NaHCO3(50 g)、水(100mL)和一些乙酸乙酯的大的Erlenmeyer烧瓶中。将混合物搅拌 1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物用水和盐水洗涂并且经 MgS04干燥。将产物进行色谱，用30:70的乙酸乙酯：己烷洗脱，得到标题 化合物，为黄色固体(1.19g)。 MS(ES)m/z: 361.1。实施例232

N-(3-[3-(8-氯-3-甲基会水4-基)苯氧基l苯基)苯磺酰胺 将3-[3-(8-氯-3-甲基-会啉-4-基)-苯氧基卜苯基胺(0.100 g， 0.277 mmol) 和三乙胺(0.080 mL， 0.55 mmol)的THF(3 mL)溶液用#^酰氯(0.043 mL， 0.33 mmol)处理并且在20。C下搅拌过夜。将反应过滤并且浓缩。将残留物 通过反相HPLC(IO至100%在水中的乙腈)纯化，得到标题化合物，为白 色固体(0.027 g)。 MS(ES)m/z 499.1; HRMS:计算C28H21ClN203S+H+， 501.10342;实测值(ESI， [M+H】+)， 501.1042。

实施例233至237formula see original document page 169

以下化合物用以上实施例232中描述的类似方法制备，应用适合的奮 啉-苯酚、氟硝基苯和RS02C1或氯甲酸酯R0C(0)C1。 实施例233N-(3-[3-(8-氯-3-曱基查啉-4-基)苯氧基]苯基}曱磺酰胺 该方法基本上与以上相同，除了将苯磺酰氯用甲磺酰氯代替。

MS(ES)m/z 437.0; HRMS:计算C23H19ClN203S+H+， 439.08777;实测值

(ESI， [M+H]+)， 439.0871。 实施例234

N- {3-[3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基l苯基}乙磺酰胺 该方法基本上与以上相同，除了将苯磺酰氯用乙磺酰氯代替。

MS(ES)m/z 451.0; HRMS:计算C24H21ClN203S+H+， 453.10342;实测值

(ESI， [M+H】+)， 453.1033。 实施例235

{3-【3-(8-氯-3-甲基壹啉-4-基)苯氧基】苯基}絲甲酸甲酯 该方法基本上与以上相同，除了将苯磺酰氯用氯曱酸甲酯代替。

MS(ES)m/z 419.1; HRMS:计算C24H19ClN203+H+， 419.11570;实测值(ESI，

【M+H】），419.1154。 实施例236

{3_ [3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基]苯基}氮基甲酸乙酯

该方法基本上与以上相同，除了将苯磺酰氯用氯甲酸乙酯代替。

MS(ES)m/z 431.1; HRMS:计算C25H21ClN203+H+， 433.13135;实测值(ESI，

[M+H】+)， 433.1322。 实施例237

{3-[3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基1苯基}氨基甲酸异丁酯 该方法基本上与以上相同，除了将苯磺酰氯用氯曱酸异丁酯代替。

MS(ES)m/z 459.1; HRMS:计算C27H25ClN203+H+， 461.16265;实测值(ESI,

【M+H]+)， 461.1628。 实施例238

N-P-[3-(8-氯-3-曱基会啉-4-基)苯氧基]苯基)-N，-乙基脲 将在THF(3 mL)中的3-[3-(8-氯-3-甲基-喹啉-4-基)-苯氧基】-苯基胺 (0.100 g, 0.277 mmol)用异氰酸乙酯(0.024 mL， 0.31 mmol)处理并且在20 。C下搅拌过夜。将反应过滤并且浓缩。将残留物通过反相HPLC(IO至100%

170在水中的乙腈)纯化，得到标题化合物，为白色固体(0.037 g)。 MS(ES)m/z 430.1; HRMS:计算C25H22ClN302+H+， 432.14733;实测值(ESI，【M+H】+)， 432.1456。实施例239至242以下化合物用类似方法制备，应用适合的会啉二芳基醚苯胺和异氰酸酯。实施例239^{3-[3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基I苯基^N，-异丙基脲该方法基本上与以上描述的相同，除了将异氰酸乙酯用异氰酸异丙酯代替。MS(ES)m/z 444.1; HRMS:计算C26H24ClN302+H+， 446.16298;实测值(ESI， [M+H]+)， 446.1638。 实施例240N-(3-[3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基I苯基)-N，-苯基脲 该方法基本上与以上描述的相同，除了将异氰酸乙酯用异氰酸苯酯代替。MS(ES)m/z 478.1; HRMS:计算C29H22ClN302+H+， 480.14733;实测值(ESI， [M+H]+)， 480.1473。 实施例241N-(2-氯乙基)-1\，-{3-[3-(8-氯-3-甲基会<#"4-基)苯氧基】苯基}脲 用以上描述的类似方法制备，但是最初在O"C下加入异氰酸氯乙酯， 然后温至20X:。将标题化合物分离，为棕色泡沫状物。HRMS:计算 C25H21Cl2N302+H+， 466.10836;实测值(ESI， [M+H]+)， 466.1083。 实施例242{3-[3-(8-氯-3-曱基会#~4-基)苯氧基】苯基}#^甲酸2-氯乙酯 将在甲苯(5 mL)中的3-[3-(8-氯-3-甲基-喹啉-4-基)-苯氧基]-苯基胺 (0.265 g， 0.734 mmol)和三乙胺(0.107 mL， 0.77 mmol)用氯曱酸2-氯乙酉旨 (0.075 mL, 0.734 mmol)处理1小时。将反应用7傳灭并且用乙酸乙酯萃 取。将合并的有机物用水洗涤，经MgS04干燥并且浓缩。将残留物进行色 谱，用30:70的乙酸乙酯：己烷洗脱，得到标题化合物，为白色泡沫状物(0.245 g， 72%)。 HRMS:计算C25H20Cl2N2O3+H+， 467.09237;实测值(ESI，5-二氬-1，3-噁唑-2-基)苯氧基1苯基}喹啉 将冷却至-40'C的3-[3-(8-氯-3-甲基-喹啉-4-基)-苯氧基】-N-(2-羟基-丙 基)-苯甲酰胺(0.096g， 0.214 mmol)和DMAP(0.078g, 0.642 mmol)的二氯 甲坑(5 mL)溶液用三氟曱碌酸酐(0.054 mL， 0.322 mmo l)处理并且将反应在 20。C下搅拌1.5小时。加入另外的三氟曱磺酸酐并且将反应搅拌过夜。将 反应通过短的珪胶填充物，用20:80的曱醇:二氯甲烷洗脱。将溶剂除去并 且将残留物通过反相色语纯化，得到标题化合物，为白色固体(17 mg)。 MS(ES)m/z 429.1; HRMS:计算C26H21ClN202+H+， 429.13643;实测值(ESI， [M+H广)，429.1356。 实施例2441-{3_【3-(8-氯-3-甲基查啉-4-基)苯氧基]苯基}-3-甲基咪唑烷-2-酮 将在DMF(3 mL)中的1-{3-[3-(8-氯-3-甲基-奮啉-4-基)-苯氧基】-苯基}-咪唑烷-2-酮(0.100 g， 0.232 mmol)用60%在矿物油(0.011 g， 0.279 mmol) 中的NaH搅拌15分钟。加入碘甲烷(0.017 mL, 0.28 mmol)并且将反应搅 拌过夜。将反应用1NHC1醉灭并且将各层分离。将水层用乙酸乙酯萃取。 将合并的有机物用半饱和的盐水洗涤并且经MgS04干燥。将产物进行色 谱，得到标题化合物，为白色固体（0.087 g， 85%)。 HRMS:计算 C26H22ClN302+H+， 444.14733;实测值(ESI， [M+H】+)， 444.1457。 实施例2451_{3-[3-(8-氯-3-甲基壹啉-4-基)苯氧基]苯基}-3-乙基咪唑烷-2-酮 该方法基本上与以上(实施例244)相同，除了将碘甲烷用碘乙烷代替。MS(ES)m/z 458.3. HRMS:计算C27H24C1N302+H+, 458.16298;实测值(ESI，[M+H】+)， 458.1599。 实施例2468-氯-4-{3-[3-(4-异丙基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)苯氧基1苯基}-3-甲基会啉将在二氯甲烷(3 mL)中的3-[3-(8-氯-3-曱基-会#~4-基)-苯氧基】-]\-(1-羟基甲基-2-甲基-丙基)-苯甲酰胺(0.059 g， 0.127 mmol)和DAST(0.020 mL， 0.153 mmol)在20。C下搅拌过夜。将反应用饱和的NaHC03水溶液处理0.5 小时。将各层分离并且将有机层经MgS04干燥。将粗物质进行色镨，得到 标题化合物，为黄色油状物。HRMS:计算<:281125<:1]\202+11+， 457.16773; 实测值(ESI， [M+H】+)， 457.1683。 实施例2478-氯-3-甲基-4-{3-[3-(4-丙基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)苯氧基】苯基}壹啉 该方法基本上与以上(实施例246)相同，除了将3-[3-(8-氯-3-甲基-会啉 -4-基)-苯氧基】-N-( 1 -羟基甲基-2-甲基-丙基)-苯甲酰胺用3- [3-(8-氯-3-甲基-喹啉—4-基)-苯氧基】-N-(l-羟基曱基-丁基)-苯曱酰胺代替。HRMS:计算 C28H25ClN202+H+， 457.16773;实测值(ESI， [M+H】+)， 457.1681。 实施例2488-氯-4-{3-【3-(4，4-二曱基-4，5-二氢-1，3-鳴唑-2-基)苯氧基】苯基}-3-甲基查淋该方法基本上与实施例246相同，除了将3-[3-(8-氯-3-甲基-奮啉-4-基)-苯氧基l-N-(l-羟基甲基-2-曱基-丙基)-苯曱酰胺用3-[3-(8-氯-3-甲基-会啉-4-基)-苯氧基]-N-(2-羟基-l，l-二曱基-乙基)-苯曱酰胺代替。HRMS:计算 C27H23ClN202+H+， 443.15208;实测值(ESI， [M+H】+)， 443.1497。实施例2493-{3_【3_(8_氯_3_曱基_喹啉_4_基)_苯氧基】_苯基}_2-氧代-咪唑烷-1-基)-乙酸甲酯将在THF(3 mL)中的1-{3-[3-(8-氯-3-甲基-会啉-4-基)-苯氧基】-苯基}-咪唑烷-2-酮(0.100 g， 0.232 mmol)用1.0 M在THF中的叔丁醇钾(0.255 mL， 0.255 mmol)处理15分钟。然后加入溴乙酸甲酯(0.044 mL， 0.46 mmol)并 且将反应搅拌过夜。将反应用1 NHC1猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并 的萃取物经MgS04干燥并且浓缩。将残留物进行色镨，得到标题化合物， 为黄色油状物(0.055g),将其继续制备为酸。实施例250(3-{3_[3-(8-氯-3-甲基奮#-4-基)苯氧基]苯基}-2-氧代咪唑烷-1-基)乙酸173除去并且将残留物用2 N HC1 水溶液酸化并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgS04干燥并且浓缩。将残 留物进行色谙，得到标题化合物，为黄色固体。HRMS:计算 C27H22ClN304+H+， 488.13716;实测值(ESI， [M+H】+)， 488.1361。实施例2514-[(3-{3-[3-曱基-8-(三氟甲基)会啉-4-基1苯«}苯基)磺酰基]丁-2-醇 将在醚(2 mL)中的4-[3-(3-甲磺酰基-苯氧基)-苯基】-3-曱基-8-三氟曱基 -会啉(0.150g， 0,328 mmol)用1.4 M在环己烷中的仲-BuLi(0.35 mL， 0.49 mmol)处理并且搅拌15分钟。加入环氧丙烷(0.23 mL， 3.28 mmol)和THF(l mL)并且将反应搅拌过夜。将反应用饱和的氯化铵猝灭并且用乙酸乙酯萃 取。将合并的有机物经MgS04干燥并且浓缩。将产生的物质进行色i普，得 到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ES)m/z 515。 HRMS:计算 C27H24F3N04S+H+， 516.14509;实测值(ESI， [M+H】+)， 516.1465。 实施例2521-[(3-{3-【3-曱基-8-(三氟甲基)全啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基]戊-3-醇 该方法基本上与以上实施例251相同，除了将环氧丙烷用1，2-环氧丁烷代替。MS(ES)m/z 529.8。 HRMS:计算C28H26F3N04S+H+， 530.16074;实测值(ESI， [M+H】+)， 530.1555。 实施例2531-[(3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基1苯|1^}苯基)磺酰基1己-3-醇 该方法基本上与实施例251相同，除了将环氧丙烷用1，2-环氧戊烷代替。MS(ES)m/z 543.8。 HRMS:计算C29H28F3N04S+H+， 544.17639;实测值(ESI， [M+H]+)， 544.1757。 实施例2544-({3-[3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基]苯基}磺酰基)丁-2-醇 将在THF(1.5 mL)中的DMSO(0.073 g， 0.940 mmol)冷却至0X:。加入 正-BuLi(0.19 mL， 0.47 mmol， 2.5 M己烷溶液)并且搅拌5分钟。快速加入在THF(l mL)中的8-氯-4-[3-(3-曱磺酰基-苯氧基)-苯基]-3-甲基-喹啉 (0.100 g， 0.235 mmol)。在20。C下搅拌30分钟后，加入环氧丙烷(0.050 mL, 0.71 mmol)。搅拌过^^，将反应用1 N HC1水溶液猝灭并且用乙酸乙酯 萃取。将萃取物经MgS04干燥并且浓缩。将残留物进行色i普，得到标题化 合物，为类白色泡沫状固体(0.048 g)。 MS(ES)m/z 482.1; HRMS:计算 C26H24ClN04S+H+， 482.11873;实测值(ESI， [M+H广)，482.1169。 实施例2554-( {3- [3-(8-氯-3-甲基奮啉-4-基)苯氧基】苯基}磺酰基)-2-甲基丁 -2-醇 该方法基本上与以上相同，除了将环氧丙烷用1，2-环氧-2-甲基丙烷代 替并且将1NHC1用饱和的氯化铵代替。MS(ES)m/z 495,7; HRMS:计算 C27H26ClN04S+H+， 496.13438;实测值(ESI， [M+H】+)， 496.1336。 实施例2564-(3-{3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-磺酰基卜苯氧基}-苯 基)-8-氯-3-甲基-查啉该方法基本上与以上相同，除了将环氧丙烷用（2-溴乙氧基)-叔丁基二 甲基硅烷代替并且将1 N HC1用饱和的氯化铵代替。将化合物进行下一步 而无需进一步纯化。实施例2573-({3-[3-(8-氯-3-甲基会啉-4-基)苯氧基】苯基}磺酰基)丙-1-醇 将4-(3-{3-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-磺酰基】-苯氧基}-苯 基)-8-氯-3-甲基-会啉的THF(5 mL)溶液用四丁基氟化铵(3当量)处理并且 在20'C下搅拌1小时。将反应用饱和的氯化铵和水处理并且用乙酸乙酯萃 取。将萃取物用盐水洗涤，经MgS04干燥并且浓缩。将残留物进行色傳， 得到标题化合物，为黄色固体。MS(ES)m/z 467.7; HRMS:计算 C25H22ClN04S+H+， 468.10308;实测值(ESI， [M+H】+)， 468.1026。 实施例2583-[3-氰基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯基三氟甲磺酸酯 将搅拌的4-(3-羟基-苯基)-8-三氟甲基-会淋-3-腈(260 mg， 0.828 mmol) 和N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)(414 mg， 1.16 mmol)在THF(20 mL)中的混合物冷却至0'C并且一次性用叔丁醇钾(120 mg， 1.08mmol)处理。将产生 的橙色混合物在O'C下搅拌1小时，然后用7傳灭并且用乙酸乙酯萃取。 将有机萃取物经MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物进行色谱，用乙酸乙 酯：己烷梯度洗脱，得到标题化合物，为棕色粉末(136 mg， 37%产率)。 MS(ESI)m/z 447.8。 实施例259

N-(3，-【3-氰基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]联苯-3-基〉甲磺酰胺 将3-[3-氰基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基]苯基三氟曱磺酸酯(45 mg， 0.10 mmol)、 3-(曱磺酰基^J^)苯基硼酸(44 mg， 0.20 mmol)、 K3P04(64 mg， 0.30 mmol)和Pd(PPh3)4(15 mg， 0.13 mmol)在二?恶烷(5 mL)中的混合物在 回流下加热2小时。将反应过滤并且将滤液真空浓缩。将残留物通过HPLC 纯化，得到标题4匕合物，为白色固体(25mg)。 MS(ES)m/z 467.8; HRMS: 计算C24HwF3N302S+H+， 468.09881;实测值(ESI，【M+H]+)， 468.0981。

实施例260至266

以下化合物用以上实施例259的类似方法制备，应用适合的芳基硼酸 和奮啉-芳基三氟甲磺酸酯。 实施例260

4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-3-腈 MS(ES)m/z 452.8; HRMS:计算C24H15F3N202S+H+， 453.08791;实 测值(ESI， [M+H]+)， 453.0871。 实施例261

4-[3，-(乙基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会#^3-腈 MS(ES)m/z 466.8。 实施例262

N-卩，-p-氰基-8-(三氟甲基)会啉"4-基I联苯4-基)甲磺酰胺MS(ES)m/z 467.8。 实施例263

N-(3，-[3-氰基-8-(三氟曱基)查啉-4-基】联苯-3-基)-4-甲基苯磺酰胺 MS(ES)m/z 543.9。 实施例264

4-【4，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-3-腈 MS(ES)m/z 452.8。 实施例265

4-(3-[l-(苯基磺酰基)-lH-吲哚-3-基l苯基)-8-(三氟曱基)会^3-腈 MS(ES)m/z 553.8。 实施例266

3，-[3-絲-8-(三氟甲基)奮啉-4-基]-^曱基联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 468。 实施例267

CF3 CF:

4-(3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基)-3-(lH-四唑-5-基)-8-(三氟曱基)奮啉 将4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)奮啉-3-腈(30 mg, 0.06mmol)、 NaN3(100 mg， 1.54 mmol)、盐酸三乙胺(200mg, 1.45 mmol) 在DMF(5 mL)中的混合物在95。C下加热过夜。将固体除去并且将液体进 行色语，用乙酸乙酯：己烷梯度洗脱，到标题化合物，为白色固体(25mg， 80%)。 MS(ES)m/z 512.1。 实施例268

4-(3-溴甲基-苯基)-3-甲基-8-三氟甲基-会啉

将搅拌的[3-(3-甲基-8-三氟曱基-奮啉-4-基)-苯基]-曱醇(150 mg， 0.471mmol)在干燥的甲苯(5 mL)中的混合物在0。C下用1.0 M在CH2C12中的三 溴化磷(2.9mL， 2.9mmol)处理。15分钟后，将反应温至20'C。 3小时后， 将反应用水摔灭并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物经MgS04干燥并且 真空浓缩。将残留物进行色i普，用乙酸乙酯：己烷洗脱，得到标题化合物， 为淡棕色粉末(178mg， 84%)。 MS(ESI)m/z 380.02。 实施例269

3一曱基_4_[3一({【1_(甲基磺酰基)-1，2，3,4-四氢喹啉-5-基】氧基}曱基)苯 基】-8-(三氟曱基)会啉

在20。C下，将在干燥的DMF(4 mL)中的1-甲磺酰基-1 ，2,3,4-四氢-壹淋 画5-醇(59mg， 0.26 mmol)用60%在油(12 mg， 0.31 mmol)中的氢化钠搅拌 15分钟，然后用4-(3-溴甲基-苯基)-3-曱基-8-三氟甲基-奮啉(90 mg， 0.237 mmol)处理。3小时后，将反应用水猝灭并且真空浓缩，得到棕色粉末，将 其通过HPLC(水:乙腈梯度)纯化，得到标题化合物，为类白色粉末(49 mg， 39%)。 MS(ESI)m/z 526.8。

实施例270至272

以下化合物用实施例269的类似方法制备，除了应用适合的节基溴化 物-壹啉和苯酚： 实施例270

3-苄基-4-[3-({[1-(曱基磺酰基)-1，2，3，4-四氢喹啉-5-基】氧基}曱基)苯 基卜8-(三氟甲基)壹啉 MS(ESI)m/z 602.9。 实施例271

3-苄基-4-【3-({[2-(曱基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基】氧基}甲基)苯 基j-8-(三氟甲基)会啉MS(ESI)m/z 602.8。 实施例272

3隱甲基-4-[3-({[2-(曱基磺酰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-基】氧基}甲基)苯 基卜8-(三氟曱基)喹啉 MS(ESI)m/z 526.8。 实施例273

3- (2-曱氧基-2-氧代乙基硫代)苯基硼酸

将3-巯基苯基硼酸(0.50 g， 3.2 mmol)、溴乙酸甲酯(1.5 g， 10 mmol) 和碳酸斜(5.0 g， 37 mmo l)在15 mL DMF中的混合物在45C下加热过夜。 将反应倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgS04干燥并且浓 缩。将粗物质用于下一反应而无需进一步纯化。

实施例274

2-(3，-(3-氰基-8-(三氟甲基)会啉-4-基)联苯-3-差^L代)乙酸曱酯 标题化合物如实施例259中描述的制备，应用3-(2-曱氧基-2-氧代乙基 硫代)苯基硼酸和3-[3-氰基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯基三氟甲磺酸酯。 实施例275

({3，-[3-氰基-8-(三氟甲基)查啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)乙酸 将2-(3，-(3-氰基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基)联苯-3-基硫代）乙酸曱酯(25 mg， 0.05mmo1)、乙酸(5 mL)、 30%H2O2的混合物在50"C下加热3小时。 将混合物倾倒入水中并且用正-BuOH萃取。将溶剂除去，得到标题化合物， 为白色固体(10mg， 37%)。 MS(ES)m/z 497.0。 实施例276

4- {3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)壹啉-3-甲酰胺

将4-{3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)喹啉-3-曱酸(IOO mg， 0.205 mmol)和N，N-羰基二咪唑(85 mg, 0.053 mmol)在DMF(5 mL) 中的混合物在60。C下加热1小时。将混合物冷却并且加入THF(IO mL)和 浓NH40H(15mL)。将反应在室温下搅拌过夜并且通过HPLC纯化，得到 标题4匕合物，为白色固体(64mg)。 MS(ES)m/z 486.9。

实施例277至278

1792) HNR，R:

1)羰基二咪唑

以下化合物用实施例276中描述的类似方法制备。 实施例277

N-甲基_4-{3-【3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)全啉-3-曱酰胺 MS(ES)m/z 501.1。 实施例278

N-乙基-4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会參3-曱酰胺 MS(ES)m/z 515.2。 实施例279

3-曱基-4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)会啉

将在曱苯(3 mL)和乙醇(0.5 mL)中的4-(3-溴-苯基)-3-甲基-8-三氟曱基-会啉(0.050g, 0.14mmol)用3-(甲磺酰基)苯硼酸(0.30 mmol)、 2 M Na2C03 水溶液(0.25mL， 0.50 mmol)和Pd(PPh3)4(9 mg, 0.0075 mmol)处理。将反 应在90。C下加热8小时。将溶剂除去并且将残留物进行色i普，应用10:90 的乙酸乙酯：己烷，获得0.051 g标题化合物。

MS(ES)m/z 441.8。

实施例280至288

以下化合物用实施例279中描述的类似方法制备，应用适合的卣化的 芳基砜和查啉芳基溴化物或硼杂环戊烷，并且应用适合的碱，选自Na2C03、

R，：H或

R，=-CMe2CMe2-

K2C03或Na2C03/ EtOH/室温

Pd(PPh3)4

曱苯，回流K2C03或Cs2C03，以及适合的溶剂包括甲苯：乙醇混合物和DMF。 实施例280

3- 苄基_4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)会啉 MS(ESI)m/z 518。

实施例281

4- [3 ，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 427.8。

实施例282

3- 乙基-4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 455.8。

实施例283

3，-[3-甲基-8-(三氟甲基)嗇啉-4-基】联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 442.8。 实施例284

4- [3 ， ■(甲基磺酰基)联苯-3-基1画3画丙基-8-(三氟甲基)会啉 实施例285

3- 异丙基-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟曱基)会啉 实施例286

3_氯_4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)奮啉 实施例287

4- [3-(2-氯-嘧啶-4-基)-苯基】-3-甲基-8-三氟甲基-会啉 MS(ES)m/z 400.0。

实施例288

4- [3-(6-氯-嘧啶-4-基)-苯基】-3-甲基-8-三氟甲基-会啉 MS(ES)m/z 400.0。

可选择的是，式I化合物可以通过将芳基溴化物转化为硼杂环戊烷， 然后与适合的囟素取代的芳基或杂芳基单元偶联而制备。 实施例289formula see original document page 182

曱苯/9ox:

3-曱基-4-[3-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基】-8-(三 氟曱基)奮淋

将4-(3-溴苯基)-3陽曱基画8-(三氟曱基)会啉(3.45g， 9.40 mmol)、 二(频哪 醇)二硼(2,87g， 11.3 mmol)和乙酸钾(2.9 g， 30 mmol)在曱苯(70 mL)中在 氮气气氛下搅拌。加入Pd(PPh3)4并且将反应在卯X:下加热8小时。将反 应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥并且真空 浓缩并且将残留物进行色镨，得到标题化合物，为白色固体(2.30& 58%)。 MS(ESI)m/z 414。

实施例290

3，-[3-苄基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]-N-(2-羟基-2-曱基丙基)联苯-3-磺酰

胺

将3-甲基_4- [3-(4，4，5，5-四甲基-1 ，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷-2_基）苯 基1-8-(三氟甲基)全啉(0.10 g， 0.20 mmol)溶于DMF(3 mL)中并且用3-溴 國N-(2-羟基-2-曱基丙基)-^t酰胺(0.25mmo1)、 Cs2CO3(0.20 g， 0.60 mmol) 和Pd(PPh3)4(0.012 g, 0.01 mmol)处理。将反应在100匸下加热12小时。 将溶剂除去并且将残留物通过色语纯化，用20:80的乙酸乙酯：己烷洗脱， 得到标题化合物，为黄褐色固体(0.017g)。 MS(ES)m/z 590.8。

实施例291至365

以下化合物用以上描述的类似方法制备，应用适合的囟化的芳基砜和 奮啉芳基硼酸或硼酸酯。 实施例291

Pd(PPh3)4/Na2CO. 曱苯/乙醇

回流 Q=Br、 I3，-【3-千基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基】-N-(2-羟基乙基)联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 562.8。 实施例292

3-苄基_4_【3，-(吗啉-4-基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 588.8。 实施例293

3，-[3-苄基-8-(三氟甲基)会啉-4-基l-N-(2-羟基乙基)-N-甲基联苯-3-磺酰

MS(ES)m/z 576.8。 实施例294

3-节基-4-[3，-氯-4，-(丙基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 579.9。 实施例295

3_苄基_4-[3，-氯-4，-(异丙基磺酰基)联苯-3-基卜8-(三氟甲基)喹啉 MS(ES)m/z 579.9。 实施例296

3-苄基_4_[3，-氯-4，-(异丁基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 593.9。 实施例297

3_苄基_4-{3，-氯-4，-[(3-甲基丁基)磺酰基]联苯-3-基}-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 608.0。 实施例298

3- 节基-4-[3，-氯-4，-(乙基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 565.9。

实施例299

4- [4，-(烯丙基磺酰基)-3，-氯联苯-3-基】-3-节基-8-(三氟曱基)查啉 MS(ES)m/z 578.0。

实施例300

3-({3，-[3-苄基-8-(三氟甲基)全啉-4-基]-3-氯联苯-4-基}磺酰基)丙-1-醇MS(ES)m/z 595.9。 实施例301

3-苄基-4-[3，-(丙基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 546.0。 实施例302

3-节基-4-[3，-(异丙基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 546.0。 实施例303

3_节基_4-[3，-(异丁基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 560.1。 实施例304

3- 苄基-4-{3，-[(3-曱基丁基)磺酰基]联苯-3-基}-8-(三氟甲基)查啉 MS(ES)m/z 574.1。

实施例305

3_苄基_4-[3，-(乙基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 532.0。 实施例306

4- [3 ，-(烯丙基磺酰基)联苯-3-基]-3-千基-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 544.0。

实施例307

3-({3，-[3-节基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基]联苯-3-基}磺酰基)丙-1-醇 MS(ES)m/z 562.0。 实施例308

3-苄基-4- {3- [5-(曱基磺酰基)吡咬-3-基】苯基} -8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 518.9。 实施例309

3-节基-4-[4，-(吡咯烷-l-基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 572.9。 实施例310)联苯-3-基】-8-(三氟甲 基)奮啉

MS(ES)m/z 641.0。 实施例311

4-[3，-(烯丙基磺酰基)-5，-(三氟曱基)联苯-3-基】-3-苄基-8-(三氟甲基)喹

淋

MS(ES)m/z 611.9。 实施例312

3_苄基_4-[3，-(异丁基磺酰基)-5，-(三氟甲基)联苯-3-基1-8-(三氟甲基)喹

啉

MS(ES)m/z 627.9。 实施例313

3_苄基_4-[3，-(丙基磺酰基)-5，-(三氟曱基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)喹啉 MS(ES)m/z 613.9。 实施例314

3_苄基_4-[3，-[(3-曱基丁基)磺酰基】-5，-(三氟甲基)联苯-3-基]-8-(三氟曱 基)会啉

MS(ES)m/z 641.9。 实施例315

3-{[3，-[3-苄基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】-5-(三氟甲基)联苯-3-基】磺酰基} 丙-l-醇

MS(ES)m/z 629.9。 实施例316

3- 节基-4-[3，-(异丙基磺酰基)-5，-(三氟甲基)联苯-3-基卜8-(三氟曱基)喹

啉

MS(ES)m/z 613.9。 实施例317

4- [3，-(乙基磺酰基)联苯-3-基]-3-甲基-S-(三氟甲基)壹啉 MS(ES)m/z 455.8。实施例318

3-甲基_4_13，-(丙基磺酰基)联苯-3-基1-8-(三氟甲基)查啉 MS(ES)m/z 469.8。 实施例319

3- ({3，-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]联苯-3-基}磺酰基)丙-1-醇 MS(ES)m/z 485.8。

实施例320

4- [3，-氯-4，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 475.7。

实施例321

4-[3，-氯-4，-(乙基磺酰基)联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 489.7。 实施例322

4-f3，-氯-4，-(丙基磺酰基)联苯-3-基l-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 503.7。 实施例323

3- ({3-氯-3，-[3-甲基-8-(三氟曱基)壹#"4-基]联苯-4-基}磺酰基)丙-l-醇 MS(ES)m/z 519.7。

实施例324

3_甲基_4-{3-[5-(甲基磺酰基)吡咬-3-基]苯基)-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 442.8。 实施例325

3_甲基_4_[4，_(曱基碌酰基)联笨_3_基]_8_(三氟甲基)全啉 MS(ES)m/z 441.8。 实施例326

4- (3-[5-(乙基磺酰基)吡咬-3-基】苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 456.8。

实施例327

4-【4 ，-(烯丙基磺酰基)-3 ，-氯联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟曱基)壹啉MS(ES)m/z 501.7。 实施例328

3-苄基_4-[4，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 517.7。 实施例329

3-节基-4-{3-[5-(乙基磺酰基)吡啶-3-基1苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 532.7。 实施例330

3_节基_4_[3，_氯一4，-(曱基磺酰基)联苯-3-基卜8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 551.7。 实施例331

3- 曱基画4-(3，-[(lE)-丙画l画烯画l画基磺酰基]联苯-3画基)-8画(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 465.7。

实施例332

4_[3，-(乙基磺酰基)联苯_3-基卜8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 441,7。 实施例333

4- 【3，-(丙基磺酰基)联苯-3-基I-8-(三氟曱基)查啉 MS(ES)m/z 455.7。

实施例334

4-(3，-[(lE)-丙-l-烯-l-基磺酰基】联苯-3-基)-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 453.7。 实施例335

3- ({3，-[8-(三氟甲基)会啉-4-基]联苯-3-基}磺酰基)丙-1-醇 MS(ES)m/z 471.7。

实施例336

4- 【3，-氯-4，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 461.6。

实施例3374-【3，-氯-4，-(乙基磺酰基)联苯-3-基l-8-(三氟甲基)壹啉 MS(ES)m/z 475.6。 实施例338

4-[3，-氯-4，-(丙基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)查啉 MS(ES)m/z 489.6。 实施例339

4-(3，-氯-4，-[(lE)-丙-l-烯-l-基磺酰基】联苯-3-基)-8-(三氟曱基)喹啉 MS(ES)m/z 487.6。 实施例340

3- ({3-氯-3，-[8-(三氟曱基)壹啉-4-基】联苯-4-基}磺酰基)丙-1-醇 MS(ES)m/z 505.6。

实施例341

4- {3-[5-(甲基磺酰基)吡咬-3-基】苯基}-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 428.7。

实施例342

4- [4 ，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 427.7。 实施例343

4-{3-[5-(乙基磺酰基)-1-氧化吡啶-3-基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ESI)m/z 459。 实施例344

4-{3-[5-(乙基磺酰基)吡咬-3-基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 442.9。 实施例345

N_甲基-3，-[3-甲基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基]联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 456.9。 实施例346

N-乙基-3，-[3-甲基-8-(三氟曱基)会^4-基l联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 470.9。实施例347

3 ， - [3-甲基-8-(三氟曱基)会啉-4-基】-N-丙基联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 484.9。 实施例348

N-异丙基-3，-[3-曱基-8-(三氟曱基)会#^4-基】联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 484.9。 实施例349

3- 甲基-4-[3，-(吡咯烷-l-基磺酰基)联苯-3-基卜8-(三氟甲基)喹啉 MS(ES)m/z 496.8。

实施例350

N-曱基-3，-[8-(三氟甲基)会啉-4-基]联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 442.8。 实施例351

N-乙基-3，-[8-(三氟甲基)全啉-4-基】联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 456.8。 实施例352

N-丙基-3，-【8-(三氟甲基)全啉-4-基】联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 470.8。 实施例353

N-异丙基-3，-[8-(三氟曱基)壹啉-4-基】联苯-3-磺酰胺 MS(ES)m/z 470.9。 实施例354

4- [3，-(吡咯烷-l-基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 482.8。

实施例355

4-[4，-甲基-3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 442.1。 实施例356

4-[3，-(乙基磺酰基)-4，-甲基联苯-3-基1-8_(三氟曱基)会啉MS(ES)m/z 456.1。 实施例357

4-[4，-(曱基磺酰基)-2，-(三氟曱基)联苯-3-基】-8-(三氟曱基)喹啉 MS(ES)m/z 496.1。 实施例358

4-[4，-(乙基磺酰基)-2，-(三氟甲基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)奮啉 MS(ES)m/z 510.2。 实施例359

3_曱基_4_[4，-甲基-3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)查啉 MS(ES)m/z 456.1。 实施例360

3_甲基-4-【4，-(甲基磺酰基)-2，-(三氟甲基)联苯-3-基l-8-(三氟曱基)唾啉 MS(ES)m/z 510.1。 实施例361

4-[4，-(乙基磺酰基)-2，-(三氟曱基)联苯-3-基]-3-曱基-8-(三氟甲基)奮啉

MS(ES)m/z 524.2。

硫化物的氧化(Oxone⑧方法）

其中以上描述的会啉具有硫化物，硫可以被氧化为砜，应用参考文献 以及在以上实施例35(用于从^P危酚制备囟化的芳基砜)中描述的Oxone®。 实施例362

3-苄基-4-【3-(l，l-二氧化-l-苯并噻吩-4-基)苯基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 528.0。 实施例363

3- 曱基-4-{3-[2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基1苯基}-8(三氟甲基)-喹啉 MS(ES)m/z 444.1。

实施例364

4- 【3-(l，l-二氧化-l-苯并噻吩-3-基)苯基卜3-甲基-8-(三氟曱基)奮啉 MS(ES)m/z 451.8。

实施例3654-[3-(6-曱磺酰基-嘧咬-4-基)-苯基】-3-曱基-8-三氟甲基-会啉 MS(ES)m/z 444.1。 实施例366

3_节基_4-(3-乙炔基苯基)-8-(三氟甲基)-奮啉

将3画节基-4-(3-溴-苯基)-8-三氟曱基-查啉(1.02 g， 2.3 mmol)和三甲基画 三丁基锡烷基乙炔基-硅烷（1.30 g， 3.4 mmol)的甲苯(25 mL)溶液用 Pd(PPh3)4(270 mg)处理并且在120。C下加热3小时。然后，将反应冷却并 且真空浓缩。将残留物进行色镨，用IO:卯的乙酸乙酯：己烷，得到3-节基 -8-三氟甲基-4-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-会啉，为油状物。MS(ESI)m/z 460.0。

将该油状物、3-千基-8-三氟曱基-4-(3-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-喹啉 (730 mg， 1.6 mmol)和碳酸钾(220 mg， 1.6 mmol)的曱醇(30 mL)溶液在环 境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩至干燥并且将残留物溶于乙酸乙 酯中并且用30mL(lNHCl)洗涤。将有机层干燥并且真空浓缩，进行色镨 后得到标题化合物(870 mg， 80%)。 MS(ESI)m/z388。

实施例367

3-苄基-4-(3-{[5-(曱基磺酰基)吡啶-3-基]乙炔基}苯基)-8-(三氟甲基)喹

啉

将3-千基-4-(3-乙炔基-苯基)-8-三氟甲基-会啉(80mg， 0.20mmo1)、 3-溴吡咬甲基砜(93 mg， 0.40 mmol)、派咬(80 mg， 0.90 mmol)的曱苯(2.0 mL) 溶液用Pd(Cl)2(PPh3)2(8.0mg)处理并且在90。C下加热3小时。然后，将反 应冷却并且真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯中并且用1NHC1水溶液(10 mL)洗涤。将有机层干燥并且真空浓缩，进行色镨后得到标题化合物(75 mg， 70%)。 MS(ES)m/z 542.9。

实施例368至370

以下化合物用实施例366和367中描述的类似方法制备，应用适合的 卣化的芳基或杂芳基和全啉乙炔。formula see original document page 192实施例368

^苄基斗(^^-(吡咯烷小基磺酰基)苯基】乙炔基}苯基)-8-(三氟甲基)

壹啉

MS(ES)m/z 597.0。 实施例369

3_苄基_4_(3-{[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基1乙炔基}苯基)-8-(三氟甲基)

喹啉

MS(ES)m/z 597.0。 实施例370

3-苄基-4-(3-{[3_(吡咯烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基】乙炔基}苯 基)-8-(三氟甲基)全啉 MS(ES)m/z 665.0。 实施例371

6-氟-2，3-二氢-苯并[b]噻吩l，l-二氧化物

将1-(溴曱基)-4-氟-2-(曱磺酰基)苯(0.250 g， 0.94 mmol)和氬化钠(0.042 g， 1.1 mmol)在DMF(lO mL)中的混合物在20。C下搅拌6小时。将反应倾 倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用盐水干燥，然后用MgS04干燥，过滤，并且真空浓缩。将合并的有才M目浓缩并且将残留物进行色谱，用1:9 的乙酸乙酯：己烷，得到标题化合物，为白色固体(0.090 g， 52%)。 mp 119-121 。C。计算QH7F02S的质量为186.21;实测值(ES, [M+H】+)， 186.9。 实施例372

4-{3-[(1，1-二氧化-2，3-二氢-1-苯并噻吩-6-基)氧基]苯基}-8-(三氟甲基)

喹啉

将3-[8-(三氟曱基)-查啉-4-基】-苯酚(0.070 g， 0.244 mmol)、 6-氟-2，3-二氢-苯并[b】噻吩1，1-二氧化物(0.091 g, 0.488 mmol)和K2CO3(0.070 g， 0.488 mmol)在DMF(5 mL)中合并并且在150。C下加热2天。将反应冷却， 过滤并且通过HPLC纯化，得到标题化合物，为白色泡沫状固体(0.040g， 36%)。 mpl61-163。C;计算C24H16F3N03S的质量为455.47;实测值(ES， 【M+H】+)， 455.7。

实施例373

3-[3-苄基-8-(三氟曱基)查啉-4-基l-N-(2-羟基丙基)苯甲酰胺 将搅拌的3-(3-苄基-8-三氟甲基-喹啉-4-基)-苯曱酸(0.102 g， 0.249 mmol)、 2-氨基-1-丙醇(0,093 g， 1.2 mmol)、 EDCI(0.238 g, 1.23 mmol)和 4-二甲基氨基吡啶(0.083 g， 0.49 mmol)在乙腈(70 mL)中在回流下加热3小 时。将反应冷却，过滤，并且真空浓缩。将合并的有机相浓缩并且将残留 物进行色谱，应用l:8的乙酸乙酯：己烷，得到标题化合物，为澄清粘稠固 体(0.021 g， 18%)。计算C27H23F302N2的质量为464.49;实测值(ES, IM+H】+)， 465.2。

实施例374至375formula see original document page 193

以下化合物用实施例373中描述的类似方法制备，应用适合的氛基醇 和奮淋。实施例374

3- [3-苄基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】-N-(2-羟基-2-苯基乙基)苯曱酰胺 mp 95-97; MS(ES)m/z 525.2。 实施例375

3- {3- [3-苄基-8-(三氟甲基)查啉-4-基I苯氧基)-N-(3-羟基丙基)苯甲酰胺 mp 122-1247; MS(ES)m/z 556.8。 实施例376

3-苄基-4-{3-[3-(5-甲基-4，5-二氢-1，3-嚅唑-2-基)苯氧基】苯基}-8-(三氟 甲基)会啉

将3-(3-苄基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基)-N-(2-羟基乙基)苯甲酰胺(O.IOO g， 0.179 mmol)和Burgess试剂（0.086g， 0.359 mmol)溶于THF(5 mL)中并 且在75X:下加热2小时。将反应冷却，过滤并且将溶剂真空除去。将残留 物进行色谱，用l:9的乙酸乙酯：己烷，得到标题化合物，为澄清粘稠固体 (0.070 g， 71%)。计算C33H27F3N203的质量为538.56;实测值(ES， [M+H】+)， 539.2。

实施例377至381

以下化合物用实施例376中描述的类似方法制备，从适合的奮啉开始。 实施例377

3國苄基_4-{3-[3-(4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹

啉

黄褐色浆状物；MS(ES)m/z 525.2。 实施例378

3-苄基-4-(3-[3-(5-苯基-4,5-二氢-l，3-?恶唑-2-基)苯氧基l苯基)-8-(三氟甲基)会啉

mp 98-100X:; MS(ES)m/z 601.2。 实施例379

3_节基_4-{3-[3-(4-甲基-4，5-二氢-1，3-噁唑-2-基)苯氧基]苯基}-8-三氟甲 基)壹啉

黄色粘稠固体；MS(ES)m/z 539.2。 实施例380

3-爷基-4-{3-[3-(4，4-二甲基-4，5-二氢-1，3-?恶唑-2-基)苯氧基】苯基}-8-(三 氟曱基)壹啉

mp 65-67 。C; MS(ES)m/z 553.2 。 实施例381

3-节基-4- {3- [3-(5，6-二氢-4H-1 ，3-噁溱-2-基)苯氧基j苯基}-8-(三氟曱基)

全啉

黄褐色浆状物；MS(ES)m/z539。 实施例382

3画千基-4-{3-[3-(4，5-二氢-111-咪唑-2-基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)喹

啉

将3-(3-(3-苄基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基)苯氧基)苯甲酸甲酯(0.100 g, 0.179 mmol)、乙二胺(0.060 g， 0.97 mmol)和2.0 M在甲苯(0.49 mL， 0.97 mmol)中的三甲基铝溶于甲苯(3 mL)中并且在回流下加热1.5小时。将反应 冷却，倾倒入2NHC1中并且用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤并且 经MgS04干燥，过滤并且将溶剂真空除去。将残留物通过色谗纯化，用 1:9的乙酸乙西旨：己烷洗脱，得到标题化合物，为白色固体(0.081g， 81%)。 mpllO-112。C;计算C32H24F3N30的质量为523.56;实测值(ES, [M+H]+)， 524.2。

实施例383至387以下化合物用实施例382中描述的类似方法制备，应用适合的会啉和二胺。

实施例383

4-{3-[3-(111-苯并咪唑-2-基)苯氧基1苯基}-3-千基-8-(三氟曱基)查啉 mp 65-67 。C; MS(ES)m/z 572.2 。 实施例384

3-千基-4-{3-[3-(4-甲基-4,5-二氢-111-咪唑-2-基)苯氧基】苯基}-8-(三氟 曱基)会啉

黄色粘稠固体；MS(ES)m/z 537.9。 实施例385

3-苄基-4-{3-[3-(1-甲基-4，5-二氢-111-咪唑-2-基)苯氧基】苯基}-8-(三氟 甲基)会啉

乳状有色粘稠固体；MS(ES)m/z 537.9。 实施例386

3画苄基-4-{3-【3-(1，4，5,6-四氢嘧咬-2-基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)者啉 乳状有色粘稠固体；MS(ES)m/z 537.8。 实施例387

3-苄基-4-{3-[3-(1-甲基-1,4，5，6-四氢嘧啶-2-基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱 基)会啉

mp 137-139 。C; MS(ES)m/z 552。 实施例388

3國千基_4- [3-(3-曱基-1 ，2,4-噁二唑-5-基)苯基]-8-(三氟曱基)会啉 将3-(3-千基-8-三氟甲基-会啉-4-基)-苯甲酸甲酯(0.100 g，0.237 mmol)、N，-羟基乙脒(acetimidamide)(O.OO卯g， 0,119 mmol)和60%在油(7.0 mg， 0.131 mmol)中的氢化钠溶于THF(3 mL)中并且在回流下加热过夜。将反应 冷却，倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水和MgS04干燥， 过滤并且将溶剂真空除去。将残留物上样至硅胶盘中并且进行色谱，用 Biotage Horizon,在己烷：乙酸乙酯(9:1)中，得到0.038 g(71。/。)嗜、二唑，为 黄褐色粘稠固体。计算<:2618^3]\30的质量为445.44;实测值(ES， [M+H】+)， 445.8。

实施例389-391

以下化合物用实施例388中描述的类似方法制备，应用适合的会啉和 氨基-肟。

实施例389

3-节基-4-{3-[3-(4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 mplll-113。C; MS(ES)m/z 525.8。 实施例390

入(S-P—P-苄基-S-(三氟甲基)喹啉4-基】苯基卜;!，:^一噁二唑-3-基）乙酰

胺

mp91-93。C; MS(ES)m/z 489。 实施例391

3-苄基-4-[3-(3-苯基-l，2,4-噁二唑-5-基)苯基]-8-(三氟甲基)会啉 澄清粘稠浆状物；MS(ES)m/z 508.0。 实施例392

(2-M-3-溴苯基)(3-羟基苯基)甲酮

在氮气下，历经5分钟，在搅拌的冷却至0。C的lM在对-二曱苯中的 BC13(39.0 mL, 39.0 mmol)在1-氯苯(50 mL)中的混合物中加入在氯苯(50

197mL)中的2-溴苯胺(10,32g， 60.0 mmol)。加入另外的氯苯(50 mL)并且，10 分钟后，加入3-甲氧基千腈(3.66 mL， 30.0 mmol)和A1C13(5.21 g， 39.0 mmol) 并且将反应在卯X:下加热3小时，然后在130。C下加热20小时。将反应冷 却，加入冰(50 g)和2 M盐酸(50 mL)并且将反应在70-80。C下加热0.5至1 小时。冷却后，将反应用水(50mL)稀释并且用二氯甲烷(100mL， 50 mL) 萃取。将合并的萃取物经MgS04干燥，并且真空浓缩。将残留物进行色语， 应用10/90至50/50乙酸乙酯/己烷梯度，得到标题化合物，为黄色固体(3.10g)。

实施例393

3-(8-溴-3-曱基喹啉-4-基)苯酚

将搅拌的(2-#^-3-溴苯基)(3-羟基苯基)甲酮(3.06 g， 10.0 mmol)和丙 醛二乙基乙缩醛(4.卯mL， 30 mmol)的乙酸(30 mL)溶液用浓H2SO4(20滴， 约0.5 mL)处理并且在IIO'C下加热24小时。将反应冷却，真空浓缩以除 去大部分乙酸。将残留物用饱和的NaHCO3水溶液(100mL)处理并且用二 氯曱烷(2xl00 mL)萃取。将萃取物经MgS04干燥并且真空浓缩。进行色语， 用梯度为10:90至30:70的乙酸乙酯：己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色 固体(1.90 g)。 MS(ES)m/z 314.0; HRMS:计算C16H12BrNO+H+, 314.01750; 实测值(ESI， [M+H】+)， 314.0174。

实施例394

8-溴-3-甲基-4- {3- [3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉

该化合物基本上应用实施例43中描述的相同方法制备，用3-(8-溴-3-甲基喹啉-4-基）苯酚开始。MS(ES)m/z 468.0 ; HRMS : 计算 C23H18BrN03S+H+， 468.02635;实测值(ESI， [M+H】+)， 468.025。

实施例395

3-甲基-8-(曱基磺酰基)-4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 该化合物基本上应用实施例43中描述的相同方法制备，用8-溴-3-甲 基_4_{3_[3-(甲基磺酰基）苯氧基1苯基}查啉开始。HRMS:计算 C24H21N05S2+H+， 468.09339;实测值(ESI，【M+H】+)， 468.0928。 实施例3963-甲基-4-{3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉

将8-溴-3-甲基-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}喹啉(230 mg， 0.50 mmol)、甲酸铵(252 mg, 2.00 mmol)和10%钯炭(50 mg)在甲醇(10 mL)中 的混合物在60。C下加热3小时。将反应冷却，过滤，并且真空浓缩至固体。 将残留物用饱和的NaHC03水溶液(10 mL)处理，用二氯甲烷(2x10 mL)萃 取，并且将萃取物真空浓缩。将残留物进行色谙，用梯度为50/50至100/0 乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(152 mg， 80%)。 HRMS:计算C23H19N03S+H+， 390.11584;实测值(ESI， [M+H】+)， 3卯.1176。

实施例397

以下化合物用实施例1-396中的一个或多个中描述的类似方法制备。

A. 4-[3，-(乙基磺酰基)-4，-甲基联苯-3-基1-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 470.2;

B. 4-{3-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-腈 MS(ES)m/z 503.1;

C. 8-氯-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}奮啉-3-腈

MS(ES)m/z 435.1; HRMS:计算C23H15ClN203S+H+， 435.05647;实 测值(ESI， [M+H】+)， 435.0553;

Dl. 4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}喹啉-3-甲酰胺

MS(ES)m/z 419.1; HRMS:计算C23H18N204S+H+, 419.10600;实测 值(ESI， [M+H】+)， 419.1044;

D2. 4-[4，-溴-3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)会啉

MS(ES)m/z 506.0;

E. 4-[4，-溴-3，-(乙基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 520.0;

F. 4-[2，，5，-二氟-4，-(甲基磺酰基)联苯-3-基j-8-(三氟甲基)全啉 MS(ES)m/z 464.1;

G. 4-|4，-(乙基磺酰基)-2，，5，-二氟联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 478.1;

H. 4-[2，，4，-二氟-5，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟曱基)喹啉MS(ES)m/z 464.1;

I. 4-[5，-(乙基磺酰基)-2，，4，-二氟联苯-3-基]-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 478.1;

丄2-甲基-4-[(3-{3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丁-2-

醇

mp 77-79"C; MS(ES)m/z 516.2;

1<:.4-{3-【4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酰胺 MS(ES)m/z 487.1;

L. 4-{3-[2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酰胺 MS(ES)m/z 505.0;

M. 4- {3- [4-氯-3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)查啉 mp 100-102。C; MS(ES)m/z 478.0; HRMS:计算C23H1SC1F3N03S+H+, 478.04860;实测值(ESI， [M+H]+)， 478.0479;

N. 4-[4，-溴-3，-(乙基磺酰基)联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 533.9;

O. 4-[2，，5，-二氟-4，-(曱基磺酰基)联苯-3-基]-3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉 MS(ES)m/z 478.0;

P. 4-[4，-(乙基磺酰基)-2，，5，-二氟联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 492.0;

Q. 4-[2，，4，-二氟-5，-(曱基磺酰基)联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 478.0;

R. 4-[5，-(乙基磺酰基)-2，，4，-二氟联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 492.0;

S. 4-{3-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)奮《^3-曱酰胺 MS(ES)m/z 505.0;

T. 4-{3-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酰胺 MS(ES)m/z 521.0;

U. 3-曱基-4- {3- [3-(曱基磺酰基)苯氧基l苯基}查本8-腈

MS(ES)m/z 415.1; HRMS:计算C24H18N203S+H+， 415.11109;实测值(ESI， [M+H】+)， 415.1110;

V. 4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)壹啉-3-甲酰胺 MS(ES)m/z 515.1;

W. 4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)会啉-3-曱酸 MS(ES)m/z 472.0;

X. 4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)会啉-3-曱酸乙酯 MS(ES)m/z 500.0;

Y. 4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酰胺 MS(ES)m/z 471.0;

Z. 4-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酰胺 MS(ES)m/z 515.0;

AA. 4-[4，-溴-3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-3-曱基-8-(三氟曱基)会啉 MS(ES)m/z 520.0;

AB. 4-[3，-(异丙基磺酰基)联苯-3-基l-8-(三氟甲基)会啉-3-腈 MS(ES)m/z 481.1; HRMS:计算C26H19F3N202S+H+, 481.11921;实

测值(ESI國FTMS， [M+H]l+)， 481.12001;

AC. 8-氟-4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}喹#^3-甲酸乙酯 MS(ES)m/z 466.1; HRMS:计算C25H20FNO5S+H+, 466.11190;实测

值(ESI-FTMS，【M+H】l+)， 466.11303;

AD. 8-氟-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉-3-曱酰胺 MS(ES)m/z 437.0; HRMS:计算C23H17FN204S+H+， 437.09658;实

测值(ESI-FTMS， [M+H】1+)， 437;

AE. 8-氯-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}壹啉 mpll7画119。C; MS(ES)m/z 410.0;

AF. 4-[4，-曱氧基-3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 472.1;

AG. 4-[4，-甲氧基-3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)糾 MS(ES)m/z 458.1;

AH. 3-({4-曱基-3，-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙-l画醇

MS(ES)m/z 500.2;

AI. 3-({4-甲基-3，-[8-(三氟曱基)会啉-4-基1联苯-3-基}磺酰基)丙-1-醇 MS(ES)m/z 486.1;

AJ. 8-氯-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉-3-曱酰胺 MS(ES)m/z 453.0; HRMS:计算C23H17ClN204S-H+， 451.05248;实

测值(ESI， [M-H]-), 451.0526;

AK. 8-氯-4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯狄]苯基}会啉-3-曱酸

MS(ES)m/z 454.1; HRMS:计算C23H16ClN05S+H+， 454.05105;实

测值(ESI, [M+H】+)， 454.0517;

AL. 3-({4-氯-3，-[3-曱基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙

-l画醇

MS(ES)m/z 520.1;

AM. 4-{3-【3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉-3-曱酰胺 MS(ES)m/z 501.1;

AN. 4-[3，-(乙基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-3-曱酰胺 MS(ES)m/z 484.9;

AO. 3-({4-溴-3，-[8-(三氟甲基)会啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙-1-醇 MS(ES)m/z 550.0;

AP. 4-{3，-[(二甲基氨基)磺酰基1联苯-3-基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-曱酰

胺

MS(ES)m/z 499.9;

AQ. 8-氯-4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉

MS(ES)m/z 423.9; HRMS:计算C23H18ClN03S+H+， 424.07687;实 测值(ESI， [M+H】+)， 424.0772;

AR. 8-氯-4-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基]苯基}会啉

MS(ES)m/z 437.9; HRMS:计算C24H20ClNO3S+H+， 438.09252;实 测值(ESI， [M+H】+)， 438.0933;

AS. 3-({4-氯-3，-[8-(三氟曱基)会啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙-1-醇MS(ES)m/z 505.8;

AT. 4-[3，-(异丙基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 455.9;

AU. 8-氯-4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}全啉 MS(ES)m/z 437.9;

HRMS:计算C24H2oClN03S+H+, 438.09252;实测值(ESI, [M+H]+)， 438.0935;

AV. 4-[3，-(M磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)壹啉-3-曱酰胺 MS(ES)m/z 471.9;

AW. 2-甲基-4-({3，-[8-(三氟曱基)查啉-4-基]联苯-3-基}磺酰基)丁-2-醇 MS(ES)m/z 499.9;

AX. 2-甲基-4-({3，-[3-甲基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基) 丁-2-醇

MS(ES)m/z 513.9;

AY. 8-氰基-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}壹#~3-甲酰胺 HRMS:计算C24H17N304S+H+， 444.10125;实测值(ESI， [M+H】+)， 444.101;

AZ. 4-(3-{3-[(二甲基氨基)磺酰基】苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-甲酰胺

MS(ES)m/z 515.9;和

AAA. 4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉 MS(ES)m/z 478.0。 实施例398 流程图32

R1, R2 = H, Me, Et, iPrA. 3- [(3- {3- [8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基】丙-1 -胺 步骤l:将3-氟苯硫酚(1.28g, lOmmol)、 N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚

胺(2.68 g， 10 mmol)和碳酸铯(6.52 g， 20 mmol)在DMF(20 mL)中的混合

物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用7JC猝灭并且用乙酸乙酯萃取。将

合并的有机层干燥并且浓缩，得到2-{3-【(3-氟苯基)硫代】丙基}-111-异吲哚 -1，3(2H)画二酮，为白色固体(3.0g， 95%)。 MS(ES)m/z 316.0。

步骤2:在室温下，将H2O2(30 mL， 50。/。在水中）加入至在乙酸(30 mL) 中的2-{3-[(3-氟苯基)硫代】丙基}-111-异吲味-1，3(211)-二酮(2.9 g, 9.2 mmol) 中。将混合物在60。C下加热2小时并且倾倒入水中。收集固体并且干燥， 得到2-(3-[(3-氟苯基)磺酰基】丙基)-lH-异吲咮-l，3(2H)-二酮(2.5g， 78%)， 为白色固体。MS(ES)m/z 348.0。

步骤3:将2-(3-[(3-氟苯基)磺酰基】丙基)-lH-异P引咮-l，3(2H)-二酮(0.69 g， 2mmo1)、 3-(8-(三氟曱基)会啉画4画基)苯酚(0.29g, 1 mmol)、碳酸钾(3.29 g， 23.8 mmol)在10 mL DMF中的混合物在140。C下加热过夜。将混合物 倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机物通过硅胶色谱(乙酸乙酯 /己烷)纯化，得到2-{3-[(3-{3-[8-(三氟曱基)会啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基1 丙基〉-lH-异吲哚-l，3(2H)-二酮(0.31 g， 50%)，为白色固体。MS(ES)m/z 616.9; HRMS:计算C33H23F3N205S+H+， 617.13525;实测值(ESI， [M+H]), 617.1353。

步骤4:将2-{3-[(3-{3-[8-(三氟曱基)会啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基1丙 基〉-lH-异吲咮-l，3(2H)-二酮(0.1 g, 0.16 mmol)溶于乙醇(15 mL)中并且加 入2 mL肼。将溶液回流2小时并且将溶剂除去。将残留物通过反相 HPLC(AcCN/水)纯化，洗脱出25 mg(32。/。)标题化合物，为胶状固体。 MS(ES)m/z 487.0; HRMS:计算C25H21F3N203S+H+， 487.12977;实测值 (ESI， [M+H]+)， 487.1299。

B. N-甲基-3-(3-(3-(8-(三氟甲基)查^"4-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙-l-胺 步骤l:在室温、氮气气氛下，将甲磺酰氯(46mg， 0.399 mmol)加入

至搅拌的3-[(3-{3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基1丙-1-醇(162 mg， 0.333 mmol)和吡咬(34 mg， 0.432 mmol)的CH2C12(2.5 mL)溶液中。

20430分钟后，将反应混合物用水(0.5 mL)幹灭，萃取，分离并且真空浓缩， 得到棕色浆状物。将该浆状物通过RP-HPLC(乙腈：水）纯化，得到 3-(3-(3-(8-(三氟曱基)会啉-4-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙基甲磺酸酯，为淡棕 色粉末(138mg， 73%产率)。MS(ES)m/z 566.0。

步骤2:在包含磁力搅拌棒的小瓶中放入3-(3-(3-(8-(三氟甲基)全啉-4-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙基曱磺酸酯(55 mg， 0.11 mmol)和在EtOH(5 mL) 和THF(5 mL)中的甲基胺7 N。将小瓶盖好并且在45'C下加热15小时。 将产生的黄色溶液真空浓缩至黄色浆状物。将该浆状物通过RP-HPLC纯 化，得到标题化合物，为淡棕色粉末27.7 mg(47。/。产率)。MS(ES)m/z 501.0。

实施例399

以下化合物用实施例398B中描述的类似方法制备

A. 3-[(3-{3-[3-甲基-8-(三氟曱基)会啉-4-基1苯氧基}苯基)磺酰基】丙-l-

胺

MS(ES)m/z 500.9; HRMS:计算C26H23F3N203S+H+， 501.14542;实 测值(ESI， [M+H】+)， 501.1456;

B. N-甲基-3-[(3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰 基l丙-l-胺

MS(ES)m/z 514.9; HRMS:计算C27H25F3N203S+H+， 515.16107;实 测值(ESI， [M+H】+)， 515.1611;

C. N-乙基-3-【(3-(3-[3-甲基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基]苯氧基)苯基)磺酰 基】丙-l-胺

MS(ES)m/z 528.9; HRMS:计算C28H27F3N203S+H+， 529.17672;实 测值(ESI， [M+H】+)， 529.1771;

D. N-异丙基-3-[(3-{3-[3-曱基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基】苯氧基}苯基)磺 酰基]丙-l-胺

MS(ES)m/z 542.9; HRMS:计算C29H29F3N203S+H+， 543.19237;实 测值(ESI， [M+H】+)， 543.1925;

E. ^乙基-3-[(3-{3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基】丙-1-

胺MS(ES)m/z 515.1;和

F. N-异丙基-3-(3-(3-(8-(三氟甲基)会啉-4-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙-l-

胺

MS(ES)m/z 528.9。 实施例400

4- {2-氯-5-【3-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉

步骤1: 4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-(三氟曱基)壹啉

将氮气流鼓入4-氯-8-(三氟甲基)会啉(347 mg， 1.5 mmol)、 2-氯-5-甲 氧基苯基硼酸(355 mg， 1.88mmo1)、 2 M Na2C03水溶液(3 mL， 6 mmol) 在二甲氧基乙烷(6 mL)中的混合物中达10分钟。加入四-三苯膦钯(175 mg， 0.15 mmol)并且将混合物在85。C下搅拌3小时。将悬浮液冷却并且倾倒入 乙酸乙酯(60 mL)和NaHC03水溶液的混合物中。将各层分离并且将有机 层进一步用NaHCO3水溶液(10mL)、水(IO mL)和盐水(20 mL)洗涤。将有 机层用Na2S04干燥并且真空浓缩。将残留物通过Si02色语纯化，应用梯 度为0:100至20:80的E:H，得到类白色胶状固体。HRMS:计算 C17H„ClF3NO+H+, 338.05540;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 338.0562。

步骤2: 4-氯-3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯酚

在步骤1中获得的4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-(三氟曱基)奮啉中加入盐 酸吡啶(4g)并且将混合物加热至200X:，在此过程中，其变为均匀的溶液。 1.5小时后，将反应倾倒入水(40 mL)和乙酸乙酯(60 mL)中并且将各层分 离。将有机层进一步用5。/。柠檬酸水溶液(3xl0 mL)、饱和的NaHC03水溶 液(IO mL)和盐水(20 mL)洗涤。将有机层用Na2S04干燥并且真空浓缩。将 残留物通过Si02色i普纯化，应用梯度为0:100至30:70的E:H，得到4-氯 -3-[8-(三氟甲基)查啉-4-基]苯酚，为白色泡沫状固体。MS(ES)m/z 324.1; HRMS:计算C16H9ClF3NO+H+， 324.03975;实测值(ESI， [M+H】+)， 324.0406。

步骤3: 4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8(三氟甲基)会啉 将4-氯-3-[8-(三氟曱基)会啉-4-基】苯酚(80mg， 0.25 mmol)、 K2C03(69 mg, 0.5 mmol)和1-氟-3画（甲基磺酰基)苯(64 mg， 0.37 mmol)在DMF(3 mL)中的混合物在150。C下加热24小时。将反应冷却并且用EtOAc(50 mL)和 水(IO mL)稀释。将各层分离并且将有机层用水(4xl0 mL)和盐水(20 mL) 洗涤。将有机层用Na2S04干燥并且真空浓缩。将残留物通过Si02色谱纯 化，用梯度为0:100至25:75的E:H洗脱。将残留物进一步通过C18反相 色镨纯化，应用梯度为5:95至100:0的乙腈:1120，得到4-{2-氯-5-[3-(甲基 磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉，为白色泡沫状固体。MS(ES)m/z 478.0。 HRMS:计算C23H15C1F3N03S+H+, 478.04860;实测值(ESI， 【M+Hj+)， 478.0488。 实施例401

以下化合物用实施例400、步骤3中描述的类似方法制备。

A. 3-[(3-{4-氯-3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基1丙-1-醇 如实施例400、步骤3制备，除了应用4-氯-3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基]

苯酚和3-[(3-氟苯基)磺酰基I丙-l-醇作为反应物，得到标题化合物，为白色 固体。MS(ES)m/z 522.0; HRMS:计算C25H19C1F3N04S+H+, 522.07482; 实测值(ESI,【M+H】+)， 522,0748。

B. 4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉 如实施例400、步骤3制备，除了应用4-氯-3-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基I

苯酚和3-氟-l-(异丙基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡 沫状物。MS(ES)m/z 506.0; HRMS:计算C25H19ClF3N03S+H+， 506.07990; 实测值(ESI， [M+H】+)， 506.0802。

C. 4-{2-氯-5-【3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)全啉 如实施例400、步骤3制备，除了应用4-氯-3-【8-(三氟甲基)会#~4-基]

苯酚和l-(乙基磺酰基)-3-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫 状物。MS(ES)m/z 492.0; HRMS:计算C24H17ClF3N03S+H+， 492.06425; 实测值(ESI， [M+H】+)， 492.0645。

D. 4-{2-氯-5-[4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉 如实施例400、步骤3制备，除了应用4-氯-3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基l

苯酚和4-氟-l-(甲基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫 状物。MS(ES)m/z 478.0; HRMS:计算C23H15C1F3N03S+H+, 478.04860;实测值(ESI， [M+H]+)， 478.0487。 实施例402

4-{2-氯-5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹啉 将在二甲基乙酰胺(3 mL)中的4-氯-3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基】苯酚 (107 mg, 0.33 mmol)、 Cs2C03(215 mg， 0.66 mmol)和4画（乙基磺酰基)-l-氟苯(94 mg， 0.5 mmol)在120。C下加热16小时。将反应冷却并且用 EtOAc(50 mL)和水(10 mL)稀释。将各层分离并且将有机层用水(4xl0 mL) 和盐水(20mL)洗涤。将有机层用Na2S04干燥并且真空浓缩。将残留物通 过SK)2色i普纯化，用梯度为0:100至25:75的E:H洗脱。将残留物进一步 通过C18反相色镨纯化，应用梯度为5:95至100:0的乙腈:1120，得到标 题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 491.6; HRMS:计算 C24H17C1F3N03S+H+, 492.06425;实测值(ESI， [M+H]+)， 492.0644。 实施例403

4- {2-氯-5-【4-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基} -8-(三氟甲基)奮啉 如实施例402制备，除了应用4-氯-3-【8-(三氟曱基)会啉-4-基]苯酚和 4-氟-l-(异丙基磺酰基)-苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 505.6; HRMS:计算C25H19C1F3N03S+H+, 506.07990;实测 值(ESI， [M+H】+)， 506.0797。 实施例404

4-{5-【4-(乙基磺酰基)苯氧基】-2-氟苯基}-8-(三氟曱基)全啉

步骤1: 4-(2-氟-5-曱氧基苯基)-8-(三氟甲基)奮啉

如实施例400、步骤1制备，除了应用4-氯-8-(三氟甲基)喹啉和2-氟-5-曱氧基苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 322.6; HRMS:计算CnH"F4NO+H+， 322.08495;实测值(ESI, [M+H]+)， 322.0852。

步骤2: 4-氟-3-[8-(三氟曱基)会啉-4-基]苯酚

如实施例400、步骤2制备，除了应用4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-(三氟 甲基)喹啉作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 308.0; HRMS:计算C16H9F4NO+H+， 308.06930;实测值(ESI， [M+H】+

208Obs，d)， 308.0696。

步骤3: 4-{5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基】-2-氟苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 如实施例402制备，除了应用4-氟-3-[8-(三氟曱基)会啉-4-基】苯酚和

l-(乙基磺酰基)-4-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。

MS(ES)m/z 475.7; HRMS:计算C24H17F4N03S+H+， 476.09380;实测值

(ESI， [M+H]+)， 476.0938。 实施例405

4-{2-氟-5-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)会啉 如实施例402制备，除了应用4-氟-3-[8-(三氟甲基)会#-4-基1苯酚和 4-氟-l-(异丙基磺酰基)-苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 489.7; HRMS:计算C25H19F4N03S+H+, 4卯.10945;实测值 (ESI， [M+H])， 490.1094。 实施例406

4- {2-氯-5- [2-氟-4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基} -8-(三氟甲基)会啉 如实施例402制备，除了应用4-氯-3-[8-(三氟甲基)查啉-4-基]苯酚和 1，2-二氟-4-(曱基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 495.6; HRMS:计算C23H14ClF4N03S+H+， 496.03918;实测 值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 496.0395。 实施例407

4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】-2-氟苯基}-8-(三氟甲基)会啉 如实施例402制备，除了应用4-氟-3-[8-(三氟曱基)奮啉-4-基】苯酚和 l-(乙基磺酰基)-3-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 475.7; HRMS:计算C24H17F4N03S+H+， 476.09380;实测值 (ESI, [M+H]+Obs，d)， 476.0943。 实施例408

4-{2-氟-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 如实施例402制备，除了应用4-氟-3-【8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚和 3-氟-l-(曱基磺酰基)-苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 461.6; HRMS:计算C23H15F4N03S+H+， 462.07815;实测值(ESI， [M+H】+)， 462.0779。 实施例409

4- {2-氟-5- [3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉 如实施例402制备，除了应用4-氟-3-[8-(三氟曱基)会啉-4-基】苯酚和 1，3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 479.6; HRMS:计算C23H14F5N03S+H+， 480.06873;实测值 (ESI， [M+H】+)， 480.0685。 实施例410

4- {2-氯-5- [3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基} -8-(三氟甲基)会啉 如实施例402制备，除了应用4-氯-3-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯酚和 1,3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 495.6; HRMS:计算C23H14ClF4N03S+H+， 496.03918;实测 值(ESI， [M+H】+)， 496.0389。 实施例411

3- [(4-{4画氯画3國【8-(三氟甲基)会啉-4-基1苯氧基}苯基)磺酰基]丙画1-醇 如实施例402制备，除了应用4-氯-3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基I苯酚和

3- 【(4-氟苯基)磺酰基】丙-l-醇作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状 物。MS(ES)m/z 521.6; HRMS:计算C25H19C1F3N04S+H+, 522.07482; 实测值(ESI， [M+H】+)， 522.0748。

实施例412

4- {2-氟-5- [4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 如实施例402制备，除了应用4-氟-3-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯酚和

4- 氟-l-(曱基磺酰基)-苯作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。 MS(ES)m/z 461.6; HRMS:计算C23H15F4N03S+H+， 462.07815;实测值 (ESI， [M+H】+Obs，d)， 462.0783。

实施例413

4-{2-氯-5-[2-氯-4-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉 如实施例400、步骤3制备，除了应用4-氯-3-[8-(三氟曱基)会啉-4-基] 苯酚和1,2-二氯-4-(甲基磺酰基)苯作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到

210标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 511.9; HRMS:计算 C23H14Cl2F3N03S+H+， 512.00963;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 512.0099。 实施例414

【(4-{4-氯-3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】乙腈 如实施例400、步骤3制备，除了应用4-氯-3-【8-(三氟曱基)会啉-4-基】 苯酚和1，2-二氯-4-(甲基磺酰基)苯作为反应物，在二曱基乙酰胺中，得到 标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 503.0; HRMS:计算 C24H14ClF3N203S+H+， 503.04385;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 503.0443。

实施例415

4- {3- [3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(甲基磺酰基)会啉 步骤1: 2，2-二曱基-5-[(EH[2-(曱基磺酰基)苯基]亚氨基)甲基]-l，3-二 噁烷-4，6-二酮

将2，2-二曱基-1，3-二?悉烷-4，6-二酮(1.59 g, 11.0 mmol)和原甲酸三甲酯 (10 mL)的混合物在105"C下加热2小时。将混合物冷却至卯"C并且加入在 DMF(IO mL)中的2-(曱基磺酰基)苯胺(1.71 g， 10.0 mmol)。将混合物在125 。C下加热3小时，然后緩慢倾倒入冰-水(200mL)中。收集沉淀，用水洗涤， 并且在高真空下干燥，得到标题化合物，为类白色粉末。MS(ES)m/z 323.7， HRMS:计算C14HlsN06S+NH4+， 343.09583;实测值(ESI， [M+NH4】+ Obs,d)， 343.0960。步骤2: 4-氯-8-(甲基磺酰基)会啉

将2，2-二曱基-5-[(EH[2-(甲基磺酰基)苯基】亚氨基）甲基卜l，3-二噁烷 -4，6-二酉同(1.20 g， 3.7 mmo l)在Dowtherm A(5 mL)中在260。C下加热4小时 (气体放出）。将混合物冷却至环境温度，产生沉淀。将反应用乙醚(50mL) 稀释。收集棕色固体，用醚洗涤，并且在真空下干燥。将固体在氧基氯化 磷(5mL)中，在卯r下加热2小时。将混合物小心倾倒入搅拌的冰-水(100 mL)和EtOAc(75 mL)混合物中。将混合物小心用固体碳酸钾中和并且将各 层分离。将有机层用2 M Na2C03水溶液、水(50 mL)和盐水(50 mL)洗涤。 经Na2S04干燥并且蒸发溶剂后，将产生的物质通过Si02色谦纯化，应用 2:98至30:70的E:H梯度，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 241.7; HRMS:计算C10H8ClNO2S+H+, 242.00370;实测值(ESI， [M+H]+ Obs,d)， 242.0040。

步骤3: 3-[8-(甲基磺酰基)壹啉-4-基I苯酚

如实施例400、步骤1制备，除了应用4-氯-8-(甲基磺酰基)喹啉和3-羟基苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 299.9; HRMS:计算C16H13N03S+H+， 300.06889;实测值(ESI， [M+H]+ Obs，d)， 300.0695。

步骤4: 4-{3-【3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(甲基磺酰基)会啉

如实施例402制备，除了应用3-[8-(甲基磺酰基)喹啉-4-基】苯酚和1，3-二氟-5-(甲基磺酰基)苯作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到标题化合物， 为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 471.6; HRMS:计算C23H18FN05S2+H+, 472.06832;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d), 472.0684。

实施例416

4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(曱基磺酰基)查啉 如实施例402制备，除了应用3-[8-(甲基磺酰基)会啉-4-基]苯酚和l-(乙 基磺酰基)-3-氟苯作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到标题化合物，为白 色泡沫状物。MS(ES)m/z 467.9; HRMS:计算C24H21N05S2+H+， 468.09339; 实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 468.0938; 实施例4174-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(甲基磺酰基)壹啉如实施例402制备，除了应用3-[8-(甲基磺酰基)奎#-4-基]苯酚和3-氟-l-(异丙基磺酰基)-苯作为反应物，在二曱基乙酰胺中，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 481.9; HRMS:计算C25H23N05S2+H+，482.10904;实测值(ESI, [M+H】+Obs，d), 482.1091。实施例418

3- [(3- {3- [8-(甲基磺酰基)奮啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基I丙-1 -醇

如实施例402制备，除了应用3- [8-(甲基磺酰基)壹啉-4-基】苯酚和3-[(3-氟苯基)磺酰基】丙-l-醇作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 497.9; HRMS:计算C25H23N06S2+H+，498.10396;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 498.1045。

实施例419

4- {3-【4-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(曱基磺酰基)喹啉

如实施例402制备，除了应用3-[8-(曱基磺酰基)奮啉-4-基】苯酚和l-(乙基磺酰基)-4-氟苯作为反应物，在二曱基乙酰胺中，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 467.9; HRMS:计算C24H21N05S2+H+， 468.09339;实测值(ESI, [M+H】+Obs，d)， 468.0933。

实施例420

8-(甲基磺酰基)-4- {3- [4-(丙基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉如实施例402制备，除了应用3-[8-(甲基磺酰基)会#^4-基】苯酚和4-氟-l-(丙基磺酰基)-苯作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 481.9; HRMS:计算C25H23N05S2+H+,482.10904;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 482.1093。实施例421

4画{3-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(曱基磺酰基)全啉如实施例402制备，除了应用3-[8-(曱基磺酰基)壹水4-基]苯酚和4-氟-l-(异丙基磺酰基)-苯作为反应物，在二曱基乙酰胺中，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 481.9; HRMS:计算C25H23N05S2+H+，482.10904;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 482.1091。

213实施例422

8-(甲基磺酰基)-4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 如实施例402制备，除了应用3-[8-(甲基磺酰基)奮#"4-基】苯酚和3-氟-l-(甲基磺酰基)-苯作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到标题化合物， 为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 453.6; HRMS:计算C23H19N05S2+H+， 454.07774;实测值(ESI， [M+H】+)， 454.0781。 实施例423

8-(甲基磺酰基)-4-{3-[4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 如实施例402制备，除了应用3-[8-(甲基磺酰基)会水4-基I苯酚和4-氟-l-(曱基磺酰基)-苯作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到标题化合物， 为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 453.6; HRMS:计算C23H19N05S2+H+， 454.07774;实测值(ESI, [M+H]+)， 454.0782。 实施例424

4-{3-[2-氟-4-(曱基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(甲基磺酰基)壹啉 如实施例402制备，除了应用3-[8-(曱基磺酰基)喹《#~4-基】苯酚和1,2-二氟-4-(曱基磺酰基)苯作为反应物，在二甲基乙酰胺中，得到标题化合物， 为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 471.6; HRMS:计算C23H18FN05S2+H+， 472.06832;实测值(ESI， [M+H】+)， 472.0682。

实施例425

3-(甲基磺酰基)-4- {3- [3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉步骤1: 4-(3-甲氧基苯基)-3-(甲基磺酰基)-8-(三氟甲基)全啉 将搅拌的[2-^-3-(三氟曱基)苯基】(3-曱l^苯基)甲酮(147 mg， 0.50 mmol)和1，l画二乙氧基-2画(甲基磺酰基）乙烷(98 mg，0.50 mmol)在冰醋酸(3.0 mL)中的混合物用1滴浓石克酸处理并且在ll(TC下加热20小时。将冷却的 反应用在水(20 mL)中的NaHC03(5 g)处理并且用二氯甲烷萃取。将萃取物 用MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物通过色i普纯化，用35:65至100:0 的E:H梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(122mg， Rf〜0.15在最 初的溶剂系统中）。MS(ES)m/z 382.1; HRMS:计算C18H14F3N03S+H+， 382.07192;实测值(ESI， [M+H】+)， 382.0719。

步骤2: 3-【3-(曱基磺酰基)-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚 将4-(3-甲氧基苯基)-3-(曱基磺酰基)-8-(三氟甲基)喹啉(1.18 g， 3.10 mmol)在盐酸吡啶(4.6 g)中的混合物在200。C下加热2小时，然后倾倒入冰 上。将冰熔化并且将混合物用二氯曱烷(30mL， 20mL)萃取。将萃取物用 MgS04干燥并且真空浓缩。进行色谱，用梯度为20:80至50:50的E:H洗 脱，得到标题化合物，为白色固体(1.13g， Rf〜0.35在50:50的E:H中）。 MS(ES)m/z 368.1; HRMS:计算C17H12F3N03S+H+， 368.05627;实测值 (ESI， [M+H]+)， 368.0567。

步骤3: 3-(甲基磺酰基)-4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱 基)会啉

将3-[3-(甲基磺酰基)-8-(三氟甲基）喹啉-4-基】苯酚(183 mg， 0.50 mmol)、 3-MeSO2PhB(OH)2(150 g， 0.75 mmol)、 Cu(OAc)2(91 mg)、吡咬 (0.12 mL， 1.5 mmol)和粉末状4A分子筛(0.50 g)在二氯甲烷(10 mL)中的混 合物在环境温度下搅拌(部分暴露于空气中)64小时。将绿色反应物通过硅 藻土过滤，用水(15 mL)处理，并且用二氯曱烷萃取。将萃取物经MgS04 干燥并且真空浓缩。将残留物进行色i瞽，用梯度为50:50至100:0的E:H， 并且进一步通过反相色镨纯化，得到标题化合物，为白色固体(188 mg)。 MS(ES)m/z 521.8; HRMS:计算C24H18F3N05S2+H+， 522.06512;实测值 (ESI, [M+H】+)， 522.0652。

实施例426至459以下实施例426至459中的化合物用实施例43的类似方法制备，除了 实施例426

3- (曱基磺酰基)-4-{3-[3-(丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 如实施例43制备，除了应用3-[3-(甲基磺酰基)-8-(三氟甲基)会啉-4-

基】苯酚和3-氟-l-(丙基磺酰基)-苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色 固体。MS(ES+)m/z 549.8 [M+H】+; HRMS:计算C26H22F3N05S2+H+， 550.09642;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 550.0955。 实施例427

4- {3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-(甲基磺酰基)-8-(三氟曱基)喹

啉

如实施例43制备，除了应用3-[3-(甲基磺酰基)-8-(三氟甲基)查啉-4-基l苯酚和l-(异丙基磺酰基)-3-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为白色 固体。MS(ES+)m/z 549.8 [M+H】+; HRMS:计算C26H22F3N05S2+H+， 550.09642;实测值(ESI,【M+H]+Obs，d), 550.0959。

实施例428

4-{3-【3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-(甲基磺酰基)-8-(三氟曱基)

会啉

如实施例43制备，除了应用3-[3-(甲基磺酰基)-8-(三氟甲基)奮啉-4-基]苯酚和3，5-二氟-1-(甲基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白 色固体。MS(ES+)m/z 539.8 [M+H]+; HRMS:计算C24H17F4N05S2+H+， 540.05570;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 540.0552。

实施例429

4-{3-[3-氯-5-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-(甲基磺酰基)-8-(三氟甲基)

查啉

如实施例43制备，除了应用3-[3-(曱基磺酰基)-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚和3-氯-5-氟-l-(甲基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白 色固体。MS(ES+)m/z 555.8 [M+H】+; HRMS:计算C24H17C1F3N05S2+H+, 556.02615;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 556.0256。

216实施例430

4-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-3-曱基-8-(三氟甲基)会啉 如实施例43制备，除了应用3-甲基-8-(三氟甲基)奮#_4-基]苯酚和3,5-二氟-l-(乙基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。 MS(ES)m/z 489.8; HRMS:计算C25H19F4N03S+H+, 4卯.10945;实测值 (ESI, [M+H】+Obs，d)， 4亂1094。 实施例431

8-氯-3-异丙基-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}奮啉 如实施例43制备，除了应用3-异丙基-8-氯-喹啉-4-基】苯酚和3-氟 -l-(甲基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 451.9; HRMS:计算C25H22ClN03S+H+， 452.1082;实测值(ESI， [M+H】十 Obs，d), 452.1085。 实施例432

3-曱基-8-(三氟甲基)-4-(3-{3-[(三氟甲基)磺酰基】苯氧基}苯基)喹啉

步骤l: l-氟-3-三氟甲磺酰基-苯

将3-氟苯誦l-磺酰氯(5.0g， 25.7mmo1)、 18-冠画6(0.170 g， 0.642 mmol) 和氟化钾(7.46 g， 128 mmol)在乙腈(51 mL)中的混合物搅拌4小时。加入 饱和的NaHC03水溶液(200 mL)并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的 有机物用饱和的NaHCO;j水溶液(200 mL)洗涤，经MgS04干燥，并且浓 缩，得到中间体3-氟笨璜酰氟，为黄色油状物(4.20& 92%),将其应用于 下一步而无需进一步纯化。历经0.25小时，在N2气氛下，将在THF(24 mL) 中的3-氟苯-1-磺酰氟(4.20 g, 23.6 mmol)和三(二曱基^JO硫(三曱基甲硅 烷基)二氟化物(0.649 g， 2.36 mmol)用滴加在THF(24 mL)中的(三氟甲基)

2) TMS-CF3 TASF/THF三甲基珪烷(7.06 mL, 47.1 mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。 加入水并且将混合物用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用水洗涤数次， 然后用半饱和的盐水洗涤数次，经MgS04干燥并且浓缩。通过色i瞽纯化， 用梯度为0:100至20:80的E:H洗脱，得到标题化合物，为黄色液体(3.32 g， 62%)。

步骤2: 3-曱基-8-(三氟甲基)-4-(3-{3-[(三氟曱基)磺酰基】苯氧基}苯基)

全淋

如实施例43制备，除了应用3-甲基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯酚和3-氟-l-(三氟甲基磺酰基)苯作为反应物，在100"C下加热，得到标题化合物， 为白色固体。MS(ES+)m/z 511.7 [M+H]+; HRMS:计算C24H15F6N03S+H+， 512.07496;实测值(ESI, [M+H】+Obs，d)， 512.0750。

实施例433

4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)全啉-3-胺

步骤1: 2-(4-(3-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-基)异二氢吲哚-1，3-

二酮

如实施例24、步骤l制备，除了应用(2-|^-3-(三氟甲基)苯基)(3-甲 氧基苯基)甲酮和2-(2，2-二乙氧基乙基)异二氢丐l味-l，3-二酮作为反应物，得 到标题化合物，为白色固体。MS(ES+)m/z 449.1 [M+H】+。

步骤2: 4-(3-曱氧基苯基)-8-(三氟甲基)会啉-3-胺

如实施例398、步骤4制备，除了应用2-(4-(3-曱lL^苯基)-8-(三氟甲 基)喹啉-3-基)异二氢吲哚-l，3-二酮作为反应物，得到标题化合物，为黄色 固体。MS(ES)m/z 319.1。

步骤3: 4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉-3-胺

将以上曱氧基脱甲基化后，将标题化合物用实施例43中描述的类似方 法从2-(4-(3-羟基苯基)-8-(三氟甲基)会啉-3-基)异二氢吲咮-l，3-二酮制备。 MS(ES)m/z 458.7; HRMS:计算C23H17F3N203S+H+， 459.09847;实测值 (ESI， [M+H】+)， 459.0985。

实施例434

4- {2-氯-5- [3-(甲基磺酰基)苯氧基l苯基}-8-氟壹啉

218标题化合物用实施例43中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 427.6; HRMS:计算C22H15C1FN03S+H+, 428.05179;实测值(ESI， [M+H】+ Obs，d)， 428.0521。

实施例435

4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}会啉

标题化合物用实施例43中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 409.7; HRMS:计算C22H16ClN03S+H+， 410.06122;实测值(ESI， [M+H】）， 410.0618。

实施例436

4- {2-氯-5- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-氟会啉-3-曱酸 标题化合物用实施例43中描述的类似方法制备。 MS(ES)m/z 471.6; HRMS:计算C23H15ClFN05S+H+， 472.04163;实 测值(ESI， [M+H】+)， 472.0419。 实施例437

3-甲基-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苯基】-111-吡唑-4-基}-8-(三氟甲基)会啉

步骤1: 3-曱基-4-(lH-吡唑-4-基)-8-(三氟甲基)会啉

标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 277.6;

HRMS:计算C14H10F3N3+H+， 278.08996;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)，

278.0903。

步骤2: 3-曱基-4-{1-[3-(甲基磺酰基)苯基】-111-吡唑-4-基}-8-(三氟曱基)

壹啉

标题化合物用实施例43中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 432.0; HRMS:计算C21H16F3N302S+H+， 432.09881;实测值(ESI, [M+HJ+ Obs，d)， 432.0992。

实施例438

8_甲基_4_{3_[3-(曱基磺酰基)苯氧基1苯基}壹啉-3-曱酸 标题化合物用实施例43中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 434.1;

HRMS:计算C24H19N05S+H+， 434.10567;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)，

434.1065。实施例439

8-氯-4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基1苯基}奮啉-3-甲酰胺 步骤1: 8-氯-4-(3-羟基苯基)奮啉-3-曱酸乙酯

将充分搅拌的4-溴-8-氯壹啉-3-甲酸乙酯(5.20 g， 16.6 mmol)、 3-羟基 苯硼酸(4.53 g, 33.1 mmol)、碳酸钠(6.85 g， 49.7 mmol)、四(三苯膦)钯 (0)(5.73g， 4.97mmo1)、甲苯(160 mL)、 H2O(80 mL)和乙醇(40 mL)的混合 物在回流下加热4小时。将冷却的反应用水(75 mL)处理并且用乙酸乙酯萃 取数次。将合并的萃取物用盐水(25 mL)洗涤，用MgS04干燥，过滤，并 且真空浓缩至棕色浆状物。通过色i普纯化，得到标题化合物，为黄色粉末 (4.19 g， 77%)。 MS(ES)m/z 328.1; HRMS:计算C18H14C1N03+H+， 328.07350;实测值(ESI， [M+H】+)， 328.0748。

步骤2: 8-氯-4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}奮#~3-曱酰胺

根据实施例43的方法，从8-氯-4-(3-羟基苯基)会#~3-甲酸乙酯和l-(乙 基磺酰基)-3-氟苯制备标题化合物。MS(ES)m/z 466.8。

实施例440

8-氯-4- {3-【3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}全啉-3-甲酰胺 根据实施例43的方法，从8-氯-4-(3-羟基苯基)全啉-3-甲酸乙酯和1,3-二氯-5-(甲基磺酰基)苯制备标题化合物。MS(ES)m/z 486.6。 实施例441

8-氟-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}会啉 步骤l: 3-(8-氟壹啉-4-基)苯酚

标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 237.8; HRMS:计算C15H10FNO+H+， 240.08192;实测值(ESI， [M+H】+)， 240.0818。

步骤2: 8-氟-4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}壹啉

标题化合物用实施例43中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 393.6; HRMS:计算C22H16FN03S+H+， 394.09077;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 394.0912。

实施例442

4- {3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-3-苯基-8-(三氟甲基)会啉如实施例43制备，除了应用3-[3-苯基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯酚和 3-氟-l-(甲基磺酰基)-苯作为反应物，得到标题化合物，为澄清浆状物。 MS(ES)m/z 520.0; HRMS:计算C29H20F3NO3S+H+， 520.11887;实测值 (ESI， [M+H】+Obs，d), 520.11卯。

实施例443

4画{3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}壹#~8-腈 步骤l: 4-羟基奮啉-8-腈

如实施例415、步骤2第一部分制备，除了应用2-{【(2，2-二甲基-4,6-二氧代-1，3-二噁烷-5-亚基)曱基】^}卡腈作为反应物，得到标题化合物， 为黄褐色固体。MS(ES)m/z 171.3。

步骤2: 4-溴奮啉-8-腈

如实施例415、步骤2第二部分制备，除了应用4-羟基会啉-8-腈和在 DMF中的P(0)Br3作为反应物，得到标题化合物，为黄褐色固体。 MS(ES)m/z 232.8。

步骤3: 4-(3-羟基苯基)查啉-8-腈

将4-溴壹啉-8-腈(700 mg， 3.1 mmol)、 3-羟基苯基硼酸(832 mg， 6.10 mmol)、 Pd(PPh3)4(488 mg， 0.42 mmol)和K3PO4(l，60 g， 7.5 mmol)在1,4-二噁烷(50mL)中的混合物在回流下搅拌3小时。将反应冷却，过滤至具有 100 mL水的分液漏斗中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgS04干燥并 且真空浓缩。将残留物进行色镨，用梯度为10:90至50:50的E:H，得到 标题化合物，为黄色固体(600mg)。 MS(ES)m/z246.8。

步骤4: 4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会#~8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)奮啉-8-腈和l-氟-3-(曱基 磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 400.7。

实施例444

4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}壹啉-8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)全啉-8-腈和l-(乙基磺酰 基)-3-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 414.7。 实施例445

2214- {3- [3-(丙基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉-8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)会啉-8-腈和l-氟-3-(丙基 磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ES)m/z 428.8。 实施例446

4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}会啉-8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)会啉-8-腈和l-氟-3-(异丙 基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 428.8。

实施例447

4-{3-【3-(节基磺酰基)苯氧基】苯基}奮#~8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-幾基苯基)会啉-8-腈和l-(节基磺酰 基)-3-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为红色固体。MS(ES)m/z 476.8。 实施例448

4-(3- {3- [(3-羟基丙基)磺酰基】苯氧基}苯基)壹#"8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)会啉-8-腈和3-[(3-氟苯基)

磺酰基I丙-l-醇作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z

444.7。

实施例449

4- {3- [3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉-8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)《##-8-腈和1，3-二氟-5-(甲 基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 418.7。

实施例450

4-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基】苯基}奮啉-8-腈

如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)全"^8-腈和1,3-二氟-5-(乙 基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(ES)m/z 432.7。

实施例451

4- {3-【4-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}全啉-8-腈如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)会啉-8-腈和l-氟-4-(曱基 磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 400.7。 实施例4524-{3-[4-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}壹#^8-腈如实施例43制备，除了应用4-(3-羟基苯基)会#^8-腈和4-(乙基磺酰 基)-l-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 414.7。 实施例453步骤l: 4-(2-氯-5-甲氧基苯基)会啉-8-腈如实施例400、步骤2制备，除了应用4-溴奮啉-8-腈和2-氯-5-(甲lL^ 苯基)硼酸作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。 步骤2: 4-(2-氯-5-羟基苯基)会啉-8-腈如实施例400、步骤2制备，除了应用4-(2-氯-5-甲氧基苯基)会啉-8-腈作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 281.0; HRMS: 计算C16H9ClN20+H+， 281.04762;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d), 281.0482。步骤3: 4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉-8-腈如实施例43制备，除了应用4-(2-氯-5-羟基苯基)会啉-8-腈和l-氟-3-(甲 基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 434.9; HRMS:计算C23H15ClN203S+H+， 435.05647;实测值(ESI， [M+H】+ Obs，d)， 435.0568。实施例4548-氯-4- {3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉如实施例43制备，除了应用3-(8-氯奮啉-4-基)苯酚和l-氟-3-(甲基磺 酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z410.0; HRMS:计算C22H，6ClN03S+H+， 410.06122;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d), ■0615。实施例4558-氯-4-{3-【3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}会啉如实施例43制备，除了应用3-(8-氯会啉-4-基)苯酚和l-(乙基磺酰 基)-3-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z423.9;HRMS:计算C23H18ClN03S+H+， 424.07687;实测值(ESI， [M+H】+)， 424.0772。实施例4568-氯-4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 步骤l: 4-溴-8-氯查啉如实施例415、步骤2制备，除了应用8-氯-壹啉-4-醇作为反应物，以 及在DMF中的P(0)Br3,得到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ES)m/z 241.9; HRMS:计算C9H5BrClN+H+， 241.93666;实测值(ESI， [M+H】+ Obs,d)， 241.9372。步骤2: 8-氯-4-(2-氯-5-曱氧基苯基)会啉如以上实施例415、步骤3制备，除了应用4-溴-8-氯会啉和(2-氯-5-甲氧基苯基)硼酸作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 304.0; HRMS:计算C16HuC12NO+H+， 304.02904;实测值(ESI， [M+H广 Obs，d)， 304.0294。步骤3: 4-氯-3-(8-氯奮啉-4-基)苯酚如以上实施例415、步骤4制备，除了应用8-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基) 会啉作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。HRMS:计算 C15H9Cl2NO+H+, 290.01339;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 2卯.0141。步骤4: 8-氯-4-{2-氯-5-【3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}奮啉如实施例43制备，除了应用4-氯-3-(8-氯奮啉-4-基)苯酚和3-氟-l-(甲 基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 443.9; HRMS:计算C22H15Cl2N03S+H+， 444.02224;实测值(ESI， [M+H广 Obs，d)， 444.0226。实施例4578-氯-4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}壹啉如实施例43制备，除了应用4-氯-3-(8-氯会啉-4-基)苯酚和l-(乙基磺 酰基)-3-氟苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 458.1; HRMS:计算C23H17C12N03S+H+, 458.03789;实测值(ESI, [M+H】+ Obs，d), 458.0386。8-甲基-4- {3- [3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉 步骤l: 3-(8-曱基查啉-4-基)苯酚如以上实施例415、步骤3制备，除了应用4-溴-8-甲基会啉作为反应 物，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ES)m/z 236.2; HRMS:计算 C16H13NO+H+， 236.10699;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 236.1074。步骤2: 8-甲基-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉如实施例43制备，除了应用3-(8-甲基壹啉-4-基)苯酚和3-氟-l-(甲基 磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 3卯.1; HRMS:计算C23HwN03S+H+, 3卯.11584;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 390.1165。实施例4598-甲氧基-4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基1苯基}会啉 步骤l: 3-(8-甲氧基查啉-4-基)苯酚如以上实施例415、步骤3制备，除了应用4-溴-8-甲氧基会啉作为反 应物，得到标题化合物，为黄色固体。MS(ES)m/z 252.0; HRMS:计算 C16H13N02+H+, 252.10190;实测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 252.1029。步骤2: 8-甲氧基-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉如实施例43制备，除了应用3-(8-曱氧基会d基)苯酚和3-氟-l-(曱 基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 405.9; HRMS:计算C23H19N04S+H+， 406.11076;实测值(ESI， [M+H]十 Obs，d)， 406.1110。在制备伯和仲磺酰胺(Rf = S02Rn，并且R" = NRgRh)中，磺酰胺可以 制备为4-甲氧基千基-保护的化合物。用三氟乙酸(TFA)处理除去4-甲氧基 苄基，留下氢。实施例460〜]\-二(4-甲氧基苄基)-3-{3-[3-甲基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基1苯氧基}苯 碌酰胺

步骤l: 3-溴-N-(4-曱氧基千基)M酰胺

历经5分钟，将搅拌的3-溴^#酰氯(5.11 g, 20.0 mmol)和三乙胺(3.07 mL, 22.0 mmol)在二氯曱烷(100 mL)中的混合物用4-曱fL^节基胺(2.85 mL， 22.0mmol)处理。在环境温度下2小时后，将反应用饱和的NaHC03 水溶液(IOO mL)处理并且用二氯甲烷(2x50 mL)萃取。将合并的萃取物干燥 (MgS04)并且真空浓缩至固体。进行色i普，用30:70至50:50的E:H梯度 洗脱，得到标题化合物，为白色固体(6.18g, Rf〜0.4在50:50的E:H中）。 MS(ES國)m/z 353.6 [M-H]+。

步骤2: 3-溴-N,N-二(4-曱氧基节基)笨璜酰胺

将3-溴-N-(4-甲氧基千基)^t酰胺(3.56 g， 10.0 mmol)的DMF(20 mL) 溶液用60%在油(440 mg， ll.Ommol)中的NaH处理。有气体放出。20分 钟后，加入4-曱氧基节基氯(1.63 mL， 12.0 mmol)并且将反应在环境温度 下搅拌5小时。将反应倾倒入水(60mL)中，产生白色沉淀。将沉淀过滤， 用水洗涤，并且真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(4.92g， Rf~0.5 在E:H中）。MS(ES+)m/z 475 [M+H]+。

步骤3: N，N-二(4-甲氧基苄基)-3-(3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基j苯 氧基}^酰胺

226将搅拌的3-甲基-8-三氟甲基-4-(3-羟基苯基)会啉(303 mg， 1.00 mmol)、 3-溴-N，N-二(4-甲氧基节基)苯磺酰胺(714 mg, 1.50 mmol)、碘化酮(1)(40 mg， 0.20 mmol)、 N，N-二曱基甘氨酸盐酸盐(53 mg, 0.38 mmol)、碳酸铯 (977 mg， 3.00 mmol)在二^悉烷(20 mL)中的混合物在100。C下加热18小时。 将冷却的反应用水(50 mL)处理并且用乙酸乙酯(3x30 mL)萃取。将萃取物 用MgS04干燥，真空浓缩，并且进行色i普，用梯度为15:85至50:50的 E:H洗脱，得到标题化合物，为白色固体(352 mg)。 MS(ES)m/z 699.0; HRMS:计算C39H33F3N205S+H+， 699.2135;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 699.2128。

实施例461

N，N-二(4-甲氧基苄基)-3-{3-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯氧基}糾酰胺 用与实施例460相同的方法，但是应用4-(3-羟基苯基)-8-三氟曱基-喹 啉和3-溴-N，N-二(4-曱氧基千基)^^酰胺制备标题化合物，为白色固体。 MS(ESI)m/z 685; HRMS:计算C38H31F3N205S+H+， 685.1979;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 685.1984。 实施例462

N，N-二(4-甲氧基苄基)-4-{3-[3-曱基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基]苯氧基}苯

磺酰胺

步骤1: 4-氟-]\-(4-甲氧基千基)笨璜酰胺

标题化合物通过基本上与实施例460、步骤1相同的方法制备，除了用4-氟^^酰氯代替3-溴^t酰氯开始，分离白色固体。MS(ESI)m/z 293.9 [M-H】。

步骤2: 4-氟-]\^-二(4-曱氧基节基)笨璜酰胺

将4-氟-N-(4-甲氧基节基)^Pt酰胺(2.95 g， 10.0 mmol)的DMF(20 mL) 溶液用60。/o在油(440mg, ll.Ommol)中的NaH处理。有气体放出。20分 钟后，加入4-甲氧基千基氯(1.63 mL， 12.0 mmol)并且将反应在环境温度 下搅拌5小时。将反应用水(60 mL)处理，产生白色沉淀。将物质进行色语， 应用20:80至40:60的E:H梯度，得到标题化合物，为白色固体(3.08 g)。 MS(ES)m/z415。

步骤3: N，N-二(4-曱氧基节基)-4-(3-[3-曱基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯 氧基)^Pt酰胺

将搅拌的3-曱基-8-三氟曱基-4-(3-羟基苯基)查啉(303 mg, 1.00 mmol)、 4-氟-N，N-二(4-甲氧基节基)^t酰胺(499 mg, 1.20 mmol)、 K2C03(276 mg， 2.00 mmol)在DMF(5.0 mL)中的混合物在130'C下加热18小时。将冷却的 反应用水(20 mL)和盐水(2 mL)处理。将混合物用乙酸乙酯(3x10 mL)萃取。 将萃取物用MgS04干燥，真空浓缩，并且进行色镨，用梯度为15:85至 40:60的E:H洗脱，得到标题化合物，为白色固体(582 mg)。 MS(ES)m/z 699.1; HRMS:计算C39H33F3N2OsS+H+， 699.21350;实测值(ESI， [M+H]十 Obs，d)， 699.2129。

实施例463

N，N-二(4-甲氧基苄基)-4-P-[8-(三氟曱基)全啉-4-基】苯氧基)笨璜酰胺 用与实施例462、步骤3相同的方法，但是应用8-三氟甲基-4-(3-羟基 苯基)壹啉和4-氟-N，N-二(4-甲氧基千基)苯磺酰胺作为底物，制备标题化合 物，为类白色固体。MS(ESI)m/z 685; HRMS:计算C38H31F3N205S+H+， 685.19785;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 685.1978。 实施例464

228CF3 CF:

3- {3-[3-曱基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}絲酰胺

将N，N-二(4-甲氧基千基)-3-{3-[3-甲基-泓(三氟曱基)会#~4-基】苯氧基} ^^酰胺(302 mg， 0.43 mmol)在三氟乙酸(4 mL)和CH2C12(4 mL)中的混合 物在环境温度、氮气下搅拌18小时。将反应真空浓缩，用饱和的NaHCOs 水溶液(IO mL)处理并且用CH2Cl2(2x5 mL)萃取。将干燥(MgS04)的萃取物 进行色谙，应用梯度为20:80至50:50的E:H，得到标题化合物，为白色 固体(199 mg)。 MS(ES)m/z 458.9; HRMS:计算C23H17F3N203S+H+, 459.09847;实测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 459.0987。

实施例465

4- {3-【8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}^酰胺

用与实施例464相同的方法，但是应用N，N-二（4-甲氧基节 基)_3_{3_[8_(三氟甲基)奮啉-4-基]苯氧基}苯磺酰胺作为底物，制备标题化合 物，为类白色固体。MS(ES)m/z 444.9; HRMS:计算C22H1SF3N203S+H+, 445.0828;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 445.0835。

实施例466

4-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯氧基)^t酰胺 用基本上与实施例464相同的方法，但是应用N，N-二(4-甲氧基节 基)_4-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)全啉-4-基]苯氧基}苯磺酰胺作为底物，制备 标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 458.9 ; HRMS : 计算 C23H17F3N203S+H+， 459.09847;实测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 459.0988。 实施例467

4- {3- [8-(三氟曱基)壹啉-4-基]苯氧基}苯磺酰胺

用基本上与实施例464相同的方法，但是应用N，N-二(4-甲氧基节基)_4_{3_[8_(三氟曱基)会啉-4-基】苯氧基}苯磺酰胺作为底物，制备标题化合 物，为类白色固体。MS(ES)m/z 444.6; HRMS:计算C22H15F3N203S+H+， 445,08282;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 445.0833。 实施例468

3-异丙基-4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基} -8-(三氟甲基)全啉 步骤l: 3-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)-8-(三氟甲基)奮啉 用与实施例425、步骤l相同的方法，但是应用[2-M-3-(三氟甲基)

苯基l(3-曱氧基苯基)曱酮和3-甲基丁醛作为底物，制备标题化合物，为淡

黄色固体。MS(ES)m/z 346.0; HRMS:计算C20H18F3NO+H+， 346.1413;

实测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 346.1422。

步骤2: 3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚

用与实施例425、步骤2相同的方法，但是应用3-异丙基-4-(3-甲氧基

苯基)-8-(三氟甲基)喹啉作为底物，制备标题化合物，为类白色固体。

MS(ES)m/z 332.1; HRMS:计算C19H16F3NO+H+， 332.1257;实测值(ESI，

【M+Hj+Obs，d), 332.1266。

步骤3: 3-异丙基-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 用与实施例43相同的方法，但是应用3- [3-异丙基-8-(三氟甲基)会啉-4-

基]苯酚和l-氟-3-(甲基磺酰基)苯作为底物，制备标题化合物。MS(ES)m/z

485.9。

实施例469

3-甲基-4-(3- {[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)查啉 用与实施例212相同的方法，除了应用3-曱基-4-(3-羟基苯基)-8-(三氟 甲基)奮啉和l-(溴甲基)-3-(甲基磺酰基)苯作为底物，制备标题化合物，为 白色固体。MS(ES)m/z 472.0; HRMS:计算C25H20F3NO3S+H+， 472.1189; 实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 472.1191。 实施例470

3-甲基-4-(3- {[4-(甲基磺酰基)苄基】氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉 用与实施例212相同的方法，除了应用3-甲基-4-(3-羟基苯基)-8-(三氟 甲基)全啉和l-(氯甲基)-4-(曱基磺酰基)苯作为底物，制备标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 472.0; HRMS:计算C2SH20F3NO3S+H+， 472.1189; 实测值(ESI, [M+H】+Obs，d)， 472.1192。 实施例471至482

基本上根据实施例259的方法制备以下实施例471至482中的化合物， 除了对于预期的取代形式应用适合的反应物。 实施例471

4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-3-甲基-8-(三氟甲基)奮啉 标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 461.7;

HRMS:计算C23H18F3N02S2+H+， 462.08038;实测值(ESI， [M+H]+)，

462.0800。

实施例472

4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-8-(三氟曱基)会啉 标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 447.7;

HRMS:计算C22H16F3N02S2+H+， 448.06473;实测值(ESI， [M+H广Obs，d)，

448.0653。

实施例473

3- 甲基_4-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-1，3-噻唑-2-基}-8-(三氟甲基)会啉 标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 448.9;

HRMS:计算C21H15F3N202S2+H+， 449.05998;实测值(ESI， [M+H]+ Obs，d)， 449.0603。

实施例474

4- {5-[3-(甲基磺酰基)苯基卜2-噻吩基}-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酸乙酯 标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。

实施例475

4-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-8-(三氟甲基)奮啉-3-甲酰胺 标题化合物用实施例276中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 477.0。 实施例476

4_{5，-[3-(甲基磺酰基)苯基】-2，2，-联噻吩-5-基}-8-(三氟曱基)喹啉-3-甲 酸乙酯标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 587.9; HRMS:计算C28H20F3NO4S3+H+， 588.05793;实测值(ESI， [M+H】+ Obs，d)， 588.0582。

实施例477

8-氟-4- [3 ，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】会啉 步骤l: 3-(8-氟壹啉-4-基)苯基三氟曱磺酸酯

该化合物用实施例258中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 371.7。

步骤2: 8-氟-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]会啉

标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 378.3; HRMS:计算C22H16FN02S+H+, 378.09585;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 378.0963。

实施例478

3- 曱基-4-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-8-(三氟甲基)奮啉 步骤1: 4-(5-氯-2-噻吩基)-3-曱基-8-(三氟甲基)会啉 该化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 327.6;

HRMS:计算C15H9ClF3NS+H+， 328.01691;实测值(ESI, [M+H]+Obs，d), 328.0175。

步骤2: 3-甲基-4-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-8-(三氟甲基)奮啉 标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 447.6;

HRMS:计算C22H16F3N02S2+H+， 448.06473;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d),

448.0650。

实施例479

4- [3-(曱基磺酰基)苯基】-8-(三氟甲基)会啉

标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 351.9。 实施例480

4-{5-[3-(曱基磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-8-(三氟曱基)查啉 步骤l: 4-(5-氯-2-噻吩基)-8-(三氟曱基)会啉

标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 313.6。 步骤2: 4-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-8-(三氟曱基)会啉

232标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 433.6。 实施例481

N，N-二甲基-3-{5-[3-甲基-8-(三氟曱基)壹啉-4-基】-2-瘗吩基}辆酰胺 标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 476.6;

HRMS:计算C23H19F3N202S2+H+， 477.09128;实测值(ESI， [M+H】+ Obs，d)，

477.0911。

实施例482

3- 甲基-4-{5-[4-(曱基磺酰基)苯基1-2-噻吩基}-8-(三氟甲基)奮啉 标题化合物用实施例259中描述的类似方法制备。MS(ES)m/z 447.6;

HRMS:计算C22H16F3N02S2+H+， 448.06473;实测值(ESI， [M+Hf Obs，d)， 448.0648。

实施例483至506

基本上根据实施例279的方法制备以下实施例483至506中的化合物， 除了对于预期的取代形式应用适合的反应物。 实施例483

4- [3 ，-(曱基磺酰基)联苯-3-基I -8-(三氟甲基)会啉

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-曱基)壹啉和3-(甲 基磺酰基)苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 427.8。

实施例484

4-[4，-曱基-3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基卜8-(三氟甲基)唾啉

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-甲基)壹啉和4-甲

基-3-(曱基磺酰基)苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。

MS(ES)m/z 442.1。 实施例485

4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-3-苯基-8-(三氟曱基)奮啉

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-3-苯基-8-(三氟甲基)全诺酮

和3-(曱基磺酰基)苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。

MS(ES)m/z 503.7。实施例486

3，-[8-(三氟曱基)奮啉-4-基]联苯-3-磺酰胺

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-曱基)会啉和3-氨 磺酰基苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ES)m/z 429.1。

实施例487

4_(3，-(3-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基）丙基硫代)联苯-3-基)-8-(三氟甲 基)壹啉-3-甲酸乙酯

如实施例279制备，除了应用8-(三氟甲基)-4-(3-(三氟画甲基磺酰基氧 基)苯基)壹啉-3-曱酸乙酯和3-(3-(1 ，3-二氧代异二氢吲咮-2-基)丙基硫代)苯 基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为黄褐色固体。MS(ES)m/z 640.1。

实施例488

CF3 CF3

2-M-4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-3-曱酰胺 步骤1: 2-氨基-4-(3-溴苯基)-8-(三氟曱基)会啉-3-曱酰胺 将搅拌的(2-氨基-3-(三氟曱基)苯基)(3-溴苯基)曱酮(1.0 g， 2.9 mmol) 和2-氰基乙酰胺(366 mg， 4.4 mmol)在DMSO(5.0 mL)中的混合物用 NaH(348 mg， 8.7 mmol, 60%^^在油中）处理。气体放出后，将反应容 器盖好并且在110X:下加热20小时。将冷却的反应倾倒入水(80 mL)中并 且用乙酸乙酯萃取。将萃取物用MgS04干燥并且真空浓缩。将残留物通过 色谱纯化，用20:80至100:0的E:H梯度洗脱，得到标题化合物，为白色 固体(713mg， 60%)。

MS(ES)m/z 409.6; HRMS:计算CnHuBrF3N30+H+, 410.01103;实 测值(ESI, [M+H】+Obs，d)， 410.0114。

步骤2: 2-tJ^4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟甲基)唾啉-3-甲酰

胺

234如实施例279制备，除了应用2-氨基-4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酰胺和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色 固体。MS(ES)m/z 486.0; HRMS:计算C24H18F3N303S+H+， 486.10937; 实测值(ESI， [M+H】+Calc，d)， 486.1094。

实施例489

4-[4，-氟-3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉 如实施例279制备，除了应用4-(3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环 戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟曱基)会啉和4-氯-l-氟-2-(曱基磺酰基)苯、磷酸钾 和乙酸把(II)作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 445.8。 实施例490

4-【4，-氟-3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基]-3-甲基-8-(三氟曱基)奮啉 如实施例279制备，除了应用3-甲基-4-(3-(4，4，5,5-四甲基-l，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟曱基)查诺酮和4-氯-1-氟-2-(甲基磺酰基) 苯、磷酸钾和乙酸钯(II)作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。 MS(ES)m/z 459.8。 实施例491

2-[3-({3，-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基】联苯-3-基}硫代）丙基卜lH-异吲哚 陽l，3(2H)-二酮

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-甲基)-喹啉和 2-(3-(3-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基硫代)-丙基)异二 氢吲哚-l，3-二酮作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 568.7。

实施例492

1^-乙基-3-({3，-[3-曱基-8-(三氟曱基)会啉-4-基]联苯-3-基}磺酰基)丙-1-

胺

如实施例279制备，除了应用3-曱基-4-(3-(4，4，5,5-四曱基-l，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟甲基)喹诺酮和3-(3-溴苯基磺酰基)-^乙基 丙-l-胺作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 513.1。

实施例493N_甲基-3-({3，-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基]联苯-3-基}磺酰基)丙-1-

胺

如实施例279制备，除了应用3-曱基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟曱基)喹诺酮和3-(3-溴苯基磺酰基)-N-曱基 丙-l-胺作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 499.1。

实施例494

N-乙基-3-((3，-[8-(三氟曱基)会啉-4-基]联苯-3-基)磺酰基)丙-l-胺 如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-甲基)-喹啉和3-(3-

溴苯基磺酰基)-N-乙基丙-l-胺作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。

MS(ES)m/z 499.0。 实施例495

N-甲基-3-({3，-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙-l-胺 如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-甲基)-壹啉和3-(3-

溴苯基磺酰基)-N-甲基丙-l-胺作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。

MS(ES)m/z 484.1。 实施例496

8-氯-4-【3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基I奮啉 步骤l: 4-(3-溴苯基)-8-氯会啉

将在二?恶烷(3 mL)中的4-溴-8-氯会啉(0.200 g， 0.82 mmol)用3-溴苯基 硼酸(0.15 mmol)、彿酸钾(0.26 g， 1.2 mmol)和Pd(PPh3)4(20 mg, 0.017 mmol) 处理。将反应在90X:下加热8小时。将溶剂除去并且将残留物进行色i普， 应用10:90的E:H，获得0.085 g标题化合物。MS(ES)m/z 317.8。

步骤2: 8-氯-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基l喹啉

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-氯会啉和3-(甲基磺酰基） 苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 393.9。 实施例497

5-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯基}噻吩-2-磺酰胺 如实施例279制备，除了应用3-曱基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-l,3，2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟甲基)壹诺酮和5-溴噻吩-2-磺酰胺作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 449.1。实施例498

5- {3- [8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯基}瘗吩-2-磺酰胺

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-曱基)-会啉和5-溴噻吩-2-磺酰胺作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z434.9。

实施例499

3- 甲基-4-{3-[5-(甲基磺酰基)-2-噻吩基1苯基}-8-(三氟曱基)会啉如实施例279制备，除了应用3-甲基-4-(3-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂

硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟曱基)^i若酮和2-溴-5-(甲基-磺酰基)瘗吩作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 447.9。实施例500

4- {3-[5-(乙基磺酰基)-2-噻吩基】苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉步骤l: 2-溴-5-(乙基磺酰基)噻吩

如实施例1制备标题化合物，应用5-溴噻吩-2-磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘乙烷作为烷化剂。MS(ES)m/z 253.9。

步骤2: 4-{3-[5-(乙基磺酰基)-2-噻吩基】苯基}-3-曱基-8-(三氟甲基)壹啉如实施例279制备，除了应用3-曱基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟甲基)^i若酮和2-溴-5-(乙基磺酰基)-噻吩作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 462.0。实施例501

3-甲基-4- {3- [5-(丙基磺酰基)-2-瘗吩基】苯基}-8-(三氟甲基)^i若酮步骤l: 2-溴-5-(丙基磺酰基)蓉吩

如实施例1制备标题化合物，除了应用5-溴噻吩-2-磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用1-碘丙烷作为烷化剂。MS(ES)m/z 268.9。

步骤2: 3-甲基-4-{3-[5-(丙基磺酰基)-2-噻吩基】苯基}-8-(三氟曱基)^^若

酮

237如实施例279制备，除了应用3-曱基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊垸-2-基)苯基)-8-(三氟甲基)会诺S同和2-溴-5-(丙基磺酰基)瘗吩作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 476.0。

实施例502

4- {3- [5-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基I苯基} -3-甲基-8-(三氟曱基)查啉步骤l: 2-溴-5-(异丙基磺酰基)噻吩

如实施例l制备标题化合物，除了应用5-溴噻吩-2-磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用l-械-2-甲基丙烷作为烷化剂。MS(ES)m/z 268.9。

步骤2: 4-{3-[5-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]苯基}-3-甲基-8-(三氟甲基)

壹啉

如实施例279制备，除了应用3-甲基-4-(3-(4，4，5，5-四曱基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟甲基)会诺酮和2-溴-5-(异丙基-磺酰基)噻吩作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 476.0。

实施例503

3- [(5- {3- [3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯基}-2-噻吩基)磺酰基】-丙-1-

醇

如实施例279制备，除了应用3-曱基-4-(3-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-8-(三氟曱基)喹诺酮和3-(5-溴噻吩-2-基磺酰基)丙-l-醇作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 492.0。

实施例504

4- {3- [5-(甲基磺酰基)-2-噻吩基】苯基}-8-(三氟曱基)奮啉步骤l: 2-溴-5-(甲基磺酰基)瘗吩

标题化合物应用5-溴噻吩-2-磺酰氯作为芳基磺酰氯并且应用碘甲烷作为垸化剂制备。

MS(ES)m/z 240.9。

步骤2: 4-{3-[5-(甲基磺酰基)-2-噻吩基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)-会啉和2-溴

-5-(甲基磺酰基）噻吩作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。

MS(ES)m/z 433.9。

238实施例505

4-{3-【5-(乙基磺酰基)-2-噻吩基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)-会啉和2-溴

-5-(乙基磺酰基)-噻吩作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。

MS(ES)m/z 447.9。实施例506

4- {3- [5-(异丙基磺酰基)-2-噻吩基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉

如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟-曱基)-壹啉和2-溴

-5-(异丙基磺酰基)噻吩作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。

MS(ES)m/z 462.0。实施例507

基本上根据实施例233的方法制备以下实施例507的化合物。N-(4-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟曱基)喹啉-3-基）曱磺酰

胺

用实施例233中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 536.9; HRMS:计算C24H19F3N205S2+H+， 537.07602;实测值(ESI， [M+H广Obs，d), 537.0757。实施例508至526

用实施例276中描述的类似方法制备以下实施例508至526中的化合物，除了应用适合的反应物。实施例508

8-氯-4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}会啉-3-甲酰胺MS(ES)m/z 453.0; HRMS:计算C23H17ClN204S-H+， 451.05248;实测值(ESI， [M-H】-)，451.0526。实施例509

N-苄基-3-[(3-P-[8-(三氟曱基)会啉—4-基】苯氧基》笨基)磺酰基I丙小胺MS(ES)m/z 576.9; HRMS:计算C32H27F3N203S+H+， 577.17672;实测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 577.1766。实施例5108-(三氟曱基)喹啉-4-基】苯氧基)苯基)磺酰基】丙 -l画胺

MS(ES)m/z 594.8; HRMS:计算C32H26F4N203S+H+, 595.16730;实 测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 595.1685。 实施例511

]\-{3-[(3-{3-[8-(三氟曱基)奮啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙基}丙-2-烯 -1-胺

MS(ES)m/z 526.8。 实施例512

3- ({3-[(3-{3-[8-(三氟曱基)喹啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基]丙基}氨基)

丙腈

MS(ES)m/z 539.8; HRMS:计算C2SH24F3N303S+H+， 540.15632;实 测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 540.1561。 实施例513

1\-{3-【(3-{3-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基】丙基}丙-2-炔 -l-胺

MS(ES)m/z 524.8; HRMS:计算C28H23F3N203S+H+, 525.14542;实 测值(ESI， [M+H】+Obs，d), 525.1456。 实施例514

N-(2-氟乙基)-3-[(3-(3-[8-(三氟曱基)喹啉-4-基】苯氧基)苯基)磺酰基]丙 -l-胺

MS(ES)m/z 532.8。 实施例515

N-甲氧基-3-[(3-{3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基1苯氧基}苯基)磺酰基]丙-l-

胺

MS(ES)m/z 516.8; HRMS:计算C26H23F3N204S+H+， 517.14034;实 测值(ESI, [M+H]+)， 517.1399。 实施例516

4- (3- {3- [(3-氯丙基)磺酰基】苯氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉

240该产物从以上反应（实施例515)分离，应用N-甲基盐酸羟胺作为原料。 MS(ES)m/z 505.7; HRMS:计算C25H19ClF3N03S+H+， 506.07990;实测 值(ESI, [M+H】+Obs，d)， 506.0796。

实施例517

N_甲基-N-P—[(3-P-[8-(三氟曱基)喹啉_4-基1苯氧基}苯基)磺酰基】丙基} 丙-2-炔画l-胺

MS(ES)m/z 538.8; HRMS:计算C29H25F3N203S+H+， 539.16107;实 测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 539.1608。 实施例518

(2R)-N- {3- [(3- {3- [8-(三氟曱基)查啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基】丙基} 丁 -2画胺

MS(ESI)m/z 543; HRMS:计算C29H29F3N203S+H+， 543.19237;实 测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 543.1935。 实施例519

(2 S)-N- {3-【(3- {3- [8-(三氟甲基)全啉-4-基I苯氧基}苯基)磺酰基】丙基} 丁 -2-胺

MS(ES)m/z 542.9; HRMS:计算C29H29F3N203S+H+， 543.19237;实 测值(ESI, [M+H】+Obs，d)， 543.1922。 实施例520

N-(3-氯苄基)-3-[(3-(3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基】苯氧基)苯基)磺酰基】丙 -l-胺

MS(ES)m/z 610.8; HRMS:计算C32H26ClF3N203S+H+， 611.13775; 实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 611.1386。 实施例521

(4-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)会啉-3-基)甲胺 MS(ES)m/z 473.0; HRMS:计算C24H19F3N203S+H+， 473.11412;实 测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 473.1143。 实施例522

4-{2-氯-5-【3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-氟喹啉-3-曱酰胺用实施例276中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 470.6; HRMS:计算C23H16C1FN204S+H+, 471.05761;实测值(ESI， [M+H])， 471.0578。

实施例523

4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-脉会啉-3-甲酰胺

用实施例276中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 478.0。

实施例524

8_甲基_4-{3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}奮啉-3-甲酰胺

用实施例276中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 433.0;

HRMS:计算C24H20N2O4S+H+， 433.12165;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d),

433.1225。

实施例525

4-{3-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)喹啉-3-甲酰胺 根据实施例276的方法，从8-三氟甲基-4-(3-羟基苯基)会啉-3-甲酸乙 酯和1，3-二氯-5-(甲基磺酰基)苯制备标题化合物。MS(ES)m/z 521.0。 实施例526

4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酰胺 根据实施例276的方法，从8-三氟甲基-4-(3-羟基苯基)壹啉-3-甲酸乙

酯和l-(乙基磺酰基)-3-氟苯制备标题化合物。MS(ES)m/z 501.1。

在实施方案中，其中Rf是-S(0)2R11的化合物的硫化物前体可以应用

Oxone®,在常规条件下氧化为相应的砜，并且根据以上实施例35从苯硫

酚制备面化的芳基砜。

实施例5274-(3，-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-211-异吲哚-2-基）丙基]磺酰基}联苯-3-基)-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酸乙酯

如实施例35制备，除了应用4-(3，-(3-(l，3-二氧代异二氢吲咮-2-基)-丙 基硫代)联苯-3-基)-8-(三氟甲基)会啉-3-曱酸乙酯作为反应物，得到标题化 合物，为白色固体。MS(ES)m/z 672.7。

实施例528

2-[3-({3，-[3-曱基-8-(三氟曱基)喹啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙基】-111-异吲味-l，3(2H)-二酮

如实施例35制备，除了应用2-(3-(3，-(3-曱基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基) 联苯-3-基硫代)丙基)异二氢吲咮-1 ，3-二酮作为反应物，得到标题化合物， 为白色固体。MS(ES)m/z 614.7。

实施例529

2-[3-({3，-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙基]-111-异吲哚 國l,3(2H)-二酮

如实施例35制备，除了应用2-[3-({3，-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基]联苯-3-基)硫代)丙基]-lH-异吲咮-l，3(2H)-二酮作为反应物，得到标题化合物，为 白色固体。MS(ES)m/z 600.6。

在某些实施方案中，RD可以是被邻苯二曱酰基取代的烷基。在这些实 施方案中，可以通过例如用肼在溶剂中处理邻苯二甲酰基取代的化合物， 通常在回流下加热数小时获得相应的伯胺。

o

CF3 CF:

实施例530

3-({3，-【8-(三氟甲基)会啉-4-基]联苯-3-基}磺酰基)丙-l-胺

将2-(3-(3，-(8-(三氟曱基)会啉-4-基)联苯-3-基磺酰基)丙基)异二氢吲哚

243-l，3-二酮(0.050g, 0.083 mmol)溶于乙醇(15mL)中并且力口入肼(1.0 mL)。将 溶液回流3小时并且将溶剂除去。将残留物通过反相HPLC(乙腈/水)纯化， 获得标题化合物，为胶状固体(25mg)。 MS(ES)m/z 470.7。 实施例531

3- ({3，-[3-曱基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】联苯-3-基}磺酰基)丙-l-胺 如实施例398、步骤4制备，除了应用2-(3-(3，-(3-甲基-8-(三氟-甲基)

奮啉-4-基)联苯-3-基磺酰基)丙基)异二氢吲咮-l，3-二酮作为反应物，得到标 题化合物，为半固体。MS(ES)m/z 484.7。 实施例532

4- {3，-[(3-#^丙基)磺酰基]联苯-3-基}-8-(三氟甲基)全啉-3-曱酸乙酯 如实施例398、步骤4制备，除了应用4-(3，-{[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢

JH-异吲哚-2-基)丙基1磺酰基}联苯-3-基)-8-(三氟甲基)查啉-3-曱酸乙酯作 为反应物，得到标题化合物，为半固体。MS(ES)m/z 542.7。

实施例533formula see original document page 244

3-(4，5-二氢-lH-咪唑-2-基)-4-P-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基)-8-(三氟 曱基)会啉

将4-{3-13-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)会啉-3-腈(50 mg， 0.10 mmol)、乙二胺(IO mL)和P2S5(5 mg)的混合物在70。C下加热4小时。 将混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并且浓缩。将残留物进行色谦， 用E:H梯度洗脱，得到标题化合物，为淡黄色固体(15 mg)。 MS(ES)m/z 511.8; HRMS:计算C26H20F3N3O3S+H+， 512.12502;实测值(ESI， [M+H]十 Obs，d), 512.1247。

实施例534至536formula see original document page 245

实施例534

4-[(3-{3-[8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯氧基}苯基)疏代1哌咬-1-甲酸苄酯 步骤l: 3-(l-(爷基氧基羰基)哌咬-4-基硫代)苯基硼酸 将3-巯基苯基硼酸(0.77g, 5.00mmol)、 4-溴旅咬-l-甲酸千酯(1.49 g， 5.00 mmol)和碳酸铯(5.00 g， 15.2 mmol)在DMF(15 mL)中的混合物在室温 下搅拌2小时。将反应倾倒入水中并且用乙酸乙酯萃取。将萃取物经MgS04 千燥并且浓缩，得到3-(l-(千基liJ^J0哌啶-4-基疏代)苯基硼酸。将粗物 质用于下一反应而无需任何进一步纯化。

步骤2: 4-[(3-{3-[8-(三氟甲基)壹啉-4-基1苯氧基}苯基)硫代】哌啶-1-甲 酸爷酯

将3-(1-(苄基氧基羰基)哌啶-4-基硫代)苯基硼酸(0.190 g， 0.50 mmol)、 3-(8-(三氟甲基)会啉誦4-基)苯酚(0.15g， 0.5mmo1)、乙酸Cu(II)(0.18 g， 1.0 mmol)、三乙胺(0.25g， 3.5 mmol)和4A分子筛在二氯甲烷(15 mL)中的混 合物在室温下搅拌过夜。将固体过滤并且将液体倾倒入水中并且用乙酸乙 酯萃取。将萃取物经MgS04干燥并且浓缩。将残留物进行色i普，用E:H 梯度洗脱，得到标题化合物，为白色固体(130 mg)。 MS(ES)m/z 615.0; HRMS:计算C35H29F3N203S+H+， 615.19237;实测值(ESI， [M+HI+ Obs，d), 615.1923。实施例535

4-[(3-{3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基】哌啶-1-甲酸千

酯

将4-[(3-{3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基]苯氧基}苯基)硫代]哌啶-1 -甲酸千 酯(IOO mg, 0.16 mmol)和50%H2O2(3.0 mL)在乙酸(3.0 mL)中的混合物在 60。C下加热l小时。将混合物倾倒入水中，用乙酸乙酯萃取，并且浓缩。 将残留物进行色镨，用E:H梯度洗脱，得到标题化合物，为固体(45mg)。 (ES)m/z 647.0; HRMS:计算C35H29F3N205S+H+， 647.18220;实测值(ESI, [M+H】十)，647.1821。

实施例536

4- {3- [3-(哌啶-4-基磺酰基)苯氧基I苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 将48。/。HBr(1.0 mL)的乙酸溶液(45。/。体积)滴加入4-[(3-{3-[8-(三氟甲 基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基1哌咬-1-甲酸节酯(30 mg， 0.050 mmol)在 乙酸(l mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。加入乙醚并 且收集固体，得到标题化合物，为类白色固体(21 mg)。 MS(ES)m/z 513.0; HRMS:计算C27H23F3N203S+H+, 513.14542;实测值(ESI， [M+H】+ Obs，d)， 513.1454。

实施例537至539

CF3 CF:

246实施例537

4-({3，-【8-(三氟曱基)壹啉-4-基1联苯-3-基}硫代)哌啶-1-曱酸节酯 用实施例259中描述的类似方法制备标题化合物。 MS(ES)m/z 598.7; HRMS:计算C35H29F3N202S+H+, 599.19746;实 测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 599.1967。 实施例538

4-({3，-[8-(三氟甲基)会<#-4-基]联苯-3-基}磺酰基)哌咬-1-甲酸千酯 用实施例535中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 631.0;

HRMS:计算C35H29F3N204S+H+， 631.18729;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)，

631.1862。

实施例539

4- [3 ，-(哌咬-4-基磺酰基)联苯-3-基]-8-(三氟曱基)查啉

用实施例536中描述的类似方法制备标题_化合物。MS(ES)m/z 496.7;

HRMS:计算C27H23F3N202S+H+， 497.15051;实测值(ESI， [M+H]+ Obs，d)，

497.1502。

实施例540

4- {3-【3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)壹啉-3-曱酸甲酯 将4-(3-(3-(甲基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟曱基)会#>3-甲酸(5.00 g， 10.3 mmol)、械曱烷(3.0 mL， 42 mmol)和K2CO3(5.0 g， 36 mmol)的丙酮(50 mL)溶液在回流下加热。2小时后，将反应冷却，过滤并且浓缩。将产物通 过柱色语纯化，用25:75的E:H梯度洗脱，得到黄色泡沫状物(3.50 g,68%)。 MS(ES)m/z 502.0。 实施例541

[4-{3- [3-(甲基磺酖基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)会啉-3-基l甲醇在冷却的(0 °C )4-{3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-曱酸甲酯(O.IO g， 0.20 mmol)的THF(5.0 mL)溶液中加入1.0 M LiAlHU的 THF(0.25 mL)溶液。1小时后，将反应倾倒入2 N HC1水溶液中并且用乙 酸乙酯萃取。将有机层干燥(MgS04)，浓缩并且通过柱色语纯化，用50:50 的E:H洗脱，得到白色泡沫状物(35mg， 37%)。 MS(ES)m/z 474.0。formula see original document page 248

实施例542

4- [3-(3- {[3-(曱基氨基)丙基】磺酰基}苯氧基)苯基】-8-(三氟甲基)奮啉-3-甲酰胺

步骤1: 4-(3-(3-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟 曱基)奮啉-3-甲酸曱酯

在冷却的(0 °C )4-(3-(3-(3-羟基丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟曱基) 奮淋曙3-甲酸曱酯(l.20g， 2.2mmol)的CH2C12(20 mL)和NEt3(1.00 mL， 7.2 mmol)溶液中加入甲磺酰氯(0.30 mL， 4.0 mmol)。 1小时后，将反应倾倒 入2 N HC1水溶液中并且用CH2C12萃取。将有机层干燥(MgS04)并且浓缩， 得到标题化合物，为油状物(1.20g， 88%)，将其应用而无需进一步纯化。 MS(ES)m/z 623.8。

步骤2: 4-(3-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙基磺酰基)苯氧基)苯 基)-8-(三氟甲基)会啉-3-曱酸甲酯

将4-(3-(3-(3-(甲基磺酰基氧基)丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基) 奮啉-3-曱酸甲酯(0.80 g， 1.30 mmol)溶液和2.0 M甲基胺的甲醇(20 mL)溶液在环境温度下搅拌。40小时后，将反应浓缩并且溶于乙酸乙酯中。将有 机层用饱和的NaHC03水溶液洗涤，干燥，并且浓缩。将产生的油状物溶 于CH2C12(10 mL)中并且加入二碳酸二叔丁酯(l.OO g， 4.6 mmol)。将反应 在环境温度下搅拌24小时，然后浓缩。将粗产物通过柱色语纯化，用30:70 的E:H洗脱，得到标题化合物，为油状物(0.15g， 18%)。 MS(ES)m/z 658.9。

步骤3: 4-(3-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙基磺酰基)苯氧基)苯 基)-8-(三氟甲基)全啉-3-甲酸

将4-(3-(3-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三 氟曱基)查啉-3-甲酸甲酯(0.15 g, 0.23 mmol)和2.0 M NaOH水溶液(l mL) 的THF/MeOH(5 mL)溶液加热至回流。3小时后，将反应倾倒入包含1 N HC1水溶液(3 mL)的水(100 mL)中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并 且浓缩，得到标题化合物，为泡沫状物(0.12g， 81%)。 MS(ES)m/z 645.0。

步骤4: 2-(3-(3-(3-氨基曱酰基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基)苯氧基)苯基磺 酰基)丙基(甲基)M曱酸叔丁酯

将4-(3-(3-(3-(叔丁氧基羰基（甲基）氨基）丙基磺酰基）苯氧基）苯 基)-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酸(0.12g, 0.19mmol)和羰基二咪唑(0.15g, 0.95 mmol)的DMF(5.0 mL)溶液加热至60。C。 1小时后，将反应冷却至室温并 且加入浓氢氧化铵(2 mL)溶液。1小时后，将反应倾倒入水中并且用EtOAc 萃取。将EtOAc干燥并且浓缩，得到油状物(O.IO g， 82%)。 MS(ES)m/z 643.9。

步骤5: 4-[3-(3-{[3-(曱基絲)丙基】磺酰基}苯氧基)苯基】-8-(三氟甲基) 奮^_3-甲酰胺

将3-(3-(3-(3-氨基曱酰基-8-(三氟曱基)会啉-4-基)苯氧基)苯基磺酰基) 丙基（曱基)氨基曱酸叔丁酯(O.IO g， 0.16 mmol)和三氟乙酸(0.5 mL)的 CH2C12(5 mL)溶液在室温下搅拌。2小时后，将反应用饱和的NaHC03水 溶液洗涤，干燥，并且浓缩，得到标题化合物，为泡沫状物(0.050g， 57%)。 MS(ES)m/z 543.9。

实施例543

249R = S02Me 或R = C(0)Me 或R = C(O)NEt

N- {3- [(3- {3- [8-(三氟甲基)会啉-4-基]苯氧基}苯基)磺酰基】丙基}曱磺酰

胺

将3-(3-(3-(8-(三氟甲基)奮啉-4-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙-1-胺(50 mg， 0.103 mmol)、曱磺酰氯(41 mg， 0.124 mmol)和吡咬(12 mg， 0.14 mmol)在 CH2C12(5 mL)中的混合物搅拌1.5小时，然后真空浓缩至棕色粉末。将粗 产物通过反相-HPLC纯化，用乙腈:水梯度洗脱，得到标题化合物，为类 白色粉末(42mg， 72%)。 MS(ES)m/z 564.8。

实施例544

1-乙基-3-{3-【(3-{3-[8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙基}

脲

将3-(3-(3-(8-(三氟曱基)会#"4-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙-1-胺(50 mg， 0.103 mmol)、异氰酸乙酯(9.0 mg， 0.124 mmol)在CH2C12(5 mL)中的混合 物搅拌1.5小时，然后真空浓缩至棕色粉末。将粗产物通过反相-HPLC纯 化，用乙腈:水梯度洗脱，得到标题化合物，为类白色粉末(52mg， 91%)。 MS(ES)m/z 557.9。

实施例545

1\-{3-[(3-{3-[8-(三氟甲基)会啉-4_基】苯氧基}苯基)磺酰基】丙基}乙酰胺 将3-(3-(3-(8-(三氟甲基)会啉-4-基)苯氧基)苯基磺酰基)丙-1-胺(50 mg， 0.103 mmol)、乙酰氯(ll mg， 0.124 mmol)、他咬(12 mg， 0.14 mmol)在 CH2C12(5 mL)中的混合物搅拌1.5小时，然后真空浓缩至粉末。将粗产物 通过反相-HPLC纯化，用乙腈:水梯度洗脱，得到标题化合物，为类白色 粉末(39mg， 68%)。 MS(ES)m/z 528.8。

250formula see original document page 251实施例546

2-({3-[(3-{3-[8-(三氟甲基)喹啉-4-基】苯氧基}苯基)磺酰基]丙基}氨基曱 酰基)苯曱酸

将3-(8-(三氟甲基)会啉-4-基)苯酚(200 mg， 0.69 mmol)、 l-氟-3-(甲基 磺酰基)苯(212 mg， 1.04 mmol)和碳酸钾(286 mg， 2.08 mmol)在DMA(5 mL) 中的混合物在小瓶中密封并且在210'C下加热1小时。冷却至室温并且过 滤，得到滤液为棕色浆状物。将粗中间体通过反相-HPLC纯化，用乙腈： 水梯度洗脱，得到2-(3-(3-(3-(8-(三氟甲基)喹啉-4-基)苯氧基)苯基磺酰基） 丙基)异二氢吲咮-l，3-二酮，为棕色粉末(310mg， 73%)。在该棕色粉末中 加入在乙醇(5 mL)中的无水肼(l.O mL)并且将反应在60。C下加热3小时。 冷却至室温，真空浓缩至棕色粉末。将粗产物通过反相-HPLC纯化，用乙 腈:水梯度洗脱，得到标题化合物，为黄色浆状物(9mg， 6%)。 MS(ES)m/z 634.8。

formula see original document page 251

实施例547

4- {3- [3-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)奮啉-3-甲脒

步骤l:在0至5。C下，在氯化铵(1.07 g， 20 mmol)的甲苯(20 mL)悬

浮液中緩^"曼加入在曱苯(10 mL)中的2 M三甲基铝。加入完成后，将反应

温至室温并且搅拌l小时。

步骤2:在4-(3-(3-(曱基磺酰基)苯氧基)苯基)-8-(三氟甲基)会啉-3-腈(15

mg)的曱苯(2 mL)溶液中加入在曱苯(3 mL)中的2 M三甲基铝。将溶液加热至80。C达24小时。将反应混合物冷却并且通过将溶液小心倾倒入硅胶 的氯仿浆液中而将铝络合物分解。将混合物搅拌5分钟并且将硅胶过滤。 将滤饼用曱醇洗涤。将溶液真空浓缩。通过色镨纯化，得到标题化合物。 MS(ES)m/z 486.0。

实施例548

4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}奮啉-8-甲酸

将4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}查啉-8-腈(300 mg， 0.75 mmol)在 AcOH(5 mL)和浓H2S04中在120。C下加热20小时。将反应冷却并且倾倒 入水水(IOO mL)中。剧烈搅拌后，形成沉淀，将其过滤，用水洗涤，并且 真空干燥，得到标题化合物，为类白色固体(256 mg)。 MS(ESI)m/z 420; HRMS:计算C23HnNOsS+H+， 420.09002;实测值(ESI，【M+H]+Obs，d), 420.0905。

formula see original document page 252

实施例549

4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}会#~8-甲酸曱酯

将4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}会啉-8-甲酸(200 mg， 0.47 mmol) 在MeOH(40 mL)和浓H2S04(2 mL)中在80。C下加热12小时。将反应冷却， 用水(50 mL)处理并且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。将萃取物用MgS04干燥 并且真空浓缩，得到标题化合物，为白色固体(189mg)。 MS(ES)m/z433,9; HRMS:计算C24H,9NOsS+H+， 434.10567;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 434.1059。formula see original document page 253

实施例550

4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}会啉-8-甲酰胺

将4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基1苯基}会啉-8-甲酸(70 mg， 0.17 mmol) 和羰基二咪唑(76 mg， 0.47 mmol)在DMF(IO mL)中在60。C下加热1小时。 将反应冷却，并且用NH4OH(4.0mL， 64 mmol)处理并且在室温下挽摔10 小时。将反应混合物用水(50 mL)处理并且用乙酸乙酯(3x50 mL)萃取。将 萃取物用MgS04干燥并且真空浓缩。在珪胶上进行色镨，用IO:卯至100:0 E:H梯度洗脱，得到标题化合物，为类白色固体(36 mg)。 MS(ES)m/z 418.8; HRMS:计算C23H18N204S+H+， 419.10600;实测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 419.1064。

实施例551formula see original document page 253

4- {3- [4-氯-3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)壹啉 步骤l: 5-溴-2-氯笨璜酰氯

将5-溴-2-氯苯胺(2.6 g， 9.7 mmol)与乙酸(8 mL)和浓HC1(4 mL)在乙 腈中合并。历经IO分钟，滴加入在水(3 mL)中的NaNO2(802 mg, 11.6 mmol) 并且将反应在冰浴中冷却。20分钟后，将二氧化硫气体鼓入反应中达l小 时。加入CuCl2(1.62g, 12.1 mmol)的水(3mL)溶液并且将反应在环境温度下搅拌过夜。将反应倾倒入冰水(IOO mL)中。剧烈搅拌后，形成沉淀。将 沉淀过滤，用水洗涤，并且真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(3.1 g)， 将其应用而无需进一步纯化。

步骤2: 4-溴-l-氯-2-(曱基磺酰基)苯

用实施例1中描述的类似方法，标题化合物应用5-溴-2-氯笨晴酰氯和 硤曱烷制备。MS(ES)m/z268.7。

步骤3: 4-{3-[4-氯-3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉

如实施例124制备，除了应用3-[8-(三氟甲基)壹啉-4-基】苯酚和4-溴-1-氯-2-(甲基磺酰基)苯作为反应物，得到标题化合物，为类白色固体。 MS(ES)m/z 478.0; HRMS:计算C23H15ClF3N03S+H+， 478.0486;实测值 (ESI， [M+H】+Obs，d)， 478.0479。

实施例552

4-{4-[3-(曱基磺酰基)苯基】吡啶-2-基}-8-(三氟曱基)壹啉 步骤l: 2-氯-4-[3-(甲基磺酰基)苯基】吡咬

将氮气鼓入剧烈搅拌的2-氯-4-碘吡啶(478 mg， 2 mmol)、 3-(甲基磺酰 基)苯基硼酸(400 mg， 2.00mmo1)、 2 M Na2C03水溶液(2.0 mL， 4.0 mmol) 和二甲氧基乙烷(6.0 mL)的混合物中达10分钟。加入四-三苯膦钯(119 mg， 0.100 mmol)并且将混合物在80'C下剧烈搅拌6小时。将混合物冷却并且在 乙酸乙酯(40 mL)和水(30 mL)之间分配。将各层分离并且将有机层用水 (2x10 mL)和盐水(20 mL)洗涤。将有机层用Na2S04干燥并且真空浓缩。将 残留物通过Si02色镨纯化，用梯度为5:95至50:50的E:H洗脱，得到标 题化合物，为类白色固体。MS(ES)m/z 267.8 ; HRMS : 计算 C12H10ClNO2S+H+， 268.01935;实测值(ESI, [M+H]+Obs，d)， 268.0196。 步骤2: 4-{4-[3-(曱基磺酰基)苯基]吡咬-2-基}-8-(三氟甲基)会啉 将4-氯-8-(三氟甲基)壹淋(462 mg， 2 mmol)、 二(频哪醇)二硼(560 mg， 2.2 mmol)、 Pd2(dba)3(50 mg, 0.055 mmol)、 2-(二环己基膦基)联苯(IOO mg， 0.29 mmol)和KOAc(300 mg, 3 mmol)的混合物在二？悉烷(12 mL)中在90 。C下加热16小时。将混合物冷却并且在乙酸乙酯(40 mL)和水(20 mL)之间 分配。将各层分离并且将有机层用饱和的NaHC03水溶液(2xl0 mL)、水(20

254mL)和盐水(20 mL)洗涤。将有机层用Na2S04干燥并且真空浓缩。将残留 物通过Si02色语纯化，用梯度为0:100至15:85的E:H洗脱，得到4-(4，4，5，5-四甲基-l，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-8-(三氟甲基)查啉，其被8-三氟甲基 查啉污染(〜1:1比例）。将粗物质(310 mg)置于具有2-氯-4-[3-(甲基磺酰基) 苯基j吡啶(140 mg， 0.52 mmol)、 Na2C03水溶液(2.0 M， 2.0 mL, 4.0 mmol) 和二甲氧基乙烷(5 mL)的小瓶中。将氮气鼓入混合物中达10分钟并且加入 四-三苯膦钯(120 mg， 0.100 mmol)。将混合物在85。C下加热4小时，然后 将混合物冷却并且在乙酸乙酯(40 mL)和水(20 mL)之间分配。将各层分离 并且将有机层用水(2x20 mL)和盐水(20 mL)洗涤。将有机层用Na2S04干燥 并且真空浓缩。将残留物通过Si02色谱纯化，用梯度为2:98至50:50的 E:H洗脱。将残留物进一步通过C18反相色镨纯化，应用梯度为5:95至 100:0的乙腈:1120，得到标题化合物，为白色泡沫状物。MS(ES)m/z 428.7; HRMS:计算C22H15F3N202S+H+， 429.08791;实测值(ESI， [M+H】+)， 429.0882。

实施例553

3-甲基-4- {4- [3-(甲基磺酰基)苯基]-2-瘗吩基}-8-(三氟曱基)会啉 步骤1: 3-甲基-4-(噻吩-2-基)-8-(三氟甲基)壹啉 用实施例279中描述的类似方法制备该化合物。MS(ES)m/z293.3。 步骤2: 4-(4-溴噻吩-2-基)-3-甲基-8-(三氟甲基)会啉 历经30分钟，在3-甲基-4-(瘗吩-2-基)-8-(三氟甲基)会啉(250 mg， 0.896 mmol)和乙酸钠(294 mg， 2.69 mmol)在水(10 mL)中的混合物中滴加入在水 (5mL)中的溴(429mg， 2.69 mmol)。加入锌(175 mg， 2.69 mmol)并且将产 生的棕色混合物在50'C下加热15小时。将冷却的棕色混合物用乙酸乙酯

255(20 mL)萃取，过滤，用MgS04干燥，并且真空浓缩至粗棕色粉末，为4-(4-溴瘗吩-2-基)-3-曱基-8-(三氟甲基)会啉(360 mg)。 MS(ES)m/z 372.0。该产 物用于下一步而无需纯化。

步骤3: 3-甲基-4-{4-[3-(曱基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-8-(三氟甲基)会啉 用实施例279中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 447.9。

实施例554

3-曱基-4-{5-【3-(甲基磺酰基)苯基卜3-噻吩基}-8-(三氟曱基)壹啉 步骤l: 4-溴-2-(3-(甲基磺酰基)苯基)瘗吩

用实施例279中描述的类似方法制备中间体。MS(ES)m/z 317.2。 步骤2: 3-甲基-4-{5-[3-(甲基磺酰基)苯基】-3-噻吩基}-8-(三氟甲基)会啉 在室温下，在反应小瓶中方仏在DMSO(2.0 mL)中的4-溴-2-(3-(甲基 磺酰基)苯基)瘗吩(88 mg， 0.276 mmol)、 4-溴-6-甲基-8-(三氟甲基)壹啉酸(80 mg， 0.276 mmol)、 4，4，4，，4，，5，5，5，，5，-八甲基-2，2，-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊 烷)(77 mg， 0.304 mmol)、碳酸钾(81 mg， 0.828 mmol)、 二氯二(三苯膦) 钯(11)(49 mg， 0.276 mmol)。将小瓶盖好并且在90。C下加热3小时。冷却 并且过滤后，将滤液通过RP-HPLC(乙腈:1120)进行纯化，得到标题化合物， 为黄色粉末(17mg， 28%)。 MS(ES)m/z 447.9。 实施例555

N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)喹啉-4-基1苯氧基}

如实施例460，步骤3制备，除了应用3-[3-(甲基磺酰基)-8-(三氟曱基） 会啉-4-基】苯酚和3-溴-N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基苯磺酰胺作为反应物，得 到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 593.0。

256实施例556

N-(4-甲氧基苄基)-N-甲基-4-{3-[3-曱基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基】苯氧基} 苯磺酰胺

如实施例462、步骤3制备，除了应用3-[3-(甲基磺酰基)-8-(三氟曱基） 会啉_4_基】苯酚和4-溴-N-(4-曱氧基节基)-N-甲基苯磺酰胺作为反应物，得 到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 593.0。

实施例557

N-甲基-3-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基1苯氧基}辆酰胺 如实施例464制备，除了应用N-(4-甲氧基节基)-N-曱基-3-(3-[3-甲基

-8-(三氟曱基)喹啉-4-基】苯氧基}苯磺酰胺作为反应物，得到标题化合物，

为白色固体。MS(ES)m/z 472.8。 实施例558

N-甲基-4-{3-[3-甲基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯氧基}糾酰胺 如实施例464制备，除了应用N-(4-甲氧基千基)-N-甲基-4-(3-【3-甲基

-8-(三氟甲基)喹啉-4-基】苯氧基}苯磺酰胺作为反应物，得到标题化合物，

为白色固体。MS(ES)m/z 472.8。 实施例559

4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基1苯基}-3-异丙基-8-(三氟曱基)全啉 如实施例43制备，除了应用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)查啉-4-基j苯酚 和3-(乙基磺酰基)-l-氟苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z 499.8。 实施例560

3-异丙基-4- {3- [3-(丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉 如实施例43制备，除了应用3- [3-异丙基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚 和3-氟-l-(丙基磺酰基)-苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z 513.9。 实施例561

3-异丙基-4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 如实施例43制备，除了应用3-[3-异丙基-8-(三氟曱基)会#>4-基】苯酚 和3-氟-1 -(异丙基磺酰基)-苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z 513,8 。 实施例562

2574-{3-[3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-3-异丙基-8-(三氟甲基)壹啉 如实施例43制备，除了应用3-【3-异丙基-8-(三氟甲基)会#~4-基1苯酚

和3，5-二氟-1-(甲基磺酰基)苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z

503.8。

实施例563

4-{3-【3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基】苯基}-3-异丙基-8-(三氟曱基)会啉 如实施例43制备，除了应用3-[3-异丙基-8-(三氟曱基)奮啉-4-基】苯酚

和3，5-二氟-1-(乙基磺酰基)苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z

517.8。

实施例564

4- {3- [3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基I苯基}-3-异丙基-8-(三氟曱基)壹啉 如实施例43制备，除了应用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚

和3，5-二氯-1-(曱基磺酰基)苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z

519.8。

实施例565

3-异丙基-4-{3-【2-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)壹啉 如实施例43制备，除了应用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯酚 和2-氟-l-(甲基磺酰基)-苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z 485.8。 实施例566

3- 异丙基-4-{3-【4-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 如实施例43制备，除了应用3-【3-异丙基-8-(三氟甲基)会水4-基l苯酚

和4-氟-l-(甲基磺酰基)-苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z 485.8。 实施例567

4- {3-【4-(乙基磺酰基)苯氧基1苯基}-3-异丙基-8-(三氟甲基)会啉 如实施例43制备，除了应用3-[3-异丙基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基l苯酚

和l-(乙基磺酰基)-4-氟苯作为底物，得到标题化合物。MS(ES)m/z499.8。 实施例568

8-甲氧基-4-{3-【3-(甲基磺酰基)苯lL^】苯基)奮啉

如实施例43制备，除了在205-210。C下在微波反应器中加热1小时并且应用3-(8-曱氧基查啉-4-基)苯酚和3-氟-l-(曱基磺酰基)苯作为底物，得 到标题化合物。MS(ES)m/z 405.9; HRMS:计算C23H19N04S+H+， 406.11076;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 406.1110。 实施例569

4-{3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-曱氧基查啉

如实施例43制备，除了在205-210。C下在微^L^应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲氧基奮啉-4-基)苯酚和l-(乙基磺酰基)-3-氟苯作为底物，得 到标题化合物。MS(ES)m/z 420.0; HRMS:计算C24H21N04S+H+， 420.12641;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 420.1268。

实施例570

4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯絲1苯基}-8-曱氧基全啉

如实施例43制备，除了在205-210。C下在微波反应器中加热1小时并 且应用3-(8-曱氧基查啉-4-基)苯酚和3-氟-l-(异丙基磺酰基)苯作为底物， 得到标题化合物。MS(ES)m/z 434.1; HRMS:计算C25H23N04S+H+， 434.14206;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 434.1426。

实施例571

4-{3-[3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-曱氧基查啉 如实施例43制备，除了在205-210X:下在微波反应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲氧基会啉-4-基)苯酚和3，5-二氟-1-(曱基磺酰基)苯作为底物， 得到标题化合物。MS(ES)m/z 423.9; HRMS:计算C23H18FN04S+H+， 424.10133;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 424.1015。 实施例572

4-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基】苯基}-8-曱氧基会啉 如实施例43制备，除了在205-210"C下在微;iL^应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲氧基壹啉-4-基)苯酚和3,5-二氟-1-(乙基磺酰基)苯作为底物， 得到标题化合物。MS(ES)m/z 438.0; HRMS:计算C24H20FNO4S+H+， 438.11698;实测值(ESI， [M+H广Obs，d)， 438.1176。 实施例573

4- {3- [3-(乙基磺酰基)苯氧基]苯基} -8-曱基全啉如实施例43制备，除了在205-210'C下在微^L^应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲基会啉-4-基)苯酚和l-(乙基磺酰基)-3-氟苯作为底物，得到 标题化合物。MS(ES)m/z 404.0; HRMS:计算C24H21N03S+H+， 404.13149; 实测值(ESI, [M+H】+Obs，d)， 404.1319。

实施例574

4- {3- [3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-甲基会啉

如实施例43制备，除了在205-210X:下在微波反应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲基会啉-4-基)苯酚和3-氟-l-(异丙基磺酰基)苯作为底物，得 到标题化合物。MS(ES)m/z 418.1; HRMS:计算C25H23N03S+H+， 418.14714;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d), 418.1473。

实施例575

4-{3-[3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-甲基会啉

如实施例43制备，除了在205-210"C下在微波反应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲基查啉-4-基)苯酚和3，5-二氟-l-(甲基磺酰基)苯作为底物，得 到标题化合物。MS(ES)m/z 407.9; HRMS:计算C23H18FN03S+H+， 408.10642;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 408.1066。

实施例576

4-{3-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-8-曱基全啉

如实施例43制备，除了在205-210。C下在微^L^应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲基会啉-4-基)苯酚和3，5-二氟-l-(乙基磺酰基)苯作为底物，得 到标题化合物。MS(ES)m/z 422.1; HRMS:计算C24H2()FN03S+H+， 422.12207;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)， 422.1225。

实施例577

3-({3-[3-(8-甲基会啉-4-基)苯氧基】苯基}磺酰基)丙-1-醇 如实施例43制备，除了在205-210"C下在微波反应器中加热1小时并 且应用3-(8-甲基奮啉-4-基)苯酚和3-[(3-氟苯基)磺酰基]丙-l-醇作为底物， 得到标题化合物。MS(ES)m/z 433.8; HRMS:计算C25H23N04S+H+， 434.14206;实测值(ESI， [M+H]+Obs，d)， 434.1420。 实施例5784-{3-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-甲基壹啉

如实施例43制备，除了在205-210X:下在微波反应器中加热1小时并 且应用3-(8-曱基奮啉-4-基)苯酚和3，5-二氯-l-(甲基磺酰基)苯作为底物，得 到标题化合物。MS(ES)m/z 423.7; HRMS:计算C23H18ClN03S+H+， 424.07687;实测值(ESI, [M+H】+Obs，d), 424.0766。

实施例579

4-{4-[3-(曱基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-8-(三氟甲基)会啉

用实施例259中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 433.8;

HRMS:计算C21H14F3N02S2+H+， 434.04908;实测值(ESI， [M+H】+Obs，d)，

434.0486。

实施例580

4-{4-[2-(甲基磺酰基)苯基]-2-噻吩基}-8-(三氟甲基)会啉

用实施例259中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 433.8;

HRMS:计算C21H14F3N02S2+H+， 434.04908;实测值(ESI， [M+H]+ Obs，d)，

434.0491。

实施例581

4-{4-[4-(曱基磺酰基)苯基】-2-噻吩基}-8-(三氟曱基)会啉

用实施例259中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 433.8;

HRMS:计算C21H"F3N02S2+H+， 434.04卯8;实测值(ESI， [M+H]+ Obs，d)，

434.0484。

实施例582

4- {5-【3-(甲基磺酰基)苯基】-3-噻吩基}-8-(三氟甲基)会啉

用实施例259中描述的类似方法制备标题化合物。MS(ES)m/z 433.8;

HRMS:计算C21H14F3N02S2+H+， 434.04908;实测值(ESI， [M+H]+ Obs，d)，

434.0484。

实施例583至593

用实施例276中描述的类似方法制备以下实施例583-593中的化合物。 实施例583

({[4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-基1甲基}氨基)乙腈

MS(ES)m/z 511.9。 实施例584

2- 曱氧基-]\-{[4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-基1甲基}乙胺

MS(ES)m/z 531.0。 实施例585

N-{[4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟曱基)喹啉-3-基】曱基} 丙-2-胺

MS(ES)m/z 515.0。 实施例586

N-{[4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-基】甲基} 丙-2-烯-l画胺

MS(ES)m/z 513.0。 实施例587

1_环丙基_^{[4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-基1曱基}甲胺

MS(ES)m/z 527.0。 实施例588

N-{[4-{3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟曱基)喹啉-3-基]甲基}

乙胺

MS(ES)m/z 500.9。 实施例589

N-曱基_1_[4_{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)奮啉-3-基]

甲胺

MS(ES)m/z 486.9。 实施例590

3- ({【4-{3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-基】曱基}2-氟-N- {[4- {3- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)壹啉-3-基]曱 基}乙胺MS(ES)m/z 519.0。 实施例592N-{[4-{3-【3-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-基】曱基} 丙-l-胺MS(ES)m/z 515.0。 实施例593N-{[4-{3-[3-(甲基磺酰基)苯氧基I苯基}-8-(三氟甲基)喹啉-3-基】曱基} 环戊胺MS(ES)m/z 541.0。 实施例5942-氨基-4-(3-甲氧基苯基)-8-(三氟曱基)奮水3-曱酰胺 如实施例488制备，除了应用(2-氛基-3-(三氟曱基)苯基)(3-甲氧基苯基) 甲酮和2-氰基乙酰胺作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。 MS(ES)m/z 362.0; HRMS:计算C18H14F3N302+H+， 362.11109;实测值(ESI， 【M+H]+Calc，d)， 362.1111。 实施例5952-#J^-4- [3 ，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-3-腈步骤l: 2-氨基-4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)壹#-3-腈如实施例488制备，除了应用(2-#^-3-(三氟甲基)苯基)(3-溴苯基)甲酮和丙二腈作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z391.8。 步骤2: 2-氨基-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基卜8-(三氟甲基)会啉-3-腈 如实施例279制备，除了应用2-氨基-4-(3-溴苯基)-8-(三氟曱基)会啉-3-腈和3-(甲基磺酰基)苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 467.9。 实施例5962-絲-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-3-曱酸步骤1: 2-氨基-4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酸将2-氨基-4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)喹啉-3-腈(1.0 g， 2.5 mmol)和AcOH:H2S04(浓)(l:l)溶液加热至回流。48小时后，将反应倾倒入水(100mL)中并且用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥并且浓缩，得到标题化合物，为白色固体(0.89g， 85%)。 MS(ES)m/z410.8。步骤2: 2-氨基-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基卜8-(三氟甲基)会啉-3-甲酸 如实施例279制备，除了应用2-#^-4-(3-溴苯基)-8-(三氟-甲基)会啉-3-甲酸和3-(曱基磺酰基)苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。MS(ES)m/z 486.9。 实施例5974-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟曱基)查啉-2-胺 步骤l: 4-(3-溴苯基)-8-(三氟曱基)会啉-2-胺将2-#^-4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)会啉-3-甲酸(0.1 g， 0.24 mmol)在 少量Dowtherm(5 mL)中的溶液加热至250T。 1小时后，将N2(g)通过反 应并且除去Dowtherm并且将残留物进行色语，用梯度为15:85至40:60 的E:H洗脱，得到标题化合物，为白色固体(80mg)。 MS(ES)m/z 366.8。步骤2: 4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉-2-胺如实施例279制备，除了应用4-(3-溴苯基)-8-(三氟甲基)-会#~2-胺和 3-(甲基磺酰基)苯基硼酸作为反应物，得到标题化合物，为白色固体。 MS(ES)m/z 443.0。实施例598类似于实施例43中描述的反应条件制备以下化合物，应用适合的原料。A. 4-{2-氯-5-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-曱氧基会啉B. 4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-甲M奮啉C. 4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-甲氧基会啉D. 4-{2-氯-5- [3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-甲猛会啉E. 4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基】苯基}-8-曱氧基壹啉F. 4- {2-氯-5- [3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-甲氧基壹啉G. 4-{5- [3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】2-氟苯基}-8-曱氧基查啉H. 4-{2-氟-5-[3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-8-曱氧基查啉I. 4-{5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基】2-氟苯基}-8-甲氧基会啉 J. 4- {2-氟-5- [3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-曱氧基喹啉K. 4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基1-2-氟苯基}-8-甲氧基会啉 L. 4-{2-氟-5-[3-(异丙基磺酰基)苯緣】苯基}-8-曱氧基会啉 M. 4-{2-氯-5-[3-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(曱基磺酰基)会啉 N. 4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(曱基磺酰基)会啉 O. 4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(曱基磺酰基)会啉 P. 4-{2-氯-5-[3-氟-5-(曱基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(曱基磺酰基)奮啉 Q. 4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-8-(曱基磺酰基)会啉 R. 4- {2-氯-5-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(甲基磺酰基)奮啉 S. 4-{5-[3-氯-5-(甲基磺酰基)苯氧基】2-氟苯基}-8-(甲基磺酰基)查啉 T. 4-{2-氟-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(甲基磺酰基)会啉 U. 4-{5國[3-(乙基磺酰基)-5画氟苯氧基12-氟苯基}画8画(甲基磺酰基)会啉 V. 4- {2-氟-5- [3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(曱基磺酰基)会啉 W. 4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】-2-氟苯基}-8-(甲基磺酰基)会啉 X. 4-{2-氟-5-[3-(异丙基磺酰基)苯絲】苯基}-8-(甲基磺酰基)壹啉 Y. 2-甲基-4-{3-[3-(曱基磺酰基)苯氧基1苯基}-8-(三氟曱基)奮啉 Z, 4- {3-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)会啉 AA. 4-{3-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)全啉 BB. 4- {3- [3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)会啉 CC. 4-{3- [3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基】苯基}-2-曱基-8-(三氟曱基)奮啉 DD. 2-曱基-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基l-8-(三氟甲基)会啉 EE. 4-{2-氟-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)奮啉 FF. 4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯猛】2-氟-苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)壹啉 GG. 4-{2-氟-5-【3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基-8-(三氟曱基)喹HH. 4-{2-氟-5- [3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟曱基）

奮啉

II. 4-{5-[3-(乙基磺酰基)-S氟苯氧基】2-氟-苯基}-2-曱基各(三氟曱基）

壹啉

XI. 4-{2-氯-5-[3-(曱基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)奮啉 KK. 4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯狄]苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)奮啉 LL. 4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基-8-(三氟甲基)喹

淋

MM. 4-{2-氯-5- [3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基-8-(三氟曱基)

会啉

NN. 4-{2-氯-5- [3-(乙基磺酰基)-5-氟苯氧基]苯基}-2-甲基-8-(三氟曱基）

奮淋

OO. 4-{2-甲基-5-[4-(曱基磺酰基)苯氧基】苯基}-8-(三氟甲基)会啉 PP. 4-{5-[4-(乙基磺酰基)苯氧基】2-甲基苯基}-8-(三氟甲基)查啉 QQ. 4-{5-[4-(异丙基磺酰基)苯氧基p-甲基苯基}-8-(三氟甲基)会啉 RR. [(4-{4-甲基-3-[8-(三氟曱基)奮啉-4-基1苯氧基}苯基)磺酰基]乙腈 SS. 8-氯-4-{2-氯-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-曱基会啉 TT. 8-氯-4-{2-氯-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基奮啉 UU. 8-氯-4-{2-氯-5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基会啉 VV. 8-氯-4-{2-氯-5- [3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基奮啉 WW. 8-氯陽4画{2-氯画5画[3-(乙基磺酰基)画5國氟苯氧基】苯基}-2画甲基奮啉 XX. 8-氯-4- {2-氟-5-[3-(甲基磺酰基)苯氧基l苯基}-2-甲基会啉 YY. 8-氯-4-{2-氟-5-[3-(乙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-曱基会啉 ZZ. 8-氯-4- {2-氟-5- [3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-曱基会啉 AAA. 8-氯-4-{2-氟-5-[3-氟-5-(甲基磺酰基)苯氧基]苯基}-2-甲基会啉 BBB. 8-氯-4-{2-氟-5-[3-(乙基磺酰基)-5-氟苯緣]苯基}-2-曱基会啉 CCC. 8-氯-4-{5-[3-(甲基磺酰基)苯緣]苯基}-2-曱基壹啉 DDD. 8-氯-4-{5-[3-(乙基磺酰基)苯狄]苯基}-2-甲基会啉 EEE. 8-氯-4-{5-[3-(异丙基磺酰基)苯氧基】苯基}-2-甲基会啉FFF. 8-氯-4-{5-[3-氟-5-(曱基磺酰基)苯猛]苯基}-2-甲基壹啉 GGG. 8画氯画4画{5-[3画（乙基磺酰基)曙5國氟苯氧基】苯基}画2画甲基会啉 实施例599

类似于实施例212中描述的反应条件制备以下化合物，应用适合的原料。

A. 2-甲基-4-(3-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-8-(三氟甲基)会啉

B. 4-(2-氟-5-{[3-(甲基磺酰基)节基】氧基}苯基)-2-甲基-8-(三氟甲基)喹

啉

C. 4-(2-氯-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基]氧基}苯基)-2-甲基-8-(三氟曱基)喹

淋

D. 4-(2-氟-5-{[3-(甲基磺酰基)爷基1氧基}苯基)-8-甲氧基壹啉

E. 4-(2-氯-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基】|1^}苯基)-8-曱氧基会啉

F. 4-(2-氟-5-{[3-(甲基磺酰基)千基】氧基}苯基)-8-(甲磺酰基)会啉

G. 4-(2-氯-5-{[3-(曱基磺酰基)节基]氧基}苯基)-8-(曱磺酰基)查啉

H. 8-氯-4-(2-氟-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基】氧基}苯基)-2-甲基会啉

I. 8-氯-4-(2-氯-5-{[3-(甲基磺酰基)苄基】氧基}苯基)-2-甲基壹啉 实施例600

类似于实施例259中描述的反应条件制备以下化合物，应用适合的原料。

A. 2-甲基-4-[3，-(甲基磺酰基)联苯-3-基】-8-(三氟甲基)会啉

B. 4-[4-氯-3，-(曱基磺酰基)联苯-5-基】-2-曱基-8-(三氟甲基)全啉

C. 4-[4-氟-3，-(曱基磺酰基)联苯-5-基】-2-曱基-8-(三氟曱基)会啉

D. 4-[4-氯-3，-(甲基磺酰基)联苯-5-基】-8-曱氧基奮啉

E. 4_[4_氟-3，-(甲基磺酰基)联苯-5-基】-8-曱氧基会啉

F. 4-[4-氯-3，-(曱基磺酰基)联苯-5-基】-8-(甲磺酰基)全啉

G. 4-[4-氟-3，-(甲基磺酰基)联苯-5-基l-8-(甲磺酰基)全啉

H. 8-甲氧基-4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基】会啉

I. 8-(曱磺酰基)-4-[3，-(曱基磺酰基)联苯-3-基】奮啉 实施例601类似于实施例258中描述的反应条件制备以下中间体，应用适合的原料。

A. 4-氯-3-[2-曱基-8-(三氟甲基)奮啉-4-基】苯基三氟甲磺酸酯

B. 4-氟-3-[2-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯基三氟曱磺酸酯

C. 3-(8-甲氧基会"^4-基)苯基三氟甲磺酸酯

D. 4-氯-3-(8-甲氧基壹啉-4-基)苯基三氟甲磺酸酯

E. 4-氟-3-(8-甲氧基会啉-4-基)苯基三氟甲磺酸酯

F. 4-氯-3-(8-(甲磺酰基)会啉-4-基)苯基三氟曱磺酸酯

G. 4-氟-3-(8-(甲磺酰基)查啉-4-基)苯基三氟甲磺酸酯

H. 3-(8-氯-2-曱基会啉-4-基)苯基三氟曱磺酸酯

I. 4-氯-3-(8-氯会#^4-基)苯基三氟甲磺酸酯 丄8-氯-(4-氟-3-奮#-4-基)苯基三氟曱磺酸酯 K. 8-氯-(4-氯-3-奮啉-4-基)苯基三氟曱磺酸酯 实施例602

类似于实施例400、步骤2中描述的反应条件制备以下中间体，应用 适合的原料。

A. 3-[2-曱基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚

B. 4-氯-3-[2-曱基-8-(三氟甲基)会水4-基】苯酚

C. 4-氟-3-[2-甲基-8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚

D. 4-氯-3-[8-甲氧基会啉-4-基】苯酚

E. 4-氟-3-[8-甲氧基会啉-4-基】苯酚

F. 4-甲基-3-【8-(三氟甲基)会啉-4-基】苯酚

G. 4-氯-3-[8-(甲磺酰基)喹啉-4-基】苯酚

H. 4-氟-3-[8-(甲磺酰基)会啉-4-基]苯酚

I. 3-(8-氯-2-甲基会啉-4-基)苯酚

J. 3-(8-氯-2-曱基喹啉-4-基)4-氟苯酚 K. 4-氯-3-(8-氯-2-甲基会啉-4-基)苯酚 实施例603

类似于实施例400、步骤1中描述的反应条件制备以下中间体，应用适合的原料。

A. 4-(2-氟-5-曱氧基苯基)-2-曱基-8-(三氟甲基)会啉

B. 4-(2-氯-5-曱氧基苯基)-2-甲基-8-(三氟曱基)会啉

C. 4-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-8-(三氟甲基)奮啉

D. 4-(3-甲氧基-6-甲基苯基)-8-(三氟甲基)会啉

E. 4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-甲緣会啉

F. 4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-甲氧基会啉

G. 4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-8-(曱磺酰基)会啉

H. 4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-(甲磺酰基)会啉

I. 8-氯-4-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-曱基会啉 丄8-氯-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)-2-甲基会啉 实施例604

生物学试验

在常规药理学试验方法中评价了本发明的代表性化合物，这些常规药 理学试验方法测定了它们与LXR结合和上调基因ABCA1(其引起胆固醇 从致动脉粥样化细胞、例如巨噬细胞中外流)的亲和力。

LXR活化对于维持胆固醇内稳态可以是至关重要的，但是其同时调节 脂肪酸代谢可以导致血清和肝脏甘油三酯水平升高。活化胆固醇外流同时 对肝脏中SREBP-lc表达和甘油三酯合成具有最小影响的选择性LXR调 节剂将有希望以改善的治疗指数降低动脉粥样硬化的风险并且将对代谢平 衡有害的作用的可能性降到最低。

因此，首先在无细胞的LXR(3和LXRa竟争结合试验中鉴别出LXR配 体。通过对组织选择性基因调节进行基因表达描述而进一步表征了 LXR 配体。选择性LXR调节剂显示出对ABCA1反式激活的激动剂活性。

所进行的试验方法和得到的结果筒述如下：

I. 人LXR(3的配体结合试验方法

II. 人LXRa的配体结合试验方法

III. THP-1细胞中ABCA1基因调节的定量分析

IV. 结果I. 人LXR(3的配体结合试验方法

通过以下方法证明了代表性的式(I)化合物与人LXRP的配体结合。 材料和方法：

緩冲液：lOOmMKCl、 100 mM TRIS(pH 7.4， +4°C)、 8.6%甘油、0.1 mMPMSF*、 2mMMTG*、 0.2。/。CHAPS^在洗涤緩沖液中没有使用） 示踪剂：3HT0卯1317

受体来源：大肠杆菌(E.coli)提取物，来自表达生物素化hLXRp的细胞。 用与上述类似的緩沖液，但是用50mMTRIS制备提取物。 第l天

用洗涤緩沖液洗涤链霉亲和素并且包被闪烁板。 将受体提取物稀释，产生Bmax〜4000cpm,并且将其加入至孔中。 将板用铝箔包裹，并且在+4。C下将其保存过夜。 第2天

用DMSO制备试验配体的系列稀释物。 用緩冲液制备5 nM放射性示踪剂的溶液。

将250 pL稀释的示踪剂与5 nL来自各浓度系列稀释物的试验配体混合。

洗涤受体包被的闪烁板。

以200 pL/孔将配体/放射性标记混合物加入至受体包被的闪烁板中。 将板用铝箔包裹，并且在+4'C下培养过夜。 第3天

将孔抽吸，并且洗涤闪烁板。将板密封。 测定板中剩余的放射性。

II. 人LXRoc的配体结合试验方法

材料和方法：

緩冲液：100mMKCl、 100 mM TRIS(pH 7.4,十4。C)、 8.6%甘油、0.1 mMPMSF*、 2mMMTG*、 0.2。/。CHAPSC"在洗涤緩沖液中没有使用） 示踪剂：3HT0901317受体来源：大肠杆菌(E.coli)提取物，来自表达生物素化hLXRa的细 胞。用与上述类似的緩沖液，但是用50mMTRIS制备提取物。 第l天

用洗涤緩冲液洗涤链霉亲和素并且包被闪烁板。 将受体4^取物稀释，产生Bmax〜4000cpm，并且将其加入至孔中。 将板用铝箔包裹，并且在+4'C下将其保存过夜。 第2天

用DMSO制备试验配体的系列稀释物。 用緩冲液制备5 nM放射性示踪剂的溶液。

将250 稀释的示踪剂与5 来自各浓度系列稀释物的试验配体混合。

洗涤受体包被的闪烁板。

以200 iuL/孔将配体/放射性标记混合物加入至受体包被的闪烁板中。 将板用铝箔包裹，并且在+4"C下培养过夜。 第3天

将孔抽吸，并且洗涤闪烁板。将板密封。测定板中剩余的放射性。 III. THP-1细胞中ABCA1基因调节的定量分析 应用以下方法评价式(I)化合物对ABCA1基因调节的作用。 材料和方法

细胞培养：THP-1单核细胞系（ATCC # TIB画202)由American Type Culture Collection(美国典型培养物保藏中心)(M aimssas, VA)获得并且在 包含10%FBS、 2 mM L-谷氨酰胺和55 uM P-巯基乙醇(BME)的RPMI 1640培养基(Gibco， Carlsbad, Ca)中培养。在包含50-100 ng/mL佛波醇 國12，13-二丁酸酯(Sigma， St丄ouis， Mo)的完全培养基中以7.5乂104的密度将 细胞铺于96孔板中，培养三天以诱导其分化为粘附巨噬细胞。在不含有佛 波酯的培养基中将分化的THP-1细胞用溶解在DMSO(Sigma， D-8779)中 的试验化合物或配体进行处理。DMSO的终浓度不超过培养基体积的 0.3%。在0.001至30孩傳尔浓度的范围内一式两份测定了剂量响应作用， 并且在RNA分离之前将处理的细胞再培养18小时。将用载体处理的未受刺激的细胞包括在内作为各板的阴性对照。给予1.0 uM的LXR激动剂参 照物N-(2，2，2-三氟-乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-l-羟基-l-三氟甲基-乙基)-苯基】-苯磺酰胺（Schultz, Joshua R.， Genes & Development(2000)， 14(22)， 2831-2838)并且将其用作阳性对照。在拮抗剂才莫式中，在150 nM GW3965、 即（三氟甲基-千基)-(2，2-二苯基-乙基)-氨基l-丙氧基]-苯基)-乙酸(Collins， 丄L.， J. Med. Chem. (2000)， 45:1963-1966.)的存在下分析了所研究的化合 物。将拮抗剂分析的结果表示为％拮抗作用和IC500iM)。

RNA分离和定量：应用PrepStation 6100(Applied Biosystems, Foster City, Ca)、根据制造商的建议从在96孔板中培养的经处理的细胞中分离总 的细胞RNA。将RNA重新悬浮于不含核糖核酸酶的水中，并且在分析前 在-70。C下保存。用RiboGreen试验方法、弁R-114卯(Molecular Probes, Eugene， OR)来定量RNA的浓度。

基因表达分析：通过实时PCR、用Perkin Elmer Corp.的化学在ABI Prism 7700序列检测系统(Applied Biosystems, Foster City, CA)上才艮据制 造商的说明来进行基因特异性mRNA定量。应用一步RT-PCR和标准曲 线方法在50 uL反应物中分析了总RNA的样品(50-100 ng), —式两份或三 份，以估计特异寸生mRNA的浓度。用Primer Express Software(Applied Biosystems, Foster City, CA)设计基因特异性引物和探针组的序列。人 ABCA1引物和探4十的序列为：正向，CAACATGAATGCCATTTTCCAA， 反向 ，ATAATCCCCTGAACCCAAGGA ， 以及探针 ， 6FAM國TAAAGCCATGCCCTCTGCAGGAACA-TAMRA。根据Taqman Gold RT-PCR的PE Applied Biosystem方案或Quantitect探针RT-PCR 的Qiagen方案进行RT和PCR反应。应用可商购的GAPDH mRNA或 18S rRNA探针/引物组(Applied Biosystems, Foster City, CA)使ABCA1 mRNA的相对水平标准化。

统计：

应用ANOVA采用SAS分析的单向方差分析法评价了 RNA样品的一 式两份评价的平均值、标准偏差和统计学显著性。 试剂：-GAPDH探针和引物-Taqman GAPDH对照试剂402869或4310884E 18S核糖体RNA-Taqman 18S对照试剂4308329 10 Pack Taqman PCR Core试剂盒402930 Qiagen Quantitect探针RT-PCR 204443。 IV.结果

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基于在标准药理学试验方法中得到的结果，本发明化合物可以用于治

疗或抑制LXR介导的疾病。特别的是，本发明化合物可以用于治疗和抑 制动脉粥样硬化和动脉粥样硬化损害、降低LDL胆固醇水平、升高HDL 胆固醇水平、增加胆固醇反向转运、抑制胆固醇吸收、治疗或抑制阿尔茨 海默病、I型糖尿病、II型糖尿病、多发性硬化、类风湿性关节炎、急性 冠脉综合征、再狭窄、炎性肠病(IBD)、克隆病、子宫内膜异位症、腹腔疾 病和甲状腺炎。

本发明的多个实施方案已经被描述。但是，应当理解的是可以进行多 种修饰而不脱离本发明的宗旨和范围。因此，其它实施方案在权利要求中。

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