人们期盼生物相容性材料应用到各种领域。现在，硅树脂、聚乙 烯、聚氨酯等人工材料被用于医疗用管及导管等医疗用具中。但是， 这些材料被生物体识别为异物，因在其表面吸附蛋白质或血球而引起 改性，或者该材料自身活化，很可能诱发血液凝固等排斥反应。
另一方面，作为侧链具有甘氨酸型甜菜碱单体的材料，已知通过 将甲基丙烯酸N，N-二甲氨基乙酯单独聚合，或者使其与其他单体共 聚，将得到的聚合物用一氯醋酸钠等使其甜菜碱化而得到的甘氨酸型 甜菜碱树脂等(例如，参照专利文献1～3)。
但是，这些甜菜碱树脂难以完全地完成甜菜碱化反应，因此残存 N，N-二甲氨基，该残存的N，N-二甲氨基具有对生物相容性带来不良 影响的缺点。
专利文献1：日本特开昭51-9732号公报
专利文献2：日本特开昭55-104209号公报
专利文献3：日本特开昭56-92809号公报

本发明要解决的技术问题
本发明是鉴于上述以往技术而完成的，其课题在于提供用于开发 下一代尖端医疗用具或人工脏器的、与蛋白质及血球等生物体成分的 相互作用小等的生物相容性优异的生物相容性材料。
用于解决技术问题的方法
本发明涉及生物相容性材料，该材料含有使单体组合物聚合而得 到的聚合物，所述单体组合物以重量比1/99～100/1(氨基酸型甜菜碱 单体/聚合性单体)含有式(I)所示的氨基酸型甜菜碱单体和式(II) 所示的聚合性单体。
[化1]

(式中，R1表示氢原子或甲基，R2表示碳原子数为1～6的亚烷基，R3 和R4各自独立、表示碳原子数为1～4的烷基，R5表示碳原子数为1～ 4的亚烷基，Z表示氧原子或-NH基)
[化2]

(式中，R1与上述相同。R6表示1价的有机基)。
发明效果
本发明的生物相容性材料是用于开发下一代尖端医疗用具或人工 脏器的、与蛋白质及血球等生物体成分没有相互作用的优异的生物相 容性。本发明的生物相容性材料由于使用以式(I)表示的甜菜碱单体， 所以具有能够自由地进行根据其用途的分子设计的优点。
附图说明
图1：表示实验例1中牛血清白蛋白的非特异性吸附的评价(dΔ Ep)结果的图。
图2：表示实验例1中牛血清白蛋白的非特异性吸附的评价(ΔI) 结果的图。
图3：表示实验例1中溶菌酶的非特异性吸附的评价(dΔEp)结 果的图。

用式(I)表示的甜菜碱单体中，R1表示氢原子或甲基；R2表示碳 原子数为1～6的亚烷基；R3和R4各自独立，表示碳原子数为1～4的 烷基；R5表示碳原子数为1～4的亚烷基；Z表示氧原子或-NH基。
作为用式(I)表示的甜菜碱单体的具体例子，可以举出N-(甲基) 丙烯酰氧甲基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱、N-(甲基) 丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱、N-(甲基) 丙烯酰氧丙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱、N-(甲基) 丙烯酰氧甲基-N，N-二乙基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱、N-(甲基) 丙烯酰氧乙基-N，N-二乙基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱、N-(甲基) 丙烯酰氧丙基-N，N-二乙基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱等，这些物 质可以分别单独使用或将2钟以上混合使用。
应说明的是，在本说明书中，“(甲基)丙烯”是指“丙烯”或“甲 基丙烯”。
在用式(I)表示的甜菜碱单体中，优选用式(III)表示的N-甲 基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱。以N- 甲基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱为代表 的式(I)所示甜菜碱单体，可以用例如日本特开平9-95474号公报、 日本特开平9-95586号公报、日本特开平11-222470号公报等中记载 的方法来容易地获得高纯度。
[化3]

用式(II)表示的聚合性单体中，R1与上述相同，R6表示1价的 有机基。作为R6的代表例，可以举出-COOR7基(R7表示碳原子数 为1～22的烷基)、-COO-R8-OH基(R8表示碳原子数为1～4的 链烯基)、-CONR9R10基(R9和R10各自独立、表示氢原子或碳原子 数为1～4的烷基)、-OCO-R11基(R11表示甲基或乙基)、用式(IV) 表示的基团、用式(V)表示的基团等。R6之中，从生物相容性考虑， 优选-COO-R8-OH基、-COOR7基、-CONR9R10基及用式(IV) 表示的基团。
[化4]

式(IV)中，R12表示碳原子数为3或5的亚烷基。
[化5]

式(V)中，R13表示碳原子数为2～9的烷基，R14表示氢原子或甲基。
作为用式(II)表示的聚合性单体的具体例子，可以举出(甲基)丙 烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸异 丁酯、(甲基)丙烯酸叔丁酯、(甲基)丙烯酸新戊酯、(甲基)丙烯酸环己 酯、(甲基)丙烯酸苄酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲 基)丙烯酸十八烷基酯、(甲基)丙烯酸十六烷基酯、(甲基)丙烯酸乙基卡 必醇酯、(甲基)丙烯酸羟基乙酯、(甲基)丙烯酸羟基丙酯、(甲基)丙烯 酸羟基丁酯、(甲基)丙烯酸甲氧基乙酯、(甲基)丙烯酸甲氧基丁酯、N -甲基(甲基)丙烯酰胺、N-乙基(甲基)丙烯酰胺、N-丙基(甲基)丙烯 酰胺、N-异丙基(甲基)丙烯酰胺、N-丁氧甲基(甲基)丙烯酰胺、N- 叔丁基(甲基)丙烯酰胺、N-辛基(甲基)丙烯酰胺、N，N-二甲基(甲基) 丙烯酰胺、N，N-二乙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酰基吗啉、双丙 酮(甲基)丙烯酰胺、苯乙烯、衣康酸甲酯、衣康酸乙酯、乙酸乙烯酯、 丙酸乙烯酯、N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯己内酰胺等单官能单体， 二(甲基)丙烯酸1，4-丁二醇酯、二(甲基)丙烯酸1，6-己二醇酯、二(甲 基)丙烯酸1，9-壬二醇酯、二(甲基)丙烯酸2-正丁基-2-乙基-1，3 -丙二醇酯、二缩三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯、三缩四乙二醇二(甲基) 丙烯酸酯、亚甲基双丙烯酰胺、三羟甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯、季戊 四醇三(甲基)丙烯酸酯等的多官能单体等，这些单体可以分别单独使 用，也可以将2种以上混合使用。
用式(II)表示的聚合性单体中，从生物相容性方面考虑，优选(甲 基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸十八烷基酯、N，N-二甲基丙烯酰胺、N -乙烯基吡咯烷酮、(甲基)丙烯酸羟基乙酯等。
用式(I)表示的甜菜碱单体和用式(II)表示的聚合性单体的量， 随着生物相容性材料所使用的生物体部位、使用目的等而不同，因而 不能一概而论，但从生物相容性、亲水性、耐水性、生物体成分吸附 性、刚性、加工性等方面考虑，将式(I)所示的甜菜碱单体/式(II) 所示的聚合性单体(重量比)调整为1/99～100/0、优选5/95～95/5、 更优选10/90～90/10。
应说明的是，单体组合物仅由式(I)所示的甜菜碱单体构成时， 所得聚合物是式(I)所示甜菜碱单体的均聚合物，当由式(I)所示甜 菜碱单体和式(II)所示聚合性单体构成时，所得聚合物是式(I)所 示甜菜碱单体和式(II)所示聚合性单体的共聚物。
例如，可以通过使用水或有机溶剂作为溶剂的溶剂聚合，将单体 组合物聚合，由此来调制构成生物相容性材料的聚合物。更详细而言， 可以将含有规定量的式(I)所示甜菜碱单体和式(II)所示聚合性单 体的单体组合物溶解于精制水或有机溶剂中，一边搅拌所得溶液，一 边向该溶液添加聚合引发剂，在惰性气体环境中使单体组合物聚合， 由此得到。
上述有机溶剂可例举出甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇等 醇类，丙酮、甲乙酮等酮类，乙醚、四氢呋喃等烷基醚类，苯、甲苯、 二甲苯等芳香族化合物类，正已烷等脂肪烃化合物类，环已烷等脂环 烃化合物类，乙酸甲酯、乙酸乙酯等乙酸酯等，但本发明不限于所述 示例。
考虑到聚合的操作性等，用于溶液聚合的单体组合物溶液中的单 体组合物的浓度优选为10～80重量％左右。
聚合时，优选使用聚合引发剂。聚合引发剂没有特别的限定，例 如，以偶氮异丁腈、偶氮异丁酸甲酯、偶氮双二甲基戊腈、过氧化苯 甲酰、过硫酸钾、过硫酸铵等普通的偶氮类聚合引发剂或过氧化物类 聚合引发剂等为代表，可以举出二苯甲酮衍生物、氧化膦衍生物、苯 酮衍生物、苯基硫醚衍生物、叠氮化物衍生物、重氮衍生物、二硫化 物衍生物等的光聚合引发剂等。相对于单体组合物100重量份，聚合 引发剂的量通常优选为0.01～5重量份左右。
聚合时，根据需要可以使用链转移剂。作为链转移剂，可例举出 月桂硫醇、十二烷基硫醇、硫代甘油等具有硫醇基的化合物及次亚磷 酸钠、亚硫酸氢钠等无机盐等，但本发明不限于所述示例。相对于单 体组合物100重量份，链转移剂的量通常优选为0.01～10重量份左右。
单体组合物的聚合温度随所用聚合引发剂的种类而不同，因此不 能一概决定，但通常优选设为聚合引发剂的10小时半衰期温度。从避 免残存未反应单体考虑，聚合时间为2小时以上、优选2～24小时左 右。单体组合物的聚合可以在惰性气体的环境中进行。惰性气体可例 举出氮气、氩气等。
应说明的是，反应体系内的未反应单体的有无可以用气相色谱等 一般的分析方法确认。
由此，通过使单体组合物聚合，可以得到聚合物。所得聚合物可 以用超滤膜等分离，根据需要利用常法进行洗涤，从而进行回收。
从制造时的处理性和生成物的加工性方面考虑，所得聚合物的重 均分子量优选为500～200万，更优选为1000～100万。
本发明的生物相容性材料含有上述聚合物。本发明的生物相容性 材料可以仅由上述聚合物构成，也可以根据需要，在不妨碍本发明的 目的的范围内，由上述聚合物和其他聚合物构成。
本发明的生物相容性材料的生物相容性优异，因此可以很好地用 于食品、食品添加剂、医药品、医药部外品、医疗用具、化妆品、化 妆用具商品等中。
作为食品及食品添加剂，可例举出在普通的食品类中使用的增粘 剂、pH调整剂、成形辅助剂、包装材料等。作为医药品、医药部外品 及医疗用具，可例举出药物传输系统药物、人工血管、血液透析膜、 导管、接触透镜、血液滤器、血液保存袋、人工脏器等。作为化妆品 及化妆用具商品，可例举出洗发剂、冲洗剂、护发素、乳液、保湿霜、 肥皂、皮肤洗涤剂、面膜、去死皮膏、发用定型剂、染发剂、毛发脱 色剂、烫发剂、香水、抑汗剂、清凉剂、纸尿布、生理用品、浴池洗 涤剂、食器洗涤剂、自来水过滤器等，但本发明不限于所述示例。
实施例
接着，根据实施例进一步详细说明本发明，但本发明不限于所述
实施例。
实施例1
在含有N-甲基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧 基甜菜碱234mg和双[4-(N，N-二甲基二硫代氨基甲酰甲基)苯甲酰胺 乙基硫醚]13.6mg的单体组合物中，添加作为光聚合引发剂的四乙基秋 兰姆二硫化物11.9mg后，使其溶解于甲醇2.5mL和四氢呋喃1mL的 混合溶剂中，在所得溶液中通入氮气15分钟之后，在25℃的温度下于 氮气环境中照射紫外线4小时，由此使单体组合物光聚合。
接着，用超滤(馏分分子量3000～10000)进行分离，进行冻干， 由此回收生成的聚合物(收量45mg)。通过H1-NMR研究所得聚合 物的聚合度和重均分子量，结果如下：其聚合度为23.1，重均分子量 为5500.H1-NMR的测定结果如下。
1H-NMR(400MHz，D2O)：1.08(t，m，3H，2H-CH3，-CH2-)，2.21( m，2H，-CH2-)，3.38(t，2H，3H，N-CH2-，N-CH3)，3.70(m，2H， 2H，N-CH2-，-CH2-COOH)，4.76(d，2H，O-CH2-)，7.2-7.8(m ，4H，-Ph-)
实施例2
除了将实施例1中的单体组合物变更为甲基丙烯酸丁酯和N-甲 基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱的混合物 [甲基丙烯酸丁酯/N-甲基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N- 甲基羧基甜菜碱的重量比：4/6]250mg之外，与实施例1同样地操作， 得到聚合物。
接着，用超滤(馏分分子量3000～10000)进行分离，进行冻干， 由此回收生成的聚合物(收量50mg)。通过H1-NMR研究所得聚合 物的重均分子量，结果为18000。
实施例3
在N-甲基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜 菜碱5.0g中加入甲醇25ml，接着加入作为聚合引发剂的2，2-偶氮双 异丁腈70.8mg、作为链转移剂的2-巯基乙醇0.15ml，使其在70℃下 聚合24小时后，进行浓缩，进而使其溶解在水中，通过透析进行分离 (馏分分子量1000)，进行冻干，由此回收生成的聚合物(收量3.6g)。 用凝胶渗透色谱法(流动相：含有0.5％溴化锂的0.1M的溴化钠水溶 液)研究所得聚合物的重均分子量，为11400。
实施例4
使用N-甲基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基 甜菜碱和甲基丙烯酸丁酯2.23mL(N-甲基丙烯酰氧乙基-N，N-二甲 基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱/甲基丙烯酸丁酯的重量比：45/55)来 代替实施例2中的N-甲基丙烯酰氧基乙基-N，N-二甲基铵-α-N -甲基羧基甜菜碱5.0g，在70℃下聚合24小时之后，加入到正己烷中 使其沉淀，进而使其溶解在水中，通过透析进行分离(馏分分子量 3500)，进行冻干，由此回收生成的聚合物(收量1.6g)。用凝胶渗 透色谱法(流动相：含有0.5％溴化锂的0.1M的溴化钠水溶液)研究 所得聚合物的重均分子量，为17800。
比较例1
除了使用甲基丙烯酸234mg来代替实施例1的N-甲基丙烯酰氧 乙基-N，N-二甲基铵-α-N-甲基羧基甜菜碱234mg之外，与实施 例1同样地操作，得到聚合物。通过H1-NMR研究所得聚合物的聚合 度和重均分子量，结果如下：其聚合度为16，重均分子量为2700。
比较例2
为了与实施例2比较，使用聚乙烯磺酸钠(重均分子量：2200)。
比较例3
为了与实施例2比较，使用聚-L-赖氨酸溴化氢(重均分子量： 2700)。
比较例4
为了与实施例2比较，使用聚乙二醇(重均分子量：2000)。
比较例5
为了与实施例2比较，使用聚-N-乙烯基吡咯烷酮(重均分子 量：2300)。
实验例1
接着，研究含有在实施例1和比较例1中所得聚合物的自身组织 化单分子膜的循环·伏安。
更具体而言，用氧化铝粉研磨作为电极的金电极(AUE6.0× 1.6mm；BAS)之后，对该金属极照射超声波(Sine Sonic150，Sine) 30秒。重复该操作几次之后，使用循环·伏安测量仪[ポテンシオ·ス タット：北斗电工(株)制造、商品号：HA-301]、功能发生器[北斗 电工(株)制造、商品号：HA-104]、电源及交流-直流转换器[EPSON 公司制造、商品名：PC-486SE]，在0.1N硫酸水溶液或0.5N氢氧化 钾水溶液中浸渍电极，施加电压。使用0.1N硫酸水溶液时，施加-0.4～ 1.5V的电压；使用0.5N氢氧化钾水溶液时，施加0～-1.5V的电压。
接着，将金电极的表面洗涤之后，将该金电极浸渍在含有0.5M氯 化钾和5mM铁氰化钾的水溶液中，以扫描速度10mV/s和施加电压 0.6～-0.3V来检查循环·伏安，确认电位差(以下称为ΔEp)达到65mV 以下之后，使用该金电极。
在实施例1和比较例1中所得材料的水溶液1mg/mL中浸渍上述金 电极24小时之后，用精制水洗涤几次。
使用含有1mM氢醌和0.1mM硫酸钠、pH为7.0的10mM磷酸缓 冲液(以下称为HQ溶液)，观察蛋白质对修饰有在实施例1和比较 例1中所得材料的金电极的非特异性吸附。
将牛血清白蛋白(BSA、pI：4.8、66kD)或者溶菌酶(pI：10.9、 1.4kD)溶于pH为7.0的10mM磷酸缓冲液中，制成蛋白质溶液 (1mg/mL)。浸渍到蛋白质溶液之前，在HQ溶液中研究循环·伏安， 确认其电位差达到0mV.然后，浸渍于蛋白质溶液中，每隔一定时间 取出，用精制水洗涤几次之后，在HQ溶液中测定循环·伏安。
从浸渍后的ΔEp中减去浸渍于蛋白质之前的ΔEp，将该值作为d ΔEp的值。
自身组织化单分子膜的表面上没有吸附蛋白质等时，由于除了吸 附质以外，没有妨碍氧化还原物质移动的物质，因此dΔEp的值成为 0mV。而自身组织化单分子膜上的环境因非特异性吸附等而改变时， 由于妨碍了氧化还原物质的移动，因此dΔEp的值增加。利用这种现 象观测蛋白质的非特异性吸附等。其结果示于图1～3中。
图1表示实验例1的牛血清白蛋白非特异性吸附的评价(dΔEp) 结果。由图1所示的结果可知，在使用没有形成单分子膜的金电极时 (图1中的裸Au)和比较例1中，dΔEp的值增加，与此相对，实施 例1的dΔEp值接近0，几乎没有变化。由此可知，形成了含有实施例 1的生物相容性材料的自身组织化单分子膜的金电极，由于蛋白质在其 表面的吸附量少，因此生物相容性优异。
图2表示实施例1的牛血清白蛋白非特异性吸附的评价(ΔI)结 果。由图2所示的结果可知，使用没有形成单分子膜的金电极时(图2 中的裸Au)，ΔI的值大幅度地减少，与此相对，实施例1中的ΔI值 几乎没有变化。由此可知，形成了含有实施例1的生物相容性材料的 自身组织化单分子膜的金电极，由于蛋白质在其表面的吸附量少，因 此生物相容性优异。
图3表示实验例1的溶菌酶非特异性吸附的评价(dΔEp)结果。 由图3所示的结果可知，在使用没有形成单分子膜的金电极时(图3 中的裸Au)和比较例1中，dΔEp的值增加，与此相对，实施例1的 dΔEp值接近0，几乎没有变化。由此可知，形成了含有实施例1的生 物相容性材料的自身组织化单分子膜的金电极，由于蛋白质在其表面 的吸附量少，因此生物相容性优异。
由以上结果可知，在实施例1中得到的生物相容性材料难以吸附 牛血清白蛋白或溶菌酶等蛋白质，生物相容性优异。
实施例2
用拉曼分光法测定在实施例3～4和比较例2～5中所得材料的水 的O-H伸缩振动。
更具体而言，使用在实施例3～4和比较例2～5中所得各材料的 10重量％水溶液，通过拉曼分光法，测定水的O-H伸缩振动。其结 果示于表1中。拉曼分光法的测定条件及表1中的N值和Ncorr值的测 定方法如下。
[拉曼分光法的测定条件]
ジヤスコ公司制造，拉曼分光测定仪(商品号：NR-1100)
光源：Ar+激光
波长：488nm
光量：200mW
分辨率：5cm-1
[N值和Ncorr值的测定方法]
由于溶剂的相互作用而导致不优选的位置和取向，因此用Pd表示 从水分子的氢键网眼中排除O-H振动的可能性。Pd可以用下述式求 出。
Pd＝(Cw-Cx)÷Cw
(式中，Cw表示水固有的O-H振动强度，Cx表示溶液的O-H振 动强度。)
N值表示在聚合物的每1单体单元的水的氢键网眼结构中导入的 氢键的欠缺数。N值可以通过下述式求出。
N值＝Pd/Fx
(式中，Fx表示每1个O-H的单体数。)
C值表示缔合的O-H伸缩振动的相对强度。由于相对于纯水的C 值(Cw)小于相对于完全冰的C值(Cice)，因此利用该因子校正N 值，从而获得作为N值校正值的Ncorr值。Ncorr值可以根据下式求出。
Ncorr值＝(CW/Cice)×N值
此外，C值可以根据下述两式求出。
C值＝∫Ic(w)dw/∫I∥(w)dw
(式中，Ic表示校正强度，I∥表示平行强度。)
以及Ic＝I∥-I⊥/ρ
(式中，I∥与上述相同。I⊥表示垂直强度，ρ表示偏光解消度。)
[表1]
实施例编号   重均分子量   N值     Ncorr值 3   11400   -0.27     -0.18 4   17800   0.02     0.02 比较例 2   2200   7.5     5.1 3   2700   8.1     5.5 4   2000   1.0     0.7 5   2300   0.9     0.6
由表1所示的结果可知，与比较例2～5相对比，由于实施例3～4 所得材料的N值和Ncorr值小，因此聚合物附近的水的氢键的网眼结构 几乎没有被破坏，生物相容性优异。
产业实用性
本发明的生物相容性材料由于生物相容性优异，因此可以很好地 用于如食品、食品添加剂、医药品、医药部外品、医疗用具、化妆品、 化妆用具商品等中。