专利汇可以提供抑制血小板聚集的组合物和方法专利检索,专利查询,专利分析的服务。并且本 发明 针对一种 预防 或 治疗 与血小板聚集相关的 疾病 或病况的方法。该方法还针对一种治疗血栓形成的方法。该方法包括对个体施用一种药物组合物,该药物组合物含有 治疗有效量 的P2Y12受体拮抗剂化合物,其中所述量有效结合血小板上的P2Y12受体,并抑制ADP-诱导的血小板聚集。本发明有用的P2Y12受体拮抗剂化合物包括通式(I)的单核苷多 磷酸 和二核苷多磷酸或其盐。本发明还提供了新颖组合物,包括式(Ia)和(Ib)的单核苷多磷酸和二核苷多磷酸。,下面是抑制血小板聚集的组合物和方法专利的具体信息内容。
1.一种预防或治疗与血小板聚集有关的疾病或病况的方法,其包括:
对个体施用药物学组合物,所述组合物含有治疗有效量的P2Y12受体拮抗剂 化合物,所述量有效结合血小板上的P2Y12受体,并抑制ADP-诱导的血小板聚集。
2.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述P2Y12受体拮抗剂化合物是 式I的单核苷酸化合物:
式I
其中:
X1、X2和X3分别是氧、亚甲基、一氯亚甲基、二氯亚甲基、一氟亚甲基、 二氟亚甲基或亚酰氨基;
T1、T2、W和V分别是氧或硫:
m=0,1或2;
n=0或1;
p=0,1,或2;
其中m+n+p之和是1-5;
M=H或药物学上可接受的无机或有机抗衡离子;
A=M
D1=O或C;
Y′=H、OH或OR1;
Z′=H、OH或OR2;条件是Y′和Z′中至少一个是OR1或OR2;
R1和R2是通过式II的碳原子与呋喃糖或碳环的2′和/或3′羟基直接连接的残 基,或通过式III的同一碳原子与呋喃糖或碳环的2′和3′羟基中的两个直接连接,
式II
其中:
O是呋喃糖或碳环的相应的2′和/或3′氧;
C是碳原子;
R5、R6和R7是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的 芳基,这样式II定义的基团是醚;或
R5和R6是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基, R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基, 这样式II定义的基团是非环缩醛或缩酮;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷基、环烷基、芳烷基、 芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样式II定义的基团是酯或硫代酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是氨基或一或二取代的氨基, 其中取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样 式II的基团是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷 氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基,这样式II的基团是碳酸酯或硫 代碳酸酯;或
R7不存在,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,呋喃糖的2′和3′氧 直接与C键合,形成环状碳酸酯或硫代碳酸酯;
式III
其中:
O是呋喃糖或碳环的2′和3′氧,呋喃糖或碳环的2′和3′氧与同一碳原子C连 接,形成环状缩醛、环状缩酮或环状原酸酯;和
对于环状缩醛和缩酮,R8和R9分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、 取代的芳烷基、取代的芳基,或可以合起来形成由3-8个原子组成的同环或杂环, 或
对于环状原酸酯,R8是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、 或取代的芳基,R9是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基、 或取代的芳氧基;
B′是能式IV和V的嘌呤或嘧啶残基,它分别通过碱基的9-或1-位与呋喃糖 或碳环的1′位连接;
式IV
式V
其中:
R10和R14是羟基、氧代、氨基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、 环烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基, 其中烷基可任选的连接形成杂环;或
R10和R14是酰基氨基,条件是它们掺入嘌呤C-6位或嘧啶C-4位的氨基残基; 或
当嘌呤中的R10,或嘧啶中的R14的第一个原子是氮,R10和R11或R14和R15 合起来形成5-元稠合咪唑环(亚乙烯基化合物),在亚乙烯基环上可任选的被如上 R5-R9所述的烷基、环烷基,芳烷基或芳基基团取代;
J是碳或氮,条件是当是氮时,R12不存在;
R11是氢、O或不存在;
R15是氢或酰基;
R12是氢、烷基、叠氮基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基、烷氧基、芳 氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或ω-A(C1-6烷基)B-,其中A和B 分别是氨基、巯基、羟基或羧基;
R13是氢、氯、氨基、一取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫 基,其中硫上的取代基含有最多达20个饱和或不饱和的碳原子;
R16是氢、甲基、烷基、卤素、烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代 的炔基。
3.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述P2Y12受体拮抗剂化合物是 式I的二核苷酸化合物:
式I
其中:
X1、X2和X3分别是氧、亚甲基、一氯亚甲基、二氯亚甲基、一氟亚甲基、 二氟亚甲基或亚酰氨基;
T1、T2、W和V分别是氧或硫:
m=0,1或2;
n=0或1;
p=0,1,或2;
其中m+n+p之和是1-5;
M=H或药物学上可接受的无机或有机抗衡离子;
D1=O或C;
Y′=H、OH或OR1;
Z′=H、OH或OR2;条件是Y′和Z′中至少一个是OR1或OR2;
R1和R2是通过式II的碳原子与呋喃糖或碳环的2′和/或3′羟基直接连接的残 基,或通过式III的同一碳原子与呋喃糖或碳环的2′和3′羟基中的两个直接连接,
式II
其中:
O是呋喃糖或碳环的相应的2′和/或3′氧;
C是碳原子;
R5、R6和R7是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的 芳基,这样式II定义的基团是醚;或
R5和R6是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基, R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基, 这样式II定义的基团是非环的缩醛或缩酮;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷基、环烷基、芳烷基、 芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样式II定义的基团是酯或硫代酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是氨基或一或二取代的氨基, 其中取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样 式II的基团是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷 氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基,这样式II的基团是碳酸酯或硫 代碳酸酯;或
R7不存在,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,呋喃糖的2′和3′氧 直接与C键合,形成环状碳酸酯或硫代碳酸酯;
式III
其中:
O是呋喃糖或碳环的2′和3′氧,呋喃糖或碳环的2′和3′氧与同一碳原子C连 接,形成环状缩醛、环状缩酮或环状原酸酯;和
对于环状缩醛和环状缩酮,R8和R9分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳 基、取代的芳烷基、取代的芳基,或可以合起来形成由3-8个原子组成的同环或 杂环,或
对于环状原酸酯,R8是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、 或取代的芳基,R9是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基、 或取代的芳氧基;
A是核苷残基,定义如:
其通过呋喃糖或碳环的5′位与磷酸链连接,
其中:
D2=O或C;
Z=H、OH或OR3;
Y′=H、OH或OR4;
R和R4是通过通式II的碳原子与呋喃糖或碳环的2′和/或3′羟基直接连接的 残基,或通过式III所述的同一碳原子与呋喃糖或碳环的2′和3′羟基中的两个直接 连接的残基;
B′是式IV和V的嘌呤或嘧啶残基,它分别通过碱基的9-或1-位与呋喃糖或 碳环的1′位连接;
式IV
式V
其中:
R10和R14是羟基、氧代、氨基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、 环烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基, 其中烷基可任选的连接形成杂环;或
R10和R14是酰基氨基,条件是它们掺入嘌呤C-6位或嘧啶C-4位的氨基残基; 或
当嘌呤中的R10,或嘧啶中的R14的第一个原子是氮,R10和R11或R14和R15 合起来形成5-元稠合咪唑环(亚乙烯基化合物),在亚乙烯基环上可任选的被如上 R5-R9所述的烷基、环烷基,芳烷基或芳基基团取代;
J是碳或氮,条件是当是氮时,R12不存在;
R11是氢、O或不存在;
R15是氢或酰基;
R12是氢、烷基、叠氮基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基、烷氧基、芳 氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或ω-A(C1-6烷基)B-,其中A和B 分别是氨基、巯基、羟基或羧基;和
R13是氢、氯、氨基、一取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫 基,其中硫上的取代基含有最多达20个饱和或不饱和的碳原子;和
R16是氢、甲基、烷基、卤素、烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代 的炔基。
4.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述药物组合物减少用于预防、 治疗或处理血小板聚集疾病的其它治疗剂的与剂量有关的不良副作用的发生率。
5.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述与血小板聚集有关的疾病或 病况是疾病或过程,其特征是血栓形成、动脉硬化疾病的原发性动脉血栓并发症、 动脉粥样硬化疾病干预的血栓并发症、手术或机械损伤的血栓并发症、机械性诱 导的血小板活化、分流堵塞、血管损伤和炎症继发性的血栓形成、弥散性血栓/血 小板消耗性成分的适应症、静脉血栓形成、冠状动脉血栓形成、动脉粥样硬化和 动脉硬化的病理作用、血液和血产品在储藏过程中的血小板聚集和凝块形成、超 聚集性的慢性或急性状态、动脉或静脉在溶纤维蛋白治疗后的重新阻塞、与体外 循环有关的血小板粘附、与溶栓治疗有关的血栓并发症、与冠状和其它血管成形 术有关的血栓并发症、或与冠状动脉分流术有关的血栓并发症。
6.如权利要求5所述的方法,其特征在于,所述与血栓形成有关的疾病或过 程是不稳定性心绞痛、冠状动脉血管成形术和心肌梗塞;所述动脉硬化的原发性 动脉血栓并发症是血栓性中风、周围血管疾病和没有血栓溶解的心肌梗塞;所述 动脉粥样硬化疾病干预的血栓并发症是血管成形术、动脉内膜切除术、支架放置、 冠状和其它血管移植手术;所述手术或机械损伤的血栓并发症是手术或偶然创伤 后的组织补救,重建性手术包括皮瓣,和“还原性”手术例如乳房减小;所述机 械性诱导的血小板活化是导致微血栓栓塞的心肺分流术和血制品储藏;所述分流 堵塞是肾透析和血浆置换;所述血管损伤和炎症继发性的血栓形成是血管炎、动 脉炎、肾小球肾炎和器官移植排斥;所述弥散性血栓/血小板消耗性成分的适应症 是播散性血管内凝结、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合征、肝素诱 导的血小板减少症和先兆子痫/子痫;所述静脉血栓形成是深静脉血栓、静脉栓塞 疾病、血液学病况以及偏头痛;和所述冠状动脉血栓形成是与不稳定性心绞痛、 冠状动脉血管成形术和急性心肌梗塞有关。
7.如权利要求6所述的方法,其特征在于,所述血液学病况是血小板增多症 和红细胞增多症。
8.如权利要求7所述的方法,其特征在于,所述动脉硬化和动脉粥样硬化的 所述病理学作用是动脉粥样硬化、急性中风和慢性不稳定性心绞痛、不稳定性心 绞痛、短暂性局部缺血发作和中风、周围血管疾病、动脉血栓形成、先兆子痫、 栓塞、血管成形术、颈动脉内膜切除术和血管移植吻合术后的再狭窄或突然闭合; 所述超聚集性的慢性或急性状态是由于DIC、败血症、手术或感染性休克、手术 后和产后创伤、心肺分流术、不兼容输血、胎盘早期脱离、血栓性血小板减少性 紫癜、蛇毒和免疫疾病导致的;和通过体内施用所述化合物和纤维蛋白溶解剂抑 制所述纤维蛋白溶解治疗后动脉或静脉的重新阻塞。
9.如权利要求8所述的方法,其特征在于,所述纤维蛋白溶解剂是直接或间 接导致纤维蛋白凝块溶解的天然或合成的产物。
10.如权利要求8所述的方法,其特征在于,所述纤维蛋白溶解剂是一种纤溶 酶原活化剂,选自复合纤溶酶链激酶、尿激酶、前尿激酶、链激酶、组织纤溶酶 原活化剂和突变剂,或其变体,它维持纤溶酶原活化剂活性。
11.如权利要求10所述的方法,其特征在于,所述变体选自化学修饰过的变 体,加入、缺失或取代一个或多个氨基酸的变体,和具有一个或多个修饰的功能 域的变体。
12.如权利要求11所述的方法,其特征在于,通过联合一种纤溶酶原活化剂 的活性位点或另一种纤溶酶原活化剂的结合域或纤溶酶结合分子,加入、缺失或 改变所述修饰的功能域。
13.如权利要求1所述的方法,其特征在于,所述给药是对个体全身性施用所 述化合物。
14.如权利要求13所述的方法,其特征在于,所述全身性给药选自:注射所 述化合物的可注射形式;通过口施用所述化合物的口服形式;在皮肤上贴上含有 所述化合物的透皮贴片或透皮垫;通过鼻部滴剂或鼻部喷雾施用所述化合物的液/ 液悬浮剂;对口腔或鼻咽气道施用所述化合物的喷雾化的液体;直肠施用所述化 合物的栓剂形式;以含有常规无毒性药物学上可接受的载体、佐剂和载体的单剂 制剂阴道施用所述化合物;玻璃体内施用所述化合物;和通过手术内滴注施用所 述化合物的凝胶、霜、粉末、泡沫、结晶、脂质体、喷雾或液体悬液形式;这样 所述化合物的治疗有效量通过全身性吸收和循环接触所述病人的目标血小板。
15.如权利要求13所述的方法,其特征在于,所述全身性给药包括通过选自: 泵导管系统和连续或选择性释放装置的装置将所述化合物输注给目标血小板。
16.一种组合物,其特征在于,该组合物含有式Ib的化合物:
式Ib
其中:
D1=O或CH2;
n和p=0,1,或2,这样n+p之和是0-3,优选1-2;
A=M;其中M=H+、NH4+、Na+或其它药物学上可接受的无机或有机抗衡离 子;
X1和X2分别是O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2、CCl2,条件是当n=1时, X1和X2不是O,当n=0时,X1不是0;和条件是当Y′=H时,X2分别是O、CH2、 CHF、CHCl、CF2、CCl2;
T1、V和W分别是O或S;
Y′=H、OH或OR1,
Z′=H、OH或OR2,其中R1和R2符合通式II或III的定义;条件是Y′和Z′的 至少一个分别是OR1或OR2;
R1和R2是通过式II的碳原子与呋喃糖或碳环的2′和/或3′羟基直接连接的残 基,或通过式III的同一碳原子与呋喃糖或碳环的2′和3′羟基中的两个直接连接,
式II
其中:
O是呋喃糖或碳环的相应的2′和/或3′氧;
C是碳原子;
R5、R6和R7是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的 芳基,这样式II定义的基团是醚;或
R5和R6是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基, R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基, 这样式II定义的基团是非环的缩醛或缩酮;或
R5和R6是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基, R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基, 这样式II定义的基团是非环的缩醛或缩酮;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷基、环烷基、芳烷基、 芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样式II定义的基团是酯或硫代酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是氨基或一或二取代的氨基, 其中取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样 式II的基团是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷 氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基,这样式II的基团是碳酸酯或硫 代碳酸酯;或
R7不存在,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,呋喃糖的2′和3′氧 直接与C键合,形成环状碳酸酯或硫代碳酸酯;
式III
其中:
O是呋喃糖或碳环的2′和3′氧,呋喃糖或碳环的2′和3′氧与同一碳原子(C)连 接,形成环状的缩醛、环状的缩酮或环状的原酸酯;
对于环缩醛和环缩酮,R8和R9分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、 取代的芳烷基、取代的芳基,或可以合起来形成由3-8个原子组成的同环或杂环;
对于环原酸酯,R8是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、或 取代的芳基,R9是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基、或 取代的芳氧基;
B′是式IV的嘌呤残基,通过9-位连接,或式V的嘧啶残基,通过1-位连接:
式IV
式V
其中:
R10和R14是羟基、氧代、氨基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、 环烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基, 其中烷基可任选的连接形成杂环;或
R10和R14是酰基氨基,条件是它们掺入嘌呤C-6位或嘧啶C-4位的氨基残基; 或
当嘌呤中的R10,或嘧啶中的R14的第一个原子是氮时,R10和R11或R14和R15 合起来形成5-元稠合咪唑环(亚乙烯基化合物),在亚乙烯基环上可任选的被如上 R5-R9所述的烷基、环烷基,芳烷基或芳基基团取代;
J是碳或氮,条件是当是氮时,R12不存在;
R11是氢、O(1-氧化腺嘌呤衍生物)或不存在(腺嘌呤衍生物);
R15是氢或酰基,例如取代或未取代的乙酰基、苯甲酰基、苯基酰基;
R12是氢、烷基、溴、叠氮基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基、烷氧基、 芳氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或ω-A(C1-6烷基)B-,其中A 和B分别是氨基、巯基、羟基或羧基;
R13是氢、氯、氨基、一取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫 基,其中硫上的取代基含有最多达20个饱和或不饱和的碳原子;
R16是氢、甲基、烷基、卤素、烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代 的炔基;
条件是当R10=NH2或O,和当R5和R6合起来作为与C双键键合的氧时,R7 不等于邻甲基氨基苯甲酰基;
还有条件是当n=p=1,X2=CH2,B′=腺苷,则R1和R2不等于亚萘基甲基、亚 萘基亚甲基或苯基亚甲基。
17.一种组合物,其特征在于,该组合物含有式Ia的化合物:
式Ia
其中:
D1和D2分别是O或CH2;
m和p=0,1或2;n=0或1;这样m+n+p的和是1-5;
X1、X2和X3=分别是O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2、CCl2;
T1、T2、V和W分别是O或S;
M=H+、NH4+、Na+或其它药物学上可接受的无机或有机抗衡离子;
Y′=H、OH或OR1;
Z′=OH或OR2;
Z=OH或OR3;
Y=H、OH或OR4,其中R1、R2、R3和R4符合通式II或III的定义,条件是 Y′、Z′、Z和Y中至少一个是OR1、OR2、OR3或OR4;
R1和R2是通过式II的碳原子与呋喃糖或碳环的2′和/或3′羟基直接连接的残 基,或通过式III的同一碳原子与呋喃糖或碳环的2′和3′羟基中的两个直接连接,
式II
其中:
O是呋喃糖或碳环的相应的2′和/或3′氧;
C是碳原子;
R5、R6和R7是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的 芳基,这样式II定义的基团是醚;或
R5和R6是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基, R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基, 这样式II定义的基团是非环的缩醛或缩酮;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷基、环烷基、芳烷基、 芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样式II定义的基团是酯或硫代酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是氨基或一或二取代的氨基, 其中取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样 式II的基团是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷 氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基,这样式II的基团是碳酸酯或硫 代碳酸酯;或
R7不存在,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,呋喃糖的2′和3′氧 直接与C键合,形成环状碳酸酯或硫代碳酸酯;
条件是当m+n+p=1,R16=CH3,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧,则R7 不等于CH3;
条件是当m+n+p=3,B和B′=尿苷,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧, 则对于Y′=OR1和/或Y=OR4,R7不等于苯基;
式III
其中:
O是呋喃糖或碳环的2′和3′氧,呋喃糖或碳环的2′和3′氧与同一碳原子C连 接,形成环状缩醛、环状缩酮或环状原酸酯;和
对于环状缩醛和缩酮,R8和R9分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、 取代的芳烷基、取代的芳基,或可以合起来形成由3-8个原子组成的同环或杂环, 或
对于环状原酸酯,R8是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、 或取代的芳基,R9是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基、 或取代的芳氧基;
B和B′分别是式V的嘧啶残基,通过1-位连接;
式V
其中:
R14是羟基、氧代、氨基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环 烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基, 其中烷基可任选的连接,形成杂环;或
R14是酰基氨基,条件是它们掺入嘌呤C-6位或嘧啶C-4位的氨基残基;或
当嘧啶中的R14的第一个原子是氮时,R14和R15合起来形成5-元稠合咪唑环, 在亚乙烯基环上可任选的被如上R5-R9所述的烷基、环烷基,芳烷基或芳基基团 取代;
R15是氢或酰基;或
R16是氢、甲基、烷基、卤素、烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代 的炔基;
条件是当m+n+p=1,则R8和R9都不是CH3。
18.一种组合物,其特征在于,该组合物含有式Ia的化合物:
式Ia
其中:
D1和D2分别是O或CH2;
m和p=0,1或2;n=0或1;这样m+n+p的和是1-5;
X1、X2和X3=分别是O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2、CCl2;
T1、T2、V和W分别是O或S;
M=H、NH4+、Na+或其它药物学上可接受的无机或有机抗衡离子;
Y′=H、OH或OR1;
Z′=OH或OR2;
Z=OH或OR3;
Y=H、OH或OR4,其中R1、R2、R3和R4符合通式II或III的定义,条件是 Y、Z′、Z和Y′中至少一个是OR1、OR2、OR3或OR4;
R1和R2是通过式II的碳原子与呋喃糖或碳环的2′和/或3′羟基直接连接的残 基,或通过式III的同一碳原子与呋喃糖或碳环的2′和3′羟基中的两个直接连接,
式II
其中:
O是呋喃糖或碳环的相应的2′和/或3′氧;
C是碳原子;
R5、R6和R7是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的 芳基,这样式II定义的基团是醚;或
R5和R6是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基, R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基, 这样式II定义的基团是非环缩醛或缩酮;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷基、环烷基、芳烷基、 芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样式II定义的基团是酯或硫代酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是氨基或一或二取代的氨基, 其中取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样 式II的基团是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷 氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基,这样式II的基团是碳酸酯或硫 代碳酸酯;或
R7不存在,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,呋喃糖的2′和3′氧 直接与C键合,形成环状碳酸酯或硫代碳酸酯;
式III
其中:
O是呋喃糖或碳环的2′和3′氧,呋喃糖或碳环的2′和3′氧与同一碳原子C连 接,形成环状缩醛、环状缩酮或环状原酸酯;和
对于环缩醛和环缩酮,R8和R6分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、 取代的芳烷基、取代的芳基,或可以合起来形成由3-8个原子组成的同环或杂环,
对于环原酸酯,R8是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、或 取代的芳基,R9是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基、或 取代的芳氧基;
上述基团上的优选取代基可以是,但不限于羟基、硝基、甲氧基、氟、氯、 溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷硫基、烷氧基、羧基、氰基、氨基、取代 的氨基、三氟甲基、苯基、环丙基、环戊基和环己基;和优选杂原子是氧、氮和 硫;
B是通过9-位连接的式IV中的嘌呤残基;
B′是通过1-位连接的式V中的嘧啶残基;
式IV
式V
其中:
R10和R14是羟基、氧代、氨基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、 环烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基, 其中烷基可任选的连接形成杂环;或
R10和R14是酰基氨基,条件是它们掺入嘌呤C-6位或嘧啶C-4位的氨基残基; 或
当嘌呤中的R10或嘧啶中的R14的第一个原子是氮,R14和R15合起来形成5- 元稠合咪唑环,在亚乙烯基环上可任选的被如上R5-R9所述的烷基、环烷基,芳 烷基或芳基基团取代;
J是碳或氮,条件是当是氮时,R12不存在;
R11是氢、O或不存在;
R15是氢或酰基;或
R12是氢、烷基、叠氮基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基、烷氧基、芳 氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或ω-A(C1-6烷基)B-,其中A和B 分别是氨基、巯基、羟基或羧基;
R13是氢、氯、氨基、一取代氨基、二取代氨基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫 基,其中硫上的取代基含有最多达20个饱和或不饱和的碳原子;
R16是氢、甲基、烷基、卤素、烷基、链烯基、取代的链烯基、炔基或取代 的炔基;
条件是当Z′、Y或Y′=H或OH时,Y′不等于OCH3;
还有条件是当R9=H时,R8不等于OCH2CH3。
19.一种组合物,其特征在于,该组合物含有式Ia的化合物:
式Ia
其中:
D1和D2分别是O或CH2;
m和p=0,1或2;n=0或1;这样m+n+p的和是1-5;
X1、X2和X3=分别是O、NH、CH2、CHF、CHCl、CF2、CCl2;
T1、T2、V和W分别是O或S;
M=H+、NH4+、Na+或其它药物学上可接受的无机或有机抗衡离子;
Y′=H、OH或OR1;
Z′=OH或OR2;
Z=OH或OR3;
Y=H、OH或OR4,其中R1、R2、R3和R4符合通式II或III的定义,条件是 Y′、Z′、Z和Y中至少一个是OR1、OR2、OR3或OR4;
条件是当R10=NH2或O时,Y或Y′不等于OCH3;
R1和R2是通过式II的碳原子与呋喃糖或碳环的2′和/或3′羟基直接连接的残 基,或通过式III的同一碳原子与呋喃糖或碳环的2′和3′羟基中的两个直接连接,
式II
其中:
O是呋喃糖或碳环的对应的2′和/或3′氧;
C是碳原子;
R5、R6和R7是H、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的 芳基,这样式II定义的基团是醚;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷基、环烷基、芳烷基、 芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样式II定义的基团是酯或硫代酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是氨基或一或二取代的氨基, 其中取代基是烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基或取代的芳基,这样 式II的基团是氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯;或
R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,R7是烷氧基、环烷氧基、芳烷 氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基或取代的芳氧基,这样式II的基团是碳酸酯或硫 代碳酸酯;或
R7不存在,R5和R6合起来作为与C双键键合的氧或硫,呋喃糖的2′和3′氧 直接与C键合,形成环状碳酸酯或硫代碳酸酯;
条件是当m+n+p=1,和当R5和R6合起来作为与C双键键合的氧,则R7不 等于CH(CH2CH2SCH3)NHS(o-NO2-Ph)或CH(CH2Ph)NHS(o-NO2-Ph);
式III
其中:
O是呋喃糖或碳环的2′和3′氧,呋喃糖或碳环的2′和3′氧与同一碳原子C连 接,形成环状缩醛、环状缩酮或环状原酸酯;和
对于环状缩醛和环状缩酮,R8和R9分别是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳 基、取代的芳烷基、取代的芳基,或可以合起来形成由3-8个原子组成的同环或 杂环,
对于环原酸酯,R8是氢、烷基、环烷基、芳烷基、芳基、取代的芳烷基、或 取代的芳基,R9是烷氧基、环烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、取代的芳烷氧基、或 取代的芳氧基;
条件是当R9=H时,R8不等于OCH3或OCH2CH3;还有条件是R8和R9都不 等于CH3;
还有条件是当m+n+p=1时,R8和R9不等于OCH2CH3;
B和B′分别是通过9-位连接的式IV中的嘌呤残基;
式IV
其中:
R10是羟基、氧代、氨基、巯基、烷硫基、烷氧基、芳氧基、烷基氨基、环 烷基氨基、芳烷基氨基、芳基氨基、二芳烷基氨基、二芳基氨基或二烷基氨基, 其中烷基可任选的连接形成杂环;或
R10是酰基氨基,条件是它们掺入嘌呤C-6位或嘧啶C-4位的氨基残基;或
当嘌呤中的R10的第一个原子是氮,R10和R11合起来形成5-元稠合咪唑环(亚 乙烯基化合物),在亚乙烯基环上可任选的被如上R5-R9所述的烷基、环烷基,芳 烷基或芳基基团取代;
J是碳或氮,条件是当是氮时,R12不存在;
R11是氢、O或不存在;
R12是氢、烷基、叠氮基、烷基氨基、芳基氨基或芳烷基氨基、烷氧基、芳 氧基或芳烷氧基、烷硫基、芳硫基或芳烷硫基、或ω-A(C1-6烷基)B-,其中A和B 分别是氨基、巯基、羟基或羧基;
条件是当R10=NH2,和当R5和R6合起来作为与C双键键合的氧时,R7不等 于邻甲基氨基苯甲酰基。
20.一种化合物,其特征在于,该化合物选自:2′或3′苯基氨基甲酸酯UTP、 2′,3′-二苯基氨基甲酸酯UTP、2′,3′苯基乙醛缩醛ADP、二[3′(苯基氨基甲酸 酯)dUp2dU],2′3′苯基乙醛缩醛Up3U、二2′3′苯基乙醛缩醛Up3U、2′3′苯基乙醛 缩醛Up4A、2′3′苯基乙醛缩醛AP4U、二2′3′苯基乙醛缩醛AP4U、2′3′苯基乙醛缩 醛Ip4U、2′3′苯基乙醛缩醛Up4U、2′3′苯基乙醛缩醛Ip4U、2′3′苯基乙醛缩醛Up4dC、 四苯基氨基甲酸酯Up4U、二2′3′苯甲醛缩醛Ip4U、二2′,3′苯甲醛缩醛Up4U、2′,3′ 苯甲醛缩醛Up4U、二2′,3′苯基乙醛缩醛Cp4U、2′,3′苯基乙醛缩醛Cp4U、2′,3′苯 基乙醛缩醛Up4C,2′,3′苯基乙醛缩醛Up4T、二2′,3′苯甲醛缩醛Cp4U、2′,3′苯甲 醛缩醛Ip4U、2′,3′苯甲醛缩醛Up4U、2′,3′苯甲醛缩醛Up4dC、2′3′苯甲醛缩醛Cp4U、 2′3′苯甲醛缩醛Up4C、2′,3′苯基丙醛缩醛Up4U、二2′,3′苯基丙醛缩醛Up4U、2′,3′ 苯甲醛缩醛Cp4C、二MANT Up4U、Mant Up4U、二2′/3′苄基缩醛Up4U、单2′/3′ 苄基缩醛Up4U、三苯基氨基甲酸酯Up4U、2′3′苯基氨基甲酸酯Up4U和一苯基 氨基甲酸酯Up4U。
21.一种化合物,其特征在于,该化合物选自:P1-[2-(3-三氟甲基丙基)硫代-6- (2-甲硫基)乙基氨基2′,3′-(苄基)亚甲基二氧嘌呤核糖核苷]-P4-(2′,3′-(苄基)亚甲基二 氧尿苷)四磷酸酯,或2-(3-三氟甲基丙基)硫代-6-(2-甲硫基)乙基氨基-2′,3′-(苄基)亚 甲基二氧嘌呤核糖核苷5′-α,β-二氟亚甲基二磷酸酯。
本发明涉及单和二核苷多磷酸的组合物和使用这些化合物预防或治疗与血小 板聚集有关的疾病或病况,包括人和其它哺乳动物的血栓生成的方法。
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