半星芒体衍生物及其用途
阅读：116发布：2023-01-28
专利汇可以提供半星芒体衍生物及其用途专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供具有式(I)的化合物：此外，提供其合成方法及其用于 治疗 癌症的使用方法，其中R1－R7、X1、X2、R、Q及n为如本文的定义。，下面是半星芒体衍生物及其用途专利的具体信息内容。
1.一种具有结构(I)的化合物：
及其医药学上可接受的衍生物；
其中n为0、1、2、3或4；
X1及X2各自独立地为CRARB、C(＝O)、或-SO2-；其中RA及RB每次出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R1及R2各自独立地为氢、-(C＝O)RC或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团；其中RC每次出现时独立地为氢、OH、ORD、或脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；其中RD为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团；
R3及R4于每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳 基分子团；或其中R1、R2、R3及R4基团中的任两个可共同形成脂环族、杂脂环族、 脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基 或杂芳基分子团；
R5、R6及R7各自独立地为氢、-(C＝O)RE或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团，其中RE于每次出现时独立地为氢、OH、ORF、或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R5、R6及R7基团中的任两个一起 形成脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环 族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RF为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂 环族、芳基或杂芳基分子团；或当NR7是通过双键键联至R时，R7可不存在； R为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且 Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；其中RQ′及RQ″各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族、芳基或杂芳基分子团，或RQ′与RQ″与其附接的氮原子可共同形成脂环族、杂脂 环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团 或芳基或杂芳基分子团；
其条件为：
(viii)该化合物非天然出现的半星芒体(Hemiasterlin)；且
(ix)下列基团并非如定义般同时出现：
n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或视情况经取代的亚甲基或-CH＝基键结至 吲哚分子团，由此形成三环分子团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或当R1为如上定义的-CH＝时不存在；
R3为氢或当CR3及CRyRz如本文定义般是通过双键键联时不存在；
R4为具有如下结构的分子团；
其中Rw、Ry及Rz各自独立地为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或当CR3及CRyRz如本文定义般是通过双键键联时Rz不存在；限制为Ry及Rz非同时为氢；Rx为氢或可 选取代基，或当R1为视情况经取代的亚甲基或如上所定义的-CH＝基时为不存在；Y 为可选取代基且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R7为氢或烷基；且
-R-X2-Q共同表示视情况经取代的烷基分子团或-Q′-C(O)X，其中Q′为视情况经取代 的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或苯撑分子团，
其中X为-OR′、-SR′或-NR′R″，且R′及R″于每次出现时独立地为氢或视情况经取代 的烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物不含多于四个的连续α-氨基酸残基； 且其中下列一个或多个基团并非如定义般同时出现：
(a)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1及R2各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂环族 -；且当R1及R2中的至少一个为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar- 脂环族-及两者皆非Ar、Ar-脂族-、或Ar-脂环族-时，R1及R2可共同形成三员至七员 环；其中Ar被定义为经取代或未经取代的苯基、萘基、蒽基、菲基、呋喃基、吡咯 基、苯硫基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、呃 唑基或吡啶基；
R3为氢；
R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族、Ar-脂族-、Ar-脂环族-；且当R4a及R4b中的至少一个为脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂环族-及两者皆非Ar、Ar-脂族-或Ar-脂环族-时，R4a及 R4b可共同形成三员至七员环；且R4c为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar- 脂族-、Ar-脂环族-及Ar；其中Ar定义完全如上；
R5、R6及R7各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar- 脂环族-及Ar；
R为选自由下列各基组成的群组的分子团：含有一至六个碳原子的直链、饱和或不 饱和、经取代或未经取代的烷基；且
Q为-ORG、-SRG、-NRGRH、-NHCH(RK)CO2H或-NRCH(RK)CO2H，其中RG及RH各 自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族或杂脂环族；RK为脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族，或具有结构-(CH2)tNRK1RK2的分子团，其中t＝1-4且RK1及RK2独立地为氢、 脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族或-C(NH)(NH2)；
(b)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1为视情况经取代的亚甲基或-CH＝基键结至吲哚分子团，由此形成三环分子团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或当R1为如上所定义的-CH＝时为不存在；
R3为氢或当CR3及CRyRz如本文定义般是通过双键键联时不存在；
R4为具有如下结构的分子团；
其中Rw、Ry及Rz各自独立地为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或当CR3及CRyRz 如本文定义般是是通过双键键联时Rz不存在；Rx为氢或可选取代基，或当R1为视情 况经取代的亚甲基或如本文定义的-CH＝基时为不存在；Y为可选取代基且m为0、1、 2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R7为氢或烷基；且
-R-X2-Q共同表示视情况经取代的烷基分子团；
(c)n为1；
X1为C＝O；
R1为甲基；
R2及R3共同形成哌啶分子团；
R4及R5各自为氢；
R6为-CH(CH3)CH2CH3；
R7为-CH2OC(＝O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH2CH3或-CH2OC(＝O)CH2CH3； 且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
(d)n为1；
X1为C＝O；
R1、R2及R7各自为甲基；
R3及R5各自为氢；
R4及R6各自为异丙基；且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中Rx为氢或2-噻唑基；及/或
(e)n为1；
X1为C＝O；
R1及R2各自独立地为氢或C1-4烷基；
R3及R5各自为氢；
R4及R6各自为异丙基；
R7为甲基；且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中v为0、1或2；
R′为氢或C1-4烷基；
R″为C1-6烷基氨基；羟基；视情况经苯基或苄基取代的C3-7环烷基氨基；芳基氨基； C1-4烷氧基；苯肼基；杂环基其视情况经一至三个选自由苄基、二苯甲基、烷基、 羟基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基 氨基、苯基或卤素组成的群组的取代基取代；杂环氨基；杂环烷基氨基，其杂环基 视情况经一至三个选自由苄基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧 基、氨基、二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基，或卤素组成的群组的取代基取 代；芳烷氧基或芳烷基皆视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷 基羰氧基、氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、 三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二 氧杂戊环基、氨基、氨磺酰基或苄基组成的群组的取代基取代；或芳烷基氨基，其 具有C1-4烷撑且芳基视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰 氧基、氨甲酰基氧基、氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环 基、1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的取代基取代；且
R为氢、视情况经一至三个选自由羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧基、 烷氧羰基、氨甲酰基、烷基羰氧基、氨甲酰基氧基或卤素组成的群组的取代基取代 的烷基；烯基；炔基；C3-7环烷基；视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨 磺酰基、烷基羰氧基、氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环 基、1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的取代基取代的芳基；芳烷基，其 具有视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨甲酰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、 氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二氧杂戊环基、 氨基或苄基组成的群组的取代基取代的芳基；或杂环烷基；
其中如上(e)段引述的基团定义如下：
烷基是指直链或支链烃基，其视情况地经以羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨 基、乙酰氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、氨甲酰氧基、氨甲酰基或卤素取代；
烯基是指带有至少一个双键的如上文对烷基定义的烃链；
炔基是指带有至少一个三键的如上文对烷基定义的烃链；
C3-7环烷基是指含3-7个碳原子视情况经烷基、苯基、氨基、羟基或卤素取代的饱和 环状烃基；
C1-4烷撑是指含1-4个碳原子的双基直链或支链烃链；
芳烷基是指附接至烷撑基团的芳基；
杂环基是指含有一至三个选自由O、N及S或其组合的杂原子的饱和、不饱和或芳香 族单价环状基团，其视情况经一或多次苄基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷 基氨甲酰氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基或卤素所取代；
氨基是指-NH2且包括进一步经此项技术中已知的低碳数烷基或氮保护基团所取代 的氨基；
环烷基氨基是指通过氨基基团附接至结构的如上文定义的环烷基；
芳基氨基被定义为芳基-NH-；
芳烷基氨基被定义为芳烷基-NH-；
氨甲酰基是指-C(＝O)-NH2基团；
氨甲酰氧基是指-O-C(＝O)-NH-基团；
烷基氨甲酰氧基是指-O-C(＝O)-NH-烷基基团；
烷基羰氧基是指-O-C(＝O)-烷基基团；
芳烷氧基是指-O-芳烷基基团；且
烷硫基是指烷基-S-基团。
根据权利要求1所述的化合物，其限制条件是下列基团并非如定义般同时出现：
n为1；X1及X2各自为C(＝O)；R1及R2各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、 乙酰基；或R1及R2可共同形成选自由环丙基、环丁基、环戊基及环己基组成的群组 的分子团；R3为氢；R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为甲基、乙基、正 丙基或正丁基；或R4a及R4b可共同形成选自由β-环丙基、β-环丁基、β-环戊基及 β-环己基组成的群组的分子团；及R4c为苯基、萘基、蒽基或吡咯基；R5及R7各自 独立地为氢或甲基；R6为含三至六个碳原子的支链烷基；且-R-X2-Q共同表示具有 如下结构的分子团：
其中R′为甲基、乙基、正丙基、异丙基、第三丁基、异丁基或第二丁基；R″为氢、 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或第二丁基；且Q为OH或ORG，其中 RG为含一至六个碳原子的直链或支链烷基。
根据权利要求1所述的化合物，其限制条件是下列基团并非如定义般同时出现：
n为1；X1及X2各自为C(＝O)；R1、R3及R5各自为氢；R2为甲基；R4为-CR4aR4bR4c，
R6为第三丁基；且-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中R′为异丙基；R″为甲基；且Q为OH；且
(a)R4a及R4b各自为甲基；R4c为甲基或苯基；且R7为氢或甲基；
(b)R4a及R4b各自为甲基；R4c为氢；且R7为甲基；或
(c)R4a及R4b各自为氢；R4c为苯基；且R7为甲基。
根据权利要求1所述的化合物，其中R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-，且该化合物具有 如下结构：
其中R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或 杂芳基分子团；且其中R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成脂环族、杂脂环 族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或 芳基或杂芳基分子团。
6.根据权利要求5所述的化合物，其具有如下结构：
7.根据权利要求5所述的化合物，其中R5及R9a各自为氢，且R6、R7、R8a及R10a各自独 立地为烷基，藉此该烷基分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状的。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7及R10a各自为甲基且R8a为异 丙基。
9.根据权利要求5所述的化合物，其中X2为C＝O且该化合物具有如下结构：
其中X1为C＝O、SO2或CRARB，其中RA及RB各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团。
10.根据权利要求9所述的化合物，其具有如下结构：
11.根据权利要求9所述的化合物，其中RA及RB各自为氢。
12.根据权利要求5所述的化合物，其中X1为C＝O且化合物具有如下结构；
其中X2为C＝O、SO2或CRARB，其中RA及RB各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团。
13.根据权利要求12所述的化合物，其具有如下结构：
14.根据权利要求12所述的化合物，其中RA及RB各自为氢。
15.根据权利要求9所述的化合物，其中X1为C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状分子 团，且该化合物具有如下结构：
其中A、B、D或E于每次出现时独立地为CHRi、CRiRii、O、S、NRiRii，其中Ri及 Rii于每次出现时独立地为不存在、氢、C(＝O)Riii或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族、芳基或杂芳基分子团；或其中任两个相邻Ri、Rii或Riii基团共同形成含3-6个原 子的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中Riii于每次出现时为脂 族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
N与A、A与B、B与D、D与E及E与N各自独立地视价数允许通过单键或双键进行键 联；且
a、b、d及e各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d及e的和为4-7。
16.根据权利要求15所述的化合物，其具有如下结构：
17.根据权利要求15所述的化合物，其中n为1；R1及R2各自为氢或低碳数烷基；且R3 及R4各自独立地为氢、烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基。
18.根据权利要求15所述的化合物，其中R5及R9a各自为氢，且R6、R7、R8a及R10a各自 独立地为烷基，藉此该烷基分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非 环状或饱和或不饱和。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7及R10a各自为甲基且R8a为异 丙基。
20.根据权利要求15所述的化合物，其中a、b、d及e各自为1；B及D各自为CH2；且A 及E各自独立地为CH2、CHRi、CHORi、CHNRiRii、CH(C＝O)Ri、CH(C＝O)ORi或 CH(C＝O)NRiRii，其中Ri及Rii于每次出现时独立地为氢、烷基或杂烷基；藉此该等 烷基及杂烷基分子团可经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状或饱和或不 饱和。
21.根据权利要求15所述的化合物，其中n为1；R1及R2各自独立地为氢或甲基；R3为氢 且R4为-CR4aR4bR4c；且该化合物具有如下结构：
其中R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基，且R4c为芳基或杂芳基分子团。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中R4c为经取代或未经取代的苯基。
23.根据权利要求21所述的化合物，其中R5及R9a各自为氢，且R6、R7、R8a及R10a各自 独立地为烷基，藉此该烷基分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非 环状或饱和或不饱和。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7及R10a各自为甲基且R8a为异 丙基。
25.根据权利要求21所述的化合物，其中a、b、d及e各自为1；B及D各自为CH2；且A 及E各自独立地为CH2、CHRi、CHORi、CHNRiRii、CH(C＝O)Ri、CH(C＝O)ORi或 CH(C＝O)NRiRii，其中Ri及Rii于每次出现时独立地为氢、烷基或杂烷基；藉此该等 烷基及杂烷基分子团可经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状或饱和或不 饱和。
26.根据权利要求1所述的化合物，其中X2为C＝O；且R为含1-10个碳原子、1至4个氮原 子、0至4个氧原子及0至4个硫原子的杂脂族分子团，藉此该杂脂族分子团可为饱和 或不饱和、经取代或未经取代、直链或支链、或环状或非环状。
27.根据权利要求26所述的化合物，其中R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；且该化合物 具有如下结构：
其中R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL于每次出现时独立地为氢、OH、 ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、 R10b及R11b基中的任两个共同形成脂环族或杂脂环族分子团、或芳基或杂芳基分子 团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且 NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键进行键联。
28.根据权利要求27所述的化合物，其具有如下结构：
29.根据权利要求27所述的化合物，其中n为1；X1为C＝O；R1及R2各自独立地为氢或低 碳数烷基；且R3及R4各自独立地为氢、烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基。
30.根据权利要求27所述的化合物，其中R5、R9b及R11b各自为氢且R6、R7、R8b及R10b 各自独立地为低碳数烷基或酰基，藉此该烷基及酰基分子团可经取代或未经取代、 直链或支链、环状或非环状或饱和或不饱和。
31.根据权利要求30所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7为甲基、R8b为异丙基且R10b 为甲基或乙酰基。
32.根据权利要求27所述的化合物，其中Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′与RQ″各自独立地 为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-烷基(芳基)或-杂烷基(芳基)，或其中RQ′及 RQ″连同其附接的氮原子共同形成杂环分子团。
33.根据权利要求27所述的化合物，其中R10b及R11b可共同形成经取代或未经取代的环 状杂烷基分子团，且该化合物具有如下结构：
其中p为1、2、3或4；q为0-12；且S1于每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或任两个相邻的S1分子团可共同形成脂环族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团。
34.根据权利要求33所述的化合物，其中p为1及q为0。
35.根据权利要求33所述的化合物，其具有如下结构：
36.根据权利要求33所述的化合物，其中n为1；X1为C＝O；R1及R2各自独立地为氢或低 碳数烷基；且R3及R4各自独立地为氢、烷基或-烷基(芳基)。
37.根据权利要求33所述的化合物，其中R5及R9b各自为氢，且R6、R7及R8b各自独立地 为烷基，藉此该烷基分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状或 饱和或不饱和。
38.根据权利要求37所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7为甲基且R8b为异丙基。
39.根据权利要求33所述的化合物，其中Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′与RQ″各自独立地 为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-烷基芳基或-杂烷基芳基，或其中RQ′及RQ″ 连同其附接的氮原子共同形成杂环分子团。
40.根据权利要求27所述的化合物，其中n为1；R1及R2各自独立地为氢或甲基；R3为氢 且R4为-CR4aR4bR4c；且该化合物具有如下结构：
其中R4a及R4b各自独立地为低碳数烷基，且R4c为芳基或杂芳基分子团。
41.根据权利要求40所述的化合物，其中R4c为经取代或未经取代的苯基。
42.根据权利要求40所述的化合物，其具有如下结构：
43.根据权利要求40所述的化合物，其中X1为C＝O；R1及R2各自为氢或低碳数烷基；且 R3及R4各自独立地为氢、烷基或-烷基(芳基)。
44.根据权利要求40所述的化合物，其中R5、R9b及R11b各自为氢且R6、R7、R8b及R10b 各自独立地为低碳数烷基或酰基，藉此该烷基及酰基分子团可经取代或未经取代、 直链或支链、环状或非环状或饱和或不饱和。
45.根据权利要求44所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7为甲基、R8b为异丙基且R10b 为甲基或乙酰基。
46.根据权利要求40所述的化合物，其中Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′与RQ″各自独立地 为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-烷基芳基或-杂烷基芳基，或其中RQ′及RQ″ 连同其附接的氮原子共同形成杂环分子团。
47.根据权利要求40所述的化合物，其中R10b及R11b共同形成经取代或未经取代环状杂 烷基分子团，且该化合物具有如下结构：
其中p为1、2、3或4；q为0-12；且S1于每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或任两个相邻的S1分子团可共同形成脂环族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团。
48.根据权利要求47所述的化合物，其中p为1及q为0。
49.根据权利要求47所述的化合物，其具有如下结构：
50.根据权利要求47所述的化合物，其中X1为C＝O；R1及R2各自为氢或低碳数烷基；且 R3及R4各自独立地为氢、烷基或-烷基(芳基)。
51.根据权利要求47所述的化合物，其中R5及R9b各自为氢，且R6、R7及R8b各自独立地 为烷基，藉此该烷基分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状或 饱和或不饱和。
52.根据权利要求51所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7为甲基及R8b为异丙基。
53.根据权利要求47所述的化合物，其中Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′与RQ″各自独立地 为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-烷基(芳基)或-杂烷基(芳基)，或其中RQ′及 RQ″连同其附接的氮原子共同形成杂环分子团。
54.根据权利要求26所述的化合物，其中该化合物具有如下结构：
其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL于每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8c、R9c、R10c、 R11c及R12c基团中的任两个共同形成脂环族或杂脂环族分子团、或芳基或杂芳基分 子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且 NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c、CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通过 单键或双键进行键联。
55.根据权利要求54所述的化合物，其具有如下结构：
56.根据权利要求54所述的化合物，其中n为1；X1为C＝O；R1及R2各自为氢或低碳数烷 基；且R3及R4各自独立地为氢、烷基或-烷基(芳基)。
57.根据权利要求54所述的化合物，其中R5、R9c、R11c及R12c各自为氢且R6、R7、R8c 及R10c各自独立地为烷基，藉此该烷基分子团可经取代或未经取代、直链或支链、 环状或非环状或饱和或不饱和。
58.根据权利要求57所述的化合物，其中n为1；R6为第三丁基、R7及R10c各自为甲基且 R8c为异丙基。
59.根据权利要求54所述的化合物，其中Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′与RQ″各自独立地 为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-烷基(芳基)或-杂烷基(芳基)，或其中RQ′及 RQ″连同其附接的氮原子共同形成杂环分子团。
60.根据权利要求54所述的化合物，其中R1及R2各自独立地为氢或甲基；R3为氢且R4 为-CR4aR4bR4c；且该化合物具有如下结构：
其中R4a及R4b各自独立地为低碳数烷基，且R4c为经取代或未经取代的芳基或杂芳基 分子团。
61.根据权利要求60所述的化合物，其中R4c为经取代或未经取代的苯基。
62.根据权利要求60所述的化合物，其具有如下结构：
63.根据权利要求60所述的化合物，其中X1为C＝O；R1及R2各自为氢或低碳数烷基；且 R3及R4各自独立地为氢、烷基或-烷基(芳基)。
64.根据权利要求60所述的化合物，其中R5、R9c、R11c及R12c各自为氢且R6、R7、R8c 及R10c各自独立地为烷基，藉此该烷基分子团可经取代或未经取代、直链或支链、 环状或非环状或饱和或不饱和。
65.根据权利要求64所述的化合物，其中R6为第三丁基、R7及R10c各自为甲基且R8c为异 丙基。
66.根据权利要求60所述的化合物，其中Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′与RQ″各自独立地 为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-烷基(芳基)或-杂烷基(芳基)，或其中RQ′及 RQ″连同其附接的氮原子共同形成杂环分子团。
67.根据权利要求1-20、26-39及54-59中任一权利要求所述的化合物，其中X1为C＝O、n 为1、R1及R4共同形成环状杂环族或杂芳基分子团、R3为氢或当带有R3的碳原子是 通过双键被键联至N或M时为不存在，且-X1-(CR3R4)nNR1R2分子团具有如下结构：
其中G、J、L及M于每次出现时独立地为CHRiv、CRivRv、O、S、NRivRv，其中Riv 及Rv于每次出现时独立地为不存在、氢、C(＝O)Rvi或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂 环族、芳基或杂芳基分子团；或其中任两个相邻R2、Riv、Rv或Rvi基团共同形成含 3-6个原子的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中Rvi于每次出现 时为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
N与G、G与J、J与L、L与M、M与CR3且CR3与N各自独立地视价数允许通过单键或 双键进行键联；且
g、j、l及m各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中g、j、l及m的和为3-6。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中j为0；l及m各自为l；R3为氢；G为CRG1；M为 CRM1RM2且-X1-(CR3R4)nNR1R2分子团具有如下结构：
其中g为1、2、3或4；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3于每次出现时独立地为氢或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
RG1、RM1及RM2于每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳 基或杂芳基分子团；且
其中任两个相邻的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基团共同形成含有3-6个原子的 经取代或未经取代的脂环族或杂脂环族分子团、或芳基或杂芳基分子团。
69.根据权利要求68所述的化合物，其中R2为氢、低碳数烷基或酰基；RG1为氢、低碳 数烷基或苯基；且RM1及RM2各自独立地为氢、低碳数烷基、苯基，或当RM1与在L 上的取代基共同形成芳基或杂芳基分子团时，RM2为不存在。
70.根据权利要求67所述的化合物，其中G、J及M各自为CH2；j、l及m各自为1；且 -X1-(CR3R4)nNR1R2分子团具有如下结构：
其中RL1及RL2各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基 分子团。
71.根据权利要求70所述的化合物，其中R2为氢、低碳数烷基或酰基；RL1及RL2各自独 立地为氢、低碳数烷基、杂烷基、芳基或杂芳基。
72.根据权利要求70所述的化合物，其中R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；R2为甲基、R5 为氢、R6为第三丁基、R7为甲基、R8a为异丙基且Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′及RQ″ 各自独立地为氢、低碳数烷基、杂烷基、芳基或杂芳基，或其中RQ′及RQ″与其附接 的氮原子共同形成杂环族或杂芳基分子团。
73.根据权利要求1-20、26-39及54-59中任一权利要求所述的化合物，其中X1为C＝O，n 为1，R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子 团，或共同形成脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳 基)、杂脂环族(杂芳基)分子团，且该化合物具有如下结构：
74.根据权利要求73所述的化合物，其中R4及R5各自独立地为低碳数烷基或共同形成环 状烷基或-烷基(芳基)分子团。
75.根据权利要求74所述的化合物，其中R3及R4各自为乙基。
76.根据权利要求73所述的化合物，其中Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′与RQ″各自独立地 为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、-烷基(芳基)或-杂烷基(芳基)，或其中RQ′及 RQ″连同其附接的氮原子共同形成杂环分子团。
77.一种具有如下结构的化合物：
78.一种具有如下结构的化合物：
79.一种具有如下结构的化合物：
其中Q为OH或乙基。
80.一种具有如下结构的化合物：
81.一种具有如下结构的化合物：
82.一种具有如下结构的化合物：
83.一种具有如下结构的化合物：
其中S1为H、-CH2OMe、-C(＝O)OMe或-C(O)NH2。
84.一种具有如下结构的化合物：
85.一种具有如下结构的化合物：
86.一种具有如下结构的化合物：
87.一种具有如下结构的化合物：
88.一种医药组合物，其包含根据权利要求1-16、21、27、28、33-35、40、42、47、 49、54、55、60、62、67、68、70、73及77-87中任一权利要求所述的化合物、医 药学上可接受的载体或稀释剂，且视情况进一步包含额外的治疗剂。
89.根据权利要求88所述的医药组合物，其中该化合物的量是可有效抑制活体外癌细胞 生长。
90.根据权利要求88所述的医药组合物，其中该化合物的量是可有效导致活体内肿瘤退 化。
91.一种治疗癌症的方法，其包含：
向有需要的患者投予治疗有效量的根据权利要求1-16、21、27、28、33-35、40、 42、47、49、54、55、60、62、67、68、70、73及77-87中任一权利要求所述的化 合物，及医药学上可接受的载体或稀释剂且视情况投予额外的治疗剂。
92.根据权利要求91所述的方法，其中该方法是用于治疗前列腺癌、乳癌、结肠癌、膀 胱癌、子宫颈癌、皮肤癌、睪丸癌、肾癌、卵巢癌、胃癌、脑癌、肝癌、胰癌或食 道癌或淋巴瘤、白血病或多发性骨髓瘤。
93.根据权利要求92所述的方法，其中该癌症为实体肿瘤。
94.根据权利要求92所述的方法，其中该癌症为非实体肿瘤。
95.一种用于预防或减少再狭窄率的方法，其包含：
将支架插入被阻塞的血管，该支架具有大体管状结构，该结构的表面涂覆有(或以 另外适于释放的方式)包含具有如下结构的化合物的组合物：
及其医药学上可接受的衍生物；
其中n为0、1、2、3或4；
X1及X2各自独立地为CRARB、C(＝O)、或-SO2-；其中RA及RB各自出现时独立地 为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R1及R2各自独立地为氢、-(C＝O)RC或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或 杂芳基分子团；其中RC于每次出现时独立地为氢、OH、ORD、或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；其中RD为脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R3及R4于每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团；或其中R1、R2、R3及R4基团中的任两个可共同形成脂环族、杂脂环 族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或 芳基或杂芳基分子团；
R5、R6及R7各自独立地为氢、-(C＝O)RE或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳 基或杂芳基分子团，其中RE于每次出现时独立地为氢、OH、ORF、或脂族、脂环 族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R5、R6及R7基团中的任两 个可共同形成脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基) 或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RF为脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；或其中当NR7是通过双键键联至R时，R7 可不存在；
R为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳 基或杂芳基分子团；其中RQ′及RQ″各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团，或RQ′与RQ″与其附接的氮原子可共同形成脂环族、 杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分 子团或芳基或杂芳基分子团；及视情况
医药学上可接受的载体或稀释剂；
由此来消除阻塞并投递有效量的该组合物以预防或降低再狭窄率。
96.一种用来扩张身体通道的管腔的方法，其包含：
将支架插入通道，该支架具有大体管状的结构，该结构的表面涂覆有(或以另外适 于释放的方式)包含具有如下结构的化合物的组合物：
及其医药学上可接受的衍生物；
其中n为0、1、2、3或4；
X1及X2各自独立地为CRARB、C(＝O)、或-SO2-；其中RA及RB各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R1及R2各自独立地为氢、-(C＝O)RC或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或 杂芳基分子团；其中RC于每次出现时独立地为氢、OH、ORD、或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；其中RD为脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R3及R4于每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团；或其中R1、R2、R3及R4基团中的任两个可共同形成脂环族、杂脂环 族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或 芳基或杂芳基分子团；
R5、R6及R7各自独立地为氢、-(C＝O)RE或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳 基或杂芳基分子团，其中RE于每次出现时独立地为氢、OH、ORF、或脂族、脂环 族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R5、R6及R7基团中的任两 个可共同形成脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基) 或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RF为脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；或其中当NR7是通过双键键联至R时，R7可 不存在；
R为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳 基或杂芳基分子团；其中RQ′及RQ″各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂 环族、芳基或杂芳基分子团，或RQ′与RQ″与其附接的氮原子可共同形成脂环族、杂 脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子 团或芳基或杂芳基分子团；及视情况
医药学上可接受的载体或稀释剂；
由此来扩张该通道。
97.根据权利要求96所述的方法，其中扩张该身体通道的管腔是为了消除胆道、胃肠道、 食道、气管/支气管、尿道及/或血管阻塞。
98.根据权利要求97所述的方法，其中该身体通道管腔是被扩张以消除血管阻塞。
优先权请求
本专利申请案要求2002年3月22日提交的第60/366,592号美国临时专利申请案的 优先申请权，其全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
背景技术
半星芒体(Hemiasterlin)(1)是首先分离自南非索瓦那湾(Sodwana Bay)收集的海绵 Hemiasterella minor(纲，寻常海绵纲(Demospongiae)；目，Hadromedidia；科，半球蛸枕 科(Hemiasterllidae))(参见Kashman等人的美国专利第5,661,175号)。据报告半星芒体对若 干细胞系包括人肺癌、人结肠癌及人黑素瘤具有抗肿瘤活性。
在该化合物初次分离及报告后，分离其它半星芒体，且合成若干半星芒体衍生物并 研究其生物性质。随后报告半星芒体及其某些类似物显示出抗有丝分裂活性并因此用以 治疗某些癌症(参见美国专利第6,153,590号及PCT申请案WO 99/32509)。但是仅制备出相 当有限数量的半星芒体类似物，其中半数本身为天然产物，由Cymbastela sp.分离，或通 过天然产物修饰来获得。从而可制备且评定生物活性的衍生物数目及类别有限。
显然仍需要发展合成方法来获得并检验多种新颖半星芒体衍生物的治疗效果，特别 是无法通过天然产物修饰所获得的半星芒体衍生物。同样特定相关的是开发在活体内具 有有利的治疗性质的新颖化合物(例如是安全且有效的，同时在生物培养基内维持稳定 性)。
在该化合物初次分离及报告后，分离其它半星芒体，且合成若干半星芒体衍生物并 研究其生物性质。随后报告半星芒体及其某些类似物显示出抗有丝分裂活性并因此用以 治疗某些癌症(参见美国专利第6,153,590号及PCT申请案WO 99/32509)。但是仅制备出相 当有限数量的半星芒体类似物，其中半数本身为天然产物，由Cymbastela sp.分离，或通 过天然产物修饰来获得。从而可制备且评定生物活性的衍生物数目及类别有限。
显然仍需要发展合成方法来获得并检验多种新颖半星芒体衍生物的治疗效果，特别 是无法通过天然产物修饰所获得的半星芒体衍生物。同样特定相关的是开发在活体内具 有有利的治疗性质的新颖化合物(例如是安全且有效的，同时在生物培养基内维持稳定 性)。
发明内容
如上文讨论，仍需要发展新颖半星芒体类似物来评定其作为治疗癌症的治疗剂的潜 力。本发明提供通式(I)新颖化合物：
且此外提供其合成方法及其用于治疗癌症的方法，其中R1-R7、X1、X2、R、Q及n 如本文定义。本发明化合物亦发现可用于预防受到创伤例如动脉血管成形术及支架术 (stenting)后的血管再狭窄。
且此外提供其合成方法及其用于治疗癌症的方法，其中R1-R7、X1、X2、R、Q及n 如本文定义。本发明化合物亦发现可用于预防受到创伤例如动脉血管成形术及支架术 (stenting)后的血管再狭窄。
具体实施方式
了解到需要获得并进一步探讨半星芒体新颖衍生物及一般此类肽的生物活性，本发 明提供一种展示了抗肿瘤活性的新颖肽化合物(容后详述)。因此本发明化合物及其医药 组合物可用于治疗癌症。在特定实施例中，本发明化合物也可用于治疗以下疾病及病症， 包括(但不限于)：前列腺癌、乳癌、结肠癌、膀胱癌、子宫颈癌、皮肤癌、睪丸癌、肾 癌、卵巢癌、胃癌、脑癌、肝癌、胰癌或食道癌、淋巴瘤、白血病及多发性骨髓瘤。若 干其它实施例中，本发明化合物也可用于预防血管受到创伤如动脉血管成形术及支架术 后的血管再狭窄。
1)本发明化合物的概略说明
本发明化合物包括通式(I)的化合物，其进一步定义如下：
其中n为0、1、2、3或4；
X1及X2各自独立地为CRARB、C(＝O)，或-SO2-；其中RA及RB每次出现时独立地为氢 或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R1及R2各自独立地为氢、-(C＝O)RC或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团；其中RC每次出现时独立地为氢、OH、ORD，或脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；其中RD为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团；
R3及R4每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基 分子团；或其中R1、R2、R3及R4基团中的任二者可共同形成脂环族、杂脂环族、脂环族 (芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分 子团；
R5、R6及R7各自独立地为氢、-(C＝O)RE或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团，其中RE每次出现时独立地为氢、OH、ORF，或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R5、R6及R7基团中的任二者共同形成脂环族、 杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团 或芳基或杂芳基分子团；其中RF为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分 子团；或当NR7是经由双键键联至R时，R7可不存在；
R为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；其中RQ′及RQ″各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，或RQ′与RQ″与其附接的氮原子共同形成脂环族、杂脂环族、脂环 族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基 分子团；及
其医药学上可接受的衍生物。
在某些实施例中，式(I)的化合物及本文的类别及亚类中说明的化合物并非天然产生 的半星芒体。
在某些实施例中，式(I)的化合物及本文的类别及亚类中说明的化合物并不具有下列 结构式：
在上述化合物及本文以特定类别及亚类描述的化合物的某些实施例中，该等化合物 不包含多于四个的连续α-氨基酸残基，且/或下列一个或多个基团并非如定义般同时出 现：
(a)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1及R2各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂环族 -；且若R1及R2中的至少一个为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂环 族-及两者皆非Ar、Ar-脂族-，或Ar-脂环族-，则R1与R2可共同形成三员至七员环；其中 Ar被定义为经取代或未经取代的苯基、萘基、蒽基(anthracyl)、菲基、呋喃基、吡咯 基、苯硫基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、呃唑基 或吡啶基；
R3为氢；
R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族、Ar-脂族-、Ar-脂环族-；且若R4a及R4b中的至少一个为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂 环族、Ar-脂族-、Ar-脂环族-及两者皆非为Ar、Ar-脂族-或Ar-脂环族-，则R4a与R4b共同 形成三员至七员环；且R4c为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂 环族-及Ar；其中Ar定义完全如上；
R5、R6及R7各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar- 脂环族-及Ar；
R为选自由下列各基组成的群组的基团：含有一至六个碳原子的直链、饱和或不饱 和、经取代或未经取代的烷基；且
Q为-ORG、-SGG、-NRGRH、-NHCH(RK)CO2H或-NRCH(RK)CO2H，其中RG及RH各自 独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族或杂脂环族；RK为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族，或具有结构-(CH2)tNRK1RK2的分子团，其中t＝1-4且RK1及RK2独立地为氢、脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族或-C(NH)(NH2)；
(b)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1为视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团，其键结至吲哚分子团以形成三环分子团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或当R1为如上所定义的-CH＝时为不存在；
R3为氢或当CR3及CRyRz(如本文定义)是通过双键键联时为不存在；
R4为具有如下结构的分子团；
其中Rw、Ry及Rz各自独立地为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或当CR3及CRyRz(如 本文定义)是通过双键键联时，Rz不存在；Rx为氢或可选取代基，或当R1为视情况经取代 的亚甲基或如上所定义的-CH＝基时为不存在；Y为可选取代基；且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R7为氢或烷基；且
-R-X2-Q共同表示视情况经取代的烷基分子团；
(c)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团键结至 吲哚分子团，由此形成三环分子团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或当R1为如上所定义的-CH＝时为不存在；
R3为氢或当CR3及CRyRz(如本文定义)是通过双键键联时为不存在；
R4为具有如下结构的分子团；
其中Rw、Ry及Rz各自独立地为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或当CR3及CRyRz(如 本文定义)是通过双键键联时，Rz不存在；其限制为Ry及Rz非同时为氢；Rx为氢或可选取 代基，或当R1为视情况经取代的亚甲基或如上定义的-CH＝基时为不存在；Y为可选取代 基；且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R7为氢或烷基；且
-R-X2-Q共同表示视情况经取代的烷基分子团或-Q′-C(O)X，其中Q′为视情况经取代 的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或苯撑分子团，其中X 为-OR′、-SR′或-NR′R″，且R′及R″每次出现时独立地为氢或可选经取代的烷基；
(d)n为1；
X1为C＝O；
R1为甲基；
R2与R3共同形成哌啶分子团；
R4及R5各自为氢；
R6为-CH(CH3)CH2CH3；
R7为-CH2OC(＝O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH2CH3或-CH2OC(＝O)CH2CH3； 且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
(e)n为1；
X1为C＝O；
R1、R2及R7各自为甲基；
R3及R5各自为氢；
R4及R6各自为异丙基；且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中Rx为氢或2-噻唑基；及/或
(f)n为1；
X1为C＝O；
R1及R2各自独立地为氢或C1-4烷基；
R3及R5各自为氢；
R4及R6各自为异丙基；
R7为甲基；且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中v为0、1或2；
R′为氢或C1-4烷基；
R″为C1-6烷基氨基；羟基；视情况经苯基或苄基取代的C3-7环烷基氨基；芳基氨基； C1-4烷氧基；苯肼基(benzhydrazino)；杂环基，其视情况经一至三个选自由苄基、二 苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰氨基、 烷氧羰基氨基、苯基或卤素组成的群组的取代基取代；杂环氨基；杂环氨基，其杂环基 视情况经一至三个选自由苄基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、 氨基、二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基，或卤素组成的群组的取代基取代；芳烷氧 基或芳烷基，两者皆视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、 氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷 硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二氧杂戊环基、氨基、氨 磺酰基或苄基组成的群组的取代基取代；或芳烷基氨基，其具有视情况经一至三个选自 由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氨甲酰基氧基、氰基、单-或二-烷基氨基、 烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、 杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的取代基所取代 的C1-4烷撑且芳基；且
R为氢、视情况经一个至三个选自由羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基羰氧基、氨甲酰基氧基或卤素组成的群组的取代基所取 代的烷基；烯基；炔基；C3-7环烷基；芳基，其视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰 基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、 1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的取代基所取代；芳烷基，其具有视情况经 一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨甲酰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、单-或二- 烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷 氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的 取代基所取代的芳基；或杂环烷基；
其中上段(f)所引述的基团的定义如下：
烷基是指直链或支链烃基，其视情况经羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、 乙酰氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、氨甲酰基氧基、氨甲酰基或卤素取代；
烯基是指带有至少一个双键的如上文对烷基定义的烃链；
炔基是指带有至少一个三键的如前文对烷基定义的烃链；
C3-7环烷基是指含3-7个碳原子视情况经烷基、苯基、氨基、羟基或卤素取代的饱和 环状烃基；
C1-4烷撑是指含1-4个碳原子的双基直链或支链烃链；
芳烷基是指连接至烷撑基团的芳基；
杂环基是指具有一至三个选自由O、N及S或其组合的杂原子的饱和、不饱和或芳香 族单价环状基团，其视情况经一或多次苄基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨 甲酰基氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基或卤素取代；
氨基是指-NH2且包括进一步经此项技术中已知的低碳数烷基或氮保护基团所取代 的氨基；
环烷基氨基是指经由氨基连接至一个结构的如上定义的环烷基；
芳基氨基被定义为芳基-NH-；
芳烷基氨基被定义为芳烷基-NH-；
氨甲酰基是指基团-C(＝O)-NH2；
氨甲酰基氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-；
烷基氨甲酰基氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-烷基；
烷基羰氧基是指基团-O-C(＝O)-烷基；
芳烷氧基是指基团-O-芳烷基；及
烷硫基是指基团烷基-S-。
如上(a)所述化合物且本文某些类别及亚类所述的化合物的某些实施例中，下列基团 根据并非如定义般同时出现：
n为1；X1及X2各自为C(＝O)；R1及R2各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、 乙酰基；或R1与R2共同形成选自由环丙基、环丁基、环戊基及环己基组成的群组的分子 团；R3为氢；R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为甲基、乙基、正丙基或正丁 基；或R4a及R4b共同形成选自由β-环丙基、β-环丁基、β-环戊基及β-环己基组成的群 组的分子团；及R4c为苯基、萘基、蒽基或吡咯基；R5及R7各自独立地为氢或甲基；R6 为3至6个碳的支链烷基；且-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中R′为甲基、乙基、正丙基、异丙基、第三丁基、异丁基或第二丁基；R″为氢、 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或第二丁基；且Q为OH或ORG，其中RG为 含一至六个碳的直链或支链烷基。
如上(a)所述化合物且于本文某些类别及亚类所述的化合物的某些实施例中，下列基 团并非如定义般同时出现：
n为1；X1及X2各自为C(＝O)；R1、R3及R5各自为氢；R2为甲基；R4为-CR4aR4bR4c， R6为第三丁基；且-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中R′为异丙基；R″为甲基；且Q为OH；且
(a)R4a及R4b各自为甲基；R4c为甲基或苯基；其R7为氢或甲基；
(b)R4a及R4b各自为甲基；R4c为氢；且R7为甲基；或
(c)R4a及R4b各自为氢；R4c为苯基；且R7为甲基。
在某些其它实施例中，式(I)的化合物及本文的类别及亚类中所述化合物不具有WO 03/008378中的第8页第28行至第25页第9行、第28页第1行至第32页第9行及第39页第16 行至第80页第20行所述的任何一种或多种化合物结构式，该专利全文以引用的方式并入 本文中。
在某些其它实施例中，式(I)的化合物及本文类别及亚类所述的化合物不具有WO 03/008378中的第10页第24行至第17页第18行、第17页第26行至第19页第3行、第19页第 10行至第20页第3行、第20页第17行至第21页第9行、第21页第14-29行、第22页第1-12 行、第22页第16-18行、第22页第22-27行、第23页第1行至第24页第21行、第24页第26 行至第25页第9行及第28页第1行至第32页第9行。
在某些其它实施例中，式(I)的化合物及本文类别及亚类所述的化合物不具有于 Nieman J.等人“Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of Hemiasterlin Analogues”， Journal of Natural Products，2003，66(2)：183-199(全文以引用的方式并入本文中)中所述 的任何一种或多种化合物的结构。
在某些实施例中，式(I)的化合物及本文所述类别及亚类的化合物不具有下列任何一 种或多种结构：
在若干其它实施例中，式(I)的化合物定义如下：
X1及X2各自独立地为CHRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自独立地为氢或经取代 或未经取代的直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
R1及R2各自独立地为氢或直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基、 低碳数杂烷基或酰基分子团，或芳基或杂芳基分子团；其中该烷基、杂烷基及芳基分子 团可为经取代或未经取代；或
R1及R2可共同形成一个含5至8个原子的饱和或不饱和、经取代或未经取代的环状 环；
R3及R4每次出现时独立地为氢，或直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低 碳数烷基、低碳数杂烷基、低碳数-烷基(芳基)、低碳数-杂烷基(芳基)分子团或芳基或杂 芳基分子团；其中该烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、杂烷基(芳基)、芳基及杂芳基分子团 可为经取代或未经取代的；或
R3及R4可共同形成一个饱和或不饱和、经取代或未经取代的含3至8个碳原子的环状 环；
带有R3及R4的碳原子可呈S构型；
n为1；
R5为氢或保护基；其中该保护基可为氮保护基；
R6为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数 烷基或杂烷基；或经取代或未经取代芳基或杂芳基分子团；
带有R6的碳原子可呈S构型；
R7为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数 烷基或杂烷基；或经取代或未经取代芳基或杂芳基分子团；或当NR7是经由双键键联至R 时，R7可不存在；
R为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和烷基分子团； 或含有1-10个碳原子、1至4个氮原子、0至4个氧原子及0至4个硫原子的杂脂族分子团； 因此该杂脂族分子团可以是经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和的；
其中(i)该烷基分子团可具有如下结构：
其中R8a、R9a及R10a各自独立地为不存在、氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或杂烷基；或经取代或未经取代芳基或杂芳基 分子团；其中R7、R8a、R9a及R10a基中任两个可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和环 烷基、杂烷基、烷基(芳基)或杂烷基(芳基)分子团，或芳基或杂芳基分子团；且其中带有 R8a的碳原子可呈S构型；
(ii)该杂烷基分子团可具有如下结构：
其中R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢，或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基或酰基；或经取代或未经取 代芳基或杂芳基分子团，其中R7、R8b、R9b、R10b及R11b基中任两个可形成经取代或未经 取代、饱和或不饱和环烷基、杂烷基、烷基(芳基)或杂烷基(芳基)分子团，或经取代或未 经取代芳基或杂芳基分子团；其中NR7及CR8b、CR8b及CR9b、CR9b及NR10b及NR10b及CR11b各自独立地视价数容许而由单键或双键键结；且其中带有R8b的碳原子可呈S构型；
(iii)或该杂烷基分子团可具有如下结构：
其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢，或经取代或未经取代、 直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或杂烷基；或经取代或未经取 代芳基或杂芳基分子团，其中R7、R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基中任两个可形成经取代 或未经取代、饱和或不饱和环烷基、杂烷基、烷基(芳基)或杂烷基(芳基)分子团，或经取 代或未经取代芳基或杂芳基分子团；其中NR7及CR8c、CR8c及CR9c、CR9c及CR10c、CR10c及CR11c各自独立地视价数容许而由单键或双键键结；且其中带有R8c的碳原子可呈S构 型；且
Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″，其中RQ′及RQ″各自独立地为氢或经取代或未经取代、直 链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代芳基或杂芳基分子团；或其中RQ′及RQ″共同形成经取代或未经取代的饱和或不饱 和的环烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；及
其医药学上可接受的衍生物。
在某些实施例中，本发明定义了某些特定相关的类别的化合物。例如一类特定相关 的化合物包括那些具有式(I)结构的化合物其中R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-，且该化合物 具有结构式(Ia)：
其中R1-R7、X1、X2、Q及n被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基 分子团；且其中R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成经取代或未经取代的饱和或不 饱和脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂 芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团。
另一类特定相关的化合物，本文称作类别(Ib)，是由具有结构式(I)的化合物组成， 其中X2为C＝O且R为含有1-10个碳原子、1至4个氮原子、0至4个氧原子及0至4个硫原子 的杂脂族分子团，由此该杂脂族分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非 环状，或饱和或不饱和。
另一类特定相关的化合物包含具有结构式(I)的化合物，其中X1为C＝O；n为1；R1及 R4共同形成环状杂环族或杂芳基分子团；R3为氢或当带有R3的碳原子经由双键键联至N 或E时为不存在；且该化合物具有结构式(Ic)：
其中R2、R5-R7、R、X2及Q被定义在本文的类别及亚类内；
G、J、L及M每次出现时独立地为CHRiv、CRivRv、O、S、NRivRv，其中Riv及Rv每 次出现时独立地为不存在、氢、C(＝O)Rvi或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或 杂芳基分子团；或其中任何两个相邻的R2、Riv、Rv或Rvi基共同形成一个经取代或未经 取代的饱和或不饱和含3-6个原子的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其 中Rvi每次出现时为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
N与G、G与J、J与L、L与M、M与CR3且CR3与N各自独立地视价数容许通过单键或 双键键联；且
g、j、l及m各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中g、j、l及m的和为3-6。
另一类特定相关的化合物包含具有结构式(I)的化合物，其中X1为C＝O；n为1；R3及 R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或当共同结 合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂 脂环族(杂芳基)分子团；且该化合物具有结构式(Id)：
其中R1、R2、R5-R7、R、X2及Q被定义在本文的类别及亚类内。
下列结构举例说明类别(Ia)化合物的若干范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
下列结构举例说明若干类别(Ib)化合物的范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
下列结构举例说明若干类别(Ic)化合物的范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
下列结构举例说明若干类别(Id)化合物的范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
本发明的其它化合物对读者而言是显而易见的。
上述各类化合物的多种重要亚类值得分开叙述；例如类别(Ia)的一个重要亚类包括 具有那些具有结构式(Ia)的化合物，其中X2为C＝O；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、 -烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；且
X1为CRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂 芳基。
另一类(Ia)类别的重要亚类包括具有结构式(Ia)的化合物，其中X1为C＝O；且该化合 物具有如下结构式：
其中R1-R7、n及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基中任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、- 烷基(杂芳基)或杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；且
X2为CRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂 芳基。
另一类(Ia)类别的重要亚类包括那些具有结构式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自为 C＝O；n为1；R3为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c的分子团；且该化合物具有如下结构 式：
其中R1-R2、R5-R7及Q被定义在本文的类别及亚类内；且
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；且
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基中任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、- 烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团。
另一类重要的(Ia)类别的亚类包括具有结构式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自为 C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7及n被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、 -烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；
A、B、D或E每次出现时独立地为CHRi、CRiRii、O、S、NRiRii，其中Ri及Rii每次出 现时独立地为不存在、氢、-C(＝O)Riii或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳 基分子团；或其中任何两个相邻的Ri、Rii或Riii基共同形成含3-6个原子的脂环族或杂脂 环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中Riii每次出现时为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂 环族、芳基或杂芳基分子团；
N与A、A与B、B与D、D与E且E与N各自独立地视价数允许通过单键或双键键联； 且
a、b、d及e各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d及e的和为4-7。
另一类重要的(Ia)类别的亚类包括具有结构式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自为 C＝O；Q为可选经取代的含氮环状分子团；n为1；R3为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c 分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7、A、B、D、E、a、b、d及e被定义在本文的类别及亚类内；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、 -烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团。
上述类别(Ia)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Ia)亚 类的亚类，其中：
i-a R1及R2独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-a R1为氢及R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-a R1为氢及R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基；
iv-a R1为氢及R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、
-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊 基、环丁基或环丙基；
v-a R1及R2各自为氢；
vi-a 带有R3及R4的碳原子呈S构型；
vii-a R3为氢及R4为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-a R3为氢且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取 代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团，且R4c 为经取代或未经取代芳基或杂芳基；
ix-a R3为氢及R4为-CR4aR4bPh，其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取代 或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团；
x-a R4为经取代或未经取代的3-吲哚分子团；
xi-a R3为氢；
xii-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xiii-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的硫吗啉基；
xvii-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-a R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
xix-a R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-a R3及R4各自独立地为经取代或未经取代低碳数烷基、芳基或杂芳基；
xxi-a R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、 -CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、 -C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自独立地为氢、经取代或未经取代、直链或支链、 环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rc为经取代或未经取代芳基或杂芳基；
xxii-a R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、 -CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、 -C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra为氢、经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rb及Rc各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、 环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
xxiii-a R3及R4各自为乙基；
xxiv-a R3为苯基且R4为低碳数烷基；
xxv-a R3为苯基且R4为乙基；
xxvi-a R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-a R3及R4共同形成一个环己基；
xxviii-a R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-a R5为氢；
xxx-a R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxi-a R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-a R6为第三丁基；
xxxiii-a 带有碳原子的R6呈S构型；
xxxiv-a R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxv-a R7为甲基；
xxxvi-a R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且
a)R8a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8a为异丙基；
c)带有R8a的碳原子呈S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
g)R10a为甲基；
xxxvii-a n为1；
xxxviii-a X1为C＝O；
xxxix-a X1为CH2；
xl-a X1为SO2；
xli-a X2为C＝O；
xlii-a X2为CH2；
xliii-a X2为SO2；
xliv-a Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xlv-a Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xlvi-a Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n、X1及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基中任 两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中X1为C＝O；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；n为1；R3为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c的分子团，且 该化合物具有如下结构：
其中R1-R2、R5-R7及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基且R4c为芳基或杂芳基；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基团中 的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂 族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的环状杂烷基 或杂芳基分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n及Q被定义在本文的类别及亚类内；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b及R9b基团中的任两个共同形成一个 脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
另一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中n为1；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的环状杂烷基 或杂芳基分子团；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、X1及Q如本文的类别及亚类来定义；
p为1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团可共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基且R4c为芳基或杂芳基；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b及R9b基团中的任两个共同形成一个 脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中R为 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n、X1及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8c、R9c、R10c、 R11c及R12c基团中的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子 团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c，及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通 过单键或双键键联。
(Ib)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中X1为C＝O；n为1；R3 为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c的分子团，R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-； 且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基且R4c为芳基或杂芳基；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8c、R9c、R10c、 R11c及R12c基团中任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团； 其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c、及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通 过单键或双键键联。
上述类别(Ib)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Ib)亚 类的亚类，其中：
i-b R1及R2独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-b R1为氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-b R1为氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基；
iv-b R1为氢且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、 环丁基或环丙基；
v-b R1及R2各自为氢；
vi-b 带有R3及R4的碳原子呈S构型；
vii-b R3为氢且R4为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-b R3为氢且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取 代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团，且R4c 为经取代或未经取代芳基或杂芳基；
ix-b R3为氢且R4为-CR4aR4bPh；其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取代 或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团；
x-b R4为经取代或未经取代的3-吲哚分子团；
xi-b R3为氢；
xii-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷基；
xiii-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的硫吗啉基；
xvii-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-b R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
xix-b R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-b R3及R4各自独立地为经取代或未经取代低碳数烷基、芳基或杂芳基；
xxi-b R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自独立地为氢、经取代或 未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rc为经取代或未 经取代芳基或杂芳基；
xxii-b R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra为氢、经取代或未经取代、直链 或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rb及Rc各自独立地为经取代或未 经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
xxiii-b R3及R4各自为乙基；
xxiv-b R3为苯基且R4为低碳数烷基；
xxv-b R3为苯基且R4为乙基；
xxvi-b R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-b R3及R4共同形成一个环己基；
xxviii-b R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-b R5为氢；
xxx-b R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxi-b R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-b R6为第三丁基；
xxxiii-b 带有R6的碳原子呈S构型；
xxxiv-b R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxv-b R7为甲基；
xxxvi-b R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-；且
a)R8b为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8b为异丙基；
c)带有R8b的碳原子呈S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷环；或
h)R9b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的噻唑环；
xxxvii-b R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且
a)R8c为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8c为异丙基；
c)带有R8c的碳原子呈S构型；
d)R9c及R10c各自独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
e)CR9c及CR10c是经由双键键联；
f)CR9c及CR10c是经由双键键联且R9c为氢；或
g)CR9c及CR10c是经由双键键联且R10c为甲基；
xxxviii-b n为1；
xxxix-b X1为C＝O；
xl-b X1为CH2；
xli-b X1为SO2；
xlii-b Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xliii-b Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xliv-b Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2且该化 合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2、3或4；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中R7、 R8a、R9a及R10a基中任两个可形成一个环烷基、杂烷基、烷基(芳基)、杂烷基(芳基)、烷 基(杂芳基)或杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出现时独立地为氢或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
RG1、RM1及RM2每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；
其中任何两个相邻的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一个含有3-6个原子 的经取代或未经取代的脂环族或杂脂环族分子团，或芳基或杂芳基分子团。
另一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；G、J及M各 自为CH2；j、l及m各自为1；R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；R3为氢；且该化合物具有如 下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为0、1、2或3；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中R7、 R8a、R9a及R10a基中任两个可形成一个环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、- 烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团。
另一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CHRG1；M为CRM1RM2且该化合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出现时独立地为氢或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
RG1、RM1及RM2每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；
任何两个相邻的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一个含有3-6个原子的经 取代或未经取代的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8b、R9b、R10b及R11b 基共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环 族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CHRG1；M为CRM1RM2； R10b及R11b共同形成一个环状杂烷基；且该化合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8b、R9b、R10b及R11b基共同形成 一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；G、J及M 各自为CH2；j、l及m各自为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R3为氢；且该化合物具 有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为0、1、2或3；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基中相 邻任和两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂 族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；G、J及M 各自为CH2；j、l及m各自为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R3为氢；R10b及R11b共 同形成一个环状杂烷基；且该化合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
g为0、1、2或3；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b及R9b共同形成一个脂环族或杂脂环 族分子团，或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CHRG1；M为 CRM1RM2；且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出现时独立地为氢或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
RG1、RM1及RM2每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；
任何两个相邻的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一个含有3-6个原子的经 取代或未经取代的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM 或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8c、R9c、 R10c、R11c及R12c基共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中 RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -CH(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；G、J及M各自为CH2；j、l及m各自为1；R3为氢； 且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2或3；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8c、R9c、 R10c、R11c及R12c基共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中 RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
上述类别(Ic)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Ic)亚 类的亚类，其中：
i-c R2为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和 或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-c R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-c R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
iv-c R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、
-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、
-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
v-c R2为氢；
vi-c R2为氢、甲基或苄基；
vii-c R2为甲基；
viii-c R2为酰基，其中该酰基为氮保护基；
ix-c R3为氢；
x-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷基；
xi-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xii-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的噻唑烷基；
xiii-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吗啉基；
xiv-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的硫吗啉基；
xv-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吲哚基；
xvi-c R5为氢；
xvii-c R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xviii-c R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xix-c R6为第三丁基；
xx-c 带有R6的碳原子呈S构型；
xxi-c R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxii-c R7为甲基；
xxiii-c R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且
a)R8a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8a为异丙基；
c)带有R8a的碳原子呈S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
g)R10a为甲基；
xxiv-c R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-；且
a)R8b为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8b为异丙基；
c)带有R8b的碳原子呈S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷环；或
h)R9b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的噻唑环；
xxxv-d R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且
a)R8c为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8c为异丙基；
c)带有R8c的碳原子呈S构型；
d)R9c及R10c各自独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
e)CR9c及CR10c是经由双键键联；
f)CR9c及CR10c是经由双键键联且R9c为氢；或
g)CR9c及CR10c是经由双键键联且R10c为甲基；
xxv-c -C(R3)(R4)N(R1)(R2)共同表示具有如下结构式的分子团：
且
a)R2为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状， 或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基分子团；
b)R2为甲基、乙基或丙基；
c)RG1为氢、经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基或经取代或未经取代苯基；
d)RG1为氢、甲基或苯基；
e)RG1及L的取代基共同形成一个经取代或未经取代苯基；
f)RM1及RM2各自独立地为氢、羟基、经取代或未经取代、直链或支 链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团；经取代或未经取代苯基分子团 或当RM1与L的取代基共同形成一个经取代或未经取代芳基或杂芳基分子团时RM2为不存 在；
g)g为1或2；或
h)L为CH2、S或O；
xxvi-c -C(R3)(R4)N(R1)(R2)共同表示具有如下结构式的分子团：
且
a)R2为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基分子团；
b)R2为甲基；
c)RL1及RL2各自独立地为氢、经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或经取代或未经取代苯基；
d)RL1及RL2各自为氢；
e)RL1及RL2各自为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状， 或饱和或不饱和低碳数烷基；或
f)g为1或2；
xxvii-c X2为C＝O；
xxviii-c X2为CH2；
xxix-c X2为SO2；
xxx-c Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xxxi-c Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xxxii-c Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中R为 -CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；X2为C＝O；且该化合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；且
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基 分子团；且其中任两个R7、R8a、R9a及R10a基团可共同形成一个脂环族、杂脂环族、脂环 族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基 分子团。
另一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；且该化合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基团中 的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂 族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；R10b与R11b共同形成一个环状杂烷基；且该化 合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b共同形成一个脂环族或杂脂环 族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或 杂芳基分子团；且
NR7与CR8，且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
另一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且该化合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8c、R9c、R10c、 R11c及R12c基团中的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子 团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c、CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
上述类别(Id)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Id)亚 类的亚类，其中：
i-d R1及R2独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-d R1为氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-d R1氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
iv-d R1氢且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、 环丁基或环丙基；
v-d R1及R2各自为氢；
vi-d R1及R2独立地为氢或甲基；
vii-d R1及R2各自为甲基；
xviii-d R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
ix-d R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
x-d R3及R4各自独立地为经取代或未经取代低碳数烷基、芳基或杂芳基；
xi-d R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自独立地为氢、经取代或 未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rc为经取代或未 经取代芳基或杂芳基；
xii-d R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra为氢、经取代或未经取代、直链 或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rb及Rc各自独立地为经取代或未 经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
xiii-d R3及R4各自为乙基；
xiv-d R3为苯基且R4为低碳数烷基；
xv-d R3为苯基且R4为乙基；
xvi-d R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基；
xvii-d R3及R4共同形成一个环己基；
xviii-d R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xix-d R5为氢；
xx-d R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxi-d R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxii-d R6为第三丁基；
xxiii-d 带有R6的碳原子呈S构型；
xxiv-d R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxv-d R7为甲基；
xxvi-d R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且
i)R8a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
j)R8a为异丙基；
k)带有R8a的碳原子呈S构型；
l)R9a为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
m)R9a为氢；
n)R10a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
o)R10a为甲基；
xxvii-d R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-且
p)R8b为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
q)R8b为异丙基；
r)带有R8b的碳原子呈S构型；
s)R9b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
t)R10b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
u)R10b为氢、甲基或乙酰基；
v)R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷环；或
w)R9b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的噻唑环；
xxviii-d R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且
h)R8c为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
i)R8c为异丙基；
j)带有R8c的碳原子呈S构型；
k)R9c及R10c各自独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
l)CR9c及CR10c是经由双键键联；
m)CR9c及CR10c是经由双键键联且R9c为氢；或
n)CR9c及CR10c是经由双键键联且R10c为甲基；
xxix-d X2为C＝O；
xxx-d X2为CH2；
xxxi-d X2为SO2；
xxxii-d Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xxxiii-d Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xxxiv-d Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
读者应了解，特定相关的化合物另外包括共享具有上述亚类的一个或多个属性的化 合物。一些该等亚类将通过以下各种化合物作说明：
I)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9a-R10a及Q定义如上且在本文的亚类中；且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
II)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b及R9a-R10a定义如前文且如本文的 亚类；且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
需了解对上述各小组I-II而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-a至 xliv-a类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。
III)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9b-R11b及RG定义如上且在本文的亚类内；且Ar为经取代或 未经取代的芳基或杂芳基。
IV)下式化合物(及其医药学上可接受为衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b及R9b-R11b定义如上且在本文的亚 类内；且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
V)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9c-R12c及RG定义如上且在本文的亚类内；且Ar为经取代或 未经取代的芳基或杂芳基。
需了解对上述各小组III-V而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-b至 xlii-b类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。
VI)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中L、R9a-R10a、RG1、RM1及RM2定义如上且在本文的亚类内；g为1或2；Q为ORQ′， 其中RQ′为氢或低碳数烷基；且R2及R6独立地为经取代或未经取代的直链或支链低碳数烷 基。
VII)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中g、R9a-R10a、RL1及RL2定义如上且在本文的亚类门内；X1为CH2或C＝O；R2及 R6独立地为经取代或未经取代的直链或支链低碳数烷基；且Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′ 为氢或低碳数烷基或RQ′及RQ″与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未经取代的杂环 族分子团，由此上述各个烷基分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状。
VIII)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、L、a、b、d、e、p、R9b、RG1、RM1及RM2定义如上且在本文的 亚类内；g为1或2；且R2及R6独立地为经取代或未经取代的直链或支链低碳数烷基。
IX)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中p、R9b、RL1、RL2、RQ′及RQ″定义如上且在本文的亚类内；且R2及R6独立地为经 取代或未经取代的直链或支链低碳数烷基。
需了解对上述各小组VI-IX而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-c至 xxxii-c类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。在若干实施 例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为甲基、异丙基、第二丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2。 若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R6为第三丁基或异丙基。若干实施例中， 对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为甲基、异丙基、第二丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2且R6 为第三丁基或异丙基。若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为甲基且R6为 第三丁基。若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为异丙基且R6为第三丁基。 若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为第二丁基且R6为第三丁基或异丙基。 若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为-CH(CH3)CH(CH3)2且R6为第三丁基。
X)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1、R9a、R10a及RG定义如上且在本文的亚类内；且R3及R4各自独立地为烷基、 杂烷基、杂烷基(芳基)或烷基(芳基)分子团，或R3与R4共同形成一个环烷基或杂烷基分子 团。
需了解对上述亚类X而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-d至xxxii-d 类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。
若干前述化合物包含一个或多个非对称中心，如此可呈多种异构物形式例如立体异 构物及/或非对映异构物存在。需了解本发明涵盖基于非对称碳原子，可能出现于本发明 结构式的每种可能异构物，例如几何异构物、光学异构物、立体异构物及互变异构物， 且此等异构物的混合物，但不仅限于对本说明书揭示化合物显示的特定结构。进一步须 了解本文举例说明中引用的若干化合物的绝对结构尚未确定，当对该等化合物指定结构 时，表示试验性，且表示该等化合物存在有一组非对映异构物及/或一种非对映异构物以 纯质形式分离。如此，本发明化合物及其医药组合物可呈各别对映异构物、非异构物或 几何异构物形式，或可呈立体异构物混合物形式。若干实施例中，本发明化合物为对映 纯质化合物。在若干其它实施例中提供立体异构物或非对映异构物的混合物。
此外，如本文所述的某些化合物，除非另外说明，否则有一个或多个双键可呈Z异 构物或E异构物存在。本发明额外涵盖化合物呈实质上不含其它异构物的各别异构物形 式，且另外，呈各种异构物的混合物例如立体异构物的外消旋混合物形式存在。本发明 也涵盖上述特定化合物的互变异构物。除了上述化合物本身外，本发明也涵盖此等化合 物的医药学上可接受的衍生物，且组合物，该组合物包含一种或多种本发明化合物及一 种或多种医药学上可接受的赋形剂或添加剂。
本发明化合物可经由于不同条件下结晶化式(I)的化合物制备，且可呈构成本发明的 一部分的通式(I)的化合物的多晶型的单晶型或多晶型的组合存在。例如不同的多晶型可 使用不同溶剂或不同溶剂混合物进行再结晶而识别及/或制备；经由于不同温度进行结晶 而制备；或经由于结晶期间使用不同冷却模式由极为快速冷却至极为缓慢冷却而制备。 多晶型也可经由加热或熔化化合物，接着徐缓或快速冷却获得多晶型。多晶型的存在可 通过固体探针NMR光谱术、IR光谱术、差异扫描量热术、粉末X光绕射图及/或其它技术 测定。如此本发明涵盖本发明化合物、其衍生物、其互变异构形、其立体异构物、其多 晶型、其医药学上可接受的盐、其医药学上可接受的溶剂合物及含有该等化合物的医药 学上可接受的组合物。
2)化合物与定义
如上文讨论，本发明提供具有某些范围的生物性质的新颖化合物。本发明化合物具 有治疗疾病或其它病症例如增生病包括(但不限于)癌症的相关生物活性。在若干其它实 施例中，本发明化合物也可用于预防受到创伤例如血管成形术及支架术的血管再狭窄。
本发明化合物包括上文列举且本文说明的化合物，分子团是以各种类别、亚属及种 类举例说明于本文。
此外，本发明提供本发明化合物医药学上可接受的衍生物，且使用此等化合物、其 医药组合物或此等化合物组合一种或多种其它治疗剂治疗个体的方法。如本文使用术语 “医药学上可接受的衍生物”表示此种化合物的任一种医药学上可接受的盐、酯，或酯 的盐或其任何其它加合物或衍生物，该等衍生物当投与患者时可(直接或间接)提供本文 所述化合物，或为其代谢产物或残基。如此医药学上可接受的衍生物包括前体药物。前 体药物是化合物的衍生物，通常具有显著较低的药理活性，前体药物含有额外分子团， 该分子团于活体内容易被去除而获得亲代分子作为药理活性物种。前体药物例如为于活 体内被割裂而获得相关化合物的酯。多种化合物的前体药物、且衍生亲代化合物形成前 体药物的材料及方法为已知且适用于本发明。若干范例医药组合物及医药学上可接受的 衍生物的进一步细节讨论如后。
多种适当前体药物分子团及关于其选择、合成及使用的相关资讯为此项技术中众所 周知的。相关的前体药物例如包括可附着至含第一或第二胺官能基的分子团。此种前体 药物分子团例如包括如下：
有关前体药物基团的合成参见Borchardt.R.T. 等人的《有机化学期刊》1997，43，3641-3652。
R1＝全部天然、
非天然氨基酸
有关前体药物基团的合成，参考Zhou，X-X等人， PCT WO/99/51613。
R1＝C1-C4烷基、环烷基、
氧基烷基、氨基烷基等。
R2＝全部天然、非天然氨基酸
有关前体药物基团的合成，参考Ezra，A.等人， 医药化学期刊2000，43，3641-3652。
R1、R2＝全部天然、非天然氨基酸
其它相关的前体药物分子团例如包括可连接至含羟基官能基的前体药物分子团。此 种前体药物分子团为此项技术中众所周知的，方便由相关领域的技术人员识别。本发明 涵盖本文所述化合物的任一种前体药物形式。
本发明若干化合物及特定官能基定义的进一步细节也如后说明。供本发明之用，化 学元素是根据《化学与物理手册》，CAS版，第75版内页元素周期表标示，特定官能基 概略如本文定义。此外，有机化学的一般原理且特定官能分子团及反应性述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Scienc Books，Sausalito：1999，其全文以引用 的方式并入本文中。此外，所属领域的技术人员应了解，本文所述合成方法利用多种保 护基。如本文使用“保护基”术语，表示特殊官能分子团如O、S或N暂时被封阻，因此 可于多官能化合物的另一个反应性位置可选进行反应。较佳实施例中，保护基选择性地 反应，以良好产率获得经保护的基质，该经保护的基质对预期的反应为稳定；保护基必 须通过方便易得且较佳为无毒的反应剂来以良好的产率加以去除，该反应剂不会攻击其 它官能基；保护基呈容易分离的衍生物(更佳不会产生新的立体生成中心)；且保护基含 极少额外官能基可防止其它反应位置。如本文所述，可利用氧、硫、氮及碳保护基。例 如如本文详细说明，若干实施例中，利用若干范例氧保护基。此等氧保护基包括(但不限 于)甲基醚类、经取代的甲基醚类[例如MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、 BOM(苄氧基甲基醚)、PMBM(对甲氧基苄氧基甲基醚)，仅举出少数范例]、经取代的乙 基醚类、经取代的苄基醚类、硅烷基醚类[例如TMS(三甲基硅烷基醚)、TES(三乙基硅烷 基醚)、TIPS(三异丙基硅烷基醚)、TBDMS(第三丁基二甲基硅烷基醚)、三苄基硅烷基醚、 TBDPS(第三丁基二苯基硅烷基醚)，仅举出数例]、酯类[例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸 酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，仅举出数例]、碳酸酯类、环状缩醛类及缩酮类。在 若干其它实施例中利用氮保护基。此等氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯类[包括甲 基、乙基且经取代的乙基氨基甲酸酯(例如Troc)，仅举出数例]、酰胺类、环状酰亚胺衍 生物、N-烷基及N-芳基胺类、亚胺衍生物及烯胺衍生物，仅举出数例。若干其它范例保 护基的细节说明于本文，但须了解本发明绝非欲受限于此等保护基；反而使用上述标准 方便识别多种其它相当的保护基且可应用于本发明。此外多种保护基述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Greene，T.W.及Wuts，P.G.编，John Wiley & Sons， New York：1999年，全部内容以引用的方式并入本文中。
须了解本文所述化合物可以任何数目的取代基或官能基分子团取代。通常，“经取 代”术语无论前方是否冠有“视情况”与否，本发明的化学式中所含的取代基表示于指 定结构式的氢基以特定取代基加以取代。当任何指定结构式的多于一个位置可以选自由 特定群组的多于一个取代基所取代时，该取代基于每个位置可相同或相异。用于本文“经 取代”术语意欲含括有机化合物的全部容许的取代基。广义言之，容许的取代基包括有 机化合物的非环状及环状、支链及非支链、碳环系及杂环系、芳香族及非芳香族取代基。 供本发明之用，杂原子例如氮可具有氢取代基及/或可满足杂原子价数的本文所述有机化 合物的任何容许的取代基。此外，本发明绝非受限于任何有机化合物的容许取代基。本 发明涵盖的取代基及变数组合，较佳可生成可用于治疗例如癌症的稳定化合物。如本文 使用术语“稳定”较佳表示具有稳定性足够允许制造的化合物，且该稳定性可维持化合 物的完整性经历一段欲检测的时间且较佳经历一段足够用于本文所述目的的时间。
如本文使用术语“脂族”包括饱和及不饱和、直链(亦即非支链)或支链脂族烃，其 视情况经一个或多个官能基取代。所属领域的技术人员将了解，“脂族”术语于本文意 欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基分子团。如此如本文使用，“烷基”术语包括直链 及支链烷基。类似习惯也适用于其它通称术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外用于 本文，“烷基”、“烯基”、“炔基”涵盖经取代或未经取代。若干实施例中，如本文 使用“低碳数烷基”用来表示含1-6个碳原子的烷基(环状、非环状、经取代、未经取代、 支链或非支链)。
若干实施例中，本发明采用的烷基、烯基及炔基含有1-20个脂族碳原子。在若干其 它实施例中，本发明使用的烷基、烯基及炔基含有1-10个脂族碳原子。又其它实施例中， 本发明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又其它实施例中，本发明使用的 烷基、烯基及炔基含有1-6个脂族碳原子。又其它实施例中，本发明使用的烷基、烯基及 炔基含有1-4个脂族碳原子。如此脂族基团例如包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异 丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、异戊基、 第三戊基、正己基、第二己基分子团等，其可带有一或多个取代基。烯基包括(但不限于) 例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔 基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等等。
如本文使用术语“脂环族”表示组合脂族化合物及环状化合物性质的该等化合物， 包括(但不限于)环状或多脂环族烃类及桥接环烷基化合物，其视情况经一个或多个官能 基取代。所属领域的技术人员已知，“脂环族”术语在本文意欲包括(但不限于)环烷基、 环烯基及环炔基分子团，其视情况经一或多个官能基取代。如此脂环族例如包括(但不限 于)环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2- 环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、原冰片基分子团等，再度此等基团可带有一个 或多个取代基。
“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫烷基”等词用于本文表示如前文定义的烷基经 由一个氧原子或一个硫原子连接至亲代分子分子团。若干实施例中，烷基含有1-20个脂 族碳原子。在若干其它实施例中，烷基含有1-10个脂族碳原子。又其它实施例中，本发 明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又其它实施例中，烷基含有1-6个脂 族碳原子。又其它实施例中，烷基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基例如包括(但不限于)甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫 烷基例如包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
“烷基氨基”术语表示具有结构式-NHR′的基团，其中R′为如本文定义的烷基。“氨 基烷基”术语表示具有结构式-NH2R′的基团，其中R′为如本文定义的烷基。若干实施例 中，烷基含有1-20个脂族碳原子。在若干其它实施例中，烷基含有1-10个脂族碳原子。 另外，其它实施例中，本发明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又其它实 施例中，烷基含有1-6个脂族碳原子。又其它实施例中，烷基含有1-4个脂族碳原子。烷 基氨基例如包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
上述本发明化合物的脂族分子团(及其它分子团)的取代基的若干范例包括(但不限 于)脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基； 芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F； CI；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2； -S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的 脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的 任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说 明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可 由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
一般而言如本文使用“芳基”及“杂芳基”表示较佳含有3-14个碳原子的稳定单环 或多环、杂环族、多环系且多杂环族不饱和分子团，且各自可经取代或未经取代。须了 解本文定义的芳基及杂芳基分子团可经由脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、烷基或芳 基分子团附接，因此芳基及杂芳基分子团也包括-(脂族)芳基、-(杂脂族)芳基、-(脂族) 杂芳基、-(杂脂族)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基及-(杂烷基)杂芳 基分子团。如此用于本文，“芳基”或“杂芳基”与“芳基、杂芳基、-(脂族)芳基、-(杂 脂族)芳基、-(脂族)杂芳基、-(杂脂族)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基) 芳基及-(杂烷基)杂芳基”等术语可互换使用。取代基包括(但不限于)上述任一种取代基， 亦即对脂族分子团引述的取代基，或对本文揭示的其它分子团引述的取代基，结果导致 形成稳定化合物。本发明的若干实施例中，“芳基”表示含一个或二个芳香环的单环或 双环碳环族环系，包括(但不限于)苯基、基、四氢基、四氢基等。本发明的若干 实施例中，如本文使用术语“杂芳基”表示含5至10个环原子的环状芳香族基团，其中 一个环原子是选自由S、O及N；零、一个或二个环原子为独立地选自由S、O及N的额外 杂原子；且其余环原子为碳，基团是经由任何环原子而接合至分子其余分子团，例如吡 啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呃唑基、异呃唑基、噻二 唑基、呃二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。
需了解芳基及杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括独立地使 用下列分子团的任一者或多者置换一、二或三个氢原子，该等分子团包括(但不限于)： 脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基； 芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F； Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2； -S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的 脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的 任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说 明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可 由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用术语“环烷基”特别表示含3至7个且较佳3至10个碳原子。适当环烷基 包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等，环烷基如同其它脂族、 杂脂族或杂环族分子团可经取代基取代，该等取代基包括(但不限于)：脂族；脂环族； 杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧 基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH； -NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3； -C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx； -NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的脂族、脂环 族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的任一者可经 取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说明的芳基或 杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可由本文所述 实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用术语“杂脂族”表示脂族分子团，其中主链的一个或多个碳原子经一个 杂原子取代。如此杂脂族基表示含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子例如替代碳原 子的脂族链。杂脂族分子团可为支链或线性非支链。若干实施例中，杂脂族分子团是经 由使用一个或多个分子团独立地置换一个或多个氢原子而被取代，该等分子团包括(但不 限于)：脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷 氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基； F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2； -S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的 脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的 任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说 明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可 由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用术语“杂脂环族”表示组合杂脂族化合物与环状化合物性质的化合物， 杂脂环族包括(但不限于)饱和及不饱和单环或多环杂环，例如吗啉基、吡咯烷基、呋喃 基、硫呋喃基、吡咯基等其视情况经一或多个官能基取代。
“卤”及“卤素”等词用于本文表示选自由氟、氯、溴及碘的原子。
“卤烷基”术语表示如前文定义带有一、二或三个卤素附接其上的烷基，例如氯甲 基、溴甲基、三氟甲基等基团。
“杂环烷基”或“杂环”等词用于本文表示非芳香族5-、6-或7-员环或多环系基， 包括但非限于带有一至三个独立地选自由氧、硫及氮的杂原子的包含稠合六员环的双环 或三环系基，其中(i)各个5-员环有0至1个双键，且各个6-员环有0至2个双键，(ii)氮及硫 杂原子可视情况氧化，(iii)氮杂原子可视情况季铵化且(iv)上述任一个杂环系环可稠合至 一个芳基或杂芳基环。代表性杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪 唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、呃唑啶基、异呃唑啶基、吗啉基、噻唑啶基、异 噻唑啶基及四氢呋喃基。在若干实施例中，“经取代的杂环烷基或杂环”基用于本文表 示如前文定义的杂环烷基或杂环基，其独立地使用下列分子团置换其上的一、二或三个 氢原子予以取代，该等分子团例如(但不限于)脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基； 杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基； 芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3； -CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2； -OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现 时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基， 或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、 杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、 环状或非环状，且其中前文说明及本文说明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或 未经取代。一般适用取代基的其它范例可由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用，“脂族”、“杂脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、 “杂烯基”、“杂炔基”等等术语涵盖经取代及未经取代、饱和及不饱和的线性及支链 基团。同理，“脂环族”、“杂脂环族”、“杂环烷基”、“杂环基”等涵盖经取代及 未经取代且饱和及不饱和基团。此外，“脂族(芳基)”、“杂脂族(芳基)”、“脂族(杂 芳基)”、“杂脂族(杂芳基)”、“脂环族(芳基)”、“杂脂环族(芳基)”、“脂环族(杂 芳基)”、“杂脂环族(杂芳基)”、“烷基(芳基)”、“杂烷基(芳基)”、“烷基(杂芳基)”、 “杂烷基(杂芳基)”等词涵盖经取代及未经取代的饱和及不饱和(亦即该分子团的非芳香 族分子团)基团。此外，“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环 烯基”、“杂环炔基”、“芳基”、“杂芳基”等词除非另行指示否则涵盖经取代及未 经取代基团二者。
3)合成方法
根据本发明任一项技术皆可用来制造本发明化合物或包括本发明化合物的组合物。 例如可使用后文详细讨论的多种溶液相合成方法。另外或此外，本发明化合物可使用多 种组合技术、此项技术中已知的并行合成及/或固相合成方法中的任一种方法制备。
一方面，本发明提供具有上述及本文某些类别及亚类的式(I)的新颖肽。制备本发明 范例化合物类型的合成方法提供如下，如流程图1-12的详细说明且提供于本文举例说明 的实施例。应了解，本文所述方法可应用至本文揭示的各种化合物及其等价物。此外， 反应剂及起始原料为所属领域的技术人员所熟知的。虽然下列流程图说明某些范例化合 物，但须了解使用其它起始原料将获得其它本发明的类似物。例如化合物说明如后，本 文X1及X2各自为C＝O，R5为氢、R6为第三丁基且R7为甲基；但应了解其它起始原料及/ 或中间物也可用于制造化合物，例如本文X1及X2独立地为C＝O、CH2、SO2且R5-R7表示 本文所述基团以外的其它分子团，例如烷基、杂烷基、芳基、杂芳基等。也须了解，此 项技术中已知的任一种技术皆可用于制造本发明化合物或包括本发明化合物的组合物。 所属领域的技术人员了解适当的合成方法非仅限于如下流程图1-12所说明的方法，此项 技术中已知的任一种适当方法皆可用以制造本发明化合物。
若干实施例中，本发明化合物具有流程图1所示的一般结构式(I′)，本文R、R′及Q为 脂族、杂脂族、芳基或杂芳基分子团。较佳实施例中，R、R′及Q为例如本文类别及亚类 所述分子团。R、R′及Q的较佳结构式显示于流程图1。
此种化合物的实例包括(但不限于)化合物其中：
R1＝H或Me
R3＝Me、Et或与R4形成一个5-6员环
R4＝Me、Et或与R3形成一个5-6员环
R10b＝H、Me、Ac或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me、Et或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H、Me、Et或与RG形成一个5-6员环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
RG1＝H、Me或与RG2形成一个5-6员环
RG2＝H或与RG1形成一个5-6员环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图1
在若干实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Ia)及其亚类。流程图2显示此类 化合物的范例合成(一般结构通式11化合物)。如流程图2所示，二肽核心例如可由 N-Boc-N-甲基-缬胺醛(2)且N-Boc-第三白胺酸(4)组成。本发明化合物的N-末端分子团(流 程图1的R′)可由(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(6)提供。如流程图2说明，多种合成方法允许获 得多种类似物，例如结构通式7的羧酸酯、羧酸8或结构通式11的酰胺。读者了解此项技 术已知的其它合成方法也可用于制备其它衍生物。
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
RG1＝H、Me或与RG2形成一个5-6员环
RG2＝H或与RG1形成一个5-6员环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图2
供制造中间物6的范例合成途径说明于流程图3。该方法获得(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(6)，总产率20％。
流程图3
在若干其它实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Ib)及其亚类。流程图4-6说 明此类化合物的范例类型的合成(例如流程图4所示结构通式18、20、23的氨基酯、氨基 酸、氨基酰胺及N-乙酰基氨基酰胺；也参考流程图5所示独立地具有结构通式25、26及 27的氨基酯、氨基酸、氨基酰胺及N-乙酰基氨基酰胺)。若干实施例中，R为含氮杂烷基 分子团(参考流程图4及5)或不饱和含氧杂烷基分子团(参考流程图6)。虽然流程图4-6显示 包含衍生自(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸的N-末端分子团的化合物(6)，但所属领域的技术人 员了解流程图4-6所述以外的多种其它有机分子团可用以组成本发明化合物。同理，流程 图4-6引述C-端分子团可为羧酸酯、羧酸或酰胺的化合物。须了解本发明范围非仅受限于 此等化合物，反而涵盖此等化合物的衍生物等等，或由不同起始原料所得的化合物。
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
R10b＝H、Me或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H或与RG形成一个5-6员环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图4
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
RG＝与RH1形成一个5-6员环
RH1＝与RG形成一个5-6员环
RH2＝CO2Me、CONH2
流程图5
流程图6
在若干其它实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Ic)及其亚类。流程图7-10 说明此类化合物(例如流程图7所示的独立地具有结构通式42、43及45的氨基酯、氨基酸 及氨基酰胺)范例类型化合物的合成。若干实施例中，本发明化合物包含含氮杂环族N- 末端分子团。例如杂环族分子团可为哌啶环(流程图7、8及9)或噻唑烷环(流程图10)。其 它适当分子团例如述于本文实施例，或对所属领域的技术人员显而易见。如上文讨论， R可为含氮杂烷基分子团(流程图7)或不饱和烷基分子团(流程图8、9及10)。
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
R10b＝H、Me或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me、OMe或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H、i-Pr或与RG形成一个5-6员环
RH2＝OH、OMe、OBn、O-iPr、O-cyclo-Bu、O-cyclo-Pent、O-cyclo-Hex、NH2、NHBn、 NH(2-Naphth)
流程图7
条件：(a)K2CO3，CH3l，DMF；(b)TMS-重氮甲烷，MeOH，CH2Cl2；(c)DIBAL，PhCH3， -78℃；(d)Ph3P＝C(CH3)CO2Et，CH2Cl2；(e)HCl于1，4-二呃烷；(f)BOC-Tle-OH，CMC， HOAt，NMM，DMF；(g)N-甲基哌啶酸，CMC，HOAt，NMM，DMF；(h)LiOH，饱和MeOH； (i)HCl·L-Pro-OMe，DEPC，NMM，DMF
流程图8
甲基哌啶酸类似物
流程图9
流程图10
其它若干实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Id)及其亚类。所属领域的技 术人员了解流程图7-10所述范例杂环族起始原料用于制备类别(Ic)化合物(亦即化合物 38、60或65)，该起始原料可取代非环状α-氨基酸分子团而获得类别(Id)化合物，如下流 程图11举例说明：
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
R1＝H或Me
R3＝Me、Et或与R4形成一个5-6员环
R4＝Me、Et或与R3形成一个5-6员环
R10b＝H、Me或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H或与RG形成一个5-6员环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图11
例如二乙基甘胺酸(72)与胺盐酸盐49反应获得N-末端基偕-二乙基乙酯73，或于适当 条件下(流程图12)水解后，获得对应羧酸74。
流程图12
须了解上述流程图2-12所述各项反应可使用用于合成上述各类型范例化合物所述的 反应剂及条件进行，或各项反应可使用其它反应剂或起始原料修饰。例如多种酰胺生成 条件、酯化、水解及芳香核官能化条件是此项技术中众所周知的，可用于本发明方法。 概略言之可参考March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons公司， 2001年；且“Comprehensive Organic Transformations”，Richard C.Larock，VCH出版社， 1999年；全文内容以引用的方式并入本文中。
如上所述须了解本发明的范围非仅受限于本文引述的化合物。本文所述以外的其它 合成策略及起始原料也可用以制备结构通式(I)的化合物。需了解用于合成本发明化合物 的各种成分/起始原料在合成前或在肽组成后可作多样化变化。用于本文“多样化” (diversifying或diversify)术语表示如本文定义的本发明化合物在一或多个反应性位置 反应，而修饰官能基分子团或增加官能基分子团。例如当芳香环存在于化合物时，芳香 环可经多样化(在反应前或在反应后)，或添加官能基(例如存在有氢时，可添加卤素或其 它官能基)，或修饰官能基(例如当芳香环存在有羟基时，芳香环经由与反应剂反应保护 羟基而进行多样化修饰，或将芳香环转成脂族或杂脂族分子团)。如下概括描述为多种方 案帮助读者来合成多种类似物，例如将中间物成分多样化，或将肽组成体多样化而合成 多种类似物。
在若干实施例中，化学多样化衍生物的制备可经由将化合物的C-末端分子团多样化 达成。例如当C-末端分子团为羧酸时，适合达成衍生的化学转形例包括(但不限于)还原 成为对应醛或醇、酰胺化反应、成提氏反应(Wittig reaction)、脱羧化、酯化、加成亲核 基团、转换成酮类、亚胺类、腙类、叠氮化物类等。此等转形例说明于流程图12及13。 所属领域的技术人员了解适合用于达成本发明化合物多样化的可行的化学转形非仅限 于流程图1-13所述的反应。反而可使用任一种此项技术中已知的适当合成方法来达成预 定的化学转形。
流程图12
流程图13
4)研究用途、调配及投药
根据本发明，本发明化合物可以此项技术中已知的任一种检定分析进行检定分析来 识别具有预定生物活性的化合物。例如检定分析可为细胞或无细胞、活体试验或试管试 验、高产出量格式或低产出量格式等方式。若干实施例中，本发明化合物于检定分析试 验，鉴别该等化合物于试管内具有细胞毒性或生长抑制作用，或于活体内造成肿瘤退化 及/或抑制肿瘤生长。
特定相关的本发明化合物包括下列化合物，其具有：
·使用科学上可接受的癌细胞异种移植入模式于试管试验或于动物研究维持的癌 细胞系具有细胞毒性及/或生长抑制效果；
·较佳于活体内造成肿瘤退化；
·对MDR的敏感度低；
·对非分裂中的正常细胞具有低细胞毒性；及/或
·具有有利治疗概况(例如安全性、功效及稳定性)。
如本文举例详细说明，于测定化合物于试管试验抑制肿瘤细胞系生长能力的检定分 析中，本发明若干化合物具有IC50值≤10μM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50 值≤5μM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤1μM。其它实施例中，本发明 化合物具有IC50值≤750nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤500nM。其它 实施例中，本发明化合物具有IC50值≤250nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50 值≤100nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤50nM。其它实施例中，本发 明化合物具有IC50值≤25nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤10nM。其它 实施例中，本发明化合物具有IC50值≤7.5nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50 值≤5nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤2.5nM。其它实施例中，本发明 化合物具有IC50值≤1nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤0.75nM。其它实 施例中，本发明化合物具有IC50值≤0.5nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤ 0.25nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤0.1nM。若干实施例中，本发明化 合物具有于培养人类癌细胞具有生长抑制IC50值于0.1nM-10nM的范围。
在若干其它实施例中，本发明化合物对MDR的敏感度低。若干实施例中，本发明化 合物具有比值[于MDR阳性细胞的细胞生长抑制]/[于MDR阴性细胞的细胞生长抑制](亦 即抗药性比)≤10。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比≤9。若干实施例中，本 发明化合物具有抗药性比≤8。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比≤7。若干实 施例中，本发明化合物具有抗药性比≤6。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比 ≤5。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比≤4。
在若干其它实施例中，本发明化合物对未经分化的正常细胞具有低细胞毒性。若干 实施例中，本发明化合物于可抑制癌细胞生长浓度≥1000倍浓度，对非分化中的正常细 胞具有极少或无细胞毒性。若干实施例中，本发明化合物于至多1-10μM范围的浓度， 对非分化中的正常细胞具有极少或无细胞毒性。
若干实施例中，本发明化合物于小鼠血清有稳定性。
若干实施例中，本发明化合物具有低有丝分裂阻断可逆性比。若干实施例中，本发 明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约30。若干实施例中，本发明化合物具有有 丝分裂阻断可逆性比为1至约25。若干实施例中，本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆 性比为1至约20。若干实施例中，本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约15。 若干实施例中，本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约10。若干实施例中， 本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约5。若干实施例中，本发明化合物具有 有丝分裂阻断可逆性比为1至约3。
若干实施例中，本发明化合物于活体内造成肿瘤退化。若干实施例中，本发明化合 物以适当小鼠异种移植模式，在活体内造成肿瘤退化。若干实施例中，本发明化合物造 成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时肿瘤大小的70％。若干实 施例中，本发明化合物造成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时 肿瘤大小的65％。若干实施例中，本发明化合物造成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异 种移植模式，投药开始时肿瘤大小的60％。若干实施例中，本发明化合物造成肿瘤尺寸 缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时肿瘤大小的55％。若干实施例中，本 发明化合物造成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时肿瘤大小的 50％。若干实施例中，本发明化合物于若干多重药物抗药性异种移植模式造成肿瘤退化。
若干实施例中，本发明化合物造成活体内肿瘤生长抑制。若干实施例中，本发明化 合物于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤生长的显著抑制。若干实施例中，本发明化 合物于适当多重药物抗药性癌细胞异种移植模式，造成肿瘤生长的显著抑制。若干实施 例中，本发明化合物于适当癌细胞异种移植模式，比较对照动物的肿瘤生长，可造成处 理组动物的肿瘤生长抑制＞50％(亦即“处理组”肿瘤大小＜50％“对照组”肿瘤大小；或 T/C值＜50％)。若干实施例中，本发明化合物具有T/C值＜70％。若干实施例中，本发明化 合物具有T/C值＜65％。若干实施例中，本发明化合物具有T/C值＜60％。若干实施例中， 本发明化合物具有T/C值＜55％。
若干实施例中，本发明化合物可于试管试验抑制人类癌细胞生长，对MDR具有低敏 感度(例如低抗药性比)，对非分化中的正常细胞具有低细胞毒性，于小鼠血清具有稳定 性，具有低有丝分裂阻断可逆性比，于活体内造成肿瘤退化，及/或于活体内造成肿瘤生 长抑制。
若干实施例中，本发明化合物可于试管试验抑制人类癌细胞生长，对MDR具有低敏 感度(例如低抗药性比)，对非分化中的正常细胞具有低细胞毒性，于小鼠血清具有稳定 性，具有低有丝分裂阻断可逆性比，于活体内造成肿瘤退化，及/或于活体内造成肿瘤生 长抑制。
若干实施例中，本发明化合物具有下列性质的任一者或多者：
(i)于培养的人类癌细胞具有生长抑制IC50值于0.1nM-10nM的范围；
(ii)具有抗药性比≤10，较佳≤10，较佳≤9，较佳≤8，较佳≤7，较佳≤6，较佳≤ 5，更佳≤4；
(iii)于高达1-10μM范围的浓度，对非分化中的正常细胞具有极少或无细胞毒性；
(iv)于小鼠血清呈现稳定性；
(v)具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约30，较佳1至约25，较佳1至约20，较佳1至约 15，较佳1至约10，较佳1至约5，最佳约1至约3；
(vi)于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤大小缩小至化合物投药开始时肿瘤大小 的低于70％，较佳低于65％，较佳低于60％，较佳低于55％，最佳低于50％；及/或
(vii)于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤生长的显著抑制(例如T/C值较佳＜70％， 较佳＜65％，较佳＜60％，较佳＜55％，最佳＜50％)。
若干实施例中，本发明化合物具有下列性质：
(i)于培养的人类癌细胞具有生长抑制IC50值于0.1nM-10nM的范围；
(ii)具有抗药性比≤10，较佳≤10，较佳≤9，较佳≤8，较佳≤7，较佳≤6，较佳≤ 5，更佳≤4；
(iii)在高达1-10μM范围内的浓度下，非分化中的正常细胞呈现极少或没有细胞毒 性；
(iv)在小鼠血清中呈现稳定性；
(v)具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约30，较佳1至约25，较佳1至约20，较佳1至约 15，较佳1至约10，较佳1至约5，最佳约1至约3；
(vi)于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤大小缩小至化合物投药开始时肿瘤大小 的低于70％，较佳低于65％，较佳低于60％，较佳低于55％，最佳低于50％；且
(vii)在适当癌细胞异种移植模式中造成肿瘤生长显著抑制(例如T/C值较佳＜70％，较 佳＜65％，较佳＜60％，较佳＜55％，最佳＜50％)。
具有预定性质的化合物例如包括ER-805913、ER-805736、ER-807102、ER-807328、 ER-806925、ER-807850、ER-807904、ER-807974、ER-808368、ER-808662、ER-808824 及其盐(参见下表)。
如上文讨论，本发明化合物具有肿瘤细胞生长抑制活性。如此，本发明化合物可用 于治疗多种病症包括但非限于神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结 肠及直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何 杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌，以上仅举出数例。若干实施例中，本 发明化合物可用于治疗实体肿瘤及非实体肿瘤。其它相关的实施例中，本发明化合物特 别可用以治疗乳癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、白血病及淋巴瘤。
在若干实施例中，本方法涉及对有需要的个体(包括但非限于人类或动物)，投与治 疗有效量的化合物或医药学上可接受的衍生物。在若干实施例中，本发明化合物可用于 治疗癌症(包括(但不限于)神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结肠 及直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑素瘤及/或皮肤癌、 多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌、膀胱癌、子宫癌、 肾癌、睪丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌)。
医药组合物
如上文讨论，本发明提供具有可供癌症治疗用的生物性质的新颖化合物。若干实施 例中，本文所述某些化合物用作为肿瘤生长抑制剂，如此可用于治疗癌症、且抑制肿瘤 生长且杀死癌细胞。若干实施例中，本发明化合物可用于治疗实体肿瘤或非实体肿瘤。 又有其它相关的实施例中，本发明化合物可用于治疗神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、 乳癌、子宫颈癌、结肠及直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、 黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金氏(non-Hodgkin′s)淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺 癌及胃癌，仅举出数例。本发明化合物也可用于防止受到创伤的血管例如血管成形术及 支架术血管的再狭窄。
因此，在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，该组合物包含本文所述的任 一种化合物(或前体药物、医药学上可接受的盐或其它医药学上可接受的衍生物)，及视 情况包含医药学上可接受的载剂。某些实施例中，该等化合物可抑制癌细胞生长或杀死 癌细胞。某些实施例中，此等组合物视情况进一步包含一或多种额外治疗剂。另外，本 发明化合物可组合一种或多种其它治疗剂，组合投与有需要的患者。此外，其它供与本 发明化合物共同投药或与本发明化合物含括于一种医药组合物的治疗剂可为核准用于 治疗癌症的细胞毒剂或抗癌剂，如本文进一步讨论其细节；或可为美国食品药物管理局 正在接受核准的多种药剂的任一种，该等药剂最终将被核准用于治疗免疫病症或癌症。 也须了解本发明若干化合物可以自由态形式用于治疗，或于适当时呈医药可接受性衍生 物用以治疗。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的 盐、酯、酯盐或本发明化合物的前体药物或其它加合物或衍生物，该等衍生物当投与有 需要的患者时，可直接或间接产生化合物(其它方面皆如本文所述)或其代谢产物或残基。
如用于本文，“医药学上可接受的盐”术语表示该等盐，其经过深度医事检定，该 盐适合用于接触人类及低等动物组织，极少或未造成不当的毒性、刺激性、过敏反应等， 且有合理的效益/风险比。胺类、羧酸类及其它类型化合物的医药学上可接受的盐为此项 技术中众所周知。例如参考S.M.Berge等人，说明医药学上可接受的盐的细节于制药科学 期刊，66：1-19(1977)，以引用的方式并入本文中。盐可于本发明化合物的最终分离及 纯化期间原位制备，或可经由自由态或自由态酸官能基与适当反应剂反应分离，概略说 明如后文。例如自由态碱官能基可与适当酸反应。此外，若本发明化合物带有酸性分子 团，则其适当医药学上可接受的盐包括金属盐如碱金属盐如钠盐或钾盐；且碱土金属盐 如钙盐或镁盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐例如为氨基与无机酸或与有机酸生成的 盐，无机酸例如为氢氯酸、氢硫酸、磷酸、硫酸及过氯酸；有机酸例如乙酸、草酸、顺 丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或经由使用此项技术中常用的其它方法 例如离子交换制成。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻蛋白酸盐、抗坏血酸盐、 天冬酸盐、苯磺酸盐、苯甲磺酸盐、二硫酸盐、硼酸盐、丁炔酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、 反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油基磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳二糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、 苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、 油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴母酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、苦味酸盐、异戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫 氰酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、十一碳酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金 属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。若属适当，其它医药学上可接受的盐包括使用抗衡离 子例如卤素阴离子、氢氧阴离子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸 根、及芳基磺酸根，形成无毒铵、季铵及胺阳离子。
此外，如本文使用，“医药学上可接受的酯”表示酯于活体内水解，且包括于人体 内容易分解而释放出亲代化合物或其盐的酯类。适当酯基例如包括衍生自医药学上可接 受的脂族羧酸的酯基，该脂族羧酸特别为烷酸、烯酸、环烷酸及环烯二酸，其中各个烷 基或烯基分子团较佳含有不多于6个碳原子。特定酯例如包括甲酸酯类、乙酸酯类、丙 酸酯类、丁酸酯类、丙烯酸酯类及乙基丁二酸酯类。
此外，如本文使用术语“医药学上可接受的前体药物”表示本发明化合物，其于深 度医疗判定范围内，适合用于接触人体或低等动物体而无不当的毒性、刺激性、过敏反 应等，具有合理效益/风险比且可有效用于期望用途，且(若属可能)本发明化合物的两性 离子形式。“前体药物”术语表示化合物其例如经由于血液中水解，而于活体内快速转 变获得上式亲代化合物。彻底讨论提供于T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S研讨会系列，第14期；且提供于Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 年，两者皆以引用的方式并入本文中。
如上文讨论，本发明的医药组合物额外包含医药学上可接受的载剂，医药学上可接 受的载剂用于本文包括任一种且全部适合预定特定剂型使用的溶剂、稀释剂或其它液体 媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体黏结剂、 润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack出版公司， Easton，Pa.，1980年)揭示多种用于调配医药组合物的载剂及其已知制备技术。除非常规 载剂介质与本发明化合物不相容，例如产生任何非期望的影响或以不利方式与医药组合 物的任何其它成分交互作用，否则常规载剂介质的使用皆属于本发明的范围。若干可用 作为医药学上可接受的载剂的材料例如包括(但不限于)糖类如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀 粉如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸 纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖、明胶、滑石；赋形剂如可可脂及栓剂用蜡；油类如花 生油、棉籽油；红花子油、芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；二醇类如丙二醇；酯类 如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂缓冲剂如氢氧化镁及氢氧化铝；藻蛋白酸；不含热原水； 等张食盐水；林格氏溶液；乙醇及磷酸盐缓冲溶液且其它无毒相容性润滑剂例如硫酸月 桂酯钠及硬脂酸镁且着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂及香味剂、防腐剂及抗 氧化剂等依据调配师的判定也可存在于组合物。
本发明化合物的用途及调配
如本文以细节说明，通常本发明提供可用于治疗癌症及增生病症的化合物。
如上文讨论，本文所述某些化合物是用作为癌症生长抑制剂，因此可用于治疗癌症、 抑制肿瘤生长、且杀死癌细胞。本发明进一步提供一种抑制肿瘤生长及/或肿瘤转移的方 法。该方法涉及投与治疗有效量化合物或其医药学上可接受的衍生物投与有需要的个体 (包括(但不限于)人体或动物体)。某些实施例中，本发明化合物可用于治疗实体肿瘤或非 实体肿瘤。其它相关的实施例中，本发明化合物可用于治疗神经胶母细胞瘤、视网膜母 细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结肠及直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细 胞肺癌)、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌， 仅举出数例。
如本文进一步详细说明，通常本发明提供可用于治疗癌症，特别实体肿瘤及非实体 肿瘤的化合物。特别本发明若干化合物显示于试管试验可抑制某些肿瘤细胞系的生长(容 后详述)，且可用于治疗癌症，包括实体肿瘤及非实体肿瘤。
如上文讨论，本发明化合物也可用于预防血管遭遇创伤例如血管成形术及支架术后 血管的再狭窄。例如预期本发明化合物可用作为植入性医疗装置的涂覆层，该等植入性 医疗装置例如为管路、分流管、导管、人工植入物、钢钉、电气植入物例如心搏节律器， 且特别用于动脉或静脉支架包括可通过汽球扩张的血管支架。若干实施例中，本发明化 合物可调配成含于外科或内科装置或植入物内部，或适合由外科或内科装置或植入物释 放，该等装置或植入物例如为血管支架、缝线、留置性导管、假肢等。
若干实施例中，本发明化合物可用作为血管支架的涂层。血管支架典型为开放性管 状结构，其具有孔隙图案由支架的外表面延伸至支架管腔。常见制造生物相容性金属材 料制成的支架，使用激光机于表面切削图案。支架可经过电抛光来减少表面的不规则， 原因在于此等表面不规则可能触发不良生物反应。但支架仍然可刺激异体反应，结果导 致血栓或血管再狭窄。为了防止此等并发症的发生，先前技艺参考文献曾经提出多种支 架涂覆层及组合物，意欲减少此等或其它并发症的发生，且通过涂层及组合物本身恢复 组织功能，或通过输送治疗性化合物至管腔而恢复组织功能。例如曾经评估具有抗增生 活性及抗炎活性的药物用作为支架涂覆层，显示具有预防血管再狭窄的展望(例如参见 Presbitero P.等人，“Drug eluting stents do they make the difference？”，Minerva Cardioangiol，2002，50(5)：431-442；Ruygrok P.N.等人，“Rapamycin in cardiovascular medicine”，Intern.Med.J.，2003，33(3)：103-109；且Marx S.O.等人，“Bench to bedside： the development of rapamycin and its application to stent restenosis”，Circulation，2001， 104(8)：852-855，各参考文献全文以引用的方式并入本文中)。如此不欲受任何特定理论 所限，申请人提出具有抗增生效果的本发明化合物可用作为支架涂覆层及/或支架药物输 送装置，包括可用于预防血管再狭窄。多种供预防血管再狭窄的血管支架涂覆层及/或局 部支架药物输送的相关组合物及方法为此项技术中已知(例如参考美国专利案6,517,889； 6,273,913；6,258,121；6,251,136；6,248,127；6,231,600；6,203,551；6,153,252；6,071,305； 5,891,507；5,837,313及美国专利申请公告案US2001/0027340，各案皆以引用的方式并入 本文中)。例如例如血管支架可经由浸泡于聚合物-药物溶液内，或经由使用溶液喷洒支 架而被涂覆以聚合物-药物偶合物。在若干实施例中，植入装置的适当材料包括生物相容 性无毒材料，可选自由金属例如镍-钛合金、钢或生物相容性聚合物、水凝胶、聚氨基甲 酸酯类、聚乙烯类、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在若干实施例中，本发明化合物涂覆以 血管支架，供用于汽球血管成形术后嵌入动脉或静脉内部。
因此就广义方面而言，本发明可描述为一种抑制血管创伤后动脉再狭窄或动脉阻塞 的方法，包含对有需要的个体，投与一种组合物，该组合物包含本发明化合物轭合至适 当聚合物或聚合原料。该方法的实施中，个体可为冠状动脉绕道手术、血管手术、器官 移植或冠状动脉成形术或任何其它动脉血管成形术患者(举例)，组合物可直接投与、可 静脉投药，或甚至涂覆于欲植入血管创伤位置的血管支架。
在另一方面中，本发明涵盖涂覆以或其组成含有及/或可释放任何本文揭示的本发明 化合物的植入物及外科或内科装置包括血管支架及移植片。若干实施例中，该等化合物 具有抗增生活性。在若干其它实施例中，化合物可抑制平滑肌细胞增生。本发明植入物 且外科及内科装置的代表例包括心血管装置(例如植入式静脉导管、静脉埠口、隧道式静 脉导管、长期输注用管线或埠口，包括肝动脉输注导管、心搏节律器导线、植入式去纤 维震颤器)；神经/神经外科装置(例如心室腹膜分流、心室心房分流、神经刺激器装置、 椎板切除术后防止硬膜周围纤维化的硬膜补片及植入物、蜘蛛膜下腔连续输注用装置)； 胃肠道装置(例如长期留置导管、进食管、门-系统分流、腹水分流、供输药用的腹膜植 入物、腹膜透析导管、赫尼亚用的植入筛网、防止手术沾黏的悬浮体或固体植入物，包 括筛网)；生殖泌尿道装置(例如子宫植入物，包括子宫内避孕装置(IUDs)且预防子宫内 膜增生的装置、输卵管植入物包括可逆性消毒装置、输卵管支架、尿失禁用的人工括约 肌且尿道周围植入物、尿道支架、长期留置导管、膀胱扩大手术或输精管吻合术的包裹 物或夹板)；眼用植入物(例如多用途植入物且其它新生血管床性青光眼植入物、翼状肉 用药物洗提式隐形眼镜、泪囊鼻切开术失败用夹板、角膜新生血管床用药物洗提式隐形 眼镜、糖尿病性视网膜病变用植入物、高风险角膜移植用药物洗提式隐形眼镜)；耳鼻喉 科用装置(例如听小骨植入物、胶黏耳或慢性中耳炎用耳咽管夹板或支架作为穿鼓室引流 用的替代品)；塑形手术用植入物(例如用于胸下手术或乳腺下手术或乳房切除术后预防 因含凝胶或食盐水的乳房植入物造成纤维化挛缩，或下巴植入物)、且整形手术植入物(例 如胶合整形假肢)。
植入物且其它外科或内科装置可以多种方式涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明 组合物，该等方式包括例如：(a)直接将本发明化合物或组合物固定至植入物或装置(例 如经由使用聚合物/药物薄膜喷雾植入物或装置，或经由将植入物或装置浸泡于聚合物/ 药物溶液，或经由其它共价接合或非共价接合手段)；(b)经由使用例如水凝胶等物质涂 覆植入物或装置，水凝胶又吸收有本发明的化合物或组合物；(c)经由将涂覆有本发明化 合物或组合物的丝线(或将聚合物本身成形为丝线)交织于植入物或装置；(d)植入物或装 置插入套筒或筛网内部，套筒或筛网包含或涂覆以本发明化合物或组合物；(e)使用本发 明化合物或组合物组成植入物或装置本身；或(f)以其它方式让植入物或装置可释放本发 明化合物或组合物。若干实施例中，于储存期间且插入时，组合物须牢固黏附于植入物 或装置。本发明化合物或组合物较佳于储存中、于插入前，或插入体内后温热至体温时 (若有所需)较佳不会分解。此外较佳使用本发明化合物光滑、一致且均匀地分散涂覆植 体或装置，而未改变支架的轮廓。本发明的较佳实施例中，本发明的植入物或装置较佳 提供一旦植入物或装置布署之后较佳本发明化合物或组合物可长期释放入植入物或装 置周围组织。供血管支架用，除了上述性质的外，组合物不可造成支架生成血栓(造成血 凝块形成)，或造成血流的显著扰动(大于支架本身未经涂覆时预期可能造成的血流扰 动)。
以支架为例，发展出多种支架含有及/或可释放本发明的化合物或组合物，包括食道 支架、胃肠道支架、血管支架、胆道支架、结肠支架、胰脏支架、输尿管及尿道支架、 泪腺支架、耳咽管支架、输卵管支架、且气管/支气管支架(例如参考美国专利案第 6,515,016号，全文内容以引用的方式并入本文中)。支架方便得自商业来源，或根据众所 周知的技术执照。支架的代表例包括美国专利第4,768,523号所述，名称“水凝胶黏着剂”； 美国专利第4,776,337号，名称“可扩大的管腔内移植物，且植入可扩大的管腔内移植物 方法及装置”；美国专利第5,041,126号，名称“血管内支架及输送系统”；美国专利第 5,052,998号，名称“留置式支架及其用法”；美国专利第5,064,435号，名称“具有稳定 轴长的自我扩张术假肢”；美国专利第5,089,606号，名称“医疗用水不溶性多醣水凝胶 泡沫体”；美国专利第5,147,370号，名称“中空体导管用你提诺(Nitinol)支架”；美国 专利第5,176,626号，名称“留置式支架”；美国专利第5,213,580号，名称“生物可分解 的聚合物管腔内封合方法”；且美国专利第5,328,471号，名称“中空管状器官且其它组 织管腔病灶性疾病的治疗方法及装置”。
如上文讨论，涂覆有(或以其它方式适合释放)本发明组合物的支架可用于消除血管 阻塞且预防血管再狭窄及/或减少再狭窄的发生率。于本发明的其它方面，涂覆有(或以 其它方式适合释放)本发明组合物的支架是供扩张身体通路的管腔。特别概略呈管状结构 的支架、且表面涂覆有(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物的支架可嵌入通 道内部，让通道被扩大。若干实施例中，涂覆有(或以其它方式适合释放)本发明组合物 的支架可用于消除胆道、胃肠道、食道、气管/支气管、尿道或血管的阻塞。
在本发明的另一方面，提供癌症治疗方法，包含投与治疗有效量的如本文所述的式 (I)的化合物给有需要的个体。若干实施例中，本发明化合物可用于治疗实体肿瘤及非实 体肿瘤。须了解根据本发明方法，本发明化合物或组合物可使用任一种可有效治疗癌症 的用量及投药途径投与。如此“有效量”的表示法用于本文表示足量药剂可杀死或抑制 肿瘤细胞的生长，或表示足够减少肿瘤细胞生长用量。确切需要量将因个体依据个体的 种属、年龄及一般情况、感染严重程度、特定抗癌药剂、其投药模式等改变。本发明化 合物较佳是调配成方便投药且剂量均匀的单位剂型。“单位剂型”的表示法用于本文表 示一种适合治疗患者用的治疗剂的实体分开单元。但须了解本发明化合物及组合物的每 日用药总量将由临床医师于深度医疗判定范围决定。特定患者或有机体的特定治疗有效 剂量将依据多项因素决定，该等决定因素包括欲治疗病症及病症严重程度；采用的特定 化合物活性；采用的特定组合物；患者年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食；投药 时间、投药途径且特定药物排泄速率；治疗期长短；组合使用或同时与特定化合物合并 用药；等医药此项技术中众所周知的因素(例如参见Goodman及Gilman的，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第十版，A.Gilman，J.Hardman及L.Limbird编 辑，McGraw-Hill Press，155-173，2001年，其全文以引用的方式并入本文中)。
在若干其它实施例中，提供涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物及组合物 的本发明植入物或其它内科或外科用装置的使用方法。若干实施例中，预防血管再狭窄 的方法包含将血管支架嵌入阻塞的血管内部，支架概略具有管状结构，结构表面涂覆以 (或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消除阻塞，且本发明化合物或组 合物是以可有效预防血管再狭窄及/或降低血管再狭窄速率的用量释放。其它实施例中， 预防血管再狭窄的方法包含将血管支架嵌入阻塞的血管内部，支架概略具有管状结构， 结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消除阻塞，且本 发明化合物或组合物是以可有效抑制平滑肌细胞增生的数量释放。
在本发明的其它方面中提供扩大体内通道管腔的方法，包含将支架嵌入通道内部， 支架具有一般管状结构，管状结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或 组合物，因而扩大通道。若干实施例中，身体通道的管腔被扩大俾便消除胆道、胃肠道、 食道、气管/支气管、尿道及/或血管的阻塞。
在若干实施例中，提供消除胆道阻塞的方法，包含将胆道支架嵌入胆道内部，支架 具有一般管状结构，管状结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合 物，因而消除胆道阻塞。简言之，总胆管肿瘤过度生长，结果导致进行性胆汁郁滞性黄 疸，可能危害生命。通常将胆汁由肝脏引流入十二指肠的胆道系统最常被下列因素阻塞： (1)胆管细胞组成的肿瘤(胆管癌)，(2)侵入胆管的肿瘤(例如胰癌)，或(3)产生外在压力而 压迫胆道的肿瘤(例如淋巴结肿大)。原发性胆管肿瘤且其它可能造成胆管树压迫的肿瘤 皆可利用支架植入且其它内科或外科装置治疗，植入物及装置可涂覆以(或以其它方式释 放)本发明组合物。原发性胆道癌例如为腺癌(当腺癌出现于总胆管的分叉处时也称作克 莱特司金(Klatskin)肿瘤)。此等肿瘤也称作胆道癌、胆汁胆管癌或胆道系统腺癌。影响 胆管的良性肿瘤(例如胆道系统的腺肿)且于罕见病例胆道及鳞状细胞癌及胆囊腺癌也可 能造成胆道树的压迫，结果导致胆管阻塞。胆道树压迫最常见的原因是肝脏及胰脏的肿 瘤压迫而阻塞胆管。大部分胰脏肿瘤皆是起源于胰管细胞。此乃高度致命性的癌症(占全 部癌症死亡率的5％；全美每年出现26,000个新病例)，平均六个月的存活期，一年存活 率只有10％。当此种肿瘤系位在胰脏头部时，肿瘤经常造成胆道阻塞，严重影响患者的 生活品质。虽然各类胰肿瘤通称为“胰癌”，但可分成组织学亚型包括：腺癌、鳞状腺 癌、囊状腺癌及腺泡细胞癌。如上文讨论，肝脏肿瘤也会压迫胆道树，因而造成胆管的 阻塞。
在若干实施例中，胆道支架首先以下列数种方式的一嵌入胆道通路内：由顶端将一 根针穿过腹壁贯穿肝脏(经皮穿肝胆管摄影术或“PTC”)；或由底端通过内视镜通过口、 胃及十二指肠插入而插管入胆管(内视镜逆行性胆管摄影术或“ERCP”)；或于手术过程 中直接切开。若干实施例中，施行插入前检查、PTC、ERCP或手术中直接目测观察来判 定支架插入的适当位置。然后导线前进贯穿病灶，套住导线穿入输送导管而让支架以瘪 陷形式嵌入其中。若诊断检查为PTC，则导线及输送导管是经腹壁插入；若原先的检查 采用ERCP，则支架是经口放置。然后将支架于放射性摄影、内视镜或直接目测观察的 控制下定位，特别小心将支架定位于胆管的狭窄处。然后拔出输送用导管，留下支架将 导管撑开。可再次进行胆管摄影术来确定支架已经妥善定位。
若干实施例中，提供消除食道阻塞的方法，包含将食道支架嵌入食道内，支架有一 般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消 除食道阻塞现象。简言之，食道是个中空管，将食物及液体由口送至胃。食道癌或由来 自于邻近器官(例如胃癌或肺癌)的癌细胞入侵，结果导致无法吞噬食物或唾液。若干实 施例中，嵌入前检验通常是作吞服钡剂且内视镜摄影来决定嵌合支架的适当位置。然后 将导管或内视镜经口定位，将导线前进贯穿阻塞位置。支架输送管套在导线上于放射性 摄影或内视镜的导引的下让支架准确定位于食道的狭窄处。嵌入后的检查通常是作钡剂 吞服X光摄影用来证实支架的妥善定位。
若干实施例中，提供消除结肠阻塞的方法，包含将结肠支架嵌入结肠内，支架有一 般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消 除结肠阻塞现象。简言之，结肠是个中空管，结肠输送已经消化后的食物及废物由小肠 送至肛门。直肠癌及/或起源于邻近器官的癌症(例如子宫癌、卵巢癌、膀胱癌)入侵，结 果导致结肠无法由肠道清除粪便。若干实施例中，进行嵌入前检查通常采用钡剂灌肠或 结肠镜检来确定支架嵌入的适当位置。然后经由肛门放置导管或内视镜，将导线前进通 过阻塞位置。支架输送导管于放射线检查或内视镜管制的下套住导管送入其中，将支架 准确定位于结肠或直肠的狭窄处。可利用嵌入后的检查通常是钡剂灌肠X光摄影，来证 实结肠支架的妥善定位。
在若干实施例中，提供消除气管/支气管阻塞的方法，包含将气管/支气管支架嵌入 气管或支气管内，支架有一般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发 明化合物或组合物，因而消除气管/支气管阻塞现象。简言之，气管及支气管为由口鼻携 带空气至肺脏的管路。气管被癌症阻塞，或由于邻近器官的癌症(例如肺癌)入侵或气管 或支气管因软骨软化(软骨环变脆弱)而瘪陷，结果导致无法呼吸。若干实施例中，执行 嵌入前检查通常是采用内视镜检来确定支架嵌入的适当位置。然后将导管或内视镜经口 置入，将导线前进通过阻塞位置。输送用导管套着导线送入气管/支气管来嵌入瘪陷的支 架。支架于放射线检查或内视镜控制的下放置定位，让支架准确位于狭窄位置。然后输 送用的导管拔出，留下支架撑在原处。嵌入后的检查通常是利用支气管镜检可用来证实 妥善定位。
若干实施例中，提供消除尿道阻塞的方法，包含将尿道支架嵌入尿道内，支架有一 般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消 除尿道阻塞现象。简言之，尿道是个管子，尿道从膀胱引流通过阴茎。尿道通过前列腺 时由于前列腺肥大造成尿道狭窄几乎发生于每个60岁以上的男性，造成进行性排尿困 难。若干实施例中，首先进行嵌入前检查，通常是作内视镜检或尿道摄影术来决定支架 嵌入的适当位置，该位置是在下端外尿道括约肌上方，接近于上端的膀胱颈位置齐平。 然后内视镜或导管经过阴茎开口置入其中连同导线前进入膀胱内部。输送用导管套着导 线插入膀胱内因而嵌入支架。随后拔出输送用导管，让支架在原位扩张。插入后的检查 通常是作内视镜检或逆行性尿道摄影可用来证实支架妥善定位。
在若干实施例中，提供消除血管阻塞的方法，包含将血管支架嵌入血管内，支架有 一般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而 消除血管阻塞现象。简言之，支架可放置于动脉及静脉血管内来防止于血管成形术失败 的位置复发血管狭窄，治疗使用血管成形术治疗失败时可能造成的血管狭窄，且治疗手 术后狭窄(血液透析移植片狭窄)。适当植入位置包括(但不限于)髂骨动脉、肾动脉及冠状 动脉、上腔静脉且血液透析移植片。若干实施例中，进行血管摄影来定位支架的放置位 置。典型地血管摄影方式是将放射性显影对比剂经过插入动脉或静脉的导管注射入体内 同时拍摄X光片。然后经皮插入导管或通过手术将导管插入股动脉、臂动脉、股静脉或 臂静脉，导管在萤光镜导引的下通过血管系统而前进至适当血管内部。支架定位于血管 狭窄处。嵌入后的血管摄影也可用来确定妥善定位。
此外，使用适当医药学上可接受的载剂以预定剂量调配后，本发明医药组合物可依 据欲治疗的感染严重程度，经口、经直肠、经肠道外、经池内、经阴道、经腹内、局部 (通过粉剂、软膏剂或滴剂等)经颊，如经口或鼻的喷雾剂等等来投与人体或动物体。在 若干实施例中，本发明化合物的投药剂量为每日一或多次每次约0.001毫克/千克至约50 毫克/千克，约0.01毫克/千克至约25毫克/千克或约0.1毫克/千克至约10毫克/千克个体体 重/日的剂量投药而获得预定治疗效果。也须了解低于0.001毫克/千克或高于50毫克/千克 (例如50-100毫克/千克)可投与个体。若干实施例中，化合物是经口或经肠道外投药。
口服投药用的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液剂、微乳液剂、溶液 剂、悬浮液剂、糖浆剂及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可含有此项技术中常用的 惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸 乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、 花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类且 山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物也包括佐剂例如湿 润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂及香味剂。
注射制剂例如无菌注射水性或油性悬浮液剂可根据此项技术中已知方法使用适当 分散剂或湿润剂及悬浮剂调配。无菌注射制剂可为于无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂 的无菌注射用溶液剂、悬浮液剂或乳液剂，例如1，3-丁二醇的溶液剂。可采用的医药学 上可接受的媒剂及溶剂为水、林格氏溶液、美国药典及等张氯化钠溶液。此外，可采用 无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。用于此项目的，可采用任一品牌的固定油，包括合成 一酸或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
注射用调配物例如可通过滞留细菌的过滤器过滤灭菌，或搀混呈无菌固体组合物形 式的灭菌剂灭菌，该组合物可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌注射介质。
为了延长药物效果，经常需要减慢药物的皮下注射或肌肉注射的吸收。可使用水中 溶解度不良额液体悬浮液或结晶性或非晶物质达成。药物吸收速率是依据其溶解速率而 定，溶解速率又是依据晶体大小及结晶形式决定。另外，肠道外投药剂型的吸收延迟可 通过将药物溶解或悬浮于油媒剂达成。注射用长效剂型可经由形成药物于生物可分解聚 合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)的微囊基体制造。依据药物对聚合物比、且采用的特定聚 合物性质而定，可控制药物的释放速率。其它生物可分解的聚合物例如包括(聚(原酸酯) 及聚(酐类)。长效注射调配物也可经由将药物捕捉于可与身体组织相容的微脂粒或微乳 液而制备。
直肠投药或阴道投药用组合物较佳为栓剂，栓剂的制法是将本发明化合物混合适当 非刺激性赋形剂或载剂，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，此等赋形剂或载剂于周围 温度为固体，但于室温为液体，因此于直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
口服投药用的固体剂型包括胶囊剂、锭剂、丸剂、散剂及粒剂。此种固体剂型中， 活性化合物混合至少一种惰性医药学上可接受性赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二 钙)及/或混合a)填充剂或增量剂例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘氯糖醇及硅酸； b)黏结剂例如羧甲基纤维素、藻蛋白酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯胶； c)保湿剂例如甘油；d)崩散剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯、淀粉或树薯淀粉、藻蛋白酸、 某些硅酸盐类及碳酸钠；e)溶解延迟剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如第四铵化合物；g) 湿润剂例如鲸蜡醇及一硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土及膨润土；且i)润滑剂例如 滑石、硬酯酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、硫酸月桂酯钠及其混合物。以胶囊剂、 锭剂及丸剂为例，剂型也可包含缓冲剂。
类似的固体组合物类型也可用作为软明胶胶囊及硬明胶胶囊的填充剂，胶囊剂是使 用乳糖且高分子量聚乙二醇等赋形剂。锭剂、糖衣锭、胶囊剂、丸剂及粒剂的固体剂型 可制备成带有包衣及外壳，例如制药调配此项技术中众所周知的肠衣且其它包衣。视情 况含有乳浊剂，乳浊剂也可为一种组合物，组合物只可或较佳可视情况以延迟方式于肠 道的某个位置释放出活性成分。有用的嵌置组合物例如包括聚合物质及蜡类。类似的固 体组合物类型也可用作为软明胶胶囊及硬明胶胶囊的填充剂，胶囊剂是使用乳糖且高分 子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物也可以使用一或多种上述赋形剂的微包囊形式。锭剂、糖衣锭、胶囊剂、 丸剂及粒剂的固体剂型可制备成带有包衣及外壳，例如制药调配此项技术中众所周知的 肠衣、释放控制包衣且其它包衣。此种固体剂型中，活性化合物可混合至少一种惰性稀 释剂如蔗糖、乳糖及淀粉。此种剂型在一般实践中，亦可包含惰性稀释剂以外的其它物 质，例如成锭润滑剂且其它成锭助剂例如硬脂酸镁及微晶纤维素。以胶囊剂、锭剂及丸 剂为例，剂型也包含缓冲剂。该等剂型可视情况包含乳浊剂，乳浊剂也可为一种组合物， 组合物只可或较佳可视情况以延迟方式于肠道的某个位置释放出活性成分。有用的嵌置 组合物例如包括聚合物质及蜡类。
局部或经皮肤投与本发明化合物用的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶 剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性成分于无菌条件下混合医药学上可接 受性载剂且任何其它所需防腐剂或缓冲剂。眼用调配剂、耳用滴剂及眼用滴剂预期也涵 盖于本发明的范围。此外，本发明涵盖经皮贴片，经皮贴片具有可将化合物以控制方式 输送至身体的额外优点。此种剂型是经由将化合物溶解或分配于适当介质制备。也可使 用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的通量。吸收速率可经由提供速率控制膜，或经由 将化合物分散于聚合物基体或凝胶加以控制。
也须了解本发明化合物及医药组合物可调配且用于组合治疗，换言之化合物及医药 组合物可调配或与一或多种其它预定的治疗或医疗程序同时、之前，或随后投药。特定 疗法(治疗或手术)的组合可以组合方式使用同时考虑该预定治疗及/或手术的相容性且 预定达成的治疗效果。也须了解此后的疗法可对相同病症达成预定效果(例如本发明化合 物可与另一种抗癌剂同时投药)，或可达成不同的效果(例如控制任何不良反应)。例如可 与本发明的抗癌剂组合使用的其它疗法或抗癌剂包括手术、放射性治疗(例如γ-射线、中 子束放射性治疗、电子束放射性治疗、质子疗法、短期疗法、且系统性放射性同位素， 仅举出数例)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素类、介白质类且肿瘤坏死因子(TNF)， 仅举出数例)、高温治疗及低温治疗、不良反应缓和剂(例如止吐剂)且其它核准使用的化 学治疗药物包括(但不限于)烷化剂(密克罗沙敏(mechlorethamine)、可罗拉布西 (chlorambucil)、可罗福法麦(Cyclophosphamide)、美法拉(Melphalan)、伊福法麦 (Ifosfamide))、抗代谢剂(美索脆萨(Methotrexate)、嘌呤拮抗剂及嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、 5-氟尿嘧啶、塞塔拉比(Cytarabile)、洁西塔宾(Gemcitabine))、梭形细胞毒(凡布拉司丁 (Vinblastine)、凡克利丝丁(Vincristine)、维诺锐冰(Vinorelbine)、帕克里塔索(Paclitaxel))、 鬼臼毒类(伊妥补赛(Etoposide)、伊利诺提肯(Irinotecan)、妥普提肯(Topotecan))、抗生素 类(阿霉素(Doxorubicin)、布利欧霉素(Bleomycin)、米妥霉素(Mitomycin))、亚硝基脲类(卡 慕司丁(Carmustine)、罗慕司丁(Lomustine))、无机离子(西普拉丁(Cisplatin)、卡伯普拉丁 (Carboplatin))、酶类(天冬酰胺酶)及激素类(塔莫西芬(Tamoxifen)、录普莱得(Leuprolide)、 福塔麦得(Flutamide)及麦基史左(Megestrol))，仅举出数例。为求更完整了解，最新癌症 治疗可参考Merck Manual，第17版1999年，其全文以引用的方式并入本文中。也可参考 国家癌症研究院(NCI)网站(www.nci.nih.gov)且食品药物管理局(FDA)网站有关FDA核准 肿瘤用药清单(http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe参考附录A)。
若干实施例中，本发明的医药组合物进一步包含一或多种额外治疗活性成分(例如化 学治疗及/或缓和治疗)。供本发明之用，“缓和”术语表示该治疗是针对缓和疾病症状 及/或治疗计划的副作用，该治疗并非治愈性作用。例如缓和治疗包括止痛药、止吐药且 抗不适剂。此外，化学治疗、放射性治疗及手术全部皆可作缓和性使用(换言之来减轻症 状而非痊愈；例如用来缩小肿瘤或减少癌症的压力、出血、疼痛及其它症状)。
治疗套件组
在其它实施例中，本发明是有关一种可方便有效进行本发明方法的套件组。通常医 药组合包或套件组包含一或多个容器盛装一或多种本发明医药组合物成分。此种套件组 特别适合用于输送固体剂型药物例如锭剂或胶囊剂。此种套件组较佳包含多个单位剂 量，也可含有一张卡片标示预定用药顺序。若有所需可提供帮助记忆，例如以数字、字 母或其它标示形式帮助记忆，或附上日历标出于治疗计划中该剂量投与的预定日期。另 外，可含括安慰剂或钙片等饮食补充剂，可呈类似医药组合物的形式或分开形式提供呈 每日服用的套件组。视情况此种容器也可结合有符合政府规定的标示，标示出药品的制 造、使用或销售，也反映出核准的制造商、核准供人体投药或销售。
等价物
下文代表性实施例意欲帮助举例说明本发明但绝非意欲囿限本发明的范围。确实除 了本文所示及所述的外，多项本发明的修改及进一步实施例对所属领域的技术人员，由 本文件全部内容包括后述实施例且引用的科学及专利参考文献将更为彰显。进一步须了 解引用的参考文献内容是供帮助举例说明此项技术的现况。
下列实施例含有以各种实施例及等价物实施本发明的额外资讯、范例及指南。
实施例
所属领域的专业人士拥有呔化学业已经明确确立的参考文献并入本文资讯，作为合 成本发明化合物的合成策略、保护基及其它材料及方法的指南。
本文引述的各项参考文献提供类似本文所述化合物或相关中间物制备上有用的背 景资讯，且提供相关的化合物调配、使用及投药的有用资讯。
此外，所属领域的技术人员可参照本文件提供的各个范例化合物及其中间物的相关 特定指南及实施例。
经由实施例可了解本发明化合物及其制备，实施例举例说明此等化合物的制备或使 用方法。但须了解此等实施例绝非囿限本发明的范围。本发明的变化无论为今日已知或 未来将发展的变化被视为落入本文所述且后文所请的本发明的范围。
根据本发明任一项可利用的技术皆可用来制备本发明化合物或含括本发明化合物 的组合物。例如可使用多种溶液相合成方法，例如后文详细讨论的方法。另外或此外， 本发明化合物可使用此项技术中已知的多种组合技术、并行合成及/或固相合成方法的任 一者制备。
如后文说明，须了解多种本发明化合物可根据本文所述方法合成。起始原料且用于 制备化合物的反应剂可得自供应商例如亚利叙(Aldrich)化学公司(威斯康辛州密瓦基)、 贝肯(Bachem)公司(加州多伦司)、西革玛(Sigma)公司(蒙大拿州圣路易)，或可经由所属 领域的技术人员众所周知的方法，遵照下列参考文献所述程序制备，参考文献例如Fieser 及Fieser 1991，“Reagents for Organic Synthesis”，第1-17卷，John Wiley & Sons，New York，NY.，1991年；Rodd 1989“Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5期及补遗，艾 塞维尔(Elsevier)科学出版公司，1989年；“Organic Reactions”，第1-40期，John Wiley & Sons，York，NY.，1991年；March 2001，“Advanced Organic Chemistry”，第5版，John Wiley & Sons，York，NY.；及Larock 1990，“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations”，第2版，VCH出版社。此等方案仅供举例说明 若干可合成本发明化合物的方法，所属领域的技术人员由本揭示可对此等方案做出多项 修改且将显然自明。
本发明的起始原料、中间物及化合物可使用常规技术包括过滤、蒸馏、结晶、层析 等技术分离及纯化。本发明化合物可使用常规方法包括物理常数及光谱资料特征化。
本发明某些范例化合物列举如下，且以所示化合物编号。
一般反应程序：
除非特别叙述，否则反应混合物是使用磁力驱动搅棒搅拌。惰性气氛表示干氩气或 干氮气。反应是通过经过适当后续处理的反应混合物样本的薄层层析术(TLC)、质子核 磁共振、或高压液相层析术(HPLC)监控。
下列为本文使用的若干常用有机反应剂缩写：
BOC或BOC2O： 二碳酸二第三丁酯
CMC： 1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)甲二酰亚
胺甲基-对甲苯磺酸酯
DCM： 二氯甲烷
DEPC： 二乙基磷酰基氰化物(氰基膦酸二乙酯)
DIBAL： 二异丁基氢化铝
DIEA： 二异丙基乙基胺
DMF： N，N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
Ether： 乙醚
HBTU： O-(1-H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲阳离子六氟磷酸
HOAt： 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH： 铝氢化锂
MSA： 甲烷磺酸
NMM： N-甲基吗啉
TBME： 第三丁基甲基醚
TFA： 三氟乙酸
THF： 氢呋喃
TMEDA： 甲基亚乙基二胺
一般后续处理程序：
除非特别陈述，否则反应混合物是被冷却至室温或室温以下温度，然后于需要时使 用水或饱和氯化铵水溶液冷却。所需产物是通过分溶于水及适当水不溶混溶剂(例如乙酸 乙酯、二氯甲烷、乙醚)萃取。含所需产物的萃取物是以水适当洗涤，接着以饱和盐水溶 液适当洗涤。当含产物的萃取物被认为含有残余氧化剂时，该萃取物于前述洗涤程序前， 先以10％硫代硫酸钠于饱和水性碳酸氢钠溶液的溶液洗涤。当含萃取物的产物被认为含 有残余酸时，萃取物于前述洗涤程序前，使用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤(但预定产物本 身有酸性特征时除外)。当含产物的萃取物被认为含有残余碱时，萃取物于前述洗涤程序 前，使用10％水性柠檬酸溶液洗涤(但预定产物本身有碱性特征时除外)。洗涤后，含预 定产物的萃取物以无水硫酸镁脱水，然后过滤。然后粗产物于适当温度(通常低于45℃温 度)于减压下通过旋转蒸发去除溶剂而分离。
当三苯基膦氧化物为主要反应副产物时，反应混合物直接添加至大量容积经过彻底 搅拌的己烷。所得三苯基膦氧化物沉淀通过过滤去除，滤液是以寻常方式处理。
一般纯化程序：
层析纯化表示使用单一溶剂或混合溶剂作为洗提剂，于硅胶的管柱层析术、或于C18 管柱的HPLC。含经过适当纯化的预定产物的洗提分经组合，且于适当温度(通常为低于 45℃温度)于减压下浓缩至恒定质量。制备最终化合物供生物试验之用，制备方式为a) 溶解于50％含水乙腈，过滤及移至小瓶，然后于高度真空冻干；或b)溶解于甲醇，过滤 及移至小瓶然后使用离心真空蒸发器浓缩至干燥。
实施例1：胺基酯18、氨基酸20及胺基酰胺23的制备
化合物13的制备
在室温下向化合物12(205mg)在DMF(3.8mL)中的溶液加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(6)(140mg)、NMM(0.30mL)、HOAt(0.124克)及CMC(1.16克)。反应混合物在室温下 摇动24小时。水性处理后为层析纯化，获得化合物13(153mg，61％)。
化合物14的制备
在0℃下向化合物13(153mg)在甲醇(20mL)中的溶液加入分成数份的硼氢化钠(3.18 克)并伴以搅拌3天时期。反应混合物温度维持于0℃-5℃。当反应混合物转成固化质块时， 添加THF俾辅助搅动。让反应混合物温热至室温，然后再冷却至0℃，及以寻常方式后续 处理，获得化合物14(140mg，96％)。
化合物15的制备
在室温下向化合物14(50mg)在THF(3mL)中的溶液一次加入Dess Martin全碘甲烷 (204mg)。将所得悬浮液猛烈搅拌4.5小时。水性处理后获得粗产物化合物15(50mg)，其 未经纯化即刻用于下一阶段。
胺基酯18的一般制备程序
在室温下向化合物15(1当量)于适当容积1，2-二氯乙烷的溶液内加入4A分子筛(经过 轧碎及干燥)(与胺盐酸盐重量相等)。伴以激烈搅拌，加入经过适当选用的胺盐酸盐 (16)(10当量)，接着加入三乙酰氧硼氢化钠(1.5当量)。反应混合物于适当温度(20℃-50℃) 搅拌至化合物15消耗至满意的程度。水性处理后，接着层析纯化，获得对应N-Boc胺基 酯17。N-Boc分子团于适当条件下去保护，获得对应N-末端游离胺18。
氨基酸20的一般制备程序
向N-Boc胺基酯17在THF与甲醇的适当混合物中的溶液加入1M氢氧化锂溶液(10-50 当量)。当N-Boc胺基酯17被水解至满意程度时，反应混合物接受水性处理后。N-Boc氨 基酸19经层析纯化。N-Boc分子团于适当条件下去保护，获得对应N-末端游离胺20。
胺基酰胺23的一般制备程序
在室温下向N-Boc氨基酸19在DMF中的溶液内加入NMM(20当量)。加入经适当选用 的胺盐酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当N-Boc氨基酸19被消耗至满意的程 度时，通过直接层析纯化反应混合物、或通过水性处理后接着层析纯化，分离N-Boc胺 基酰胺22。N-Boc分子团于适当条件下去保护，获得对应N-末端游离胺23。
实施例2：N-乙酰基胺基酰胺27的制备
化合物24的制备
在室温下向醛13(50mg)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入4A分子筛(经轧碎及 干燥)(50mg)。以激烈搅拌加入甘胺酸甲酯盐酸盐(120mg)，接着加入三乙酰氧硼氢化钠 (205mg)。反应混合物于40℃搅拌2小时。水性处理后，接着为层析纯化获得化合物24(31 mg，46％)。
化合物25的制备
在室温下向化合物24(5.5mg)在DMF(0.4mL)中的溶液内加入吡啶(0.006mL)，接着 加入乙酐(0.004mL)。反应混合物在室温下摇动3小时，然后真空浓缩至干燥。残余物溶 解于饱和盐酸于甲醇(1mL)，在室温下静置15分钟。反应混合物经真空浓缩获得化合物 25(4mg，90％)。
化合物26的制备
于化合物25(3.35mg)在甲醇(0.2mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂溶液(0.118mL)。 反应混合物在室温下搅拌5小时。层析纯化接着使用甲醇性盐酸处理，获得化合物26的 盐酸盐(1.95mg，61％)。
N-乙酰基胺基酰胺27的一般制备程序
在室温下向化合物26(1当量)在DMF中的溶液中加入NMM(20当量)。加入经适当选 用的胺盐酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当化合物26消耗至满意程度时， 通过直接层析纯化反应混合物分离N-乙酰基胺基酰胺(27)。
实施例3：化合物33的制备
化合物28的制备
在0℃于惰性气氛下，向化合物3b(1.94克)在无水DCM(20mL)中的溶液内逐滴加入1 M DIBAL溶液(32mL)。反应混合物于0℃搅拌2.5小时，然后逐滴加入甲醇(4.4mL)，接 着加入饱和氯化铵溶液(8.8mL)。加入DCM(200mL)，反应混合物在室温下激烈搅拌30 分钟。过滤接着真空浓缩，获得粗产物化合物28(1.08克，65％)。
化合物29的制备
于0℃于惰性气氛下，向化合物28(207mg)在THF(5mL)中的溶液内分成数份加入氢 化钠(60％于矿油分散液；160mg)。反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后用溴乙酸乙酯 (0.47mL)处理。让反应混合物温热至室温。水性处理后接着层析纯化，获得中间物Boc 化合物(185mg，67％)。中间物Boc化合物(139mg)溶解于乙醇(2mL)，使用饱和盐酸于 乙醇(2mL)处理。反应混合物在室温下静置10分钟，然后真空浓缩至干燥，获得化合物 29(114mg)。
化合物30的制备
在室温下向化合物29(114mg)于DMF(1.8mL)的溶液内，加入(S)-N-Boc-第三亮氨酸 (4)(283mg)、NMM(0.135mL)、HOAt(56mg)及CMC(518mg)。反应混合物在室温下摇 动16小时。水性处理后接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(42mg，22％)。中间物Boc 化合物(42mg)溶解于饱和盐酸于乙醇(5mL)，在室温下静置10分钟。真空浓缩获得化合 物30(37mg)。
化合物31的制备
在室温下向化合物30(24mg)于DMF(0.26mL)的溶液内，加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(6)(38mg)、NMM(0.014mL)、HOAt(8.3mg)及CMC(52mg)。反应混合物在室温下摇 动16小时。水性处理后接着为层析纯化，获得中间物Boc化合物(38mg，64％)。中间物 Boc化合物(38mg)溶解于饱和盐酸于乙醇(5mL)，在室温下静置10分钟。真空浓缩获得 化合物31，呈盐酸盐。
化合物32的制备
化合物31(4mg)在乙醇(2mL)中的溶液使用1M氢氧化锂(0.5mL)处理。反应混合物 在室温下搅拌1.5小时。水性处理后接着层析纯化，获得化合物32(2.9mg，76％)。
化合物33的制备
在室温下向化合物32(1.9mg)在DMF(70μL)中的溶液内加入NMM(3.8μL)、咯 啶(2.8μL)及DEPC(5.2μL)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经层析纯 化获得化合物33(1.2mg，58％)。
实施例4：胺基酯42、氨基酸43及胺基酰胺45的制备
化合物39的制备
在室温下向化合物12(1.25克)在DMF(21mL)中的溶液内加入(R)-N-甲基哌啶羧酸盐 酸盐(38)(0.38克)、NMM(1.4mL)、HOAt(0.575克)及CMC(5.37克)。反应混合物在室温下 摇动24小时。水性处理后获得化合物39(0.511克，63％)。
化合物40的制备
于0℃于化合物39(0.8克)于甲醇(8mL)的溶液内以3日时间分成数份加入硼氢化钠 (7.9克)。反应混合物温度维持于0℃-5℃。当反应混合物转成固化质块时，添加THF辅助 搅拌。让反应混合物温热至室温然后再度冷却至0℃，使用饱和碳酸氢钠溶液冷却。水 性处理后获得化合物40。
化合物41的制备
在室温下向化合物40(50mg)在THF(3mL)中的溶液内一次加入Dess Martin全碘甲烷 (225mg)。所得悬浮液激烈搅拌4小时。水性处理后获得化合物41(55mg)，其未经纯化 即立刻用于下一阶段。
N-末端N-杂环基胺基酯42的一般制备程序
在室温下向化合物41(300mg)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液内，加入4A分子筛(或 经轧碎干燥)(1.5克)。加入氨基酸酯盐酸盐(16)(10当量)，反应混合物激烈搅拌约10分钟。 一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)，反应混合物在室温下激烈搅拌。化合物41消耗 至满意程度时，反应混合物接受水性处理后。N-末端N-杂环基胺基酯42经层析纯化，但 当认为不必要纯化时例外。
N-末端N-杂环基氨基酸43的一般制备程序
于N-末端N-杂环基胺基酯(42)于适当THF与甲醇的混合物的溶液内，加入1M氢氧化 锂溶液(10-50当量)。当N-末端N-杂环基胺基酯42水解至满意程度时，反应混合物接受水 性处理后。N-末端N-杂环基氨基酸43经层析纯化，但不需纯化时例外。
N-末端N-杂环基胺基酰胺45的一般制备程序
在室温下向N-末端N-杂环基氨基酸43在DMF中的溶液内加入NMM(20当量)。加入经 适当选用的胺盐酸盐(44)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当N-末端N-杂环基氨基酸 43消耗至满意程度时，N-末端N-杂环基胺基酰胺45是通过直接层析纯化反应混合物分 离，或通过水性处理后接着层析纯化分离。
实施例5：化合物51及52的制备
步骤1：化合物49的制备：
化合物47的制备：
程序a.
化合物46(1.0405克，4.4984mmol)溶解于DMF(8.0mL)。加入碳酸钾(0.6258克，4.5279 mmol)。加入甲基碘(0.6mL，9.6379mmol)。乳状悬浮液在室温下于氮下搅拌3日。标准 水性处理后，获得酯47，呈无色油(1.0590克，96％)。
化合物2的制备：
化合物47(0.9447克，3.8509mmol)溶解于甲苯(15mL)，溶液于氮下冷却至-78℃。 通过注射器以5分钟时间加入DIBAL(6.0mL，6.00mmol，1.0M于己烷)。溶液搅拌1小时， 于-78℃以甲醇(1.0mL)冷却。移开浴槽，加入5.0mL饱和酒石酸钠钾溶液。混合物约搅 拌1小时及经西莱特(Celite)过滤。滤液以水及盐水洗涤，以硫酸钠脱水，过滤及蒸发获 得足够纯的化合物2(0.8413克，101％)以用于下一步骤。
化合物3b的制备：
化合物2(0.8413克，3.8509mmol)溶解于CH2Cl2(5.0mL)及加入(乙酯基亚乙基)三苯 基磷烷(1.8212克，5.0254mmol)。混合物在室温下在氮下搅拌隔夜。溶液经蒸发，残余 物以乙酸乙酯(70mL)稀释，以水(2×25mL)及盐水(25mL)洗涤，以硫酸钠脱水，过滤 及蒸发获得油。油于硅胶(FC)通过急速层析术纯化获得纯化合物3b(0.7863克，68％)。
化合物48的制备：
化合物3b(0.7863克，2.6262mmol)溶解于CH2Cl2(1.0mL)中且加入三乙基硅烷(0.460 mL，2.880mmol)。在室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5mL)。30分钟后(通过HPLC判定为 完全反应)，溶液经蒸发获得固体(1.1307克)。此固体溶解于乙(约10mL)及加入5.5N 盐酸(2.4mL，13.2mmol)。蒸发获得盐酸盐，化合物48(0.618克，100％)。
化合物5b的制备：
化合物48(0.390克，1.6543mmol)，L-N-BOC-第三丁基甘胺酸(1.0106克，4.3694 mmol)，CMC(1.9704克，4.6518mmol)，HOAt(0.5905克，4.3384mmol)及NMM(0.490mL， 4.4567mmol)组合，加入DMF(4.0mL)。溶液在室温下在氮下搅拌25小时。溶液以乙酸 乙酯(70mL)稀释及以水(2×25mL)、水性pH值7.2磷酸盐缓冲液(25mL)、水(25mL)及盐 水(25mL)洗涤，以硫酸镁脱水，过滤及蒸发获得固体，固体通过FC纯化获得化合物 5b(0.4239克，62％)。
化合物49的制备：
化合物5b(0.1159克，0.2809mmol)溶解于CH2Cl2(3.0mL)及加入三乙基硅烷(0.050 mL，0.3130mmol)。在室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5mL)。30分钟后(通过HPLC判定为 完全反应)，溶液经蒸发获得固体。此固体溶解于乙(约5mL)及加入5.5N盐酸(0.3mL， 1.65mmol)。蒸发获得盐酸盐，化合物49(0.0662克，100％)。
步骤2：化合物51的制备：
化合物50的制备：
化合物49(0.0774克，0.2219mmol)，(R)-N-甲基哌啶羧酸(0.0705克，0.3925mmol)、 CMC(0.1752克，0.4136mmol)、HOAt(0.0344克，0.2527mmol)与NMM(0.063mL，0.5730 mmol)组合，及加入DMF(2.0mL)。溶液在室温下在氮下搅拌20小时。溶液直接通过RP HPLC纯化获得标题化合物50(0.0989克，81％)。
化合物51的制备：
化合物50(0.0989克，0.2086mmol)在室温下溶解于水/甲醇1∶1(14mL)中。加入氢 氧化锂(0.0537克，2.2422mmol)。2将悬浮液在室温下搅拌19小时。溶液以5.5N盐酸(0.50 mL)酸化，通过RP HPLC纯化，获得11的三氟乙酸盐(0.0978克，90％)。此盐溶解于 CH3CN(约5mL)，使用5.5N盐酸(约1mL，5.5mmol)处理及蒸发，获得化合物51的盐酸 盐(0.0667克，72％)。
步骤2：化合物52的制备：
化合物51(0.0062克，0.0139mmol)，L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.0263克，0.1588mmol) 在室温下在氮下溶解于DMF(1.0mL)。透过注射器加入DEPC(0.017mL，0.1120mmol)。 透过注射器加入NMM(0.025mL，0.2274mmol)。溶液搅拌隔夜，以水(1.0mL)冷却，通 过RP HPLC纯化，获得化合物52的三氟乙酸盐。此盐溶解于CH3CN(约3mL)，使用5.5N 盐酸(0.10mL，0.55mmol)处理及蒸发，获得化合物52的盐酸盐(0.0078克，100％)。
实例6：化合物62a的制备
化合物54的制备
于4-甲基哌啶(53)(600μL，5.0mmol)于甲醇(20mL)的溶液内加入三乙基胺(770μ L，5.5mmol)，接着于0℃加入Boc2O(1.2克，5.5mmol)。15分钟后，反应混合物温热至 室温且让其搅拌隔夜。然后反应溶液以水稀释及以乙醚萃取数次。醚萃取物经组合，以 硫酸镁脱水，过滤及浓缩获得化合物54(926.5mg)，定量产率，呈无色油。
化合物55的制备
化合物54(926.5mg，5.0mmol)于乙醚(10.5mL)的溶液冷却至-78℃，以TMEDA(755 μL，5.0mmol)处理，接着以30分钟时间缓慢加入1.3M第二丁基锂环己烷溶液(4.6mL， 6.0mmol)。然后反应溶液温热至-20℃，于该温维持30分钟，随后溶液再度冷却至-78℃ 且使用气态二氧化碳涤气15分钟时间。然后反应溶液缓慢温热至0℃，倾倒入1N盐酸(100 mL)及乙酸乙酯(50mL)的二相混合物内。反应溶液以乙酸乙酯萃取数次。乙酸乙酯萃取 物经组合，以硫酸镁脱水，过滤及浓缩获得化合物55(1.07克)，89％产率，呈无色油(两 种顺式对映异构物的混合物)。
化合物59a的制备
于0℃于化合物55(292mg，1.2mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液内加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，反应溶液温热至室温及搅拌3小时。然后反应混合物经真空浓缩，获得 化合物59a(309mg)，定量产率，呈浅黄色油。
化合物59b的制备
步骤1：化合物56的制备
于化合物55(780mg，3.2mmol)于DMF(6.4mL)的溶液内加入碳酸钾(663mg，4.8 mmol)，接着加入甲基碘(300μL，4.8mmol)。让反应溶液搅拌隔夜。然后反应混合物 以水稀释及以醚萃取数次。醚萃取物经合并，以硫酸镁脱水，过滤及真空浓缩。残余物 通过硅胶层析术纯化(4％乙酸乙酯于己烷)，获得535mg(65％)化合物56，呈无色油。
步骤2：化合物57的制备
向化合物56(463mg，1.8mmol)在甲醇(2.6mL)中的溶液内加入25wt％甲氧化钠于甲 醇溶液(100μL)。溶液搅拌隔夜。然后反应混合物以水稀释及以醚萃取数次。醚萃取物 经合并，以硫酸镁脱水，过滤及真空浓缩。残余物通过硅胶层析术纯化(4％乙酸乙酯于 己烷)，获得363.6mg(79％)外消旋化合物57，呈无色油。
步骤3：化合物58的制备
向化合物57(360mg，1.4mmol)在水中(2.75mL)与乙醇(5.50mL)的2∶1混合物的溶 液内加入氢氧化钾丸粒(786mg，14mmol)，反应溶液在室温下搅拌至通过TLC证实反应 完成。然后反应混合物以水稀释及以醚萃取数次。醚萃取物经合并，以硫酸镁脱水，过 滤及浓缩获得化合物58(341mg)，定量产率，呈白色固体。
步骤4：反应混合物59b的制备
向0℃于化合物58(292mg，1.2mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液内加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，反应溶液温热至室温及搅拌3小时。然后反应混合物经真空浓缩获得化 合物59b(309mg)，定量产率，呈浅黄色油。
化合物60a及60b的制备
向化合物59a(或59b)(283mg，1.1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液内加入氢氧化钯(75 mg)，接着加入37wt％甲醛于水溶液(300μL)。馈入气态氢气(汽球压力)，反应混合物 于氢气气氛下搅拌隔夜。然后反应溶液经西莱特床过滤，浓缩获得化合物60a(或60b)(173 mg)，定量产率，呈白色固体。
化合物61a及61b的制备
(61a及61b)
向化合物60a及60b(11.0mg，0.07mmol)在CH2Cl2(350μL)中的溶液内加入 HBTU(40mg，0.11mmol)及DIEA(37μL，0.21mmol)。5分钟后加入胺49(22.0mg，0.07 mmol)。反应混合物搅拌30分钟，过滤及浓缩。残余物通过硅胶层析术(CH2Cl2中的2％ 乙醇)纯化，获得15.1mg(96％)各别非对映异构物61a及61b，呈无色油。
化合物62a的制备
于非对映异构物61a(9.0mg，0.02mmol)于水(80μL)及乙醇(160μL)的2∶1混合物 的溶液内加入LiOH·H2O(840mg，0.20mmol)。反应溶液搅拌隔夜。然后反应混合物以1 N盐酸酸化至pH＝6.00。然后溶液以CH2Cl2萃取数次。CH2Cl2萃取物经组合，以硫酸镁脱 水，过滤及浓缩获得化合物62a(8.4mg)，定量产率，呈白色固体。
实例7：化合物67b的制备
化合物64的制备
向L-青霉胺(L-penicillamine)(63)(300mg，2.0mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液内加 入苄醛(233mg，2.2mmol)，接着加入碳酸氢钠(336mg，4.0mmol)。混合物加热至回流， 伴以搅拌经16小时时间。冷却至室温后，以1N盐酸酸化至pH值5，以乙酸乙酯萃取三次。 有机相经浓缩获得黄色固体，呈粗产物64(469mg，99％)。
化合物65的制备
向粗产物64(47mg，0.2mmol)于THF(1mL)的溶液内，加入水性37％甲醛溶液(49μ L，0.6mmol)，接着加入硼氢化钠(38mg，0.6mmol)。混合物在室温下搅拌24小时。酸 化至pH值5及以乙酸乙酯萃取后，有机相经脱水及纯化，获得粗产物65(67mg，＞100％)。
化合物66a及66b的制备
向化合物65(29mg，0.115mmol)、胺盐酸盐49(15mg，0.043mmol)、CMC(55mg， 0.129mmol)及HOAt(3mg，0.022mmol)的混合物内，加入DMF(0.5mL)接着加入NMM(6 mL，0.055mmol)。混合物在室温下搅拌24小时。反应通过加水(0.5mL)及甲醇(0.5mL) 冷却。通过RP HPLC(0-100％B经30分钟时间。A：5％MeCN+0.15％TFA于水；B： 0.15％TFA于MeCN)分离及冻干后获得产物66a(32％)及66b(75％)。
化合物67b的制备
向66b(4mg，0.0073mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液内加入水性氢氧化锂(1M，0.5 mL)。混合物搅拌16小时，以1N盐酸酸化。经RP HPLC纯化及冻干后，获得产物67b(2.79 mg，74％)。
实施例8：化合物74的制备
化合物69的制备
向二乙基甘胺酸(68)(131mg，1.0mmol)在1N氢氧化钠(1.5mL)的溶液内加入二碳酸 二第三丁酯(436mg，2.0mmol)于二 烷(1.0mL)的溶液。混合物搅拌16小时。以1N盐 酸酸化至pH值3，以乙酸乙酯萃取三次。有机相经组合，脱水及浓缩获得粗产物69(135 mg，58％)。
化合物70的制备
向粗产物69(135mg，0.58mmol)在甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)中的溶液内加入三甲 基硅烷基重氮甲烷(2M于己烷，2.0mmol)。溶液在室温下搅拌1小时。蒸发获得粗产物 70(0.58mmol)。
化合物71的制备
向氢化钠(160mg，60％，4mmol)在DMF(1mL)中的混合物内加入化合物70(0.58 mmol)在DMF(1mL)中的溶液，接着加入甲基碘(188μL，3mmol)。混合物在室温下搅 拌24小时。加水冷却反应。产物71(118mg，2步骤共78％)以乙酸乙酯萃取，通过急速层 析术(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化。
化合物72的制备
化合物71(118mg，0.46mmol)于浓盐酸(1mL)的溶液在室温下搅拌24小时。蒸发去 除挥发物后获得产物72。
化合物73的制备
于化合物72(30mg，0.166mmol)、胺49盐酸盐(39mg，0.166mmol)、CMC(141mg， 0.332mmol)及HOAt(14mg，0.103mmol)的混合物内加入DMF(1.5mL)，接着加入NMM(6 mL，0.128mmo′)。混合物在室温下搅拌24小时。反应通过加水(0.5mL)及甲醇(0.5mL) 冷却。通过RP HPLC(0-100％B经30分钟时间。A：5％MeCN+0.15％TFA于水；B：0.15％TFA 于MeCN)分离及冻干后获得产物73(27mg，34％)。
化合物74的制备
于化合物73(18mg)于甲醇(0.5mL)的溶液内加入水性氢氧化锂(1M，0.5mL)。混合 物搅拌16小时，然后通过1N盐酸酸化。于RP HPLC纯化及冻干后，获得产物74(12.3mg， 73％)。
实施例9：化合物78的制备
化合物76的制备
在0℃于惰性气氛下，向化合物75(123mg)在无水DCM(1mL)中的溶液内逐滴加入1 M DIBAL溶液(1.6mL)。反应混合物于0℃搅拌2小时，然后让其温热至10℃，然后再度 冷却至0℃。逐滴加入甲醇(0.22mL)，接着加入饱和氯化铵溶液(0.44mL)。加入DCM(20 mL)，反应混合物在室温下激烈搅拌30分钟。过滤，接着真空浓缩，获得化合物76(73mg， 65％)。
化合物77的制备
于化合物76(3mg)于乙(0.6mL)的溶液内加入Dess Martin全碘甲烷(3.1mg)。反应 混合物在室温下搅拌1小时，然后以乙醚(2mL)稀释。所得悬浮液经0.25微米PTFE注射 器过滤器过滤，真空浓缩，获得粗产物化合物77(4mg)。
化合物78的制备
在室温下向化合物77(3mg)于DCM(0.5mL)的溶液内加入乙基乙酯基亚甲基三苯基 磷烷(21mg)。反应混合物在室温下搅拌16小时然后真空浓缩至干燥。层析纯化获得化合 物78(1.48mg，44％)。
实施例10：化合物81的制备
化合物79的制备
于0℃于惰性气氛下，于化合物7b(10mg)于无水DCM(0.5mL)的溶液内逐滴加入1M DIBAL溶液(0.085mL)。反应混合物于0℃搅拌1.5小时，然后逐滴加入甲醇(0.012mL)， 接着加入饱和氯化铵溶液(0.024mL)。加入DCM(5mL)，反应混合物在室温下激烈搅拌 20分钟。过滤接着真空浓缩，获得粗产物化合物79(9mg，95％)。
化合物80的制备
于化合物79(5mg)于THF(0.5mL)的溶液内加入碳酸氢钠(3.6mg)及Dess Martin全碘 甲烷(7.2mg)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩，获得粗产物化合物80。
化合物81的制备
在室温下，于化合物80(4.8mg)于乙醇(0.5mL)的溶液内加入羟基胺盐酸盐(4mg)及 乙酸钠(6mg)。反应混合物于40℃搅拌1.5小时，然后浓缩至干燥。残余物溶解于DCM(0.2 mL)及使用TFA(0.2mL)处理，在室温下静置10分钟。真空浓缩至干燥，接着急速层析获 得化合物81(2.04mg)。
实施例11：化合物87的制备
化合物84的制备
于0℃于惰性气氛下，于化合物28(335mg)于THF(10mL)的溶液内分成数份加入氢 化钠(65％于矿油分散液；144mg)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后使用甲基碘(0.405 mL)处理。反应混合物温热至室温且在室温下搅拌3小时。水性处理后，接着层析纯化， 获得化合物84(254mg，72％)。
化合物85的制备
化合物84(189mg)使用饱和盐酸于甲醇(5mL)处理。反应混合物在室温下放置2小 时，然后真空浓缩至干燥，获得化合物85(145mg)。
化合物86的制备
在室温下向化合物85(145mg)于DMF(3mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-tert-亮氨酸(483 mg)、NMM(0.230mL)、HOAt(95mg)及CMC(884mg)。反应混合物在室温下摇动16小时。 水性处理后，接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(249mg，93％)。中间物Boc化合物 (60mg)溶解于甲醇(1mL)，使用饱和盐酸于甲醇(3mL)处理及在室温下静置30分钟。真 空浓缩获得化合物86(49mg)。
化合物87的制备
在室温下向化合物86(49mg)于DMF(0.44mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(94mg)、NMM(34μL)、HOAt(21mg)及CMC(130mg)。反应混合物在室温下摇动16 小时。水性处理后，接着为层析纯化，获得中间物Boc化合物(41mg，47％)。中间物Boc 化合物(5.5mg)溶解于DCM(1mL)及使用TFA(1mL)处理。反应混合物在室温下放置30 分钟然后真空浓缩至干燥。残余物溶解于饱和盐酸于甲醇(1mL)，在室温下静置，然后 真空浓缩，获得化合物87(4.39mg，89％)。
实施例12：化合物91的制备
化合物88的制备
于0℃于惰性气氛下，于化合物28(344mg)于0.5M汉尼氏碱(Hunnig′s base)于DCM(8 mL)的溶液内，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.207mL)。反应混合物于0℃搅拌1.5小时，然后接 受水性处理后，接着层析纯化，获得中间物甲烷磺酸酯(444mg)。中间物甲烷磺酸酯溶 解于DMSO(2mL)，使用迭氮化钠(258mg)处理。反应混合物于40℃加热6小时。水性处 理后获得化合物88(306mg，82％)。
化合物89的制备
化合物88(140mg)溶解于DCM(1mL)及使用TFA(1mL)处理。反应混合物在室温下静 置30分钟然后真空浓缩至干燥。残余物溶解于饱和盐酸于甲醇(1mL)，在室温下静置， 然后真空浓缩，获得化合物89(109mg)。
化合物90的制备
在室温下向化合物89(109mg)于DMF(2mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-tert-亮氨酸(347 mg)、NMM(0.165mL)、HOAt(68mg)及CMC(635mg)。反应混合物在室温下摇动16小时。 水性处理后，接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(173mg，87％)。中间物Boc化合物 (51mg)溶解于甲醇(1mL)，使用饱和盐酸于甲醇(3mL)处理及在室温下静置30分钟。真 空浓缩获得化合物90(43mg)。
化合物91的制备
在室温下向化合物90(42mg)于DMF(0.37mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(79mg)、NMM(28μL)、HOAt(17mg)及CMC(108mg)。反应混合物在室温下摇动16 小时。水性处理后，接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(88mg)。中间物Boc化合物(80 mg)溶解于饱和盐酸于甲醇(5mL)及在室温下静置30分钟，然后真空浓缩获得化合物 91(70mg，89％)。
实施例13：C末端酸性化合物的一般制备程序：
R2＝Me或Et
R1＝参见下列实例
在室温下向对应甲酯或乙酯(例如化合物7b)在甲醇及四氢呋喃的适当混合物的溶液 内，加入水性1M氢氧化锂(10-50当量)。反应混合物在室温下搅拌、或摇动、或放置至 起始物料酯类已经完全被水解为止。寻常后续处理，接着层析纯化，获得所需C端酸性 化合物(例如化合物82)。
实施例14：化合物ER-807974的制备
化合物ER-807641的制备
向N-Boc-N-Me-L-缬胺酸(200克，0.86摩尔)、N，O-去甲基羟基胺(92.8克，0.95摩尔， 1.1当量)及DIEA(316.3mL，1.82摩尔，2.1当量)在CH3CN(2升)的经搅拌溶液内，于0℃分 成数份加入HBTU(360.7克，0.95摩尔，1.1当量)。溶液又在0℃搅拌15分钟，然后于25 ℃搅拌1小时。通过TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)监控反应，当不再观察得化合物46时视为反 应完成。溶液通过旋转蒸发器浓缩，然后稀释于TBME(1升)。有机溶液以盐酸(1N，500 mL)、水(250mL)、碳酸氢钠(饱和，250mL)及盐水(250mL)洗涤。有机溶液以硫酸镁(约 120克)脱水。溶液经硅胶床(约200克)过滤及浓缩。粗产物酰胺ER-807641未经进一步纯 化即供使用。
化合物ER-808993的制备
于-78℃，于酰胺ER-807641(207克，755mmol，1当量)于无水THF(2070mL)的经搅 拌溶液内加入铝氢化锂溶液(1.0M/THF，754mL，755mmol，1.0当量)。溶液于-78℃搅 拌1小时。通过将反应溶液添加至Na2SO4·10H2O(243克)于TBME(1.5升)的悬浮液，于-78 ℃冷却反应。浆液缓慢温热至约15℃，然后经西莱特(Celite)衬垫过滤。滤液经浓缩， 获得粗产物醛ER-808993，呈澄清油，且未经进一步纯化即供使用：157.9克(97％)。
化合物ER-808995-01的制备
分子团A：
在25℃下向醛ER-808993(138克，641mmol，1当量)在无水THF(1.4升)的经搅拌溶液 内加入Ph3P＝CMeCO2Et(256克，705.1mmol，1.1当量)。溶液在室温下搅拌18小时。该段 时间后反应尚未完成。溶液回流加热5小时，随后TLC显示未残留任何醛。溶液冷却至室 温，加入庚烷(1.5升)。观察得副产物Ph3P＝O沉淀。混合物经硅胶(200克)柱塞过滤。滤液 浓缩至最小量容积(约50mL)，残余物溶解于乙酸乙酯(800mL)。
步骤B：
向粗产物ER-808994在乙酸乙酯(800mL)的经搅拌溶液内加入MSA(80mL)。混合物 在室温下搅拌45分钟(搅拌至通过TLC证实反应完成)。胺基酯MSA盐使用水(2×300mL) 由有机溶液萃取。水层以饱和碳酸氢钠(300mL)中和至pH值7-8。所得溶液使用乙酸乙酯 (2×400mL)萃取，以盐水(300mL)洗涤，以硫酸镁脱水及过滤。游离胺基酯的乙酸乙酯 溶液通入氯化氢(气体)，ER-808995盐酸盐沉淀出，在氮下通过过滤收集。
化合物ER-803921-01的制备
向25℃于ER-808995(61.2克，259.6mmol，1当量)、N-Boc-tBu-Gly-OH(90.1克，389.4 mmol，1.5当量)及DIEA(158mL，906.6mmol，3.5当量)于无水DCM(612mL)的经搅拌溶 液内加入HBTU(147.7克，389.4mmol，1.5当量)。溶液在室温下搅拌4小时。浓缩后，固 体残余物悬浮于TBME(250mL)。混合物经硅胶床(约120克)过滤，滤液以水性盐酸溶液 (1N，200mL)、水(200mL)及碳酸氢钠(饱和，200mL)洗涤。有机层以硫酸镁脱水，过 滤及浓缩。分离N-Boc-胺基酯ER-808996为油。此中间物再溶解于乙酸乙酯(120mL)， 加入MSA(75mL)。溶液在室温下搅拌1小时，此时通过TLC证实反应完成。胺基酯MSA 盐使用水(2×250mL)萃取，接着以氢氧化钠溶液(约50％，300mL)中和至pH值约8-9。 游离胺使用TBME(2×30mL)萃取。组合有机溶液以水(200mL)及盐水(200mL)洗涤。以 硫酸镁脱水及过滤后，通入氯化氢(气体)，获得ER-803921盐酸盐，呈白色固体，于约5 ℃下通过过滤来收集。
化合物ER-808998的制备
D-哌啶酸(100.0克，0.77摩尔，1当量)及氢氧化钯(20％wt.钯，10克)于甲醇/丙酮混 合物(2∶1v/v，1.5升)的经搅拌的悬浮液接受氢化(氢气60psi)24小时。反应通过TLC(乙 醇)监控，未观察得D-哌啶酸时，视为反应完成。混合物经西莱特(约50克)床过滤。澄清 滤液浓缩至约100mL及加入TBME(50mL)。ER-808998经过滤，呈白色结晶固体，88％ 产率。
化合物ER-807961的制备
向二肽ER-803921(5.0克，16.8mmol，1当量)，N-iPr-哌啶酸ER-808998(3.7克，21.8 mmol，1.3当量)及HBTU(8.3克，21.8mmol，1.3当量)在50mLDCM中经搅拌的溶液内于 25℃逐滴加入DIEA(7.3mL，41.9mmol，2.5当量)。混合物搅拌18小时(隔夜)，此时反应 通过TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)被视为完成。混合物经真空浓缩，加入TBME(50mL)。残 余“稠厚”油经西莱特衬垫过滤而由醚溶液分离。滤液以水性盐酸(1M，3×25mL)洗涤。 组合水相于乙酸乙酯(25mL)存在下以氢氧化铵中和至pH值8-9。水层经分离，使用 TBME(25mL)回萃取。合并有机相以盐水洗涤及以硫酸镁脱水，过滤及浓缩获得三肽- 氨基-酯ER-807961，93％产率。
化合物ER-807974的制备
向酯ER-807961(5.0克，16.8mmol)在5∶1 THF/水(50mL)的经搅拌的溶液内加入氢 氧化锂(3.50克，83.8mmol)，混合物在室温下搅拌20小时。反应通过TLC(乙醇)监控，当 未观察到ER-807961时，反应被视为完成。悬浮液以硫酸(约0.50mL)酸化至pH值7。混 合物以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。组合有机溶液以盐水(20mL)洗涤，以硫酸镁脱水，过 滤及浓缩。残余物使用TBME湿磨：获得1.8克(83％)稠厚油状的自由态碱ER-807974。
实施例15：化合物ER-808367的制备
化合物2Z的制备
向D-哌啶酸1Z(750mg，5.81mmol)在甲醇(23.2mL)及2-丁酮(11.6mL)中的悬浮液内 加入氢氧化钯(175mg)。馈进气态H2(汽球压力)，让反应混合物在氢气气氛下搅拌隔夜。 然后反应溶液经西莱特床过滤，浓缩获得粗产物白色固体。粗产物接受急速层析术(硅 胶)，使用100％乙醇洗提。如此获得化合物2Z(721mg，白色固体)，呈非对映异构物混 合物，67％产率。
化合物3Z及4Z的制备
通过急速层析术分离非对映异构物
于化合物2Z(650mg，3.51mmol)于DMF(8.8mL)的溶液内加入碳酸钾(728mg，5.27 mmol)及对硝基苄基溴(1.1克，5.27mmol)。反应混合物搅拌隔夜。反应溶液以水稀释， 以乙醚萃取数次。醚萃取物经合并，以水及盐水洗涤。溶液以硫酸镁脱水，过滤及真空 浓缩。然后粗产物非对映异构物混合物通过急速层析术分离，使用8％乙酸乙酯于己烷洗 提，获得各别非对映异构物，呈灰黄色油。获得化合物3Z(360mg)，32％产率，带有 Rf＝0.590(硅胶，在己烷中使用30％乙酸乙酯)。获得化合物4Z(652mg)，58％产率，带有 Rf＝0.482(硅胶，使用30％乙酸乙酯于己烷)。
化合物ER-809439的制备
向化合物3Z(320mg，1.0mmol)在甲醇(10mL)中的溶液内加入氢氧化钯(50mg)。馈 进气态H2(汽球压力)，反应混合物于氢氧气氛下搅拌3小时。然后反应溶液经西莱特床过 滤，浓缩获得化合物ER-809439(185mg)，呈白色固体，定量产率。化合物ER-809439， Rf＝(SiO2，0.292，100％EtOH)。
化合物ER-809447的制备
使用类似用于制备化合物ER-809439的程序。化合物ER-809447，Rf＝(SiO2，0.292， 100％EtOH)。
化合物ER-808357的制备
组合化合物49(9.6mg，0.031mmol)，N-第二丁基哌啶酸ER-809439(5.2mg，0.028 mmol)、HBTU(12.9mg，0.034mmol)。加入DMF(0.28mL)接着加入DIEA(14.9mL，0.084 mmol)。溶液在室温下在氮下搅拌20小时。溶液通过RP HPLC直接纯化，获得化合物 ER-808357的三氟乙酸盐(13.6mg，82％)。
化合物ER-808367的制备
化合物ER-808357的三氟乙酸盐(10.4mg，0.018mmol)在室温下溶解于1∶2水/乙醇 (0.072mL/0.144mL)中。加入氢氧化锂(7.5克，0.18mmol)。悬浮液在室温下搅拌19小时。 溶液通过RP HPLC直接纯化，获得化合物ER-808367的三氟乙酸盐(10.1mg，定量产率)。
实施例16：化合物ER-808368的制备
化合物ER-808358的制备
使用类似用于制备化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808368的制备
使用类似用于制备化合物ER-808367的程序。
实施例17：化合物ER-808662的制备
化合物5Z的制备
于D-哌啶酸1Z(1.00克，7.74mmol)于甲醇(31mL)及3-甲基-2-丁酮(15.5mL)的悬浮液 内加入三乙基胺(1.1mL)及Pd(OH)2(250mg)。馈进气态H2(汽球压力)，反应混合物于氢 气气氛下搅拌隔夜。然后反应溶液经西莱特床过滤，及浓缩获得粗产物白色固体。粗产 物接受急速层析术(硅胶)，以100％乙醇洗提。获得化合物5Z(377.9mg，白色固体)，呈 单一非对映异构物，24.5％产率。Rf＝(SiO2，0.280，100％EtOH)。
化合物ER-808656的制备
使用类似用于制备化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808662的制备
使用类似用于制备化合物ER-808367的程序。
化合物ER-809638至ER-809650是根据化合物ER-808368或ER-808662的程序制备， 但有一项改变：使用N-BOC-L-缬胺酸替代N-BOC-N-甲基-L-缬胺酸(46)。视情况使用化 合物ER-808998、ER-809439及5Z。
实施例18：化合物ER-808824的制备
化合物6Z的制备
组合化合物48(325.5mg，1.38mmol)、L-N-BOC-缬胺酸(300.0mg，1.38mmol)、 HBTU(628.3mg，1.66mmol)。加入CH2Cl2(7mL)，接着加入DIEA(0.72mL，4.14mmol)。 溶液在室温下在氮下搅拌1小时。溶液经真空浓缩，粗产物通过急速层析术(硅胶)纯化， 使用4％乙酸乙酯于己烷洗提。获得化合物6Z(476.8mg)，呈无色油，86.7％产率。
化合物7Z的制备
化合物6Z(450mg，1.13mmol)直接溶解于4N盐酸/二烷(2.8mL)。反应搅拌隔夜， 然后真空浓缩获得化合物7Z(374.8mg)，呈白色固体，定量产率。
化合物ER-808815的制备
使用类似用于制备化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808824的制备
使用类似用于制备化合物ER-808367的程序。
实施例19：生物检定分析
在若干具体实施例中，试验本发明化合物的试管及活体内活性。筛检方法包括使用 一组人类癌细胞系的标准试管试验细胞生长抑制检定分析、U937(ATCC存取编号CRL 1593)有丝分裂封阻可逆性检定分析、小鼠血清稳定性检定分析、MDR检定分析及细胞 毒性检定分析。若干其它具体实施例中，本发明化合物是在活体内肿瘤异种移植物的生 长抑制检定分析评比。
活体试验强度是于MDA-MB-435细胞生长抑制检定分析量测，活性化合物(IC50＜20 nM)是于可逆性检定分析、MDR检定分析及小鼠血清稳定性检定分析评比。此外，活性 化合物是于IMR-90细胞毒性检定分析且于一组人类癌细胞系(包括实体肿瘤及非实体肿 瘤)的额外细胞生长抑制检定分析试验。
细胞生长抑制检定分析：经培养的人类癌细胞(包括乳癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、 白血病、淋巴瘤及其它肿瘤)接种于96孔孔板，于试验化合物连续存在下生长72或96小时。 本细胞生长抑制检定分析使用的人类细胞系包括但非限于下列实体肿瘤细胞系及非实 体肿瘤细胞系：DLD-1结肠癌细胞(ATCC存取编号CCL-221)、DU 145前列腺癌细胞 (ATCC存取编号HTB-81)、H460非小细胞肺癌、HCT-15结肠癌细胞(ATCC存取编号 CCL-225)、HEL红白血病细胞、HL-60前骨髓细胞性白血病细胞(ATCC存取编号 CCL-240)、K562白血病(ATCC存取编号CCL-243)、LOX黑素瘤、MDA-MB-435乳癌细胞、 U937淋巴瘤细胞(ATCC存取编号CRL 1593)、PANC-1胰癌(ATCC存取编号CRL-1469)、 HCC-2998结肠癌(NCI-Frederick癌症DCTD肿瘤/细胞系储存库)、HCT 116结肠癌(ATCC 存取编号CCL-247)、HT-29结肠癌(ATCC存取编号HTB-38)、LoVo结肠癌(ATCC存取编号 CCL-229)、SW-480结肠癌(ATCC存取编号CCL-228)、SW-620结肠癌(ATCC存取编号 CCL-227)且COLO-205结肠癌(ATCC存取编号CCL-222)。对于单层培养，生长是使用基 于甲基蓝的微量培养检定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277，1984)的修 改方法(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评比。于620nm及405nm的吸光 比是于Titertek多重扫描MCC/340孔板读取器量测，于405nm的吸光比由620nm的吸光比 扣除。用于悬浮液培养，生长是使用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑的 检定分析评比(Mosmann等人，免疫方法期刊，65：55-63，1983)，修改如后。于试验化 合物共同培养4日后，经过灭菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑添加 至各孔(终浓度，0.5mg/mL)，孔板于37℃培养4小时。然后酸-异丙醇(0.1N盐酸于异丙 醇，150mL)添加至各孔，结果所得 赞晶体通过温和混合溶解。于Titertek多重扫描 MCC/340孔板读取器量测于540nm的吸光比。
有丝分裂阻断可逆性检定分析是如所述进行(参考B.Littelfield等人，2001年4月10日 的专利案US 6,214,865 B1；该案全文以引用方式并入本文)。
简言之，U937(ATCC存取编号CRP 1593)暴露于不等浓度的化合物经历12小时。将 化合物洗涤去除，让细胞恢复额外10小时。离心收集细胞，于70％乙醇固定。细胞于PBS 洗涤，与RNase A共同培育及使用碘化丙啶染色。于Becton Dickinson FACScan进行单一 通道流细胞量测术；使用Becton DickinsonCELLQuest软体进行资料的收集与分析。于通 过组织学摄影分析DNA含量前，通过由于FL2-W/FL2-A一次作图的适当闸控分析消除双 峰事件(量测作为FL2-A)。
利用MDR检定分析量测活体外活性。本方法为前述标准细胞生长抑制检定分析的修 改方法。使用两种经培养的人类癌细胞系：人类子宫瘤MDR阴性MES-SA细胞(ATCC存 取编号CRL-1976)及人类子宫瘤MDR阳性MES-SA/Dx5细胞(ATCC存取编号CRL-1977)。 细胞以7500细胞/孔密度接种于96孔微力价孔板。细胞于有或无试验化合物存在下培养96 小时。使用以基于甲基蓝的微量培养检定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277， 1984)的修改方法(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评估细胞生长。于Titertek 多重扫描MCC/340孔板读取器量测于620nm及405nm的吸光比，于405nm的吸光比由 620nm的吸光比中扣除。求出可抑制细胞生长达50％的化合物浓度比，且用来估计化合 物对MDR的敏感度(MDR＝多重抗药性或P-糖蛋白媒介药物流出流)。若干例中，使用一 对不同的细胞系：MDR-阴性鼠白血病细胞P388/S及MDR-阳性鼠白血病细胞 P388/VMDRC.04。细胞于4000细胞/孔密度接种于96孔微力价孔板。细胞于有或无试验 化合物存在下培养72小时。细胞生长是使用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化 四唑的检定分析评比(Mosmann等人，J.Immunol.Methods，65：55-63，1983)，修改如 后。于试验化合物共同培养3日后，经过灭菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基 溴化四唑添加至各孔(终浓度，0.5mg/mL)，孔板于37℃培养4小时。然后酸-异丙醇(0.1N 盐酸于异丙醇，150mL)添加至各孔，结果所得 赞晶体通过温和混合溶解。于Titertek 多重扫描MCC/340孔板读取器量测于540nm的吸光比。
对酯酶分解的稳定性是于小鼠血清稳定性检定分析量测。小鼠血清的活性尽管试 管试验的活性有展望，但该活性可能导致化合物于活体内的去活化。前述标准细胞生 长抑制检定分析的修改方法用于量测试验化合物对酯分解的稳定性。使用人乳癌细胞 系MDA-MB-435或人前列腺癌细胞系DU 145。细胞以7500细胞/孔密度接种于96孔微力 价孔板。于细胞生长抑制检定分析，于试验化合物添加至细胞前，试验化合物于37℃于 100％小鼠血清或正常生长培养基培养6小时。随后，试验化合物添加至含细胞的96孔微 力价孔板。细胞于有或无试验化合物存在下培养96小时。细胞的生长是使用基于甲基蓝 的微量培养检定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277，1984)的修改方法(Amin 等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评比。于Titertek多重扫描MCC/340量测于620 nm及405nm的吸光比。评比化合物暴露于小鼠血清酯酶后，试验化合物抑制细胞生长的 能力。
细胞毒性检定分析。为了量测化合物对正常非分裂细胞的毒性，使用休眠IMR-90 正常人类纤维母细胞(ATCC存取编号CCL-186)。IMR-90细胞接种于96孔微力价孔板，生 长至融合(72小时)。经72小时生长后，细胞经洗涤，培养基由正常含10％胎牛血清的培 养基替代成含低浓度血清(0.1％)的培养基。经由又于含0.1％血清生长培养基培养72小时 让细胞变休眠。细胞与试验化合物共同培养24小时。使用凡莱特(ViaLight)HS套件组 (LumiTech Ltd)量测细胞ATP浓度。细胞毒性化合物羰基氰化物用于全部检定分析作为 细胞毒性的阳性对照。
小鼠活体内抗肿瘤活性量测。活体内肿瘤异种移植物研究是采用免疫缺损小鼠(裸 鼠)进行。小鼠(雌性Ncr无胸腺小鼠)皮下植入人类肿瘤异种移植物(包括乳癌 MDA-MB-435、结肠癌COLO-205、HCT-15、HCT-16、HCC-2998、HT-29、SW-620、 DLD-1、LoVo、黑素瘤LOX、肺癌H522、胰癌PANC-1)。当异种移植物达到75-200立方 毫米或400-600立方毫米大小时，于化合物投药的第一日称动物体重且随机分组成每组 8-10头。试验化合物是经静脉及腹内投药。每周量测两次肿瘤及体重。
1)本发明化合物的概略说明
本发明化合物包括通式(I)的化合物，其进一步定义如下：
其中n为0、1、2、3或4；
X1及X2各自独立地为CRARB、C(＝O)，或-SO2-；其中RA及RB每次出现时独立地为氢 或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R1及R2各自独立地为氢、-(C＝O)RC或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团；其中RC每次出现时独立地为氢、OH、ORD，或脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；其中RD为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团；
R3及R4每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基 分子团；或其中R1、R2、R3及R4基团中的任二者可共同形成脂环族、杂脂环族、脂环族 (芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分 子团；
R5、R6及R7各自独立地为氢、-(C＝O)RE或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团，其中RE每次出现时独立地为氢、OH、ORF，或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R5、R6及R7基团中的任二者共同形成脂环族、 杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团 或芳基或杂芳基分子团；其中RF为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分 子团；或当NR7是经由双键键联至R时，R7可不存在；
R为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；其中RQ′及RQ″各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，或RQ′与RQ″与其附接的氮原子共同形成脂环族、杂脂环族、脂环 族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基 分子团；及
其医药学上可接受的衍生物。
在某些实施例中，式(I)的化合物及本文的类别及亚类中说明的化合物并非天然产生 的半星芒体。
在某些实施例中，式(I)的化合物及本文的类别及亚类中说明的化合物并不具有下列 结构式：
在上述化合物及本文以特定类别及亚类描述的化合物的某些实施例中，该等化合物 不包含多于四个的连续α-氨基酸残基，且/或下列一个或多个基团并非如定义般同时出 现：
(a)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1及R2各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂环族 -；且若R1及R2中的至少一个为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂环 族-及两者皆非Ar、Ar-脂族-，或Ar-脂环族-，则R1与R2可共同形成三员至七员环；其中 Ar被定义为经取代或未经取代的苯基、萘基、蒽基(anthracyl)、菲基、呋喃基、吡咯 基、苯硫基、苯并呋喃基、苯并苯硫基、喹啉基、异喹啉基、咪唑基、噻唑基、呃唑基 或吡啶基；
R3为氢；
R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族、Ar-脂族-、Ar-脂环族-；且若R4a及R4b中的至少一个为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂 环族、Ar-脂族-、Ar-脂环族-及两者皆非为Ar、Ar-脂族-或Ar-脂环族-，则R4a与R4b共同 形成三员至七员环；且R4c为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar-脂 环族-及Ar；其中Ar定义完全如上；
R5、R6及R7各自独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、Ar-脂族-、Ar- 脂环族-及Ar；
R为选自由下列各基组成的群组的基团：含有一至六个碳原子的直链、饱和或不饱 和、经取代或未经取代的烷基；且
Q为-ORG、-SGG、-NRGRH、-NHCH(RK)CO2H或-NRCH(RK)CO2H，其中RG及RH各自 独立地为氢、脂族、脂环族、杂脂族或杂脂环族；RK为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族，或具有结构-(CH2)tNRK1RK2的分子团，其中t＝1-4且RK1及RK2独立地为氢、脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族或-C(NH)(NH2)；
(b)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1为视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团，其键结至吲哚分子团以形成三环分子团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或当R1为如上所定义的-CH＝时为不存在；
R3为氢或当CR3及CRyRz(如本文定义)是通过双键键联时为不存在；
R4为具有如下结构的分子团；
其中Rw、Ry及Rz各自独立地为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或当CR3及CRyRz(如 本文定义)是通过双键键联时，Rz不存在；Rx为氢或可选取代基，或当R1为视情况经取代 的亚甲基或如上所定义的-CH＝基时为不存在；Y为可选取代基；且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R7为氢或烷基；且
-R-X2-Q共同表示视情况经取代的烷基分子团；
(c)n为1；
X1及X2各自为C(＝O)；
R1为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或视情况经取代的亚甲基或-CH＝基团键结至 吲哚分子团，由此形成三环分子团；
R2为氢、视情况经取代的烷基或酰基，或当R1为如上所定义的-CH＝时为不存在；
R3为氢或当CR3及CRyRz(如本文定义)是通过双键键联时为不存在；
R4为具有如下结构的分子团；
其中Rw、Ry及Rz各自独立地为氢或视情况经取代的烷基或酰基，或当CR3及CRyRz(如 本文定义)是通过双键键联时，Rz不存在；其限制为Ry及Rz非同时为氢；Rx为氢或可选取 代基，或当R1为视情况经取代的亚甲基或如上定义的-CH＝基时为不存在；Y为可选取代 基；且m为0、1、2、3或4；
R5为氢、OH或视情况经取代的烷基或酰基；
R6为氢或视情况经取代的烷基；
R7为氢或烷基；且
-R-X2-Q共同表示视情况经取代的烷基分子团或-Q′-C(O)X，其中Q′为视情况经取代 的-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CH-、-CH2C＝-C-或苯撑分子团，其中X 为-OR′、-SR′或-NR′R″，且R′及R″每次出现时独立地为氢或可选经取代的烷基；
(d)n为1；
X1为C＝O；
R1为甲基；
R2与R3共同形成哌啶分子团；
R4及R5各自为氢；
R6为-CH(CH3)CH2CH3；
R7为-CH2OC(＝O)CH2CH(CH3)2、-CH2OC(＝O)CH2CH2CH3或-CH2OC(＝O)CH2CH3； 且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
(e)n为1；
X1为C＝O；
R1、R2及R7各自为甲基；
R3及R5各自为氢；
R4及R6各自为异丙基；且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中Rx为氢或2-噻唑基；及/或
(f)n为1；
X1为C＝O；
R1及R2各自独立地为氢或C1-4烷基；
R3及R5各自为氢；
R4及R6各自为异丙基；
R7为甲基；且
-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中v为0、1或2；
R′为氢或C1-4烷基；
R″为C1-6烷基氨基；羟基；视情况经苯基或苄基取代的C3-7环烷基氨基；芳基氨基； C1-4烷氧基；苯肼基(benzhydrazino)；杂环基，其视情况经一至三个选自由苄基、二 苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰氨基、 烷氧羰基氨基、苯基或卤素组成的群组的取代基取代；杂环氨基；杂环氨基，其杂环基 视情况经一至三个选自由苄基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨甲酰基氧基、 氨基、二-烷基氨基、酰氨基、烷氧羰基氨基，或卤素组成的群组的取代基取代；芳烷氧 基或芳烷基，两者皆视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、 氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷 硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二氧杂戊环基、氨基、氨 磺酰基或苄基组成的群组的取代基取代；或芳烷基氨基，其具有视情况经一至三个选自 由卤素、烷氧羰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氨甲酰基氧基、氰基、单-或二-烷基氨基、 烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、 杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的取代基所取代 的C1-4烷撑且芳基；且
R为氢、视情况经一个至三个选自由羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、羧 基、烷氧羰基、氨甲酰基、烷基羰氧基、氨甲酰基氧基或卤素组成的群组的取代基所取 代的烷基；烯基；炔基；C3-7环烷基；芳基，其视情况经一至三个选自由卤素、烷氧羰 基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、单-或二-烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、 三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、 1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的取代基所取代；芳烷基，其具有视情况经 一至三个选自由卤素、烷氧羰基、氨甲酰基、氨磺酰基、烷基羰氧基、氰基、单-或二- 烷基氨基、烷基、烷氧基、苯基、苯氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、烷硫基、羟基、烷 氧羰基氨基、杂环基、1，3-二氧杂戊环基、1，4-二氧杂戊环基、氨基或苄基组成的群组的 取代基所取代的芳基；或杂环烷基；
其中上段(f)所引述的基团的定义如下：
烷基是指直链或支链烃基，其视情况经羟基、烷氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、 乙酰氧基、烷基羰氧基、烷氧羰基、氨甲酰基氧基、氨甲酰基或卤素取代；
烯基是指带有至少一个双键的如上文对烷基定义的烃链；
炔基是指带有至少一个三键的如前文对烷基定义的烃链；
C3-7环烷基是指含3-7个碳原子视情况经烷基、苯基、氨基、羟基或卤素取代的饱和 环状烃基；
C1-4烷撑是指含1-4个碳原子的双基直链或支链烃链；
芳烷基是指连接至烷撑基团的芳基；
杂环基是指具有一至三个选自由O、N及S或其组合的杂原子的饱和、不饱和或芳香 族单价环状基团，其视情况经一或多次苄基、二苯甲基、烷基、羟基、烷氧基、烷基氨 甲酰基氧基、氨基、单-或二-烷基氨基、酰基氨基、烷氧羰基氨基或卤素取代；
氨基是指-NH2且包括进一步经此项技术中已知的低碳数烷基或氮保护基团所取代 的氨基；
环烷基氨基是指经由氨基连接至一个结构的如上定义的环烷基；
芳基氨基被定义为芳基-NH-；
芳烷基氨基被定义为芳烷基-NH-；
氨甲酰基是指基团-C(＝O)-NH2；
氨甲酰基氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-；
烷基氨甲酰基氧基是指基团-O-C(＝O)-NH-烷基；
烷基羰氧基是指基团-O-C(＝O)-烷基；
芳烷氧基是指基团-O-芳烷基；及
烷硫基是指基团烷基-S-。
如上(a)所述化合物且本文某些类别及亚类所述的化合物的某些实施例中，下列基团 根据并非如定义般同时出现：
n为1；X1及X2各自为C(＝O)；R1及R2各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基、正丁基、 乙酰基；或R1与R2共同形成选自由环丙基、环丁基、环戊基及环己基组成的群组的分子 团；R3为氢；R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为甲基、乙基、正丙基或正丁 基；或R4a及R4b共同形成选自由β-环丙基、β-环丁基、β-环戊基及β-环己基组成的群 组的分子团；及R4c为苯基、萘基、蒽基或吡咯基；R5及R7各自独立地为氢或甲基；R6 为3至6个碳的支链烷基；且-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中R′为甲基、乙基、正丙基、异丙基、第三丁基、异丁基或第二丁基；R″为氢、 甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基或第二丁基；且Q为OH或ORG，其中RG为 含一至六个碳的直链或支链烷基。
如上(a)所述化合物且于本文某些类别及亚类所述的化合物的某些实施例中，下列基 团并非如定义般同时出现：
n为1；X1及X2各自为C(＝O)；R1、R3及R5各自为氢；R2为甲基；R4为-CR4aR4bR4c， R6为第三丁基；且-R-X2-Q共同表示具有如下结构的分子团：
其中R′为异丙基；R″为甲基；且Q为OH；且
(a)R4a及R4b各自为甲基；R4c为甲基或苯基；其R7为氢或甲基；
(b)R4a及R4b各自为甲基；R4c为氢；且R7为甲基；或
(c)R4a及R4b各自为氢；R4c为苯基；且R7为甲基。
在某些其它实施例中，式(I)的化合物及本文的类别及亚类中所述化合物不具有WO 03/008378中的第8页第28行至第25页第9行、第28页第1行至第32页第9行及第39页第16 行至第80页第20行所述的任何一种或多种化合物结构式，该专利全文以引用的方式并入 本文中。
在某些其它实施例中，式(I)的化合物及本文类别及亚类所述的化合物不具有WO 03/008378中的第10页第24行至第17页第18行、第17页第26行至第19页第3行、第19页第 10行至第20页第3行、第20页第17行至第21页第9行、第21页第14-29行、第22页第1-12 行、第22页第16-18行、第22页第22-27行、第23页第1行至第24页第21行、第24页第26 行至第25页第9行及第28页第1行至第32页第9行。
在某些其它实施例中，式(I)的化合物及本文类别及亚类所述的化合物不具有于 Nieman J.等人“Synthesis and Antitumotic/Cytotoxic Activity of Hemiasterlin Analogues”， Journal of Natural Products，2003，66(2)：183-199(全文以引用的方式并入本文中)中所述 的任何一种或多种化合物的结构。
在某些实施例中，式(I)的化合物及本文所述类别及亚类的化合物不具有下列任何一 种或多种结构：
在若干其它实施例中，式(I)的化合物定义如下：
X1及X2各自独立地为CHRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自独立地为氢或经取代 或未经取代的直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
R1及R2各自独立地为氢或直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基、 低碳数杂烷基或酰基分子团，或芳基或杂芳基分子团；其中该烷基、杂烷基及芳基分子 团可为经取代或未经取代；或
R1及R2可共同形成一个含5至8个原子的饱和或不饱和、经取代或未经取代的环状 环；
R3及R4每次出现时独立地为氢，或直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低 碳数烷基、低碳数杂烷基、低碳数-烷基(芳基)、低碳数-杂烷基(芳基)分子团或芳基或杂 芳基分子团；其中该烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、杂烷基(芳基)、芳基及杂芳基分子团 可为经取代或未经取代的；或
R3及R4可共同形成一个饱和或不饱和、经取代或未经取代的含3至8个碳原子的环状 环；
带有R3及R4的碳原子可呈S构型；
n为1；
R5为氢或保护基；其中该保护基可为氮保护基；
R6为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数 烷基或杂烷基；或经取代或未经取代芳基或杂芳基分子团；
带有R6的碳原子可呈S构型；
R7为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数 烷基或杂烷基；或经取代或未经取代芳基或杂芳基分子团；或当NR7是经由双键键联至R 时，R7可不存在；
R为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和烷基分子团； 或含有1-10个碳原子、1至4个氮原子、0至4个氧原子及0至4个硫原子的杂脂族分子团； 因此该杂脂族分子团可以是经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和的；
其中(i)该烷基分子团可具有如下结构：
其中R8a、R9a及R10a各自独立地为不存在、氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或杂烷基；或经取代或未经取代芳基或杂芳基 分子团；其中R7、R8a、R9a及R10a基中任两个可形成经取代或未经取代、饱和或不饱和环 烷基、杂烷基、烷基(芳基)或杂烷基(芳基)分子团，或芳基或杂芳基分子团；且其中带有 R8a的碳原子可呈S构型；
(ii)该杂烷基分子团可具有如下结构：
其中R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢，或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基或酰基；或经取代或未经取 代芳基或杂芳基分子团，其中R7、R8b、R9b、R10b及R11b基中任两个可形成经取代或未经 取代、饱和或不饱和环烷基、杂烷基、烷基(芳基)或杂烷基(芳基)分子团，或经取代或未 经取代芳基或杂芳基分子团；其中NR7及CR8b、CR8b及CR9b、CR9b及NR10b及NR10b及CR11b各自独立地视价数容许而由单键或双键键结；且其中带有R8b的碳原子可呈S构型；
(iii)或该杂烷基分子团可具有如下结构：
其中R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢，或经取代或未经取代、 直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或杂烷基；或经取代或未经取 代芳基或杂芳基分子团，其中R7、R8c、R9c、R10c、R11c及R12c基中任两个可形成经取代 或未经取代、饱和或不饱和环烷基、杂烷基、烷基(芳基)或杂烷基(芳基)分子团，或经取 代或未经取代芳基或杂芳基分子团；其中NR7及CR8c、CR8c及CR9c、CR9c及CR10c、CR10c及CR11c各自独立地视价数容许而由单键或双键键结；且其中带有R8c的碳原子可呈S构 型；且
Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″，其中RQ′及RQ″各自独立地为氢或经取代或未经取代、直 链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代芳基或杂芳基分子团；或其中RQ′及RQ″共同形成经取代或未经取代的饱和或不饱 和的环烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；及
其医药学上可接受的衍生物。
在某些实施例中，本发明定义了某些特定相关的类别的化合物。例如一类特定相关 的化合物包括那些具有式(I)结构的化合物其中R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-，且该化合物 具有结构式(Ia)：
其中R1-R7、X1、X2、Q及n被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基 分子团；且其中R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成经取代或未经取代的饱和或不 饱和脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂 芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团。
另一类特定相关的化合物，本文称作类别(Ib)，是由具有结构式(I)的化合物组成， 其中X2为C＝O且R为含有1-10个碳原子、1至4个氮原子、0至4个氧原子及0至4个硫原子 的杂脂族分子团，由此该杂脂族分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非 环状，或饱和或不饱和。
另一类特定相关的化合物包含具有结构式(I)的化合物，其中X1为C＝O；n为1；R1及 R4共同形成环状杂环族或杂芳基分子团；R3为氢或当带有R3的碳原子经由双键键联至N 或E时为不存在；且该化合物具有结构式(Ic)：
其中R2、R5-R7、R、X2及Q被定义在本文的类别及亚类内；
G、J、L及M每次出现时独立地为CHRiv、CRivRv、O、S、NRivRv，其中Riv及Rv每 次出现时独立地为不存在、氢、C(＝O)Rvi或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或 杂芳基分子团；或其中任何两个相邻的R2、Riv、Rv或Rvi基共同形成一个经取代或未经 取代的饱和或不饱和含3-6个原子的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其 中Rvi每次出现时为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
N与G、G与J、J与L、L与M、M与CR3且CR3与N各自独立地视价数容许通过单键或 双键键联；且
g、j、l及m各自独立地为0、1、2、3、4、5或6，其中g、j、l及m的和为3-6。
另一类特定相关的化合物包含具有结构式(I)的化合物，其中X1为C＝O；n为1；R3及 R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或当共同结 合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂 脂环族(杂芳基)分子团；且该化合物具有结构式(Id)：
其中R1、R2、R5-R7、R、X2及Q被定义在本文的类别及亚类内。
下列结构举例说明类别(Ia)化合物的若干范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
下列结构举例说明若干类别(Ib)化合物的范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
下列结构举例说明若干类别(Ic)化合物的范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
下列结构举例说明若干类别(Id)化合物的范例类型。其它化合物在本文范例中描述。
本发明的其它化合物对读者而言是显而易见的。
上述各类化合物的多种重要亚类值得分开叙述；例如类别(Ia)的一个重要亚类包括 具有那些具有结构式(Ia)的化合物，其中X2为C＝O；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、 -烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；且
X1为CRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂 芳基。
另一类(Ia)类别的重要亚类包括具有结构式(Ia)的化合物，其中X1为C＝O；且该化合 物具有如下结构式：
其中R1-R7、n及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基中任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、- 烷基(杂芳基)或杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；且
X2为CRARB、SO2或C＝O；其中RA及RB各自独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基或杂 芳基。
另一类(Ia)类别的重要亚类包括那些具有结构式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自为 C＝O；n为1；R3为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c的分子团；且该化合物具有如下结构 式：
其中R1-R2、R5-R7及Q被定义在本文的类别及亚类内；且
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；且
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基中任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、- 烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团。
另一类重要的(Ia)类别的亚类包括具有结构式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自为 C＝O；Q为视情况经取代的含氮环状分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7及n被定义在本文的类别及亚类内；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、 -烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；
A、B、D或E每次出现时独立地为CHRi、CRiRii、O、S、NRiRii，其中Ri及Rii每次出 现时独立地为不存在、氢、-C(＝O)Riii或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳 基分子团；或其中任何两个相邻的Ri、Rii或Riii基共同形成含3-6个原子的脂环族或杂脂 环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中Riii每次出现时为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂 环族、芳基或杂芳基分子团；
N与A、A与B、B与D、D与E且E与N各自独立地视价数允许通过单键或双键键联； 且
a、b、d及e各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7，其中a、b、d及e的和为4-7。
另一类重要的(Ia)类别的亚类包括具有结构式(Ia)的化合物，其中X1及X2各自为 C＝O；Q为可选经取代的含氮环状分子团；n为1；R3为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c 分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7、A、B、D、E、a、b、d及e被定义在本文的类别及亚类内；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基或杂烷基，且R4c为芳基或杂芳基；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢，或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中 R7、R8a、R9a及R10a基团中的任两个可形成环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、 -烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团。
上述类别(Ia)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Ia)亚 类的亚类，其中：
i-a R1及R2独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-a R1为氢及R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-a R1为氢及R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基；
iv-a R1为氢及R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、
-CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊 基、环丁基或环丙基；
v-a R1及R2各自为氢；
vi-a 带有R3及R4的碳原子呈S构型；
vii-a R3为氢及R4为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-a R3为氢且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取 代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团，且R4c 为经取代或未经取代芳基或杂芳基；
ix-a R3为氢及R4为-CR4aR4bPh，其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取代 或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团；
x-a R4为经取代或未经取代的3-吲哚分子团；
xi-a R3为氢；
xii-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xiii-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的硫吗啉基；
xvii-a R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-a R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
xix-a R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-a R3及R4各自独立地为经取代或未经取代低碳数烷基、芳基或杂芳基；
xxi-a R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、 -CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、 -C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自独立地为氢、经取代或未经取代、直链或支链、 环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rc为经取代或未经取代芳基或杂芳基；
xxii-a R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、
-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、 -CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、苯基、-C1-6烷基ORa、 -C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra为氢、经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rb及Rc各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、 环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
xxiii-a R3及R4各自为乙基；
xxiv-a R3为苯基且R4为低碳数烷基；
xxv-a R3为苯基且R4为乙基；
xxvi-a R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-a R3及R4共同形成一个环己基；
xxviii-a R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-a R5为氢；
xxx-a R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxi-a R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-a R6为第三丁基；
xxxiii-a 带有碳原子的R6呈S构型；
xxxiv-a R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxv-a R7为甲基；
xxxvi-a R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且
a)R8a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8a为异丙基；
c)带有R8a的碳原子呈S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
g)R10a为甲基；
xxxvii-a n为1；
xxxviii-a X1为C＝O；
xxxix-a X1为CH2；
xl-a X1为SO2；
xli-a X2为C＝O；
xlii-a X2为CH2；
xliii-a X2为SO2；
xliv-a Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xlv-a Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xlvi-a Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n、X1及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基中任 两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中X1为C＝O；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；n为1；R3为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c的分子团，且 该化合物具有如下结构：
其中R1-R2、R5-R7及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基且R4c为芳基或杂芳基；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基团中 的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂 族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的环状杂烷基 或杂芳基分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n及Q被定义在本文的类别及亚类内；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b及R9b基团中的任两个共同形成一个 脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
另一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中n为1；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的环状杂烷基 或杂芳基分子团；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c分子团；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、X1及Q如本文的类别及亚类来定义；
p为1、2、3或4；
q为0、1、2、3、4、5或6；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团可共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基且R4c为芳基或杂芳基；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b及R9b基团中的任两个共同形成一个 脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂 脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
一类(Ib)类别的重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中R为 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且该化合物具有如下结构：
其中R1-R7、n、X1及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8c、R9c、R10c、 R11c及R12c基团中的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子 团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c，及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通 过单键或双键键联。
(Ib)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ib)的化合物，其中X1为C＝O；n为1；R3 为氢；R4为具有结构式-CR4aR4bR4c的分子团，R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-； 且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7及Q被定义在本文的类别及亚类内；
R4a及R4b各自独立地为氢或低碳数烷基且R4c为芳基或杂芳基；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8c、R9c、R10c、 R11c及R12c基团中任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团； 其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c、及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通 过单键或双键键联。
上述类别(Ib)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Ib)亚 类的亚类，其中：
i-b R1及R2独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-b R1为氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-b R1为氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基；
iv-b R1为氢且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、 环丁基或环丙基；
v-b R1及R2各自为氢；
vi-b 带有R3及R4的碳原子呈S构型；
vii-b R3为氢且R4为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或杂芳基；
viii-b R3为氢且R4为-CR4aR4bR4c，其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取 代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团，且R4c 为经取代或未经取代芳基或杂芳基；
ix-b R3为氢且R4为-CR4aR4bPh；其中R4a及R4b各自独立地为氢，或经取代 或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团；
x-b R4为经取代或未经取代的3-吲哚分子团；
xi-b R3为氢；
xii-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷基；
xiii-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xiv-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的噻唑烷基；
xv-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吗啉基；
xvi-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的硫吗啉基；
xvii-b R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吲哚基；
xviii-b R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
xix-b R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
xx-b R3及R4各自独立地为经取代或未经取代低碳数烷基、芳基或杂芳基；
xxi-b R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自独立地为氢、经取代或 未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rc为经取代或未 经取代芳基或杂芳基；
xxii-b R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra为氢、经取代或未经取代、直链 或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rb及Rc各自独立地为经取代或未 经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
xxiii-b R3及R4各自为乙基；
xxiv-b R3为苯基且R4为低碳数烷基；
xxv-b R3为苯基且R4为乙基；
xxvi-b R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基；
xxvii-b R3及R4共同形成一个环己基；
xxviii-b R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xxix-b R5为氢；
xxx-b R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxi-b R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxxii-b R6为第三丁基；
xxxiii-b 带有R6的碳原子呈S构型；
xxxiv-b R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxxv-b R7为甲基；
xxxvi-b R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-；且
a)R8b为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8b为异丙基；
c)带有R8b的碳原子呈S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷环；或
h)R9b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的噻唑环；
xxxvii-b R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且
a)R8c为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8c为异丙基；
c)带有R8c的碳原子呈S构型；
d)R9c及R10c各自独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
e)CR9c及CR10c是经由双键键联；
f)CR9c及CR10c是经由双键键联且R9c为氢；或
g)CR9c及CR10c是经由双键键联且R10c为甲基；
xxxviii-b n为1；
xxxix-b X1为C＝O；
xl-b X1为CH2；
xli-b X1为SO2；
xlii-b Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xliii-b Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xliv-b Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CRG1；M为CRM1RM2且该化 合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2、3或4；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中R7、 R8a、R9a及R10a基中任两个可形成一个环烷基、杂烷基、烷基(芳基)、杂烷基(芳基)、烷 基(杂芳基)或杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出现时独立地为氢或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
RG1、RM1及RM2每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；
其中任何两个相邻的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一个含有3-6个原子 的经取代或未经取代的脂环族或杂脂环族分子团，或芳基或杂芳基分子团。
另一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；G、J及M各 自为CH2；j、l及m各自为1；R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；R3为氢；且该化合物具有如 下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为0、1、2或3；
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或烷基、杂烷基、芳基或杂芳基分子团；且其中R7、 R8a、R9a及R10a基中任两个可形成一个环烷基、杂烷基、-烷基(芳基)、-杂烷基(芳基)、- 烷基(杂芳基)或-杂烷基(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基分子团；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团。
另一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CHRG1；M为CRM1RM2且该化合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出现时独立地为氢或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
RG1、RM1及RM2每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；
任何两个相邻的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一个含有3-6个原子的经 取代或未经取代的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8b、R9b、R10b及R11b 基共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环 族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CHRG1；M为CRM1RM2； R10b及R11b共同形成一个环状杂烷基；且该化合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8b、R9b、R10b及R11b基共同形成 一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；G、J及M 各自为CH2；j、l及m各自为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R3为氢；且该化合物具 有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为0、1、2或3；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基中相 邻任和两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂 族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；G、J及M 各自为CH2；j、l及m各自为1；R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；R3为氢；R10b及R11b共 同形成一个环状杂烷基；且该化合物具有如下结构：
其中R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
g为0、1、2或3；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b及R9b共同形成一个脂环族或杂脂环 族分子团，或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
(Ic)类别的另一个重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；j为0；l及m各自为1；R3为氢；G为CHRG1；M为 CRM1RM2；且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2或3；
L为CRL1RL2、S、O或NRL3，其中RL1、RL2及RL3每次出现时独立地为氢或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
RG1、RM1及RM2每次出现时独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基 或杂芳基分子团；
任何两个相邻的RL1、RL2、RL3、RG1、RM1或RM2基共同形成一个含有3-6个原子的经 取代或未经取代的脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM 或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8c、R9c、 R10c、R11c及R12c基共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中 RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Ic)类别的重要亚类包括具有结构式(Ic)化合物，其中X2为C＝O；R为 -CH(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；G、J及M各自为CH2；j、l及m各自为1；R3为氢； 且该化合物具有如下结构：
其中R1、R2、R5-R7及Q如本文的类别及亚类来定义；
g为1、2或3；
RL1及RL2独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中任两个R8c、R9c、 R10c、R11c及R12c基共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中 RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c及CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
上述类别(Ic)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Ic)亚 类的亚类，其中：
i-c R2为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和 或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-c R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-c R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
iv-c R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、
-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、-CH(CH3)2CH2CH3、
-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
v-c R2为氢；
vi-c R2为氢、甲基或苄基；
vii-c R2为甲基；
viii-c R2为酰基，其中该酰基为氮保护基；
ix-c R3为氢；
x-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷基；
xi-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的哌啶基；
xii-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的噻唑烷基；
xiii-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吗啉基；
xiv-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的硫吗啉基；
xv-c R1及R4共同形成一个经取代或未经取代的吲哚基；
xvi-c R5为氢；
xvii-c R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xviii-c R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xix-c R6为第三丁基；
xx-c 带有R6的碳原子呈S构型；
xxi-c R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxii-c R7为甲基；
xxiii-c R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且
a)R8a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8a为异丙基；
c)带有R8a的碳原子呈S构型；
d)R9a为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R9a为氢；
f)R10a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
g)R10a为甲基；
xxiv-c R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-；且
a)R8b为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8b为异丙基；
c)带有R8b的碳原子呈S构型；
d)R9b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
e)R10b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
f)R10b为氢、甲基或乙酰基；
g)R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷环；或
h)R9b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的噻唑环；
xxxv-d R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且
a)R8c为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
b)R8c为异丙基；
c)带有R8c的碳原子呈S构型；
d)R9c及R10c各自独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
e)CR9c及CR10c是经由双键键联；
f)CR9c及CR10c是经由双键键联且R9c为氢；或
g)CR9c及CR10c是经由双键键联且R10c为甲基；
xxv-c -C(R3)(R4)N(R1)(R2)共同表示具有如下结构式的分子团：
且
a)R2为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状， 或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基分子团；
b)R2为甲基、乙基或丙基；
c)RG1为氢、经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基或经取代或未经取代苯基；
d)RG1为氢、甲基或苯基；
e)RG1及L的取代基共同形成一个经取代或未经取代苯基；
f)RM1及RM2各自独立地为氢、羟基、经取代或未经取代、直链或支 链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基分子团；经取代或未经取代苯基分子团 或当RM1与L的取代基共同形成一个经取代或未经取代芳基或杂芳基分子团时RM2为不存 在；
g)g为1或2；或
h)L为CH2、S或O；
xxvi-c -C(R3)(R4)N(R1)(R2)共同表示具有如下结构式的分子团：
且
a)R2为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基分子团；
b)R2为甲基；
c)RL1及RL2各自独立地为氢、经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基或经取代或未经取代苯基；
d)RL1及RL2各自为氢；
e)RL1及RL2各自为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状， 或饱和或不饱和低碳数烷基；或
f)g为1或2；
xxvii-c X2为C＝O；
xxviii-c X2为CH2；
xxix-c X2为SO2；
xxx-c Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列各基组成 的群组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xxxi-c Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xxxii-c Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中R为 -CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；X2为C＝O；且该化合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；且
R8a、R9a及R10a各自独立地为氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基 分子团；且其中任两个R7、R8a、R9a及R10a基团可共同形成一个脂环族、杂脂环族、脂环 族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团或芳基或杂芳基 分子团。
另一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；且该化合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；
R8b、R9b、R10b及R11b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、 杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、 脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b、R10b及R11b基团中 的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂 族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8b、CR8b与CR9b、CR9b与NR10b、NR10b与CR11b各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
另一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中R为 -C(R8b)C(R9b)N(R10b)C(R11b)-；X2为C＝O；R10b与R11b共同形成一个环状杂烷基；且该化 合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；
p为1、2、3或4；
q为0-12；
S1每次出现时独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或任何两个相邻的S1分子团共同形成一个脂环族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；
R8b及R9b各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、 芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂 脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8b、R9b共同形成一个脂环族或杂脂环 族分子团或芳基或杂芳基分子团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或 杂芳基分子团；且
NR7与CR8，且CR8b与CR9b各自独立地视价数允许通过单键或双键键联。
另一类(Id)类别的重要亚类包括具有结构式(Id)的化合物，其中X2为C＝O；R为 -C(R8c)C(R9c)C(R10c)C(R11c)OC(R12c)-；且该化合物具有如下结构：
其中R3及R4各自独立地为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团， 或当共同结合时形成一个脂环族、杂脂环族、脂环族(芳基)、杂脂环族(芳基)、脂环族(杂 芳基)或杂脂环族(杂芳基)分子团；R1、R2、R5-R7及Q如本文定义的类别及亚类；
R8c、R9c、R10c、R11c及R12c各自独立地为不存在、氢、-(C＝O)RL或脂族、脂环族、 杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，其中RL每次出现时独立地为氢、OH、ORM或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，或其中R8c、R9c、R10c、 R11c及R12c基团中的任两个共同形成一个脂环族或杂脂环族分子团或芳基或杂芳基分子 团；其中RM为脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且
NR7与CR8c、CR8c与CR9c、CR9c与CR10c、CR10c与CR11c各自独立地视价数允许通过 单键或双键键联。
上述类别(Id)的各亚类的多种重要亚类值得分开叙述；该等亚类包括上述类别(Id)亚 类的亚类，其中：
i-d R1及R2独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
ii-d R1为氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或 饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基、-烷基(芳基)或酰基；
iii-d R1氢且R2为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
iv-d R1氢且R2为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、-CH(CH3)2C≡CH、环己基、环戊基、 环丁基或环丙基；
v-d R1及R2各自为氢；
vi-d R1及R2独立地为氢或甲基；
vii-d R1及R2各自为甲基；
xviii-d R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、杂烷基，或-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基或 杂芳基；
ix-d R3及R4各自独立地为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状，或饱和或不饱和低碳数烷基、-烷基(芳基)或经取代或未经取代的芳基；
x-d R3及R4各自独立地为经取代或未经取代低碳数烷基、芳基或杂芳基；
xi-d R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRaRbRc；其中Ra及Rb各自独立地为氢、经取代或 未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rc为经取代或未 经取代芳基或杂芳基；
xii-d R3及R4各自独立地为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、 异丙基、-CH(CH3)CH2CH3、-CH(CH3)CH2CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、-CH(CH3)CH(CH3)2、 -CH(CH3)2CH2CH3、-CH(CH3)环丁基、-CH(Et)2、环己基、环戊基、环丁基、环丙基、 苯基、-C1-6烷基ORa、-C1-6烷基SRa或-CRbRcPh；其中Ra为氢、经取代或未经取代、直链 或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基且Rb及Rc各自独立地为经取代或未 经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
xiii-d R3及R4各自为乙基；
xiv-d R3为苯基且R4为低碳数烷基；
xv-d R3为苯基且R4为乙基；
xvi-d R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基；
xvii-d R3及R4共同形成一个环己基；
xviii-d R3及R4共同形成一个经取代或未经取代的环烷基(芳基)；
xix-d R5为氢；
xx-d R6为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxi-d R6为甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、第三丁基、异丙基、 -CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH(CH3)2、环己基、环戊基、环丁基或环丙基；
xxii-d R6为第三丁基；
xxiii-d 带有R6的碳原子呈S构型；
xxiv-d R7为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或不 饱和低碳数烷基；
xxv-d R7为甲基；
xxvi-d R为-CH(R8a)C(R9a)＝C(R10a)-；且
i)R8a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
j)R8a为异丙基；
k)带有R8a的碳原子呈S构型；
l)R9a为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
m)R9a为氢；
n)R10a为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
o)R10a为甲基；
xxvii-d R为-C(R8b)C(R9b)N(R10b)CR11b-且
p)R8b为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
q)R8b为异丙基；
r)带有R8b的碳原子呈S构型；
s)R9b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
t)R10b为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱 和或不饱和低碳数烷基；
u)R10b为氢、甲基或乙酰基；
v)R10b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的吡咯烷环；或
w)R9b及R11b共同形成一个经取代或未经取代的噻唑环；
xxviii-d R为-C(R8c)C(R9c)C(R10c)CR11cOCR12c-且
h)R8c为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状，或饱和或 不饱和低碳数烷基；
i)R8c为异丙基；
j)带有R8c的碳原子呈S构型；
k)R9c及R10c各自独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状，或饱和或不饱和低碳数烷基；
l)CR9c及CR10c是经由双键键联；
m)CR9c及CR10c是经由双键键联且R9c为氢；或
n)CR9c及CR10c是经由双键键联且R10c为甲基；
xxix-d X2为C＝O；
xxx-d X2为CH2；
xxxi-d X2为SO2；
xxxii-d Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t各自独立地为0-8的整数；X为O、S或NRK；RQ1 及RQ2每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-S(O)hRJ、-NO2、-CORJ、-CO2RJ、-NRJCORJ、 -NRJCO2RJ、-CONRJRJ、-CO(NORJ)RJ、脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂 芳基分子团，或-Z1RJ；其中h为1或2；且Z1独立地为-O-、-S-、NRK、-C(O)-，其中RJ及 RK每次出现时独立地为氢、CORL、COORL、CONRLRM、-NRLRM、-S(O)2RL或脂族、脂 环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团，且其中RL及RM于各自出现时独立地为 氢或脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基或杂芳基分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢 或经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取 代的杂环族、芳基或杂芳基分子团；且
xxxiii-d Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
其中r每次出现时为0、1或2；s及t独立地为0-8的整数；RQ1及RQ2每次出现时独立地 为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未 经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ1及RQ2与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未 经取代的杂环族分子团；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或支链、环 状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团；或RQ′ 及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子团； 及/或
xxxiv-d Q为ORQ′、SRQ′、NRQ′RQ″、N3、＝N-OH或一个选自由下列组成的群 组的分子团：
RQ1＝H or Me RQ1＝H or Me
RQ2＝H，Me or Ph
其中r每次出现时为0、1或2；且RQ′及RQ″独立地为氢或经取代或未经取代、直链或 支链、环状或非环状烷基或杂烷基分子团，或经取代或未经取代的芳基或杂芳基分子团； 或RQ′及RQ″与其附接的氮共同形成一个经取代或未经取代的杂环族、芳基或杂芳基分子 团。
读者应了解，特定相关的化合物另外包括共享具有上述亚类的一个或多个属性的化 合物。一些该等亚类将通过以下各种化合物作说明：
I)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9a-R10a及Q定义如上且在本文的亚类中；且Ar为经取代或未 经取代的芳基或杂芳基。
II)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b及R9a-R10a定义如前文且如本文的 亚类；且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
需了解对上述各小组I-II而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-a至 xliv-a类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。
III)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9b-R11b及RG定义如上且在本文的亚类内；且Ar为经取代或 未经取代的芳基或杂芳基。
IV)下式化合物(及其医药学上可接受为衍生物)：
其中A、B、D、E、a、b、d、e、R1-R2、R4a、R4b及R9b-R11b定义如上且在本文的亚 类内；且Ar为经取代或未经取代的芳基或杂芳基。
V)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1-R2、R4a、R4b、R9c-R12c及RG定义如上且在本文的亚类内；且Ar为经取代或 未经取代的芳基或杂芳基。
需了解对上述各小组III-V而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-b至 xlii-b类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。
VI)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中L、R9a-R10a、RG1、RM1及RM2定义如上且在本文的亚类内；g为1或2；Q为ORQ′， 其中RQ′为氢或低碳数烷基；且R2及R6独立地为经取代或未经取代的直链或支链低碳数烷 基。
VII)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中g、R9a-R10a、RL1及RL2定义如上且在本文的亚类门内；X1为CH2或C＝O；R2及 R6独立地为经取代或未经取代的直链或支链低碳数烷基；且Q为ORQ′或NRQ′RQ″，其中RQ′ 为氢或低碳数烷基或RQ′及RQ″与其附接的氮原子共同形成一个经取代或未经取代的杂环 族分子团，由此上述各个烷基分子团可为经取代或未经取代、直链或支链、环状或非环 状。
VIII)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中A、B、D、E、L、a、b、d、e、p、R9b、RG1、RM1及RM2定义如上且在本文的 亚类内；g为1或2；且R2及R6独立地为经取代或未经取代的直链或支链低碳数烷基。
IX)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中p、R9b、RL1、RL2、RQ′及RQ″定义如上且在本文的亚类内；且R2及R6独立地为经 取代或未经取代的直链或支链低碳数烷基。
需了解对上述各小组VI-IX而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-c至 xxxii-c类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。在若干实施 例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为甲基、异丙基、第二丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2。 若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R6为第三丁基或异丙基。若干实施例中， 对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为甲基、异丙基、第二丁基或-CH(CH3)CH(CH3)2且R6 为第三丁基或异丙基。若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为甲基且R6为 第三丁基。若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为异丙基且R6为第三丁基。 若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为第二丁基且R6为第三丁基或异丙基。 若干实施例中，对上述亚类VI-IX化合物而言，R2为-CH(CH3)CH(CH3)2且R6为第三丁基。
X)下式化合物(及其医药学上可接受的衍生物)：
其中R1、R9a、R10a及RG定义如上且在本文的亚类内；且R3及R4各自独立地为烷基、 杂烷基、杂烷基(芳基)或烷基(芳基)分子团，或R3与R4共同形成一个环烷基或杂烷基分子 团。
需了解对上述亚类X而言，多种其它亚类特定相关包括(但不限于)上述i-d至xxxii-d 类别化合物且前文说明且本文实施例的各类别、亚类及各种化合物。
若干前述化合物包含一个或多个非对称中心，如此可呈多种异构物形式例如立体异 构物及/或非对映异构物存在。需了解本发明涵盖基于非对称碳原子，可能出现于本发明 结构式的每种可能异构物，例如几何异构物、光学异构物、立体异构物及互变异构物， 且此等异构物的混合物，但不仅限于对本说明书揭示化合物显示的特定结构。进一步须 了解本文举例说明中引用的若干化合物的绝对结构尚未确定，当对该等化合物指定结构 时，表示试验性，且表示该等化合物存在有一组非对映异构物及/或一种非对映异构物以 纯质形式分离。如此，本发明化合物及其医药组合物可呈各别对映异构物、非异构物或 几何异构物形式，或可呈立体异构物混合物形式。若干实施例中，本发明化合物为对映 纯质化合物。在若干其它实施例中提供立体异构物或非对映异构物的混合物。
此外，如本文所述的某些化合物，除非另外说明，否则有一个或多个双键可呈Z异 构物或E异构物存在。本发明额外涵盖化合物呈实质上不含其它异构物的各别异构物形 式，且另外，呈各种异构物的混合物例如立体异构物的外消旋混合物形式存在。本发明 也涵盖上述特定化合物的互变异构物。除了上述化合物本身外，本发明也涵盖此等化合 物的医药学上可接受的衍生物，且组合物，该组合物包含一种或多种本发明化合物及一 种或多种医药学上可接受的赋形剂或添加剂。
本发明化合物可经由于不同条件下结晶化式(I)的化合物制备，且可呈构成本发明的 一部分的通式(I)的化合物的多晶型的单晶型或多晶型的组合存在。例如不同的多晶型可 使用不同溶剂或不同溶剂混合物进行再结晶而识别及/或制备；经由于不同温度进行结晶 而制备；或经由于结晶期间使用不同冷却模式由极为快速冷却至极为缓慢冷却而制备。 多晶型也可经由加热或熔化化合物，接着徐缓或快速冷却获得多晶型。多晶型的存在可 通过固体探针NMR光谱术、IR光谱术、差异扫描量热术、粉末X光绕射图及/或其它技术 测定。如此本发明涵盖本发明化合物、其衍生物、其互变异构形、其立体异构物、其多 晶型、其医药学上可接受的盐、其医药学上可接受的溶剂合物及含有该等化合物的医药 学上可接受的组合物。
2)化合物与定义
如上文讨论，本发明提供具有某些范围的生物性质的新颖化合物。本发明化合物具 有治疗疾病或其它病症例如增生病包括(但不限于)癌症的相关生物活性。在若干其它实 施例中，本发明化合物也可用于预防受到创伤例如血管成形术及支架术的血管再狭窄。
本发明化合物包括上文列举且本文说明的化合物，分子团是以各种类别、亚属及种 类举例说明于本文。
此外，本发明提供本发明化合物医药学上可接受的衍生物，且使用此等化合物、其 医药组合物或此等化合物组合一种或多种其它治疗剂治疗个体的方法。如本文使用术语 “医药学上可接受的衍生物”表示此种化合物的任一种医药学上可接受的盐、酯，或酯 的盐或其任何其它加合物或衍生物，该等衍生物当投与患者时可(直接或间接)提供本文 所述化合物，或为其代谢产物或残基。如此医药学上可接受的衍生物包括前体药物。前 体药物是化合物的衍生物，通常具有显著较低的药理活性，前体药物含有额外分子团， 该分子团于活体内容易被去除而获得亲代分子作为药理活性物种。前体药物例如为于活 体内被割裂而获得相关化合物的酯。多种化合物的前体药物、且衍生亲代化合物形成前 体药物的材料及方法为已知且适用于本发明。若干范例医药组合物及医药学上可接受的 衍生物的进一步细节讨论如后。
多种适当前体药物分子团及关于其选择、合成及使用的相关资讯为此项技术中众所 周知的。相关的前体药物例如包括可附着至含第一或第二胺官能基的分子团。此种前体 药物分子团例如包括如下：
有关前体药物基团的合成参见Borchardt.R.T. 等人的《有机化学期刊》1997，43，3641-3652。
R1＝全部天然、
非天然氨基酸
有关前体药物基团的合成，参考Zhou，X-X等人， PCT WO/99/51613。
R1＝C1-C4烷基、环烷基、
氧基烷基、氨基烷基等。
R2＝全部天然、非天然氨基酸
有关前体药物基团的合成，参考Ezra，A.等人， 医药化学期刊2000，43，3641-3652。
R1、R2＝全部天然、非天然氨基酸
其它相关的前体药物分子团例如包括可连接至含羟基官能基的前体药物分子团。此 种前体药物分子团为此项技术中众所周知的，方便由相关领域的技术人员识别。本发明 涵盖本文所述化合物的任一种前体药物形式。
本发明若干化合物及特定官能基定义的进一步细节也如后说明。供本发明之用，化 学元素是根据《化学与物理手册》，CAS版，第75版内页元素周期表标示，特定官能基 概略如本文定义。此外，有机化学的一般原理且特定官能分子团及反应性述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Scienc Books，Sausalito：1999，其全文以引用 的方式并入本文中。此外，所属领域的技术人员应了解，本文所述合成方法利用多种保 护基。如本文使用“保护基”术语，表示特殊官能分子团如O、S或N暂时被封阻，因此 可于多官能化合物的另一个反应性位置可选进行反应。较佳实施例中，保护基选择性地 反应，以良好产率获得经保护的基质，该经保护的基质对预期的反应为稳定；保护基必 须通过方便易得且较佳为无毒的反应剂来以良好的产率加以去除，该反应剂不会攻击其 它官能基；保护基呈容易分离的衍生物(更佳不会产生新的立体生成中心)；且保护基含 极少额外官能基可防止其它反应位置。如本文所述，可利用氧、硫、氮及碳保护基。例 如如本文详细说明，若干实施例中，利用若干范例氧保护基。此等氧保护基包括(但不限 于)甲基醚类、经取代的甲基醚类[例如MOM(甲氧基甲基醚)、MTM(甲硫基甲基醚)、 BOM(苄氧基甲基醚)、PMBM(对甲氧基苄氧基甲基醚)，仅举出少数范例]、经取代的乙 基醚类、经取代的苄基醚类、硅烷基醚类[例如TMS(三甲基硅烷基醚)、TES(三乙基硅烷 基醚)、TIPS(三异丙基硅烷基醚)、TBDMS(第三丁基二甲基硅烷基醚)、三苄基硅烷基醚、 TBDPS(第三丁基二苯基硅烷基醚)，仅举出数例]、酯类[例如甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸 酯(Bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯，仅举出数例]、碳酸酯类、环状缩醛类及缩酮类。在 若干其它实施例中利用氮保护基。此等氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸酯类[包括甲 基、乙基且经取代的乙基氨基甲酸酯(例如Troc)，仅举出数例]、酰胺类、环状酰亚胺衍 生物、N-烷基及N-芳基胺类、亚胺衍生物及烯胺衍生物，仅举出数例。若干其它范例保 护基的细节说明于本文，但须了解本发明绝非欲受限于此等保护基；反而使用上述标准 方便识别多种其它相当的保护基且可应用于本发明。此外多种保护基述于“Protective Groups in Organic Synthesis”，第三版，Greene，T.W.及Wuts，P.G.编，John Wiley & Sons， New York：1999年，全部内容以引用的方式并入本文中。
须了解本文所述化合物可以任何数目的取代基或官能基分子团取代。通常，“经取 代”术语无论前方是否冠有“视情况”与否，本发明的化学式中所含的取代基表示于指 定结构式的氢基以特定取代基加以取代。当任何指定结构式的多于一个位置可以选自由 特定群组的多于一个取代基所取代时，该取代基于每个位置可相同或相异。用于本文“经 取代”术语意欲含括有机化合物的全部容许的取代基。广义言之，容许的取代基包括有 机化合物的非环状及环状、支链及非支链、碳环系及杂环系、芳香族及非芳香族取代基。 供本发明之用，杂原子例如氮可具有氢取代基及/或可满足杂原子价数的本文所述有机化 合物的任何容许的取代基。此外，本发明绝非受限于任何有机化合物的容许取代基。本 发明涵盖的取代基及变数组合，较佳可生成可用于治疗例如癌症的稳定化合物。如本文 使用术语“稳定”较佳表示具有稳定性足够允许制造的化合物，且该稳定性可维持化合 物的完整性经历一段欲检测的时间且较佳经历一段足够用于本文所述目的的时间。
如本文使用术语“脂族”包括饱和及不饱和、直链(亦即非支链)或支链脂族烃，其 视情况经一个或多个官能基取代。所属领域的技术人员将了解，“脂族”术语于本文意 欲包括(但不限于)烷基、烯基、炔基分子团。如此如本文使用，“烷基”术语包括直链 及支链烷基。类似习惯也适用于其它通称术语，例如“烯基”、“炔基”等。此外用于 本文，“烷基”、“烯基”、“炔基”涵盖经取代或未经取代。若干实施例中，如本文 使用“低碳数烷基”用来表示含1-6个碳原子的烷基(环状、非环状、经取代、未经取代、 支链或非支链)。
若干实施例中，本发明采用的烷基、烯基及炔基含有1-20个脂族碳原子。在若干其 它实施例中，本发明使用的烷基、烯基及炔基含有1-10个脂族碳原子。又其它实施例中， 本发明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又其它实施例中，本发明使用的 烷基、烯基及炔基含有1-6个脂族碳原子。又其它实施例中，本发明使用的烷基、烯基及 炔基含有1-4个脂族碳原子。如此脂族基团例如包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异 丙基、烯丙基、正丁基、第二丁基、异丁基、第三丁基、正戊基、第二戊基、异戊基、 第三戊基、正己基、第二己基分子团等，其可带有一或多个取代基。烯基包括(但不限于) 例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等。代表性炔基包括(但不限于)乙炔 基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等等。
如本文使用术语“脂环族”表示组合脂族化合物及环状化合物性质的该等化合物， 包括(但不限于)环状或多脂环族烃类及桥接环烷基化合物，其视情况经一个或多个官能 基取代。所属领域的技术人员已知，“脂环族”术语在本文意欲包括(但不限于)环烷基、 环烯基及环炔基分子团，其视情况经一或多个官能基取代。如此脂环族例如包括(但不限 于)环丙基、-CH2-环丙基、环丁基、-CH2-环丁基、环戊基、-CH2-环戊基、环己基、-CH2- 环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、原冰片基分子团等，再度此等基团可带有一个 或多个取代基。
“烷氧基”(或“烷基氧基”)或“硫烷基”等词用于本文表示如前文定义的烷基经 由一个氧原子或一个硫原子连接至亲代分子分子团。若干实施例中，烷基含有1-20个脂 族碳原子。在若干其它实施例中，烷基含有1-10个脂族碳原子。又其它实施例中，本发 明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又其它实施例中，烷基含有1-6个脂 族碳原子。又其它实施例中，烷基含有1-4个脂族碳原子。烷氧基例如包括(但不限于)甲 氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、新戊氧基及正己氧基。硫 烷基例如包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
“烷基氨基”术语表示具有结构式-NHR′的基团，其中R′为如本文定义的烷基。“氨 基烷基”术语表示具有结构式-NH2R′的基团，其中R′为如本文定义的烷基。若干实施例 中，烷基含有1-20个脂族碳原子。在若干其它实施例中，烷基含有1-10个脂族碳原子。 另外，其它实施例中，本发明使用的烷基、烯基及炔基含有1-8个脂族碳原子。又其它实 施例中，烷基含有1-6个脂族碳原子。又其它实施例中，烷基含有1-4个脂族碳原子。烷 基氨基例如包括(但不限于)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
上述本发明化合物的脂族分子团(及其它分子团)的取代基的若干范例包括(但不限 于)脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基； 芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F； CI；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2； -S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的 脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的 任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说 明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可 由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
一般而言如本文使用“芳基”及“杂芳基”表示较佳含有3-14个碳原子的稳定单环 或多环、杂环族、多环系且多杂环族不饱和分子团，且各自可经取代或未经取代。须了 解本文定义的芳基及杂芳基分子团可经由脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、烷基或芳 基分子团附接，因此芳基及杂芳基分子团也包括-(脂族)芳基、-(杂脂族)芳基、-(脂族) 杂芳基、-(杂脂族)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基)芳基及-(杂烷基)杂芳 基分子团。如此用于本文，“芳基”或“杂芳基”与“芳基、杂芳基、-(脂族)芳基、-(杂 脂族)芳基、-(脂族)杂芳基、-(杂脂族)杂芳基、-(烷基)芳基、-(杂烷基)芳基、-(杂烷基) 芳基及-(杂烷基)杂芳基”等术语可互换使用。取代基包括(但不限于)上述任一种取代基， 亦即对脂族分子团引述的取代基，或对本文揭示的其它分子团引述的取代基，结果导致 形成稳定化合物。本发明的若干实施例中，“芳基”表示含一个或二个芳香环的单环或 双环碳环族环系，包括(但不限于)苯基、基、四氢基、四氢基等。本发明的若干 实施例中，如本文使用术语“杂芳基”表示含5至10个环原子的环状芳香族基团，其中 一个环原子是选自由S、O及N；零、一个或二个环原子为独立地选自由S、O及N的额外 杂原子；且其余环原子为碳，基团是经由任何环原子而接合至分子其余分子团，例如吡 啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、呃唑基、异呃唑基、噻二 唑基、呃二唑基、硫苯基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等等。
需了解芳基及杂芳基(包括双环芳基)可未经取代或经取代，其中取代包括独立地使 用下列分子团的任一者或多者置换一、二或三个氢原子，该等分子团包括(但不限于)： 脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基； 芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F； Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2； -S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的 脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的 任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说 明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可 由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用术语“环烷基”特别表示含3至7个且较佳3至10个碳原子。适当环烷基 包括(但不限于)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等，环烷基如同其它脂族、 杂脂族或杂环族分子团可经取代基取代，该等取代基包括(但不限于)：脂族；脂环族； 杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧 基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH； -NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3； -C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx； -NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环 族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的脂族、脂环 族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的任一者可经 取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说明的芳基或 杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可由本文所述 实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用术语“杂脂族”表示脂族分子团，其中主链的一个或多个碳原子经一个 杂原子取代。如此杂脂族基表示含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子例如替代碳原 子的脂族链。杂脂族分子团可为支链或线性非支链。若干实施例中，杂脂族分子团是经 由使用一个或多个分子团独立地置换一个或多个氢原子而被取代，该等分子团包括(但不 限于)：脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷 氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基； F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3；-CHl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2； -CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2；-OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2； -S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂 族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的 脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的 任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、环状或非环状，且其中前文说明及本文说 明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代。一般适用取代基的其它范例可 由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用术语“杂脂环族”表示组合杂脂族化合物与环状化合物性质的化合物， 杂脂环族包括(但不限于)饱和及不饱和单环或多环杂环，例如吗啉基、吡咯烷基、呋喃 基、硫呋喃基、吡咯基等其视情况经一或多个官能基取代。
“卤”及“卤素”等词用于本文表示选自由氟、氯、溴及碘的原子。
“卤烷基”术语表示如前文定义带有一、二或三个卤素附接其上的烷基，例如氯甲 基、溴甲基、三氟甲基等基团。
“杂环烷基”或“杂环”等词用于本文表示非芳香族5-、6-或7-员环或多环系基， 包括但非限于带有一至三个独立地选自由氧、硫及氮的杂原子的包含稠合六员环的双环 或三环系基，其中(i)各个5-员环有0至1个双键，且各个6-员环有0至2个双键，(ii)氮及硫 杂原子可视情况氧化，(iii)氮杂原子可视情况季铵化且(iv)上述任一个杂环系环可稠合至 一个芳基或杂芳基环。代表性杂环包括(但不限于)吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪 唑啉基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、呃唑啶基、异呃唑啶基、吗啉基、噻唑啶基、异 噻唑啶基及四氢呋喃基。在若干实施例中，“经取代的杂环烷基或杂环”基用于本文表 示如前文定义的杂环烷基或杂环基，其独立地使用下列分子团置换其上的一、二或三个 氢原子予以取代，该等分子团例如(但不限于)脂族；脂环族；杂脂族；杂脂环族；芳基； 杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷基硫基； 芳基硫基；杂烷基硫基；杂芳基硫基；F；Cl；Br；I；-OH；-NO2；-CN；-CF3；-CH2CF3； -CHCl2；-CH2OH；-CH2CH2OH；-CH2NH2；-CH2SO2CH3；-C(O)Rx；-CO2(Rx)；-CON(Rx)2； -OC(O)Rx；-OCO2Rx；-OCON(Rx)2；-N(Rx)2；-S(O)2Rx；-NRx(CO)Rx，其中Rx每次出现 时独立地包括(但不限于)脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、杂芳基、烷基芳基， 或烷基杂芳基，其中前文说明且本文说明的脂族、脂环族、杂脂族、杂脂环族、芳基、 杂芳基、烷基芳基，或烷基杂芳基取代基的任一者可经取代或未经取代、支链或非支链、 环状或非环状，且其中前文说明及本文说明的芳基或杂芳基取代基的任一者可经取代或 未经取代。一般适用取代基的其它范例可由本文所述实施例的特定实施例举例说明。
如本文使用，“脂族”、“杂脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、 “杂烯基”、“杂炔基”等等术语涵盖经取代及未经取代、饱和及不饱和的线性及支链 基团。同理，“脂环族”、“杂脂环族”、“杂环烷基”、“杂环基”等涵盖经取代及 未经取代且饱和及不饱和基团。此外，“脂族(芳基)”、“杂脂族(芳基)”、“脂族(杂 芳基)”、“杂脂族(杂芳基)”、“脂环族(芳基)”、“杂脂环族(芳基)”、“脂环族(杂 芳基)”、“杂脂环族(杂芳基)”、“烷基(芳基)”、“杂烷基(芳基)”、“烷基(杂芳基)”、 “杂烷基(杂芳基)”等词涵盖经取代及未经取代的饱和及不饱和(亦即该分子团的非芳香 族分子团)基团。此外，“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环 烯基”、“杂环炔基”、“芳基”、“杂芳基”等词除非另行指示否则涵盖经取代及未 经取代基团二者。
3)合成方法
根据本发明任一项技术皆可用来制造本发明化合物或包括本发明化合物的组合物。 例如可使用后文详细讨论的多种溶液相合成方法。另外或此外，本发明化合物可使用多 种组合技术、此项技术中已知的并行合成及/或固相合成方法中的任一种方法制备。
一方面，本发明提供具有上述及本文某些类别及亚类的式(I)的新颖肽。制备本发明 范例化合物类型的合成方法提供如下，如流程图1-12的详细说明且提供于本文举例说明 的实施例。应了解，本文所述方法可应用至本文揭示的各种化合物及其等价物。此外， 反应剂及起始原料为所属领域的技术人员所熟知的。虽然下列流程图说明某些范例化合 物，但须了解使用其它起始原料将获得其它本发明的类似物。例如化合物说明如后，本 文X1及X2各自为C＝O，R5为氢、R6为第三丁基且R7为甲基；但应了解其它起始原料及/ 或中间物也可用于制造化合物，例如本文X1及X2独立地为C＝O、CH2、SO2且R5-R7表示 本文所述基团以外的其它分子团，例如烷基、杂烷基、芳基、杂芳基等。也须了解，此 项技术中已知的任一种技术皆可用于制造本发明化合物或包括本发明化合物的组合物。 所属领域的技术人员了解适当的合成方法非仅限于如下流程图1-12所说明的方法，此项 技术中已知的任一种适当方法皆可用以制造本发明化合物。
若干实施例中，本发明化合物具有流程图1所示的一般结构式(I′)，本文R、R′及Q为 脂族、杂脂族、芳基或杂芳基分子团。较佳实施例中，R、R′及Q为例如本文类别及亚类 所述分子团。R、R′及Q的较佳结构式显示于流程图1。
此种化合物的实例包括(但不限于)化合物其中：
R1＝H或Me
R3＝Me、Et或与R4形成一个5-6员环
R4＝Me、Et或与R3形成一个5-6员环
R10b＝H、Me、Ac或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me、Et或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H、Me、Et或与RG形成一个5-6员环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
RG1＝H、Me或与RG2形成一个5-6员环
RG2＝H或与RG1形成一个5-6员环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图1
在若干实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Ia)及其亚类。流程图2显示此类 化合物的范例合成(一般结构通式11化合物)。如流程图2所示，二肽核心例如可由 N-Boc-N-甲基-缬胺醛(2)且N-Boc-第三白胺酸(4)组成。本发明化合物的N-末端分子团(流 程图1的R′)可由(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸(6)提供。如流程图2说明，多种合成方法允许获 得多种类似物，例如结构通式7的羧酸酯、羧酸8或结构通式11的酰胺。读者了解此项技 术已知的其它合成方法也可用于制备其它衍生物。
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
RG1＝H、Me或与RG2形成一个5-6员环
RG2＝H或与RG1形成一个5-6员环
RG3＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图2
供制造中间物6的范例合成途径说明于流程图3。该方法获得(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(6)，总产率20％。
流程图3
在若干其它实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Ib)及其亚类。流程图4-6说 明此类化合物的范例类型的合成(例如流程图4所示结构通式18、20、23的氨基酯、氨基 酸、氨基酰胺及N-乙酰基氨基酰胺；也参考流程图5所示独立地具有结构通式25、26及 27的氨基酯、氨基酸、氨基酰胺及N-乙酰基氨基酰胺)。若干实施例中，R为含氮杂烷基 分子团(参考流程图4及5)或不饱和含氧杂烷基分子团(参考流程图6)。虽然流程图4-6显示 包含衍生自(S)-N-Boc-新-苯基丙氨酸的N-末端分子团的化合物(6)，但所属领域的技术人 员了解流程图4-6所述以外的多种其它有机分子团可用以组成本发明化合物。同理，流程 图4-6引述C-端分子团可为羧酸酯、羧酸或酰胺的化合物。须了解本发明范围非仅受限于 此等化合物，反而涵盖此等化合物的衍生物等等，或由不同起始原料所得的化合物。
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
R10b＝H、Me或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H或与RG形成一个5-6员环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图4
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
RG＝与RH1形成一个5-6员环
RH1＝与RG形成一个5-6员环
RH2＝CO2Me、CONH2
流程图5
流程图6
在若干其它实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Ic)及其亚类。流程图7-10 说明此类化合物(例如流程图7所示的独立地具有结构通式42、43及45的氨基酯、氨基酸 及氨基酰胺)范例类型化合物的合成。若干实施例中，本发明化合物包含含氮杂环族N- 末端分子团。例如杂环族分子团可为哌啶环(流程图7、8及9)或噻唑烷环(流程图10)。其 它适当分子团例如述于本文实施例，或对所属领域的技术人员显而易见。如上文讨论， R可为含氮杂烷基分子团(流程图7)或不饱和烷基分子团(流程图8、9及10)。
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
R10b＝H、Me或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me、OMe或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H、i-Pr或与RG形成一个5-6员环
RH2＝OH、OMe、OBn、O-iPr、O-cyclo-Bu、O-cyclo-Pent、O-cyclo-Hex、NH2、NHBn、 NH(2-Naphth)
流程图7
条件：(a)K2CO3，CH3l，DMF；(b)TMS-重氮甲烷，MeOH，CH2Cl2；(c)DIBAL，PhCH3， -78℃；(d)Ph3P＝C(CH3)CO2Et，CH2Cl2；(e)HCl于1，4-二呃烷；(f)BOC-Tle-OH，CMC， HOAt，NMM，DMF；(g)N-甲基哌啶酸，CMC，HOAt，NMM，DMF；(h)LiOH，饱和MeOH； (i)HCl·L-Pro-OMe，DEPC，NMM，DMF
流程图8
甲基哌啶酸类似物
流程图9
流程图10
其它若干实施例中，本发明化合物属于本文所述类别(Id)及其亚类。所属领域的技 术人员了解流程图7-10所述范例杂环族起始原料用于制备类别(Ic)化合物(亦即化合物 38、60或65)，该起始原料可取代非环状α-氨基酸分子团而获得类别(Id)化合物，如下流 程图11举例说明：
此种化合物例如包括(但不限于)化合物其中：
R1＝H或Me
R3＝Me、Et或与R4形成一个5-6员环
R4＝Me、Et或与R3形成一个5-6员环
R10b＝H、Me或与R11b形成一个5-6员环
R11b＝H或与R10b形成一个5-6员环
RG＝H、Me或与RH1形成一个5-6员环
RH1＝H或与RG形成一个5-6员环
RH2＝H、CO2H、CO2Me、CONH2、CONHMe、CONHMe2、CONHBn、CH2OMe
流程图11
例如二乙基甘胺酸(72)与胺盐酸盐49反应获得N-末端基偕-二乙基乙酯73，或于适当 条件下(流程图12)水解后，获得对应羧酸74。
流程图12
须了解上述流程图2-12所述各项反应可使用用于合成上述各类型范例化合物所述的 反应剂及条件进行，或各项反应可使用其它反应剂或起始原料修饰。例如多种酰胺生成 条件、酯化、水解及芳香核官能化条件是此项技术中众所周知的，可用于本发明方法。 概略言之可参考March，Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons公司， 2001年；且“Comprehensive Organic Transformations”，Richard C.Larock，VCH出版社， 1999年；全文内容以引用的方式并入本文中。
如上所述须了解本发明的范围非仅受限于本文引述的化合物。本文所述以外的其它 合成策略及起始原料也可用以制备结构通式(I)的化合物。需了解用于合成本发明化合物 的各种成分/起始原料在合成前或在肽组成后可作多样化变化。用于本文“多样化” (diversifying或diversify)术语表示如本文定义的本发明化合物在一或多个反应性位置 反应，而修饰官能基分子团或增加官能基分子团。例如当芳香环存在于化合物时，芳香 环可经多样化(在反应前或在反应后)，或添加官能基(例如存在有氢时，可添加卤素或其 它官能基)，或修饰官能基(例如当芳香环存在有羟基时，芳香环经由与反应剂反应保护 羟基而进行多样化修饰，或将芳香环转成脂族或杂脂族分子团)。如下概括描述为多种方 案帮助读者来合成多种类似物，例如将中间物成分多样化，或将肽组成体多样化而合成 多种类似物。
在若干实施例中，化学多样化衍生物的制备可经由将化合物的C-末端分子团多样化 达成。例如当C-末端分子团为羧酸时，适合达成衍生的化学转形例包括(但不限于)还原 成为对应醛或醇、酰胺化反应、成提氏反应(Wittig reaction)、脱羧化、酯化、加成亲核 基团、转换成酮类、亚胺类、腙类、叠氮化物类等。此等转形例说明于流程图12及13。 所属领域的技术人员了解适合用于达成本发明化合物多样化的可行的化学转形非仅限 于流程图1-13所述的反应。反而可使用任一种此项技术中已知的适当合成方法来达成预 定的化学转形。
流程图12
流程图13
4)研究用途、调配及投药
根据本发明，本发明化合物可以此项技术中已知的任一种检定分析进行检定分析来 识别具有预定生物活性的化合物。例如检定分析可为细胞或无细胞、活体试验或试管试 验、高产出量格式或低产出量格式等方式。若干实施例中，本发明化合物于检定分析试 验，鉴别该等化合物于试管内具有细胞毒性或生长抑制作用，或于活体内造成肿瘤退化 及/或抑制肿瘤生长。
特定相关的本发明化合物包括下列化合物，其具有：
·使用科学上可接受的癌细胞异种移植入模式于试管试验或于动物研究维持的癌 细胞系具有细胞毒性及/或生长抑制效果；
·较佳于活体内造成肿瘤退化；
·对MDR的敏感度低；
·对非分裂中的正常细胞具有低细胞毒性；及/或
·具有有利治疗概况(例如安全性、功效及稳定性)。
如本文举例详细说明，于测定化合物于试管试验抑制肿瘤细胞系生长能力的检定分 析中，本发明若干化合物具有IC50值≤10μM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50 值≤5μM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤1μM。其它实施例中，本发明 化合物具有IC50值≤750nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤500nM。其它 实施例中，本发明化合物具有IC50值≤250nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50 值≤100nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤50nM。其它实施例中，本发 明化合物具有IC50值≤25nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤10nM。其它 实施例中，本发明化合物具有IC50值≤7.5nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50 值≤5nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤2.5nM。其它实施例中，本发明 化合物具有IC50值≤1nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤0.75nM。其它实 施例中，本发明化合物具有IC50值≤0.5nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤ 0.25nM。其它实施例中，本发明化合物具有IC50值≤0.1nM。若干实施例中，本发明化 合物具有于培养人类癌细胞具有生长抑制IC50值于0.1nM-10nM的范围。
在若干其它实施例中，本发明化合物对MDR的敏感度低。若干实施例中，本发明化 合物具有比值[于MDR阳性细胞的细胞生长抑制]/[于MDR阴性细胞的细胞生长抑制](亦 即抗药性比)≤10。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比≤9。若干实施例中，本 发明化合物具有抗药性比≤8。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比≤7。若干实 施例中，本发明化合物具有抗药性比≤6。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比 ≤5。若干实施例中，本发明化合物具有抗药性比≤4。
在若干其它实施例中，本发明化合物对未经分化的正常细胞具有低细胞毒性。若干 实施例中，本发明化合物于可抑制癌细胞生长浓度≥1000倍浓度，对非分化中的正常细 胞具有极少或无细胞毒性。若干实施例中，本发明化合物于至多1-10μM范围的浓度， 对非分化中的正常细胞具有极少或无细胞毒性。
若干实施例中，本发明化合物于小鼠血清有稳定性。
若干实施例中，本发明化合物具有低有丝分裂阻断可逆性比。若干实施例中，本发 明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约30。若干实施例中，本发明化合物具有有 丝分裂阻断可逆性比为1至约25。若干实施例中，本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆 性比为1至约20。若干实施例中，本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约15。 若干实施例中，本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约10。若干实施例中， 本发明化合物具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约5。若干实施例中，本发明化合物具有 有丝分裂阻断可逆性比为1至约3。
若干实施例中，本发明化合物于活体内造成肿瘤退化。若干实施例中，本发明化合 物以适当小鼠异种移植模式，在活体内造成肿瘤退化。若干实施例中，本发明化合物造 成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时肿瘤大小的70％。若干实 施例中，本发明化合物造成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时 肿瘤大小的65％。若干实施例中，本发明化合物造成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异 种移植模式，投药开始时肿瘤大小的60％。若干实施例中，本发明化合物造成肿瘤尺寸 缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时肿瘤大小的55％。若干实施例中，本 发明化合物造成肿瘤尺寸缩小至低于适当癌细胞异种移植模式，投药开始时肿瘤大小的 50％。若干实施例中，本发明化合物于若干多重药物抗药性异种移植模式造成肿瘤退化。
若干实施例中，本发明化合物造成活体内肿瘤生长抑制。若干实施例中，本发明化 合物于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤生长的显著抑制。若干实施例中，本发明化 合物于适当多重药物抗药性癌细胞异种移植模式，造成肿瘤生长的显著抑制。若干实施 例中，本发明化合物于适当癌细胞异种移植模式，比较对照动物的肿瘤生长，可造成处 理组动物的肿瘤生长抑制＞50％(亦即“处理组”肿瘤大小＜50％“对照组”肿瘤大小；或 T/C值＜50％)。若干实施例中，本发明化合物具有T/C值＜70％。若干实施例中，本发明化 合物具有T/C值＜65％。若干实施例中，本发明化合物具有T/C值＜60％。若干实施例中， 本发明化合物具有T/C值＜55％。
若干实施例中，本发明化合物可于试管试验抑制人类癌细胞生长，对MDR具有低敏 感度(例如低抗药性比)，对非分化中的正常细胞具有低细胞毒性，于小鼠血清具有稳定 性，具有低有丝分裂阻断可逆性比，于活体内造成肿瘤退化，及/或于活体内造成肿瘤生 长抑制。
若干实施例中，本发明化合物可于试管试验抑制人类癌细胞生长，对MDR具有低敏 感度(例如低抗药性比)，对非分化中的正常细胞具有低细胞毒性，于小鼠血清具有稳定 性，具有低有丝分裂阻断可逆性比，于活体内造成肿瘤退化，及/或于活体内造成肿瘤生 长抑制。
若干实施例中，本发明化合物具有下列性质的任一者或多者：
(i)于培养的人类癌细胞具有生长抑制IC50值于0.1nM-10nM的范围；
(ii)具有抗药性比≤10，较佳≤10，较佳≤9，较佳≤8，较佳≤7，较佳≤6，较佳≤ 5，更佳≤4；
(iii)于高达1-10μM范围的浓度，对非分化中的正常细胞具有极少或无细胞毒性；
(iv)于小鼠血清呈现稳定性；
(v)具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约30，较佳1至约25，较佳1至约20，较佳1至约 15，较佳1至约10，较佳1至约5，最佳约1至约3；
(vi)于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤大小缩小至化合物投药开始时肿瘤大小 的低于70％，较佳低于65％，较佳低于60％，较佳低于55％，最佳低于50％；及/或
(vii)于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤生长的显著抑制(例如T/C值较佳＜70％， 较佳＜65％，较佳＜60％，较佳＜55％，最佳＜50％)。
若干实施例中，本发明化合物具有下列性质：
(i)于培养的人类癌细胞具有生长抑制IC50值于0.1nM-10nM的范围；
(ii)具有抗药性比≤10，较佳≤10，较佳≤9，较佳≤8，较佳≤7，较佳≤6，较佳≤ 5，更佳≤4；
(iii)在高达1-10μM范围内的浓度下，非分化中的正常细胞呈现极少或没有细胞毒 性；
(iv)在小鼠血清中呈现稳定性；
(v)具有有丝分裂阻断可逆性比为1至约30，较佳1至约25，较佳1至约20，较佳1至约 15，较佳1至约10，较佳1至约5，最佳约1至约3；
(vi)于适当癌细胞异种移植模式，造成肿瘤大小缩小至化合物投药开始时肿瘤大小 的低于70％，较佳低于65％，较佳低于60％，较佳低于55％，最佳低于50％；且
(vii)在适当癌细胞异种移植模式中造成肿瘤生长显著抑制(例如T/C值较佳＜70％，较 佳＜65％，较佳＜60％，较佳＜55％，最佳＜50％)。
具有预定性质的化合物例如包括ER-805913、ER-805736、ER-807102、ER-807328、 ER-806925、ER-807850、ER-807904、ER-807974、ER-808368、ER-808662、ER-808824 及其盐(参见下表)。
如上文讨论，本发明化合物具有肿瘤细胞生长抑制活性。如此，本发明化合物可用 于治疗多种病症包括但非限于神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结 肠及直肠癌、白血病、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何 杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌，以上仅举出数例。若干实施例中，本 发明化合物可用于治疗实体肿瘤及非实体肿瘤。其它相关的实施例中，本发明化合物特 别可用以治疗乳癌、前列腺癌、直肠癌、肺癌、白血病及淋巴瘤。
在若干实施例中，本方法涉及对有需要的个体(包括但非限于人类或动物)，投与治 疗有效量的化合物或医药学上可接受的衍生物。在若干实施例中，本发明化合物可用于 治疗癌症(包括(但不限于)神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结肠 及直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、黑素瘤及/或皮肤癌、 多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌、膀胱癌、子宫癌、 肾癌、睪丸癌、胃癌、脑癌、肝癌或食道癌)。
医药组合物
如上文讨论，本发明提供具有可供癌症治疗用的生物性质的新颖化合物。若干实施 例中，本文所述某些化合物用作为肿瘤生长抑制剂，如此可用于治疗癌症、且抑制肿瘤 生长且杀死癌细胞。若干实施例中，本发明化合物可用于治疗实体肿瘤或非实体肿瘤。 又有其它相关的实施例中，本发明化合物可用于治疗神经胶母细胞瘤、视网膜母细胞瘤、 乳癌、子宫颈癌、结肠及直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细胞肺癌)、 黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金氏(non-Hodgkin′s)淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺 癌及胃癌，仅举出数例。本发明化合物也可用于防止受到创伤的血管例如血管成形术及 支架术血管的再狭窄。
因此，在本发明的另一方面中，提供一种医药组合物，该组合物包含本文所述的任 一种化合物(或前体药物、医药学上可接受的盐或其它医药学上可接受的衍生物)，及视 情况包含医药学上可接受的载剂。某些实施例中，该等化合物可抑制癌细胞生长或杀死 癌细胞。某些实施例中，此等组合物视情况进一步包含一或多种额外治疗剂。另外，本 发明化合物可组合一种或多种其它治疗剂，组合投与有需要的患者。此外，其它供与本 发明化合物共同投药或与本发明化合物含括于一种医药组合物的治疗剂可为核准用于 治疗癌症的细胞毒剂或抗癌剂，如本文进一步讨论其细节；或可为美国食品药物管理局 正在接受核准的多种药剂的任一种，该等药剂最终将被核准用于治疗免疫病症或癌症。 也须了解本发明若干化合物可以自由态形式用于治疗，或于适当时呈医药可接受性衍生 物用以治疗。根据本发明，医药学上可接受的衍生物包括(但不限于)医药学上可接受的 盐、酯、酯盐或本发明化合物的前体药物或其它加合物或衍生物，该等衍生物当投与有 需要的患者时，可直接或间接产生化合物(其它方面皆如本文所述)或其代谢产物或残基。
如用于本文，“医药学上可接受的盐”术语表示该等盐，其经过深度医事检定，该 盐适合用于接触人类及低等动物组织，极少或未造成不当的毒性、刺激性、过敏反应等， 且有合理的效益/风险比。胺类、羧酸类及其它类型化合物的医药学上可接受的盐为此项 技术中众所周知。例如参考S.M.Berge等人，说明医药学上可接受的盐的细节于制药科学 期刊，66：1-19(1977)，以引用的方式并入本文中。盐可于本发明化合物的最终分离及 纯化期间原位制备，或可经由自由态或自由态酸官能基与适当反应剂反应分离，概略说 明如后文。例如自由态碱官能基可与适当酸反应。此外，若本发明化合物带有酸性分子 团，则其适当医药学上可接受的盐包括金属盐如碱金属盐如钠盐或钾盐；且碱土金属盐 如钙盐或镁盐。医药学上可接受的无毒酸加成盐例如为氨基与无机酸或与有机酸生成的 盐，无机酸例如为氢氯酸、氢硫酸、磷酸、硫酸及过氯酸；有机酸例如乙酸、草酸、顺 丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸，或经由使用此项技术中常用的其它方法 例如离子交换制成。其它医药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻蛋白酸盐、抗坏血酸盐、 天冬酸盐、苯磺酸盐、苯甲磺酸盐、二硫酸盐、硼酸盐、丁炔酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺 酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、 反丁烯二酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油基磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸 盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳二糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、 苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、 油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴母酸盐(pamoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、 磷酸盐、苦味酸盐、异戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫 氰酸盐、对甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、十一碳酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金 属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。若属适当，其它医药学上可接受的盐包括使用抗衡离 子例如卤素阴离子、氢氧阴离子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸 根、及芳基磺酸根，形成无毒铵、季铵及胺阳离子。
此外，如本文使用，“医药学上可接受的酯”表示酯于活体内水解，且包括于人体 内容易分解而释放出亲代化合物或其盐的酯类。适当酯基例如包括衍生自医药学上可接 受的脂族羧酸的酯基，该脂族羧酸特别为烷酸、烯酸、环烷酸及环烯二酸，其中各个烷 基或烯基分子团较佳含有不多于6个碳原子。特定酯例如包括甲酸酯类、乙酸酯类、丙 酸酯类、丁酸酯类、丙烯酸酯类及乙基丁二酸酯类。
此外，如本文使用术语“医药学上可接受的前体药物”表示本发明化合物，其于深 度医疗判定范围内，适合用于接触人体或低等动物体而无不当的毒性、刺激性、过敏反 应等，具有合理效益/风险比且可有效用于期望用途，且(若属可能)本发明化合物的两性 离子形式。“前体药物”术语表示化合物其例如经由于血液中水解，而于活体内快速转 变获得上式亲代化合物。彻底讨论提供于T.Higuchi及V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，A.C.S研讨会系列，第14期；且提供于Edward B.Roche编，Bioreversible Carriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 年，两者皆以引用的方式并入本文中。
如上文讨论，本发明的医药组合物额外包含医药学上可接受的载剂，医药学上可接 受的载剂用于本文包括任一种且全部适合预定特定剂型使用的溶剂、稀释剂或其它液体 媒剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等张剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体黏结剂、 润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack出版公司， Easton，Pa.，1980年)揭示多种用于调配医药组合物的载剂及其已知制备技术。除非常规 载剂介质与本发明化合物不相容，例如产生任何非期望的影响或以不利方式与医药组合 物的任何其它成分交互作用，否则常规载剂介质的使用皆属于本发明的范围。若干可用 作为医药学上可接受的载剂的材料例如包括(但不限于)糖类如乳糖、葡萄糖及蔗糖；淀 粉如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及乙酸 纤维素；粉状西黄蓍胶；麦芽糖、明胶、滑石；赋形剂如可可脂及栓剂用蜡；油类如花 生油、棉籽油；红花子油、芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；二醇类如丙二醇；酯类 如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂缓冲剂如氢氧化镁及氢氧化铝；藻蛋白酸；不含热原水； 等张食盐水；林格氏溶液；乙醇及磷酸盐缓冲溶液且其它无毒相容性润滑剂例如硫酸月 桂酯钠及硬脂酸镁且着色剂、释放剂、涂覆剂、甜味剂、调味剂及香味剂、防腐剂及抗 氧化剂等依据调配师的判定也可存在于组合物。
本发明化合物的用途及调配
如本文以细节说明，通常本发明提供可用于治疗癌症及增生病症的化合物。
如上文讨论，本文所述某些化合物是用作为癌症生长抑制剂，因此可用于治疗癌症、 抑制肿瘤生长、且杀死癌细胞。本发明进一步提供一种抑制肿瘤生长及/或肿瘤转移的方 法。该方法涉及投与治疗有效量化合物或其医药学上可接受的衍生物投与有需要的个体 (包括(但不限于)人体或动物体)。某些实施例中，本发明化合物可用于治疗实体肿瘤或非 实体肿瘤。其它相关的实施例中，本发明化合物可用于治疗神经胶母细胞瘤、视网膜母 细胞瘤、乳癌、子宫颈癌、结肠及直肠癌、白血病、淋巴瘤、肺癌(包括(但不限于)小细 胞肺癌)、黑素瘤、多发性骨髓瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌、胰癌、前列腺癌及胃癌， 仅举出数例。
如本文进一步详细说明，通常本发明提供可用于治疗癌症，特别实体肿瘤及非实体 肿瘤的化合物。特别本发明若干化合物显示于试管试验可抑制某些肿瘤细胞系的生长(容 后详述)，且可用于治疗癌症，包括实体肿瘤及非实体肿瘤。
如上文讨论，本发明化合物也可用于预防血管遭遇创伤例如血管成形术及支架术后 血管的再狭窄。例如预期本发明化合物可用作为植入性医疗装置的涂覆层，该等植入性 医疗装置例如为管路、分流管、导管、人工植入物、钢钉、电气植入物例如心搏节律器， 且特别用于动脉或静脉支架包括可通过汽球扩张的血管支架。若干实施例中，本发明化 合物可调配成含于外科或内科装置或植入物内部，或适合由外科或内科装置或植入物释 放，该等装置或植入物例如为血管支架、缝线、留置性导管、假肢等。
若干实施例中，本发明化合物可用作为血管支架的涂层。血管支架典型为开放性管 状结构，其具有孔隙图案由支架的外表面延伸至支架管腔。常见制造生物相容性金属材 料制成的支架，使用激光机于表面切削图案。支架可经过电抛光来减少表面的不规则， 原因在于此等表面不规则可能触发不良生物反应。但支架仍然可刺激异体反应，结果导 致血栓或血管再狭窄。为了防止此等并发症的发生，先前技艺参考文献曾经提出多种支 架涂覆层及组合物，意欲减少此等或其它并发症的发生，且通过涂层及组合物本身恢复 组织功能，或通过输送治疗性化合物至管腔而恢复组织功能。例如曾经评估具有抗增生 活性及抗炎活性的药物用作为支架涂覆层，显示具有预防血管再狭窄的展望(例如参见 Presbitero P.等人，“Drug eluting stents do they make the difference？”，Minerva Cardioangiol，2002，50(5)：431-442；Ruygrok P.N.等人，“Rapamycin in cardiovascular medicine”，Intern.Med.J.，2003，33(3)：103-109；且Marx S.O.等人，“Bench to bedside： the development of rapamycin and its application to stent restenosis”，Circulation，2001， 104(8)：852-855，各参考文献全文以引用的方式并入本文中)。如此不欲受任何特定理论 所限，申请人提出具有抗增生效果的本发明化合物可用作为支架涂覆层及/或支架药物输 送装置，包括可用于预防血管再狭窄。多种供预防血管再狭窄的血管支架涂覆层及/或局 部支架药物输送的相关组合物及方法为此项技术中已知(例如参考美国专利案6,517,889； 6,273,913；6,258,121；6,251,136；6,248,127；6,231,600；6,203,551；6,153,252；6,071,305； 5,891,507；5,837,313及美国专利申请公告案US2001/0027340，各案皆以引用的方式并入 本文中)。例如例如血管支架可经由浸泡于聚合物-药物溶液内，或经由使用溶液喷洒支 架而被涂覆以聚合物-药物偶合物。在若干实施例中，植入装置的适当材料包括生物相容 性无毒材料，可选自由金属例如镍-钛合金、钢或生物相容性聚合物、水凝胶、聚氨基甲 酸酯类、聚乙烯类、乙烯乙酸乙烯酯共聚物等。在若干实施例中，本发明化合物涂覆以 血管支架，供用于汽球血管成形术后嵌入动脉或静脉内部。
因此就广义方面而言，本发明可描述为一种抑制血管创伤后动脉再狭窄或动脉阻塞 的方法，包含对有需要的个体，投与一种组合物，该组合物包含本发明化合物轭合至适 当聚合物或聚合原料。该方法的实施中，个体可为冠状动脉绕道手术、血管手术、器官 移植或冠状动脉成形术或任何其它动脉血管成形术患者(举例)，组合物可直接投与、可 静脉投药，或甚至涂覆于欲植入血管创伤位置的血管支架。
在另一方面中，本发明涵盖涂覆以或其组成含有及/或可释放任何本文揭示的本发明 化合物的植入物及外科或内科装置包括血管支架及移植片。若干实施例中，该等化合物 具有抗增生活性。在若干其它实施例中，化合物可抑制平滑肌细胞增生。本发明植入物 且外科及内科装置的代表例包括心血管装置(例如植入式静脉导管、静脉埠口、隧道式静 脉导管、长期输注用管线或埠口，包括肝动脉输注导管、心搏节律器导线、植入式去纤 维震颤器)；神经/神经外科装置(例如心室腹膜分流、心室心房分流、神经刺激器装置、 椎板切除术后防止硬膜周围纤维化的硬膜补片及植入物、蜘蛛膜下腔连续输注用装置)； 胃肠道装置(例如长期留置导管、进食管、门-系统分流、腹水分流、供输药用的腹膜植 入物、腹膜透析导管、赫尼亚用的植入筛网、防止手术沾黏的悬浮体或固体植入物，包 括筛网)；生殖泌尿道装置(例如子宫植入物，包括子宫内避孕装置(IUDs)且预防子宫内 膜增生的装置、输卵管植入物包括可逆性消毒装置、输卵管支架、尿失禁用的人工括约 肌且尿道周围植入物、尿道支架、长期留置导管、膀胱扩大手术或输精管吻合术的包裹 物或夹板)；眼用植入物(例如多用途植入物且其它新生血管床性青光眼植入物、翼状肉 用药物洗提式隐形眼镜、泪囊鼻切开术失败用夹板、角膜新生血管床用药物洗提式隐形 眼镜、糖尿病性视网膜病变用植入物、高风险角膜移植用药物洗提式隐形眼镜)；耳鼻喉 科用装置(例如听小骨植入物、胶黏耳或慢性中耳炎用耳咽管夹板或支架作为穿鼓室引流 用的替代品)；塑形手术用植入物(例如用于胸下手术或乳腺下手术或乳房切除术后预防 因含凝胶或食盐水的乳房植入物造成纤维化挛缩，或下巴植入物)、且整形手术植入物(例 如胶合整形假肢)。
植入物且其它外科或内科装置可以多种方式涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明 组合物，该等方式包括例如：(a)直接将本发明化合物或组合物固定至植入物或装置(例 如经由使用聚合物/药物薄膜喷雾植入物或装置，或经由将植入物或装置浸泡于聚合物/ 药物溶液，或经由其它共价接合或非共价接合手段)；(b)经由使用例如水凝胶等物质涂 覆植入物或装置，水凝胶又吸收有本发明的化合物或组合物；(c)经由将涂覆有本发明化 合物或组合物的丝线(或将聚合物本身成形为丝线)交织于植入物或装置；(d)植入物或装 置插入套筒或筛网内部，套筒或筛网包含或涂覆以本发明化合物或组合物；(e)使用本发 明化合物或组合物组成植入物或装置本身；或(f)以其它方式让植入物或装置可释放本发 明化合物或组合物。若干实施例中，于储存期间且插入时，组合物须牢固黏附于植入物 或装置。本发明化合物或组合物较佳于储存中、于插入前，或插入体内后温热至体温时 (若有所需)较佳不会分解。此外较佳使用本发明化合物光滑、一致且均匀地分散涂覆植 体或装置，而未改变支架的轮廓。本发明的较佳实施例中，本发明的植入物或装置较佳 提供一旦植入物或装置布署之后较佳本发明化合物或组合物可长期释放入植入物或装 置周围组织。供血管支架用，除了上述性质的外，组合物不可造成支架生成血栓(造成血 凝块形成)，或造成血流的显著扰动(大于支架本身未经涂覆时预期可能造成的血流扰 动)。
以支架为例，发展出多种支架含有及/或可释放本发明的化合物或组合物，包括食道 支架、胃肠道支架、血管支架、胆道支架、结肠支架、胰脏支架、输尿管及尿道支架、 泪腺支架、耳咽管支架、输卵管支架、且气管/支气管支架(例如参考美国专利案第 6,515,016号，全文内容以引用的方式并入本文中)。支架方便得自商业来源，或根据众所 周知的技术执照。支架的代表例包括美国专利第4,768,523号所述，名称“水凝胶黏着剂”； 美国专利第4,776,337号，名称“可扩大的管腔内移植物，且植入可扩大的管腔内移植物 方法及装置”；美国专利第5,041,126号，名称“血管内支架及输送系统”；美国专利第 5,052,998号，名称“留置式支架及其用法”；美国专利第5,064,435号，名称“具有稳定 轴长的自我扩张术假肢”；美国专利第5,089,606号，名称“医疗用水不溶性多醣水凝胶 泡沫体”；美国专利第5,147,370号，名称“中空体导管用你提诺(Nitinol)支架”；美国 专利第5,176,626号，名称“留置式支架”；美国专利第5,213,580号，名称“生物可分解 的聚合物管腔内封合方法”；且美国专利第5,328,471号，名称“中空管状器官且其它组 织管腔病灶性疾病的治疗方法及装置”。
如上文讨论，涂覆有(或以其它方式适合释放)本发明组合物的支架可用于消除血管 阻塞且预防血管再狭窄及/或减少再狭窄的发生率。于本发明的其它方面，涂覆有(或以 其它方式适合释放)本发明组合物的支架是供扩张身体通路的管腔。特别概略呈管状结构 的支架、且表面涂覆有(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物的支架可嵌入通 道内部，让通道被扩大。若干实施例中，涂覆有(或以其它方式适合释放)本发明组合物 的支架可用于消除胆道、胃肠道、食道、气管/支气管、尿道或血管的阻塞。
在本发明的另一方面，提供癌症治疗方法，包含投与治疗有效量的如本文所述的式 (I)的化合物给有需要的个体。若干实施例中，本发明化合物可用于治疗实体肿瘤及非实 体肿瘤。须了解根据本发明方法，本发明化合物或组合物可使用任一种可有效治疗癌症 的用量及投药途径投与。如此“有效量”的表示法用于本文表示足量药剂可杀死或抑制 肿瘤细胞的生长，或表示足够减少肿瘤细胞生长用量。确切需要量将因个体依据个体的 种属、年龄及一般情况、感染严重程度、特定抗癌药剂、其投药模式等改变。本发明化 合物较佳是调配成方便投药且剂量均匀的单位剂型。“单位剂型”的表示法用于本文表 示一种适合治疗患者用的治疗剂的实体分开单元。但须了解本发明化合物及组合物的每 日用药总量将由临床医师于深度医疗判定范围决定。特定患者或有机体的特定治疗有效 剂量将依据多项因素决定，该等决定因素包括欲治疗病症及病症严重程度；采用的特定 化合物活性；采用的特定组合物；患者年龄、体重、一般健康情况、性别及饮食；投药 时间、投药途径且特定药物排泄速率；治疗期长短；组合使用或同时与特定化合物合并 用药；等医药此项技术中众所周知的因素(例如参见Goodman及Gilman的，“The Pharmacological Basis of Therapeutics”，第十版，A.Gilman，J.Hardman及L.Limbird编 辑，McGraw-Hill Press，155-173，2001年，其全文以引用的方式并入本文中)。
在若干其它实施例中，提供涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物及组合物 的本发明植入物或其它内科或外科用装置的使用方法。若干实施例中，预防血管再狭窄 的方法包含将血管支架嵌入阻塞的血管内部，支架概略具有管状结构，结构表面涂覆以 (或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消除阻塞，且本发明化合物或组 合物是以可有效预防血管再狭窄及/或降低血管再狭窄速率的用量释放。其它实施例中， 预防血管再狭窄的方法包含将血管支架嵌入阻塞的血管内部，支架概略具有管状结构， 结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消除阻塞，且本 发明化合物或组合物是以可有效抑制平滑肌细胞增生的数量释放。
在本发明的其它方面中提供扩大体内通道管腔的方法，包含将支架嵌入通道内部， 支架具有一般管状结构，管状结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或 组合物，因而扩大通道。若干实施例中，身体通道的管腔被扩大俾便消除胆道、胃肠道、 食道、气管/支气管、尿道及/或血管的阻塞。
在若干实施例中，提供消除胆道阻塞的方法，包含将胆道支架嵌入胆道内部，支架 具有一般管状结构，管状结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合 物，因而消除胆道阻塞。简言之，总胆管肿瘤过度生长，结果导致进行性胆汁郁滞性黄 疸，可能危害生命。通常将胆汁由肝脏引流入十二指肠的胆道系统最常被下列因素阻塞： (1)胆管细胞组成的肿瘤(胆管癌)，(2)侵入胆管的肿瘤(例如胰癌)，或(3)产生外在压力而 压迫胆道的肿瘤(例如淋巴结肿大)。原发性胆管肿瘤且其它可能造成胆管树压迫的肿瘤 皆可利用支架植入且其它内科或外科装置治疗，植入物及装置可涂覆以(或以其它方式释 放)本发明组合物。原发性胆道癌例如为腺癌(当腺癌出现于总胆管的分叉处时也称作克 莱特司金(Klatskin)肿瘤)。此等肿瘤也称作胆道癌、胆汁胆管癌或胆道系统腺癌。影响 胆管的良性肿瘤(例如胆道系统的腺肿)且于罕见病例胆道及鳞状细胞癌及胆囊腺癌也可 能造成胆道树的压迫，结果导致胆管阻塞。胆道树压迫最常见的原因是肝脏及胰脏的肿 瘤压迫而阻塞胆管。大部分胰脏肿瘤皆是起源于胰管细胞。此乃高度致命性的癌症(占全 部癌症死亡率的5％；全美每年出现26,000个新病例)，平均六个月的存活期，一年存活 率只有10％。当此种肿瘤系位在胰脏头部时，肿瘤经常造成胆道阻塞，严重影响患者的 生活品质。虽然各类胰肿瘤通称为“胰癌”，但可分成组织学亚型包括：腺癌、鳞状腺 癌、囊状腺癌及腺泡细胞癌。如上文讨论，肝脏肿瘤也会压迫胆道树，因而造成胆管的 阻塞。
在若干实施例中，胆道支架首先以下列数种方式的一嵌入胆道通路内：由顶端将一 根针穿过腹壁贯穿肝脏(经皮穿肝胆管摄影术或“PTC”)；或由底端通过内视镜通过口、 胃及十二指肠插入而插管入胆管(内视镜逆行性胆管摄影术或“ERCP”)；或于手术过程 中直接切开。若干实施例中，施行插入前检查、PTC、ERCP或手术中直接目测观察来判 定支架插入的适当位置。然后导线前进贯穿病灶，套住导线穿入输送导管而让支架以瘪 陷形式嵌入其中。若诊断检查为PTC，则导线及输送导管是经腹壁插入；若原先的检查 采用ERCP，则支架是经口放置。然后将支架于放射性摄影、内视镜或直接目测观察的 控制下定位，特别小心将支架定位于胆管的狭窄处。然后拔出输送用导管，留下支架将 导管撑开。可再次进行胆管摄影术来确定支架已经妥善定位。
若干实施例中，提供消除食道阻塞的方法，包含将食道支架嵌入食道内，支架有一 般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消 除食道阻塞现象。简言之，食道是个中空管，将食物及液体由口送至胃。食道癌或由来 自于邻近器官(例如胃癌或肺癌)的癌细胞入侵，结果导致无法吞噬食物或唾液。若干实 施例中，嵌入前检验通常是作吞服钡剂且内视镜摄影来决定嵌合支架的适当位置。然后 将导管或内视镜经口定位，将导线前进贯穿阻塞位置。支架输送管套在导线上于放射性 摄影或内视镜的导引的下让支架准确定位于食道的狭窄处。嵌入后的检查通常是作钡剂 吞服X光摄影用来证实支架的妥善定位。
若干实施例中，提供消除结肠阻塞的方法，包含将结肠支架嵌入结肠内，支架有一 般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消 除结肠阻塞现象。简言之，结肠是个中空管，结肠输送已经消化后的食物及废物由小肠 送至肛门。直肠癌及/或起源于邻近器官的癌症(例如子宫癌、卵巢癌、膀胱癌)入侵，结 果导致结肠无法由肠道清除粪便。若干实施例中，进行嵌入前检查通常采用钡剂灌肠或 结肠镜检来确定支架嵌入的适当位置。然后经由肛门放置导管或内视镜，将导线前进通 过阻塞位置。支架输送导管于放射线检查或内视镜管制的下套住导管送入其中，将支架 准确定位于结肠或直肠的狭窄处。可利用嵌入后的检查通常是钡剂灌肠X光摄影，来证 实结肠支架的妥善定位。
在若干实施例中，提供消除气管/支气管阻塞的方法，包含将气管/支气管支架嵌入 气管或支气管内，支架有一般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发 明化合物或组合物，因而消除气管/支气管阻塞现象。简言之，气管及支气管为由口鼻携 带空气至肺脏的管路。气管被癌症阻塞，或由于邻近器官的癌症(例如肺癌)入侵或气管 或支气管因软骨软化(软骨环变脆弱)而瘪陷，结果导致无法呼吸。若干实施例中，执行 嵌入前检查通常是采用内视镜检来确定支架嵌入的适当位置。然后将导管或内视镜经口 置入，将导线前进通过阻塞位置。输送用导管套着导线送入气管/支气管来嵌入瘪陷的支 架。支架于放射线检查或内视镜控制的下放置定位，让支架准确位于狭窄位置。然后输 送用的导管拔出，留下支架撑在原处。嵌入后的检查通常是利用支气管镜检可用来证实 妥善定位。
若干实施例中，提供消除尿道阻塞的方法，包含将尿道支架嵌入尿道内，支架有一 般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而消 除尿道阻塞现象。简言之，尿道是个管子，尿道从膀胱引流通过阴茎。尿道通过前列腺 时由于前列腺肥大造成尿道狭窄几乎发生于每个60岁以上的男性，造成进行性排尿困 难。若干实施例中，首先进行嵌入前检查，通常是作内视镜检或尿道摄影术来决定支架 嵌入的适当位置，该位置是在下端外尿道括约肌上方，接近于上端的膀胱颈位置齐平。 然后内视镜或导管经过阴茎开口置入其中连同导线前进入膀胱内部。输送用导管套着导 线插入膀胱内因而嵌入支架。随后拔出输送用导管，让支架在原位扩张。插入后的检查 通常是作内视镜检或逆行性尿道摄影可用来证实支架妥善定位。
在若干实施例中，提供消除血管阻塞的方法，包含将血管支架嵌入血管内，支架有 一般管状结构，结构表面涂覆以(或以其它方式适合释放)本发明化合物或组合物，因而 消除血管阻塞现象。简言之，支架可放置于动脉及静脉血管内来防止于血管成形术失败 的位置复发血管狭窄，治疗使用血管成形术治疗失败时可能造成的血管狭窄，且治疗手 术后狭窄(血液透析移植片狭窄)。适当植入位置包括(但不限于)髂骨动脉、肾动脉及冠状 动脉、上腔静脉且血液透析移植片。若干实施例中，进行血管摄影来定位支架的放置位 置。典型地血管摄影方式是将放射性显影对比剂经过插入动脉或静脉的导管注射入体内 同时拍摄X光片。然后经皮插入导管或通过手术将导管插入股动脉、臂动脉、股静脉或 臂静脉，导管在萤光镜导引的下通过血管系统而前进至适当血管内部。支架定位于血管 狭窄处。嵌入后的血管摄影也可用来确定妥善定位。
此外，使用适当医药学上可接受的载剂以预定剂量调配后，本发明医药组合物可依 据欲治疗的感染严重程度，经口、经直肠、经肠道外、经池内、经阴道、经腹内、局部 (通过粉剂、软膏剂或滴剂等)经颊，如经口或鼻的喷雾剂等等来投与人体或动物体。在 若干实施例中，本发明化合物的投药剂量为每日一或多次每次约0.001毫克/千克至约50 毫克/千克，约0.01毫克/千克至约25毫克/千克或约0.1毫克/千克至约10毫克/千克个体体 重/日的剂量投药而获得预定治疗效果。也须了解低于0.001毫克/千克或高于50毫克/千克 (例如50-100毫克/千克)可投与个体。若干实施例中，化合物是经口或经肠道外投药。
口服投药用的液体剂型包括(但不限于)医药学上可接受的乳液剂、微乳液剂、溶液 剂、悬浮液剂、糖浆剂及酏剂。除了活性化合物外，液体剂型可含有此项技术中常用的 惰性稀释剂例如水或其它溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸 乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、 花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇类且 山梨糖醇的脂肪酸酯类及其混合物。除了惰性稀释剂外，口服组合物也包括佐剂例如湿 润剂、乳化及悬浮剂、甜味剂、调味剂及香味剂。
注射制剂例如无菌注射水性或油性悬浮液剂可根据此项技术中已知方法使用适当 分散剂或湿润剂及悬浮剂调配。无菌注射制剂可为于无毒肠道外可接受的稀释剂或溶剂 的无菌注射用溶液剂、悬浮液剂或乳液剂，例如1，3-丁二醇的溶液剂。可采用的医药学 上可接受的媒剂及溶剂为水、林格氏溶液、美国药典及等张氯化钠溶液。此外，可采用 无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。用于此项目的，可采用任一品牌的固定油，包括合成 一酸或二酸甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制备注射剂。
注射用调配物例如可通过滞留细菌的过滤器过滤灭菌，或搀混呈无菌固体组合物形 式的灭菌剂灭菌，该组合物可于使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌注射介质。
为了延长药物效果，经常需要减慢药物的皮下注射或肌肉注射的吸收。可使用水中 溶解度不良额液体悬浮液或结晶性或非晶物质达成。药物吸收速率是依据其溶解速率而 定，溶解速率又是依据晶体大小及结晶形式决定。另外，肠道外投药剂型的吸收延迟可 通过将药物溶解或悬浮于油媒剂达成。注射用长效剂型可经由形成药物于生物可分解聚 合物(例如聚丙交酯-聚乙交酯)的微囊基体制造。依据药物对聚合物比、且采用的特定聚 合物性质而定，可控制药物的释放速率。其它生物可分解的聚合物例如包括(聚(原酸酯) 及聚(酐类)。长效注射调配物也可经由将药物捕捉于可与身体组织相容的微脂粒或微乳 液而制备。
直肠投药或阴道投药用组合物较佳为栓剂，栓剂的制法是将本发明化合物混合适当 非刺激性赋形剂或载剂，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，此等赋形剂或载剂于周围 温度为固体，但于室温为液体，因此于直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。
口服投药用的固体剂型包括胶囊剂、锭剂、丸剂、散剂及粒剂。此种固体剂型中， 活性化合物混合至少一种惰性医药学上可接受性赋形剂或载剂(例如柠檬酸钠或磷酸二 钙)及/或混合a)填充剂或增量剂例如淀粉类、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘氯糖醇及硅酸； b)黏结剂例如羧甲基纤维素、藻蛋白酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯胶； c)保湿剂例如甘油；d)崩散剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯、淀粉或树薯淀粉、藻蛋白酸、 某些硅酸盐类及碳酸钠；e)溶解延迟剂例如石蜡；f)吸收加速剂例如第四铵化合物；g) 湿润剂例如鲸蜡醇及一硬脂酸甘油酯；h)吸收剂例如高岭土及膨润土；且i)润滑剂例如 滑石、硬酯酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇类、硫酸月桂酯钠及其混合物。以胶囊剂、 锭剂及丸剂为例，剂型也可包含缓冲剂。
类似的固体组合物类型也可用作为软明胶胶囊及硬明胶胶囊的填充剂，胶囊剂是使 用乳糖且高分子量聚乙二醇等赋形剂。锭剂、糖衣锭、胶囊剂、丸剂及粒剂的固体剂型 可制备成带有包衣及外壳，例如制药调配此项技术中众所周知的肠衣且其它包衣。视情 况含有乳浊剂，乳浊剂也可为一种组合物，组合物只可或较佳可视情况以延迟方式于肠 道的某个位置释放出活性成分。有用的嵌置组合物例如包括聚合物质及蜡类。类似的固 体组合物类型也可用作为软明胶胶囊及硬明胶胶囊的填充剂，胶囊剂是使用乳糖且高分 子量聚乙二醇等赋形剂。
活性化合物也可以使用一或多种上述赋形剂的微包囊形式。锭剂、糖衣锭、胶囊剂、 丸剂及粒剂的固体剂型可制备成带有包衣及外壳，例如制药调配此项技术中众所周知的 肠衣、释放控制包衣且其它包衣。此种固体剂型中，活性化合物可混合至少一种惰性稀 释剂如蔗糖、乳糖及淀粉。此种剂型在一般实践中，亦可包含惰性稀释剂以外的其它物 质，例如成锭润滑剂且其它成锭助剂例如硬脂酸镁及微晶纤维素。以胶囊剂、锭剂及丸 剂为例，剂型也包含缓冲剂。该等剂型可视情况包含乳浊剂，乳浊剂也可为一种组合物， 组合物只可或较佳可视情况以延迟方式于肠道的某个位置释放出活性成分。有用的嵌置 组合物例如包括聚合物质及蜡类。
局部或经皮肤投与本发明化合物用的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶 剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴片。活性成分于无菌条件下混合医药学上可接 受性载剂且任何其它所需防腐剂或缓冲剂。眼用调配剂、耳用滴剂及眼用滴剂预期也涵 盖于本发明的范围。此外，本发明涵盖经皮贴片，经皮贴片具有可将化合物以控制方式 输送至身体的额外优点。此种剂型是经由将化合物溶解或分配于适当介质制备。也可使 用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的通量。吸收速率可经由提供速率控制膜，或经由 将化合物分散于聚合物基体或凝胶加以控制。
也须了解本发明化合物及医药组合物可调配且用于组合治疗，换言之化合物及医药 组合物可调配或与一或多种其它预定的治疗或医疗程序同时、之前，或随后投药。特定 疗法(治疗或手术)的组合可以组合方式使用同时考虑该预定治疗及/或手术的相容性且 预定达成的治疗效果。也须了解此后的疗法可对相同病症达成预定效果(例如本发明化合 物可与另一种抗癌剂同时投药)，或可达成不同的效果(例如控制任何不良反应)。例如可 与本发明的抗癌剂组合使用的其它疗法或抗癌剂包括手术、放射性治疗(例如γ-射线、中 子束放射性治疗、电子束放射性治疗、质子疗法、短期疗法、且系统性放射性同位素， 仅举出数例)、内分泌疗法、生物反应调节剂(干扰素类、介白质类且肿瘤坏死因子(TNF)， 仅举出数例)、高温治疗及低温治疗、不良反应缓和剂(例如止吐剂)且其它核准使用的化 学治疗药物包括(但不限于)烷化剂(密克罗沙敏(mechlorethamine)、可罗拉布西 (chlorambucil)、可罗福法麦(Cyclophosphamide)、美法拉(Melphalan)、伊福法麦 (Ifosfamide))、抗代谢剂(美索脆萨(Methotrexate)、嘌呤拮抗剂及嘧啶拮抗剂(6-巯基嘌呤、 5-氟尿嘧啶、塞塔拉比(Cytarabile)、洁西塔宾(Gemcitabine))、梭形细胞毒(凡布拉司丁 (Vinblastine)、凡克利丝丁(Vincristine)、维诺锐冰(Vinorelbine)、帕克里塔索(Paclitaxel))、 鬼臼毒类(伊妥补赛(Etoposide)、伊利诺提肯(Irinotecan)、妥普提肯(Topotecan))、抗生素 类(阿霉素(Doxorubicin)、布利欧霉素(Bleomycin)、米妥霉素(Mitomycin))、亚硝基脲类(卡 慕司丁(Carmustine)、罗慕司丁(Lomustine))、无机离子(西普拉丁(Cisplatin)、卡伯普拉丁 (Carboplatin))、酶类(天冬酰胺酶)及激素类(塔莫西芬(Tamoxifen)、录普莱得(Leuprolide)、 福塔麦得(Flutamide)及麦基史左(Megestrol))，仅举出数例。为求更完整了解，最新癌症 治疗可参考Merck Manual，第17版1999年，其全文以引用的方式并入本文中。也可参考 国家癌症研究院(NCI)网站(www.nci.nih.gov)且食品药物管理局(FDA)网站有关FDA核准 肿瘤用药清单(http：//www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe参考附录A)。
若干实施例中，本发明的医药组合物进一步包含一或多种额外治疗活性成分(例如化 学治疗及/或缓和治疗)。供本发明之用，“缓和”术语表示该治疗是针对缓和疾病症状 及/或治疗计划的副作用，该治疗并非治愈性作用。例如缓和治疗包括止痛药、止吐药且 抗不适剂。此外，化学治疗、放射性治疗及手术全部皆可作缓和性使用(换言之来减轻症 状而非痊愈；例如用来缩小肿瘤或减少癌症的压力、出血、疼痛及其它症状)。
治疗套件组
在其它实施例中，本发明是有关一种可方便有效进行本发明方法的套件组。通常医 药组合包或套件组包含一或多个容器盛装一或多种本发明医药组合物成分。此种套件组 特别适合用于输送固体剂型药物例如锭剂或胶囊剂。此种套件组较佳包含多个单位剂 量，也可含有一张卡片标示预定用药顺序。若有所需可提供帮助记忆，例如以数字、字 母或其它标示形式帮助记忆，或附上日历标出于治疗计划中该剂量投与的预定日期。另 外，可含括安慰剂或钙片等饮食补充剂，可呈类似医药组合物的形式或分开形式提供呈 每日服用的套件组。视情况此种容器也可结合有符合政府规定的标示，标示出药品的制 造、使用或销售，也反映出核准的制造商、核准供人体投药或销售。
等价物
下文代表性实施例意欲帮助举例说明本发明但绝非意欲囿限本发明的范围。确实除 了本文所示及所述的外，多项本发明的修改及进一步实施例对所属领域的技术人员，由 本文件全部内容包括后述实施例且引用的科学及专利参考文献将更为彰显。进一步须了 解引用的参考文献内容是供帮助举例说明此项技术的现况。
下列实施例含有以各种实施例及等价物实施本发明的额外资讯、范例及指南。
实施例
所属领域的专业人士拥有呔化学业已经明确确立的参考文献并入本文资讯，作为合 成本发明化合物的合成策略、保护基及其它材料及方法的指南。
本文引述的各项参考文献提供类似本文所述化合物或相关中间物制备上有用的背 景资讯，且提供相关的化合物调配、使用及投药的有用资讯。
此外，所属领域的技术人员可参照本文件提供的各个范例化合物及其中间物的相关 特定指南及实施例。
经由实施例可了解本发明化合物及其制备，实施例举例说明此等化合物的制备或使 用方法。但须了解此等实施例绝非囿限本发明的范围。本发明的变化无论为今日已知或 未来将发展的变化被视为落入本文所述且后文所请的本发明的范围。
根据本发明任一项可利用的技术皆可用来制备本发明化合物或含括本发明化合物 的组合物。例如可使用多种溶液相合成方法，例如后文详细讨论的方法。另外或此外， 本发明化合物可使用此项技术中已知的多种组合技术、并行合成及/或固相合成方法的任 一者制备。
如后文说明，须了解多种本发明化合物可根据本文所述方法合成。起始原料且用于 制备化合物的反应剂可得自供应商例如亚利叙(Aldrich)化学公司(威斯康辛州密瓦基)、 贝肯(Bachem)公司(加州多伦司)、西革玛(Sigma)公司(蒙大拿州圣路易)，或可经由所属 领域的技术人员众所周知的方法，遵照下列参考文献所述程序制备，参考文献例如Fieser 及Fieser 1991，“Reagents for Organic Synthesis”，第1-17卷，John Wiley & Sons，New York，NY.，1991年；Rodd 1989“Chemistry of Carbon Compounds”，第1-5期及补遗，艾 塞维尔(Elsevier)科学出版公司，1989年；“Organic Reactions”，第1-40期，John Wiley & Sons，York，NY.，1991年；March 2001，“Advanced Organic Chemistry”，第5版，John Wiley & Sons，York，NY.；及Larock 1990，“Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations”，第2版，VCH出版社。此等方案仅供举例说明 若干可合成本发明化合物的方法，所属领域的技术人员由本揭示可对此等方案做出多项 修改且将显然自明。
本发明的起始原料、中间物及化合物可使用常规技术包括过滤、蒸馏、结晶、层析 等技术分离及纯化。本发明化合物可使用常规方法包括物理常数及光谱资料特征化。
本发明某些范例化合物列举如下，且以所示化合物编号。
一般反应程序：
除非特别叙述，否则反应混合物是使用磁力驱动搅棒搅拌。惰性气氛表示干氩气或 干氮气。反应是通过经过适当后续处理的反应混合物样本的薄层层析术(TLC)、质子核 磁共振、或高压液相层析术(HPLC)监控。
下列为本文使用的若干常用有机反应剂缩写：
BOC或BOC2O： 二碳酸二第三丁酯
CMC： 1-环己基-3-(2-吗啉基乙基)甲二酰亚
胺甲基-对甲苯磺酸酯
DCM： 二氯甲烷
DEPC： 二乙基磷酰基氰化物(氰基膦酸二乙酯)
DIBAL： 二异丁基氢化铝
DIEA： 二异丙基乙基胺
DMF： N，N-二甲基甲酰胺
DMSO： 二甲亚砜
Ether： 乙醚
HBTU： O-(1-H-苯并三唑-1-基)-N，N，N，N-四甲基脲阳离子六氟磷酸
HOAt： 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH： 铝氢化锂
MSA： 甲烷磺酸
NMM： N-甲基吗啉
TBME： 第三丁基甲基醚
TFA： 三氟乙酸
THF： 氢呋喃
TMEDA： 甲基亚乙基二胺
一般后续处理程序：
除非特别陈述，否则反应混合物是被冷却至室温或室温以下温度，然后于需要时使 用水或饱和氯化铵水溶液冷却。所需产物是通过分溶于水及适当水不溶混溶剂(例如乙酸 乙酯、二氯甲烷、乙醚)萃取。含所需产物的萃取物是以水适当洗涤，接着以饱和盐水溶 液适当洗涤。当含产物的萃取物被认为含有残余氧化剂时，该萃取物于前述洗涤程序前， 先以10％硫代硫酸钠于饱和水性碳酸氢钠溶液的溶液洗涤。当含萃取物的产物被认为含 有残余酸时，萃取物于前述洗涤程序前，使用饱和水性碳酸氢钠溶液洗涤(但预定产物本 身有酸性特征时除外)。当含产物的萃取物被认为含有残余碱时，萃取物于前述洗涤程序 前，使用10％水性柠檬酸溶液洗涤(但预定产物本身有碱性特征时除外)。洗涤后，含预 定产物的萃取物以无水硫酸镁脱水，然后过滤。然后粗产物于适当温度(通常低于45℃温 度)于减压下通过旋转蒸发去除溶剂而分离。
当三苯基膦氧化物为主要反应副产物时，反应混合物直接添加至大量容积经过彻底 搅拌的己烷。所得三苯基膦氧化物沉淀通过过滤去除，滤液是以寻常方式处理。
一般纯化程序：
层析纯化表示使用单一溶剂或混合溶剂作为洗提剂，于硅胶的管柱层析术、或于C18 管柱的HPLC。含经过适当纯化的预定产物的洗提分经组合，且于适当温度(通常为低于 45℃温度)于减压下浓缩至恒定质量。制备最终化合物供生物试验之用，制备方式为a) 溶解于50％含水乙腈，过滤及移至小瓶，然后于高度真空冻干；或b)溶解于甲醇，过滤 及移至小瓶然后使用离心真空蒸发器浓缩至干燥。
实施例1：胺基酯18、氨基酸20及胺基酰胺23的制备
化合物13的制备
在室温下向化合物12(205mg)在DMF(3.8mL)中的溶液加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(6)(140mg)、NMM(0.30mL)、HOAt(0.124克)及CMC(1.16克)。反应混合物在室温下 摇动24小时。水性处理后为层析纯化，获得化合物13(153mg，61％)。
化合物14的制备
在0℃下向化合物13(153mg)在甲醇(20mL)中的溶液加入分成数份的硼氢化钠(3.18 克)并伴以搅拌3天时期。反应混合物温度维持于0℃-5℃。当反应混合物转成固化质块时， 添加THF俾辅助搅动。让反应混合物温热至室温，然后再冷却至0℃，及以寻常方式后续 处理，获得化合物14(140mg，96％)。
化合物15的制备
在室温下向化合物14(50mg)在THF(3mL)中的溶液一次加入Dess Martin全碘甲烷 (204mg)。将所得悬浮液猛烈搅拌4.5小时。水性处理后获得粗产物化合物15(50mg)，其 未经纯化即刻用于下一阶段。
胺基酯18的一般制备程序
在室温下向化合物15(1当量)于适当容积1，2-二氯乙烷的溶液内加入4A分子筛(经过 轧碎及干燥)(与胺盐酸盐重量相等)。伴以激烈搅拌，加入经过适当选用的胺盐酸盐 (16)(10当量)，接着加入三乙酰氧硼氢化钠(1.5当量)。反应混合物于适当温度(20℃-50℃) 搅拌至化合物15消耗至满意的程度。水性处理后，接着层析纯化，获得对应N-Boc胺基 酯17。N-Boc分子团于适当条件下去保护，获得对应N-末端游离胺18。
氨基酸20的一般制备程序
向N-Boc胺基酯17在THF与甲醇的适当混合物中的溶液加入1M氢氧化锂溶液(10-50 当量)。当N-Boc胺基酯17被水解至满意程度时，反应混合物接受水性处理后。N-Boc氨 基酸19经层析纯化。N-Boc分子团于适当条件下去保护，获得对应N-末端游离胺20。
胺基酰胺23的一般制备程序
在室温下向N-Boc氨基酸19在DMF中的溶液内加入NMM(20当量)。加入经适当选用 的胺盐酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当N-Boc氨基酸19被消耗至满意的程 度时，通过直接层析纯化反应混合物、或通过水性处理后接着层析纯化，分离N-Boc胺 基酰胺22。N-Boc分子团于适当条件下去保护，获得对应N-末端游离胺23。
实施例2：N-乙酰基胺基酰胺27的制备
化合物24的制备
在室温下向醛13(50mg)在1，2-二氯乙烷(2mL)中的溶液中加入4A分子筛(经轧碎及 干燥)(50mg)。以激烈搅拌加入甘胺酸甲酯盐酸盐(120mg)，接着加入三乙酰氧硼氢化钠 (205mg)。反应混合物于40℃搅拌2小时。水性处理后，接着为层析纯化获得化合物24(31 mg，46％)。
化合物25的制备
在室温下向化合物24(5.5mg)在DMF(0.4mL)中的溶液内加入吡啶(0.006mL)，接着 加入乙酐(0.004mL)。反应混合物在室温下摇动3小时，然后真空浓缩至干燥。残余物溶 解于饱和盐酸于甲醇(1mL)，在室温下静置15分钟。反应混合物经真空浓缩获得化合物 25(4mg，90％)。
化合物26的制备
于化合物25(3.35mg)在甲醇(0.2mL)中的溶液中加入1M氢氧化锂溶液(0.118mL)。 反应混合物在室温下搅拌5小时。层析纯化接着使用甲醇性盐酸处理，获得化合物26的 盐酸盐(1.95mg，61％)。
N-乙酰基胺基酰胺27的一般制备程序
在室温下向化合物26(1当量)在DMF中的溶液中加入NMM(20当量)。加入经适当选 用的胺盐酸盐(21)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当化合物26消耗至满意程度时， 通过直接层析纯化反应混合物分离N-乙酰基胺基酰胺(27)。
实施例3：化合物33的制备
化合物28的制备
在0℃于惰性气氛下，向化合物3b(1.94克)在无水DCM(20mL)中的溶液内逐滴加入1 M DIBAL溶液(32mL)。反应混合物于0℃搅拌2.5小时，然后逐滴加入甲醇(4.4mL)，接 着加入饱和氯化铵溶液(8.8mL)。加入DCM(200mL)，反应混合物在室温下激烈搅拌30 分钟。过滤接着真空浓缩，获得粗产物化合物28(1.08克，65％)。
化合物29的制备
于0℃于惰性气氛下，向化合物28(207mg)在THF(5mL)中的溶液内分成数份加入氢 化钠(60％于矿油分散液；160mg)。反应混合物在0℃下搅拌45分钟，然后用溴乙酸乙酯 (0.47mL)处理。让反应混合物温热至室温。水性处理后接着层析纯化，获得中间物Boc 化合物(185mg，67％)。中间物Boc化合物(139mg)溶解于乙醇(2mL)，使用饱和盐酸于 乙醇(2mL)处理。反应混合物在室温下静置10分钟，然后真空浓缩至干燥，获得化合物 29(114mg)。
化合物30的制备
在室温下向化合物29(114mg)于DMF(1.8mL)的溶液内，加入(S)-N-Boc-第三亮氨酸 (4)(283mg)、NMM(0.135mL)、HOAt(56mg)及CMC(518mg)。反应混合物在室温下摇 动16小时。水性处理后接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(42mg，22％)。中间物Boc 化合物(42mg)溶解于饱和盐酸于乙醇(5mL)，在室温下静置10分钟。真空浓缩获得化合 物30(37mg)。
化合物31的制备
在室温下向化合物30(24mg)于DMF(0.26mL)的溶液内，加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(6)(38mg)、NMM(0.014mL)、HOAt(8.3mg)及CMC(52mg)。反应混合物在室温下摇 动16小时。水性处理后接着为层析纯化，获得中间物Boc化合物(38mg，64％)。中间物 Boc化合物(38mg)溶解于饱和盐酸于乙醇(5mL)，在室温下静置10分钟。真空浓缩获得 化合物31，呈盐酸盐。
化合物32的制备
化合物31(4mg)在乙醇(2mL)中的溶液使用1M氢氧化锂(0.5mL)处理。反应混合物 在室温下搅拌1.5小时。水性处理后接着层析纯化，获得化合物32(2.9mg，76％)。
化合物33的制备
在室温下向化合物32(1.9mg)在DMF(70μL)中的溶液内加入NMM(3.8μL)、咯 啶(2.8μL)及DEPC(5.2μL)。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物经层析纯 化获得化合物33(1.2mg，58％)。
实施例4：胺基酯42、氨基酸43及胺基酰胺45的制备
化合物39的制备
在室温下向化合物12(1.25克)在DMF(21mL)中的溶液内加入(R)-N-甲基哌啶羧酸盐 酸盐(38)(0.38克)、NMM(1.4mL)、HOAt(0.575克)及CMC(5.37克)。反应混合物在室温下 摇动24小时。水性处理后获得化合物39(0.511克，63％)。
化合物40的制备
于0℃于化合物39(0.8克)于甲醇(8mL)的溶液内以3日时间分成数份加入硼氢化钠 (7.9克)。反应混合物温度维持于0℃-5℃。当反应混合物转成固化质块时，添加THF辅助 搅拌。让反应混合物温热至室温然后再度冷却至0℃，使用饱和碳酸氢钠溶液冷却。水 性处理后获得化合物40。
化合物41的制备
在室温下向化合物40(50mg)在THF(3mL)中的溶液内一次加入Dess Martin全碘甲烷 (225mg)。所得悬浮液激烈搅拌4小时。水性处理后获得化合物41(55mg)，其未经纯化 即立刻用于下一阶段。
N-末端N-杂环基胺基酯42的一般制备程序
在室温下向化合物41(300mg)在1，2-二氯乙烷(10mL)中的溶液内，加入4A分子筛(或 经轧碎干燥)(1.5克)。加入氨基酸酯盐酸盐(16)(10当量)，反应混合物激烈搅拌约10分钟。 一次加入三乙酰氧基硼氢化钠(290mg)，反应混合物在室温下激烈搅拌。化合物41消耗 至满意程度时，反应混合物接受水性处理后。N-末端N-杂环基胺基酯42经层析纯化，但 当认为不必要纯化时例外。
N-末端N-杂环基氨基酸43的一般制备程序
于N-末端N-杂环基胺基酯(42)于适当THF与甲醇的混合物的溶液内，加入1M氢氧化 锂溶液(10-50当量)。当N-末端N-杂环基胺基酯42水解至满意程度时，反应混合物接受水 性处理后。N-末端N-杂环基氨基酸43经层析纯化，但不需纯化时例外。
N-末端N-杂环基胺基酰胺45的一般制备程序
在室温下向N-末端N-杂环基氨基酸43在DMF中的溶液内加入NMM(20当量)。加入经 适当选用的胺盐酸盐(44)(20当量)，接着加入DEPC(20当量)。当N-末端N-杂环基氨基酸 43消耗至满意程度时，N-末端N-杂环基胺基酰胺45是通过直接层析纯化反应混合物分 离，或通过水性处理后接着层析纯化分离。
实施例5：化合物51及52的制备
步骤1：化合物49的制备：
化合物47的制备：
程序a.
化合物46(1.0405克，4.4984mmol)溶解于DMF(8.0mL)。加入碳酸钾(0.6258克，4.5279 mmol)。加入甲基碘(0.6mL，9.6379mmol)。乳状悬浮液在室温下于氮下搅拌3日。标准 水性处理后，获得酯47，呈无色油(1.0590克，96％)。
化合物2的制备：
化合物47(0.9447克，3.8509mmol)溶解于甲苯(15mL)，溶液于氮下冷却至-78℃。 通过注射器以5分钟时间加入DIBAL(6.0mL，6.00mmol，1.0M于己烷)。溶液搅拌1小时， 于-78℃以甲醇(1.0mL)冷却。移开浴槽，加入5.0mL饱和酒石酸钠钾溶液。混合物约搅 拌1小时及经西莱特(Celite)过滤。滤液以水及盐水洗涤，以硫酸钠脱水，过滤及蒸发获 得足够纯的化合物2(0.8413克，101％)以用于下一步骤。
化合物3b的制备：
化合物2(0.8413克，3.8509mmol)溶解于CH2Cl2(5.0mL)及加入(乙酯基亚乙基)三苯 基磷烷(1.8212克，5.0254mmol)。混合物在室温下在氮下搅拌隔夜。溶液经蒸发，残余 物以乙酸乙酯(70mL)稀释，以水(2×25mL)及盐水(25mL)洗涤，以硫酸钠脱水，过滤 及蒸发获得油。油于硅胶(FC)通过急速层析术纯化获得纯化合物3b(0.7863克，68％)。
化合物48的制备：
化合物3b(0.7863克，2.6262mmol)溶解于CH2Cl2(1.0mL)中且加入三乙基硅烷(0.460 mL，2.880mmol)。在室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5mL)。30分钟后(通过HPLC判定为 完全反应)，溶液经蒸发获得固体(1.1307克)。此固体溶解于乙(约10mL)及加入5.5N 盐酸(2.4mL，13.2mmol)。蒸发获得盐酸盐，化合物48(0.618克，100％)。
化合物5b的制备：
化合物48(0.390克，1.6543mmol)，L-N-BOC-第三丁基甘胺酸(1.0106克，4.3694 mmol)，CMC(1.9704克，4.6518mmol)，HOAt(0.5905克，4.3384mmol)及NMM(0.490mL， 4.4567mmol)组合，加入DMF(4.0mL)。溶液在室温下在氮下搅拌25小时。溶液以乙酸 乙酯(70mL)稀释及以水(2×25mL)、水性pH值7.2磷酸盐缓冲液(25mL)、水(25mL)及盐 水(25mL)洗涤，以硫酸镁脱水，过滤及蒸发获得固体，固体通过FC纯化获得化合物 5b(0.4239克，62％)。
化合物49的制备：
化合物5b(0.1159克，0.2809mmol)溶解于CH2Cl2(3.0mL)及加入三乙基硅烷(0.050 mL，0.3130mmol)。在室温下加入三氟乙酸(TFA)(2.5mL)。30分钟后(通过HPLC判定为 完全反应)，溶液经蒸发获得固体。此固体溶解于乙(约5mL)及加入5.5N盐酸(0.3mL， 1.65mmol)。蒸发获得盐酸盐，化合物49(0.0662克，100％)。
步骤2：化合物51的制备：
化合物50的制备：
化合物49(0.0774克，0.2219mmol)，(R)-N-甲基哌啶羧酸(0.0705克，0.3925mmol)、 CMC(0.1752克，0.4136mmol)、HOAt(0.0344克，0.2527mmol)与NMM(0.063mL，0.5730 mmol)组合，及加入DMF(2.0mL)。溶液在室温下在氮下搅拌20小时。溶液直接通过RP HPLC纯化获得标题化合物50(0.0989克，81％)。
化合物51的制备：
化合物50(0.0989克，0.2086mmol)在室温下溶解于水/甲醇1∶1(14mL)中。加入氢 氧化锂(0.0537克，2.2422mmol)。2将悬浮液在室温下搅拌19小时。溶液以5.5N盐酸(0.50 mL)酸化，通过RP HPLC纯化，获得11的三氟乙酸盐(0.0978克，90％)。此盐溶解于 CH3CN(约5mL)，使用5.5N盐酸(约1mL，5.5mmol)处理及蒸发，获得化合物51的盐酸 盐(0.0667克，72％)。
步骤2：化合物52的制备：
化合物51(0.0062克，0.0139mmol)，L-脯氨酸甲酯盐酸盐(0.0263克，0.1588mmol) 在室温下在氮下溶解于DMF(1.0mL)。透过注射器加入DEPC(0.017mL，0.1120mmol)。 透过注射器加入NMM(0.025mL，0.2274mmol)。溶液搅拌隔夜，以水(1.0mL)冷却，通 过RP HPLC纯化，获得化合物52的三氟乙酸盐。此盐溶解于CH3CN(约3mL)，使用5.5N 盐酸(0.10mL，0.55mmol)处理及蒸发，获得化合物52的盐酸盐(0.0078克，100％)。
实例6：化合物62a的制备
化合物54的制备
于4-甲基哌啶(53)(600μL，5.0mmol)于甲醇(20mL)的溶液内加入三乙基胺(770μ L，5.5mmol)，接着于0℃加入Boc2O(1.2克，5.5mmol)。15分钟后，反应混合物温热至 室温且让其搅拌隔夜。然后反应溶液以水稀释及以乙醚萃取数次。醚萃取物经组合，以 硫酸镁脱水，过滤及浓缩获得化合物54(926.5mg)，定量产率，呈无色油。
化合物55的制备
化合物54(926.5mg，5.0mmol)于乙醚(10.5mL)的溶液冷却至-78℃，以TMEDA(755 μL，5.0mmol)处理，接着以30分钟时间缓慢加入1.3M第二丁基锂环己烷溶液(4.6mL， 6.0mmol)。然后反应溶液温热至-20℃，于该温维持30分钟，随后溶液再度冷却至-78℃ 且使用气态二氧化碳涤气15分钟时间。然后反应溶液缓慢温热至0℃，倾倒入1N盐酸(100 mL)及乙酸乙酯(50mL)的二相混合物内。反应溶液以乙酸乙酯萃取数次。乙酸乙酯萃取 物经组合，以硫酸镁脱水，过滤及浓缩获得化合物55(1.07克)，89％产率，呈无色油(两 种顺式对映异构物的混合物)。
化合物59a的制备
于0℃于化合物55(292mg，1.2mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液内加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，反应溶液温热至室温及搅拌3小时。然后反应混合物经真空浓缩，获得 化合物59a(309mg)，定量产率，呈浅黄色油。
化合物59b的制备
步骤1：化合物56的制备
于化合物55(780mg，3.2mmol)于DMF(6.4mL)的溶液内加入碳酸钾(663mg，4.8 mmol)，接着加入甲基碘(300μL，4.8mmol)。让反应溶液搅拌隔夜。然后反应混合物 以水稀释及以醚萃取数次。醚萃取物经合并，以硫酸镁脱水，过滤及真空浓缩。残余物 通过硅胶层析术纯化(4％乙酸乙酯于己烷)，获得535mg(65％)化合物56，呈无色油。
步骤2：化合物57的制备
向化合物56(463mg，1.8mmol)在甲醇(2.6mL)中的溶液内加入25wt％甲氧化钠于甲 醇溶液(100μL)。溶液搅拌隔夜。然后反应混合物以水稀释及以醚萃取数次。醚萃取物 经合并，以硫酸镁脱水，过滤及真空浓缩。残余物通过硅胶层析术纯化(4％乙酸乙酯于 己烷)，获得363.6mg(79％)外消旋化合物57，呈无色油。
步骤3：化合物58的制备
向化合物57(360mg，1.4mmol)在水中(2.75mL)与乙醇(5.50mL)的2∶1混合物的溶 液内加入氢氧化钾丸粒(786mg，14mmol)，反应溶液在室温下搅拌至通过TLC证实反应 完成。然后反应混合物以水稀释及以醚萃取数次。醚萃取物经合并，以硫酸镁脱水，过 滤及浓缩获得化合物58(341mg)，定量产率，呈白色固体。
步骤4：反应混合物59b的制备
向0℃于化合物58(292mg，1.2mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液内加入TFA(2.4 mL)。15分钟后，反应溶液温热至室温及搅拌3小时。然后反应混合物经真空浓缩获得化 合物59b(309mg)，定量产率，呈浅黄色油。
化合物60a及60b的制备
向化合物59a(或59b)(283mg，1.1mmol)在甲醇(5mL)中的溶液内加入氢氧化钯(75 mg)，接着加入37wt％甲醛于水溶液(300μL)。馈入气态氢气(汽球压力)，反应混合物 于氢气气氛下搅拌隔夜。然后反应溶液经西莱特床过滤，浓缩获得化合物60a(或60b)(173 mg)，定量产率，呈白色固体。
化合物61a及61b的制备
(61a及61b)
向化合物60a及60b(11.0mg，0.07mmol)在CH2Cl2(350μL)中的溶液内加入 HBTU(40mg，0.11mmol)及DIEA(37μL，0.21mmol)。5分钟后加入胺49(22.0mg，0.07 mmol)。反应混合物搅拌30分钟，过滤及浓缩。残余物通过硅胶层析术(CH2Cl2中的2％ 乙醇)纯化，获得15.1mg(96％)各别非对映异构物61a及61b，呈无色油。
化合物62a的制备
于非对映异构物61a(9.0mg，0.02mmol)于水(80μL)及乙醇(160μL)的2∶1混合物 的溶液内加入LiOH·H2O(840mg，0.20mmol)。反应溶液搅拌隔夜。然后反应混合物以1 N盐酸酸化至pH＝6.00。然后溶液以CH2Cl2萃取数次。CH2Cl2萃取物经组合，以硫酸镁脱 水，过滤及浓缩获得化合物62a(8.4mg)，定量产率，呈白色固体。
实例7：化合物67b的制备
化合物64的制备
向L-青霉胺(L-penicillamine)(63)(300mg，2.0mmol)在甲醇(10mL)中的悬浮液内加 入苄醛(233mg，2.2mmol)，接着加入碳酸氢钠(336mg，4.0mmol)。混合物加热至回流， 伴以搅拌经16小时时间。冷却至室温后，以1N盐酸酸化至pH值5，以乙酸乙酯萃取三次。 有机相经浓缩获得黄色固体，呈粗产物64(469mg，99％)。
化合物65的制备
向粗产物64(47mg，0.2mmol)于THF(1mL)的溶液内，加入水性37％甲醛溶液(49μ L，0.6mmol)，接着加入硼氢化钠(38mg，0.6mmol)。混合物在室温下搅拌24小时。酸 化至pH值5及以乙酸乙酯萃取后，有机相经脱水及纯化，获得粗产物65(67mg，＞100％)。
化合物66a及66b的制备
向化合物65(29mg，0.115mmol)、胺盐酸盐49(15mg，0.043mmol)、CMC(55mg， 0.129mmol)及HOAt(3mg，0.022mmol)的混合物内，加入DMF(0.5mL)接着加入NMM(6 mL，0.055mmol)。混合物在室温下搅拌24小时。反应通过加水(0.5mL)及甲醇(0.5mL) 冷却。通过RP HPLC(0-100％B经30分钟时间。A：5％MeCN+0.15％TFA于水；B： 0.15％TFA于MeCN)分离及冻干后获得产物66a(32％)及66b(75％)。
化合物67b的制备
向66b(4mg，0.0073mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液内加入水性氢氧化锂(1M，0.5 mL)。混合物搅拌16小时，以1N盐酸酸化。经RP HPLC纯化及冻干后，获得产物67b(2.79 mg，74％)。
实施例8：化合物74的制备
化合物69的制备
向二乙基甘胺酸(68)(131mg，1.0mmol)在1N氢氧化钠(1.5mL)的溶液内加入二碳酸 二第三丁酯(436mg，2.0mmol)于二 烷(1.0mL)的溶液。混合物搅拌16小时。以1N盐 酸酸化至pH值3，以乙酸乙酯萃取三次。有机相经组合，脱水及浓缩获得粗产物69(135 mg，58％)。
化合物70的制备
向粗产物69(135mg，0.58mmol)在甲醇(0.5mL)及THF(0.5mL)中的溶液内加入三甲 基硅烷基重氮甲烷(2M于己烷，2.0mmol)。溶液在室温下搅拌1小时。蒸发获得粗产物 70(0.58mmol)。
化合物71的制备
向氢化钠(160mg，60％，4mmol)在DMF(1mL)中的混合物内加入化合物70(0.58 mmol)在DMF(1mL)中的溶液，接着加入甲基碘(188μL，3mmol)。混合物在室温下搅 拌24小时。加水冷却反应。产物71(118mg，2步骤共78％)以乙酸乙酯萃取，通过急速层 析术(硅胶，乙酸乙酯/己烷)纯化。
化合物72的制备
化合物71(118mg，0.46mmol)于浓盐酸(1mL)的溶液在室温下搅拌24小时。蒸发去 除挥发物后获得产物72。
化合物73的制备
于化合物72(30mg，0.166mmol)、胺49盐酸盐(39mg，0.166mmol)、CMC(141mg， 0.332mmol)及HOAt(14mg，0.103mmol)的混合物内加入DMF(1.5mL)，接着加入NMM(6 mL，0.128mmo′)。混合物在室温下搅拌24小时。反应通过加水(0.5mL)及甲醇(0.5mL) 冷却。通过RP HPLC(0-100％B经30分钟时间。A：5％MeCN+0.15％TFA于水；B：0.15％TFA 于MeCN)分离及冻干后获得产物73(27mg，34％)。
化合物74的制备
于化合物73(18mg)于甲醇(0.5mL)的溶液内加入水性氢氧化锂(1M，0.5mL)。混合 物搅拌16小时，然后通过1N盐酸酸化。于RP HPLC纯化及冻干后，获得产物74(12.3mg， 73％)。
实施例9：化合物78的制备
化合物76的制备
在0℃于惰性气氛下，向化合物75(123mg)在无水DCM(1mL)中的溶液内逐滴加入1 M DIBAL溶液(1.6mL)。反应混合物于0℃搅拌2小时，然后让其温热至10℃，然后再度 冷却至0℃。逐滴加入甲醇(0.22mL)，接着加入饱和氯化铵溶液(0.44mL)。加入DCM(20 mL)，反应混合物在室温下激烈搅拌30分钟。过滤，接着真空浓缩，获得化合物76(73mg， 65％)。
化合物77的制备
于化合物76(3mg)于乙(0.6mL)的溶液内加入Dess Martin全碘甲烷(3.1mg)。反应 混合物在室温下搅拌1小时，然后以乙醚(2mL)稀释。所得悬浮液经0.25微米PTFE注射 器过滤器过滤，真空浓缩，获得粗产物化合物77(4mg)。
化合物78的制备
在室温下向化合物77(3mg)于DCM(0.5mL)的溶液内加入乙基乙酯基亚甲基三苯基 磷烷(21mg)。反应混合物在室温下搅拌16小时然后真空浓缩至干燥。层析纯化获得化合 物78(1.48mg，44％)。
实施例10：化合物81的制备
化合物79的制备
于0℃于惰性气氛下，于化合物7b(10mg)于无水DCM(0.5mL)的溶液内逐滴加入1M DIBAL溶液(0.085mL)。反应混合物于0℃搅拌1.5小时，然后逐滴加入甲醇(0.012mL)， 接着加入饱和氯化铵溶液(0.024mL)。加入DCM(5mL)，反应混合物在室温下激烈搅拌 20分钟。过滤接着真空浓缩，获得粗产物化合物79(9mg，95％)。
化合物80的制备
于化合物79(5mg)于THF(0.5mL)的溶液内加入碳酸氢钠(3.6mg)及Dess Martin全碘 甲烷(7.2mg)。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩，获得粗产物化合物80。
化合物81的制备
在室温下，于化合物80(4.8mg)于乙醇(0.5mL)的溶液内加入羟基胺盐酸盐(4mg)及 乙酸钠(6mg)。反应混合物于40℃搅拌1.5小时，然后浓缩至干燥。残余物溶解于DCM(0.2 mL)及使用TFA(0.2mL)处理，在室温下静置10分钟。真空浓缩至干燥，接着急速层析获 得化合物81(2.04mg)。
实施例11：化合物87的制备
化合物84的制备
于0℃于惰性气氛下，于化合物28(335mg)于THF(10mL)的溶液内分成数份加入氢 化钠(65％于矿油分散液；144mg)。反应混合物于0℃搅拌30分钟，然后使用甲基碘(0.405 mL)处理。反应混合物温热至室温且在室温下搅拌3小时。水性处理后，接着层析纯化， 获得化合物84(254mg，72％)。
化合物85的制备
化合物84(189mg)使用饱和盐酸于甲醇(5mL)处理。反应混合物在室温下放置2小 时，然后真空浓缩至干燥，获得化合物85(145mg)。
化合物86的制备
在室温下向化合物85(145mg)于DMF(3mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-tert-亮氨酸(483 mg)、NMM(0.230mL)、HOAt(95mg)及CMC(884mg)。反应混合物在室温下摇动16小时。 水性处理后，接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(249mg，93％)。中间物Boc化合物 (60mg)溶解于甲醇(1mL)，使用饱和盐酸于甲醇(3mL)处理及在室温下静置30分钟。真 空浓缩获得化合物86(49mg)。
化合物87的制备
在室温下向化合物86(49mg)于DMF(0.44mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(94mg)、NMM(34μL)、HOAt(21mg)及CMC(130mg)。反应混合物在室温下摇动16 小时。水性处理后，接着为层析纯化，获得中间物Boc化合物(41mg，47％)。中间物Boc 化合物(5.5mg)溶解于DCM(1mL)及使用TFA(1mL)处理。反应混合物在室温下放置30 分钟然后真空浓缩至干燥。残余物溶解于饱和盐酸于甲醇(1mL)，在室温下静置，然后 真空浓缩，获得化合物87(4.39mg，89％)。
实施例12：化合物91的制备
化合物88的制备
于0℃于惰性气氛下，于化合物28(344mg)于0.5M汉尼氏碱(Hunnig′s base)于DCM(8 mL)的溶液内，逐滴加入甲烷磺酰氯(0.207mL)。反应混合物于0℃搅拌1.5小时，然后接 受水性处理后，接着层析纯化，获得中间物甲烷磺酸酯(444mg)。中间物甲烷磺酸酯溶 解于DMSO(2mL)，使用迭氮化钠(258mg)处理。反应混合物于40℃加热6小时。水性处 理后获得化合物88(306mg，82％)。
化合物89的制备
化合物88(140mg)溶解于DCM(1mL)及使用TFA(1mL)处理。反应混合物在室温下静 置30分钟然后真空浓缩至干燥。残余物溶解于饱和盐酸于甲醇(1mL)，在室温下静置， 然后真空浓缩，获得化合物89(109mg)。
化合物90的制备
在室温下向化合物89(109mg)于DMF(2mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-tert-亮氨酸(347 mg)、NMM(0.165mL)、HOAt(68mg)及CMC(635mg)。反应混合物在室温下摇动16小时。 水性处理后，接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(173mg，87％)。中间物Boc化合物 (51mg)溶解于甲醇(1mL)，使用饱和盐酸于甲醇(3mL)处理及在室温下静置30分钟。真 空浓缩获得化合物90(43mg)。
化合物91的制备
在室温下向化合物90(42mg)于DMF(0.37mL)的溶液内加入(S)-N-Boc-新-苯基丙氨 酸(79mg)、NMM(28μL)、HOAt(17mg)及CMC(108mg)。反应混合物在室温下摇动16 小时。水性处理后，接着层析纯化，获得中间物Boc化合物(88mg)。中间物Boc化合物(80 mg)溶解于饱和盐酸于甲醇(5mL)及在室温下静置30分钟，然后真空浓缩获得化合物 91(70mg，89％)。
实施例13：C末端酸性化合物的一般制备程序：
R2＝Me或Et
R1＝参见下列实例
在室温下向对应甲酯或乙酯(例如化合物7b)在甲醇及四氢呋喃的适当混合物的溶液 内，加入水性1M氢氧化锂(10-50当量)。反应混合物在室温下搅拌、或摇动、或放置至 起始物料酯类已经完全被水解为止。寻常后续处理，接着层析纯化，获得所需C端酸性 化合物(例如化合物82)。
实施例14：化合物ER-807974的制备
化合物ER-807641的制备
向N-Boc-N-Me-L-缬胺酸(200克，0.86摩尔)、N，O-去甲基羟基胺(92.8克，0.95摩尔， 1.1当量)及DIEA(316.3mL，1.82摩尔，2.1当量)在CH3CN(2升)的经搅拌溶液内，于0℃分 成数份加入HBTU(360.7克，0.95摩尔，1.1当量)。溶液又在0℃搅拌15分钟，然后于25 ℃搅拌1小时。通过TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)监控反应，当不再观察得化合物46时视为反 应完成。溶液通过旋转蒸发器浓缩，然后稀释于TBME(1升)。有机溶液以盐酸(1N，500 mL)、水(250mL)、碳酸氢钠(饱和，250mL)及盐水(250mL)洗涤。有机溶液以硫酸镁(约 120克)脱水。溶液经硅胶床(约200克)过滤及浓缩。粗产物酰胺ER-807641未经进一步纯 化即供使用。
化合物ER-808993的制备
于-78℃，于酰胺ER-807641(207克，755mmol，1当量)于无水THF(2070mL)的经搅 拌溶液内加入铝氢化锂溶液(1.0M/THF，754mL，755mmol，1.0当量)。溶液于-78℃搅 拌1小时。通过将反应溶液添加至Na2SO4·10H2O(243克)于TBME(1.5升)的悬浮液，于-78 ℃冷却反应。浆液缓慢温热至约15℃，然后经西莱特(Celite)衬垫过滤。滤液经浓缩， 获得粗产物醛ER-808993，呈澄清油，且未经进一步纯化即供使用：157.9克(97％)。
化合物ER-808995-01的制备
分子团A：
在25℃下向醛ER-808993(138克，641mmol，1当量)在无水THF(1.4升)的经搅拌溶液 内加入Ph3P＝CMeCO2Et(256克，705.1mmol，1.1当量)。溶液在室温下搅拌18小时。该段 时间后反应尚未完成。溶液回流加热5小时，随后TLC显示未残留任何醛。溶液冷却至室 温，加入庚烷(1.5升)。观察得副产物Ph3P＝O沉淀。混合物经硅胶(200克)柱塞过滤。滤液 浓缩至最小量容积(约50mL)，残余物溶解于乙酸乙酯(800mL)。
步骤B：
向粗产物ER-808994在乙酸乙酯(800mL)的经搅拌溶液内加入MSA(80mL)。混合物 在室温下搅拌45分钟(搅拌至通过TLC证实反应完成)。胺基酯MSA盐使用水(2×300mL) 由有机溶液萃取。水层以饱和碳酸氢钠(300mL)中和至pH值7-8。所得溶液使用乙酸乙酯 (2×400mL)萃取，以盐水(300mL)洗涤，以硫酸镁脱水及过滤。游离胺基酯的乙酸乙酯 溶液通入氯化氢(气体)，ER-808995盐酸盐沉淀出，在氮下通过过滤收集。
化合物ER-803921-01的制备
向25℃于ER-808995(61.2克，259.6mmol，1当量)、N-Boc-tBu-Gly-OH(90.1克，389.4 mmol，1.5当量)及DIEA(158mL，906.6mmol，3.5当量)于无水DCM(612mL)的经搅拌溶 液内加入HBTU(147.7克，389.4mmol，1.5当量)。溶液在室温下搅拌4小时。浓缩后，固 体残余物悬浮于TBME(250mL)。混合物经硅胶床(约120克)过滤，滤液以水性盐酸溶液 (1N，200mL)、水(200mL)及碳酸氢钠(饱和，200mL)洗涤。有机层以硫酸镁脱水，过 滤及浓缩。分离N-Boc-胺基酯ER-808996为油。此中间物再溶解于乙酸乙酯(120mL)， 加入MSA(75mL)。溶液在室温下搅拌1小时，此时通过TLC证实反应完成。胺基酯MSA 盐使用水(2×250mL)萃取，接着以氢氧化钠溶液(约50％，300mL)中和至pH值约8-9。 游离胺使用TBME(2×30mL)萃取。组合有机溶液以水(200mL)及盐水(200mL)洗涤。以 硫酸镁脱水及过滤后，通入氯化氢(气体)，获得ER-803921盐酸盐，呈白色固体，于约5 ℃下通过过滤来收集。
化合物ER-808998的制备
D-哌啶酸(100.0克，0.77摩尔，1当量)及氢氧化钯(20％wt.钯，10克)于甲醇/丙酮混 合物(2∶1v/v，1.5升)的经搅拌的悬浮液接受氢化(氢气60psi)24小时。反应通过TLC(乙 醇)监控，未观察得D-哌啶酸时，视为反应完成。混合物经西莱特(约50克)床过滤。澄清 滤液浓缩至约100mL及加入TBME(50mL)。ER-808998经过滤，呈白色结晶固体，88％ 产率。
化合物ER-807961的制备
向二肽ER-803921(5.0克，16.8mmol，1当量)，N-iPr-哌啶酸ER-808998(3.7克，21.8 mmol，1.3当量)及HBTU(8.3克，21.8mmol，1.3当量)在50mLDCM中经搅拌的溶液内于 25℃逐滴加入DIEA(7.3mL，41.9mmol，2.5当量)。混合物搅拌18小时(隔夜)，此时反应 通过TLC(庚烷/乙酸乙酯1∶1)被视为完成。混合物经真空浓缩，加入TBME(50mL)。残 余“稠厚”油经西莱特衬垫过滤而由醚溶液分离。滤液以水性盐酸(1M，3×25mL)洗涤。 组合水相于乙酸乙酯(25mL)存在下以氢氧化铵中和至pH值8-9。水层经分离，使用 TBME(25mL)回萃取。合并有机相以盐水洗涤及以硫酸镁脱水，过滤及浓缩获得三肽- 氨基-酯ER-807961，93％产率。
化合物ER-807974的制备
向酯ER-807961(5.0克，16.8mmol)在5∶1 THF/水(50mL)的经搅拌的溶液内加入氢 氧化锂(3.50克，83.8mmol)，混合物在室温下搅拌20小时。反应通过TLC(乙醇)监控，当 未观察到ER-807961时，反应被视为完成。悬浮液以硫酸(约0.50mL)酸化至pH值7。混 合物以乙酸乙酯(3×25mL)萃取。组合有机溶液以盐水(20mL)洗涤，以硫酸镁脱水，过 滤及浓缩。残余物使用TBME湿磨：获得1.8克(83％)稠厚油状的自由态碱ER-807974。
实施例15：化合物ER-808367的制备
化合物2Z的制备
向D-哌啶酸1Z(750mg，5.81mmol)在甲醇(23.2mL)及2-丁酮(11.6mL)中的悬浮液内 加入氢氧化钯(175mg)。馈进气态H2(汽球压力)，让反应混合物在氢气气氛下搅拌隔夜。 然后反应溶液经西莱特床过滤，浓缩获得粗产物白色固体。粗产物接受急速层析术(硅 胶)，使用100％乙醇洗提。如此获得化合物2Z(721mg，白色固体)，呈非对映异构物混 合物，67％产率。
化合物3Z及4Z的制备
通过急速层析术分离非对映异构物
于化合物2Z(650mg，3.51mmol)于DMF(8.8mL)的溶液内加入碳酸钾(728mg，5.27 mmol)及对硝基苄基溴(1.1克，5.27mmol)。反应混合物搅拌隔夜。反应溶液以水稀释， 以乙醚萃取数次。醚萃取物经合并，以水及盐水洗涤。溶液以硫酸镁脱水，过滤及真空 浓缩。然后粗产物非对映异构物混合物通过急速层析术分离，使用8％乙酸乙酯于己烷洗 提，获得各别非对映异构物，呈灰黄色油。获得化合物3Z(360mg)，32％产率，带有 Rf＝0.590(硅胶，在己烷中使用30％乙酸乙酯)。获得化合物4Z(652mg)，58％产率，带有 Rf＝0.482(硅胶，使用30％乙酸乙酯于己烷)。
化合物ER-809439的制备
向化合物3Z(320mg，1.0mmol)在甲醇(10mL)中的溶液内加入氢氧化钯(50mg)。馈 进气态H2(汽球压力)，反应混合物于氢氧气氛下搅拌3小时。然后反应溶液经西莱特床过 滤，浓缩获得化合物ER-809439(185mg)，呈白色固体，定量产率。化合物ER-809439， Rf＝(SiO2，0.292，100％EtOH)。
化合物ER-809447的制备
使用类似用于制备化合物ER-809439的程序。化合物ER-809447，Rf＝(SiO2，0.292， 100％EtOH)。
化合物ER-808357的制备
组合化合物49(9.6mg，0.031mmol)，N-第二丁基哌啶酸ER-809439(5.2mg，0.028 mmol)、HBTU(12.9mg，0.034mmol)。加入DMF(0.28mL)接着加入DIEA(14.9mL，0.084 mmol)。溶液在室温下在氮下搅拌20小时。溶液通过RP HPLC直接纯化，获得化合物 ER-808357的三氟乙酸盐(13.6mg，82％)。
化合物ER-808367的制备
化合物ER-808357的三氟乙酸盐(10.4mg，0.018mmol)在室温下溶解于1∶2水/乙醇 (0.072mL/0.144mL)中。加入氢氧化锂(7.5克，0.18mmol)。悬浮液在室温下搅拌19小时。 溶液通过RP HPLC直接纯化，获得化合物ER-808367的三氟乙酸盐(10.1mg，定量产率)。
实施例16：化合物ER-808368的制备
化合物ER-808358的制备
使用类似用于制备化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808368的制备
使用类似用于制备化合物ER-808367的程序。
实施例17：化合物ER-808662的制备
化合物5Z的制备
于D-哌啶酸1Z(1.00克，7.74mmol)于甲醇(31mL)及3-甲基-2-丁酮(15.5mL)的悬浮液 内加入三乙基胺(1.1mL)及Pd(OH)2(250mg)。馈进气态H2(汽球压力)，反应混合物于氢 气气氛下搅拌隔夜。然后反应溶液经西莱特床过滤，及浓缩获得粗产物白色固体。粗产 物接受急速层析术(硅胶)，以100％乙醇洗提。获得化合物5Z(377.9mg，白色固体)，呈 单一非对映异构物，24.5％产率。Rf＝(SiO2，0.280，100％EtOH)。
化合物ER-808656的制备
使用类似用于制备化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808662的制备
使用类似用于制备化合物ER-808367的程序。
化合物ER-809638至ER-809650是根据化合物ER-808368或ER-808662的程序制备， 但有一项改变：使用N-BOC-L-缬胺酸替代N-BOC-N-甲基-L-缬胺酸(46)。视情况使用化 合物ER-808998、ER-809439及5Z。
实施例18：化合物ER-808824的制备
化合物6Z的制备
组合化合物48(325.5mg，1.38mmol)、L-N-BOC-缬胺酸(300.0mg，1.38mmol)、 HBTU(628.3mg，1.66mmol)。加入CH2Cl2(7mL)，接着加入DIEA(0.72mL，4.14mmol)。 溶液在室温下在氮下搅拌1小时。溶液经真空浓缩，粗产物通过急速层析术(硅胶)纯化， 使用4％乙酸乙酯于己烷洗提。获得化合物6Z(476.8mg)，呈无色油，86.7％产率。
化合物7Z的制备
化合物6Z(450mg，1.13mmol)直接溶解于4N盐酸/二烷(2.8mL)。反应搅拌隔夜， 然后真空浓缩获得化合物7Z(374.8mg)，呈白色固体，定量产率。
化合物ER-808815的制备
使用类似用于制备化合物ER-808357的程序。
化合物ER-808824的制备
使用类似用于制备化合物ER-808367的程序。
实施例19：生物检定分析
在若干具体实施例中，试验本发明化合物的试管及活体内活性。筛检方法包括使用 一组人类癌细胞系的标准试管试验细胞生长抑制检定分析、U937(ATCC存取编号CRL 1593)有丝分裂封阻可逆性检定分析、小鼠血清稳定性检定分析、MDR检定分析及细胞 毒性检定分析。若干其它具体实施例中，本发明化合物是在活体内肿瘤异种移植物的生 长抑制检定分析评比。
活体试验强度是于MDA-MB-435细胞生长抑制检定分析量测，活性化合物(IC50＜20 nM)是于可逆性检定分析、MDR检定分析及小鼠血清稳定性检定分析评比。此外，活性 化合物是于IMR-90细胞毒性检定分析且于一组人类癌细胞系(包括实体肿瘤及非实体肿 瘤)的额外细胞生长抑制检定分析试验。
细胞生长抑制检定分析：经培养的人类癌细胞(包括乳癌、前列腺癌、结肠癌、肺癌、 白血病、淋巴瘤及其它肿瘤)接种于96孔孔板，于试验化合物连续存在下生长72或96小时。 本细胞生长抑制检定分析使用的人类细胞系包括但非限于下列实体肿瘤细胞系及非实 体肿瘤细胞系：DLD-1结肠癌细胞(ATCC存取编号CCL-221)、DU 145前列腺癌细胞 (ATCC存取编号HTB-81)、H460非小细胞肺癌、HCT-15结肠癌细胞(ATCC存取编号 CCL-225)、HEL红白血病细胞、HL-60前骨髓细胞性白血病细胞(ATCC存取编号 CCL-240)、K562白血病(ATCC存取编号CCL-243)、LOX黑素瘤、MDA-MB-435乳癌细胞、 U937淋巴瘤细胞(ATCC存取编号CRL 1593)、PANC-1胰癌(ATCC存取编号CRL-1469)、 HCC-2998结肠癌(NCI-Frederick癌症DCTD肿瘤/细胞系储存库)、HCT 116结肠癌(ATCC 存取编号CCL-247)、HT-29结肠癌(ATCC存取编号HTB-38)、LoVo结肠癌(ATCC存取编号 CCL-229)、SW-480结肠癌(ATCC存取编号CCL-228)、SW-620结肠癌(ATCC存取编号 CCL-227)且COLO-205结肠癌(ATCC存取编号CCL-222)。对于单层培养，生长是使用基 于甲基蓝的微量培养检定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277，1984)的修 改方法(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评比。于620nm及405nm的吸光 比是于Titertek多重扫描MCC/340孔板读取器量测，于405nm的吸光比由620nm的吸光比 扣除。用于悬浮液培养，生长是使用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑的 检定分析评比(Mosmann等人，免疫方法期刊，65：55-63，1983)，修改如后。于试验化 合物共同培养4日后，经过灭菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化四唑添加 至各孔(终浓度，0.5mg/mL)，孔板于37℃培养4小时。然后酸-异丙醇(0.1N盐酸于异丙 醇，150mL)添加至各孔，结果所得 赞晶体通过温和混合溶解。于Titertek多重扫描 MCC/340孔板读取器量测于540nm的吸光比。
有丝分裂阻断可逆性检定分析是如所述进行(参考B.Littelfield等人，2001年4月10日 的专利案US 6,214,865 B1；该案全文以引用方式并入本文)。
简言之，U937(ATCC存取编号CRP 1593)暴露于不等浓度的化合物经历12小时。将 化合物洗涤去除，让细胞恢复额外10小时。离心收集细胞，于70％乙醇固定。细胞于PBS 洗涤，与RNase A共同培育及使用碘化丙啶染色。于Becton Dickinson FACScan进行单一 通道流细胞量测术；使用Becton DickinsonCELLQuest软体进行资料的收集与分析。于通 过组织学摄影分析DNA含量前，通过由于FL2-W/FL2-A一次作图的适当闸控分析消除双 峰事件(量测作为FL2-A)。
利用MDR检定分析量测活体外活性。本方法为前述标准细胞生长抑制检定分析的修 改方法。使用两种经培养的人类癌细胞系：人类子宫瘤MDR阴性MES-SA细胞(ATCC存 取编号CRL-1976)及人类子宫瘤MDR阳性MES-SA/Dx5细胞(ATCC存取编号CRL-1977)。 细胞以7500细胞/孔密度接种于96孔微力价孔板。细胞于有或无试验化合物存在下培养96 小时。使用以基于甲基蓝的微量培养检定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277， 1984)的修改方法(Amin等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评估细胞生长。于Titertek 多重扫描MCC/340孔板读取器量测于620nm及405nm的吸光比，于405nm的吸光比由 620nm的吸光比中扣除。求出可抑制细胞生长达50％的化合物浓度比，且用来估计化合 物对MDR的敏感度(MDR＝多重抗药性或P-糖蛋白媒介药物流出流)。若干例中，使用一 对不同的细胞系：MDR-阴性鼠白血病细胞P388/S及MDR-阳性鼠白血病细胞 P388/VMDRC.04。细胞于4000细胞/孔密度接种于96孔微力价孔板。细胞于有或无试验 化合物存在下培养72小时。细胞生长是使用基于3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基溴化 四唑的检定分析评比(Mosmann等人，J.Immunol.Methods，65：55-63，1983)，修改如 后。于试验化合物共同培养3日后，经过灭菌过滤的3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基 溴化四唑添加至各孔(终浓度，0.5mg/mL)，孔板于37℃培养4小时。然后酸-异丙醇(0.1N 盐酸于异丙醇，150mL)添加至各孔，结果所得 赞晶体通过温和混合溶解。于Titertek 多重扫描MCC/340孔板读取器量测于540nm的吸光比。
对酯酶分解的稳定性是于小鼠血清稳定性检定分析量测。小鼠血清的活性尽管试 管试验的活性有展望，但该活性可能导致化合物于活体内的去活化。前述标准细胞生 长抑制检定分析的修改方法用于量测试验化合物对酯分解的稳定性。使用人乳癌细胞 系MDA-MB-435或人前列腺癌细胞系DU 145。细胞以7500细胞/孔密度接种于96孔微力 价孔板。于细胞生长抑制检定分析，于试验化合物添加至细胞前，试验化合物于37℃于 100％小鼠血清或正常生长培养基培养6小时。随后，试验化合物添加至含细胞的96孔微 力价孔板。细胞于有或无试验化合物存在下培养96小时。细胞的生长是使用基于甲基蓝 的微量培养检定分析(Finlay等人，Anal.Biochem.，139：272-277，1984)的修改方法(Amin 等人，Cancer Res.，47：6040-6045，1987)评比。于Titertek多重扫描MCC/340量测于620 nm及405nm的吸光比。评比化合物暴露于小鼠血清酯酶后，试验化合物抑制细胞生长的 能力。
细胞毒性检定分析。为了量测化合物对正常非分裂细胞的毒性，使用休眠IMR-90 正常人类纤维母细胞(ATCC存取编号CCL-186)。IMR-90细胞接种于96孔微力价孔板，生 长至融合(72小时)。经72小时生长后，细胞经洗涤，培养基由正常含10％胎牛血清的培 养基替代成含低浓度血清(0.1％)的培养基。经由又于含0.1％血清生长培养基培养72小时 让细胞变休眠。细胞与试验化合物共同培养24小时。使用凡莱特(ViaLight)HS套件组 (LumiTech Ltd)量测细胞ATP浓度。细胞毒性化合物羰基氰化物用于全部检定分析作为 细胞毒性的阳性对照。
小鼠活体内抗肿瘤活性量测。活体内肿瘤异种移植物研究是采用免疫缺损小鼠(裸 鼠)进行。小鼠(雌性Ncr无胸腺小鼠)皮下植入人类肿瘤异种移植物(包括乳癌 MDA-MB-435、结肠癌COLO-205、HCT-15、HCT-16、HCC-2998、HT-29、SW-620、 DLD-1、LoVo、黑素瘤LOX、肺癌H522、胰癌PANC-1)。当异种移植物达到75-200立方 毫米或400-600立方毫米大小时，于化合物投药的第一日称动物体重且随机分组成每组 8-10头。试验化合物是经静脉及腹内投药。每周量测两次肿瘤及体重。
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