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多囊性疾病的治疗

阅读：690发布：2023-02-04

专利汇可以提供多囊性疾病的治疗专利检索，专利查询，专利分析的服务。并且本 发明 提供 治疗 多囊性病症的方法。特别地，所述方法包括使用靶向诸如mTOR等某些蛋白激酶的 抑制剂 来治疗多囊性 疾病 。，下面是多囊性疾病的治疗专利的具体信息内容。

1.一种包含式(I)化合物和医药上可接受的赋形剂的医药组合物，其用于治疗有需要的个体的多囊性肾病(PKD)的方法中，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
其中：
1 1
X 为N或C-E ；
2
X 为N或CH；
1 1 4
E 为-(W)j-R ；
1 7A 7A 7A 7A
W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)- 或 -N(R )C(O)
8A
N(R )-；
2 7 7 7 7 8
W 为-O-、-NR-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-或-N(R)C(O)N(R)-；
j为0或1；
k为0或1；
1
R 为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未经取
3
代或经一个或一个以上独立的R 取代；
2 31 31 31 32 34 35 31 31
R 为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝
31 32 34 35 31 31 32 34 35 31
O)NR R 、-C( ＝ O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C( ＝ O)
32 31 32 31 32 33 31 32 31
R 、-NR C( ＝ O)OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C( ＝ S)OR 、-C( ＝ O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
3 4 31 31 31 32 34 35
R 和R 独立地为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
31 32 33
R 、R 和R 中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳
34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
34 35 34 35 34 35 34 35
-NR R 、-C(＝O)NR R 或-SO2NR R 中的R 和R 独立地与它们所连接的氮原子一起
31 32
形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
7 7A 8 8A
R、R 、R 和R 中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或
6
C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R 取代基所取代；并且
6 31 34 35 31 32 31 31 32
R 独立地为卤基、-OR 、-SH、NH2、-NR R 、-NR R 、-CO2R 、-CO2芳基、-C(＝O)NR R 、
34 35 34 35 31 32
C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10
31 32 34 35 34 35 31 31 31
烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR
32 34 35
R 或-NR R 所取代。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述化合物选择性地抑制mTORC1和
mTORC2两者的活性。
3.根据权利要求2所述的医药组合物，其中如在基于细胞的分析或体外激酶分析中所确定，所述化合物相对于一种或一种以上I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性地抑制mTORC1和mTORC2两者的活性，其中所述一种或一种以上I型PI3-激酶选自由以下组成的群组：PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。
4.根据权利要求1所述的医药组合物，其中如在体外激酶分析中所确定，化合物以约
100nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。
5.根据权利要求1所述的医药组合物，其中如在体外激酶分析中所确定，化合物以约
10nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。
6.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述化合物在个体中减小肾脏的大小、减小囊肿的体积和/或增加肾小球的数目。
7.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述化合物是以以下方式投与：非经肠、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内。
8.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述治疗使个体的肾脏质量减少至少
10％。
9.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述治疗使个体的肾脏质量减少至少
50％。
10.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减
少至少10％。
11.根据权利要求1所述的医药组合物，其中所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减
少至少30％。
12.根据权利要求1所述的医药组合物，其中在向个体投与另一种治疗之前、同时或之后投与所述化合物。
13.一种包含式(I)化合物和医药上可接受的赋形剂的医药组合物，其用于抑制处于
发展PKD风险的个体的囊肿形成的方法中，所述方法包含使囊肿细胞与足以抑制囊肿细胞生长的量的式(I)化合物接触：
其中：
X1为N或C-E1；
X2为N或CH；
E1为-(W1)j-R4；
W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)- 或 -N(R7A)C(O)N(R8A)-；
W2为-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-或-N(R7)C(O)N(R8)-；
j为0或1；
k为0或1；
R1为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R3取代；
R2为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-C( ＝ O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C( ＝ O)R32、-NR31C( ＝ O)OR32、-NR31C( ＝ O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C( ＝ S)OR31、-C( ＝ O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝NR32)OR33、-NR31C(＝NR32)SR33、-OC(＝O)OR33、-OC(＝O)NR31R32、-OC(＝O)SR31、-SC(＝O)OR31、-P(O)OR31OR32、-SC(＝O)NR31R32、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-C(＝O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C(＝O)R32、-NR31C(＝O)OR32、-NR31C(＝O)NR32R33、-NR31S(O)0-2R32、-C(＝S)OR31、-C(＝O)SR31、-NR31C(＝NR32)NR33R32、-NR31C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
3 4 31 31 31 32 34 35
R 和R 独立地为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
31 32 33
R 、R 和R 中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳
34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
34 35 34 35 34 35 34 35
-NR R 、-C(＝O)NR R 或-SO2NR R 中的R 和R 独立地与它们所连接的氮原子一起
31 32
形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
7 7A 8 8A
R、R 、R 和R 中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或
6
C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R 取代基所取代；并且
6 31 34 35 31 32 31 31 32
R 独立地为卤基、-OR 、-SH、NH2、-NR R 、-NR R 、-CO2R 、-CO2芳基、-C(＝O)NR R 、
34 35 34 35 31 32
C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10
31 32 34 35 34 35 31 32 31
烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR
32 34 35
R 或-NR R 所取代。
14.根据权利要求13所述的医药组合物，其用于进一步包含减少除肾脏以外的器官中的囊肿形成的治疗方法中。
15.一种包含式(I)化合物和医药上可接受的赋形剂的医药组合物，其用于治疗PKD的方法中，所述方法包含：
(a)评估个体是否易患PKD，其中所述评估包含测试(i)所述个体中与PKD相关联的生
物标志物的存在；和/或(ii)多个肾脏囊肿的存在；和
(b)向测试了(a)(i)和/或(a)(ii)的所述个体投与所述医药组合物：
其中：
1 1
X 为N或C-E ；
2
X 为N或CH；
1 1 4
E 为-(W)j-R ；
1 7A 7A 7A 7A
W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)- 或 -N(R )C(O)
8A
N(R )-；
2 7 7 7 7 8
W 为-O-、-NR-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-或-N(R)C(O)N(R)-；
j为0或1；
k为0或1；
1
R 为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未经取
3
代或经一个或一个以上独立的R 取代；
2 31 31 31 32 34 35 31 31
R 为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝
31 32 34 35 31 31 32 34 35 31
O)NR R 、-C( ＝ O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C( ＝ O)
32 31 32 31 32 33 31 32 31
R 、-NR C( ＝ O)OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C( ＝ S)OR 、-C( ＝ O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
3 4 31 31 31 32 34 35
R 和R 独立地为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR32R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
31 32 33
R 、R 和R 中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基、C1-6烷基或O-芳基，并且其中所述3到10元饱和或不饱和环独立地除氮原子之外还含有0、1
34 35
或2个其它杂原子；芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
34 35 34 35 34 35 34 35
-NR R 、-C(＝O)NR R 或-SO2NR R 中的R 和R 独立地与它们所连接的氮原子一起
31 32
形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂所取代；
7 7A 8 8A
R、R 、R 和R 中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或
6
C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R 取代基所取代；并且
6 31 34 35 31 32 31 31 32
R 独立地为卤基、-OR 、-SH、NH2、-NR R 、-NR R 、-CO2R 、-CO2芳基、-C(＝O)NR R 、
34 35 34 35 31 32
C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10
31 32 34 35 34 35 31 32 31
烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR
32 34 35
R 或-NR R 所取代。
16.根据权利要求15所述的医药组合物，其中所述生物标志物为突变的PKD-1或
PKD-2基因或相应的基因产物。
17.一种包含式(I)化合物和医药上可接受的赋形剂的医药组合物，其用于治疗有需
要的个体的多囊性疾病的方法中，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
其中：
1 1
X 为N或C-E ；
2
X 为N或CH；
1 1 4
E 为-(W)j-R ；
1 7A 7A 7A 7A 7A
W 为-O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )S(O)-、-N(R )
7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )N(SO2R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
2 7 7 7 7 7
W 为-O-、-NR-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)-、-N(R)
7 8 7 8 7 8 7
S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R)N(C(O)OR)-、-CH(R)N(C(O)R)-、-CH(R)N(SO2R)-、-CH(R)
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(R)-、-CH(R)C(O)N(R)-、-CH(R)N(R)C(O)-、-CH(R)N(R)S(O)- 或 -CH(R)N(R)
7 8
S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
j为0或1；
k为0或1；
1
R 为-H、-芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
1 3
其中R 未经取代或经一个或一个以上独立的R 所取代；
2 31 31 31 32 34 35 31 31
R 为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝
31 32 34 35 31 31 32 34 35 31
O)NR R 、-C( ＝ O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C( ＝ O)
32 31 32 31 32 33 31 32 31
R 、-NR C( ＝ O)OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C( ＝ S)OR 、-C( ＝ O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
2 31
其中R 未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3
31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C( ＝ O)NR R 、-C( ＝ O)NR R 、-NO2、-C
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
N、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C( ＝ O)R 、-NR C( ＝ O)OR 、-NR C( ＝ O)
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31 32
NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )
33 31 32 33 33 31 32 31
OR 、-NR C(＝ NR )SR 、-OC(＝ O)OR 、-OC( ＝O)NR R 、-OC( ＝O)SR 、-SC( ＝ O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 、-O-芳基或-SC(＝O)NR R 所取代；
3 4 31 31 31 32 34 35
R 和R 独立地为氢、卤素、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
3 4 31
其中R 和R 各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF
31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31 32
NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )
33 31 32 33 33 31 32 31
OR 、-NR C(＝ NR )SR 、-OC(＝ O)OR 、-OC( ＝O)NR R 、-OC( ＝O)SR 、-SC( ＝ O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代；
31 32 33
在每种情况下，R 、R 和R 独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳
基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳
34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基所取代；
31 32 33
其中在每种情况下，R 、R 和R 各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、
氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
34 35
R 和R 各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10
元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
7 7A 8 8A
R、R 、R 和R 各自独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂环基或
6
C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R 取代基所取代；并且
6 31 31 31 32 34 35
R 独立地为卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，
6
其中每个R 独立地未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、氰基、硝
基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔
31 32 34 35 34 35 31 32 31 32 34 35
基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR R 或-NR R 所取代。
18.根据权利要求17所述的医药组合物，其中所述多囊性疾病为多囊性肾病。
19.一种包含式(I)化合物和医药上可接受的赋形剂的医药组合物，其用于治疗有需
要的个体的多囊性疾病的方法中，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
其中：
X1为N或C-E1；
X2为N或CH；
E1为-(W1)j-R4；
W1为-O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)S(O)-、-N(R7A)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7A)N(C(O)OR8A)-、-CH(R7A)N(C(O)R8A)-、-CH(R7A)N(SO2R8A)-、-CH(R7A)N(R8A)-、-CH(R7A)C(O)N(R8A)-、-CH(R7A)N(R8A)C(O)-、-CH(R7A)N(R8A)S(O)-或-CH(R7A)N(R8A)S(O)2-；
W2为-O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R7)N(C(O)OR8)-、-CH(R7)N(C(O)R8)-、-CH(R7)N(SO2R8)-、-CH(R7)N(R8)-、-CH(R7)C(O)N(R8)-、-CH(R7)N(R8)C(O)-、-CH(R7)N(R8)S(O)- 或 -CH(R7)N(R8)S(O)2-或-N(R7)C(O)N(R8)-；
j为0或1；
k为0或1；
R1为氢、经R3取代的或未经取代的C1-10烷基、经R3取代的或未经取代的C2-10烯基、经R3取代的或未经取代的C2-10炔基、经R3取代的或未经取代的C3-8环烷基、经R3取代的或未经取代的C3-8环烯基、经R3取代的或未经取代的C3-8环炔基、经R3取代的或未经取代的杂烷基、经R3取代的或未经取代的杂烯基、经R3取代的或未经取代的杂炔基、经R3取代的或未经取代的杂环基、经R3取代的或未经取代的芳基、经R3取代的或未经取代的杂芳基；其中每个经R3取代的R1独立地经一个或一个以上R3取代；
R2为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)R31、-CO2R31、-C(＝O)NR31R32、-C( ＝ O)NR34R35、-NO2、-CN、-S(O)0-2R31、-SO2NR31R32、-SO2NR34R35、-NR31C( ＝ O)
32 31 32 31 32 33 31 32 31
R 、-NR C( ＝ O)OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C( ＝ S)OR 、-C( ＝ O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
2 31
其中每个经取代的R 独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R 、-CF3
31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31 32
NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )
33 31 32 33 33 31 32 31
OR 、-NR C(＝ NR )SR 、-OC(＝ O)OR 、-OC( ＝O)NR R 、-OC( ＝O)SR 、-SC( ＝ O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
3 4 31 31 31 32 34 35
R 和R 独立地为氢、氧代基、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
3 4 31
其中每一个经取代R 或R 独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R 、
31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
31 32 33
在每种情况下，R 、R 和R 独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳
基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳
34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
31 32 33
其中在每种情况下，R 、R 和R 各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、
氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
34 35
R 和R 各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10
元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
7 7A 8 8A 6 6
R、R 、R 和R 各自独立地为氢、经R 取代的或未经取代的C1-10烷基、经R 取代的或
6 6
未经取代的C2-10烯基、经R 取代的或未经取代的C2-10炔基、经R 取代的或未经取代的C3-8
6 6 6
环烷基、经R 取代的或未经取代的C3-8环烯基、经R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、经R
6 6
取代的或未经取代的杂烷基、经R 取代的或未经取代的杂烯基、经R 取代的或未经取代的
6 6 6
杂炔基、经R 取代的或未经取代的杂环基、经R 取代的或未经取代的芳基、经R 取代的或未
6 7 7A 8 8A 6
经取代的杂芳基；其中经R 取代的R、R 、R 和R 各自独立地经一个或一个以上R 取代；
并且
6 31 31 31 32 34 35 31 31
R 独立地为卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝
31 32 34 35 31 31 32 34 35 31
O)NR R 、-C( ＝ O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C( ＝ O)
32 31 32 31 32 33 31 32 31
R 、-NR C( ＝ O)OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C( ＝ S)OR 、-C( ＝ O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
6 31
其中每个经取代的R 独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R 、-CF3
31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31 32
NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )
33 31 32 33 33 31 32 31
OR 、-NR C(＝ NR )SR 、-OC(＝ O)OR 、-OC( ＝O)NR R 、-OC( ＝O)SR 、-SC( ＝ O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。

说明书全文

多囊性疾病的治疗

[0001] 相关申请的交叉参考
[0002] 本申请案主张2011年5月6日提交申请的美国临时申请案第61/483,630号的权益，所述临时申请案是以引用方式并出于所有目的全文并入本文中。

技术领域

背景技术

[0003] 人类常染色体多囊性疾病可分为至少三个类别，它们与至少六个不同基因中的突变相关。这三个类别是由突变的PKD1或PKD2基因引起的常染色体显性多囊性肾
病(ADPKD)；由突变的PKHD1基因引起的常染色体隐性多囊性肾病(ARPKD)；和由突变的PLD1、PLD2、PLD3基因引起的常染色体显性多囊性肝病(ADPLD)。在这些纤毛疾病中，ADPKD代表最大的公共健康负担。ADPKD在全世界影响到1/500到1/1000的活产，并且是终末期肾衰竭的主要遗传原因。PKD1(编码多囊蛋白-1)中的突变占所有ADPKD病例的大约85％，而其余病例几乎都归因于PKD2(编码多囊蛋白-2)中的突变(蔡平(Chapin)等人，2010，JCB4，701-710)。ADPKD中囊肿形成的突变机制涉及相应基因的正常拷贝中导致囊肿形成的突变的体细胞获取(somatic acquisition)。ARPKD占PKD病例的不到10％，其在子宫内发展，并在肾脏集合小管中导致小囊肿形成。
[0004] 多囊性肾病(PKD)疾病进展的特征在于体液囊肿的随之形成和生长，所述囊肿来源于遍及肾脏的小管以及可能在身体其它地方的小管。这些变化的细胞发病机理涉及小管上皮不能调节钙信号，这导致肾脏中完全分化状态的丧失、增殖的增加、净流体分泌和体液囊肿的形成。正常的细胞功能和肾单位结构在初级纤毛的机械传感和化学传感功能的控制之下。多囊蛋白-1(PC-1；也称为PKD1)和多囊蛋白-2(PC-2；也称为PKD2)共同定位在肾小管细胞和胆管细胞的初级纤毛上。多囊蛋白-2是钙渗透性阳离子通道(柯伦(Koulen)等人，2002，自然细胞生物(Nat Cell Biol)4，191-197)。细胞的初级纤毛响应层流剪切应力充当机械传感器，弯曲并允许钙进入细胞。在PKD患者中，PKD1和PKD2的突变导致此调控过程中断。由于囊肿形成，PKD患者显现增大的肾脏。几种治疗可用于治疗PKD的症状，例如直接对囊肿进行引流的方法。然而，没有用于治疗PKD的有效治疗剂。目前，可由于从多囊性肾病发展成肾衰竭的患者的唯一治疗干预是通过透析或移植进行肾脏替代治疗。因此，业内迫切需要用于PKD患者的替代治疗。
[0005] 雷帕霉素(rapamycin)的哺乳动物靶标(mTOR)是与磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)家族的脂质激酶相关的丝氨酸-苏氨酸激酶。mTOR参与多个生物学过程，包括细胞生长/增殖、细胞运动和存活。已经报道了各种类型癌症中mTOR途径的调节异常。mTOR是整合生长因子和营养信号以调控蛋白质翻译、养分摄取、自噬和线粒体功能的多功能激酶。mTOR以两种复合物形式存在：mTORC1和mTORC2。mTORC1含有raptor亚单位，且mTORC2含有
rictor。这些复合物以不同方式调控，并且具有不同的底物特异性和雷帕霉素敏感性。例如，mTORC1使S6激酶(S6K)和4EBP1(eIF4E-结合蛋白1，也称为EIF4EBP1)磷酸化，促进翻译的增加和核糖体生物发生，从而促进细胞生长和细胞周期进展。S6K也在反馈途径中用以减弱PI3K/Akt的激活。mTORC2通常对雷帕霉素不敏感。mTORC2被认为是通过使一些诸如Akt的AGC激酶的C-端疏水性基序磷酸化来调节生长因子信号传导。在许多细胞环境
下，需要mTORC2来使Akt的S473位点磷酸化。
发明内容
[0006] 本发明提供化合物(例如选择性mTOR抑制剂)在治疗包括PKD在内的常染色体多囊性病症中的用途。
[0007] 在一方面中，本发明提供治疗有需要的个体的多囊性肾病(PKD)的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] X1为N或C-E1；
[0011] X2为N或CH；
[0012] E1为-(W1)j-R4；
[0013] W1为-O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-或-N(R7A)C(O)8A
N(R )-；
[0014] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)- 或 -N(R7)C(O)8
N(R)-；
[0015] j为0或1；
[0016] k为0或1；
[0017] R1为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未3
经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
[0018] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0019] R3和R4独立地为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0020] R31、R32和R33中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
[0021] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35独立地与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个31 32
以-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到
10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
[0022] R7、R8、R7A和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0023] R6独立地为卤基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(＝O)31 32 34 35 34 35 31 32
NR R 、C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、
31 32 34 35 34 35
卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR
31 32 31 32 34 35
R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0024] 在一个实施例中，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)选择性地抑制mTORC1和mTORC2两者的活性。在另一实施例中，如在基于细胞的分析或体外激酶分析中所确定，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)相对于一种或一种以上I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)
选择性地抑制mTORC1和mTORC2两者的活性，其中所述一种或一种以上I型PI3-激酶选自由以下组成的群组：PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在另一个
实施例中，个体是哺乳动物。在另一个实施例中，如在体外激酶分析中所确定，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)以约100nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。在另一个实施例中，如在体外激酶分析中所确定，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)以约10nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。在另一个实施例中，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)的所述投与在个体中减小肾脏的大小、减小囊肿的体积和/或增加肾小球的数目。在另一个实施例中，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)是以以下方式投与：非经肠、口服、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内。在另一个实施例中，所述治疗使个体肾脏质量减少至少10％。在另一个实施例中，所述治疗使个体肾脏质量减少至少50％。在另一个实施例中，所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减少至少10％。在另一个实施例中，所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减少至少30％。在另一个实施例中，在向个体投与另一种治疗之前、同时或之后投与所述化合物(例如，mTOR抑制剂)。
[0025] 在另一方面中，提供用于抑制处于发展PKD风险的个体的囊肿形成的方法，其包含使囊肿细胞与足以抑制囊肿细胞生长的量的式(I)化合物接触：
[0026]
[0027] 其中：
[0028] X1为N或C-E1；
[0029] X2为N或CH；
[0030] E1为-(W1)j-R4；
[0031] W1为-O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-或-N(R7A)C(O)8A 2 7 7 7 7
N(R )-；W 为 -O-、-NR-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)- 或 -N(R)C(O)
8
N(R)-；
[0032] j为0或1；
[0033] k为0或1；
[0034] R1为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未3
经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
[0035] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0036] R3和R4独立地为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0037] R31、R32和R33中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
[0038] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35独立地与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以31 32
上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到
10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
[0039] R7、R7A、R8和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0040] R6独立地为卤基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(＝O)31 32 34 35 34 35 31 32
NR R 、C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、
31 32 34 35 34 35
卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR
31 32 31 32 34 35
R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0041] 在一个实施例中，所述方法进一步包含减少除肾脏以外的器官中的囊肿形成。
[0042] 在又一个实施例中，本发明提供包含以下步骤的方法：(a)评估个体是否易患PKD，其中所述评估包含测试(i)所述个体中与PKD相关联的生物标志物的存在和/或(ii)多个肾脏囊肿的存在；和(b)向测试了(a)(i)和/或(a)(ii)的所述个体投与包含有效量的式(I)化合物的医药组合物：
[0043]
[0044] 其中：1 1
[0045] X 为N或C-E ；2
[0046] X 为N或CH；1 1 4
[0047] E 为-(W)j-R ；1 7A 7A 7A 7A
[0048] W 为-O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-或-N(R )C(O)8A
N(R )-；
2 7 7 7 7
[0049] W 为 -O-、-NR-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)- 或 -N(R)C(O)8
N(R)-；
[0050] j为0或1；
[0051] k为0或1；1
[0052] R 为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未3
经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
2 31 31 31 32 34 35
[0053] R 为 氢、 卤 素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0054] R3和R4独立地为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0055] R31、R32和R33中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
[0056] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35独立地与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以31 32
上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到
10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
[0057] R7、R7A、R8和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0058] R6独立地为卤基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(＝O)31 32 34 35 34 35 31 32
NR R 、C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、
31 32 34 35 34 35
卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR
31 32 31 32 34 35
R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0059] 在一个实施例中，所述生物标志物包含PKD-1或PKD-2基因中的突变。
[0060] 在另一方面中，提供治疗有需要的个体的多囊性疾病的方法。所述方法包括向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
[0061]
[0062] X1为N或C-E1。X2为N或CH。E1为-(W1)j-R4。W1为-O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-7A 7A 7A 7A 7A
、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A
OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 2 7
N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-。W 为-O-、-NR
7 7 7 7
-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R)C(O)-、-N(R)S(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)
7 8 7 8 7 8 7 8 7
O-、-CH(R)N(C(O)OR)-、-CH(R)N(C(O)R)-、-CH(R)N(SO2R)-、-CH(R)N(R)-、-CH(R)
8 7 8 7 8 7 8 7
C(O)N(R)-、-CH(R)N(R)C(O)-、-CH(R)N(R)S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)
8 1
N(R)-。符号j为0或1。符号k为0或1。R 为-H、-芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基，除了-H以外其中每一个未经取代或经一个或一个以
3 2 31 31 31 32 34 35
上独立的R 所取代。R 为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
O)SR 、-NR C( ＝ NR )NR R 、-NR C( ＝ NR )OR 、-NR C( ＝ NR )SR 、-OC( ＝ O)
33 31 32 31 31 31 32 31 32
OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基(例如双环芳基、未经取代的芳基或经取代的单环芳基)、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或
31 31 31 32 34 35
一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
O)SR 、-NR C( ＝ NR )NR R 、-NR C( ＝ NR )OR 、-NR C( ＝ NR )SR 、-OC( ＝ O)
33 31 32 31 31 31 32
OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-O-芳基或-SC(＝O)
31 32 3 4 31 31 31 32
NR R 所取代。R 和R 独立地为氢、卤素、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR
34 35 31 31 31 32 34 35 31 31 32
R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基(例如双环芳基、未经取代的芳基或经取代的单环芳基)、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或
31 31 31 32 34 35
一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
O)SR 、-NR C( ＝ NR )NR R 、-NR C( ＝ NR )OR 、-NR C( ＝ NR )SR 、-OC( ＝ O)
33 31 32 31 31 31 32 31 32
OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所
31 32 33
取代。在每种情况下，R 、R 和R 中的每一个独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳
34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10 烷 基、-S(O)0-2C1-10烷 基 芳 基、-S(O)0-2芳 基、-SO2N( 芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基取代基所取代，其中所述取代基中的每一种未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)
34 35
(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)
34 35
(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35 34 35 34 35 34 35 34 35
或-SO2NR R 所取代。-NR R 、-C(＝O)NR R 或-SO2NR R 中的R 和R 独立地与它们
所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷
34 35
基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳
34 35
基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷 基 芳 基、-S(O)0-2芳 基、-SO2N(芳 基 )、-SO2N(C1-10烷 基)(C1-10 烷
34 35
基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R 所取代，并且其中所述3到10元饱和或不饱
7 7A 8 8A
和环独立地除氮原子之外还含有0、1或2个其它杂原子。R、R 、R 和R 中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了
6 6
氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R 取代基所取代。R 独立地为
31 31 31 32 34 35 31 31
卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)
31 32 34 35 31 31 32 34 35 31
NR R 、-C( ＝ O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C( ＝ O)
32 31 32 31 32 33 31 32 31
R 、-NR C( ＝ O)OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C( ＝ S)OR 、-C( ＝ O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10
31 32
烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝
34 35 34 35 31 32 31 32 34 35
O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0063] 在另一方面中，提供治疗有需要的个体的多囊性疾病的方法。所述方法包括向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
[0064]
[0065] 其中：
[0066] X1为N或C-E1；
[0067] X2为N或CH；
[0068] E1为-(W1)j-R4；
[0069] W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A 2 7 7 7
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-。W 为-O-、-NR-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)
7 7 7 8 7
C(O)-、-N(R)S(O)-、-N(R)S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R)N(C(O)
8 7 8 7 8 7 8 7 8 7
R)-、-CH(R)N(SO2R)-、-CH(R)N(R)-、-CH(R)C(O)N(R)-、-CH(R)N(R)C(O)-、-CH(R)
8 7 8 7 8
N(R)S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-。符号j为0或1。符号k为0或
1 3 3 3
1。R 为氢、R 取代的或未经取代的C1-10烷基、R 取代的或未经取代的C2-10烯基、R 取代
3 3
的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷基、R 取代的或未经取代的
3 3 3
C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未经取代的杂烷基、R 取代
3 3
的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的或未经取代的杂环基、
3 3 3 1
R 取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中每个R 取代的R 独立
3 2 31 31 31 32 34 35
地经一个或一个以上R 取代。R 为氢、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R
31 31 31 32 34 35 31 31 32
、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-S
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
O2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经
2 3
取代的杂芳基。每个经取代的R 独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取
3 4 31 31 31 32 34 35
代。R 和R 独立地为氢、氧代基、卤素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基。每一个经取
3 4 31 31 31 3
代R 或R 独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R
2 34 35 31 31 31 32 34 35 31 31 3
、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R
2 34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
31 32
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。在每种情况下，R 、R 和
33
R 独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10
34 35
烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R ；或经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取
31 32 33
代或未经取代的杂芳基。在每种情况下，R 、R 和R 各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10
34 35
烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35 34 35
或-SO2NR R 所取代。R 和R 与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原
子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10
34 35
烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35 7 7A 8 8A 6
或-SO2NR R 所取代。R、R 、R 和R 各自独立地为氢、R 取代的或未经取代的C1-10烷基、
6 6 6
R 取代的或未经取代的C2-10烯基、R 取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代
6 6 6
的C3-8环烷基、R 取代的或未经取代的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R
6 6
取代的或未经取代的杂烷基、R 取代的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔
6 6 6
基、R 取代的或未经取代的杂环基、R 取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂
6 7 7A 8 8A 6 6
芳基；其中R 取代的R、R 、R 和R 各自独立地经一个或一个以上R 取代。R 独立地为卤
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32
素、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝
34 35 31 31 32 34 35 31 32 31
O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C( ＝ O)R 、-NR C( ＝ O)
32 31 32 33 31 32 31 31 31 32
OR 、-NR C( ＝ O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C( ＝ S)OR 、-C( ＝ O)SR 、-NR C( ＝ NR )
33 32 31 32 33 31 32 33 33 31 32
NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝
31 31 31 32 31 32
O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的
6
杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基。每个经取代的R 独立地经
31 31 31 32 34 35
一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基，-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0070] 以引用方式并入
[0071] 本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请案都是以引用方式并入本文中，其并入程度犹如特别地且单独地指出每个个别出版物、专利和专利申请案是以引用方式并入一般。附图说明
[0072] 本发明的新颖特征具体阐述于随附的权利要求书中。通过参考以下阐述利用本发明原理的说明性实施例的详细描述和附图，将更好地理解本发明的特征和优点，在附图中：
[0073] 图1图示mTORC1/2途径的示意图。
[0074] 图2图示化合物A对AKT磷酸化(p-AKT)的体内影响。用口服化合物A(0.5mg/kg；“+”)或媒剂(M-”)处理P11PKD(V/V)(“V/V”)小鼠。2小时后处死动物，制备肾脏粗裂解物并进行蛋白质印迹分析(Western blot)。A)突变体小鼠中Akt-S473和T308的磷
酸化升高。B)化合物A中度减弱S473和T308的磷酸化。C)突变体小鼠中的总Akt增加，
但不受化合物A处理的影响。这些发现在几个实验中一致。
[0075] 图3图示化合物A对4EBP1磷酸化(p-4EBP1)的影响。剥离图2所示实验中的蛋白质印迹，并用针对p4E-BP1和总4E-BP1的抗体重新染色。A)突变体小鼠中的p4E-BPI显著升高，并且被化合物A处理显著抑制。B)wt小鼠中4E-BP1的基线磷酸化和表达较低，但也被化合物A显著减弱。
[0076] 图4图示化合物A对S6核糖体蛋白质磷酸化(p-S6)的影响。剥离图3所示实验中的蛋白质印迹，并用针对S6-RP和pS6-RP的抗体重新染色。A)突变体小鼠中pS6显著升高，并且被化合物A显著抑制。wt和突变体小鼠中S6的基线磷酸化较低，但也被化合物A显著减弱。B)S6表达相对不受突变或化合物A影响。
[0077] 图5图示化合物A对V/V小鼠肾脏大小的影响。从P5到P11用媒剂或化合物A处理PKD(V/V)小鼠。在P5/P6给予0.25mg/kg化合物A，然后在P7/P8每天两次给予0.25mg/kg，然后在P9-11每天两次给予0.5mg/kg。快速给药后2小时处死动物；对肾脏进行称重，并且对一个肾脏进行蛋白质印迹分析，且对另一个进行切片以用于组织学分析。A)化合物A处理降低突变体和Het/WT小鼠的体重(p＜0.05)。B)与用媒剂处理的突变体相比，用化合物A处理的突变体的平均肾脏质量显著较低(p＝0.007)。相比之下，在Het/WT中，化合物A并显著改变肾脏质量(p＝0.22)。C)与用媒剂处理的突变体相比，用化合物A处理的突变体的归一化肾脏质量(组合肾脏质量/体重)显著较低(p＝0.01)。化合物A对
Het/WT小鼠的归一化肾脏质量没有显著影响(p＝0.5)。
[0078] 图6图示化合物A对V/V小鼠的肾脏组织学的影响。从P5到P11用媒剂(A)或化合物A(B)处理PKD(V/V)小鼠。在4倍放大下用H&E对左肾的矢状切片进行染色。在用
化合物A处理的小鼠中，囊肿体积较低而实质增加。
[0079] 图7图示在10倍放大下捕获的图6的切片。
[0080] 图8图示在20倍放大下捕获的图6的切片。在用化合物A处理的载玻片中，肾小球的数目增加。
[0081] 图9图示在40倍放大下捕获的图6的切片。与未经处理的肾脏相比，用化合物A处理的肾脏中的肾小球显示正常。

具体实施方式

[0082] I.定义
[0083] 术语和“RAP”和“雷帕霉素”是指相同化合物并且可以互换。
[0084] 如本文所用的术语“IP”或“i.p.”是指腹膜内投与。
[0085] 如本文所用的术语“p.o.”是指经口投与或经口灌洗。
[0086] 如本文所用的术语“约”意指大约、在其附近、大致或左右。当术语“约”与数值范围连用时，其通过将边界扩大到高于和低于所述数值来修饰所述范围。通常，术语“约”在本文中用于修饰以20％的差值高于和低于所述值的数值。
[0087] 如本文所用的“药剂”或“生物活性剂”是指生物、医药或化学化合物或其它部分。非限制性实例包括简单或复杂的有机分子或无机分子、肽、蛋白质、寡核苷酸、抗体、抗体衍生物、抗体片段、维生素衍生物、碳水化合物、毒素或化学治疗化合物。可以合成各种化合物，例如，小分子和寡聚物(例如，寡肽和寡核苷酸)以及基于各种核心结构的合成的有机化合物。此外，各种天然来源可以提供用于筛选的化合物，如植物或动物提取物等。所述领域技术人员可以容易地认识到，对本发明的药剂的结构性质没有限制。
[0088] 如本文所用的术语“拮抗剂”是指具有抑制靶多肽的生物学功能的能力的分子。因此，术语“拮抗剂”是在靶多肽的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的拮抗剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但这个定义中也明确包括通过与靶多肽是其成员的信号转导途径的其它成员相互作用而抑制所述靶多肽的生物活性的分子。被拮抗剂抑制的优选的生物活性与囊肿的发展、生长或扩散相关。如本文所用的拮抗剂包括但不限于抗体和免疫球蛋白变体、肽、拟肽、非肽小分子、反义分子和寡核苷酸诱饵。
[0089] 如本文所用的术语“激动剂”是指具有引发或增强靶多肽的生物学功能的能力的分子。因此，术语“激动剂”是在靶多肽的生物学作用的背景下定义的。虽然本文优选的激动剂与靶标特异性地相互作用(例如，结合)，但这个定义中也明确包括通过与靶多肽是其成员的信号转导途径的其它成员相互作用而增强所述靶多肽的生物活性的分子。被激动剂所增强的优选的生物活性与对肿瘤或其它病变或受损细胞或组织的发展、生长或扩散的预防或抑制相关。例如，激动剂配体结合可以刺激生物反应调节剂的表达，所述生物反应调节剂(例如磷酸酶)抑制细胞生长或用于囊肿发展的因子(例如但不限于磷酸化的4EBP1)的积累。如本文所定义的激动剂包括但不限于抗体和免疫球蛋白变体、肽、拟肽、非肽小分子、反义分子和寡核苷酸诱饵。
[0090] 术语“有效量”或“治疗有效量”是指抑制剂、拮抗剂或生物药剂的足以实现预期应用的量，所述预期应用包括但不限于临床结果，如降低囊肿的质量和/或体积(例如在PKD的情况下，在肾脏中)、抑制囊肿形成、恢复器官功能(例如在PKD的情况下，在肾脏中)、减轻疾病导致的症状、提高患病者的生活质量、降低治疗疾病所需的其它药物的剂量、增强另一种药物的效果、延迟疾病进展和/或延长个体的存活。治疗有效量将根据所治疗的个体和病况、个体的体重和年龄、病况的严重程度、投与方式等而变化，这些因素可以由所属领域技术人员容易地确定。所述术语也适用于将通过本文所描述的任一种成像方法来提供图像以供检测的剂量。特定剂量将根据所选择的具体拮抗剂、待遵循的给药方案、是否与其它化合物组合投与、投与定时、待成像的组织以及运载它的物理递送系统而变化。
[0091] 如本文所用的术语“抑制”，基于使用术语“抑制”的上下文，是指化合物或任何药剂降低或阻碍所述功能、水平、活性、合成、释放、结合等的能力。术语“抑制”可以与“降低”、“阻断”、“减慢”和“减少”互换使用。
[0092] 如本文使用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”或“缓解”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或所需的结果(包括但不限于治疗益处和/或预防益处)的方法。治疗益处意指根除或改善所治疗的基础病症。此外，治疗益处也可通过根除或改善与基础病症相关的一种或一种以上生理症状而实现，从而在患者中观察到改良，但所述患者可能仍然受到所述基础病症的折磨。对于预防益处，即使可能尚未作出对疾病的诊断，也可将组合物投与处于具体疾病发展风险中的患者，或报告所述疾病的一种或一种以上生理症状的患者。出于本发明的目的，有益的或所需的临床结果包括但不限于以下中的一种或一种以上：降低囊肿的质量和/或体积(例如在PKD的情况下，在肾脏中)、抑制囊肿形成、恢复器官功能(例如在PKD的情况下，在肾脏中)、减轻疾病导致的症状、提高患病者的生活质量、降低治疗疾病所需的其它药物的剂量、增强另一种药物的效果、延迟疾病进展和/或延长个体的存活。治疗包括预防疾病，也就是说，通过在诱发疾病之前投与保护性组合物使得所述疾病的临床症状不发展；阻抑疾病，也就是说，通过在诱发性事件之后但在临床上出现或再次出现所述疾病之前投与保护性组合物使得所述疾病的临床症状不发展；抑制疾病，也就是说，通过在临床症状最初出现之后投与保护性组合物来阻止所述临床症状的发展；预防疾病的复发和/或减轻疾病，也就是说，通过在临床症状最初出现之后投与保护性组合物使得所述临床症状消退。
[0093] 术语“医药上可接受的盐”是指衍生自业内熟知的多种有机和无机抗衡离子的盐，并且包括(仅举例说明)钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当分子包含碱性官能团时，包括有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。
[0094] “个体(subject)”、“个体(individual)”或“患者”在本文中可互换使用，其是指脊椎动物，优选哺乳动物，更优选人类。哺乳动物包括但不限于鼠类、猿类、人类、家畜、竞技动物和宠物。还包括在体外获得的或在体外培养的生物实体的组织、细胞和其后代。
[0095] “信号转导”是将刺激性或抑制性信号传递到细胞内且在细胞内传递以引起细胞内反应的过程。信号转导途径的调节物是指调节一种或一种以上定位于同一特定信号转导途径的细胞蛋白质的活性的化合物。调节物可放大(激动剂)或阻抑(拮抗剂)信号传导分子的活性。
[0096] 术语“细胞增殖”是指细胞数目由于分裂而变化的现象。所述术语也涵盖与增殖信号一致的改变细胞形态(例如，大小增大)的细胞生长。
[0097] 术语“选择性抑制”或“选择性地抑制”当涉及生物活性剂时是指与脱靶(off-target)信号传导活性相比，药剂通过与靶标的直接相互作用或交互相互作用优先降低靶标信号传导活性的能力。
[0098] “mTORC1和/或mTORC2活性”当用于生物活性剂时是指试剂调节由mTORC1和/或mTORC2介导的信号转导的能力。例如，mTORC1和/或mTORC2活性的调节是通过PI3K/
Akt/mTOR途径的信号输出的改变来证明。
[0099] 当“治疗效果”在本文中使用时，所述术语涵盖如上所述的治疗益处和/或预防益处。预防效果包括延迟或消除疾病或病状的出现，延迟或消除疾病或病状的症状的发作，减慢、停止或逆转疾病或病状的进展，或其任一组合。
[0100] 如本文使用的术语“易感性”或“易感的”是指被确定为处于罹患病况的风险中的个体。这样的确定可以基于包括但不限于(i)家族病史、(ii)个体的基因型特征和/或(iii)个体的表型特征的分析。
[0101] 如本文使用的术语“归一化的肾脏质量”是指组合的肾脏重量除以哺乳动物的总体重。
[0102] 如本文使用的术语“共同投与”、“与……组合投与”和其语法等效内容涵盖向动物投与两种或两种以上药剂，使得这两种药剂和/或它们的代谢物同时存在于动物内。共同投与包括在分开的组合物中同时投与，在分开的组合物中在不同时间投与，或在存在这两种药剂的组合物中投与。
[0103] 术语“体内”是指发生于个体体内的事件。
[0104] 术语“体外”是指发生于个体体外的事件。例如，体外分析包括任何在个体分析外运行的分析。体外分析涵盖基于细胞的分析，其中采用活细胞或死细胞。体外分析还涵盖其中未采用完整细胞的无细胞分析。
[0105] 如本文使用的术语“IC50”是指抑制剂在抑制生物功能或生化功能时的最大半数抑制浓度。这种定量量度指示将给定的生物过程(或过程的组分，即酶、细胞、细胞受体或微生物)抑制一半需要多少具体抑制剂。换句话说，它是物质的最大半数(50％)抑制浓度(IC)(50％IC或IC50)。EC50是指在体内获得最大效应的50％所需的血浆浓度。
[0106] 除非另有说明，否则化合物名称部分的连接都位于所列举部分的最右侧。即，取代基的名称以末端部分起始，以任何连接部分继续，且以连接部分终止。例如，杂芳基硫代C1-4烷基具有通过硫代基的硫与C1-4烷基相连的杂芳基，所述C1-4烷基与带有所述取代基的化学物质相连。如果化学式表示为例如“-L-C1-10烷基-C3-8环烷基”，那么这种情况不适用。在这种情况下，末端基团为C3-8环烷基，其连接到连接部分C1-10烷基，所述连接部分C1-10烷基连接到元素L上，L本身连接到带有所述取代基的化学物质上。
[0107] 除非另有说明，否则本文所述的结构还意欲包括差别仅在于存在一个或一个以上13 14
同位素富集的原子的化合物。例如，除氢被替换为氘或氚或者碳被替换为 C-或 C-富集的碳之外具有本发明结构的化合物在本发明的范围之内。
[0108] 本发明的化合物还可在一个或一个以上构成所述化合物的原子处含有非自然3 125
的原子同位素比例。例如，化合物可以用放射性同位素(例如氚(H)、碘-125( I)或
14
碳-14( C))进行放射性标记。本发明化合物的所有同位素变化，无论有没有放射性，都涵盖在本发明的范围之内。
[0109] 例如，如本文使用的“C1-4烷基”用来指具有1-4个碳(也就是说，呈直链或具支链构型的1、2、3或4个碳)的烷基。在本发明的所有实施例中，术语“烷基”包括具支链和直链烷基或环状烃基或其组合。烷基是完全饱和的、未经取代的或经取代的，并且可以包括二价和多价基团，具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一到十个碳，且C2-C10意指二到十个碳)。典型的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基、二十烷基等。
[0110] 术语“卤基”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0111] 术语“卤代烷基”是指被一个或一个以上卤基取代的烷基，例如，氯甲基、2-溴乙基、3-碘丙基、三氟甲基、全氟丙基、8-氯壬基等。
[0112] 术语“酰基”是指结构-C(＝O)-R，其中R为一般取代基变量，例如上文所描述的1
R。实例包括但不限于烷基酮基、(双)(环)烷基酮基、(环)烯基酮基、炔基酮基、芳基酮基、杂芳基酮基、杂环基酮基、杂双环烷基酮基、螺烷基酮基。酰基部分未经取代或在R上经取代。
[0113] 除非另有说明，否则术语“环烷基”是指未经取代或经例如烷基、羟基、氧代基或卤基所取代的3-8个碳的环状脂肪族环结构，例如环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、2-羟基环戊基、环己基、4-氯环己基、环庚基、环辛基等。
[0114] 术语“C1-10烷基-C3-8环烷基”用来描述连接到含有3-8个碳的环烷基连接基团的含有1-10个碳原子的具支链或直链烷基，例如2-甲基环丙基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0115] 术语“双环烷基”是指由两个具有两个或两个以上共用原子的未经取代或经取代环烷基部分组成的结构。如果环烷基部分具有恰好两个共用原子，那么将其称为“稠合的”。实例包括但不限于双环[3.1.0]己基、全氢萘基等。如果环烷基部分具有两个以上共用原子，那么将其称为“桥接的”。实例包括但不限于双环[3.2.1]庚基(“降冰片基”)、双环[2.2.2]辛基等。
[0116] 如本文使用的术语“杂原子”或“环杂原子”意欲包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
[0117] 除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与另一术语组合意指直链或具支链或环状烃基或其组合，其由至少一个碳原子和至少一个选自由O、N、P、Si和S组成的群组的的杂原子组成，并且其中氮、磷和硫原子可以任选地被氧化，且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂原子O、N、P和S和Si可位于杂烷基的任一内部位置或烷基与分子的其余部分连接的位置。所述部分的烷基部分未经取代或经取代。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH
3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。最多两个或三个杂原子可邻接，例如，-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。类似地，术语“亚杂烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指源自杂烷基的二价基团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于亚杂烷基，杂原子也可以占据任一个或两个链末端(例如，亚烷基氧代基、亚烷基二氧代基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。
更进一步地，对于亚烷基和亚杂烷基连接基团，连接基团化学式的书写方向不表示连接基团的取向。例如，式-C(O)OR′-代表C(O)OR′-和-R′OC(O)-两者。如上所述，如本文使用的杂烷基包括那些通过杂原子与分子的其余部分连接的基团，例如-C(O)R′、-C(O)NR′、-NR′R″、-OR′、-SR′和/或-SO2R′。如果列举“杂烷基”，之后列举诸如-NR′R″等特定杂烷基，那么应理解，术语杂烷基和-NR′R″不是多余的或相互排斥的。相反，列举特定杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文中不应解释为排除诸如-NR′R″等特定杂烷基。
[0118] 术语“杂烷基芳基”是指连接到芳基的如上文所定义的杂烷基，且其可以在端点连接或通过杂烷基的具支链部分连接，例如苄氧基甲基部分。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0119] 术语“杂烷基杂芳基”同样是指连接到杂芳基部分的杂烷基，例如乙氧基甲基吡啶基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0120] 术语“杂烷基-杂环基”是指连接到杂环基的如上文所定义的杂烷基，例如4(3-氨基丙基)-N-哌嗪基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0121] 术语“杂烷基-C3-8环烷基”是指连接到含有3-8个碳的环状烷基的如上文所定义的杂烷基，例如1-氨基丁基-4-环己基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0122] 术语“杂双环烷基”是指未经取代或经取代双环烷基结构，其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子所替换。
[0123] 术语“杂螺烷基”是指未经取代或经取代螺烷基结构，其中至少一个碳原子被独立地选自氧、氮和硫的杂原子所替换。“烯基”是指含有至少一个双键，并具有2到10个碳原子的直链或具支链烃链基团(即，C2-C10烯基)。每当其在本文中出现时，诸如“2到10”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“2到10个碳原子”意味着所述烯基可以由2个碳原子、3个碳原子等到最多10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在某些实施例
中，烯基包含2到8个碳原子。在其它实施例中，烯基包含2到5个碳原子(例如，C2-C5烯基)。烯基通过单键连接到分子的其余部分，例如，次乙基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。烯基未经取代或经取代。术语“C2-10烯基-C3-8环烷基”是指含有连接到含有3-8个碳的环烷基连接基团的烯基的基团，所述烯基含有2-10个碳且为具支链或直链，例如3-丙-3-烯基-环戊-1-基等。所述部分的任
一部分未经取代或经取代。
[0124] 术语“C2-10烯基-杂烷基”是指具有连接到杂烷基连接基团的烯基部分的基团，所述烯基部分含有2-10个碳原子且为具支链或直链，例如，烯丙氧基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0125] 术语“C2-10炔基-杂烷基”是指具有连接到杂烷基连接基团的炔基部分的基团，所述炔基部分未经取代或经取代，含有2-10个碳原子且为具支链或直链，例如，4-丁-1-炔氧基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0126] 术语“卤代烯基“是指经一个或一个以上卤基取代的烯基。
[0127] 除非另有说明，否则术语“环烯基“是指任选地被取代的、具有1个或一个以上烯键的环状脂肪族3-8元环结构，例如甲基环丙烯基、三氟甲基环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、1，4-环己二烯基等。在一些实施例中，环烯基可被一个或一个以上烷基、羟基或卤基取代。
[0128] “炔基”是指含有至少一个叁键、具有2到10个碳原子的直链或具支链烃链基团(即，C2-C10炔基)。每当其在本文中出现时，诸如“2到10”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“2到10个碳原子”意味着所述炔基可由2个碳原子、3个碳原子等到最多10个碳原子(并包括10个碳原子)组成。在某些实施例中，炔基包含2到8个碳原子。在其它实施例中，炔基具有2到5个碳原子(例如，C2-C5炔基)。炔基通过单键连接到分子的其余部分，例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。炔基未经取代或经取代。
[0129] 术语C2-10炔基-C3-8环烷基是指含有连接到含有3-8个碳的环烷基连接基团的炔基的基团，所述炔基含有2-10个碳且为具支链或直链，例如3-丙-3-炔基-环戊-1-基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0130] 术语“卤代炔基”是指被一个或一个以上独立的卤基所取代的炔基。
[0131] 除非在本说明书中另有明确说明，否则“氨基”或“胺”是指-NR′R″部分，其中每个R′和R″独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、烯基-杂烷基、炔基-杂烷基、氟烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基(芳基烷基)、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。当-NR′R″部分的R′和R″两者都不是氢时，R′和R″可以与氮原子组合形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-NR′R″意欲包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。除非在本说明书中另有明确说明，否则氨基任选地经一个或一个以上取代基取代，所述取代基独立地为：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、羟基、卤基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、硝基、三甲基硅烷基、-OR′、-SR′、-OC(O)-R′、-N(R′)2、-C(O)R′、-C(O)OR′、-OC(O)N(R′)2、-C(O)N(R′)2、-N(R′)C(O)OR′、-N(R′)C(O)R′、-N(R′)C(O)N(R′)2、N(R′)C(NR′)N(R′)2、-N(R′)S(O)tR′(其中t为1或2)、-S(O)tOR′(其中t为1或2)、-S(O)tN(R′)2(其中t为1或2)
或PO3(R′)2，其中每个R′独立地为氢、烷基、烯基、炔基、氟烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、杂烷基、烯基-杂烷基、炔基-杂烷基、碳环基、碳环基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每一个均可经取代或未经取代。
[0132] 除非在本说明书中另有明确说明，否则“酰胺”或“酰胺基”是指具有式-C(O)N(R′)2或-NHC(O)R′的化学部分，其中R′独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂脂环(通过环碳键合)、烯基、炔基、杂烷基、烯基-杂烷基、炔基-杂烷基、氟烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基(芳基烷基)、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中每一个可经取代或未经取代。在一些实施例中，其为C1-C4酰胺基或酰胺基团，其在所述基团的总碳数中包括酰胺羰基。酰胺中-N(R′)2的(R′)2可以任选地与其所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。除非在本说明书中另有明确说明，否则酰胺基可任选地经一个或一个以上本文针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基所述的取代基独立地取代。酰胺可以是连接到式(I)化合物上从而形成前药的氨基酸或肽分子。可以对本文所述的化合物上的任何胺、羟基或羧基侧链进行酰胺化。制备所述酰胺的程序和特定基团是所属领域技术人员已知，并可以容易地在参考文献来源中找到，例如格林(Greene)和伍茨(Wuts)，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，第3版，约翰威利父子公司(John Wiley&Sons)，纽约，纽约州，1999，其全文以引用的方式并入本文中。
[0133] “芳香基”或“芳基”是指具有6到10个环原子的芳香基团(例如，C6-C10芳香基或C6-C10芳基)，其含有至少一个具有共轭π电子系统的环，所述环为碳环(例如，苯基、芴基和萘基)。每当其在本文中出现时，诸如“6到10”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“6到10个环原子”意味着所述芳基可由6个环原子、7个环原子等到最多10个环原子(并包括10个环原子)组成。所述术语包括单环或稠环多环(即，共用相邻环原子对的环)基团。芳基的实例包括但不限于苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、3-硝基苯基、2-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2，4-二溴苯基、3，5-二氟苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，6-三氯苯基、4-甲氧基苯基、萘基、2-氯萘基、2，4-二甲氧基苯基、4-(三氟甲基)苯基和2-碘-4-甲基苯基。芳基部分未经取代或经取代。
[0134] “杂芳基”或者“杂芳香基”、“杂芳基”、“杂芳(heteroar)”或“杂芳(hetar)”是指5到18元芳香基团(例如，C5-C18杂芳基)，其包括一个或一个以上选自氮、氧和硫的环杂原子，并且其可以是单环、双环、三环或四环系统。每当其在本文中出现时，诸如“5到18”的数值范围是指在给定范围内的每个整数；例如，“5到18个环原子”意味着所述杂芳基可以由5个环原子、6个环原子等到最多18个环原子(并包括18个环原子)组成。含N的“杂
芳香基”或“杂芳基”部分是指其中至少一个环骨架原子是氮原子的芳香基团。多环杂芳基可以是稠合或非稠合的。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或一个以上氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过任一环原子连接到分子的其余部分。杂芳基的实例包括但不限于氮杂环庚烯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基(benzooxazolyl)、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1，4]二氧杂环庚基、苯并[b][1，4]噁嗪基、1，4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并噁唑基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并呋吖基、苯并噻唑基、苯并噻吩基(苯并苯硫基)、苯并噻吩并[3，2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊[d]嘧啶基、6，7-二氢-5H-环戊[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、
5，6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5，6-二氢苯并[h]噌啉基、6，7-二氢-5H-苯并[6，7]环庚[1，2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、呋喃基、呋吖基、呋喃酮基、呋喃并[3，2-c]吡啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]嘧啶基、5，6，7，8，9，10-六氢环辛[d]哒嗪基、5，6，7，
8，9，10-六氢环辛[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异喹啉基、吲哚嗪基、异噁唑基、5，8-亚甲基-5，6，7，8-四氢喹唑啉基、1，5-萘啶基、1，6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧氮杂环庚三烯基、噁唑基、环氧乙烷基、5，
6，6a，7，8，9，10，10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3，4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3，2-d]嘧啶基、吡啶并[3，4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢喹唑啉基、5，6，7，8-四氢苯并[4，
5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、6，7，8，9-四氢-5H-环庚[4，5]噻吩并[2，3-d]嘧啶基、5，6，7，
8-四氢吡啶并[4，5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、噻喃基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2，3-d]嘧啶基、噻吩并[3，2-d]嘧啶基、噻吩并[2，3-c]吡啶基和苯硫基(即噻吩基)。杂芳基部分未经取代或经取代。
[0135] 术语“芳基-烷基”、“芳基烷基”和“芳烷基”用来描述如下基团：其中烷基链可以是具支链或直链并与芳基-烷基部分的如上文所定义的末端芳基形成连接部分。芳基-烷基的实例包括但不限于任选地经取代的苄基、苯乙基、苯丙基和苯丁基，例如4-氯苄基、2，4-二溴苄基、2-甲基苄基、2-(3-氟苯基)乙基、2-(4-甲基苯基)乙基、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙基、2-(2-甲氧基苯基)乙基、2-(3-硝基苯基)乙基、2-(2，4-二氯苯基)乙基、
2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基、3-苯基丙基、3-(3-氯苯基)丙基、3-(2-甲基苯基)丙基、
3-(4-甲氧基苯基)丙基、3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基、3-(2，4-二氯苯基)丙基、4-苯基丁基、4-(4-氯苯基)丁基、4-(2-甲基苯基)丁基、4-(2，4-二氯苯基)丁基、4-(2-甲氧基苯基)丁基和10-苯基癸基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0136] 如本文所使用的术语“C1-10烷基芳基”是指连接到芳基连接基团的末端烷基，所述末端烷基如上文所定义，含有1-10个碳原子且为具支链或无支链，其中芳基替换烷基上的一个氢，例如，3-苯基丙基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0137] 术语“C2-10烷基单环芳基”是指含有连接到只有一个环的芳基连接基团的末端烷基的基团，所述末端烷基为具支链或直链且含有2-10个原子，例如2-苯基乙基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0138] 术语“C1-10烷基双环芳基”是指含有连接到双环芳基连接基团的末端烷基的基团，所述末端烷基为具支链或直链且含有2-10个原子，例如2-(1-萘基)-乙基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0139] 术语“芳基-环烷基”和“芳基环烷基”用来描述如下基团：其中末端芳基连接到环烷基，例如苯基环戊基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0140] 术语“杂芳基-C3-8环烷基”和“杂芳基C3-8环烷基”用来描述如下基团：其中末端杂芳基连接到含有3-8个碳的环烷基，例如吡啶-2-基-环戊基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0141] 术语“杂芳基-杂烷基”是指如下基团：其中末端杂芳基连接到杂烷基连接基团，例如，吡啶-2-基亚甲基氧基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0142] 术语“芳基-烯基”、“芳基烯基”和“芳烯基”用来描述如下基团：其中烯基链可以是具支链或直链并与如上文所定义的末端芳基部分形成芳烯基部分的连接部分，例如苯乙烯基(2-苯基乙烯基)、苯丙烯基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0143] 术语“芳基-C2-10烯基”意指如上所述的芳基烯基，其中烯基部分含有2-10个碳原子，例如，苯乙烯基(2-苯基乙烯基)等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0144] 术语“C2-10烯基-芳基”用来描述如下基团：其中含有2-10个碳原子且可为具支链或直链的末端烯基连接到芳基部分上，所述芳基部分形成烯基-芳基部分的连接部分，例如，3-丙烯基-萘-1-基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0145] 术语“芳基-炔基”、“芳基炔基”和“芳炔基”用来描述如下基团：其中炔基链可以是具支链或直链，其与如上文所定义的末端芳基部分形成芳基-炔基部分的连接部分，例如3-苯基-1-丙炔基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0146] 术语“芳基-C2-10炔基”意指如上所述的芳基炔基，其中炔基部分含有2-10个碳，例如3-苯基-1-丙炔基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0147] 术语“C2-10炔基-芳基”意指含有连接到芳基连接基团上的炔基部分(二者都如上文所定义)的基团，其中炔基部分含有2-10个碳，例如3-丙炔基-萘-1-基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0148] 术语“芳基-氧基”、“芳基氧基”和“芳氧基”用来描述连接到连接性氧原子上的末端芳基。典型的芳基-氧基包括苯氧基、3，4-二氯苯氧基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0149] 术语“芳基-氧基烷基”、“芳基氧基烷基”和“芳氧基烷基”用来描述如下基团：其中烷基被末端芳基-氧基所取代，例如五氟苯氧基甲基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0150] 术语“C1-10烷氧基-C1-10烷基”是指如下基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接到含有1-10个碳原子的具支链或直链的连接烷基上，例如甲氧基丙基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0151] 术语“C1-10烷氧基-C2-10烯基”是指如下基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接到含有1-10个碳原子的具支链或直链的连接烯基上，例如3-甲氧基丁-2-烯-1-基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0152] 术语“C1-10烷氧基-C2-10炔基”是指如下基团：其中含有1-10个碳原子和在支链或直链内的氧原子的烷氧基连接到含有1-10个碳原子的具支链或直链的连接炔基上，例如3-甲氧基丁-2-炔-1-基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0153] 术语“杂芳基-氧基(hetaryl-oxy)”、“杂芳基-氧基(heteroaryl-oxy)”、“杂芳基氧基(hetaryloxy)”、“杂芳基氧基(heteroaryloxy)”、“杂芳氧基(hetaroxy)”和“杂芳氧基(heteroaroxy)”用来描述连接到连接性氧原子上的未取代或取代的末端杂芳基。典型的杂芳基-氧基包括4，6-二甲氧基嘧啶-2-基氧基等。
[0154] 术语“杂芳基烷基(hetarylalkyl)”、“杂芳基烷基(heteroarylalkyl)”、“杂芳基-烷 基(hetaryl-alkyl)”、“杂 芳基-烷 基(heteroaryl-alkyl)”、“杂 芳烷 基(hetaralkyl)”和“杂芳烷基(heteroaralkyl)”用来描述如下基团：其中烷基链可以是具支链或直链，其与如上文所定义的末端杂芳基部分形成杂芳基烷基部分的连接部分，例如3-呋喃基甲基、噻吩基、糠基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。术语“杂芳基-C1-10烷基”用来描述如上所述的杂芳基烷基，其中烷基含有1-10个碳原子。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0155] 术语“C1-10烷基-杂芳基”用来描述连接到如上所述的杂芳基上的烷基，其中所述烷基含有1-10个碳原子。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0156] 术语“杂芳基烯基”、“杂芳基烯基”、“杂芳基-烯基”、“杂芳基-烯基”、“杂芳烯基(hetaralkenyl)”和“杂芳烯基(heteroaralkenyl)”用来描述如下杂芳基烯基：其中烯基链可以是具支链或直链，其与如上文所定义的末端杂芳基部分形成杂芳烯基部分的连接部分，例如3-(4-吡啶基)-1-丙烯基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0157] 术语“杂芳基-C2-10烯基”用来描述如上所述的基团：其中烯基含有2-10个碳原子。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0158] 术语“C2-10烯基-杂芳基”用来描述含有连接到杂芳基连接基团上的烯基的基团，所述烯基为具支链或直链的且含有2-10个碳原子，例如2-苯乙烯基-4-吡啶基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0159] 术语“杂芳基炔基”、“杂芳基炔基”、“杂芳基-炔基”、“杂芳基-炔基”、“杂芳炔基(hetaralkynyl)”和“杂芳炔基(heteroaralkynyl)”用来描述如下基团：其中炔基链可以是具支链或直链，其与如上文所定义的杂芳基部分形成杂芳炔基部分的连接部分，例如4-(2-噻吩基)-1-丁炔基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0160] 术语“杂芳基-C2-10炔基”用来描述如上所述的杂芳基炔基，其中炔基含有2-10个碳原子。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0161] 术语“C2-10炔基-杂芳基”用来描述含有连接到杂芳基连接基团上的炔基的基团，所述炔基含有2-10个碳原子且为具支链或直链，例如，4(丁-1-炔基)噻吩-2-基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0162] 术语“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基(hetcyclyl)”或“杂环烷基”是指含有独立地选自氧、氮和硫的1、2或3个杂原子、优选1个或2个杂原子的经取代或未经取代的3、4、5或6元饱和或部分不饱和环；或是指含有包括至少一个独立地选自氧、氮和硫的杂原子在内的最多10个原子的双环系统。杂环基的实例包括但不限于四氢呋喃基(tetrahydrofuranyl)、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl)、吡咯烷基、哌啶基、4-吡喃基、四氢吡喃基、硫醇烷基(thiolanyl)、吗啉基、哌嗪基、二氧杂环戊烷基(dioxolanyl)、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、二氢吲哚基和5-甲基-6-色满基。
[0163] 术语“杂环基烷基(heterocyclylalkyl)”、“杂环基-烷基(heterocyclyl-alkyl)”、“杂环基烷基(hetcyclylalkyl)”和“杂环基-烷基(hetcyclyl-alkyl)”用来描述如下基团：其中烷基链可以是具支链或直链，其与如上文所定义的末端杂环基部分形成杂环基烷基部分的连接部分，例如3-哌啶基甲基等。术语“亚杂环烷基”是指杂环烷基的二价衍生物。
[0164] 术语“C1-10烷基-杂环基”是指如上文所定义的基团，其中烷基部分含有1-10个连接到连接性杂环基的碳原子。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0165] 术语“杂环基-C1-10烷基”是指含有连接到连接烷基的末端杂环基的基团，所述烷基含有1-10个碳且为具支链或直链，例如，4-吗啉基乙基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0166] 术语“杂环基烯基(heterocyclylalkenyl)”、“杂环基-烯基(heterocyclyl-alkenyl)”、“杂环基烯基(hetcyclylalkenyl)”和“杂环基-烯基(hetcyclyl-alkenyl)”用来描述如下基团：其中烯基链可以是具支链或直链，其与如上文所定义的末端杂环基部分形成杂环基烯基部分的连接部分，例如2-吗啉基-1-丙烯基等。术语“亚杂环烯基”是指杂环基烯基的二价衍生物。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0167] 术语“杂环基-C2-10烯基”是指如上文所定义的基团，其中烯基含有2-10个碳原子且为具支链或直链，例如，4-(N-哌嗪基)-丁-2-烯-1-基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0168] 术语“杂环基炔基(heterocyclylalkynyl)”“、杂环基-炔基(heterocyclyl-alkynyl)”、“杂环基炔基(hetcyclylalkynyl)”和“杂环基-炔基(hetcyclyl-alkynyl)”用来描述如下基团：其中炔基链可以是具支链或直链，其与如上文所定义的末端杂环基部分形成杂环基炔基部分的连接部分，例如2-吡咯烷基-1-丁炔基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0169] 术语“杂环基-C2-10炔基”是指如上文所定义的基团，其中炔基含有2-10个碳原子且为具支链或直链，例如，4-(N-哌嗪基)-丁-2-炔-1-基等。
[0170] 术语“芳基-杂环基”是指含有连接到杂环连接基团的末端芳基的基团，例如，N4-(4-苯基)-哌嗪基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0171] 术语“杂芳基-杂环基”是指含有连接到杂环连接基团的末端杂芳基的基团，例如，N4-(4-吡啶基)-哌嗪基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0172] 术语“环烷基烷基”和“环烷基-烷基”是指连接到烷基的如上文所定义的末端环烷基，例如，环丙基甲基、环己基乙基等。所述部分的任一部分是未经取代或经取代。
[0173] 术语“环烷基烯基”和“环烷基-烯基”是指连接到烯基的如上文所定义的末端环烷基，例如环己基乙烯基、环庚基烯丙基等。所述部分的任一部分是未经取代或经取代。
[0174] 术语“环烷基炔基”和“环烷基-炔基”是指连接到炔基的如上文所定义的末端环烷基，例如环丙基炔丙基、4-环戊基-2-丁炔基等。所述部分的任一部分是未经取代或经取代。
[0175] 术语“烷氧基”包括连接到连接性氧原子上的具支链和直链末端烷基。典型的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基等。烷氧基部分未经取代或经取代。
[0176] 术语“卤代烷氧基”是指被一个或一个以上卤基取代的烷氧基，例如氯甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、全氟异丁氧基等。
[0177] 术语“烷氧基烷氧基烷基”是指被烷氧基部分取代的烷基，所述烷氧基部分又被第二烷氧基部分所取代，例如甲氧基甲氧基甲基、异丙氧基甲氧基乙基等。所述部分被其它取代基取代或不被其它取代基取代。
[0178] 术语“烷硫基”包括连接到连接性硫原子的具支链和直链烷基二者，例如甲硫基等。
[0179] 术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基取代的烷基，例如，异丙氧基甲基等。所述部分的任一部分是未经取代或经取代。
[0180] 术语“烷氧基烯基”是指被烷氧基取代的烯基，例如3-甲氧基烯丙基等。所述部分的任一部分是未经取代或经取代。
[0181] 术语“烷氧基炔基”是指被烷氧基取代的炔基，例如3-甲氧基炔丙基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0182] 术语“C1-10烷基C3-8环烷基”是指连接到3至8元环烷基连接基团上的含有1-10个碳的烷基。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0183] 术语“C2-10烯基C3-8环烷基”是指连接到3至8元环烷基连接基团上的如上文所定义的烯基，例如，4-(环丙基)-2-丁烯基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0184] 术语“C2-10炔基C3-8环烷基”是指连接到3至8元环烷基连接基团上的如上文所定义的炔基，例如，4-(环丙基)-2-丁炔基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0185] 术语“杂环基-C1-10烷基”是指连接到如上文所定义的具有1-10个碳的烷基连接基团上的如上文所定义的杂环基，例如，4-(N-甲基)-哌嗪基等。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0186] 术语“杂环基-C2-10烯基”是指连接到如上文所定义的具有2-10个碳的烯基连接基团上的如上文所定义的杂环基，例如，4-(N-烯丙基)哌嗪基等。也包括其中杂环基在碳原子上被烯基取代的部分。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0187] 术语“杂环基-C2-10炔基”是指连接到如上文所定义的具有2-10个碳的炔基连接基团上的如上文所定义的杂环基，例如，4-(N-炔丙基)哌嗪基等。也包括其中杂环基在碳原子上被炔基取代的部分。所述部分的任一部分未经取代或经取代。
[0188] 术语“氧代基”是指与碳原子以双键键合的氧。所属领域技术人员应理解，“氧代基”需要来自与氧连接的原子的第二个键。因此，应理解，除非氧代基形成呈互变异构体的芳香系统的一部分，否则氧代基不能被取代到芳基或杂芳基环上。
[0189] 除非在本说明书中另有明确说明，否则“磺酰胺基”或“磺酰胺基”是指-S(＝O)2-NR′R′基团，其中每个R′独立地选自由以下组成的群组：氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键合)、杂脂环基(通过环碳键合)、烯基、炔基、杂烷基、烯基-杂烷基、炔基-杂烷基、氟烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基(芳基烷基)、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。在-S(＝O)2-NR′R′基团的-NR′R′中的R′基团可以与它所连接的氮一起形成4元环、5元环、6元环或7元环。磺酰胺基任选地被一个或一个以上分别针对烷基、环烷基、芳基、杂芳基所描述的取代基所取代。
[0190] 所述的化合物可含有一个或一个以上不对称中心且可因此产生非对映体和光学异构体。本发明包括所有这些可能的非对映体和其外消旋混合物、它们的实质上纯的拆分对映体、所有可能的几何异构体和其医药上可接受的盐。上文式(I)在显示时在某些位置处没有确定的立体化学。本发明包括式(I)的所有立体异构体和其医药上可接受的盐。此外，也包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用来制备所述化合物的合成程序的过程期间，或在使用所属领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序中，所述程序的产物可为立体异构体的混合物。
[0191] 本发明包括本发明化合物的所有方式的旋转异构体和构象限制状态。
[0192] 用于烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基单价和二价衍生基团(包括通常被称作亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可以是选自但不限于以下的各种基团中的一种或一种以上：烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR′、＝O、＝NR′、＝N-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR ″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2，数目介于0到(2m′+1)范围内，其中m′为所述基团中的碳原子总数。R′、R″、R″′和R″″各自优选地独立地指氢、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的环烷基、经取代的或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环炔基、经取代或未经取代的芳基(例如，被1到3个卤素取代的芳基)、经取代或未经取代的杂芳基、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。例如，当本发明的化合物包括一个以上R基团时，每个R基团独立地经选择，如同当R′、R″、R″′和R″″基团中的一个以上存在时对这些基团中的每一个独立地进行选择一般。
[0193] 当R′和R″或R″和R″′连接到同一氮原子上时，它们可与所述氮原子组合形成4元环、5元环、6元环或7元环。例如，-NR′R″意欲包括但不限于1-吡咯烷基、
4-哌嗪基和4-吗啉基。根据上文关于取代基的讨论，所属领域技术人员将理解，术语“烷基”意欲包括包含与除氢基团之外的基团结合的碳原子的基团，诸如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
[0194] 与上文针对烷基所述的取代基类似，用于芳基和杂芳基(和其二价衍生物)的示例性取代基可改变且选自例如：卤素、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、-OR′、-NR′R″、-SR′、-卤素、-SiR′R″R″′、-OC(O)R′、-C(O)R′、-CO2R′、-C(O)NR′R″、-OC(O)NR′R″、-NR″C(O)R′、-NR′-C(O)NR″R″′、-NR″C(O)OR′、-NR-C(NR′R″R″′)＝NR″″、-NR-C(NR′R″)＝NR″′、-S(O)R′、-S(O)2R′、-S(O)2NR′R″、-NRSO2R′、-CN和-NO2、-R′、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧代基和氟代(C1-C4)烷基，数目介于0到芳香环系统的开放化合价(open valence)的总数范围内；且其中R′、R″、R″′和R″″优选地独立地选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的环烷基、取代或未经取代的环烯基、经取代或未经取代的环炔基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基和取代的或未经取代的杂芳基。例如，当本发明的化合物包含一个以上R基团时，每个R基团独立地经选择，如同当R′、R″、R″′和R″″基团中的一个以上存在时对这些基团中的每一个独立地进行选择一般。虽然本文已经显示并描述本发明的优选实施例，但是所属领域技术人员可了解，所述实施例仅以实例的方式提供。在不背离本发明的情况下，所属领域技术人员现将会想到许多变化、改变和取代。应当理解，在本发明的实践中可采用本文所述本发明的实施例的各种替代方案。下文权利要求书打算界定本发明的范围，且由此覆盖这些权利要求和其等效内容范围内的方法和结构。
[0195] 芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR′)q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR′-或单键，且q为0到3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地替换为式-A-(CH2)r-B-的取代基，其中A和B独立地为-CRR′-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)z-、-S(O)2NR′-或单键，且r是1到4的整数。如此形成的新环的一个单键可任选地替换为双键。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地替换为式-(CRR′)s-X′-(C″R″′)d-的取代基，其中s和d独立地为0到3的整数，且X′为-O-、-NR′-、-S-、-S(O)-、-S(O)
z-或-S(O)2NR′-。取代基R、R′、R″和R″′优选地独立选自氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的环烷基、经取代或未经取代的杂环烷基、经取代或未经取代的芳基和取代的或未经取代的杂芳基。
[0196] II.方法
[0197] A.化合物
[0198] 本文尤其提供使用一类独特的、对某些蛋白激酶展现选择性抑制的生物活性剂的方法，以及这些药剂用于治疗由这些蛋白激酶介导的疾病的用途。在一些实施例中，提供治疗方法，包括向有需要的患者投与如本文(包括各实施例)所述的化合物。在一个实施例中，本发明提供用于治疗常染色体多囊性肾病的方法，其包括使细胞与化合物(例如，选择性抑制mTORC1和mTORC2活性的抑制剂)接触，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)为式I化合物。在一些实施例中，提供用于治疗常染色体多囊性肾病的方法，其包括使细胞与选择性抑制mTORC1或mTORC2活性的化合物接触，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)
为式I化合物。在一个实施例中，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)相对于一种或一种以上I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)抑制mTOR，其中所述一种或一种以上I型PI3-激
酶选自由以下组成的群组：PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在
一个实施例中，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)对mTOR活性的抑制强于所述化合物(例如，mTOR抑制剂)对一种或一种以上I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)活性的抑制，其
中所述一种或一种以上I型PI3-激酶选自由以下组成的群组：PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。在一些实施例中，活性抑制的水平被测量为在投与特定量的化合物(例如，mTOR抑制剂)时活性降低的百分比。在一些实施例中，活性抑制的水平被测量为IC50或EC50，其中在测量IC50或EC50的分析中，使活性降低50％所需的化合物(例如，mTOR抑制剂)浓度越低，表明抑制水平越高。在一些实施例中，活性抑制的水平被测量为Kd(离解常数)，其中Kd值越低表明抑制越强(例如，纳摩尔强于微摩尔)。通常认为
存在四种类型的PI3K：IA、IB、II和III。IA型酶作用于酪氨酸激酶下游，以产生磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸(PIP3)，一种促进增殖和转化的重要的第二信使。IA类酶通常以110kDa催化亚单位(p110α、p110β或p110δ)和不同大小的调节亚单位的二聚体存在。单一的IB类PI3K酶p110γ在G蛋白偶联受体的下游被激活。
[0199] 本发明方法中可使用选择性且负向调控mTORC1和/或mTOR2C表达或活性的任何药剂(例如，式(I)化合物)作为选择性mTOR抑制剂。作为mTORC1或mTORC2抑制剂的药剂的相对功效可以通过测定每种药剂将活性抑制到预定程度时的浓度来确定。
[0200] 在一方面中，在基于细胞的分析中或在体外激酶分析中测定抑制50％活性的浓度。IC50的测定可以使用任何业内已知的常规技术来完成。通常，可以通过测定给定酶在一个浓度范围的所研究抑制剂存在下的活性来测定IC50。然后针对所用的抑制剂浓度对实验获得的酶活性值进行绘图。取显示50％酶活性(与不存在任何抑制剂时的活性相比)的抑制剂浓度作为“IC50”值。类似地，其它抑制浓度可以通过合适的活性测定来定义。例如，在一些设定中，可能需要确立90％抑制浓度，即，IC90等。
[0201] 在一些实施例中，体外激酶分析包括使用经标记ATP作为磷酸供体(phosphodonor)，并在激酶反应之后在合适的过滤器上捕获底物肽。通过包括三氯乙酸沉淀和充分洗涤的各种技术，从放射性肽底物中解析出未反应的经标记ATP和代谢物。加入若干带正电的残基以允许在磷酸纤维素纸上进行捕获，随后进行洗涤。通过闪烁计数来检测掺入底物肽的放射性。所述分析相对简单，灵敏度适度，且可调节肽底物的序列和浓度以满足分析要求。
[0202] 其它示例性激酶分析详述于美国专利第5,759,787号和美国申请案第12/728,926号中，所述两个专利都是全文以引用方式并入本文中。用于本发明的示例性化合物(例如，mTOR抑制剂)揭示于在2009年9月17日提交申请的美国申请案第12/586,309号中，其是出于所有目的全文以引用方式并入本文中。用于本发明的其它示例性化合物(例如，mTOR抑制剂)揭示于在2010年9月3日提交申请的美国申请案第12/920,970号
中，其是出于所有目的全文以引用方式并入本文中。
[0203] 或者，IC50测定可以通过在基于细胞的分析中测定靶标的底物蛋白质的磷酸化水平来完成。例如，mTOR的一种底物是可以在T308或S473处被磷酸化的AKT。例如，可使细胞与所研究的抑制剂在一定条件下(如100nM胰岛素)接触，所述条件通常会使mTOR底物磷酸化，包括但不限于使AKT在S473和T308处磷酸化。然后可通过业内已知的各种方法(包括固定或裂解)来制备细胞，并对mTOR底物的磷酸化水平进行分析。任选地，可通过检查所研究的抑制剂对其它激酶的底物的磷酸化的影响来测定特异性或选择性。磷酸化水平可采用业内已知的任何方法进行分析，所述方法包括但不限于使用对待分析的底物的磷酸化形式具有特异性的抗体进行免疫印迹或流式细胞术。
[0204] 在另一方面中，或者选择性mTOR抑制剂可理解为是指式I药剂，其展现对于mTORC1和/或mTORC2的50％抑制浓度(IC50)是所述抑制剂对于一种、两种、三种或三种以上I型PI3-激酶的IC50的至多10分之一、至多20分之一、至多50分之一、至多100分
之一、至多1000分之一、至多10,100分之一或更低。在一些实施例中，或者式I的选择性mTOR抑制剂可理解为是指展现对于mTORC1和/或mTORC2的50％抑制浓度(IC50)是所述
抑制剂对于所有I型PI3-激酶的IC50的至多10分之一、至多20分之一、至多50分之一、至多100分之一、至多1000分之一、至多10,000分之一或更低的药剂。
[0205] 在另一方面中，或者选择性mTOR抑制剂可理解为是指展现对于mTORC的50％抑制浓度(IC50)是所述抑制剂对于一种或一种以上选自由PKC I、PKC II和RET、PI4K、DNA-PK和JAK2组成的群组的蛋白激酶的IC50的至多10分之一、至多20分之一、至多50分之一、至多100分之一、至多1000分之一、至多10,000分之一或更低的化合物。
[0206] 如在基于细胞的分析中或在体外激酶分析中所确定，标的生物活性剂可以约100nM或更低、优选约50nM、约25nM、约10nM、约5nM、约1nM、100pM、50pM、25pM、10pM、1pM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者的活性。
[0207] 对mTORC1和/或mTORC2活性的抑制可通过PI3K/Akt/mTOR途径的信号传导的减少来测定。可利用众多种读数来确立所述信号传导途径的输出的减少。一些非限制性示例性读数包括(1)Akt在包括但不限于S473和T308的残基处的磷酸化的降低；(2)Akt激活的降低，如通过包括但不限于FoxO1/O3a T24/32、GSK3α/βS21/9和TSC2T1462的Akt底物的磷酸化的降低所证明；(3)包括但不限于核糖体S6S240/244、70S6K T389和4EBP1T37/46的mTOR下游信号传导分子的磷酸化的降低；(4)对细胞增殖的抑制，所述细胞包括但不限于正常或赘生性细胞、小鼠胚胎成纤维细胞和上皮细胞；(5)细胞凋亡或细胞周期停滞的诱导；(6)细胞趋化性的降低；和(7)4EBP1与eIF4E结合的增加。术语“eIF4E”是指参与将核糖体引导到mRNA的帽结构的24kD真核翻译起始因子，其具有人类基因座4q21-q25。
[0208] mTOR以两种类型的复合物存在，即含有raptor亚单位的mTORC1和含有rictor的mTORC2。正如业内已知，“rictor”是指具有人类基因座5p13.1的细胞生长调节蛋白质。这些复合物是以不同方式调控且具有不同的底物谱。例如，mTORC1将S6激酶(S6K)和4EBP1磷酸化，促进增加的翻译和核糖体的生物发生，以促进细胞生长和细胞周期进展。S6K也在反馈途径中起减弱PI3K/Akt激活的作用。因此，对mTORC1的抑制(例如，通过如本文讨论的生物活性剂)导致4EBP1的激活，从而导致对RNA翻译的抑制(例如，降低)。
[0209] mTORC2通常对雷帕霉素和选择性抑制剂不敏感。mTORC2被认为通过使诸如Akt等一些AGC激酶的C-端疏水性基序磷酸化来调节生长因子信号传导。在许多细胞环境下，Akt的S473位点的磷酸化需要mTORC2。因此，mTORC1活性部分受Akt控制，而Akt本身部分受mTORC2控制。
[0210] PI3K的生长因子刺激通过在两个关键位点S473和T308的磷酸化而引起Akt的激活。已报道，Akt的完全激活需要S473和T308两者的磷酸化。Akt以多种方式促进细胞存活和增殖，包括抑制细胞凋亡、促进葡萄糖摄取和改变细胞代谢。在Akt上的两个磷酸化位点中，人们认为由PDK1介导的T308处的激活环磷酸化是激酶活性必不可少的，而S473处的疏水性基序磷酸化提高Akt激酶活性。
[0211] 选择性mTOR抑制也可通过与其它PI3-激酶或蛋白激酶相比，mTOR基因、其下游信号传导基因的表达水平(例如通过RT-PCR)或蛋白质表达水平(例如通过免疫细胞化学、免疫组织化学、蛋白质印迹法)来确定。
[0212] 用于建立mTORC1和/或mTORC2的选择性抑制的基于细胞的分析可采用多种形式。这通常将取决于所研究的生物活性和/或信号转导读数。例如，药剂抑制mTORC1和/或mTORC2使下游底物磷酸化的能力可通过业内已知的多种类型的激酶分析来测定。代表性分析包括但不限于利用识别磷酸化蛋白质的抗体(例如抗磷酸酪氨酸抗体、抗磷酸丝氨酸抗体或抗磷酸苏氨酸抗体)的免疫印迹法和免疫沉淀法。或者，可使用特异性识别激酶底物的具体磷酸化形式的抗体(例如，抗磷酸AKT S473抗体或抗磷酸AKTT308抗体)。此TM TM
外，激酶活性可通过诸如AlphaScreen (可获自珀金埃尔默(Perkin Elmer))和eTag 测定(禅惠(Chan-Hui)等人(2003)临床免疫学(Clinical Immunology)111：162-174)等高通量化学发光分析来检测。在另一方面中，可使用诸如在磷物质流(phosflow)实验中描述的流式细胞术等单细胞分析来测量在混合细胞群体中多个下游mTOR底物的磷酸化。
[0213] 免疫印迹法和磷物质流的一个优点在于，可同时测量多个激酶底物的磷酸化。这提供可同时测量功效和选择性的优点。例如，可使细胞与各种浓度的化合物(例如，mTOR抑制剂)接触，并且可测量mTOR和其它激酶二者的底物的磷酸化水平。在一方面中，在被称作“综合激酶调查”的分析中分析大量激酶底物。预期选择性mTOR抑制剂可抑制mTOR底物的磷酸化，而不抑制其它激酶底物的磷酸化。或者，选择性mTOR抑制剂可通过诸如反馈回路或冗余等预料到或未预料到的机制来抑制其它激酶底物的磷酸化。
[0214] 对mTORC1和/或mTORC2的抑制的效果可通过细胞集落形成分析或其它形式的细胞增殖分析来确立。业内可获得众多种细胞增殖分析，并且其中许多分析可作为试剂盒获得。细胞增殖分析的非限制性实例包括测试氚化胸腺嘧啶摄取分析、BrdU(5′-溴代-2′-脱氧尿苷)摄取(卡尔生化(Calibochem)销售的试剂盒)、MTS摄取(普洛麦格
(Promega)销售的试剂盒)、MTT摄取(凯曼化学公司(Cayman Chemical)销售的试剂盒)、染料摄取(英杰(Invitrogen)销售)。
[0215] 细胞凋亡和细胞周期停滞分析可用本文例示的任何方法以及业内已知的其它方法来执行。已经设计了许多不同的方法来检测细胞凋亡。示例性的分析包括但不限于TUNEL(TdT介导的dUTP切口末端标记)分析、ISEL(原位末端标记)和用于在细胞群体或
个别细胞中检测DNA断裂的DNA阶梯分析、测量质膜改变的膜联蛋白-V分析、诸如p53和Fas等细胞凋亡相关蛋白质的检测。
[0216] 基于细胞的分析通常以如下方式进行：将靶细胞(例如，在培养基中)暴露于候选的mTORC1和/或mTORC2选择性抑制剂中，然后对所研究读数进行分析。根据候选化合物(例如，mTOR抑制剂)的性质，可将它们直接加入到细胞中或与载体一起加入。例如，当药剂为核酸时，可通过业内熟知的方法将其加入到细胞培养物中，这些方法包括但不限于磷酸钙沉淀、显微注射或电穿孔。或者，可将核酸纳入表达媒剂或插入媒剂中以供纳入细胞中。含有启动子和可将多核苷酸可操作连接到其中的克隆位点的媒剂为业内所熟知。这些媒剂能够在体外或体外转录RNA，且可从诸如斯托特基因(Stratagene)(拉霍亚，加利福尼亚州)和普洛麦格生物技术(Promega Biotech)(麦迪逊，威斯康辛州)等来源购买。为优化表达和/或体外转录，可能需要去除、增加或改变克隆的5’和/或3’非翻译部分，以消除额外的、潜在的不适合的替代翻译起始密码子或可能在转录或翻译水平上干扰或减少表达的其它序列。或者，可将共有核糖体结合位点直接插入起始密码子的5’端来提高表达。媒剂的实例是病毒(例如杆状病毒和逆转录酶病毒)、噬菌体、腺病毒、腺相关病毒、粘粒、质粒、真菌媒剂和业内通常使用的其它重组媒剂，已描述其可用于多种真核和原核宿主中的表达，并且可用于基因治疗以及简单的蛋白质表达。其中有几种非病毒媒剂，包括DNA/脂质体复合物，和经靶向病毒蛋白DNA复合物。为促进向细胞递送，可将本发明的核酸或蛋白质偶联到结合细胞表面抗原的抗体或其结合片段。在本发明方法中可使用也包含靶向抗体或其片段的脂质体。可结合标的化合物使用其它生物学上可接受的载体，包括例如在雷明顿制药科学(REMINGTON′S PHARMACEUTICAL SCIENCES)，第19版.(2000)中所述的载体。
[0217] 标的药剂也可用来抑制细胞中Akt(S473)和Akt(T308)两者的磷酸化。因此，本发明提供包含以下步骤的方法：使细胞与有效量的所述生物活性剂接触，从而使得同时抑制Akt在S473和T308残基处的磷酸化。在一方面中，当在相当摩尔浓度下、优选地在相同的摩尔浓度下测试时，生物活性剂对Akt的S473磷酸化的抑制比对Akt的T308磷酸化的抑制更有效。
[0218] 对Akt磷酸化的抑制可用业内已知或本文描述的任何方法来测定。代表性分析包括但不限于利用识别特定磷酸化蛋白质的抗体(例如抗磷酸酪氨酸抗体)的免疫印迹法和免疫沉淀法。还可使用基于细胞的ELISA试剂盒(超级阵列生物科学(SuperArray
Biosciences))，其相对于总Akt蛋白质对激活的(在S473处磷酸化的)Akt的量进行定量。
[0219] 在实践标的方法时，可使用任何表达mTORC1、mTORC2和/或Akt的囊肿细胞。增殖可被抑制的特定细胞类型的非限制性实例包括上皮组织(例如肝、肾和胰腺)的细胞。还关注展现肿瘤倾向或表型的细胞。尤其关注差异性表达(过度表达或表达不足)多囊性疾病致病基因(例如PKD1或PKD2)的细胞类型。涉及基因异常功能的常染色体多囊性病症的疾病类型包括但不限于ADPKD、ARPKD和ADPLD。
[0220] 在一些实施例中，如在体外激酶分析中所确定，化合物(例如，mTOR抑制剂)以如下IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者：约1nM、2nM、5nM、7nM、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、100nM、120nM、140nM、150nM、160nM、170nM、180nM、190nM、
200nM、225nM、250nM、275nM、300nM、325nM、350nM、375nM、400nM、425nM、450nM、475nM、
500nM、550nM、600nM、650nM、700nM、750nM、800nM、850nM、900nM、950nM、1μM、1.2μM、
1.3μM、1.4μM、1.5μM、1.6μM、1.7μM、1.8μM、1.9μM、2μM、5μM、10μM、15μM、20μM、
25μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、200μM、300μM、400μM或
500μM或更低，并且所述IC50值是其针对选自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的群组的所有其它I型PI3-激酶的IC50值的至多2分之一、3分之一、
4分之一、5分之一、6分之一、7分之一、8分之一、9分之一、10分之一、15分之一、20分之一、25分之一、30分之一、35分之一、40分之一、45分之一、50分之一、100分之一或1000分之一。例如，如在体外激酶分析中所确定，mTOR抑制剂以约200、100、75、50、25、10、5、1或
0.5nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。在一种情况下，如在体外激酶分析中所确定，mTOR抑制剂以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。或者，如在体外激酶分析中所确定，mTOR抑制剂以约10nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者。
[0221] 在一些实施例中，本发明提供化合物(例如mTOR抑制剂)的用途，其中如在体外激酶分析中所确定，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)以约为或小于预定值的IC50值直接结合到并抑制mTORC1和mTORC2两者。在一些实施例中，所述化合物(例如，mTOR抑制剂)以如下IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者：约1nM或更低、2nM或更低、5nM或更低、7nM或更低、10nM或更低、20nM或更低、30nM或更低、40nM或更低、50nM或更低、60nM或更低、
70nM或更低、80nM或更低、90nM或更低、100nM或更低、120nM或更低、140nM或更低、150nM或更低、160nM或更低、170nM或更低、180nM或更低、190nM或更低、200nM或更低、225nM或更低、250nM或更低、275nM或更低、300nM或更低、325nM或更低、350nM或更低、375nM或更低、400nM或更低、425nM或更低、450nM或更低、475nM或更低、500nM或更低、550nM或更低、600nM或更低、650nM或更低、700nM或更低、750nM或更低、800nM或更低、850nM或更低、
900nM或更低、950nM或更低、1μM或更低、1.2μM或更低、1.3μM或更低、1.4μM或更低、
1.5μM或更低、1.6μM或更低、1.7μM或更低、1.8μM或更低、1.9μM或更低、2μM或更低、5μM或更低、10μM或更低、15μM或更低、20μM或更低、25μM或更低、30μM或更低、
40μM或更低、50μM或更低、60μM或更低、70μM或更低、80μM或更低、90μM或更低、
100μM或更低、200μM或更低、300μM或更低、400μM或更低或500μM或更低。
[0222] 在一些实施例中，化合物(例如，mTOR抑制剂)以如下IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者：约1nM或更低、2nM或更低、5nM或更低、7nM或更低、10nM或更低、20nM或更低、30nM或更低、40nM或更低、50nM或更低、60nM或更低、70nM或更低、80nM或更低、90nM或更低、100nM或更低、120nM或更低、140nM或更低、150nM或更低、160nM或更低、170nM或更低、180nM或更低、190nM或更低、200nM或更低、225nM或更低、250nM或更低、275nM或更低、300nM或更低、325nM或更低、350nM或更低、375nM或更低、400nM或更低、425nM或更低、
450nM或更低、475nM或更低、500nM或更低、550nM或更低、600nM或更低、650nM或更低、
700nM或更低、750nM或更低、800nM或更低、850nM或更低、900nM或更低、950nM或更低、
1μM或更低、1.2μM或更低、1.3μM或更低、1.4μM或更低、1.5μM或更低、1.6μM或更低、1.7μM或更低、1.8μM或更低、1.9μM或更低、2μM或更低、5μM或更低、10μM或更低、15μM或更低、20μM或更低、25μM或更低、30μM或更低、40μM或更低、50μM或更低、
60μM或更低、70μM或更低、80μM或更低、90μM或更低、100μM或更低、200μM或更低、
300μM或更低、400μM或更低或500μM或更低，且化合物(例如，mTOR抑制剂)对选自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的群组的一种或一种以上I
型PI3-激酶实质上无活性。在一些实施例中，如在体外激酶分析中所确定，化合物(例如，mTOR抑制剂)以约10nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且化合物(例如，
mTOR抑制剂)对选自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的
群组的一种或一种以上I型PI3-激酶实质上无活性。
[0223] 如本文使用的术语“实质上无活性”是指如下抑制剂：如通过体外酶促分析(例如，体外激酶分析)所测定，其对其靶标的活性的抑制小于在不存在所述抑制剂时所述靶标最大活性的约1％、5％、10％、15％或20％。
[0224] 在其它实施例中，如在体外激酶分析中所确定，所化合物(例如，mTOR抑制剂)以约1000、500、100、75、50、25、10、5、1或0.5nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且所述IC50值是其针对选自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的群组的所有其它I型PI3激酶的IC50值的至多2分之一、5分之一、10分之一、15分之一、20分之一、50分之一、100分之一或1000分之一。例如，如在体外激酶分析中所确定，化合物(例如，mTOR抑制剂)以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且所述IC50值是其针对选自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ
组成的群组的所有其它I型PI3-激酶的IC50值的至多5分之一。
[0225] 在一些实施例中，如在体外激酶分析中所确定，化合物(例如，mTOR抑制剂)以约100nM或更低的IC50值抑制mTORC1和mTORC2两者，并且所述IC50值是其针对选自由PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ组成的群组的所有其它I型PI3-激酶的
IC50值的至多5分之一。
[0226] 适用于标的方法中的化合物(例如，mTOR抑制剂)选自多种类型的分子。例如，抑制剂可以是生物或化学化合物，例如简单或复杂的有机或无机分子、肽、肽模拟物、蛋白质(例如抗体)、脂质体或多核苷酸(例如小干扰RNA、微小RNA、反义物、适体、核酶或三股螺旋)。适用于标的方法中的化学化合物的一些示例性类别详述以下部分中。
[0227] 细胞靶标的选择性抑制作为治疗由所述靶标介导的病况的方法的优点是多方面的。例如，在PKD的情况下，因为健康细胞依赖于在PKD情况下被激活的相同信号传导途径，所以在疾病治疗期间对这些途径的抑制会导致有害的副作用。为了顺利实施治疗诸如PKD等常染色体多囊性病症的方法且不对健康细胞造成过多损害，需要以极高特异性程度来靶向异常信号传导组分。
[0228] 一些含有mTOR的信号传导途径图示于图1中。mTOR信号传导的一个主要下游效应物为Akt丝氨酸/苏氨酸激酶。Akt具有被称为PH结构域或普列克底物蛋白同源性结构域(Pleckstrin Homology domain)的蛋白质结构域，所述结构域以高亲和力结合到磷酸肌醇。在Akt的PH结构域情况下，其结合PIP3(磷脂酰肌醇(3，4，5)-三磷酸，PtdIns(3，4，5)P3)或PIP2(磷脂酰肌醇(3，4)-二磷酸，PtdIns(3，4)P2)。PI3K响应来自化学信使(如结合到G蛋白偶联受体或受体酪氨酸激酶的配体)的信号使PIP2磷酸化。通过PI3K磷酸
化将PIP2转化成PIP3，从而将Akt募集到细胞膜，其中它在丝氨酸473(S473)处被mTORC2磷酸化。Akt在另一位点苏氨酸308(T308)处的磷酸化不直接依赖mTORC2，而是需要PI3K活性。因此，可通过检查缺乏mTORC2活性的细胞中的Akt苏氨酸308的磷酸化状态将PI3K对Akt的活性与mTOR活性分离。
[0229] 标的方法可用于治疗与mTOR相关的多囊性肾病。
[0230] 下文实例中呈现的数据表明，本发明的化合物(例如，mTOR抑制剂)可用于治疗多囊性肾病。所述病状的非限制性实例包括但不限于ADPKD、ARPKD或其任一组合。
[0231] 某些实施例涵盖人类个体，诸如已诊断为具有或处于发展或罹患与mTOR相关的常染色体多囊性病况(例如PKD)的风险中的个体。某些其它实施例涵盖非人类个体，例如非人灵长类动物，诸如短尾猴、黑猩猩、大猩猩、长尾黑颚猴、猩猩、狒狒或其它非人灵长类动物，包括可为业内已知作为临床前模型(包括常染色体多囊性疾病(例如PKD)的临床前模型)的所述非人类个体。某些其它实施例涵盖哺乳动物非人类个体，例如小鼠、大鼠、兔子、猪、绵羊、马、牛、山羊、沙鼠、仓鼠、豚鼠或其它哺乳动物。还涵盖其它实施例，其中个体或生物来源可以是非哺乳类脊椎动物(例如另一高等脊椎动物)，或禽类、两栖动物或爬行动物物种，或另一个体或生物来源。在本发明的某些实施例中使用转基因动物。转基因动物为非人类动物，其中所述动物的一个或一个以上细胞包括如下核酸：是非内源(即异源)核酸，且作为染色体外元件存在于其细胞的一部分中，或者稳定地整合到其种系DNA中(即，其大多数或全部细胞的基因组序列中)。
[0232] 在一方面中，提供式(I)化合物：
[0233]
[0234] 其中：1 1
[0235] X 为N或C-E ；2
[0236] X 为N或CH；1 1 4
[0237] E 为-(W)j-R ；1 7A 7A 7A 7A
[0238] W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
2 7 7 7 7
[0239] W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )7 7 8 7 8 7
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR)-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(SO2R )-、-CH(R)N(R )-、-CH(R)C(O)N(R )-、-CH(R)N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7 8 7 8
S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0240] j为0或1；
[0241] k为0或1；1
[0242] R 为-H、-芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环3
烯基，除-H以外其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
[0243] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基(例如双环芳基、未经取代的芳基或经取代的单环芳基)、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经
31 31 31 32 34 35
一个或一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)
31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-O-芳基或-SC(＝O)NR R 所取
代；
[0244] R3和R4独立地为氢、卤素、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基(例如双环芳基、未经取代的芳基或经取代的单环芳基)、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基部分，其中所述部分中的每一个未
31 31 31 32 34
经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR
35 31 31 31 32 34 35 31 31 32
R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R
所取代；
[0245] 在每种情况下，R31、R32和R33中的每一个独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基取代基所取代，其中所述取代基中的每一种未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10
34 35
烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10
34 35
烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0246] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷34 35
基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10
34 35
烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代，并且其中所述3到10元饱和或不饱和环独立地除氮原子之外还含有
0、1或2个其它杂原子；
[0247] R7、R7A、R8和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以6
上独立的R 取代基所取代；并且
[0248] R6 为 卤 基、氧 代 基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、
31 32
C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)
34 35 34 35 31 32 31 32 34 35
NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR R 或-NR R 所取代。在一些实施例中，所述化合物为mTOR抑制剂。
[0249] 在每一方面和每一实施例中：
[0250] 化合物中的每个R4可独立地不同。化合物中的每个R5可独立地不同。化合物中6 7 7A
的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
8 8A
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的
31 32 33
每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
34 35
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。例如，包含
6 7A 6 7 7A 6 7
和R 取代的R 和R 取代的R 的化合物可能具有R 上的具体R(例如C1烷基)和R 上
6
的不同R(例如苯基)。此外，诸如C1-10烷基等包含多个基团的部分在每次出现时可各自是所述群组中的不同成员(例如一次为甲基而另一次为乙基)。
[0251] 在第二方面中，提供式(I)化合物
[0252]
[0253]
[0254] 其中：
[0255] X1为N或C-E1；
[0256] X2为N或CH；
[0257] E1为-(W1)j-R4；
[0258] W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
[0259] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)7 7 8 7 8 7
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR)-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(SO2R )-、-CH(R)N(R )-、-CH(R)C(O)N(R )-、-CH(R)N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7 8 7 8
S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0260] j为0或1；
[0261] k为0或1；
[0262] R1为氢、R3取代的或未经取代的C1-10烷基、R3取代的或未经取代的C2-10烯基、R33 3
取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷基、R 取代的或未经取代
3 3 3
的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未经取代的杂烷基、R 取代
3 3 3
的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的或未经取代的杂环基、R
3 3 1
取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中每个R 取代的R 独立地经
3
一个或一个以上R 取代；
[0263] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0264] 其中每个经取代的R2独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 31 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基，-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0265] R3和R4独立地为氢、氧代基、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0266] 其中每一个经取代R3或R4独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代；
[0267] 在每种情况下，R31、R32和R33独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0268] 其中在每种情况下，R31、R32和R33各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-1034 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0269] R34和R35各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0270] R7、R7A、R8和R8A各自独立地为氢、R6取代的或未经取代的C1-10烷基、R6取代的或6 6
未经取代的C2-10烯基、R 取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷
6 6 6
基、R 取代的或未经取代的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未
6 6 6
经取代的杂烷基、R 取代的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的
6 6 6
或未经取代的杂环基、R 取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中R
7 7A 8 8A 6
取代的R、R 、R 和R 各自独立地经一个或一个以上R 取代；并且
[0271] R6 独 立 地 为 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0272] 其中每个经取代的R6独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。在一些实施例中，所述化合物为mTOR抑制剂。
[0273] 在每一方面和每一实施例中：
[0274] 化合物中的每个R4可独立地不同。化合物中的每个R5可独立地不同。化合物中6 7 7A
的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
8 8A
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的
31 32 33
每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
34 35
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。例如，包含
6 7A 6 7 7A 6 7
和R 取代的R 和R 取代的R 的化合物可能具有R 上的具体R(例如C1烷基)和R 上
6
的不同的R(例如苯基)。此外，诸如C1-10烷基等包含多个基团的部分在每次出现时可各自是所述群组中的不同成员(例如一次为甲基而另一次为乙基)。
[0275] 在第三方面中，提供式(I)化合物：
[0276]
[0277] 其中：
[0278] X1为N或C-E1；
[0279] X2为N或CH；
[0280] E1为-(W1)j-R4；
[0281] W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-。
[0282] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)- 或 -N(R7)C(O)8
N(R)-；
[0283] j为0或1；
[0284] k为0或1；
[0285] R1为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未3
经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
[0286] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0287] R3和R4独立地为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0288] R31、R32和R33中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
[0289] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35与它们所连接的氮原子一起31 32
形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
[0290] R7、R7A、R8和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0291] R6为卤基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(＝O)NR31R32、34 35 34 35 31 32
C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10
31 32 34 35 34 35 31 32 31
烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR
32 34 35
R 或-NR R 所取代。
[0292] 在每一方面和每一实施例中：
[0293] 化合物中的每个R4可独立地不同。化合物中的每个R5可独立地不同。化合物中6 7 7A
的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
8 8A
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的
31 32 33
每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
34 35
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。例如，包含
6 7A 6 7 7A 6 7
和R 取代的R 和R 取代的R 的化合物可能具有R 上的具体R(例如C1烷基)和R 上
6
的不同的R(例如苯基)。此外，诸如C1-10烷基等包含多个基团的部分在每次出现时可各自是所述群组中的不同成员(例如一次为甲基而另一次为乙基)。
[0294] 在式I的某些实施例中，X1为N。在式I的其它实施例中，X1为C-E1。
[0295] 在式I的某些实施例中，X2为N。在式I的其它实施例中，X2为CH。
[0296] 在某些实施例中，R1为未经取代的-C1-10烷基。在其它实施例中，R1为被一个或一3 1
个以上独立的R 取代的-C1-10烷基。在其它实施例中，R 为未经取代的-C3-8环烷基。在另
1 3
一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的-C3-8环烷基。在一些实施例中，R1为未经取代的-L-C1-10烷基-C3-8环烷基。在其它实施例中，R1为被一个或一个以上独立的
3 3
R 取代的-L-C1-10烷基-C3-8环烷基。在其它实施例中，R1为被一个或一个以上独立的R 取代的杂环基。在其它实施例中，R1为未经取代的杂环基。
[0297] 例如，在一些实施例中，R1为以下基团之一：
[0298]
[0299] 在式I化合物的一些实施例中，R2为氢。在另一个实施例中，R2为卤素。在另一个2 2 31 2
实施例中，R 为-OH。在另一个实施例中，R 为-R 。在另一个实施例中，R 为-CF3。在另一
2 2 31 2 31 32
个实施例中，R 为-OCF3。在另一个实施例中，R 为-OR 。在另一个实施例中，R 为-NR R 。
2 2
在另一个实施例中，R 为-NH2。在另一个实施例中，R 为-NHC(O)CH3。在另一个实施例中，
2 34 35 2 31 2 31
R 为-NR R 。在另一个实施例中，R 为-C(O)R 。在另一个实施例中，R 为-CO2R 。在另
2 31 32 2 34 35
一个实施例中，R 为-C(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-C(＝O)NR R 。在另一个
2 2 2 3
实施例中，R 为-NO2。在另一个实施例中，R 为-CN。在另一个实施例中，R 为-S(O)0-2R。
2 31 32 2 34 35
在另一个实施例中，R 为-SO2NR R 。在另一个实施例中，R 为-SO2NR R 。在另一个实
2 31 32 2 31 32
施例中，R 为-NR C(＝O)R 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝O)OR 。在另一个实施
2 31 32 33 2 31 32
例中，R 为-NR C(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-NR S(O)0-2R 。在另一个实施
2 31 2 31 2
例中，R 为-C(＝S)OR 。在另一个实施例中，R 为-C(＝O)SR 。在另一个实施例中，R
31 32 33 32 2 31 32 33
为-NR C(＝NR )NR R 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝NR )OR 。在另一个实施例
2 31 32 33 2 33
中，R 为-NR C(＝NR )SR 。在另一个实施例中，R 为-OC(＝O)OR 。在另一个实施例
2 31 32 2 31 2
中，R 为-OC(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-OC(＝O)SR 。在另一个实施例中，R
31 2 31 32 2
为-SC(＝O)OR 。在另一个实施例中，R 为-P(O)OR OR 。在另一个实施例中，R 为-SC(＝
31 32 2 2
O)NR R 。在另一个实施例中，R 为单环芳基。在另一个实施例中，R 为双环芳基。在另一
2 2
个实施例中，R 为取代的单环芳基。在另一个实施例中，R 为杂芳基。在另一个实施例中，
2 2 2
R 为C1-4烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为C3-8环烷基。
2 2
在另一个实施例中，R 为C3-8环烷基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基-C3-8
2 2
环烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基-单环芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10烷
2 2
基-单环芳基。在另一个实施例中，R 为单环芳基-C2-10烷基。在另一个实施例中，R 为
2
C1-10烷基-双环芳基。在另一个实施例中，R 为双环芳基-C1-10烷基。在另一个实施例中，
2 2
R 为-C1-10烷基杂芳基。在另一个实施例中，R 为-C1-10烷基杂环基。在另一个实施例中，
2 2 2
R 为-C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基
2 2
芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基杂芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基杂烷
2 2
基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基杂环基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基芳基。
2 2
在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基杂芳基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基杂烷基。
2 2
在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基杂环基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基C3-8环烷
2 2
基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基C3-8环烯基。在另一个实施例中，R 为-C1-10烷氧
2 2
基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为-C1-10烷氧基-C2-10烯基。在另一个实施例中，R
2
为-C1-10烷氧基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为-杂环基C1-10烷基。在另一个实施
2 2
例中，R 为杂环基C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为杂环基C2-10炔基。在另一个实施例
2 2
中，R 为芳基-C2-10烷基。在另一个实施例中，R 为芳基-C1-10烷基。在另一个实施例中，
2 2 2
R 为芳基-C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为芳基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为
2 2
芳基-杂环基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为杂芳
2 2
基-C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为杂芳
2 2
基-C3-8环烷基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-杂烷基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-杂环基。
[0300] 在式(I)化合物的某些实施例中，R3为氢。在另一个实施例中，R3为卤素。在另一个3 3 31 3
实施例中，R 为-OH。在另一个实施例中，R 为-R 。在另一个实施例中，R 为-CF3。在另一
3 3 31 3 31 32
个实施例中，R 为-OCF3。在另一个实施例中，R 为-OR 。在另一个实施例中，R 为-NR R 。
3 34 35 3 31
在另一个实施例中，R 为-NR R 。在另一个实施例中，R 为-C(O)R 。在另一个实施例中，
3 31 3 31 32 3
R 为-CO2R 。在另一个实施例中，R 为-C(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-C(＝O)
34 35 3 3
NR R 。在另一个实施例中，R 为-NO2。在另一个实施例中，R 为-CN。在另一个实施例中，
3 3 3 31 32 3 34 35
R 为-S(O)0-2R。在另一个实施例中，R 为-SO2NR R 。在另一个实施例中，R 为-SO2NR R 。
3 31 31 3 31 32
在另一个实施例中，R 为-NR C(＝O)R 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝O)OR 。在
3 31 32 33 3 31 32
另一个实施例中，R 为-NR C(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-NR S(O)0-2R 。在另
3 31 3 31
一个实施例中，R 为-C(＝S)OR 。在另一个实施例中，R 为-C(＝O)SR 。在另一个实施
3 31 32 33 32 3 31 32 33
例中，R 为-NR C(＝NR )NR R 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝NR )OR 。在另一
3 31 32 33 3 33
个实施例中，R 为-NR C(＝NR )SR 。在另一个实施例中，R 为-OC(＝O)OR 。在另一个
3 31 32 3 31
实施例中，R 为-OC(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-OC(＝O)SR 。在另一个实施
3 31 3 31 32 3
例中，R 为-SC(＝O)OR 。在另一个实施例中，R 为-P(O)OR OR 。在另一个实施例中，R
31 32 3 2
为-SC(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为芳基。在另一个实施例中，R 为杂芳基。在
3 3
另一个实施例中，R 为C1-4烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基。在另一个实施例中，
3 3 3
R 为C3-8环烷基。在另一个实施例中，R 为C3-8环烷基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R
3
为-C1-10烷基-C3-8环烷基。在另一个实施例中，R 为C2-10烷基-单环芳基。在另一个实施
3 3
例中，R 为单环芳基-C2-10烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基-双环芳基。在另一个
3 3
实施例中，R 为双环芳基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基杂芳基。在另一个
3 3
实施例中，R 为C1-10烷基杂环基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基。在另一个实施例中，
3 3 3
R 为C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯
3 3
基杂芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基杂烷基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基
3 3
杂环基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基芳基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基杂
3 3
芳基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基杂烷基。在另一个实施例中，R 为C2-10炔基杂
3 3
环基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基C3-8环烷基。在另一个实施例中，R 为C2-10炔基
3 3
C3-8环烯基。在另一个实施例中，R 为-C1-10烷氧基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为
3
C1-10烷氧基-C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为-C1-10烷氧基-C2-10炔基。在另一个实施
3 3
例中，R 为杂环基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为-杂环基C2-10烯基。在另一个实施
3 3
例中，R 为杂环基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为芳基-C1-10烷基。在另一个实施例
3 3 3
中，R 为芳基-C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为芳基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R
3 3
为芳基-杂环基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为杂
3 3
芳基-C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为杂
3 3
芳基-C3-8环烷基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-杂烷基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-杂环基。
[0301] 在式(I)化合物的某些实施例中，R4为氢。在另一个实施例中，R4为卤素。在另4 4 31 4
一个实施例中，R 为-OH。在另一个实施例中，R 为-R 。在另一个实施例中，R 为-CF3。
4 4 31 4
在另一个实施例中，R 为-OCF3。在另一个实施例中，R 为-OR 。在另一个实施例中，R
31 32 4 34 35 4 31
为-NR R 。在另一个实施例中，R 为-NR R 。在另一个实施例中，R 为-C(O)R 。在另
4 31 4 31 32
一个实施例中，R 为-CO2R 。在另一个实施例中，R 为-C(＝O)NR R 。在另一个实施例
4 34 35 4 4
中，R 为-C(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-NO2。在另一个实施例中，R 为-CN。
4 3 4 31 32
在另一个实施例中，R 为-S(O)0-2R。在另一个实施例中，R 为-SO2NR R 。在另一个实施
4 34 35 4 31 32 4
例中，R 为-SO2NR R 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝O)R 。在另一个实施例中，R
31 32 4 31 32 33 4
为-NR C(＝O)OR 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R
31 32 4 31 4
为-NR S(O)0-2R 。在另一个实施例中，R 为-C(＝S)OR 。在另一个实施例中，R 为-C(＝
31 4 31 32 33 32 4 31
O)SR 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝NR )NR R 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝
32 33 4 31 32 33 4
NR )OR 。在另一个实施例中，R 为-NR C(＝NR )SR 。在另一个实施例中，R 为-OC(＝
33 4 31 32 4
O)OR 。在另一个实施例中，R 为-OC(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为-OC(＝O)
31 4 31 4 31 32
SR 。在另一个实施例中，R 为-SC(＝O)OR 。在另一个实施例中，R 为-P(O)OR OR 。在
4 31 32 4
另一个实施例中，R 为-SC(＝O)NR R 。在另一个实施例中，R 为芳基。在另一个实施例
4 4 4
中，R 为杂芳基。在另一个实施例中，R 为C1-4烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基。
4 4
在另一个实施例中，R 为C3-8环烷基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基-C3-8环烷基。在
4 4
另一个实施例中，R 为C1-10烷基芳基。在另一个实施例中，R 为C1-10烷基杂芳基。在另一
4 4
个实施例中，R 为C1-10烷基杂环基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基。在另一个实施例
4 4 4
中，R 为C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为C2-10炔基-C3-8环烷基。R 为C2-10烯基-C3-8
4 4
环烷基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基-杂
4 4
芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基杂烷基。在另一个实施例中，R 为C2-10烯基杂环
4 4
基。在另一个实施例中，R 为-C2-10炔基芳基。在另一个实施例中，R 为C2-10炔基杂芳基。
4 4
在另一个实施例中，R 为C2-10炔基杂烷基。在另一个实施例中，R 为C2-10炔基杂环基。在
4 4
另一个实施例中，R 为C2-10炔基C3-8环烷基。在另一个实施例中，R 为杂环基C1-10烷基。在
4 4
另一个实施例中，R 为杂环基C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为杂环基-C2-10炔基。在另
4 4
一个实施例中，R 为芳基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为芳基-C2-10烯基。在另一个
4 4
实施例中，R 为芳基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为芳基-杂环基。在另一个实施例
4 4
中，R 为杂芳基-C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为杂芳基-C2-10烯基。在另一个实施例
4 4
中，R 为杂芳基-C2-10炔基。在另一个实施例中，R 为C3-8环烷基-C1-10烷基。在另一个实
4 4
施例中，R 为C3-8环烷基-C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为C3-8环烷基-C2-10炔基。
[0302] 在式(I)化合物的某些实施例中，X为C-E1，其中R4为氢且j为0。在式(I)化合7 8 7A 8A
物的某些实施例中，R、R、R 和R 中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以
6 7 8 7A 8A
上独立的R 取代基所取代。在式(I)化合物的某些实施例中，R、R、R 和R 中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每
6
一个未经取代或经一个或一个以上独立的R 取代基所取代。
[0303] 在式(I)化合物的某些实施例中，R7为氢。在另一个实施例中，R7为未经取代的7 7
C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为未经
7 7
取代的芳基。在另一个实施例中，R 为未经取代的杂芳基。在另一个实施例中，R 为未经取
7 7
代的杂环基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C3-10环烷基。在另一个实施例中，R 为
6 7
被一个或一个以上独立的R 取代的C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上
6 7 6
独立的R 取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的
7 6
芳基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂芳基。在另一个实施
7 6 7
例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂环基。在另一个实施例中，R 为被一个或
6
一个以上独立的R 取代的C3-10环烷基。
[0304] 在式(I)化合物的某些实施例中，R7A为氢。在另一个实施例中，R7A为未经取代的7A 7A
C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为未经
7A 7A
取代的芳基。在另一个实施例中，R 为未经取代的杂芳基。在另一个实施例中，R 为未经
7A 7A
取代的杂环基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C3-10环烷基。在另一个实施例中，R
6 7A
为被一个或一个以上独立的R 取代的C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个
6 7A 6
以上独立的R 取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取
7A 6
代的芳基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂芳基。在另一个
7A 6 7A
实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂环基。在另一个实施例中，R 为被一
6
个或一个以上独立的R 取代的C3-10环烷基。
[0305] 在式(I)化合物的某些实施例中，R8为氢。在另一个实施例中，R8为未经取代的8 8
C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为未经
8 8
取代的芳基。在另一个实施例中，R 为未经取代的杂芳基。在另一个实施例中，R 为未经取
8 8
代的杂环基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C3-10环烷基。在另一个实施例中，R 为
6 8
被一个或一个以上独立的R 取代的C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上
6 8 6
独立的R 取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的
8 6
芳基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂芳基。在另一个实施
8 6 8
例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂环基。在另一个实施例中，R 为被一个或
6
一个以上独立的R 取代的C3-10环烷基。
[0306] 在式(I)化合物的某些实施例中，R8A为氢。在另一个实施例中，R8A为未经取代的8A 8A
C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为未经
8A 8A
取代的芳基。在另一个实施例中，R 为未经取代的杂芳基。在另一个实施例中，R 为未经
8A 8A
取代的杂环基。在另一个实施例中，R 为未经取代的C3-10环烷基。在另一个实施例中，R
6 8A
为被一个或一个以上独立的R 取代的C1-10烷基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个
6 8A 6
以上独立的R 取代的C2-10烯基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取
8A 6
代的芳基。在另一个实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂芳基。在另一个
8A 6 8A
实施例中，R 为被一个或一个以上独立的R 取代的杂环基。在另一个实施例中，R 为被一
6
个或一个以上独立的R 取代的C3-10环烷基。
[0307] 在式(I)化合物的一些实施例中，k为1。在其它实施例中，k为0。
[0308] 在式(I)化合物的多个实施例中，W2为-O-。在另一个实施例中，W2为-NR7-。在2 7 2 7
又一个实施例中，W 为-C(O)N(R)-。在另一个实施例中，W 为-N(R)C(O)-。在另一个实
2 7 8 2 7
施例中，W 为-N(R)C(O)N(R)-。在又一个实施例中，W 为-N(R)S(O)-。在再又一个实施
2 7
例中，W 为-N(R)S(O)2-。
[0309] 在式(I)化合物的某些实施例中，W2为-NR7-，其中R7为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中每一个未经取代或经一个或一个以上6 7
独立的R 取代基所取代；例如，R 为氢或未取代C1-10烷基。
[0310] 在本文所述的化合物的多个实施例中，X1为C-(W1)j-R4。在X1的多个实施例中，j1 1 1 7A 1
为1，且W 为-O-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-NR -。在X 的多个实施例中，j
1 1 1 1
为1，且W 为-NH-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-S(O)0-2-。在X 的多个实施例中，
1 1 1 7A 1
j为1，且W 为-C(O)-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为C(O)N(R )-。在X 的多个实
1 7A 1 1 7A
施例中，j为1，且W 为-N(R )C(O)-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-N(R )S(O)-。
1 1 7A 1 1
在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-N(R )S(O)2-。在X 的多个实施例中，j为1，且W
1 1 7A 8A 1
为-C(O)O-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为CH(R )N(C(O)OR )-。在X 的多个实施
1 7A 8A 1 1 7A
例中，j为1，且W 为-CH(R )N(C(O)R )-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-CH(R )
8A 1 1 7A 8A 1
N(SO2R )-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-CH(R )N(R )-。在X 的多个实施例
1 7A 8A 1 1 7A
中，j为1，且W 为-CH(R )C(O)N(R )-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-CH(R )
8A 1 1 7A 8A 1
N(R )C(O)-。在X 的多个实施例中，j为1，且W 为-CH(R )N(R )S(O)-。在X 的多个实
1 7A 8A 1 7A
施例中，j为1，且W 为-CH(R )N(R )S(O)2-。在一些实施例中，W 为-O-、-NR -、-S(O)0-2-、
7A 7A 7A 8A
-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-或-N(R )C(O)N(R )-。在式(I)化合物的一些实施例
1
中，j为1。在式(I)化合物的一些实施例中，j为0。在式(I)化合物的一些实施例中，W
1 7A
为-O-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-NR -。在式(I)化合物的一些实施例中，
1 1 7A
W 为-S(O)0-2-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-C(O)-、-C(O)N(R )-。在式(I)化
1 7A 1 7A
合物的一些实施例中，W 为-N(R )C(O)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-N(R )
1 7A
S(O)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-N(R )S(O)2-。在式(I)化合物的一些实
1 1 7A 8A
施例中，W 为-C(O)O-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R )N(C(O)OR )-。在
1 7A 8A
式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R )N(C(O)R )-。在式(I)化合物的一些实施例
1 7A 8A 1 7A 8A
中，W 为-CH(R )N(SO2R )-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R )N(R )-。在
1 7A 8A
式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R )C(O)N(R )-。在式(I)化合物的一些实施例
1 7A 8A 1 7A 8A
中，W 为-CH(R )N(R )C(O)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R )N(R )S(O)-。
1 7A 8A
在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R )N(R )S(O)2-。
[0311] 在式(I)化合物的一些实施例中，W2为-O-。在式(I)化合物的一些实施例中，W27 2
为-NR-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-S(O)0-2-。在式(I)化合物的一些实施
2 2 7
例中，W 为-C(O)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-C(O)N(R)-。在式(I)化合物
2 7 2 7
的一些实施例中，W 为-N(R)C(O)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-N(R)S(O)-。
2 7 2
在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-N(R)S(O)2-。在式(I)化合物的一些实施例中，W
2 7 8
为-C(O)O-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R)N(C(O)OR)-。在式(I)化合物
2 7 8 2 7
的一些实施例中，W 为-CH(R)N(C(O)R)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R)
8 2 7 8
N(SO2R)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R)N(R)-。在式(I)化合物的一些
2 7 8 2 7 8
实施例中，W 为-CH(R)C(O)N(R)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R)N(R)
2 7 8
C(O)-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-CH(R)N(R)S(O)-。在式(I)化合物的一
2 7 8 2 7
些实施例中，W 为-CH(R)N(R)S(O)2-。在式(I)化合物的一些实施例中，W 为-N(R)C(O)
8
N(R)-。
[0312] 在某些实施例中，所述化合物为式(Ia)化合物：
[0313]
[0314] 在某些实施例中，所述化合物为式(Ib)化合物：
[0315]
[0316] 在一些实施例中，所述化合物为化合物A：
[0317]
[0318] 在其它实施例中，所述化合物为化合物B：
[0319]
[0320] 在其它实施例中，所述化合物为化合物C：
[0321]
[0322] 在其它实施例中，所述化合物为化合物D：
[0323]
[0324]
[0325] 在某些实施例中，所述化合物为化合物E-1或E-2：
[0326]
[0327] 在其它实施例中，所述化合物为化合物F：
[0328]
[0329] 在其它实施例中，所述化合物为化合物G：
[0330]
[0331] 在以上的每一方面和每一实施例中：
[0332] 化合物中的每个R4可独立地不同。化合物中的每个R5可独立地不同。化合物中6 7 7A
的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
8 8A
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的
31 32 33
每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
34 35
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。例如，包含
6 7A 6 7 7A 6 7
和R 取代的R 和R 取代的R 的化合物可能具有R 上的具体R(例如C1烷基)和R 上
6
的不同的R(例如苯基)。此外，诸如C1-10烷基等包含多个基团的部分在每次出现时可各自是所述群组中的不同成员(例如一次为甲基而另一次为乙基)。
[0333] 在其它实施例中，所述化合物(例如，mTor抑制剂)为NVP-BEZ235(诺华(Novartis))、BGT226(诺华)、XL765(赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)，艾克 斯
利(Exelixis))、GDC0980( 基 因 泰 克(Genentech))、SF1126( 赛 门 福 (Semafore))、PKI587(惠 氏(Wyeth))、PF04691502(辉 瑞 (Pfizer))或GSK2126458( 葛 兰 素 史 克(GlaxoSmithKline))。在其它实施例中，mTor抑制剂为CC223(塞尔基因(Celgene))、
OSI027(OSI制 药(OSI Pharmaceuticals))、AZD8055( 阿 斯 利 康 (Astra Zeneca))、AZD2014(阿斯利康)或Palomid529(百乐满制药(Paloma Pharmaceuticals)。
[0334] 示例性mTor抑制剂的结构显示于下表1中：
[0335]
[0336]
[0337]
[0338] B.常染色体多囊性疾病的治疗
[0339] 在另一方面中，提供治疗有需要的个体的多囊性肾病(PKD)的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的如本文所述的化合物(例如式(I)化合物，包括各实施例和各方面，表1)。
[0340] 在另一方面中，提供治疗有需要的个体的多囊性疾病的方法，其包括向所述个体投与治疗有效量的如本文所述的化合物(例如式(I)化合物，包括各实施例和各方面，表1)。在所述方法的一些实施例中，多囊性疾病为多囊性肾病。
[0341] 在另一方面中，提供抑制处于发展PKD风险中的个体的囊肿形成的方法，其包括使囊肿细胞与足以抑制囊肿细胞生长的量的如本文所述的化合物(例如式(I)化合物，包括各实施例和各方面，表1)接触。在一些实施例中，所述方法进一步包含减少除肾脏以外的器官中的囊肿形成。
[0342] 在另一方面中，提供一种方法，其包括：1)评估个体是否易患PKD，其中所述评估包括测试(i)个体中与PKD相关联的生物标志物的存在；和/或(ii)多个肾脏囊肿的存在；和2)向测试了(a)(i)和/或(a)(ii)的所述个体投与包括有效量的如本文所述的化
合物(例如式(I)化合物，包括各实施例和各方面，表1)的医药组合物。在所述方法的一些实施例中，生物标志物为突变的PKD-1或PKD-2基因或相应的基因产物。
[0343] 在一方面中，本发明提供治疗有需要的个体的常染色体多囊性疾病的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的本文所提供的化合物(例如mTOR抑制剂，式(I)化合物(包括各实施例和各方面)，表1)。在一个实施例中，常染色体多囊性疾病为常染色体显性多囊性肾病(ADPKD)、常染色体隐性多囊性肾病(ARPKD)或常染色体显性多囊性肝病
(ADPLD)。在另一方面中，提供如本文所述的化合物(例如，式(I)化合物、mTOR抑制剂、表
1的化合物)在制造用于治疗疾病(例如，多囊性疾病、多囊性肾病)的药物中的用途。
[0344] 在一个实施例中，化合物(例如，mTOR抑制剂)接触囊肿细胞并抑制囊肿形成和/或生长。示例性靶囊肿细胞可在受影响的组织中，所述组织包括但不限于肾脏、肝脏、胰腺或睾丸。在一些实施例中，在所治疗个体中囊肿形成和/或生长降低。例如，囊肿形成和/或生长可降低约1-10％、10-20％、20-30％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％或90-100％。例如，囊肿形成和/或生长可降低1-10％、10-20％、20-30％、40-50％、50-60％、
60-70％、70-80％、80-90％或90-100％。在一些实施例中，所治疗个体中囊肿体积减小。
例如，囊肿体积可减小约1-10％、10-20％、20-30％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、
80-90％或90-100％。例如，囊肿体积可减小1-10％、10-20％、20-30％、40-50％、50-60％、
60-70％、70-80％、80-90％或90-100％。在PKD的情况下，除囊肿形成以外，所述疾病还与高血压、肾脏质量增加以及肾血流量减少相关。在一些实施例中，用化合物(例如，mTOR抑制剂)治疗可降低个体的高血压。在一些实施例中，用化合物(例如，mTOR抑制剂)治疗可减少个体增加的肾血流量。在一些实施例中，用化合物(例如，mTOR抑制剂)治疗可增加个体减少的肾血流量。在一些实施例中，用化合物(例如，mTOR抑制剂)治疗可减少个体的肾脏质量。在一些实施例中，所治疗个体的肾脏质量减少至少约1-10％、10-20％、20-30％、
40-50％。在一些实施例中，所治疗个体的肾脏质量减少至少1-10％、10-20％、20-30％、
40-50％。在一个实施例中，所治疗个体的肾脏质量减少至少约10％。在一个实施例中，所治疗个体的肾脏质量减少至少约20％。在一个实施例中，所治疗个体的肾脏质量减少至少约30％。在一个实施例中，所治疗个体的肾脏质量减少至少约40％。在一个实施例中，所治疗个体的肾脏质量减少至少约50％。在一些实施例中，所治疗个体的肾脏中肾小球的数目增加。例如，所治疗个体的肾小球数目可增加约1-10％、10-20％、20-30％、40-50％、
50-60％、60-70％、70-80％、80-90％或90-100％。例如，所治疗个体的肾小球数目可增加
1-10％、10-20％、20-30％、40-50％、50-60％、60-70％、70-80％、80-90％或90-100％。
[0345] mTOR信号传导途径调控多个转录和转录后修饰事件(例如，图1)。以增强的mTOR活性为特征的疾病可以引起mTOR途径的失调。例如，在受影响的个体中，蛋白质或信使(例如PIP2、PIP3、PDK、Akt、PTEN、PRAS40、GSK-3β、p21、p27)可以异常量存在，并且可以通过业内已知的任何分析(例如，蛋白质裂解物的蛋白质印迹分析或组织样品的免疫组织化学分析)来确定。此外，在受影响的个体中，mTOR信号传导下游的蛋白质(例如BAD、FOXO、NF-KB、p21Cip1、p27Kip1、GSK3β、TSC2等)的磷酸化状态可改变，所述磷酸化状态可以通过业内已知的任一分析来确定。在一个实施例中，用式(I)化合物治疗减少所治疗个体的磷酸-Akt-pS473和磷酸-Akt-pT308、磷酸-4E-BP1和/或磷酸-S6-RP的量。
[0346] 在另一方面中，本发明提供一种方法，其包含：(a)评估个体是否易患PKD，其中所述评估包含测试(i)所述个体中与PKD相关联的生物标志物的存在；和/或(ii)多个肾脏囊肿的存在；和(b)向测试了(a)(i)和/或(a)(ii)的所述个体投与有效量的包含式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)的医药组合物，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)是式
(I)化合物。在一些实施例中，生物标志物为突变的PKD1或PKD2基因或基因产物。示例性的生物标志物阐述于美国专利申请公开案第US20100047785A1号和第US20050100898A1号中，所述专利各自是全文以引用方式并入本文中。生物标志物可通过业内已知的任一分析(例如，来自血液或其它组织样品的RNA的RT-PCR)来确定。在一些实施例中，使用成像分析来检测多个囊肿的存在。成像分析的实例包括但不限于超声波或磁共振成像。
[0347] 在另一方面中，本发明提供治疗有需要的个体的常染色体多囊性疾病的方法，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)为式(I)化合物(包括各实施例)，其中所述投与是在向有需要的个体投与另一种治疗之前、同时或之后进行。诸如PKD的常染色体多囊性病症的特征可以是异常的增殖活性、流体分泌活性、基质调控活性和/或凋亡活性。在一个实施例中，所述“另一种治疗”包含作为抗增殖剂、流体分泌抑制剂和/或基质降解抑制剂的治疗剂。
示例性的治疗剂包括但不限于以下活性的抑制剂：cAMP(例如，升压素V2R拮抗剂或促生长
2+
素抑制素)、CA 信号传导(例如，雷公藤内酯)、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)(例如，罗斯科唯汀(Roscovitine))、EGF受体(例如，酪氨酸激酶抑制剂)、金属蛋白酶(例如，巴马司他(Batimastat))、半胱天冬酶(例如，半胱天冬酶抑制剂)和过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)(例如，吡格列酮(Piog1itazone))活性。在一个实施例中，所述“另一种治疗”包含治疗异常囊肿生长/形成症状。用于治疗异常囊肿生长/形成症状的示例性方法包括但不限于单独的或与硬化疗法一起进行的经皮抽吸、手术剥除术、腹腔镜手术和/或肾移植。在一个实施例中，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)为式(I)化合物(包括各实
施例)，其中所述投与是在投与治疗有效量的抑制增殖、流体分泌和/或基质降解的药剂之前、同时或之后进行。在一个实施例中，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)为式(I)化合物(包
2+
括各实施例)，其中所述投与是在投与治疗有效量的抑制cAMP、CA 信号传导、细胞周期蛋白依赖性激酶(cdk)、EGF受体、金属蛋白酶、半胱天冬酶和/或过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)活性的药剂之前、同时或之后进行。在一个实施例中，所述方法包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)为式(I)化合物(包括各实施例)，其中所述投与是在向个体投与单独的或
与硬化疗法一起进行的经皮抽吸、手术剥除术、腹腔镜手术和/或肾移植之前、同时或之后进行。
[0348] 在一些实施例中，提供治疗有需要的患者的由穿过上皮细胞的异常离子转运引起的病状的方法。所述方法包括向患者投与治疗有效量的选择性抑制mTOR活性的生物活性剂(例如，式(I)化合物，包括各实施例和各方面)，其中所述化合物(例如，mTOR抑制剂)为式(I)化合物(包括各实施例)。
[0349] 由穿过上皮细胞的异常离子(例如，钠离子、质子、锂离子、钾离子)转运引起的病状是只会在患者中存在穿过至少一些上皮细胞进行异常离子转运时发生的病状。上皮细胞通常形成遍及全身的腺体、结缔组织(例如，结缔组织的外层)和/或结构(例如，器官)表面空腔的内衬组织的至少一部分。在一些实施例中，上皮细胞为肾脏、肝脏或胰腺的上皮细胞。在一些实施例中，由穿过上皮细胞的异常离子转运引起的病状是由穿过肾脏上皮细胞(例如肾脏集合管细胞)的异常离子转运引起的病状。由穿过上皮细胞的异常离子转运引起的病状还可能是由穿过上皮细胞的异常钠离子转运(例如，肾上皮细胞中的ENaC-依+赖性Na 转运)引起的疾病。集合管是常染色体显性和常染色体隐性形式的人类多囊性肾病(PKD)中产生囊肿的主要部位。囊肿可因异常细胞增殖和填充囊肿的异常离子和流体转运而形成。因此，在一些实施例中，由穿过上皮细胞的异常离子转运引起的病状为PKD、集合管细胞增殖(例如，囊肿形成)肾病、血压疾病、肾脏电解质紊乱、高血压、充血性心力衰竭、肾病综合征和/或肝硬化。
[0350] 在其它实施例中，生物活性剂能够以大于雷帕霉素的程度抑制PKD动物模型中的囊肿进展。在其它实施例中，相对于在不存在生物活性剂下的离子转运，生物活性剂抑制(例如，降低)肾小管细胞中的离子转运过程。在其它实施例中，在肾脏中排出生物活性剂。在其它实施例中，相对于在不存在生物活性剂下的SGK1(激素调节的Na+转运的一种关键介质)的磷酸化和/或激活，生物活性剂抑制(例如，降低)SGK1的磷酸化和/或激活。
[0351] C.医药组合物和投与
[0352] 在一方面中，本发明提供利用式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)的治疗。本发明的化合物的投与可通过使得能将化合物递送到作用部位的任何方法来实现。有效量的本发明的抑制剂可通过具有类似效用的药剂的任何公认的投与方式以单一或多次剂量投与，所述投与方式包括经直肠、经颊、鼻内和经皮途径、通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、非经肠、肌内、皮下、经口、局部、作为吸入剂，或通过经浸渍或涂覆的装置(例如支架)，或动脉插入的圆柱形聚合物。
[0353] 在一些实施例中，本发明的式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)的投与可以在整个疗程中以单一剂量、连续性或间歇性方式实现。确定最有效的投与手段和剂量的方法是所属领域技术人员所熟知的，且将随着治疗中所用组合物、治疗目的、所治疗的靶细胞或组织以及所治疗个体而改变。治疗医师可以所选剂量水平和模式实施单一或多次投与。
[0354] 所投与的抑制剂或化合物的量将取决于所治疗的哺乳动物、病症或病状的严重程度、投与速率、化合物的处置和处方医生的判断。然而，有效剂量在约0.001到约100mg/kg体重/天，优选约1到约35mg/kg/天的范围内，呈单次或分次剂量。有效剂量可以在约0.001-0.01、0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5、0.5-1.0、1-10、10-50、50-100、100mg/kg体重/天或更高的范围内。有效剂量可以在0.001-0.01、0.01-0.05、0.05-0.1、0.1-0.5、
0.5-1.0、1-10、10-50、50-100、100mg/kg体重/天或更高的范围内。对于70kg的人类，这总计为约0.05到7g/天，优选约0.05到约2.5g/天。在一些情况下，低于上述范围的下限的剂量水平可能绰绰有余，而在其它情况下，可以采用更大的剂量而不致引起任何有害的副作用，例如，通过在全天将所述更大剂量分成几个小剂量来投与。
[0355] 在一些实施例中，本发明的治疗以多次剂量投与。可以每天约一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上给药。可以约每月一次、每两周一次、每周一次或隔日一次给药。在另一实施例中，持续投与约6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或一年以上。可以每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或六次以上给药。可以每月一次、每两周一次、每周一次或隔日一次给药。在另一实施例中，持续投与6天、10天、14天、28天、2个月、6个月或一年以上。在一些情况下，实现连续给药并按需要长时间维持。
[0356] 本发明的治疗的投与可按需要长时间持续。在一些实施例中，投与本发明的药剂1、2、3、4、5、6、7、14或28天以上。在一些实施例中，投与本发明的药剂少于28、14、7、6、5、
4、3、2或1天。在一些实施例中，长期持续投与本发明的药剂，以达成例如长期治疗效果。
[0357] 当以包含一种或一种以上化合物的组合物投与本发明的治疗且一种化合物的半衰期短于另一种化合物时，可相应地调整单位剂型。
[0358] 在一些实施例中，测试本发明的治疗以估计药物代谢动力学性质和预期的副作用概况。业内已知多种用于此目的的分析。例如，可在药物研发的早期通过执行Caco-2渗透性分析来估计口服利用性。此外，可通过从在小鼠、大鼠和猴子中的分析结果推断来估算在人类中的口服药物代谢动力学。在一些实施例中，本发明的化合物在多个生物物种中显示良好的口服利用性。
[0359] 其它分析检查式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)对肝功能和代谢的影响。细胞色素P450(CYP)蛋白是参与投与哺乳动物生物体的药物的代谢的主要酶。因此，候选药物的不需要的相互作用可为不良药物相互作用的重要来源。一般来说，期望药物不与诸如CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4等CYP同工酶相互作用。在一些实施例中，本发明的抑制剂对CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6或CYP3A4展现大于10μM的IC50。此外，可使用使用人类制剂的肝微粒体和肝细胞代谢分析来估计候选药物的体外半衰期。
[0360] 心脏毒性也是评估化合物的重要考虑因素。例如，hERG为编码Kv11.1钾离子通道的基因，所述蛋白质参与介导使心脏中的心脏动作电位的电流复极化。候选药物对hERG基因产物的抑制可导致猝死风险增加，因此是不需要的性质。在一些实施例中，本发明的抑制剂在以合适的浓度投与时展现小于10％的hERG抑制。
[0361] 化合物的诱变性可以通过Ames测试或改良的Ames测试使用例如肝S9系统来分析。在一些实施例中，化合物在所述测试中表现出负活性。
[0362] 抑制剂的其它不需要的相互作用也可以通过受体分组筛选来确定。在一些实施例中，对于本发明的组合治疗没有检测到显著的相互作用。标的医药组合物可经调配以提供治疗有效量的本发明治疗剂或其医药上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物的组合。当需要时，所述医药组合物包含医药上可接受的盐和/或其配位络合物，以及一种或一种以上医药上可接受的赋形剂、载剂(包括惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
[0363] 标的医药组合物可作为mTOR抑制剂来投与，或进一步与一种或一种以上通常也以医药组合物的形式投与的其它药剂组合投与。当需要时，可将标的抑制剂与其它药剂混合成制剂或可将两种组分调配成单独的制剂，以将其分开或同时组合使用。
[0364] 在一些实施例中，在本发明的医药组合物中提供的化合物的浓度小于100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、
12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、
0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、
0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、0.002％、0.001％、0.0009％、
0.0008％、0.0007％、0.0006％、0.0005％、0.0004％、0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
[0365] 在一些实施例中，本发明的化合物的浓度大于90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％、19.75％、19.50％、19.25％19％、18.75％、18.50％、18.25％18％、
17.75％、17.50％、17.25％17％、16.75％、16.50％、16.25％16％、15.75％、15.50％、
15.25％15％、14.75％、14.50％、14.25％14％、13.75％、13.50％、13.25％13％、12.75％、
12.50％、12.25％12％、11.75％、11.50％、11.25％11％、10.75％、10.50％、10.25％
10％、9.75％、9.50％、9.25％9％、8.75％、8.50％、8.25％8％、7.75％、7.50％、7.25％
7％、6.75％、6.50％、6.25％6％、5.75％、5.50％、5.25％5％、4.75％、4.50％、4.25％、
4％、3.75％、3.50％、3.25％、3％、2.75％、2.50％、2.25％、2％、1.75％、1.50％、1.25％、
1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.09％、0.08％、0.07％、0.06％、0.05％、0.04％、
0.03％、0.02％、0.01％、0.009％、0.008％、0.007％、0.006％、0.005％、0.004％、0.003％、
0.002 ％、0.001 ％、0.0009 ％、0.0008 ％、0.0007 ％、0.0006 ％、0.0005 ％、0.0004 ％、
0.0003％、0.0002％或0.0001％w/w、w/v或v/v。
[0366] 在一些实施例中，本发明的化合物的浓度在约0.0001％到约50％、约0.001％到约40％、约0.01％到约30％、约0.02％到约29％、约0.03％到约28％、约0.04％到约27％、约0.05％到约26％、约0.06％到约25％、约0.07％到约24％、约0.08％到约23％、约0.09％到约22％、约0.1％到约21％、约0.2％到约20％、约0.3％到约19％、约0.4％到约18％、约0.5％到约17％、约0.6％到约16％、约0.7％到约15％、约0.8％到约14％、约
0.9％到约12％、约1％到约10％w/w、w/v或v/v的范围内。
[0367] 在一些实施例中，本发明的化合物的浓度在约0.001％到约10％、约0.01％到约5％、约0.02％到约4.5％、约0.03％到约4％、约0.04％到约3.5％、约0.05％到约3％、约
0.06％到约2.5％、约0.07％到约2％、约0.08％到约1.5％、约0.09％到约1％、约0.1％到约0.9％w/w、w/v或v/v的范围内。
[0368] 在一些实施例中，本发明的化合物的量等于或小于10g、9.5g、9.0g、8.5g、8.0g、7.5g、7.0g、6.5g、6.0g、5.5g、5.0g、4.5g、4.0g、3.5g、3.0g、2.5g、2.0g、1.5g、1.0g、0.95g、
0.9g、0.85g、0.8g、0.75g、0.7g、0.65g、0.6g、0.55g、0.5g、0.45g、0.4g、0.35g、0.3g、0.25g、
0.2g、0.15g、0.1g、0.09g、0.08g、0.07g、0.06g、0.05g、0.04g、0.03g、0.02g、0.01g、0.009g、
0.008g、0.007g、0.006g、0.005g、0.004g、0.003g、0.002g、0.001g、0.0009g、0.0008g、
0.0007g、0.0006g、0.0005g、0.0004g、0.0003g、0.0002g或0.0001g。
[0369] 在一些实施例中，本发明的化合物的量大于0.0001g、0.0002g、0.0003g、0.0004g、0.0005g、0.0006g、0.0007g、0.0008g、0.0009g、0.001g、0.0015g、0.002g、0.0025g、0.003g、
0.0035g、0.004g、0.0045g、0.005g、0.0055g、0.006g、0.0065g、0.007g、0.0075g、0.008g、
0.0085g、0.009g、0.0095g、0.01g、0.015g、0.02g、0.025g、0.03g、0.035g、0.04g、0.045g、
0.05g、0.055g、0.06g、0.065g、0.07g、0.075g、0.08g、0.085g、0.09g、0.095g、0.1g、0.15g、
0.2g、0.25g、0.3g、0.35g、0.4g、0.45g、0.5g、0.55g、0.6g、0.65g、0.7g、0.75g、0.8g、0.85g、
0.9g、0.95g、1g、1.5g、2g、2.5、3g、3.5、4g、4.5g、5g、5.5g、6g、6.5g、7g、7.5g、8g、8.5g、9g、
9.5g或10g。
[0370] 在一些实施例中，本发明的化合物的量在0.0001-10g、0.0005-9g、0.001-8g、0.005-7g、0.01-6g、0.05-5g、0.1-4g、0.5-4g或1-3g的范围内。
[0371] 本发明的治疗在宽剂量范围内有效。例如，在成年人类的治疗中，可用剂量的实例是每天0.01到1000mg、0.5到100mg、1到50mg和每天5到40mg的剂量。示例性剂量为每天10到30mg。确切剂量将取决于投与途径、投与化合物的形式、待治疗的个体、待治疗个体的体重以及主治医生的偏好和经验。
[0372] 本发明的医药组合物通常含有活性成分(例如，如本文所述的化合物、式(I)化合物(包括各实施例)、本发明的抑制剂或其医药上可接受的盐和/或配位络合物)，以及一种或一种以上医药上可接受的赋形剂、载剂(包括但不限于惰性固体稀释剂和填料)、稀释剂、无菌水溶液和各种有机溶剂、渗透促进剂、增溶剂和佐剂。
[0373] 下文描述非限制性示例性医药组合物和其制备方法。
[0374] 用于经口投与的医药组合物.在一些实施例中，本发明提供用于经口投与的医药组合物，其含有至少一种治疗剂以及适于经口投与的医药赋形剂。
[0375] 在一些实施例中，本发明提供用于经口投与的固体医药组合物，其含有：(i)式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(例如，式(I)化合物，包括各实施例)；和(ii)适合用于经口投与的医药赋形剂。在一些实施例中，所述组合物进一步含有：(iii)第三药剂或甚至第四药剂。在一些实施例中，每一种化合物或药剂以治疗有效量存在。在其它实施例中，一种或一种以上化合物或药剂以亚治疗量存在，并且所述化合物或药剂协同作用以提供治疗有效的医药组合物。
[0376] 在一个实施例中，本发明提供包含100mg到1.5g的本发明抑制剂的经口剂型。所述经口剂型可为片剂，调配成液体形式，呈立即释放或持续释放的形式。
[0377] 在一些实施例中，医药组合物可为适合于口服的液体医药组合物。适于经口投与的本发明的医药组合物可呈离散的剂型，如胶囊、扁囊剂，或片剂，或液体或气溶胶喷雾剂，其各自含有预定量的呈以下形式的活性成分：粉剂或颗粒、溶液、或在水性或非水性液体中的悬浮液、水包油型乳剂或油包水型液体乳剂，包括液体剂型(例如悬浮液或浆剂)和经口固体剂型(例如片剂或整装粉剂)。如本文所用的术语“片剂”通常是指片剂、小胶囊、胶囊(包括软明胶胶囊)和锭剂。经口剂型可调配成用于待治疗个体或患者经口摄入的片剂、丸剂、糖锭剂、胶囊、乳剂、亲脂和亲水悬浮液、液体、凝胶、糖浆、浆剂、悬浮液等。所述剂型可以通过任何药学方法来制备，但所有方法都包括使活性成分与构成一种或一种以上所需成分的载剂相结合的步骤。在一个实施例中，本发明的抑制剂含于胶囊中。适于经口投与的胶囊包括由明胶制成的推入配合胶囊，以及由明胶和诸如甘油或山梨醇等增塑剂制成的软密封胶囊。推入配合胶囊可含有与诸如乳糖等填料、诸如淀粉等粘合剂和/或诸如滑石粉或硬脂酸镁等润滑剂以及任选的稳定剂混合的活性成分。任选地，用于经口使用的本发明的组合物可通过以下方式得到：将抑制剂与固体赋形剂混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)之后对颗粒混合物进行加工，从而得到片剂或糖锭剂芯。具体地，合适的赋形剂为填料，例如糖类，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。一般来说，组合物是通过以下方式来制备：将活性成分与液体载剂或精细固体载剂或两者均匀且紧密地混合，然后(如果需要)将产物成型为所需形式。例如，片剂可以通过任选地与一种或一种以上附加成分一起压制或模制来制备。压制片剂可以通过在合适的机器中压制呈诸如粉剂或颗粒等自由流动形式的活性成分来制备，所述活性成分任选地与赋形剂(例如但不限于粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或表面活性剂或分散剂)混合。模制片剂可通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的化合物粉剂混合物来制备。
[0378] 由于水可以促进一些化合物的降解，所以本发明进一步涵盖包含活性成分的无水医药组合物和剂型。例如，在制药业中可添加水(例如，5％)作为模拟长期存储的手段，以确定诸如调配物随时间的贮藏寿命或稳定性等特征。本发明的无水医药组合物和剂型可使用无水的或含低水分的成分和低水分或低湿度条件来制备。如果预期在制造、包装和/或存储期间会与水分和/或湿度大量接触，那么使含有乳糖的本发明医药组合物和剂型无水。可以制备和存储无水医药组合物，以维持其无水性质。因此，可以使用已知能防止暴露于水的材料包装无水组合物，以使可将其包括在合适的配方试剂盒中。合适包装的实例包括但不限于气密密封箔、塑料等、单位剂量容器、泡罩包装和带状包装。
[0379] 可以按照常规的药物混合技术将活性成分与药物载剂在紧密混合物中组合。根据投与所需的制剂形式，载剂可以采取多种形式。在制备用于经口剂型的组合物时，可使用任何常用的制药介质作为载剂，在经口液体制剂(例如悬浮液、溶液和酏剂)或气溶胶的情况下，例如水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或者在经口固体制剂的情况下，可使用诸如淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等载剂，在一些实施例中不使用乳糖。例如，对于固体经口制剂，合适的载剂包括粉剂、胶囊和片剂。如果需要，可以通过标准水性或非水性技术涂布片剂。
[0380] 适合用于医药组合物和剂型中的粘合剂包括但不限于玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶(例如阿拉伯胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、黄蓍胶粉剂、瓜耳胶(guar gum))、纤维素和其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素)和其混合物。
[0381] 用于本文所揭示医药组合物和剂型的合适的填料的实例包括但不限于滑石粉、碳酸钙(例如，颗粒或粉剂)、微晶纤维素、纤维素粉剂、葡萄糖结合剂(dextrate)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉和其混合物。
[0382] 在本发明的组合物中可使用崩解剂以提供当暴露于含水环境时崩解的片剂。过多崩解剂会产生可能在瓶中崩解的片剂。过少则可能不足以发生崩解，并且因此改变从剂型释放活性成分的速率和程度。因此，可以使用足量的崩解剂(既不过少也不过多而对活性成分的释放造成不良改变)来形成本文所揭示化合物的剂型。所用崩解剂的量可根据调配物的类型和投与方式而变化，且所属领域技术人员可以容易地辨别。在医药组合物中可以使用约0.5重量％到约15重量％崩解剂，或约1重量％到约5重量％崩解剂。可用于形成本发明的医药组合物和剂型的崩解剂包括但不限于琼脂、藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林(polacrilin)钾、羟基乙酸淀粉钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶或其混合物。
[0383] 用于形成本发明的医药组合物和剂型的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸钠、滑石粉、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂或其混合物。其它润滑剂包括例如赛罗伊德(syloid)硅胶、合成二氧化硅的凝结气溶胶或其混合物。可任选地以小于医药组合物的约1重量％的量加入润滑剂。
[0384] 润滑剂还可结合组织屏障来使用，所述组织屏障包括但不限于多糖、多聚糖(polyglycan)、赛普拉膜(seprafilm)、英特希德(interceed)和透明质酸。
[0385] 当经口投与需要水性悬浮液和/或酏剂时，可组合其中的必需活性成分与各种甜味剂或调味剂、着色物质或染料和(如果需要)乳化剂和/或悬浮剂以及稀释剂(例如水、乙醇、丙二醇、甘油和其各种组合)。
[0386] 片剂可以未经涂布或通过已知技术来涂布以延迟其在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长的时间内提供持久作用。例如，可以采用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯等延时材料。用于经口使用的调配物也可以呈现硬明胶胶囊形式，其中活性成分与诸如碳酸钙、磷酸钙或高岭土等惰性固体稀释剂混合；或呈现软明胶胶囊形式，其中活性成分与水或诸如花生油、液体石蜡或橄榄油等油介质混合。
[0387] 可用于形成本发明的医药组合物和剂型的表面活性剂包括但不限于亲水性表面活性剂、亲脂性表面活性剂和其混合物。也就是说，可以采用亲水性表面活性剂的混合物，可以采用亲脂性表面活性剂的混合物，或可以采用至少一种亲水性表面活性剂和至少一种亲脂性表面活性剂的混合物。
[0388] 合适的亲水性表面活性剂通常可具有至少10的HLB值，而合适的亲脂性表面活性剂通常可具有约10或小于约10的HLB值。用于表征非离子型两亲性化合物的相对亲水性和疏水性的经验参数是亲水-亲脂平衡(“HLB”值)。具有较低HLB值的表面活性剂亲脂性或疏水性更强，且在油中具有更大溶解度；而具有较高HLB值的表面活性剂亲水性更强，且在水溶液中具有更大溶解度。通常认为亲水性表面活性剂是具有大于约10的HLB值的那些化合物，以及HLB标度通常不适用的阴离子型、阳离子型或两性离子型化合物。同样，亲脂性(即，疏水性)表面活性剂是具有等于或小于约10的HLB值的化合物。然而，表面活性剂的HLB值仅为粗略指导，其通常用于使得能调配工业、制药和化妆品乳剂。
[0389] 亲水性表面活性剂可为离子型或非离子型。合适的离子型表面活性剂包括但不限于烷基铵盐；梭链孢酸盐；氨基酸、寡肽和多肽的脂肪酸衍生物；氨基酸、寡肽和多肽的甘油酯衍生物；卵磷脂和氢化卵磷脂；溶血卵磷脂和氢化溶血卵磷脂；磷脂和其衍生物；溶血磷脂和其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酯钠；酰基乳酸酯(acylactylate)；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。
[0390] 在上述群组内，离子型表面活性剂包括例如：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂、溶血磷脂和其衍生物；肉碱脂肪酸酯盐；烷基硫酸盐；脂肪酸盐；多库酸钠；酰基乳酸酯；单甘油酯和二甘油酯的单乙酰化酒石酸酯和二乙酰化酒石酸酯；琥珀酸单甘油酯和二甘油酯；单甘油酯和二甘油酯的柠檬酸酯；和其混合物。
[0391] 离子型表面活性剂可以是以下物质的离子化形式：卵磷脂、溶血卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰丝氨酸、溶血磷脂酰胆碱、溶血磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰甘油、溶血磷脂酸、溶血磷脂酰丝氨酸、PEG-磷脂酰乙醇胺、PVP-磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乳酰酯、硬脂酰基-2-乳酸酯、硬脂酰乳酸酯、琥珀酸单甘油酯、单甘油酯/二甘油酯的单乙酰酒石酸酯/二乙酰酒石酸酯、单甘油酯/二甘油酯的柠檬酸酯、胆酰肌氨酸、己酸酯、辛酸酯、癸酸酯、月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕榈酸酯、油酸酯、蓖麻醇酸酯、亚油酸酯、亚麻酸酯、硬脂酸酯、月桂基硫酸酯、四乙酰硫酸酯(teracecyl sulfate)、多库酯、月桂酰肉碱、棕榈酰肉碱、肉豆蔻酰肉碱和其盐以及混合物。
[0392] 亲水性非离子型表面活性剂可以包括但不限于烷基葡糖苷；烷基麦芽糖苷；烷基硫代葡糖苷；十二烷基聚乙二醇甘油酯；诸如聚乙二醇烷基醚的聚氧化烯烷基醚；诸如聚乙二醇烷基苯酚的聚氧化烯烷基酚；诸如聚乙二醇脂肪酸单酯和聚乙二醇脂肪酸二酯的聚氧化烯烷基酚脂肪酸酯；聚乙二醇甘油脂肪酸酯；聚甘油脂肪酸酯；诸如聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯的聚氧化烯脱水山梨醇脂肪酸酯；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的群组的至少一个成员的亲水转酯产物；聚氧乙烯甾醇、其衍生物和类似物；聚氧乙烯化维生素和其衍生物；聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物；和其混合物；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯和多元醇与由甘油三酯、植物油和氢化植物油组成的群组的至少一个成员的亲水转酯产物。多元醇可以是甘油、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、丙二醇、季戊四醇或糖。
[0393] 其它亲水性非离子型表面活性剂包括但不限于PEG-10月桂酸酯、PEG-12月桂酸酯、PEG-20月桂酸酯、PEG-32月桂酸酯、PEG-32二月桂酸酯、PEG-12油酸酯、PEG-15油酸酯、PEG-20油酸酯、PEG-20二油酸酯、PEG-32油酸酯、PEG-200油酸酯、PEG-400油酸酯、PEG-15硬脂酸酯、PEG-32二硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-20二月桂酸酯、PEG-25三油酸甘油酯、PEG-32二油酸酯、PEG-20月桂酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-20硬脂酸甘油酯、PEG-20油酸甘油酯、PEG-30油酸甘油酯、PEG-30月桂酸甘油酯、PEG-40月桂酸甘油酯、PEG-40棕榈仁油、PEG-50氢化蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-60蓖麻油、PEG-40氢化蓖麻油、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-60玉米油、PEG-6癸酸/辛酸甘油酯、PEG-8癸酸/辛酸甘油酯、聚甘油基-10月桂酸酯、PEG-30胆固醇、PEG-25植物甾醇、PEG-30大豆甾醇、PEG-20三油酸酯、PEG-40脱水山梨醇油酸酯、PEG-80脱水山梨醇月桂酸酯、聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯80、POE-9月桂基醚、POE-23月桂基醚、POE-10油基醚、POE-20油基醚、POE-20硬脂基醚、生育酚PEG-100琥珀酸酯、PEG-24胆固醇、聚甘油基-10油酸酯、吐温(Tween)40、吐温60、蔗糖单硬脂酸酯、蔗糖单月桂酸酯、蔗糖单棕榈酸酯、PEG10-100壬基酚系列、PEG15-100辛基酚系列以及泊洛沙姆。
[0394] 仅举例来说，合适的亲脂性表面活性剂包括：脂肪醇；甘油脂肪酸酯；乙酰化甘油脂肪酸酯；低级醇脂肪酸酯；丙二醇脂肪酸酯；脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇脱水山梨醇脂肪酸酯；甾醇和甾醇衍生物；聚氧乙烯化甾醇和甾醇衍生物；聚乙二醇烷基醚；糖酯；糖醚；单甘油酯和二甘油酯的乳酸衍生物；多元醇与由甘油酯、植物油、氢化植物油、脂肪酸和甾醇组成的群组的至少一个成员的疏水转酯产物；油溶性维生素/维生素衍生物；和其混合物。在所述群组内，优选的亲脂性表面活性剂包括甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯和其混合物，或者是多元醇与由植物油、氢化植物油和甘油三酯组成的群组的至少一个成员的疏水转酯产物。
[0395] 在一个实施例中，组合物可包括增溶剂以确保本发明化合物的良好增溶和/或溶解，并使本发明化合物的沉淀最小化。这对于非经口使用的组合物(例如注射用组合物)可能尤其重要。还可加入增溶剂以提高亲水性药物和/或诸如表面活性剂等其它组分的溶解度，或使组合物维持稳定或均匀溶液或分散液形式。
[0396] 合适的增溶剂的实例包括但不限于以下物质：醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇、丁醇、苯甲醇、乙二醇、丙二醇、丁二醇和其异构体、甘油、季戊四醇、山梨醇、甘露醇、还氧二元醇(transcutol)、异山梨醇二甲酯、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素和其它纤维素衍生物、环糊精和环糊精衍生物；平均分子量为约200到约6000的聚乙二醇的醚，如四氢糠醇PEG醚(糖原质(glycofurol))或甲氧基PEG；酰胺和其它含氮化合物，例如2-吡咯烷酮、2-哌啶酮、ε-己内酰胺、N-烷基吡咯烷酮、N-羟基烷基吡咯烷酮、N-烷基哌啶酮、N-烷基己内酰胺、二甲基乙酰胺和聚乙烯吡咯烷酮；酯类，例如丙酸乙酯、柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、丁酸乙酯、三乙酸甘油酯、丙二醇单乙酸酯、丙二醇二乙酸酯、ε-己内酯和其异构体、δ-戊内酯和其异构体、β-丁内酯和其异构体；以及业内已知的其它增溶剂，例如二甲基乙酰胺、异山梨醇二甲酯、N-甲基吡咯烷酮、单辛精(monooctanoin)、二乙二醇单乙醚和水。
[0397] 还可以使用增溶剂的混合物。实例包括但不限于甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟基乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、聚乙二醇200-100、糖原质、还氧二元醇、丙二醇和异山梨醇二甲酯。特别优选的增溶剂包括山梨醇、甘油、甘油三乙酸酯、乙醇、PEG-400、糖原质和丙二醇。
[0398] 可包括的增溶剂的量没有特别限制。给定的增溶剂的量可受限于生物可接受的量，其可由所属领域技术人员容易地确定。在某些情况下，可有利地包括远超过生物可接受量的量的增溶剂，以例如使药物的浓度最大化，且在将组合物提供给个体之前用诸如蒸馏或蒸发等常规技术除去过量的增溶剂。因此，如果存在，基于药物和其它赋形剂的总重量，增溶剂的重量比可为10重量％、25重量％、50重量％、100重量％或高达约200重量％。如果需要，也可以使用极少量增溶剂，例如5％、2％、1％或甚至更少。通常，增溶剂可以以约1重量％到约100重量％的量存在，更通常为约5重量％到约25重量％。
[0399] 组合物可进一步包括一种或一种以上医药上可接受的添加剂和赋形剂。所述添加剂和赋形剂包括但不限于防粘剂、消泡剂、缓冲剂、聚合物、抗氧化剂、防腐剂、螯合剂、粘度调节剂、张力调节剂(tonicifier)、调味剂、着色剂、增味剂、遮光剂、悬浮剂、粘合剂、填料、增塑剂、润滑剂和其混合物。
[0400] 此外，为便于加工，提高稳定性，或出于其它原因，可将酸或碱纳入组合物中。医药上可接受的碱的实例包括氨基酸、氨基酸酯、氢氧化铵、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁、硅酸铝镁、合成硅酸铝、合成二水方解石(hydrocalcite)、氢氧化镁铝、二异丙基乙胺、乙醇胺、乙二胺、三乙醇胺、三乙胺、三异丙醇胺、三甲胺、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)等。作为医药上可接受的酸的盐的碱也合适，所述酸例如乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。还可使用多元酸的盐，例如磷酸钠、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠。当碱为盐时，阳离子可以是任何方便的且医药上可接受的阳离子，例如铵、碱金属、碱土金属等。实例可包括但不限于钠、钾、锂、镁、钙和铵。
[0401] 合适的酸为医药上可接受的有机酸或无机酸。合适的无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、硼酸、磷酸等。合适的有机酸的实例包括乙酸、丙烯酸、己二酸、藻酸、链烷磺酸、氨基酸、抗坏血酸、苯甲酸、硼酸、丁酸、碳酸、柠檬酸、脂肪酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、氢醌磺酸、异抗坏血酸、乳酸、马来酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、丙酸、对甲苯磺酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、单宁酸、酒石酸、巯基乙酸、甲苯磺酸、尿酸等。
[0402] 注射用医药组合物.在一些实施例中，本发明提供注射用医药组合物，其含有至少一种本发明的化合物和适合于注射的医药赋形剂。例如，提供注射用医药组合物，其包含式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(包括各实施例)。组合物中药剂的组分和量如本文所述。
[0403] 可纳入本发明的新颖组合物用于通过注射投与的形式包括使用以下物质的水性或油性的悬浮液或乳液：芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油，以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液和类似的药物媒剂。
[0404] 盐水中的水溶液也常用于注射。还可采用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(和其合适的混合物)、环糊精衍生物以及植物油。例如，可通过在分散液情况下使用诸如卵磷脂的包衣维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)阻止微生物的作用。
[0405] 无菌注射溶液是通过将所需量的本发明的化合物纳入根据需要含有如上文所列举各种其它成分的适当溶剂中且随后进行过滤灭菌来制备。通常，分散液是通过将各种已灭菌活性成分纳入含有碱性分散介质和来自上文所列举成分的其它所需成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉剂的情况下，某些所需制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从活性成分加上任何其它所需成分的先前经无菌过滤的溶液产生其粉剂。
[0406] 局部(例如，经皮)递送用医药组合物.在一些实施例中，本发明提供经皮递送用医药组合物，其含有至少一种本发明的化合物和适于经皮递送的医药赋形剂。例如，提供局部递送用医药组合物，其包含式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(包括各实施例)。
[0407] 可将本发明的组合物调配成适合局部(local或topical)投与的呈固体、半固体或液体形式的制剂，例如凝胶、水溶性胶冻剂、乳膏剂、洗剂、悬浮液、泡沫剂、粉剂、浆剂、软膏剂、溶液、油剂、糊剂、栓剂、喷雾剂、乳剂、盐溶液、基于二甲亚砜(DMSO)的溶液。通常，具有较高密度的载剂能够使一个区域长时间暴露于活性成分。与此相反，溶液调配物可使所选区域更直接地暴露于活性成分。
[0408] 医药组合物还可以包含合适的固相或凝胶相载剂或赋形剂，其为允许增加治疗分子渗透或帮助将其递送穿过皮肤的角质层渗透屏障的化合物。局部调配领域的熟练技术人员已知许多所述渗透增强分子。所述载剂和赋形剂的实例包括但不限于湿润剂(例如，尿素)、二醇(例如，丙二醇)、醇(例如，乙醇)、脂肪酸(例如，油酸)、表面活性剂(例如，肉豆蔻酸异丙酯和十二烷基硫酸钠)、吡咯烷酮、甘油单月桂酸酯、亚砜、萜(例如，薄荷醇)、胺、酰胺、烷烃、烷醇、水、碳酸钙、磷酸钙、各种糖、淀粉、纤维素衍生物、明胶以及诸如聚乙二醇等聚合物。
[0409] 本发明的方法中所使用的另一个示例性调配物采用经皮递送装置(“贴剂”)。所述经皮贴剂可用于以控制量提供含有或不含另一种药剂的本发明抑制剂的连续或不连续输注。
[0410] 用于递送药剂的经皮贴剂的构建和使用为业内已知。例如，参见美国专利第5,023,252号、第4,992,445号和第5,001,139号。所述贴剂可经构建用于药剂的连续、脉冲式或按需递送。
[0411] 用于吸入的医药组合物.用于吸入或吹入的组合物包括在医药上可接受的水性或有机溶剂或其混合物中的溶液和悬浮液以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上文所述的合适的医药上可接受的赋形剂。优选地，通过经口或经鼻呼吸途径投与组合物以达成局部或全身效应。在优选的医药上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体来雾化。雾化的溶液可从雾化装置直接吸入或可将雾化装置附接到面罩或间歇正压呼吸机上。溶液、悬浮液或粉剂组合物可从以合适方式递送调配物的装置优选地经口或经鼻投与。例如，提供用于局部递送的医药组合物，其包含式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(包括各实施例)。式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(包括各实施例)的组合物可经调配，并且可进
一步包括第二治疗剂。
[0412] 其它医药组合物.医药组合物也可以从本文所述的组合物和一种或一种以上适于舌下、经颊、经直肠、骨内、眼内、鼻内、硬膜外或椎管内投与的医药上可接受的赋形剂来制备。所述医药组合物的制备为业内所熟知。例如，参见安德森(Anderson)、菲利普O.(Philip O.)；柯诺本(Knoben)，詹姆斯E.(James E.)；特劳特曼(Troutman)、威廉姆G(William G)编辑，临床药物数据手册(Handbook of Clinical Drug Data)，第十版，麦格劳希尔(McGraw-Hill)，2002；普拉特(Pratt)和泰勒(Taylor)编辑，药物作用原理(Principles of Drug Action)，第三版，丘吉尔利文斯顿(Churchill Livingston)，纽约，
1990；卡松(Katzung)编辑，基础和临床药理学(Basic and Clinical Pharmacology)，第九版，麦格劳希尔，20037ybg；古德曼(Goodman)和吉尔曼(Gilman)编辑，治疗剂的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics)，第十版，麦格劳希尔，2001；雷明顿医药科学(Remingtons Pharmaceutical Sciences)，第20版，利平科特威廉姆(Lippincott Williams)和威尔金斯(Wilkins)，2000；马丁戴尔(Martindale)，特殊药典(The Extra Pharmacopoeia)，第32版(医药出版社(The Pharmaceutical Press)，伦敦，1999)；所述文献都是全文以引用方式并入本文中。
[0413] 本发明的每一化合物或医药组合物的投与可通过任何使得能将化合物递送到作用部位的方法来实现。这些方法包括经口途径、十二指肠内途径、非经肠注射(包括静脉内、动脉内、皮下、肌内、血管内、腹膜内或输注)、局部投与(例如，经皮施用)、直肠投与、通过导管或支架或通过吹入经由局部递送。还可经脂肪内或鞘内投与化合物。
[0414] 本发明的化合物可以多个剂量投与。业内已知，由于化合物的药物代谢动力学的个体间差异，最佳治疗需要对投与方案进行个性化。可根据本揭示内容通过常规实验发现本发明抑制剂的剂量。
[0415] 标的医药组合物可例如呈适合经口投与的形式，例如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、缓释调配物、溶液、悬浮液；适合非经肠注射的形式，例如无菌溶液、悬浮液或乳剂；适合局部投与的形式，例如软膏剂或乳膏剂；或适合直肠投与的形式，例如栓剂。医药组合物可呈适合于单次投与准确剂量的单位剂量形式。医药组合物将包括常规的药物载剂或赋形剂和作为活性成分的本发明抑制剂。此外，它可包括其它医学或医药剂、载剂、佐剂等。
[0416] 示例性的非经肠投与形式包括活性化合物在诸如丙二醇或右旋糖水溶液等无菌水溶液中的溶液或悬浮液。如果需要，所述剂型可以进行适当的缓冲。
[0417] 本发明的生物活性剂可以如本文所述的剂量投与。业内已知，由于生物活性剂的药物代谢动力学在个体间的差异，最佳治疗需要对投与方案进行个性化。可通过常规实验发现本发明生物活性剂的剂量。
[0418] 本发明还提供试剂盒。所述试剂盒包括在合适的包装中的如本文所述的本发明的抑制剂或化合物(例如，式(I)化合物(包括各实施例))，以及可包括使用说明、临床研究讨论、副作用清单等的书面材料。所述试剂盒还可以包括诸如科学参考文献、包装插页、临床试验结果和/或其概要等信息，所述信息指示或确立所述组合物的活性和/或优点，和/或描述给药、投与、副作用、药物相互作用或对医疗保健提供者有用的其它信息。所述信息可基于各种研究(例如，使用涉及体内模型的实验动物的研究和基于人类临床试验的研究)的结果。试剂盒可进一步含有另一种药剂。在一些实施例中，本发明的化合物(例如式(I)化合物(包括各实施例))和所述药剂是作为试剂盒内单独容器中的单独的组合物来提供。在一些实施例中，本发明的化合物和所述药剂是作为试剂盒中容器内的单一组合物来提供。合适的包装和使用的其它物品(例如，用于液体制剂的量杯、用于使空气暴露最小化的箔包装等)为业内已知并可包括在试剂盒中。本文所述的试剂盒可向保健提供者(包括医生、护士、药剂师、配方师等)提供、销售和/或推销。在一些实施例中，可将试剂盒直接销售给消费者。
[0419] 在一些实施例中，个体是需要治疗常染色体多囊性病症的人类。可以根据本发明的方法用本发明的治疗或治疗剂的医药上可接受的盐、酯、前药、溶剂合物、水合物或衍生物治疗的个体包括例如已经被诊断为患有PKD(例如，常染色体显性多囊性肾病或常染色体隐性多囊性肾病)或常染色体显性多囊性肝病的个体。
[0420] 本发明进一步提供通过使激酶与有效量的式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(包括各实施例)接触来调节mTOR激酶活性的方法。调节可以是抑制或激活激酶的活性。在一些实施例中，本发明提供通过使激酶与有效量的包含式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(包括各实施例)的组合物接触来抑制激酶活性的方法。在一些实施例中，本发明提供通过接触表达所关注激酶的细胞、组织或器官来抑制激酶活性的方法。在一些实施方式中，本发明提供通过向个体(包括但不限于啮齿动物和哺乳动物(例如，人类))投与有效量的包含式(I)化合物(例如，mTOR抑制剂)(包括各实施例)的组合物来抑制所述个体的激酶活性的方法。在一些实施方式中，抑制的百分比超过50％、60％、70％、80％或90％。
[0421] 实施例1.一种治疗有需要的个体的多囊性肾病(PKD)的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
[0422]
[0423] 其中：1 1
[0424] X 为N或C-E ；2
[0425] X 为N或CH；1 1 4
[0426] E 为-(W)j-R ；1 7A 7A 7A 7A
[0427] W 为-O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-或-N(R )C(O)8A
N(R )-；
2 7 7 7 7
[0428] W 为 -O-、-NR-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)- 或 -N(R)C(O)8
N(R)-；
[0429] j为0或1；
[0430] k为0或1；1
[0431] R 为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未3
经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
[0432] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0433] R3和R4独立地为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0434] R31、R32和R33中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
[0435] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35独立地与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以31 32
上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到
10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
[0436] R7、R7A、R8和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0437] R6独立地为卤基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(＝O)31 32 34 35 34 35 31 32
NR R 、C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、
31 32 34 35 34 35
卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR
31 32 31 32 34 35
R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0438] 实施例2.一种治疗有需要的个体的多囊性疾病的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
[0439]
[0440] 其中：
[0441] X1为N或C-E1；
[0442] X2为N或CH；
[0443] E1为-(W1)j-R4；
[0444] W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
[0445] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)7 7 8 7 8 7
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR)-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(SO2R )-、-CH(R)N(R )-、-CH(R)C(O)N(R )-、-CH(R)N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7 8 7 8
S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0446] j为0或1；
[0447] k为0或1；
[0448] R1为-H、-芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0449] 其中R1未经取代或经一个或一个以上独立的R3所取代；
[0450] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32、 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R -C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0451] 其中R2未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-O31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
CF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31 32
NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )
33 31 32 33 33 31 32 31
OR 、-NR C(＝ NR )SR 、-OC(＝ O)OR 、-OC( ＝O)NR R 、-OC( ＝O)SR 、-SC( ＝ O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 、-O-芳基或-SC(＝O)NR R 所取代；
[0452] R3和R4独立地为氢、卤素、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0453] 其中R3和R4各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代；
[0454] 在每种情况下，R31、R32和R33独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基所取代；
[0455] 其中在每种情况下，R31、R32和R33各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-1034 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0456] R34和R35各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0457] R7、R7A、R8和R8A各自独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0458] R6独立地为卤基、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，
[0459] 其中每个R6独立地未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔31 32 34 35 34 35 31 32 31 32 34 35
基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0460] 实施例3.如实施例2的方法，其中所述多囊性疾病为多囊性肾病。
[0461] 实施例4.一种治疗有需要的个体的多囊性疾病的方法，其包含向所述个体投与治疗有效量的式(I)化合物：
[0462]
[0463] 其中：
[0464] X1为N或C-E1；
[0465] X2为N或CH；
[0466] E1为-(W1)j-R4；
[0467] W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
[0468] W2为-O-、-NR7、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)S(O)-、-N(R7)7 8 7 8 7 8 7
S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R)N(C(O)OR)-、-CH(R)N(C(O)R)-、-CH(R)N(SO2R)-、-CH(R)
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(R)-、-CH(R)C(O)N(R)-、-CH(R)N(R)C(O)-、-CH(R)N(R)S(O)- 或 -CH(R)N(R)
7 8
S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0469] j为0或1；
[0470] k为0或1；
[0471] R1为氢、R3取代的或未经取代的C1-10烷基、R3取代的或未经取代的C2-10烯基、R33 3
取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷基、R 取代的或未经取代
3 3 3
的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未经取代的杂烷基、R 取代
3 3 3
的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的或未经取代的杂环基、R
3 3 1
取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中每个R 取代的R 独立地经
3
一个或一个以上R 取代；
[0472] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0473] 其中每个经取代的R2独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0474] R3和R4独立地为氢、氧代基、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0475] 其中每一个经取代R3或R4独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代；
[0476] 在每种情况下，R31、R32和R33独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0477] 其中在每种情况下，R31、R32和R33各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-1034 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0478] R34和R35各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0479] R7、R7A、R8和R8A各自独立地为氢、R6取代的或未经取代的C1-10烷基、R6取代的或6 6
未经取代的C2-10烯基、R 取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷
6 6 6
基、R 取代的或未经取代的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未
6 6 6
经取代的杂烷基、R 取代的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的
6 6 6
或未经取代的杂环基、R 取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中R
7 7A 8 8A 6
取代的R、R 、R 和R 各自独立地经一个或一个以上R 取代；并且
[0480] R6 独 立 地 为 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0481] 其中每个经取代的R6独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0482] 实施例5.如实施例1的方法，其中所述化合物选择性抑制mTORC1和mTORC2两者的活性。
[0483] 实施例6.如实施例5的方法，其中如在基于细胞的分析或体外激酶分析中所确定，所述化合物相对于一种或一种以上I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性地抑制mTORC1和mTORC2两者的活性，其中所述一种或一种以上I型PI3-激酶选自由以下组成的群组：PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。
[0484] 实施例7.如实施例1的方法，其中所述个体是哺乳动物。
[0485] 实施例8.如实施例1的方法，其中如在体外激酶分析中所确定，所述化合物以约100nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。
[0486] 实施例9.如实施例1的方法，其中如在体外激酶分析中所确定，所述化合物以约10nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。
[0487] 实施例10.如实施例1的方法，其中所述mTOR抑制剂的所述投与在个体中减小肾脏的大小、减小囊肿的体积和/或增加肾小球的数目。
[0488] 实施例11.如实施例1的方法，其中所述化合物是以以下方式投与：非经肠、经口、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内。
[0489] 实施例12.如实施例1的方法，其中所述治疗使个体的肾脏质量减少至少10％。
[0490] 实施例13.如实施例1的方法，其中所述治疗使个体的肾脏质量减少至少50％。
[0491] 实施例14.如实施例1的方法，其中所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减少至少10％。
[0492] 实施例15.如实施例1的方法，其中所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减少至少30％。
[0493] 实施例16.如实施例1的方法，其中所述化合物的所述投与是在向所述个体投与另一种治疗之前、同时或之后进行。
[0494] 实施例17.一种抑制处于发展PKD风险的个体的囊肿形成的方法，其包含使囊肿细胞与足以抑制囊肿细胞生长的量的式(I)化合物接触：
[0495]
[0496] 其中：
[0497] X1为N或C-E1；
[0498] X2为N或CH；
[0499] E1为-(W1)j-R4；
[0500] W1为-O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-或-N(R7A)C(O)8A
N(R )-；
[0501] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)- 或 -N(R7)C(O)8
N(R)-；
[0502] j为0或1；
[0503] k为0或1；
[0504] R1为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未3
经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
[0505] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0506] R3和R4独立地为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0507] R31、R32和R33中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
[0508] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35独立地与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个31 32
以-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到
10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
[0509] R7、R7A、R8和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0510] R6独立地为卤基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(＝O)31 32 34 35 34 35 31 32
NR R 、C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、
31 32 34 35 34 35
卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR
31 32 31 32 34 35
R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0511] 实施例18.如实施例17的方法，其进一步包含减少除肾脏以外的器官中的囊肿形成。
[0512] 实施例19.一种方法，其包含：
[0513] (a)评估个体是否易患PKD，其中所述评估包含测试(i)所述个体中与PKD相关联的生物标志物的存在；和/或(ii)多个肾脏囊肿的存在；和
[0514] (b)向测试了(a)(i)和/或(a)(ii)的所述个体投与包含有效量的式(I)化合物的医药组合物：
[0515]
[0516]
[0517] 其中：
[0518] X1为N或C-E1；
[0519] X2为N或CH；
[0520] E1为-(W1)j-R4；
[0521] W1为-O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-或-N(R7A)C(O)8A
N(R )-；
[0522] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)- 或 -N(R7)C(O)8
N(R)-；
[0523] j为0或1；
[0524] k为0或1；
[0525] R1为-H、-C1-10烷基、-C3-8环烷基、-C1-10烷基-C3-8环烷基或杂环基，其中每一个未3
经取代或经一个或一个以上独立的R 取代；
[0526] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、双环芳基、经取代单环芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C2-10烷基-单环芳基、单环芳基-C2-10烷基、C1-10烷基双环芳基、双环芳基-C1-10烷基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、杂环基C1-10烷基、杂环基C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其中所述双环芳基、单环芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-
31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0527] R3和R4独立地为氢、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C1-10烷基芳基、C1-10烷基杂芳基、C1-10烷基杂环基、C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C2-10烯基芳基、C2-10烯基杂芳基、C2-10烯基杂烷基、C2-10烯基杂环基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C2-10炔基芳基、C2-10炔基杂芳基、C2-10炔基杂烷基、C2-10炔基杂环基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基-C2-10烯基、C1-10烷氧基-C2-10炔基、杂环基、杂环基-C1-10烷基、杂环基-C2-10烯基、杂环基-C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、芳基-杂环基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基、杂芳基-C2-10炔基、杂芳基-C3-8环烷基、杂烷基、杂芳基-杂烷基或杂芳基-杂环基，其
3
中所述芳基或杂芳基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、-OH、-R
1 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代，并且其中所述烷基、环烷基、杂环基或杂烷
31 31
基部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-O-芳
31 32 34 35 31 31 34 35 31 32
基、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 或-C(＝O)NR R 所取代；
[0528] R31、R32和R33中的每一个独立地为H或C1-10烷基，其中所述C1-10烷基未经取代或经一个或一个以上芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基所取代，其中所述芳基、杂烷基、杂环基或杂芳基取代基中的每一个未经取代或经一个或一个以上卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷34 35
基)、-NH(芳 基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基 )、-C(O)(C1-10烷基 -芳基)、-C(O)( 芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷
34 35
基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳
34 35
基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)或-SO2NR R 所取代；
[0529] -NR34R35、-C(＝O)NR34R35或-SO2NR34R35中的R34和R35独立地与它们所连接的氮原子一起形成3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以31 32
上-NR R 、羟基、卤素、氧代基、芳基、杂芳基、C1-6烷基或O-芳基所取代，并且其中所述3到
10元饱和或不饱和环独立地除氮原子以外还含有0、1或2个其它杂原子；
[0530] R7、R7A、R8和R8A中的每一个独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0531] R6独立地为卤基、-OR31、-SH、NH2、-NR34R35、-NR31R32、-CO2R31、-CO2芳基、-C(＝O)31 32 34 35 34 35 31 32
NR R 、C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2芳基、-SO2NR R 、-SO2NR R 、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，其中每一个未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、
31 32 34 35 34 35
卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR
31 32 31 32 34 35
R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0532] 实施例20.如实施例19的方法，其中所述生物标志物为突变的PKD-1或PKD-2基因或相应的基因产物。
[0533] 实施例21.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述化合物选择性地抑制mTORC1和mTORC2两者的活性。
[0534] 实施例22.如实施例21的方法，如在基于细胞的分析或体外激酶分析中所确定，所述化合物相对于一种或一种以上I型磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶)选择性地抑制mTORC1和mTORC2两者的活性，其中所述一种或一种以上I型PI3-激酶选自由以下组成的群组：PI3-激酶α、PI3-激酶β、PI3-激酶γ和PI3-激酶δ。
[0535] 实施例23.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述个体是哺乳动物。
[0536] 实施例24.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中如在体外激酶分析中所确定，所述化合物以约100nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。
[0537] 实施例25.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中如在体外激酶分析中所确定，所述化合物以约10nM或更低的IC50值抑制mTOR活性。
[0538] 实施例26.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述化合物的所述投与在个体中减小肾脏的大小、减小囊肿的体积和/或增加肾小球的数目。
[0539] 实施例27.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述化合物是以以下方式投与：非经肠、经口、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、肌内、经脂质体、经由通过导管或支架局部递送、皮下、脂肪内或鞘内。
[0540] 实施例28.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述治疗使个体的肾脏质量减少至少10％。
[0541] 实施例29.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述治疗使个体的肾脏质量减少至少50％。
[0542] 实施例30.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减少至少10％。
[0543] 实施例31.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述治疗使个体的归一化的肾脏质量减少至少30％。
[0544] 实施例32.如实施例2到4中任一实施例的方法，其中所述化合物的所述投与是在向个体投与另一种治疗之前、同时或之后进行。
[0545] 实施例33.一种抑制处于发展PKD风险的个体的囊肿形成的方法，其包含使囊肿细胞与足以抑制囊肿细胞生长的量的式(I)化合物接触：
[0546]
[0547]
[0548] 其中：
[0549] X1为N或C-E1；
[0550] X2为N或CH；
[0551] E1为-(W1)j-R4；
[0552] W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
[0553] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)7 7 8 7 8 7
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR)-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(SO2R )-、-CH(R)N(R )-、-CH(R)C(O)N(R )-、-CH(R)N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7 8 7 8
S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0554] j为0或1；
[0555] k为0或1；
[0556] R1为-H、-芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0557] 其中R1未经取代或经一个或一个以上独立的R3所取代；
[0558] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0559] 其中R2未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-O31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
CF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31 32
NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )
33 31 32 33 33 31 32 31
OR 、-NR C(＝ NR )SR 、-OC(＝ O)OR 、-OC( ＝O)NR R 、-OC( ＝O)SR 、-SC( ＝ O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 、-O-芳基或-SC(＝O)NR R 所取代；
[0560] R3和R4独立地为氢、卤素、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0561] 其中R3和R4各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代；
[0562] 在每种情况下，R31、R32和R33独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基所取代；
[0563] 其中在每种情况下，R31、R32和R33各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-1034 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0564] R34和R35各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0565] R7、R7A、R8和R8A各自独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0566] R6独立地为卤基、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，
[0567] 其中每个R6独立地未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔31 32 34 35 34 35 31 32 31 32 34 35
基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0568] 实施例34.一种抑制处于发展PKD风险的个体的囊肿形成的方法，其包含使囊肿细胞与足以抑制囊肿细胞生长的量的式(I)化合物接触：
[0569]
[0570] 其中：
[0571] X1为N或C-E1；
[0572] X2为N或CH；
[0573] E1为-(W1)j-R4；
[0574] W1 为 -O-、-NR7A-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7A)-、-N(R7A)C(O)-、-N(R7A)7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
[0575] W2 为 -O-、-NR7-、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-N(R7)7 7 8 7 8 7
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR)-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(SO2R )-、-CH(R)N(R )-、-CH(R)C(O)N(R )-、-CH(R)N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7 8 7 8
S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0576] j为0或1；
[0577] k为0或1；
[0578] R1为氢、R3取代的或未经取代的C1-10烷基、R3取代的或未经取代的C2-10烯基、R33 3
取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷基、R 取代的或未经取代
3 3 3
的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未经取代的杂烷基、R 取代
3 3 3
的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的或未经取代的杂环基、R
3 3 1
取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中每个R 取代的R 独立地经
3
一个或一个以上R 取代；
[0579] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0580] 其中每个经取代的R2独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0581] R3和R4独立地为氢、氧代基、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0582] 其中每一个经取代R3或R4独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 31 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代；
[0583] 在每种情况下，R31、R32和R33独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0584] 其中在每种情况下，R31、R32和R33各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-1034 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0585] R34和R35各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0586] R7、R7A、R8和R8A各自独立地为氢、R6取代的或未经取代的C1-10烷基、R6取代的或6 6
未经取代的C2-10烯基、R 取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷
6 6 6
基、R 取代的或未经取代的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未
6 6 6
经取代的杂烷基、R 取代的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的
6 6 6
或未经取代的杂环基、R 取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中R
7 7A 8 8A 6
取代的R、R 、R 和R 各自独立地经一个或一个以上R 取代；并且
[0587] R6 独 立 地 为 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0588] 其中每个经取代的R6独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0589] 实施例35.如实施例33或34的方法，所述方法进一步包含减少除肾脏以外的器官中的囊肿形成。
[0590] 实施例36.一种方法，其包含：
[0591] (a)评估个体是否易患PKD，其中所述评估包含测试(i)所述个体中与PKD相关联的生物标志物的存在；和/或(ii)多个肾脏囊肿的存在；和
[0592] (b)向测试了(a)(i)和/或(a)(ii)的所述个体投与包含有效量的式(I)化合物的医药组合物：
[0593]
[0594] 其中：1 1
[0595] X 为N或C-E ；2
[0596] X 为N或CH；1 1 4
[0597] E 为-(W)j-R ；1 7A 7A 7A 7A
[0598] W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
2 7 7 7 7
[0599] W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )7 7 8 7 8 7
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR)-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(SO2R )-、-CH(R)N(R )-、-CH(R)C(O)N(R )-、-CH(R)N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7 8 7 8
S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0600] j为0或1；
[0601] k为0或1；1
[0602] R 为-H、-芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0603] 其中R1未经取代或经一个或一个以上独立的R3所取代；
[0604] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0605] 其中R2未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-O31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
CF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31 32
NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )
33 31 32 33 33 31 32 31
OR 、-NR C(＝ NR )SR 、-OC(＝ O)OR 、-OC( ＝O)NR R 、-OC( ＝O)SR 、-SC( ＝ O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 、-O-芳基或-SC(＝O)NR R 所取代；
[0606] R3和R4独立地为氢、卤素、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、芳基、杂芳基、杂环基、C1-10烷基、C3-8环烷基、C1-10烷基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-10烷基、C3-8环烷基-C2-10烯基、C3-8环烷基-C2-10炔基、C1-10烷基-C2-10烯基、C1-10烷基-C2-10炔基、C2-10烯基-C1-10烷基、C2-10炔基-C1-10烷基、C1-10烷基芳基、芳基C1-10烷基、C1-10烷基杂芳基、杂芳基-C1-10烷基、C1-10烷基杂烷基、杂烷基C1-10烷基、C1-10烷基杂环基、杂环基C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10烯基C2-10炔基、C2-10炔基C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10烯基、C2-10烯基芳基、芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂芳基、杂芳基-C2-10烯基、C2-10烯基杂烷基、杂烷基C2-10烯基、C2-10烯基杂环基、杂环基C2-10烯基、C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烷基、C3-8环烷基C2-10炔基、C2-10炔基芳基、芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂芳基、杂芳基-C2-10炔基、C2-10炔基杂烷基、杂烷基C2-10炔基、C2-10炔基杂环基、杂环基-C2-10炔基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C1-10烷基、C1-10烷氧基C2-10烯基、C1-10烷氧基C2-10炔基、杂环基、芳基-杂环基、杂芳基-杂环基、杂环基-芳基、杂环基-杂芳基、杂环基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂环基、杂烷基、杂烷基C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂烷基、杂烷基-杂环基、杂环基-杂烷基、杂烷基-芳基、芳基-杂烷基、杂烷基-杂芳基、杂芳基-杂烷基、C3-8环烷基-芳基、芳基-C3-8环烷基、C3-8环烷基-杂芳基、杂芳基-C3-8环烷基、芳基-杂芳基、杂芳基-芳基、单环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-单环芳基、双环芳基-C1-10烷基、C1-10烷基-双环芳基、C3-8环烯基、C1-10烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C1-10烷基、C3-8环烯基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-杂烷基、杂烷基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环烯基、C3-8环烯基-C3-8环烷基、C3-8环烯基芳基、芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂芳基、杂芳基C3-8环烯基、C3-8环烯基杂环基、杂环基C3-8环烯基、C3-8环炔基、C1-10烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C1-10烷基、C3-8环炔基-C2-10烯基、C2-10烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C2-10炔基、C2-10炔基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-杂烷基、杂烷基-C3-8环炔基、C3-8环烯基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烯基、C3-8环烷基-C3-8环炔基、C3-8环炔基-C3-8环烷基、C3-8环炔基芳基、芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂芳基、杂芳基C3-8环炔基、C3-8环炔基杂环基、杂环基C3-8环炔基、经取代C1-10烷基芳基、经取代芳基-C1-10烷基或C2-10炔基-C3-8环烯基；
[0607] 其中R3和R4各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)
31 31 32 31 32
OR 、-P(O)OR OR 或-SC(＝O)NR R 所取代；
[0608] 在每种情况下，R31、R32和R33独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基部分，其中所述部分中的每一个未经取代或经一个或一个以上C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或杂环基所取代；
[0609] 其中在每种情况下，R31、R32和R33各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-1034 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0610] R34和R35各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0611] R7、R7A、R8和R8A各自独立地为氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、芳基、杂烷基、杂芳基、杂环基或C3-10环烷基，除了氢以外其中的每一个未经取代或经一个或一个以上独立6
的R 取代基所取代；并且
[0612] R6独立地为卤基、氧代基、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R ；或C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-8环烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基-C1-10烷基、芳基-C2-10烯基、芳基-C2-10炔基、杂芳基-C1-10烷基、杂芳基-C2-10烯基或杂芳基-C2-10炔基，
[0613] 其中每个R6独立地未经取代或经一个或一个以上独立的卤基、氧代基、氰基、硝基、-OC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、卤代C1-10烷基、卤代C2-10烯基、卤代C2-10炔31 32 34 35 34 35 31 32 31 32 34 35
基、-COOH、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR R 或-NR R 所取代。
[0614] 实施例37.一种方法，其包含：
[0615] (a)评估个体是否易患PKD，其中所述评估包含测试(i)所述个体中与PKD相关联的生物标志物的存在；和/或(ii)多个肾脏囊肿的存在；和
[0616] (b)向测试了(a)(i)和/或(a)(ii)的所述个体投与包含有效量的式(I)化合物的医药组合物：
[0617]
[0618] 其中：1 1
[0619] X 为N或C-E ；2
[0620] X 为N或CH；1 1 4
[0621] E 为-(W)j-R ；1 7A 7A 7A 7A
[0622] W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )7A 7A 8A 7A 8A 7A
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR )-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A 7A 8A
N(SO2R )-、-CH(R )N(R )-、-CH(R )C(O)N(R )-、-CH(R )N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7A 8A
S(O)-或-CH(R )N(R )S(O)2-；
2 7 7 7 7
[0623] W 为 -O-、-NR -、-S(O)0-2-、-C(O)-、-C(O)N(R )-、-N(R )C(O)-、-N(R )7 7 8 7 8 7
S(O)-、-N(R )S(O)2-、-C(O)O-、-CH(R )N(C(O)OR)-、-CH(R )N(C(O)R )-、-CH(R )
8 7 8 7 8 7 8 7 8
N(SO2R )-、-CH(R)N(R )-、-CH(R)C(O)N(R )-、-CH(R)N(R )C(O)-、-CH(R )N(R )
7 8 7 8
S(O)-或-CH(R)N(R)S(O)2-或-N(R)C(O)N(R)-；
[0624] j为0或1；
[0625] k为0或1；1 3 3 3
[0626] R 为氢、R 取代的或未经取代的C1-10烷基、R 取代的或未经取代的C2-10烯基、R3 3
取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷基、R 取代的或未经取代
3 3 3
的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未经取代的杂烷基、R 取代
3 3 3
的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的或未经取代的杂环基、R
3 3 1
取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中每个R 取代的R 独立地经
3
一个或一个以上R 取代；
[0627] R2 为 氢、 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 32 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0628] 其中每个经取代的R2独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0629] R3和R4独立地为氢、氧代基、卤素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、31 31 31 32 34 35 31 31 32
-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO
34 35 31 32 31 32 31 32 33 31 32
2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)
31 31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33
OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝
33 31 32 31 31 31 32 31 32
O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0630] 其中每一个经取代R3或R4独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-31 31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
R 、-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R
31 31 32 34 35 31 32 31 32 31
、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R 、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代；
[0631] 在每种情况下，R31、R32和R33独立地为H、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10 烷 基、-NH2、-N(C1-10 烷 基)(C1-10 烷 基)、-NH(C1-10 烷 基)、-NH( 芳34 35
基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10
34 35
烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳
34 35
基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH或-SO2NR R ；或经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0632] 其中在每种情况下，R31、R32和R33各自独立地未经取代或经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-1034 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0633] R34和R35各自与它们所连接的氮原子一起独立地形成含有1到3个杂原子的3到10元饱和或不饱和环；其中所述环独立地未经取代或经一个或一个以上氧代基、芳基、杂芳基、卤基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10
34 35
烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-NR R 、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷
34 35
基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-SO2NH(C1-10烷基)、-COOH
34 35
或-SO2NR R 所取代；
[0634] R7、R7A、R8和R8A各自独立地为氢、R6取代的或未经取代的C1-10烷基、R6取代的或6 6
未经取代的C2-10烯基、R 取代的或未经取代的C2-10炔基、R 取代的或未经取代的C3-8环烷
6 6 6
基、R 取代的或未经取代的C3-8环烯基、R 取代的或未经取代的C3-8环炔基、R 取代的或未
6 6 6
经取代的杂烷基、R 取代的或未经取代的杂烯基、R 取代的或未经取代的杂炔基、R 取代的
6 6 6
或未经取代的杂环基、R 取代的或未经取代的芳基、R 取代的或未经取代的杂芳基；其中R
7 7A 8 8A 6
取代的R、R 、R 和R 各自独立地经一个或一个以上R 取代；并且
[0635] R6 独 立 地 为 卤 素、-OH、-R31、-CF3、-OCF3、-OR31、-NR31R32、-NR34R35、-C(O)31 31 31 32 34 35 31 31 32 34 35
R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-
31 E 31 32 31 32 33 31 32 31
NR C(＝O)R、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)
31 31 32 33 32 31 32 33 31 32 33 33
SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝
31 32 31 31 31 32 31 32
O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基；
[0636] 其中每个经取代的R6独立地经一个或一个以上独立的卤素、-OH、氧代基、-R31、31 31 32 34 35 31 31 31 32 34 35
-CF3、-OCF3、-OR 、-NR R 、-NR R 、-C(O)R 、-CO2R 、-C(＝O)NR R 、-C(＝O)NR R 、-
31 31 32 34 35 31 E 31 32 31
NO2、-CN、-S(O)0-2R 、-SO2NR R 、-SO2NR R 、-NR C(＝O)R、-NR C(＝O)OR 、-NR C(＝
32 33 31 32 31 31 31 32 33 32 31
O)NR R 、-NR S(O)0-2R 、-C(＝S)OR 、-C(＝O)SR 、-NR C(＝NR )NR R 、-NR C(＝
32 33 31 32 33 33 31 32 31
NR )OR 、-NR C(＝NR )SR 、-OC(＝O)OR 、-OC(＝O)NR R 、-OC(＝O)SR 、-SC(＝
31 31 32 31 32
O)OR 、-P(O)OR OR 、-SC(＝O)NR R 、经取代或未经取代的C1-10烷基、经取代或未经取代的C2-10烯基、经取代或未经取代的C2-10炔基、经取代或未经取代的C3-8环烷基、经取代或未经取代的C3-8环烯基、经取代或未经取代的C3-8环炔基、经取代或未经取代的杂烷基、经取代或未经取代的杂烯基、经取代或未经取代的杂炔基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基所取代；其中每一个所述经取代部分独立地经一个或一个以上卤基、氧代基、-OH、-C1-10烷基、-CF3、-O-芳基、-OCF3、-OC1-10烷基、-NH2、-N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-NH(C1-10烷基)、-NH(芳基)、-C(O)(C1-10烷基)、-C(O)(C1-10烷基-芳基)、-C(O)(芳基)、-CO2-C1-10烷基、-CO2-C1-10烷基芳基、-CO2-芳基、-C(＝O)N(C1-10烷基)(C1-10烷基)、-C(＝O)NH(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-OCF3、-O(C1-10烷基)、-O-芳基、-N(芳基)(C1-10烷基)、-NO2、-CN、-S(O)0-2C1-10烷基、-S(O)0-2C1-10烷基芳基、-S(O)0-2芳基、-SO2N(芳基)、-SO2N(C1-10烷基)(C1-10烷基)或-SO2NH(C1-10烷基)所取代。
[0637] 在以上每一方面和每一实施例中：
[0638] 化合物中的每个R4可独立地不同。化合物中的每个R5可独立地不同。化合物中6 7 7A
的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
8 8A
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的
31 32 33
每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地
34 35
不同。化合物中的每个R 可独立地不同。化合物中的每个R 可独立地不同。例如，包含
6 7A 6 7 7A 6 7
和R 取代的R 和R 取代的R 的化合物可能具有R 上的具体R(例如C1烷基)和R 上
6
的不同的R(例如苯基)。此外，诸如C1-10烷基等包含多个基团的部分在每次出现时可各自是所述群组中的不同成员(例如一次为甲基而另一次为乙基)。下文所提供的实施例和制备进一步说明和例示本发明的化合物和制备所述化合物的方法。应当理解，本发明的范围决不限于下文实例和制备的范围。除非另有说明，否则在下文实例中，具有单个手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有说明，否则具有两个或两个以上手性中心的那些分子作为非对映体的外消旋混合物存在。单一对映体/非对映体可通过所属领域技术人员已知的方法获得。
[0639] 实例
[0640] 实例1：化合物A的生化性质.
[0641] 在10μM ATP、2.5μCi的γ-32P-ATP和底物的存在下，将纯化的mTOR激酶结构域与在50-0.001tM浓度范围内的2或4倍稀释的抑制剂一起培育或与媒剂(0.1％DMSO)一起培育。通过点样到硝酸纤维素或磷酸纤维素膜(取决于底物)来终止反应；然后将所述膜洗涤5-6次以去除未结合的放射性，并将膜干燥。通过磷光成像对转移的放射性进行定量，并通过使用棱镜(Prism)软件将数据拟合到S型剂量-反应曲线来计算IC50值。
[0642] 显示化合物A是具有低于100nM的IC50的mTOR的特异性抑制剂。此外，化合物A显示对mTOR的选择性抑制，其对mTOR活性抑制的有效性是对PI3K(α、β、γ和δ)的抑制的1000倍以上。还显示化合物A以约10-100nM的IC50抑制细胞增殖。类似地，显示化合物B、C和D是具有低于100nM的IC50的mTOR的特异性抑制剂。
[0643] 实例2.化合物A在PKD小鼠模型中的治疗效果.
[0644] 在常染色体显性和常染色体隐性形式的人类多囊性肾病(PKD)中，集合管是囊肿产生的主要部位。囊肿是由于异常细胞增殖以及填充囊肿的异常离子和流体转运而形成。人类ADPKD中，mTORC1和mTORC2依赖性输出均高度磷酸化。
[0645] 为研究治疗PKD的选择性干预的机制，使用PKD(V/V)(“V/V”)小鼠。V/V小鼠是PKD1(所述基因参与85％的PKD)中的突变为纯合的PKD动物模型。(于S(Yu S)等人，美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)2007；104：18688-18693)。这些小鼠在产后期迅速发展重度PKD。用化合物A(0.5mg/kg；“+”)或媒剂(“-”)经口处理P11PKD(V/V)小鼠。2小时后处死动物，制备肾脏粗裂解物并进行蛋白质印迹分析。
[0646] 从小鼠中分离整个肾脏，并立刻速冻。在液氮毯下用研钵和研杵研磨组织，随后在裂解缓冲液中使其均质化。在凝胶中加载上清液，并通过电泳分离蛋白质。使用初级抗体评价下列蛋白质：p-Akt(S473)、p-Akt(T308)、总-Akt、p-4E-BP1、总-4E-BP1、p-S6核糖体蛋白质和总-S6核糖体蛋白质。
[0647] 测试裂解物中化合物A对p-AKT的影响。突变体小鼠中Akt-S473和T308的磷酸化升高，表明V/V小鼠肾脏中超激活的mTOR活性。(图2A)化合物A中度减弱S473和T308
的磷酸化。(图2B)突变体小鼠中总Akt增加，但不受化合物A的影响。(图2C)这些发现
在多个实验中是一致的。
[0648] 剥离蛋白质印迹，并用抗体重新染色，以检查化合物A对p-4EBP1总4E-BP1的影响。突变体小鼠中p4E-BPI显著升高，并且被化合物A显著抑制。(图3A)野生型小鼠中4E-BP1的基线磷酸化和表达较低，但也被化合物A显著减弱。(图3B)
[0649] 剥离蛋白质印迹，并用抗体重新染色，以检查化合物A对磷酸-S6-RP和总S6-RP核糖体蛋白质的影响。突变体小鼠中pS6-RP显著升高，并且被化合物A显著抑制。(图4A)野生型和突变体小鼠中S6的基线磷酸化较低，但也被化合物A显著减弱。(图4A)S6-RP的表达相对不受突变或化合物A的影响。(图4B)
[0650] 为检查化合物A对V/V小鼠的肾脏大小的影响，从P5到P11用媒剂或化合物A处理V/V小鼠。在P5/P6给予0.25mg/kg化合物A，然后在P7/P8每天两次给予0.25mg/kg，
然后在P9-11每天两次给予0.5mg/kg。快速给药后2小时处死动物；对肾脏进行称重，并且对一个肾脏进行蛋白质印迹分析而对另一个进行切片以用于组织学分析。
[0651] 化合物A处理降低突变体和Het/WT小鼠的体重(p＜0.05)。(图5A)与用媒剂处理的突变体相比，用化合物A处理的突变体的平均肾脏质量显著较低(p＝0.007)。(图
5B)相比之下，在Het/WT小鼠中，化合物A并未使肾脏质量发生显著变化(p＝0.22)。与用媒剂处理的突变体相比，用化合物A处理的突变体的归一化肾脏质量(组合肾脏质量/体重)显著较低(p＝0.01)。(图5C)化合物A对Het/WT小鼠的归一化肾脏质量没有显
著影响(p＝0.5)。
[0652] 如皮翁特克KB(Piontek KB)等人(2004)美国肾脏病协会期刊(J Am SocNephrol)15：3035-33043所述，固定用媒剂或化合物A处理的小鼠左肾的矢状切片，包埋于石蜡中，并切片以用于组织学分析。在放大4倍、10倍、20倍和40倍的显微镜观察下用H&E对切片进行染色。(图6-9)在用化合物A处理的小鼠中，囊肿体积较低且实质增加，使用ImageJ软件进行定量。与用媒剂处理的切片相比，用化合物A处理的切片中的肾小球数目增加。(图8)在更近的观察下(放大40倍)，与未经处理的肾脏相比，用化合物A处理的
肾脏中的肾小球表现正常。(图9)
[0653] 总之，在V/V小鼠中用mTORC1/2抑制剂、特别是式(I)化合物处理(i)阻断mTOR1/2信号传导，和(ii)降低肾脏质量，并且(iii)抑制囊肿形成。
[0654] 应当理解，本文所描述的实例和实施例仅用于说明目的，且可根据其向所属领域技术人员提出各种修改或改变，并且这些修改或改变包括在本申请案的精神和范围内以及随附权利要求书的范围内。本文引用的所有出版物、专利和专利申请案都是出于所有目的全文以引用方式并入本文中。
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